CN114502163A - 作为rho相关卷曲螺旋激酶(rock)抑制剂的乙炔基杂环 - Google Patents

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CN114502163A CN202080065977.5A CN202080065977A CN114502163A CN 114502163 A CN114502163 A CN 114502163A CN 202080065977 A CN202080065977 A CN 202080065977A CN 114502163 A CN114502163 A CN 114502163A
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Abstract

本发明提供了具有式(I)的化合物：
Figure DDA0003555428480000011
及其药学上可接受的盐，其中Cy1、Cy2、Cy3、R、R1、R2和R3如本文一般地以及在类别和子类中所描述，并且另外提供了其药物组合物以及使用其来治疗其中抑制ROCK1、ROCK2或ROCK1/2具有在治疗上有用的作用的许多疾患或疾病中的任一者的方法。

Description

作为RHO相关卷曲螺旋激酶(ROCK)抑制剂的乙炔基杂环
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年7月22日提交的美国临时申请第62/877,007号的权益，所述美国临时申请通过引用以它的整体并入本文。
背景技术
由Rho相关激酶1(ROCK1)和Rho相关激酶2(ROCK2)组成的Rho相关卷曲螺旋激酶(ROCK)家族成员是由Rho GTP酶活化的丝氨酸-苏氨酸激酶。ROCK1与ROCK2两者均涉及于广泛范围的细胞过程中，包括肌动蛋白细胞骨架组织、平滑肌细胞收缩、粘附、迁移、增殖、凋亡和纤维化(Loirand，G.Rho Kinases in Health and Disease：From Basic Science toTranslational Research.Pharmacol.Rev.2015，67(4)，1074-95)。由包括TGFβ1、血管紧张素I、PDGF和内皮素-I的纤维发生生长因子调节的ROCK信号传导级联参与上皮-间充质转化(Hu，Y.B.，Li，X.，Liang，G.N.，Deng，Z.H.，Jiang，H.Y.，Zhou，J.H.Roles of Rho/Rocksignaling pathway in silica-induced epithelial-mesenchymal transition inhuman bronchial epithelial cells.Biomed.Environ.Sci.2013，26(7)，571-6)。这个通路在肾纤维化中具有潜在作用的证据来自使用以Y-27632或法舒地尔(fasudil)对ROCK进行药理抑制的早期研究，所述药剂具有选择性但为ROCK1/2双重抑制剂，即它们抑制ROCK1与ROCK2两者而非其他激酶。ROCK1/2双重抑制剂的使用预防了阻塞性肾病中的肾小管间质性纤维化，缓和了肾大部切除的自发性高血压大鼠中的肾病变，并且减弱了Dahl盐敏感性大鼠中的肾小球硬化症(Komers，R.，Oyama，T.T.，Beard，D.R.，Tikellis，C.，Xu，B.，Lotspeich，D.F.，Anderson，S.Rho kinase inhibition protects kidneys fromdiabetic nephropathy without reducing blood pressure.Kidney Int.2011，79(4)，432-42.Nagatoya，K.，Moriyama，T.，Kawada，N.，Takeji，M.，Oseto，S.，Murozono，T.，Ando，A.，Imai，E.，Hori，M.Y-27632 prevents tubulointerstitial fibrosis in mousekidneys with unilateral ureteral obstruction.Kidney Int.2002，61(5)，1684-95.Baba，I.，Egi，Y.，Utsumi，H.，Kakimoto，T.，Suzuki，K.Inhibitory effects offasudil on renal interstitial fibrosis induced by unilateral ureteralobstruction.Mol.Med.Rep.2015，12(6)，8010-20.Kolavennu，V.，Zeng，L.，Peng，H.，Wang，Y.，Danesh，F.R.Targeting of RhoA/ROCK sighaling ameliorates progression ofdiabetic nephropathy independent of glucose control.Diabetes 2008，57(3)，714-23)。
尽管两种ROCK同工型是类似的，但越来越多的来自用ROCK同工型转基因动物和ROCK同工型选择性药理抑制剂进行的更新近研究的一堆证据支持ROCK1和ROCK2各自具有独特功能的见解。Shi等人(Shi，J.，Wu，X.，Surma，M.，Vemula，S.，Zhang，L.，Yang，Y.，Kapur，R.，Wei，L.Distinct roles for ROCK1 and ROCK2 in the regulation of celldetachment.Cell Death Dis.2013，4(2)，e483.doi：10.1038/cddis.2013.10)使用遗传学方法与药理学方法两者证明了ROCK1通过调控MLC2磷酸化而涉及于使成纤维细胞中的肌动蛋白细胞骨架去稳定(即ROCK1信号传导是抗纤维化的)，而ROCK2通过调控丝切蛋白(cofilin)磷酸化而为使成纤维细胞肌动蛋白细胞骨架稳定所需(即ROCK2信号传导是促纤维化的)。与这个发现一致，对用ROCK2选择性抑制剂KD025(SLx-2119)处理的成纤维细胞的全基因组表达剖析揭示了包括CTGF的mRNA的若干促纤维化mRNA的表达降低(Boerma，M.，Fu，Q.，Wang，J.，Loose，D.S.，Bartolozzi，A.，Ellis，J.L.，McGonigle，S.，Paradise，E.，Sweetnam，P.，Fink，L.M.，Vozenin-Brotons，M.C.，Hauer-Jensen，M.ComparatiVe geneexpression profiling in three primary human cell lines after treatment with anovel inhibitor of Rho kinase or atorvastatin.Blood Coagul.Fibrinolysis 2008，19(7)，709-718)。在一项单独研究(Zanin-Zhorov，A.，Weiss，J.M.，Nyuydzefe，M.S.，Chen，W.，Scher，J.U.，Mo，R.，Depoil，D.，Rao，N.，Liu，B.，Wei，J.，Lucas，S.，Koslow，M.，Roche，M.，Schueller，O.，Weiss，S.，Poyurovsky，M.V.，Tonra，J.，Hippen，K.L.，Dustin，M.L.，Blazar，B.R.，Liu，C.J.，Waksal，S.D..Selective oral ROCK2 inhibitor down-regulates IL-21 and IL-17 secretion in human T cells via STAT3-dependent mechanism.Proc.Natl.Acad.Sci.USA.2014，111(47)，16814-9)中，KD025施用降低了促炎性纤维化关联细胞因子的表达，并且缓和了鼠自身免疫疾病。似乎支持ROCK2在纤维化中具有驱动作用，并且与肾病有关的进一步证据是发现ROCK1剔除小鼠在早期(第5天)或晚期(第10天)疾病阶段不受保护以免遭输尿管梗阻相关的肾纤维化，如通过αSMA、I型和III型胶原以及纤连蛋白的组织学以及mRNA水平与蛋白质水平两者的表达所确定(Fu，P.，Liu，F.，Su，S.，Wang，W.，Huang，X.R.，Entman，M.L.，Schwartz，R.J.，Wei，L.，Lan，H.Y.Signalingmechanism of renal fibrosis in unilateral ureteral obstructive kidney diseasein ROCK1 knockout mice.J.Am.Soc.Nephrol.2006，17(11)，3105-14)。尽管Baba等人(Baba，I.，Egi，Y.，Suzuki，K.Partial deletion of the ROCK2 protein fails toreduce renal fibrosis in a unilateral ureteral obstruction model inmice.Mol.Med.Rep.2016，13(1)，231-6)证明了使ROCK2缺失一半也未预防UUO诱发的肾纤维化，但关于这些数据和由Shi等人(Shi，J.，Wu，X.，Surma，M.，Vemula，S.，Zhang，L.，Yang，Y.，Kapur，R.，Wei，L.Distinct roles for ROCK1 and ROCK2 in the regulation ofcell detachment.Cell Death Dis.2013，4(2)，e483.doi：10.1038/cddis.2013.10)公开的数据的分歧可归因于不同品系和ROCK2同工酶的不完全遗传消除(纯合性相对于杂合性)。
功效暂且不说，对使用同工型选择性方法的需要来源于药物安全性的观点。因为ROCK在肌动蛋白细胞骨架的组织中起主要作用，所以可预期的是在慢性环境诸如慢性肾病(CKD)中对它的两种同工型均进行(不必要)抑制可导致重度不利事件。实际上，全身性抑制ROCK确实携带有重大低血压的风险，并且此种策略需要就风险与益处比进行评估(www.hsric.nihr.ac.uk/topics/netarsudil-for-open-angle-gla ucoma-or-ocular-hypertension/；//en.wikipedia.org/wiki/Fasudil)。对于可经受局部治疗的疾病诸如青光眼，不要求ROCK同工型选择性，并且ROCK1/2双重抑制剂诸如奈舒地尔(netarsudil)通过玻璃体内或前房内途径给药至眼中(www.hsric.nihr.ac.uk/topics/netarsudil-for-open-angle-glaucoma-or-ocular-hypertension/)。此外，在青光眼的情况下，药物载量较小。在超急性适应症诸如脑血管痉挛的情况下，用法舒地尔(en.wikipedia.org/wiki/Fasudil)给药可能不会造成重大风险，虽然它的使用在美国仍待核准。最后，与使用ROCK1/2双重抑制剂相比，已发现ROCK2选择性抑制剂KD025在健康志愿者和患者中在12-16周给药期间不具有血液动力学副作用或其他副作用(clinicaltrials.gov/ct2/results？term＝KD025&Search＝Search)。
本申请中的所有引文都通过引用以它们的整体并入本文。在本文中对任何参考文献的引用都不应解释为承认此参考文献可作为本申请的“先前技术”获得。
发明内容
如上所讨论，仍然需要开发能够抑制ROCK1、ROCK2或ROCK1/2活性的新型治疗剂。在某些实施方案中，本公开涉及对展现ROCK1、ROCK2或ROCK1/2(双重ROCK1和ROCK2)抑制活性，因此可用于治疗或预防其中对ROCK1、ROCK2或ROCK1/2的抑制是合乎需要的疾患或疾病的小有机分子的鉴定。
一般来说，提供的化合物具有以式I显示的结构：
Figure BDA0003555428470000051
或其药学上可接受的盐，其中，
Cy1、Cy2和Cy3各自独立地代表芳基、杂芳基或杂环，其各自任选地与3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、6元芳基或5-6元杂芳基稠合；
R1、R2和R3各自独立地代表一个、两个、三个或四个相同或不同的选自以下的取代基：氢、氘、卤基、一CN、-NO2、或任选地被取代的脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳族、杂芳族、-ORa、-NRbRc、-S(＝O)wRd、-O-S(＝O)wRd、-S(＝O)wNReRf、-C(＝O)Rg、-CO2Rh、-CONRiRj、-NRkCONRlRm、-OCONRnRo或-NRpCO2Rq；
R是杂环、芳族或杂芳族，任选地被一个或多个独立氢、氘、卤基、-CN、-NO2、脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳族、杂芳族、-ORa、-NRbRc、-S(＝O)wRd、-O-S(＝O)wRd、-S(＝O)wNReRf、-C(＝O)Rg、-CO2Rh、-CONRiRj、-NRkCONRlRm、-OCONRnRo或-NRkCO2Rp取代；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl、Rm、Rn、Ro、Rp和Rq在每次出现时独立地选自氢、氘、卤基、-CN、-NO2、任选地被取代的脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳族或杂芳族；其中每个任选的取代基独立地选自一个或多个氢、氘、卤基、-CN、-NO2、脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳族、杂芳族、-ORaa、-NRbbRcc、-S(＝O)wRdd、-S(＝O)wNReeRff、-C(＝O)Rgg、-CO2Rhh、-CONRiiRjj、-NRkkCONRllRmm、-OCONRnnRoo或-NRkkCO2Rpp；或Rb和Rc、Re和Rf、Ri和Rj、Rl和Rm、或Rn和Ro在连接于同一氮时可任选地形成任选地含有1-5个选自O、S(O)w或N的额外杂原子作为环原子的杂环，并且可任选地被一个或多个独立氢、氘、卤基、-CN、-NO2、脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳族或杂芳族取代；
Raa、Rbb、Rcc、Rdd、Ree、Rff、Rgg、Rhh、Rii、Rjj、Rkk、Rll、Rmm、Rnn、Roo和Rpp在每次出现时独立地选自氢、氘、卤基、-CN、-NO2、-OH、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CO2H、-SH、-S(O)wCH3、或脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳族或杂芳族；
w是0、1或2。
在一个实施方案中，化合物具有以式Ia显示的结构：
Figure BDA0003555428470000061
其中V1、V2、V3和V4各自独立地是N或C-R1，其中相邻碳原子上的两个R1基团连同它们所连接的碳一起可任选地形成任选地含有1-5个选自O、S(O)w或N的额外杂原子作为环原子的5-7元芳族环、杂芳族环或杂环，并且可任选地被一个或多个独立氢、氘、卤基、-CN、-NO2、-OH、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CO2H、-SH、-S(O)wCH3、或脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳族或杂芳族取代，所述脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳族或杂芳族可任选地被一个或多个独立氘、卤基、-CN、-OH、-NO2、-SH、-CO2H或-NH2取代；
Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地是N或C-R2，其中相邻碳原子上的两个R2基团连同它们所连接的碳一起可任选地形成任选地含有1-5个选自O、S(O)w或N的额外杂原子作为环原子的5-7元芳族环、杂芳族环或杂环，并且可任选地被一个或多个独立氢、氘、卤基、-CN、-NO2、-OH、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CO2H、-SH、-S(O)wCH3、或脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳族或杂芳族取代，所述脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳族或杂芳族可任选地被一个或多个独立氘、卤基、-CN、-OH、-NO2、-SH、-CO2H或-NH2取代，并且
其中所有其他取代基都如式I中所定义。
在一个实施方案中，化合物具有以式Ib显示的结构：
Figure BDA0003555428470000071
其中Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地是N或C-R3，其中相邻碳原子上的两个R3基团连同它们所连接的碳一起可任选地形成任选地含有1-5个选自O、S(O)w或N的额外杂原子作为环原子的5-7元芳族环、杂芳族环或杂环，并且可任选地被一个或多个独立氢、氘、卤基、-CN、-NO2、-OH、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CO2H、-SH、-S(O)wCH3、或脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳族或杂芳族取代，所述脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳族或杂芳族可任选地被一个或多个独立氘、卤基、-CN、-OH、-NO2、-SH、-CO2H或-NH2取代；
并且V1、V2、V3、V4、Z1、Z2、Z3和Z4的定义与式Ia中的那些相同，并且R和R3具有与式I中的那些相同的含义。
在一个实施方案中，化合物具有以式Ic或Id显示的结构：
Figure BDA0003555428470000081
其中Z1、Z2、Z3和Z4的定义与式Ia中的那些相同，Y1、Y2、Y3和Y4与式Ib中的那些相同，并且R和R1具有与式I中的那些相同的含义；并且其中所有其他取代基都如式I中所定义。
在一些实施方案中，本公开提供了一种式II化合物：
Figure BDA0003555428470000091
或其药学上可接受的盐，其中X1、X2、环A、环B、环C、Ru、Rv、Rw、m、n和p中的每一者在下文中定义。
在另一方面，本公开提供了本文公开的任何化合物的组合物，包括药物组合物。在一个实施方案中，药物组合物可包含一种或多种本发明化合物以及载体、稀释剂或赋形剂。
在一些实施方案中，本公开提供了药学上可接受的组合物，所述药学上可接受的组合物包含式II化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。此类药学上可接受的组合物在下文中描述。
在另一方面，本公开提供了使用本文公开的任何化合物抑制患者中或生物样品中的ROCK1、ROCK2或ROCK1/2活性的方法。在一个实施方案中，本发明化合物具有抗纤维化活性。本发明的化合物和药物组合物具有抑制ROCK1、ROCK2或ROCK1/2活性的性质，并且可用于治疗其中预防性或治疗性施用ROCK1、ROCK2或ROCK1/2抑制剂将是有用的任何疾病、病症或疾患。
在一些实施方案中，本公开提供了一种抑制ROCK1和/或ROCK2的方法，所述方法包括使生物样品与式II化合物或其药学上可接受的盐接触。
在另一方面，本公开提供了使用本文公开的任何化合物治疗与ROCK1、ROCK2或ROCK1/2活性相关的疾病或疾患或减轻所述疾病或疾患的严重性的方法。在某些实施方案中，方法用于治疗选自以下的疾病或疾患或减轻所述疾病或疾患的严重性：纤维化肝病、肝缺血再灌注损伤、脑梗死、缺血性心脏病、肾病或肺(肺部)纤维化。在某些实施方案中，方法用于治疗选自以下的疾病或疾患或减轻所述疾病或疾患的严重性：与丙型肝炎、乙型肝炎、丁型肝炎、慢性酒精中毒、非酒精性脂肪性肝炎、肝外梗阻(胆管结石)、胆管病变(原发性胆汁性肝硬化和硬化性胆管炎)、自身免疫肝病和遗传性代谢病症(威尔森氏病(Wilson’sdisease)、血色素沉着病和α-1抗胰蛋白酶缺乏症)相关的肝纤维化；器官、移植体或移植物受损和/或缺血；缺血/再灌注损伤；中风；脑血管疾病；心肌缺血；动脉粥样硬化；肾衰竭；肾纤维化或特发性肺纤维化。在某些示例性实施方案中，方法用于治疗伤口以加速愈合；达成受损和/或缺血性器官、移植体或移植物的血管化；改善脑、心脏、肝、肾和其他组织和器官中的缺血/再灌注损伤；达成由于慢性心脏缺血或心肌梗死的心肌灌注的正常化；达成在血管闭塞之后或朝向缺血性组织或器官的侧副血管发育的产生或加强；纤维化疾病；肝病，包括纤维化和肝硬化；肺纤维化；放射性造影剂肾病变；继发于肾梗阻的纤维化；肾创伤和移植；急性或慢性心力衰竭、继发于慢性糖尿病和/或高血压的肾衰竭；肌萎缩性侧索硬化、肌营养不良、青光眼、角膜瘢痕形成、黄斑变性、糖尿病性视网膜病变和/或糖尿病。
在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗与ROCK1和/或ROCK2相关或由ROCK1和/或ROCK2介导的疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用式II化合物或其药学上可接受的盐。与ROCK1和/或ROCK2相关或由ROCK1和/或ROCK2介导的疾病和/或病症在下文中更详细描述。
本公开的这些和其他方面将根据以下对附图的简要描述和对本发明的某些方面的详细描述而显而易知。
定义
本发明化合物包括以上一般地描述的那些，并且通过本文公开的类别、子类和种类进一步说明。除非另外指示，否则如本文所用，以下定义将适用。出于本发明的目的，化学元素根据第75版Handbook ofChemistry and Physics的CAS版本元素周期表加以标识。另外，有机化学的一般原理描述于“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell，UniversityScience Books，Sausalito：1999以及“March’s Advanced Organic Chemistry”，第5版，Smith，M.B.和March，J.编，John Wiley&Sons，New York：2001中，所述参考文献的全部内容据此通过引用并入本文。
如本文关于式I及其亚属所用的术语“脂族”包括饱和和不饱和直链(即无支链)或支链脂族烃，其任选地被一个或多个官能团取代。如将由本领域普通技术人员所了解，如关于式I及其亚属所用的“脂族”在本文中意图包括但不限于烷基、烯基或炔基部分。因此，如本文关于式I及其亚属所用，术语“烷基”包括直链和支链烷基。类似惯例适用于其他通用术语，诸如“烯基”、“炔基”等。此外，如本文关于式I及其亚属所用，术语“烷基”、“烯基”、“炔基”等涵盖被取代的基团与未被取代的基团两者。在某些实施方案中，如本文关于式I及其亚属所用，“低级烷基”用于指示具有1-6个碳原子的那些烷基(被取代、未被取代、支链或无支链)。“低级烯基”和“低级炔基”分别包括相应1-6个碳的部分。
如本文关于式II及其亚属所用的术语“脂族”或“脂族基团”意指与分子的其余部分具有单一连接点的完全饱和或含有一个或多个不饱和单元的直链(即无支链)或支链被取代或未被取代的烃链，或完全饱和或含有一个或多个不饱和单元，但不是芳族的单环烃或双环烃(在本文中也被称为“碳环”、“碳环状”、“环脂族”或“环烷基”)。除非另外规定，否则脂族基团含有1-6个脂族碳原子。在一些实施方案中，脂族基团含有1-5个脂族碳原子。在其他实施方案中，脂族基团含有1-4个脂族碳原子。在其他实施方案中，脂族基团含有1-3个脂族碳原子，并且在其他实施方案中，脂族基团含有1-2个脂族碳原子。在一些实施方案中，“环脂族”(或“碳环”或“环烷基”)是指与分子的其余部分具有单一连接点的完全饱和或含有一个或多个不饱和单元，但不是芳族的单环C3-C6烃。适合脂族基团包括但不限于直链或支链被取代或未被取代的烷基、烯基、炔基以及它们的杂合物诸如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
如本文关于式II及其亚属所用的术语“不饱和”意指某一部分具有一个或多个不饱和单元。
如本文所用，如本文关于式II及其亚属所用的术语“部分不饱和”是指环部分包括至少一个双键或三键。如本文关于式II及其亚属所用的术语“部分不饱和”意图涵盖环具有多个不饱和位点，但不意图包括如本文定义的芳基或杂芳基部分。
如本文关于式II及其亚属所用的术语“低级烷基”是指C1-4直链或支链烷基。示例性低级烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。
在式I及其亚属的某些实施方案中，烷基、烯基和炔基含有1-20；2-20；3-20；4-20；5-20；6-20；7-20或8-20个脂族碳原子。在式I及其亚属的某些其他实施方案中，烷基、烯基和炔基含有1-10；2-10；3-10；4-10；5-10；6-10；7-10或8-10个脂族碳原子。在式I及其亚属的其他实施方案中，烷基、烯基和炔基含有1-8；2-8；3-8；4-8；5-8；6-20或7-8个脂族碳原子。在式I及其亚属的其他实施方案中，烷基、烯基和炔基含有1-6；2-6；3-6；4-6或5-6个脂族碳原子。在式I及其亚属的其他实施方案中，烷基、烯基和炔基含有1-4；2-4或3-4个碳原子。因此，关于式I及其亚属使用的说明性脂族基团包括但不限于例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、异戊基、叔戊基、正己基、仲己基部分等，其同样可携带一个或多个取代基。关于式I及其亚属使用的烯基包括但不限于例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。关于式I及其亚属使用的代表性炔基包括但不限于乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基等。
如本文关于式I及其亚属所用的术语“脂环族”是指兼备脂族化合物和环状化合物的性质，并且包括但不限于单环或多环脂族烃和桥接环烷基化合物的化合物，其任选地被一个或多个官能团取代。如将由本领域普通技术人员所了解，关于式I及其亚属使用的术语“脂环族”在本文中意图包括但不限于环烷基、环烯基和环炔基部分，其任选地被一个或多个官能团取代。因此，关于式I及其亚属使用的说明性脂环族基团包括但不限于例如环丙基、-CH2-环丙基、环丁基、-CH2-环丁基、环戊基、-CH2-环戊基、环己基、-CH2-环己基、环己烯基乙基、环己烷基乙基、降冰片基部分等，其同样可携带一个或多个取代基。
如本文关于式I及其亚属所用的术语“烷氧基(alkoxy)”、“烷氧基(alkoxyl)”、“烷基氧基(alkyloxy)”或“烷基氧基(alkyloxyl)”是指通过氧原子连接于母体分子部分的饱和(即O-烷基)或不饱和(即O-烯基和O-炔基)基团。在式I及其亚属的某些实施方案中，烷氧基含有1-20；2-20；3-20；4-20；5-20；6-20；7-20或8-20个脂族碳原子。在式I及其亚属的某些其他实施方案中，烷氧基含有1-10；2-10；3-10；4-10；5-10；6-10；7-10或8-10个脂族碳原子。在式I及其亚属的其他实施方案中，O-烷基、O-烯基和O-炔基含有1-8；2-8；3-8；4-8；5-8；6-20或7-8个脂族碳原子。在式I及其亚属的其他实施方案中，烷氧基含有1-6；2-6；3-6；4-6或5-6个脂族碳原子。在式I及其亚属的其他实施方案中，烷氧基含有1-4；2-4或3-4个脂族碳原子。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基、正己氧基等。
如本文关于式I及其亚属所用的术语“烷基硫基”是指通过硫原子连接于母体分子部分的饱和(即S-烷基)或不饱和(即S-烯基和S-炔基)基团。在式I及其亚属的某些实施方案中，烷基硫基含有1-20个脂族碳原子。在式I及其亚属的某些其他实施方案中，烷基硫基含有1-10个脂族碳原子。在式I及其亚属的其他实施方案中，S-烷基、S-烯基和S-炔基含有1-8个脂族碳原子。在式I及其亚属的其他实施方案中，烷基硫基含有1-6个脂族碳原子。在式I及其亚属的其他实施方案中，烷基硫基含有1-4个脂族碳原子。烷基硫基的实例包括但不限于甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、异丙基硫基、正丁基硫基等。
如本文关于式I及其亚属所用的术语“烷基氨基”是指具有结构-NHR’的基团，其中R’是如本文关于式I及其亚属所定义的脂族或脂环族。如本文关于式I及其亚属所用的术语“氨基烷基”是指具有结构H2NR’-的基团，其中R’是如本文关于式I及其亚属所定义的脂族或脂环族。在某些实施方案中，式I及其亚属的脂族或脂环族基团含有1-20个脂族碳原子。在式I及其亚属的某些其他实施方案中，脂族或脂环族基团含有1-10个脂族碳原子。在式I及其亚属的其他实施方案中，脂族或脂环族基团含有1-6个脂族碳原子。在式I及其亚属的其他实施方案中，脂族或脂环族基团含有1-4个脂族碳原子。在式I及其亚属的其他实施方案中，R′是含有1-8个脂族碳原子的烷基、烯基或炔基。烷基氨基的实例包括但不限于甲基氨基(例如-NHCH3)、乙基氨基(例如-NHCH2CH3)、异丙基氨基(例如-NHCH(CH3)2)等。
式I及其亚属的化合物的上述脂族(和其他)部分的取代基的一些实例包括但不限于脂族；脂环族；杂脂族；杂环；芳族；杂芳族；芳基；杂芳基；烷基芳基；杂烷基芳基；烷基杂芳基；杂烷基杂芳基；烷氧基；芳基氧基；杂烷氧基；杂芳基氧基；烷基硫基；芳基硫基；杂烷基硫基；杂芳基硫基；F；Cl；Br；I；-OH；-NO2；-CN；-CF3；-CH2CF3；-CHCl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3；-C(＝O)Rx；-CO2(Rx)；-C(＝O)N(Rx)2；-0C(＝O)Rx；-OCO2Rx；-OC(＝O)N(Rx)2；-N(Rx)2；-ORx；-SRx；-S(O)Rx；-S(O)2Rx；-NRx(CO)Rx；-N(Rx)CO2Rx；-N(Rx)S(O)2Rx；-N(Rx)C(＝O)N(Rx)2；-S(O)2N(Rx)2；其中Rx在每次出现时独立地包括但不限于脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、杂烷基芳基或杂烷基杂芳基，其中以上以及本文中对于式I及其亚属所述的任何脂族、脂环族、杂脂族、杂环、烷基芳基或烷基杂芳基取代基都可为被取代的或未被取代的，支链的或无支链的，饱和的或不饱和的，并且其中以上以及本文中对于式I及其亚属所述的任何芳基或杂芳基取代基都可为被取代的或未被取代的。通常可适用的取代基的额外实例通过本文中对于式I及其亚属所述的在实施例中显示的具体实施方案来说明。
一般来说，如本文关于式I及其亚属所用的术语“芳族”或“芳族部分”是指稳定单环或多环不饱和部分，优选地具有3-14个碳原子，其各自可被取代或未被取代。在式I及其亚属的某些实施方案中，术语“芳族部分”是指平面环，其在每个环原子处具有垂直于所述环的平面的p轨道，并且满足休克尔(Huckel)规则，其中所述环中的π电子的数目是(4n+2)，其中n是整数。不满足这些芳香性准则中的一者或全部的单环或多环不饱和部分在本文中定义为用于式I及其亚属的“非芳族”，并且由用于式I及其亚属的术语“脂环族”涵盖。
一般来说，如本文关于式I及其亚属所用的术语“杂芳族”或“杂芳族部分”是指稳定单环或多环不饱和部分，优选地具有3-14个碳原子，其各自可被取代或未被取代；并且在环内包含至少一个选自O、S和N的杂原子(即代替环碳原子)。在式I及其亚属的某些实施方案中，术语“杂芳族部分”是指平面环，其包含至少一个杂原子，在每个环原子处具有垂直于所述环的平面的p轨道，并且满足休克尔氏规则，其中所述环中的π电子的数目是(4n+2)，其中n是整数。
还应了解如本文关于式I及其亚属所定义的芳族和杂芳族部分可通过烷基或杂烷基部分来连接，因此还包括-(烷基)芳族、-(杂烷基)芳族、-(杂烷基)杂芳族和-(杂烷基)杂芳族部分。因此，如本文所用，如本文关于式I及其亚属所用的短语“芳族或杂芳族部分”和“芳族、杂芳族、-(烷基)芳族、-(杂烷基)芳族、-(杂烷基)杂芳族和-(杂烷基)杂芳族”是可互换的。此类基团的取代基包括但不限于导致形成稳定化合物的任何先前提及的取代基，即对于脂族部分或对于如本文对于式I及其亚属所公开的其他部分所叙述的取代基。
如本文关于式I及其亚属所用的术语“芳基”不显著不同于所述术语在本领域中的普通含义，并且是指包含至少一个芳族环的不饱和环状部分。在式I及其亚属的某些实施方案中，“芳基”是指具有一个或两个芳族环的单环或双环碳环系统，包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、茚基等。
如本文关于式II及其亚属所用的术语“芳基”是指具有总计五至十四个环成员的单环和双环系统，其中系统中至少一个环是芳族，并且其中系统中每个环含有三至七个环成员。关于式II及其亚属的术语“芳基”可与术语“芳基环”互换使用。在式II及其亚属的某些实施方案中，“芳基”是指可携带一个或多个取代基的芳族环系统，其包括但不限于苯基、联苯、萘基、蒽基等。还包括在关于式II及其亚属使用的术语“芳基”的范围内的是其中芳族环稠合于一个或多个非芳族环的基团，诸如茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基、菲啶基或四氢萘基等。
如本文关于式I及其亚属所用的术语“杂芳基”不显著不同于所述术语在本领域中的普通含义，并且是指具有五至十二个环原子的环状芳族基团，其中一个环原子选自S、O和N；零、一、二、三、四或五个环原子是独立地选自S、O和N的额外杂原子；并且其余环原子是碳，所述基团通过任何环原子与分子的其余部分接合，诸如像吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基等。
如本文关于式II及其亚属所用的术语“杂芳基”是指具有5至10个环原子，优选是5、6或9个环原子；具有以环状阵列共享的6、10或14个π电子；并且除碳原子之外还具有一至五个杂原子的基团。如本文关于式II及其亚属所用的术语“杂原子”是指氮、氧或硫，并且包括氮或硫的任何氧化形式以及碱性氮的任何季铵化形式。式II或其亚属的化合物上的杂芳基包括但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。如本文关于式II及其亚属所用的术语“杂芳基”和“杂芳-”还包括其中杂芳族环稠合于一个或多个芳基、环脂族或杂环基环的基团，其中连接基团或连接点在杂芳族环上。式II及其亚属的化合物上的杂芳基环的非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2，3-b]-1，4-噁嗪-3(4H)-酮。用于式II及其亚属的化合物中的杂芳基可为单环或双环。关于式II及其亚属的化合物使用的术语“杂芳基”可与术语“杂芳基环”、“杂芳基基团”或“杂芳族”互换使用，所述术语中的任一者都包括任选地被取代的环。
应了解如本文对于式I及其亚属所定义的芳基和杂芳基(包括双环芳基)可为未被取代的或被取代的，其中取代包括独立地用包括但不限于以下的部分中的任何一者或多者替换其上一个或多个氢原子：脂族；脂环族；杂脂族；杂环；芳族；杂芳族；芳基；杂芳基；烷基芳基；杂烷基芳基；烷基杂芳基；杂烷基杂芳基；烷氧基；芳基氧基；杂烷氧基；杂芳基氧基；烷基硫基；芳基硫基；杂烷基硫基；杂芳基硫基；F；Cl；Br；I；-OH；-NO2；-CN；-CF3；-CH2CF3；-CHCl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3；-C(＝O)Rx；-CO2(Rx)；-C(＝O)N(Rx)2；-OC(＝O)Rx；-OCO2Rx；-OC(＝O)N(Rx)2；-N(Rx)2；-ORx；-SRx；-S(O)Rx；-S(O)2Rx；-NRx(CO)Rx；-N(Rx)CO2Rx；-N(Rx)S(O)2Rx；-N(Rx)C(＝O)N(Rx)2；-S(O)2N(Rx)2；其中Rx在每次出现时独立地包括但不限于脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳族、杂芳族、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、杂烷基芳基或杂烷基杂芳基，其中以上以及本文中对于式I及其亚属所述的任何脂族、脂环族、杂脂族、杂环、烷基芳基或烷基杂芳基取代基都可为被取代的或未被取代的，支链的或无支链的，饱和的或不饱和的，并且其中以上以及本文中对于式I及其亚属所述的任何芳族、杂芳族、芳基、杂芳基、-(烷基)芳基或-(烷基)杂芳基取代基都可为被取代的或未被取代的。另外，应了解，如本文对于式I及其亚属所述的任何两个相邻基团一起可代表4、5、6或7元被取代或未被取代的脂环族或杂环部分。通常可适用的取代基的额外实例通过本文中对于式I及其亚属所述的在实施例中显示的具体实施方案来说明。
如本文关于式I及其亚属所用的术语“环烷基”具体地指代具有三至十二个，优选是三至十个碳原子的基团。适于式I及其亚属的环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，其如同在脂族、脂环族、杂脂族或杂环部分的情况下一样可任选地被包括但不限于以下的取代基取代：脂族；脂环族；杂脂族；杂环；芳族；杂芳族；芳基；杂芳基；烷基芳基；杂烷基芳基；烷基杂芳基；杂烷基杂芳基；烷氧基；芳基氧基；杂烷氧基；杂芳基氧基；烷基硫基；芳基硫基；杂烷基硫基；杂芳基硫基；F；Cl；Br；I；-OH；-NO2；-CN；-CF3；-CH2CF3；-CHCl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3；-C(＝O)Rx；-CO2(Rx)；-C(＝O)N(Rx)2；-OC(＝O)Rx；-OCO2Rx；-OC(＝O)N(Rx)2；-N(Rx)2；-ORx；-SRx；-S(O)Rx；-S(O)2Rx；-NRx(CO)Rx；-N(Rx)CO2Rx；-N(Rx)S(O)2Rx；-N(Rx)C(＝O)N(Rx)2；-S(O)2N(Rx)2；其中Rx在每次出现时独立地包括但不限于脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳族、杂芳族、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、杂烷基芳基或杂烷基杂芳基，其中以上以及本文中对于式I及其亚属所述的任何脂族、脂环族、杂脂族、杂环、烷基芳基或烷基杂芳基取代基都可为被取代的或未被取代的，支链的或无支链的，饱和的或不饱和的，并且其中以上以及本文中对于式I及其亚属所述的任何芳族、杂芳族、芳基或杂芳基取代基都可为被取代的或未被取代的。通常可适用的取代基的额外实例通过本文中对于式I及其亚属所述的在实施例中显示的具体实施方案来说明。
如本文关于式I及其亚属所用的术语“杂脂族”是指其中主链中的一个或多个碳原子已被杂原子取代的脂族部分。因此，式I及其亚属的化合物的杂脂族基团是指含有例如一个或多个氧、硫、氮、磷或硅原子代替碳原子的脂肪链。式I及其亚属的化合物的杂脂族部分可为直链的或支链的，以及饱和的或不饱和的。在某些实施方案中，式I及其亚属的化合物的杂脂族部分通过用一个或多个包括但不限于以下的部分独立替换其上一个或多个氢原子而被取代：脂族；脂环族；杂脂族；杂环；芳族；杂芳族；芳基；杂芳基；烷基芳基；烷基杂芳基；烷氧基；芳基氧基；杂烷氧基；杂芳基氧基；烷基硫基；芳基硫基；杂烷基硫基；杂芳基硫基；F；Cl；Br；I；-OH；-NO2；-CN；-CF3；-CH2CF3；-CHCl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3；-C(＝O)Rx；-CO2(Rx)；-C(＝O)N(Rx)2；-OC(＝O)Rx；-OCO2Rx；-OC(＝O)N(Rx)2；-N(Rx)2；-ORx；-SRx；-S(O)Rx；-S(O)2Rx；-NRx(CO)Rx；-N(Rx)CO2Rx；-N(Rx)S(O)2Rx；-N(Rx)C(＝O)N(Rx)2；-S(O)2N(Rx)2；其中Rx在每次出现时独立地包括但不限于脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳族、杂芳族、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、杂烷基芳基或杂烷基杂芳基，其中以上以及本文中对于式I及其亚属所述的任何脂族、脂环族、杂脂族、杂环、烷基芳基或烷基杂芳基取代基都可为被取代的或未被取代的，支链的或无支链的，饱和的或不饱和的，并且其中以上以及本文中对于式I及其亚属所述的任何芳族、杂芳族、芳基或杂芳基取代基都可为被取代的或未被取代的。通常可适用的取代基的额外实例通过本文中对于式I及其亚属所述的在实施例中显示的具体实施方案来说明。
如本文关于式I及其亚属所用的术语“杂环烷基”、“杂环”或“杂环状”是指兼备杂脂族化合物和环状化合物的性质，并且包括但不限于具有5-16个原子的饱和、不饱和和部分饱和单环或多环环系统的化合物，其中至少一个环原子是选自O、S和N(其中氮和硫杂原子可为任选地被氧化的)的杂原子，其中所述环系统任选地被一个或多个如本文对于式I及其亚属所定义的官能团取代。在式I及其亚属的某些实施方案中，术语“杂环烷基”、“杂环”或“杂环状”是指非芳族或部分芳族5-12元环或多环基团，其中至少一个环原子是选自O、S和N(其中氮和硫杂原子可为任选地被氧化的)的杂原子，包括但不限于二环或三环基团，其包含具有在一个与四个之间的独立地选自O、S和N的杂原子的稠环，其中(i)每个5元环具有0至2个双键，每个6元环具有0至3个双键，并且每个7元环具有0至3个双键，(ii)氮和硫杂原子可任选地是被氧化的，(iii)氮杂原子可任选地是季铵化的，并且(iv)用于式I及其亚属的任何以上杂环都可稠合于芳基或杂芳基环。用于式I及其亚属的代表性杂环包括但不限于诸如以下的杂环：呋喃基、硫代呋喃基、吡喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基、异噁唑烷基、二噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、三唑基、噻三唑基、噁三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吗啉基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、二噻唑基、二噻唑烷基、四氢呋喃基、吲哚啉基、氧代吲哚啉基、以及它们的苯并稠合衍生物。在式I及其亚属的某些实施方案中，利用“被取代的杂环、或杂环烷基或杂环状”基团，并且如本文所用，所述基团是指通过用包括但不限于以下的基团独立替换其上一个、两个或三个氢原子而被取代的如上对于式及其亚属所定义的杂环、或杂环烷基或杂环状基团：脂族；脂环族；杂脂族；杂环；芳族；杂芳族；芳基；杂芳基；烷基芳基；杂烷基芳基；烷基杂芳基；杂烷基杂芳基；烷氧基；芳基氧基；杂烷氧基；杂芳基氧基；烷基硫基；芳基硫基；杂烷基硫基；杂芳基硫基；F；Cl；Br；I；-OH；-NO2；-CN；-CF3；-CH2CF3；-CHCl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3；-C(＝O)Rx；-CO2(Rx)；-C(＝O)N(Rx)2；-OC(＝O)Rx；-OCO2Rx；-OC(＝O)N(Rx)2；-N(Rx)2；-ORx；-SRx；-S(O)Rx；-S(O)2Rx；-NRx(CO)Rx；-N(Rx)CO2Rx；-N(Rx)S(O)2Rx；-N(Rx)C(＝O)N(Rx)2；-S(O)2N(Rx)2；其中Rx在每次出现时独立地包括但不限于脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳族、杂芳族、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、杂烷基芳基或杂烷基杂芳基，其中以上以及本文中对于式I及其亚属所述的任何脂族、脂环族、杂脂族、杂环、烷基芳基或烷基杂芳基取代基都可为被取代的或未被取代的，支链的或无支链的，饱和的或不饱和的，并且其中以上以及本文中对于式I及其亚属所述的任何芳族、杂芳族、芳基或杂芳基取代基都可为被取代的或未被取代的。通常可适用的取代基的额外实例通过本文中对于式I及其亚属所述的在实施例中显示的具体实施方案来说明。
另外，应了解以上以及本文中对于式I及其亚属所述的任何脂环族或杂环部分都可包含与其稠合的芳基或杂芳基部分。通常可适用的取代基的额外实例通过本文中对于式I及其亚属所述的在实施例中显示的具体实施方案来说明。
如本文关于式II及其亚属所用，术语“杂环”、“杂环基”和“杂环环”可互换使用，并且是指是饱和的或部分不饱和的，并且除碳原子之外还具有一个或多个，优选是一至四个如上定义的杂原子的稳定5至7元单环或7-10元双环杂环部分。在关于式II及其亚属的化合物的杂环的环原子使用时，术语“氮”包括被取代的氮。作为一实例，关于式II及其亚属，在具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可为N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)、或+NR(如在N-取代的吡咯烷基中)。
式II及其亚属的化合物的杂环可在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接于它的侧基，并且任何环原子都可为任选地被取代的。用于式II及其亚属的化合物中的此类饱和或部分不饱和杂环基的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二氧杂环己烷基、二氧杂环戊烷基、二氮杂
Figure BDA0003555428470000212
基、氧氮杂
Figure BDA0003555428470000211
基、硫氮杂
Figure BDA0003555428470000213
基、吗啉基和奎宁环基。术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基环”、“杂环基团(heterocyclic group)”、“杂环部分”和“杂环基团(heterocyclic radical)”在本文中可关于式II及其亚属互换使用，并且还包括其中杂环基环稠合于一个或多个芳基、杂芳基或环脂族环的基团，诸如吲哚啉基、3H-吲哚基、色满基、菲啶基或四氢喹啉基，其中连接基团或连接点在杂环基环上。式II及其亚属的杂环基可为单环或双环。
如本文所用的术语“卤基”和“卤素”是指选自氟、氯、溴和碘的原子。
术语“卤代烷基”表示具有与其连接的一个、两个或三个卤素原子的如上对于式I及其亚属所定义的烷基，并且由诸如氯甲基、溴甲基、三氟甲基等的基团例示。
如本文关于式I及其亚属所用的术语“氨基”是指伯(-NH2)、仲(-NHRx)、叔(-NRxRy)或季(-N+RxRyRz)胺，其中Rx、Ry和Rz独立地是如本文对于式I及其亚属所定义的脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳族或杂芳族部分。氨基的实例包括但不限于甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、二乙基氨基羰基、甲基乙基氨基、异丙基氨基、哌啶子基、三甲基氨基和丙基氨基。
如本文关于式I及其亚属所用的术语“酰基”是指具有通式-C(＝O)R的基团，其中R是如本文对于式I及其亚属所定义的脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳族或杂芳族部分。
如本文关于式I及其亚属所用的术语“C2-6亚烯基”是指被取代或未被取代的直链或支链不饱和二价基团，其仅由碳和氢原子组成，具有二至六个碳原子，在所述基团的两端均具有自由价“-”，并且其中不饱和仅以双键形式存在，并且其中双键可存在于链的第一碳与分子的其余部分之间。
如本文关于式I及其亚属所用，术语“脂族”、“杂脂族”、“烷基”、“烯基”、“炔基”、“杂烷基”、“杂烯基”、“杂炔基”等涵盖被取代和未被取代的，饱和和不饱和的，以及直链和支链的基团。类似地，如关于式I及其亚属所用的术语“脂环族”、“杂环状”、“杂环烷基”、“杂环”等涵盖被取代和未被取代的以及饱和和不饱和的基团。另外，如关于式I及其亚属所用的术语“环烷基”、“环烯基”、“环炔基”、“杂环烷基”、“杂环烯基”、“杂环炔基”、“芳族”、“杂芳族”、“芳基”、“杂芳基”等涵盖被取代的基团与未被取代的基团两者。
如本文所述，式II及其亚属的化合物可含有“任选地被取代的”部分。一般来说，术语“被取代”无论是否前置有术语“任选地”都意指式II及其亚属的化合物的指定部分的一个或多个氢被适合取代基替换。除非另外指示，否则式II及其亚属的“任选地被取代的”基团可在所述基团的每个可取代位置处具有适合取代基，并且当任何给定结构中超过一个位置可被超过一个选自指定群组的取代基取代时，在每个位置处的取代基可为相同的或不同的。由本公开设想的取代基的组合优选地是导致形成稳定或化学可行化合物的那些。如本文所用的术语“稳定”是指化合物在经受允许达成它们的产生、检测以及在某些实施方案中它们的回收、纯化和出于本文公开的一个或多个目的的使用的条件时不实质上改变。
式II及其亚属的化合物的“任选地被取代的”基团的可取代碳原子上的适合单价取代基独立地是卤素；-(CH2)0-4R○；-(CH2)0-4OR○；-O(CH2)0-4Ro、-O-(CH2)0-4C(O)OR○；-(CH2)0-4CH(OR○)2；-(CH2)0-4SR○；-(CH2)0-4Ph，其可被R○取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其可被R○取代；-CH＝CHPh，其可被R○取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基，其可被R○取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(R○)2；-(CH2)0-4N(R○)C(O)R○；-N(R○)C(S)R○；-(CH2)0-4N(R○)C(O)NR○ 2；-N(R○)C(S)NR○ 2；-(CH2)0-4N(R○)C(O)OR○；-N(R○)N(R○)C(O)R○；-N(R○)N(R○)C(O)NR○ 2；-N(R○)N(R○)C(O)OR○；-(CH2)0-4C(O)R○；-C(S)R○；-(CH2)0-4C(O)OR○；-(CH2)0-4C(O)SR○；-(CH2)0-4C(O)OSiR○ 3；-(CH2)0-4OC(O)R○；-OC(O)(CH2)0-4SR○、SC(S)SR○；-(CH2)0-4SC(O)R○；-(CH2)0-4C(O)NR○ 2；-C(S)NR○ 2；-C(S)SR○；-SC(S)SR○、-(CH2)0-4OC(O)NR○ 2；-C(O)N(OR○)R○；-C(O)C(O)R○；-C(O)CH2C(O)R○；-C(NOR○)R○；-(CH2)0-4SSR○；-(CH2)0-4S(O)2R○；-(CH2)0-4S(O)2OR○；-(CH2)0- 4OS(O)2R○；-S(O)2NR○ 2；-(CH2)0-4S(O)R○；-N(R○)S(O)2NR○ 2；-N(R○)S(O)2R○；-N(OR○)R○；-C(NH)NR○ 2；-P(O)2R○；-P(O)R○ 2；-OP(O)R○ 2；-OP(O)(OR○)2；SiR○ 3；-(C1-4直链或支链亚烷基)O-N(R○)2；或-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)O-N(R○)2，其中每个R○可如下所定义加以取代，并且独立地是氢、C1-6脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5-6元杂芳基环)、或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环，或尽管有以上定义，但两个独立出现的R○连同它们的一个或多个间插原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环，其可如下所定义加以取代。
R○(或由两个独立出现的R○连同它们的间插原子一起形成的环)上的适合单价取代基独立地是卤素、-(CH2)0-2R●、-(卤代R●)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR●、-(CH2)0-2CH(OR●)2；-O(卤代R●)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R●、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR●、-(CH2)0_2SR●、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR●、-(CH2)0-2NR● 2、-NO2、-SiR● 3、-OSiR● 3、-C(O)SR●、-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)OR●或-SSR●，其中每个R●是未被取代的，或当前置有“卤代”时仅被一个或多个卤素取代，并且独立地选自C1-4脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。R○的饱和碳原子上的适合二价取代基包括＝O和＝S。
式II及其亚属的化合物的“任选地被取代的”基团的饱和碳原子上的适合二价取代基包括以下：＝O、＝S、＝NNR* 2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-或-S(C(R* 2))2-3S-，其中每个独立出现的R*选自氢、可如下所定义加以取代的C1-6脂族、或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未被取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。结合于式II及其亚属的化合物的“任选地被取代的”基团的邻位可取代碳的适合二价取代基包括：-O(CR* 2)2-3O-，其中每个独立出现的R*选自氢、可如下所定义加以取代的C1-6脂族、或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未被取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。
R*的脂族基团上的适合取代基包括卤素、-R●、-(卤代R●)、-OH、-OR●、-O(卤代R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2或-NO2，其中每个R●是未被取代的，或当前置有“卤代”时仅被一个或多个卤素取代，并且独立地是C1-4脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。
式II及其亚属的化合物的“任选地被取代的”基团的可取代氮上的适合取代基包括
Figure BDA0003555428470000251
Figure BDA0003555428470000252
Figure BDA0003555428470000253
或
Figure BDA0003555428470000254
其中每个
Figure BDA0003555428470000255
独立地是氢、可如下所定义加以取代的C1-6脂族、未被取代的-OPh、或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未被取代的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环，或尽管有以上定义，但两个独立出现的
Figure BDA0003555428470000256
连同它们的一个或多个间插原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未被取代的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。
Figure BDA0003555428470000257
的脂族基团上的适合取代基独立地是卤素、-R●、-(卤代R●)、-OH、-OR●、-O(卤代R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2或-NO2，其中每个R●是未被取代的，或当前置有“卤代”时仅被一个或多个卤素取代，并且独立地是C1-4脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和、部分不饱和或芳基环。
如本文关于式I及其亚属所用的短语“一种或多种药学上可接受的衍生物”表示此化合物的任何药学上可接受的盐、酯、或此酯的盐，或在施用至患者后能够提供(直接或间接)如本文另外描述的化合物或其代谢物或残余物的任何其他加合物或衍生物。因此，式I及其亚属的化合物的药学上可接受的衍生物尤其包括前药。前药是化合物的通常具有显著降低的药理活性，含有额外部分的衍生物，所述额外部分在体内易经受移除，从而产生母体分子作为药理活性物质。前药的一实例是酯，其在体内被裂解以产生目标化合物。多种化合物的前药以及用于衍生母体化合物以创建前药的材料和方法是已知的，并且可适合于本发明的式I及其亚属的化合物。式I及其亚属的化合物的某些示例性药物组合物和药学上可接受的衍生物将在下文中更详细讨论。
如本文关于式II及其亚属的化合物所用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断的范围内适用于与人和低等动物的组织接触，而无过度毒性、刺激、过敏应答等，并且与合理益处/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐在本领域中是熟知的。举例来说，S.M.Berge等人在通过引用并入本文的J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中详细描述了药学上可接受的盐。式II及其亚属的化合物的药学上可接受的盐包括由适合无机和有机酸和碱获得的那些。供在式II及其亚属的化合物的盐的情况下使用的药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是氨基的用无机酸诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，或用有机酸诸如乙酸、草酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、丁二酸或丙二酸，或通过使用本领域中使用的其他方法诸如离子交换形成的盐。式II及其亚属的化合物的其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。
式II及其亚属的化合物的由适当碱获得的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4盐。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。当适当时，其他药学上可接受的盐包括无毒铵、季铵和胺阳离子，使用诸如卤根、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根的反离子所形成。
除非另外陈述，否则本文描绘的式II及其亚属的化合物的结构还意图包括结构的所有异构(例如对映异构、非对映异构、和几何(或构象))形式；例如每个不对称中心的R和S构型、Z和E双键异构体、以及Z和E构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构和几何(或构象)混合物在式II及其亚属的范围内。除非另外陈述，否则式II及其亚属的化合物的所有互变异构形式都在本公开的范围内。另外，除非另外陈述，否则式II及其亚属的化合物还意图包括不同之处仅在于存在一个或多个同位素富集原子的化合物。举例来说，具有本发明结构，包括由氘或氚对氢的替换或由13C或14C富集碳对碳的替换的式II及其亚属的化合物在本公开的范围内。此类化合物例如可用作分析工具、生物测定中的探针、或本公开的治疗剂。在一些实施方案中，式II及其亚属的化合物包含一个或多个氘原子。
术语“互变异构”是指其中分子的一个原子的质子移动至另一原子的现象。参见Jerry March，Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms and Structures，第四版，John Wiley&Sons，第69-74页(1992)。如本文所用的术语“互变异构体”是指通过质子移动产生的化合物。举例来说，式A化合物和式B化合物可如下所示作为互变异构体存在：
Figure BDA0003555428470000281
因此，本公开涵盖被取代的吲唑基化合物，其中氮上的质子可连接于两个氮原子中的任一者。
就如本文关于式I及其亚属所用的术语“保护基”来说，其意指特定官能部分例如O、S或N暂时被封阻，以使反应可在多官能化合物中的另一反应性位点处选择性进行。在式I及其亚属的优选实施方案中，保护基以良好产率选择性反应以产生对于计划的反应是稳定的经保护底物；所述保护基必须通过不攻击其他官能团的可易于获得的，优选是无毒的试剂以良好产率选择性移除；所述保护基形成可容易分离的衍生物(更优选是不产生新的立体异构源中心)；并且所述保护基具有最小额外官能性以避免其他反应位点。如本文对于式I及其亚属的化合物所详述，可利用氧、硫、氮和碳保护基。举例来说，在某些实施方案中，如本文对于式I及其亚属的化合物所详述，利用某些示例性氧保护基。这些氧保护基包括但不限于甲基醚、被取代的甲基醚(例如MOM(甲氧基甲基醚)、MTM(甲基硫基甲基醚)、BOM(苯甲基氧基甲基醚)、PMBM或MPM(对甲氧基苯甲基氧基甲基醚)，仅举几例)、被取代的乙基醚、被取代的苯甲基醚、甲硅烷基醚(例如TMS(三甲基甲硅烷基醚)、TES(三乙基甲硅烷基醚)、TIPS(三异丙基甲硅烷基醚)、TBDMS(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)、三苯甲基甲硅烷基醚、TBDPS(叔丁基二苯基甲硅烷基醚)，仅举几例)、酯(例如甲酸酯、乙酸酯、苯甲酸酯(Bz)、三氟乙酸酯、二氯乙酸酯，仅举几例)、碳酸酯、环状缩醛和缩酮。在式I及其亚属的某些其他示例性实施方案中，利用氮保护基。这些氮保护基包括但不限于氨基甲酸酯(包括氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯和被取代的氨基甲酸乙酯(例如Troc)，仅举几例)、酰胺、环状酰亚胺衍生物、N-烷基胺和N-芳基胺、亚胺衍生物和烯胺衍生物，仅举几例。本文详述式I及其亚属的化合物的某些其他示例性保护基，然而，应了解本公开不意图限于这些保护基；而是，使用以上准则可容易地鉴定多种额外等效保护基，并且用于本公开中。另外，多种保护基描述于“Protective Groups in Organic Synthesis”第三版Greene，T.W.和Wuts，P.G.编，JohnWiley&Sons，New York：1999中，所述参考文献的全部内容据此通过引用并入本文。
如本文所用，术语“经分离”在应用于式I及其亚属的化合物时是指此类化合物(i)与它们在自然界中或当制备它们时所伴随的至少一些组分分离并且/或者(ii)通过人工方式产生、制备或制造。
如本文所用，术语“生物样品”包括但不限于细胞培养物或其提取物；从动物(例如哺乳动物)获得的活检材料或其提取物；以及血液、唾液、尿、粪便、精液、泪或其他体液或其提取物；或它们的纯化形式。举例来说，术语“生物样品”是指从任何活生物体获得，由任何活生物体排泄，或由任何活生物体分泌的任何固体或液体样品，所述任何活生物体包括单细胞微生物(诸如细菌和酵母)和多细胞生物体(诸如植物和动物，例如脊椎动物或哺乳动物，并且特别是健康或表观健康的人受试者或受待诊断或研究的疾患或疾病影响的人患者)。生物样品可呈任何形式，包括固体材料，诸如组织、细胞、细胞集结块、细胞提取物、细胞匀浆或细胞级分；或活检体或生物体液。生物体液可从任何部位获得(例如血液、唾液(或含有口颊细胞的漱口液)、泪、血浆、血清、尿、胆汁、精液、脑脊髓液、羊水、腹膜液和胸膜液、或来自它们的细胞、房水或玻璃体液、或任何身体分泌物)、渗出液、渗出物(例如从脓肿或任何其他感染或炎症部位获得的液体)、或从关节(例如正常关节或受疾病诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风或败血性关节炎影响的关节)获得的液体。生物样品可从任何器官或组织获得(包括活检体或尸检标本)，或可包含细胞(无论是原代细胞，还是培养的细胞)或通过任何细胞、组织或器官调节的培养基。生物样品还可包括出于组织学目的获取的组织切片诸如冷冻切片。生物样品还包括通过对细胞或组织匀浆的部分或完全分级分离来产生的包括蛋白质、脂质、碳水化合物和核酸的生物分子的混合物。尽管优选是从人受试者获取样品，但生物样品可来自任何动物、植物、细菌、病毒、酵母等。如本文所用的术语动物是指处于任何发育阶段的人以及非人动物，包括例如哺乳动物、鸟、爬行动物、两栖动物、鱼、蠕虫和单细胞。细胞培养物和活组织样品被视为动物的多元性。在某些示例性实施方案中，非人动物是哺乳动物(例如啮齿动物、小鼠、大鼠、兔、猴、狗、猫、绵羊、牛、灵长类动物或猪)。动物可为转基因动物或人克隆。如果需要，可使生物样品经受初步处理，包括初步分离技术。
具体实施方式
本公开提供了抑制ROCK1、ROCK2或ROCK1/2活性的化合物。ROCK1/2是指ROCK1激酶与ROCK2激酶两者。
本公开化合物包括以上一般阐述以及本文具体描述的那些，并且部分地通过本文公开的各种类别、亚属和种类来说明。
另外，本公开提供了所提供化合物的药学上可接受的衍生物，以及使用这些化合物、其药物组合物、或这些中的任一者与一种或多种额外治疗剂的组合治疗受试者的方法。
1)式I化合物的一般性描述
在某些实施方案中，提供的化合物包括如下进一步定义的通式I的化合物：
Figure BDA0003555428470000311
或其药学上可接受的盐，其中，
Cy1、Cy2和Cy3各自独立地代表芳基、杂芳基或杂环，其任选地与3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、6元芳基或5-6元杂芳基稠合；
R1、R2和R3各自独立地代表一个、两个、三个或四个相同或不同的选自以下的取代基：氢、氘、卤基、-CN、-NO2、或任选地被取代的脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳族、杂芳族、-ORa、-NRbRc、-S(＝O)wRd、-O-S(＝O)wRd、-S(＝O)wNReRf、-C(＝O)Rg、-CO2Rh、-CONRiRj、-NRkCONRlRm、-OCONRnRo或-NRpCO2Rq；
R是任选地被取代的杂环、芳族或杂芳族；其中，任选的取代基选自一个或多个独立氢、氘、卤基、-CN、-NO2、脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳族、杂芳族、-ORa、-NRbRc、-S(＝O)wRd、-O-S(＝O)wRd、-S(＝O)wNReRf、-C(＝O)Rg、-CO2Rh、-CONRiRj、-NRkCONRlRm、-OCONRnRo或-NRkCO2Rp；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl、Rm、Rn、Ro、Rp和Rq在每次出现时独立地选自氢、氘、卤基、-CN、-NO2、任选地被取代的脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳族或杂芳族；其中每个任选的取代基独立地选自一个或多个氢、氘、卤基、-CN、-NO2、脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳族、杂芳族、-ORaa、-NRbbRcc、-S(＝O)wRdd、-S(＝O)wNReeRff、-C(＝O)Rgg、-CO2Rhh、-CONRiiRjj、-NRkkCONRllRmm、-OCONRnnRoo或-NRkkCO2Rpp；或Rb和Rc、Re和Rf、Ri和Rj、Rl和Rm、或Rn和Ro在连接于同一氮时可任选地形成任选地含有1-5个选自O、S(O)w或N的额外杂原子作为环原子的杂环，并且可任选地被一个或多个氢、氘、卤基、-CN、-NO2、脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳族或杂芳族取代；
Raa、Rbb、Rcc、Rdd、Ree、Rff、Rgg、Rhh、Rii、Rjj、Rkk、Rll、Rmm、Rnn、Roo和Rpp在每次出现时独立地选自氢、氘、卤基、-CN、-NO2、-OH、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CO2H、-SH、-S(O)wCH3、或脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳族或杂芳族；并且
w是0、1或2。
在某些实施方案中，Cy1是单环或双环或三环芳基、杂芳基或杂环。在某些实施方案中，Cy1选自苯基、吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、四嗪基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、异喹啉基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲哚啉酮基、吲哚啉基、氧代吲哚啉基、4，5，6，7-四氢-1H-吲唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、氮杂吲唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基。
在某些实施方案中，Cy2和Cy3各自独立地代表单环芳族、双环芳族、单环杂芳族、双环杂芳族、单环杂环或双环杂环。在某些实施方案中，Cy2和Cy3各自独立地选自苯基、萘基、吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、四嗪基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲哚啉酮基、吲哚啉基、氧代吲哚啉基、4，5，6，7-四氢-1H-吲唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基。
在某些实施方案中，R是杂环基团，诸如但不限于氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶基、吲哚啉基、异吲哚啉基、氮杂吲哚啉基、氮杂异吲哚啉基、二氢吲唑基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、氮杂四氢喹啉基或氮杂四氢异喹啉基。
在某些实施方案中，a式I化合物具有式Ia结构：
Figure BDA0003555428470000331
其中V1、V2、V3和V4各自独立地是N或C-R1，其中相邻碳原子上的两个R1基团连同它们所连接的碳一起可任选地形成任选地含有1-5个选自O、S(O)w或N的额外杂原子作为环原子的5-7元芳族环、杂芳族环或杂环，并且可任选地被一个或多个独立氢、氘、卤基、-CN、-NO2、-OH、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CO2H、-SH、-S(O)wCH3、或脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳族或杂芳族取代，所述脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳族或杂芳族可任选地被一个或多个独立氘、卤基、-CN、-OH、-NO2、-SH、-CO2H或-NH2取代；
Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地是N或C-R2，其中相邻碳原子上的两个R2基团连同它们所连接的碳一起可任选地形成任选地含有1-5个选自O、S(O)w或N的额外杂原子作为环原子的5-7元芳族环、杂芳族环或杂环，并且可任选地被一个或多个氢、氘、卤基、-CN、-NO2、-OH、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CO2H、-SH、-S(O)wCH3、或脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳族或杂芳族取代，所述脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳族或杂芳族可任选地被一个或多个独立氘、卤基、-CN、-OH、-NO2、-SH、-CO2H或-NH2取代；
并且R、R1、R2、Cy1和R3的定义与式I中的那些相同。
在某些实施方案中，式I化合物具有式Ib结构：
Figure BDA0003555428470000341
其中Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地是N或C-R3，其中相邻碳原子上的两个R3基团连同它们所连接的碳一起可任选地形成任选地含有1-5个选自O、S(O)w或N的额外杂原子作为环原子的5-7元芳族环、杂芳族环或杂环，并且可任选地被一个或多个独立氢、氘、卤基、-CN、-NO2、-OH、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CO2H、-SH、-S(O)wCH3、或脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳族或杂芳族取代，所述脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳族或杂芳族可任选地被一个或多个独立氘、卤基、-CN、-OH、-NO2、-SH、-CO2H或-NH2取代；
并且V1、V2、V2、V4、Z1、Z2、Z3和Z4的定义与式Ia中的那些相同，并且R和R3具有与式I中的那些相同的含义。
在某些实施方案中，式I化合物具有式Ic或Id结构：
Figure BDA0003555428470000351
其中Z1、Z2、Z3和Z4的定义与式Ia中的那些相同，Y1、Y2、Y3和Y4的定义与式Ib中的那些相同，并且R和R1具有与式I中的那些相同的含义。
在某些实施方案中，式I化合物具有式Ie、If、Ig、Ih、Ii或Ij结构：
Figure BDA0003555428470000352
其中Y1、Y2、Y3和Y4的定义与式Ib中的那些相同，并且R、R1和R2具有与式I中的那些相同的含义。
在某些实施方案中，式I化合物具有式Ik、Il、Im、In、Io或Ip结构：
Figure BDA0003555428470000361
其中R、R1、R2和R3具有与式I中的那些相同的含义，并且R3基团可连接于吲唑基环中的任何碳原子。
在一个实施方案中，式I化合物选自以下：
5-甲氧基-2-(4-(吡啶-4-基乙炔基)-[2，4′-联嘧啶]-2′-基)异吲哚啉；
2-(4-((1H-吡唑-4-基)乙炔基)-[2，4′-联嘧啶]-2′-基)-5-甲氧基异吲哚啉；
5-((2′-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；
6-((2′-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)异喹啉-1-胺；
3-氟-5-((2′-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；
7-氟-5-((2′-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；
5-((2′-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)异吲哚啉-1-酮；
4-((2′-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)苯甲酸甲酯；
4-((2′-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)苯甲腈；
4-((2′-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)苯甲酸；
4-((2′-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-N-甲基苯甲酰胺；
5-((2′-(异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；
5-((2′-(5-氟异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；
7-氟-5-((2′-(5-氟异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；
5-((2′-(6-甲氧基-1，3-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；
2-(4-((1H-吲唑-5-基)乙炔基)-[2，4′-联嘧啶]-2′-基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-醇；
5-((2′-(6-氯-1，3-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；
5-((6-(2-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙炔基)-1H-吲唑；
7-氟-5-((6-(2-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙炔基)-1H-吲唑；
5-((6-(2-(5-氟异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙炔基)-1H-吲唑；
7-氟-5-((6-(2-(5-氟异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙炔基)-1H-吲唑；
2-((2-(4-(6-((1H-吲唑-5-基)乙炔基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)异吲哚啉-5-基)氧基)-N，N-二甲基乙胺；
5-((6-(2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙炔基)-1H-吲唑；
5-((3-氟-5-(2-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑；
5-((3-氟-5-(2-(5-氟异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑；
5-((3-(2-(5-氯异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)-5-氟苯基)乙炔基)-1H-吲唑；
5-((3-(2-(5-溴异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)-5-氟苯基)乙炔基)-1H-吲唑；
2-((2-(4-(3-((1H-吲唑-5-基)乙炔基)-5-氟苯基)嘧啶-2-基)异吲哚啉-5-基)氧基)-N，N-二甲基乙胺；
5-((3-氟-5-(2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑；
5-((2′-(5-溴异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；
5-((2′-(5-氯异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；
5-((2′-(5-氰基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；
5-((2′-(5-(氟甲基)异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；
5-((2′-(5-(二氟甲基)异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；
5-((2′-(5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；
5-((2′-(5-(二氟甲氧基)异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；
5-((2′-(5-(三氟甲氧基)异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；
7-氟-5-((2′-(异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；
7-氟-5-((2′-(5-氯异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；
7-氟-5-((2′-(5-溴异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；
7-氟-5-((2′-(5-氰基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；
7-氟-5-((2′-(5-二氟甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；
7-氟-5-((2′-(5-三氟甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；
7-氟-5-((2′-(5-(氟甲基)异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；
7-氟-5-((2′-(5-(二氟甲基)异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；
7-氟-5-((2′-(5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；
3-氟-5-((2′-(异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；
3-氟-5-((2′-(5-氯异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；
3-氟-5-((2′-(5-溴异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；
3-氟-5-((2′-(5-氰基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；
3-氟-5-((2′-(5-二氟甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；
3-氟-5-((2′-(5-三氟甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；
3-氟-5-((2′-(5-(氟甲基)异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；
3-氟-5-((2′-(5-(二氟甲基)异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；和
3-氟-5-((2′-(5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑。
在一个实施方案中，式Ic化合物从以下之中加以选择：
5-甲氧基-2-(4-(吡啶-4-基乙炔基)-[2，4′-联嘧啶]-2′-基)异吲哚啉；
2-(4-((1H-吡唑-4-基)乙炔基)-[2，4′-联嘧啶]-2′-基)-5-甲氧基异吲哚啉；
5-((2′-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；
6-((2′-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)异喹啉-1-胺；
3-氟-5-((2′-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；
7-氟-5-((2′-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；
5-((2′-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)异吲哚啉-1-酮；
4-((2′-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)苯甲酸甲酯；
4-((2′-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)苯甲腈；
4-((2′-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)苯甲酸；
4-((2′-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-N-甲基苯甲酰胺；
5-((2′-(异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；
5-((2′-(5-氟异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；
7-氟-5-((2′-(5-氟异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；
5-((2′-(6-甲氧基-1，3-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；
2-(4-((1H-吲唑-5-基)乙炔基)-[2，4′-联嘧啶]-2′-基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-醇；
5-((2′-(6-氯-1，3-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；
5-((6-(2-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙炔基)-1H-吲唑；
7-氟-5-((6-(2-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙炔基)-1H-吲唑；
5-((6-(2-(5-氟异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙炔基)-1H-吲唑；
7-氟-5-((6-(2-(5-氟异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙炔基)-1H-吲唑；
2-((2-(4-(6-((1H-吲唑-5-基)乙炔基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)异吲哚啉-5-基)氧基)-N，N-二甲基乙胺；
5-((6-(2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙炔基)-1H-吲唑；
5-((3-氟-5-(2-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑；
5-((3-氟-5-(2-(5-氟异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑；
5-((3-(2-(5-氯异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)-5-氟苯基)乙炔基)-1H-吲唑；
5-((3-(2-(5-溴异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)-5-氟苯基)乙炔基)-1H-吲唑；
2-((2-(4-(3-((1H-吲唑-5-基)乙炔基)-5-氟苯基)嘧啶-2-基)异吲哚啉-5-基)氧基)-N，N-二甲基乙胺；
5-((3-氟-5-(2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑；和
5-((2′-(5-溴异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑。
在一个实施方案中，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种前述各式中的任一者的化合物以及药学上可接受的载体、赋形剂、媒介物或稀释剂。
在一个实施方案中，式I化合物具有ROCK1、ROCK2或ROCK1/2抑制活性。在一个实施方案中，化合物具有抗纤维化活性。
在一个实施方案中，提供了一种调节患者中或生物样品中的ROCK1、ROCK2或ROCK1/2活性的方法，所述方法包括向所述患者施用如上所述的组合物或如本文所述的任何化合物，或使所述生物样品与如上所述的组合物或如本文所述的任何化合物接触。
在一个实施方案中，提供了一种用于治疗其中ROCK1、ROCK2或ROCK1/2起作用的疾患、疾病或病症的方法。在一个实施方案中，方法用于治疗选自以下的疾病或疾患或减轻所述疾病或疾患的严重性：肾纤维化、纤维化肝病、肝缺血再灌注损伤、脑梗死、缺血性心脏病、肾病或肺(肺部)纤维化。在一个实施方案中，方法用于治疗选自以下的疾病或疾患或减轻所述疾病或疾患的严重性：与丙型肝炎、乙型肝炎、丁型肝炎、慢性酒精中毒、非酒精性脂肪性肝炎、肝外梗阻(胆管结石)、胆管病变(原发性胆汁性肝硬化和硬化性胆管炎)、自身免疫肝病和遗传性代谢病症(威尔森氏病、血色素沉着病和α-1抗胰蛋白酶缺乏症)相关的肝纤维化；器官、移植体或移植物受损和/或缺血；缺血/再灌注损伤；中风；脑血管疾病；心肌缺血；动脉粥样硬化；肾衰竭；肾纤维化和特发性肺纤维化。在一个实施方案中，方法用于治疗伤口以加速愈合；达成受损和/或缺血性器官、移植体或移植物的血管化；改善脑、心脏、肝、肾和其他组织和器官中的缺血/再灌注损伤；达成由于慢性心脏缺血或心肌梗死的心肌灌注的正常化；达成在血管闭塞之后或朝向缺血性组织或器官的侧副血管发育的产生或加强；纤维化疾病；肝病，包括纤维化和肝硬化；肺纤维化；放射性造影剂肾病变；继发于肾梗阻的纤维化；肾创伤和移植；急性或慢性心力衰竭、继发于慢性糖尿病和/或高血压的肾衰竭；肌萎缩性侧索硬化、肌营养不良、青光眼、角膜瘢痕形成、黄斑变性、糖尿病性视网膜病变和/或糖尿病。
关于前述式I化合物，前述各式中的每一者的许多重要子类值得单独提及；这些子类包括前述类别的子类，其中：
i)Cy1是单环或双环或三环芳基、杂芳基或杂环；
ii)Cy1是苯基、吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、四嗪基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、异喹啉基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲哚啉酮基、吲哚啉基、氧代吲哚啉基、4，5，6，7-四氢-1H-吲唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、氮杂吲唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基；
iii)Cy2是单环或双环或三环芳基、杂芳基或杂环；
iv)Cy2是苯基、吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、四嗪基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、异喹啉基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲哚啉酮基、吲哚啉基、氧代吲哚啉基、4，5，6，7-四氢-1H-吲唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、氮杂吲唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基；
v)Cy3是单环或双环或三环芳基、杂芳基或杂环；
vi)Cy3是苯基、吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、四嗪基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、异喹啉基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲哚啉酮基、吲哚啉基、氧代吲哚啉基、4，5，6，7-四氢-1H-吲唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、氮杂吲唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基；
vii)Cy1是苯基、吲唑基、四氢吲唑基、吡唑基、喹啉基或异喹啉基；
viii)Cy2是苯基、嘧啶基或吡啶基；
ix)Cy3是苯基、嘧啶基或吡啶基；
x)Cy2和Cy3一起是联嘧啶基；
xi)Cy2和Cy3一起是2，4’-联嘧啶基、4，4’-联嘧啶基、或2，4’，1，6’-联嘧啶基；
xii)R是杂环基团；
xiii)R是杂环基团，诸如但不限于氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶基、吲哚啉基、异吲哚啉基、氮杂吲哚啉基、氮杂异吲哚啉基、二氢吲唑基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、氮杂四氢喹啉基或氮杂四氢异喹啉基。
xiv)R是异吲哚啉基、氮杂异吲哚啉基、氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基或4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶基；
xv)Cy1是单环或双环或三环芳基、杂芳基或杂环基团；Cy2和Cy3独立地代表单环或双环芳族、或单环或双环杂芳族；R1、R2和R3各自独立地代表一个、两个、三个或四个相同或不同的选自以下的取代基：氢、氘、卤基、-CN、-NO2、或任选地被取代的脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳族、杂芳族、-ORa、-NRbRc、-S(＝O)wRd、-O-S(＝O)wRd、-S(＝O)wNReRf、-C(＝O)Rg、-CO2Rh、-CONRiRj、-NRkCONRlRm、-OCONRnRo或-NRpCO2Rq；
xvi)Cy1是吲唑基；Cy2和Cy3独立地代表单环或双环芳族、或单环或双环杂芳族；R1、R2和R3各自独立地代表一个、两个、三个或四个相同或不同的选自以下的取代基：氢、氘、卤基、-CN、-NO2、或任选地被取代的脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳族、杂芳族、-ORa、-NRbRc、-S(＝O)wRd、-O-S(＝O)wRd、-S(＝O)wNReRf、-C(＝O)Rg、-CO2Rh、-CONRiRj、-NRkCONRlRm、-OCONRnRo或-NRpCO2Rq；
xvii)Cy1是单环或双环或三环芳基、杂芳基或杂环基团；Cy2和Cy3独立地是嘧啶基；R1、R2和R3各自独立地代表一个、两个、三个或四个相同或不同的选自以下的取代基：氢、氘、卤基、-CN、-NO2、或任选地被取代的脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳族、杂芳族、-ORa、-NRbRc、-S(＝O)wRd、-O-S(＝O)wRd、-S(＝O)wNReRf、-C(＝O)Rg、-CO2Rh、-CONRiRj、-NRkCONRlRm、-OCONRnRo或-NRpCO2Rq；
xviii)Cy1是单环或双环或三环芳基、杂芳基或杂环基团；Cy2和Cy3独立地是吡啶基；R1、R2和R3各自独立地代表一个、两个、三个或四个相同或不同的选自以下的取代基：氢、氘、卤基、-CN、-NO2、或任选地被取代的脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳族、杂芳族、-ORa、-NRbRc、-S(＝O)wRd、-O-S(＝O)wRd、-S(＝O)wNReRf、-C(＝O)Rg、-CO2Rh、-CONRiRj、-NRkCONRlRm、-OCONRnRo或-NRpCO2Rq；
xix)Cy1是吲唑基；Cy2和Cy3独立地是嘧啶基；R1、R2和R3各自独立地代表一个、两个、三个或四个相同或不同的选自以下的取代基：氢、氘、卤基、-CN、-NO2、或任选地被取代的脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳族、杂芳族、-ORa、-NRbRc、-S(＝O)wRd、-O-S(＝O)wRd、-S(＝O)wNReRf、-C(＝O)Rg、-CO2Rh、-CONRiRj、-NRkCONRlRm、-OCONRnRo或-NRpCO2Rq；
xx)Cy1是吲唑基；Cy2和Cy3独立地是吡啶基；R1、R2和R3各自独立地代表一个、两个、三个或四个相同或不同的选自以下的取代基：氢、氘、卤基、-CN、-NO2、或任选地被取代的脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳族、杂芳族、-ORa、-NRbRc、-S(＝O)wRd、-O-S(＝O)wRd、-S(＝O)wNReRf、-C(＝O)Rg、-CO2Rh、-CONRiRj、-NRkCONRlRm、-OCONRnRo或-NRpCO2Rq。
应了解，对于以上以及本文中所述的类别和子类中的每一者，脂族和/或杂脂族在任何一次或多次出现时可独立地是被取代的或未被取代的，直链的或支链的，饱和的或不饱和的；脂环族和/或杂脂环在任何一次或多次出现时可独立地是被取代的或未被取代的，饱和的或不饱和的；并且芳基和/或杂芳基在任何一次或多次出现时可独立地是被取代的或未被取代的。
读者还将了解，以上i)至xx)中所述的变量(例如R、R1、R2、R3、Cy1、Cy2和Cy3以及其他变量)的所有可能组合被视为本公开的一部分。因此，本公开涵盖通过采用以上i)至xx)中所述的变量R、R1、R2、R3、Cy1、Cy2和Cy3以及如对于R、R1、R2、R3、Cy1、Cy2和Cy3进一步定义的其他变量/取代基的任何可能排列产生的任何和所有式I化合物。
举例来说，以上i)至xx)中所述的变量的一示例性组合包括符合以下条件的那些式(I)化合物，其中：
Cy1是吲唑基、四氢吲唑基、氮杂吲唑基、异喹啉基、吲哚啉基或氧代吲哚啉基；
Cy2和Cy3独立地选自苯基、萘基、吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、四嗪基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、吲哚基、氮杂吲哚基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基；
R1、R2和R3各自独立地代表一个、两个、三个或四个相同或不同的选自以下的取代基：氢、氘、卤基、-CN、-NO2、或任选地被取代的脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳族、杂芳族、-ORa、-NRbRc、-S(＝O)wRd、-O-S(＝O)wRd、-S(＝O)wNReRf、-C(＝O)Rg、-CO2Rh、-CONRiRj、-NRkCONRlRm、-OCONRnRo或-NRpCO2Rq；
R是任选地被取代的杂环、芳族或杂芳族；其中，任选的取代基选自氢、氘、卤基、-CN、-NO2、脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳族、杂芳族、-ORa、-NRbRc、-S(＝O)wRd、-O-S(＝O)wRd、-S(＝O)wNReRf、-C(＝O)Rg、-CO2Rh、-CONRiRj、-NRkCONRlRm、-OCONRnRo或-NRkCO2Rp；
所选的R包括但不限于氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶基、吲哚啉基、异吲哚啉基、氮杂吲哚啉基、氮杂异吲哚啉基、二氢吲唑基、四氢吲唑基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、氮杂四氢喹啉基或氮杂四氢异喹啉基；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl、Rm、Rn、Ro、Rp和Rq在每次出现时独立地选自氢、氘、卤基、-CN、-NO2、任选地被取代的脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳族或杂芳族；其中，任选的取代基选自氢、氘、卤基、-CN、-NO2、脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳族、杂芳族、-ORaa、-NRbbRcc、-S(＝O)wRdd、-S(＝O)wNReeRff、-C(＝O)Rgg、-CO2Rhh、-CONRiiRjj、-NRkkCONRllRmm、-OCONRnnRoo或-NRkkCO2Rpp；或Rb和Rc、Re和Rf、Ri和Rj、Rl和Rm、或Rn和Ro在连接于同一氮时可任选地形成任选地含有1-5个选自O、S(O)w或N的额外杂原子作为环原子的杂环，并且可任选地被一个或多个氢、氘、卤基、-CN、-NO2、脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳族或杂芳族取代；
Raa、Rbb、Rcc、Rdd、Ree、Rff、Rgg、Rhh、Rii、Rjj、Rkk、Rll、Rmm、Rnn、Roo和Rpp在每次出现时独立地选自氢、氘、卤基、-CN、-NO2、-OH、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CO2H、-SH、-S(O)wCH3、或脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳族或杂芳族；并且
w是0、1或2。
在一些实施方案中，本公开提供了一种式II化合物：
Figure BDA0003555428470000501
或其药学上可接受的盐，其中：
X1和X2中的每一者选自CH和N，其中X1和X2中仅一者是N；
环A选自包含1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至7元饱和或部分不饱和杂环、或稠合于独立地选自苯基和包含1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂芳基环的基团的包含1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元饱和杂环；
环B选自苯基和包含1-2个氮原子的6元杂芳基环；
环C选自苯基、包含1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元杂芳基环、和包含1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的9至10元杂芳基环；
每个Ru独立地选自卤素、OR″和选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族、苯基、包含1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和杂环、和包含1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元杂芳基环；
每个Rv独立地选自卤素、CN、CO2R″、C(O)NR″2、NR″2、OR″、SR″和任选地被取代的C1-6脂族；
每个Rw独立地选自卤素、CN、CO2R″、C(O)NR″2、NR″2、OR″、SR″和任选地被取代的C1-6脂族，或
两个独立出现的Rw连同它们的一个或多个间插原子一起形成包含1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的5元饱和或部分不饱和杂环；
每个R″独立地选自氢或选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族、苯基和包含1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和杂环；并且
m、n和p中的每一者独立地是0-4。
如上对于式II所定义，X1和X2中的每一者选自CH和N，其中X1和X2中仅一者是N。在式II的一些实施方案中，X1是N，并且X2是CH。在一些实施方案中，X1是CH，并且X2是N。
如上对于式II所定义，环A选自包含1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至7元饱和或部分不饱和杂环、或稠合于独立地选自苯基和包含1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂芳基环的基团的包含1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元饱和杂环。
在式II的一些实施方案中，环A是
Figure BDA0003555428470000511
在式II的一些实施方案中，环A是包含1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至7元饱和或部分不饱和杂环。在式II的一些实施方案中，环A是包含1个选自氮、氧和硫的杂原子的4元饱和杂环。在式II的一些实施方案中，环A是包含1个选自氮、氧和硫的杂原子的5元饱和或部分不饱和杂环。在式II的一些实施方案中，环A是包含1个选自氮、氧和硫的杂原子的5元饱和杂环。在式II的一些实施方案中，环A是包含1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元饱和或部分不饱和杂环。在式II的一些实施方案中，环A是包含1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元饱和杂环。在式II的一些实施方案中，环A选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基和哌嗪基。
在式II的一些实施方案中，环A是稠合于独立地选自苯基和包含1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂芳基环的基团的包含1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元饱和杂环。在式II的一些实施方案中，环A是稠合于独立地选自苯基和包含1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂芳基环的基团的包含1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元饱和杂环。
在式II的一些实施方案中，环A是稠合于独立地选自苯基和包含1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂芳基环的基团的包含1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元饱和杂环。在式II的一些实施方案中，环A是稠合于苯基的包含1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元饱和杂环。在式II的一些实施方案中，环A是稠合于苯基的包含1个选自氮、氧和硫的杂原子的5元饱和杂环。在式II的一些实施方案中，环A是稠合于苯基的包含1个氮原子的5元饱和杂环。在式II的一些此类实施方案中，环A是异吲哚啉基。
在式II的一些实施方案中，环A是稠合于包含1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂芳基环的包含1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元饱和杂环。在式II的一些实施方案中，环A是稠合于包含1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂芳基环的包含1个选自氮、氧和硫的杂原子的5元饱和杂环。在式II的一些实施方案中，环A是稠合于包含1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂芳基环的包含1个氮原子的5元饱和杂环。在式II的一些实施方案中，环A是稠合于包含1-3个氮原子的6元杂芳基环的包含1个氮原子的5元饱和杂环。在式II的一些实施方案中，环A是稠合于包含1-2个氮原子的6元杂芳基环的包含1个氮原子的5元饱和杂环。在式II的一些实施方案中，环A是稠合于包含1个氮原子的6元杂芳基环的包含1个氮原子的5元饱和杂环。在式II的一些实施方案中，环A是2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶基。
在式II的一些实施方案中，环A是稠合于包含1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元杂芳基环的包含1个氮原子的5元饱和杂环。在式II的一些实施方案中，环A是稠合于包含1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元杂芳基环的包含1个氮原子的5元饱和杂环。在式II的一些实施方案中，环A选自2，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑基和5，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑基。
在式II的一些实施方案中，环A是稠合于独立地选自苯基和包含1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂芳基环的基团的包含1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元饱和杂环。在式II的一些实施方案中，环A是5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基。
在式II的一些实施方案中，环A选自
Figure BDA0003555428470000531
如上对于式II所定义，环B选自苯基和包含1-2个氮原子的6元杂芳基环。在式II的一些实施方案中，环B是苯基。在式II的一些实施方案中，环B是包含1-2个氮原子的6元杂芳基环。在式II的一些实施方案中，环B是包含1个氮原子的6元杂芳基环。在式II的一些实施方案中，环B是包含2个氮原子的6元杂芳基环。在式II的一些实施方案中，环B选自苯基、吡啶基和嘧啶基。在式II的一些实施方案中，环B选自
Figure BDA0003555428470000541
如上对于式II所定义，环C选自苯基、包含1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元杂芳基环、和包含1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的9至10元杂芳基环。在式II的一些实施方案中，环C是苯基。
在式II的一些实施方案中，环C是包含1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元杂芳基环。在式II的一些实施方案中，环C是包含1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元杂芳基环。在式II的一些实施方案中，环C是包含1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5元杂芳基环。在式II的一些实施方案中，环C是吡唑基。
在式II的一些实施方案中，环C是包含1-3个氮原子的6元杂芳基环。在式II的一些实施方案中，环C是包含1-2个氮原子的6元杂芳基环。在式II的一些实施方案中，环C是吡啶基。
在式II的一些实施方案中，环C是包含1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的9至10元杂芳基环。在式II的一些实施方案中，环C是包含1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的9元杂芳基环。在式II的一些实施方案中，环C是包含1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的9元杂芳基环。在式II的一些实施方案中，环C是包含2-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的9元杂芳基环。在式II的一些实施方案中，环C是包含1-2个氮原子的9元杂芳基环。在式II的一些实施方案中，环C是包含2-3个氮原子的9元杂芳基环。在式II的一些实施方案中，环C选自吲唑基和吡唑并[3，4-b]吡啶基。
在式II的一些实施方案中，环C是包含1-3个氮原子的10元杂芳基环。在式II的一些实施方案中，环C是包含1-2个氮原子的10元杂芳基环。在式II的一些实施方案中，环C是包含1个氮原子的10元杂芳基环。在式II的一些实施方案中，环C是喹啉基或异喹啉基。
在式II的一些实施方案中，环C选自
Figure BDA0003555428470000551
如上对于式II所定义，每个Ru独立地选自卤素、OR″和选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族、苯基、包含1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和杂环、和包含1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元杂芳基环。
在式II的一些实施方案中，Ru独立地选自卤素、OR″和任选地被取代的C1-6脂族。
在式II的一些实施方案中，Ru是选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族、苯基、包含1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和杂环、和包含1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元杂芳基环。
在式II的一些实施方案中，Ru是选自以下的任选地被取代的基团：苯基、包含1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和杂环、和包含1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元杂芳基环。
在式II的一些实施方案中，Ru是卤素。在式II的一些此类实施方案中，Ru是氟基、氯基或溴基。
在式II的一些实施方案中，Ru是OR″。在式II的一些实施方案中，Ru是OH。在式II的一些实施方案中，Ru是OR″，其中R″是C1-6脂族。在式II的一些此类实施方案中，Ru是OCH3。
在式II的一些实施方案中，Ru是OR″，其中R″是任选地被取代的C1-6脂族。在式II的一些实施方案中，Ru是OR″，其中R″是任选地被-(CH2)0-4N(R○)2取代的C1-6脂族。在式II的一些实施方案中，Ru是OR″，其中R″是任选地被-(CH2)0-4N(R○)2取代的C1-6脂族，并且每个R○独立地选自氢和-CH3。在式II的一些实施方案中，Ru是OR″，其中R″是任选地被-(CH2)0-4N(R○)2取代的C2-4脂族。在式II的一些实施方案中，Ru是OR″，其中R″是任选地被一(CH2)0-4N(R○)2取代的C2-4脂族，并且每个R○独立地选自氢和-CH3。在式II的一些实施方案中，Ru是OR″，其中R″是任选地被-N(R○)2取代的C2-4脂族。在式II的一些实施方案中，Ru是OR″，其中R″是任选地被-N(R○)2取代的C2-4脂族，并且每个R○独立地选自氢和-CH3。
在式II的一些实施方案中，Ru是OR″，其中R″是任选地被-(CH2)0-4OR○取代的C1-6脂族。在式II的一些实施方案中，Ru是OR″，其中R″是任选地被-(CH2)0-4OR○取代的C1-6脂族，并且R○选自氢和-CH3。在式II的一些实施方案中，Ru是OR″，其中R″是任选地被-(CH2)0-4OR○取代的C2-4脂族。在式II的一些实施方案中，Ru是OR″，其中R″是任选地被-(CH2)0-4OR○ 2取代的C2-4脂族，并且R○选自氢和-CH3。在式II的一些实施方案中，Ru是OR″，其中R″是任选地被-OR○取代的C2-4脂族。在式II的一些实施方案中，Ru是OR″，其中R″是任选地被-OR○取代的C2-4脂族，并且R○选自氢和-CH3。
在式II的一些实施方案中，Ru是OR″，其中R″是任选地被-(CH2)0-4C(O)N(R○)2取代的C1-6脂族。在式II的一些实施方案中，Ru是OR″，其中R″是任选地被-(CH2)0-4C(O)N(R○)2取代的C1-6脂族，并且每个R○独立地选自氢和C1-3脂族。在式II的一些实施方案中，Ru是OR″，其中R″是任选地被-(CH2)0-4C(O)N(R○)2取代的C1-3脂族。在式II的一些实施方案中，Ru是OR″，其中R″是任选地被-(CH2)0-4C(O)N(R○)2取代的C1-3脂族，并且每个R○独立地选自氢和C1-3脂族。在式II的一些实施方案中，Ru是OR″，其中R″是任选地被-C(O)N(R○)2取代的C1-3脂族。在式II的一些实施方案中，Ru是OR″，其中R″是任选地被-C(O)N(R○)2取代的C1-3脂族，并且每个R○独立地选自氢和C1-3脂族。
在式II的一些实施方案中，Ru是OR″，其中R″是任选地被-(CH2)0-4R○取代的C1-6脂族。在式II的一些实施方案中，Ru是OR″，其中R″是任选地被-(CH2)0-4R○取代的C1-6脂族，并且R○是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元饱和杂环。在式II的一些实施方案中，Ru是OR″，其中R″是任选地被-(CH2)0-4R○取代的C1-3脂族，并且R○是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元饱和杂环。在式II的一些实施方案中，Ru是OR″，其中R″是任选地被-(CH2)0-4R○取代的C1-3脂族，并且R○是具有1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元饱和杂环。在式II的一些实施方案中，Ru是OR″，其中R″是任选地被-R○取代的C1-3脂族，并且R○选自吗啉基和哌嗪基。
在式II的一些实施方案中，Ru是任选地被取代的C1-6脂族。在式II的一些实施方案中，Ru是C1-6脂族。在式II的一些实施方案中，Ru是C1-3脂族。在式II的一些实施方案中，Ru选自-CH3、CH2CH3和-CH2CH2CH3。
在式II的一些实施方案中，Ru是任选地被卤素取代的C1-6脂族。在式II的一些实施方案中，Ru是任选地被卤素取代的C1-3脂族。在式II的一些实施方案中，Ru是-CF3。
在式II的一些实施方案中，Ru是任选地被取代的苯基。在式II的一些实施方案中，Ru是任选地被卤素、-C≡N、-(CH2)0-4OR○或-(CH2)0-4C(O)OR○取代的苯基。在式II的一些实施方案中，Ru是被选自卤素、-C≡N、-OR○或-C(O)OR○的基团取代的苯基，其中R○选自氢和-CH3。
在式II的一些实施方案中，Ru是包含1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的3至7元饱和或部分不饱和杂环。在式II的一些实施方案中，Ru是包含1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的4至6元饱和或部分不饱和杂环。在式II的一些实施方案中，Ru是包含1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的4至6元饱和或部分不饱和杂环。在式II的一些实施方案中，Ru是包含1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的4至6元饱和杂环。在式II的一些实施方案中，Ru是包含1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的6元饱和杂环。在式II的一些实施方案中，Ru是任选地被-(CH2)0-4R○取代的包含1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元饱和杂环。在式II的一些实施方案中，Ru是任选地被-(CH2)0-4R○取代的包含1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元饱和杂环，其中R○是被-(CH2)0-2OR●取代的C1-6脂族。在式II的一些实施方案中，Ru是任选地被-R○取代的包含1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的6元饱和杂环，其中R○是任选地被-(CH2)0-2OR●取代的C1-3脂族。在式II的一些实施方案中，Ru选自哌啶基、吗啉基和哌嗪基，其各自可任选地被-(CH2)0-4R○取代，其中R○是任选地被-(CH2)0-2OR●取代的C1-6脂族。
在式II的一些实施方案中，Ru是包含1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的5至6元杂芳基环。在式II的一些实施方案中，Ru是包含1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的5元杂芳基环。在式II的一些实施方案中，Ru是包含1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的5元杂芳基环。在式II的一些实施方案中，Ru选自咪唑基和噻唑基。
在式II的一些实施方案中，Ru选自卤素、-OH、-OCH3、-CH3、-CH2CH2CH3、-CF3、苯基、
Figure BDA0003555428470000591
如上对于式II所定义，每个Rv独立地选自卤素、CN、CO2R″、C(O)NR″2、NR″2、OR″、SR″和任选地被取代的C1-6脂族。在式II的一些实施方案中，Rv是卤素。
如上对于式II所定义，每个Rw独立地选自卤素、CN、CO2R″、C(O)NR″2、NR″2、OR″、SR″和任选地被取代的C1-6脂族，或两个独立出现的Rw连同它们的一个或多个间插原子一起形成包含1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的5元杂环。在式II的一些实施方案中，Rw选自卤素、CN、CO2R″、C(O)NR″2、NR″2、OR″、SR″、氧代基和任选地被取代的C1-6脂族。
在式II的一些实施方案中，Rw是-C≡N。在式II的一些实施方案中，Rw是卤素。
在式II的一些实施方案中，Rw是CO2R″。在式II的一些实施方案中，Rw是CO2R″，其中R″选自氢和C1-6脂族。在式II的一些实施方案中，Rw是CO2R″，其中R″选自氢和C1-3脂族。在式II的一些实施方案中，Rw是CO2R″，其中R″选自氢和CH3。
在式II的一些实施方案中，Rw是C(O)NR″2。在式II的一些实施方案中，Rw是C(O)NR″2，其中R″选自氢和C1-6脂族。在式II的一些实施方案中，Rw是C(O)NR″2，其中R″选自氢和C1-3脂族。在式II的一些实施方案中，Rw是C(O)NR″2，其中R″选自氢和CH3。
在式II的一些实施方案中，Rw是任选地被取代的C1-6脂族。在式II的一些实施方案中，Rw是任选地被-OP(O)(OR○)2取代的C1-6脂族。在式II的一些实施方案中，Rw是任选地被-OP(O)(OR○)2取代的C1-6脂族，其中R○选自氢和C1-3脂族。在式II的一些实施方案中，Rw是任选地被-OP(O)(OR○)2取代的C1-6脂族，其中R○选自氢和CH3。
在式II的一些实施方案中，Rw是NR″2。在式II的一些实施方案中，Rw是NH2。
在式II的一些实施方案中，每个Rw独立地选自卤素、CN、CO2R″、C(O)NR″2、NR″2、OR″、SR″和任选地被取代的C1-6脂族，其中两个独立出现的Rw连同它们的一个或多个间插原子一起形成包含1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的5元杂环。在式II的一些实施方案中，两个独立出现的Rw连同它们的一个或多个间插原子一起形成包含1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的5元杂环。在式II的一些此类实施方案中，两个独立出现的Rw连同它们的一个或多个间插原子一起形成吡咯烷-2-酮基环。
在式II的一些实施方案中，Rw选自卤素、-CH3、-C≡N、-NH2、-CO2H、-CO2H、-CO2CH3、-C(O)NHCH3和-CH2OP(O)(OR○)2。
如上对于式II所定义，每个R″独立地选自氢或选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族、苯基和包含1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和杂环。在式II的一些实施方案中，R″是氢。在式II的一些实施方案中，每个R″独立地选自氢或选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族、苯基和包含1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和杂环。
在式II的一些实施方案中，每个R″是氢。
在式II的一些实施方案中，R″是任选地被取代的C1-6脂族。在式II的一些实施方案中，R″是C1-6脂族。在式II的一些实施方案中，R″是C1-3脂族。在式II的一些实施方案中，R″选自氢、CH3、CH2CH3和
Figure BDA0003555428470000611
在式II的一些实施方案中，R″是任选地被选自-(CH2)0-4R○、-(CH2)0-4OR○、-(CH2)0-4N(R○)2和-(CH2)0-4C(O)N(R○)2的基团取代的C1-6脂族。在式II的一些实施方案中，R″是任选地被选自-R○、-OR○、-N(R○)2和-C(O)N(R○)2的基团取代的C1-6脂族。
在式II的一些实施方案中，Ru的R″基团选自氢、CH3、-CH2CH2R○、-CH2CH2OR○、-CH2CH2N(R○)2和-CH2C(O)N(R○)2。
在式II的一些实施方案中，Rw的R″基团选自氢和CH3。
如上对于式II所定义，m、n和p中的每一者独立地是0-4。在式II的一些实施方案中，m是0。在式II的一些实施方案中，m是1。在式II的一些实施方案中，n是0。在式II的一些实施方案中，n是1。在式II的一些实施方案中，p是0。在式II的一些实施方案中，p是1。在式II的一些实施方案中，p是2。
在一些实施方案中，本公开提供了一种式II-a化合物：
Figure BDA0003555428470000621
或其药学上可接受的盐，其中环A、环B、环C、Ru、Rv、Rw、m、n和p中的每一者如上所述，并且如本文对于式II所定义。
在一些实施方案中，本公开提供了一种式II-b化合物：
Figure BDA0003555428470000622
或其药学上可接受的盐，其中环A、环C、Ru、Rv、Rw、m、n和p中的每一者如上所述，并且如本文对于式II所定义。
在一些实施方案中，本公开提供了一种式II-c化合物：
Figure BDA0003555428470000631
或其药学上可接受的盐，其中环A、环C、Ru、Rv、Rw、m、n和p中的每一者如上所述，并且如本文对于式II所定义。
在一些实施方案中，本公开提供了一种式II-d化合物：
Figure BDA0003555428470000632
或其药学上可接受的盐，其中环A、环C、Ru、Rv、Rw、m、n和p中的每一者如上所述，并且如本文对于式II所定义。
在一些实施方案中，本公开提供了一种式II-e化合物：
Figure BDA0003555428470000641
或其药学上可接受的盐，其中环A、Ru、Rv、Rw、m、n和p中的每一者如上所述，并且如本文对于式II所定义。
在一些实施方案中，本公开提供了一种式II-f化合物：
Figure BDA0003555428470000642
或其药学上可接受的盐，其中环A、环B、环C、Ru、Rv、Rw、m、n和p中的每一者如上所述，并且如本文对于式II所定义。
在一些实施方案中，本公开提供了一种式II-g化合物：
Figure BDA0003555428470000651
或其药学上可接受的盐，其中环B、环C、Ru、Rv、Rw、m、n和p中的每一者如上所述，并且如本文对于式II所定义。
在一些实施方案中，本公开提供了一种式II-h化合物：
Figure BDA0003555428470000652
或其药学上可接受的盐，其中环C、Ru、Rv、Rw、m、n和p中的每一者如上所述，并且如本文对于式II所定义。
在一些实施方案中，本公开提供了一种选自由以下组成的组的化合物：
Figure BDA0003555428470000661
Figure BDA0003555428470000671
Figure BDA0003555428470000681
Figure BDA0003555428470000691
Figure BDA0003555428470000701
Figure BDA0003555428470000711
或它们的药学上可接受的盐。
应了解本文所述的化合物中的每一者以及上述化合物的子类中的每一者可如本文一般地所描述加以取代，或可根据以上以及本文中所述的子类[例如i)-xx)]中的任何一者或多者加以取代。
前述化合物中的一些可包含一个或多个不对称中心，因此可以各种异构形式例如立体异构体和/或非对映异构体存在。因此，提供的化合物及其药物组合物可呈单独对映异构体、非对映异构体或几何异构体形式，或可呈立体异构体的混合物形式。在某些实施方案中，本文所述的化合物是对映纯化合物。在某些其他实施方案中，提供了立体异构体或非对映异构体的混合物。
此外，除非另外指示，否则如本文所述的某些化合物可具有一个或多个可以Z或E异构体形式存在的双键。本公开另外涵盖呈大致上不含其他异构体的单独异构体形式，以及或者，呈各种异构体的混合物例如立体异构体的外消旋混合物形式的化合物。除以上提及的化合物本身之外，本公开还涵盖这些化合物的药学上可接受的衍生物以及包含一种或多种本文所述的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂或添加剂的组合物。在一些实施方案中，式II或其亚属的化合物以药学上可接受的盐形式提供。
提供的化合物可通过在不同条件下使化合物结晶制备，并且可以多晶型物中的一者或组合的形式存在。举例来说，可使用不同溶剂或溶剂的不同混合物进行重结晶；通过在不同温度下进行结晶；或通过在结晶期间使用在极其快速冷却至极其缓慢冷却的范围内的各种冷却模式来鉴定和/或制备不同多晶型物。还可通过将化合物加热或熔融，随后逐渐或快速冷却来获得多晶型物。可通过固体探针NMR波谱法、IR光谱法、差示扫描量热法、粉末X射线衍射图和/或其他技术确定多晶型物的存在。因此，本发明涵盖提供的化合物、它们的衍生物、它们的互变异构形式、它们的立体异构体、它们的多晶型物、它们的药学上可接受的盐、它们的药学上可接受的溶剂化物和含有它们的药学上可接受的组合物。本发明化合物的互变异构形式包括例如被取代的吲唑基化合物，其中氮上的质子可连接于任何以上提及的被二取代的通式I和相关各式的化合物的两个氮原子中的任一者。
药物组合物
如上所讨论，本公开提供了具有可用于治疗其中抑制其ROCK1、ROCK2和ROCK1/2活性具有治疗有用的作用的许多疾患或疾病中的任一者的生物性质的新型化合物。
因此，在本公开的另一方面，提供了药物组合物，其包含本文所述的式I化合物(或其前药、药学上可接受的盐或其他药学上可接受的衍生物)中的任何一者或多者，并且任选地包含药学上可接受的载体。在某些实施方案中，这些组合物任选地还包含一种或多种额外治疗剂。或者，本文所述的化合物可与一种或多种其他治疗剂的施用组合来施用至有需要的患者。举例来说，用于与本文所述的化合物联合施用或与本文所述的化合物一起包括在药物组合物中的额外治疗剂可为用以治疗相同或相关适应症的核准剂，或它可为正在食品与药物管理局经受核准，最终获得核准用于治疗本文所述的任何病症的许多剂中的任一者。还应了解某些提供的化合物可以游离形式形式存在用于治疗，或当适当时，呈其药学上可接受的衍生物形式。根据本公开，药学上可接受的衍生物包括但不限于药学上可接受的盐、酯、此类酯的盐、或前药，或本文所述的化合物的在施用至有需要的患者后能够直接或间接提供如本文另外描述的化合物或其代谢物或残余物的其他加合物或衍生物。
如本文关于式I及其亚属的化合物所用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断的范围内适用于与人和低等动物的组织接触，而无过度毒性、刺激、过敏应答等，并且与合理益处/风险比相称的那些盐。胺、羧酸和其他类型的化合物的药学上可接受的盐在本领域中是熟知的。举例来说，S.M.Berge等人在通过引用并入本文的J.PharmaceuticalSciences，66：1-19(1977)中详细描述了药学上可接受的盐。盐可在最终分离和纯化式I及其亚属的化合物期间原位制备，或通过使游离碱或游离酸官能基与适合试剂反应来单独制备，如以下一般地所描述。举例来说，可使游离碱官能基与适合酸反应。此外，当式I及其亚属的化合物携带酸性部分时，其适合的药学上可接受的盐可包括金属盐诸如碱金属盐，例如钠盐或钾盐；和碱土金属盐，例如钙盐或镁盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是氨基的用无机酸诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，或用有机酸诸如乙酸、草酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、丁二酸或丙二酸，或通过使用本领域中使用的其他方法诸如离子交换形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。当适当时，其他药学上可接受的盐包括无毒铵、季铵和胺阳离子，使用诸如卤根、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根的反离子所形成。
另外，如本文所用，术语“药学上可接受的酯”是指在体内水解，并且包括在人体中易于分解以留下母体化合物或其盐的那些酯的酯。适合酯基团包括例如源于药学上可接受的脂族羧酸的那些，所述脂族羧酸特别是链烷酸、链烯酸、环烷酸和链烷二酸，其中每个烷基或烯基部分有利地具有不超过6个碳原子。特定酯的实例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基丁二酸酯。
此外，如本文所用的术语“药学上可接受的前药”是指提供的化合物的在合理医学判断的范围内适用于与人和低等动物的组织接触，而无过度毒性、刺激、过敏应答等，与合理益处/风险比相称，并且有效用于它们的预定用途的那些前药，以及本发明化合物的当可能时的两性离子形式。术语“前药”是指在体内快速转化以产生上式母体化合物的化合物，例如通过在血液中水解，或其中R1是甲基的本发明化合物的N-脱甲基化。透彻讨论提供在T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，A.C.S.论文集丛书(A.C.S.Symposium Series)的第14卷中，以及Edward B.Roche编，BioreversibleCarriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association and PergamonPress，1987中，所述参考文献两者均通过引用并入本文。
如上所述，本公开的药物组合物另外包含如适合于所需特定剂型的药学上可接受的载体，如本文所用，其包括任何和所有溶剂、稀释剂、或其他液体媒介物、分散助剂或悬浮助剂、表面活性剂、等张剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。Remington’sPharmaceutical Sciences，第十六版，E.W.Martin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1980)公开了用于配制药物组合物的各种载体和用于药物组合物的制备的已知技术。除非任何常规载体介质诸如通过产生任何不合需要的生物作用或以其他方式以有害方式与药物组合物的一种或多种任何其他组分相互作用而与本文所述的化合物不相容，否则考虑它的使用在本发明的范围内。可充当药学上可接受的载体的物质的一些实例包括但不限于糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素和它的衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；油，诸如花生油、棉籽油；红花油；芝麻油；橄榄油；玉米油和大豆油；二醇；诸如丙二醇；酯，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等张盐水；林格氏溶液(Ringer’s solution)；乙醇和磷酸盐缓冲溶液，以及其他无毒可相容润滑剂诸如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，而且根据配制者的判断，着色剂、脱模剂、包覆剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于组合物中。
用于口服施用的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、混悬剂、糖浆和酏剂。除活性化合物之外，液体剂型还可含有通常用于本领域中的惰性稀释剂，诸如像水或其他溶剂；增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙脂、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1，3-丁二醇、环糊精、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、落花生(花生)油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯、以及它们的混合物。除惰性稀释剂之外，口服组合物还可包括佐剂，诸如湿润剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
可使用适合分散剂或湿润剂和助悬剂根据已知技术配制可注射制剂，例如无菌可注射水性或油质混悬剂。无菌可注射制剂还可为于无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、混悬剂或乳剂，例如呈于1，3-丁二醇中的溶液形式。在可采用的可接受媒介物和溶剂之中的是水、U.S.P.林格氏溶液和等张氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油惯常地用作溶剂或悬浮介质。出于这个目的，可采用任何温和不挥发性油，包括合成甘油单酯或甘油二酯。此外，诸如油酸的脂肪酸用于制备可注射剂。
可注射制剂可例如通过经细菌截留性过滤器过滤，或通过以可在使用之前溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式并入灭菌剂来灭菌。
为延长药物的作用，经常可合乎需要的是减缓皮下或肌肉内注射的药物的吸收。这可通过使用水溶性不良的结晶或非晶物质的液体悬浮液来实现。药物的吸收速率则取决于它的溶解速率，所述溶解速率转而可取决于晶体大小和结晶形式。或者，通过将药物溶解或悬浮于油媒介物中来实现胃肠外施用的药物形式的延迟吸收。通过形成药物于诸如聚丙交酯-聚乙交酯的生物可降解聚合物中的微囊基质来制备可注射储库形式。视药物与聚合物的比率和采用的特定聚合物的性质而定，可控制药物释放的速率。其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。还通过将药物包封在可与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备储库可注射制剂。
用于经直肠或经阴道施用的组合物优选地是栓剂，其可通过混合本发明化合物与在环境温度下是固体但在体温下是液体，因此在直肠或阴道腔中熔融并释放活性化合物的适合非刺激性赋形剂或载体诸如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡来制备。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性药学上可接受的赋形剂或载体诸如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合剂，诸如像羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙炔吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂，诸如甘油，d)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解阻滞剂，诸如石蜡，f)吸收加速剂，诸如季铵化合物，g)湿润剂，诸如像鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯，h)吸收剂，诸如高岭土(kaolin)和膨润土(bentonite clay)，和i)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，以及它们的混合物混合。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。
类似类型的固体组合物还可在使用诸如乳糖以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软质和硬质填充明胶胶囊中用作填充剂。片剂、糖衣片、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可被制备有包衣和外壳，诸如肠溶性包衣和药物配制领域中熟知的其他包衣。它们可任选地含有遮光剂，并且还可具有它们仅仅或优先在肠道的某一部分中任选地以延迟方式释放一种或多种活性成分的组成。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。类似类型的固体组合物还可在使用诸如乳糖以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软质和硬质填充明胶胶囊中用作填充剂。
活性化合物还可呈具有一种或多种如上指示的赋形剂的微囊封形式。片剂、糖衣片、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可被制备有包衣和外壳，诸如肠溶性包衣、释放控制包衣和药物配制领域中熟知的其他包衣。在此类固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性稀释剂诸如蔗糖、乳糖和淀粉掺混。如同在正常实践中，此类剂型还可包含除惰性稀释剂以外的额外物质，例如制片润滑剂和其他制片助剂诸如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。它们可任选地含有遮光剂，并且还可具有它们仅仅或优先在肠道的某一部分中任选地以延迟方式释放一种或多种活性成分的组成。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
本公开涵盖提供的化合物的药学上可接受的表面制剂。如本文所用的术语“药学上可接受的表面制剂”意指对于通过将制剂施加至表皮来真皮内施用本发明化合物是药学上可接受的任何制剂。在本发明的某些实施方案中，表面制剂包含载体系统。药学上有效的载体包括但不限于溶剂(例如醇、多元醇、水)、乳膏、洗液、软膏、油、硬膏、脂质体、粉末、乳液、微乳液和缓冲溶液(例如低张或缓冲盐水)或用于经表面施用药物的本领域中已知的任何其他载体。本领域已知的载体的更完全清单由本领域中标准参考教科书提供，例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，第16版，1980和第17版，1985，两者均由MackPublishing Company，Easton，Pa.出版，其公开内容通过引用以它们的整体并入本文。在某些其他实施方案中，本文所述的表面制剂可包含赋形剂。本领域中已知的任何药学上可接受的赋形剂都可用于制备药学上可接受的表面制剂。可包括在本发明的表面制剂中的赋形剂的实例包括但不限于防腐剂、抗氧化剂、保湿剂、润肤剂、缓冲剂、增溶剂、其他穿透剂、皮肤保护剂、表面活性剂和推进剂、以及/或者与一种或多种提供的化合物组合使用的额外治疗剂。适合防腐剂包括但不限于醇、季铵、有机酸、对羟基苯甲酸酯和酚。适合抗氧化剂包括但不限于抗坏血酸和它的酯、亚硫酸氢钠、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚、生育酚以及螯合剂如EDTA和柠檬酸。适合保湿剂包括但不限于甘油、山梨糖醇、聚乙二醇、脲和丙二醇。适于与本发明一起使用的缓冲剂包括但不限于柠檬酸、盐酸和乳酸缓冲剂。适合增溶剂包括但不限于季铵氯化物、环糊精、苯甲酸苯甲酯、卵磷脂和聚山梨醇酯。可用于本发明的表面制剂中的适合皮肤保护剂包括但不限于维生素E油、尿囊素、二甲基硅油、甘油、矿脂和氧化锌。
在某些实施方案中，本文所述的药学上可接受的表面制剂包含至少本发明化合物和穿透增强剂。对表面制剂的选择将取决于若干因素，包括待治疗的疾患、提供的化合物和存在的其他赋形剂的物理化学特征、它们在制剂中的稳定性、可用的制造设备和成本约束。如本文所用，术语“穿透增强剂”意指能够运输药理活性化合物通过角质层并进入表皮或真皮中的剂，优选地伴有少许或不伴有全身性吸收。广泛多种化合物已关于它们在增强药物通过皮肤的穿透速率方面的有效性加以评估。参见例如Percutaneous PenetrationEnhancers，Maibach H.I.和Smith H.E.(编)，CRC Press，Inc.，Boca Raton，Fla.(1995)，其考察各种皮肤穿透增强剂的使用和测试，以及Buyuktimkin等人，Chemical Means ofTransdermal Drug Permeation Enhancement in Transdermal and Topical DrugDelivery Systems，Gosh T.K.，Pfister W.R.，Yum S.I.(编)，Interpharm Press Inc.，Buffalo Grove，Ill.(1997)。在某些示例性实施方案中，供与本发明一起使用的穿透剂包括但不限于甘油三酯(例如大豆油)、芦荟组合物(例如芦荟胶凝)、乙醇、异丙醇、辛基苯基聚乙二醇、油酸、聚乙二醇400、丙二醇、N-癸基甲基亚砜、脂肪酸酯(例如肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸甲酯、甘油单油酸酯和丙二醇单油酸酯)和N-甲基吡咯烷酮。
在某些实施方案中，组合物可呈软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴片形式。在某些示例性实施方案中，本文所述的组合物的制剂是乳膏剂，其还可含有饱和或不饱和脂肪酸，诸如硬脂酸、棕榈酸、油酸、棕榈油酸、鲸蜡醇或油醇，其中硬脂酸是特别优选的。本文所述的乳膏剂还可含有非离子表面活性剂，例如聚氧-40-硬脂酸酯。在某些实施方案中，使活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体和如可需要的任何所需防腐剂或缓冲剂掺混。眼用制剂、滴耳剂和滴眼剂也被考虑为在本公开的范围内。还包括用于眼内施用的制剂。另外，本公开考虑使用经皮贴片，其具有提供化合物向身体的控制递送的附加优势。此类剂型通过将化合物溶解或分配于适当介质中制备。如上所讨论，穿透增强剂也可用于增加化合物穿过皮肤的通量。速率可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制。
还应了解，本文所述的化合物和药物组合物可被配制并用于组合疗法中，也就是说，化合物和药物组合物可与一种或多种其他所需治疗剂或医学程序一起配制或并行、在其之前或之后施用。用以在组合方案中采用的疗法(治疗剂或程序)的特定组合将考虑所需治疗剂和/或程序的相容性以及待实现的所需治疗作用。还应了解，采用的疗法可实现针对同一病症的所需作用(例如提供的化合物可与另一消炎剂并行施用)，或它们可实现不同作用(例如控制任何不利影响)。在非限制性实例中，一种或多种本文所述的化合物可与至少一种细胞因子、生长因子或其他生物制剂诸如干扰素例如α干扰素一起或与至少另一小分子化合物一起配制。可在治疗上与本公开化合物组合的药剂的非限制性实例包括：抗病毒剂和抗纤维化剂诸如干扰素α、干扰素α和利巴韦林(ribavirin)的组合、拉米夫定(Lamivudine)、阿德福韦二匹伏酯(Adefovir dipivoxil)和干扰素γ；抗凝剂诸如肝素(heparin)和华法林(warfarin)；抗血小板剂例如阿司匹林(aspirin)、噻氯匹定(ticlopidine)和氯吡格雷(clopidogrel)；再生中涉及的其他生长因子，例如VEGF和FGF，以及这些生长因子的模拟物；抗细胞凋亡剂；以及运动和形态发生剂。
在某些实施方案中，本文所述的药物组合物还包含一种或多种额外治疗活性成分(例如消炎剂和/或姑息剂)。出于本发明的目的，术语“姑息”是指集中于缓解疾病的症状和/或治疗方案的副作用，但不是治愈性的治疗。举例来说，姑息治疗涵盖止痛药、抗恶心药物和抗呕吐药物。
研究用途、临床用途、药物用途和治疗方法
研究用途
根据本发明，可在本领域中已知的任何可用测定中测定提供的化合物以鉴定具有调节ROCK1、ROCK2或ROCK1/2活性，并且特别是拮抗ROCK1、ROCK2或ROCK1/2的活性的能力的化合物。举例来说，测定可为细胞或非细胞、体内或体外、高通量或低通量形式等。
因此，在一个方面，本文公开的优选化合物包括抑制ROCK1、ROCK2或ROCK1/2活性的那些。
具有ROCK1、ROCK2或ROCK1/2抑制活性的化合物的临床用途。
1.纤维化肝病：肝纤维化是肝对慢性肝损伤的瘢痕形成响应；当纤维化进展成肝硬化时，可显现病态并发症。实际上，末期肝纤维化或肝硬化是美国第七主要死亡原因，并且折磨全世界数亿人；预期在美国由于末期肝病的死亡数在接下来的10-15年内会达到三倍，主要是由于丙型肝炎流行。除丙型肝炎病毒之外，许多其他形式的慢性肝损伤也导致末期肝病和肝硬化，包括其他病毒诸如乙型肝炎和丁型肝炎、慢性酒精中毒、非酒精性脂肪性肝炎、肝外梗阻(胆管结石)、胆管病变(原发性胆汁性肝硬化和硬化性胆管炎)、自身免疫肝病和遗传性代谢病症(威尔森氏病、血色素沉着病和α-1抗胰蛋白酶缺乏症)。
对肝纤维化的治疗迄今为止已集中于消除原发性损伤。对于肝外梗阻，胆道减压是推荐的治疗模式，而患有威尔森氏病的患者用乙酸锌治疗。在慢性丙型肝炎感染中，干扰素已用作抗病毒疗法，具有有限响应：当单独使用时的约20％或当与利巴韦林组合使用时的约50％响应。除低水平的响应之外，与或不与利巴韦林一起用干扰素治疗还伴有足够重大以致必须停止疗法的众多重度副作用，包括嗜中性白细胞减少症、血小板减少症、贫血、抑郁、全身性疲劳和流感样症状。其他慢性肝病诸如乙型肝炎、自身免疫肝炎和威尔森氏病的治疗也伴有许多副作用，而原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎和非酒精性脂肪肝病不具有除肝移植以外的有效治疗。
治疗纤维化而非仅潜在病因的优势是抗纤维化疗法应广泛可适用于完全范围的慢性肝病。尽管移植当前是肝纤维化的最有效治愈方法，但越来越多的证据指示不仅纤维化是可逆的，而且甚至肝硬化也是可逆的。不幸的是，患者经常呈现有晚期纤维化和肝硬化，此时许多疗法诸如抗病毒剂由于它们的副作用概况而不再能够被安全使用。此类患者将极大受益于有效抗纤维化疗法，因为减弱或逆转纤维化可预防许多晚期并发症，诸如感染、腹水和肝功能丧失，并且排除对肝移植的需要。本文公开的化合物有益于治疗前述疾患，并且一般来说是针对这个和其他器官或组织的抗纤维化剂和/或抗细胞凋亡剂。
2.肝缺血再灌注损伤：当前，移植是用于肝纤维化的最有效治疗策略。然而，尽管在过去十年间在临床结局方面有了显著改善，但肝功能异常或衰竭仍然是在移植手术之后的重大临床问题。对肝的缺血再灌注(IR)损伤是主要同种抗原非依赖性组成部分，其影响移植结局，导致多达10％的早期器官衰竭，并且导致急性排斥与慢性排斥两者的较高发生。此外，鉴于移植器官严重短缺，外科医师不得不考虑尸体或脂肪变性移植物或其他勉强够格的肝，其具有更高的再灌注损伤易感性。除移植手术之外，肝IR损伤还在诸如组织切除(普林格尔手法(Pringle maneuver))和出血性休克的临床情况下显现。
对缺血后肝的损害代表最终导致肝细胞损伤的过程的连续统一体。缺血使库普弗细胞(Kupffer cell)活化，所述库普弗细胞是在初始再灌注时期期间形成血管反应性氧类(ROS)的主要来源。除库普弗细胞诱导的氧化剂应激之外，随着缺血性发作的时长增加，通过黄嘌呤氧化酶并且特别是线粒体达成的细胞内ROS产生也可促进在再灌注期间的肝功能异常和细胞损伤。内源性抗氧化化合物诸如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽、α生育酚和β-胡萝卜素全都可限制氧化剂损伤的影响，但这些系统可快速变为被大量ROS所压倒。由Lemasters和同事从事的工作已指示除形成ROS之外，细胞内钙稳态失衡也是肝IR损伤的关键促进因素。在这个环境下肝细胞和内皮细胞的细胞死亡的特征在于细胞和它们的细胞器的膨胀、细胞内含物的释放、嗜酸性粒细胞增多症、核溶解和炎症诱导，它们是肿胀性坏死的特征。更新近报道指示肝细胞还通过凋亡而死亡，所述凋亡在形态上的特征在于细胞收缩、形成具有完整细胞细胞器的凋亡体以及不存在炎症应答。
实际上，使IR损伤的不利影响最小化可显著增加可成功经受肝移植的患者的数目。降低细胞死亡并且/或者增强器官再生的药理干预代表用以改善肝移植、伴有血流阻断的肝手术和创伤中的临床结局的治疗方法，并且可因此降低接受者/患者发病率和死亡率。本文公开的化合物有益于治疗前述疾患。
3.脑梗死。中风和脑血管疾病是美国的主要发病和死亡原因：每年有至少600,000名美国人显现中风，并且这些中风中的约160,000例是致命的。关于中风的病理生理学基础的研究已产生用于预防和治疗的新范式，但将这些方法转化成临床结局改善已被证明是十分缓慢的。预防性策略主要集中于降低或控制风险因素诸如糖尿病、高血压、心血管疾病和生活方式；在患有重度狭窄的患者中，可指示颈动脉内膜切除术。以研究方式使用了脑血管成形术，但在冠脉血管成形术之后观察到的高再狭窄率表明这个方法可能会对许多患者造成不可接受的风险。治疗性策略主要集中于用以减轻缺血性半影区即在梗死周围的受到可逆损害的组织的区域中的损伤的急性治疗。溶血栓疗法已被证明会改善向缺血性半影区的灌注，但它必须在梗死发作的三小时内施用。阻断对缺血的特异性组织应答的若干神经保护剂是有前景的，但它们都尚未被核准供临床使用。尽管这些治疗方法限制缺血性半影区中的损害，但它们未解决归因于动脉闭塞的供血不充分的潜在问题。一替代性策略是诱导在缺血性区域中形成侧副血管；这天然地发生在慢性缺血性疾患中，但通过治疗性血管生成刺激血管化具有潜在治疗益处。
在成像方面的新近进步已确认进展性中风的临床观察的病理生理学基础。对动脉闭塞的区域中受损脑血流量(CBF)的分析支持以下假设：极低CBF的中心区域即缺血性核心受到不可逆损害，但其中CBF被降低的严重性较小的周围或混杂区域即缺血性半影区中的损害可通过及时再灌注来限制。Plate新近综述了表明治疗性血管生成可用于治疗或预防中风的证据。对中风患者中的脑血管系统的分析显示血管密度与存活期之间存在强烈关联，并且相较于对侧区域，缺血性半球中微血管的密度较高。本文公开的化合物有益于治疗前述疾患。
4.缺血性心脏病是美国发病和死亡的主要原因，每年折磨数百万美国人，预期花费超过$3000亿/年。众多药理和干预方法正被开发来改善对缺血性心脏病的治疗，包括降低可改变的风险因素、改善的再血管化程序、以及用以停止动脉粥样硬化的进展并且/或者诱导动脉粥样硬化的消退的疗法。关于治疗心肌缺血的最令人激动的研究领域中的一者是治疗性血管生成。新近研究支持通过基因转移或以重组蛋白形式施用血管生成生长因子会通过新生血管形成来加强营养物灌注的构思。新产生的补充性侧副血管构成围绕闭塞天然动脉的内源性旁通管道，从而改善向缺血性组织的灌注。本文公开的化合物有益于治疗前述疾患。
5.肾病。慢性肾功能异常是一种进行性退变性病症，其最终导致急性肾衰竭，并且需要透析作为干预措施，以及肾移植作为唯一潜在治愈方法。肾功能异常的起始疾患包括缺血、糖尿病、潜在心血管疾病或与某些化学治疗剂、抗生素和放射性造影剂相关的肾毒性。大多数末期病理性变化包括广泛纤维蛋白生成、上皮萎缩以及炎症细胞浸润至肾中。
急性肾衰竭经常是包括糖尿病或肾缺血的疾病、诸如肾部分切除术的程序的并发症，或作为被施用来治疗疾病的治疗剂的副作用。广泛开出的抗肿瘤药物顺式二胺二氯铂(顺铂)例如具有包括肾毒性和肾功能异常高发的副作用，主要呈导致肾小球滤过受损的肾小管损害的形式。施用氨基糖苷抗生素庆大霉素(gentamicin)或强力免疫抑制性化合物环孢菌素A(cyclosporin A)会导致类似肾毒性。这些有效药物的严重副作用限制了它们的使用。对在施用肾毒性药物之后保护肾功能并且增强肾再生的剂的开发将对众多患者，尤其是患有恶性肿瘤的那些患者具有实质性益处，并且可允许实现这些药物的最大治疗潜力。本文公开的化合物有益于治疗以上提及的肾病。
6.肺(肺部)纤维化。特发性肺纤维化(IPF)占慢性间质性肺病中的大多数，并且具有每年100,000人中有10.7例的估计发病率，估计死亡率是50-70％。IPF的特征在于病因未知的肺中胶原异常沉积。尽管病原性后遗症的确切顺序是未知的，但疾病进展涉及上皮损伤和活化、独特上皮下成纤维细胞/肌成纤维细胞灶的形成、以及过度细胞外基质积累。在这个病理性过程的发展之前的是经常由巨噬细胞和淋巴细胞支配的炎症应答，其由趋化因子的局部释放和细胞表面粘附分子的上调介导。肺损伤导致血管舒张以及血浆蛋白质渗漏至间质间隙和肺泡腔中，以及凝血级联的活化和纤维蛋白的沉积。成纤维细胞迁移至这个临时纤维蛋白基质中，在其中，它们合成细胞外基质分子。在非病原性状况下，过量纤维蛋白通常由纤溶酶降解，所述纤溶酶是一种还在基质金属蛋白酶(MMP)的活化中具有作用的蛋白酶。活化的MMP降解细胞外基质，并且参与纤维蛋白移除，从而导致清除肺泡腔和最终恢复受损组织。然而，在病理性状况下，这些过程可导致肺构造的进行性和不可逆变化，从而导致进行性呼吸功能不全和在相对短暂时期内的几乎普遍终末结局。纤维化是多种肺病症的最终共同途径，并且在这个情形下，肺纤维化的诊断暗示认可处于异常修复的复杂过程的进展中的晚期阶段。尽管许多研究已集中于用于引发纤维化应答的炎症机制，但细胞外基质的合成和降解代表疾病的中心事件。正是这个过程呈现了极其具有吸引力的治疗干预位点。
IPF的过程的特征在于进行性呼吸功能不全，从而导致在从症状发作开始的3至8年内的死亡。对一般来说的间质性肺病以及具体地说的特发性肺纤维化的管理是困难的，不可预测的以及不令人满意的。已试图使用消炎疗法来逆转炎症，达成缓解，停止疾病进展以及延长存活期。皮质类固醇是最经常使用的消炎剂，并且已持续超过四十年作为IPF疗法的支柱，但这个方法的功效未经证实，并且毒性是相当大的。没有研究已比较皮质类固醇治疗在匹配患者中的不同剂量或持续期。对疗法功效的解释由于若干因素而含糊不清，包括异质患者群体、对具有除通常间质性肺炎以外的组织学实体的患者的纳入、缺乏客观经验证终点、以及不同的“响应”准则。细胞毒性药物诸如咪唑硫嘌呤和环磷酰胺也已正在与低剂量口服皮质类固醇组合使用。此类治疗的结果从无改善至显著延长存活期进行变化。总之，当前可用的肺纤维化治疗是次优的。潜在新疗法已从肺纤维化的动物模型的使用以及在炎症反应的细胞和分子生物学方面的新近进步显露出来。此类疗法涉及使用在纤维化反应期间精心设计的细胞因子、氧化剂和生长因子。尽管使用较新的策略进行治疗，但患有间质性肺病的患者的总体预后具有少许可定量变化，并且群体存活率持续过去30年保持不变。干扰素γ(IFN)可有效治疗一些患者中的IPF，但它的作用是有争论的。文献指示IFN-γ可涉及于硅肺中的小气道疾病中。其他人显示IFNγ介导博莱霉素(bleomycin)诱发的肺炎症和纤维化。本文公开的化合物有益于治疗前述疾患以及其他纤维化疾病。
示例性测定
可在各种研究中证明本文公开的化合物对以上提及的病症和疾病的功效或具有其预防或治疗益处的潜力，范围从体外评估的生物化学作用和对所培养的细胞的作用至疾病的体内模型，其中可观察和测量疾病的直接临床表现，或其中发生被确定涉及于疾病的起始或进展中的早期结构性和/或功能性事件。本文公开的化合物的正性作用已在针对许多疾病和病症的多种此类测定和模型中得到证明。本领域技术人员遵循本文所述的指导可容易地确定本文公开的化合物是否可用于本文所述的目的。
如本文例示中所详述，在用以测定化合物抑制体外测量的ROCK1、ROCK2或ROCK1/2的活性的能力的测定中，某些提供的化合物展现IC50值≤50μM。在某些其他实施方案中，提供的化合物展现IC50值≤40μM。在某些其他实施方案中，提供的化合物展现IC50值≤30μM。在某些其他实施方案中，提供的化合物展现IC50值≤20μM。在某些其他实施方案中，提供的化合物展现IC50值≤10μM。在某些其他实施方案中，提供的化合物展现IC50值≤7.5μM。在某些实施方案中，提供的化合物展现IC50值≤5μM。在某些其他实施方案中，提供的化合物展现IC50值≤2.5μM。在某些实施方案中，提供的化合物展现IC50值≤1μM。在某些其他实施方案中，提供的化合物展现IC50值≤750nM。在某些其他实施方案中，提供的化合物展现IC50值≤500nM。在某些其他实施方案中，提供的化合物展现IC50值≤250nM。在某些其他实施方案中，提供的化合物展现IC50值≤100nM。在其他实施方案中，示例性化合物展现IC50值≤75nM。在其他实施方案中，示例性化合物展现IC50值≤50nM。在其他实施方案中，示例性化合物展现IC50值≤40nM。在其他实施方案中，示例性化合物展现ICs0值≤30nM。在其他实施方案中，示例性化合物展现IC50值≤20nM。在其他实施方案中，示例性化合物展现IC50值≤10nM。在其他实施方案中，示例性化合物展现IC50值≤5nM。
如本文例示中所详述，在用以测定化合物在体外测量的与ROCK1、ROCK2或ROCK1/2的结合方面的亲和力的测定中，某些提供的化合物展现平衡解离常数Kd值≤50μM。在某些其他实施方案中，提供的化合物展现Kd值≤40μM。在某些其他实施方案中，提供的化合物展现Kd值≤30μM。在某些其他实施方案中，提供的化合物展现Kd值≤20μM。在某些其他实施方案中，提供的化合物展现Kd值≤10μM。在某些其他实施方案中，提供的化合物展现Kd值≤7.5μM。在某些实施方案中，提供的化合物展现Kd值≤5μM。在某些其他实施方案中，提供的化合物展现Kd值≤2.5μM。在某些实施方案中，提供的化合物展现Kd值≤1μM。在某些其他实施方案中，提供的化合物展现Kd值≤750nM。在某些其他实施方案中，提供的化合物展现Kd值≤500nM。在某些其他实施方案中，提供的化合物展现Kd值≤250nM。在某些其他实施方案中，提供的化合物展现Kd值≤100nM。在其他实施方案中，示例性化合物展现Kd值≤75nM。在其他实施方案中，示例性化合物展现Kd值≤50nM。在其他实施方案中，示例性化合物展现Kd值≤40nM。在其他实施方案中，示例性化合物展现Kd值≤30nM。在其他实施方案中，示例性化合物展现Kd值≤20nM。在其他实施方案中，示例性化合物展现Kd值≤10nM。在其他实施方案中，示例性化合物展现Kd值≤5nM。
在某些实施方案中，本文公开的化合物是ROCK1或ROCK2的选择性抑制剂。在一些实施方案中，本文公开的化合物选择性抑制ROCK2，因此，在一些实施方案中，展现较小的导致低血压的能力。在一些实施方案中，本文公开的化合物抑制ROCK1与ROCK2两者以实现最优功效。
如本文所用，术语“选择性抑制”或“选择性地抑制”意指相较于ROCK1，提供的化合物在至少一种本文所述的测定(例如生物化学测定或细胞测定)中对ROCK2具有更大抑制。在一些实施方案中，术语“选择性抑制”或“选择性地抑制”意指相较于对ROCK1的抑制，提供的化合物作为ROCK2的抑制剂是至少2倍、至少3倍、至少5倍、至少10倍、至少15倍、至少20倍、至少25倍、至少30倍、至少40倍、至少50倍、至少60倍、至少70倍、至少80倍、至少90倍、至少100倍、至少150倍、至少200倍、至少300倍、至少400倍、至少500倍或至少1000倍强力的。在一些实施方案中，提供的化合物的选择性基于本文所述的测定来测定。在一些此类实施方案中，提供的化合物的选择性基于DiscoverX的KINOMEscanTM KdELECT技术来测定。
药物用途和治疗方法
如上所讨论，如本文所述的某些化合物展现一般来说作为ROCK1、ROCK2或ROCK1/2活性的调节剂的活性。更具体来说，本文公开的化合物显示抑制ROCK1、ROCK2或ROCK1/2活性的能力。因此，在某些实施方案中，本文公开的化合物可用于治疗其中抑制其ROCK1、ROCK2或ROCK1/2活性具有在治疗上有用的作用特别是抗纤维化的许多疾患或疾病中的任一者。因此，本文公开的化合物可用于治疗其中抑制ROCK1、ROCK2或ROCK1/2活性将具有有益作用的任何疾患、疾病或病症。
因此，在另一方面，提供了用于治疗ROCK1、ROCK2或ROCK1/2相关病症的方法，所述方法包括将治疗有效量的如本文所述的式(I)化合物施用至有需要的受试者。在某些实施方案中，提供了一种用于治疗ROCK1、ROCK2或ROCK1/2活性相关病症的方法，所述方法包括以实现所需结果所必需的量并且持续实现所需结果所必需的时间将治疗有效量的提供的化合物或包含提供的化合物的药物组合物施用至有需要的受试者。
在某些实施方案中，方法涉及将治疗有效量的化合物或其一种或多种药学上可接受的衍生物施用至有需要的受试者(包括但不限于人或动物)。除人之外，本文公开的化合物的益处意图针对的施用受试者还包括家畜动物、驯化动物、动物园动物和伴侣动物。
因此，如上所述，在一个方面，提供了一种与抑制ROCK1、ROCK2或ROCK1/2活性相关的用于治疗病症的方法，所述方法包括将治疗有效量的如本文所述的式I或式II化合物施用至有需要的受试者。在特别关注的某些实施方案中，提供的方法用于治疗在ROCK1、ROCK2或ROCK1/2过度活性的情况下的肝病、中风、心肌梗死和其他缺血性或纤维化疾病。应了解根据本文公开的方法的化合物和组合物可使用有效治疗其中抑制其ROCK1、ROCK2或ROCK1/2活性具有在治疗上有用的作用的疾患或疾病的任何量和任何施用途径来施用。因此，如本文所用的表述“有效量”是指剂的足以抑制ROCK1、ROCK2或ROCK1/2活性，并且展现治疗作用的量。所需精确量将在受试者与受试者之间变化，取决于受试者的物种、年龄和总体状况；感染的严重性；特定治疗剂；它的施用模式和/或途径等。本文公开的化合物优选地以剂量单位形式配制以易于达成施用和剂量统一性。如本文所用的表述“剂量单位形式”是指适合于待治疗的患者的治疗剂的物理离散单元。然而，应了解本文公开的化合物和组合物的总每日用量将由主治医师在合理医学判断的范围内决定。用于任何特定患者或生物体的具体治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重性；采用的具体化合物的活性；采用的具体组合物；患者的年龄、体重、总体健康状况、性别和膳食；采用的具体化合物的施用时间、施用途径和排泄速率；治疗的持续期；与采用的具体化合物组合或同时使用的药物；以及医学领域中熟知的类似因素。
在一些实施方案中，本公开提供了一种抑制患者中或生物样品中的ROCK1和/或ROCK2的方法。在一些实施方案中，本公开提供了一种抑制ROCK1和/或ROCK2的方法，所述方法包括使生物样品与式I化合物或式II化合物或它们的药学上可接受的盐接触。
在一些实施方案中，本公开提供了一种相较于ROCK1，选择性抑制生物样品中或患者中的ROCK2的方法。
在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗一种或多种与ROCK1和/或ROCK2相关或由ROCK1和/或ROCK2介导的疾病或病症，或减轻所述疾病或病症的严重性的方法。在一些实施方案中，与ROCK1和/或ROCK2相关或由ROCK1和/或ROCK2介导的疾病或病症是如本文所述的疾病或病症。在一些实施方案中，一种治疗一种或多种与ROCK1和/或ROCK2相关或由ROCK1和/或ROCK2介导的疾病或病症，或减轻所述疾病或病症的严重性的方法包括向有需要的患者施用式I化合物或式II化合物或它们的药学上可接受的盐的步骤。在一些实施方案中，有需要的患者包括正罹患，已被诊断有，或被怀疑患有与ROCK1和/或ROCK2相关或由ROCK1和/或ROCK2介导的疾病或病症的受试者或受试者群体。
此外，在以所需剂量与适当药学上可接受的载体一起配制之后，视所治疗的疾病或病症的严重性而定，本文公开的药物组合物可以口服、经直肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、皮下、真皮内、眼内、经表面(如通过粉剂、软膏剂或滴剂)、经颊方式、以口腔或鼻腔喷雾剂形式等施用至人和其他动物。在某些实施方案中，本文公开的化合物对于胃肠外施用，可以每天每kg受试者体重约0.001mg至约50mg，优选是约0.1mg至约10mg的剂量水平，或对于口服施用，可以每天每kg受试者体重优选是约1mg至约50mg，更优选是约10mg至约50mg的剂量水平一天一次或多次施用，以获得所需治疗作用。还应了解可将小于0.001mg/kg或大于50mg/kg(例如50-100mg/kg)的剂量施用至受试者。在某些实施方案中，以口服或胃肠外方式施用化合物。
此外，包含一种或多种本文公开的化合物的药物组合物还可含有与一种或多种本文公开的化合物共同施用是在治疗上有利的其他化合物或剂。因为许多药剂用于治疗本文公开的化合物针对其也是有益的疾病和病症，所以可将任何药剂一起配制以用于施用。本文还包括协同制剂，其中至少一种本文公开的化合物和至少一种其他化合物的组合比各自单独给与时更加有益地起作用。
治疗药盒
在其他实施方案中，本公开涉及一种用于方便地和有效地执行本公开的方法的药盒。一般来说，药物包装或药盒包括一个或多个填充有本文所述的药物组合物的一种或多种成分的容器。此类药盒尤其适合于递送固体口服形式，诸如片剂或胶囊。此种药盒优选地包括许多单位剂量，并且还可包括具有按照它们的预定使用的顺序定向的剂量的卡片。如果需要，可提供记忆辅助工具，例如呈数字、字母或其他记号形式，或伴有指定治疗时程中的可施用剂量的日子的日历插页。或者，可包括呈类似于或不同于药物组合物的剂量的形式的安慰剂剂量或钙膳食补充剂以提供其中剂量被每天服用的药盒。任选地与此(此类)容器相伴的可为呈由监管药物产品的制造、使用或销售的政府机构指定的形式的告示，所述告示反映由所述机构对用于人类施用的制造、使用或销售的核准。
等效物
以下代表性实施例意图帮助说明本文所述的化合物、组合物和方法，并且它们既不意图也不应解释为限制描述的实施方案的范围。实际上，除本文显示和描述的那些修改之外，本文所述的实施方案及其许多其他实施方案的各种修改也将根据本文件的全部内容而变得为本领域技术人员显而易知，所述全部内容包括以下实施例和对本文引用的科学和专利文献的引用。还应了解，那些引用的参考文献的内容通过引用并入本文以帮助说明现有技术水平。
以下实施例含有可适合于以本发明的各种实施方案及其等效方案实践本发明的重要额外信息、例示和指导。
例示
本发明化合物和它们的制备可通过说明制备或使用这些化合物所采用的一些工艺的实施例来进一步了解。然而，应了解，这些实施例不限制本发明。本发明的现时已知或进一步开发的变化形式被视为属于本发明的如本文所述以及如下文所要求保护的范围。
1)合成方法的一般性描述；
从业者具有公认的小分子化学文献可利用来与本文含有的信息组合以获得关于合成策略、保护基以及可用于合成本发明化合物的其他材料和方法的指导。
本文引用的各种参考文献提供关于制备与提供的本文所述的化合物或相关中间体类似的化合物的有帮助的背景信息，以及关于配制、使用和施用可受到关注的此类化合物的信息。
此外，从业者被导向至本文件中提供的与各种示例性化合物及其中间体相关的具体指导和实施例。
本公开化合物和它们的制备可通过说明制备或使用这些化合物所采用的一些工艺的实施例来进一步了解。然而，应了解，这些实施例不限制本发明。本发明的现时已知或进一步开发的变化形式被视为属于本发明的如本文所述以及如下文所要求保护的范围。
根据本公开，任何可用技术都可用于制造或制备提供的化合物或包括它们的组合物。举例来说，可使用多种溶液相合成方法，诸如以下详细讨论的那些。或者或另外，提供的化合物可使用本领域中已知的多种组合技术、平行合成和/或固相合成方法中的任一者制备。
应了解，如下所述，多种提供的化合物可根据本文所述的方法合成。用于制备这些化合物的起始物料和试剂可从商业供应商诸如Aldrich Chemical Company(Milwaukee，WI)、Bachem(Torrance，CA)、Sigma(St.Louis，MO)获得，或通过为本领域普通技术人员熟知的方法，遵循诸如以下的参考文献中所述的程序制备：Fieser和Fieser 1991，“Reagentsfor Organic Synthesis”，第1-17卷，John Wiley and Sons，New York，NY，1991；Rodd1989“Chemistry of Carbon Compounds”，第1-5卷以及增刊，Elsevier SciencePublishers，1989；“Organic Reactions”，第1-40卷，John Wiley and Sons，New York，NY，1991；2001年3月，“Advanced Organic Chemistry”，第5版John Wiley and Sons，NewYork，NY；以及Larock 1990，“Comprehensive Organic Transformations：A Guide toFunctional Group Preparations”，第2版VCH Publishers。这些方案仅说明可合成本发明化合物所采用的一些方法，并且可对这些方案进行各种修改，而且所述各种修改将为本领域普通技术人员在考虑本公开的情况下所想起。
可使用包括过滤、蒸馏、结晶、色谱法等的常规技术分离和纯化本公开的起始物料、中间体和化合物。它们可使用包括物理常数和波谱数据的常规方法表征。
一般性反应程序：
除非具体提及，否则使用磁力驱动搅拌棒搅拌反应混合物。惰性氛围是指干燥氩气或干燥氮气。通过对反应混合物的经适合后处理的样品采用薄层色谱法、质子核磁共振(NMR)或高压液相色谱法(HPLC)来监测反应。
一般性后处理程序：
除非具体提及，否则使反应混合物冷却至室温或以下，接着当必要时用水或饱和氯化铵水溶液淬灭。将所需产物通过分配于水与适合水不混溶性溶剂(例如乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚)之间来萃取。将含有所需产物的萃取物适当地依次用水和饱和盐水溶液洗涤。在其中含有产物的萃取物被视为含有残余氧化剂的情况下，将萃取物用亚硫酸钠于碳酸氢钠饱和水溶液中的10％溶液洗涤，随后进行以上提及的洗涤程序。在其中含有产物的萃取物被视为含有残余酸的情况下，将萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，随后进行以上提及的洗涤程序(除在其中所需产物自身具有酸性特性的那些情况下之外)。在其中含有产物的萃取物被视为含有残余碱的情况下，将萃取物用10％柠檬酸水溶液洗涤，随后进行以上提及的洗涤程序(除在其中所需产物自身具有碱性特性的那些情况下之外)。在洗涤后，将含有所需产物的萃取物经无水硫酸镁干燥，接着过滤。接着通过在适当温度(通常小于45℃)下在减压下旋转蒸发移除一种或多种溶剂来分离粗产物。
一般性纯化程序：
除非具体提及，否则色谱纯化是指在二氧化硅和/或制备型薄层色谱法(TLC)板上进行的快速柱色谱法，使用单一溶剂或混合溶剂作为洗脱剂。将含有经适合纯化的所需产物的洗脱物合并，并且在适当温度(通常小于45℃)下在减压下浓缩至恒定质量。将最终化合物溶解于50％乙腈水溶液中，过滤并转移至小瓶中，接着在高真空下冷冻干燥，随后提交用于生物测试。
1)示例性化合物的合成；
在某些示例性实施方案中，式I化合物可根据方案1如下制备：
Figure BDA0003555428470000951
其中
Figure BDA0003555428470000952
是R-，其代表任选地被取代的杂环、芳族或杂芳族；其中，任选的取代基选自一个或多个独立氢、氘、卤基、-CN、-NO2、脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳族、杂芳族、-ORa、-NRbRc、-S(＝O)wRd、-S(＝O)wNReRf、-C(＝O)Rg、-CO2Rh、-CONRiRj、-NRkCONRlRm、-OCONRnRo或-NRkCO2Rp；R3和Cy1具有与权利要求中的那些相同的含义；“碱”是指无机或有机碱。有机碱的一些实例包括但不限于Me3N、Et3N、n-Pr3N、i-Pr3N、n-Bu3N、s-Bu3N、i-Bu3N、t-Bu3N、i-Pr2NEt、吡啶、1，8-二氮杂双环(5.4.0)十一-7-烯(DBU)、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，1，2，3，3-五甲基胍、1，1，2，3，3-五乙基胍、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、N-异丙基吗啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、N-异丙基哌啶、1，4-二甲基哌嗪、1，4-二乙基哌嗪、1，4-二异丙基哌嗪、N-甲基吡咯烷、N-乙基吡咯烷、N-异丙基吡咯烷、MeONa、MeOK、MeOLi、EtOLi、EtONa、EtOK、n-PrOLi、n-PrONa、n-PrOK、i-PrOLi、i-PrONa、i-PrOK、n-BuOLi、n-BuONa、n-BuOK、i-BuOLi、i-BuONa、i-BuOK、s-BuOLi、s-BuONa、s-BuOK、t-BuOLi、t-BuONa、t-BuOK、n-BuLi、s-BuLi、t-BuLi、NaN(SiMe3)2、LiN(SiMe3)2和KN(SiMe3)2。无机碱的一些实例包括但不限于LiOH、NaOH、KOH、RbOH、CsOH、Cs2CO3、Rb2CO3、Li2CO3、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、LiF、NaF、KF、RbF、CsF、K3PO3、K2HPO4、KH2PO4、Na3PO3、Na2HPO4、NaH2PO4、Li3PO3、Li2HPO4、LiH2PO4、NaH、LiH、KH、RbH、CsH、CaO、Ca(OH)2、Ca2CO3、MgO、Mg(OH)2或Mg2CO3。
起始物料I-1可从多个供应商商购获得。I-1与I-2之间的置换反应产生产物I-3。化合物I-3在一步中转化成脒中间体I-5。化合物I-5与I-6反应以产生嘧啶酮基化合物I-7。用纯的或在包括但不限于乙腈、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、N，N’-二甲基甲酰胺和N，N’-二甲基乙酰胺的溶剂或溶剂的混合物中的POCl3或POBr3处理I-7提供氯化物或溴化物I-8。I-8与炔I-9的菌头(Sonagoshira)偶联产生目标化合物I-A。菌头偶联是人名反应，并且更多信息可见于论文(R.Chinchilla和C.Najera Chem.Soc.Rev.2011，40，5084-5121)中。
应了解方案1中说明的反应顺序在性质上是一般性的，并且本领域技术人员将认识到方法可用于制备类似物，其中Cy1、R3、RR和RR’代表实际上任何类型的取代基。
在某些示例性实施方案中，式I化合物可根据方案2如下制备：
Figure BDA0003555428470000961
Figure BDA0003555428470000971
Cy1和R3的定义与方案1中的那些相同。2，4-二氯嘧啶(II-1)与硼酸II-2在标准条件下的铃木(Suzuki)偶联产生二氯中间体II-3。II-3与胺I-2之间的置换反应产生氯化物II-4。II-4与炔I-9的菌头偶联产生目标化合物II-A。铃木偶联是有机化学中的人名反应。关于铃木偶联反应的更详细信息可见于出版物(N.Miyaura和A.SuzukiChem.Rev.1995，95，2457-2483)中。
应了解方案2中说明的反应顺序在性质上是一般性的，并且本领域技术人员将认识到方法可用于制备类似物，其中Cy1、R3、RR和RR’代表实际上任何类型的取代基。
在某些示例性实施方案中，式I化合物可根据方案3如下制备：
Figure BDA0003555428470000972
Figure BDA0003555428470000973
Cy1和R3的定义与方案1中的那些相同。2，4-二氯嘧啶(II-1)与硼酸III-2在标准条件下的铃木偶联产生中间体III-3。III-4与炔I-9的菌头偶联产生氯化物III-4。III-4与胺I-2之间的置换反应产生目标分子III-A。
应了解方案3中说明的反应顺序在性质上是一般性的，并且本领域技术人员将认识到方法可用于制备类似物，其中Cy1、R3、RR和RR’代表实际上任何类型的取代基。
以下代表合成方法的非限制性实例。
实施例1. 5-甲氧基-2-(4-(吡啶-4-基乙炔基)-[2，4′-联嘧啶]-2′-基)异吲哚啉(实施例1)。
Figure BDA0003555428470000981
步骤1：2-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-甲腈(1-3)：向2-氯嘧啶(1-1，1.5g，10.8mmol)和5-甲氧基异吲哚啉盐酸盐(1-2，2.0g，10.8mmol)于无水乙腈(40mL)中的搅拌混合物中逐滴添加N，N-二异丙基乙胺(4.14mL，23.76mmol)。在80℃下将反应混合物搅拌3小时。将所得溶液在真空下浓缩，接着用水湿磨，并且过滤。将滤饼用水充分洗涤，并且在真空下干燥以产生浅棕色产物(1-3，2.45g，产率：90％)。MS(ESI+)：m/z：253.1(M+H)+。
步骤2：2-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-甲亚胺酸甲酯(1-4)：在0℃下向1-3(1.2g，4.8mmol)于无水二氯甲烷(25mL)中的搅拌浆料中相继添加乙酰氯(3.4mL，47.6mmol)和无水甲醇(2.9mL，71.4mmol)。使反应混合物缓慢升温至室温，并且搅拌12小时，接着在真空下移除溶剂以提供浅黄色固体(1-4)。固体不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤3：2-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-甲脒盐酸盐(1-5)：将来自先前步骤的浅黄色固体1-4用氯化铵(565mg，10.56mmol)在甲醇中在回流下处理8小时。在冷却至室温之后，将反应混合物在真空下浓缩。将残余物用乙酸乙酯湿磨，并且过滤。滤饼不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI+)：m/z：270.1(M+H)+。
步骤4：2′-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-醇(1-7)：将(E)-1，1，1-三氯-4-乙氧基丁-3-烯-2-酮(1-6，7.1g，32.7mmol)于DCM(300mL)中的溶液添加至2-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-甲脒盐酸盐(1-5，10g，32.7mmol)于2M NaOH溶液(水溶液，100mL)中的剧烈搅拌混合物中。在室温下将所得混合物搅拌30分钟。分离水层，并且用2NHCl(水溶液)酸化。通过过滤收集沉淀，并且在真空下干燥以产生呈黄色固体状的2′-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-醇(1-7，8.2g，产率：78％)。MS(ESI+)：m/z：322.2(M+H)+。
步骤5：2-(4-溴-[2，4′-联嘧啶]-2′-基)-5-甲氧基异吲哚啉(1-8)：在65℃下将2′-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-醇.(1-7，8.2g，25.5mmol)和POBr3(8.7g，30.6mmol)于无水乙腈(200mL)中的悬浮液搅拌1小时。在冷却至室温之后，将所得混合物浓缩并倾倒至冰水(200mL)中，并且用乙酸乙酯(3 x300mL)萃取。将有机层合并，用饱和NaHCO3(水溶液，200mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩至干燥以产生2-(4-溴-[2，4′-联嘧啶]-2′-基)-5-甲氧基异吲哚啉(1-8，9.7g，产率：定量)。MS(ESI+)：m/z：384.2(M+H，79Br)+，386.2(M+H，81Br)+。
步骤6：5-甲氧基-2-(4-(吡啶-4-基乙炔基)-[2，4′-联嘧啶]-2′-基)异吲哚啉(实施例1)：在室温下将2-(4-溴-[2，4′-联嘧啶]-2′-基)-5-甲氧基异吲哚啉(1-8，20.6mg，0.0533mmol)、4-乙炔基吡啶(1-9，10.9mg，0.106mmol)、CuI(1.01mg，0.0053mmol)和Pd(PPh3)4(12.3mg，0.0107mmol)于Et3N(4mL)中的混合物用氮气吹扫5分钟。将所得混合物80℃搅拌2小时。在冷却至室温之后，将反应混合物浓缩，并且将粗产物通过快速色谱法(ISCO，硅胶，用DCM/MeOH＝30/1洗脱)来纯化以提供呈白色固体状的5-甲氧基-2-(4-(吡啶-4-基乙炔基)-[2，4′-联嘧啶]-2′-基)异吲哚啉(实施例1，11mg，产率：51％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)：9.02(d，J＝5.1Hz，1H)，8.71(d，J＝5.4Hz，2H)，8.62(d，J＝4.8Hz，1H)，7.64(d，J＝5.1Hz，1H)，7.53(m，3H)，7.26(d，J＝8.1Hz，1H)，6.88(m，2H)，5.10(m，2H)，4.96(m，2H)，3.84(s，3H)。MS(ESI+)：m/z：407.2(M+H)+。
实施例2. 2-(4-((1H-吡唑-4-基)乙炔基)-[2，4′-联嘧啶]-2′-基)-5-甲氧基异吲哚啉(实施例2)。
Figure BDA0003555428470001001
在室温下将2-(4-溴-[2，4′-联嘧啶]-2′-基)-5-甲氧基异吲哚啉(1-8，60mg，0.155mmol)、4-乙炔基-1H-吡唑(2-1，29mg，0.311mmol)、CuI(2.95mg，0.0155mmol)和Pd(PPh3)4(35.8mg，0.031mmol)于Et3N(2mL)和CH3CN(5mL)中的混合物用氮气吹扫5分钟。在75℃下将所得混合物搅拌1.5小时。在冷却至室温之后，将反应混合物浓缩，并且将粗产物通过快速色谱法(ISCO，硅胶，用DCM/MeOH＝20/1洗脱)来纯化以提供呈浅黄色固体状的2-(4-((1H-吡唑-4-基)乙炔基)-[2，4′-联嘧啶]-2′-基)-5-甲氧基异吲哚啉(实施例2，20mg，产率：33％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：13.47(s，1H)，9.02(d，J＝5.1Hz，1H)，8.65(d，J＝5.0Hz，1H)，8.39(br，1H)，7.96(br，1H)，7.72(d，J＝5.1Hz，1H)，7.54(d，J＝5.0Hz，1H)，7.35(m，1H)，7.06(m，1H)，6.90(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，4.87(m，4H)，3.78(s，3H)。MS(ESI+)：m/z：396.2(M+H)+。
实施例3. 5-((2′-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑(实施例3)。
Figure BDA0003555428470001011
在室温下将2-(4-溴-[2，4′-联嘧啶]-2′-基)-5-甲氧基异吲哚啉(1-8，60mg，0.155mmol)、5-乙炔基-1H-吲唑(3-1，44.2mg，0.311mmol)、CuI(2.95mg，0.0155mmol)和Pd(PPh3)4(35.8mg，0.031mmol)于Et3N(2mL)和CH3CN(5mL)中的混合物用氮气吹扫5分钟。在75℃下将所得混合物搅拌1.5小时。在冷却至室温之后，将反应混合物浓缩，并且将粗产物通过快速色谱法(ISCO，硅胶，用DCM/MeOH＝20/1洗脱)来纯化以提供呈浅黄色固体状的5-((2′-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑(实施例3，22mg，产率：32％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：13.44(s，1H)，9.07(d，J＝5.1Hz，1H)，8.67(d，J＝4.9Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.21(s，1H)，7.84(d，J＝5.0Hz，1H)，7.66(m，2H)，7.57(d，J＝5.0Hz，1H)，7.35(s，1H)，7.05(m，1H)，6.9(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，4.90(m，4H)，3.8(s，3H)。MS(ESI+)：m/z：446.2(M+H)+。
实施例4. 6-((2′-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)异喹啉-1-胺(实施例4)。
Figure BDA0003555428470001021
步骤1：6-乙炔基异喹啉-1-胺(4-3)：将6-溴异喹啉-1-胺(4-1，1.0g，4.5mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(4-2，1.8mL，13.5mmol)、Pd(PPh3)4(100mg，0.09mmol)、CuI(17mg，0.09mmol)和Et3N(1.8mL，13.5mmol)于乙腈(25mL)中的混合物用氮气吹扫3分钟。在65℃下将所得混合物搅拌2小时。在冷却至室温之后，将反应过滤，并且将滤液在真空中浓缩。将残余物溶解于THF(20mL)中，并且添加TBAF(6.7mmol)。在室温下将所得混合物搅拌20分钟，并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法来纯化以产生6-乙炔基异喹啉-1-胺(4-3，225mg，产率：30％)。MS(ESI+)：m/z：169.2(M+H)+。
步骤2：6-((2′-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)异喹啉-1-胺(实施例4)：将2-(4-溴-[2，4′-联嘧啶]-2′-基)-5-甲氧基异吲哚啉(1-8，100mg，0.26mmol)、6-乙炔基异喹啉-1-胺(4-3，44mg，0.26mmol)、Pd(PPh3)4(6mg，0.0052mmol)、CuI(1.0mg，0.0052mL)和Et3N(0.14mL，1.04mmol)于乙腈(5mL)中的混合物用氮气吹扫3分钟。在65℃下将所得混合物搅拌2小时。在冷却至室温之后，将反应混合物浓缩，并且将粗产物通过快速色谱法(ISCO，硅胶，用DCM/MeOH＝10/1洗脱)来纯化以提供呈棕色固体状的6-((2′-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)异喹啉-1-胺(实施例4，30mg，产率：26％)。1H-NMR(300MHz，CD3OD-CDCl3)：δ(ppm)：8.93(d，J＝5.1Hz，1H)，8.53(d，J＝5.1Hz，1H)，7.99-7.92(m，2H)，7.81(d，J＝6Hz，1H)，7.67-7.56(m，3H)，7.21(d，J＝6.6Hz，1H)，6.96(d，J＝6Hz，1H)，6.86-6.81(m，2H)，5.07-4.87(m，4H)，3.79(s，3H)。MS(ESI+)：m/z：472.3(M+H)+。
实施例5. 3-氟-5-((2′-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑(实施例5)。
Figure BDA0003555428470001031
步骤1：5-乙炔基-3-氟-1H-吲唑(5-2)：根据用于中间体4-3的程序制备。获得320mg。产率：56％。MS(ESI+)：m/z：161.2(M+H)+。
步骤2：3-氟-5-((2′-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑(实施例5)：根据实施例4的步骤2中的程序制备。产率：17％。1H-NMR(300MHz，CD3OD-CDCl3)：δ(ppm)：8.93(d，J＝5.4Hz，1H)，8.55(d，J＝4.8Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.67-7.57(m，3H)，7.48-7.44(m，1H)，7.25(d，J＝8.1Hz，1H)，6.91-6.84(m，2H)，5.05-4.90(m，4H)，3.81(s，3H)。MS(ESI+)：m/z：464.3(M+H)+。
实施例6. 7-氟-5-((2′-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑(实施例6)。
Figure BDA0003555428470001041
步骤1：5-乙炔基-7-氟-1H-吲唑(6-2)：根据用于中间体4-3的程序制备。获得510mg。产率：67％。MS(ESI+)：m/z：161.2(M+H)+。
步骤2：7-氟-5-((2′-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑(实施例6)：根据实施例4的步骤2中的程序制备。产率：23％。1H-NMR(300MHz，CD3OD-CDCl3)：δ(ppm)：8.92(d，J＝5.4Hz，1H)，8.55(d，J＝5.1Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.94(s，1H)，7.64-7.58(m，2H)，7.34-7.7.23(m，2H)，6.90-6.86(m，2H)，5.06-4.92(m，4H)，3.81(s，3H)。MS(ESI+)：m/z：464.3(M+H)+。
实施例7. 5-((2′-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)异吲哚啉-1-酮(实施例7)。
Figure BDA0003555428470001042
步骤1：5-乙炔基异吲哚啉-1-酮(7-2)：根据用于中间体4-3的程序制备。获得232mg。产率：43％。MS(ESI+)：m/z：158.2(M+H)+。
步骤2：5-((2′-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)异吲哚啉-1-酮(实施例7)：根据实施例4的步骤2中的程序制备。产率：20％。1H-NMR(300MHz，CD3OD-CDCl3)：δ(ppm)：9.11(d，J＝4.8Hz，1H)，8.79(s，1H)，8.65(d，J＝4.8Hz，1H)，7.94-7.80(m，4H)，7.56(s，1H)，7.37-7.29(m，1H)，7.07-7.05(m，1H)，6.90-6.86(m，1H)，4.85(t，J＝12.3Hz，4H)，4.43(s，2H)，3.76(s，3H)。MS(ESI+)：m/z：461.3(M+H)+。
实施例8. 4-((2′-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)苯甲酸甲酯(实施例8)。
Figure BDA0003555428470001051
根据实施例4的步骤2中的程序制备。产率：64％。1H-NMR(300MHz，CD3OD-CDCl3)：δ(ppm)：8.94(d，J＝4.8Hz，1H)，8.53(d，J＝4.8Hz，1H)，8.04(d，J＝8.1Hz，2H)，7.72-7.57(m，4H)，7.22(d，J＝8.1Hz，1H)，6.87-6.82(m，2H)，5.04(s，2H)，4.90(s，2H)，3.79(s，3H)。MS(ESI+)：m/z：464.3(M+H)+。
实施例9. 4-((2′-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)苯甲腈(实施例9)。
Figure BDA0003555428470001061
根据实施例4的步骤2中的程序制备。产率：67％。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)：9.10(d，J＝4.8Hz，1H)，8.98(t，J＝5.4Hz，1H)，8.01(d，J＝6.3Hz，1H)，7.77-7.64(m，6H)，7.01-6.89(m，2H)，5.27(d，J＝9.9Hz，2H)，5.17(d，J＝11.0Hz，2H)，3.84(s，3H)。MS(ESI+)：m/z：431_3(M+H)+。
实施例10. 4-((2′-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)苯甲酸(实施例10)。
Figure BDA0003555428470001062
在65℃下将4-((2′-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)苯甲酸甲酯(实施例8，20mg，0.04mmol)和10％NaOH(水溶液，1.0mL)于MeOH(1.0mL)中的混合物搅拌1小时。在冷却至室温之后，将反应混合物用1MHCl(水溶液)酸化至pH≈2，并且蒸发至干燥。将粗产物用MeOH/DCM(1：1)湿磨并过滤。使滤液蒸发至干燥以产生呈棕色固体状的4-((2′-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)苯甲酸(实施例10，12mg，产率：62％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)：8.95(d，J＝5.1Hz，1H)，8.60(d，J＝5.1Hz，1H)，8.1-8.08(m，3H)，7.68-7.65(m，2H)，7.50(d，J＝4.8Hz，1H)，6.89-6.88(m，2H)，5.12-4.92(m，4H)，3.83(s，3H)。MS(ESI+)：m/z：450.3(M+H)+。
实施例11. 4-((2′-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-N-甲基苯甲酰胺(实施例11)。
Figure BDA0003555428470001071
使4-((2′-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)苯甲酸甲酯(实施例8，30mg，0.064mmol)和1.0M甲胺THF溶液(5mL)的混合物回流过夜。使溶剂蒸发，并且将粗产物通过硅胶柱色谱法来纯化以产生呈淡黄色固体状的4-((2′-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-N-甲基苯甲酰胺(实施例11，3mg，产率：10％)。1H-NMR(300MHz，CD3OD-CDCl3)：δ(ppm)：8.93(d，J＝5.1Hz，1H)，8.12-8.08(m，1H)，7.86-7.82(m，2H)，7.69(d，J＝8.1Hz，1H)，7.61-7.57(m，1H)，7.23(d，J＝8.1Hz，1H)，6.88-6.82(m，2H)，5.02(s，2H)，4.88(s，2H)，3.80(s，3H)，2.93(d，J＝4.5Hz，3H)。MS(ESI+)：m/z：463.3(M+H)+。
实施例12. 5-((2′-(异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑(实施例12)。
Figure BDA0003555428470001081
步骤1：2-(异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-甲腈(1-3)：向2-氯嘧啶(1-1，583mg，4.18mmol)和异吲哚啉(12-1，498mg，4.18mmol)于无水乙腈(25mL)中的搅拌混合物中逐滴添加N，N-二异丙基乙胺(1.6mL，9.19mmol)。在80℃下将反应混合物搅拌1小时。将所得溶液在真空中浓缩，并且向残余物中添加水。通过过滤收集固体产物，依次用水(3×5mL)和己烷(3×5mL)洗涤以获得呈浅灰色固体状的2-(异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-甲腈(680mg，产率：65％)。MS(ESI+)：m/z：223.1(M+H)+。
步骤2：2-(异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-甲脒盐酸盐(12-3)：在室温下向2-(异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-甲腈(1-3，1.3g，5.85mmol)于MeOH(120mL)中的溶液中添加NaOCH3(349mg，6.14mmol)。在室温下将所得反应混合物搅拌3天。添加氯化铵(690mg，12.9mmol)，并且在回流下将反应搅拌过夜。在冷却至室温之后，将反应混合物浓缩，并且向残余物中添加无水乙醇(150mL)。使反应混合物回流3小时，接着冷却至室温，并且过滤。将固体产物依次用乙醇(3×5mL)和己烷(3×5mL)洗涤以产生呈乳白色固体状的2-(异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-甲脒盐酸盐(12-3，1.57g，产率：98％)。MS(ESI+)：m/z：240.1(M+H)+。
步骤3：2′-(异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4(3H)-酮(12-4)：将(E)-1，1，1-三氯-4-乙氧基丁-3-烯-2-酮(1-6，940mg，3.41mmol)于DCM(60mL)中的溶液添加至2-(异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-甲脒盐酸盐(12-3，740mg，3.41mmol)于2M NaOH溶液(水溶液，10mL)中的剧烈搅拌混合物中。在室温下将所得混合物搅拌2天。分离水层，并且用2NHCl(水溶液)酸化。通过过滤收集沉淀，并且在真空中干燥以产生呈黄色固体状的2′-(异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4(3H)-酮(12-4，742mg，产率：75％)。MS(ESI+)：m/z：292.2(M+H)+。
步骤4：2-(4-溴-[2，4′-联嘧啶]-2′-基)异吲哚啉(12-5)：在65℃下将2′-(异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4(3H)-酮(12-4，562mg，1.93mmol)和POBr3(1.11g，3.86mmol)于无水乙腈(20mL)中的悬浮液搅拌2.5小时。在冷却至室温之后，将所得混合物浓缩并倾倒至冰水(50mL)中，并且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将有机层合并，用饱和NaHCO3(水溶液，50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩至干燥。将粗产物通过硅胶快速色谱法(ISCO)来纯化以提供呈黄色固体状的2-(4-溴-[2，4′-联嘧啶]-2′-基)异吲哚啉(12-5，148mg，产率：22％)。MS(ESI+)：m/z：354.0(M+H，79Br)+，356.0(M+H，81Br)+。
步骤6：5-((2′-(异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑(实施例12)：在室温下将2-(4-溴-[2，4′-联嘧啶]-2′-基)异吲哚啉(12-5，45mg，0.127mmol)、4-乙炔基吡啶(1-9，36.1mg，0.254mmol)、CuI(2.42mg，0.0127mmol)和Pd(PPh3)4(29.4mg，0.0254mmol)于Et3N(2mL)和乙腈(5mL)中的混合物用氮气吹扫5分钟。将所得混合物75℃搅拌1.5小时。在冷却至室温之后，将反应混合物浓缩，并且将粗产物通过快速色谱法(ISCO，硅胶，用DCM/MeOH＝30/1洗脱)来纯化以提供呈浅黄色固体状的5-((2′-(异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑(实施例12，38mg，产率：71％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：13.43(s，1H)，9.08(d，J＝5.1Hz，1H)，8.67(d，J＝5.0Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.21(s，1H)，7.84(d，J＝5.0Hz，1H)，7.66(m，2H)，7.58(d，J＝5.0Hz，1H)，7.46(br，2H)，7.35(m，2H)，4.90(m，4H)。MS(ESI+)：m/z：416.2(M+H)+。
实施例13. 5-((2′-(5-氟异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑(实施例13)。
Figure BDA0003555428470001101
步骤1：2-(5-氟异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-甲腈(13-2)：在室温下向2-氯嘧啶-4-甲腈(1-1，19.3g，138.3mmol)和5-氟异吲哚啉盐酸盐(13-1，24.0g，138.3mmol)于无水乙腈(500mL)中的搅拌混合物中逐滴添加N，N-二异丙基乙胺(53.0mL，304mmol)。在80℃下将反应混合物搅拌3小时。将所得溶液在真空中浓缩，接着用水(500mL)湿磨，并且过滤。将滤饼依次用水(2×20mL)和己烷(3×20mL)充分洗涤，并且在真空中干燥以产生呈灰色固体状的2-(5-氟异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-甲腈(13-2，31.5g，产率：95％)。MS(ESI+)：m/z：254.04(M+H)+。
步骤2：2-(5-氟异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-甲脒盐酸盐(13-3)：在室温下向2-(5-氟异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-甲腈(13-2，20.0g，83.2mmol)于无水甲醇(500mL)中的搅拌悬浮液中逐份缓慢添加甲醇钠(4.72g，87.4mmol)。在50℃下将反应混合物搅拌8小时，接着向其中添加氯化铵(9.8g，183.1mmol)。在回流下将所得混合物搅拌8小时。在完成之后，使溶剂蒸发，并且将残余物用乙醚(50mL)湿磨。通过过滤收集固体产物，依次用水(2×100mL)和己烷(2×100mL)洗涤，并且在真空中干燥以产生呈灰色固体状的2-(5-氟异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-甲脒盐酸盐(13-3，22.1g，产率：91％)。MS(ESI+)：m/z：258.04(M+H)+。
步骤3：2′-(5-氟异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4(3H)-酮(13-4)：将2-(5-氟异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-甲脒盐酸盐(13-3，3.0g，10.21mmol)于2MNaOH(水溶液，30.6mL)和DCM(20mL)中的悬浮液剧烈搅拌10分钟。添加(E)-1，1，1-三氯-4-乙氧基丁-3-烯-2-酮(1-6，2.814g，12.94mmol)和四正丁基溴化铵(100mg)。在50℃下将所得混合物搅拌2小时。在完成之后，将反应用水(10mL)稀释，并且通过缓慢添加2MHCl(水溶液)将pH调整至约1-2。通过过滤收集固体产物，依次用水(25mL)和DCM(25mL)洗涤，并且在真空中干燥以提供呈黄色固体状的2′-(5-氟异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4(3H)-酮(13-4，2.75g，产率：87％)。MS(ESI+)：m/z：310.1(M+H)+。
步骤4：2-(4-溴-[2，4′-联嘧啶]-2′-基)-5-氟异吲哚啉(13-5)：在65℃下将2′-(5-氟异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4(3H)-酮(13-4，104mg，0.336mmol)和POBr3(193mg，0.672mmol)于无水乙腈(5mL)中的悬浮液搅拌2.5小时。在冷却至室温之后，将所得混合物浓缩并倾倒至冰水(20mL)中，并且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将有机层合并，用饱和NaHCO3(水溶液，30mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩至干燥。将粗产物通过硅胶快速色谱法(ISCO)来纯化以提供呈黄色固体状的2-(4-溴-[2，4′-联嘧啶]-2′-基)-5-氟异吲哚啉(13-5，43mg，产率：34％)。MS(ESI+)：m/z：372.2(M+H，79Br)+，374.2(M+H，81Br)+。
步骤5：5-((2′-(5-氟异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑(实施例13)：在室温下将2-(4-溴-[2，4′-联嘧啶]-2′-基)-5-氟异吲哚啉(13-5，24mg，0.0645mmol)、4-乙炔基吡啶(1-9，18.3mg，0.129mmol)、CuI(1.23mg，0.00645mmol)和Pd(PPh3)4(14.9mg，0.0129mmol)于Et3N(1.5mL)和乙腈(3.75mL)中的混合物用氮气吹扫5分钟。将所得混合物75℃搅拌1.5小时。在冷却至室温之后，将反应混合物浓缩，并且将粗产物通过快速色谱法(ISCO，硅胶，用DCM/MeOH＝30/1洗脱)来纯化以提供呈乳白色固体状的5-((2′-(5-氟异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑(实施例13，11.5mg，产率：41％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：13.44(s，1H)，9.07(d，J＝5.1Hz，1H)，8.68(d，J＝5.0Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.21(s，1H)，7.84(d，J＝5.1Hz，1H)，7.66(m，2H)，7.59(d，J＝5.0Hz，1H)，7.48(br，1H)，7.33(br，1H)，7.17(m，2H)，4.92(m，4H)。MS(ESI+)：m/z：434.2(M+H)+。
实施例14. 7-氟-5-((2′-(5-氟异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑(实施例14)。
Figure BDA0003555428470001121
步骤1：2-(4-氯-[2，4′-联嘧啶]-2′-基)-5-氟异吲哚啉(14-1)：在80℃下将2′-(5-氟异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4(3H)-酮(13-4，1.0g，3.23mmol)于乙腈(10mL)和POCl3(1.0mL，过量)中的悬浮液搅拌2小时。在完成之后，将POCl3和乙腈在减压下完全移除，并且将残余物用饱和NaHCO3(水溶液)淬灭。通过过滤收集沉淀的产物，依次用水(10mL)和己烷(50mL)洗涤，并且在真空中干燥以产生呈浅黄色固体状的2-(4-氯-[2，4′-联嘧啶]-2′-基)-5-氟异吲哚啉(14-1，1.03g，产率：97％)。MS(ESI+)：m/z：328.0(M+H，35Cl)+，330.0(M+H，37Cl)+。
步骤2：7-氟-5-((2′-(5-氟异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑(实施例14)：将2-(4-氯-[2，4′-联嘧啶]-2′-基)-5-氟异吲哚啉(14-1，100mg，0.305mmol)、5-乙炔基-7-氟-1H-吲唑(6-1，97.7mg，0.610mmol)和CuI(5.81mg，0.031mmol)于Et3N(1.0mL)和乙腈(2.0mL)中的悬浮液用氮气吹扫10分钟。添加Pd(PPh3)4(70.5mg，0.061mmol)，并且将混合物75℃搅拌1小时。在冷却至室温之后，将反应混合物浓缩，并且将粗产物通过硅胶快速色谱法(ISCO，用3％MeOH(含有7N氨)/DCM洗脱)来纯化以提供呈浅黄色固体状的7-氟-5-((2′-(5-氟异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑(实施例14，42.0mg，产率：30％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：14.06(s，1H)，9.09(d，J＝5.0Hz，1H)，8.68(d，J＝5.0Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.11(s，1H)，7.86(d，J＝5.1Hz，1H)，7.60-7.14(m，5H)，4.92(s，4H)。MS(ESI+)：m/z：452.5(M+H)+。
实施例15. 5-((2′-(6-甲氧基-1，3-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑(实施例15)。
Figure BDA0003555428470001141
步骤1：2-(6-甲氧基-1，3-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)嘧啶-4-甲腈(15-2)：根据用于中间体13-2的程序制备。获得201mg。产率：99％。MS(ESI+)：m/z：254.05(M+H)+。
步骤2：2-(6-甲氧基-1，3-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)嘧啶-4-甲脒盐酸盐(15-3)：根据用于中间体13-3的程序制备。获得220mg。产率：91％。MS(ESI+)：m/z：271.04(M+H)+。
步骤3：2′-(6-甲氧基-1，3-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4(3H)-酮(15-4)：根据用于中间体13-4的程序制备。获得2.0g。产率：95％。MS(ESI+)：m/z：323.05(M+H)+。
步骤4：2-(4-氯-[2，4′-联嘧啶]-2′-基)-6-甲氧基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶(15-5)：根据用于中间体14-1的程序制备。获得110mg。产率：87％。MS(ESI+)：m/z：341.07(M+H，35Cl)+，343.07(M+H，37Cl)+。
步骤5：5-((2′-(6-甲氧基-1，3-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑(实施例15)：根据用于合成实施例14的步骤2中的程序制备。获得101mg，呈棕色固体状。产率：77％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：9.07(d，J＝4.8Hz，1H)，8.68(d，J＝5.0Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.21(s，1H)，7.84(s，J＝5.2Hz，1H)，7.70-7.59(m，3H)，7.41-7.38(m，1H)，6.97-6.89(m，1H)，4.91(br，2H)，4.87(br，2H)，3.87(s，3H)。MS(ESI+)：m/z：447.13(M+H)+。
实施例16. 2-(4-((1H-吲唑-5-基)乙炔基)-[2，4′-联嘧啶]-2′-基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-醇(实施例16)。
Figure BDA0003555428470001151
在80℃下将5-((2′-(6-甲氧基-1，3-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑(实施例15，300mg，0.672mmol)于33％HBr乙酸溶液(9mL)中的悬浮液搅拌6小时。LC-MS显示实施例15被完全消耗。在冷却至室温之后，将反应混合物在减压下浓缩至干燥，并且将残余物悬浮于MeOH(5.0mL)中。添加NaOH(134.4mg，3.36mmol)，并且使所得混合物回流2小时。LC-MS显示反应完成。将反应混合物在减压下浓缩，并且将残余物用水(5mL)湿磨。通过过滤收集固体产物，用DCM洗涤，在真空中干燥以产生所需产物2-(4-((1H-吲唑-5-基)乙炔基)-[2，4′-联嘧啶]-2′-基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-醇(实施例16，252.0mg，产率：86％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：13.47(s，1H)，11.5(s，1H)，9.06(d，J＝4.4Hz，1H)，8.67(d，J＝4.9Hz，1H)，8.22(s，1H)，8.18(s，1H)，7.84(d，J＝4.9Hz，1H)，7.69-7.44(m，4H)，6.39(s，1H)，4.70(br，4H)。MS(ESI+)：m/z：433.08(M+H)+。
实施例17. 5-((2′-(6-氯-1，3-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑(实施例17)。
Figure BDA0003555428470001161
通过遵循用于合成化合物实施例15的相同程序制备。获得25mg呈黄色固体状的产物。产率：20％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：13.45(s，1H)，9.08(d，J＝5.1Hz，1H)，8.70(d，J＝4.9Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.23(s，1H)，8.19(s，1H)，7.85(d，J＝5.2Hz，1H)，7.70-7.62(m，4H)，4.99(br，2H)，4.94(br，2H)。MS(ESI+)：m/z：451.05(M+H，35Cl)+，453.05(M+H，37Cl)+。
实施例18. 5-((6-(2-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙炔基)-1H-吲唑(实施例18)。
Figure BDA0003555428470001171
步骤1：2-氯-4-(6-氯吡啶-2-基)嘧啶(18-3)：在室温下将(6-氯吡啶-2-基)硼酸(18-2，460mg，2.92mmol)、2，4-二氯嘧啶(18-1，443mg，2.98mmol)、Pd(PPh3)4(337mg，0.292mmol)和K2CO3(1.21g，8.76mmol)于DME(18mL)和水(3mL)中的混合物用氮气吹扫5分钟。在80℃下将所得混合物搅拌2天。在冷却至室温之后，将反应混合物用水(5mL)淬灭，并且用DCM(3×10mL)萃取。将有机层合并，经MgSO4干燥，过滤，接着浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱法(ISCO，用DCM洗脱)来纯化以提供呈白色固体状的2-氯-4-(6-氯吡啶-2-基)嘧啶(18-3，247mg，产率：37％)。MS(ESI+)：m/z：226.1(M+H，35Cl，35Cl)+，228.1(M+H，35Cl，37Cl)+。
步骤2：2-(4-(6-氯吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-5-甲氧基异吲哚啉(18-4)：在室温下将2-氯-4-(6-氯吡啶-2-基)嘧啶(18-3，100mg，0.442mmol)、5-甲氧基异吲哚啉盐酸盐(1-2，82mg，0.442mmol)和K2CO3(184mg，1.33mmol)于DMF(4mL)中的混合物搅拌30分钟，接着在80℃下搅拌7小时。在冷却至室温之后，将反应混合物用水(5mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将有机层合并，经MgSO4干燥，过滤，接着浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱法(ISCO，用DCM洗脱)来纯化以提供呈白色固体状的2-(4-(6-氯吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-5-甲氧基异吲哚啉(18-4，44.4mg，产率：30％)。MS(ESI+)：m/z：339.2(M+H，35Cl)+，341.2(M+H，37Cl)+。
步骤3：5-((6-(2-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙炔基)-1H-吲唑(实施例18)：在室温下将2-(4-(6-氯吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-5-甲氧基异吲哚啉(18-4，20mg，0.059mmol)、5-乙炔基-1H-吲唑(3-1，8.39mg，0.059mmol)、CuI(1.12mg，0.0059mmol)和Pd(PPh3)4(13.6mg，0.0118mmol)于Et3N(1.0mL)和MeCN(2.5mL)中的混合物用氮气吹扫5分钟。在75℃下将反应混合物搅拌4小时，接着冷却至室温，并且浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法来纯化以提供呈黄色固体状的5-((6-(2-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙炔基)-1H-吲唑(实施例18，3.3mg，产率：13％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3-CD3OD)：δ(ppm)：8.48(d，J＝5.0Hz，1H)，8.43(d，J＝7.7Hz，1H)，8.03(m，2H)，7.84(t，J＝8.1Hz，1H)，7.65(m，4H)，7.22(m，1H)，6.86(m，2H)，4.91(m，4H)。MS(ESI+)：m/z：445.6(M+H)+。
实施例19. 7-氟-5-((6-(2-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙炔基)-1H-吲唑(实施例19)。
Figure BDA0003555428470001181
在室温下将2-(4-(6-氯吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-5-甲氧基异吲哚啉(18-4，21.6mg，0.0638mmol)、5-乙炔基-7-氟-1H-吲唑(6-1，9.1mg，0.0368mmol)、CuI(1.22mg，0.00645mmol)和Pd(PPh3)4(14.9mg，0.00638mmol)于Et3N(1.0mL)和MeCN(3.0mL)中的混合物用氮气吹扫5分钟。在75℃下将反应混合物搅拌4小时，接着冷却至室温，并且浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(ISCO，用DCM/MeOH＝30∶1洗脱)来纯化以提供呈乳白色固体状的7-氟-5-((6-(2-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙炔基)-1H-吲唑(实施例19，5.6mg，产率：19％)。MS(ESI+)：m/z：463.3(M+H)+。
实施例20. 5-((6-(2-(5-氟异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙炔基)-1H-吲唑(实施例20)。
Figure BDA0003555428470001191
步骤1：2-(4-(6-氯吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-5-氟异吲哚啉(20-1)：在室温下将2-氯-4-(6-氯吡啶-2-基)嘧啶(18-3，167mg，0.739mmol)、5-氟异吲哚啉盐酸盐(13-1，138mg，0.739mmol)和K2CO3(307mg，2.22mmol)于DMF(5mL)中的混合物搅拌30分钟，接着在80℃下搅拌7小时。在冷却至室温之后，将反应混合物用水(5mL)淬灭。通过过滤收集固体产物，用水(3×5mL)和己烷(3×5mL)洗涤，并且干燥以提供呈灰色固体状的2-(4-(6-氯吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-5-氟异吲哚啉(20-1，190mg，产率：79％)。MS(ESI+)：m/z：327.2(M+H，35Cl)+，329.2(M+H，37Cl)+。
步骤2：5-((6-(2-(5-氟异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙炔基)-1H-吲唑(实施例20)：将2-(4-(6-氯吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-5-氟异吲哚啉(20-1，70mg，0.214mmol)、5-乙炔基-1H-吲唑(3-1，30.1mg，0.214mmol)、Pd(PPh3)4(49.5mg，0.0428mmol)和CuI(4.08mg，0.0214mmol)于Et3N(1.5mL)和乙腈(4.5mL)中的悬浮液用氮气吹扫5分钟。将所得混合物75℃搅拌4小时。在冷却至室温之后，将反应混合物浓缩，并且将粗产物通过用乙酸乙酯和DCM洗涤来纯化以产生呈乳白色固体状的5-((6-(2-(5-氟异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙炔基)-1H-吲唑(实施例20，57.5mg，产率：62％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：13.47(s，1H)，8.63(d，J＝5.0Hz，1H)，8.49(d，J＝7.7Hz，1H)，8.16(m，2H)，8.09(t，J＝7.7Hz，1H)，7.82(d，J＝7.7Hz，1H)，7.62(m，3H)，7.48(m，1H)，7.31(m，1H)，7.17(m，1H)，4.97(m，2H)，4.88(m，2H)。MS(ESI+)：m/z：433.2(M+H)+。
实施例21. 7-氟-5-((6-(2-(5-氟异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙炔基)-1H-吲唑(实施例21)。
Figure BDA0003555428470001201
将2-(4-(6-氯吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-5-氟异吲哚啉(20-1，70mg，0.214mmol)、5-乙炔基-7-氟-1H-吲唑(6-1，34.3mg，0.214mmol)、Pd(PPh3)4(49.5mg，0.0428mmol)和CuI(4.08mg，0.0214mmol)于Et3N(1.5mL)和乙腈(4.5mL)中的悬浮液用氮气吹扫5分钟。将所得混合物75℃搅拌4小时。在冷却至室温之后，将反应混合物浓缩，并且将粗产物通过用乙酸乙酯和DCM洗涤来纯化以产生呈白色固体状的7-氟-5-((6-(2-(5-氟异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙炔基)-1H-吲唑(实施例21，10mg，产率：10％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：13.98(s，1H)，8.63(d，J＝5.1Hz，1H)，8.50(d，J＝7.8Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.10(t，J＝7.8Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.83(d，J＝7.7Hz，1 H)，7.60(d，J＝5.1Hz，1H)，7.48(m，2H)，7.26(m，1H)，7.17(m，1H)，4.97(m，2H)，4.88(m，2H)。MS(ESI+)：m/z：451.2(M+H)+。
实施例22. 2-((2-(4-(6-((1H-吲唑-5-基)乙炔基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)异吲哚啉-5-基)氧基)-N，N-二甲基乙胺(实施例22)。
Figure BDA0003555428470001211
步骤1：2-((2-(4-(6-氯吡啶-2-基)嘧啶-2-基)异吲哚啉-5-基)氧基)-N，N-二甲基乙胺(22-2)：在45℃下将2-氯-4-(6-氯吡啶-2-基)嘧啶(18-3，200mg，1.3mmol)、2-(异吲哚啉-5-基氧基)-N，N-二甲基乙胺(22-1，根据WO2008005565制备，202mg，1.0mmol)和K2CO3(517mg，4.0mmol)于DMF(2mL)中的混合物搅拌2小时。在冷却至室温之后，将反应混合物在真空中浓缩，并且将残余物通过硅胶快速色谱法(ISCO，用0-5％MeOH(含有7M NH3)/DCM洗脱)来纯化以提供呈浅黄色固体状的2-((2-(4-(6-氯吡啶-2-基)嘧啶-2-基)异吲哚啉-5-基)氧基)-N，N-二甲基乙胺(22-2，100.2mg，产率：38％)。MS(ESI+)：m/z：396.1(M+H，35Cl)+，398.1(M+H，37Cl)+。
步骤2：2-((2-(4-(6-((1H-吲唑-5-基)乙炔基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)异吲哚啉-5-基)氧基)-N，N-二甲基乙胺(实施例22)：将2-((2-(4-(6-氯吡啶-2-基)嘧啶-2-基)异吲哚啉-5-基)氧基)-N，N-二甲基乙胺(22-2，100mg，0.25mmol)、5-乙炔基-1H-吲唑(3-1，43.6mg，0.3mmol)、Pd(PPh3)4(57.8mg，0.05mmol)和CuI(5.7mg，0.03mmol)于Et3N(1.0mL)和乙腈(3.0mL)中的悬浮液用氮气吹扫10分钟。将所得混合物75℃搅拌3.5小时。在冷却至室温之后，将反应混合物浓缩，并且将粗产物通过硅胶快速色谱法(ISCO，用0-5％MeOH(含有7M NH3)/DCM洗脱)来纯化以产生呈白色固体状的2-((2-(4-(6-((1H-吲唑-5-基)乙炔基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)异吲哚啉-5-基)氧基)-N，N-二甲基乙胺(实施例22)。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ(ppm)：8.45(t，J＝3.1Hz，2H)，8.03(d，J＝3.9Hz，2H)，7.85(m，1H)，7.65(d，J＝2.3Hz，1H)，7.64-7.61(m，1H)，7.59(d，J＝4.5Hz，1H)，7.49(d，J＝4.2Hz，1H)，7.21(d，J＝3.3Hz，1H)，6.85(m，2H)，4.94-4.86(br，4H)，4.06(m，2H)，2.76(m，2H)，2.33(s，6H)。MS(ESI+)：m/z：502.3(M+H)+。
实施例23. 5-((6-(2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙炔基)-1H-吲唑(实施例23)。
Figure BDA0003555428470001221
步骤1：2-(4-(6-氯吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)异吲哚啉(23-2)：在55℃下将2-氯-4-(6-氯吡啶-2-基)嘧啶(18-3，80.6mg，0.51mmol)、5-(4-甲基哌嗪-1-基)异吲哚啉(23-1，根据WO2017007756制备，100mg，0.39mmol)和K2CO3(504mg，3.9mmol)于DMF(2mL)中的混合物搅拌2小时。在冷却至室温之后，将反应混合物在真空中浓缩，并且将残余物通过硅胶快速色谱法(ISCO，用0-5％MeOH(含有7MNH3)/DCM洗脱)来纯化以提供呈浅黄色固体状的2-(4-(6-氯吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)异吲哚啉(23-2，41mg，产率：20％)。MS(ESI+)：m/z：407.2(M+H，35Cl)+，409.2(M+H，37Cl)+。
步骤2：5-((6-(2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙炔基)-1H-吲唑(实施例23)：将2-(4-(6-氯吡啶-2-基)嘧啶-2-基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)异吲哚啉(23-2，41mg，0.10mmol)、5-乙炔基-1H-吲唑(3-1，17.7mg，0.12mmol)、Pd(PPh3)4(23mg，0.02mmol)和CuI(1.9mg，0.01mmol)于Et3N(1.0mL)和乙腈(3.0mL)中的悬浮液用氮气吹扫10分钟。将所得混合物75℃搅拌7小时。在冷却至室温之后，将反应混合物浓缩，并且将粗产物通过硅胶快速色谱法(ISCO，用0-5％MeOH(含有7MNH3)/DCM洗脱)来纯化以产生呈白色固体状的5-((6-(2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙炔基)-1H-吲唑(实施例23)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：8.60(s，1H)，8.46(d，J＝3.3Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.06(m，1H)，7.78(d，J＝3.9Hz，1H)，7.57(m，3H)，7.25(s，1H)，6.99(s，1H)，6.91(d，J＝3.3Hz，1H)，4.87-4.80(m，4H)，3.13(s，4H)，2.20(s，4H)，0.82(s，3H)。MS(ESI+)：m/z：513.3(M+H)+。
实施例24. 5-((3-氟-5-(2-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑(实施例24)。
Figure BDA0003555428470001241
步骤1：4-(3-溴-5-氟苯基)-2-氯嘧啶(24-2)：在室温下将3-溴-5-氟苯硼酸(24-1，2.188g，10mmol)、2，4-二氯嘧啶(18-1，1.634g，11mmol)和Pd(PPh3)4(577.8mg，0.5mmol)于2.0MK2CO3(水溶液，15.0mL，30mmol)和二甲氧基乙烷(30.0mL)的混合物中的混合物用氮气吹扫10分钟。在90℃下将所得混合物搅拌过夜。在冷却至室温之后，将反应混合物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将有机层合并，经MgSO4干燥，过滤，接着浓缩。将粗产物通过硅胶快速色谱法(ISCO，用DCM洗脱)来纯化以提供呈白色固体状的4-(3-溴-5-氟苯基)-2-氯嘧啶(24-2，1.995，g，产率：69％)。MS(ESI+)：m/z：287.2(M+H，35Cl，79Br)+，289.2(M+H，35Cl，81Br或37Cl，79Br)+，291.2(M+H，37Cl，81Br)+。
步骤2：5-((3-(2-氯嘧啶-4-基)-5-氟苯基)乙炔基)-1H-吲唑(24-3)：在室温下将4-(3-溴-5-氟苯基)-2-氯嘧啶(24-2，854.7mg，2.93mmol)、5-乙炔基-1H-吲唑(3-1，500.3mg，3.52mmol)、CuI(55.9mg，0.29mmol)和Pd(PPh3)4(677.9mg，0.59mmol)于Et3N(19.5mL)和MeCN(48.8mL)中的混合物用氮气吹扫10分钟。在75℃下将反应混合物搅拌2小时，接着冷却至室温。将反应混合物用水(50mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(3×80mL)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，并且经MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩以产生棕色固体，将其通过硅胶快速色谱法(ISCO，用0-10％MeOH/DCM洗脱)来纯化以提供呈浅黄色固体状的5-((3-(2-氯嘧啶-4-基)-5-氟苯基)乙炔基)-1H-吲唑(24-3，582mg，产率：57％)。MS(ESI+)：m/z：349.2(M+H，35Cl)+，351.2(M+H，37Cl)+。
步骤3：5-((3-氟-5-(2-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑(实施例24)：将5-((3-(2-氯嘧啶-4-基)-5-氟苯基)乙炔基)-1H-吲唑(24-3，47mg，0.13mmol)、5-甲氧基异吲哚啉盐酸盐(1-2，37.5mg，0.2mmol)和DIPEA(28.4mg，0.22mmol)于DMSO(1mL)中的混合物用氮气吹扫5分钟，接着在100℃下搅拌5小时。在冷却至室温之后，将反应混合物用2mLHCl水溶液(pH：约5-6)稀释。将水层用DCM(3×15mL)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并且浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(ISCO，用0-4％MeOH(含有7MNH3)/DCM洗脱)来纯化以提供呈浅黄色固体状的5-((3-氟-5-(2-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑(实施例24，25mg，产率：42％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)：8.72(m，1H)，8.50(s，1H)，8.12(s，1H)，8.05(m，3H)，7.88(d，J＝4.5Hz，1H)，7.67(d，J＝4.0Hz，1H)，7.58(t，J＝3.4Hz，2H)，7.52(d，J＝4.2Hz，1H)，7.00(d，J＝2.8Hz，1H)，6.89(t，J＝3.6Hz)，4.85-4.97(br，4H)。3.83(s，3H)。MS(ESI+)：m/z：462.3(M+H)+。
实施例25. 5-((3-氟-5-(2-(5-氟异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑(实施例25)。
Figure BDA0003555428470001261
将5-((3-(2-氯嘧啶-4-基)-5-氟苯基)乙炔基)-1H-吲唑(24-3，77mg，0.22mmol)、5-氟异吲哚啉盐酸盐(13-1，57.5mg，0.33mmol)和K2CO3(113.7mg，0.88mmol)于DMF(2mL)中的混合物用氮气吹扫5分钟，接着在80℃下搅拌3小时。在冷却至室温之后，将反应混合物在真空中浓缩，并且收集固体并用50mL的5％MeOH(含有7.0MNH3)DCM溶液洗涤以提供呈白色固体状的5-((3-氟-5-(2-(5-氟异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑(实施例25，52mg，产率：54％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：13.23(s，1H)，8.56(m，1H)，8.20(s，1H)，8.11(s，1H)，8.05(m，2H)，7.71-7.68(br，1H)，7.59(d，J＝4.0Hz，1H)，7.49(d，J＝3.8Hz，2H)，7.42(s，1H)，7.14(t，J＝12.4Hz，1H)，4.85-4.97(br，4H)。MS(ESI+)：m/z：450.2(M+H)+。
实施例26. 5-((3-(2-(5-氯异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)-5-氟苯基)乙炔基)-1H-吲唑(实施例26)。
Figure BDA0003555428470001262
将5-((3-(2-氯嘧啶-4-基)-5-氟苯基)乙炔基)-1H-吲唑(24-3，60mg，0.17mmol)、5-氯异吲哚啉盐酸盐(26-1，49mg，0.26mmol)和K2CO3(88.9mg，0.69mmol)于DMF(2mL)中的混合物用氮气吹扫5分钟，接着在80℃下搅拌2小时。在冷却至室温之后，将反应混合物在真空中浓缩，并且收集固体并用50mL的5％MeOH(含有7.0MNH3)DCM溶液洗涤以产生呈白色固体状的5-((3-(2-(5-氯异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)-5-氟苯基)乙炔基)-1H-吲唑(实施例26，48mg，产率：61％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：13.32(s，1H)，8.56(d，J＝6.0Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.13(s，1H)，8.07(m，2H)，7.61-7.58(m，3H)，7.53(m，1H)，7.50(s，1H)，7.40(m，2H)，7.34(m，1H)，4.84-4.98(br，4H)。MS(ESI+)：m/z：466.3(M+H，35Cl)+，468.3(M+H，37Cl)+。
实施例27. 5-((3-(2-(5-溴异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)-5-氟苯基)乙炔基)-1H-吲唑(实施例27)。
Figure BDA0003555428470001271
将5-((3-(2-氯嘧啶-4-基)-5-氟苯基)乙炔基)-1H-吲唑(24-3，58mg，0.17mmol)、5-溴异吲哚啉盐酸盐(27-1，58.5mg，0.25mmol)和K2CO3(85.8mg，0.68mmol)于DMF(2mL)中的混合物用氮气吹扫5分钟，接着在80℃下搅拌2小时。在冷却至室温之后，将反应混合物在真空中浓缩，并且收集固体并用50mL的5％MeOH(含有7.0MNH3)DCM溶液洗涤以产生呈白色固体状的5-((3-(2-(5-溴异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)-5-氟苯基)乙炔基)-1H-吲唑(实施例27，41mg，产率：47％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：13.34(s，1H)，8.57(d，J＝8.0Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.15(s，1H)，8.08(m，2H)，7.70-7.66(m，3H)，7.61(d，J＝4.5Hz，2H)，7.55(s，1H)，7.50(d，J＝4.5Hz，1H)，7.43(m，1H)，4.87-5.00(br，4H)。MS(ESI+)：m/z：510.3(M+H，79Br)+，512.3(M+H，81Br)+。
实施例28. 2-((2-(4-(3-((1H-吲唑-5-基)乙炔基)-5-氟苯基)嘧啶-2-基)异吲哚啉-5-基)氧基)-N，N-二甲基乙胺(实施例28)。
Figure BDA0003555428470001281
将5-((3-(2-氯嘧啶-4-基)-5-氟苯基)乙炔基)-1H-吲唑(24-3，129mg，0.37mmol)、2-(异吲哚啉-5-基氧基)-N，N-二甲基乙胺(22-1，152.4mg，0.74mmol)和K2CO3(191.3mg，1.48mmol)于DMF(2mL)中的混合物用氮气吹扫5分钟，接着在80℃下搅拌2小时。在冷却至室温之后，将反应混合物在真空中浓缩，并且将残余物通过硅胶快速色谱法(ISCO，用0-4％MeOH(含有7MNH3)/DCM洗脱)来纯化以提供呈浅黄色固体状的2-((2-(4-(3-((1H-吲唑-5-基)乙炔基)-5-氟苯基)嘧啶-2-基)异吲哚啉-5-基)氧基)-N，N-二甲基乙胺(实施例28，136mg，产率：71％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：8.52(d，J＝6.0Hz，1H)，8.18(s，1H)，8.13(s，1H)，8.09(m，2H)，7.63-7.52(m，3H)，7.37(d，J＝2.55Hz，1H)，7.25(br，1H)，7.02(d，J＝7.5Hz，1H)，6.86(d，J＝4.1Hz，1H)，4.91-4.79(m，4H)，4.02(t，J＝3.3Hz，2H)，2.60(t，J＝2.4Hz，2H)，2.18(s，6H)。MS(ESI+)：m/z：519.3(M+H)+。
实施例29. 5-((3-氟-5-(2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑(实施例29)。
Figure BDA0003555428470001291
将5-((3-(2-氯嘧啶-4-基)-5-氟苯基)乙炔基)-1H-吲唑(24-3，111.6mg，0.32mmol)、5-(4-甲基哌嗪-1-基)异吲哚啉(23-1，66mg，0.32mmol)和K2CO3(330.9mg，2.56mmol)于DMF(2mL)中的混合物用氮气吹扫10分钟，接着在80℃下搅拌2小时。在冷却至室温之后，将反应混合物在真空中浓缩，并且将残余物通过硅胶快速色谱法(ISCO，用0-4％MeOH(含有7MNH3)/DCM洗脱)来纯化以提供呈浅黄色固体状的5-((3-氟-5-(2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑(实施例29，80mg，产率：41％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)：10.37(br，1H)，8.48(d，J＝2.6Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.03(s，1H)，7.86(d，J＝3.0Hz，1H)，7.55(dd，J＝2.5，8.7Hz，2H)，7.34(d，J＝4.5Hz，2H)，6.99(d，J＝4.5Hz，1H)，6.92(d，J＝2.9Hz，1H)，5.01-4.92(m，4H)，3.24(m，4H)，2.62(m，4H)，2.37(s，3H)。MS(ESI+)：m/z：530.3(M+H)+。
实施例30. 5-((2′-(5-溴异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑(实施例30)。
Figure BDA0003555428470001301
步骤1：1-(4-羟基嘧啶-2-基)乙烯酮(30-2)：分数份向2-(1-羟基乙基)嘧啶-4-醇(30-1，根据B.L.Mylari等人J.Med.Chem.2001，44(17)，2695-2700制备，1.00g，7.0mmol)于DCM(40mL)中的搅拌溶液中添加戴斯-马丁(Dess-Martin)过碘烷(4.5g，10.7mmol)。在室温下将所得混合物搅拌过夜。TLC显示反应完成。添加20mL的10％Na2S2O3(水溶液)和饱和NaHCO3(水溶液)的1∶1混合物以淬灭反应。将混合物用DCM(3×50mL)萃取。将有机层合并，经MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(ISCO，用0-5％MeOH/DCM洗脱)来纯化以提供呈灰白色固体状的1-(4-羟基嘧啶-2-基)乙烯酮(30-2，约1.0g，产率：定量)。MS(ESI+)：m/z：139.07(M+H)+。
步骤2：1-(4-氯嘧啶-2-基)乙烯酮(30-3)：在65℃下将1-(4-羟基嘧啶-2-基)乙烯酮(30-2，约1.0g)于POCl3(20mL)中的混合物搅拌3小时。LC-MS显示反应完成。在使反应混合物冷却至室温之后，在真空中移除过量POCl3，并且残余物不经纯化即直接用于下一步骤中。MS(ESI+)：m/z：157.01(M+H)+。
步骤3：5-((2-乙酰基嘧啶-4-基)乙炔基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(30-5)：将1-(4-氯嘧啶-2-基)乙烯酮(30-3，177mg，1.13mmol)、5-乙炔基-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(30-4，357mg，1.47mmol)、Pd(PPh3)4(254.2mg，0.22mmol)和CuI(20.9mg，0.11mmol)于TEA(7.5mL)和MeCN(11.3mL)中的混合物用氮气吹扫15分钟。接着在65℃下将所得混合物搅拌0.5小时。LC-MS显示反应完成。在冷却至室温之后，通过过滤移除固体，并且将滤液在真空中浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(ISCO，用0-50％乙酸乙酯/己烷洗脱)来纯化以提供呈橙色固体状的5-((2-乙酰基嘧啶-4-基)乙炔基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(30-5)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS(ESI+)：m/z：363.15(M+H)+。
步骤4：5-((2-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)嘧啶-4-基)乙炔基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(30-6)：在90℃下将5-((2-乙酰基嘧啶-4-基)乙炔基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(30-5，50mg，0.14mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA，0.5mL)的混合物搅拌2小时。LC-MS显示反应完成。在冷却至室温之后，将反应混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩。将剩余溶剂与甲苯共沸移除以产生5-((2-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)嘧啶-4-基)乙炔基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(30-6)，其不经纯化即用于下一步骤中。MS(ESI+)：m/z：418.20(M+H)+。
步骤5：5-((2′-(5-溴异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑(实施例20)：在80℃下将5-((2-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)嘧啶-4-基)乙炔基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(30-6，65mg粗物质)、5-溴异吲哚啉-2-甲脒(30-7，65mg，0.28mmol)和KOH(31mg，0.56mmol)于无水EtOH(1mL)中的混合物搅拌30分钟。LC-MS显示反应完成。在冷却至室温之后，将反应混合物浓缩，并且将残余物通过硅胶快速色谱法(ISCO，用0-5％MeOH/DCM洗脱)来纯化以提供呈黄色固体状的5-((2′-(5-溴异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑(实施例20)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)：8.96(d，J＝2.6Hz，1H)，8.62(d，J＝2.6Hz)，8.13(d，J＝2.6Hz)，7.67(t，J＝2.4Hz)，7.63(m，1H)，7.56(d，J＝0.3Hz，1H)7.53-7.51(m，1H)，7.49(br，1H)，7.43(d，J＝3.54Hz)，7.22(d，J＝4.1Hz)，4.93-5.10(m，4H)。MS(ESI+)：m/z：494.00(M+H，79Br)+，496.00(M+H，81Br)+。
前述内容仅例示本发明化合物的合成途径。本发明的前述化合物、组合物和方法通过以下实施例来说明，所述实施例仅例示本发明的方面，并且不是限制性的。
实施例31. 3-氟-5-((2′-(5-氟异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑(实施例31)。
Figure BDA0003555428470001321
步骤1：3-氟-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-吲唑(31-2)：在氮气下，向5-溴-3-氟-1H-吲唑(31-1(CAS#1211537-09-5，可商购获得或可容易地根据WO2019/225552制备)(6.0g，27.9mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(4-2，5.48g，55.8mmol)、碘化Cu(I)(57mg，0.3mmol)、PdCl2(PPh3)2(210.6mg，0.3mmol)和Et3N(8.0mL)的混合物中添加乙腈(30mL)。在70℃下将所得混合物搅拌2小时。LC-MS显示反应完成。在冷却至室温之后，将反应混合物过滤，将滤液浓缩，并且用水(3×30mL)洗涤。固体不经纯化即直接用于下一步骤中。
步骤2：5-乙炔基-3-氟-1H-吲唑(31-3)：向来自步骤1的残余物于甲醇(50mL)中的溶液中添加NaOH(2.232g，55.8mmol)。在室温下将反应混合物搅拌2小时。LC-MS显示反应完成。将反应混合物用水(50mL)稀释并过滤。收集水层，并且用DCM(3×100mL)萃取。将有机层合并，经MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩以产生呈灰白色固体状的5-乙炔基-3-氟-1H-吲唑(31-3)，其不经纯化即直接用于下一步骤中。
步骤3：3-氟-5-((2′-(5-氟异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑(实施例31)：将2-(4-氯-[2，4′-联嘧啶]-2′-基)-5-氟异吲哚啉(14-1，250mg，0.762mmol)、5-乙炔基-3-氟-1H-吲唑(31-3，183.0mg，1.144mmol)和CuI(14.5mg，0.0762mmol)于Et3N(1.5mL)和乙腈(5.0mL)中的悬浮液装入玻璃小瓶中，并且用氮气吹扫10分钟，接着添加Pd(Ph3)4(88.01mg，0.0762mmol)，并且在75℃下将混合物搅拌1小时。在完成之后，使反应混合物冷却至室温，并且在减压下浓缩。将粗产物通过在10％MeOHDCM溶液(5mL，两次)中湿磨来纯化以提供呈浅棕色固体状的3-氟-5-((2′-(5-氟异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑(实施例31，250.0mg，产率：73％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：12.99(s，1H)，9.12(d，J＝5.1Hz，1H)，8.71(d，J＝4.8Hz，1H)，8.24(s，1H)，7.88(d，J＝5.1Hz，1H)，7.76-7.61(m，3H)，7.54-7.45(m，1H)，7.40-7.41(m，1H)，7.22-7.16(m，1H)，4.94(brs，4H)。MS(ESI+)：m/z：452.4(M+H)+。
实施例32. 5-((2′-(5-氟异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(实施例32)。
Figure BDA0003555428470001341
步骤1：5-乙炔基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(32-1)：向化合物5-乙炔基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(CAS#1207351-15-2，可商购获得或可容易地根据X.Ren等人J.Med.Chem.2013，56，879-894制备)(0.4g，2.03mmol)于DCM(25.0mL)中的悬浮液中添加4-二甲基氨基吡啶(DMAP，0.25g，2.03mmol)和二碳酸二叔丁酯(Boc2O，0.58g，2.64mmol)。在室温下将所得混合物搅拌1小时。LC-MS显示反应完成。将反应混合物分配于DCM(25mL)与水(25mL)之间。收集有机层，并且将水层用DCM(50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩。将残余物通过在中性氧化铝上进行的柱色谱法(ISCO)来纯化以提供呈浅黄色胶状的5-乙炔基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(32-1，250mg，产率：51％)。MS(ESI+)：m/z：244.2(M+H)+。
步骤2：5-((2′-(5-氟异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(32-2)：将2-(4-氯-[2，4′-联嘧啶]-2′-基)-5-氟异吲哚啉(14-1，50mg，0.152mmol)、5-乙炔基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(32-1，44.5mg，0.183mmol)和CuI(2.9mg，0.0152mmol)于Et3N(0.25mL)和乙腈(2.0mL)中的悬浮液装入玻璃小瓶中，并且用氮气吹扫10分钟。添加Pd(PPh3)4(17.6mg，0.0152mmol)，并且在75℃下将所得混合物搅拌22小时直至LC-MS显示反应完成。在冷却至室温之后，将反应混合物在减压下浓缩，并且将残余物通过在中性氧化铝上进行的柱色谱法(ISCO)(依次用20％DCM/己烷、50％DCM/己烷以及2％MeOH/DCM洗脱)来纯化以产生呈浅棕色固体状的5-((2′-(5-氟异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(32-2，50mg，产率：61％)。MS(ESI+)：m/z：535.3(M+H)+。
步骤3：5-((2′-(5-氟异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(实施例32)：在室温下将5-((2′-(5-氟异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(32-2，48.0mg，0.0897mmol)于30％TFADCM溶液(1mL)中的混合物搅拌1小时。LC-MS显示反应完成。将反应混合物在减压下浓缩至干燥，并且将残余物用NaHCO3水溶液(使用最小量)中和。将沉淀的产物离心并加以收集。将固体产物中的痕量水通过与甲苯共蒸馏来共沸移除以提供呈棕色固体状的5-((2′-(5-氟异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(实施例32，31mg，产率：79％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：14.05(s，1H)，9.09(d，J＝4.8Hz，1H)，8.82(d，J＝1.8Hz，1H)，8.68(d，J＝1.8Hz，1H)，8.66(d，J＝5.1Hz，2H)，7.86(d，J＝5.1Hz，1H)，7.57(d，J＝5.1Hz，1H)，7.52-7.38(m，1H)，7.34-7.24(m，1H)，7.18-7.08(m，1H)，4.89(brs，4H)。MS(ESI+)：m/z：435.2(M+H)+。
实施例33. 5-((2′-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(实施例33)：
Figure BDA0003555428470001361
步骤1：2-(4-氯-[2，4′-联嘧啶]-2′-基)-5-甲氧基异吲哚啉(33-1)：通过遵循用于14-1的程序，用POCl3处理1-7来制备。MS(ESI+)：m/z：340.0(M+H，35Cl)+，342.0(M+H，37Cl)+。
步骤2：5-((2′-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(33-2)：将2-(4-氯-[2，4′-联嘧啶]-2′-基)-5-甲氧基异吲哚啉(33-1，50mg，0.147mmol)、5-乙炔基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(32-1，43.0mg，0.176mmol)和CuI(2.8mg，0.0147mmol)于Et3N(0.25mL)和乙腈(2.0mL)中的悬浮液装入玻璃小瓶中，并且用氮气吹扫10分钟。接着添加Pd(PPh3)4(16.9mg，0.0147mmol)。在75℃下将所得混合物搅拌22小时。LC-MS显示反应完成。在冷却至室温之后，将反应混合物在减压下浓缩，并且将粗混合物通过在中性氧化铝上进行的柱色谱法(ISCO)(依次用20％DCM/己烷、50％DCM/己烷以及2％MeOH/DCM洗脱)来纯化以产生呈浅棕色固体状的5-((2′-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(33-2，47mg，产率：58％)。MS(ESI+)：m/z：547.3(M+H)+。
步骤3：5-((2′-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(实施例33)：在室温下将5-((2′-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(33-2，45.0mg，0.0823mmol)于30％TFADCM溶液(1.0mL)中的混合物搅拌1小时。LC-MS显示反应完成。使溶剂在减压下完全蒸发，并且将残余物用NaHCO3水溶液(使用最小量)中和。将沉淀的产物离心并加以收集。将固体产物中的痕量水通过与甲苯共蒸馏来共沸移除以提供呈棕色固体状的5-((2′-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(实施例33，30mg，产率：82％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：14.1(s，1H)，9.14(d，J＝4.8Hz，1H)，8.87(s，1H)，8.73(s，1H)，8.70(d，J＝4.8Hz，1H)，8.32(s，1H)，7.91(d，J＝4.8Hz，1H)，7.60(d，J＝4.8Hz，1H)，7.42-7.30(m，1H)，7.14-7.06(m，1H)，6.93(d，J＝8.4Hz，1H)，4.91(t，J＝12.9Hz，4H)，3.81(s，3H)。MS(ESI+)：m/z：447.2(M+H)+。
实施例34. 5-((4-(5-氟异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-2′-基)乙炔基)-1H-吲唑(实施例34)：
Figure BDA0003555428470001381
步骤1：2-氯嘧啶-4-甲脒HCl盐(34-1)：在室温下向2-氯嘧啶-4-甲腈(1-1，20g，143.3mmol)于MeOH(200mL)中的溶液中添加NaOCH3(5.42g，100.3mmol)。在室温下将所得混合物搅拌40分钟。添加NH4Cl(15.3g，286.6mmol)，并且在50℃下将反应混合物搅拌2.5小时。在冷却至室温之后，将溶剂在真空中移除以产生呈浅棕色固体状的2-氯嘧啶-4-甲脒HCl盐(34-1)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。
步骤2：2′-氯-[2，4′-联嘧啶]-4(3H)-酮(34-2)：将(E)-1，1，1-三氯-4-乙氧基丁-3-烯-2-酮(1-6，31.2g，143mmol)于DCM(300mL)中的溶液添加至含2-氯嘧啶-4-甲脒HCl盐(34-1，27.6g，143mmol)的2MNaOH水溶液(286mL)和四丁基溴化铵(TBAB，催化0.6g)的剧烈搅拌混合物中。在室温下将所得混合物搅拌7小时。收集水层，用浓HCl酸化至pH≈2，并且用DCM(3×100mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并且浓缩至干燥以产生呈黄色固体状的2′-氯-[2，4′-联嘧啶]-4(3H)-酮(34-2，12.08g)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。
步骤3：2′，4-二氯-2，4′-联嘧啶(34-3)：在N2下，向来自步骤2的2′-氯-[2，4′-联嘧啶]-4(3H)-酮(34-2)于无水乙腈中的悬浮液中逐滴添加POCl3。在65℃下将所得混合物搅拌40分钟。LC-MS显示反应完成。将过量POCl3在减压下完全移除，并且将残余物分配于饱和NaHCO3与DCM(pH≥8)之间。将产物用DCM(3×100mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过柱色谱法(ISCO)(DCM∶EA＝10∶1)来纯化以提供呈白色固体状的所需产物2′，4-二氯-2，4′-联嘧啶(34-3)(产率：68％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：9.04(d，J＝5.34Hz，1H)，9.03(d，J＝5.1Hz，1H)，8.34(d，J＝5.05Hz，1H)，7.94(d，J＝5.35Hz，1H)。MS(ESI+)：m/z 226.97(M+H)+。
步骤4：2-(2′-氯-[2，4′-联嘧啶]-4-基)-5-氟异吲哚啉(34-4)：在室温下向2′，4-二氯-2，4′-联嘧啶(34-3，0.2g，0.881mmol)和5-氟异吲哚啉盐酸盐(13-1，160.6mg，0.924mmol)于无水乙腈(2mL)中的搅拌混合物中添加N，N-二异丙基乙胺(DIPEA，0.61mL，3.52mmol)。在80℃下将所得混合物搅拌2小时。LC-MS显示反应完成。将反应混合物在真空中浓缩，并且将粗产物通过在硅胶上进行的柱色谱法(ISCO)(依次用100％DCM、1％MeOH/DCM以及5％MeOH/DCM洗脱)来纯化以提供呈棕色蓬松固体状的2-(2′-氯-[2，4′-联嘧啶]-4-基)-5-氟异吲哚啉(34-4，110mg，产率：38％)。MS(ESI+)：m/z：328.3(M+H)+。
步骤5：5-((4-(5-氟异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-2′-基)乙炔基)-1H-吲唑(实施例34)：将2-(2′-氯-[2，4′-联嘧啶]-4-基)-5-氟异吲哚啉(34-4，50mg，0.15mmol)、5-乙炔基-1H-吲唑(3-1，32.5mg，0.23mmol)和CuI(2.86mg，0.015mmol)于Et3N(0.5mL)和乙腈(2.0mL)中的悬浮液添加至玻璃小瓶中，并且用氮气吹扫10分钟。添加Pd(PPh3)4(17.3mg，0.015mmol)，并且在75℃下将混合物搅拌1小时。LC-MS显示反应完成。在冷却至室温之后，将反应混合物在减压下浓缩。将粗产物通过在ISCO上进行的快速色谱法(流动相：3％甲醇(含有7N氨)/DCM)来纯化以提供呈浅棕色固体状的所需化合物5-((4-(5-氟异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-2′-基)乙炔基)-1H-吲唑(实施例34，5.0mg，产率：8％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：13.38(s，1H)，9.01(d，J＝5.1Hz，1H)，8.48(d，J＝6.0Hz，1H)，8.30(d，J＝5.1Hz，1H)，8.19(d，J＝7.5Hz，1H)，7.68-7.52(m，3H)，7.51-7.40(m，1H)，7.38-7.25(m，1H)，7.27-7.18(m，1H)，6.78(d，J＝6.3Hz，1H)，4.98(d，J＝9.9Hz，2H)，4.98(d，J＝10.8Hz，2H)。MS(ESI+)：m/z：434.4(M+H)+。
实施例35. 5-((2′-(2，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(4H)-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑(实施例35)：
Figure BDA0003555428470001411
步骤1：2，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑TFA盐(35-2)：在室温下向2，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(4H)-甲酸叔丁酯(35-1，200mg，0.956mmol)于DCM(4mL)中的搅拌溶液中逐滴添加三氟乙酸(2mL)。在室温下将反应混合物搅拌1小时。LC-MS显示反应完成。将反应混合物在真空中浓缩以产生2，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑TFA盐(35-2，52mg，产率：50％)，其不经纯化即直接用于下一步骤中。
步骤2：5-((2′-氯-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(35-3)：在N2下，向2′，4-二氯-2，4′-联嘧啶(34-3，1.0g，4.44mmol)、5-乙炔基-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(30-4，1.18g，4.88mmol)、CuI(85.5mg，0.45mmol)和Pd(PPh3)4(1.025g，0.9mmol)的混合物中依次添加NEt3(2.4mL)和MeCN(30mL)。将所得混合物用N2脱气10分钟，接着在70-72℃下搅拌6小时。在冷却至室温之后，在室温下将反应混合物放置过夜。通过过滤收集沉淀，并且用乙醚洗涤以提供所需产物5-((2′-氯-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(35-3，产率70％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.97(d，J＝5.1Hz，1H)，8.85(d，J＝5.1Hz，1H)，8.45(d，J＝4.8Hz1H)，8.26-8.21(m，2H)，8.08(s，1H)，8.79(m，1H)，8.56(m，1H)，1.73(s，9H)，MS(ESI+)：m/z：533.18(M+H)+。
步骤3：5-((2′-(吡咯并[3，4-c]吡唑-5(2H，4H，6H)-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(35-4)：在室温下向5-((2′-氯-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(35-3，50mg，0.116mmol)和2，4，5，6-四氢吡咯并[3，4-c]吡唑TFA盐(35-2，25.3mg，0.232mmol)于无水二甲基乙酰胺(DMAC，1.0mL)中的搅拌混合物中逐滴添加三乙胺(0.1mL，0.717mmol)。在70℃下将反应混合物搅拌20小时。使所得溶液冷却至室温，接着用H2O(5mL)稀释。将水相用DCM(3×5mL)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩以提供5-((2′-(吡咯并[3，4-c]吡唑-5(2H，4H，6H)-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(35-4)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。MS(ESI+)：m/z：506.23(M+H)+。
步骤4：5-((2′-(2，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(4H)-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑(实施例35)：在室温下向5-((2′-(2，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(4H)-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(35-4)于DCM(1.0mL)中的搅拌溶液中逐滴添加三氟乙酸(0.5mL)。在室温下将反应混合物搅拌1小时。LC-MS显示反应完成。接着将所得混合物在真空中浓缩，并且用饱和NaHCO3溶液中和，接着用乙酸乙酯萃取。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩至干燥。将粗产物通过硅胶快速色谱法(ISCO)来纯化以提供呈淡黄色固体状的5-((2′-(2，6-二氢吡咯并[3，4-c]吡唑-5(4H)-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑(实施例35，20mg，2步产率：43％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：9.07(d，J＝5.1Hz，1H)，8.66(d，J＝5.0Hz，1H)，8.25(m，1H)，8.21(m，1H)，7.83(d，J＝5.1Hz，1H)，7.69-7.64(m，2H)，7.60(m，1H)，7.57(d，J＝5.0Hz，1H)，4.69(m，4H)。MS(ESI+)：m/z：406.28(M+H)+。
实施例36. 5-((2′-(6-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-1，3-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑三氟乙酸盐(实施例36)：
Figure BDA0003555428470001431
步骤1：6-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-1，3-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-甲酸叔丁酯(36-3)：在20mL玻璃小瓶中，在室温下将6-氯-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2(3H)-甲酸叔丁酯(36-1，300mg，1.178mmol)、1-(2-甲氧基乙基)哌嗪(36-2，203.8mg，1.41mmol)、叔丁醇钠(565.5mg，5.89mmol)和(2-联苯)二叔丁基膦(JohnPhos，17.6mg，0.0588mmol)于甲苯中的混合物用氮气吹扫3分钟。接着添加Pd2(dba)3(27.2mg，0.03mmol)。在80℃下在N2下将所得混合物搅拌过夜。LC-MS显示反应完成。在冷却至室温之后，使溶剂在减压下蒸发，并且将粗产物通过柱色谱法(ISCO)(依次用50％DCM/己烷至100％DCM以及2％MeOH/DCM洗脱)来纯化以产生呈灰白色固体状的6-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2(3H)-甲酸叔丁酯(36-3，50mg，产率：12％)。MS(ESI+)：m/z：363.2(M+H)+。
步骤2和3：6-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶HCl盐(36-4)和5-((2′-(6-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2(3H)-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(36-5)：在20mL玻璃小瓶中，在室温下将6-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2(3H)-甲酸叔丁酯(36-3，40mg，0.11mmol)于4N HCl二噁烷溶液(3.0mL)中的混合物搅拌1小时。LC-MS显示反应完成。将溶剂在真空中完全移除，并且向粗产物(36-4)中添加5-((2′-氯-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(35-3，47.7mg，0.11mmol)、K2CO3(60.8mg，0.44mmol)和DMF(1.0mL)。在70℃下将所得混合物搅拌4小时。LC-MS显示反应完成。在冷却至室温之后，将溶剂在减压下移除，并且将残余物通过在中性氧化铝上进行的柱色谱法(ISCO)(依次用20％DCM/己烷、50％DCM/己烷以及100％DCM洗脱)来纯化以提供呈灰白色固体状的5-((2′-(6-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2(3H)-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(36-5，15mg，产率：21％)。MS(ESI+)：m/z：659.4(M+H)+。
步骤4：5-((2′-(6-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-1，3-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑三氟乙酸盐(实施例36)：在室温下将5-((2′-(6-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2(3H)-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(36-5，14.0mg，0.02125mmol)于30％TFADCM溶液中的混合物搅拌1小时。LC-MS显示反应完成。使溶剂在减压下蒸发以产生粗产物，将其通过用乙醚(2×5mL)湿磨来纯化以提供呈棕色固体状的5-((2′-(6-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-1，3-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑三氟乙酸盐(实施例36，5.0mg，产率：42％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：13.44(s，1H)，9.75(brs，1H)，9.05(d，J＝5.1Hz，1H)，8.67(d，J＝4.8Hz，1H)，8.27-8.19(m，3H)，7.83(d，J＝5.1Hz，1H)，7.68-7.57(m，3H)，7.08-7.06(m，1H)，4.86(brs，2H)，4.37(brs，2H)，3.67-3.66(m，2H)，3.58-3.49(m，3H)，3.44-3.30(m，5H)，3.18(s，3H)，2.34-2.20(m，2H)。MS(ESI+)：m/z：559.4(M+H)+。
实施例37. 5-((2′-(6-(2-甲氧基乙氧基)-1，3-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑(实施例37)：
Figure BDA0003555428470001451
步骤1：6-(2-甲氧基乙氧基)-1，3-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-甲酸叔丁酯(37-3)：向6-羟基-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2(3H)-甲酸叔丁酯(37-1，50mg，0.2116mmol)于乙腈(5mL)中的悬浮液中依次添加2-氯乙基-甲基醚(37-2，48.3μL，0.529mmol)和Cs2CO3(344.7mg，1.058mmol)。在70℃下将所得混合物搅拌6小时。LC-MS显示反应完成。在冷却至室温之后，将溶剂在减压下完全移除，并且将残余物通过在中性氧化铝上进行的柱色谱法(ISCO)，通过依次用20％EtOAc/己烷、50％EtOAc/己烷以及100％EtOAc依序洗脱来纯化以产生呈胶状固体状的6-(2-甲氧基乙氧基)-1，3-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-甲酸叔丁酯(37-3，30.1mg，产率：48％)。MS(ESI+)：m/z：295.3(M+H)+。
步骤2和3：6-(2-甲氧基乙氧基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶HCl盐(37-4)和5-((2′-(6-(2-甲氧基乙氧基)-1，3-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(37-5)：在20mL玻璃小瓶中，在室温下将6-(2-甲氧基乙氧基)-1，3-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-甲酸叔丁酯(37-3，18.7mg，0.063mmol)于4N HCl二噁烷溶液(1.0mL)中的混合物搅拌1小时。LC-MS显示反应完成。将溶剂在减压下完全移除以产生粗产物37-4。向这个粗产物中添加含5-((2′-氯-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(35-3，25.0mg，0.0577mmol)和Et3N(32.2μL，0.231mmol)的DMF(1.0mL)。在室温下将所得混合物搅拌4小时。LC-MS显示反应完成。使溶剂在减压下蒸发，并且将残余物通过在中性氧化铝上进行的柱色谱法(ISCO)(依次用20％DCM/己烷、50％DCM/己烷以及100％DCM洗脱)来纯化以提供呈浅黄色固体状的5-((2′-(6-(2-甲氧基乙氧基)-1，3-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(37-5，9.0mg，产率：26％)。MS(ESI+)：m/z：591.4(M+H)+。
步骤4：5-((2′-(6-(2-甲氧基乙氧基)-1，3-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑(实施例37)：在室温下将5-((2′-(6-(2-甲氧基乙氧基)-1，3-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(37-5，8.0mg，0.0135mmol)于30％TFADCM溶液(1mL)中的混合物搅拌1小时。LC-MS显示反应完成。使溶剂在减压下完全蒸发，并且将残余物用NaHCO3水溶液(使用最小量)中和。将沉淀的产物离心，收集，并且干燥以产生呈灰色固体状的5-((2′-(6-(2-甲氧基乙氧基)-1，3-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑(实施例37，6.0mg，产率：91％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：9.09(d，J＝5.1Hz，1H)，8.71(d，J＝4.8Hz，1H)，8.25(d，J＝10.8Hz，2H)，7.87(d，J＝5.1Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.74-7.61(m，3H)，6.53(brs，1H)，4.78(brs，4H)，4.09(t，J＝5.1Hz，2H)，3.61(t，J＝5.1Hz，2H)，3.28(s，3H)。MS(ESI+)：m/z：491.3(M+H)+。
实施例38. 2-((2-(4-((1H-吲唑-5-基)乙炔基)-[2，4′-联嘧啶]-2′-基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-基)氧基)-N，N-二甲基乙酰胺(实施例38)：
Figure BDA0003555428470001471
步骤1：6-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基)-1，3-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-甲酸叔丁酯(38-2)：向6-羟基-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2(3H)-甲酸叔丁酯(37-1，50mg，0.2116mmol)于乙腈(5mL)中的悬浮液中依次添加2-溴-N，N-二甲基乙酰胺(38-1，52.7mg，0.3174mmol)和Cs2CO3(172.3mg，0.529mmol)。在70℃下将所得混合物搅拌6小时。LC-MS显示反应完成。在冷却至室温之后，将溶剂在减压下完全移除，并且将残余物通过在中性氧化铝上进行的柱色谱法(ISCO)，通过依次用20％EtOAc/己烷、50％EtOAc/己烷以及100％EtOAc依序洗脱来纯化以提供呈灰白色固体状的6-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基)-1，3-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-甲酸叔丁酯(38-2，32.0mg，产率：47％)。MS(ESI+)：m/z：322.1(M+H)+。
步骤2和3：2-((2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-基)氧基)-N，N-二甲基乙酰胺HCI盐(38-3)和5-((2′-(6-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基)-1，3-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(38-4)：在20mL玻璃小瓶中，在室温下将6-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基)-1，3-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-甲酸叔丁酯(38-2，20.4mg，0.063mmol)于4N HCl二噁烷溶液(1.0mL)中的混合物搅拌1小时。LC-MS显示反应完成。将溶剂在真空中完全移除以产生粗产物38-3。向这个粗化合物中添加5-((2′-氯-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(35-3，25.0mg，0.0577mmol)、Et3N(32.2μL，0.231mmol)和DMF(1.0mL)。在室温下将所得混合物搅拌4小时。使溶剂在减压下蒸发，并且将残余物通过在中性氧化铝上进行的柱色谱法(ISCO)(依次用20％DCM/己烷、50％DCM/己烷以及100％DCM洗脱)来纯化以提供呈浅棕色固体状的5-((2′-(6-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基)-1，3-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(38-4，12.0mg，产率：34％)。MS(ESI+)：m/z：618.2(M+H)+。
步骤4：2-((2-(4-((1H-吲唑-5-基)乙炔基)-[2，4′-联嘧啶]-2′-基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-基)氧基)-N，N-二甲基乙酰胺(实施例38)：在室温下将5-((2′-(6-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙氧基)-1，3-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(38-4，12.0mg，0.0194mmol)于30％TFADCM溶液(1mL)中的混合物搅拌1小时。LC-MS显示反应完成。使溶剂在减压下完全蒸发以产生粗产物，接着将其用NaHCO3水溶液(使用最小量)中和。将沉淀的产物离心并加以收集。将固体产物中的痕量水通过与甲苯共蒸馏来共沸移除以提供呈灰色固体状的2-((2-(4-((1H-吲唑-5-基)乙炔基)-[2，4′-联嘧啶]-2′-基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-基)氧基)-N，N-二甲基乙酰胺(实施例38，8.0mg，产率：80％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：13.5(s，1H)，9.09(d，J＝5.1Hz，1H)，8.71(d，J＝4.8Hz，1H)，8.25(d，J＝11.4Hz，2H)，7.87(d，J＝5.1Hz，1H)，7.74-7.61(m，3H)，6.51(brs，1H)，4.83(s，2H)，4.75(brs，4H)，3.09(s，3H)，2.89(s，3H)。MS(ESI+)：m/z：518.1(M+H)+。
实施例39. 2-((2-(4-((1H-吲唑-5-基)乙炔基)-[2，4′-联嘧啶]-2′-基)异吲哚啉-5-基)氧基)-N，N-二甲基乙胺(实施例39)：
Figure BDA0003555428470001491
在N2下，在70℃下将2-(异吲哚啉-5-基氧基)-N，N-二甲基乙-1-胺HCl盐(CAS#1093293-90-3。可容易地根据WO2008/155001制备)(39-1，53mg，0.19mmol)、5-((2′-氯-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(35-3，56.5mg，0.13mmol)和K2CO3(200mg，1.45mmol)于DMF(2mL)中的混合物搅拌3小时。LC-MS显示反应完成。在冷却至室温之后，将反应过滤，并且将滤液浓缩至干燥。将残余物通过在二氧化硅上进行的快速色谱法(用0-3％7N氨甲醇溶液/DCM洗脱)来纯化以产生呈棕色固体状的2-((2-(4-((1H-吲唑-5-基)乙炔基)-[2，4′-联嘧啶]-2′-基)异吲哚啉-5-基)氧基)-N，N-二甲基乙胺(实施例39，15.0mg，产率：23％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：9.05(d，J＝6.0Hz，1H)，8.65(d，J＝4.8Hz，1H)，8.21(d，J＝10.8Hz，2H)，7.82(d，J＝5.1Hz，1H)，7.63(d，J＝3.3Hz，2H)，7.55(d，J＝4.8Hz，2H)，7.31(br，1H)，7.03(d，J＝14.4Hz，1H)，6.88(d，J＝9.0Hz，1H)，4.85(br，4H)，4.04(t，J＝5.1Hz，2H)，2.61(t，J＝5.7Hz，2H)，2.20(s，6H)。MS(ESI+)：m/z：503.19(M+H)+。
实施例40. 5-((2′-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑(实施例40)：
Figure BDA0003555428470001501
以与实施例39类似的方式从5-(4-甲基哌嗪-1-基)异吲哚啉和5-((2′-氯-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(35-3)制备实施例40，从而以16.5％产率提供呈棕色固体状的化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：9.05(d，J＝4.5Hz，1H)，8.63(dd，J1＝4.8Hz，J2＝2.1Hz，1H)，8.21(m，2H)，7.81(dd，J1＝5.1Hz，J2＝2.1Hz，1H)，7.63(m，2H)，7.53(dd，J1＝4.5Hz，J2＝1.5Hz，1H)，7.26(t，J＝9.3Hz，1H)，7.01(d，J＝15.6Hz，1H)，6.91(d，J＝8.1Hz，1H)，4.82(t，J＝17.4Hz，4H)，3.12(br，4H)，2.42(s，3H)，2.20(s，4H)。MS(ESI+)：m/z：514.21(M+H)+。
实施例41. 4-(2-(4-((1H-吲唑-5-基)乙炔基)-[2，4′-联嘧啶]-2′-基)异吲哚啉-5-基)-2-甲基吗啉(实施例41)：
Figure BDA0003555428470001502
以与实施例39类似的方式从4-(异吲哚啉-5-基)-2-甲基吗啉和5-((2′-氯-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(35-3)制备实施例41，从而以18.5％产率提供呈浅棕色固体状的化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：9.06(d，J＝2.4Hz，1H)，8.65(d，J＝3.0Hz，1H)，8.23(d，J＝14.7Hz，2H)，7.82(m，1H)，7.64(s，2H)，7.55(d，J＝7.8Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.00(br，2H)，4.83(s，4H)，4.56(br，1H)，3.85(d，J＝21Hz，2H)，3.61(br，4H)，1.65(d，J＝9.3Hz，3H)。MS(ESI+)：m/z：515.24(M+H)+。
实施例42. 4-(2-((2-(4-((1H-吲唑-5-基)乙炔基)-[2，4′-联嘧啶]-2′-基)异吲哚啉-5-基)氧基)乙基)吗啉(实施例42)：
Figure BDA0003555428470001511
以与实施例39类似的方式从4-(2-(异吲哚啉-5-基氧基)乙基)吗啉和5-((2′-氯-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(35-3)制备实施例42，从而以22％产率提供呈黄色固体状的化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：13.4(s，1H)，9.05(d，J＝6.0Hz，1H)，8.65(d，J＝6.3Hz，1H)，8.20(d，J＝16.8Hz，2H)，7.82(d，J＝6.3Hz，1H)，7.65(m，2H)，7.55(d，J＝5.4Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.07(s，1H)，6.90(s，1H)，4.87(s，4H)，4.08(s，2H)，3.57(s，4H)，2.68(s，2H)。MS(ESI+)：m/z：545.30(M+H)+。
实施例43. 2-((2-(4-((1H-吲唑-5-基)乙炔基)-[2，4′-联嘧啶]-2′-基)异吲哚啉-5-基)氧基)-N，N-二甲基乙酰胺(实施例43)：
Figure BDA0003555428470001521
以与实施例39类似的方式从2-(异吲哚啉-5-基氧基)-N，N-二甲基乙酰胺和5-((2′-氯-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(35-3)制备实施例43，从而以25.9％产率提供呈黄色固体状的化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：13.4(s，1H)，9.04(d，J＝6.9Hz，1H)，8.64(d，J＝5.4Hz，1H)，8.22(d，J＝14.7Hz，2H)，7.81(d，J＝4.8Hz，1H)，7.63(m，3H)，7.31(s，1H)，7.02(s，1H)，6.88(s，1H)，4.79(m，6H)，3.00(s，3H)，2.83(s，3H)。MS(ESI+)：m/z：517.34(M+H)+。
实施例44. 2-((2-(4-((1H-吲唑-5-基)乙炔基)-[2，4′-联嘧啶]-2′-基)异吲哚啉-5-基)氧基)-N-甲基乙酰胺(实施例44)：
Figure BDA0003555428470001522
以与实施例39类似的方式从2-(异吲哚啉-5-基氧基)-N-甲基乙酰胺和5-((2′-氯-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(35-3)制备实施例44，从而以20.3％产率提供呈浅黄色固体状的化合物。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ(ppm)：8.91(d，J＝5.1Hz，1H)，8.56(d，J＝6.0Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.08(s，1H)，7.61(m，3H)，7.56(d，J＝7.8Hz，1H)，7.28(d，J＝9.0Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.90(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.1Hz，1H)，4.96(d，J＝24Hz，4H)，4.48(s，2H)，2.85(d，J＝4.5Hz，3H)。MS(ESI+)：m/z：503.19(M+H)+。
实施例45. 5-((2′-(5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑三氟乙酸盐(实施例45)：
Figure BDA0003555428470001531
步骤1：5-((2′-(5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(45-2).在N2下，在75℃下将5-(三氟甲基)异吲哚啉HCl盐(45-1，20.0mg，0.09mmol)、5-((2′-氯-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(35-3，10.0mg，0.02mmol)和K2CO3(50mg，0.362mmol)于DMF(1mL)中的混合物搅拌2小时。LC-MS显示反应完成。将反应混合物过滤，使用旋转蒸发将滤液浓缩。将残余物通过在氧化铝凝胶柱上进行的ISCO快速色谱法(用0-60％EA/己烷洗脱)来纯化以提供呈亮黄色固体状的5-((2′-(5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(45-2，5.7mg，产率：10.8％)。MS(ESI+)：m/z：584.64(M+H)+。
步骤2：5-((2′-(5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑三氟乙酸盐(实施例45)：在室温下将5-((2′-(5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(45-2，5.7mg)于TFA(0.2mL)和DCM(2.0mL)中的混合物搅拌2小时。LC-MS显示反应完成。使用旋转蒸发将反应混合物浓缩，并且将粗产物溶解于最小量的乙酸乙酯中。通过添加己烷使产物沉淀析出以提供呈棕色固体状的5-((2′-(5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑三氟乙酸盐(实施例45，5.3mg，产率：定量)。(5.3mg，定量)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：13.46(s，1H)，9.06(d，J＝5.1Hz，1H)，8.68(d，J＝4.8Hz，1H)，8.21(d，J＝10.5Hz，2H)，7.82(m，2H)，7.68(s，2H)，7.65(s，1H)，7.62(d，J＝1.5Hz，1H)，7.59(d，J＝5.1Hz，1H)，4.99(d，J＝9.3Hz，4H)。MS(ESI+)：m/z：484.24(M+H)+。
实施例46. 2-((2-(4-((1H-吲唑-5-基)乙炔基)-[2，4′-联嘧啶]-2′-基)异吲哚啉-5-基)氧基)-N-环丙基乙酰胺三氟乙酸盐(实施例46)：
Figure BDA0003555428470001541
以与实施例45类似的方式从N-环丙基-2-(异吲哚啉-5-基氧基)乙酰胺和5-((2′-氯-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(35-3)制备实施例46，从而以16.3％产率提供呈棕色固体状的化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：13.4(s，2H)，9.05(d，J＝5.1Hz，1H)，8.65(d，J＝4.8Hz，1H)，8.21(d，J＝12Hz，2H)，8.12(s，1H)，7.82(d，J＝5.1Hz，1H)，7.63(d，J＝4.8Hz，1H)7.56(d，J＝5.1Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.05(d，J＝12.0Hz，1H)，6.90(d，J＝9.6Hz，1H)，4.85(s，4H)，4.43(s，2H)，0.60(m，2H)，0.48(m，2H)。MS(ESI+)：m/z：529.29(M+H)+。
实施例47. 5-((2′-(5-(2-甲氧基乙氧基)异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑(实施例47)：
Figure BDA0003555428470001551
以与实施例45类似的方式从5-(2-甲氧基乙氧基)异吲哚啉和5-((2′-氯-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(35-3)制备实施例47，从而以10.1％产率提供呈棕色固体状的化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：13.42(s，2H)，9.05(d，J＝5.1Hz，1H)，8.65(d，J＝5.1Hz，1H)，8.23(d，J＝11.7Hz，2H)，7.82(d，J＝5.1Hz，1H)，7.63(q，J＝6.0Hz，2H)，7.55(d，J＝4.9Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.06(s，1H)，6.90(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.4Hz，1H)，4.85(s，4H)，4.09(m，2H)，3.49(m，2H)，3.30(s，3H)。MS(ESI+)：m/z：490.26(M+H)+。
实施例48. 5-((2′-(3-苯基氮杂环丁烷-1-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑三氟乙酸盐(实施例48)：
Figure BDA0003555428470001552
以与实施例45类似的方式从3-苯基氮杂环丁烷和5-((2′-氯-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(35-3)制备实施例48以提供呈浅橙色固体状的化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3·CD3OD)δ(ppm)：8.92(d，J＝5.1，1H)，8.53(d，J＝5.1，1H)，8.16(s，1H)，8.11(s，1H)，7.67(m，2H)，7.61(m，2H)，7.37(m，4H)，7.25(m，1H)，4.69(m，2H)，4.29(m，2H)，3.99(m，1H)。MS(ESI+)：m/z430.3(M+H)+。
实施例49. 4-(1-(4-((1H-吲唑-5-基)乙炔基)-[2，4′-联嘧啶]-2′-基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲酸甲酯三氟乙酸盐(实施例49)：
Figure BDA0003555428470001561
以与实施例45类似的方式从4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲酸甲酯和5-((2′-氯-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(35-3)制备实施例49以提供呈浅橙色固体状的化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3·CD3OD)δ(ppm)：8.90(d，J＝5.1，1H)，8.57(d，J＝5.1，1H)，8.10(m，4H)，7.66(d，J＝5.2，1H)，7.50(m，5H)，4.71(m，2H)，4.32(m，2H)，3.99(m，1H)。MS ESI：m/z 488.22(M+1)+。
实施例50. 4-(1-(4-((1H-吲唑-5-基)乙炔基)-[2，4′-联嘧啶]-2′-基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈三氟乙酸盐(实施例50)：
Figure BDA0003555428470001562
以与实施例45类似的方式从4-(氮杂环丁烷-3-基)苯甲腈和5-((2′-氯-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(35-3)制备实施例50以提供呈浅橙色固体状的化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：8.90(d，J＝5.1，1H)，8.57(d，J＝5.1，1H)，8.10(d，J＝0.9，1H)，8.05(m，1H)，7.72(d，J＝5.1，1H)，7.63(m，2H)，7.51(m，5H)，4.70(m，2H)，4.32(m，2H)，3.91(m，1H)。MS ESI：m/z 455.21(M+1)+。
实施例51. 4-(1-(4-((1H-吲唑-5-基)乙炔基)-[2，4′-联嘧啶]-2′-基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲酸(实施例51)：
Figure BDA0003555428470001571
在室温下将4-(1-(4-((1H-吲唑-5-基)乙炔基)-[2，4′-联嘧啶]-2′-基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲酸甲酯三氟乙酸盐(实施例49，18.2mg，0.0373mmol)和LiOH·H2O(7.83mg，0.187mmol)于二噁烷(3mL)和水(1.5mL)中的混合物搅拌6小时。LC-MS显示反应完成。向反应混合物中添加稀HCl(水溶液)以调整pH≈4.0。通过过滤收集沉淀析出的固体，用水和己烷洗涤，并且在真空下干燥以产生呈乳白色固体状的4-(1-(4-((1H-吲唑-5-基)乙炔基)-[2，4′-联嘧啶]-2′-基)氮杂环丁烷-3-基)苯甲酸(实施例51，产率：68％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：13.4(bs，1H)，12.9(bs，1H)，9.03(d，J＝5.1，1H)，8.60(d，J＝5.0，1H)，8.60(d，J＝5.0，1H)，8.21(m，1H)，8.18(s，1H)，7.93(d，J＝8.1，1H)，7.80(d，J＝5.1，1H)，7.60(m，5H)，4.58(m，2H)，4.11(m，3H)。MS ESI：474.21 m/z(M+1)+。
实施例52. 5-((2′-(4-苯基哌嗪-1-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑(实施例52)：
Figure BDA0003555428470001581
以与实施例35的步骤3和4类似的方式从1-苯基哌嗪和5-((2′-氯-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(35-3)制备实施例52，从而以41％产率提供化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.94(d，J＝6.8Hz，1H)，8.58(d，J＝6.4Hz，1H)，8.12(m，2H)，7.63(m，2H)，7.53(m，2H)，7.31(m，2H)，7.12(m，2H)，6.98(m，1H)，4.22(m，4H)，3.35(m，4H)。MS(ESI+)：m/z：459.31(M+H)+。
实施例53. 5-((2′-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑(实施例53)：
Figure BDA0003555428470001582
以与实施例35的步骤3和4类似的方式从1-(4-氟苯基)哌嗪和5-((2′-氯-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(35-3)制备实施例53，从而以36％产率提供化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.96(d，J＝6.8Hz，1H)，8.59(d，J＝6.8Hz，1H)，8.13(m，2H)，7.68(m，2H)，7.55(m，2H)，7.20(m，2H)，7.06(m，2H)，4.29-4.27(m，4H)，3.32-3.30(m，4H)。MS(ESI+)：m/z：477.29(M+H)+。
实施例54. 5-((2′-(4-丙基哌嗪-1-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑三氟乙酸盐(实施例54)：
Figure BDA0003555428470001591
以与实施例35的步骤3和4类似的方式从1-丙基哌嗪和5-((2′-氯-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(35-3)制备实施例54，从而以39％产率提供化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.05(d，J＝6.8Hz，1H)，8.60(d，J＝6.8Hz，1H)，8.16(m，2H)，7.75(m，2H)，7.60(m，2H)，5.12-5.06(m，2H)，3.74-3.61(m，4H)，2.84-2.79(m，4H)，1.86-1.82(m，2H)，1.09(t，3H)。MS(ESI+)：m/z：425.33(M+H)+。
实施例55. 5-((2′-(4-苯基哌啶-1-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑(实施例55)：
Figure BDA0003555428470001592
以与实施例35的步骤3和4类似的方式从4-苯基哌啶和5-((2′-氯-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(35-3)制备实施例55，从而以33％产率提供化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.93(d，J＝6.8Hz，1H)，8.56(d，J＝6.8Hz，1H)，8.12(m，2H)，7.61-7.50(m，4H)，7.31-7.21(m，5H)，5.16-5.10(m，2H)，3.11-3.02(m，2H)，2.81(m，1H)，2.0-1.96(m，2H)，1.83-1.74(m，2H)。MS(ESI+)：m/z：458.29(M+H)+。
实施例56. 5-((2′-(4-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑(实施例56)：
Figure BDA0003555428470001601
以与实施例35的步骤3和4类似的方式从4-(4-氟苯基)哌啶和5-((2′-氯-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(35-3)制备实施例56，从而以40％产率提供化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.92(d，J＝6.8Hz，1H)，8.55(d，J＝6.8Hz，1H)，8.12(m，2H)，7.58-7.49(m，4H)，7.14(m，2H)，7.01-6.95(m，2H)，5.12-5.07(M，2H)，3.0-2.99(m，2H)，2.76(m，1H)，1.88-1.68(m，2H)，1.67-1.64(m，2H)。MS(ESI+)：m/z：476.28(M+H)+。
实施例57. 5-((2′-(3-(4-氯苯基)氮杂环丁烷-1-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑(实施例57)：
Figure BDA0003555428470001611
以与实施例35的步骤3和4类似的方式从3-(4-氯苯基)氮杂环丁烷和5-((2′-氯-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(35-3)制备实施例57，从而以40％产率提供化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.91(d，J＝6.8Hz，1H)，8.57(d，J＝6.8Hz，1H)，8.10(m，2H)，7.70(d，J＝6.8Hz，1H)，7.53-7.48(m，3H)，7.29(m，4H)，4.69-4.63(m，2H)，4.26-4.21(m，2H)，3.89-3.85(m，1H)。MS(ESI+)：m/z：464.22(M+H)+。
实施例58. 5-((2′-(4-(1H-咪唑-2-基)哌嗪-1-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑(实施例58)：
Figure BDA0003555428470001612
以与实施例35的步骤3和4类似的方式从1-(1H-咪唑-2-基)哌嗪和5-((2′-氯-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(35-3)制备实施例58。MS(ESI+)：m/z：449.0(M+H)+。
实施例59.7-(4-((1H-吲唑-5-基)乙炔基)-[2，4′-联嘧啶]-2′-基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪(实施例59)：
Figure BDA0003555428470001621
以与实施例35的步骤3和4类似的方式从5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪和5-((2′-氯-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(35-3)制备实施例59，从而以42％产率提供化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.90(d，J＝6.8Hz，1H)，8.62(d，J＝6.8Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.12(d，J＝6.4Hz，2H)，7.76(d，J＝6.8Hz，1H)，7.57-7.52(m，3H)，5.39(s，2H)，4.48-4.44(m，2H)，4.21-4.17(m，2H)。MS(ESI+)：m/z：421.27(M+H)+。
实施例60. 7-(4-((1H-吲唑-5-基)乙炔基)-[2，4′-联嘧啶]-2′-基)-3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪(实施例60)：
Figure BDA0003555428470001622
以与实施例35的步骤3和4类似的方式从3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪和5-((2′-氯-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(35-3)制备实施例60，从而以42％产率提供化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.92(d，J＝6.8Hz，1H)，8.63(d，J＝6.8Hz，1H)，8.13(d，2H)，7.79(d，J＝6.4Hz，1H)，7.57-7.52(m，3H)，5.43(s，2H)，4.50-4.46(m，2H)，4.24-4.21(m，2H)。MS(ESI+)：m/z：489.17(M+H)+。
实施例61. 5-((2′-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑(实施例61)：
Figure BDA0003555428470001631
以与实施例35的步骤3和4类似的方式从1-(4-氯苯基)哌嗪和5-((2′-氯-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(35-3)制备实施例61，从而以35％产率提供化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.92(d，J＝6.8Hz，1H)，8.56(d，J＝6.8Hz，1H)，8.13(m，2H)，7.64(m，2H)，7.52(m，2H)，7.24(m，2H)，7.93-6.90(m，2H)，4.15-4.10(m，4H)，3.26-3.23(m，4H)。MS(ESI+)：m/z：493.16(M+H)+。
实施例62. 4-(4-(4-((1H-吲唑-5-基)乙炔基)-[2，4′-联嘧啶]-2′-基)哌嗪-1-基)苯酚(实施例62)：
Figure BDA0003555428470001641
以与实施例35的步骤3和4类似的方式从4-(哌嗪-1-基)苯酚和5-((2′-氯-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(35-3)制备实施例62，从而以32％产率提供化合物。1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.95(d，J＝6.8Hz，1H)，8.59(d，J＝6.8Hz，1H)，8.19(m，2H)，7.72-7.63(m，4H)，7.10-7.07(m，2H)，680-6.77(m，2H)，4.20-4.19(m，4H)，3.30-3.29(m，4H)。MS(ESI+)：m/z：475.26(M+H)+。
实施例63. 2-(4-(4-((1H-吲唑-5-基)乙炔基)-[2，4′-联嘧啶]-2′-基)哌嗪-1-基)噻唑(实施例63)：
Figure BDA0003555428470001642
以与实施例35的步骤3和4类似的方式从2-(哌嗪-1-基)噻唑和5-((2′-氯-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(35-3)制备实施例63，从而以38％产率提供化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.95(d，J＝6.8Hz，1H)，8.51(d，J＝6.8Hz，1H)，8.05(m，2H)，7.61-7.7.48(m，4H)，7.17(d，J＝4.8Hz，1H)，6.57(d，J＝4.8Hz，1H)，4.10-4.08(m，4H)，3.65-3.58(m，4H)。MS(ESI+)：m/z：466.18(M+H)+。
实施例64. 7-(4-((1H-吲唑-5-基)乙炔基)-[2，4′-联嘧啶]-2′-基)-3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪(实施例64)：
Figure BDA0003555428470001651
以与实施例35的步骤3和4类似的方式从3-甲基-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪和5-((2′-氯-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(35-3)制备实施例64，从而以31％产率提供化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.90(d，J＝6.8Hz，1H)，8.75(d，J＝6.4Hz，1H)，8.09(d，2H)，7.74(d，J＝6.4Hz，1H)，7.65-7.58(m，3H)，5.27(s，2H)，4.49-4.47(m，2H)，4.10-4.08(m，2H)，2.42(s，3H)。MS(ESI+)：m/z：435.23(M+H)+。
实施例65. 5-(4-((1H-吲唑-5-基)乙炔基)-[2，4′-联嘧啶]-2′-基)-5，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑(实施例65)：
Figure BDA0003555428470001661
以与实施例35的步骤3和4类似的方式从5，6-二氢-4H-吡咯并[3，4-d]噻唑和5-((2′-氯-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(35-3)制备实施例65，从而以48％产率提供化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.15(m，2H)，8.77(s，1H)，8.31(s，1H)，8.26(s，1H)，7.87-7.45(m，4H)，5.06(m，4H)。MS(ESI+)：m/z：423.12(M+H)+。
实施例66a和66b磷酸二氢(5-((2′-(5-氟异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)甲酯(实施例66a)和磷酸二氢(5-((2′-(5-氟异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-2H-吲唑-2-基)甲酯(实施例66b)：
Figure BDA0003555428470001671
步骤1：磷酸二叔丁酯((5-((2′-(5-氟异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)甲酯)(66-2a)和磷酸二叔丁酯((5-((2′-(5-氟异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-2H-吲唑-2-基)甲酯)(66-2b).向5-((2′-(5-氟异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑(实施例13，100mg，0.231mmol)于N，N-二甲基乙酰胺(DMA，5mL)中的悬浮液中添加Cs2CO3(150.5mg，0.462mmol)。在室温下将所得混合物搅拌20分钟，接着添加磷酸二叔丁酯(氯甲酯)(66-1，82μL，0.346mmol，以于CH3CN中的溶液形式)。在室温下将反应混合物搅拌24小时。LC-MS显示反应完成。添加水(20mL)，并且将混合物用DCM(2×25mL)萃取。将有机层合并，用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并且过滤。将滤液浓缩至干燥，并且将残余物通过在ISCO上进行的快速色谱法(依次用50％EtOAc/己烷、100％EtOAc以及5％甲醇/EtOAc依序洗脱)来纯化以产生呈浅黄色固体状的磷酸二叔丁酯((5-((2′-(5-氟异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)甲酯)(66-2a)和磷酸二叔丁酯((5-((2′-(5-氟异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-2H-吲唑-2-基)甲酯)(66-2b)的混合物(101mg，产率：67％)。MS(ESI+)：m/z：656.3(M+H)+。
步骤2：磷酸二氢(5-((2′-(5-氟异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)甲酯(实施例66a)和磷酸二氢(5-((2′-(5-氟异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-2H-吲唑-2-基)甲酯(实施例66b)：向66-2a和66-2b(40mg，0.061mmol)于DCM(0.4mL)中的混合物中添加90％TFADCM溶液(3.6mL)。在室温下将所得混合物搅拌2小时。LC-MS显示反应完成。将反应混合物浓缩，并且与DCM共蒸发多次以移除痕量TFA。将所得固体用乙醚(3mL)湿磨以进一步移除剩余TFA。获得呈黄色固体状的实施例66a和实施例66b的混合物(26.5mg，产率：80％)。对于主要异构体：1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：9.13(d，J＝4.8Hz，1H)，8.74(d，J＝5.1Hz，1H)，8.31(s，1H)，8.27(s，1H)，7.90(d，J＝5.1，1H)，7.72-7.70(m，2H)，7.65(d，J＝5.1Hz，1H)，7.56-7.50(m，1H)，7.44-7.33(m，1H)，7.26-7.19(m，1H)，5.82(d，J＝11.2Hz，2H)，5.01-4.90(m，4H)。MS(ESI+)：m/z：544.3(M+H+)。
实施例67a和67b.磷酸二氢(7-氟-5-((2′-(5-氟异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)甲酯(实施例67a)和磷酸二氢(7-氟-5-((2′-(5-氟异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-2H-吲唑-2-基)甲酯(实施例67b)：
Figure BDA0003555428470001691
以与实施例66a和66b类似的方式从7-氟-5-((2′-(5-氟异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑(实施例14)和磷酸二叔丁酯(氯甲酯)制备实施例67a和实施例67b，从而在2步中以13.4％总产率提供化合物。对于主要异构体：1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：9.15(d，J＝5.1Hz，1H)，8.88(d，J＝2.7Hz，1H)，8.73(d，J＝5.1Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.91(d，J＝5.1Hz，1H)，7.64(d，J＝4.8，1H)，7.58-7.30(m，3H)，7.24-7.18(m，1H)，6.19(d，J＝11.1Hz，2H)，5.11-4.85(m，4H)。MS(ESI+)：m/z：562.3(M+H)+。
实施例68a和68b.磷酸二氢(7-氟-5-((2′-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)甲酯(实施例68a)和磷酸二氢(7-氟-5-((2′-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-2H-吲唑-2-基)甲酯(实施例68b)：
Figure BDA0003555428470001701
以与实施例66a和66b类似的方式从7-氟-5-((2′-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑(实施例6)和磷酸二叔丁酯(氯甲酯)制备实施例68a和实施例68b，从而在2步中以28.9％总产率提供呈棕色固体状的化合物。对于主要异构体：1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：9.13(d，J＝4.8Hz，1H)，8.87(s，1H)，8.71(d，J＝4.8Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.89(d，J＝4.5Hz，1H)，7.61(d，J＝4.8，1H)，7.46-7.37(m，2H)，7.13-7.07(m，1H)，6.97-6.90(m，1H)，6.16(d，J＝11.1Hz，2H)，4.95-4.87(m，4H)，3.82(s，3H)。MS(ESI+)：m/z：574.3(M+H)+。
实施例69. 5-((2′-(3-苯基吡咯烷-1-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑(实施例69)：
Figure BDA0003555428470001711
以与实施例35的步骤3和4类似的方式从3-苯基吡咯烷和5-((2′-氯-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(35-3)制备实施例69，从而经两步以42％产率提供化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.93(d，J＝6.8Hz，1H)，8.56(d，J＝6.4Hz，1H)，8.20(m，2H)，8.05(m，1H)，7.77(m，1H)，7.56-7.48(m，2H)，7.30(m，4H)，7.25(m，1H)，3.74-3.70(m，3H)，2.94(m，1H)，2.86(m，1H)，2.44(m，1H)，2.16(m，1H)。MS(ESI+)：m/z：444.23(M+H)+。
实施例70. 5-((2′-(3-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-1-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑(实施例70)：
Figure BDA0003555428470001712
以与实施例35的步骤3和4类似的方式从3-(3-甲氧基苯基)吡咯烷和5-((2′-氯-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(35-3)制备实施例70，从而经两步以38％产率提供化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.01(d，J＝6.8Hz，1H)，8.71(d，J＝6.4Hz，1H)，8.18(m，2H)，7.87(m，1H)，768-7.55(m，2H)，7.26(m，1H)，6.89-6.80(m，3H)，4.46(m，1H)，4.17-4.15(m，3H)，3.81(s，3H)，3.48(m，2H)，2.52(m，1H)，2.23(m，1H)。MS(ESI+)：m/z：474.18(M+H)+。
实施例71. 5-((2′-(3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑(实施例71)：
Figure BDA0003555428470001721
以与实施例35的步骤3和4类似的方式从3-(4-氟苯基)吡咯烷和5-((2′-氯-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(35-3)制备实施例71，从而经两步以35％产率提供化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ9.02(d，J＝6.8Hz，1H)，8.67(d，J＝6.4Hz，1H)，8.16(m，2H)，7.91(m，1H)，766-7.59(m，3H)，7.27-7.24(m，2H)，7.07-7.021(m，2H)，4.51(m，1H)，4.27(m，1H)，3.97(m，1H)，3.83-3.82(m，2H)，2.55(m，1H)，2.21(m，1H)。MS(ESI+)：m/z：462.10(M+H)+。
2)生物活性：
1.ROCK1和ROCK2激酶测定：通过DiscoverX的KINOMEscanTM KdELECT技术(https：//www.discoverx.com/kinomescan-elect-kinase-screening-and-profiling-services)测定本发明中的化合物的ROCK1和ROCK2激酶结合亲和力：在源于BL21株系的大肠杆菌(E.coli)宿主中制备激酶标签化T7噬菌体株系。使大肠杆菌生长至对数期并用T7噬菌体感染，并且在32℃下在振荡下孵育直至溶解。将溶解产物离心，并且过滤以移除细胞碎片。在HEK-293细胞中产生其余激酶，并且随后用DNA加以标签化以进行qPCR检测。在室温下用生物素化小分子配体处理经链霉亲和素包被的磁性珠粒30分钟以产生用于激酶测定的亲和树脂。用过量生物素封闭配体化珠粒，并且用封闭缓冲液(SeaBlock(Pierce)，1％BSA、0.05％吐温20、1 mM DTT)洗涤以移除未结合配体，并且降低非特异性结合。通过在1x结合缓冲液(20％SeaBlock、0.17x PBS、0.05％吐温20、6mM DTT)中组合激酶、配体化亲和珠粒和测试化合物来组装结合反应。测试化合物于100％DMSO中制备成111X储备物。使用11点3倍化合物稀释系列，采用三个DMSO对照点来测定Kd。用于Kd测量的所有化合物都通过声学转移(非接触分配)分布在100％DMSO中。接着将化合物直接稀释至测定中以致DMSO的最终浓度是0.9％。所有反应都在聚丙烯384孔板中进行。各自的最终体积是0.02ml。在室温下在振荡下将测定板孵育1小时，并且将亲和珠粒用洗涤缓冲液(1x PBS、0.05％吐温20)洗涤。接着将珠粒再悬浮于洗脱缓冲液(1x PBS、0.05％吐温20、0.5μM非生物素化亲和配体)中，并且在室温下在振荡下孵育30分钟。通过qPCR测量洗脱物中的激酶浓度。
所选本发明化合物的平衡解离常数(Kd)的测试结果显示于下表中。参考化合物KD025的数据在相同测定中产生以用于比较。
Figure BDA0003555428470001731
Figure BDA0003555428470001741
Figure BDA0003555428470001751
*N/C＝未计算
数据显示本发明化合物结合ROCK1与ROCK2两者，尤其是后者。

Claims (53)

1.一种式I化合物：
Figure FDA0003555428460000011
或其药学上可接受的盐，其中，
Cy1、Cy2和Cy3各自独立地代表芳基、杂芳基或杂环，其任选地与3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、6元芳基或5-6元杂芳基稠合；
R1、R2和R3各自独立地代表一个、两个、三个或四个相同或不同的选自以下的取代基：氢、氘、卤基、-CN、-NO2、或任选地被取代的脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳族、杂芳族、-ORa、-NRbRc、-S(＝O)wRd、-O-S(＝O)wRd、-S(＝O)wNReRf、-C(＝O)Rg、-CO2Rh、-CONRiRj、-NRkCONRlRm、-OCONRnRo或-NRpCO2Rq；
R是杂环、芳族或杂芳族；任选地被一个或多个独立氢、氘、卤基、-CN、-NO2、脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳族、杂芳族、-ORa、-NRbRc、-S(＝O)wRd、-O-S(＝O)wRd、-S(＝O)wNReRf、-C(＝O)Rg、-CO2Rh、-CONRiRj、-NRkCONRlRm、-OCONRnRo或-NRkCO2Rp取代；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl、Rm、Rn、Ro、Rp和Rq在每次出现时独立地选自氢、氘、卤基、-CN、-NO2、任选地被取代的脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳族或杂芳族；其中每个任选的取代基独立地选自一个或多个独立氢、氘、卤基、-CN、-NO2、脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳族、杂芳族、-ORaa、-NRbbRcc、-S(＝O)wRdd、-S(＝O)wNReeRff、-C(＝O)Rgg、-CO2Rhh、-CONRiiRjj、-NRkkCONRllRmm、-OCONRnnRoo或-NRkkCO2Rpp；或Rb和Rc、Re和Rf、Ri和Rj、Rl和Rm、或Rn和Ro在连接于同一氮时可任选地形成任选地含有1-5个选自O、S(O)w或N的额外杂原子作为环原子的杂环，并且可任选地被一个或多个独立氢、氘、卤基、-CN、-NO2、脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳族或杂芳族取代；
Raa、Rbb、Rcc、Rdd、Ree、Rff、Rgg、Rhh、Rii、Rjj、Rkk、Rll、Rmm、Rnn、Roo和Rpp在每次出现时独立地选自氢、氘、卤基、-CN、-NO2、-OH、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CO2H、-SH、-S(O)wCH3、或脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳族或杂芳族；并且
w是0、1或2。
2.如权利要求1所述的化合物，其中Cy1是单环或双环或三环芳基、杂芳基或杂环。
3.如权利要求2所述的化合物，其中Cy1选自苯基、吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、四嗪基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、异喹啉基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲哚啉酮基、吲哚啉基、氧代吲哚啉基、四氢吲唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、氮杂吲唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基。
4.如权利要求1所述的化合物，其中Cy2和Cy3各自独立地代表单环或双环芳族、单环或双环杂芳族、或单环或双环杂环。
5.如权利要求4所述的化合物，其中Cy2和Cy3各自独立地选自苯基、萘基、吡啶基、吡啶酮基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、四嗪基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、吲哚基、氮杂吲哚基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基。
6.如权利要求1所述的化合物，其中R是杂环基团。
7.如权利要求6所述的化合物，其中R选自氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪基、4，5，6，7-四氢-1H-吡唑并[4，3-c]吡啶基、吲哚啉基、异吲哚啉基、氮杂吲哚啉基、氮杂异吲哚啉基、二氢吲唑基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、氮杂四氢喹啉基或氮杂四氢异喹啉基。
8.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物的结构是式Ia：
Figure FDA0003555428460000031
其中V1、V2、V3和V4各自独立地是N或C-R1，其中相邻碳原子上的两个R1基团连同它们所连接的碳一起可任选地形成任选地含有1-5个选自O、S(O)w或N的额外杂原子作为环原子的5-7元芳族环、杂芳族环或杂环，并且可任选地被一个或多个独立氢、氘、卤基、-CN、-NO2、-OH、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CO2H、-SH、-S(O)wCH3、或脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳族或杂芳族取代，所述脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳族或杂芳族可任选地被一个或多个独立氘、卤基、-CN、-OH、-NO2、-SH、-CO2H或-NH2取代；
Z1、Z2、Z3和Z4各自独立地是N或C-R2，其中相邻碳原子上的两个R2基团连同它们所连接的碳一起可任选地形成任选地含有1-5个选自O、S(O)w或N的额外杂原子作为环原子的5-7元芳族环、杂芳族环或杂环，并且可任选地被一个或多个独立氢、氘、卤基、-CN、-NO2、-OH、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CO2H、-SH、-S(O)wCH3、或脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳族或杂芳族取代，所述脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳族或杂芳族可任选地被一个或多个独立氘、卤基、-CN、-OH、-NO2、-SH、-CO2H或-NH2取代；
其中R、R1、R2、Cy1和R3的定义与权利要求1中的那些相同。
9.如权利要求8所述的化合物，其中所述化合物的结构是式Ib：
Figure FDA0003555428460000041
其中Y1、Y2、Y3和Y4各自独立地是N或C-R3，其中相邻碳原子上的两个R3基团连同它们所连接的碳一起可任选地形成任选地含有1-5个选自O、S(O)w或N的额外杂原子作为环原子的5-7元芳族环、杂芳族环或杂环，并且可任选地被一个或多个独立氢、氘、卤基、-CN、-NO2、-OH、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CO2H、-SH、-S(O)wCH3、或脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳族或杂芳族取代；
其中V1、V1、V2、V4、Z1、Z2、Z3和Z4的定义与权利要求8中的那些相同；并且R和R3具有与权利要求1中的那些相同的含义。
10.如权利要求9所述的化合物，其中所述化合物的结构是式Ic或Id：
Figure FDA0003555428460000051
其中Z1、Z2、Z3和Z4的定义与权利要求8中的那些相同；Y1、Y2、Y3和Y4的定义与权利要求9中的那些相同；并且R和R1具有与权利要求1中的那些相同的含义。
11.如权利要求10所述的化合物，其中所述化合物的结构是式Ie、If、Ig、Ih、Ii或Ij：
Figure FDA0003555428460000061
其中Y1、Y2、Y3和Y4的定义与权利要求9中的那些相同；并且R、R1和R2的定义具有与权利要求1中的那些相同的含义。
12.如权利要求11所述的化合物，其中所述化合物的结构是式Ik、Il、Im、In、Io或Ip：
Figure FDA0003555428460000071
其中R、R1、R2和R3具有与权利要求1中的那些相同的含义；并且其中R3基团可连接于吲唑基环中的任何碳原子。
13.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自以下：
5-甲氧基-2-(4-(吡啶-4-基乙炔基)-[2，4′-联嘧啶]-2′-基)异吲哚啉；
2-(4-((1H-吡唑-4-基)乙炔基)-[2，4′-联嘧啶]-2′-基)-5-甲氧基异吲哚啉；
5-((2′-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；
6-((2′-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)异喹啉-1-胺；
3-氟-5-((2′-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；
7-氟-5-((2′-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；
5-((2′-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)异吲哚啉-1-酮；
4-((2′-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)苯甲酸甲酯；
4-((2′-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)苯甲腈；
4-((2′-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)苯甲酸；
4-((2′-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-N-甲基苯甲酰胺；
5-((2′-(异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；
5-((2′-(5-氟异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；
7-氟-5-((2′-(5-氟异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；
5-((2′-(6-甲氧基-1，3-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；
2-(4-((1H-吲唑-5-基)乙炔基)-[2，4′-联嘧啶]-2′-基)-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-醇；
5-((2′-(6-氯-1，3-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；
5-((6-(2-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙炔基)-1H-吲唑；
7-氟-5-((6-(2-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙炔基)-1H-吲唑；
5-((6-(2-(5-氟异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙炔基)-1H-吲唑；
7-氟-5-((6-(2-(5-氟异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙炔基)-1H-吲唑；
2-((2-(4-(6-((1H-吲唑-5-基)乙炔基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)异吲哚啉-5-基)氧基)-N，N-二甲基乙胺；
5-((6-(2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙炔基)-1H-吲唑；
5-((3-氟-5-(2-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)苯基)乙炔基)-IH-吲唑；
5-((3-氟-5-(2-(5-氟异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑；
5-((3-(2-(5-氯异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)-5-氟苯基)乙炔基)-1H-吲唑；
5-((3-(2-(5-溴异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)-5-氟苯基)乙炔基)-IH-吲唑；
2-((2-(4-(3-((1H-吲唑-5-基)乙炔基)-5-氟苯基)嘧啶-2-基)异吲哚啉-5-基)氧基)-N，N-二甲基乙胺；
5-((3-氟-5-(2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑；
5-((2′-(5-溴异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；
5-((2′-(5-氯异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；
5-((2′-(5-氰基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；
5-((2′-(5-(氟甲基)异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；
5-((2′-(5-(二氟甲基)异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；
5-((2′-(5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；
5-((2′-(5-(二氟甲氧基)异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；
5-((2′-(5-(三氟甲氧基)异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；
7-氟-5-((2′-(异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；
7-氟-5-((2′-(5-氯异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；
7-氟-5-((2′-(5-溴异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；
7-氟-5-((2′-(5-氰基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；
7-氟-5-((2′-(5-二氟甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；
7-氟-5-((2′-(5-三氟甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；
7-氟-5-((2′-(5-(氟甲基)异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；
7-氟-5-((2′-(5-(二氟甲基)异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；
7-氟-5-((2′-(5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；
3-氟-5-((2′-(异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；
3-氟-5-((2′-(5-氯异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；
3-氟-5-((2′-(5-溴异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；
3-氟-5-((2′-(5-氰基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；
3-氟-5-((2′-(5-二氟甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；
3-氟-5-((2′-(5-三氟甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；
3-氟-5-((2′-(5-(氟甲基)异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；
3-氟-5-((2′-(5-(二氟甲基)异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；和
3-氟-5-((2′-(5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑。
14.如权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自以下：
5-甲氧基-2-(4-(吡啶-4-基乙炔基)-[2，4′-联嘧啶]-2′-基)异吲哚啉；
2-(4-((1H-吡唑-4-基)乙炔基)-[2，4′-联嘧啶]-2′-基)-5-甲氧基异吲哚啉；
5-((2′-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；
6-((2′-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)异喹啉-1-胺；
3-氟-5-((2′-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；
7-氟-5-((2′-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；
5-((2′-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)异吲哚啉-1-酮；
4-((2′-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)苯甲酸甲酯；
4-((2′-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)苯甲腈；
4-((2′-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)苯甲酸；
4-((2′-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-N-甲基苯甲酰胺；
5-((2′-(异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；
5-((2′-(5-氟异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；
7-氟-5-((2′-(5-氟异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；
5-((2′-(6-甲氧基-1，3-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；
2-(4-((1H-吲唑-5-基)乙炔基)-[2，4′-联嘧啶]--2′--基)--2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶-6-醇；
5-((2′-(6-氯-1，3-二氢-2H-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑；
5-((6-(2-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙炔基)-1H-吲唑；
7-氟-5-((6-(2-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙炔基)-1H-吲唑；
5-((6-(2-(5-氟异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙炔基)-1H-吲唑；
7-氟-5-((6-(2-(5-氟异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙炔基)-1H-吲唑；
2-((2-(4-(6-((1H-吲唑-5-基)乙炔基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)异吲哚啉-5-基)氧基)-N，N-二甲基乙胺；
5-((6-(2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)乙炔基)-1H-吲唑；
5-((3-氟-5-(2-(5-甲氧基异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑；
5-((3-氟-5-(2-(5-氟异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑；
5-((3-(2-(5-氯异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)-5-氟苯基)乙炔基)-1H-吲唑；
5-((3-(2-(5-溴异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)-5-氟苯基)乙炔基)-1H-吲唑；
2-((2-(4-(3-((1H-吲唑-5-基)乙炔基)-5-氟苯基)嘧啶-2-基)异吲哚啉-5-基)氧基)-N，N-二甲基乙胺；
5-((3-氟-5-(2-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)异吲哚啉-2-基)嘧啶-4-基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑；和
5-((2′-(5-溴异吲哚啉-2-基)-[2，4′-联嘧啶]-4-基)乙炔基)-1H-吲唑。
15.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有ROCK1、ROCK2或ROCK1/2抑制活性。
16.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有ROCK2或ROCK1/2抑制活性。
17.一种药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种权利要求1-14中任一项所述的化合物以及药学上可接受的载体或稀释剂。
18.如权利要求17所述的组合物，其中所述化合物具有ROCK1、ROCK2或ROCK1/2抑制活性。
19.如权利要求18所述的组合物，其中所述化合物具有抗纤维化活性。
20.一种调节以下中的ROCK1、ROCK2或ROCK1/2活性的方法：
(a)患者；或
(b)生物样品；
所述方法包括向所述患者施用以下，或使所述生物样品与以下接触：
a)根据权利要求17所述的组合物；或
b)权利要求1-14中任一项所述的化合物。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述方法用于治疗其中ROCK1、ROCK2或ROCK1/2起作用的疾患、疾病或病症。
22.如权利要求20或21所述的方法，其中所述方法用于治疗选自以下的疾病或疾患或减轻所述疾病或疾患的严重性：肾纤维化、纤维化肝病、肝缺血再灌注损伤、脑梗死、缺血性心脏病、肾病或肺(肺部)纤维化。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述方法用于治疗选自以下的疾病或疾患或减轻所述疾病或疾患的严重性：与丙型肝炎、乙型肝炎、丁型肝炎、慢性酒精中毒、非酒精性脂肪性肝炎、肝外梗阻(胆管结石)、胆管病变(原发性胆汁性肝硬化和硬化性胆管炎)、自身免疫肝病和遗传性代谢病症(威尔森氏病、血色素沉着病和α-1抗胰蛋白酶缺乏症)相关的肝纤维化；器官、移植体或移植物受损和/或缺血；缺血/再灌注损伤；中风；脑血管疾病；心肌缺血；动脉粥样硬化；肾衰竭；眼病、肾纤维化和特发性肺纤维化。
24.如权利要求22所述的方法，其中所述方法用于治疗伤口以加速愈合；达成受损和/或缺血性器官、移植体或移植物的血管化；改善脑、心脏、肝、肾和其他组织和器官中的缺血/再灌注损伤；达成由于慢性心脏缺血或心肌梗死的心肌灌注的正常化；达成在血管闭塞之后或朝向缺血性组织或器官的侧副血管发育的产生或加强；纤维化疾病；肝病，包括纤维化和肝硬化；肺纤维化；放射性造影剂肾病变；继发于肾梗阻的纤维化；肾创伤和移植；急性或慢性心力衰竭、继发于慢性糖尿病和/或高血压的肾衰竭；肌萎缩性侧索硬化、肌营养不良、青光眼、角膜瘢痕形成、黄斑变性、糖尿病性视网膜病变和/或糖尿病。
25.一种式II化合物：
Figure FDA0003555428460000161
或其药学上可接受的盐，其中：
X1和X2中的每一者选自CH和N，其中X1和X2中仅一者是N；
环A选自包含1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至7元饱和或部分不饱和杂环、或稠合于独立地选自苯基和包含1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元杂芳基环的基团的包含1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元饱和杂环；
环B选自苯基和包含1-2个氮原子的6元杂芳基环；
环C选自苯基、包含1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元杂芳基环、和包含1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的9至10元杂芳基环；
每个Ru独立地选自卤素、OR″和选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族、苯基、包含1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和杂环、和包含1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元杂芳基环；
每个Rv独立地选自卤素、CN、CO2R″、C(O)NR″2、NR″2、OR″、SR″和任选地被取代的C1-6脂族；
每个Rw独立地选自卤素、CN、CO2R″、C(O)NR″2、NR″2、OR″、SR″和任选地被取代的C1-6脂族，或
两个独立出现的Rw连同它们的一个或多个间插原子一起形成包含1-2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地被取代的5元饱和或部分不饱和杂环；
每个R″独立地选自氢或选自以下的任选地被取代的基团：C1-6脂族、苯基和包含1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3至7元饱和或部分不饱和杂环；并且
m、n和p中的每一者独立地是0-4。
26.根据权利要求25所述的化合物，其中所述化合物具有式II-a.
Figure FDA0003555428460000171
或其药学上可接受的盐。
27.根据权利要求25或权利要求26所述的化合物，其中环A是
Figure FDA0003555428460000181
28.根据权利要求25-27中任一项所述的化合物，其中环A选自：
Figure FDA0003555428460000182
29.根据权利要求1-28中任一项所述的化合物，其中环B选自
Figure FDA0003555428460000183
30.根据权利要求25-29中任一项所述的化合物，其中环C是苯基。
31.根据权利要求25-29中任一项所述的化合物，其中环C是包含1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元杂芳基环。
32.根据权利要求25-29中任一项所述的化合物，其中环C是包含1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的9至10元杂芳基环。
33.根据权利要求25-29中任一项所述的化合物，其中环C选自
Figure FDA0003555428460000191
34.根据权利要求25所述的化合物，其中所述化合物具有式II-b：
Figure FDA0003555428460000201
或其药学上可接受的盐。
35.根据权利要求25所述的化合物，其中所述化合物具有式II-c：
Figure FDA0003555428460000202
或其药学上可接受的盐。
36.根据权利要求25所述的化合物，其中所述化合物具有式II-d：
Figure FDA0003555428460000203
或其药学上可接受的盐。
37.根据权利要求25所述的化合物，其中所述化合物具有式II-e：
Figure FDA0003555428460000211
或其药学上可接受的盐。
38.根据权利要求25所述的化合物，其中所述化合物具有式II-f：
Figure FDA0003555428460000212
或其药学上可接受的盐。
39.根据权利要求25所述的化合物，其中所述化合物具有式II-g：
Figure FDA0003555428460000221
或其药学上可接受的盐。
40.根据权利要求25所述的化合物，其中所述化合物具有式II-h：
Figure FDA0003555428460000222
或其药学上可接受的盐。
41.根据权利要求25所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组：
Figure FDA0003555428460000223
Figure FDA0003555428460000231
Figure FDA0003555428460000241
Figure FDA0003555428460000251
Figure FDA0003555428460000261
Figure FDA0003555428460000271
或它们的药学上可接受的盐。
42.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求25-41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
43.一种抑制ROCK1和/或ROCK2的方法，所述方法包括使生物样品与根据权利要求25-42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐接触。
44.根据权利要求43所述的方法，其中所述化合物对于ROCK2具有选择性。
45.一种治疗与Rho相关卷曲螺旋激酶(ROCK)相关或由所述Rho相关卷曲螺旋激酶介导的疾病或病症，或减轻所述疾病或病症的严重性的方法，所述方法包括向有需要的患者施用根据权利要求25-42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述化合物对于ROCK2具有选择性。
47.根据权利要求45或权利要求46所述的方法，wherein the disease or disorderis selected from其中所述疾病或病症选自肝病、肾病、中风、心肌梗死、缺血性疾病或纤维化疾病。
48.根据权利要求47所述的方法，其中所述纤维化疾病是肝纤维化。
49.根据权利要求47所述的方法，其中所述纤维化疾病是肺纤维化。
50.根据权利要求47所述的方法，其中所述肝病是肝缺血再灌注损伤。
51.根据权利要求47所述的方法，其中所述疾病或病症是中风(例如脑梗死)。
52.根据权利要求47所述的方法，其中所述缺血性疾病是缺血性心脏病。
53.根据权利要求47所述的方法，其中所述疾病或病症是肾病。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111406051A (zh) 2017-09-03 2020-07-10 安吉昂生物医药公司 作为rho相关卷曲螺旋激酶(rock)抑制剂的乙烯基杂环
IL299991A (en) * 2020-07-21 2023-03-01 Angion Biomedica Corp Inhibitors of RHO-related coiled-coil kinase
WO2022229351A1 (en) * 2021-04-28 2022-11-03 Graviton Bioscience Bv Selective inhibitors of rock2 for the treatment of muscular dystrophy
CN114031558A (zh) * 2021-12-14 2022-02-11 无锡捷化医药科技有限公司 一种1-(6-氯哒嗪-4-基）乙基-1-酮的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200911730A (en) * 2007-07-07 2009-03-16 Idemitsu Kosan Co Naphthalene derivative, material for organic electroluminescence device, and organic electroluminescence device using the same
TWI651310B (zh) * 2014-02-20 2019-02-21 日商日本煙草產業股份有限公司 三化合物及其醫藥用途
JP6552061B2 (ja) * 2014-06-10 2019-07-31 サンフォード−バーンハム メディカル リサーチ インスティテュート 代謝型グルタミン酸受容体の負のアロステリックモジュレーター（ｎａｍｓ）とその使用
CN106663544B (zh) * 2014-06-11 2018-06-29 富士胶片株式会社 光电转换元件、染料敏化太阳能电池、金属络合物色素、色素溶液及三联吡啶或其酯化物
WO2016143507A1 (ja) * 2015-03-09 2016-09-15 富士フイルム株式会社 光電変換素子、色素増感太陽電池、金属錯体色素および色素溶液
JP6839356B2 (ja) * 2017-03-02 2021-03-10 セントラル硝子株式会社 １，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールと脂肪族炭化水素系溶媒を用いた二相系反応媒体
CN111406051A (zh) * 2017-09-03 2020-07-10 安吉昂生物医药公司 作为rho相关卷曲螺旋激酶(rock)抑制剂的乙烯基杂环

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