CN103097383B - 吡唑并喹啉化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供具有PDE9抑制作用、作为储尿障碍、排尿障碍以及膀胱泌尿系统疾病等的治疗剂和/或预防剂的有效成分有用的化合物。本发明人对具有PDE9抑制作用、作为储尿障碍、排尿障碍以及膀胱泌尿系统疾病等的治疗剂和/或预防剂的有效成分有用的化合物进行了研究，确认吡唑并喹啉化合物具有PDE9抑制作用，从而完成了本发明。本发明的吡唑并喹啉化合物具有PDE9抑制作用，能够作为储尿障碍、排尿障碍以及膀胱泌尿系统疾病等的预防和/或治疗剂使用。

Description

吡唑并喹啉化合物
技术领域
本发明涉及作为药物组合物、特别是储尿障碍、排尿障碍以及膀胱泌尿系统疾病等的治疗用药物组合物的有效成分有用的吡唑并喹啉化合物。
背景技术
排尿功能的重要作用为储尿和排尿，这些作用通过膀胱与尿道的协同作用来调节。即，储尿时膀胱平滑肌松弛，尿道括约肌收缩，由此保持尿道阻力高的状态，从而保持禁尿。另一方面，排尿时膀胱平滑肌收缩，同时尿道平滑肌松弛，外尿道括约肌的收缩也受到抑制。排尿功能障碍有：储尿时不能保持尿的膀胱过动症等储尿障碍和由于尿道阻力的增加或膀胱收缩力的下降而在排尿时不能充分排出尿的排尿障碍。这两种障碍有时也会一起出现。
在膀胱过动症等储尿障碍的治疗中，经常使用抗胆碱剂。但是，这些药剂得不到充分的治疗效果，并且会出现基于抗胆碱作用的副作用(口干、消化系统症状、眼部症状、心律不齐等)，因而有时常常会中断给药。另外，抗胆碱剂还会使膀胱收缩力下降，因此对于前列腺肥大症等尿道阻塞伴发的尿频、尿失禁是禁忌。
排尿障碍是由排尿时的尿道阻力的增加或膀胱收缩力的下降而引起的。关于引起尿道阻力增加的疾病，广为人知的是前列腺肥大症伴发的排尿障碍，其特征在于因前列腺组织的结节性增生而导致尿道阻塞。目前，为了治疗前列腺肥大症伴发的排尿障碍，使用α1受体拮抗剂(例如，参考非专利文献1)。尿道阻力增加的其他因素还有糖尿病、衰老、骨髄损伤、骨盆内手术等神经障碍引起的排尿时的尿道松弛障碍或者逼尿肌-外尿道括约肌协同失调等功能性阻塞。这些疾病的患者中，经常存在α1受体拮抗剂无效的病例。另一方面，称为膀胱活动低下、膀胱无收缩或者神经源性膀胱等的排尿时的膀胱收缩力低下也会引起排尿障碍。作为降低该排尿时膀胱收缩力的因素，已知有衰老、糖尿病、帕金森病或多发性硬化症等神经疾病、骨髄损伤、骨盆内手术导致的神经障碍。针对排尿时膀胱收缩力低下的治疗剂有作为毒蕈碱受体激动剂的氯贝胆碱或作为胆碱酯酶抑制剂的溴地斯的明。每一种药剂均有副作用，作为治疗剂的满意度较低(例如，参考非专利文献2和3)。上述由尿道阻力的增加或膀胱收缩力的下降引起的排尿障碍中，可观察到排尿后的残尿。增加的残尿会引起膀胱有效容量的下降，有时会引起尿频等膀胱过动症症状或称为肾积水的重度症状，因此，期望比目前的治疗剂更有效的治疗剂。
已知平滑肌中存在基于一氧化氮(NO)的松弛系统，神经末梢或者局部产生的NO将存在于平滑肌细胞内的可溶性鸟苷酸环化酶激活。被激活的鸟苷酸环化酶使细胞内的环磷酸鸟苷(cGMP)增加。另一方面，cGMP由作为其分解酶的磷酸二酯酶(PDE)分解为5’-GMP。细胞内cGMP浓度的上升被认为大大有助于平滑肌松弛。因此，NO-cGMP系统的功能低下会引起平滑肌的松弛障碍。例如，据报道，在前述的前列腺肥大症中出现尿道阻塞的患者或者老年人中，NO的产生显著下降(非专利文献4和5)。
作为特异性分解cGMP的PDE的亚型，已知PDE5、PDE6和PDE9，其中PDE9具有比PDE5和PDE6更高的底物亲合性(非专利文献6)。另外，就各种组织中的表达分布而言，发现PDE9在人的前列腺部有高表达(非专利文献7)，因此其对下尿路组织中的平滑肌松弛发挥重要的作用，其抑制剂通过该组织中的cGMP促进尿道的松弛。因此，PDE9抑制剂被认为对尿道阻力增加引起的排尿障碍有效。由于该抑制剂使尿道阻力减小，因此可以期待对膀胱收缩力下降的排尿障碍也有效。另外，这些排尿障碍的改善所带来的残尿减少会改善尿频等膀胱过动症症状或者避免肾损害。因此，认为PDE9抑制剂作为储尿障碍、排尿障碍以及膀胱泌尿系统疾病的预防和/或治疗剂是有用的。
例如，作为具有PDE5和/或PDE9抑制作用的化合物，在专利文献1和2中分别公开了下述式（A）和（B）表示的喹喔啉衍生物。另外，在专利文献3和4中，分别公开了噻吩并嘧啶衍生物和喹唑啉衍生物作为具有PDE5和/或PDE9抑制作用的化合物。另外，在专利文献5～12中，公开了吡唑并吡啶衍生物作为具有PDE9抑制作用的化合物。
另外，在专利文献13～17中，公开了下述式(C)～(G)表示的化合物，但未具体公开本发明化合物，并且也未记载这些化合物具有PDE9抑制作用或者能够用于治疗排尿功能障碍。
(式中的符号分别参考该公报)
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2008/072779号小册子
专利文献2：国际公开第2008/072778号小册子
专利文献3：国际公开第2006/135080号小册子
专利文献4：国际公开第2008/018306号小册子
专利文献5：国际公开第2010/026214号小册子
专利文献6：国际公开第2010/084438号小册子
专利文献7：国际公开第2009/068617号小册子
专利文献8：国际公开第2009/121919号小册子
专利文献9：国际公开第2008/139293号小册子
专利文献10：国际公开第2004/018474号小册子
专利文献11：国际公开第2003/037432号小册子
专利文献12：国际公开第2003/037899号小册子
专利文献13：国际公开第2005/028474号小册子
专利文献14：日本特开2006-45118号公报
专利文献15：国际公开第2007/115232号小册子
专利文献16：日本特开平5-132484号公报
专利文献17：欧洲公开专利第476544号公报
非专利文献
非专利文献1：Thiyagarajan,M.,Pharmacology,65:pp.119-128(2002)
非专利文献2：Shah,P.J.R.,et al.,Br.J.Urol.,55:pp.229-232(1983)
非专利文献3：Finkbeiner,A.E.,J.Urol.,134:pp.443-449(1985)
非专利文献4：Bloch,W.,et al.,Prostate,33:pp.1-8(1997)
非专利文献5：Toprakqi,M.,et al.,Int.J Clin.Lab.Res.,30:pp.83-85(2000)
非专利文献6：Fisher,D.A.,et al.,J.Biol.Chem.,273:pp.15559-15564(1998)
非专利文献7：Rentero,C.,et al.,Biochem.Biophys.Res.Commun.,301:pp.686-692(2003)
发明内容
发明所要解决的问题
本发明人的目的在于提供具有PDE9抑制作用、作为储尿障碍、排尿障碍以及膀胱泌尿系统疾病等的预防和治疗用药物组合物的有效成分有用的化合物。
用于解决问题的手段
本发明人对具有PDE9抑制作用的化合物进行了广泛深入的研究，结果发现，式(I)的化合物作为具有PDE9抑制作用的化合物有用，从而完成了本发明。
即，本发明涉及式(I)的化合物或其盐以及含有式(I)的化合物或其盐和赋形剂的药物组合物。
(式中，
R1和R2中的一个为氢、卤素、卤代低级烷基或者各自可以被取代的低级烷基、-O-低级烷基或环烷基，另一个为式(II)的基团，
R3为各自可以被取代的低级烷基、环烷基或饱和杂环，
R4、R5和R6相同或不同，为氢或低级烷基，
Ra和Rb相同或不同，为氢或者各自可以被取代的低级烷基、环烷基、芳基或杂环，或者
Ra和Rb可以与相邻的氮原子成为一体而形成各自可以被取代的单环式含氮杂环或多环式含氮杂环)
另外，本发明涉及式(I-1)的化合物或其盐以及含有式(I-1)的化合物或其盐和赋形剂的药物组合物。
式(I-1)的化合物或其盐。
(式中，
R11和R21中的一个为氢、卤素或者各自可以被取代的低级烷基、-O-低级烷基或环烷基，另一个为式(II-1)的基团，
R31为各自可以被取代的低级烷基、环烷基或饱和杂环，
R41、R51和R61相同或不同，为氢或低级烷基，
Ra1和Rb1相同或不同，为氢或者各自可以被取代的低级烷基、环烷基、芳基或杂环，或者
Ra1和Rb1可以与相邻的氮原子成为一体而形成各自可以被取代的单环式含氮杂环或多环式含氮杂环)
另外，如果没有特别说明，在本说明书中的某一化学式中的符号也用于其他化学式的情况下，相同的符号表示相同的含义。
另外，本发明涉及含有式(I)的化合物或其盐或者式(I-1)的化合物或其盐的储尿障碍、排尿障碍以及膀胱泌尿系统疾病等的预防或治疗用药物组合物。另外，该药物组合物包括含有式(I)的化合物或其盐或者式(I-1)的化合物或其盐的储尿障碍、排尿障碍以及膀胱泌尿系统疾病等的预防或治疗剂。
另外，本发明涉及式(I)的化合物或其盐或者式(I-1)的化合物或其盐在制造储尿障碍、排尿障碍以及膀胱泌尿系统疾病等的预防或治疗用药物组合物中的应用；式(I)的化合物或其盐或者式(I-1)的化合物或其盐在储尿障碍、排尿障碍以及膀胱泌尿系统疾病等的预防或治疗中的应用；用于储尿障碍、排尿障碍以及膀胱泌尿系统疾病等的治疗的式(I)的化合物或其盐或者式(I-1)的化合物或其盐；以及包括向对象给用有效量的式(I)的化合物或其盐或者式(I-1)的化合物或其盐的储尿障碍、排尿障碍以及膀胱泌尿系统疾病等的预防或治疗方法。另外，“对象”是指需要该预防或治疗的人或其他动物，作为某一方式，为需要该预防或治疗的人。
另外，式(I-1)的化合物或其盐包含在式(I)的化合物或其盐中。因此，本说明书中，式(I)的化合物的说明也包括式(I-1)的化合物的说明。
本说明书中，“储尿障碍”表示在储尿时不能保持尿的“储尿功能障碍(storage dysfunction)”，“排尿障碍”表示由于尿道阻力的增加或膀胱收缩力的下降而在排尿时不能充分地排出尿的“排尿功能障碍(voiding dysfunction)”(Neurourol Urodynam,21:pp.167-178(2002))。
本说明书中，“膀胱泌尿系统疾病”作为包括“下尿路功能障碍(lower urinary tract dysfunction)”和由下尿路功能障碍引起的症状即“下尿路症状(lower urinary tract symptoms，LUTS)”(Neurourol Urodynam,21:pp.167-178(2002))的概念来使用。因此，“膀胱泌尿系统疾病”作为包括“储尿障碍”和“排尿障碍”的概念来使用。
本发明中，作为某一方式，膀胱泌尿系统疾病包括：膀胱活动低下、膀胱低张力、膀胱无收缩、逼尿肌活动低下、神经源性膀胱、尿道松弛障碍或者逼尿肌-外尿道括约肌协同失调、膀胱过动症及这些疾病中的下尿路症状、以及前列腺肥大症、间质性膀胱炎、慢性前列腺炎、尿路结石及这些疾病所伴发的下尿路症状等。
作为另一方式，膀胱泌尿系统疾病包括：膀胱活动低下、膀胱低张力、膀胱无收缩、逼尿肌活动低下、神经源性膀胱、尿道松弛障碍或者逼尿肌-外尿道括约肌协同失调及这些疾病中的下尿路症状、以及前列腺肥大症、间质性膀胱炎、慢性前列腺炎、尿路结石及这些疾病所伴发的下尿路症状等。
作为再一方式，包括膀胱活动低下、膀胱低张力、膀胱无收缩、逼尿肌活动低下、神经源性膀胱、尿道松弛障碍或者逼尿肌-外尿道括约肌协同失调及这些疾病中的下尿路症状、以及前列腺肥大症及其所伴发的下尿路症状等。
作为再一方式，包括膀胱活动低下、膀胱低张力、膀胱无收缩、逼尿肌活动低下、尿道松弛障碍或者逼尿肌-外尿道括约肌协同失调及这些疾病中的下尿路症状、以及前列腺肥大症及其所伴发的下尿路症状等。
本发明中，储尿障碍具体包括例如：膀胱过动症以及尿急、尿频、急迫性尿失禁、夜尿症等膀胱过动症症状等。
本发明中，排尿障碍包括由于尿道阻力的增加引起的排尿障碍以及由于膀胱収缩力下降引起的排尿障碍。作为某一方式，具体包括例如：膀胱活动低下中的排尿障碍、膀胱低张力中的排尿障碍、膀胱无收缩中的排尿障碍、神经源性膀胱中的排尿障碍、逼尿肌活动低下中的排尿障碍、尿道松弛障碍或者逼尿肌-外尿道括约肌协同失调中的排尿障碍、前列腺肥大症所伴发的排尿障碍、慢性前列腺炎所伴发的排尿障碍、尿路结石所伴发的排尿障碍、间质性膀胱炎所伴发的排尿障碍、逼尿肌活动低下所伴发的排尿障碍等。
作为另一方式，排尿障碍包括：膀胱活动低下中的排尿障碍、膀胱低张力中的排尿障碍、膀胱无收缩中的排尿障碍、逼尿肌活动低下中的排尿障碍、尿道松弛障碍或者逼尿肌-外尿道括约肌协同失调中的排尿障碍、前列腺肥大症所伴发的排尿障碍等。
发明效果
式(I)的化合物或其盐具有PDE9抑制作用，能够作为与PDE9引起的cGMP的分解相关的疾病的预防和/或治疗剂使用，所述疾病例如为储尿障碍、排尿障碍以及膀胱泌尿系统疾病，作为另一方式为膀胱活动低下、膀胱低张力、膀胱无收缩、逼尿肌活动低下、神经源性膀胱、尿道松弛障碍或者逼尿肌-外尿道括约肌协同失调、膀胱过动症及这些疾病中的下尿路症状、以及前列腺肥大症、间质性膀胱炎、慢性前列腺炎、尿路结石及这些疾病所伴发的下尿路症状等疾病，作为再一方式为膀胱活动低下、膀胱低张力、膀胱无收缩、神经源性膀胱、逼尿肌活动低下、膀胱过动症、尿频、夜尿症、尿失禁、前列腺肥大症、下尿路症状、尿道松弛障碍或者逼尿肌-外尿道括约肌协同失调所伴发的排尿障碍、间质性膀胱炎、慢性前列腺炎、尿路结石等疾病。
具体实施方式
“低级烷基”是直链或支链状的碳原子数1～6(以下简记为C1-6)的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、正己基等。作为另一方式，为C1-4烷基，作为再一方式，为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基。
“低级亚烷基”是直链或支链状的C1-6亚烷基，例如亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、亚丙基、甲基亚甲基、乙基亚乙基、1,2-二甲基亚乙基、1,1,2,2-四甲基亚乙基等。
“卤素”是指F、Cl、Br、I。
“卤代低级烷基”是被一个以上的卤素取代的C1-6烷基。作为另一方式，为被1～5个卤素取代的低级烷基，作为再一方式，为三氟甲基。
“环烷基”是C3-10的饱和烃环基，可以具有桥接。例如为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基等。作为另一方式，为C3-8环烷基，作为再一方式，为C3-6环烷基，作为再一方式，为环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
“芳基”是C6-14的单环～三环式芳香族烃环基，包括与C5-8环烯烃在其双键部位稠合而成的环基。例如为苯基、萘基、5-四氢萘基、1-四氢萘基、4-茚基、1-芴基等。作为另一方式，为苯基、1-四氢萘基。
“杂环”是指选自下述i)和ii)中的环基：i)含有1～4个选自氧、硫和氮的杂原子的3～8元、另一方式为5～7元的单环杂环；以及ii)该单环杂环与选自由单环杂环、苯环、C5-8环烷烃和C5-8环烯烃组成的组中的1个或2个环稠合而形成的、含有1～5个选自氧、硫和氮的杂原子的二～三环式杂环；其中包括螺环基。作为环原子的硫或氮可以被氧化而形成氧化物或二氧化物。
作为“杂环”，可以列举以下方式。
(1)单环式饱和杂环
(a)含有1～4个氮原子的单环式饱和杂环，例如氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吡唑烷基、哌嗪基、氮杂环辛烷基等；
(b)含有1～3个氮原子以及1～2个硫原子和/或1～2个氧原子的单环式饱和杂环，例如，硫代吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、唑烷基、吗啉基等；
(c)含有1～2个硫原子的单环式饱和杂环，例如，四氢噻喃基、四氢噻吩基等；
(d)含有1～2个硫原子和1～2个氧原子的单环式饱和杂环，例如，氧硫杂环戊基等；
(e)含有1～2个氧原子的单环式饱和杂环，例如，环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、二氧杂环戊烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1,4-二氧杂环己烷基等；
(2)单环式不饱和杂环基
(a)含有1～4个氮原子的单环式不饱和杂环基，例如，吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、四唑基、三嗪基、二氢三嗪基、氮杂环庚三烯基等；
(b)含有1～3个氮原子以及1～2个硫原子和/或1～2个氧原子的单环式不饱和杂环基，例如，噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、二氢噻嗪基、唑基、异唑基、二唑基、嗪基等；
(c)含有1～2个硫原子的单环式不饱和杂环基，例如，噻吩基、硫杂环庚三烯基、二氢二噻喃基、二氢二硫杂环戊二烯基(ジヒドロジチオニル)等；
(d)含有1～2个硫原子和1～2个氧原子的单环式不饱和杂环基，具体而言为二氢氧杂噻喃基等；
(e)含有1～2个氧原子的单环式不饱和杂环基，例如，呋喃基、吡喃基、氧杂环庚三烯基、二氧杂环戊二烯基等；
(3)稠合多环式饱和杂环基
(a)含有1～5个氮原子的稠合多环式饱和杂环基，例如，奎宁环基、氮杂双环[2.2.1]庚基、二氮杂双环[2.2.1]庚基、氮杂双环[3.2.1]辛基、二氮杂双环[3.2.1]辛基、二氮杂双环[3.3.1]壬基、八氢吡咯并吡嗪基、八氢吡咯并吡咯基等；
(b)含有1～4个氮原子以及1～3个硫原子和/或1～3个氧原子的稠合多环式饱和杂环基，例如，三硫杂二氮杂茚基、二氧杂环戊二烯并咪唑烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚基等；
(c)含有1～3个硫原子和/或1～3个氧原子的稠合多环式饱和杂环基，例如，2,6-二氧杂双环[3.2.2]辛-7-基等；
(4)稠合多环式不饱和杂环基
(a)含有1～5个氮原子的稠合多环式不饱和杂环基，例如，吲哚基、异吲哚基、吲哚啉基(2,3-二氢吲哚基)、异吲哚啉基(1,3-二氢异吲哚基)、吲嗪基、苯并咪唑基、二氢苯并咪唑基、四氢苯并咪唑基、二氢吡咯并吡啶基、二氢吡咯并嘧啶基、喹啉基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、吲唑基、咪唑并吡啶基、苯并三唑基、四唑并哒嗪基、咔唑基、吖啶基、喹喔啉基、二氢喹喔啉基、四氢喹喔啉基、酞嗪基、二氢吲唑基、苯并嘧啶基、萘啶基、喹唑啉基、噌啉基、四氢萘啶基、四氢吡啶并嘧啶基、四氢吡唑并吡啶基、四氢吡咯并吡嗪基、六氢吡咯并吡嗪基、四氢咪唑并吡嗪基、四氢苯并氮杂环庚三烯基、四氢吡啶并萘啶基、四氢吡啶并吲哚基、六氢吡啶并吲哚基、四氢吡咯并吡啶基、四氢咪唑并吡啶基、四氢咔啉基、四氢三唑并吡嗪基等；
(b)含有1～4个氮原子以及1～3个硫原子和/或1～3个氧原子的稠合多环式不饱和杂环基，例如，苯并噻唑基、二氢苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并噻唑基、咪唑并噻二唑基、苯并唑基、二氢苯并唑基、二氢苯并嗪基、二氢吡啶并嗪基、苯并二唑基、苯并异噻唑基、苯并异唑基、四氢噻吩并吡啶基、四氢唑并吡啶基、四氢噻唑并吡啶基、四氢异唑并吡啶基等；
(c)含有1～3个硫原子的稠合多环式不饱和杂环基，例如，苯并噻吩基、苯并二噻喃基、二苯并噻吩基等；
(d)含有1～3个硫原子和1～3个氧原子的稠合多环式不饱和杂环基，例如，苯并氧杂噻喃基、吩嗪基等；
(e)含有1～3个氧原子的稠合多环式不饱和杂环基，例如，苯并二氧杂环戊二烯基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、二苯并呋喃基、亚甲二氧基苯基、亚乙二氧基苯基等；
(5)螺环基
(a)仅由饱和键构成的螺环基，例如，氮杂螺[4.4]壬基、氮杂螺[4.5]癸基、二氮杂螺[4.5]癸基、三氮杂螺[4.5]癸基、氮杂螺[5.5]十一烷基、二氮杂螺[5.5]十一烷基、氧氮杂螺[4.5]癸基等；
(b)具有不饱和键的螺环基，例如，3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-哌啶基]、螺[1-苯并呋喃-3,4’-哌啶基]、2,3-二氢螺[茚-1,4’-哌啶基]、3,4-二氢-2H-螺[萘-1,3’-哌啶基]、1,2-二氢螺[吲哚-3,4’-哌啶基]等；
作为Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成的多环式含氮杂环的取代基中的“杂环”或者Ra和Rb中的“可以被取代的杂环”中的“杂环”的具体例，可以列举吡啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基等。
作为Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成的单环式含氮杂环的取代基中的“杂环”的具体例，可以列举：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、吗啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、噻唑基、噻二唑基、唑基、异唑基、呋喃基、噻吩基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢噻吩基、吲哚啉基(2,3-二氢吲哚基)、二氢喹啉基等。作为另一方式，可以列举吡啶基。
R3中的“饱和杂环”是指上述的“杂环”中的(1)单环式饱和杂环以及(3)稠合多环式饱和杂环中所述的基团。作为环原子的硫或氮可以被氧化而形成氧化物或二氧化物。作为另一方式，为单环式饱和杂环，作为再一方式，为氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吡咯烷基或哌啶基。
R3中的“饱和杂环”的具体例可以列举“含氧饱和杂环”、“单环式含氮饱和杂环”。
作为R3中的“饱和杂环”的例子的“含氧饱和杂环”是指上述的“杂环”中的(1)(b)、(1)(d)、(1)(e)、(3)(b)、(3)(c)等中含有至少一个氧原子的饱和杂环。作为另一方式，为含有1～2个氧原子的单环式饱和杂环，例如环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、二氧杂环戊烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1,4-二氧杂环己烷基等。
作为R3中的“饱和杂环”的例子的“含氧饱和杂环”的具体例可以列举四氢吡喃基、四氢呋喃基。作为另一方式，可以列举四氢吡喃基，作为再一方式，可以列举四氢呋喃基。
作为R3中的“饱和杂环”的例子的“单环式含氮饱和杂环”是指如上述的“杂环”中的(1)(a)、(1)(b)等中记载的基团那样，含有至少一个氮原子并且可以还含有选自氧和硫的杂原子的单环式饱和杂环。作为环原子的硫或氮可以被氧化而形成氧化物或二氧化物。作为另一方式，为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚烷基或二氮杂环庚烷基。
作为R3中的“饱和杂环”的例子的“单环式含氮饱和杂环”的具体例可以列举氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基。作为另一方式，可以列举吡咯烷基或哌啶基。
Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成的“单环式含氮杂环”是指如上述的“杂环”中的(1)(a)、(1)(b)、(2)(a)和(2)(b)等中记载的基团那样，作为含有至少一个氮原子且可以还含有选自氧和硫的杂原子的单环式饱和杂环或单环式不饱和杂环、并且在氮原子上具有结合键(結合手)的基团。作为环原子的硫或氮可以被氧化而形成氧化物或二氧化物。作为另一方式，为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚烷基或二氮杂环庚烷基。
作为Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成的“单环式含氮杂环”的具体例，可以列举氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。作为另一方式，可以列举哌啶基或哌嗪基。作为再一方式，可以列举哌啶基。作为再一方式，可以列举哌嗪基。
Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成的“多环式含氮杂环”是指如上述的“杂环”中的(3)(a)、(3)(b)、(4)(a)和(4)(b)等中记载的基团那样，作为含有至少一个氮原子且可以还含有选自氧和硫的杂原子的二～三环式稠合多环式饱和杂环或二～三环式稠合多环式不饱和杂环、并且在氮原子上具有结合键(結合手)的基团。另外，包括上述的“杂环”中的(5)螺环中记载的基团中具有一个以上的氮原子的基团。作为环原子的硫或氮可以被氧化而形成氧化物或二氧化物。作为另一方式，为哚啉基、异吲哚啉基、二氢吡咯并吡啶基、二氢吡咯并嘧啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢苯并嗪基、二氢吡啶并嗪基、四氢萘啶基、四氢吡啶并嘧啶基、四氢噻吩并吡啶基、四氢唑并吡啶基、四氢吡唑并吡啶基、四氢吡咯并吡嗪基、六氢吡咯并吡嗪基、六氢吡咯并吡咯基、八氢吡咯并吡咯基、八氢吡咯并吡嗪基、四氢咪唑并吡嗪基、四氢噻唑并吡啶基、四氢苯并氮杂环庚三烯基、四氢吡啶并萘啶基、六氢吡啶并吲哚基、四氢异唑并吡啶基、四氢吡咯并吡啶基、四氢咪唑并吡啶基、四氢吡啶并吲哚基、四氢三唑并吡嗪基、二氮杂双环[2.2.1]庚基、二氮杂双环[3.2.1]辛基、3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-哌啶基]、1H-螺[1-苯并呋喃-3,4’-哌啶基]、2,3-二氢螺[茚-1,4’-哌啶基]、二氮杂螺[4,5]癸基、二氮杂螺[5,5]十一烷基。
作为Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成的“多环式杂环”的具体例，可以列举吲哚啉基(2,3-二氢吲哚基)、异吲哚啉基(1,3-二氢异吲哚基)、二氢吡咯并吡啶基、六氢吡咯并吡嗪基、八氢吡咯并吡嗪基、二氮杂双环[2.2.1]庚基、二氮杂双环[3.2.1]辛基、3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-哌啶基]、螺[1-苯并呋喃-3,4’-哌啶基]、二氮杂螺[4,5]癸基或者二氮杂螺[5,5]十一烷基、氧氮杂螺[4,5]癸基、八氢吡咯并吡咯基。
作为另一方式，可以列举吲哚啉基(2,3-二氢吲哚基)、异吲哚啉基(1,3-二氢异吲哚基)、二氢吡咯并吡啶基、二氮杂双环[2.2.1]庚基、二氮杂螺[5,5]十一烷基、3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-哌啶基]、螺[1-苯并呋喃-3,4’-哌啶基]、氧氮杂螺[4,5]癸基、八氢吡咯并吡嗪基、八氢吡咯并吡咯基。
作为再一方式，可以列举二氮杂双环[2.2.1]庚基。
“被保护的羧基”基团可以包括以下基团。
(1)酯基。具体可以列举-CO-O-低级烷基、-CO-O-低级亚烷基-O-低级烷基、-CO-O-低级亚烷基-芳基、-CO-O-低级亚烷基-O-芳基等。作为另一方式，可以列举-CO-O-低级烷基。
(2)氨基甲酰基。具体可以列举-CO-NH2、-CO-NH-低级烷基、-CO-N(低级烷基)2、-CO-N(低级烷基)-芳基、-CO-N(低级烷基)-杂环、-CO-N(低级烷基)-(低级亚烷基-芳基)、-CO-NH-低级亚烷基-OH、-CO-NH-杂环等。作为另一方式，可以列举-CO-NH2、-CO-NH-低级烷基或者-CO-N(低级烷基)2、-CO-NH-杂环。
本说明书中，“可以被取代”是指未取代或具有1～5个取代基。另外，在具有多个取代基的情况下，这些取代基可以相同，也可以相互不同。
作为R1和R2中的“各自可以被取代的低级烷基、-O-低级烷基或环烷基”中的取代基，可以列举例如：-OH、-O-低级烷基、-NH2、-NH-低级烷基、-N(低级烷基)2以及可以被低级烷基取代的单环式含氮杂环。作为“可以被取代的低级烷基”中的取代基的另一方式，为-O-低级烷基。
作为R3中的“各自可以被取代的低级烷基、环烷基或饱和杂环”中的取代基，可以列举例如：可以被卤素或-O-低级烷基取代的环烷基、卤素、低级烷基、含氧饱和杂环、-OH、氧代(=O)、-O-低级烷基、低级亚烷基-芳基、-CO-低级亚烷基-O-低级烷基。
作为R3中的“可以被取代的低级烷基”中的取代基的另一方式，可以列举：可以被卤素或-O-低级烷基取代的环烷基或者含氧饱和杂环。作为再一方式，可以列举环丙基或环丁基。作为再一方式，可以列举被卤素取代的环烷基。作为再一方式，可以列举被卤素取代的环丁基。作为再一方式，可以列举四氢吡喃基。
作为R3中的“可以被取代的环烷基”中的取代基的另一方式，可以列举卤素或-O-低级烷基。
作为再一方式，可以列举卤素。
作为再一方式，可以列举-O-低级烷基。
作为R3中的“可以被取代的饱和杂环”中的取代基的另一方式，可以列举低级烷基、低级亚烷基-芳基、-CO-低级亚烷基-O-低级烷基。
作为再一方式，可以列举低级烷基。
作为Ra和Rb中的“各自可以被取代的低级烷基、环烷基、芳基或杂环”中的取代基，可以列举例如：卤素；-OH；低级烷基；-O-低级烷基；卤代低级烷基；可以被选自由可以被-O-低级烷基取代的杂环和-N(低级烷基)2组成的组中的基团取代的环烷基；-NH2；-NH-低级烷基；-N(低级烷基)2；-N(低级烷基)(环烷基)；-N(低级烷基)(芳基)；可以被选自G1组中的基团取代的芳基；可以被选自G2组中的基团取代的杂环；低级亚烷基-(可以被选自G1组中的基团取代的芳基)；低级亚烷基-(可以被选自G2组中的基团取代的杂环)；-CO-(可以被选自G1组中的基团取代的芳基)；-CO-(可以被选自G2组中的基团取代的杂环)；或者-CO-N(低级烷基)(杂环)。
作为Ra和Rb中的“可以被取代的低级烷基”中的取代基的另一方式，可以列举：-OH；-O-低级烷基；可以被选自由可以被-O-低级烷基取代的杂环和-N(低级烷基)2组成的组中的基团取代的环烷基；-NH2；-NH-低级烷基；-N(低级烷基)2；-N(低级烷基)(环烷基)；-N(低级烷基)(芳基)；可以被选自G1组中的基团取代的芳基；可以被选自G2组中的基团取代的杂环；-CO-(可以被选自G2组中的基团取代的杂环)；或者-CO-N(低级烷基)(杂环)。
作为Ra和Rb中的“可以被取代的环烷基”中的取代基的另一方式，可以列举可以被选自G2组中的基团取代的杂环。作为再一方式，可以列举杂环。
作为Ra和Rb中的“可以被取代的杂环”中的取代基的另一方式，可以列举低级亚烷基-(可以被选自G1组中的基团取代的芳基)。作为再一方式，可以列举低级亚烷基-芳基。
Ra和Rb各自与相邻的氮原子成为一体而形成的“各自可以被取代的单环式含氮杂环或多环式含氮杂环”中的取代基可以列举例如：卤素；-OH；氧代(=O)；可以被一个以上的选自由卤素、卤代低级烷基、-O-低级烷基、环烷基和芳基组成的组中的基团取代的-O-低级烷基；氰基；卤代低级烷基；可以被选自由卤素、-OH、低级烷基、-O-低级烷基和低级亚烷基-O-低级烷基组成的组中的取代基取代的环烷基；可以被选自G1组中的基团取代的芳基；可以被选自G2组中的基团取代的杂环；低级亚烷基-N(低级烷基)2；低级亚烷基-(可以被选自G1组中的基团取代的芳基)；低级亚烷基-(可以被选自G2组中的基团取代的杂环)；低级亚烷基-(可以被选自G1组中的基团取代的环烷基)；低级亚烷基-O-(可以被选自G1组中的基团取代的芳基)；低级亚烷基-O-(可以被选自G2组中的基团取代的杂环)；低级亚烷基-O-(可以被选自G1组中的基团取代的环烷基)；可以被一个以上的选自由卤素、卤代低级烷基、-OH、-COOH、被保护的羧基、氰基、芳基、杂环、-O-芳基、-O-环烷基、-O-低级烷基和-O-卤代低级烷基组成的组中的基团取代的低级烷基；或者可以被一个以上的选自由卤素、卤代低级烷基和环烷基组成的组中的基团取代的低级亚烷基-O-低级烷基；-COOH；被保护的羧基；-NH2；-NH-低级烷基；-N(可以被卤代低级烷基或-O-低级烷基取代的低级烷基)2；-O-(可以被选自G1组中的基团取代的芳基)；-O-(可以被选自G2组中的基团取代的杂环)；-O-环烷基；-CO-低级烷基；-CO-(可以被选自G1组中的基团取代的芳基)；-CO-(可以被选自G2组中的基团取代的杂环)；-CO-NH-杂环。
作为Ra和Rb各自与相邻的氮原子成为一体而形成的“可以被取代的单环式含氮杂环”中的取代基的另一方式，为：-OH；氧代(=O)；-O-低级烷基；环烷基；可以被选自G1组中的基团取代的芳基；可以被选自G2组中的基团取代的杂环；低级亚烷基-(可以被选自G1组中的基团取代的芳基)；低级亚烷基-(可以被选自G2组中的基团取代的杂环)；或者可以被-OH、-O-低级烷基或氰基取代的低级烷基。
作为Ra和Rb各自与相邻的氮原子成为一体而形成的“可以被取代的单环式含氮杂环”中的取代基的再一方式，为：卤素；-OH；氧代(=O)；卤代低级烷基；可以被选自由卤素、卤代低级烷基、-O-低级烷基、环烷基和芳基组成的组中的基团取代的-O-低级烷基；可以被选自由卤素、-OH、低级烷基、-O-低级烷基和低级亚烷基-O-低级烷基组成的组中的基团取代的环烷基；-COOH；被保护的羧基；可以被选自G1组中的基团取代的芳基；可以被选自G2组中的基团取代的杂环；低级亚烷基-N(低级烷基)2；低级亚烷基-(可以被选自G1组中的基团取代的芳基)；低级亚烷基-(可以被选自G2组中的基团取代的杂环)；低级亚烷基-(可以被选自G1组中的基团取代的环烷基)；低级亚烷基-O-(可以被选自G1组中的基团取代的芳基)；低级亚烷基-O-(可以被选自G2组中的基团取代的杂环)；低级亚烷基-O-(可以被选自G1组中的基团取代的环烷基)；-N(可以被卤代低级烷基或-O-低级烷基取代的低级烷基)2；-O-(可以被选自G1组中的基团取代的芳基)；-O-(可以被选自G2组中的基团取代的杂环)；-O-环烷基；-CO-(可以被选自G2组中的基团取代的杂环)；-CO-NH-杂环；可以被一个以上的选自由卤素、卤代低级烷基、-OH、-COOH、被保护的羧基、氰基、芳基、杂环、-O-芳基、-O-环烷基、-O-低级烷基和-O-卤代低级烷基组成的组中的基团取代的低级烷基；或者可以被一个以上的选自由卤素、卤代低级烷基和环烷基组成的组中的基团取代的低级亚烷基-O-低级烷基。
作为Ra和Rb各自与相邻的氮原子成为一体而形成的“可以被取代的单环式含氮杂环”中的取代基的再一方式，为：卤素；-OH；氧代(=O)；卤代低级烷基；可以被选自由卤素、卤代低级烷基、-O-低级烷基、环烷基和芳基组成的组中的基团取代的-O-低级烷基；可以被选自由卤素、-OH、低级烷基、-O-低级烷基和低级亚烷基-O-低级烷基组成的组中的基团取代的环烷基；-COOH；可以被选自G1组中的基团取代的芳基；可以被选自G2组中的基团取代的杂环；低级亚烷基-N(低级烷基)2；低级亚烷基-(可以被选自G1组中的基团取代的芳基)；低级亚烷基-(可以被选自G2组中的基团取代的杂环)；低级亚烷基-(可以被低级亚烷基-O-低级烷基取代的环烷基)；低级亚烷基-O-(芳基)；低级亚烷基-O-(杂环)；低级亚烷基-O-(环烷基)；-N(可以被卤代低级烷基或-O-低级烷基取代的低级烷基)2；-O-(可以被-COOH取代的芳基)；-O-(可以被卤素或低级烷基取代的杂环)；-O-环烷基；-CO-(可以被低级烷基取代的杂环)；-CO-NH-杂环；可以被一个以上的选自由卤素、卤代低级烷基、-OH、-COOH、氰基、芳基、杂环、-O-芳基、-O-环烷基、-O-低级烷基和-O-卤代低级烷基组成的组中的基团取代的低级烷基；或者可以被一个以上的选自由卤素、卤代低级烷基和环烷基组成的组中的基团取代的低级亚烷基-O-低级烷基。
作为Ra和Rb各自与相邻的氮原子成为一体而形成的“可以被取代的单环式含氮杂环”中的取代基的再一方式，为：-OH；卤代低级烷基；可以被1个至3个选自由卤素、卤代低级烷基和环烷基组成的组中的基团取代的-O-低级烷基；可以被选自G1组中的基团取代的芳基；可以被选自G2组中的基团取代的杂环；低级亚烷基-O-环烷基；-O-环烷基；-O-(可以被选自G2组中的基团取代的杂环)；可以被一个以上的选自由卤素、卤代低级烷基、-O-环烷基、-O-低级烷基和-O-卤代低级烷基组成的组中的基团取代的低级烷基；或者可以被一个以上的选自由卤素、卤代低级烷基和环烷基组成的组中的基团取代的低级亚烷基-O-低级烷基。
作为Ra和Rb各自与相邻的氮原子成为一体而形成的“可以被取代的单环式含氮杂环”中的取代基的再一方式，为：-OH；卤代低级烷基；可以被1个至3个选自由卤素、卤代低级烷基和环烷基组成的组中的基团取代的-O-低级烷基；芳基；可以被1个至3个选自卤素和低级烷基中的基团取代的吡啶基；低级亚烷基-O-环烷基；-O-环烷基；-O-(可以被低级烷基取代的吡啶基)；可以被一个以上的选自由卤素、卤代低级烷基、-O-环烷基、-O-低级烷基和-O-卤代低级烷基组成的组中的基团取代的低级烷基；或者可以被一个以上的选自由卤素、卤代低级烷基和环烷基组成的组中的基团取代的低级亚烷基-O-低级烷基。
作为Ra和Rb各自与相邻的氮原子成为一体而形成的“可以被取代的单环式含氮杂环”中的取代基的再一方式，为：可以被1个至3个卤素或环烷基取代的-O-低级烷基；低级亚烷基-O-环烷基；-O-环烷基；可以被一个以上的选自由卤素、卤代低级烷基和-O-低级烷基组成的组中的基团取代的低级烷基；或者低级亚烷基-O-低级烷基。
作为Ra和Rb各自与相邻的氮原子成为一体而形成的“可以被取代的单环式含氮杂环”中的取代基的再一方式，为：可以被1个至3个卤素取代的-O-低级烷基；可以被一个以上的选自由卤素、卤代低级烷基和-O-低级烷基组成的组中的基团取代的低级烷基；或者低级亚烷基-O-低级烷基。
作为Ra和Rb各自与相邻的氮原子成为一体而形成的“可以被取代的多环式含氮杂环”中的取代基的另一方式，为：卤素；-OH；氧代(=O)；-O-低级烷基；氰基；卤代低级烷基；环烷基；可以被选自G1组中的基团取代的芳基；可以被选自G2组中的基团取代的杂环；或者可以被-OH、-O-低级烷基或氰基取代的低级烷基，作为再一方式，为：卤素；-OH；氧代(=O)；-O-低级烷基；氰基；卤代低级烷基；环烷基；可以被选自G1组中的基团取代的芳基；可以被选自G2组中的基团取代的杂环；低级亚烷基-(可以被选自G1组中的基团取代的芳基)；低级亚烷基-(可以被选自G2组中的基团取代的杂环)；低级亚烷基-环烷基；或者可以被-OH、-O-低级烷基或氰基取代的低级烷基。
作为Ra和Rb各自与相邻的氮原子成为一体而形成的“可以被取代的多环式含氮杂环”中的取代基的再一方式，为：可以被选自G2组中的基团取代的杂环；低级亚烷基-(可以被选自G1组中的基团取代的芳基)；低级亚烷基-O-低级烷基。
作为Ra和Rb各自与相邻的氮原子成为一体而形成的“可以被取代的多环式含氮杂环”中的取代基的再一方式，为：卤素、低级烷基或-O-低级烷基。
G1组为：卤素、低级烷基、卤代低级烷基、-OH、-O-低级烷基、-O-杂环、-O-低级亚烷基-芳基、-O-低级亚烷基-杂环、-O-卤代低级烷基、-N(低级烷基)2、低级亚烷基-N(低级烷基)2、低级亚烷基-杂环、可以被低级烷基取代的芳基、可以被低级烷基取代的杂环、-COOH以及被保护的羧基。
作为另一方式，为：-O-杂环、-O-低级亚烷基-杂环、-N(低级烷基)2、低级亚烷基-N(低级烷基)2、低级亚烷基-杂环、以及杂环。
作为再一方式，为：卤素、低级烷基、-O-低级烷基、-COOH以及被保护的羧基。
G2组为：卤素、低级烷基、卤代低级烷基、-OH、-O-低级烷基、-O-低级亚烷基-芳基、-O-低级亚烷基-杂环、-O-卤代低级烷基、氰基、-N(低级烷基)2、-NH-CO-低级烷基、低级亚烷基-O-低级烷基、低级亚烷基-杂环、芳基、可以被低级烷基取代的杂环、-COOH以及被保护的羧基。
作为另一方式，为：低级烷基、-O-低级烷基、芳基以及杂环。
作为再一方式，为：卤素、低级烷基、卤代低级烷基、-OH、-O-低级烷基、氰基、-N(低级烷基)2、-NH-CO-低级烷基、低级亚烷基-O-低级烷基、低级亚烷基-杂环以及杂环。作为再一方式，为卤素或低级烷基。
式(I)的化合物或其盐的某些方式如下所示。
(1)
(1-1)R1为式(II)的基团的化合物或其盐。
(1-2)R1为氢、卤素、卤代低级烷基或者各自可以被取代的低级烷基、-O-低级烷基或环烷基的化合物或其盐。作为另一方式，R1为氢、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、-O-低级烷基、低级亚烷基-O-低级烷基的化合物或其盐。作为再一方式，R1为卤代低级烷基、低级烷基、-O-低级烷基的化合物或其盐。作为再一方式，R1为低级烷基的化合物或其盐。作为再一方式，R1为甲基的化合物或其盐。
(2)
(2-1)R2为式(II)的基团的化合物或其盐。
(2-2)R2为氢、卤素、卤代低级烷基或者各自可以被取代的低级烷基、-O-低级烷基或环烷基的化合物或其盐。作为另一方式，R2为氢、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、-O-低级烷基、低级亚烷基-O-低级烷基的化合物或其盐。
(3)
(3-1)R3为可以被取代的低级烷基的化合物或其盐。
作为另一方式，R3为低级亚烷基-(可以被卤素或-O-低级烷基取代的环烷基)或者低级亚烷基-含氧饱和杂环的化合物或其盐。作为再一方式，R3为低级亚烷基-环丙基或低级亚烷基-环丁基的化合物或其盐。作为再一方式，R3为低级亚烷基-(被两个卤素取代的环丁基)的化合物或其盐。作为再一方式，R3为低级亚烷基-四氢吡喃基的化合物或其盐。
(3-2)R3为可以被取代的环烷基的化合物或其盐。
作为另一方式，R3为可以被卤素或-O-低级烷基取代的环烷基的化合物或其盐。作为再一方式，R3为环丁基或环戊基的化合物或其盐。作为再一方式，R3为被两个卤素取代的环己基的化合物或其盐。
(3-3)R3为可以被取代的饱和杂环的化合物或其盐。
作为另一方式，为低级烷基、低级亚烷基-芳基或可以被-CO-低级亚烷基-O-低级烷基取代的饱和杂环的化合物或其盐。作为再一方式，R3为含氧饱和杂环或者被低级烷基取代的单环式含氮饱和杂环的化合物或其盐。作为再一方式，R3为被低级烷基取代的哌啶基或者被低级烷基取代的吡咯烷基的化合物或其盐。作为再一方式，R3为四氢呋喃基或四氢吡喃基的化合物或其盐。
(3-4)R3为低级亚烷基-(环烷基)、低级亚烷基-(被两个卤素取代的环烷基)、环烷基、被两个卤素取代的环烷基、含氧饱和杂环或者被低级烷基取代的单环式含氮饱和杂环的化合物或其盐。作为另一方式，R3为环丙基甲基、环丁基甲基、二氟环丁基甲基、环丁基、环戊基、二氟取代的环己基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢呋喃-3-基、甲基取代的哌啶基或者甲基取代的吡咯烷基的化合物或其盐。
作为再一方式，R3为环烷基或含氧饱和杂环的化合物或其盐。作为再一方式，R3为环丁基、环戊基、四氢呋喃-3-基或四氢-2H-吡喃-4-基的化合物或其盐。
作为再一方式，R3为四氢-2H-吡喃-4-基或环丁基的化合物或其盐。
(4)R4为氢的化合物或其盐。作为另一方式，R4为低级烷基的化合物或其盐。
(5)R5为氢的化合物或其盐。作为另一方式，R5为低级烷基的化合物或其盐。
(6)R6为氢的化合物或其盐。作为另一方式，R6为低级烷基的化合物或其盐。
(7)
(7-1)Ra为可以被取代的低级烷基的化合物或其盐。
作为另一方式，Ra为可以被选自由下列基团组成的组中的基团取代的低级烷基的化合物或其盐：-OH；-O-低级烷基；可以被选自由可以被-O-低级烷基取代的杂环和-N(低级烷基)2组成的组中的基团取代的环烷基；-NH2；-NH-低级烷基；-N(低级烷基)2；-N(低级烷基)(环烷基)；-N(低级烷基)(芳基)；可以被选自G1组中的基团取代的芳基；可以被选自G2组中的基团取代的杂环；-CO-(可以被选自G2组中的基团取代的杂环)；以及-CO-N(低级烷基)(杂环)。
(7-2)Ra为可以被取代的环烷基的化合物或其盐。
作为另一方式，Ra为可以被(可以被选自G2组中的基团取代的杂环)取代的环烷基的化合物或其盐。
作为再一方式，Ra为可以被杂环取代的环烷基的化合物或其盐。
(7-3)Ra为可以被取代的芳基的化合物或其盐。
(7-4)Ra为可以被取代的杂环的化合物或其盐。
作为另一方式，Ra为可以被低级亚烷基-(可以被选自G1组中的基团取代的芳基)取代的杂环的化合物或其盐。
作为再一方式，Ra为可以被低级亚烷基-芳基取代的杂环的化合物或其盐。
(8)Rb为氢或低级烷基的化合物或其盐。
作为另一方式，Rb为氢的化合物或其盐。
(9)Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成可以被取代的单环式含氮杂环的化合物或其盐。
作为另一方式，Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成可以被取代的单环式含氮杂环、并且该单环式含氮杂环可以被选自由下列基团组成的组中的基团取代的化合物或其盐：卤素；-OH；氧代(=O)；卤代低级烷基；可以被选自由卤素、卤代低级烷基、-O-低级烷基、环烷基和芳基组成的组中的基团取代的-O-低级烷基；可以被选自由卤素、-OH、低级烷基、-O-低级烷基和低级亚烷基-O-低级烷基组成的组中的基团取代的环烷基；-COOH；被保护的羧基；可以被选自G1组中的基团取代的芳基；可以被选自G2组中的基团取代的杂环；低级亚烷基-N(低级烷基)2；低级亚烷基-(可以被选自G1组中的基团取代的芳基)；低级亚烷基-(可以被选自G2组中的基团取代的杂环)；低级亚烷基-(可以被选自G1组中的基团取代的环烷基)；低级亚烷基-O-(可以被选自G1组中的基团取代的芳基)；低级亚烷基-O-(可以被选自G2组中的基团取代的杂环)；低级亚烷基-O-(可以被选自G1组中的基团取代的环烷基)；-N(可以被卤代低级烷基或-O-低级烷基取代的低级烷基)2；-O-(可以被选自G1组中的基团取代的芳基)；-O-(可以被选自G2组中的基团取代的杂环)；-O-环烷基；-CO-(可以被选自G2组中的基团取代的杂环)；-CO-NH-杂环；可以被一个以上的选自由卤素、卤代低级烷基、-OH、-COOH、被保护的羧基、氰基、芳基、杂环、-O-芳基、-O-环烷基、-O-低级烷基和-O-卤代低级烷基组成的组中的基团取代的低级烷基；以及可以被一个以上的选自由卤素、卤代低级烷基和环烷基组成的组中的基团取代的低级亚烷基-O-低级烷基。
作为再一方式，Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成可以被取代的单环式含氮杂环、并且该单环式含氮杂环可以被选自由下列基团组成的组中的基团取代的化合物或其盐：-OH；卤代低级烷基；可以被1个至3个选自由卤素、卤代低级烷基和环烷基组成的组中的基团取代的-O-低级烷基；可以被选自G1组中的基团取代的芳基；可以被选自G2组中的基团取代的杂环；低级亚烷基-O-环烷基；-O-环烷基；-O-(可以被选自G2组中的基团取代的杂环)；可以被一个以上的选自由卤素、卤代低级烷基、-O-环烷基、-O-低级烷基和-O-卤代低级烷基组成的组中的基团取代的低级烷基；或者可以被一个以上的选自由卤素、卤代低级烷基和环烷基组成的组中的基团取代的低级亚烷基-O-低级烷基。
(10-1)Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成可以被取代的氮杂环丁烷基的化合物或其盐。
作为另一方式，Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成可以被取代的氮杂环丁烷基、并且该氮杂环丁烷基可以被选自由下列基团组成的组中的基团取代的化合物或其盐：-O-低级烷基；可以被选自卤素和低级烷基中的基团取代的杂环；-N(可以被卤代低级烷基或-O-低级烷基取代的低级烷基)2；-O-(芳基)；低级烷基；以及低级亚烷基-O-低级烷基。
(10-2)Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成可以被取代的吗啉基的化合物或其盐。
作为另一方式，Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成可以被取代的吗啉基、并且该吗啉基可以被选自由下列基团组成的组中的基团取代的化合物或其盐：可以被-O-低级烷基取代的芳基；杂环；以及低级亚烷基-N(低级烷基)2。
(10-3)Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成可以被取代的吡咯烷基的化合物或其盐。
作为另一方式，Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成可以被取代的吡咯烷基、并且该吡咯烷基可以被选自由下列基团组成的组中的基团取代的化合物或其盐：-OH；可以被芳基取代的-O-低级烷基；-O-芳基；可以被卤素或低级烷基取代的杂环；以及低级亚烷基-O-低级烷基。
(10-4)Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成可以被取代的哌啶基的化合物或其盐。
作为另一方式，Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成可以被取代的哌啶基、并且该哌啶基可以被选自由下列基团组成的组中的基团取代的化合物或其盐：卤素；-OH；卤代低级烷基；可以被选自由卤素、卤代低级烷基、-O-低级烷基、环烷基和芳基组成的组中的基团取代的-O-低级烷基；-COOH；被保护的羧基；可以被-COOH或被保护的羧基取代的芳基；可以被卤素、低级烷基或低级亚烷基-O-低级烷基取代的杂环；低级亚烷基-(可以被-COOH取代的芳基)；低级亚烷基-杂环；低级亚烷基-O-杂环；低级亚烷基-O-环烷基；-N(低级烷基)2；-O-(可以被-COOH取代的芳基)；-O-(可以被卤素或低级烷基取代的杂环)；-O-环烷基；-CO-(可以被低级烷基取代的杂环)；-CO-NH-杂环；可以被一个以上的选自由-OH、-COOH、被保护的羧基、-O-环烷基和杂环组成的组中的基团取代的低级烷基；以及可以被一个以上的选自由卤素、卤代低级烷基和环烷基组成的组中的基团取代的低级亚烷基-O-低级烷基。
作为另一方式，Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成可以被取代的哌啶基、并且该哌啶基可以被选自由下列基团组成的组中的基团取代的化合物或其盐：-OH；卤代低级烷基；可以被1个至3个选自由卤素、卤代低级烷基和环烷基组成的组中的基团取代的-O-低级烷基；低级亚烷基-O-环烷基；-O-环烷基；-O-(可以被低级烷基取代的杂环)；或者低级亚烷基-O-低级烷基。
(10-5)Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成可以被取代的哌嗪基的化合物或其盐。
作为另一方式，Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成可以被取代的哌嗪基、并且该哌嗪基可以被选自由下列基团组成的组中的基团取代的化合物或其盐：氧代(=O)；可以被选自由卤素、-OH、低级烷基、-O-低级烷基和低级亚烷基-O-低级烷基组成的组中的基团取代的环烷基；可以被卤素或-COOH取代的芳基；可以被选自G2组中的基团取代的杂环；低级亚烷基-(可以被卤素或-O-低级烷基取代的芳基)；低级亚烷基-(可以被选自G2组中的基团取代的杂环)；低级亚烷基-(可以被低级亚烷基-O-低级烷基取代的环烷基)；低级亚烷基-O-芳基；低级亚烷基-O-环烷基；可以被一个以上的选自由卤素、卤代低级烷基、-OH、-COOH、被保护的羧基、氰基、芳基、杂环、-O-芳基、-O-环烷基、-O-低级烷基和-O-卤代低级烷基组成的组中的基团取代的低级烷基；以及可以被一个以上的选自由卤素、卤代低级烷基和环烷基组成的组中的基团取代的低级亚烷基-O-低级烷基。
作为再一方式，Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成可以被取代的哌嗪基、并且该哌嗪基可以被选自由下列基团组成的组中的基团取代的化合物或其盐：可以被选自G1组中的基团取代的芳基；可以被选自低级烷基和卤素中的基团取代的杂环；低级亚烷基-O-环烷基；可以被一个以上的选自由卤素、卤代低级烷基、-O-环烷基、-O-低级烷基和-O-卤代低级烷基组成的组中的基团取代的低级烷基；或者可以被一个以上的选自由卤素、卤代低级烷基和环烷基组成的组中的基团取代的低级亚烷基-O-低级烷基。
(10-6)Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成各自可以被取代的哌啶基或哌嗪基的化合物或其盐。
作为另一方式，Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成可以被取代的哌啶基或哌嗪基、并且该哌啶基或哌嗪基可以被选自由下列基团组成的组中的基团取代的化合物或其盐：可以被1个至3个卤素或环烷基取代的-O-低级烷基；低级亚烷基-O-环烷基；-O-环烷基；可以被一个以上的选自由卤素、卤代低级烷基和-O-低级烷基组成的组中的基团取代的低级烷基；或者低级亚烷基-O-低级烷基。
(11)Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成可以被取代的多环式含氮杂环的化合物或其盐。
作为另一方式，Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成可以被选自下列基团中的取代基取代的多环式含氮杂环的化合物或其盐：卤素；-OH；氧代(=O)；-O-低级烷基；氰基；卤代低级烷基；环烷基；可以被选自G1组中的基团取代的芳基；可以被选自G2组中的基团取代的杂环；可以被-OH、-O-低级烷基或氰基取代的低级烷基。作为另一方式，该多环式含氮杂环形成可以被1个至3个选自由下列基团组成的组中的取代基取代的多环式含氮杂环的化合物或其盐：卤素；-OH；氧代(=O)；-O-低级烷基；氰基；卤代低级烷基；环烷基；可以被选自G1组中的基团取代的芳基；可以被选自G2组中的基团取代的杂环；低级亚烷基-(可以被选自G1组中的基团取代的芳基)；低级亚烷基-(可以被选自G2组中的基团取代的杂环)；低级亚烷基-环烷基；可以被-OH、-O-低级烷基或氰基取代的低级烷基。
作为再一方式，Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成可以被选自由下列基团组成的组中的取代基取代的多环式含氮杂环的化合物或其盐：可以被选自G2组中的基团取代的杂环；低级亚烷基-(可以被选自G1组中的基团取代的芳基)；以及低级亚烷基-O-低级烷基。
作为再一方式，Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成可以被卤素、低级烷基或-O-低级烷基取代的多环式含氮杂环的化合物或其盐。
(12)
(12-1)Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成可以被取代的二环式含氮杂环、作为另一方式形成具有螺键的二环式含氮杂环的化合物或其盐。
作为另一方式，Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成各自可以被取代的二氢吲哚啉基、二氢异吲哚啉基、二氢吡咯并吡啶基的化合物或其盐。
作为再一方式，Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成各自可以被取代的二氮杂双环[2.2.1]庚基、二氮杂螺[5,5]十一烷基、氧氮杂螺[4,5]癸基的化合物或其盐。
作为再一方式，Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成可以被取代的二氮杂双环[2.2.1]庚基的化合物或其盐。
(12-2)Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成可以被取代的三环式含氮杂环、作为另一方式形成具有螺键的三环式含氮杂环的化合物或其盐。作为再一方式，Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成3H-螺[2-苯并呋喃-1,4’-哌啶基]的化合物或其盐。
(13)上述(1)～(12)中记载的基团中的两种以上的组合的化合物或其盐。
式(I)的化合物或其盐中包括如上述(13)所述的、上述(1)～(12)中记载的基团中的一种或两种以上的组合的化合物或其盐，包括其具体例在内可以列举以下方式。
(14)R1为式(II)的基团、R2为(a)氢、(b)卤素、(c)可以被-O-低级烷基、-NH-低级烷基、-N(低级烷基)2取代的低级烷基或者(d)-O-低级烷基、Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成各自可以被取代的单环式含氮杂环或多环式含氮杂环的化合物或其盐。
(15)(14)中，R3为各自可以被取代的低级烷基、环烷基或者饱和杂环、R4、R5和R6为氢的合物或其盐。
(16)R1为式(II)的基团、R2为氢、卤素、可以被-O-低级烷基取代的低级烷基或者-O-低级烷基、R3为可以被选自卤素、低级烷基、-OH、氧代(=O)、-O-低级烷基中的1个或2个取代基取代的环烷基或饱和杂环；或者可以被环烷基取代的低级烷基，
R4、R5和R6为氢，
Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成可以被选自下列基团中的1个至3个取代基取代的多环式含氮杂环的化合物或其盐：卤素；-OH；氧代(=O)；-O-低级烷基；氰基；卤代低级烷基；环烷基；芳基；杂环；以及可以被-OH、-O-低级烷基或氰基取代的低级烷基。(在此，芳基可以被选自G1组中的基团取代，杂环可以被选自G2组中的基团取代)。
(17)R1为式(II)的基团，
R2为氢、卤素、可以被-O-低级烷基取代的低级烷基或者-O-低级烷基，
R3为可以被-O-低级烷基取代的环丁基或环戊基、或者可以被低级烷基取代的吡咯烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基，
R4、R5和R6为氢，
Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成选自吲哚啉基、异吲哚啉基和二氢吡咯并吡啶基中的多环式含氮杂环、并且该多环式含氮杂环可以被选自卤素、低级烷基和-O-低级烷基中的1个至2个取代基取代的化合物或其盐。
(18)R1为式(II)的基团，
R2为(a)氢、(b)卤素、(c)可以被-O-低级烷基取代的低级烷基或者(d)-O-低级烷基，
R3为可以被选自低级烷基、-OH、-O-低级烷基中的1个或2个取代基取代的环烷基或饱和杂环；或者可以被环烷基取代的低级烷基，
R4、R5和R6为氢，
Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成可以被选自下列基团中的1个至3个取代基取代的单环式含氮杂环的化合物或其盐：-OH；氧代(=O)；-O-低级烷基；环烷基；芳基；杂环；低级亚烷基-芳基；低级亚烷基-杂环；以及可以被-OH、-O-低级烷基或氰基取代的低级烷基。(在此，芳基可以被选自G1组中的基团取代，杂环可以被选自G2组中的基团取代)。
(19)R1为式(II)的基团，
R2为氢或低级烷基，
R3为环丁基或四氢吡喃基，
R4、R5和R6为氢，
Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成选自哌啶基、哌嗪基、吗啉基中的单环式含氮杂环、并且该单环式含氮杂环可以被选自可以被卤素取代的芳基和低级烷基中的1个至2个取代基取代的化合物或其盐。
(20)R1为氢或低级烷基，
R2为式(II)的基团，
R3为可以被选自卤素、低级烷基、-OH、氧代(=O)、-O-低级烷基中的1个或2个取代基取代的环烷基或饱和杂环、或者可以被环烷基取代的低级烷基，
R4、R5和R6为氢，
Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成可以被选自下列基团中的1个至3个取代基取代的单环式含氮杂环的化合物或其盐：-OH；氧代(=O)；-O-低级烷基；环烷基；被保护的羧基；芳基；杂环；低级亚烷基-N(低级烷基)2；低级亚烷基-芳基；低级亚烷基-杂环；低级亚烷基-环烷基；-NH-低级烷基；-N(低级烷基)2；-O-芳基；-O-杂环；-CO-低级烷基；-CO-杂环；或者可以被-OH、-O-低级烷基或氰基取代的低级烷基。(在此，芳基可以被选自G1组中的基团取代，杂环可以被选自G2组中的基团取代)。
(21)R1为低级烷基，
R2为式(II)的基团，
R3为四氢吡喃基，
R4、R5和R6为氢，
Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成选自氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基中的单环式含氮杂环、并且该单环式含氮杂环可以被选自下列基团中的1个至3个取代基取代的化合物或其盐：
-O-低级烷基、环烷基、芳基、可以被低级烷基取代的杂环、低级亚烷基-(可以被卤素取代的芳基)、低级亚烷基-杂环、低级亚烷基-环烷基、低级亚烷基-O-低级烷基、低级亚烷基-N(低级烷基)2、-O-低级烷基、-O-杂环、-N(低级烷基)2、-CO-(可以被低级烷基取代的杂环)以及可以被-O-低级烷基取代的低级烷基。
(22)R1和R2中的一个为氢、卤素、卤代低级烷基、低级烷基、-O-低级烷基或者低级亚烷基-O-低级烷基，
另一个为式(II)的基团，
R3为低级亚烷基-(可以被卤素或-O-低级烷基取代的环烷基)；低级亚烷基-含氧饱和杂环；可以被卤素或-O-低级烷基取代的环烷基；含氧饱和杂环；或者可以被低级烷基、低级亚烷基-芳基或-CO-低级亚烷基-O-低级烷基取代的单环式含氮饱和杂环，
R4和R5为氢，
R6为氢或低级烷基，
Ra和Rb中的一个为氢，另一个为可以被取代的低级烷基；可以被(可以被选自G2组中的基团取代的杂环)取代的环烷基；或者可以被低级亚烷基-(可以被选自G1组中的基团取代的芳基)取代的杂环，或者
Ra和Rb可以与相邻的氮原子成为一体而形成可以被取代的单环式含氮杂环或者形成可以被选自由下列基团组成的组中的基团取代的多环式含氮杂环的化合物或其盐：卤素；-O-低级烷基；可以被选自G2组中的基团取代的杂环；低级亚烷基-(可以被选自G1组中的基团取代的芳基)；低级烷基；以及低级亚烷基-O-低级烷基。
(23)R1为氢、卤代低级烷基、低级烷基或-O-低级烷基，
R2为式(II)的基团，
R3为低级亚烷基-(可以被卤素或-O-低级烷基取代的环烷基)；低级亚烷基-含氧饱和杂环；可以被卤素或-O-低级烷基取代的环烷基；含氧饱和杂环；或者可以被低级烷基、低级亚烷基-芳基或-CO-低级亚烷基-O-低级烷基取代的单环式含氮饱和杂环，
R4、R5和R6为氢，
Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成各自可以被取代的单环式含氮杂环的化合物或其盐。
(24)Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成的单环式含氮杂环为各自可以被取代的哌啶基或哌嗪基的(23)的化合物或其盐。
(25)Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成的各自可以被取代的哌啶基或哌嗪基可以被选自由下列基团组成的组中的1个至3个基团取代的(24)所述的化合物或其盐：
-OH；卤代低级烷基；可以被1个至3个选自由卤素、卤代低级烷基和环烷基组成的组中的基团取代的-O-低级烷基；可以被选自G1组中的基团取代的芳基；可以被选自G2组中的基团取代的杂环；低级亚烷基-O-环烷基；-O-环烷基；-O-(可以被选自G2组中的基团取代的杂环)；可以被一个以上的选自由卤素、卤代低级烷基、-O-环烷基、-O-低级烷基和-O-卤代低级烷基组成的组中的基团取代的低级烷基；或者可以被一个以上的选自由卤素、卤代低级烷基和环烷基组成的组中的基团取代的低级亚烷基-O-低级烷基。
(26)Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成的各自可以被取代的哌啶基或哌嗪基可以被选自由下列基团组成的组中的1个至3个基团取代的(25)所述的化合物或其盐：
可以被1个至3个卤素或环烷基取代的-O-低级烷基；低级亚烷基-O-环烷基；-O-环烷基；可以被一个以上的选自由卤素、卤代低级烷基和-O-低级烷基组成的组中的基团取代的低级烷基；或者低级亚烷基-O-低级烷基。
(27)R1为低级烷基，
R2为式(II)的基团，
R3为低级亚烷基-(环烷基)、低级亚烷基-(被两个卤素取代的环烷基)、环烷基、被两个卤素取代的环烷基、含氧饱和杂环或者被低级烷基取代的单环式含氮饱和杂环，
R4、R5和R6为氢，
Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成各自可以被取代的哌啶基或哌嗪基、并且该哌啶基或哌嗪基可以被选自由下列基团组成的组中的1个至3个基团取代的化合物或其盐：
-OH；卤代低级烷基；可以被1个至3个选自由卤素、卤代低级烷基和环烷基组成的组中的基团取代的-O-低级烷基；可以被选自G1组中的基团取代的芳基；可以被选自G2组中的基团取代的杂环；低级亚烷基-O-环烷基；-O-环烷基；-O-(可以被选自G2组中的基团取代的杂环)；可以被一个以上的选自由卤素、卤代低级烷基、-O-环烷基、-O-低级烷基和-O-卤代低级烷基组成的组中的基团取代的低级烷基；或者可以被一个以上的选自由卤素、卤代低级烷基和环烷基组成的组中的基团取代的低级亚烷基-O-低级烷基。
(28)R1为低级烷基，
R2为式(II)的基团，
R3为环烷基或含氧饱和杂环，
R4、R5和R6为氢，
Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成各自可以被取代的哌啶基或哌嗪基、并且该哌啶基或哌嗪基可以被选自由下列基团组成的组中的1个至3个基团取代的化合物或其盐：
可以被1个至3个卤素或环烷基取代的-O-低级烷基；低级亚烷基-O-环烷基；-O-环烷基；可以被一个以上的选自由卤素、卤代低级烷基和-O-低级烷基组成的组中的基团取代的低级烷基；或者低级亚烷基-O-低级烷基。
(29)上述(27)中，R3为环丙基甲基、环丁基甲基、二氟环丁基甲基、环丁基、环戊基、二氟取代的环己基、四氢-2H-吡喃-4-基、四氢呋喃-3-基、甲基取代的哌啶基或者甲基取代的吡咯烷基的化合物或其盐。
(30)上述(28)中，R3为环丁基、环戊基、四氢呋喃-3-基或者四氢-2H-吡喃-4-基的化合物或其盐。
(31)R1为低级烷基，
R2为式(II)的基团，
R3为四氢-2H-吡喃-4-基或者环丁基，
R4、R5和R6为氢，
Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成各自可以被取代的哌啶基或哌嗪基、并且该哌啶基或哌嗪基可以被选自由下列基团组成的组中的1个至3个基团取代的化合物或其盐：
可以被1个至3个卤素取代的-O-低级烷基；可以被一个以上的选自由卤素、卤代低级烷基和-O-低级烷基组成的组中的基团取代的低级烷基；或者低级亚烷基-O-低级烷基。
(32)R1为氢或低级烷基，
R2为式(II)的基团，
R3为低级亚烷基-(可以被卤素或-O-低级烷基取代的环烷基)；低级亚烷基-含氧饱和杂环；可以被卤素或-O-低级烷基取代的环烷基；含氧饱和杂环；或者可以被低级烷基、低级亚烷基-芳基或-CO-低级亚烷基-O-低级烷基取代的单环式含氮饱和杂环，
R4、R5和R6为氢，
Ra和Rb中的一个为氢，另一个为(a)可以被选自由下列基团组成的组中的基团取代的低级烷基：-OH；-O-低级烷基；可以被选自由可以被-O-低级烷基取代的杂环和-N(低级烷基)2组成的组中的基团取代的环烷基；-NH2；-NH-低级烷基；-N(低级烷基)2；-N(低级烷基)(环烷基)；-N(低级烷基)(芳基)；可以被选自G1组中的基团取代的芳基；可以被选自G2组中的基团取代的杂环；-CO-(可以被选自G2组中的基团取代的杂环)；以及-CO-N(低级烷基)(杂环)、(b)可以被杂环取代的环烷基、(c)可以被低级亚烷基-芳基取代的杂环的化合物或其盐。
(33)R1为低级烷基，
R2为式(II)的基团，
R3为四氢吡喃基或环烷基，
R4、R5和R6为氢，
Ra和Rb中的一个为氢、另一个为(a)可以被选自由下列基团组成的组中的基团取代的低级烷基的化合物或其盐：-OH；-O-低级烷基；可以被选自由可以被-O-低级烷基取代的杂环和-N(低级烷基)2组成的组中的基团取代的环烷基；-NH2；-NH-低级烷基；-N(低级烷基)2；-N(低级烷基)(环烷基)；-N(低级烷基)(芳基)；可以被选自G1组中的基团取代的芳基；可以被选自G2组中的基团取代的杂环；-CO-(可以被选自G2组中的基团取代的杂环)；以及-CO-N(低级烷基)(杂环)。
作为本发明中包括的具体化合物的例子，可以列举以下的化合物。
7-甲基-8-[(4-丙氧基哌啶-1-基)羰基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮、
8-[(4-{[(2S)-2-氟丙基]氧基}哌啶-1-基)羰基]-7-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮、
7-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8-{[4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基]羰基}-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮、
7-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8-{[4-(4,4,4-三氟丁基)哌嗪-1-基]羰基}-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮、
8-{[4-(2,2-二氟-3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基]羰基}-7-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮、
1-环丁基-8-{[(3S)-4-(4-甲氧基丁基)-3-甲基哌嗪-1-基]羰基}-7-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮、
以及它们的盐。
作为本发明中包括的具体化合物的例子的另一方式，可以列举以下的化合物。
8-[(4-乙氧基哌啶-1-基)羰基]-7-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮、
8-{[4-(环丙基甲氧基)哌啶-1-基]羰基}-7-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮、
8-{[4-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]羰基}-7-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮、
8-{[4-(4-乙氧基丁基)哌嗪-1-基]羰基}-7-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮、
8-{[4-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]羰基}-7-甲基-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮、
8-{[4-(环丁基氧基)哌啶-1-基]羰基}-7-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮、
8-[(4-{[(2R)-2-氟丙基]氧基}哌啶-1-基)羰基]-7-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮、
8-[(4-{[(2S)-2-氟丙基]氧基}哌啶-1-基)羰基]-7-甲基-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮、
1-环丁基-8-{[(3S)-4-(3-甲氧基丙基)-3-甲基哌嗪-1-基]羰基}-7-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮、
7-甲基-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-8-{[4-(4,4,4-三氟丁基)哌嗪-1-基]羰基}-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮、
8-[(4-{[(2R)-2-氟丙基]氧基}哌啶-1-基)羰基]-7-甲基-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮、
8-({4-[(环丙基氧基)甲基]哌啶-1-基}羰基)-7-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮、
1-环戊基-8-{[(3S)-4-(3-甲氧基丙基)-3-甲基哌嗪-1-基]羰基}-7-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮、
以及它们的盐。
作为本发明中包括的具体化合物的例子的再一方式，可以列举以下的化合物。
8-{[4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基]羰基}-7-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮、
8-{[4-(3-乙氧基丙基)哌嗪-1-基]羰基}-7-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮、
8-{[4-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-基]羰基}-7-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮、
1-环丁基-8-{[4-(3-乙氧基丙基)哌嗪-1-基]羰基}-7-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮、
1-环丁基-8-{[4-(4-甲氧基丁基)哌嗪-1-基]羰基}-7-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮、
8-{[4-(4-甲氧基丁基)哌嗪-1-基]羰基}-7-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮、
8-{[4-(2,2-二氟乙氧基)哌啶-1-基]羰基}-7-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮、
1-(环丙基甲基)-8-{[4-(4-甲氧基丁基)哌嗪-1-基]羰基}-7-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮、
1-环丁基-7-甲基-8-{[4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基]羰基}-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮、
8-{[4-(2,2-二氟-3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基]羰基}-7-甲基-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮、
8-{[4-(2-乙氧基乙基)哌啶-1-基]羰基}-7-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮、
7-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8-({4-[3-(三氟甲氧基)丙基]哌嗪-1-基}羰基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮、
8-{[4-(2,2-二氟丙氧基)哌啶-1-基]羰基}-7-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮、
8-{[(3S)-4-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]羰基}-7-甲基-1-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮、
8-{[(3R)-4-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基]羰基}-7-甲基-1-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮、
8-{[(2S,5R)-4-(4-甲氧基丁基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-7-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮、
8-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基]羰基}-7-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮、
7-甲基-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-8-{[4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基]羰基}-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮、
1-环戊基-8-{[(3S)-4-(4-甲氧基丁基)-3-甲基哌嗪-1-基]羰基}-7-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮、
1-(环丙基甲基)-8-{[(2S,5R)-4-(4-甲氧基丁基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-7-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮、
1-(环丙基甲基)-8-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基]羰基}-7-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮、
1-(环丁基甲基)-8-{[(2S,5R)-4-(4-甲氧基丁基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-7-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮、
1-(环丁基甲基)-8-{[(2S,5R)-2,5-二甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基]羰基}-7-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮、
8-{[4-(2,2-二氟丙氧基)哌啶-1-基]羰基}-7-甲基-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮、
1-(4,4-二氟环己基)-8-{[(3S)-4-(4-甲氧基丁基)-3-甲基哌嗪-1-基]羰基}-7-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮、
1-(环丙基甲基)-8-{[(3S)-4-(4-甲氧基丁基)-3-甲基哌嗪-1-基]羰基}-7-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮、
7-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8-{[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]羰基}-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮、
8-{[4-(环丙基甲氧基)哌啶-1-基]羰基}-7-甲基-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮、
7-甲基-8-[(4-丙氧基哌啶-1-基)羰基]-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮、
8-{[4-(2-乙氧基乙基)哌啶-1-基]羰基}-7-甲基-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮、
8-{[4-(环丁基氧基)哌啶-1-基]羰基}-7-甲基-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮、
7-甲基-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-8-{[4-(2,2,2-三氟乙氧基)哌啶-1-基]羰基}-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮、
1-(4,4-二氟环己基)-8-{[(3S)-4-(3-甲氧基丙基)-3-甲基哌嗪-1-基]羰基}-7-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮、
1-(环丙基甲基)-8-{[(3S)-4-(3-甲氧基丙基)-3-甲基哌嗪-1-基]羰基}-7-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮、
1-(环丁基甲基)-8-{[(3S)-4-(3-甲氧基丙基)-3-甲基哌嗪-1-基]羰基}-7-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮、
8-{[4-(4-乙氧基丁基)哌嗪-1-基]羰基}-7-甲基-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮、
8-{[4-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-基]羰基}-7-甲基-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮、
7-甲基-8-{[(3S)-3-甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基]羰基}-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮、
1-(4,4-二氟环己基)-7-甲基-8-{[(3S)-3-甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基]羰基}-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮、
1-(环丙基甲基)-7-甲基-8-{[(3S)-3-甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基]羰基}-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮、
1-(环丁基甲基)-7-甲基-8-{[(3S)-3-甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基]羰基}-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮、
1-环戊基-7-甲基-8-{[(3S)-3-甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基]羰基}-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮、
7-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-8-({4-[(5-甲基吡啶-2-基)氧基]哌啶-1-基}羰基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮、
8-{[(3S)-4-乙基-3-苯基哌嗪-1-基]羰基}-7-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮、
8-{[4-(环丙基氧基)哌啶-1-基]羰基}-7-甲基-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮、
7-甲基-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-8-({4-[3-(三氟甲氧基)丙基]哌嗪-1-基}羰基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮、
1-环丁基-7-甲基-8-{[(3S)-3-甲基-4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基]羰基}-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮、
1-(环丁基甲基)-8-({(3S)-4-[2-(环丙基甲氧基)乙基]-3-甲基哌嗪-1-基}羰基)-7-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮、
8-({4-[2-(环丙基甲氧基)乙基]哌嗪-1-基}羰基)-7-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮、
8-({4-[2-(环丙基甲氧基)乙基]哌嗪-1-基}羰基)-7-甲基-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮、
8-({(3S)-4-[2-(环丙基甲氧基)乙基]-3-甲基哌嗪-1-基}羰基)-1-(环丙基甲基)-7-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮、
8-{[4-(环丙基氧基)哌啶-1-基]羰基}-7-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮、
8-({4-[3-(环丙基氧基)丙基]哌嗪-1-基}羰基)-7-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮、
8-({4-[3-(环丙基氧基)丙基]哌嗪-1-基}羰基)-7-甲基-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮、
8-({4-[(环丙基氧基)甲基]哌啶-1-基}羰基)-7-甲基-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮、
8-{[4-羟基-4-(三氟甲基)哌啶-1-基]羰基}-7-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮、
1-[(3,3-二氟环丁基)甲基]-8-{[(3S)-4-(4-甲氧基丁基)-3-甲基哌嗪-1-基]羰基}-7-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮、
以及它们的盐。
式(I)的化合物中，根据取代基的种类，可能存在互变异构体或几何异构体。本说明书中，有时仅以一种异构体形态记载式(I)的化合物，但本发明也包括除此以外的异构体，还包括异构体的分离产物或者它们的混合物。
另外，式(I)的化合物中有时具有不对称碳原子或轴不对称，因而可能存在基于此的光学异构体。本发明也包括式(I)的化合物的光学异构体的拆分物或者它们的混合物。
此外，本发明也包含式(I)表示的化合物的制药学上容许的前药。制药学上容许的前药是指具有通过溶剂分解或者在生理学条件下能够转变为氨基、羟基、羧基等的基团的化合物。作为形成前药的基团，可以列举例如：Prog.med.,5,2157-2161(1985)、《医薬品の開発》(广川书店、1990年)第7卷分子设计第163-198页中记载的基团。
另外，式(I)的化合物的盐是式(I)的化合物的制药学上容许的盐，根据取代基的种类，有时形成酸加成盐或者与碱的盐。具体而言，可以列举与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯甲酰酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸的酸加成盐、与钠、钾、镁、钙、铝等无机碱、甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、精氨酸、氨丁三醇、鸟氨酸等有机碱的盐、与乙酰亮氨酸等各种氨基酸及氨基酸衍生物的盐、铵盐等。
另外，本发明也包含式(I)的化合物及其盐的各种水合物、溶剂化物以及多晶型物。另外，本发明也包含用各种放射性或者非放射性同位素标记的化合物。
(制造方法)
式(I)的化合物及其盐可以利用基于其基本结构或取代基种类的特征，应用各种公知的合成法来制造。此时，根据官能团的种类，有时在原料至中间体的阶段中将该官能团置换为适当的保护基(能够容易地转变为该官能团的基团)在制造技术上是有效的。作为这样的保护基，可以列举例如P.G.M.Wuts和T.W.Greene编著的《Greene’s Protectivegroups in Organic Synthesis》(第4版、2006年)中记载的保护基等，根据这些保护基的反应条件适当选择使用即可。在这样的方法中，在引入该保护基进行反应后，根据需要除去保护基，由此能够得到期望的化合物。
另外，式(I)的化合物的前药可以通过与上述保护基同样地在原料至中间体的阶段中引入特定的基团、或者使用所得到的式(I)的化合物进一步进行反应来制造。反应可以通过应用通常的酯化、酰胺化、脱水等本领域技术人员公知的方法来进行。
以下，说明式(I)的化合物的代表性的制造方法。各制法也可以参考该说明所附的参考文献来进行。另外，本发明的制造方法不限于以下所示的例子。
(第1制造方法)
(式中，Ra、Rb、R2、R3、R4、R5和R6表示前述的含义。R表示低级烷基。下同)
本发明化合物(I)可以通过化合物(1a)与化合物(1b)的反应而得到。
该反应中，使用等量或一方过量的化合物(1a)和化合物(1b)，将它们的混合物在缩合剂的存在下、在对反应惰性的溶剂中、在冷却下至加热下、优选在-20℃～120℃下通常搅拌0.1小时至5天。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限制，可以列举：苯、甲苯或二甲苯等芳香烃类、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯仿等卤代烃类、乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙腈或水、以及它们的混合物。作为缩合剂的例子，可以列举：1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1,3-二环己基碳二亚胺、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)、溴(三吡咯烷-1-基)六氟磷酸盐、1,1’-羰基二咪唑(CDI)、叠氮基磷酸二苯酯、三氯氧磷，但不限于这些，另外，也可以使用负载有缩合剂的聚苯乙烯树脂，例如PS-碳二亚胺(PS-Carbodiimide)(Biotage AB公司，瑞典)。有时使用添加剂(例如1-羟基苯并三唑)对反应是优选的。有时在三乙胺、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)或N-甲基吗啉等有机碱或者碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钾等无机碱的存在下进行反应在使反应顺利进行方面是有利的。另外，使用微波反应装置(Biotage公司)时，有时会使反应顺利进行。根据情况，为了除去反应结束后的过量的胺，也可以使用负载有异氰酸酯的聚苯乙烯树脂，例如PS-异氰酸酯(PS-Isocyanate)(Biotage公司，瑞典)等，另外，为了除去反应结束后的过量的羧酸以及前述的添加剂，也可以使用负载有季铵盐的聚苯乙烯树脂，例如MP-碳酸盐(MP-Carbonate)(Biotage公司，瑞典)等。
另外，也可以使用将羧酸(1a)转变为反应性衍生物后使其与胺(1b)反应的方法。作为羧酸的反应性衍生物的例子，可以列举：与三氯氧磷、亚硫酰氯等卤化剂反应而得到的酰卤化合物、与氯甲酸异丁酯等反应而得到的混合酸酐、与1-羟基苯并三唑等缩合而得到的活性酯等。这些反应性衍生物与化合物(1b)的反应可以在卤代烃类、芳香烃类、醚类等对反应惰性的溶剂中、在冷却下～加热下、优选在-20℃～60℃下进行。
另外，也可以使用使三甲基铝与胺(1b)反应得到的氨基铝试剂作用于酯(1c)的方法。
这些步骤可以参考S.R.Sandler和W.Karo编著的“OrganicFunctional group Preparations”、第2版、第1卷、美国学术出版社公司、1991年，日本化学会编著的“実験化学講座(第5版)”第16卷(2005年)(丸善)中记载的方法。
此外，式(I)表示的一些化合物也可以由如上制造的本发明化合物通过将公知的烷基化、酰基化、取代反应、氧化、还原、水解、脱保护、卤化等本领域技术人员通常可以采用的步骤(参考日本化学会编著的“実験科学講座(第5版)”(2005年)(丸善)等)任意进行组合来制造。另外，这些本领域技术人员通常可以采用的步骤也可以应用于制造中间体。
(原料合成1)
步骤1-1表示的步骤是通过化合物(2a)与(二甲氧基甲基)二甲胺或其等价物的反应而得到化合物(2b)的反应。该反应中，使用化合物(2a)和等量或过量的(二甲氧基甲基)二甲胺或其等价物，将它们的混合物在对反应惰性的溶剂中或者无溶剂存在下、在冷却下至加热下、优选在20℃至200℃下通常搅拌0.1小时至5天。作为在此可以使用的等价物的例子，已知：甲氧基双(二甲氨基)甲烷、(双乙硫基甲基)二甲胺、双(二甲氨基)单甲川高氯化物、N,N-二甲基甲酰胺二乙基缩醛、3-(二甲氨基)-2-氮杂丙-2-烯-1-叉基二甲基氯化铵、2-氮杂-1,3-双(二甲氨基)-3-甲氧基-1-丙烯等。作为溶剂的例子，没有特别限制，可以列举：苯、甲苯、二甲苯等芳香烃类、乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙腈、N-乙基吡咯烷酮以及它们的混合物。
这些步骤可以参考Bredereck,H.等,ChemischeBerichte,97,3397(1964)、Ivanova,I.A.等,Bulletin of the Academy ofSciences of the USSR,Division of Chemical Science,1965,2143、Arnold,Z.,Zemlicka,J.,Collection of Czechoslovak ChemicalCommunications,25,1302(1960)、Meerwein,H.等,Justus Liebigs Annalender Chemie,641,1(1961)、Lin,Yang-i,Lang,Stanley,A.,Journal ofOrganic Chemistry,45(24),4857(1980)、Cherif,Souheir El,Rene,Loic,Synthesis,(1988)2,138、Gupton,John T.,Colon,Cesar等,Journal ofOrganic Chemistry,45(22),4522(1980)、Kantlehner,Willi,Hauber,Michael,Bulletin des Societes Chimiques Belges,103(12),697(1994)、Gorobets,Nikolay Yu.等,Tetrahedron,60(39),8633(2004)等中记载的方法。
步骤1-2是通过使用化合物(2b)和烷基肼或其盐的反应得到化合物(2c)的步骤。将它们的混合物在对反应惰性的溶剂中、在冷却下至加热下、优选在20℃至120℃下通常搅拌0.1小时至5天。该反应可以在酸性条件下、中性条件下、碱性条件下的任何一种条件下进行。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限制，可以列举：苯、甲苯、二甲苯等芳香烃类、乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、乙酸、乙酸乙酯、乙腈、N-乙基吡咯烷酮以及它们的混合物。虽然并非总是明确地显示，但在一些情况下，上述反应的合成中有时产生位置异构体。但是，这样的位置异构体的混合物例如可以通过制备型HPLC、硅胶柱层析法、重结晶等进行分离。该步骤可以参考Tanaka,Akira等,Journal of MedicinalChemistry,41(13),2390(1998)、Hernandez,Susana等,Journal of OrganicChemistry,75(2),434(2010)、Adams,Nicholas D.等,Journal of MedicinalChemistry,53(10),3973(2010)、Speake,Jason D.等,Bioorganic MedicinalChemistry Letters,13(6),1183(2006)等中记载的方法。
步骤1-3表示的步骤是通过化合物(2c)的还原反应而得到化合物(2d)的反应。该反应中，在对反应惰性的溶剂中、在金属存在下将化合物(2c)通常搅拌1小时至5天。作为金属，可以适当地使用铁、锌、锡等。该反应通常在冷却下至加热下、优选在40℃至100℃下进行。该反应通常在酸性条件下进行，但在使用锌末的情况下，也可以在中性或碱性条件下进行还原。另外，该反应也可以使用相对于化合物(2c)为等量～过量的肼一水合物来进行。该反应中，在对反应惰性的溶剂中、在活性炭-氯化铁(III)等铁催化剂存在下通常搅拌0.5小时至5天。该反应通常可以在冷却下至加热下、优选在40℃～100℃下进行。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限制，可以列举：甲醇、乙醇、2-丙醇等醇类、乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类、水、乙酸、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜以及它们的混合物。这些步骤可以参考日本化学会编著的“実験化学講座(第4版)”20卷(1992年)(丸善)等中记载的方法。
步骤1-4是通过化合物(2d)与1,1’-羰基二咪唑或三光气的环化反应而得到化合物(2e)的步骤。将它们的混合物在对反应惰性的溶剂中、在胺或碱存在下、在冷却下至加热下、优选在80℃至200℃下、更优选使用微波反应装置通常搅拌0.1小时至5天。
另外，该反应也可以在不存在胺或碱的条件下进行。作为在此使用的胺或碱的例子，可以列举：三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、咪唑等。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限制，可以列举：苯、甲苯、二甲苯、1,2-二氯苯等芳香烃类、乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮、二甲亚砜、环丁砜、乙酸、乙酸乙酯、乙腈以及它们的混合物。该步骤可以参考J.Med.Chem.,34(9),2671(1991)中记载的方法。
步骤1-5表示的步骤是通过在钯催化剂存在下使化合物(2e)与一氧化碳和醇反应而得到化合物(2f)的反应。该步骤可以参考Nicolaou,K.C.等,Angew.Chem.Int.Ed.,44,4442(2005)、“Topics in OrganometallicChemistry,Vol.14,Palladiumin Organic Synthesis(2005)”中记载的方法。
步骤1-6表示的步骤是通过化合物(2f)的水解反应得到化合物(2g)的反应。在此，水解反应可以参考“Greene’s Protective Groups inOrganic Synthesis(第4版、2006年)”中记载的方法来实施。
(原料合成2)
(式中，P1、P2中的至少一个表示保护基)
步骤2-1表示的步骤是在化合物(3a)的氨基上引入保护基而得到化合物(3b)的反应。氨基的保护中使用的保护基可以使用氨基甲酸酯、脲、酰胺、磺酰胺等，优选使用乙酰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基。该反应可以参考上述的“Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)”中记载的方法来实施。
步骤2-2表示的步骤是通过化合物(3b)与(二甲氧基甲基)二甲胺或其等价物的反应得到化合物(3c)的反应。该步骤中，可以援引(原料合成1)的步骤1-1中使用的方法。
步骤2-3表示的步骤是通过使用化合物(3c)和烷基肼或其盐的环化反应而得到化合物(3d)的步骤。该步骤中，可以援引(原料合成1)的步骤1-2中使用的方法。
步骤2-4表示的步骤是将化合物(3d)的保护基去保护而得到化合物(2d)的反应。该反应可以参考上述的“Greene’s Protective Groups inOrganic Synthesis(第4版、2006年)”中记载的方法来实施。
(原料合成3)
(式中，R’表示低级烷基)
步骤3-1是通过化合物(4a)与化合物(4e)的缩合得到化合物(4b)的步骤。
该反应中，在氮气气氛下、在对反应惰性的溶剂中，将化合物(4a)和化合物(4e)在金属或金属盐以及当量或过量的胺或碱存在下通常搅拌1小时至5天。该反应通常在冷却下至加热下、优选在-20℃至室温下进行。作为在此使用的金属或金属盐的例子，没有特别限定，可以列举镁、乙醇镁、氯化镁、氯化钐等。作为在此使用的胺或碱的例子，没有特别限制，可以列举：三乙胺、N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺、三丁胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、咪唑、吡啶、2,6-二甲基吡啶、喹啉、N,N-二甲基苯胺、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限制，可以列举：甲醇、乙醇、2-丙醇等醇类、乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯化碳以及它们的混合物。这些步骤可以参考Arnould,J.C.等,Journal of MedicinalChemistry,35(14),2631(1992),Sato,Masayuki等,ChemicalPharmaceutical Bulletin,31(6)1896(1983)中记载的方法来实施。
步骤3-2是将化合物(4b)脱碳酸而得到化合物(4c)的步骤。该反应中，在氮气气氛下、在对反应惰性的溶剂中，使用催化剂量至过量的酸通常搅拌1小时至5天。该反应通常在冷却下至加热下进行。作为在此使用的酸的例子，没有特别限制，可以列举：盐酸、溴化氢、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、D-樟脑磺酸、三氟乙酸等。作为在此使用的溶剂的例子，没有特别限制，可以列举：甲醇、乙醇、2-丙醇等醇类、乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、乙腈、水、乙酸以及它们的混合物。另外，也可以使用将化合物(4b)在二甲亚砜中利用氯化钠而得到化合物(4c)的方法。这些步骤可以参考WO2004/63197A1、Cegne-Laage,Emmanuelle等,Chemistry-A EuropeanJournal,10(6),1445(2004)中记载的方法来实施。
步骤3-3是通过使用化合物(4c)和烷基肼或其盐的反应得到化合物(4d)的步骤。该步骤可以援引(原料合成1)的步骤1-2中使用的方法。
式(I)的化合物可以以游离化合物、其盐、水合物、溶剂化物或者多晶型物的形式分离、纯化。式(I)的化合物的盐也可以通过进行常规的成盐反应来制造。
分离、纯化可以应用萃取、分级结晶、各种分级层析等通常的化学操作来进行。
各种异构体可以通过选择适当的原料化合物来制造，或者利用异构体间的物理化学性质的差异来分离。例如，光学异构体可以通过一般的外消旋体光学拆分法(例如，与光学活性的碱或者酸形成非对映异构体盐的分级结晶或使用手性柱等的层析等)而得到，另外，也可以由适当的光学活性的原料化合物来制造。
式(I)的化合物的药理活性通过以下的试验确认。
试验例1：PDE9抑制活性
(1)PDE9的获取
本实验中使用的PDE9根据Guipponi等人以及Fisher等人的方法进行表达、纯化(Fisher,D.A.,et al.,J.Biol.Chem.,273:pp.15559-15564(1998)、Guipponi,m.,et al.,Hum.genet.,103:pp.386-392(1998))。
(2)PDE9抑制活性的评价
PDE9抑制活性通过以下的方法测定。即，向含有三(羟甲基)氨基甲烷-盐酸(40mM、pH8.0)、氯化镁(5mM)和2-巯基乙醇(4mM)的缓冲液中加入cGMP(1μM)和3H-cGMP(0.33μCi/ml)，将所得液体作为底物缓冲液。
向其中添加待测物质溶液以及调节至最佳浓度的酶溶液，并在30℃下进行反应。加入含有5mM的3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX)的亲近闪烁检测(Scintillation Proximity Assay)(SPA)微珠(珀金埃尔默公司，美国)使酶反应停止。酶活性通过用TopCount酶标仪(惠普公司，美国)测定与SPA微珠结合的反应分解产物5’-GMP的量来测定。
将不含待测物质的对照的放射活性设为(A)、将不含酶的空白的放射活性设为(B)、将待测物质的放射活性设为(C)，使用下式算出抑制率。
抑制率＝100-{(C)-(B)/(A)-(B)}×100(%)
另外，根据所得的结果，通过逻辑(Logistic)回归法算出50%抑制的化合物浓度作为IC50值。
(3)其他PDE抑制活性的评价
对于PDE1，购买重组酶(BPS生物科学公司，美国)。对于PDE2根据Yang等人的方法(Yang,Q.,et al.,Biochem.Biophys.Res.Commun.,205:pp.1850-1858(1994))、对于PDE4根据Nemoz等人的方法(Nemoz,g.,et al.,FEBS Lett.,384:pp.97-102(1996))各自进行表达、纯化。对于PDE3、PDE5和PDE6，各自从兔心肌、兔前列腺以及大鼠视网膜中进行纯化。即，从各动物中摘取目标组织，在含有双(2-羟乙基)亚氨基三(羟甲基)氨基甲烷(20mM)、二硫苏糖醇(dithiothreitol)(5mM)、乙二醇醚二胺四乙酸(2mM)和乙酸钠(50mM)的缓冲液中切碎后，再用Poritoron均质器将细胞破碎。对各组织匀浆进行超速离心(100000g、4℃、60分钟)后，将上清液添加到Q琼脂糖柱中，利用含有0.05-1.2M乙酸钠、氯化钠(140mM)、氯化钾(5mM)、葡萄糖(5mM)和2-[4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基]乙磺酸(10mM)的缓冲液的浓度梯度进行离子交换洗脱，得到作为各个酶源的级分。洗脱液的各级分通过酶学的性质以及对选择性抑制剂的敏感性来鉴定PDE亚型。
PDE酶活性利用与上述PDE9同样的方法，通过与SPA微珠结合的反应分解产物5’-AMP或5’-GMP的量来测定对cAMP或cGMP的分解能力。
对于式(I)的化合物，通过上述试验方法确认到PDE9抑制活性作用。一些化合物的PDE9抑制活性作用(IC50值：nM)示于表1中。其中，Ex表示后述实施例编号(下同)。
[表1]
另外，对于式(I)的化合物、特别是“R2为式(II)的基团、Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成可以被取代的单环式含氮杂环的化合物”中所包含的多数实施例化合物，确认到具有选择性的PDE9抑制活性。选择性的PDE9抑制活性是指特别是具有比对于PDE1、PDE3、PDE6的抑制活性更强的抑制活性，例如，与PDE1、PDE3、PDE6中的任意一个相比IC50值(nM)均为1/10以下的情况，优选与PDE1、PDE3、PDE6中的1个、2个或者全部相比IC50值(nM)为1/50以下的情况，更优选与PDE1、PDE3、PDE6中的1个、2个或者全部相比IC50值(nM)为1/100以下的情况。
试验例2：细胞内PDE9抑制活性的评价
在HEK293细胞中瞬时导入上述PDE9基因以及在cAMP应答序列(CRE)基因上连接有荧光素酶(luc)基因的CRE-luc基因，制作PDE9和CRE-luc共表达细胞。次日，向该细胞中添加0.5mM的IBMX和待测物质溶液，在37℃下培养6小时后，除去培养上清，添加含有0.2%Triton X-100的磷酸缓冲液，将细胞破碎。向破碎得到的细胞液中添加荧光素底物液，利用荧光/发光酶标仪(プレートリーダー)测定荧光素酶活性，由此评价细胞内PDE9抑制活性。
结果，确认在式(I)的化合物中存在显示有效活性的化合物。
试验例3：在同时测定膀胱收缩、尿道松弛反应的大鼠模型中的作用
利用大鼠进行的、膀胱收缩及尿道松弛反应的同时测定通过对Wibberley等人的方法(Wibberley,A.,et al.,Br.J.Pharmacol.,136:pp.399-414(2002))进行部分改变来实施。即，在乌拉坦麻醉下，将Sprague-Dawley(SD)系雌性大鼠(日本チャールスリバー公司)的下腹部沿正中线切开而使膀胱露出。从膀胱顶部将双腔插管(由PE190和PE50构成的双重结构的导管)插入到膀胱内，前端到达近端尿道部后用缝合线将膀胱顶部和插管固定。经由外侧的插管向尿道内注入生理盐水的同时，经由内侧的插管利用压力传感器测定尿道内压。另一方面，从膀胱顶部向膀胱内插入单插管(PE50)并留置。经由该插管测定膀胱内压。术后稳定期过后，经由膀胱顶部的插管向膀胱内注入生理盐水，由此引起膀胱收缩反应，并诱发该膀胱收缩反射所伴随的尿道松弛反应。待测物质经静脉内或者十二指肠内给用。
结果，确认在式(I)的化合物中存在显示有效活性的化合物。对于一些式(I)的化合物，将在1mg/kg的给用量下延长排尿时尿道松弛时间的比例(相对于溶剂给用组的延长(相对于载体)(%))示于表2中。
[表2]
试验例4：在药物诱发排尿障碍大鼠模型中的作用
异氟烷麻醉下在SD系雄性大鼠(日本エスエルシー公司)的膀胱和颈静脉内留置插管后，在波尔曼笼(ボールマンケージ)中促醒。术后稳定期过后，向膀胱内注入生理盐水而引起排尿。在排尿的同时中断生理盐水的注入，使用设置在波尔曼笼下的平盘天平测定排出的尿量。排尿结束后，经由留置在膀胱内的插管通过自然落下的方式采集残尿，并测定重量。另外，经由膀胱插管通过压力传感器测定膀胱内压。通过静脉内单独或者组合给用抗胆碱药物、α1受体激动剂和NO产生抑制剂而引起排尿障碍，从这些药物给用后开始观察排尿动态。待测物质经静脉内、经口或灌胃给用。
结果，确认在式(I)的化合物中存在显示有效活性的化合物。
上述试验的结果是，确认到一些式(I)的化合物具有PDE9抑制作用，另外，确认到一些式(I)的化合物在动物模型中也具有排尿时尿道松弛作用。因此，式(I)的化合物能够用于与PDE9引起的cGMP的分解相关的疾病的预防或治疗，所述疾病例如为储尿障碍、排尿障碍以及膀胱泌尿系统疾病，作为另一方式为膀胱活动低下、膀胱低张力、膀胱无收缩、逼尿肌活动低下、神经源性膀胱、尿道松弛障碍或者逼尿肌-外尿道括约肌协同失调、膀胱过动症及这些疾病中的下尿路症状、以及前列腺肥大症、间质性膀胱炎、慢性前列腺炎、尿路结石及这些疾病所伴发的下尿路症状等，作为再一方式为膀胱活动低下、膀胱低张力、膀胱无收缩、神经源性膀胱、逼尿肌活动低下、膀胱过动症、尿频、夜尿症、尿失禁、前列腺肥大症、下尿路症状、尿道松弛障碍或者逼尿肌-外尿道括约肌协同失调所伴发的排尿障碍、间质性膀胱炎、慢性前列腺炎、尿路结石等疾病。
此外，式(I)的化合物中，R2为式(II)的基团、R4～R6为氢、Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成可以被取代的单环式含氮杂环的一部分化合物具有选择性的PDE9抑制活性，因此从能够避免起因于对其他PDE亚型的作用的副作用的方面考虑，能够成为安全性更好的治疗药。例如，能够避免起因于PDE3抑制作用的心血管系统风险、起因于PDE6抑制作用的色觉异常风险(A.M.Laties DrugSafety2009;32,1-18／J.B.Shipley et al.,Am.J.Med.Sci.,1996;311,286-291／T.M.Vinogradova etal.,Circ.Res.,2008;102,761-769)。
含有一种或两种以上的式(I)的化合物或其盐作为有效成分的药物组合物可以使用本领域中通常使用的赋形剂、即药剂用赋形剂或药剂用载体等，通过通常使用的方法来制备。
给用可以是利用片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液剂等的经口给用或者利用关节内、静脉内、肌肉内等的注射剂、栓剂、滴眼剂、眼软膏、经皮用液剂、软膏剂、经皮用贴剂、经粘膜液剂、经粘膜贴剂、吸入剂等的非经口给用中的任意一种方式。
作为用于经口给用的固体组合物，可以使用片剂、散剂、颗粒剂等。在这样的固体组合物中，将一种或两种以上的有效成分与至少一种惰性赋形剂混合。组合物可以根据常规方法含有惰性添加剂，例如润滑剂、崩解剂、稳定剂、溶解助剂。片剂或者丸剂可以根据需要由糖衣或者胃溶性或肠溶性物质的薄膜包衣。
用于经口给用的液体组合物包括药剂上容许的乳浊剂、溶液剂、悬浊剂、糖浆剂或者酏剂等，含有一般使用的惰性稀释剂例如纯化水或者乙醇。该液体组合物除惰性稀释剂以外可以含有助溶剂、润湿剂、助悬剂等助剂、甜味剂、风味剂、芳香剂、防腐剂。
用于非经口给用的注射剂包括无菌的水性或者非水性的溶液剂、悬浊剂或者乳浊剂。作为水性的溶剂，例如包括注射用蒸馏水或者生理盐水。作为非水性的溶剂，例如有：丙二醇、聚乙二醇或橄榄油等植物油、乙醇等醇类或者聚山梨醇酯80(药典名)等。这样的组合物可以还含有等渗剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂或溶解助剂。这些物质可以通过例如经除菌过滤器过滤、配合杀菌剂或者照射进行灭菌。另外，这些物质也可以制成无菌的固体组合物，并在使用前溶解或悬浮到无菌水或者无菌的注射用溶剂中来使用。
作为外用剂，包括软膏剂、硬膏剂、霜剂、胶浆剂、巴布剂、喷雾剂、洗剂(ローション剤)、滴眼剂、眼软膏等。含有通常使用的软膏基剂、洗剂基剂、水性或非水性的液剂、悬浊剂、乳剂等。
吸入剂、滴鼻剂等经粘膜剂可以使用固体、液体或半固体状的物质，通过现有公知的方法制造。例如，可以适当添加公知的赋形剂以及pH调节剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂、增稠剂等。给用可以使用适当的用于吸入或吹送的器具。例如，可以使用计量给用吸入器具等公知的器具或喷雾器，将化合物单独或以配方混合物的粉末的形式给用，或者与医药上可容许的载体组合而以溶液或悬浊液的形式给用。干燥粉末吸入器等可以用于单次或多次给用，可以使用干燥粉末或含有粉末的胶囊。或者，可以是使用适当的喷射剂(駆出剤)例如氯氟烃或二氧化碳等适当气体的加压气溶胶喷雾剂等形式。
通常，经口给用的情况下，每天的给用量按体重计以约0.001mg/kg～约100mg/kg、优选约0.1mg/kg～约30mg/kg、更优选约0.1mg/kg～约10mg/kg为适当，将该给用量一次或分2次至4次给用。静脉内给用的情况下，每天的给用量按体重计以约0.0001mg/kg～约10mg/kg为适当，一天一次～分多次给用。另外，作为经粘膜剂，按体重计以约0.001mg/kg～约100mg/kg一天一次～分多次给用。给用量考虑症状、年龄、性别等根据各自的情况适当确定。
根据给用途径、剂型、给用部位、赋形剂或添加剂的种类而不同，本发明的药物组合物含有0.01～100重量%、某一方式为0.01～50重量%的作为有效成分的一种或一种以上的式(I)的化合物或其盐。
式(I)的化合物可以与前述的认为式(I)的化合物显示有效性的疾病的各种治疗剂或预防剂联用。该联用可以同时给用，或者连续地或间隔所希望的时间间隔分别给用。同时给用制剂可以是配合剂，也可以分别制剂化。
实施例
以下，基于实施例对式(I)的化合物的制造方法进行更详细的说明。另外，本发明不限于下述实施例中记载的化合物。另外，原料化合物的制法分别记载在制造例中。另外，式(I)的化合物的制造方法不仅限于以下所示的具体实施例的制造方法，式(I)的化合物也可以通过这些制造方法的组合或者对本领域技术人员而言显而易见的方法来制造。
另外，关于对本领域技术人员而言显而易见的成盐反应，有时在以下所示的具体实施例或制造例的制造方法中有所追加或省略。另外，有时会考虑化合物的反应速度、副产物的产生等而在对本领域技术人员而言显而易见的范围内改变反应温度。
实施例、制造例以及后述表中，有时使用以下的缩略符号。tert-：叔、Pr：制造例编号、Ex：实施例编号、No：化合物编号、Structure：结构式、Syn：制造方法(数字表示该实施例化合物通过与该实施例编号的化合物同样的制造方法制造)、Data：物理化学数据、ESI+：质谱分析中的m/z值(离子化法ESI，没有特别说明的情况下表示(M+H)+)、ESI-：质谱分析中的m/z值(离子化法ESI，没有特别说明的情况下表示(M-H)-)、EI+：质谱分析中的m/z值(离子化法EI，没有特别说明的情况下表示(M)+)、FAB+：质谱分析中的m/z值(离子化法FAB，没有特别说明的情况下表示(M+H)+)、FAB-：质谱分析中的m/z值(离子化法FAB，没有特别说明的情况下表示(M-H)-)、APCI+：质谱分析中的m/z值(离子化法APCI，没有特别说明的情况下表示(M+H)+)、APCI/ESI+：质谱分析中的m/z值(与离子化法APCI和ESI同时进行，没有特别说明的情况下表示(M+H)+)、APCI/ESI-：质谱分析中的m/z值(与离子化法APCI和ESI同时进行，没有特别说明的情况下表示(M-H)-)、mp：熔点、dec.：分解、NMR：1HNMR中的δ(ppm)、s：单峰(光谱)、d：双峰(光谱)、t：三重峰(光谱)、q：四重峰(光谱)、br：宽峰(光谱)(例：br s)。另外，结构式中的HCl表示盐酸盐(HCl前面的数字为摩尔比)。另外，浓度的[M]表示[mol/L]。带有“Chiral”标记的结构式表示该实施例化合物为光学活性体，有时在立体化学方面尚未确定。结构式中无“Chiral”标记的情况下，表示为几何异构体的混合物或者外消旋体。因此，有立体化学标记但无“Chiral”标记的结构式表示为具有其相对构型的非对映异构体的外消旋混合物，既无立体化学标记也无“Chiral”标记的结构式表示为几何异构体的混合物或者光学异构体的混合物。
制造例1
向5-(4-溴-2-硝基苯基)-1-环戊基-1H-吡唑980mg的四氢呋喃9.8mL、乙醇19.6mL、水2.9mL的混合液中添加氯化铵102mg，并加热到70℃。添加还原铁1.03g，加热回流4小时，并冷却到室温。通过硅藻土(セライト)过滤分离不溶物，将滤液浓缩，并添加氯仿/水的混合液。分离水层后，有机层用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶柱层析法(正己烷/乙酸乙酯)纯化，得到5-溴-2-(1-环戊基-1H-吡唑-5-基)苯胺815mg。
制造例2
在氮气气氛下向(2E)-1-(4-溴-2-硝基苯基)-3-(二甲氨基)丙-2-烯-1-酮1.15g的乙酸9.2mL溶液中添加环戊基肼盐酸盐1.05g，并在室温下搅拌60小时。将反应液倒入水/乙酸乙酯的混合液中，并用6M氢氧化钠水溶液调节pH到10。分离水层后，有机层用水、饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂后，残渣用硅胶柱层析法(正己烷/乙酸乙酯)纯化，得到5-(4-溴-2-硝基苯基)-1-环戊基-1H-吡唑940mg。
制造例3
向5-溴-2-(1-环戊基-1H-吡唑-5-基)苯胺100mg的N-甲基吡咯烷酮2.5mL溶液中添加CDI105mg，使用微波装置在150℃下搅拌2小时。冷却到室温，滤取析出的固体，用乙酸乙酯洗涤，然后减压干燥，得到7-溴-1-环戊基-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮73mg。
制造例4
在氮气气氛下将1-(4-溴-2-硝基苯基)乙酮3.62g和(二甲氧基甲基)二甲胺5.3g的混合物在90℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却到室温，滤取析出的固体。所得固体用二异丙醚洗涤，并减压干燥，得到(2E)-1-(4-溴-2-硝基苯基)-3-(二甲氨基)丙-2-烯-1-酮3.93g。
制造例5
向7-溴-1-环戊基-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮735mg的二甲亚砜6mL溶液中依次添加乙酸钯49mg、1,3-双(二苯基膦基)丙烷91mg、三乙胺0.62mL、甲醇3mL，并用一氧化碳置换反应容器内部。将混合物在70℃下搅拌7小时，冷却到室温，然后倒入水和乙酸乙酯的混合液中。分离水层，有机层用稀盐酸、饱和食盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(氯仿/甲醇)纯化，得到1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-7-甲酸甲酯551mg。
制造例6
在氮气气氛下向1-(2-氨基-5-溴-4-甲基苯基)乙酮6.95g和三乙胺8.5mL的四氢呋喃104mL溶液中缓慢地添加乙酰氯3.25mL。在室温下搅拌2小时后，将反应液倒入水/乙酸乙酯的混合液中，并搅拌30分钟。用6M盐酸调节pH到3，并分离水层。有机层用水、饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂后，残渣用硅胶柱层析法(正己烷/乙酸乙酯)纯化，得到N-(2-乙酰基-4-溴-5-甲基苯基)乙酰胺6.33g。
制造例7
在氮气气氛下将N-(2-乙酰基-4-溴-5-甲基苯基)乙酰胺6.33g添加到(二甲氧基甲基)二甲胺3.3g和甲苯19mL的混合液中，并在120℃下搅拌16小时。将混合物冷却到室温后，将溶液浓缩，并添加二异丙醚使其悬浊。滤取粉末，用二异丙醚洗涤，然后减压干燥，得到N-{4-溴-2-[(2E)-3-(二甲氨基)丙-2-烯酰基]-5-甲基苯基}乙酰胺6.92g。
制造例8
向四氢-2H-吡喃-4-基肼盐酸盐3.37g的乙醇120mL溶液中添加粉末碳酸钾3.82g，并在室温下搅拌30分钟。向混合物中添加N-{4-溴-2-[(2E)-3-(二甲氨基)丙-2-烯酰基]-5-甲基苯基}乙酰胺6g，在80℃下搅拌16小时，并冷却到室温。将混合物倒入水/乙酸乙酯的混合液中，并分离水层。有机层用水、饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶柱层析法(正己烷/乙酸乙酯)纯化，得到N-{4-溴-5-甲基-2-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基]苯基}乙酰胺3.96g。
制造例9
将N-{4-溴-5-甲基-2-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基]苯基}乙酰胺3.96g悬浊于12M盐酸18mL中，并在120℃下搅拌40分钟。将反应液冷却到室温后，倒入饱和碳酸氢钠水溶液/乙酸乙酯的混合液中，并用6M氢氧化钠水溶液调节pH到10。分离水层后，有机层用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂后，残渣用硅胶柱层析法(正己烷/乙酸乙酯)纯化，得到4-溴-5-甲基-2-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基]苯胺3.36g。
制造例10
向7-甲基-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酸甲酯2.63g的甲醇52mL混合物中添加3M氢氧化钠水溶液10.2mL，并在60℃下搅拌20小时。过滤不溶物，滤液用浓盐酸调节pH为2，然后在该状态下搅拌1小时。滤取析出的粉末，并减压干燥，得到粉末形式的7-甲基-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酸2.49g。
制造例11
在氮气气氛下向1-(4-溴-2-硝基苯基)丁烷-1,3-二酮1.0g的乙酸溶液10ml中添加环戊基肼盐酸盐501mg，并在100℃下搅拌1.5小时。将反应液浓缩，并向所得残渣中添加乙酸乙酯。溶液用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂后，残渣用硅胶柱层析法(氯仿/甲醇)纯化，得到5-(4-溴-2-硝基苯基)-1-环戊基-3-甲基-1H-吡唑770mg。
制造例12
在氮气气氛下、在冰冷却下向2-(4-溴-2-硝基苯甲酰基)-3-氧代丁酸叔丁酯4.95g的二氯甲烷30mL溶液中添加三氟乙酸20mL。将混合物升温到室温，搅拌2.5小时后，减压蒸馏除去溶剂，并向残渣中添加乙酸乙酯。溶液用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶柱层析法(正己烷/乙酸乙酯)纯化，得到1-(4-溴-2-硝基苯基)丁烷-1,3-二酮2.7g。
制造例13
在氮气气氛下、在室温下向氯化镁2.28g的四氢呋喃50mL悬浊液中添加3-氧代丁酸叔丁酯3.80g。将混合物冷却到-8℃，添加吡啶3.9mL，在相同温度下搅拌30分钟，升温到室温后再搅拌30分钟。将混合物冷却到-8℃，并添加4-溴-2-硝基苯甲酰氯5.3g的四氢呋喃20mL溶液。在相同温度下搅拌1小时，升温到室温后再搅拌1.5小时。将混合物倒入水和乙酸乙酯的混合液中，并用浓盐酸调节pH到3。分离水层后，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到2-(4-溴-2-硝基苯甲酰基)-3-氧代丁酸叔丁酯4.95g。
制造例14
向1-(苄基吡咯烷-3-基)-8-溴-7-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮1.60g的二甲亚砜80mL混合物中添加四(三苯基膦)钯(0)1.27g、三乙胺2.04mL、甲醇3mL。用一氧化碳置换反应容器内部，并在70℃下搅拌10小时。将反应混合物自然冷却后，添加水，用氯仿/甲醇萃取，有机层用饱和食盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，所得固体用乙酸乙酯加热洗涤后，在室温下搅拌10分钟，滤取固体，并减压干燥，得到1-(1-苄基吡咯烷-3-基)-7-甲基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酸甲酯1.33g。
制造例15
将4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯4.3g、4,7-二苯基-1,10-菲咯啉66mg和乙酸钯45mg添加到丁基乙烯基醚50mL中。在室温下搅拌15分钟后，在75℃下搅拌2天。将反应混合物进行硅藻土过滤，并将滤液减压浓缩。残渣用硅胶柱层析法(正己烷/乙酸乙酯)纯化，得到4-[(乙烯基氧基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯4.4g。
制造例16
向4-溴-2-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)苯胺3.23g的N-甲基吡咯烷酮32mL混合物中添加DIPEA2.6mL和CDI1.8g，并在150℃下搅拌1.5小时。冰冷却后，添加二异丙醚/乙酸乙酯(4/1)、冰并搅拌，滤取析出的固体，并用水、二异丙醚/乙酸乙酯(4/1)洗涤。所得固体用二异丙醚/乙酸乙酯(4/1)加热洗涤后，在室温下搅拌10分钟，滤取固体，用乙醚洗涤，然后减压干燥，得到8-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-7-(三氟甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮2.95g。
制造例17
向1-[2-氨基-4-(三氟甲基)苯基]乙酮11.6g的乙腈60mL和乙醚230mL的混合物中添加Amberlyst(注册商标)152.85g，并在冰浴下分三次添加N-溴琥珀酰亚胺10.1g。在该状态下在冰浴下搅拌30分钟后，在室温下搅拌过夜。过滤不溶物，并用乙酸乙酯洗涤。向滤液中添加水和乙酸乙酯并进行分液。有机层用10%硫代硫酸钠水溶液、饱和食盐水洗涤、用无水硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法(正己烷/乙酸乙酯)纯化，得到1-[2-氨基-5-溴-4-(三氟甲基)苯基]乙酮10.36g。
制造例18
向四氢-2H-吡喃-4-基肼二盐酸盐6.0g的N-甲基吡咯烷酮175mL混合物中添加DIPEA11mL，并在室温下搅拌20分钟。向反应混合物中添加N-[4-溴-2-[(2E)-3-(二甲氨基)丙-2-烯酰基]-5-(三氟甲基)苯基}-2,2,2-三氟乙酰胺8.86g，并在110℃下搅拌1小时。向反应液中添加水，用乙酸异丙酯萃取，并用饱和食盐水洗涤有机层。减压蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶柱层析法(氯仿/甲醇)纯化。所得油状物用乙醚/正己烷固体化，得到N-{4-溴-2-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)苯基}-2,2,2-三氟乙酰胺4.19g。
制造例19
在氮气气氛下、冰冷却下向(3S)-3-苯基哌嗪-1-甲酸叔丁酯330mg的DMF3.5mL溶液中添加氢化钠(含有40%矿物油)75.4mg，并搅拌30分钟。向混合物中添加2-溴乙基甲基醚0.27mL，并在室温下搅拌16小时。向混合物中添加氢化钠(含有40%矿物油)75.4mg、2-溴乙基甲基醚0.6mL，再搅拌8小时。将混合物倒入水和乙酸乙酯的混合液中，并分离水层。有机层用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶柱层析法(氯仿/甲醇)纯化，得到(3S)-4-(2-甲氧基乙基)-3-苯基哌嗪-1-甲酸叔丁酯330mg。
制造例20
将对甲苯磺酸4-乙氧基丁酯3g、(3R)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯2.65g、三乙胺3.07mL的乙腈30mL混合物在90℃下搅拌3小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶柱层析法(氯仿/甲醇)纯化，得到(3R)-4-(4-乙氧基丁基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯3.1g。
制造例21
向4-[3-(吡啶-3-基)丙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯420mg的甲醇6mL溶液中添加4M氯化氢-二氧杂环己烷溶液2mL，并在室温下搅拌16小时。减压蒸馏除去溶剂，得到1-[3-(吡啶-3-基)丙基]哌嗪三盐酸盐395mg。
制造例22
向4-[(环丙基氧基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯2.0g的二氯甲烷20mL溶液中添加三氟乙酸3.0mL，并在室温下搅拌2小时。将反应液减压浓缩，向残渣中添加饱和碳酸氢钠水溶液、乙酸乙酯。分离有机层后，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。残渣用碱性硅胶柱层析法(氯仿/甲醇)纯化，得到4-[(环丙基氧基)甲基]哌啶756mg。
制造例23
在氮气气氛下、在冰冷却下向氢化锂铝693mg、四氢呋喃30mL的混合物中滴加1-(哌啶-1-基)环丁烷甲腈1.0g的四氢呋喃18mL溶液。将反应液在室温下搅拌3小时。在冰冷却下滴加水1.5mL、15%氢氧化钠水溶液1.5mL。将混合物用乙酸乙酯稀释，并过滤反应液。减压浓缩滤液。残渣用硅胶柱层析法(氯仿/甲醇)纯化，得到1-[1-(哌啶-1-基)环丁基]甲胺932mg。
制造例24
在氮气气氛下、在冰冷却下向4-[3-(吡啶-3-基)丙酰基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯1.5g的四氢呋喃25mL溶液中添加1M硼烷/四氢呋喃溶液7mL。将混合物加热回流6小时后，冷却到室温，添加甲醇10mL，再加热回流16小时。冷却到室温后，将混合物减压浓缩，并添加饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯的混合液。分离水层后，有机层用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶柱层析法(氯仿/甲醇)纯化，得到4-[3-(吡啶-3-基)丙基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯1.43g。
制造例25
向(4,4-二氟环己基)甲醇3.9g中添加甲苯40mL。在室温下添加三苯基膦10.2g，并短暂搅拌。将混合物用冰冷却，在保持内部温度为约10℃～约15℃的同时，一点一点地添加偶氮二甲酸二叔丁酯7.2g。将反应混合物在室温下搅拌20小时。蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶柱层析法(正己烷/乙酸乙酯)纯化，得到1-[(4,4-二氟环己基)甲基]肼-1,2-二甲酸二叔丁酯10.7g。
制造例26
将4-羟基吡啶1.5g、氰基亚甲基三丁基正膦7.6g、(2S)-2-氟-1-丙醇1.4g的甲苯20mL溶液在105℃下搅拌过夜。向残渣中添加1M盐酸、乙酸乙酯，并分离水层。向水层中添加1M氢氧化钠水溶液调节到pH=11，添加乙酸乙酯，并分离有机层。有机层用饱和食盐水洗涤、用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。残渣用硅胶柱层析法(氯仿/甲醇)纯化，得到4-{[(2S)-2-氟丙基]氧基}吡啶2.2g。
制造例27
向(3R)-1-甲基吡咯烷-3-醇的四氢呋喃35mL混合物中添加三苯基膦18.2g，在冰冷却下滴加偶氮二甲酸二叔丁酯13.2g的四氢呋喃溶液10mL，并在该状态下搅拌1小时。再在室温下搅拌1小时。向反应混合物中添加6M盐酸40mL，并在室温下搅拌过夜。向反应液中添加水40mL，减压蒸馏除去四氢呋喃后，添加二氯甲烷20mL并进行分液。将向所得水层中添加二氯甲烷20mL并进行分液的操作重复两次，并分离水层。从水层中将水减压蒸馏除去，添加异丙醇进行共沸脱水。滤取所得固体，并减压干燥，得到(3S)-3-肼基-1-甲基吡咯烷二盐酸盐7.92g。
制造例28
向2,2-二氟-3-甲氧基丙酸甲酯357mg的四氢呋喃7mL溶液中添加1M氢氧化钠水溶液2.7mL，并在室温下搅拌3小时。向反应液中添加1M盐酸3.0mL调节为酸性后，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤、用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩溶剂。向残渣中添加1,2-二氯乙烷7mL、DMF25μL，在冰冷却下添加草酰氯219μL，并在室温下搅拌1小时。
将反应液冰冷却，添加三乙胺1.9mL、哌嗪-1-甲酸叔丁酯560mg，并在室温下搅拌过夜。向反应混合物中添加氯仿、添加水，并用氯仿萃取。用饱和食盐水洗涤、用无水硫酸镁干燥，并将溶剂减压浓缩。残渣用硅胶柱层析法(正己烷/乙酸乙酯)纯化，得到4-(2,2-二氟-3-甲氧基丙酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯500mg。
制造例29
在氮气气氛下、在-40℃下将二乙基锌(1.0M己烷溶液)63mL添加到1,2-二氯乙烷92mL中，接着添加4-[(乙烯基氧基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯2.5g的1,2-二氯乙烷134mL溶液，并在-40℃下搅拌30分钟。添加氯碘甲烷7.5mL后，将温度从-40℃升温到-15℃的同时搅拌4小时。向反应混合物中一点一点地添加饱和氯化铵水溶液，并用氯仿进行萃取。有机层用饱和食盐水洗涤、用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。所得残渣用硅胶柱层析法(正己烷/乙酸乙酯)纯化，得到4-[(环丙基氧基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯2.0g。
制造例30
将4-{[(2S)-2-氟丙基]氧基}吡啶2.2g添加到乙酸22mL、甲醇22mL溶液中，在氩气气氛下添加10%钯炭(湿品)500mg。将反应液在3个大气压的氢气气氛下、在室温下搅拌过夜。将反应液进行硅藻土过滤，并将滤液减压浓缩。残渣用碱性硅胶柱层析法(氯仿/甲醇)纯化，得到4-{[(2S)-2-氟丙基]氧基}哌啶988mg。
制造例31
向6-溴-3-氟-2-甲基吡啶500mg、(3R)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯580mg、叔丁醇钠506mg、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨61mg的甲苯混合物中添加三(二苄叉丙酮)二钯(0)48mg，并在110℃下搅拌3小时。自然冷却后，将反应液倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶柱层析法(正己烷/乙酸乙酯)纯化，得到(3R)-4-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯780mg。
制造例32
在冰冷却下向3-(环丙基氧基)丙醇500mg的二氯甲烷5mL混合物中添加三乙胺1.2mL和对甲苯磺酰氯1.3g，并搅拌4小时。反应液用氯仿稀释，用1M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。所得残渣用硅胶柱层析法(正己烷/乙酸乙酯)纯化，得到对甲苯磺酸3-(环丙基氧基)丙酯522mg。
制造例33
向1-[2-氨基-5-溴-4-(三氟甲基)苯基]乙酮12.8g的二氯甲烷190mL溶液中添加三乙胺8.82mL，在冰冷却下用10分钟滴加三氟乙酸酐7.66mL的二氯甲烷5mL溶液，并在该状态下搅拌30分钟。另外，在冰冷却下滴加三乙胺2.65mL、三氟乙酸酐2.3mL，并在该状态下搅拌30分钟。向反应液中添加水，用氯仿萃取，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液/冰(1/1)、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。滤掉不溶物后，减压蒸馏除去溶剂，得到N-[2-乙酰基-4-溴-5-(三氟甲基)苯基]-2,2,2-三氟乙酰胺18g。
分别使用对应的原料，与制造例1的方法同样地制造制造例1-1至1-2的化合物、与制造例2的方法同样地制造制造例2-1的化合物、与制造例3的方法同样地制造制造例3-1至3-13的化合物、与制造例5的方法同样地制造制造例5-1至5-19的化合物、与制造例6的方法同样地制造制造例6-1至6-2的化合物、与制造例7的方法同样地制造制造例7-1至7-3的化合物、与制造例8的方法同样地制造制造例8-1至8-18的化合物、与制造例9的方法同样地制造制造例9-1至9-17的化合物、与制造例10的方法同样地制造制造例10-1至10-21的化合物、与制造例14的方法同样地制造制造例14-1至14-2的化合物、与制造例16的方法同样地制造制造例16-1至16-8的化合物、与制造例17的方法同样地制造制造例17-1至17-2的化合物、与制造例19的方法同样地制造制造例19-1至19-16的化合物、与制造例20的方法同样地制造制造例20-1至20-3的化合物、与制造例21的方法同样地制造制造例21-1至21-39的化合物、与制造例24的方法同样地制造制造例24-1至24-2的化合物、与制造例25的方法同样地制造制造例25-1至25-4的化合物、与制造例26的方法同样地制造制造例26-1至26-2的化合物、与制造例28的方法同样地制造制造例28-1的化合物、与制造例30的方法同样地制造制造例30-1至30-2的化合物、与制造例31的方法同样地制造制造例31-1至31-2的化合物、与后述实施例7的方法同样地制造制造例34-1至34-14的合物、与后述实施例4的方法同样地制造制造例35-1至35-6的化合物、与后述实施例2的方法同样地制造制造例36的化合物、与后述实施例5的方法同样地制造制造例37-1至37-2的化合物。
制造例化合物的结构示于表3～26中，制造例化合物的物理化学数据示于后述表27～34中。
实施例1
在氮气气氛下、在0℃下向5-氯吲哚啉148mg的甲苯1mL溶液中添加1.8M三甲基铝甲苯溶液0.54mL，并在室温下搅拌2小时(溶液A)。在氮气气流下向1-环戊基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-7-甲酸甲酯100mg的甲苯3mL混合物中添加上述溶液A，并在70℃下搅拌8小时。冷却到室温后，向反应混合物中添加稀盐酸，将混合物倒入水和乙酸乙酯的混合液中。用28%氨水将pH调节到10，并滤掉不溶物。分离水层，有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸镁干燥，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(氯仿/甲醇=100/0-92/8)纯化，得到白色粉末形式的7-[(5-氯-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基)羰基]-1-环戊基-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮65mg。
实施例2
向7-甲基-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酸120mg的DMF2.4mL混合物中添加1-(吡啶-3-基甲基)哌嗪130mg、DIPEA0.19mL和TBTU177mg，并在室温下搅拌过夜。将反应液倒入冰冷却的饱和碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶柱层析法(氯仿/甲醇＝100/0-92/8)纯化，得到白色粉末。将该粉末悬浊于1mL甲醇中，添加4M氯化氢-乙酸乙酯溶液0.37mL，并搅拌30分钟。滤取所得粉末，用甲醇洗涤后进行减压干燥，得到白色固体形式的7-甲基-8-{[4-(吡啶-3-基甲基)哌嗪-1-基]羰基}-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮二盐酸盐82mg。
实施例3
向7-甲基-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酸8.2mg、1-(2-氨基乙基)哌啶3.8mg、DIPEA13.1μL和DMF0.4mL的混合物中添加HATU9.8mg和DMF0.1mL的混合物，并在室温下搅拌过夜。反应液用制备型HPLC(甲醇/0.1%甲酸水溶液)纯化，得到7-甲基-4-氧代-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酰胺3.6mg。
实施例4
向1-(1-苄基吡咯烷-3-基)-8-{[4-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]羰基}-7-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮盐酸盐224mg的甲醇混合物中添加10%氢氧化钯/炭粉末23mg，在3个大气压的氢气气氛下、在室温下搅拌20小时。恢复到常压，用氩气置换，然后通过过滤除去不溶物，并减压蒸馏除去溶剂。残渣用反相硅胶柱层析法(乙腈/水=0/100-35/65)纯化。将所得化合物溶解于甲醇4mL中，添加4M氯化氢-乙酸乙酯溶液1mL并搅拌1小时，然后减压蒸馏除去溶剂，滤取固体，用乙醚洗涤后进行减压干燥，得到白色固体形式的8-{[4-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]羰基}-7-甲基-1-吡咯烷-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮盐酸盐180mg。
实施例5
向1-环戊基-7-甲基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酸110mg的DMF4.4mL混合物中添加1-(2-异丙氧基乙基)哌嗪73mg、DIPEA121μL、HATU202mg，并在室温下搅拌过夜。向反应混合物中添加饱和碳酸氢钠水溶液、水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水、饱和食盐水洗涤、用无水硫酸镁干燥，然后蒸馏除去溶剂。所得残渣用硅胶柱层析法(氯仿/甲醇=100/0-95/5)纯化。向所得油状物中添加甲醇2mL、4M氯化氢-乙酸乙酯溶液265μL，并在室温下搅拌30分钟。减压蒸馏除去溶剂，添加甲醇0.5mL和乙醚3mL并在室温下搅拌使其粉末化，滤取并减压干燥，得到白色粉末形式的1-环戊基-8-{[4-(2-异丙氧基乙基)哌嗪-1-基]羰基}-7-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮盐酸盐140mg。
实施例6
向(3R)-1-{[7-甲基-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-基]羰基}哌啶-3-甲酸乙酯95mg中添加乙醇5mL和3M氢氧化钠水溶液200μL，并在70℃下搅拌9小时。将反应混合物自然冷却，添加水、乙酸乙酯并进行分液。水层用1M盐酸1mL调节pH到约4后，通过甲苯共沸将溶液浓缩，并滤取析出的粉末。将所得粉末减压干燥，得到白色粉末形式的(3R)-1-{[7-甲基-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-基]羰基}哌啶-3-甲酸71mg。
实施例7
向8-{[4-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]羰基}-7-甲基-1-吡咯烷-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮盐酸盐33mg的1,2-二氯乙烷0.66mL、乙酸0.26mL混合物中添加37%甲醛水溶液210μL、三乙酰氧基硼氢化钠44mg，并在室温下搅拌2小时。将反应液倒入1M氢氧化钠水溶液中，并用氯仿萃取。有机层用饱和食盐水洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，残渣用硅胶柱层析法(氯仿/甲醇=100/0-90/10)纯化。将所得化合物溶解于二氯甲烷1mL中，添加4M氯化氢-乙酸乙酯溶液20μL并搅拌15分钟，然后减压蒸馏除去溶剂，滤取固体，用乙醚洗涤后进行减压干燥，得到白色固体形式的8-{[4-(乙氧基甲基)哌啶-1-基]羰基}-7-甲基-1-(1-甲基吡咯烷-3-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮盐酸盐24mg。
实施例8
向7-甲基-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酸8.2mg、3-哌啶-4-基-苯甲酸甲酯一盐酸盐7.7mg、1-羟基苯并三唑3.4mg、三乙胺7.0μL和DMF1.0mL的混合物中添加PS-碳二亚胺(PS-Carbodiimide)(Biostage公司)100mg，并在室温下搅拌过夜。在室温下向反应混合物中添加MP-碳酸酯(MP-Carbonate)(Biostage公司)75mg、PS-异氰酸酯(PS-Isocyanate)(Biostage公司)50mg和DMF0.5mL，并搅拌2小时。将反应混合物过滤，并将滤液减压浓缩。向所得残渣中添加甲醇0.5mL、四氢呋喃0.5mL和1M氢氧化钠水溶液0.5mL，并在室温下搅拌过夜。向反应液中添加1M盐酸0.5mL，并减压蒸馏除去溶剂。所得残渣用制备型LC-MS(甲醇/0.1%甲酸水溶液)纯化，得到3-(1-{[7-甲基-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-基]羰基}哌啶-4-基)苯甲酸5.8mg。
实施例9
向7-甲基-8-(哌嗪-1-基羰基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮11.9mg、6-(1-吡咯烷基)烟醛15.9mg、1,2-二氯乙烷0.3mL和乙酸30μL的混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠19.1mg，并在室温下搅拌过夜。向反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并用氯仿萃取。减压蒸馏除去有机层的溶剂。所得残渣用制备型HPLC(甲醇/0.1%甲酸水溶液)纯化，得到7-甲基-8-[(4-{[6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]甲基}哌嗪-1-基)羰基]-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮9.7mg。
实施例10
向(3S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯6.0mg、6-吗啉代吡啶-2-甲醛17.3mg、1,2-二氯乙烷0.3mL和乙酸5.2μL的混合物中添加三乙酰氧基硼氢化钠19.1mg，并在室温下搅拌过夜。向反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，并用氯仿萃取。减压蒸馏除去有机层的溶剂，向所得残渣中添加甲醇300μL和4M氯化氢-乙酸乙酯溶液100μL，并在室温下搅拌过夜。减压蒸馏除去溶剂，向所得残渣中添加7-甲基-4-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,5-二氢-1H-吡唑并[4,3-c]喹啉-8-甲酸8.2mg、DIPEA26.1μL和DMF0.4mL。然后添加HATU9.5mg和DMF0.1mL的混合物，并在室温下搅拌过夜。反应液用制备型HPLC(甲醇/0.1%甲酸水溶液)纯化，得到7-甲基-8-{[(3S)-3-甲基-4-{[6-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]甲基}哌嗪-1-基]羰基}-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮11mg。
与实施例1至10的方法同样地制造后述表中所示的实施例11～677的化合物。实施例化合物的结构示于表35～104中，实施例化合物的制造方法和物理化学数据示于表105～142中。
另外，表143～表146中示出了式(I)的化合物的其他化合物的结构。这些化合物可以通过使用上述的制造方法或实施例中记载的方法以及对本领域技术人员而言显而易见的的方法或者这些方法的变形方法而容易地制造。
[表3]
[表4]
[表5]
[表6]
[表7]
[表8]
[表9]
[表10]
[表11]
[表12]
[表13]
[表14]
[表15]
[表16]
[表17]
[表18]
[表19]
[表20]
[表21]
[表22]
[表23]
[表24]
[表25]
[表26]
[表27]
Pr Data
1 ESI+：306.0，308.0
1-1 ESI+：322.1，324.1
1-2 ESI+：320.1，322.1
2 ESI+：336.0，338.0
2-1 ESI+：352.0，354.0
3 ESI+：332.0，334.0
3-1 ESI+：348.0，350.0
3-2 ESI+：362.2，364.2
3-3 ESI+：346.2，348.2
3-4 ESI+：346.1，348.1
3-5 ESI+：332.0
3-6 ESI+：346.+，348.0
3-7 ESI-：346.1，348.1
3-8 ESI+：376.0，378.0
3-9 ESI+：376.0，378.0
3-10 ES1+：375.2，377.2
3-11 ESI+：361.1，363.1
3-12 ESI+：437.3，439.1
3-13 ESI+：362.0：364.0
4 ESI+：299.0，3010
5 ESI+：312.1
5-1 ESI+：328.1
5-2 ESI+：342.3
5-3 ESI+：326.2
5-4 ESI+：326.3
5-5 ESI+：312.0
5-6 ESI+：326.2
5-7 ESI+：328.0
5-8 APCI/ESI+：312.1
5-9 ESI+：356.1
5-10 ESI+：356.1
5-11 ESI+：326.1
5-12 ESI+：328.1
[表28]
Pr Data
5-13 ESI-：354.3
5-14 ESI+：328.2
5-15 ESI+：355.2
5-16 APCI+：341.1
5-17 ESI+：376.1
5-18 ESI-：388.3
5-19 ESI+：362.1
6 ESI+：269.9，271.9
6-1 ES1+：286.0，288.0
6-2 ESI+：284.0，286.0
7 ESI+：324.9，326.9
7-1 ESI+：339.0，341.1
7-2 ESI+：341.0，343.0
7-3 ESI÷：433.1，435.1
8 FST-：376.1，378.1
8-1 ES1+：362.2，364.2
8-2 ESI÷：348.0，350.0
8-3 ESI+：362.2，364.2
8-4 ESI+：364.0，366.0
8-5 ESI-：346.2，348.1
8-6 ESI+：392.0，394.0
8-7 ESI+：392.0，394.0
8-8 ESI+：362.0，364.1
8-9 ESI+：364.1，366.0
8-10 ESI+：392.0，394.0
8-11 ESI+：364.1，366.1
8-12 ESI+：391.1，393.1
8-13 ESI+：377.3，379.2
8-14 ESI+：412.0，414.0
8-15 ESI+：426.0，428.0
8-16 ESI+：398.0，400.0
8-17 ESI+：453.2，455.2
8-18 ESI+：378.2，380.2
[表29]
Pr Data
9 ESI+：336.0，338.0
9-1 ESI+：320.1，322.1
9-2 ESI+：306.1，308.1
9-3 ESI÷：320.2，322.2
9-4 ESI+：322.0：324.0
9-5 ESI+：350.0，352.0
9-6 ESI+：350.0，352.0
9-7 ESI+：320.0，322.0
9-8 ESI+：3220.324.0
9-9 ESI+：350.1.352.0
9-10 ESI+：322.I，324.1
9-11 ESI+：349.1，351.1
9-12 ESI+：335.2，337.2
9-13 ESI+：370.1，372.0
9-14 ESI+：384.1，386.1
9-15 ESI+：356.1，358.1
9-16 ESI+：411.2，413.1
9-17 ESI+：336.1，338.1
10 ESI+：328.2
10-1 ESI+：312.2
10-2 ESI+：298.0
10-3 ESI+：312.2
10-4 ESI+：314.1
10-5 ESI+：306.0，308.0
10-6 ESI-：296.2
10-7 ESI+：342.1
10-8 ESI+：342.1
10-9 ESI.：310.2
10-10 ESI-：312.3
10-11 ESI-：340.3
10-12 ESI-：312.2
10-13 ESI+：341.2
10-14 ESI+：327.1
[表30]
[表31]
Pr Data
19-5 ESI+：273.2
19-6 ESI+：287.2
19-7 ESI+：301.3
19-8 ESI+：287.2
19-9 ESI+：287.2
19-10 ESI+：287.3
19-11 ESI+：287.2
19-12 ESI+：273.2
19-13 ESI+：273.2
19-14 ESI+：287.2
19-15 ESI+：313.2
19-16 ESI+：285.2
20 ESI+：301.3
20-1 ESI+：301.1
20-2 ESI+：287.1
20-3 ESI+：299.2
21 ESI+：206.1
21-1 ESI+：191.2
21-2 ESI+：221.3
21-3 ESI+：192.2
21-4 ESI+：178.1
21-5 ESI+：205.2
21-6 ESI+：199.1
21-7 ESI+：176.2
21-8
21-9 ESI+：173.1
21-10 ESI+：187.2
21-11 ESI+：201.2
21-12 ESI+：187.2
21-13 ESI+：187.3
21-14 ESI+：187.2
21-15 ESI+：187.2
21-16 APCI+：173.1
[表32]
Pr Data
21-17 APCI+：173.0
21-18 ESI+：201.2
21-19 ESI+：201.2
21-20 ESI+：187.2
21-21 ESI+：131.1
21-22 ESI+：183.2
21-23 ESI+：195.1
21-24 ESI+：187.0
21-25 ESI+：103.0
21-26 ESI+：185.1
21-27 ESI+：208.2
21-28 ESI+：103.0
21-29 ESI+：199.1
21-30 ESI+：187.2
21-31 FSI+：165.2
21-32 ESI+：213.1
21-33 ESI+：210.1
21-34 ESI+：210.1
21-35 ESI+：137.2
21-36 ESI-：201.1
21-37 ESI+：211.1
21-38 ESI+：197.1
21-39 ESI+：199.2
22 ESI+：156.2
22-1 ESI+：185.2
22-2 ESI+：185.3
23 ESI+：169.2
24 ESI+：306.1
24-1 ESI+：295.2
24-2 ESI+：285.2
25 ESI-：363.2
25-1 ESI+(M+Na)+：325.1
25-2 ESI+(M+Na)+：353.1
[表33]
Pr Data
25-3 ESI+(M+Na)+：325.2
25-4 ESI+(M+Na)+：359.1
26 ESI+：156.1
26-1 ESI+：156.1
26-2 ESI+：174.1
27 ESI+：116.0
28 ESI+(M+Na)+：331.1
28-1 ESI+(M+Na)+：321.1
29 ESI+(M+Na)+：278.2
30 ESI+：162.2
30-1 ESI+：162.2
30-2 ESI+：180.1
31 ESI+：310.2
31-1 ESI+：310.2
31-2 ESI+：308.2
32 ESI+(M+Na)+：293.1
33 EST-：376.0，378.0
34-1 ESI+：292.2
34-2 ESI+：283.3
34-3 ESI+：287.2
34-4 ESI+：287.2
34-5 ESI+：277.3
34-6 ESI+：277.3
34-7 ESI+：301.3
34-8 ESI+：301.2
34-9 ESI+：285.2
34-10 ESI+：299.2
34-11 ESI+：299.2
34-12 APCI+：311.2
34-13 ESI+：30113
34-14 ESI+：297.2
35-1 ESI+：1971
35-2 ESI+：197.1
[表34]
Pr Data
35-3 ESI+：187.2
35-4 ESI+：187.2
35-5 ESI+：211.1
35-6 ESI+：211.1
36 ESI+：409.3
37-1 ESI+：467.1
37-2 ESI+：544.1
[表35]
[表36]
[表37]
[表38]
[表39]
[表40]
[表41]
[表42]
[表43]
[表44]
[表45]
[表46]
[表47]
[表48]
[表49]
[表50]
[表51]
[表52]
[表53]
[表54]
[表55]
[表56]
[表57]
[表58]
[表59]
[表60]
[表61]
[表62]
[表63]
[表64]
[表65]
[表66]
[表67]
[表68]
[表69]
[表70]
[表71]
[表72]
[表73]
[表74]
[表75]
[表76]
[表77]
[表78]
[表79]
[表80]
[表81]
[表82]
[表83]
[表84]
[表85]
[表86]
[表87]
[表88]
[表89]
[表90]
[表91]
[表92]
[表93]
[表94]
[表95]
[表96]
[表97]
[表98]
[表99]
[表100]
[表101]
[表102]
[表103]
[表104]
[表105]
[表106]
[表107]
[表108]
[表109]
[表110]
[表111]
[表112]
[表113]
[表114]
[表115]
[表116]
[表117]
[表118]
[表119]
[表120]
[表121]
[表122]
[表123]
[表124]
[表125]
[表126]
[表127]
[表128]
[表129]
Ex Syn Data
260 3 ESI+：5321
261 3 ESI+：487.1
262 3 ESI+：487.1
263 3 ESI+：498.1
264 3 ESI+：5001
265 3 ESI+：438.1
266 3 ESI+：425.1
267 3 ESI+：478.1
268 3 ESI+：526.2
269 3 ESI+：410.1
270 3 ESI+：450.1
271 3 ESI+：526.2
272 3 ESI+：480.1
273 3 ESI+：494。2
274 3 ESI+：494.1
275 3 ESI+：493.1
276 3 ESI+：521.2
277 3 ESI十：472.1
278 3 ESI+：472.1
279 3 ESI+：486.1
280 3 ESI十：454.1
281 3 ESI+：473.1
282 3 ESI+：499.1
283 3 ESI+：499.1
284 3 ESI+：341.0
285 3 ESI+：385.0
286 3 ESI+：398.1
287 3 ESI+：426.1
288 3 ESI+：453.1
289 3 ESI+：468.1
290 3 ESI+：472.1
[表130]
Ex Syn Data
291 3 ESI+：509.1
292 3 ESI+：466.1
293 3 ESI+：466.1
294 3 ESI+：506.1
295 3 ESI+：494.1
296 3 ESI+：460.1
297 3 ESI+：474.1
298 3 ESI+：452.1
299 3 ESI+：452.1
300 3 ESI+：468.1
301 3 ESI+：454.1
302 3 ESI+：468.1
303 3 ESI+：482.1
304 3 ESI+：467.1
305 3 ESI+：466.1
306 3 ESI+：501.1
307 3 ESI+：503.1
308 3 ESI+：474.1
309 3 ESI+：516.1
310 3 ESI十：516.1
311 3 ESI+：516.1
312 3 ESI+：460.1
313 3 ESI+：486.0
314 3 ESI+：486.1
315 3 FSI+：486.1
316 3 ESI+：502.1
317 3 ESI+：502.1
318 3 ESI+：515.1
319 3 ESI+：515.1
320 3 ESI+：546.1
321 3 ESI+：474.1
[表131]
Ex Syn Data
322 3 ESI+：488.1
323 3 ESI+：516.1
324 3 ESI+：510.0
325 3 ESI+：510.0
326 3 ESI+：510.0
327 3 ESI+：418.0
328 3 ESI+：418.0
329 3 ESI+：418.0
330 3 ESI+：432.1
331 3 ESi-：432.1
332 3 ESI+：432.1
333 3 ESI+：452.1
334 3 ESI十：465.1
335 3 ESI+：492.1
336 3 ESI+：486.0
337 3 ESI+：488.1
338 3 ESI+：488.1
339 3 ESI+：515.1
340 3 ESI+：500.1
341 3 ESI+：532.1
342 3 ESI+：532.0
343 3 ESI+：487.1
344 3 ESI+：487.1
345 3 ESI+：438.1-
346 3 ESI+：466.1
347 3 ESI+：478.1
348 3 ESI+：492.1
349 3 ESI+：492.1
350 3 ESI+：503.1
351 3 ESI+：325.1
352 3 ESI+：450.1
[表132]
Ex Syn Data
353 3 ESI+：422.1
354 3 ESI+：4371
355 3 ESI+：424.1
356 3 ESI+：478.1
357 3 ESI+：4501
35B 3 ESI+：452.1
359 3 ESI+：450.1
360 3 ESI+：490.1
361 3 ESI+：492.1
362 3 ESI+：438.1
363 3 ESI+：466.1
364 3 ESI+：451.1
365 3 ESI+：465.1
366 3 ESI+：499.1
367 3 ESI+：402.0
368 3 ESI+：402.0
369 3 ESI+：402.0
370 3 ESI+：470.1
371 3 ESI+：458.0
372 3 ESI+：450.1
373 3 ESI+：434.1
374 3 ESI+：448.1
375 3 ESI+：462.1
376 3 ESI+：438.1
377 3 ESI+：488.1
378 3 ESI+：502.1
379 3 ESI+：516.1
380 3 ESI+：471.1
381 3 ESI+：471.1
382 3 ESI+：482.1
383 3 ESI+：422.1
[表133]
Ex Syn Data
384 3 ESI+：409.1
385 3 ESI+：538.2
386 3 ESI+：379.1
387 3 ESI+：409.1
388 3 ESI+：397.0
389 3 ESI+：3S5.1
390 3 ESI+：423.1
391 3 ESI+：394.1
392 3 ESI+：422.1
393 3 ESI+：434.1
394 3 ESI+：436.1
395 3 ESI+：449.1
396 3 ESI十：462.1
397 3 ESI+：464.1
398 3 ESI+：477.1
399 3 ESI+：478.1
400 3 ESI+：505.1
401 3 ESI+：456.1
402 3 ESI+：470.1
403 3 ESI+：470.1
404 3 ESI+：472.1
405 3 ESI+：472.1
406 3 ESI+：486.1
407 3 ES1+：43S.1
408 3 ESI+：483.1
40g 3 ESI+：467.1
410 3 ESI+：487.0
411 3 ESI+：522.0.524.0
412 3 ESI+：489.0
4'3 3 ESI+：502.0
414 3 ESI+：487.0
[表134]
[表135]
Ex Syn Data
445 3 ESI+：486.0
446 3 ESI+：438.1
447 3 ESI+：492.1
448 3 ESI+：492.1
449 3 ESI+：424.1
450 3 ESI+：504.0
451 3 ESI+：496.1
452 3 ESI+：522.1
453 3 ESI+：523.1
454 3 ESI+：510.1
455 3 ESI+：459.0
456 3 ESI+：449.0
457 3 ESI+：514.0
458 3 ESI+：516.1
459 3 ESI+：546.0
460 3 ESI+：397.0
461 3 ESI+：433.1
462 3 ESI+：498.1
463 3 ESI+：500.1
464 3 ESI+：514.1
465 3 ESI+：530.1
466 3 ESI+：466.1
467 3 ESI+：510.1
468 3 ESI+：464.1
469 3 ESI+：478.1
470 3 ESI+：423.1
471 3 ESI+：453.0
472 3 ESI+：498.1
473 8 ESI+：453.0
474 8 ESI+：439.0
475 8 ESI+：453.0
[表136]
Ex Syn Data
476 8 ESI+：515.0
477 8 ESI+：515.0
478 8 ESI+：515.0
479 8 ESI+：529.0
480 8 ESI+：529.0
481 8 ESI+：531.0
482 8 ESI十：468.0
483 6 ESI+：516.0
484 8 ESI+：437.0
485 8 ESI+：423.0
486 8 ESI+：423.0
487 8 ESI+：437.0
488 8 ESI+：499.0
48g 8 ESI+：499.0
490 8 ESI+：499.0
491 8 ESI+：499.0
492 8 ESI+：513.1
493 8 ESI+：513.1
494 8 ESI+：515.1
495 8 ES1+：452.1
496 8 ESI+：500.1
497 9 ESI+：480.1
498 9 ESI+：480.1
499 g ESI+：494.1
500 9 ESI+：508.1
501 9 ESI+：530.1
502 9 ESI+：501.1
503 9 ESI+：501.1
504 9 ESI+：517.1
505 9 ESI+：556.2
506 9 ESI+：517.1
[表137]
Ex Syn Data
507 9 ESI+：556.2
508 9 ESI+：517.1
509 9 ESI+：517.1
510 9 ESI+：501.1
511 9 ESI+：505.1
512 9 ESI+：572.1
513 9 ESI+：503.1
514 9 ESI+：490.1
515 9 ESI+：507.0
516 9 ESI+：578.1
517 9 ESI+：466.1
518 9 ESI+：464.1
519 9 ESI+：468.1
520 9 ESI+：496.1
521 9 ESI+：492.1
522 9 ESI+：528.1
523 9 ESI+：504.1
524 9 ESI+：522.0
525 9 ESI+：522.1
526 9 ESI+：522.2
527 9 ESI+：506.1
528 9 ESI+：508.1
529 10 ESI+：517.1
530 10 ESI+.600.2
531 10 ESI+：600.2
532 10 ESI+：544.1
533 10 ESI+：584.2
534 10 ESI+：586.2
535 10 ESI+：572.2
536 10 ESI+：584.2
537 10 ESI+：586.2
[表138]
Ex Syn Data
538 10 ESI+：609.0，611.0
539 10 ESI+：535.1，537.1
540 10 ESI+：558.1
541 10 ESI+：520.1
542 10 ESI+：489.1
543 10 ESI+：503.1
544 10 ESI+：602.2
545 10 ESI+：504.1
546 10 ESI+：518.1
547 10 ESI+：518.1
548 10 ESI十：504.1
549 10 ESI+：518.1
550 10 ESI+：518.1
551 10 ESI+：504.1
552 10 ESI+：518.1
553 10 ESI+：518.1
554 10 ESI+：518.1
555 10 ESI+：524.1，526.1
556 10 ESI+：532.2
557 10 ESI+：532.2
558 10 ESI+：532.2
559 10 ESI+：532.2
560 10 ESI+：538.1，540.1
561 10 ESI+：538.1，540.1
562 10 ESI十：548.2
563 10 ESI+：552.1，554.1
564 10 ESI+：574.2
565 10 ESI+：582.0，584.0
566 10 FSI+：490.1
567 10 ESI+：490.1
568 10 ESI+：504.1
[表139]
Ex Syn Data
569 10 ESI+：504.1
570 10 ESI+：504.1
571 10 ESI+：504.1
572 10 ESI+：518.1
573 10 ESI+：532.2
574 10 ESI+：546.2
575 10 ESI+：507.1
576 10 ESI+：507.1
577 10 ESI+：535.1
578 10 ESI+：505.1
579 10 ESI+：519.1
580 10 ESI+：508.1
581 10 ESI+：522.2
582 10 ESI+：520.1
583 10 ESI+：515.2
584 10 ESI+：515.2
585 10 ESI+：531.1
586 10 ESI+：570.2
587 10 ESI+：531.1
588 10 ESI+：570.2
589 10 ESI+：531.1
590 10 ESI+：570.2
591 10 ESI+：531.1
592 10 ESI+：515.2
593 10 ESI+：519.1
594 10 ESI+：586.2
595 10 ESI+：521.1
596 10 ESI+：592.1
597 10 ESI+：528.2
598 10 ESI+：522.2
599 10 ESI+：569.1
[表140]
Ex Syn Data
600 10 ESI+：531.1
601 10 ESI+：569.2
602 10 ESI+：515.2
603 10 ESI+：515.2
604 10 ESI+：531.1
605 10 ESI+：531.1
606 10 ESI+：516.2
607 10 ESI+：532.1
608 10 ESI+：502.1
609 10 ESI+：502.1
610 10 ESI+：555.1
611 10 ESI+：517.1
612 10 ESI+：555.1
613 10 ESI+：501.1
614 10 ESI+：501.1
615 10 ESI+：517.1
616 10 ESI+：517.1
617 10 ESI+：502.2
618 10 ESI+：518.1
619 10 ESI+：488.1
620 10 ESI+：488.1
621 3 ESI+：512.1
622 3 ESI+：528.2
623 3 ESI+：516.2
624 3 ESI+：516.2
625 3 ESI+：517.2
626 3 ESI+：459.1
627 3 ESI+：445.1
628 3 ESI+：514.2
629 3 ESI+：526.1
630 3 ESI+：542.2
[表141]
Ex Syn Data
631 3 ESI+：5302
632 3 ESI+：530.2
633 3 ESI+：531.2
634 3 ESI+：473.1
635 3 ESI+：459.1
636 3 ESI+：528.2
637 3 ESI+：448.1
638 3 ESI+：464.2
639 3 ESI+：452.2
640 3 ESI+：452.2
641 3 ESI+：453.2
642 3 ESI+：395.1
643 3 ESI+：381.1
644 3 ESI+：450.2
645 3 ESI+：462.1
646 3 ESI+：478.2
647 3 ESI+：466.2
648 3 ESI+：466.2
649 3 ESI+：467.2
650 3 ESI+：409.2
651 3 ESI+：395.1
652 3 ESI+：464.1
653 3 ESI+：462.1
654 3 ESI+：466.2
655 3 ESI+：466.2
656 3 ESI+：467.2
657 3 ESI+：409.2
658 3 ESI+：464.1
659 3 ESI+：397.1
660 3 FSI+：482.2
661 3 ESI+：496.2
[表142]
Ex Syn Data
662 3 ESI+：496.2
663 3 ESI+：482.2
664 3 ESI+：459.1
665 3 ESI上：505.1
666 3 ESI+：505.1
667 3 ESI+：480.1
668 3 ESI+：439.1
669 3 ESI+：453.2
670 3 ESI+＝465.2
671 3 ESI+：425.2
672 3 ESI+：473.1
673 3 ESI+：473.1
674 3 ESI+：493.1
675 3 ESI+：493.1
676 3 ESI十：507.1
677 3 ESI+：507.1
[表143]
[表144]
[表145]
[表146]
产业实用性
式(I)的化合物或其盐具有PDE9抑制作用，能够作为与PDE9引起的cGMP的分解相关的疾病例如膀胱活动低下、膀胱低张力、膀胱无收缩、神经源性膀胱、逼尿肌活动低下、膀胱过动症、尿频、夜尿症、尿失禁、前列腺肥大症、下尿路症状、尿道松弛障碍或者逼尿肌-外尿道括约肌协同失调所伴发的排尿障碍、间质性膀胱炎、慢性前列腺炎、尿路结石等的预防和/或治疗剂使用。

Claims (18)

1.一种式(I)的化合物或其盐，
式中，
R1为氢、卤代C1-6烷基、C1-6烷基或-O-C1-6烷基，
R2为式(II)的基团，
R3为C1-6亚烷基-(可以被卤素或-O-C1-6烷基取代的C3-10环烷基)；C1-6亚烷基-含有1～2个氧原子的3～8元单环式饱和杂环；可以被卤素或-O-C1-6烷基取代的C3-10环烷基；或含有1～2个氧原子的3～8元单环式饱和杂环，
R4、R5和R6为氢，
Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成含有至少一个氮原子并且可以还含有选自氧和硫的杂原子的3～8元单环式饱和杂环，在氮原子上具有结合键，该3～8元单环式饱和杂环可以被1～5个选自由下述基团组成的组中的基团取代：-OH；卤代C1-6烷基；可以被1个至3个选自由卤素和C3-10环烷基组成的组中的基团取代的-O-C1-6烷基；可以被选自G1组中的基团取代的C6-14的单环～三环式芳香族烃环基；可以被选自G2组中的基团取代的杂环；C1-6亚烷基-O-C3-10环烷基；-O-C3-10环烷基；-O-(可以被选自G2组中的基团取代的杂环)；可以被一个以上的选自由卤素、-O-C3-10环烷基、-O-C1-6烷基和-O-卤代C1-6烷基组成的组中的基团取代的C1-6烷基；以及可以被一个以上的选自由卤素和C3-10环烷基组成的组中的基团取代的C1-6亚烷基-O-C1-6烷基，
G1组选自由卤素、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-COOH以及被保护的羧基组成的组，
G2组选自由卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、-OH、-O-C1-6烷基、氰基、-N(C1-6烷基)2、-NH-CO-C1-6烷基、C1-6亚烷基-O-C1-6烷基、C1-6亚烷基-杂环、以及杂环组成的组，
被保护的羧基为-CO-O-C1-6烷基，且
可以被选自G2组的基团取代的杂环选自由氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、吗啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、噻唑基、噻二唑基、唑基、异唑基、呋喃基、噻吩基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢噻吩基、吲哚啉基和二氢喹啉基组成的组。
2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，
R2为式(II)的基团，
Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成各自可以被选自由下列基团组成的组中的1个至3个基团取代的哌啶基或哌嗪基：
-OH；卤代C1-6烷基；可以被1个至3个选自由卤素和C3-10环烷基组成的组中的基团取代的-O-C1-6烷基；可以被选自G1组中的基团取代的C6-14的单环～三环式芳香族烃环基；可以被选自G2组中的基团取代的杂环；C1-6亚烷基-O-C3-10环烷基；-O-C3-10环烷基；-O-(可以被选自G2组中的基团取代的杂环)；可以被一个以上的选自由卤素、-O-C3-10环烷基、-O-C1-6烷基和-O-卤代C1-6烷基组成的组中的基团取代的C1-6烷基；和可以被一个以上的选自由卤素和C3-10环烷基组成的组中的基团取代的C1-6亚烷基-O-C1-6烷基。
3.如权利要求2所述的化合物或其盐，其中，
R2为式(II)的基团，
Ra和Rb与相邻的氮原子成为一体而形成各自可以被选自由下列基团组成的组中的1个至3个基团取代的哌啶基或哌嗪基：
可以被1个至3个选自卤素和C3-10环烷基的基团取代的-O-C1-6烷基；C1-6亚烷基-O-C3-10环烷基；-O-C3-10环烷基；可以被一个以上的选自由卤素和-O-C1-6烷基组成的组中的基团取代的C1-6烷基；和C1-6亚烷基-O-C1-6烷基。
4.如权利要求3所述的化合物或其盐，其中，
R1为C1-6烷基，
R3为C1-6亚烷基-C3-10环烷基、C1-6亚烷基-(被两个卤素取代的C3-10环烷基)、C3-10环烷基、被两个卤素取代的C3-10环烷基或含有1～2个氧原子的3～8元单环式饱和杂环。
5.如权利要求4所述的化合物或其盐，其中，
R3为C3-10环烷基或含有1～2个氧原子的3～8元单环式饱和杂环。
6.如权利要求5所述的化合物或其盐，其中，
R3为环丁基、环戊基、四氢呋喃-3-基或四氢-2H-吡喃-4-基。
7.如权利要求6所述的化合物或其盐，其中，
R3为四氢呋喃-3-基或四氢-2H-吡喃-4-基。
8.如权利要求1所述的化合物或其盐，所述化合物为
8-[(4-{[(2S)-2-氟丙基]氧基}哌啶-1-基)羰基]-7-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮。
9.如权利要求1所述的化合物或其盐，所述化合物为
7-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-8-{[4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基]羰基}-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮。
10.如权利要求1所述的化合物或其盐，所述化合物为
8-[(4-{[(2R)-2-氟丙基]氧基}哌啶-1-基)羰基]-7-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮。
11.如权利要求1所述的化合物或其盐，所述化合物为
7-甲基-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-8-{[4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基]羰基}-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮。
12.如权利要求1所述的化合物或其盐，所述化合物为
8-{[4-(2-甲氧基乙基)哌啶-1-基]羰基}-7-甲基-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮。
13.如权利要求1所述的化合物或其盐，所述化合物为
7-甲基-1-[(3S)-四氢呋喃-3-基]-8-{[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]羰基}-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]喹啉-4-酮。
14.一种药物组合物，其含有权利要求1所述的化合物或其盐以及制药学上容许的赋形剂。
15.如权利要求14所述的药物组合物，其为储尿障碍、排尿障碍以及膀胱泌尿系统疾病的预防用或治疗用药物组合物。
16.如权利要求14所述的药物组合物，其为膀胱活动低下、膀胱活动低下中的排尿障碍、前列腺肥大症以及前列腺肥大症所伴发的排尿障碍的预防用或治疗用药物组合物。
17.权利要求1所述的化合物或其盐在制造储尿障碍、排尿障碍以及膀胱泌尿系统疾病的预防或治疗用药物组合物中的应用。
18.权利要求1所述的化合物或其盐在制造膀胱活动低下、膀胱活动低下中的排尿障碍、前列腺肥大症以及前列腺肥大症所伴发的排尿障碍的预防或治疗用药物组合物中的应用。
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