JP2022541829A - Ｒｈｏ関連コイルドコイルキナーゼ（ＲＯＣＫ）阻害剤としてのエチニルヘテロ環 - Google Patents

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ゾン、ヤオ
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チャン、イン
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Abstract

本発明は、化学式（Ｉ）を有する化合物、【化１】TIFF2022541829000142.tif63165及びその薬学的に許容される塩（式中、Ｃｙ１、Ｃｙ２、Ｃｙ３、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、及び３は、本明細書に概して記載されるもの、ならびに本明細書に記載のクラス及びサブクラスにおいて記載されるものである）を提供し、さらに、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、またはＲＯＣＫ１／２を阻害することが治療的に有用な役割を有する多くの状態または疾患のいずれかを治療するための、その医薬組成物、ならびにその使用方法を提供する。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年７月２２日出願の米国仮特許出願第６２／８７７，００７号の優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
Ｒｈｏ関連キナーゼ１（ＲＯＣＫ１）とＲｈｏ関連キナーゼ２（ＲＯＣＫ２）からなる、Ｒｈｏ関連コイルドコイルキナーゼ（ＲＯＣＫ）のファミリーメンバーは、Ｒｈｏ ＧＴＰアーゼによって活性化されるセリン－トレオニンキナーゼである。ＲＯＣＫ１及びＲＯＣＫ２の両方は、アクチン細胞骨格組織化、平滑筋細胞収縮、接着、移動、増殖、アポトーシス、及び線維症を含む広範囲の細胞プロセスに関与する（Ｌｏｉｒａｎｄ，Ｇ．Ｒｈｏ Ｋｉｎａｓｅｓ ｉｎ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｆｒｏｍ Ｂａｓｉｃ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｔｏ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．２０１５，６７（４），１０７４－９５）。ＲＯＣＫシグナル伝達カスケードは、ＴＧＦβ１、アンジオテンシンＩ、ＰＤＧＦ、及びエンドセリンＩを含む線維形成性成長因子によって調節され、上皮から間葉への移行に関与する（Ｈｕ，Ｙ．Ｂ．，Ｌｉ，Ｘ．，Ｌｉａｎｇ，Ｇ．Ｎ．，Ｄｅｎｇ，Ｚ．Ｈ．，Ｊｉａｎｇ，Ｈ．Ｙ．，Ｚｈｏｕ，Ｊ．Ｈ．Ｒｏｌｅｓ ｏｆ Ｒｈｏ／Ｒｏｃｋ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ｓｉｌｉｃａ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ－ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｂｒｏｎｃｈｉａｌ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｓｃｉ．２０１３，２６（７），５７１－６）。この経路が腎線維症に関与している可能性を示す証拠は、選択的であるがＲＯＣＫ１／２二重阻害剤（すなわち、ＲＯＣＫ１及びＲＯＣＫ２の両方を阻害するが、他のキナーゼは阻害しない阻害剤）であるＹ－２７６３２またはファスジルによるＲＯＣＫの薬理学的阻害を用いた初期の研究から得られる。ＲＯＣＫ１／２二重阻害剤の使用により、閉塞性腎疾患における尿細管間質性線維症は予防され、腎亜全摘、高血圧自然発症ラットにおける腎症は軽減され、Ｄａｈｌ食塩感受性ラットにおける糸球体硬化症は軽減された（Ｋｏｍｅｒｓ，Ｒ．，Ｏｙａｍａ，Ｔ．Ｔ．，Ｂｅａｒｄ，Ｄ．Ｒ．，Ｔｉｋｅｌｌｉｓ，Ｃ．，Ｘｕ，Ｂ．，Ｌｏｔｓｐｅｉｃｈ，Ｄ．Ｆ．，Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｓ．Ｒｈｏ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｐｒｏｔｅｃｔｓ ｋｉｄｎｅｙｓ ｆｒｏｍ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ ｗｉｔｈｏｕｔ ｒｅｄｕｃｉｎｇ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ．Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．２０１１，７９（４），４３２－４２．Ｎａｇａｔｏｙａ，Ｋ．，Ｍｏｒｉｙａｍａ，Ｔ．，Ｋａｗａｄａ，Ｎ．，Ｔａｋｅｊｉ，Ｍ．，Ｏｓｅｔｏ，Ｓ．，Ｍｕｒｏｚｏｎｏ，Ｔ．，Ａｎｄｏ，Ａ．，Ｉｍａｉ，Ｅ．，Ｈｏｒｉ，Ｍ．Ｙ－２７６３２ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ｔｕｂｕｌｏｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎ ｍｏｕｓｅ ｋｉｄｎｅｙｓ ｗｉｔｈ ｕｎｉｌａｔｅｒａｌ ｕｒｅｔｅｒａｌ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ．Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．２００２，６１（５），１６８４－９５．Ｂａｂａ，Ｉ．，Ｅｇｉ，Ｙ．，Ｕｔｓｕｍｉ，Ｈ．，Ｋａｋｉｍｏｔｏ，Ｔ．，Ｓｕｚｕｋｉ，Ｋ．Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｆａｓｕｄｉｌ ｏｎ ｒｅｎａｌ ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｕｎｉｌａｔｅｒａｌ ｕｒｅｔｅｒａｌ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．Ｒｅｐ．２０１５，１２（６），８０１０－２０．Ｋｏｌａｖｅｎｎｕ，Ｖ．，Ｚｅｎｇ，Ｌ．，Ｐｅｎｇ，Ｈ．，Ｗａｎｇ，Ｙ．，Ｄａｎｅｓｈ，Ｆ．Ｒ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ ＲｈｏＡ／ＲＯＣＫ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｏｆ ｇｌｕｃｏｓｅ ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ ２００８，５７（３），７１４－２３）。
２つのＲＯＣＫアイソフォームが類似しているという事実にもかかわらず、ＲＯＣＫアイソフォームトランスジェニック動物及びＲＯＣＫアイソフォーム選択的薬理学的阻害剤を用いた最近の研究から、ＲＯＣＫ１及びＲＯＣＫ２の各々が独自の機能を有するという見解が支持されるようになってきた。Ｓｈｉらは（Ｓｈｉ，Ｊ．，Ｗｕ，Ｘ．，Ｓｕｒｍａ，Ｍ．，Ｖｅｍｕｌａ，Ｓ．，Ｚｈａｎｇ，Ｌ．，Ｙａｎｇ，Ｙ．，Ｋａｐｕｒ，Ｒ．，Ｗｅｉ，Ｌ．Ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｒｏｌｅｓ ｆｏｒ ＲＯＣＫ１ ａｎｄ ＲＯＣＫ２ ｉｎ ｔｈｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｅｌｌ ｄｅｔａｃｈｍｅｎｔ．Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｓ．２０１３，４（２），ｅ４８３．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｃｄｄｉｓ．２０１３．１０）、遺伝学的アプローチ及び薬理学的アプローチの両方を用いて、ＲＯＣＫ１が、ＭＬＣ２リン酸化の調節を介して、線維芽細胞のアクチン細胞骨格の不安定化に関与し（すなわち、ＲＯＣＫ１シグナル伝達は抗線維化性である）、一方、ＲＯＣＫ２が、コフィリンリン酸化の調節を介して、線維芽細胞アクチン細胞骨格の安定化に必要であることを示した（すなわち、ＲＯＣＫ２シグナル伝達は線維化促進性である）。この所見と一致して、ＲＯＣＫ２選択的阻害剤、ＫＤ０２５（ＳＬｘ－２１１９）で処理した線維芽細胞のゲノムワイド発現プロファイリングにより、ＣＴＧＦのものを含むいくつかの線維化促進性ｍＲＮＡの発現低下が明らかになった（Ｂｏｅｒｍａ，Ｍ．，Ｆｕ，Ｑ．，Ｗａｎｇ，Ｊ．，Ｌｏｏｓｅ，Ｄ．Ｓ．，Ｂａｒｔｏｌｏｚｚｉ，Ａ．，Ｅｌｌｉｓ，Ｊ．Ｌ．，ＭｃＧｏｎｉｇｌｅ，Ｓ．，Ｐａｒａｄｉｓｅ，Ｅ．，Ｓｗｅｅｔｎａｍ，Ｐ．，Ｆｉｎｋ，Ｌ．Ｍ．，Ｖｏｚｅｎｉｎ－Ｂｒｏｔｏｎｓ，Ｍ．Ｃ．，Ｈａｕｅｒ－Ｊｅｎｓｅｎ，Ｍ．Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｉｎ ｔｈｒｅｅ ｐｒｉｍａｒｙ ｈｕｍａｎ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ ａｆｔｅｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ａ ｎｏｖｅｌ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ Ｒｈｏ ｋｉｎａｓｅ ｏｒ ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ．Ｂｌｏｏｄ Ｃｏａｇｕｌ．Ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ ２００８，１９（７），７０９－７１８）。別の研究では（Ｚａｎｉｎ－Ｚｈｏｒｏｖ，Ａ．，Ｗｅｉｓｓ，Ｊ．Ｍ．，Ｎｙｕｙｄｚｅｆｅ，Ｍ．Ｓ．，Ｃｈｅｎ，Ｗ．，Ｓｃｈｅｒ，Ｊ．Ｕ．，Ｍｏ，Ｒ．，Ｄｅｐｏｉｌ，Ｄ．，Ｒａｏ，Ｎ．，Ｌｉｕ，Ｂ．，Ｗｅｉ，Ｊ．，Ｌｕｃａｓ，Ｓ．，Ｋｏｓｌｏｗ，Ｍ．，Ｒｏｃｈｅ，Ｍ．，Ｓｃｈｕｅｌｌｅｒ，Ｏ．，Ｗｅｉｓｓ，Ｓ．，Ｐｏｙｕｒｏｖｓｋｙ，Ｍ．Ｖ．，Ｔｏｎｒａ，Ｊ．，Ｈｉｐｐｅｎ，Ｋ．Ｌ．，Ｄｕｓｔｉｎ，Ｍ．Ｌ．，Ｂｌａｚａｒ，Ｂ．Ｒ．，Ｌｉｕ，Ｃ．Ｊ．，Ｗａｋｓａｌ，Ｓ．Ｄ．．Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｏｒａｌ ＲＯＣＫ２ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｄｏｗｎ－ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ＩＬ－２１ ａｎｄ ＩＬ－１７ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｖｉａ ＳＴＡＴ３－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．２０１４，１１１（４７），１６８１４－９）、ＫＤ０２５の投与により、炎症促進性線維症関連サイトカインの発現が減少し、マウスの自己免疫疾患が軽減された。ＲＯＣＫ２が線維症において駆動的な役割を果たし、腎疾患に関連していることを裏付けるようなさらなる証拠は、ＲＯＣＫ１ノックアウトマウスが、組織学と、αＳＭＡ、Ｉ型コラーゲン、ＩＩＩ型コラーゲン、及びフィブロネクチンにおけるｍＲＮＡ及びタンパク質レベルの両方の発現とによって決定される初期（５日目）の病期または後期（１０日目）の病期のいずれにおいても、尿管閉塞関連腎線維症から保護されないという所見である（Ｆｕ，Ｐ．，Ｌｉｕ，Ｆ．，Ｓｕ，Ｓ．，Ｗａｎｇ，Ｗ．，Ｈｕａｎｇ，Ｘ．Ｒ．，Ｅｎｔｍａｎ，Ｍ．Ｌ．，Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｒ．Ｊ．，Ｗｅｉ，Ｌ．，Ｌａｎ，Ｈ．Ｙ．Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｒｅｎａｌ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎ ｕｎｉｌａｔｅｒａｌ ｕｒｅｔｅｒａｌ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ ＲＯＣＫ１ ｋｎｏｃｋｏｕｔ ｍｉｃｅ．Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｎｅｐｈｒｏｌ．２００６，１７（１１），３１０５－１４）。馬場らは（Ｂａｂａ，Ｉ．，Ｅｇｉ，Ｙ．，Ｓｕｚｕｋｉ，Ｋ．Ｐａｒｔｉａｌ ｄｅｌｅｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ＲＯＣＫ２ ｐｒｏｔｅｉｎ ｆａｉｌｓ ｔｏ ｒｅｄｕｃｅ ｒｅｎａｌ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｎ ａ ｕｎｉｌａｔｅｒａｌ ｕｒｅｔｅｒａｌ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｍｏｄｅｌ ｉｎ ｍｉｃｅ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．Ｒｅｐ．２０１６，１３（１），２３１－６）、ＲＯＣＫ２の半消失でもＵＵＯ誘発性腎線維症を予防しないことを示したが、これらのデータとＳｈｉらの発表したデータとの相違は（Ｓｈｉ，Ｊ．，Ｗｕ，Ｘ．，Ｓｕｒｍａ，Ｍ．，Ｖｅｍｕｌａ，Ｓ．，Ｚｈａｎｇ，Ｌ．，Ｙａｎｇ，Ｙ．，Ｋａｐｕｒ，Ｒ．，Ｗｅｉ，Ｌ．Ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｒｏｌｅｓ ｆｏｒ ＲＯＣＫ１ ａｎｄ ＲＯＣＫ２ ｉｎ ｔｈｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｅｌｌ ｄｅｔａｃｈｍｅｎｔ．Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｓ．２０１３，４（２），ｅ４８３．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｃｄｄｉｓ．２０１３．１０）、ＲＯＣＫ２アイソザイムの系統の違い及び不完全な遺伝子アブレーション（ホモ接合体ｖｓヘテロ接合体）に起因している可能性がある。
有効性は別にして、アイソフォーム選択的アプローチの使用の必要性は、薬物安全性の観点からも導かれる。ＲＯＣＫはアクチン細胞骨格の組織化において中心的役割を果たしているため、慢性腎臓病（ＣＫＤ）などの慢性状況における、そのアイソフォームの両方の（不必要な）阻害は、重篤な有害事象を引き起こす恐れがある。実際、ＲＯＣＫの全身性阻害は有意な低血圧のリスクを伴い、このような戦略はリスク対ベネフィット比の観点から評価する必要がある（ｗｗｗ．ｈｓｒｉｃ．ｎｉｈｒ．ａｃ．ｕｋ／ｔｏｐｉｃｓ／ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ－ｆｏｒ－ｏｐｅｎ－ａｎｇｌｅ－ｇｌａｕｃｏｍａ－ｏｒ－ｏｃｕｌａｒ－ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ／；／／ｅｎ．ｗｉｋｉｐｅｄｉａ．ｏｒｇ／ｗｉｋｉ／Ｆａｓｕｄｉｌ）。局所治療が可能な緑内障などの疾患に対しては、ＲＯＣＫアイソフォーム選択性は必須ではなく、ネタルスジルなどのＲＯＣＫ１／２二重阻害剤は硝子体内経路または前房内経路を介して眼に投与される（ｗｗｗ．ｈｓｒｉｃ．ｎｉｈｒ．ａｃ．ｕｋ／ｔｏｐｉｃｓ／ｎｅｔａｒｓｕｄｉｌ－ｆｏｒ－ｏｐｅｎ－ａｎｇｌｅ－ｇｌａｕｃｏｍａ－ｏｒ－ｏｃｕｌａｒ－ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ／）。さらに、緑内障における薬物負荷は小さい。脳血管攣縮などの超急性症状では、ファスジル（ｅｎ．ｗｉｋｉｐｅｄｉａ．ｏｒｇ／ｗｉｋｉ／Ｆａｓｕｄｉｌ）の投与は、その使用が米国で承認されていないものの、有意なリスクをもたらさないと思われる。最後に、ＲＯＣＫ１／２二重阻害剤の使用とは対照的に、ＲＯＣＫ２選択的阻害剤ＫＤ０２５は、健康な志願者及び患者に１２～１６週間投与しても、血行動態または他の副作用を示さないことが分かっている（ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｒｅｓｕｌｔｓ？ｔｅｒｍ＝ＫＤ０２５＆Ｓｅａｒｃｈ＝Ｓｅａｒｃｈ）。
本出願における全ての引用は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書におけるいかなる参考文献の引用も、かかる参考文献が本出願の「先行技術」として利用可能であることを認めるものと解釈されるべきではない。
上述したように、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、またはＲＯＣＫ１／２活性を阻害することができる新規な治療薬の開発が依然として求められている。特定の実施形態では、本発明は、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、またはＲＯＣＫ１／２（ＲＯＣＫ１及びＲＯＣＫ２の二重）阻害活性を示し、そのため、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、またはＲＯＣＫ１／２の阻害が望ましい状態または疾患の治療または予防に有用である小有機分子の同定に関する。
一般的に、本発明は、下記の化学式Ｉで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2022541829000002
式中、Ｃｙ１、Ｃｙ２、及びＣｙ３は、互いに独立して、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環を表し、これらのそれぞれは、任意選択で、３～８員シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、６員アリール、または５～６員ヘテロアリールと縮合され；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、互いに独立して、水素、重水素、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、または、任意選択で置換された、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、－ＯＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｄ、－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｄ、－Ｓ（＝Ｏ）ｗＮＲｅＲｆ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、－ＣＯ２Ｒｈ、－ＣＯＮＲｉＲｊ、－ＮＲｋＣＯＮＲｌＲｍ、－ＯＣＯＮＲｎＲｏ、もしくは－ＮＲｐＣＯ２Ｒｑから選択される、１個、２個、３個、または４個の同一のまたは異なる置換基を表し；
Ｒは、任意選択で、１以上の独立した、水素、重水素、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、－ＯＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｄ、－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｄ、－Ｓ（＝Ｏ）ｗＮＲｅＲｆ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、－ＣＯ２Ｒｈ、－ＣＯＮＲｉＲｊ、－ＮＲｋＣＯＮＲｌＲｍ、－ＯＣＯＮＲｎＲｏ、または－ＮＲｋＣＯ２Ｒｐで置換された、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族であり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒｏ、Ｒｐ、及びＲｑは、それぞれ個別に、水素、重水素、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、任意選択で置換された、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、もしくはヘテロ芳香族から独立して選択され；任意選択の各置換基は、独立して、１以上の水素、重水素、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、－ＯＲａａ、－ＮＲｂｂＲｃｃ、－Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｄｄ、－Ｓ（＝Ｏ）ｗＮＲｅｅＲｆｆ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇｇ、－ＣＯ２Ｒｈｈ、－ＣＯＮＲｉｉＲｊｊ、－ＮＲｋｋＣＯＮＲｌｌＲｍｍ、－ＯＣＯＮＲｎｎＲｏｏ、または－ＮＲｋｋＣＯ２Ｒｐｐから選択され；またはＲｂ及びＲｃ、Ｒｅ及びＲｆ、Ｒｉ及びＲｊ、Ｒｌ及びＲｍ、またはＲｎ及びＲｏは、同一の窒素に結合した場合、任意選択でヘテロ環式環を形成してもよく、任意選択で、環原子として、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｗ、またはＮから選択される１～５個の追加的なヘテロ原子を含有してもよく、任意選択で、１以上の独立した水素、重水素、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族で置換してもよく；
Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、Ｒｄｄ、Ｒｅｅ、Ｒｆｆ、Ｒｇｇ、Ｒｈｈ、Ｒｉｉ、Ｒｊｊ、Ｒｋｋ、Ｒｌｌ、Ｒｍｍ、Ｒｎｎ、Ｒｏｏ、及びＲｐｐは、それぞれ個別に、水素、重水素、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＳＨ、－Ｓ（Ｏ）ｗＣＨ３、または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族から独立して選択され；
ｗは、０、１、または２である。
一実施形態では、化合物は下記の化学式Ｉａで表される構造を有する。
Figure 2022541829000003
式中、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、及びＶ４は、互いに独立して、ＮまたはＣ－Ｒ１であり、隣接する炭素原子の２つのＲ１基は、それらが結合している炭素と共に、任意選択で、５～７員の芳香族、ヘテロ芳香族、またはヘテロ環式環を形成してもよく、任意選択で、環原子として、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｗ、またはＮから選択される１～５個の追加的なヘテロ原子を含有してもよく、任意選択で、１以上の独立した水素、重水素、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＳＨ、－Ｓ（Ｏ）ｗＣＨ３、または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族で置換してもよく、これは、任意選択で、１以上の独立した重水素、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＣＯ２Ｈ、または－ＮＨ２で置換してもよく；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は、互いに独立して、ＮまたはＣ－Ｒ２であり、隣接する炭素原子の２つのＲ２基は、それらが結合している炭素と共に、任意選択で、５～７員の芳香族、ヘテロ芳香族、またはヘテロ環式環を形成してもよく、任意選択で、環原子として、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｗ、またはＮから選択される１～５個の付加的なヘテロ原子を含有してもよく、任意選択で、１以上の独立した水素、重水素、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＳＨ、－Ｓ（Ｏ）ｗＣＨ３、または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族で置換してもよく、これは、任意選択で、１以上の独立した重水素、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＣＯ２Ｈ、または－ＮＨ２で置換してもよく；
他の全ての置換基は、化学式Ｉにおいて定義したとおりである。
一実施形態では、化合物は、下記の化学式Ｉｂで表される構造を有する。
Figure 2022541829000004
式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４は、互いに独立して、ＮまたはＣ－Ｒ３であり、隣接する炭素原子の２つのＲ３基は、それらが結合している炭素と共に、任意選択で、５～７員の芳香族、ヘテロ芳香族、またはヘテロ環式環を形成してもよく、任意選択で、環原子として、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｗ、またはＮから選択される１～５個の付加的なヘテロ原子を含有してもよく、任意選択で、１以上の独立した水素、重水素、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＳＨ、－Ｓ（Ｏ）ｗＣＨ３、または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族で置換してもよく、これは、任意選択で、１以上の独立した重水素、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＣＯ２Ｈ、または－ＮＨ２で置換してもよく；
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４の定義は化学式Ｉａのものと同一であり、Ｒ及びＲ３の定義は化学式Ｉのものと同じ意味を有する。
一実施形態では、化合物は、下記の化学式ＩｃまたはＩｄで表される構造を有する。
Figure 2022541829000005
式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４の定義は化学式Ｉａのものと同一であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４の定義は化学式Ｉｂのものと同一であり、Ｒ及びＲ１の定義は化学式Ｉのものと同じ意味を有し；他の全ての置換基は、化学式Ｉにおいて定義したとおりである。
いくつかの実施形態では、本開示は、下記の化学式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2022541829000006
式中、Ｘ１、Ｘ２、環Ａ、環Ｂ、環Ｃ、Ｒｕ、Ｒｖ、Ｒｗ、ｍ、ｎ、及びｐのそれぞれは、以下で定義される。
別の態様では、本開示は、本明細書に開示された化合物のいずれかの医薬組成物を含む組成物を提供する。一実施形態では、医薬組成物は、本発明の１以上の化合物と、担体、希釈剤、または賦形剤とを含み得る。
いくつかの実施形態では、本開示は、化学式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む薬学的に許容される組成物を提供する。そのような薬学的に許容される組成物は、以下で記載される。
別の態様では、本開示は、患者または生物学的試料におけるＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、またはＲＯＣＫ１／２の活性を阻害するための、本明細書に開示される化合物のいずれかを使用するための方法を提供する。一実施形態では、本発明の化合物は、抗線維化活性を有する。本発明の化合物及び医薬組成物は、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、またはＲＯＣＫ１／２の活性を阻害する特性を有し、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、またはＲＯＣＫ１／２阻害剤の予防的または治療的な投与が有益な疾患、障害、または状態の治療に有用である。
いくつかの実施形態では、本開示は、ＲＯＣＫ１及び／またはＲＯＣＫ２を阻害する方法であって、生物学的試料を化学式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む方法を提供する。
別の態様では、本開示は、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、またはＲＯＣＫ１／２の活性に関連する疾患または状態を治療するか、またはその重症度を軽減するための、本明細書に開示された化合物のいずれかを使用する方法を提供する。特定の実施形態では、本方法は、線維性肝疾患、肝虚血再灌流障害、脳梗塞、虚血性心疾患、腎疾患、または肺線維症から選択される疾患または状態を治療するか、またはその重症度を軽減するためのものである。特定の実施形態では、本方法は、Ｃ型肝炎、Ｂ型肝炎、デルタ肝炎、慢性アルコール依存症、非アルコール性脂肪性肝炎、肝外閉塞（胆管結石）、胆管症（原発性胆汁性肝硬変及び硬化性胆管炎）、自己免疫性肝疾患、及び遺伝性代謝疾患（ウィルソン病、ヘモクロマトーシス、及びα１－アンチトリプシン欠損症）に関連する肝線維症；損傷した及び／または虚血性の臓器、移植物、または移植片；虚血／再灌流障害；脳卒中；脳血管疾患；心筋虚血；アテローム性動脈硬化症；腎不全；腎線維症、または特発性肺線維症、から選択される疾患または状態を治療するか、またはその重症度を軽減するためのものである。特定の例示的な実施形態では、本方法は、治癒促進のための創傷；損傷した及び／または虚血性の臓器、移植物、または移植片の血管新生；脳、心臓、肝臓、腎臓、ならびに他の組織及び器官における虚血／再灌流障害の改善；慢性心筋虚血または心筋梗塞の結果としての心筋灌流の正常化；血管閉塞後または虚血組織または器官への側副血管成長の発達または増大；線維性疾患；線維症及び肝硬変を含む肝疾患；肺線維症；放射線造影剤腎症；腎閉塞に続発する線維症；腎外傷及び移植；慢性糖尿病及び／または高血圧に続発する腎不全；筋萎縮性側索硬化症、筋ジストロフィー、緑内障、角膜瘢痕、黄斑変性症、糖尿病性網膜症、及び／または糖尿病、を治療するためのものである。
いくつかの実施形態では、本開示は、ＲＯＣＫ１及び／またはＲＯＣＫ２に関連するか、またはそれによって媒介される疾患または障害を治療する方法を提供し、この方法は、それを必要とする患者に化学式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む。ＲＯＣＫ１及び／またはＲＯＣＫ２に関連する、またはそれらによって媒介される疾患及び／または障害は、以下でより詳細に説明される。
本開示の上記及び他の態様は、以下の本発明の特定の態様の図面の簡単な説明及び発明を実施するための形態から明らかになるであろう。
定義
本発明の化合物は、概して先に記載されたものを含み、本明細書に開示されたクラス、サブクラス、及び種によってさらに例示される。本明細書で使用するとき、別途記載がない限り、以下の定義を適用するものとする。本発明の目的では、化学元素は、元素周期表、ＣＡＳバージョン、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版によって同定した。さらに、有機化学の一般原則は、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９年、ならびに「Ｍａｒｃｈ'ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，第５版：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．及びＭａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１年に記載され、それらの内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
「脂肪族」という用語は、化学式Ｉ及びその下位式に関して本明細書で使用するとき、飽和及び不飽和、直鎖（すなわち、非分枝）または分枝の脂肪族炭化水素の両方を含み、これらは、任意選択で１以上の官能基で置換される。当業者には理解されるように、化学式Ｉ及びその下位式に関して使用される「脂肪族」は、これに限定しないが、アルキル部分、アルケニル部分、またはアルキニル部分を含むことを意図する。したがって、化学式Ｉ及びその下位式に関して本明細書で使用するとき、「アルキル」という用語は、直鎖及び分枝アルキル基を含む。類似の規定が、「アルケニル」、「アルキニル」などの他の一般用語にも適用される。さらに、化学式Ｉ及びその下位式に関して本明細書で使用するとき、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」などの用語は、置換基及び非置換基の両方を包含する。特定の実施形態では、化学式Ｉ及びその下位式に関して本明細書で使用するとき、「低級アルキル」は、１～６個の炭素原子を有するアルキル基（置換、非置換、分岐、また非分岐）を示すために用いられる。「低級アルケニル」及び「低級アルキニル」は各々、それに対応する１～６個の炭素部分を含む。
「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、化学式Ｉ及びその下位式に関して本明細書で使用するとき、完全に飽和している、もしくは１以上の不飽和単位を含む、直鎖（すなわち、非分岐状）もしくは分岐状、置換もしくは非置換の炭化水素鎖か、または完全に飽和している、もしくは１以上の不飽和単位を含むが、芳香族ではなく（本明細書では「炭素環」、「炭素環式」、「脂環式」、または「シクロアルキル」ともいう）、分子の残部への結合点を１つ有する、単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素を意味する。別段の指定のない限り、脂肪族基は、１～６個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、脂肪族基は、１～５個の脂肪族炭素原子を含む。他の実施形態では、脂肪族基は、１～４個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１～３個の脂肪族炭素原子を含み、なおも他の実施形態では、脂肪族基は、１～２個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、「脂環式」（すなわち「炭素環」または「シクロアルキル」）とは、完全に飽和している、または１以上の不飽和単位を含むが、芳香族ではなく、分子の残部への結合点を１つ有する、単環式Ｃ３－Ｃ６炭化水素を指す。好適な脂肪族基としては、直鎖状もしくは分岐状、置換もしくは非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル基、及びそれらのハイブリッド、例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、または（シクロアルキル）アルケニルが挙げられるが、これらに限定されない。
化学式ＩＩ及びその下位式に関して本明細書で使用するとき、「不飽和」という用語は、部分が１以上の不飽和単位を有することを意味する。
本明細書において、「部分的に不飽和」という用語は、化学式ＩＩ及びその下位式に関して本明細書で使用するとき、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む環部分を指す。「部分的に不飽和」という用語は、化学式ＩＩ及びその下位式に関して本明細書で使用するとき、複数の不飽和部位を有する環を包含することが意図されるが、本明細書で定義されるアリールまたはヘテロアリール部分を含むことは意図されない。
化学式ＩＩ及びその下位式に関して本明細書で使用するとき、「低級アルキル」という用語は、Ｃ１－４直鎖または分枝アルキル基を指す。例示的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルである。
化学式Ｉ及びその下位式の特定の実施形態では、アルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、１～２０個、２～２０個、３～２０個、４～２０個、５～２０個、６～２０個、７～２０個、または８～２０個の脂肪族炭素原子を含有する。化学式Ｉ及びその下位式の特定の他の実施形態では、アルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、１～１０個、２～１０個、３～１０個、４～１０個、５～１０個、６～１０個、７～１０個、または８～１０個の脂肪族炭素原子を含有する。化学式Ｉ及びその下位式のさらに他の実施形態では、アルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、１～８個、２～８個、３～８個、４～８個、５～８個、６～２０個、または７～８個の脂肪族炭素原子を含有する。化学式Ｉ及びその下位式のまた他の実施形態では、アルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、１～６個、２～６個、３～６個、４～６個、または５～６個の脂肪族炭素原子を含有する。化学式Ｉ及びその下位式のなおも他の実施形態では、アルキル、アルケニル、及びアルキニル基は、１～４個、２～４個、または３～４個の炭素原子を含有する。したがって、化学式Ｉ及びその下位式に関連して使用される例示的な脂肪族基としては、これに限定しないが、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、アリル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｓｅｃ－ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｓｅｃ－ヘキシル部分などが挙げられ、これらもまた、１以上の置換基を有してもよい。化学式Ｉ及びその下位式に関連して使用されるアルキル基としては、これに限定しないが、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１－メチル－２－ブテン－１－イルなどが挙げられる。化学式Ｉ及びその下位式に関連して使用される代表的なアルキニル基としては、これに限定しないが、例えば、エチニル、２－プロピニル（プロパルギル）、１－プロピニルなどが挙げられる。
化学式Ｉ及びその下位式に関して本明細書で使用するとき、「脂環式」という用語は、脂肪族化合物及び環状化合物の特性を兼ね備えた化合物を指し、これに限定しないが、単環式または多環式の脂肪族炭化水素及び架橋シクロアルキル化合物を含み、これらは任意選択で１以上の官能基で置換してもよい。当業者には理解されるように、化学式Ｉ及びその下位式に関して使用される「脂環式」という用語は、本明細書では、これに限定しないが、シクロアルキル部分、シクロアルケニル部分、及びシクロアルキニル部分を含むことを意図し、これらは、任意選択で１以上の官能基で置換してもよい。したがって、化学式Ｉ及びその下位式に関して使用される例示的な脂環式基としては、これに限定しないが、例えば、シクロプロピル、－ＣＨ２－シクロプロピル、シクロブチル、－ＣＨ２－シクロブチル、シクロペンチル、－ＣＨ２－シクロペンチル、シクロヘキシル、－ＣＨ２－シクロヘキシル、シクロヘキセニルエチル、シクロヘキサニルエチル、ノルボルビル部分などが挙げられ、これらもまた、１以上の置換基を有してもよい。
化学式Ｉ及びその下位式に関して本明細書で使用するとき、「アルコキシ」、「アルコキシル」、「アルキルオキシ」、または「アルキルオキシル」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合した飽和（すなわち、Ｏ－アルキル）または不飽和（すなわち、Ｏ－アルケニル及びＯ－アルキニル）基を指す。化学式Ｉ及びその下位式の特定の実施形態では、アルコキシ基は、１～２０個、２～２０個、３～２０個、４～２０個、５～２０個、６～２０個、７～２０個、または８～２０個の脂肪族炭素原子を含有する。化学式Ｉ及びその下位式の特定の他の実施形態では、アルコキシ基は、１～１０個、２～１０個、３～１０個、４～１０個、５～１０個、６～１０個、７～１０個、または８～１０個の脂肪族炭素原子を含有する。化学式Ｉ及びその下位式のさらに他の実施形態では、Ｏ－アルキル、Ｏ－アルケニル、及びＯ－アルキニル基は、１～８個、２～８個、３～８個、４～８個、５～８個、６～２０個、または７～８個の脂肪族炭素原子を含有する。化学式Ｉ及びその下位式のまた他の実施形態では、アルコキシ基は、１～６個、２～６個、３～６個、４～６個、または５～６個の脂肪族炭素原子を含有する。化学式Ｉ及びその下位式のなおも他の実施形態では、アルコキシ基は、１～４個、２～４個、または３～４個の脂肪族炭素原子を含有する。アルコキシの例としては、これに限定しないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｉ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ネオペントキシ、ｎ－ヘキソキシなどが挙げられる。
化学式Ｉ及びその下位式に関して本明細書で使用するとき、「チオアルキル」という用語は、硫黄原子を介して親分子部分に結合した飽和（すなわち、Ｓ－アルキル）または不飽和（すなわち、Ｓ－アルケニル及びＳ－アルキニル）基を指す。化学式Ｉ及びその下位式の特定の実施形態では、チオアルキル基は、１～２０個の脂肪族炭素原子を含有する。化学式Ｉ及びその下位式の特定の他の実施形態では、チオアルキル基は、１～１０個の脂肪族炭素原子を含有する。化学式Ｉ及びその下位式のさらに他の実施形態では、Ｓ－アルキル、Ｓ－アルケニル、及びＳ－アルキニル基は、１～８個の脂肪族炭素原子を含有する。化学式Ｉ及びその下位式のまた他の実施形態では、チオアルキル基は、１～６個の脂肪族炭素原子を含有する。化学式Ｉ及びその下位式のなおも他の実施形態では、チオアルキル基は、１～４個の脂肪族炭素原子を含有する。チオアルキルの例としては、これに限定しないが、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ－ブチルチオなどが挙げられる。
化学式Ｉ及びその下位式に関して本明細書で使用するとき、「アルキルアミノ」という用語は、化学式Ｉ及びその下位式に関して本明細書で定義されるように、Ｒ'が脂肪族または脂環式である、構造－ＮＨＲ'を有する基を指す。化学式Ｉ及びその下位式に関して本明細書で使用するとき、「アミノアルキル」という用語は、化学式Ｉ及びその下位式に関して本明細書で定義されるように、Ｒ'が脂肪族または脂環式である、構造－Ｈ２ＮＲ'を有する基を指す。特定の実施形態では、化学式Ｉ及びその下位式の脂肪族または脂環式基は、１～２０個の脂肪族炭素原子を含有する。化学式Ｉ及びその下位式の特定の他の実施形態では、脂肪族または脂環式基は、１～１０個の脂肪族炭素原子を含有する。化学式Ｉ及びその下位式のまた他の実施形態では、脂肪族または脂環式基は、１～６個の脂肪族炭素原子を含有する。化学式Ｉ及びその下位式のなおも他の実施形態では、脂肪族または脂環式基は、１～４個の脂肪族炭素原子を含有する。化学式Ｉ及びその下位式のなおも他の実施形態では、Ｒ'は、１～８個の脂肪族炭素原子を含有するアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基である。アルキルアミノの例としては、これに限定しないが、メチルアミノ（例えば、－ＮＨＣＨ３）、エチルアミノ（例えば、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３）、イソ－プロピルアミノ（例えば、－ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２）などが挙げられる。
化学式Ｉ及びその下位式の化合物の上記の脂肪族（及び他の）部分の置換基のいくつかの例としては、これに限定しないが、脂肪族；脂環式；ヘテロ脂肪族；ヘテロ環式；芳香族；ヘテロ芳香族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；ヘテロアルキルアリール；アルキルヘテロアリール；ヘテロアルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；－ＯＨ；－ＮＯ２；－ＣＮ；－ＣＦ３；－ＣＨ２ＣＦ３；－ＣＨＣｌ２；－ＣＨ２ＯＨ；－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；－ＣＨ２ＮＨ２；－ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ；－ＣＯ２（Ｒｘ）；－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｘ；－ＯＣＯ２Ｒｘ；－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；－Ｎ（Ｒｘ）２；－ＯＲｘ；－ＳＲｘ；－Ｓ（Ｏ）Ｒｘ；－Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；－ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘ；－Ｎ（Ｒｘ）ＣＯ２Ｒｘ；－Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；－Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ）２が挙げられる。式中、Ｒｘのそれぞれは、これに限定しないが、独立して、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリール、またはヘテロアルキルヘテロアリールを含み、化学式Ｉ及びその下位式について上記及び本明細書に記載した脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換、分岐または非分岐、飽和または不飽和であってもよく、化学式Ｉ及びその下位式について上記及び本明細書に記載したアリールまたはヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換であってもよい。一般的に適用可能な置換基の追加の例は、化学式Ｉ及びその下位式について本明細書に記載した実施例において示される特定の実施形態によって説明される。
一般に、化学式Ｉ及びその下位式に関して本明細書で使用するとき、「芳香族」または「芳香族部分」という用語は、好ましくは、３～１４個の炭素原子を有し、その各々が置換または非置換であり得る、安定的な単環式または多環式の不飽和部分を指す。化学式Ｉ及びその下位式の特定の実施形態では、「芳香族部分」という用語は、各環原子において環の平面に対して垂直なｐ軌道を有し、環内のπ電子の数が（４ｎ＋２：ｎは整数である）であるヒュッケル則を満たす平面環を指す。芳香族性に関するこれらの基準の１つまたは全てを満たさない単環式または多環式不飽和部分は、化学式Ｉ及びその下位式について「非芳香族」と本明細書では定義され、化学式Ｉ及びその下位式について「脂環式」という用語に包含される。
一般に、化学式Ｉ及びその下位式に関して本明細書で使用するとき、「ヘテロ芳香族」または「ヘテロ芳香族部分」という用語は、好ましくは、各々が置換または非置換であり得る３～１４個の炭素原子を有し、環内にＯ、Ｓ及びＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む（すなわち、環炭素原子の代わりに）、安定的な単環式または多環式の不飽和部分を指す。化学式Ｉ及びその下位式の特定の実施形態では、「ヘテロ芳香族部分」という用語は、少なくとも１つのヘテロ原子を含み、各環原子において環の平面に対して垂直なｐ軌道を有し、かつ、環内のπ電子の数が（４ｎ＋２：ｎは整数である）であるヒュッケル則を満たす平面環を指す。
化学式Ｉ及びその下位式に関して本明細書で定義する芳香族部分及びヘテロ芳香族部分は、アルキル部分またはヘテロアルキル部分を介して結合することができ、したがって、－（アルキル）芳香族、－（ヘテロアルキル）芳香族、－（ヘテロアルキル）ヘテロ芳香族、及び（ヘテロアルキル）ヘテロ芳香族部分も含むことを理解されたい。したがって、本明細書で使用するとき、「芳香族部分またはヘテロ芳香族部分」、及び「芳香族、ヘテロ芳香族、－（アルキル）芳香族、－（ヘテロアルキル）芳香族、－（ヘテロアルキル）ヘテロ芳香族、及び（ヘテロアルキル）ヘテロ芳香族」という語句は、化学式Ｉ及びその下位式に関して本明細書で使用するとき、互換可能である。置換基としては、これに限定しないが、安定的な化合物の形成をもたらす、上述した置換基のいずれか、すなわち、脂肪族部分、または化学式Ｉ及びその下位式について本明細書に開示した他の部分について列挙した置換基が挙げられる。
化学式Ｉ及びその下位式に関して本明細書で使用するとき、「アリール」という用語は、当該技術分野における用語の共通の意味とは大きくは異ならず、少なくとも１つの芳香環を含む不飽和環状部分を指す。化学式Ｉ及びその下位式の特定の実施形態では、「アリール」は、１個または２個の芳香環を有する単環式または二環式の炭素環系を指し、例えば、これに限定しないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどが挙げられる。
化学式ＩＩ及びその下位式に関して本明細書で使用するとき、「アリール」という用語は、合計５～１４個の環員を有する単環式及び二環式の環系を指し、系中の少なくとも１つの環は芳香族であり、系中の各環は３～７個の環員を含有する。化学式ＩＩ及びその下位式に関して「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と互換可能に使用され得る。化学式ＩＩ及びその下位式の特定の実施形態では、「アリール」は、これに限定しないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシルなどを含み、１以上の置換基を有し得る、芳香族環系を指す。化学式ＩＩ及びその下位式に関して使用される「アリール」という用語の範囲内には、芳香族環が１以上の非芳香族環に縮合される基、例えば、インダニル、フタリミジル、ナフチミジル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチルなどが含まれる。
化学式Ｉ及びその下位式に関して本明細書で使用するとき、「ヘテロアリール」という用語は、当該技術分野における用語の共通の意味とは大きくは異ならず、環状芳香族ラジカルであって、５～１２個の環原子を有し、そのうちの１つの環原子がＳ、Ｏ及びＮから選択され；０、１、２、３、４または５個の環原子が、Ｓ、Ｏ及びＮから独立して選択される追加的なヘテロ原子であり；残りの環原子は炭素であり、ラジカルは、例えばピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、キノリニル、イソキノリニルなどの環原子のいずれかを介して分子の残りの部分に結合される、環状芳香族ラジカルを指す。
化学式ＩＩ及びその下位式に関して本明細書で使用するとき、「ヘテロアリール」という用語は、５～１０個の環原子、好ましくは５、６、または９個の環原子を有する基；環状配列で共有される６、１０、または１４個のπ電子を有する基；及び炭素原子に加えて、１～５個のヘテロ原子を有する基を指す。化学式ＩＩ及びその下位式に関して本明細書で使用するとき、「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素、または硫黄を指し、任意の酸化型の窒素または硫黄、及び任意の四級化型の塩基性窒素を含む。化学式ＩＩ及びその下位式におけるヘテロアリール基は、これに限定しないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリンチル、ナフチリジニル、及びプテリジニルが挙げられる。化学式ＩＩ及びその下位式に関して本明細書で使用するとき、「ヘテロアリール」という用語には、ヘテロ芳香族環が１以上のアリール、脂環式、またはヘテロシクリル環に縮合し、ラジカルまたは結合点がヘテロ芳香族環上にある基も含まれる。化学式ＩＩ及びその下位式の化合物上のヘテロアリール環の非限定的な例には、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ－キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、及びピリド［２，３－ｂ］－１，４－オキサジン－３（４Ｈ）－オンが挙げられる。化学式ＩＩ及びその下位式の化合物において使用するためのヘテロアリール基は、単環式または二環式であり得る。化学式ＩＩ及びその下位式の化合物に関して使用される「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、または「ヘテロ芳香族」という用語と互換可能に使用される場合があり、これらの用語のいずれも、任意選択で置換された環を含んでもよい。
化学式Ｉ及びその下位式について本明細書に定義されたアリール基及びヘテロアリール基（二環式アリール基を含む）は、非置換または置換されていてもよく、置換は、１以上の水素原子を、１以上の部分によって独立的に置換することを含むことを理解されたい。水素原子を置換する部分としては、これに限定しないが、脂肪族；脂環式；ヘテロ脂肪族；ヘテロ環式；芳香族；ヘテロ芳香族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；ヘテロアルキルアリール；アルキルヘテロアリール；ヘテロアルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；－ＯＨ；－ＮＯ２；－ＣＮ；－ＣＦ３；－ＣＨ２ＣＦ３；－ＣＨＣｌ２；－ＣＨ２ＯＨ；－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；－ＣＨ２ＮＨ２；－ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ；－ＣＯ２（Ｒｘ）；－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｘ；－ＯＣＯ２Ｒｘ；－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；－Ｎ（Ｒｘ）２；－ＯＲｘ；－ＳＲｘ；－Ｓ（Ｏ）Ｒｘ；－Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；－ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘ；－Ｎ（Ｒｘ）ＣＯ２Ｒｘ；－Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；－Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ）２が挙げられる。式中、Ｒｘのそれぞれは、これに限定しないが、独立して、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリール、またはヘテロアルキルヘテロアリールを含み、化学式Ｉ及びその下位式について上記及び本明細書に記載した脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換、分岐または非分岐、飽和または不飽和であってもよく、化学式Ｉ及びその下位式について上記及び本明細書に記載した芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、ヘテロアリール、－（アルキル）アリール、または－（アルキル）ヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換であってもよい。加えて、化学式Ｉ及びその下位式について本明細書に記載した互いに隣接する２つの基は、まとめて、４、５、６、または７員の置換または非置換の脂環式またはヘテロ環式部分を表すことができることを理解されたい。一般的に適用可能な置換基の追加の例は、化学式Ｉ及びその下位式について本明細書に記載した実施例において示される特定の実施形態によって説明される。
化学式Ｉ及びその下位式に関して本明細書で使用するとき、「シクロアルキル」という用語は、具体的には、３～１２個、好ましくは３～１０個の炭素原子を有する基を指す。化学式Ｉ及びその下位式について好適なシクロアルキルとしては、これに限定しないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。これらは、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、またはヘテロ環式部分の場合と同様に、任意選択で、下記の置換基で置換されていてもよい。そのような置換基としては、これに限定しないが、脂肪族；脂環式；ヘテロ脂肪族；ヘテロ環式；芳香族；ヘテロ芳香族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；ヘテロアルキルアリール；アルキルヘテロアリール；ヘテロアルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；－ＯＨ；－ＮＯ２；－ＣＮ；－ＣＦ３；－ＣＨ２ＣＦ３；－ＣＨＣｌ２；－ＣＨ２ＯＨ；－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；－ＣＨ２ＮＨ２；－ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ；－ＣＯ２（Ｒｘ）；－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｘ；－ＯＣＯ２Ｒｘ；－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；－Ｎ（Ｒｘ）２；－ＯＲｘ；－ＳＲｘ；－Ｓ（Ｏ）Ｒｘ；－Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；－ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘ；－Ｎ（Ｒｘ）ＣＯ２Ｒｘ；－Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；－Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ）２が挙げられる。式中、Ｒｘのそれぞれは、これに限定しないが、独立して、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリール、またはヘテロアルキルヘテロアリールを含み、化学式Ｉ及びその下位式について上記及び本明細書に記載した脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換、分岐または非分岐、飽和または不飽和であってもよく、化学式Ｉ及びその下位式について上記及び本明細書に記載した芳香族、ヘテロ芳香族、アリールまたはヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換であってもよい。一般的に適用可能な置換基の追加の例は、化学式Ｉ及びその下位式について本明細書に記載した実施例において示される特定の実施形態によって説明される。
化学式Ｉ及びその下位式に関して本明細書で使用するとき、「ヘテロ脂肪族」という用語は、主鎖の１以上の炭素原子がヘテロ原子で置換されている脂肪族部分を指す。したがって、化学式Ｉ及びその下位式の化合物のヘテロ脂肪族基は、例えば炭素原子の代わりに、１以上の酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素原子を含有する脂肪族鎖を指す。化学式Ｉ及びその下位式の化合物のヘテロ脂肪族部分は、直鎖または分枝状であってもよく、飽和または不飽和であってもよい。特定の実施形態では、化学式Ｉ及びその下位式の化合物のヘテロ脂肪族部分は、それの１以上の水素原子が、１以上の部分による独立的な置換により置換される。水素原子を置換する部分としては、これに限定しないが、脂肪族；脂環式；ヘテロ脂肪族；ヘテロ環式；芳香族；ヘテロ芳香族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；アルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；－ＯＨ；－ＮＯ２；－ＣＮ；－ＣＦ３；－ＣＨ２ＣＦ３；－ＣＨＣｌ２；－ＣＨ２ＯＨ；－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；－ＣＨ２ＮＨ２；－ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ；－ＣＯ２（Ｒｘ）；－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｘ；－ＯＣＯ２Ｒｘ；－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；－Ｎ（Ｒｘ）２；－ＯＲｘ；－ＳＲｘ；－Ｓ（Ｏ）Ｒｘ；－Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；－ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘ；－Ｎ（Ｒｘ）ＣＯ２Ｒｘ；－Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；－Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ）２が挙げられる。式中、Ｒｘのそれぞれは、これに限定しないが、独立して、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリール、またはヘテロアルキルヘテロアリールを含み、化学式Ｉ及びその下位式について上記及び本明細書に記載した脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換、分岐または非分岐、飽和または不飽和であってもよく、化学式Ｉ及びその下位式について上記及び本明細書に記載した芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、またはヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換であってもよい。一般的に適用可能な置換基の追加の例は、化学式Ｉ及びその下位式について本明細書に記載した実施例において示される特定の実施形態によって説明される。
「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロ環」、または「ヘテロ環式」という用語は、本明細書で化学式Ｉ及びその下位式に関連して使用される場合、ヘテロ脂肪族化合物及び環状化合物の特性を兼ね備えた化合物を指す。そのような化合物としては、これに限定しないが、５～１６個の原子を有する飽和、不飽和、及び部分飽和の単環式または多環式の環系であって、少なくとも１つの環原子が、Ｏ、Ｓ、及びＮ（ここで、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意選択で酸化されてもよい）から選択されるヘテロ原子である環系が挙げられる。この環系は、本明細書で化学式Ｉ及びその下位式について定義されるように、任意選択で、１以上の官能基で置換される。化学式Ｉ及びその下位式の特定の実施形態では、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロ環」、または「ヘテロ環式」という用語は、非芳香族または部分的に芳香族の５～１２員環または多環基であって、少なくとも１つの環原子が、Ｏ、Ｓ、及びＮ（ここで、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意選択で酸化されてもよい）から選択されるヘテロ原子である、環基を指す。そのような環基としては、これに限定しないが、Ｏ、Ｓ、及びＮから独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する縮合環を含む、二環基または三環基であって、（ｉ）各５員環は、０～２個の二重結合を有し、各６員環は、０～３個の二重結合を有し、各７員環は、０～３個の二重結合を有し、（ｉｉ）窒素及び硫黄のヘテロ原子は、任意選択で酸化されてもよく、（ｉｉｉ）窒素のヘテロ原子は、任意選択で４級化されてもよく、（ｉｖ）化学式Ｉ及びその下位式について上記のヘテロ環のいずれかは、アリールまたはヘテロアリール環に縮合されてもよい、二環基または三環基が挙げられる。化学式Ｉ及びその下位式について代表的なヘテロ環としては、これに限定しないが、フラニル、チオフラニル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、ジオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、ジチアゾリル、ジチアゾリジニル、テトラヒドロフリル、インドリニル、オキソインドリニル、及びそのベンゾ縮合誘導体が挙げられる。化学式Ｉ及びその下位式の特定の実施形態では、「置換されたヘテロ環、またはヘテロシクロアルキル、またはヘテロ環式」基が使用され、本明細書で使用するとき、それの水素原子の１個、２個、または３個が独立的な置換により置換された、上記で定義した複素環式、またはヘテロシクロアルキルまたは複素環式基を指す。そのようなものとしては、これに限定しないが、脂肪族；脂環式；ヘテロ脂肪族；ヘテロ環式；芳香族；ヘテロ芳香族；アリール；ヘテロアリール；アルキルアリール；ヘテロアルキルアリール；アルキルヘテロアリール；ヘテロアルキルヘテロアリール；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；－ＯＨ；－ＮＯ２；－ＣＮ；－ＣＦ３；－ＣＨ２ＣＦ３；－ＣＨＣｌ２；－ＣＨ２ＯＨ；－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；－ＣＨ２ＮＨ２；－ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｘ；－ＣＯ２（Ｒｘ）；－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｘ；－ＯＣＯ２Ｒｘ；－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；－Ｎ（Ｒｘ）２；－ＯＲｘ；－ＳＲｘ；－Ｓ（Ｏ）Ｒｘ；－Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；－ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘ；－Ｎ（Ｒｘ）ＣＯ２Ｒｘ；－Ｎ（Ｒｘ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；－Ｎ（Ｒｘ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｘ）２；－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘ）２が挙げられる。式中、Ｒｘのそれぞれは、これに限定しないが、独立して、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、ヘテロアリール、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルアリール、またはヘテロアルキルヘテロアリールを含み、化学式Ｉ及びその下位式について上記及び本明細書に記載した脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、アルキルアリール、またはアルキルヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換、分岐または非分岐、飽和または不飽和であってもよく、化学式Ｉ及びその下位式について上記及び本明細書に記載した芳香族、ヘテロ芳香族、アリール、またはヘテロアリール置換基のいずれかは、置換または非置換であってもよい。一般的に適用可能な置換基の追加の例は、化学式Ｉ及びその下位式について本明細書に記載した実施例において示される特定の実施形態によって説明される。
加えて、化学式Ｉ及びその下位式について上記及び本明細書に記載した、脂環式部分またはヘテロ環式部分のいずれも、それに縮合されたアリール部分またはヘテロアリール部分を含んでもよいことを理解されたい。一般的に適用可能な置換基の追加の例は、化学式Ｉ及びその下位式について本明細書に記載した実施例において示される特定の実施形態によって説明される。
化学式ＩＩ及びその下位式に関して本明細書で使用するとき、「ヘテロ環」、「ヘテロ環式」、及び「ヘテロ環式環」という用語は互換的に使用され、飽和または部分不飽和のいずれかであり、炭素原子に加えて、１以上、好ましくは１～４個の上に定義したヘテロ原子を有する、安定的な５～７員の単環式または７～１０員の二環式ヘテロ環部分を指す。化学式ＩＩ及びその下位式の化合物のヘテロ環の環原子に関して使用される場合、「窒素」という用語は、置換された窒素を含む。化学式ＩＩ及びその下位式に関して一例として、酸素、硫黄、または窒素から選択される０～３個のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和の環において、窒素は、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルの場合）、ＮＨ（ピロリジニルの場合）、または＋ＮＲ（Ｎ－置換ピロリジニルの場合）であり得る。
化学式ＩＩ及びその下位式の化合物のヘテロ環式環は、安定構造をもたらすように任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合していてよく、環原子のうちのいずれも、任意選択で置換されてもよい。化学式ＩＩ及びその下位式の化合物において使用するための、そのような飽和もしくは部分不飽和のヘテロ環式ラジカルの例としては、限定するものではないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、及びキヌクリジニルが挙げられる。「ヘテロ環」、「ヘテロ環式」、「ヘテロ環式環」、「ヘテロ環式基」、「ヘテロ環部分」、及び「ヘテロ環式ラジカル」という用語は、化学式ＩＩ及びその下位式の化合物に関して本明細書において互換可能に使用され、ヘテロ環式環が、インドリニル、３Ｈ－インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニルなどの、１以上のアリール、ヘテロアリール、または脂環式環に縮合している基であって、ラジカルまたは結合点がヘテロ環式環上にある、基も含む。化学式ＩＩ及びその下位式のヘテロ環式基は、単環式または二環式であり得る。
本明細書で使用するとき、「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素から選択される原子を指す。
「ハロアルキル」という用語は、化学式Ｉ及びその下位式について上記に定義したように、１個、２個、または３個のハロゲン原子が結合したアルキル基を指し、そのような基としては、例えば、クロロメチル、ブロモエチル、トリフルオロメチルなどが挙げられる。
「アミノ」という用語は、化学式Ｉ及びその下位式に関して本明細書で使用するとき、第１級（－ＮＨ２）、第２級（－ＮＨＲｘ）、第３級（－ＮＲｘＲｙ）、または第４級（－Ｎ＋ＲｘＲｙＲｚ）アミンを指し、Ｒｘ、Ｒｙ、及びＲｚは、独立して、化学式Ｉ及びその下位式について本明細書で定義した、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族部分である。アミノ基の例としては、これに限定しないが、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジエチルアミノカルボニル基、メチルエチルアミノ基、イソ－プロピルアミノ基、ピペリジノ基、トリメチルアミノ基、及びプロピルアミノ基が挙げられる。
「アシル」という用語は、化学式Ｉ及びその下位式に関して本明細書で使用するとき、一般式：－Ｃ（＝Ｏ）Ｒを有する基を指し、Ｒは、化学式Ｉ及びその下位式について本明細書で定義した、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族部分である。
「Ｃ２－６アルケニリデン」という用語は、化学式Ｉ及びその下位式に関して本明細書で使用するとき、炭素原子及び水素原子のみから構成された、置換または非置換の直鎖または分岐状の不飽和の二価ラジカルであって、２～６個の炭素原子を有し、ラジカルの両端に遊離原子価「－」を有し、不飽和が二重結合としてのみ存在し、鎖の第１の炭素と分子の残りの部分との間に二重結合が存在することができる、二価ラジカルを指す。
化学式Ｉ及びその下位式に関して本明細書で使用するとき、「脂肪族」、「ヘテロ脂肪族」、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、「ヘテロアルキニル」などの用語は、置換及び非置換、飽和及び不飽和、ならびに直鎖及び分岐基を包含する。同様に、化学式Ｉ及びその下位式に関して使用される「脂環式」、「ヘテロ環式」、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロ環」などの用語は、置換基及び非置換基、ならびに飽和基及び不飽和基を包含する。さらに、化学式Ｉ及びその下位式に関して使用される「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」、「シクロアルキニル」、「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロアルケニル」、「ヘテロシクロアルキニル」、「芳香族」、「ヘテロ芳香族」、「アリール」、「ヘテロアリール」などの用語は、置換基及び非置換基の両方を包含する。
本明細書に記載されるように、化学式ＩＩ及びその下位式の化合物は、「任意選択で置換された」部分を含有し得る。一般に、「置換した」という用語は、「任意選択で」という用語が先行するか否かにかかわらず、化学式ＩＩ及びその下位式の化合物の指定部分の１以上の水素が好適な置換基で置換されていることを意味する。別途記載がない限り、化学式ＩＩ及びその下位式の「任意選択で置換された」基は、その基の置換可能な各位置において好適な置換基を有することができ、任意の所与の構造において１以上の位置が、特定の群から選択される１以上の置換基で置換され得る場合、その置換基は、全ての位置において同じであっても異なっていてもよい。本開示によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定なまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。本明細書で使用される「安定」という用語は、化合物の生成、検出、ならびに、特定の実施形態では、その回収、精製、及び本明細書に開示される目的のうちの１以上のための使用を可能にする条件に供したとき、実質的に変化しない化合物を指す。
化学式ＩＩ及びその下位式の化合物の「任意選択で置換された」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価置換基は、独立して、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－４Ｒ°；－（ＣＨ２）０－４ＯＲ°；－Ｏ（ＣＨ２）０－４Ｒ°，－Ｏ－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ２）０－４ＣＨ（ＯＲ°）２；－（ＣＨ２）０－４ＳＲ°；Ｒ°により場合により置換されている－（ＣＨ２）０－４Ｐｈ；Ｒ°により場合により置換されている－（ＣＨ２）０－４Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ；Ｒ°により場合により置換されている－ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ°により場合により置換されている－（ＣＨ２）０－４Ｏ（ＣＨ２）０－１－ピリジル；－ＮＯ２；－ＣＮ；－Ｎ３；－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）２；－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°；－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（０）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ２）０－４Ｃ（０）Ｒ°；－Ｃ（Ｓ）Ｒ°；－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°；－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°３；－（ＣＨ２）０－４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０－４ＳＲ°，ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；－（ＣＨ２）０－４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°；－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；－Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°，－（ＣＨ２）０－４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；－（ＣＨ２）０－４ＳＳＲ°；－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ°；－（ＣＨ２）０－４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ°；－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；－Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°２；－Ｐ（Ｏ）２Ｒ°；－Ｐ（Ｏ）Ｒ°２；－ＯＰ（Ｏ）Ｒ°２；－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）２；ＳｉＲ°３；－（Ｃ１－４直鎖もしくは分岐アルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）２；または－（Ｃ１－４直鎖もしくは分岐アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）２であり、各Ｒ°は以下に定義されるように場合により置換されていてよく、そして独立して、水素、Ｃ１－６脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ，－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、－ＣＨ２－（５～６員ヘテロアリール環）、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立的に選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和環、部分不飽和環、またはアリール環であり、または上記の定義にもかかわらず、２つの独立したＲ°が介入原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立的に選択される０～４個のヘテロ原子を有する、３～１２員の飽和環、部分不飽和環、またはアリール単環式もしくは二環式環を形成し、それは以下に定義されるように場合により置換されている。
Ｒ°上の適切な一価置換基（または、介入原子と共に独立した２つのＲ°を取ることにより形成される環）は、独立して、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－２Ｒ●、－（ハロＲ●）、－（ＣＨ２）０－２ＯＨ、－（ＣＨ２）０－２ＯＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＣＨ（ＯＲ●）２；－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＳＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＳＨ、－（ＣＨ２）０－２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０－２ＮＨＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＮＲ● ２、－ＮＯ２、－ＳｉＲ● ３、－ＯＳｉＲ● ３、－Ｃ（０）ＳＲ●、－（Ｃ１－４直鎖もしくは分岐アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●または－ＳＳＲ●であり、各Ｒ●は非置換であるか、「ハロ」が先行する場合には、１以上のハロゲンでのみ置換されており、独立して、Ｃ１－４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立的に選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和環、部分不飽和環、またはアリール環から選択される。Ｒ°●の飽和炭素原子上の適切な二価の置換基としては＝Ｏ及び＝Ｓが挙げられる。
化学式ＩＩ及びその下位式の化合物の「任意選択で置換された」基の飽和炭素原子上の適切な二価置換基として以下のものが挙げられる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊ ２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、－Ｏ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２－３Ｏ－、または－Ｓ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２－３Ｓ－が挙げられ、Ｒ＊は各々独立して、水素、以下に定義されるように場合により置換されているＣ１－６脂肪族、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立的に選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換５～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。化学式ＩＩ及びその下位式の化合物の「任意選択で置換された」基のビシナル置換可能炭素に結合する適切な二価置換基としては、－Ｏ（ＣＲ＊ ２）２－３Ｏ－が挙げられ、Ｒ＊は各々独立して、水素、以下に定義されるように場合により置換されているＣ１－６脂肪族、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立的に選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換５～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。
Ｒ＊の脂肪族基上の適切な置換基としては、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２が挙げられ、各Ｒ●は非置換であるか、または「ハロ」が先行する場合には、１以上のハロゲンでのみ置換されており、独立して、Ｃ１－４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立的に選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。
化学式ＩＩ及びその下位式の化合物の「任意選択で置換された」基の置換可能な窒素上の適切な置換基としては、－Ｒ†、－ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ† ２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ† ２、または－Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が挙げられ、各Ｒ†は、独立して、水素、以下に定義されるように場合により置換されているＣ１－６脂肪族、非置換－ＯＰｈ、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立的に選択される０～４個のヘテロ原子を有する非置換の５～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であり、または上記の定義にもかかわらず、２つの独立したＲ†が介入原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立的に選択される０～４個のヘテロ原子を有する、３～１２員の飽和環、部分不飽和環、またはアリール単環式もしくは二環式環を形成する。
Ｒ†の脂肪族基上の適切な置換基としては、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２が挙げられ、各Ｒ●は非置換であるか、または「ハロ」が先行する場合には、１以上のハロゲンでのみ置換されており、独立して、Ｃ１－４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立的に選択される０～４個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。
化学式Ｉ及びその下位式に関して本明細書で使用するとき、「薬学的に許容される誘導体」という表現は、その化合物の、任意の薬学的に許容される塩、エステル、もしくはエステルの塩、または、患者への投与時に、本明細書に記載した他の化合物、またはその代謝物もしくは残基を（直接的または間接的に）提供することができる任意の他の付加物もしくは誘導体を示す。したがって、化学式Ｉ及びその下位式の化合物の薬学的に許容される誘導体としては、とりわけ、プロドラッグが含まれる。プロドラッグは化合物の誘導体であり、通常、著しく低下した薬理活性を有し、ｉｎ ｖｉｖｏで除去されやすく、薬理活性種として親分子を生じる追加的な部分を含む。プロドラッグの一例はエステルであり、これは、ｉｎ ｖｉｖｏで切断されて目的の化合物を生じる。様々な化合物のプロドラッグ、及び親化合物を誘導体化してプロドラッグを生成するための材料及び方法は公知であり、化学式Ｉ及びその下位式の本発明の化合物に適用することができる。化学式Ｉ及びその下位式の化合物の特定の例示的な医薬組成物及び薬学的に許容される誘導体は、本明細書で以下により詳細に説明される。
化学式ＩＩ及びその下位式の化合物に関して本明細書で使用するとき、「薬学的に許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなくヒト及び下等動物の問題に関連して使用するのに適した、合理的なベネフィット／リスク比に見合っている塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該技術分野でよく知られている。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９に薬学的に許容される塩を詳細に記載しており、これは参照により本明細書に組み込まれる。化学式ＩＩ及びその下位式の化合物の薬学的に許容される塩は、適切な無機及び有機の酸及び塩基から誘導されるものを含む。化学式ＩＩ及びその下位式の化合物の塩において使用するための薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸などの有機酸で形成されるか、またはイオン交換などの当該技術分野で使用される他の方法を使用して形成されるアミノ基の塩である。化学式ＩＩ及びその下位式の化合物の他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。
適切な塩基から誘導される化学式ＩＩ及びその下位式の化合物の塩は、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、及びＮ＋（Ｃ１－４アルキル）４塩を含む。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらに薬学的に許容される塩としては、適切な場合には、対イオンを使用して形成される無毒性のアンモニウム、第４級アンモニウム、及びアミンカチオン、例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩が挙げられる。
特に明記しない限り、本明細書に示される化学式ＩＩ及びその下位式の化合物の構造はまた、構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何異性体（または配座異性体））形態、例えば、各不斉中心に関するＲ及びＳ配置、Ｚ及びＥ二重結合異性体、ならびにＺ及びＥ配座異性体を包含することが意図される。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学異性体ならびに、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何（または立体配座）混合物は化学式ＩＩ及びその下位式の範囲内である。特に明記しない限り、化学式ＩＩ及びその下位式の化合物の全ての互変異性体は本開示の範囲内である。さらに、特に明記しない限り、化学式ＩＩ及びその下位式の化合物はまた、１以上の同位体濃縮原子の存在においてのみ異なる化合物をも含むことが意図される。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置換、または１３Ｃ－もしくは１４Ｃ－濃縮炭素による炭素の置換を含む、本発明の構造を有する化学式ＩＩ及びその下位式の化合物は本開示の範囲内である。そのような化合物は、例えば、分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または本開示による治療薬として有用である。いくつかの実施形態では、化学式ＩＩ及びその下位式の化合物は、１以上の重水素原子を含む。
本明細書で使用される「互変異性化」という用語は、分子のある原子のプロトンが別の原子に移動する現象を指す。Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，６９－７４頁（１９９２）を参照のこと。本明細書で使用するとき、「互変異性体」という用語は、プロトン移動によって生成される化合物を指す。例えば、化学式Ａの化合物及び化学式Ｂの化合物は、以下に示すように、互変異性体として存在し得る。
Figure 2022541829000007
したがって、本開示は、窒素上のプロトンが２個の窒素原子のいずれかに結合され得る置換インダゾリル化合物を包含する。
化学式Ｉ及びその下位式に関して本明細書で使用するとき、「保護基」という用語は、多官能性化合物の別の反応部位で反応を選択的に行うことができるように、特定の官能性部分、例えば、Ｏ、Ｓ、またはＮを一時的にブロックすることを意味する。化学式ＩＩ及びその下位式の好ましい実施形態では、保護基は、良好な収率で選択的に反応して、実施された反応に対して安定的な保護された基質を与える。保護基は、他の官能基を攻撃しない、容易に入手可能な、好ましくは毒性のない試薬によって、良好な収率で選択的に除去しなければならない。また、保護基は、容易に分離できる誘導体（より好ましくは、新たな立体中心を生成することなく）を形成する。また、保護基は、それ以上の反応部位を避けるために、追加的な官能基は最小限にしか持たない。化学式Ｉ及びその下位式の化合物について本明細書に詳細に説明するように、酸素、硫黄、窒素、及び炭素保護基を使用することができる。例えば、特定の実施形態では、化学式Ｉ及びその下位式の化合物について本明細書に詳細に説明するように、特定の例示的な酸素保護基が使用される。このような酸素保護基としては、これに限定しないが、メチルエーテル、置換メチルエーテル（例えば、ＭＯＭ（メトキシメチルエーテル）、ＭＴＭ（メチルチオメチルエーテル）、ＢＯＭ（ベンジルオキシメチルエーテル）、ＰＭＢＭまたはＭＰＭ（ｐ－メトキシベンジルオキシメチルエーテル））、置換エチルエーテル、置換ベンジルエーテル、シリルエーテル（例えば、数例挙げると、ＴＭＳ（トリメチルシリルエーテル）、ＴＥＳ（トリエチルシリルエーテル）、ＴＩＰＳ（トリイソプロピルシリルエーテル）、ＴＢＤＭＳ（ｔ－ブチルジメチルシリルエーテル）、トリベンジルシリルエーテル、ＴＢＤＰＳ（ｔ－ブチルジフェニルシリルエーテル））、エステル（例えば、数例挙げると、ギ酸塩、酢酸塩、安息香酸塩（Ｂｚ）、トリフルオロ酢酸塩、ジクロロ酢酸塩）、カーボネート、環状アセタール及びケタールが挙げられる。化学式Ｉ及びその下位式の特定の他の例示的な実施形態では、窒素保護基が使用される。これらの窒素保護基は、いくつか例を挙げると、限定されないが、カルバメート（いくつか例を挙げると、メチル、エチル、及び置換エチルカルバメート（例えば、Ｔｒｏｃ）を含む）アミド、環状イミド誘導体、Ｎ－アルキル及びＮ－アリールアミン、イミン誘導体、ならびにエナミン誘導体を含む。特定の他の例示的な保護基が化学式Ｉ及びその下位式の化合物について本明細書に詳細に説明されているが、本開示はこれらの保護基に限定されることを意図していないことを理解されたい。むしろ、上記の規定を用いて様々な追加的な均等物な保護基を容易に同定し、本開示において使用することができる。加えて、様々な保護基が、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｔｈｉｒｄ Ｅｄ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．，Ｅｄｓ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：１９９９に記載されており、その全内容が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用するとき、「単離された」という用語は、化学式Ｉ及びその下位式の化合物に適用される場合、（ｉ）天然においてもしくは作製されたときに会合していた少なくともいくつかの成分から分離され、及び／または（ｉｉ）人の手によって生成、調製、もしくは操作された、そのような化合物を指す。
本明細書で使用するとき、「生物学的試料」という用語は、限定するものではないが、細胞培養物またはその抽出物；動物（例えば、哺乳動物）から得られる生検材料またはその抽出物；及び、血液、唾液、尿、便、精液、涙、もしくは他の体液、またはそれらの抽出物；またはそれを精製したものを含む。例えば、「生物学的試料」という用語は、単細胞微生物（細菌及び酵母など）及び多細胞生物（例えば、植物及び動物、例えば、脊椎動物または哺乳動物、特に、健康なもしくは外見上健康なヒト対象、または診断もしくは調査される状態もしくは疾患に罹患するヒト患者）を含む、任意の生体から得られるか、排泄されるか、または分泌される、任意の固体または液体試料を指す。生物学的試料は、固体物質（例えば、組織、細胞、細胞ペレット、細胞抽出物、細胞ホモジネート、または細胞画分）、または生検、または生体液を含む任意の形態であり得る。生体液は、任意の部位（例えば、血液、唾液（または口腔細胞を含有する洗口液）、涙、血漿、血清、尿、胆汁、精液、脳脊髄液、羊水、腹膜液、及び胸膜液、またはそれらからの細胞、房水もしくは硝子体液、または任意の体分泌物）、漏出液、滲出液（例えば、膿瘍または任意の他の感染部位もしくは炎症部位から得られる液体）から得られてもよいか、または関節（例えば、正常関節、または関節リウマチ、骨関節炎、痛風、もしくは化膿性関節炎などの疾患に罹患する関節）から得られる液体であってもよい。生物学的試料は、任意の器官または組織（生検標本または剖検標本を含む）から得ることができるか、または細胞（初代細胞または培養細胞のいずれか）、または任意の細胞、組織、もしくは器官によって馴化された培地を含み得る。生物学的試料はまた、組織の切片、例えば、組織学的目的のために採取された凍結切片を含んでもよい。生物学的試料はまた、細胞または組織ホモジネートの部分または全分画によって生じるタンパク質、脂質、炭水化物、及び核酸を含む生物学的分子の混合物を含む。試料は、好ましくは、ヒト対象から採取されるが、生物学的試料は、任意の動物、植物、細菌、ウイルス、酵母などに由来してもよい。本明細書で使用される場合、動物という用語は、例えば、哺乳動物、鳥、爬虫類、両生類、魚、虫、及び単細胞を含む、任意の発育段階にあるヒト及び非ヒト動物を指す。細胞培養物及び生組織試料は、多数の動物であると考えられる。特定の例示的な実施形態では、非ヒト動物は、哺乳動物（例えば、げっ歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、霊長類、またはブタ）である。動物は、トランスジェニック動物またはヒトのクローンであってもよい。所望の場合、生物学的試料は、予備分離法を含む予備処理に供されてもよい。
本開示は、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、またはＲＯＣＫ１／２の活性を阻害する化合物を提供する。ＲＯＣＫ１／２は、ＲＯＣＫ１キナーゼとＲＯＣＫ２キナーゼの両方を指す。
本発明の化合物は、上記に概略的に記載され、本明細書に具体的に説明されたものを含み、本明細書に開示された種々のクラス、下位式、及び種によって部分的に示される。
加えて、本開示は、提供される化合物の薬学的に許容される誘導体、ならびにこれらの化合物、その薬学的組成物、またはこれらのいずれかを１つ以上の追加の治療剤と組み合わせて使用して対象を治療する方法を提供する。
１）化学式Ｉの化合物の概説
特定の実施形態では、提供される化合物は、以下にさらに定義される概略的な化学式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む。
Figure 2022541829000008
式中、Ｃｙ１、Ｃｙ２、及びＣｙ３は、互いに独立して、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環を表し、任意選択で、３～８員シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、６員アリール、または５～６員ヘテロアリールと縮合され；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、互いに独立して、水素、重水素、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、または、任意選択で置換された、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、－ＯＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｄ、－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｄ、－Ｓ（＝Ｏ）ｗＮＲｅＲｆ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、－ＣＯ２Ｒｈ、－ＣＯＮＲｉＲｊ、－ＮＲｋＣＯＮＲｌＲｍ、－ＯＣＯＮＲｎＲｏ、もしくは－ＮＲｐＣＯ２Ｒｑから選択される、１個、２個、３個、または４個の同一のまたは異なる置換基を表し；
Ｒは、任意選択で置換された、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族であり；任意選択の置換基は、１以上の独立した水素、重水素、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、－ＯＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｄ、－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｄ、－Ｓ（＝Ｏ）ｗＮＲｅＲｆ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、－ＣＯ２Ｒｈ、－ＣＯＮＲｉＲｊ、－ＮＲｋＣＯＮＲｌＲｍ、－ＯＣＯＮＲｎＲｏ、または－ＮＲｋＣＯ２Ｒｐから選択され；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒｏ、Ｒｐ、及びＲｑは、それぞれ個別に、水素、重水素、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、任意選択で置換された、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、もしくはヘテロ芳香族から独立して選択され；任意選択の各置換基は、独立して、１以上の水素、重水素、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、－ＯＲａａ、－ＮＲｂｂＲｃｃ、－Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｄｄ、－Ｓ（＝Ｏ）ｗＮＲｅｅＲｆｆ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇｇ、－ＣＯ２Ｒｈｈ、－ＣＯＮＲｉｉＲｊｊ、－ＮＲｋｋＣＯＮＲｌｌＲｍｍ、－ＯＣＯＮＲｎｎＲｏｏ、または－ＮＲｋｋＣＯ２Ｒｐｐから選択され；またはＲｂ及びＲｃ、Ｒｅ及びＲｆ、Ｒｉ及びＲｊ、Ｒｌ及びＲｍ、またはＲｎ及びＲｏは、同一の窒素に結合した場合、任意選択でヘテロ環式環を形成してもよく、任意選択で、環原子として、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｗ、またはＮから選択される１～５個の追加的なヘテロ原子を含有してもよく、任意選択で、１以上の水素、重水素、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族で置換してもよく；
Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、Ｒｄｄ、Ｒｅｅ、Ｒｆｆ、Ｒｇｇ、Ｒｈｈ、Ｒｉｉ、Ｒｊｊ、Ｒｋｋ、Ｒｌｌ、Ｒｍｍ、Ｒｎｎ、Ｒｏｏ、及びＲｐｐは、それぞれ個別に、水素、重水素、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＳＨ、－Ｓ（Ｏ）ｗＣＨ３、または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族から独立して選択され；
ｗは、０、１、または２である。
特定の実施形態では、Ｃｙ１は、単環式または二環式または三環式のアリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環式である特定の実施形態では、Ｃｙ１は、フェニル、ピリジニル、ピリドニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シノリニル、イソキノリニル、インドリル、アザ－インドリル、インドリノニル、インドリニル、オキソインドリニル、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、アザ－インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、またはベンゾチアゾリルから選択される。
特定の実施形態では、Ｃｙ２及びＣｙ３は、互いに独立して、単環式芳香族、二環式芳香族、単環式ヘテロ芳香族、二環式ヘテロ芳香族、単環式ヘテロ環式、または二環式ヘテロ環式を表す。特定の実施形態では、Ｃｙ２及びＣｙ３は、互いに独立して、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリドニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シノリニル、インドリル、アザ－インドリル、インドリノニル、インドリニル、オキソインドリニル、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、またはベンゾチアゾリルから選択される。
特定の実施形態では、Ｒはヘテロ環式基であり、例えば、これに限定しないが、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジニル、インドリニル、イソインドリニル、アザ－インドリニル、アザ－イソインドリニル、ジヒドロインダゾリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、アザ－テトラヒドロキノリニル、またはアザ－テトラヒドロイソキノリニルである。
特定の実施形態では、化学式Ｉの化合物は、化学式Ｉａの構造を有する。
Figure 2022541829000009
式中、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、及びＶ４は、互いに独立して、ＮまたはＣ－Ｒ１であり、隣接する炭素原子の２つのＲ１基は、それらが結合している炭素と共に、任意選択で、５～７員の芳香族、ヘテロ芳香族、またはヘテロ環式環を形成してもよく、任意選択で、環原子として、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｗ、またはＮから選択される１～５個の追加的なヘテロ原子を含有してもよく、任意選択で、１以上の独立した水素、重水素、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＳＨ、－Ｓ（Ｏ）ｗＣＨ３、または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族で置換してもよく、これは、任意選択で、１以上の独立した重水素、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＣＯ２Ｈ、または－ＮＨ２で置換してもよく；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は、互いに独立して、ＮまたはＣ－Ｒ２であり、隣接する炭素原子の２つのＲ２基は、それらが結合している炭素と共に、任意選択で、５～７員の芳香族、ヘテロ芳香族、またはヘテロ環式環を形成してもよく、任意選択で、環原子として、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｗ、またはＮから選択される１～５個の追加的なヘテロ原子を含有してもよく、任意選択で、１以上の水素、重水素、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＳＨ、－Ｓ（Ｏ）ｗＣＨ３、または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族で置換してもよく、これは、任意選択で、１以上の独立した重水素、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＣＯ２Ｈ、または－ＮＨ２で置換してもよく；
Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｃｙ１、及びＲ３の定義は、化学式Ｉのものと同一である。
特定の実施形態では、化学式Ｉの化合物は、化学式Ｉｂの構造を有する。
Figure 2022541829000010
式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４は、互いに独立して、ＮまたはＣ－Ｒ３であり、隣接する炭素原子の２つのＲ３基は、それらが結合している炭素と共に、任意選択で、５～７員の芳香族、ヘテロ芳香族、またはヘテロ環式環を形成してもよく、任意選択で、環原子として、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｗ、またはＮから選択される１～５個の追加的なヘテロ原子を含有してもよく、任意選択で、１以上の独立した水素、重水素、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＳＨ、－Ｓ（Ｏ）ｗＣＨ３、または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族で置換してもよく、これは、任意選択で、１以上の独立した重水素、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＣＯ２Ｈ、または－ＮＨ２で置換してもよく；
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ２、Ｖ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４の定義は化学式Ｉａのものと同一であり、Ｒ及びＲ３の定義は化学式Ｉのものと同じ意味を有する。
特定の実施形態では、化学式Ｉの化合物は、化学式ＩｃまたはＩｄの構造を有する。
Figure 2022541829000011
式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４の定義は化学式Ｉａのものと同一であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４の定義は化学式Ｉｂのものと同一であり、Ｒ及びＲ１の定義は化学式Ｉのものと同じ意味を有する。
特定の実施形態では、化学式Ｉの化合物は、化学式Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉ、またはＩｊの構造を有する。
Figure 2022541829000012
式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４の定義は化学式Ｉｂのものと同一であり、Ｒ、Ｒ１、及びＲ２の定義は化学式Ｉのものと同じ意味を有する。
特定の実施形態では、化学式Ｉの化合物は、化学式Ｉｋ、Ｉｌ、Ｉｍ、Ｉｎ、Ｉｏ、またはＩｐの構造を有する。
Figure 2022541829000013
式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、化学式Ｉのものと同じ意味を有し、Ｒ３基は、インダゾリル環の任意の炭素原子に結合することができる。
一実施形態では、化学式Ｉの化合物は、以下から選択される。
５－メトキシ－２－（４－（ピリジン－４－イルエチニル）－［２，４'－ビピリミジン］－２'－イル）イソインドリン；
２－（４－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチニル）－［２，４'－ビピリミジン］－２'－イル）－５－メトキシイソインドリン；
５－（（２'－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
６－（（２'－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）イソキノリン－１－アミン；
３－フルオロ－５－（（２'－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
７－フルオロ－５－（（２'－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
５－（（２'－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）イソインドリン－１－オン；
メチル ４－（（２'－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）ベンゾエート；
４－（（２'－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）ベンゾニトリル；
４－（（２'－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）安息香酸；
４－（（２'－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－Ｎ－メチルベンズアミド；
５－（（２'－（イソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
５－（（２'－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
７－フルオロ－５－（（２'－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
５－（（２'－（６－メトキシ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
２－（４－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチニル）－［２，４'－ビピリミジン］－２'－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－オール；
５－（（２'－（６－クロロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
５－（（６－（２－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
７－フルオロ－５－（（６－（２－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
５－（（６－（２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
７－フルオロ－５－（（６－（２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
２－（（２－（４－（６－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチニル）ピリジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）イソインドリン－５－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミン；
５－（（６－（２－（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）イソインドリン－２－イル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
５－（（３－フルオロ－５－（２－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）ピリミジン－４－イル）フェニル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
５－（（３－フルオロ－５－（２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）ピリミジン－４－イル）フェニル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
５－（（３－（２－（５－クロロイソインドリン－２－イル）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロフェニル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
５－（（３－（２－（５－ブロモイソインドリン－２－イル）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロフェニル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
２－（（２－（４－（３－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチニル）－５－フルオロフェニル）ピリミジン－２－イル）イソインドリン－５－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミン；
５－（（３－フルオロ－５－（２－（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）イソインドリン－２－イル）ピリミジン－４－イル）フェニル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
５－（（２'－（５－ブロモイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
５－（（２'－（５－クロロイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
５－（（２'－（５－シアノイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
５－（（２'－（５－（フルオロメチル）イソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
５－（（２'－（５－（ジフルオロメチル）イソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
５－（（２'－（５－（トリフルオロメチル）イソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
５－（（２'－（５－（ジフルオロメトキシル）イソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
５－（（２'－（５－（トリフルオロメトキシル）イソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
７－フルオロ－５－（（２'－（イソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
７－フルオロ－５－（（２'－（５－クロロイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
７－フルオロ－５－（（２'－（５－ブロモイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
７－フルオロ－５－（（２'－（５－シアノイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
７－フルオロ－５－（（２'－（５－ジフルオロメトキシイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
７－フルオロ－５－（（２'－（５－トリフルオロメトキシイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
７－フルオロ－５－（（２'－（５－（フルオロメチル）イソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
７－フルオロ－５－（（２'－（５－（ジフルオロメチル）イソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
７－フルオロ－５－（（２'－（５－（トリフルオロメチル）イソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
３－フルオロ－５－（（２'－（イソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
３－フルオロ－５－（（２'－（５－クロロイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
３－フルオロ－５－（（２'－（５－ブロモイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
３－フルオロ－５－（（２'－（５－シアノイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
３－フルオロ－５－（（２'－（５－ジフルオロメトキシイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
３－フルオロ－５－（（２'－（５－トリフルオロメトキシイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
３－フルオロ－５－（（２'－（５－（フルオロメチル）イソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
３－フルオロ－５－（（２'－（５－（ジフルオロメチル）イソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；及び、
３－フルオロ－５－（（２'－（５－（トリフルオロメチル）イソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール。
一実施形態では、化学式Ｉｃの化合物は、以下から選択される。
５－メトキシ－２－（４－（ピリジン－４－イルエチニル）－［２，４'－ビピリミジン］－２'－イル）イソインドリン；
２－（４－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチニル）－［２，４'－ビピリミジン］－２'－イル）－５－メトキシイソインドリン；
５－（（２'－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
６－（（２'－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）イソキノリン－１－アミン；
３－フルオロ－５－（（２'－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
７－フルオロ－５－（（２'－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
５－（（２'－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）イソインドリン－１－オン；
メチル ４－（（２'－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）ベンゾエート；
４－（（２'－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）ベンゾニトリル；
４－（（２'－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）安息香酸；
４－（（２'－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－Ｎ－メチルベンズアミド；
５－（（２'－（イソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
５－（（２'－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
７－フルオロ－５－（（２'－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
５－（（２'－（６－メトキシ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
２－（４－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチニル）－［２，４'－ビピリミジン］－２'－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－オール；
５－（（２'－（６－クロロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
５－（（６－（２－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
７－フルオロ－５－（（６－（２－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
５－（（６－（２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
７－フルオロ－５－（（６－（２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
２－（（２－（４－（６－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチニル）ピリジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）イソインドリン－５－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミン；
５－（（６－（２－（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）イソインドリン－２－イル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
５－（（３－フルオロ－５－（２－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）ピリミジン－４－イル）フェニル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
５－（（３－フルオロ－５－（２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）ピリミジン－４－イル）フェニル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
５－（（３－（２－（５－クロロイソインドリン－２－イル）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロフェニル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
５－（（３－（２－（５－ブロモイソインドリン－２－イル）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロフェニル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
２－（（２－（４－（３－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチニル）－５－フルオロフェニル）ピリミジン－２－イル）イソインドリン－５－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミン；
５－（（３－フルオロ－５－（２－（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）イソインドリン－２－イル）ピリミジン－４－イル）フェニル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；及び
５－（（２'－（５－ブロモイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール。
一実施形態では、前述の化学式のいずれか１つの１つ以上の化合物と、薬学的に許容される担体、賦形剤、ビヒクル、または希釈剤とを含む医薬組成物が提供される。
一実施形態では、化学式Ｉの化合物は、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、またはＲＯＣＫ１／２阻害活性を有する。一実施形態では、化合物は抗線維化活性を有する。
一実施形態では、患者または生物学的試料におけるＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、またはＲＯＣＫ１／２の活性を調節する方法が提供され、本方法は、上述の組成物または本書に記載の任意の化合物を患者に投与すること、または生物学的試料をそれと接触させることを含む。
一実施形態では、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、またはＲＯＣＫ１／２が影響を及ぼす状態、疾患、または障害を治療するための方法が提供される。一実施形態では、本方法は、腎線維症、線維性肝疾患、肝虚血再灌流傷害、脳梗塞、虚血性心疾患、腎疾患、または肺線維症から選択される疾患または状態を治療するか、またはその重症度を軽減するためのものである。一実施形態では、本方法は、Ｃ型肝炎、Ｂ型肝炎、デルタ肝炎、慢性アルコール依存症、非アルコール性脂肪性肝炎、肝外閉塞（胆管結石）、胆管症（原発性胆汁性肝硬変及び硬化性胆管炎）、自己免疫性肝疾患、及び遺伝性代謝疾患（ウィルソン病、ヘモクロマトーシス、α１－アンチトリプシン欠損症）に関連する肝線維症；損傷した及び／または虚血性の臓器、移植物、または移植片；虚血／再灌流障害；脳卒中；脳血管疾患；心筋虚血；アテローム性動脈硬化症；腎不全；腎線維症、及び特発性肺線維症、から選択される疾患または状態を治療するか、またはその重症度を軽減するためのものである。一施形態では、本方法は、治癒促進のための創傷；損傷した及び／または虚血性の臓器、移植物、または移植片の血管新生；脳、心臓、肝臓、腎臓、ならびに他の組織及び器官における虚血／再灌流障害の改善；慢性心筋虚血または心筋梗塞の結果としての心筋灌流の正常化；血管閉塞後または虚血組織または器官への側副血管成長の発達または増大；線維性疾患；線維症及び肝硬変を含む肝疾患；肺線維症；放射線造影剤腎症；腎閉塞に続発する線維症；腎外傷及び移植；慢性糖尿病及び／または高血圧に続発する腎不全；筋萎縮性側索硬化症、筋ジストロフィー、緑内障、角膜瘢痕、黄斑変性症、糖尿病性網膜症、及び／または糖尿病、を治療するためのものである。
前述の化学式Ｉの化合物に関して、前述の各化学式のいくつかの重要なサブクラスは、別途言及に値する；これらのサブクラスは、以下の前述のクラスのサブクラスを含む。
ｉ）Ｃｙ１は、単環式または二環式または三環式のアリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環式である；
ｉｉ）Ｃｙ１は、フェニル、ピリジニル、ピリドニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シノリニル、イソキノリニル、インドリル、アザ－インドリル、インドリノニル、インドリニル、オキソインドリニル、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、アザ－インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、またはベンゾチアゾリルである；
ｉｉｉ）Ｃｙ２は、単環式または二環式または三環式のアリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環式である；
ｉｖ）Ｃｙ２は、フェニル、ピリジニル、ピリドニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シノリニル、イソキノリニル、インドリル、アザ－インドリル、インドリノニル、インドリニル、オキソインドリニル、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、アザ－インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、またはベンゾチアゾリルである；
ｖ）Ｃｙ３は、単環式または二環式または三環式のアリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環式である；
ｖｉ）Ｃｙ３は、フェニル、ピリジニル、ピリドニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シノリニル、イソキノリニル、インドリル、アザ－インドリル、インドリノニル、インドリニル、オキソインドリニル、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、アザ－インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、またはベンゾチアゾリルである；
ｖｉｉ）Ｃｙ１は、フェニル、インダゾリル、テトラヒドロインダゾリル、ピラゾリル、キノリニル、またはイソキノリニルである；
ｖｉｉｉ）Ｃｙ２は、フェニル、ピリミジニル、またはピリジニルである；
ｉｘ）Ｃｙ３は、フェニル、ピリミジニル、またはピリジニルである；
ｘ）Ｃｙ２及びＣｙ３は、合わせてビピリミジニルである；
ｘｉ）Ｃｙ２及びＣｙ３は、合わせて２，４'－ビピリミジニル、４，４'－ビピリミジニル、または２，４'，１，６'－ビピリミジニルである；
ｘｉｉ）Ｒは、ヘテロ環式基である；
ｘｉｉｉ）Ｒはヘテロ環式基であり、例えば、これに限定しないが、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジニル、インドリニル、イソインドリニル、アザ－インドリニル、アザ－イソインドリニル、ジヒドロインダゾリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、アザ－テトラヒドロキノリニル、またはアザ－テトラヒドロイソキノリニルである；
ｘｉｖ）Ｒは、イソインドリニル、アザ－イソインドリニル、アゼチジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル、または４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジニルである；
ｘｖ）Ｃｙ１は、単環式または二環式または三環式のアリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環式基であり、Ｃｙ２及びＣｙ３は、互いに独立して、単環式もしくは二環式の芳香族、または単環式もしくは二環式のヘテロ芳香族を表し、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、互いに独立して、水素、重水素、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、または、任意選択で置換された、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、－ＯＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｄ、－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｄ、－Ｓ（＝Ｏ）ｗＮＲｅＲｆ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、－ＣＯ２Ｒｈ、－ＣＯＮＲｉＲｊ、－ＮＲｋＣＯＮＲｌＲｍ、－ＯＣＯＮＲｎＲｏ、もしくは－ＮＲｐＣＯ２Ｒｑから選択される、１個、２個、３個、または４個の同一のまたは異なる置換基を表し；
ｘｖｉ）Ｃｙ１は、インダゾリルであり；Ｃｙ２及びＣｙ３は、独立して、単環式もしくは二環式の芳香族、または単環式もしくは二環式ヘテロ芳香族を表し；Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、互いに独立して、水素、重水素、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、または、任意選択で置換された、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、－ＯＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｄ、－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｄ、－Ｓ（＝Ｏ）ｗＮＲｅＲｆ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、－ＣＯ２Ｒｈ、－ＣＯＮＲｉＲｊ、－ＮＲｋＣＯＮＲｌＲｍ、－ＯＣＯＮＲｎＲｏ、もしくは－ＮＲｐＣＯ２Ｒｑから選択される、１個、２個、３個、または４個の同一のまたは異なる置換基を表し；
ｘｖｉｉ）Ｃｙ１は、単環式または二環式または三環式のアリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環式基であり；Ｃｙ２及びＣｙ３は、独立して、ピリミジニルであり；Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、互いに独立して、水素、重水素、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、または、任意選択で置換された、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、－ＯＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｄ、－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｄ、－Ｓ（＝Ｏ）ｗＮＲｅＲｆ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、－ＣＯ２Ｒｈ、－ＣＯＮＲｉＲｊ、－ＮＲｋＣＯＮＲｌＲｍ、－ＯＣＯＮＲｎＲｏ、もしくは－ＮＲｐＣＯ２Ｒｑから選択される、１個、２個、３個、または４個の同一のまたは異なる置換基を表し；
ｘｖｉｉｉ）Ｃｙ１は、単環式または二環式または三環式のアリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環式基であり；Ｃｙ２及びＣｙ３は、独立して、ピリジニルであり；Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、互いに独立して、水素、重水素、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、または、任意選択で置換された、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、－ＯＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｄ、－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｄ、－Ｓ（＝Ｏ）ｗＮＲｅＲｆ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、－ＣＯ２Ｒｈ、－ＣＯＮＲｉＲｊ、－ＮＲｋＣＯＮＲｌＲｍ、－ＯＣＯＮＲｎＲｏ、もしくは－ＮＲｐＣＯ２Ｒｑから選択される、１個、２個、３個、または４個の同一のまたは異なる置換基を表し；
ｘｉｘ）Ｃｙ１は、インダゾリルであり；Ｃｙ２及びＣｙ３は、独立して、ピリミジニルであり；Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、互いに独立して、水素、重水素、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、または、任意選択で置換された、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、－ＯＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｄ、－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｄ、－Ｓ（＝Ｏ）ｗＮＲｅＲｆ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、－ＣＯ２Ｒｈ、－ＣＯＮＲｉＲｊ、－ＮＲｋＣＯＮＲｌＲｍ、－ＯＣＯＮＲｎＲｏ、もしくは－ＮＲｐＣＯ２Ｒｑから選択される、１個、２個、３個、または４個の同一のまたは異なる置換基を表し；
ｘｘ）Ｃｙ１は、インダゾリルであり；Ｃｙ２及びＣｙ３は、独立して、ピリジニルであり；Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、互いに独立して、水素、重水素、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、または、任意選択で置換された、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、－ＯＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｄ、－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｄ、－Ｓ（＝Ｏ）ｗＮＲｅＲｆ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、－ＣＯ２Ｒｈ、－ＣＯＮＲｉＲｊ、－ＮＲｋＣＯＮＲｌＲｍ、－ＯＣＯＮＲｎＲｏ、もしくは－ＮＲｐＣＯ２Ｒｑから選択される、１個、２個、３個、または４個の同一のまたは異なる置換基を表す。
上記及び本明細書に記載したクラス及びサブクラスの各々について、任意の１以上の脂肪族及び／またはヘテロ脂肪族は、独立して、置換または非置換、直鎖または分岐、飽和または不飽和であってもよく；任意の１以上の脂環式及び／またはヘテロ脂環式は、独立して、置換または非置換、飽和または不飽和であってもよく；任意の１以上のアリール及び／またはヘテロアリールは、独立して、置換または非置換であってもよいことを理解されたい。
上記のｉ）～ｘｘ）に記載された変数の全ての可能な組み合わせ（例えば、とりわけ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｃｙ１、Ｃｙ２、及びＣｙ３）が本発明の一部と見なされることを理解されたい。したがって、本開示は、変数Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｃｙ１、Ｃｙ２、及びＣｙ３、ならびに上記のｉ）～ｘｘ）に記載のＲ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｃｙ１、Ｃｙ２、及びＣｙ３についてさらに定義される他の変数／置換基の任意の可能な置換（変更）を行うことによって生成される化学式Ｉの全ての化合物を包含する。
例えば、上記のｉ）～ｘｘ）の変数の例示的な組み合わせは、下記の化学式（Ｉの化合物を含む。
Ｃｙ１は、インダゾイル、テトラヒドロ－インダゾリル、アザ－インダゾリル、イソキノリニル、インドリニル、またはオキソインドリニルであり；
Ｃｙ２及びＣｙ３は、独立して、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリドニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シノリニル、インドリル、アザ－インドリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、またはベンゾチアゾリルから選択され；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、互いに独立して、水素、重水素、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、または、任意選択で置換された、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、－ＯＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｄ、－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｄ、－Ｓ（＝Ｏ）ｗＮＲｅＲｆ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、－ＣＯ２Ｒｈ、－ＣＯＮＲｉＲｊ、－ＮＲｋＣＯＮＲｌＲｍ、－ＯＣＯＮＲｎＲｏ、もしくは－ＮＲｐＣＯ２Ｒｑから選択される、１個、２個、３個、または４個の同一のまたは異なる置換基を表し；
Ｒは、任意選択で置換された、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族であり；任意選択の置換基は、水素、重水素、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、－ＯＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｄ、－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｄ、－Ｓ（＝Ｏ）ｗＮＲｅＲｆ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、－ＣＯ２Ｒｈ、－ＣＯＮＲｉＲｊ、－ＮＲｋＣＯＮＲｌＲｍ、－ＯＣＯＮＲｎＲｏ、または－ＮＲｋＣＯ２Ｒｐから選択され；
選択されたＲは、これに限定しないが、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジニル、インドリニル、イソインドリニル、アザ－インドリニル、アザ－イソインドリニル、ジヒドロ－インダゾリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、アザ－テトラヒドロキノリニル、またはアザ－テトラヒドロイソキノリニルを含み；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒｏ、Ｒｐ、及びＲｑは、それぞれ個別に、水素、重水素、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、任意選択で置換された、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、もしくはヘテロ芳香族から独立して選択され；任意選択の置換基は、水素、重水素、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、－ＯＲａａ、－ＮＲｂｂＲｃｃ、－Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｄｄ、－Ｓ（＝Ｏ）ｗＮＲｅｅＲｆｆ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇｇ、－ＣＯ２Ｒｈｈ、－ＣＯＮＲｉｉＲｊｊ、－ＮＲｋｋＣＯＮＲｌｌＲｍｍ、－ＯＣＯＮＲｎｎＲｏｏ、または－ＮＲｋｋＣＯ２Ｒｐｐから選択され；またはＲｂ及びＲｃ、Ｒｅ及びＲｆ、Ｒｉ及びＲｊ、Ｒｌ及びＲｍ、またはＲｎ及びＲｏは、同一の窒素に結合した場合、任意選択でヘテロ環式環を形成してもよく、任意選択で、環原子として、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｗ、またはＮから選択される１～５個の追加的なヘテロ原子を含有してもよく、任意選択で、１以上の水素、重水素、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族で置換してもよく；
Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、Ｒｄｄ、Ｒｅｅ、Ｒｆｆ、Ｒｇｇ、Ｒｈｈ、Ｒｉｉ、Ｒｊｊ、Ｒｋｋ、Ｒｌｌ、Ｒｍｍ、Ｒｎｎ、Ｒｏｏ、及びＲｐｐは、それぞれ個別に、水素、重水素、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＳＨ、－Ｓ（Ｏ）ｗＣＨ３、または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族から独立して選択され；
ｗは、０、１、または２である。
いくつかの実施形態では、本開示は、化学式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2022541829000014
式中、Ｘ１及びＸ２の各々はＣＨ及びＮから選択され、Ｘ１及びＸ２のうちの一方のみがＮであり；
環Ａは、独立してフェニルと、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロアリール環とから選択される基に縮合した、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロ環式環、または窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を含む５～６員の飽和ヘテロ環式環から選択され；
環Ｂは、フェニルと、１～２個の窒素原子を含む６員のヘテロアリール環とから選択され；
環Ｃは、フェニルと、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択された１～３個のヘテロ原子を含む５～６員のヘテロアリール環と、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択された１～３個のヘテロ原子を含む９～１０員のヘテロアリール環とから選択され；
各Ｒｕは、ハロゲン、ＯＲ''、ならびにＣ１－６脂肪族と、フェニルと、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択された１～３個のヘテロ原子を含む３～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環式環と、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択された１～３個のヘテロ原子を含む５～６員のヘテロアリール環とから選択される任意選択で置換された基から独立して選択され；
各Ｒｖは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ''、Ｃ（Ｏ）ＮＲ''２、ＮＲ''２、ＯＲ''、ＳＲ''、及び任意選択で置換されたＣ１－６脂肪族から独立して選択され；
各Ｒｗは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ''、Ｃ（Ｏ）ＮＲ''２、ＮＲ''２、ＯＲ''、ＳＲ''、及び任意選択で置換されたＣ１－６脂肪族から独立して選択され；または
２つの独立したＲｗは、それらの介在原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択された１～２個のヘテロ原子を含む任意選択で置換された５員の飽和または部分不飽和ヘテロ環を形成し；
各Ｒ''は、水素、またはＣ１－６脂肪族と、フェニルと、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択された１～３個のヘテロ原子を含む３～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロ環式環とから選択される任意選択で置換された基、から独立して選択され；ならびに
ｍ、ｎ、及びｐの各々は独立して０～４である。
化学式ＩＩについて上で定義したように、Ｘ１及びＸ２の各々は、ＣＨ及びＮから選択され、Ｘ１及びＸ２のうちの一方のみがＮである。式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｘ１はＮであり、Ｘ２はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＣＨであり、Ｘ２はＮである。
化学式ＩＩについて上で定義したように、環Ａは、独立してフェニルと、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロアリール環とから選択される基に縮合した、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロ環式環、または窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を含む５～６員の飽和ヘテロ環式環から選択される。
化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、環Ａは
Figure 2022541829000015
である。
化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、環Ａは、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環式環である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、環Ａは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個のヘテロ原子を含む４員の飽和ヘテロ環式環である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、環Ａは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個のヘテロ原子を含む５員の飽和または部分不飽和のヘテロ環式環である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、環Ａは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個のヘテロ原子を含む５員の飽和ヘテロ環式環である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、環Ａは、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を含む６員の飽和または部分不飽和のヘテロ環式環である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、環Ａは、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を含む６員の飽和ヘテロ環式環である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、環Ａは、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、及びピペラジニルから選択される。
化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、環Ａは、独立してフェニルと、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロアリール環とから選択される基に縮合した、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を含む５～６員の飽和ヘテロ環式環である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、環Ａは、独立してフェニルと、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロアリール環とから選択される基に縮合した、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を含む５員の飽和ヘテロ環式環である。
化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、環Ａは、独立してフェニルと、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロアリール環とから選択される基に縮合した、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を含む５員の飽和ヘテロ環式環である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、環Ａは、フェニル基に縮合した、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を含む５員の飽和ヘテロ環式環である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、環Ａは、フェニル基に縮合した、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個のヘテロ原子を含む５員の飽和ヘテロ環式環である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、環Ａは、フェニル基に縮合した、１個の窒素原子を含む５員の飽和ヘテロ環式環である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、環Ａはイソインドリニルである。
化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、環Ａは、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロアリール環に縮合した、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を含む５員の飽和ヘテロ環式環である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、環Ａは、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロアリール環に縮合した、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択される１個のヘテロ原子を含む５員の飽和ヘテロ環式環である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、環Ａは、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロアリール環に縮合した、１個の窒素原子を含む５員の飽和ヘテロ環式環である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、環Ａは、１～３個の窒素原子を含む６員のヘテロアリール環に縮合した、１個の窒素原子を含む５員の飽和ヘテロ環式環である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、環Ａは、１～２個の窒素原子を含む６員のヘテロアリール環に縮合した、１個の窒素原子を含む５員の飽和ヘテロ環式環である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、環Ａは、１個の窒素原子を含む６員のヘテロアリール環に縮合した、１個の窒素原子を含む５員の飽和ヘテロ環式環である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、環Ａは、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジニルである。
化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、環Ａは、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員のヘテロアリール環に縮合した、１個の窒素原子を含む５員の飽和ヘテロ環式環である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、環Ａは、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロアリール環に縮合した、１個の窒素原子を含む５員の飽和ヘテロ環式環である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、環Ａは、２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾリル及び５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］チアゾリルから選択される。
化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、環Ａは、独立してフェニルと、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロアリール環とから選択される基に縮合した、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を含む６員の飽和ヘテロ環式環である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、環Ａは、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニルである。
化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、環Ａは、以下から選択される。
Figure 2022541829000016
化学式ＩＩについて上で定義したように、環Ｂは、フェニルと、１～２個の窒素原子を含む６員のヘテロアリール環とから選択される。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、環Ｂはフェニルである。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、環Ｂは、１～２個の窒素原子を含む６員のヘテロアリール環である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、環Ｂは、１個の窒素原子を含む６員のヘテロアリール環である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、環Ｂは、２個の窒素原子を含む６員のヘテロアリール環である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、環Ｂは、フェニル、ピリジニル、及びピリミジニルから選択される。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、環Ｂは、以下から選択される。
Figure 2022541829000017
化学式ＩＩについて上で定義したように、環Ｃは、フェニルと、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択された１～３個のヘテロ原子を含む５～６員のヘテロアリール環と、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択された１～３個のヘテロ原子を含む９～１０員のヘテロアリール環とから選択される。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、環Ｃはフェニルである。
化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、環Ｃは、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択される１～３個のヘテロ原子を含む６員の飽和ヘテロ環式環である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、環Ｃは、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員の飽和ヘテロ環式環である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、環Ｃは、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を含む５員の飽和ヘテロ環式環である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、環Ｃはピラゾリルである。
化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、環Ｃは、１～３個の窒素原子を含む６員のヘテロアリール環である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、環Ｃは、１～２個の窒素原子を含む６員のヘテロアリール環である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、環Ｃはピリジニルである。
化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、環Ｃは、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択される１～３個のヘテロ原子を含む９～１０員のヘテロアリール環である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、環Ｃは、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択される１～３個のヘテロ原子を含む９員の飽和ヘテロアリール環である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、環Ｃは、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を含む９員の飽和ヘテロアリール環である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、環Ｃは、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択される２～３個のヘテロ原子を含む９員の飽和ヘテロアリール環である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、環Ｃは、１～２個の窒素原子を含む９員のヘテロアリール環である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、環Ｃは、２～３個の窒素原子を含む９員のヘテロアリール環である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、環Ｃは、インダゾリル及びピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジニルから選択される。
化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、環Ｃは、１～３個の窒素原子を含む１０員のヘテロアリール環である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、環Ｃは、１～２個の窒素原子を含む１０員のヘテロアリール環である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、環Ｃは、１個の窒素原子を含む１０員のヘテロアリール環である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、環Ｃはキノリニルまたはイソキノリニルである。
化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、環Ｃは、以下から選択される。
Figure 2022541829000018
化学式ＩＩについて上で定義したように、各Ｒｕは、ハロゲン、ＯＲ''、ならびにＣ１－６脂肪族と、フェニルと、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択された１～３個のヘテロ原子を含む３～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環式環と、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択された１～３個のヘテロ原子を含む５～６員のヘテロアリール環とから選択される任意選択で置換された基から独立して選択される。
化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒｕは、ハロゲン、ＯＲ''、及び任意選択で置換されたＣ１－６脂肪族から選択される基から独立して選択される。
化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒｕは、Ｃ１－６脂肪族と、フェニルと、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択された１～３個のヘテロ原子を含む３～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環式環と、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択された１～３個のヘテロ原子を含む５～６員のヘテロアリール環とから選択される任意選択で置換された基である。
化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒｕは、フェニルと、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択された１～３個のヘテロ原子を含む３～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環式環と、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択された１～３個のヘテロ原子を含む５～６員のヘテロアリール環とから選択される任意選択で置換された基である。
化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒｕは、ハロゲンである。化学式ＩＩのいくつかのそのような実施形態では、Ｒｕは、フルオロ、クロロ、またはブロモである。
化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒｕは、ＯＲ''である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒｕは、ＯＨである。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、ＲｕはＯＲ''であり、Ｒ''はＣ１－６脂肪族である。化学式ＩＩのそのようないくつかの実施形態では、ＲｕはＯＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、ＲｕはＯＲ''であり、式中、Ｒ''は、任意選択で置換されたＣ１－６脂肪族である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、ＲｕはＯＲ''であり、式中、Ｒ''は、任意選択で－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）２で置換されたＣ１－６脂肪族である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、ＲｕはＯＲ''であり、式中、Ｒ''は、任意選択で－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）２で置換されたＣ１－６脂肪族であり、各Ｒ°は、水素及び－ＣＨ３から独立的に選択される。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、ＲｕはＯＲ''であり、式中、Ｒ''は、任意選択で－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）２で置換されたＣ２－４脂肪族である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、ＲｕはＯＲ''であり、式中、Ｒ''は、任意選択で－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）２で置換されたＣ２－４脂肪族であり、各Ｒ°は、水素及び－ＣＨ３から独立的に選択される。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、ＲｕはＯＲ''であり、式中、Ｒ''は、任意選択で－Ｎ（Ｒ°）２で置換されたＣ２－４脂肪族である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、ＲｕはＯＲ''であり、式中、Ｒ''は、任意選択で－Ｎ（Ｒ°）２で置換されたＣ２－４脂肪族であり、各Ｒ°は、水素及び－ＣＨ３から独立的に選択される。
化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、ＲｕはＯＲ''であり、式中、Ｒ''は、任意選択で－（ＣＨ２）０－４ＯＲ°で置換されたＣ１－６脂肪族である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、ＲｕはＯＲ''であり、式中、Ｒ''は、任意選択で－（ＣＨ２）０－４ＯＲ°で置換されたＣ１－６脂肪族であり、Ｒ°は、水素及び－ＣＨ３から選択される。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、ＲｕはＯＲ''であり、式中、Ｒ''は、任意選択で－（ＣＨ２）０－４ＯＲ°で置換されたＣ２－４脂肪族である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、ＲｕはＯＲ''であり、式中、Ｒ''は、任意選択で－（ＣＨ２）０－４ＯＲ°２で置換されたＣ２－４脂肪族であり、Ｒ°は、水素及び－ＣＨ３から選択される。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、ＲｕはＯＲ''であり、式中、Ｒ''は、任意選択で－ＯＲ°で置換されたＣ２－４脂肪族である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、ＲｕはＯＲ''であり、式中、Ｒ''は、任意選択で－ＯＲ°で置換されたＣ２－４脂肪族であり、Ｒ°は、水素及び－ＣＨ３から選択される。
化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、ＲｕはＯＲ''であり、式中、Ｒ''は、任意選択で－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２で置換されたＣ１－６脂肪族である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、ＲｕはＯＲ''であり、式中、Ｒ''は、任意選択で－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２で置換されたＣ１－６脂肪族であり、各Ｒ°は、水素及びＣ１－３脂肪族から独立的に選択される。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、ＲｕはＯＲ''であり、式中、Ｒ''は、任意選択で－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２で置換されたＣ１－３脂肪族である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、ＲｕはＯＲ''であり、式中、Ｒ''は、任意選択で－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２で置換されたＣ１－３脂肪族であり、各Ｒ°は、水素及びＣ１－３脂肪族から独立的に選択される。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、ＲｕはＯＲ''であり、式中、Ｒ''は、任意選択で－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２で置換されたＣ１－３脂肪族である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、ＲｕはＯＲ''であり、式中、Ｒ''は、任意選択で－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２で置換されたＣ１－３脂肪族であり、各Ｒ°は、水素及びＣ１－３脂肪族から独立的に選択される。
化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、ＲｕはＯＲ''であり、式中、Ｒ''は、任意選択で－（ＣＨ２）０－４Ｒ°で置換されたＣ１－６脂肪族である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、ＲｕはＯＲ''であり、式中、Ｒ''は、任意選択で－（ＣＨ２）０－４Ｒ°で置換されたＣ１－６脂肪族であり、Ｒ°は、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択された１～２個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和ヘテロ環式環である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、ＲｕはＯＲ''であり、式中、Ｒ''は、任意選択で－（ＣＨ２）０－４Ｒ°で置換されたＣ１－３脂肪族であり、Ｒ°は、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択された１～２個のヘテロ原子を有する５～６員の飽和ヘテロ環式環である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、ＲｕはＯＲ''であり、式中、Ｒ''は、任意選択で－（ＣＨ２）０－４Ｒ°で置換されたＣ１－３脂肪族であり、Ｒ°は、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択された１～２個のヘテロ原子を有する６員の飽和ヘテロ環式環である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、ＲｕはＯＲ''であり、式中、Ｒ''は、任意選択で－Ｒ°で置換されたＣ１－６脂肪族であり、Ｒ°は、モルホリニル及びピペラジニルから選択される。
化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒｕは、任意選択で置換されたＣ１－６脂肪族である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒｕは、Ｃ１－６脂肪族である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒｕは、Ｃ１－３脂肪族である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒｕは、－ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、及び－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３から選択される。
化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒｕは、任意選択でハロゲンで置換されたＣ１－６脂肪族である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒｕは、任意選択でハロゲンで置換されたＣ１－３脂肪族である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒｕは、－ＣＦ３である。
化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒｕは、任意選択で置換されたフェニルである。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒｕは、任意選択でハロゲン、－Ｃ≡Ｎ、－（ＣＨ２）０－４ＯＲ°、または－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°で置換されたフェニルである。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒｕは、ハロゲン、－Ｃ≡Ｎ、－ＯＲ°、または－Ｃ（Ｏ）ＯＲ°から選択される基で置換されたフェニルであり、式中、Ｒ°は、水素及び－ＣＨ３から選択される。
化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒｕは、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択される１～３個のヘテロ原子を含む、任意選択で置換された３～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環式環である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒｕは、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を含む、任意選択で置換された４～６員の飽和または部分不飽和のヘテロ環式環である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒｕは、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を含む、任意選択で置換された４～６員の飽和または部分不飽和のヘテロ環式環である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒｕは、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を含む、任意選択で置換された４～６員の飽和ヘテロ環式環である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒｕは、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を含む、任意選択で置換された６員の飽和ヘテロ環式環である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒｕは、任意選択で－（ＣＨ２）０－４Ｒ°で置換された、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を含む６員の飽和ヘテロ環式環である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒｕは、任意選択で－（ＣＨ２）０－４Ｒ°で置換された、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を含む６員の飽和ヘテロ環式環であり、式中、Ｒ°は、－（ＣＨ２）０－２ＯＲ●で置換されたＣ１－６脂肪族である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒｕは、任意選択で－Ｒ°で置換された、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を含む６員の飽和ヘテロ環式環であり、式中、Ｒ°は、任意選択で－（ＣＨ２）０－２ＯＲ●で置換されたＣ１－３脂肪族である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒｕは、それぞれが任意選択で－（ＣＨ２）０－４Ｒ°で置換され得る、ピペリジニル、モルホンリニル、及びピペラジニルから選択され、式中、Ｒ°は、任意選択で－（ＣＨ２）０－２ＯＲ●で置換されたＣ１－６脂肪族である。
化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒｕは、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択される１～３個のヘテロ原子を含む、任意選択で置換された５～６員のヘテロアリール環である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒｕは、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択される１～３個のヘテロ原子を含む、任意選択で置換された５員のヘテロアリール環である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒｕは、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を含む、任意選択で置換された５員のヘテロアリール環である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒｕは、イミダゾリル及びチアゾリルから選択される。
化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒｕは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＦ３、フェニル、
Figure 2022541829000019
から選択される。
化学式ＩＩについて上で定義したように、各Ｒｖは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ''、Ｃ（Ｏ）ＮＲ''２、ＮＲ''２、ＯＲ''、ＳＲ''、及び任意選択で置換されたＣ１－６脂肪族から独立的に選択される。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒｖはハロゲンである。
化学式ＩＩについて上で定義したように、各Ｒｗは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ''、Ｃ（Ｏ）ＮＲ''２、ＮＲ''２、ＯＲ''、ＳＲ''、及び任意選択で置換されたＣ１－６脂肪族から独立的に選択され、２つの独立したＲｗは、それらの介在原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択された１～２個のヘテロ原子を含む任意選択で置換された５員のヘテロ環式環を形成する。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒｗは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ''、Ｃ（Ｏ）ＮＲ''２、ＮＲ''２、ＯＲ''、ＳＲ''、オキソ、及び任意選択で置換されたＣ１－６脂肪族から選択される。
化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒｗは、－Ｃ≡Ｎである。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒｗは、ハロゲンである。
化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒｗは、ＣＯ２Ｒ''である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、ＲｗはＣＯ２Ｒ''であり、式中、Ｒ''は、水素及びＣ１－６脂肪族から選択される。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、ＲｗはＣＯ２Ｒ''であり、式中、Ｒ''は、水素及びＣ１－３脂肪族から選択される。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、ＲｗはＣＯ２Ｒ''であり、式中、Ｒ''は、水素及びＣＨ３から選択される。
化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒｗは、Ｃ（Ｏ）ＮＲ''２である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、ＲｗはＣ（Ｏ）ＮＲ''２であり、式中、Ｒ''は、水素及びＣ１－６脂肪族から選択される。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、ＲｗはＣ（Ｏ）ＮＲ''２であり、式中、Ｒ''は、水素及びＣ１－３脂肪族から選択される。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、ＲｗはＣ（Ｏ）ＮＲ''２であり、式中、Ｒ''は、水素及びＣＨ３から選択される。
化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒｗは、任意選択で置換されたＣ１－６脂肪族である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒｗは、任意選択で－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）２で置換されたＣ１－６脂肪族である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒｗは、任意選択で－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）２で置換されたＣ１－６脂肪族であり、式中、Ｒ°は、水素及びＣ１－３脂肪族から選択される。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒｗは、任意選択で－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）２で置換されたＣ１－６脂肪族であり、式中、Ｒ°は、水素及びＣＨ３から選択される。
化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒｗは、ＮＲ''２である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒｗは、ＮＨ２である。
化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、各Ｒｗは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ''、Ｃ（Ｏ）ＮＲ''２、ＮＲ''２、ＯＲ''、ＳＲ''、及び任意選択で置換されたＣ１－６脂肪族から独立的に選択され、２つの独立したＲｗは、それらの介在原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択された１～２個のヘテロ原子を含む任意選択で置換された５員のヘテロ環式環を形成する。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、２つの独立したＲｗは、それらの介在原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択された１～２個のヘテロ原子を含む任意選択で置換された５員のヘテロ環式環を形成する。化学式ＩＩのいくつかのそのような実施形態では、２つの独立したＲｗは、それらの介在原子（複数可）と一緒になって、ピロリジン－２－オンイル環を形成する。
化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒｗは、ハロゲン、－ＣＨ３、－Ｃ≡Ｎ、－ＮＨ２、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、及び－ＣＨ２ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）２から選択される。
化学式ＩＩについて上で定義したように、各Ｒ''は、水素、またはＣ１－６脂肪族と、フェニルと、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択された１～３個のヘテロ原子を含む３～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロ環式環とから選択される任意選択で置換された基、から独立して選択され；化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ''は水素である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、各Ｒ''は、水素、またはＣ１－６脂肪族と、フェニルと、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択された１～３個のヘテロ原子を含む３～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロ環式環とから選択される任意選択で置換された基、から独立して選択され；
化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、各Ｒ''は水素である。
化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ''は、任意選択で置換されたＣ１－６脂肪族である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ''は、Ｃ１－６脂肪族である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ''は、Ｃ１－３脂肪族である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ''は、水素、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、及び
Figure 2022541829000020
から選択される。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ''は、－（ＣＨ２）０－４Ｒ°、－（ＣＨ２）０－４ＯＲ°、－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）２、及び－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２から選択された基で任意選択で置換されたＣ１－６脂肪族である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、Ｒ''は、－Ｒ°、－ＯＲ°、－Ｎ（Ｒ°）２、及び－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２から選択された基で任意選択で置換されたＣ１－６脂肪族である。
化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、ＲｕのＲ''基は、水素、ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｒ°、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ°、－ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ°）２、及び－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ°）２から選択される。
化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、ＲｗのＲ''基は、水素及びＣＨ３から選択される。
化学式ＩＩについて上で定義したように、ｍ、ｎ、及びｐのそれぞれは、独立して０～４である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、ｍは０である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、ｍは１である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、ｎは０である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、ｎは１である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、ｐは０である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、ｐは１である。化学式ＩＩのいくつかの実施形態では、ｐは２である。
いくつかの実施形態では、本開示は、化学式ＩＩ－ａの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2022541829000021
式中、環Ａ、環Ｂ、環Ｃ、Ｒｕ、Ｒｖ、Ｒｗ、ｍ、ｎ、及びｐのそれぞれは、上記のとおりであり、化学式ＩＩについて本明細書に定義するとおりである。
いくつかの実施形態では、本開示は、化学式ＩＩ－ｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2022541829000022
式中、環Ａ、環Ｃ、Ｒｕ、Ｒｖ、Ｒｗ、ｍ、ｎ、及びｐのそれぞれは、上記のとおりであり、化学式ＩＩについて本明細書に定義するとおりである。
いくつかの実施形態では、本開示は、化学式ＩＩ－ｃの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2022541829000023
 式中、環Ａ、環Ｃ、Ｒｕ、Ｒｖ、Ｒｗ、ｍ、ｎ、及びｐのそれぞれは、上記のとおりであり、化学式ＩＩについて本明細書に定義するとおりである。
いくつかの実施形態では、本開示は、化学式ＩＩ－ｄの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2022541829000024
式中、環Ａ、環Ｃ、Ｒｕ、Ｒｖ、Ｒｗ、ｍ、ｎ、及びｐのそれぞれは、上記のとおりであり、化学式ＩＩについて本明細書に定義するとおりである。
いくつかの実施形態では、本開示は、化学式ＩＩ－ｅの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2022541829000025
式中、環Ａ、Ｒｕ、Ｒｖ、Ｒｗ、ｍ、ｎ、及びｐのそれぞれは、上記のとおりであり、化学式ＩＩについて本明細書に定義するとおりである。
いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＩ－ｆの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2022541829000026
 式中、環Ａ、環Ｂ、環Ｃ、Ｒｕ、Ｒｖ、Ｒｗ、ｍ、ｎ、及びｐのそれぞれは、上記のとおりであり、化学式ＩＩについて本明細書に定義するとおりである。
いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＩ－ｇの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2022541829000027
式中、環Ｂ、環Ｃ、Ｒｕ、Ｒｖ、Ｒｗ、ｍ、ｎ、及びｐのそれぞれは、上記のとおりであり、化学式ＩＩについて本明細書に定義するとおりである。
いくつかの実施形態では、本開示は、式ＩＩ－ｈの化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2022541829000028
式中、環Ｃ、Ｒｕ、Ｒｖ、Ｒｗ、ｍ、ｎ、及びｐのそれぞれは、上記のとおりであり、化学式ＩＩについて本明細書に定義するとおりである。
いくつかの実施形態では、本開示は、以下からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2022541829000029
Figure 2022541829000030
Figure 2022541829000031
Figure 2022541829000032
Figure 2022541829000033
Figure 2022541829000034
Figure 2022541829000035
本明細書に記載した化合物の各々、及び上記した化合物のサブクラスの各々は、本明細書に概略的に説明したように置換してもよいし、または、上記及び本明細書に記載したサブクラスのいずれかの１以上にしたがって置換してもよいことを理解されたい［例えば、ｉ）～ｘｘ）］。
上記の化合物のいくつかは、１以上の不斉中心を含むことができ、したがって、種々の異性体形態、例えば、立体異性体及び／またはジアステレオマーで存在することができる。したがって、提供される化合物及びその医薬組成物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、または幾何異性体の形態であってもよいし、または立体異性体の混合物の形態であってもよい。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、エナンチオピュアな化合物である。特定の他の実施形態では、立体異性体またはジアステレオマーの混合物が提供される。
さらに、本明細書に記載される特定の化合物は、別途記載がない限り、Ｚ異性体またはＥ異性体のいずれかとして存在することができる１以上の二重結合を有し得る。本発明はさらに、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体としての化合物、あるいは、種々の異性体の混合物、例えば立体異性体のラセミ混合物としての化合物を包含する。上記の化合物自体に加えて、本開示は、これらの化合物の薬学的に許容される誘導体、ならびに、本明細書に記載の１以上の化合物と１以上の薬学的に許容される賦形剤または添加剤とを含む組成物も包含する。いくつかの実施形態では、化学式ＩＩまたはその下位式の化合物は、薬学的に許容される塩として提供される。
提供される化合物は、異なる条件下での化合物の結晶化によって調製することができ、多形体の１つまたはその組み合わせとして存在することができる。例えば、異なる多形体を、異なる溶媒、または再結晶のための異なる溶媒混合物を用いて同定及び／または調製することができる（異なる温度で結晶化させることによって；または、結晶化中の非常に速い冷却から非常に遅い冷却までの範囲の様々な冷却モードを用いることによって）。多形体はまた、化合物を加熱または溶融し、続いて、徐々にまたは急速に冷却することによって得ることができる。多形体の存在は、固体プローブＮＭＲ分光法、ＩＲ分光法、示差走査熱量測定、粉末Ｘ線回折図、及び／または他の技術によって測定することができる。したがって、本発明は、提供される化合物、その誘導体、その互変異性型、その立体異性体、その多形体、その薬学的に許容される塩、その薬学的に許容される溶媒和物、及び、それらを含有する薬学的に許容される組成物を包含する。本発明の化合物の互変異性型としては、例えば、置換インダゾリル化合物が含まれ、その窒素上のプロトンは、概略的な化学式Ｉ及び関連する化学式の前述の二置換化合物のいずれかの２つの窒素原子のいずれかに結合することができる。
医薬組成物
上記で考察したように、本開示は、そのＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、及びＲＯＣＫ１／２活性の阻害が治療的に有用な役割を有する多くの状態または疾患のいずれかの治療に有用な生物学的特性を有する新規化合物を提供する。
したがって、本開示の別の態様では、本明細書に記載の化合物Ｉ（またはプロドラッグ、薬学的に許容される塩、または他のその薬学的に許容される誘導体）のいずれか１以上を含み、任意選択で薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が提供される。特定の実施形態では、これらの組成物は、任意選択で、１以上のさらなる治療剤をさらに含む。あるいは、本明細書に記載の化合物は、１以上の他の治療剤の投与と組み合わせて、それを必要とする患者に投与されてもよい。例えば、本明細書に記載の化合物との併用投与または本明細書に記載の化合物を有する医薬組成物への包含のための追加の治療剤は、同一または関連する兆候を治療するための承認された薬剤であってもよく、または、本明細書に記載されている任意の障害の治療の承認を最終的に取得する食品医薬品局において承認を受けている多くの薬剤のいずれかであってもよい。また、本発明の特定の化合物は、治療のために遊離形態であり得、または適切な場合には、その薬学的に許容される誘導体として存在できることも理解されよう。本発明によれば、薬学的に許容される誘導体には、これらに限定しないが、例えば、薬学的に許容される塩、エステル、そのようなエステルの塩、または本明細書に記載の化合物のプロドラッグもしくは他の付加物もしくは誘導体が含まれ、それを必要としている患者への投与時には、本明細書に別途記載されている化合物、またはその代謝産物または残留物を、直接的または間接的に提供することができる。
化学式Ｉ及びその下位式の化合物に関して本明細書で使用するとき、「薬学的に許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなくヒト及び下等動物の問題に関連して使用するのに適した、合理的なベネフィット／リスク比に見合っている塩を指す。アミン、カルボン酸、及び他のタイプの化合物の薬学的に許容される塩は、当該技術分野でよく知られている。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１－１９（１９７７）に薬学的に許容される塩を詳細に記載しており、これは参照により本明細書に組み込まれる。塩は、化学式Ｉ及びその下位式の化合物の最終的な単離及び精製中にｉｎ ｓｉｔｕで、または、以下に一般に説明するように、遊離塩基または遊離酸官能基を適切な試薬と反応させることによって別々に、調製できる。例えば、遊離塩基官能基を適切な酸と反応させることができる。さらに、化学式Ｉ及びその下位式の化合物が酸性部分を有する場合、適切なその薬学的に許容される塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウムまたはカリウム塩；及び、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩などの、金属塩を含む。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸などの無機酸、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸で形成されるか、またはイオン交換などの当該技術分野で使用される他の方法を使用して形成されるアミノ基の塩が挙げられる。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる薬学的に許容される塩には、適切な場合、非毒性アンモニウム、第４級アンモニウム、ならびに、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成されるアミンカチオンが含まれる。
さらに、本明細書で使用するとき、「薬学的に許容されるエステル」という用語は、ｉｎ ｖｉｖｏで加水分解するエステルを指し、人体内で容易に分解されて親化合物またはその塩を残すものを含む。適切なエステル基には、例えば、薬学的に許容される脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸及びアルカン二酸から誘導されるものが含まれ、各アルキル部分またはアルケニル部分は、有利には６個以下の炭素原子を有する。特定のエステルの例には、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、アクリル酸塩、及びエチルコハク酸塩が含まれる。
さらに、本明細書で使用される「薬学的に許容されるプロドラッグ」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴うヒト及び下等動物の問題に関連して使用するのに適した、合理的なベネフィット／リスク比に見合った、それらの意図された使用に有効な、提供される化合物のプロドラッグ、ならびに可能であれば本発明の化合物の双性イオン形態を指す。「プロドラッグ」という用語は、例えば、血中での加水分解、またはＲ１がメチルである本発明の化合物のＮ－脱メチル化によって、ｉｎ ｖｉｖｏで急速に変換され、上記の化学式の親化合物を生じる化合物を指す。完全な議論は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、及び、Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７に提供されており、いずれも参照により本明細書に組み込まれる。
上記のように、本開示の医薬組成物は、本明細書で使用するとき、所望の特定の製剤に適した、任意のあらゆる溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散または懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、防腐剤、固体結合剤、潤滑剤などを含む薬学的に許容される担体をさらに含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、医薬組成物を処方する際に使用される様々な担体、及びその調製のための既知の技術を開示している。従来の担体媒体が本明細書に記載の化合物と不適合である場合、例えば、望ましくない生物学的効果を生じさせる場合を除いて、または、他の方法で医薬組成物の他の成分（複数可）と有害に相互作用する場合を除いて、その使用は、本発明の範囲内であると考えられる。薬学的に許容される担体として役立ち得る材料のいくつかの例には、これらに限定しないが、例えば以下のものが含まれる：ラクトース、グルコース及びスクロースなどの糖；トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプンなどのデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどの、セルロース及びその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバター及び坐剤ワックスなどの賦形剤；落花生油、綿実油などの油；ベニバナ油、ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油及び大豆油；グリコール；プロピレングリコールなど；オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質除去水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、及びリン酸緩衝液、ならびにラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなどの他の非毒性適合性潤滑剤、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤、防腐剤及び抗酸化剤も、処方者の判断にしたがって組成物中に存在し得る。
経口投与のための液体製剤は、これらに限定しないが、例えば、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液体製剤は、当該技術分野で一般に使用される、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実、落花生（ピーナッツ）、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシ、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ならびにソルビタンの脂肪酸エステル、及びそれらの混合物などの不活性希釈剤を含むことができる。不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、香味剤、及び芳香剤などのアジュバントを含み得る。
注射可能な調製物、例えば、無菌の注射可能な水性または油性の懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤、及び懸濁剤を使用して、公知の技術によって製剤化され得る。無菌の注射可能な調製物はまた、例えば１，３－ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に受容できる希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液、懸濁液、またはエマルションであり得る。使用できる許容されるビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．及び等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。さらに、無菌の不揮発油は、従来、溶媒または懸濁媒体として使用されている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性不揮発油を使用することができる。さらに、注射剤の調製には、オレイン酸などの脂肪酸が使用される。
注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルタを通した濾過によって、または、使用前に滅菌水または他の滅菌された注射可能な媒体に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
薬剤の効果を長引かせるために、皮下または筋肉内投与からの薬剤の吸収を遅延させることは、多くの場合望ましい。これは、水溶性に乏しい液体懸濁液、または、結晶性もしくは非晶性材料の使用によって達成され得る。その場合、薬剤の吸収速度はその溶解速度に依存し、その溶解速度は、結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与された薬製剤態の吸収の遅延は、薬物を油性のビヒクルに溶解または懸濁することによって達成される。注射用デポー形態は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマーで薬剤のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって、作成される。ポリマーに対する薬剤の比率、及び使用される特定のポリマーの性質に応じて、薬剤放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が含まれる。注射用デポー製剤はまた、体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物を封入することによって調製される。
直腸または膣投与用の組成物は、好ましくは、周囲温度では固体であるが体温では液体であり、したがって直腸または膣腔内で溶けて、活性化合物を放出する好適な非刺激性賦形剤または担体、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、または坐剤ワックスと、本発明の化合物を混合することにより調製することができる坐剤である。
経口投与のための固体製剤には、カプセル、錠剤、丸剤、粉末、及び顆粒が含まれる。そのような固体製剤では、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの不活性な薬学的に許容される賦形剤または担体、及び／または（ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸などの充填剤または増量剤、（ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリエチニルピロリジノン、スクロース、及びアカシアなどの結合剤、（ｃ）グリセロールなどの保水剤、（ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、（ｆ）第４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（ｇ）例えば、セチルアルコール及びグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、（ｈ）カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤、ならびに（ｉ）例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物などの潤滑剤、と混合される。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、製剤は、緩衝剤も含み得る。
同様の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖、及び高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質及び硬質充填のゼラチンカプセルにおける充填剤として使用することもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び顆粒の固体製剤は、腸溶性コーティング、及び医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどの、コーティング及びシェルを用いて調製することができる。それらは、任意選択で乳白剤を含んでもよく、有効成分（複数可）のみを、または有効成分を優先的に、腸管の特定の部分で、所望に応じて、遅延して放出する組成物であってもよい。使用できる包埋組成物の例には、ポリマー物質及びワックスが含まれる。同様の種類の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖、及び高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質及び硬質充填のゼラチンカプセルにおける充填剤として使用することもできる。
活性化合物はまた、上記のような１以上の賦形剤を含むマイクロカプセル化された形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び顆粒の固体製剤は、腸溶性コーティング、放出制御コーティング、及び医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどの、コーティング及びシェルを用いて調製することができる。そのような固体製剤では、活性化合物を、スクロース、ラクトース、及びデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合してもよい。そのような製剤はまた、通常実施されるように、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、錠剤潤滑剤及び他の錠剤助剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム及び微結晶セルロースなどを含み得る。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、製剤は、緩衝剤も含み得る。製剤は、任意選択で乳白剤を含んでもよく、有効成分（複数可）のみを、または有効成分を優先的に、腸管の特定の部分で、所望に応じて、遅延して放出する組成物であってもよい。使用できる包埋組成物の例には、ポリマー物質及びワックスが含まれる。
本開示は、提供される化合物の薬学的に許容される局所製剤を包含する。本明細書で使用するとき、「薬学的に許容される局所製剤」という用語は、表皮への製剤の適用による本発明の化合物の皮内投与のために薬学的に許容される任意の製剤を意味する。本発明の特定の実施形態では、局所製剤は、担体システムを含む。薬学的に有効な担体には、これらに限定しないが、例えば、溶媒（例えば、アルコール、ポリアルコール、水）、クリーム、ローション、軟膏、油、膏薬、リポソーム、粉末、エマルション、マイクロエマルション、及び緩衝液（例えば、低張食塩水または緩衝食塩水）、または医薬品を局所投与するための当該技術分野で公知の任意の他の担体が含まれる。当該技術分野で公知の担体のより完全なリストは、当該技術分野で標準的な参考書、例えば、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａによりいずれも発行されたＲｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１６ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８０及び１７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８５によって提供され、これらの開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。特定の他の実施形態では、本明細書に記載の局所製剤は、賦形剤を含み得る。当該技術分野で公知の任意の薬学的に許容される賦形剤を使用して、本発明の薬学的に許容される局所製剤を調製することができる。本発明の局所製剤に含まれ得る賦形剤の例には、これらに限定しないが、例えば、防腐剤、抗酸化剤、保湿剤、緩和剤、緩衝剤、可溶化剤、他の浸透剤、皮膚保護剤、界面活性剤、及び推進薬、及び／または、１以上の提供される化合物と組み合わせて使用される追加の治療薬が含まれる。適切な防腐剤には、これらに限定しないが、例えば、アルコール、第４級アミン、有機酸、パラベン、及びフェノールが含まれる。適切な抗酸化剤には、これらに限定しないが、例えば、アスコルビン酸及びそのエステル、重亜硫酸ナトリウム、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソール、トコフェロール、ならびに、ＥＤＴＡ及びクエン酸などのキレート剤が含まれる。適切な保湿剤には、これらに限定しないが、例えば、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、尿素、及びプロピレングリコールが含まれる。本発明での使用に適した緩衝剤には、これらに限定しないが、例えば、クエン酸、塩酸、及び乳酸の緩衝液が含まれる。適切な可溶化剤には、これらに限定しないが、例えば、第４級塩化アンモニウム、シクロデキストリン、安息香酸ベンジル、レシチン、及びポリソルベートが含まれる。本発明の局所製剤に使用することができる適切な皮膚保護剤には、これらに限定しないが、例えば、ビタミンＥオイル、アラトイン、ジメチコン、グリセリン、ワセリン、及び酸化亜鉛が含まれる。
特定の実施形態では、本明細書に記載の薬学的に許容される局所製剤は、少なくとも本発明の化合物及び浸透増強剤を含む。局所製剤の選択は、治療される状態、存在する提供される化合物及び他の賦形剤の物理化学的特性、製剤中のそれらの安定性、利用可能な製造設備、及びコストの制約を含む、いくつかの要因に依存する。本明細書で使用するとき、「浸透促進剤」という用語は、薬理学的に活性な化合物を、角質層を通して表皮または真皮に、好ましくは全身吸収がほとんど、または全く行われることなく輸送できる薬剤を意味する。皮膚からの薬物の浸透速度の促進における有効性について、様々な化合物が評価されている。例えば、様々な皮膚浸透促進剤の使用及び試験を調査するＰｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ Ｅｎｈａｎｃｅｒｓ，Ｍａｉｂａｃｈ Ｈ．Ｉ．ａｎｄ Ｓｍｉｔｈ Ｈ．Ｅ．（編），ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ．（１９９５）、及びＢｕｙｕｋｔｉｍｋｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｍｅａｎｓ ｏｆ Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｄｒｕｇ Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｉｎ Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ａｎｄ Ｔｏｐｉｃａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｇｏｓｈ Ｔ．Ｋ．，Ｐｆｉｓｔｅｒ Ｗ．Ｒ．，Ｙｕｍ Ｓ．Ｉ．（編），Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．，Ｂｕｆｆａｌｏ Ｇｒｏｖｅ，Ｉｌｌ．（１９９７）を参照のこと。特定の例示的な実施形態では、本発明で使用するための浸透剤には、これらに限定しないが、例えば、トリグリセリド（例えば、大豆油）、アロエ組成物（例えば、アロエベラゲル）、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、オクトリフェニルポリエチレングリコール、オレイン酸、ポリエチレングリコール４００、プロピレングリコール、Ｎ－デシルメチルスルホキシド、脂肪酸エステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸メチル、モノオレイン酸グリセロール、及びモノオレイン酸プロピレングリコール）、及びＮ－メチルピロリドンが含まれる。
特定の実施形態では、組成物は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、またはパッチの形態であり得る。特定の例示的な実施形態では、本明細書に記載の組成物の製剤は、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、パルミトオレイン酸、セチルアルコールまたはオレイルアルコール、特に好ましくはステアリン酸などの、飽和脂肪酸または不飽和脂肪酸をさらに含み得るクリームである。本明細書に記載のクリームはまた、非イオン性界面活性剤、例えば、ポリオキシ－４０－ステアレートを含み得る。特定の実施形態では、活性成分は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体、及び、所望に応じて、任意の必要な保存剤または緩衝剤と混合される。眼科用製剤、点耳剤、及び点眼剤もまた、本発明の範囲内であると考えられる。眼内投与用の製剤も含まれる。さらに、本開示は、身体への化合物の制御された送達を提供するというさらなる利点を有する、経皮パッチの使用を企図する。このような製剤形態は、適切な媒体に化合物を溶解または分配することによって作製される。上記のように、浸透促進剤はまた、皮膚を通る化合物の流動を増加させるために使用され得る。速度は、速度制御膜を提供することによって、または、化合物をポリマーマトリックスまたはゲルに分散させることによって、制御することができる。
本明細書に記載の化合物及び医薬組成物は、製剤化され、併用療法で使用され得る。すなわち、化合物及び医薬組成物は、１以上の他の望ましい治療法または医療処置と共に、もしくは同時に、先行して、またはその後に処方または投与され得ることも理解される。併用療法の治療計画で使用する治療（治療法または方法）の特定の組み合わせは、所望の治療法、及び／または方法の適合性、ならびに達成されるべき所望の治療効果を考慮に入れる。使用される治療が、同一の障害に対して望ましい効果を達成し得る（例えば、提供される化合物を別の抗炎症剤と同時に投与してもよい）、または異なる効果を達成し得る（例えば、副作用の制御など）ことも理解されよう。非限定的な例では、本明細書に記載の１以上の化合物は、インターフェロン、例えば、アルファインターフェロンなどの、少なくとも１つのサイトカイン、成長因子または他の生物学的物質と共に、または、少なくとも別の小分子化合物と共に処方され得る。本開示の化合物と治療的に組み合わせられ得る医薬品の非限定的な例には、以下が含まれる：インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファとリバビリンとの組み合わせ、ラミブジン、アデフォビルジピボキシル、及びインターフェロンガンマなどの抗ウイルス薬及び抗線維化薬；ヘパリン及びワルファリンなどの抗凝固剤；抗血小板薬、例えば、アスピリン、チクロピジン、及びクロピドグレル；再生に関与する他の成長因子、例えば、ＶＥＧＦ及びＦＧＦ、ならびにこれらの成長因子の模倣剤；抗アポトーシス剤；運動性及び形態形成剤。
特定の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、１以上の追加の治療活性成分（例えば、抗炎症剤、及び／または緩和剤）をさらに含む。本発明の目的のために、「緩和的」という用語は、疾患の症状、及び／または治療計画の副作用の軽減に焦点を当てるが、治癒的なものではない治療を指す。例えば、緩和的治療には、鎮痛剤、吐き気止め薬、及び酔い止め薬（ａｎｔｉ－ｓｉｃｋｎｅｓｓ ｄｒｕｇｓ）が含まれる。
研究利用、臨床利用、医薬品利用、及び治療法
研究利用
本発明によれば、提供される化合物は、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、またはＲＯＣＫ１／２活性を調節し、特にＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、またはＲＯＣＫ１／２の活性に拮抗することができる化合物を同定するための、当該技術分野で公知の利用可能なアッセイのいずれかで分析され得る。例えば、アッセイは、細胞性または非細胞性、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｉｎ ｖｉｔｒｏ、ハイまたはロースループット形式などであり得る。
したがって、一態様では、本明細書に開示される好ましい化合物には、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、またはＲＯＣＫ１／２活性を阻害するものが含まれる。
ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、またはＲＯＣＫ１／２阻害活性を有する化合物の臨床利用。
１．線維性肝疾患：肝線維症は、慢性肝障害に対する肝臓の瘢痕反応であり、線維症が肝硬変に進行すると、病気に起因する合併症が発生し得る。事実、末期の肝線維症または肝硬変は、米国において７番目に多い死因であり、世界中で数億人の人々が苦しんでいる。米国において、末期の肝疾患による死亡は、主にＣ型肝炎の流行に起因して、今後１０～１５年間で３倍になると予想されている。Ｃ型肝炎ウイルスに加えて、慢性肝障害の多くの他の形態も、Ｂ型肝炎及びデルタ肝炎などの他のウイルス、慢性アルコール依存症、非アルコール性脂肪性肝炎、肝外閉塞（胆管内の結石）、胆管症（原発性胆汁性肝硬変及び硬化性胆管炎）、自己免疫性肝疾患、及び遺伝性代謝障害（ウィルソン病、ヘモクロマトーシス、及びα１－アンチトリプシン欠損症）を含む末期の肝疾患及び肝硬変をもたらす。
肝線維症の治療は、現在まで、一次傷害を排除することに焦点を合わせてきた。肝外閉塞の場合、胆道減圧術が推奨される治療法であるが、ウィルソン病の患者は酢酸亜鉛で治療される。慢性Ｃ型肝炎の感染では、インターフェロンは、奏効率が限定的である抗ウイルス療法として使用されており、単独で使用した場合は約２０％、リバビリンと併用した場合は約５０％の奏効率である。奏効率の低さに加えて、リバビリンの有無にかかわらず、インターフェロンによる治療は、好中球減少症、血小板減少症、貧血、うつ病、全身性疲労、及びインフルエンザ様症状など多数の重篤な副作用を伴い、これらの副作用は治療の中止を余儀なくされるほど重大なものである。Ｂ型肝炎、自己免疫性肝炎、及びウィルソン病などの他の慢性肝疾患の治療にも多くの副作用が伴うが、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、及び非アルコール性脂肪性肝疾患には、肝移植以外に効果的な治療法が存在しない。
線維症を治療することの利点は、基礎となる病因だけでなく、抗線維症療法が全範囲の慢性肝疾患にわたって広く適用可能である点である。現在、移植は肝線維症の最も効果的な治療法であるが、線維症だけでなく、肝硬変でさえ可逆的であることを示す証拠が増えている。残念なことに、抗ウイルス薬などの多くの治療が副作用プロファイルに起因して安全に使用できなくなった場合、患者は、多くの場合、線維症及び肝硬変の進行した段階を示す。線維症を減弱または逆転させることにより、感染、腹水症、及び肝機能の喪失などの多くの後期合併症を防ぎ、肝移植の必要がなくなるので、このような患者は、効果的な抗線維化療法から多大な利益を得る。本明細書に開示される化合物は、前述の状態の治療について有益であり、一般に、この、及び他の臓器または組織のための抗線維症剤及び／または抗アポトーシス剤である。
２．肝虚血－再灌流障害：現在、移植は，肝線維症の最も効果的な治療戦略である。しかしながら、過去１０年間の臨床成果の大幅な改善にもかかわらず、肝機能障害または肝障害は、移植手術後も依然として重大な臨床問題である。肝臓への虚血－再灌流（ＩＲ）障害は、移植の結果に影響を与える主要な同種抗原非依存性の構成要素であり、初期の臓器不全の最大１０％を引き起こし、急性拒絶反応及び慢性拒絶反応の両方の発生率を高める。さらに、移植のための劇的な臓器不足を考えると、外科医は、再灌流傷害に対する感受性が高い死体移植もしくは脂肪移植、または他の辺縁肝臓を考慮することを余儀なくされている。移植手術に加えて、肝臓のＩＲ障害は、組織切除（プリングル処置）、及び出血性ショックなどの臨床状況において現れる。
虚血後の肝臓への損傷は、肝細胞傷害に至る一連の過程を表す。虚血は、初期の再灌流期間中の血管の活性酸素種（ＲＯＳ）形成の主な供給源であるクッパー細胞を活性化する。クッパー細胞誘発性酸化ストレスに加えて、虚血エピソードが長くなると、キサンチンオキシダーゼ、特にミトコンドリアによるＲＯＳの細胞内生成も、再灌流中の肝機能障害及び細胞損傷の一因となり得る。スーパーオキシドジスムターゼ、カタラーゼ、グルタチオン、アルファトコフェロール、及びベータカロチンなどの内因性抗酸化化合物は、いずれも酸化的傷害の影響を抑えることができるが、これらのシステムは大量のＲＯＳにより急速に圧倒される可能性がある。Ｌｅｍａｓｔｅｒｓらによる研究は、ＲＯＳの形成に加えて、細胞内カルシウムホメオスタシス不全が肝臓のＩＲ損傷の主要な原因であることを示している。この設定における肝細胞及び内皮細胞の細胞死は、細胞及びそれらの小器官の膨潤、細胞内容物の放出、好酸球増加、核溶解、及び膠質壊死の特徴である炎症の誘発を特徴とする。より最近の報告によって、肝細胞もアポトーシスによって死ぬことが示され、これは細胞の収縮、無傷の細胞小器官を有するアポトーシス小体の形成、及び炎症反応の欠如を形態学的な特徴とする。
実際に、ＩＲ損傷の副作用を最小化することにより、肝移植を受けることに成功し得る患者の数を大幅に増加させることができる。細胞死を減らし、及び／または臓器再生を強化する薬理学的介入は、肝移植、血管の排除及び外傷を伴う肝手術の臨床結果を改善し、したがって、レシピエント／患者の罹患率及び死亡率を低下させることができる治療的アプローチを表す。本明細書に開示される化合物は、前述の状態の治療に有益である。
３．脳梗塞。脳卒中及び脳血管疾患は、米国における罹患率及び死亡率の主要な原因であり、少なくとも６０万人の米国人が毎年脳卒中を発症し、このうち約１６万人が致命的である。脳卒中の病態生理学的基礎に関する研究は、予防及び治療のための新たな規範を生み出したが、これらのアプローチの改善された臨床結果への転換は、大変な時間がかかることが証明されている。予防戦略は、主に糖尿病、高血圧、心血管疾患、及びライフスタイルなどの危険因子を低減または制御することに焦点を当てており、重度の狭窄患者では、頸動脈内膜剥離術が必要とされ得る。脳血管形成術は調査的に使用されるが、冠動脈形成術の後に観察される高い再狭窄率は、このアプローチが多くの患者に対して許容できないリスクをもたらし得ることを示唆している。治療戦略は、梗塞周囲の可逆的に損傷した組織の領域である虚血性ペナンブラの損傷を軽減するための急性治療に、主に焦点を当てている。血栓溶解療法は、虚血性ペナンブラへの灌流を改善することが示されているが、梗塞の発症から３時間以内に投与を行う必要がある。虚血に対する特定の組織反応をブロックするいくつかの神経保護剤は有望であるが、臨床使用が承認されたものは未だ存在しない。これらの治療アプローチは、虚血性ペナンブラの損傷を制限するが、閉塞した動脈に起因する不十分な血液供給の根本的な問題には対処しない。別の戦略は、虚血領域で側副血管の形成を誘発することであり、これは、慢性的な虚血状態で自然に発生するが、治療的血管新生による血管新生の刺激には、潜在的な治療上の利点がある。
撮像の最近の進歩によって、脳卒中の進展の臨床的観察の病態生理学的根拠が確認された。動脈閉塞の領域での脳血流（ＣＢＦ）不全の分析は、ＣＢＦが非常に低い中央領域、すなわち虚血性コアは不可逆的に損傷しているが、ＣＢＦがあまり低減していない周辺ゾーンまたは混合ゾーン、すなわち虚血性ペナンブラにおける損傷は、適時の再灌流によって制限され得るという仮説をサポートする。Ｐｌａｔｅは、最近、治療的血管新生が脳卒中の治療または予防に有用であり得ることを示唆する証拠をレビューした。脳卒中患者の脳血管系の分析では、血管密度及び生存率と、虚血性半球の微小血管の密度が反対側の領域と比較して高いこととの強い相関が示された。本明細書に開示される化合物は、前述の状態の治療に有益である。
４．虚血性心疾患は、米国における罹患率及び死亡率の主要な原因であり、１年あたり３０００億ドルを超えると予想されるコストで毎年何百万もの米国人を苦しめている。変更可能な危険因子の低減、血行再建術の改善、ならびにアテローム性動脈硬化症の進行の停止及び／または後退を誘発する治療を含む、虚血性心疾患の治療を改善するために、多数の薬理学的及び介入的アプローチが開発されている。心筋虚血の治療のための最も興味深い研究分野の１つは、治療的血管新生である。最近の研究は、遺伝子導入によるか、または組換えタンパク質としての血管新生増殖因子の投与が、新血管形成による栄養灌流を増大させるという概念をサポートしている。新たに開発された追加の側副血管は、閉塞した生来の動脈の周囲の内因性バイパス導管を構成し、虚血組織への灌流を改善する。本明細書に開示される化合物は、前述の状態の治療に有益である。
５．腎疾患。慢性腎機能障害は進行性の変性疾患であり、最終的には急性腎不全を引き起こし、介入として透析が必要であり、唯一の治療法として腎移植が必要である。腎機能障害の開始条件には、虚血、糖尿病、基礎心血管疾患、または特定の化学療法剤、抗生物質、及び造影剤に関連する腎毒性が含まれる。ほとんどの末期の病理学的変化には、広範囲にわたるフィブリン形成、上皮萎縮、及び腎臓への炎症性細胞の浸潤が含まれる。
急性腎不全は、多くの場合、糖尿病または腎虚血を含む疾患、片側腎摘出術などの処置、または疾患を治療するために投与される治療薬の副作用としての合併症である。例えば、広く処方されている抗腫瘍薬ｃｉｓ－ジアンミンジクロロ白金（シスプラチン）には、腎毒性及び腎機能障害の発生率が高い副作用があり、主に、腎尿細管障害の形で糸球体濾過の障害を引き起こす。アミノグリコシド系抗生物質であるゲンタマイシン、または強力な免疫抑制化合物であるシクロスポリンＡの投与は、同様の腎毒性を引き起こす。これらの効果的な薬の深刻な副作用は、薬の使用を制限する。腎毒性薬の投与後に腎機能を保護し、腎再生を促進する薬剤の開発は、多くの患者、特に悪性腫瘍を有する患者に大きな利益をもたらし、これらの薬剤の最大の治療の可能性が実現され得る。本明細書に開示される化合物は、上記の腎疾患の治療に有益である。
６．肺線維症。特発性肺線維症（ＩＰＦ）は、慢性間質性肺疾患の大部分を占め、年間１０万人あたりの発生率が１０．７例であると推定されており、推定死亡率は５０～７０％である。ＩＰＦは、原因不明の、肺におけるコラーゲンの異常な沈着を特徴としている。病原性後遺症の正確な順序は不明であるが、疾患の進行には、上皮の損傷及び活性化、特有の上皮下線維芽細胞／筋線維芽細胞病巣の形成、及び過剰な細胞外マトリックスの蓄積が含まれている。この病理学的プロセスの進展は、炎症反応が先行し、多くの場合、マクロファージ及びリンパ球が優勢であり、これは、化学誘引因子の局所放出及び細胞表面接着分子の上方制御によって媒介される。肺損傷は、血管拡張、及び間質腔及び肺胞腔への血漿タンパク質の漏出、ならびに凝固カスケードの活性化及びフィブリンの沈着をもたらす。線維芽細胞は、この仮のフィブリンマトリックスに移動し、そこで細胞外マトリックス分子を合成する。非病原性の状態では、過剰なフィブリンは、通常、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）の活性化においても機能するプロテイナーゼであるプラスミンによって分解される。活性化されたＭＭＰは細胞外マトリックスを分解し、フィブリンの除去に参加し、肺胞腔のクリアランス及び損傷組織の最終的な回復をもたらす。しかしながら、病的状態では、これらのプロセスは、肺構造における進行性かつ不可逆的な変化をもたらし、比較的短い期間で進行性呼吸不全及びほぼ普遍的な最終結果をもたらす。線維症は様々な肺疾患の最終的な共通経路であり、この文脈では、肺線維症の診断は、異常な修復の複雑なプロセスの進展における進行した段階の認識を意味する。多くの研究が線維化反応を開始するための炎症メカニズムに焦点を当てているが、細胞外マトリックスの合成及び分解は、疾患の中心的なイベントを表している。治療的介入の非常に魅力的な部位を提示するのは、このプロセスである。
ＩＰＦの経過は、進行性の呼吸不全により特徴付けられ、発症から３～８年以内に死に至る。一般的に、間質性肺疾患、特に特発性肺線維症の管理は困難であり、予測不可能であり、不十分である。抗炎症療法を使用して、炎症を逆転させ、緩和し、疾患の進行を停止させ、生存を延長する試みがなされてきた。コルチコステロイドは最も頻繁に使用される抗炎症剤であり、４０年以上にわたってＩＰＦの治療の主力であったが、このアプローチの有効性は証明されておらず、毒性は大きい。マッチした患者において異なる投与量または期間のコルチコステロイド治療を比較した研究は行われていない。治療効果の解釈は、不均一な患者集団、通常の間質性肺炎以外の組織学的実体を有する患者の包含、客観性の欠如、検証されたエンドポイント、及び「応答」の異なる基準を含む、いくつかの要因によって不明瞭になる。アザチオプリン及びシクロホスファミドなどの細胞毒性薬も、低用量の経口コルチコステロイドと組み合わせて使用されている。このような治療の結果は、改善なしから有意な生存期間の延長まで、様々である。全体として、現在利用可能な肺線維症の治療方法は最適ではない。潜在的な新しい治療法は、肺線維症の動物モデルの使用と、炎症反応の細胞生物学及び分子生物学における最近の進歩から明らかになっている。そのような治療は、線維化反応中に作り出されるサイトカイン、酸化剤、及び成長因子の使用を含む。治療のための新しい戦略の使用にもかかわらず、間質性肺疾患の患者の全体的な予後は、定量化可能な変化がほとんどなく、人口生存率は過去３０年間変化していない。一部の患者では、インターフェロンガンマ（ＩＦＮ）がＩＰＦの治療に効果的であり得るが、その役割については議論の余地がある。文献により、ＩＦＮ－ガンマが珪肺の小気道疾患に関与し得ることが示された。他の文献により、ＩＦＮガンマが、ブレオマイシン誘発性の肺の炎症及び線維症を媒介することが示された。本明細書に開示される化合物は、他の線維性疾患の中でも特に、前述の状態の治療に有益である。
例示的なアッセイ
前述の障害及び疾患に対する本明細書に開示される化合物の有効性、またはその予防または治療に対して有益である可能性は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで評価される生化学的効果及び培養中の細胞への効果から疾患のｉｎ－ｖｉｖｏモデルに及ぶ様々な研究において実証され、疾患の直接的な臨床症状が観察及び測定され得る、または、疾患の開始または進行への関与が確立されている初期の構造的及び／または機能的事象が発生する。本明細書に開示される化合物の好ましい効果は、多くの疾患及び障害について、そのような様々なアッセイ及びモデルで実証されている。当業者は、本明細書に記載されたガイダンスにしたがって、本明細書に開示される化合物が本明細書に記載された目的に有用であるかどうかを容易に決定することができる。
本明細書の例示に詳述されるように、化合物がｉｎ ｖｉｔｒｏで測定されたＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、またはＲＯＣＫ１／２の活性を阻害する能力を判定するアッセイにおいて、特定の提示された化合物は、ＩＣ５０値≦５０μＭを示した。特定の他の実施形態では、提示された化合物は、ＩＣ５０値≦４０μＭを示す。特定の他の実施形態では、提示された化合物は、ＩＣ５０値≦３０μＭを示す。特定の他の実施形態では、提示された化合物は、ＩＣ５０値≦２０μＭを示す。特定の他の実施形態では、提示された化合物は、ＩＣ５０値≦１０μＭを示す。特定の他の実施形態では、提示された化合物は、ＩＣ５０値≦７．５μＭを示す。特定の実施形態では、提示された化合物は、ＩＣ５０値≦５μＭを示す。特定の他の実施形態では、提示された化合物は、ＩＣ５０値≦２．５μＭを示す。特定の実施形態では、提示された化合物は、ＩＣ５０値≦１μＭを示す。特定の他の実施形態では、提示された化合物は、ＩＣ５０値≦７５０ｎＭを示す。特定の他の実施形態では、提示された化合物は、ＩＣ５０値≦５００ｎＭを示す。特定の他の実施形態では、提示された化合物は、ＩＣ５０値≦２５０ｎＭを示す。特定の他の実施形態では、提示された化合物は、ＩＣ５０値≦１００ｎＭを示す。他の実施形態では、例示的な化合物は、ＩＣ５０値≦７５ｎＭを示した。他の実施形態では、例示的な化合物は、ＩＣ５０値≦５０ｎＭを示した。他の実施形態では、例示的な化合物は、ＩＣ５０値≦４０ｎＭを示した。他の実施形態では、例示的な化合物は、ＩＣ５０値≦３０ｎＭを示した。他の実施形態では、例示的な化合物は、ＩＣ５０値≦２０ｎＭを示した。他の実施形態では、例示的な化合物は、ＩＣ５０値≦１０ｎＭを示した。他の実施形態では、例示的な化合物は、ＩＣ５０値≦５ｎＭを示した。
本明細書の例示に詳述されるように、ｉｎ ｖｉｔｒｏで測定されたＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、またはＲＯＣＫ１／２への結合における化合物の親和性を判定するアッセイにおいて、特定の提示された化合物は、平衡解離定数Ｋｄ値≦５０μＭを示した。特定の他の実施形態では、提示された化合物は、Ｋｄ値≦４０μＭを示す。特定の他の実施形態では、提示された化合物は、Ｋｄ値≦３０μＭを示す。特定の他の実施形態では、提示された化合物は、Ｋｄ値≦２０μＭを示す。特定の他の実施形態では、提示された化合物は、Ｋｄ値≦１０μＭを示す。特定の他の実施形態では、提示された化合物は、Ｋｄ値≦７．５μＭを示す。特定の実施形態では、提示された化合物は、Ｋｄ値≦５μＭを示す。特定の他の実施形態では、提示された化合物は、Ｋｄ値≦２．５μＭを示す。特定の実施形態では、提示された化合物は、Ｋｄ値≦１μＭを示す。特定の他の実施形態では、提示された化合物は、Ｋｄ値≦７５０ｎＭを示す。特定の他の実施形態では、提示された化合物は、Ｋｄ値≦５００ｎＭを示す。特定の他の実施形態では、提示された化合物は、Ｋｄ値≦２５０ｎＭを示す。特定の他の実施形態では、提示された化合物は、Ｋｄ値≦１００ｎＭを示す。他の実施形態では、例示的な化合物は、Ｋｄ値≦７５ｎＭを示した。他の実施形態では、例示的な化合物は、Ｋｄ値≦５０ｎＭを示した。他の実施形態では、例示的な化合物は、Ｋｄ値≦４０ｎＭを示した。他の実施形態では、例示的な化合物は、Ｋｄ値≦３０ｎＭを示した。他の実施形態では、例示的な化合物は、Ｋｄ値≦２０ｎＭを示した。他の実施形態では、例示的な化合物は、Ｋｄ値≦１０ｎＭを示した。他の実施形態では、例示的な化合物は、Ｋｄ値≦５ｎＭを示した。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、ＲＯＣＫ１またはＲＯＣＫ２のいずれかの選択的阻害剤である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、ＲＯＣＫ２を選択的に阻害し、したがって、いくつかの実施形態では、低血圧を引き起こす能力がより低い。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、ＲＯＣＫ１及びＲＯＣＫ２の両方を阻害して、最適な効力を達成する。
本明細書で使用される場合、「選択的阻害」または「選択的に阻害する」という用語は、提供される化合物が、ＲＯＣＫ１と比較して、本明細書に記載の少なくとも１つのアッセイ（例えば、生化学的または細胞内）においてＲＯＣＫ２のより大きな阻害を有することを意味する。いくつかの実施形態では、「選択的阻害」または「選択的に阻害する」という用語は、提供される化合物が、ＲＯＣＫ１の阻害と比較して、ＲＯＣＫ２の阻害剤として、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも１５倍、少なくとも２０倍、少なくとも２５倍、少なくとも３０倍、少なくとも４０倍、少なくとも５０倍、少なくとも６０倍、少なくとも７０倍、少なくとも８０倍、少なくとも９０倍、少なくとも１００倍、少なくとも１５０倍、少なくとも２００倍、少なくとも３００倍、少なくとも４００倍、少なくとも５００倍、または少なくとも１０００倍強力であることを意味する。いくつかの実施形態では、提供される化合物の選択性は、本明細書に記載されるアッセイに基づいて決定される。いくつかのそのような実施形態では、提供される化合物の選択性は、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸのＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ（登録商標）ＫｄＥＬＥＣＴテクノロジーによって判定した。
医薬的用途及び治療法
上記で論じたように、本明細書に記載の化合物のいくつかは、一般に、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、またはＲＯＣＫ１／２活性のモジュレータとしての活性を示す。より具体的には、本明細書に記載の化合物は、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、またはＲＯＣＫ１／２活性を阻害する能力を示す。したがって、特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、そのＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、またはＲＯＣＫ１／２活性の阻害が特に抗線維症において治療的に有用な役割を有する多くの状態または疾患のいずれかの治療に有用である。したがって、本明細書に開示される化合物は、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、またはＲＯＣＫ１／２活性の阻害が有益な役割を果たすであろう任意の状態、疾患、または障害の治療に有用である。
したがって、別の態様では、本明細書に記載の治療有効量の化学式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、またはＲＯＣＫ１／２関連障害を治療するための方法が提供される。特定の実施形態では、治療有効量の提供される化合物、または提供される化合物を含む医薬組成物を、望ましい結果を達成するために必要である量及び時間で、それを必要とする対象に投与することを含む、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、またはＲＯＣＫ１／２活性関連障害の治療方法が提供される。
特定の実施形態では、本方法は、それを必要とする対象（これらに限定しないが、例えばヒトまたは動物を含む）への治療有効量の化合物またはその薬学的に許容される誘導体（複数可）の投与を含む。本明細書に開示される化合物の効果が投与を意図する対象には、ヒトに加えて、家畜動物、家庭動物、動物園の動物、及び愛玩動物が含まれる。
したがって、上述のように、一態様では、それを必要とする対象に、本明細書に記載の化学式Ｉまたは化学式ＩＩの化合物の治療有効量を投与することを含む、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、またはＲＯＣＫ１／２活性の阻害に関連する障害の治療方法が提供される。特に興味深い特定の実施形態では、提供される方法は、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、またはＲＯＣＫ１／２活性亢進、肝疾患、脳卒中、心筋梗塞、及び他の虚血性または線維性疾患の治療に使用される。本明細書に開示される方法による化合物及び組成物は、治療上有用な役割を有しているそのＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、またはＲＯＣＫ１／２活性を阻害する状態または疾患の治療に有効な、任意の投与量及び任意の投与経路を使用して投与できることが理解されよう。したがって、本明細書で使用するとき、「有効量」という表現は、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、またはＲＯＣＫ１／２活性を阻害し、治療効果を示すのに十分な量の薬剤を指す。必要とされる正確な量は、対象の種、年齢、及び一般的な状態、感染の重症度、特定の治療薬、その投与様式及び／または投与経路などに応じて、対象ごとに異なる。本明細書に開示される化合物は、投与の容易性及び投薬量の均一性のために、単位用量形態で処方されることが好ましい。本明細書で使用するとき、「単位用量形態」という表現は、治療されるべき患者に適切な治療薬の物理的に独立した単位を指す。しかしながら、本明細書に開示される化合物及び組成物の毎日の総使用量は、健全な医学的判断の範囲内で担当医師によって決定されることが理解されるであろう。特定の患者または生物の特定の治療上有効な用量レベルは、治療される障害、及び障害の重症度；使用した特定の化合物の活性；使用した特定の組成物；患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別、及び食事；使用した特定の化合物の投与時間、投与経路、及び排出速度；治療期間；使用した特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物；医療分野でよく知られているような要素を含む、様々な要因に依存する。
いくつかの実施形態では、本開示は、患者または生物学的試料においてＲＯＣＫ１及び／またはＲＯＣＫ２を阻害する方法を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、ＲＯＣＫ１及び／またはＲＯＣＫ２を阻害する方法であって、生物学的試料を化学式Ｉの化合物または化学式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、生物学的試料または患者において、ＲＯＣＫ１と比較して、ＲＯＣＫ２を選択的に阻害する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、ＲＯＣＫ１及び／またはＲＯＣＫ２に関連するかまたはそれらによって媒介される１つ以上の疾患または障害を治療するか、またはその重症度を軽減する方法を提供する。いくつかの実施形態では、ＲＯＣＫ１及び／またはＲＯＣＫ２に関連するかまたはそれによって媒介される疾患または障害は、本明細書に記載されるような疾患または障害である。いくつかの実施形態では、ＲＯＣＫ１及び／またはＲＯＣＫ２に関連するかまたはそれらによって媒介される１つ以上の疾患または障害を治療するか、またはその重症度を軽減する方法は、それを必要とする患者に、化学式Ｉの化合物または化学式ＩＩの化合物またはその薬学的に許容される塩を、投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、それを必要とする患者は、ＲＯＣＫ１及び／またはＲＯＣＫ２に関連するかまたはそれによって媒介される疾患または障害に罹患している、または罹患していると診断を受けた、または罹患の疑いがある、対象または対象の集団を含む。
さらに、所望の投与量で適切な薬学的に許容される担体と製剤化した後、本明細書に開示される医薬組成物は、治療される疾患または障害の重症度に応じて、ヒト及び他の動物に、経口投与、直腸投与、非経口投与、大槽内投与、膣内投与、腹腔内投与、皮下投与、眼内投与、局所投与（粉末、軟膏、または目薬による）、頬側投与、口腔または鼻腔スプレーとして投与することなどが可能である。特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、所望の治療効果を得るために、非経口投与の場合、１日当たり対象体重の、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、または経口投与の場合、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約１０ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇの用量レベルで、１日１回以上投与され得る。０．００１ｍｇ／ｋｇ未満または５０ｍｇ／ｋｇを超える（例えば、５０～１００ｍｇ／ｋｇ）投与量を対象に投与することができることも理解されよう。特定の実施形態では、化合物は経口または非経口投与される。
さらに、本明細書に開示される１以上の化合物を含む医薬組成物は、本明細書に開示される化合物（複数可）との同時投与が治療上有利である他の化合物または薬剤も含み得る。本明細書に開示される化合物も有益である疾患及び障害の治療には多くの医薬品が使用されるため、いずれも投与のために一緒に製剤化することができる。本明細書に開示される少なくとも１つの化合物と少なくとも１つの他の化合物との組み合わせが、それぞれを単独で投与した場合よりも有益に作用する、相乗的な製剤もまた本明細書に包含される。
治療キット
他の実施形態では、本開示は、本開示による方法を簡便かつ効果的に実施するためのキットに関する。一般に、医薬パックまたはキットは、本明細書に記載の医薬組成物の１以上の成分で満たされた１以上の容器を含む。そのようなキットは、錠剤またはカプセルなどの固形経口形態の送達に特に適している。そのようなキットは、複数の単位用量を含むことが好ましく、かつ、それらの意図された使用の順序で配向された用量を有するカードを含み得る。所望に応じて、例えば、数字、文字、または他のマークの形態で、またはカレンダーへの書き込みによって、用量が投与されるべき治療スケジュールの日を指定する記憶補助を提供することができる。あるいは、医薬組成物の用量と類似の、または異なる形態のいずれかのプラセボ用量またはカルシウム栄養補助食品を含めて、用量が毎日摂取されるキットを提供することができる。任意選択で、医薬品の製造、使用、または販売を規制する政府機関が定めた形式の通知を、そのような容器（複数可）に添付してもよく、この通知は、ヒトへの投与に対する製造、使用、または販売の政府機関による承認を表す。
均等物
以下の代表的な実施例は、本明細書に記載の化合物、組成物、及び方法の説明を助けることを意図しており、記載の実施形態の範囲を限定することを意図しておらず、またそのように解釈されるべきではない。実際、本明細書に示され記載されているものに加えて、本明細書に記載の実施形態の様々な修正、及びその多くのさらなる実施形態が、以下の実施例、ならびに本明細書に引用された科学文献及び特許文献への参照を含む、本文書の全内容から当業者に明らかになるであろう。さらに、それらの引用された参考文献の内容は、最新技術の説明に役立つように、参照によって本明細書に組み込まれることを理解されたい。
以下の実施例は、その様々な実施形態、及びその均等物における本発明の実施に適合され得る重要な追加情報、例示、及びガイダンスを含む。
本発明の化合物及びそれらの調製は、これらの化合物が調製または使用されるプロセスのいくつかを例示する実施例によってさらに理解することができる。しかしながら、これらの実施例は本発明を限定しないことが理解されるであろう。現在知られている、または、さらに開発される本発明の変形例は、本明細書に記載され、かつ特許請求される本発明の範囲内にあると見なされる。
１）合成方法の一般的な説明
医師は、本明細書に含まれる情報と組み合わせて、本発明の化合物の合成に有用な合成戦略、保護基、その他の材料及び方法に関する指針として、低分子化学の確立された文献を利用することができる。
本明細書で引用される様々な参考文献は、提供される本明細書に記載の化合物または関連中間体に類似する化合物の調製に関する有用な背景情報、ならびに対象となり得るそのような化合物の処方、使用、及び投与に関する情報を提供する。
さらに、医師は、様々な例示的な化合物及びその中間体に関連して、本明細書で提供される特定の指針及び実施例に従うものとする。
本開示の化合物及びそれらの調製は、これらの化合物が調製または使用されるプロセスのいくつかを例示する実施例によってさらに理解することができる。しかしながら、これらの実施例は本発明を限定しないことが理解されるであろう。現在知られている、または、さらに開発される本発明の変形例は、本明細書に記載され、かつ特許請求される本発明の範囲内にあると見なされる。
本開示によれば、任意の利用可能な技術を使用して、提供される化合物、またはそれらを含む組成物を作製または調製することができる。例えば、以下で詳細に論じられるような様々な溶液相合成法が使用されてもよい。代替的または追加的に、提供される化合物は、当該技術分野で公知の様々なコンビナトリアル技術、並行合成、及び／または固相合成法のいずれかを使用して調製され得る。
以下に記載されるように、本明細書に記載される方法にしたがって、様々な提供される化合物を合成できることが理解されるであろう。これらの化合物の調製に使用される出発物質及び試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）などの商業的供給業者から入手できるか、または、以下の参考文献などに記載された手順にしたがって、当業者にはよく知られた方法で調製される：Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ １９９１，"Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ"，ｖｏｌｓ．１－１７，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１；Ｒｏｄｄ １９８９"Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ"，ｖｏｌｓ．１－５及び増補、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９；"Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、ｖｏｌｓ１－４０，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１；Ｍａｒｃｈ ２００１，"Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ"，第５版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ；及びＬａｒｏｃｋ １９９０，"Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ"，第２版，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ。これらのスキームは、本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法の単なる例示であり、これらのスキームに様々な変更を加えることができ、かつ、本開示を考慮して当業者に示唆される。
本開示の出発物質、中間体、及び化合物は、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどを含む従来の技術を使用して単離及び精製することができる。それらは、物理定数及びスペクトルデータを含む従来の方法を使用して特徴付けられ得る。
一般的な反応手順：
特に言及されない限り、反応混合物は、磁気的に駆動される撹拌棒を使用して撹拌された。不活性雰囲気とは、乾燥アルゴンまたは乾燥窒素を指す。反応混合物の適切に処理されたサンプルを、薄層クロマトグラフィー、プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）、または高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）のいずれかによって、反応をモニタリングした。
一般的な後処理手順：
特に言及されない限り、反応混合物を室温以下に冷却し、その後、必要な場合、水、または塩化アンモニウムの飽和水溶液のいずれかでクエンチした。水と適切な水非混和性溶媒（例えば、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジエチルエーテル）との間で分配することにより、所望の生成物を抽出した。所望の生成物含有抽出物を水で適切に洗浄した後、ブラインの飽和溶液で洗浄した。生成物含有抽出物に残留酸化剤が含まれていると思われる場合は、前述の洗浄手順の前に、抽出物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液中の亜硫酸ナトリウムの１０％溶液で洗浄した。生成物含有抽出物に残留酸が含まれていると思われる場合は、前述の洗浄手順の前に、抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した（所望の生成物自体が酸性特性を有している場合を除く）。生成物含有抽出物に残留塩基が含まれていると思われる場合は、前述の洗浄手順の前に、抽出物を１０％のクエン酸水溶液で洗浄した（所望の生成物自体が塩基特性を有している場合を除く）。洗浄後、抽出物を含む所望の生成物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、濾過した。次に、適切な温度（一般的に４５℃未満）で、減圧下で回転蒸発によって溶媒（複数可）を除去することにより、粗生成物を単離した。
一般的な精製手順：
特に言及されない限り、クロマトグラフィー精製は、溶離液として単一の溶媒または混合溶媒を使用する、シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラフィー、及び／または分取薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）プレートを指す。適切に精製された所望の生成物含有溶出物を合わせ、減圧下で、適切な温度（一般的に４５℃未満）で一定の質量になるまで濃縮した。最終化合物を５０％のアセトニトリル水溶液に溶解し、濾過してバイアルに移し、生物学的試験前に高真空下で凍結乾燥した。
１）例示的な化合物の合成：
特定の例示的な実施形態では、化学式Ｉの化合物は、スキーム１にしたがって以下のように調製され得る。
Figure 2022541829000036
式中、
Figure 2022541829000037
はＲ－であり、任意選択で置換された、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族を表し；任意選択の置換基は、１以上の独立した水素、重水素、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、－ＯＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｄ、－Ｓ（＝Ｏ）ｗＮＲｅＲｆ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、－ＣＯ２Ｒｈ、－ＣＯＮＲｉＲｊ、－ＮＲｋＣＯＮＲｌＲｍ、－ＯＣＯＮＲｎＲｏ、または－ＮＲｋＣＯ２Ｒｐから選択され；Ｒ３及びＣｙ１は、特許請求の範囲のものと同一の意味であり；「塩基」は、無機または有機塩基を指す。有機塩基のいくつかの例には、これらに限定しないが、以下のものが含まれる：Ｍｅ３Ｎ、Ｅｔ３Ｎ、ｎ－Ｐｒ３Ｎ、ｉ－Ｐｒ３Ｎ、ｎ－Ｂｕ３Ｎ、ｓ－Ｂｕ３Ｎ、ｉ－Ｂｕ３Ｎ、ｔ－Ｂｕ３Ｎ、ｉ－Ｐｒ２ＮＥｔ、ピリジン、１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，１，２，３，３－ペンタメチルグアニジン、１，１，２，３，３－ペンタエチルグアニジン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ－エチルモルホリン、Ｎ－イソプロピルモルホリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、Ｎ－イソプロピルピペリジン、１，４－ジメチルピペラジン、１，４－ジエチルピペラジン、１，４－ジイソプロピルピペラジン、Ｎ－メチルピロリジン、Ｎ－エチルピロリジン、Ｎ－イソプロピルピロリジン、ＭｅＯＮａ、ＭｅＯＫ、ＭｅＯＬｉ、ＥｔＯＬｉ、ＥｔＯＮａ、ＥｔＯＫ、ｎ－ＰｒＯＬｉ、ｎ－ＰｒＯＮａ、ｎ－ＰｒＯＫ、ｉ－ＰｒＯＬｉ、ｉ－ＰｒＯＮａ、ｉ－ＰｒＯＫ、ｎ－ＢｕＯＬｉ、ｎ－ＢｕＯＮａ、ｎ－ＢｕＯＫ、ｉ－ＢｕＯＬｉ、ｉ－ＢｕＯＮａ、ｉ－ＢｕＯＫ、ｓ－ＢｕＯＬｉ、ｓ－ＢｕＯＮａ、ｓ－ＢｕＯＫ、ｔ－ＢｕＯＬｉ、ｔ－ＢｕＯＮａ、ｔ－ＢｕＯＫ、ｎ－ＢｕＬｉ、ｓ－ＢｕＬｉ、ｔ－ＢｕＬｉ、ＮａＮ（ＳｉＭｅ３）２、ＬｉＮ（ＳｉＭｅ３）２、及びＫＮ（ＳｉＭｅ３）２。無機塩基のいくつかの例には、これらに限定しないが、以下のものが含まれる：ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＲｂＯＨ、ＣｓＯＨ、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｒｂ２ＣＯ３、Ｌｉ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３、ＬｉＦ、ＮａＦ、ＫＦ、ＲｂＦ、ＣｓＦ、Ｋ３ＰＯ３、Ｋ２ＨＰＯ４、ＫＨ２ＰＯ４、Ｎａ３ＰＯ３、Ｎａ２ＨＰＯ４、ＮａＨ２ＰＯ４、Ｌｉ３ＰＯ３、Ｌｉ２ＨＰＯ４、ＬｉＨ２ＰＯ４、ＮａＨ、ＬｉＨ、ＫＨ、ＲｂＨ、ＣｓＨ、ＣａＯ、Ｃａ（ＯＨ）２、Ｃａ２ＣＯ３、ＭｇＯ、Ｍｇ（ＯＨ）２、またはＭｇ２ＣＯ３。
出発物質Ｉ－１は、複数の供給業者から市販されている。Ｉ－１とＩ－２との置換反応により、生成物Ｉ－３を得た。化合物Ｉ－３は、１工程でアミジン中間体Ｉ－５に変換された。化合物Ｉ－５をＩ－６と反応させ、メチルピリミジニル化合物Ｉ－７を得た。Ｉ－７をＰＯＣｌ３またはＰＯＢｒ３と無溶媒で、またはアセトニトリル、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ'－ジメチルホルムアミド、及びＮ，Ｎ'－ジメチルアセトアミドを含むがこれらに限定されない溶媒または溶媒の混合物中で処理して、塩化物または臭化物Ｉ－８を得た。Ｉ－８とアルキンＩ－９の薗頭カップリングにより、標的化合物Ｉ－Ａを得た。薗頭カップリングは人名反応であり、詳細は論文に記載されている（Ｒ Ｃｈｉｎｃｈｉｌｌａ ａｎｄ Ｃ．Ｎａｊｅｒａ Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．２０１１，４０，５０８４－５１２１）。
スキーム１に示される反応順序は本質的に一般的であり、当業者は、本方法を使用して、Ｃｙ１、Ｒ３、ＲＲ、及びＲＲ'が実質的に任意のタイプの置換基を表す類似体を調製できることを認識するであろう。
特定の例示的な実施形態では、化学式Ｉの化合物は、スキーム２にしたがって以下のように調製され得る。
Figure 2022541829000038
Figure 2022541829000039
Ｃｙ１及びＲ３の定義は、スキーム１のものと同一である。２，４－ジクロロピリミジン（ＩＩ－１）とボロン酸ＩＩ－２を標準条件下で鈴木カップリングすることにより、ジクロロ中間体ＩＩ－３を得た。ＩＩ－３とアミンＩ－２との置換反応により、塩化物ＩＩ－４を得た。ＩＩ－４とアルキンＩ－９の薗頭カップリングにより、標的化合物ＩＩ－Ａを得た。鈴木カップリングは、有機化学における人名反応である。鈴木カップリング反応の詳細については、論文に記載されている（Ｎ．Ｍｉｙａｕｒａ ａｎｄ Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５，９５，２４５７－２４８３）。
スキーム２に示される反応順序は本質的に一般的であり、当業者は、本方法を使用して、Ｃｙ１、Ｒ３、ＲＲ、及びＲＲ'が実質的に任意のタイプの置換基を表す類似体を調製できることを認識するであろう。
特定の例示的な実施形態では、化学式Ｉの化合物は、スキーム３にしたがって以下のように調製され得る。
Figure 2022541829000040
Figure 2022541829000041
Ｃｙ１及びＲ３の定義は、スキーム１のものと同一である。２，４－ジクロロピリミジン（ＩＩ－１）とボロン酸ＩＩＩ－２を標準条件下で鈴木カップリングすることにより、中間体ＩＩＩ－３を得た。ＩＩＩ－４とアルキンＩ－９の薗頭カップリングにより、塩化物ＩＩＩ－４を得た。ＩＩＩ－４とアミンＩ－２との置換反応により、標的分子ＩＩＩ－Ａを得た。
スキーム３に示される反応順序は本質的に一般的であり、当業者は、本方法を使用して、Ｃｙ１、Ｒ３、ＲＲ、及びＲＲ'が実質的に任意のタイプの置換基を表す類似体を調製できることを認識するであろう。
以下は、合成方法の非限定的な例を表す。
実施例１．５－メトキシ－２－（４－（ピリジン－４－イルエチニル）－［２，４'－ビピリミジン］－２'－イル）イソインドリン（実施例１）。
Figure 2022541829000042
ステップ１：２－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（１－３）：無水アセトニトリル（４０ｍＬ）中の２－クロロピリミジン（１－１、１．５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）及び５－メトキシイソインドリン塩酸塩（１－２、２．０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．１４ｍＬ、２３．７６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮した後、水でトリチュレートし、濾過した。濾過ケークを水で十分に洗浄し、真空下で乾燥させて、褐色がかった生成物（１－３、２．４５ｇ、収率：９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：２５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：メチル ２－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）ピリミジン－４－カルボイミデート（１－４）：無水塩化メチレン（２５ｍＬ）中の１－３（１．２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の撹拌スラリーに、０℃で塩化アセチル（３．４ｍＬ、４７．６ｍｍｏｌ）及び無水メタノール（２．９ｍＬ、７１．４ｍｍｏｌ）を連続して加えた。反応混合物を徐々に室温まで温め、１２時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去して、黄色がかった固体（１－４）を得た。固体をさらに精製せずに次のステップで使用した。
ステップ３：２－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）ピリミジン－４－カルボキシイミドアミド塩酸塩（１－５）：前のステップからの黄色がかった固体１－４を、メタノール中の塩化アンモニウム（５６５ｍｇ、１０．５６ｍｍｏｌ）で８時間還流処理した。室温まで冷却した後、反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルでトリチュレートし、濾過した。濾過ケークをさらに精製せずに次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：２７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４：２'－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－オール：ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の（Ｅ）－１，１，１－トリクロロ－４－エトキシブト－３－エン－２－オン（１－６、７．１ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、２ＭのＮａＯＨ溶液（ａｑ、１００ｍＬ）中の２－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）ピリミジン－４－カルボキシイミドアミド塩酸塩（１－５、１０ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）の激しく撹拌した混合物に加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。水層を分離し、２ＮのＨＣｌ（ａｑ）で酸性化した。沈殿物を濾過により収集し、真空で乾燥させて、２'－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－オールを黄色の固体として得た（１－７、８．２ｇ、収率：７８％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：３２２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ５：２－（４－ブロモ－［２，４'－ビピリミジン］－２'－イル）－５－メトキシイソインドリン（１－８）：無水アセトニトリル（２００ｍＬ）中の２'－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－オール（１－７、８．２ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）及びＰＯＢｒ３（８．７ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を６５℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、得られた混合物を濃縮して氷水（２００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ，２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して２－（４－ブロモ－［２，４'－ビピリミジン］－２'－イル）－５－メトキシイソインドリン（１－８，９．７ｇ，収率：定量的）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：３８４．２（Ｍ＋Ｈ，７９Ｂｒ）＋，３８６．２（Ｍ＋Ｈ，８１Ｂｒ）＋。
ステップ６：５－メトキシ－２－（４－（ピリジン－４－イルエチニル）－［２，４'－ビピリミジン］－２'－イル）イソインドリン（実施例）：Ｅｔ３Ｎ（４ｍＬ）中の２－（４－ブロモ－［２，４'－ビピリミジン］－２'－イル）－５－メトキシイソインドリン（１－８，２０．６ｍｇ，０．０５３３ｍｍｏｌ）、４－エチニルピリジン（１－９，１０．９ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．０１ｍｇ，０．００５３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１２．３ｍｇ，０．０１０７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で５分間窒素でパージした。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１で溶出）により精製して、５－メトキシ－２－（４－（ピリジン－４－イルエチニル）－［２，４'－ビピリミジン］－２'－イル）イソインドリンを白色の固体として得た（実施例１、１１ｍｇ、収率：５１％）。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ （ｐｐｍ）： ９．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ８．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５３ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８８ （ｍ ， ２ Ｈ）， ５．１０ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．９６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：４０７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２．２－（４－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチニル）－［２，４'－ビピリミジン］－２'－イル）－５－メトキシイソインドリン（実施例２）。
Figure 2022541829000043
Ｅｔ３Ｎ（２ｍＬ）及びＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の２－（４－ブロモ－［２，４'－ビピリミジン］－２'－イル）－５－メトキシイソインドリン（１－８、６０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、４－エチニル－１Ｈ－ピラゾール（２－１、２９ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２．９５ｍｇ、０．０１５５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３５．８ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５分間窒素でパージした。得られた混合物を７５℃で１．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１で溶出）により精製して、２－（４－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチニル）－［２，４'－ビピリミジン］－２'－イル）－５－メトキシイソインドリンを淡黄色の固体として得た（実施例２、２０ｍｇ、収率：３３％）。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ （ｐｐｍ）： １３．４７ （ｓ， １ Ｈ）， ９．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３９ （ｂｒ， １ Ｈ）， ７．９６ （ｂｒ， １ Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０６ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．８７ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：３９６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３．５－（（２'－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール（実施例３）。
Figure 2022541829000044
Ｅｔ３Ｎ（２ｍＬ）及びＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の２－（４－ブロモ－［２，４'－ビピリミジン］－２'－イル）－５－メトキシイソインドリン（１－８、６０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、５－エチニル－１Ｈ－インダゾール（３－１、４４．２ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２．９５ｍｇ、０．０１５５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３５．８ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５分間窒素でパージした。得られた混合物を７５℃で１．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１で溶出）により精製して、５－（（２'－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾールを淡黄色の固体として得た（実施例３、２２ｍｇ、収率：３２％）。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ （ｐｐｍ）： １３．４４ （ｓ， １ Ｈ）， ９．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １ Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．０５ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．９０ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．８ （ｓ， ３ Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：４４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４．６－（（２'－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）イソキノリン－１－アミン（実施例４）；
Figure 2022541829000045
ステップ１：６－エチニルイソキノリン－１－アミン（４－３）：アセトニトリル（２５ｍＬ）中の６－ブロモイソキノリン－１－アミン（４－１、１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（４－２、１．８ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１００ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（１．８ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で３分間パージした。得られた混合物を６５℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を濾過し、濾過物を真空下で濃縮した。残留物をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦ（６．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２０分間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、６－エチニルイソキノリン－１－アミン（４－３、２２５ｍｇ、収率：３０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：１６９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：６－（（２'－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）イソキノリン－１－アミン（実施例４）：アセトニトリル（５ｍＬ）中の２－（４－ブロモ－［２，４'－ビピリミジン］－２'－イル）－５－メトキシイソインドリン（１－８、１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、６－エチニルイソキノリン－１－アミン（４－３、４４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６ｍｇ、０．００５２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．０ｍｇ、０．００５２ｍＬ）、及びＥｔ３Ｎ（０．１４ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で３分間パージした。得られた混合物を６５℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１で溶出）により精製して、６－（（２'－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）イソキノリン－１－アミンを褐色の固体として得た（実施例４、３０ｍｇ、収率：２６％）。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ－ＣＤＣｌ３）： δ （ｐｐｍ）： ８．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９９－７．９２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６７－７．５６ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８６－６．８１ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．０７－４．８７ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３ Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：４７２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５．３－フルオロ－５－（（２'－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール（実施例５）。
Figure 2022541829000046
ステップ１：５－エチニル－３－フルオロ－１Ｈ－インダゾール（５－２）：中間体４－３の手順にしたがって調製した。３２０ｍｇを得た。収率：５６％。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：１６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：３－フルオロ－５－（（２'－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール（実施例５）：実施例４のステップ２の手順にしたがって調製した。収率：１７％。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ－ＣＤＣｌ３）： δ （ｐｐｍ）： ８．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６７－７．５７ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．４８－７．４４ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９１－６．８４ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．０５－４．９０ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３ Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：４６４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６．７－フルオロ－５－（（２'－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール（実施例６）。
Figure 2022541829000047
ステップ１：５－エチニル－７－フルオロ－１Ｈ－インダゾール（６－２）：中間体４－３の手順にしたがって調製した。３２０ｍｇを得た。収率：６７％。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：１６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：７－フルオロ－５－（（２'－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール（実施例６）：実施例４のステップ２の手順にしたがって調製した。収率：２３％。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ－ＣＤＣｌ３）： δ （ｐｐｍ）： ８．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６４－７．５８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３４－７．７．２３ （ｍ， ２ Ｈ）， ６．９０－６．８６ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．０６－４．９２ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３ Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ+）：ｍ／ｚ：４６４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７．５－（（２'－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）イソインドリン－１－オン（実施例７）。
Figure 2022541829000048
ステップ１：５－エチニルイソインドリン－１－オン（７－２）：中間体４－３の手順にしたがって調製した。２３２ｍｇを得た。収率：４３％。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：１５８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：５－（（２'－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）イソインドリン－１－オン（実施例７）：実施例４のステップ２の手順にしたがって調製した。収率２０％。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ－ＣＤＣｌ３）： δ （ｐｐｍ）： ９．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９４－７．８０ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３７－７．２９ （ｍ， １ Ｈ）， ７．０７－７．０５ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９０－６．８６ （ｍ， １ Ｈ）， ４．８５ （ｔ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３ Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：４６１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８．メチル ４－（（２'－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）ベンゾエート（実施例８）。
Figure 2022541829000049
実施例４のステップ２の手順にしたがって調製した。収率：６４％。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ－ＣＤＣｌ３）： δ （ｐｐｍ）： ８．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．７２－７．５７ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８７－６．８２ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．０４ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．９０ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３ Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：４６４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９．４－（（２'－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）ベンゾニトリル（実施例９）。
Figure 2022541829000050
実施例４のステップ２の手順にしたがって調製した。収率：６７％。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ （ｐｐｍ）： ９．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７７－７．６４ （ｍ， ６ Ｈ）， ７．０１－６．８９ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ５．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ３ Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：４３１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０．４－（（２'－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）安息香酸（実施例１０）。
Figure 2022541829000051
ＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）中のメチル ４－（（２'－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）ベンゾエート（実施例８、２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び１０％のＮａＯＨ（ａｑ、１．０ｍＬ）の混合物を６５℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を１ＭのＨＣｌ（ａｑ）でｐＨ約２まで酸性化し、蒸発乾固させた。粗生成物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１）でトリチュレートし、濾過した。濾液を蒸発乾固させて、４－（（２'－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）安息香酸を褐色の固体として得た（実施例１０、１２ｍｇ、収率：６２％）。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ （ｐｐｍ）： ８．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１－８．０８ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．６８－７．６５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８９－６．８８ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．１２－４．９２ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３ Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：４５０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１．４－（（２'－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－Ｎ－メチルベンズアミド（実施例１１）。
Figure 2022541829000052
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル ４－（（２'－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）ベンゾエート（実施例８、３０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）及び１．０Ｍのメチルアミン溶液の混合物を一晩還流した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－（（２'－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－Ｎ－メチルベンズアミド（実施例１１、３ｍｇ、収率：１０％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ－ＣＤＣｌ３）： δ （ｐｐｍ）：８．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１２－８．０８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８６－７．８２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６１－７．５７ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８８－６．８２ （ｍ， ２ Ｈ）， ５．０２ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．８８ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．８０ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ３ Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：４６３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２．５－（（２'－（イソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール（実施例１２）。
Figure 2022541829000053
ステップ１：２－（イソインドリン－２－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（１－３）：無水アセトニトリル（２５ｍＬ）中の２－クロロピリミジン（１－１、５８３ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ）及びイソインドリン（１２－１，４９８ｍｇ，４．１８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．６ｍＬ、９．１９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮し、残留物に水を加えた。固体生成物を濾過により収集し、水（３×５ｍＬ）、次いでヘキサン（３×５ｍＬ）で洗浄して、２－（イソインドリン－２－イル）ピリミジン－４－カルボニトリルを灰色がかった固体として得た（６８０ｍｇ、収率：６５％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：２２３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：２－（イソインドリン－２－イル）ピリミジン－４－カルボキシイミドアミド塩酸塩（１２－３）：ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中の２－（イソインドリン－２－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（１－３、１．３ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮａＯＣＨ３（３４９ｍｇ、６．１４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、室温で３日間撹拌した。塩化アンモニウム（６９０ｍｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩還流下で撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮し、残留物に無水エタノール（１５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を３時間還流し、次に室温まで冷却し、濾過した。固体生成物をエタノール（３×５ｍＬ）、続いてヘキサン（３×５ｍＬ）で洗浄して、２－（イソインドリン－２－イル）ピリミジン－４－カルボキシイミドアミド塩酸をアイボリー色の固体として得た（１２－３、１．５７ｇ、収率：９８％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：２４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：２'－（イソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４（３Ｈ）－オン（１２－４）：ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の（Ｅ）－１，１，１－トリクロロ－４－エトキシブト－３－エン－２－オン（１－６、９４０ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、２ＭのＮａＯＨ溶液（ａｑ、１０ｍＬ）中の２－（イソインドリン－２－イル）ピリミジン－４－カルボキシイミドアミド塩酸塩（１２－３、７４０ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）の激しく撹拌した混合物に加えた。得られた混合物を、室温で２日間撹拌した。水層を分離し、２ＮのＨＣｌ（ａｑ）で酸性化した。沈殿物を濾過により収集し、真空で乾燥させて、２'－（イソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４（３Ｈ）－オンを黄色の固体として得た（１２－４、７４２ｍｇ、収率：７５％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：２９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４：無水アセトニトリル（２０ｍＬ）中の２－（４－ブロモ－［２，４'－ビピリミジン］－２'－イル）イソインドリン（１２－５）：２'－（イソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４（３Ｈ）－オン（１２－４、５６２ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、及びＰＯＢｒ３（１．１１ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）の懸濁液を６５℃で２．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、得られた混合物を濃縮して氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ、５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）により精製し、２－（４－ブロモ－［２，４'－ビピリミジン］－２'－イル）イソインドリンを黄色の固体として得た（１２－５，１４８ｍｇ，収率：２２％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：３５４．０（Ｍ＋Ｈ，７９Ｂｒ）＋，３５６．０（Ｍ＋Ｈ，８１Ｂｒ）＋。
ステップ６：５－（（２'－（イソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール（実施例１２）：Ｅｔ３Ｎ（２ｍＬ）及びアセトニトリル（５ｍＬ）中の２－（４－ブロモ－［２，４'－ビピリミジン］－２'－イル）イソインドリン（１２－５，４５ｍｇ，０．１２７ｍｍｏｌ）、４－エチニルピリジン（１－９，３６．１ｍｇ，０．２５４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２．４２ｍｇ，０．０１２７ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２９．４ｍｇ，０．０２５４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５分間窒素でパージした。得られた混合物を７５℃で１．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１で溶出）により精製して、５－（（２'－（イソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾールを黄色がかった固体として得た（実施例１２、３８ｍｇ、収率：７１％）。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ （ｐｐｍ）： １３．４３ （ｓ， １ Ｈ）， ９．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４６ （ｂｒ， ２ Ｈ）， ７．３５ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．９０ （ｍ， ４ Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：４１６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３．５－（（２'－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール（実施例１３）。
Figure 2022541829000054
ステップ１：２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（１３－２）：無水アセトニトリル（５００ｍＬ）中の２－クロロピリミジン－４－カルボニトリル（１－１、１９．３ｇ、１３８．３ｍｍｏｌ）及び５－フルオロイソインドリン塩酸塩（１３－１、２４．０ｇ、１３８．３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５３．０ｍＬ、３０４ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加えた。反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮した後、水（５００ｍＬ）でトリチュレートし、濾過した。濾過ケークを水（２×２０ｍＬ）、続いてヘキサン（３×２０ｍＬ）で十分に洗浄し、真空下で乾燥させて、２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）ピリミジン－４－カルボニトリルを灰色の固体（１３－２、３１．５ｇ、収率：９５％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：２５４．０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）ピリミジン－４－カルボキシイミドアミド塩酸塩（１３－３）：無水メタノール（５００ｍＬ）中の２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（１３－２、２０．０ｇ、８３．２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ナトリウムメトキシド（４．７２ｇ、８７．４ｍｍｏｌ）を室温で少量ずつゆっくりと加えた。反応混合物を５０℃で８時間撹拌し、次にそれに塩化アンモニウム（９．８ｇ、１８３．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８時間還流で撹拌した。完了後、溶媒を蒸発させ、残留物をエーテル（５０ｍＬ）でトリチュレートした。固体生成物を濾過により収集し、水（２×１００ｍＬ）、続いてヘキサン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）ピリミジン－４－カルボキシイミドアミド塩酸塩を灰色の固体として得た（１３－３、２２．１ｇ、収率：９１％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：２５８．０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：２'－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４（３Ｈ）－オン（１３－４）：２ＭのＮａＯＨ（ａｑ，３０．６ｍＬ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）ピリミジン－４－カルボキシイミドアミド塩酸塩（１３－３、３．０ｇ、１０．２１ｍｍｏｌ）の懸濁液を１０分間激しく撹拌した。（Ｅ）－１，１，１－トリクロロ－４－エトキシブト－３－エン－２－オン（１－６、２．８１４ｇ、１２．９４ｍｍｏｌ）及びテトラ－ｎ－ブチルアンモニウムブロミド（１００ｍｇ）を加えた。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した。完了後、反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、２ＭのＨＣｌ（ａｑ）をゆっくりと加えることによりｐＨを約１～２に調整した。固体生成物を濾過により収集し、水（２５ｍＬ）、続いてＤＣＭ（２５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、２'－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４（３Ｈ）－オンを黄色の固体として得た（１３－４、２．７５ｇ、収率：８７％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：３１０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４：２－（４－ブロモ－［２，４'－ビピリミジン］－２'－イル）－５－フルオロイソインドリン（１３－５）：無水アセトニトリル（５ｍＬ）中の２'－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４（３Ｈ）－オン（１３－４、１０４ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ）、及びＰＯＢｒ３（１９３ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、６５℃で２．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、得られた混合物を濃縮して氷水（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ、３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）により精製し、２－（４－ブロモ－［２，４'－ビピリミジン］－２'－イル）－５－フルオロイソインドリンを黄色の固体として得た（１３－５，４３ｍｇ，収率：３４％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：３７２．２（Ｍ＋Ｈ，７９Ｂｒ）＋，３７４．２（Ｍ＋Ｈ，８１Ｂｒ）＋。
ステップ５：５－（（２'－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール（実施例１３）：Ｅｔ３Ｎ（１．５ｍＬ）及びアセトニトリル（３．７５ｍＬ）中の２－（４－ブロモ－［２，４'－ビピリミジン］－２'－イル）－５－フルオロイソインドリン（１３－５、２４ｍｇ、０．０６４５ｍｍｏｌ）、４－エチニルピリジン（１－９、１８．３ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．２３ｍｇ，０．００６４５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１４．９ｍｇ、０．０１２９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５分間、窒素でパージした。得られた混合物を７５℃で１．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１で溶出）により精製して、５－（（２'－（フルオロイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾールをアイボリー色の固体として得た（実施例３、１１．５ｍｇ、収率：４１％）。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ （ｐｐｍ）： １３．４４ （ｓ， １ Ｈ）， ９．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １ Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６６ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：４３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４．７－フルオロ－５－（（２'－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール（実施例１４）。
Figure 2022541829000055
ステップ１：２－（４－クロロ－［２，４'－ビピリミジン］－２'－イル）－５－フルオロイソインドリン（１４－１）：アセトニトリル（１０ｍＬ）及びＰＯＣｌ３（１．０ｍＬ、過剰）中の２'－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４（３Ｈ）－オン（１３－４、１．０ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の懸濁液を８０℃で２時間撹拌した。完了後、ＰＯＣｌ３及びアセトニトリルを減圧下で完全に除去し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）でクエンチした。沈殿した生成物を濾過により収集し、水（１０ｍＬ）、続いてヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、２－（４－クロロ－［２，４'－ビピリミジン］－２'－イル）－５－フルオロイソインドリンを淡黄色の固体として得た（１４－１、１．０３ｇ、収率：９７％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：３２８．０（Ｍ＋Ｈ，３５Ｃｌ）＋，３３０．０（Ｍ＋Ｈ，３７Ｃｌ）＋。
ステップ２：７－フルオロ－５－（（２'－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール（実施例１４）：Ｅｔ３Ｎ（１．０ｍＬ）及びアセトニトリル（２．０ｍＬ）中の２－（４－クロロ－［２，４'－ビピリミジン］－２'－イル）－５－フルオロイソインドリン（１４－１、１００ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）、５－エチニル－７－フルオロ－１Ｈ－インダゾール（６－１、９７．７ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（５．８１ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の懸濁液を、窒素で１０分間パージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７０．５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７５℃で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、ＤＣＭ中の３％ＭｅＯＨ（７Ｎのアンモニアを含む）で溶出）により精製して、７－フルオロ－５－（（２'－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾールを淡黄色の固体として得た（実施例１４、４２．０ｍｇ、収率：３０％）。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ （ｐｐｍ）： １４．０６ （ｓ， １ Ｈ）， ９．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６０－７．１４ （ｍ， ５ Ｈ）， ４．９２ （ｓ， ４ Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：４５２．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５．５－（（２'－（６－メトキシ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール（実施例１５）。
Figure 2022541829000056
ステップ１：２－（６－メトキシ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル）ピリミジン－４－カルボニトリル（１５－２）：中間体１３－２の手順にしたがって調製した。２０１ｍｇを得た。収率：９９％。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：２５４．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：２－（６－メトキシ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル）ピリミジン－４－カルボキシイミドアミド塩酸塩（１５－３）：中間体１３－３の手順にしたがって調製した。２２０ｍｇを得た。収率：９１％。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：２７１．０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：２'－（６－メトキシ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル）－［２，４'－ピリミジン］－４（３Ｈ）－オン（１５－４）：中間体１３－４の手順にしたがって調製した。２．０ｇを得た。収率：９５％。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：３２３．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４：２－（４－クロロ－［２，４'－ビピリミジン］－２'－イル）－６－メトキシ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン（１５－５）：：中間体１４－１の手順にしたがって調製した。１１０ｍｇを得た。収率：８７％。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：３４１．０７（Ｍ＋Ｈ，３５Ｃｌ）＋，３４３．０７（Ｍ＋Ｈ，３７Ｃｌ）＋。
ステップ５：５－（（２'－（６－メトキシ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール（実施例１５）：実施例１４を合成するためのステップ２の手順にしたがって調製した。褐色の固体として１０１ｍｇを得た。収率：７７％。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ （ｐｐｍ）： ９．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １ Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８４ （ｓ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７０－７．５９ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．４１－７．３８（ｍ， １ Ｈ）， ６．９７－６．８９（ｍ， １ Ｈ）， ４．９１ （ｂｒ， ２ Ｈ）， ４．８７ （ｂｒ， ２ Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３ Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：４４７．１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６．２－（４－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチニル）－［２，４'－ビピリミジン］－２'－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－オール（実施例１６）。
Figure 2022541829000057
酢酸（９ｍＬ）中の３３％のＨＢｒ中の５－（（２'－（６－メトキシ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール（実施例１５、３００ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）の懸濁液を８０℃で６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、実施例１５が完全に消費されたことを示した。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、残留物をＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）に懸濁させた。ＮａＯＨ（１３４．４ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２時間還流した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水（５ｍＬ）でトリチュレートした。固体生成物を濾過により収集し、ＤＣＭで洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の生成物２－（４－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチニル）－［２，４'－ビピリミジン］－２'－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－オール（実施例１６、２５２．０ｍｇ、収率：８６％）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ （ｐｐｍ）： １３．４７ （ｓ， １ Ｈ）， １１．５ （ｓ， １ Ｈ）， ９．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １ Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６９－７．４４ （ｍ， ４ Ｈ）， ６．３９ （ｓ， １ Ｈ）， ４．７０ （ｂｒ， ４ Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：４３３．０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７．５－（（２'－（６－クロロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール（実施例１７）。
Figure 2022541829000058
実施例１５の化合物を合成するための同じ手順にしたがって調製した。黄色の固体として２５ｍｇの生成物を得た。収率：２０％。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ （ｐｐｍ）： １３．４５ （ｓ， １ Ｈ）， ９．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １ Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７０－７．６２ （ｍ， ４ Ｈ）， ４．９９ （ｂｒ， ２ Ｈ）， ４．９４ （ｂｒ， ２ Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：４５１．０５（Ｍ＋Ｈ，３５Ｃｌ）＋，４５３．０５（Ｍ＋Ｈ，３７Ｃｌ）＋。
実施例１８．５－（（６－（２－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール（実施例１８）。
Figure 2022541829000059
ステップ１：２－クロロ－４－（６－クロロピリジン－２－イル）ピリミジン（１８－３）：ＤＭＥ（１８ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の（６－クロロピリジン－２－イル）ボロン酸（１８－２、４６０ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、２，４－ジクロロピリミジン（１８－１、４４３ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３３７ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１．２１ｇ，８．７６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で室温で５分間パージした。得られた混合物を８０℃で２日間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、ＤＣＭで溶出）により精製して、２－クロロ－４－（６－クロロピリジン－２－イル）ピリミジンを白色の固体として得た（１８－３、２４７ｍｇ、収率：３７％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：２２６．１（Ｍ＋Ｈ，３５Ｃｌ，３５Ｃｌ）＋，２２８．１（Ｍ＋Ｈ，３５Ｃｌ，３７Ｃｌ）＋。
ステップ２：２－（４－（６－クロロピリジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）－５－メトキシイソインドリン（１８－４）：ＤＭＦ（４ｍＬ）中の２－クロロ－４－（６－クロロピリジン－２－イル）ピリミジン（１８－３，１００ｍｇ，０．４４２ｍｍｏｌ）、５－メトキシイソインドリン塩酸塩（１－２，８２ｍｇ，０．４４２ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１８４ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間、次に８０℃で７時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、ＤＣＭで溶出）により精製して、２－（４－（６－クロロピリジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）－５－メトキシイソインドリンを白色の固体として得た（１８－４、４４．４ｍｇ、収率：３０％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：３３９．２（Ｍ＋Ｈ，３５Ｃｌ）＋，３４１．２（Ｍ＋Ｈ，３７Ｃｌ）＋。
ステップ３：５－（（６－（２－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール（実施例１８）：Ｅｔ３Ｎ（１．０ｍＬ）及びＭｅＣＮ（２．５ｍＬ）中の２－（４－（６－クロロピリジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）－５－メトキシイソインドリン（１８－４，２０ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）、５－エチニル－１Ｈ－インダゾール（３－１，８．３９ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．１２ｍｇ，０．００５９ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１３．６ｍｇ，０．０１１８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で室温で５分間パージした。反応混合物を７５℃で４時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５－（（６－（２－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾールを黄色の固体（実施例１８、３．３ｍｇ、収率：１３％）として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３－ＣＤ３ＯＤ）： δ （ｐｐｍ）： ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６５ （ｍ， ４ Ｈ）， ７．２２ （ｍ， １ Ｈ）， ６．８６ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．９１ （ｍ， ４ Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：４４５．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１９．７－フルオロ－５－（（６－（２－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール（実施例１９）。
Figure 2022541829000060
Ｅｔ３Ｎ（１．０ｍＬ）及びＭｅＣＮ（３．０ｍＬ）中の２－（４－（６－クロロピリジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）－５－メトキシイソインドリン（１８－４，２１．６ｍｇ，０．０６３８ｍｍｏｌ）、５－エチニル－７－フルオロ－１Ｈ－インダゾール（６－１、９．１ｍｇ、０．０３６８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．２２ｍｇ，０．００６４５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１４．９ｍｇ，０．００６３８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で室温で５分間パージした。反応混合物を７５℃で４時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０：１で溶出）により精製して、７－フルオロ－５－（（６－（２－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾールをアイボリー色の固体として得た（実施例１９、５．６ｍｇ、収率：１９％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：４６３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０．５－（（６－（２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール（実施例２０）。
Figure 2022541829000061
ステップ１：２－（４－（６－クロロピリジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）－５－フルオロイソインドリン（２０－１）：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－クロロ－４－（６－クロロピリジン－２－イル）ピリミジン（１８－３，１６７ｍｇ，０．７３９ｍｍｏｌ）、５－フルオロイソインドリン塩酸塩（１３－１，１３８ｍｇ，０．７３９ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（３０７ｍｇ，２．２２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間、次に８０℃で７時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を水（５ｍＬ）でクエンチした。固体生成物を濾過により収集し、水（３×５ｍＬ）及びヘキサン（３×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、灰色の固体として２－（４－（６－クロロピリジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）－５－フルオロイソインドリンを得た（２０－１、１９０ｍｇ、収率：７９％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：３２７．２（Ｍ＋Ｈ，３５Ｃｌ）＋，３２９．２（Ｍ＋Ｈ，３７Ｃｌ）＋。
ステップ２：５－（（６－（２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール（実施例２０）。Ｅｔ３Ｎ（１．５ｍＬ）及びアセトニトリル（４．５ｍＬ）中の２－（４－（６－クロロピリジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）－５－フルオロイソインドリン（２０－１，７０ｍｇ，０．２１４ｍｍｏｌ）、５－エチニル－１Ｈ－インダゾール（３－１，３０．１ｍｇ，０．２１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４９．５ｍｇ，０．０４２８ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（４．０８ｍｇ，０．０２１４ｍｍｏｌ）の懸濁液を窒素で５分間パージした。得られた混合物を７５℃で４時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮し、粗生成物を酢酸エチル及びＤＣＭで洗浄して精製し、５－（（６－（２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾールをアイボリー色の固体として得た（実施例２０，５７．５ｍｇ，収率：６２％）。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ （ｐｐｍ）： １３．４７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１６ （ｍ， ２ Ｈ）， ８．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６２ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．４８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１７ （ｍ， １ Ｈ）， ４．９７ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．８８ （ｍ， ２ Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：４３３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２１．７－フルオロ－５－（（６－（２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール（実施例２１）。
Figure 2022541829000062
Ｅｔ３Ｎ（１．５ｍＬ）及びアセトニトリル（４．５ｍＬ）中の２－（４－（６－クロロピリジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）－５－フルオロイソインドリン（２０－１，７０ｍｇ，０．２１４ｍｍｏｌ）、５－エチニル－７－フルオロ－１Ｈ－インダゾール（６－１，３４．３ｍｇ，０．２１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４９．５ｍｇ，０．０４２８ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（４．０８ｍｇ，０．０２１４ｍｍｏｌ）の懸濁液を窒素で５分間パージした。得られた混合物を７５℃で４時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮し、粗生成物を酢酸エチル及びＤＣＭで洗浄して精製し、７－フルオロ－５－（（６－（２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾールを白色の固体として得た（実施例２１，１０ｍｇ，収率：１０％）。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ （ｐｐｍ）： １３．９８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １ Ｈ）， ８．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０２ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．２６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１７ （ｍ， １ Ｈ）， ４．９７ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．８８ （ｍ， ２ Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：４５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２．２－（（２－（４－（６－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチニル）ピリジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）イソインドリン－５－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミン（実施例２２）。
Figure 2022541829000063
ステップ１：２－（（２－（４－（６－クロロピリジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）イソインドリン－５－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミン（２２－２）：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－クロロ－４－（６－クロロピリジン－２－イル）ピリミジン（１８－３、２００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、２－（イソインドリン－５－イルオキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミン（２２－１、ＷＯ２００８００５５６５にしたがって調製、２０２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５１７ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の混合物を４５℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、ＤＣＭ中の０～５％のＭｅＯＨ（７ＭのＮＨ３を含む）で溶出）により精製して、２－（（２－（４－（６－クロロピリジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）イソインドリン－５－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタナミンを黄色がかった固体として得た（２２－２、１００．２ｍｇ、収率：３８％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：３９６．１（Ｍ＋Ｈ，３５Ｃｌ）＋，３９８．１（Ｍ＋Ｈ，３７Ｃｌ）＋。
ステップ２：２－（（２－（４－（６－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチニル）ピリジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）イソインドリン－５－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミン（実施例２２）：Ｅｔ３Ｎ（１．０ｍＬ）及びアセトニトリル（３．０ｍＬ）中の２－（（２－（４－（６－クロロピリジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）イソインドリン－５－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミン（２２－２，１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、５－エチニル－１Ｈ－インダゾール（３－１，４３．６ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５７．８ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（５．７ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）の懸濁液を窒素で１０分間パージした。得られた混合物を７５℃で３．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、ＤＣＭ中の０～５％ＭｅＯＨ（７ＭのＮＨ３を含む）で溶出）により精製して、２－（（２－（４－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチニル）ピリジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）イソインドリン－５－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミンを白色の固体として得た（実施例２２）。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ （ｐｐｍ）： ８．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．８５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６４－７．６１ （ｍ ， １ Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８５ （ｍ， ２ Ｈ）， ４．９４－４．８６ （ｂｒ， ４ Ｈ）， ４．０６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７６ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ６ Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：５０２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２３．５－（（６－（２－（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）イソインドリン－２－イル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール（実施例２３）。
Figure 2022541829000064
ステップ１：２－（４－（６－クロロピリジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）イソインドリン（２３－２）。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－クロロ－４－（６－クロロピリジン－２－イル）ピリミジン（１８－３、８０．６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、５－（４－メチルピペラジン－１－イル）イソインドリン（２３－１、ＷＯ２０１７００７７５６にしたがって調製、１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（５０４ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）の混合物を５５℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、ＤＣＭ中の０～５％のＭｅＯＨ（７ＭのＮＨ３を含む）で溶出）により精製して、２－（４－（６－クロロピリジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）イソインドリンを黄色がかった固体として得た（２３－２、４１ｍｇ、収率：２０％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：４０７．２（Ｍ＋Ｈ，３５Ｃｌ）＋，４０９．２（Ｍ＋Ｈ，３７Ｃｌ）＋。
ステップ２：５－（（６－（２－（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）イソインドリン－２－イル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール（実施例２３）：Ｅｔ３Ｎ（１．０ｍＬ）及びアセトニトリル（３．０ｍＬ）中の２－（４－（６－クロロピリジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）イソインドリン（２３－２，４１ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、５－エチニル－１Ｈ－インダゾール（３－１，１７．７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２３ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（１．９ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）の懸濁液を窒素で１０分間パージした。得られた混合物を７５℃で７時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、ＤＣＭ中の０～５％ＭｅＯＨ（７ＭのＮＨ３を含む）で溶出）により精製して、５－（（６－（２－（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）イソインドリン－２－イル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾールを白色の固体として得た（実施例２３）。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ （ｐｐｍ）： ８．６０ （ｓ， １ Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １ Ｈ）， ８．０６ （ｍ， １ Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５７ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １ Ｈ）， ６．９９ （ｓ， １ Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．８７－４．８０ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ４ Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ４ Ｈ）， ０．８２ （ｓ， ３ Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：５１３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２４．５－（（３－フルオロ－５－（２－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）ピリミジン－４－イル）フェニル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール（実施例２４）。
Figure 2022541829000065
ステップ１：４－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－２－クロロピリミジン（２４－２）：２．０ＭのＫ２ＣＯ３（ａｑ、１５．０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）及びジメトキシエタン（３０．０ｍＬ）の混合物中の３－ブロモ－５－フルオロベンゼンブロン酸（ｂｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（２４－１、２．１８８ｇ、１０ｍｍｏｌ）、２，４－ジクロロピリミジン（１８－１、１．６３４ｇ、１１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（５７７．８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間窒素でパージした。得られた混合物を９０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、ＤＣＭで溶出）により精製して、４－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－２－クロロピリミジンを白色の固体として得た（２４－２、１．９９５ｇ、収率：６９％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：２８７．２（Ｍ＋Ｈ，３５Ｃｌ，７９Ｂｒ）＋，２８９．２（Ｍ＋Ｈ，３５Ｃｌ，８１Ｂｒまたは３７Ｃｌ，７９Ｂｒ）＋，２９１．２（Ｍ＋Ｈ，３７Ｃｌ，８１Ｂｒ）＋。
ステップ２：５－（（３－（２－クロロピリミジン－４－イル）－５－フルオロフェニル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール（２４－３）：Ｅｔ３Ｎ（１９．５ｍＬ）及びＭｅＣＮ（４８．８ｍＬ）中の４－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－２－クロロピリミジン（２４－２、８５４．７ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、５－エチニル－１Ｈ－インダゾール（３－１、５００．３ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５５．９ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（６７７．９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間窒素でパージした。反応混合物を７５℃で２時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して褐色の固体を得、これをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、ＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨで溶出）により精製して５－（（３－（２－クロロピリミジン－４－イル）－５－フルオロフェニル）エチニル）－１Ｈ－インダゾールを淡黄色の固体として得た（２４－３、５８２ｍｇ、収率：５７％）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：３４９．２（Ｍ＋Ｈ，３５Ｃｌ）＋，３５１．２（Ｍ＋Ｈ，３７Ｃｌ）＋。
ステップ３：５－（（３－フルオロ－５－（２－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）ピリミジン－４－イル）フェニル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール（実施例２４）：ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の５－（（３－（２－クロロピリミジン－４－イル）－５－フルオロフェニル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール（２４－３、４７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、５－メトキシイソインドリン塩酸塩（１－２、３７．５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２８．４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で５分間パージし、次いで１００℃で５時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を２ｍＬのＨＣｌ水溶液（ｐＨ：約５～６）で希釈した。水層をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、次いで濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、ＤＣＭ中の０～４％のＭｅＯＨ（７ＭのＮＨ３を含む）で溶出）により精製し、５－（（３－フルオロ－５－（２－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）ピリミジン－４－イル）フェニル）エチニル－１Ｈ－インダゾールを淡黄色の固体として得た（実施例２４、２５ｍｇ、収率：４２％）。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ （ｐｐｍ）： ８．７２ （ｍ， １ Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １ Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ）， ４．８５－４．９７ （ｂｒ， ４ Ｈ）。３．８３ （ｓ， ３ Ｈ）．。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：４６２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２５．５－（（３－フルオロ－５－（２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）ピリミジン－４－イル）フェニル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール（実施例２５）。
Figure 2022541829000066
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５－（（３－（２－クロロピリミジン－４－イル）－５－フルオロフェニル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール（２４－３、７７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、５－フルオロイソインドリン塩酸塩（１３－１、５７．５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１１３．７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で５分間パージし、８０℃で３時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を真空下で濃縮し、固体を収集し、ＤＣＭ中の５％のＭｅＯＨ（７．０ＭのＮＨ３を含む）５０ｍＬで洗浄し、５－（（３－フルオロ－５－（２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）ピリミジン－４－イル）フェニル）エチニル）－１Ｈ－インダゾールを白色の固体として得た（実施例２５，５２ｍｇ，収率：５４％）。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ （ｐｐｍ）： １３．２３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５６ （ｍ， １ Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １ Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．７１－７．６８ （ｂｒ， １ Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．４２ （ ｓ， １ Ｈ）， ７．１４ （ｔ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．８５－４．９７ （ｂｒ， ４ Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：４５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２６．５－（（３－（２－（５－クロロイソインドリン－２－イル）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロフェニル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール（実施例２６）。
Figure 2022541829000067
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５－（（３－（２－クロロピリミジン－４－イル）－５－フルオロフェニル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール（２４－３、６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、５－クロロイソインドリン塩酸塩（２６－１、４９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（８８．９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で５分間パージし、８０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を真空下で濃縮し、固体を収集し、ＤＣＭ中の５％のＭｅＯＨ（７．０ＭのＮＨ３を含む）５０ｍＬで洗浄し、５－（（３－（２－（５－クロロイソインドリン－２－イル）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロフェニル）エチニル）－１Ｈ－インダゾールを白色の固体として得た（実施例２６，４８ｍｇ，収率：６１％）。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ （ｐｐｍ）： １３．３２ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １ Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．６１－７．５８ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．５３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．４０ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．３４ （ｍ ， １ Ｈ）， ４．８４－４．９８ （ｂｒ， ４ Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：４６６．３（Ｍ＋Ｈ，３５Ｃｌ）＋，４６８．３（Ｍ＋Ｈ，３７Ｃｌ）＋。
実施例２７．５－（（３－（２－（５－ブロモイソインドリン－２－イル）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロフェニル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール（実施例２７）。
Figure 2022541829000068
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５－（（３－（２－クロロピリミジン－４－イル）－５－フルオロフェニル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール（２４－３、５８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、５－ブロロイソインドリン塩酸塩（２７－１、５８．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（８５．８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で５分間パージし、８０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を真空下で濃縮し、固体を収集し、ＤＣＭ中の５％のＭｅＯＨ（７．０ＭのＮＨ３を含む）５０ｍＬで洗浄し、５－（（３－（２－（５－ブロモイソインドリン－２－イル）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロフェニル）エチニル）－１Ｈ－インダゾールを白色の固体として得た（実施例２７，４１ｍｇ，収率：４７％）。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ （ｐｐｍ）： １３．３４ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １ Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １ Ｈ）， ８．０８ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．７０－７．６６ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４３ （ｍ， １ Ｈ）， ４．８７－５．００ （ｂｒ， ４ Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：５１０．３（Ｍ＋Ｈ，７９Ｂｒ）＋，５１２．３（Ｍ＋Ｈ，８１Ｂｒ）＋。
実施例２８．２－（（２－（４－（３－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチニル）－５－フルオロフェニル）ピリミジン－２－イル）イソインドリン－５－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミン（実施例２８）。
Figure 2022541829000069
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５－（（３－（２－クロロピリミジン－４－イル）－５－フルオロフェニル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール（２４－３、１２９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、２－（イソインドリン－５－イルオキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミン（２２－１、１５２．４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１９１．３ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で５分間パージし、８０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、ＤＣＭ中の０～４％ＭｅＯＨ（７ＭのＮＨ３を含む）で溶出）により精製して、２－（（２－（４－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチニル）－５－フルオロフェニル）ピリミジン－２－イル）イソインドリン－５－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミンを淡黄色の固体として得た（実施例２８，１３６ｍｇ，収率：７１％）。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ （ｐｐｍ）： ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．０９ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．６３－７．５２ （ｍ ， ３ Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２５ （ｂｒ， １ Ｈ）， ７．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．９１－４．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ６ Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：５１９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２９．５－（（３－フルオロ－５－（２－（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）イソインドリン－２－イル）ピリミジン－４－イル）フェニル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール（実施例２９）。
Figure 2022541829000070
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５－（（３－（２－クロロピリミジン－４－イル）－５－フルオロフェニル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール（２４－３、１１１．６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、５－（４－メチルピペラジン－１－イル）イソインドリン（２３－１、６６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（３３０．９ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の混合物を窒素で１０分間パージし、８０℃で２時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、ＤＣＭ中の０～４％ＭｅＯＨ（７ＭのＮＨ３を含む）で溶出）により精製して、５－（（３－フルオロ－５－（２－（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）イソインドリン－２－イル）ピリミジン－４－イル）フェニル）エチニル）－１Ｈ－インダゾールを淡黄色の固体として得た（実施例２９，８０ｍｇ，収率：４１％）。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ （ｐｐｍ）： １０．３７ （ｂｒ， １ Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １ Ｈ）， ８．０３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ Ｈ）， ８．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．０１－４．９２ （ｍ ， ４ Ｈ）， ３．２４ （ｍ， ４ Ｈ），２．６２ （ｍ， ４ Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３ Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：５３０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３０．５－（（２'－（５－ブロモイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール（実施例３０）。
Figure 2022541829000071
ステップ１：１－（４－ヒドロキシピリミジン－２－イル）エテノン（３０－２）：ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の２－（１－ヒドロキシエチル）ピリミジン－４－オール（３０－１、Ｂ．Ｌ．Ｍｙｌａｒｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，４４（１７），２６９５－２７００にしたがって調製、１．００ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（４．５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣは反応が完了したことを示した。１０％のＮａ２Ｓ２Ｏ３（ａｑ）と飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）の１：１混合物２０ｍＬを加えて、反応をクエンチした。混合物を、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ，ＤＣＭ中０～５％ＭｅＯＨで溶出）により精製し、１－（４－ヒドロキシピリミジン－２－イル）エテノンをオフホワイト固体として得た（３０－２，約１．０ｇ，収率：定量的）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：１３９．０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：１－（４－クロロピリミジン－２－イル）エテノン（３０－３）。１－（４－ヒドロキシピリミジン－２－イル）エテノン（３０－２、約１．０ｇ）ＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）の混合物を６５℃で３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を室温まで冷却した後、過剰量のＰＯＣｌ３を真空下で除去し、残留物を精製せずに次のステップで直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：１５７．０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル ５－（（２－アセチルピリミジン－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（３０－５）：ＴＥＡ（７．５ｍＬ）及びＭｅＣＮ（１１．３ｍＬ）中の１－（４－クロロピリミジン－２－イル）エテノン（３０－３、１７７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル ５－エチニル－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（３０－４、３５７ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２５４．２ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（２０．９ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で１５分間パージした。その後、得られた混合物を６５℃で０．５時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。室温まで冷却した後、固形物を濾過により除去し、濾過物を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ，ヘキサン中の０～５０％の酢酸エチルで溶出）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ５－（（２－アセチルピリミジン－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレートを橙色の固体として得て（３０－５）、これをさらに精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：３６３．１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル５－（（２－（３－（ジメチルアミノ）アクリロイル）ピリミジン－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（３０－６）：ｔｅｒｔ－ブチル ５－（（２－アセチルピリミジン－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（３０－５、５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦ－ＤＭＡ，０．５ｍＬ）の混合物を９０℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過し、濾過物を真空下で濃縮した。残りの溶媒をトルエンで共沸的に除去して、ｔｅｒｔ－ブチル ５－（（２－（３－（ジメチルアミノ）アクリロイル）ピリミジン－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（３０－６）を得て、これを精製せずに次のステップに使用したＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：４１８．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ５：５－（（２'－（５－ブロモイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール（実施例２０）：無水ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ５－（（２－（３－（ジメチルアミノ）アクリロイル）ピリミジン－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（３０－６、６５ｍｇ、粗生成物）、５－ブロモイソインドリン－２－カルボキシイミドアミド（３０－７、６５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、及びＫＯＨ（３１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で３０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは反応が完了したことを示した。室温まで冷却した後、反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、ＤＣＭ中の０～５％ＭｅＯＨで溶出）により精製して、５－（（２'－（５－ブロモイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール（実施例２０）を黄色の固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ （ｐｐｍ）： ８．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ）， ７．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ）， ７．６３ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ０．３ Ｈｚ， １ Ｈ）７．５３－７．５１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４９ （ｂｒ， １ Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５４ Ｈｚ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ）， ４．９３－５．１０ （ｍ， ４ Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：４９４．００（Ｍ＋Ｈ，７９Ｂｒ）＋，４９６．００（Ｍ＋Ｈ，８１Ｂｒ）＋。
上記は、本発明の化合物への合成経路の単なる例示である。本発明の上記の化合物、組成物、及び方法は、以下の実施例によって説明され、これらは、本発明の態様の単なる例示であり、限定するものではない。
実施例３１．３－フルオロ－５－（（２'－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール（実施例３１）。
Figure 2022541829000072
ステップ１：３－フルオロ－５－（（トリメチルシリル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール（３１－２）：窒素下で、５－ブロモ－３－フルオロ－１Ｈ－インダゾール（３１－１（ＣＡＳ＃１２１１５３７－０９－５、市販されているか、ＷＯ ２０１９／２２５５５２にしたがって容易に調製できる）（６．０ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（４－２、５．４８ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２１０．６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（８．０ｍＬ）の混合物に、アセトニトリル（３０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を７０℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。室温まで冷却した後、反応混合物を濾過し、濾過物を濃縮し、水（３×３０ｍＬ）で洗浄した。固体を、精製せずに次のステップで直接使用した。
ステップ２：５－エチニル－３－フルオロ－１Ｈ－インダゾール（３１－３）：ステップ１からの残留物のメタノール（５０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（２．２３２ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。水層を収集し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、５－エチニル－３－フルオロ－１Ｈ－インダゾール（３１－３）をオフホワイト固体として得て、これを精製せずに次のステップで直接使用した。
ステップ３：３－フルオロ－５－（（２'－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール（実施例３１）：Ｅｔ３Ｎ（１．５ｍＬ）及びアセトニトリル（５．０ｍＬ）中の２－（４－クロロ－［２，４'－ビピリミジン］－２'－イル）－５－フルオロイソインドリン（１４－１、２５０ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ）、５－エチニル－３－フルオロ－１Ｈ－インダゾール（３１－３、１８３．０ｍｇ、１．１４４ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（１４．５ｍｇ、０．０７６２ｍｍｏｌ）の懸濁液をガラスバイアルに取り、窒素ガスで１０分間パージし、次いでＰｄ（Ｐｈ３）４（８８．０１ｍｇ，０．０７６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７５℃で１時間撹拌した。完了後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨでトリチュレート（５ｍＬ、２回）により精製し、３－フルオロ－５－（（２'－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール（実施例３１，２５０．０ｍｇ，収率：７３％）を淡褐色の固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ （ｐｐｍ）： １２．９９ （ｓ， １Ｈ）， ９．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７６ － ７．６１ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．５４ － ７．４５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．４０ － ７．４１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２２ － ７．１６ （ｍ， １ Ｈ）， ４．９４ （ｂｒｓ， ４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：４５２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３２．５－（（２'－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（実施例３２）。
Figure 2022541829000073
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル－５－エチニル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（３２－１）：ＤＣＭ（２５．０ｍＬ）中の化合物５－エチニル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（ＣＡＳ＃１２０７３５１－１５－２、市販されているか、Ｘ．Ｒｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１３，５６，８７９－８９４にしたがって容易に調製できる）（０．４ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、０．２５ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（Ｂｏｃ２Ｏ、０．５８ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）とに分配した。有機層を収集し、水層をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を中性アルミナ上でカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル－５－エチニル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（３２－１，２５０ｍｇ，収率：５１％）を淡黄色のガムとして得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：２４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル－５－（（２'－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（３２－２）：Ｅｔ３Ｎ（０．２５ｍＬ）及びアセトニトリル（２．０ｍＬ）中の２－（４－クロロ［２，４'－ビピリミジン］－２'－イル）－５－フルオロイソインドリン（１４－１、５０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル－５－エチニル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（３２－１、４４．５ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（２．９ｍｇ、０．０１５２ｍｍｏｌ）の懸濁液をガラスバイアルに取り、窒素ガスで１０分間パージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１７．６ｍｇ，０．０１５２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７５℃で２２時間、ＬＣ－ＭＳが反応の完了を示すまで撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を中性アルミナ上でのカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）により精製し（ヘキサン中の２０％ＤＣＭ、ヘキサン中の５０％ＤＣＭ、続いてＤＣＭ中の２％ＭｅＯＨで溶出）、ｔｅｒｔ－ブチル－５－（（２'－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（３２－２、５０ｍｇ、収率：６１％）を淡褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：５３５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：５－（（２'－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（実施例３２）：ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３０％ＴＦＡ中のｔｅｒｔ－ブチル－５－（（２'－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（３２－２、４８．０ｍｇ、０．０８９７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮乾固し、残留物をＮａＨＣＯ３水溶液（最小量を使用した）で中和した。沈殿した生成物を遠心分離して収集した。固体生成物中の微量の水をトルエンと共蒸留により共沸的に除去し、５－（（２'－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（実施例３２、３１ｍｇ、収率：７９％）を褐色の固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ （ｐｐｍ）： １４．０５ （ｓ， １ Ｈ）， ９．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５２ － ７．３８ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３４ － ７．２４ （ｍ，１ Ｈ）， ７．１８ － ７．０８ （ｍ， １ Ｈ）， ４．８９ （ｂｒｓ， ４ Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：４３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３３．５－（（２'－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（実施例３３）。
Figure 2022541829000074
ステップ１：２－（４－クロロ－［２，４'－ビピリミジン］－２'－イル）－５－メトキシイソインドリン（３３－１）：１４－１の手順にしたがって１－７をＰＯＣｌ３で処理することにより調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：３４０．０（Ｍ＋Ｈ，３５Ｃｌ）＋，３４２．０（Ｍ＋Ｈ，３７Ｃｌ）＋。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル－５－（（２'－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（３３－２）：Ｅｔ３Ｎ（０．２５ｍＬ）及びアセトニトリル（２．０ｍＬ）中の２－（４－クロロ［２，４'－ビピリミジン］－２'－イル）－５－メトキシイソインドリン（３３－１、５０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル－５－エチニル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（３２－１、４３．０ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（２．８ｍｇ、０．０１４７ｍｍｏｌ）の懸濁液をガラスバイアルに取り、窒素ガスで１０分間パージした。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６．９ｍｇ，０．０１４７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７５℃で２２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗混合物を中性アルミナ上でのカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）により精製し（ヘキサン中の２０％ＤＣＭ、ヘキサン中の５０％ＤＣＭ、続いてＤＣＭ中の２％ＭｅＯＨで溶出）、ｔｅｒｔ－ブチル－５－（（２'－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（３３－２、４７ｍｇ、収率：５８％）を淡褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：５４７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：５－（（２'－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（実施例３３）：ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の３０％ＴＦＡ中のｔｅｒｔ－ブチル－５－（（２'－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（３３－２、４５．０ｍｇ、０．０８２３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で完全に蒸発させ、残留物をＮａＨＣＯ３水溶液（最小量を使用した）で中和した。沈殿した生成物を遠心分離して収集した。固体生成物中の微量の水をトルエンと共蒸留により共沸的に除去し、５－（（２'－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（実施例３３、３０ｍｇ、収率：８２％）を褐色の固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ （ｐｐｍ）： １４．１ （ｓ， １ Ｈ）， ９．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １ Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．４２ － ７．３０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．１４ － ７．０６ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．９１ （ｔ， Ｊ ＝ １２．９ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３ Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：４４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３４．５－（（４－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－２'－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール（実施例３４）。
Figure 2022541829000075
ステップ１：２－クロロピリミジン－４－カルボキシイミドアミドＨＣｌ塩（３４－１）：ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の２－クロロピリミジン－４－カルボニトリル（１－１，２０ｇ，１４３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮａＯＣＨ３（５．４２ｇ，１００．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で４０分間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（１５．３ｇ、２８６．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で２．５時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を真空下で除去して、２－クロロピリミジン－４－カルボキシイミドアミドＨＣｌ塩（３４－１）を褐色がかった固体として得て、これをさらに精製せずに次のステップで直接使用した。
ステップ２：２'－クロロ－［２，４'－ビピリミジン］－４（３Ｈ）－オン（３４－２）。ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の（Ｅ）－１，１，１－トリクロロ－４－エトキシブト－３－エン－２－オン（１－６、３１．２ｇ、１４３ｍｍｏｌ）の溶液を、２ＭのＮａＯＨ水溶液（２８６ｍＬ）及び臭化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＢ、触媒０．６ｇ）中の２－クロロピリミジン－４－カルボキシイミドアミドＨＣｌ塩（３４－１、２７．６ｇ、１４３ｍｍｏｌ）の激しく撹拌した混合物に加えた。得られた混合物を室温で７時間撹拌した。水層を回収し、濃塩酸でｐＨ約２まで酸性化し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、２'－クロロ－［２，４'－ビピリミジン］－４（３Ｈ）－オン（３４－２，１２．０８ｇ）を黄色の固体として得て、これをさらに精製せずに次のステップで直接使用した。
ステップ３：２'，４－ジクロロ－２，４'－ビピリミジン（３４－３）：Ｎ２下で、無水アセトニトリル中のステップ２の２'－クロロ－［２，４'－ビピリミジン］－４（３Ｈ）－オン（３４－２）の懸濁液にＰＯＣｌ３を滴下して加えた。得られた混合物を６５℃で４０分間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。過剰のＰＯＣｌ３を減圧下で完全に除去し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３とＤＣＭ（ｐＨ約８）とに分配した。生成物をＤＣＭ（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）により精製し（ＤＣＭ：ＥＡ＝１０：１）、所望の生成物２'，４－ジクロロ－２，４'－ビピリミジン（３４－３）を白色の固体として得た（収率：６８％）。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ （ｐｐｍ）： ９．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３４ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３５ Ｈｚ， １ Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：２２６．９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４：２－（２'－クロロ－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）－５－フルオロイソインドリン（３４－４）：無水アセトニトリル（２ｍＬ）中の２'，４－ジクロロ－２，４'－ビピリミジン（３４－３、０．２ｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）及び５－フルオロイソインドリン塩酸塩（１３－１、１６０．６ｍｇ、０．９２４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、室温でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ、０．６１ｍＬ、３．５２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）により精製し（１００％ＤＣＭ、ＤＣＭ中の１％ＭｅＯＨ、続いてＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨで溶出）、２－（２'－クロロ－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）－５－フルオロイソインドリン（３４－４、１１０ｍｇ、収率：３８％）を褐色の綿毛状の（ｆｌｕｆｆｙ）固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：３２８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ５：５－（（４－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－２'－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール（実施例３４）：Ｅｔ３Ｎ（０．５ｍＬ）及びアセトニトリル（２．０ｍＬ）中の２－（２'－クロロ－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）－５－フルオロイソインドリン（３４－４、５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、５－エチニル－１Ｈ－インダゾール（３－１、３２．５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、及びＣｕＩ（２．８６ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の懸濁液をガラスバイアルに取り、窒素ガスで１０分間パージした。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１７．３ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７５℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯでのフラッシュクロマトグラフィー（移動相：ＤＣＭ中の３％メタノール（７Ｎのアンモニアを含む））により精製し、所望の化合物５－（（４－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－２'－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール（実施例３４、５．０ｍｇ、収率：８％）を淡褐色の固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ （ｐｐｍ）： １３．３８ （ｓ， １Ｈ）， ９．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６８ － ７．５２ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．５１ － ７．４０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．３８ － ７．２５ （ｍ， １ Ｈ）， ７．２７ － ７．１８ （ｍ， １ Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：４３４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３５．５－（（２'－（２，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（４Ｈ）－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール（実施例３５）：
Figure 2022541829000076
ステップ１：２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾールＴＦＡ塩（３５－２）：ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－２，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（４Ｈ）－カルボキシレート（３５－１，２００ｍｇ，０．９５６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を室温で滴下して加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を真空下で濃縮し、２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾールＴＦＡ塩（３５－２、５２ｍｇ、収率：５０％）を得て、これを精製せずに次のステップで直接使用した。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル ５－（（２'－クロロ－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（３５－３）：Ｎ２下で、２'，４－ジクロロ－２，４'－ビピリミジン（３４－３、１．０ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル ５－エチニル－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（３０－４、１．１８ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８５．５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．０２５ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮＥｔ３（２．４ｍＬ）、続いてＭｅＣＮ（３０ｍＬ）を加えた。得られた混合物をＮ２で１０分間脱気し、次いで７０～７２℃で６時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を室温で一晩放置した。沈殿物を濾過により収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、所望の生成物ｔｅｒｔ－ブチル ５－（（２'－クロロ－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（３５－３、収率：７０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．９７ （ｄ， Ｊ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８５ （ｄ， Ｊ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ＝ ４．８ Ｈｚ １Ｈ）， ８．２６－８．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０８（ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｍ， １Ｈ）， ８．５６ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ （ｓ， ９Ｈ）， ＭＳ （ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：５３３．１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル ５－（（２'－（ピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（２Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（３５－４）：無水ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ、１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ５－（（２'－クロロ－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（３５－３，５０ｍｇ，０．１１６ｍｍｏｌ）、及び２，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾールＴＦＡ塩（３５－２，２５．３ｍｇ，０．２３２ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、室温でトリエチルアミン（０．１ｍＬ，０．７１７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を７０℃で２０時間撹拌した。得られた溶液を、室温まで冷却し、次いで、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈した。水相をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル ５－（（２'－（ピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（２Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（３５－４）を得て、これをさらに精製せずに次のステップで直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：５０６．２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４：５－（（２'－（２，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（４Ｈ）－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール（実施例３５）：ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ５－（（２'－（２，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（４Ｈ）－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（３５－４）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を室温で滴下して加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。次に、得られた混合物を真空下で濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）により精製し、５－（（２'－（２，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（４Ｈ）－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール（実施例３５、２０ｍｇ、収率：２ステップで４３％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ （ｐｐｍ）：９．０７ （ｄ， Ｊ＝ ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２５ （ｍ， １ Ｈ）， ８．２１ （ｍ， １ Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６９－７．６４ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．６０ （ｍ， １ Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．６９ （ｍ， ４ Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：４０６．２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３６．５－（（２'－（６－（４－（２－メトキシエチル）ピペラジン－１－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾールトリフルオロ酢酸塩（実施例３６）：
Figure 2022541829000077
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル ６－（４－（２－メトキシエチル）ピペラジン－１－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート（３６－３）：２０ｍＬのガラスバイアル中で、トルエン中のｔｅｒｔ－ブチル６－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２（３Ｈ）－カルボキシレート（３６－１、３００ｍｇ、１．１７８ｍｍｏｌ）、１－（２－メトキシエチル）ピペラジン（３６－２、２０３．８ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５６５．５ｍｇ，５．８９ｍｍｏｌ）、及び（２－ビフェニル）ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（ＪｏｈｎＰｈｏｓ，１７．６ｍｇ，０．０５８８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で窒素ガスにより３分間パージした。次に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７．２ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で一晩、Ｎ２下で撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）により精製し（ヘキサン中の５０％ＤＣＭから１００％ＤＣＭ、続いてＤＣＭ中の２％ＭｅＯＨで溶出）、ｔｅｒｔ－ブチル ６－（４－（２－メトキシエチル）ピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２（３Ｈ）－カルボキシレート（３６－３、５０ ｍｇ、収率：１２％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：３６３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２及び３：６－（４－（２－メトキシエチル）ピペラジン－１－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジンＨＣｌ塩（３６－４）及びｔｅｒｔ－ブチル ５－（（２'－（６－（４－（２－メトキシエチル）ピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２（３Ｈ）－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（３６－５）：２０ｍＬのガラスバイアル中で、ジオキサン（３．０ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌ中のｔｅｒｔ－ブチル ６－（４－（２－メトキシエチル）ピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２（３Ｈ）－カルボキシレート（３６－３、４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。溶媒を真空下で完全に除去し、粗生成物（３６－４）に、ｔｅｒｔ－ブチル ５－（（２'－クロロ－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（３５－３，４７．７ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６０．８ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１．０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を７０℃で４時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を中性アルミナ上でのカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）により精製し（ヘキサン中の２０％ＤＣＭ、ヘキサン中の５０％ＤＣＭ、続いて１００％ＤＣＭで溶出）、ｔｅｒｔ－ブチル ５－（（２'－（６－（４－（２－メトキシエチル）ピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２（３Ｈ）－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（３６－５，１５ｍｇ，収率：２１％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：６５９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４：５－（（２'－（６－（４－（２－メトキシエチル）ピペラジン－１－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾールトリフルオロ酢酸塩（実施例３６）：ＤＣＭ中の３０％ＴＦＡ中のｔｅｒｔ－ブチル５－（（２'－（６－（４－（２－メトキシエチル）ピペラジン－１－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２（３Ｈ）－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（３６－５、１４．０ｍｇ、０．０２１２５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、これをエーテル（２×５ｍＬ）でトリチュレートにより精製して、５－（２'－（６－（４－（２－メトキシエチル）ピペラジン－１－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾールトリフルオロ酢酸塩（実施例３６，５．０ｍｇ，収率：４２％）を褐色の固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ （ｐｐｍ）： １３．４４ （ｓ， １Ｈ）， ９．７５ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ９．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２７－８．１９ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６８－７．５７ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．０８－７．０６ （ｍ， １ Ｈ）， ４．８６ （ｂｒｓ， ２ Ｈ）， ４．３７ （ｂｒｓ， ２ Ｈ）， ３．６７－３．６６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５８ － ３．４９ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．４４－３．３０ （ｍ， ５ Ｈ）， ３．１８ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．３４ － ２．２０ （ｍ， ２ Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：５５９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３７．５－（（２'－（６－（２－メトキシエトキシ）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール（実施例３７）：
Figure 2022541829000078
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル ６－（２－メトキシエトキシ）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート（３７－３）：アセトニトリル（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ６－ヒドロキシ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２（３Ｈ）－カルボキシレート（３７－１、５０ｍｇ、０．２１１６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２－クロロエチル－メチルエーテル（３７－２、４８．３μＬ、０．５２９ｍｍｏｌ）、続いてＣｓ２ＣＯ３（３４４．７ｍｇ、１．０５８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で完全に除去し、残留物を、中性アルミナ上でカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）により、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ、続いて１００％ＥｔＯＡｃで連続溶出することにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル ６－（２－メトキシエトキシ）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート（３７－３、３０．１ｍｇ、収率：４８％）をガム状固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：２９５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２及び３：６－（２－メトキシエトキシ）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジンＨＣｌ塩（３７－４）及びｔｅｒｔ－ブチル－５－（（２'－（６－（２－メトキシエトキシ）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（３７－５）：２０ｍＬガラスバイアル中で、ジオキサン（１．０ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌ中のｔｅｒｔ－ブチル ６－（２－メトキシエトキシ）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート（３７－３、１８．７ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で完全に除去して、粗生成物３７－４を得た。この粗生成物に、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ５－（（２'－クロロ－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（３５－３、２５．０ｍｇ、０．０５７７ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３２．２μＬ、０．２３１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で蒸発させて、残留物を中性アルミナ上でのカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）により精製し（ヘキサン中の２０％ＤＣＭ、ヘキサン中の５０％ＤＣＭ、続いて１００％ＤＣＭで溶出）、ｔｅｒｔ－ブチル－５－（（２'－（６－（２－メトキシエトキシ）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（３７－５，９．０ｍｇ，収率：２６％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：５９１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４：５－（（２'－（６－（２－メトキシエトキシ）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール（実施例３７）：ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３０％ＴＦＡ中のｔｅｒｔ－ブチル－５－（（２'－（６－（２－メトキシエトキシ）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（３７－５、８．０ｍｇ、０．０１３５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で完全に蒸発させ、残留物をＮａＨＣＯ３水溶液（最小量を使用した）で中和した。沈殿した生成物を遠心分離し、収集し、乾燥させて、５－（（２'－（６－（２－メトキシエトキシ）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール（実施例３７、６．０ｍｇ、収率：９１％）を灰色の固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ （ｐｐｍ）： ９．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．７４ － ７．６１ （ｍ， ３ Ｈ）， ６．５３ （ｂｒｓ， １ Ｈ）， ４．７８ （ｂｒｓ， ４ Ｈ）， ４．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ３ Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：４９１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３８．２－（（２－（４－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチニル）－［２，４'－ビピリミジン］－２'－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（実施例３８）：
Figure 2022541829000079
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル－６－（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエトキシ）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート（３８－２）：アセトニトリル（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ６－ヒドロキシ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２（３Ｈ）－カルボキシレート（３７－１、５０ｍｇ、０．２１１６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（３８－１、５２．７ｍｇ、０．３１７４ｍｍｏｌ）、続いてＣｓ２ＣＯ３（１７２．３ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を７０℃で６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で完全に除去し、残留物を、中性アルミナ上でカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）により、ヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃ、ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ、続いて１００％ＥｔＯＡｃで連続溶出することにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル－６－（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエトキシ）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート（３８－２、３２．０ｍｇ、収率：４７％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：３２２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２及び３：２－（（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドＨＣｌ塩（３８－３）及びｔｅｒｔ－ブチル－５－（（２'－（６－（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエトキシ）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（３８－４）：２０ｍＬガラスバイアル中で、ジオキサン（１．０ｍＬ）中の４ＮのＨＣｌ中のｔｅｒｔ－ブチル－６－（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエトキシ）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート（３８－２、２０．４ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。溶媒を真空下で完全に除去して、粗生成物３８－３を得た。この粗化合物に、ｔｅｒｔ－ブチル ５－（（２'－クロロ－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（３５－３、２５．０ｍｇ、０．０５７７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３２．２μＬ、０．２３１ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（１．０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、残留物を中性アルミナ上でのカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）により精製し（ヘキサン中の２０％ＤＣＭ、ヘキサン中の５０％ＤＣＭ、続いて１００％ＤＣＭで溶出）、ｔｅｒｔ－ブチル－５－（（２'－（６－（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエトキシ）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（３８－４，１２．０ｍｇ，収率：３４％）を褐色がかった固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：６１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４：２－（（２－（４－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチニル）－［２，４'－ビピリミジン］－２'－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（実施例３８）：ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３０％ＴＦＡ中のｔｅｒｔ－ブチル－５－（（２'－（６－（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエトキシ）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（３８－４、１２．０ｍｇ、０．０１９４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で完全に蒸発させ、粗生成物を得て、次いで、これをＮａＨＣＯ３水溶液（最小量を使用した）で中和した。沈殿した生成物を遠心分離して収集した。固体生成物中の微量の水をトルエンと共蒸留により共沸的に除去し、２－（（２－（４－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチニル）－［２，４'－ビピリミジン］－２'－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（実施例３８、８．０ｍｇ、収率：８０％）を灰色の固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ （ｐｐｍ）： １３．５ （ｓ， １ Ｈ）， ９．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．７４ － ７．６１ （ｍ， ３ Ｈ）， ６．５１ （ｂｒｓ， １ Ｈ）， ４．８３ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．７５ （ｂｒｓ， ４ Ｈ）， ３．０９ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８９ （ｓ， ３ Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：５１８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３９．２－（（２－（４－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチニル）－［２，４'－ビピリミジン］－２'－イル）イソインドリン－５－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミン（実施例３９）：
Figure 2022541829000080
Ｎ２下で、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－（イソインドリン－５－イルオキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタン－１－アミンＨＣｌ塩（ＣＡＳ＃１０９３２９３－９０－３。ＷＯ２００８／１５５００１にしたがって容易に調製可能）（３９－１、５３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル ５－（（２'－クロロ－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（３５－３、５６．５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。室温まで冷却した後、反応物を濾過し、濾液を濃縮乾固させた。残留物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（７Ｎのメタノール性アンモニア／ＤＣＭ、０～３％で溶出）、２－（（２－（４－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチニル）－［２，４'－ビピリミジン］－２'－イル）イソインドリン－５－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミン（実施例３９、１５．０ｍｇ、収率：２３％）を褐色の固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ （ｐｐｍ）： ９．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．３１ （ｂｒ， １ Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝１４．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．８５ （ｂｒ， ４ Ｈ）， ４．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ６ Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：５０３．１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４０．５－（（２'－（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）イソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］ －４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール（実施例４０）：
Figure 2022541829000081
実施例４０を５－（４－メチルピペラジン－１－イル）イソインドリン及びｔｅｒｔ－ブチル ５－（（２'－クロロ－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（３５－３）から実施例３９と同様の方法で調製し、化合物を褐色の固体として１６．５％の収率で得た。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ （ｐｐｍ）： ９．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６３ （ｄｄ， Ｊ１＝ ４．８ Ｈｚ， Ｊ２ ＝２．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２１ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．８１ （ｄｄ， Ｊ１＝ ５．１ Ｈｚ， Ｊ２ ＝２．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６３ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ， Ｊ１＝ ４．５ Ｈｚ， Ｊ２ ＝１．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １ Ｈ ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝１５．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．８２ （ｔ， Ｊ ＝ １７．４ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ３．１２ （ｂｒ， ４ Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ４ Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：５１４．２１（Ｍ＋Ｈ） ＋。
実施例４１．４－（２－（４－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチニル）－［２，４'－ビピリミジン］－２'－イル）イソインドリン－５－イル）－２－メチルモルホリン（実施例４１）：
Figure 2022541829000082
実施例４１を４－（イソインドリン－５－イル）－２－メチルモルホリン及びｔｅｒｔ－ブチル ５－（（２'－クロロ－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（３５－３）から実施例３９と同様の方法で調製し、化合物を褐色がかった固体として１８．５％の収率で得た。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ （ｐｐｍ）： ９．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １４．７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．８２ （ｍ， １ Ｈ）， ７．６４ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝７．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．００ （ｂｒ， ２ Ｈ）， ４．８３ （ｓ， ４ Ｈ）， ４．５６ （ｂｒ， １ Ｈ）， ３．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ２１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．６１ （ｂｒ， ４ Ｈ）， １．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， ３ Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：５１５．２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４２．４－（２－（４－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチニル）－［２，４'－ビピリミジン］－２'－イル）イソインドリン－５－イル）オキシ）エチニル）メチルモルホリン（実施例４２）：
Figure 2022541829000083
実施例４２を４－（２－（イソインドリン－５－イルオキシ）エチル）モルホリン及びｔｅｒｔ－ブチル ５－（（２'－クロロ－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（３５－３）から実施例３９と同様の方法で調製し、化合物を黄色の固体として２２％の収率で得た。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ （ｐｐｍ）： １３．４ （ｓ， １ Ｈ）， ９．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６５ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １ Ｈ）， ６．９０ （ｓ， １ Ｈ）， ４．８７ （ｓ， ４ Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ２ Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ４ Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ２ Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：５４５．３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４３．２－（（２－（４－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチニル）－［２，４'－ビピリミジン］－２'－イル）イソインドリン－５－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（実施例４３）：
Figure 2022541829000084
実施例４３を２－（イソインドリン－５－イルオキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド及びｔｅｒｔ－ブチル ５－（（２'－クロロ－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（３５－３）から実施例３９と同様の方法で調製し、化合物を黄色の固体として２５．９％の収率で得た。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ （ｐｐｍ）： １３．４ （ｓ， １ Ｈ）， ９．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １４．７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６３ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．３１ （ｓ， １ Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １ Ｈ）， ６．８８ （ｓ， １ Ｈ）， ４．７９ （ｍ， ６ Ｈ）， ３．００ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ３ Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：５１７．３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４４．２－（（２－（４－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチニル）－［２，４'－ビピリミジン］－２'－イル）イソインドリン－５－イル）オキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド（実施例４４）：
Figure 2022541829000085
実施例４４を２－（イソインドリン－５－イルオキシ）－Ｎ－メチルアセトアミド及びｔｅｒｔ－ブチル ５－（（２'－クロロ－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（３５－３）から実施例３９と同様の方法で調製し、化合物を黄色がかった固体として２０．３％の収率で得た。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ）： δ （ｐｐｍ）： ８．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １ Ｈ）， ８．０８ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６１ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝７．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １ Ｈ）， ６．９０ （ｄｄ， Ｊ１＝ ８．４ Ｈｚ， Ｊ２ ＝２．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．９６ （ｄ， Ｊ ＝２４ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２ Ｈ）， ２．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ３ Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：５０３．１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４５．５－（（２'－（５－（トリフルオロメチル）イソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾールトリフルオロアセテート（実施例４５）。
Figure 2022541829000086
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル ５－（（２'－（５－（トリフルオロメチル）イソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（４５－２）。Ｎ２下で、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の５－（トリフルオロメチル）イソインドリンＨＣｌ塩（４５－１、２０．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル ５－（（２'－クロロ－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（３５－３、１０．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（５０ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）の混合物を７５℃で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濾過し、濾液をロトバップを使用して濃縮した。残留物をアルミナゲルカラム上でのＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン中０～６０％ＥＡで溶出）、明るい黄色の固体として、ｔｅｒｔ－ブチル ５－（（２'－（５－（トリフルオロメチル）イソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（４５－２、５．７ｍｇ、収率：１０．８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：５８４．６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：５－（（２'－（５－（トリフルオロメチル）イソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾールトリフルオロアセテート（実施例４５）：ＴＦＡ（０．２ｍＬ及びＤＣＭ（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル ５－（（２'－（５－（トリフルオロメチル）イソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（４５－２、５．７ｍｇ）の混合物を室温で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。ロトバップを使用して反応混合物を濃縮し、粗生成物を最小量の酢酸エチルに溶解した。ヘキサンを加えることにより生成物を沈殿させて、５－（（２'－（５－（トリフルオロメチル）イソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾールトリフルオロアセテート（実施例４５、５．３ｍｇ、収率：定量的）を褐色の固体として得た。（５．３ｍｇ、定量的）。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ （ｐｐｍ）： １３．４６ （ｓ， １ Ｈ）， ９．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．８２ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．６８ （ｓ， ２ Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， ４ Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：４８４．２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４６．２－（（２－（４－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチニル）－［２，４'－ビピリミジン］－２'－イル）イソインドリン－５－イル）オキシ）－Ｎ－シクロプロピルアセトアミドトリフルオロアセテート（実施例４６）：
Figure 2022541829000087
実施例４６をＮ－シクロプロピル－２－（イソインドリン－５－イルオキシ）アセトアミド及びｔｅｒｔ－ブチル ５－（（２'－クロロ－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（３５－３）から実施例４５と同様の方法で調製し、化合物を褐色の固体として１６．３％の収率で得た。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ （ｐｐｍ）： １３．４ （ｓ， ２ Ｈ）， ９．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ），８．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ，１ Ｈ） ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３４ （ｓ， １ Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．８５ （ｓ， ４ Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２ Ｈ）， ０．６０ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．４８ （ｍ， ２ Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：５２９．２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４７．５－（（２'－（５－メトキシエトキシ）イソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール（実施例４７）。
Figure 2022541829000088
実施例４７を５－（２－メトキシエトキシ）イソインドリン及びｔｅｒｔ－ブチル ５－（（２'－クロロ－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（３５－３）から実施例４５と同様の方法で調製し、化合物を褐色の固体として１０．１％の収率で得た。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ （ｐｐｍ）： １３．４２ （ｓ， ２ Ｈ）， ９．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３３ （ｓ， １ Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １ Ｈ）， ６．９０ （ｄｄ， Ｊ１＝ ８．４ Ｈｚ， Ｊ２ ＝２．４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．８５ （ｓ， ４ Ｈ）， ４．０９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４９ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ３ Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：４９０．２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４８．５－（（２'－（３－フェニルアゼチジン－１－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾールトリフルオロアセテート（実施例４８）：
Figure 2022541829000089
実施例４８を３－フェニルアゼチジン及びｔｅｒｔ－ブチル ５－（（２'－クロロ－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（３５－３）から実施例４５と同様の方法で調製し、化合物を淡橙色の固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３ ．ＣＤ３ＯＤ） δ （ｐｐｍ）： ８．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１， １ Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｍ， １Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：４３０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４９．メチル ４－（１－（４－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチニル）－［２，４'－ビピリミジン］－２'－イル）アゼチジン－３－イル）ベンゾエートトリフルオロアセテート（実施例４９）：
Figure 2022541829000090
実施例４９をメチル ４－（アゼチジン－３－イル）ベンゾエート及びｔｅｒｔ－ブチル ５－（（２'－クロロ－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（３５－３）から実施例４５と同様の方法で調製し、化合物を淡橙色の固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３ ．ＣＤ３ＯＤ） δ （ｐｐｍ）： ８．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１， １Ｈ）， ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１， １ Ｈ）， ８．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２， １Ｈ）， ７．５０ （ｍ， ５Ｈ）， ４．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｍ， １Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ４８８．２２（Ｍ＋１）＋。
実施例５０．メチル４－（１－（４－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチニル）－［２，４'－ビピリミジン］－２'－イル）アゼチジン－３－イル）ベンゾニトリルトリフルオロアセテート（実施例５０）：
Figure 2022541829000091
実施例５０を、４－（アゼチジン－３－イル）ベンゾニトリル及びｔｅｒｔ－ブチル ５－（（２'－クロロ－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（３５－３）から実施例４５と同様の方法で調製し、化合物を淡橙色の固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）： ８．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１， １Ｈ）， ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１， １ Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ０．９， １ Ｈ）， ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１， １Ｈ）， ７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｍ， ５Ｈ）， ４．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｍ， １Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ：ｍ／ｚ４５５．２１（Ｍ＋１）＋。
実施例５１．４－（１－（４－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチニル）－［２，４'－ビピリミジン］－２'－イル）アゼチジン－３－イル）安息香酸（実施例５１）：
Figure 2022541829000092
ジオキサン（３ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）中のメチル ４－（１－（４－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチニル）－［２，４'－ビピリミジン］－２'－イル）アゼチジン－３－イル）ベンゾエートトリフルオロアセテート（実施例４９、１８．２ｍｇ、０．０３７３ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（７．８３ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物に希釈ＨＣｌ（ａｑ）を加えてｐＨ約４．０に調整した。沈殿した固体を濾過により収集し、水及びヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥して、４－（１－（４－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチニル）－［２，４'－ビピリミジン］－２'－イル）アゼチジン－３－イル）安息香酸（実施例５１、収率：６８％）をアイボリー色の固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ）： １３．４ （ｂｓ， １Ｈ）， １２．９ （ｂｓ， １Ｈ）， ９．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１， １Ｈ）， ８．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０， １Ｈ）， ８．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０， １Ｈ）， ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１， １Ｈ）， ７．６０ （ｍ， ５Ｈ）， ４．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｍ， ３Ｈ）。ＭＳ ＥＳＩ：４７４．２１ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋。
実施例５２．５－（（２'－（４－フェニルピペラジン－１－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール（実施例５２）：
Figure 2022541829000093
実施例５２を、１－フェニルピペラジン及びｔｅｒｔ－ブチル ５－（（２'－クロロ－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（３５－３）から実施例３５のステップ３及び４と同様の方法で調製し、化合物を４１％の収率で得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３５ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：４５９．３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５３．５－（（２'－（４－（４－フルオロフェニル）ピペラジン－１－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール（実施例５３）：
Figure 2022541829000094
実施例５３を、１－（４－フルオロフェニル）ピペラジン及びｔｅｒｔ－ブチル ５－（（２'－クロロ－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（３５－３）から実施例３５のステップ３及び４と同様の方法で調製し、化合物を３６％の収率で得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２９－４．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３２－３．３０ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：４７７．２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５４．５－（（２'－（４－プロピルピペラジン－１－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾールトリフルオロアセテート（実施例５４）：
Figure 2022541829000095
実施例５４を、１－プロピルピペラジン及びｔｅｒｔ－ブチル ５－（（２'－クロロ－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（３５－３）から実施例３５のステップ３及び４と同様の方法で調製し、化合物を３９％の収率で得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１２－５．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４－３．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８４－２．７９ （ｍ， ４Ｈ）， １．８６－１．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．０９ （ｔ， ３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：４２５．３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５５．５－（（２'－（４－フェニルピペラジン－１－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール（実施例５５）：
Figure 2022541829000096
実施例５５を、４－フェニルピペリジン及びｔｅｒｔ－ブチル ５－（（２'－クロロ－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（３５－３）から実施例３５のステップ３及び４と同様の方法で調製し、化合物を３３％の収率で得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１－７．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３１－７．２１ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１６－５．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１－３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０－１．９６ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３－１．７４ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：４５８．２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５６．５－（（２'－（４－（４－フルオロフェニル）ピペリジン－１－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール（実施例５６）：
Figure 2022541829000097
実施例５６を、４－（４－フルオロフェニル）ピペリジン及びｔｅｒｔ－ブチル ５－（（２'－クロロ－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（３５－３）から実施例３５のステップ３及び４と同様の方法で調製し、化合物を４０％の収率で得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８－７．４９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１４ （ｍ， ２Ｈ），７．０１－６．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１２－５．０７ （Ｍ， ２Ｈ）， ３．０－２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．８８－１．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７－１．６４ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：４７６．２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５７．５－（（２'－（３－（４－クロロフェニル）アゼチジン－１－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール（実施例５７）：
Figure 2022541829000098
実施例５７を、３－（４－クロロフェニル）アゼチジン及びｔｅｒｔ－ブチル ５－（（２'－クロロ－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（３５－３）から実施例３５のステップ３及び４と同様の方法で調製し、化合物を４０％の収率で得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３－７．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ４．６９－４．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２６－４．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８９－３．８５ （ｍ， １Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：４６４．２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５８．５－（（２'－（４－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペラジン－１－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール（実施例５８）：
Figure 2022541829000099
実施例５８を、１－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペラジン及びｔｅｒｔ－ブチル ５－（（２'－クロロ－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（３５－３）から実施例３５のステップ３及び４と同様の方法で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：４４９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５９．７－（４－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチニル）－［２，４'－ビピリミジン］－２'－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（実施例５９）：
Figure 2022541829000100
実施例５９を、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン及びｔｅｒｔ－ブチル ５－（（２'－クロロ－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（３５－３）から実施例３５のステップ３及び４と同様の方法で調製し、化合物を４２％の収率で得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６２（ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７－７．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ５．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４８－４．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２１－４．１７ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：４２１．２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６０．７－（４－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチニル）－［２，４'－ビピリミジン］－２'－イル）－３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（実施例６０）：
Figure 2022541829000101
実施例６０を、３－（トリフルオロメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン及びｔｅｒｔ－ブチル ５－（（２'－クロロ－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（３５－３）から実施例３５のステップ３及び４と同様の方法で調製し、化合物を４２％の収率で得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７－７．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ５．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５０－４．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２４－４．２１ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：４８９．１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６１．５－（（２'－（４－（４－クロロフェニル）ピペラジン－１－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール（実施例６１）：
Figure 2022541829000102
実施例６１を、１－（４－クロロフェニル）ピペラジン及びｔｅｒｔ－ブチル ５－（（２'－クロロ－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（３５－３）から実施例３５のステップ３及び４と同様の方法で調製し、化合物を３５％の収率で得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９３－６．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１５－４．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２６－３．２３ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：４９３．１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６２．４－（４－（４－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチニル）－［２，４'－ビピリミジン］－２'－イル）ピペラジン－１－イル）フェノール（実施例６２）：
Figure 2022541829000103
実施例６２を、４－（ピペラジン－１－イル）フェノール及びｔｅｒｔ－ブチル ５－（（２'－クロロ－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（３５－３）から実施例３５のステップ３及び４と同様の方法で調製し、化合物を３２％の収率で得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２－７．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１０－７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ６８０－６．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２０－４．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３０－３．２９ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：４７５．２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６３．２－（４－（４－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチニル）－［２，４'－ビピリミジン］－２'－イル）ピペラジン－１－イル）チアゾール（実施例６３）：
Figure 2022541829000104
実施例６３を、２－（ピペラジン－１－イル）チアゾール及びｔｅｒｔ－ブチル ５－（（２'－クロロ－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（３５－３）から実施例３５のステップ３及び４と同様の方法で調製し、化合物を３８％の収率で得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１－７．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０－４．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６５－３．５８ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：４６６．１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６４．７－（４－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチニル）－［２，４'－ビピリミジン］－２'－イル）－３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン（実施例６４）：
Figure 2022541829000105
実施例６４を、３－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン及びｔｅｒｔ－ブチル ５－（（２'－クロロ－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（３５－３）から実施例３５のステップ３及び４と同様の方法で調製し、化合物を３１％の収率で得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５－７．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４９－４．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１０－４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：４３５．２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６５．５－（４－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチニル）－［２，４'－ビピリミジン］－２'－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］チアゾール（実施例６５）：
Figure 2022541829000106
実施例６５を、５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［３，４－ｄ］チアゾール及びｔｅｒｔ－ブチル ５－（（２'－クロロ－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（３５－３）から実施例３５のステップ３及び４と同様の方法で調製し、化合物を４８％の収率で得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７－７．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ５．０６ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：４２３．１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６６ａ及び６６ｂ。（５－（（２'－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）メチル二水素ホスフェート（実施例６６ａ）及び（５－（（２'－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）メチル二水素ホスフェート（実施例６６ｂ）：
Figure 2022541829000107
ステップ１：ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（（５－（（２'－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）メチル）ホスフェート（６６－２ａ）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチル（（５－（（２'－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）メチル）ホスフェート（６６－２ｂ）。Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ，５ｍＬ）中の５－（（２'－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール（実施例１３，１００ｍｇ，０．２３１ｍｍｏｌ）の懸濁液にＣｓ２ＣＯ３（１５０．５ｍｇ，０．４６２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２０分間撹拌し、次にジ－ｔｅｒｔ－ブチル（クロロメチル）ホスフェート（６６－１、８２μＬ、０．３４６ｍｍｏｌ、ＣＨ３ＣＮの溶液として）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮乾固し、残留物をＩＳＣＯでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ、１００％ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ中の５％メタノールでの連続溶出）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（（５－（（２'－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）メチル）ホスフェート（６６－２ａ）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチル（（５－（（２'－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）メチル）ホスフェート（６６－２ｂ）の混合物（１０１ｍｇ、収率：６７％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：６５６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：（５－（（２'－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）メチル二水素ホスフェート（実施例６６ａ）及び（５－（（２'－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）メチル二水素ホスフェート（実施例６６ｂ）：ＤＣＭ（０．４ｍＬ）中の６６－２ａ及び６６－２ｂ（４０ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＣＭ（３．６ｍＬ）中の９０％ＴＦＡを加えた。得られた混合物を、室温で２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、反応が完了したことを示した。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭと複数回共蒸発させて、微量のＴＦＡを除去した。得られた固体をエーテル（３ｍＬ）でトリチュレートし、残りのＴＦＡをさらに除去した。実施例６６ａ及び実施例６６ｂの混合物（２６．５ｍｇ，収率：８０％）を黄色の固体として得た。主要な異性体について：１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ （ｐｐｍ）： ９．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１， １ Ｈ）， ７．７２－７．７０ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．５６－７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４４－７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６－７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ５．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ５．０１－４．９０ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：５４４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例６７ａ及び６７ｂ。（７－フルオロ－５－（（２'－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）メチル二水素ホスフェート（実施例６７ａ）及び（７－フルオロ－５－（（２'－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）メチル二水素ホスフェート（実施例６７ｂ）：
Figure 2022541829000108
実施例６７ａ及び実施例６７ｂを、７－フルオロ－５－（（２'－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール（実施例１４）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチル（クロロメチル）ホスフェートから実施例６６ａ及び６６ｂと同様の方法で調製し、化合物を２ステップで１３．４％の全収率で得た。主要な異性体について：１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ （ｐｐｍ）： ９．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８， １ Ｈ）， ７．５８－７．３０ （ｍ， ３ Ｈ）， ７．２４－７．１８ （ｍ， １ Ｈ）， ６．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ５．１１－４．８５ （ｍ， ４ Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：５６２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６８ａ及び６８ｂ。（７－フルオロ－５－（（２'－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル）メチル二水素ホスフェート（実施例６８ａ）及び（７－フルオロ－５－（（２'－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－２Ｈ－インダゾール－２－イル）メチル二水素ホスフェート（実施例６８ｂ）：
Figure 2022541829000109
実施例６８ａ及び実施例６８ｂを、７－フルオロ－５－（（２'－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール（実施例６）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチル（クロロメチル）ホスフェートから実施例６６ａ及び６６ｂと同様の方法で調製し、化合物を２ステップで２８．９％の全収率で褐色の固体として得た。主要な異性体について：１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ （ｐｐｍ）： ９．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １ Ｈ）， ８．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８， １ Ｈ）， ７．４６－７．３７ （ｍ， ２ Ｈ）， ７．１３－７．０７ （ｍ， １ Ｈ）， ６．９７－６．９０ （ｍ， １ Ｈ）， ６．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ４．９５－４．８７ （ｍ， ４ Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３ Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：５７４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６９．５－（（２'－（３－フェニルピロリジン－１－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール（実施例６９）：
Figure 2022541829000110
実施例６９を、３－フェニルピロリジン及びｔｅｒｔ－ブチル ５－（（２'－クロロ－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（３５－３）から実施例３５のステップ３及び４と同様の方法で調製し、化合物を４２％の収率で２ステップで得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６－７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４－３．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ （ｍ， １Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：４４４．２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７０．５－（（２'－（３－（３－メトキシフェニル）ピロリジン－１－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール（実施例７０）：
Figure 2022541829000111
実施例７０を、３－（３－メトキシフェニル）ピロリジン及びｔｅｒｔ－ブチル ５－（（２'－クロロ－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（３５－３）から実施例３５のステップ３及び４と同様の方法で調製し、化合物を３８％の収率で２ステップで得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７１（ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７６８－７．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８９－６．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４６ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７－４．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ （ｍ， １Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：４７４．１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７１．５－（（２'－（３－フルオロフェニル）ピロリジン－１－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール（実施例７１）：
Figure 2022541829000112
実施例７１を、３－（４－フルオロフェニル）ピロリジン及びｔｅｒｔ－ブチル ５－（（２'－クロロ－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート（３５－３）から実施例３５のステップ３及び４と同様の方法で調製し、化合物を３５％の収率で２ステップで得た。１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７６６－７．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２７－７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７－７．０２１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８３－３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｍ， １Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ：４６２．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
２）生物学的活性：
１．ＲＯＣＫ１及びＲＯＣＫ２キナーゼアッセイ：本発明における化合物のＲＯＣＫ１及びＲＯＣＫ２キナーゼ結合親和性は、ＤｉｓｃｏｖｅｒＸのＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ（登録商標）ＫｄＥＬＥＣＴテクノロジー（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｄｉｓｃｏｖｅｒｘ．ｃｏｍ／ｋｉｎｏｍｅｓｃａｎ－ｅｌｅｃｔ－ｋｉｎａｓｅ－ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ－ａｎｄ－ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ－ｓｅｒｖｉｃｅｓ）によって判定した：ＢＬ２１株に由来するＥ．ｃｏｌｉ宿主において、キナーゼタグ付きＴ７ファージ株を調製した。Ｅ．ｃｏｌｉを対数期まで増殖させ、Ｔ７ファージに感染させ、溶解するまで３２℃で震盪しながらインキュベートした。溶解物を遠心分離し、濾過して細胞デブリを除去した。残りのキナーゼをＨＥＫ－２９３細胞において生成し、その後、ｑＰＣＲ検出用のＤＮＡでタグ付けした。ストレプトアビジン被覆磁気ビーズをビオチン化小分子リガンドによって室温で３０分間処理し、キナーゼアッセイ用の親和性樹脂を生成した。リガンド結合したビーズを過剰なビオチンでブロックし、ブロック緩衝液（ＳｅａＢｌｏｃｋ（Ｐｉｅｒｃｅ）、１％ＢＳＡ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、１ｍＭ ＤＴＴ）で洗浄して、未結合リガンドを除去し、非特異的結合を減少させた。結合反応は、１ｘ結合緩衝液（２０％ＳｅａＢｌｏｃｋ、０．１７ｘＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、６ｍＭ ＤＴＴ）中でキナーゼ、リガンド結合した親和性ビーズ、及び試験化合物を組み合わせることによって組み立てた。試験化合物は、１００％ＤＭＳＯ中の１１１Ｘストックとして調製した。Ｋｄは、３つのＤＭＳＯコントロールポイントを有する１１ポイントの３倍化合物希釈シリーズを使用して決定した。Ｋｄ測定用の全ての化合物は、１００％ＤＭＳＯ中での音響伝達（非接触分注）によって分配した。次に、化合物を、ＤＭＳＯの最終濃度が０．９％になるように、アッセイに直接希釈した。全ての反応をポリプロピレン３８４ウェルプレートで行った。それぞれの最終容量は０．０２ｍｌであった。アッセイプレートを震盪しながら室温で１時間インキュベートし、親和性ビーズを洗浄緩衝液（１ｘＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）で洗浄した。次に、ビーズを溶出緩衝液（１ｘＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、０．５μＭ非ビオチン化親和性リガンド）中で再懸濁し、３０分間震盪させながら室温でインキュベートした。溶出液中のキナーゼ濃度をｑＰＣＲで測定した。
本発明の選択された化合物の平衡解離定数（Ｋｄ）の試験結果を、以下の表１に示す。参照化合物ＫＤ０２５のデータは、比較のために同一のアッセイで生成した。
Figure 2022541829000113
Figure 2022541829000114
Figure 2022541829000115
データは、本発明の化合物がＲＯＣＫ１及びＲＯＣＫ２の両方、特に後者に結合することを示す。

Claims (53)

  1. 下記の化学式Ｉで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
    Figure 2022541829000116
     式中、Ｃｙ１、Ｃｙ２、及びＣｙ３は、互いに独立して、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環を表し、任意選択で、３～８員シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、６員アリール、または５～６員ヘテロアリールと縮合され；
    Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、互いに独立して、水素、重水素、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、または、任意選択で置換された、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、－ＯＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｄ、－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｄ、－Ｓ（＝Ｏ）ｗＮＲｅＲｆ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、－ＣＯ２Ｒｈ、－ＣＯＮＲｉＲｊ、－ＮＲｋＣＯＮＲｌＲｍ、－ＯＣＯＮＲｎＲｏ、もしくは－ＮＲｐＣＯ２Ｒｑから選択される、１個、２個、３個、または４個の同一のまたは異なる置換基を表し；
    Ｒは、任意選択で、１以上の独立した、水素、重水素、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、－ＯＲａ、－ＮＲｂＲｃ、－Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｄ、－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｄ、－Ｓ（＝Ｏ）ｗＮＲｅＲｆ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、－ＣＯ２Ｒｈ、－ＣＯＮＲｉＲｊ、－ＮＲｋＣＯＮＲｌＲｍ、－ＯＣＯＮＲｎＲｏ、または－ＮＲｋＣＯ２Ｒｐで置換された、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族であり；
    Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｉ、Ｒｊ、Ｒｋ、Ｒｌ、Ｒｍ、Ｒｎ、Ｒｏ、Ｒｐ、及びＲｑは、それぞれ個別に、水素、重水素、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、任意選択で置換された、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、もしくはヘテロ芳香族から独立して選択され；任意選択の各置換基は、１以上の水素、重水素、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、ヘテロ芳香族、－ＯＲａａ、－ＮＲｂｂＲｃｃ、－Ｓ（＝Ｏ）ｗＲｄｄ、－Ｓ（＝Ｏ）ｗＮＲｅｅＲｆｆ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇｇ、－ＣＯ２Ｒｈｈ、－ＣＯＮＲｉｉＲｊｊ、－ＮＲｋｋＣＯＮＲｌｌＲｍｍ、－ＯＣＯＮＲｎｎＲｏｏ、または－ＮＲｋｋＣＯ２Ｒｐｐから独立して選択され；またはＲｂ及びＲｃ、Ｒｅ及びＲｆ、Ｒｉ及びＲｊ、Ｒｌ及びＲｍ、またはＲｎ及びＲｏは、同一の窒素に結合した場合、任意選択でヘテロ環式環を形成してもよく、任意選択で、前記環原子として、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｗ、またはＮから選択される１～５個の追加的なヘテロ原子を含有してもよく、任意選択で、１以上の独立した水素、重水素、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族で置換してもよく；
    Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、Ｒｄｄ、Ｒｅｅ、Ｒｆｆ、Ｒｇｇ、Ｒｈｈ、Ｒｉｉ、Ｒｊｊ、Ｒｋｋ、Ｒｌｌ、Ｒｍｍ、Ｒｎｎ、Ｒｏｏ、及びＲｐｐは、それぞれ個別に、水素、重水素、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＳＨ、－Ｓ（Ｏ）ｗＣＨ３、または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族から独立して選択され；
    ｗは、０、１、または２である。
  2. Ｃｙ１が、単環式または二環式または三環式のアリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環式である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｃｙ１が、フェニル、ピリジニル、ピリドニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シノリニル、イソキノリニル、インドリル、アザ－インドリル、インドリノニル、インドリニル、オキソインドリニル、テトラヒドロ－インダゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、アザ－インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、またはベンゾチアゾリルから選択される、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｃｙ２及びＣｙ３が、互いに独立して、単環式もしくは二環式芳香族、単環式もしくは二環式ヘテロ芳香族、または単環式もしくは二環式ヘテロ環式を表す、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｃｙ２及びＣｙ３が、互いに独立して、フェニル、ナフチル、ピリジニル、ピリドニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シノリニル、インドリル、アザ－インドリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、またはベンゾチアゾリルから選択される、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｒが、ヘテロ環式基である、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒが、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジニル、インドリニル、イソインドリニル、アザ－インドリニル、アザ－イソインドリニル、ジヒドロインダゾリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、アザ－テトラヒドロキノリニル、またはアザ－テトラヒドロイソキノリニルから選択される、請求項６に記載の化合物。
  8. 前記化合物の構造が、下記の化学式Ｉａで表される、請求項１に記載の化合物。
    Figure 2022541829000117
     式中、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、及びＶ４は、互いに独立して、ＮまたはＣ－Ｒ１であり、隣接する炭素原子の２つのＲ１基は、それらが結合している前記炭素と共に、任意選択で、５～７員の芳香族、ヘテロ芳香族、またはヘテロ環式環を形成してもよく、任意選択で、前記環原子として、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｗ、またはＮから選択される１～５個の追加的なヘテロ原子を含有してもよく、任意選択で、１以上の独立した水素、重水素、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＳＨ、－Ｓ（Ｏ）ｗＣＨ３、または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族で置換してもよく、これは、任意選択で、１以上の独立した重水素、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＣＯ２Ｈ、または－ＮＨ２で置換してもよく；
    Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４は、互いに独立して、ＮまたはＣ－Ｒ２であり、隣接する炭素原子の２つのＲ２基は、それらが結合している前記炭素と共に、任意選択で、５～７員の芳香族、ヘテロ芳香族、またはヘテロ環式環を形成してもよく、任意選択で、前記環原子として、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｗ、またはＮから選択される１～５個の付加的なヘテロ原子を含有してもよく、任意選択で、１以上の独立した水素、重水素、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＳＨ、－Ｓ（Ｏ）ｗＣＨ３、または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族で置換してもよく、これは、任意選択で、１以上の独立した重水素、ハロ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＳＨ、－ＣＯ２Ｈ、または－ＮＨ２で置換してもよく；
    Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｃｙ１、及びＲ３の定義は、請求項１のものと同一である。
  9. 前記化合物の構造が、下記の化学式Ｉｂで表される、請求項８に記載の化合物。
    Figure 2022541829000118
     式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４は、互いに独立して、ＮまたはＣ－Ｒ３であり、隣接する炭素原子の２つのＲ３基は、それらが結合している前記炭素と共に、任意選択で、５～７員の芳香族、ヘテロ芳香族、またはヘテロ環式環を形成してもよく、任意選択で、前記環原子として、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｗ、またはＮから選択される１～５個の付加的なヘテロ原子を含有してもよく、任意選択で、１以上の独立した水素、重水素、ハロ、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＨ、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＣＯ２Ｈ、－ＳＨ、－Ｓ（Ｏ）ｗＣＨ３、または脂肪族、脂環式、ヘテロ脂肪族、ヘテロ環式、芳香族、またはヘテロ芳香族で置換してもよく；
    Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４の定義は請求項８のものと同一であり；ならびに、Ｒ及びＲ３は請求項１のものと同じ意味を有する。
  10. 前記化合物の構造が、下記の化学式ＩｃまたはＩｄで表される、請求項９に記載の化合物。
    Figure 2022541829000119
     式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、及びＺ４の定義は請求項８のものと同一であり；Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４の定義は請求項９のものと同一であり；ならびに、Ｒ及びＲ１は請求項１のものと同じ意味を有する。
  11. 前記化合物の構造が、下記の化学式Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉ、またはＩｊで表される、請求項１０に記載の化合物。
    Figure 2022541829000120
     式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、及びＹ４の定義は請求項９のものと同一であり；ならびに、Ｒ、Ｒ１、及びＲ２の定義は請求項１のものと同じ意味を有する。
  12. 前記化合物の構造が、下記の化学式Ｉｋ、Ｉｌ、Ｉｍ、Ｉｎ、Ｉｏ、またはＩｐで表される、請求項１１に記載の化合物。
    Figure 2022541829000121
     式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、請求項１のものと同じ意味を有し、式中、前記Ｒ３基は、インダゾリル環の任意の炭素原子に結合することができる。
  13. 前記化合物が、
    ５－メトキシ－２－（４－（ピリジン－４－イルエチニル）－［２，４'－ビピリミジン］－２'－イル）イソインドリン；
    ２－（４－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチニル）－［２，４'－ビピリミジン］－２'－イル）－５－メトキシイソインドリン；
    ５－（（２'－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
    ６－（（２'－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）イソキノリン－１－アミン；
    ３－フルオロ－５－（（２'－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
    ７－フルオロ－５－（（２'－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
    ５－（（２'－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）イソインドリン－１－オン；
    メチル ４－（（２'－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）ベンゾエート；
    ４－（（２'－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）ベンゾニトリル；
    ４－（（２'－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）安息香酸；
    ４－（（２'－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－Ｎ－メチルベンズアミド；
    ５－（（２'－（イソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
    ５－（（２'－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
    ７－フルオロ－５－（（２'－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
    ５－（（２'－（６－メトキシ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
    ２－（４－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチニル）－［２，４'－ビピリミジン］－２'－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－オール；
    ５－（（２'－（６－クロロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
    ５－（（６－（２－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
    ７－フルオロ－５－（（６－（２－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
    ５－（（６－（２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
    ７－フルオロ－５－（（６－（２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
    ２－（（２－（４－（６－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチニル）ピリジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）イソインドリン－５－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミン；
    ５－（（６－（２－（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）イソインドリン－２－イル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
    ５－（（３－フルオロ－５－（２－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）ピリミジン－４－イル）フェニル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
    ５－（（３－フルオロ－５－（２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）ピリミジン－４－イル）フェニル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
    ５－（（３－（２－（５－クロロイソインドリン－２－イル）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロフェニル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
    ５－（（３－（２－（５－ブロモイソインドリン－２－イル）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロフェニル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
    ２－（（２－（４－（３－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチニル）－５－フルオロフェニル）ピリミジン－２－イル）イソインドリン－５－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミン；
    ５－（（３－フルオロ－５－（２－（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）イソインドリン－２－イル）ピリミジン－４－イル）フェニル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
    ５－（（２'－（５－ブロモイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
    ５－（（２'－（５－クロロイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
    ５－（（２'－（５－シアノイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
    ５－（（２'－（５－（フルオロメチル）イソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
    ５－（（２'－（５－（ジフルオロメチル）イソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
    ５－（（２'－（５－（トリフルオロメチル）イソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
    ５－（（２'－（５－（ジフルオロメトキシル）イソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
    ５－（（２'－（５－（トリフルオロメトキシル）イソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
    ７－フルオロ－５－（（２'－（イソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
    ７－フルオロ－５－（（２'－（５－クロロイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
    ７－フルオロ－５－（（２'－（５－ブロモイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
    ７－フルオロ－５－（（２'－（５－シアノイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
    ７－フルオロ－５－（（２'－（５－ジフルオロメトキシイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
    ７－フルオロ－５－（（２'－（５－トリフルオロメトキシイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
    ７－フルオロ－５－（（２'－（５－（フルオロメチル）イソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
    ７－フルオロ－５－（（２'－（５－（ジフルオロメチル）イソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
    ７－フルオロ－５－（（２'－（５－（トリフルオロメチル）イソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
    ３－フルオロ－５－（（２'－（イソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
    ３－フルオロ－５－（（２'－（５－クロロイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
    ３－フルオロ－５－（（２'－（５－ブロモイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
    ３－フルオロ－５－（（２'－（５－シアノイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
    ３－フルオロ－５－（（２'－（５－ジフルオロメトキシイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
    ３－フルオロ－５－（（２'－（５－トリフルオロメトキシイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
    ３－フルオロ－５－（（２'－（５－（フルオロメチル）イソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
    ３－フルオロ－５－（（２'－（５－（ジフルオロメチル）イソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；及び、
    ３－フルオロ－５－（（２'－（５－（トリフルオロメチル）イソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール
    からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
  14. 前記化合物が、
    ５－メトキシ－２－（４－（ピリジン－４－イルエチニル）－［２，４'－ビピリミジン］－２'－イル）イソインドリン；
    ２－（４－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エチニル）－［２，４'－ビピリミジン］－２'－イル）－５－メトキシイソインドリン；
    ５－（（２'－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
    ６－（（２'－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）イソキノリン－１－アミン；
    ３－フルオロ－５－（（２'－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
    ７－フルオロ－５－（（２'－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
    ５－（（２'－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）イソインドリン－１－オン；
    メチル ４－（（２'－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）ベンゾエート；
    ４－（（２'－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）ベンゾニトリル；
    ４－（（２'－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）安息香酸；
    ４－（（２'－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－Ｎ－メチルベンズアミド；
    ５－（（２'－（イソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
    ５－（（２'－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
    ７－フルオロ－５－（（２'－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
    ５－（（２'－（６－メトキシ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
    ２－（４－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチニル）－［２，４'－ビピリミジン］－２'－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－オール；
    ５－（（２'－（６－クロロ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
    ５－（（６－（２－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
    ７－フルオロ－５－（（６－（２－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
    ５－（（６－（２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
    ７－フルオロ－５－（（６－（２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
    ２－（（２－（４－（６－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチニル）ピリジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）イソインドリン－５－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミン；
    ５－（（６－（２－（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）イソインドリン－２－イル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
    ５－（（３－フルオロ－５－（２－（５－メトキシイソインドリン－２－イル）ピリミジン－４－イル）フェニル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
    ５－（（３－フルオロ－５－（２－（５－フルオロイソインドリン－２－イル）ピリミジン－４－イル）フェニル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
    ５－（（３－（２－（５－クロロイソインドリン－２－イル）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロフェニル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
    ５－（（３－（２－（５－ブロモイソインドリン－２－イル）ピリミジン－４－イル）－５－フルオロフェニル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；
    ２－（（２－（４－（３－（（１Ｈ－インダゾール－５－イル）エチニル）－５－フルオロフェニル）ピリミジン－２－イル）イソインドリン－５－イル）オキシ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタンアミン；
    ５－（（３－フルオロ－５－（２－（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）イソインドリン－２－イル）ピリミジン－４－イル）フェニル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール；及び
    ５－（（２'－（５－ブロモイソインドリン－２－イル）－［２，４'－ビピリミジン］－４－イル）エチニル）－１Ｈ－インダゾール。
    からなる群から選択される請求項１３に記載の化合物。
  15. 前記化合物が、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、またはＲＯＣＫ１／２阻害活性を有する、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物。
  16. 前記化合物が、ＲＯＣＫ２またはＲＯＣＫ１／２阻害活性を有する、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物。
  17. 請求項１～１４のいずれか１項に記載の１つ以上の化合物と、
    薬学的に許容される担体または希釈剤と、を含む、医薬組成物。
  18. 前記化合物が、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、またはＲＯＣＫ１／２阻害活性を有する、請求項１７に記載の組成物。
  19. 前記化合物が、抗線維化活性を有する、請求項１８に記載の組成物。
  20. （ａ）患者、または、（ｂ）生物学的試料において、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、またはＲＯＣＫ１／２活性を調節する方法であって、
    （ａ）請求項１７に記載の組成物、または、
    （ｂ）請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物、
    を前記患者に投与すること、または前記生物学的試料と接触させることを含む、方法。
  21. 前記方法が、ＲＯＣＫ１、ＲＯＣＫ２、またはＲＯＣＫ１／２が影響を及ぼす状態、疾患、または障害を治療するためのものである、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記方法が、腎線維症、線維性肝疾患、肝虚血再灌流傷害、脳梗塞、虚血性心疾患、腎疾患、または肺線維症から選択される疾患または状態を治療するか、またはその重症度を軽減するためのものである、請求項２０または２１に記載の方法。
  23. 前記方法が、Ｃ型肝炎、Ｂ型肝炎、デルタ肝炎、慢性アルコール依存症、非アルコール性脂肪性肝炎、肝外閉塞（胆管結石）、胆管症（原発性胆汁性肝硬変及び硬化性胆管炎）、自己免疫性肝疾患、及び遺伝性代謝疾患（ウィルソン病、ヘモクロマトーシス、α１－アンチトリプシン欠損症）に関連する肝線維症；損傷した及び／または虚血性の臓器、移植物、または移植片；虚血／再灌流障害；脳卒中；脳血管疾患；心筋虚血；アテローム性動脈硬化症；腎不全；眼科疾患、腎線維症、及び特発性肺線維症から選択される疾患または状態を治療するか、またはその重症度を軽減するためのものである、請求項２２に記載の方法。
  24. 前記方法が、治癒促進のための創傷；損傷した及び／または虚血性の臓器、移植物、または移植片の血管新生；脳、心臓、肝臓、腎臓、ならびに他の組織及び器官における虚血／再灌流障害の改善；慢性心筋虚血または心筋梗塞の結果としての心筋灌流の正常化；血管閉塞後または虚血組織または器官への側副血管成長の発達または増大；線維性疾患；線維症及び肝硬変を含む肝疾患；肺線維症；放射線造影剤腎症；腎閉塞に続発する線維症；腎外傷及び移植；慢性糖尿病及び／または高血圧に続発する腎不全；筋萎縮性側索硬化症、筋ジストロフィー、緑内障、角膜瘢痕、黄斑変性症、糖尿病性網膜症、及び／または糖尿病、を治療するためのものである、請求項２２に記載の方法。
  25. 下記の化学式ＩＩで表される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
    Figure 2022541829000122
     式中、Ｘ１及びＸ２の各々はＣＨ及びＮから選択され、Ｘ１及びＸ２のうちの一方のみがＮであり；
    環Ａは、独立してフェニルと、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロアリール環とから選択される基に縮合した、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を含む４～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロ環式環、または窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択される１～２個のヘテロ原子を含む５～６員の飽和ヘテロ環式環から選択され；
    環Ｂは、フェニルと、１～２個の窒素原子を含む６員のヘテロアリール環とから選択され；
    環Ｃは、フェニルと、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択された１～３個のヘテロ原子を含む５～６員のヘテロアリール環と、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択された１～３個のヘテロ原子を含む９～１０員のヘテロアリール環とから選択され；
    各Ｒｕは、ハロゲン、ＯＲ''、ならびにＣ１－６脂肪族と、フェニルと、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択された１～３個のヘテロ原子を含む３～７員の飽和または部分不飽和のヘテロ環式環と、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択された１～３個のヘテロ原子を含む５～６員のヘテロアリール環とから選択される任意選択で置換された基から独立して選択され；
    各Ｒｖは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ''、Ｃ（Ｏ）ＮＲ''２、ＮＲ''２、ＯＲ''、ＳＲ''、及び任意選択で置換されたＣ１－６脂肪族から独立して選択され；
    各Ｒｗは、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ''、Ｃ（Ｏ）ＮＲ''２、ＮＲ''２、ＯＲ''、ＳＲ''、及び任意選択で置換されたＣ１－６脂肪族から独立して選択され；または
    ２つの独立したＲｗは、それらの介在原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択された１～２個のヘテロ原子を含む任意選択で置換された５員の飽和または部分不飽和ヘテロ環を形成し；
    各Ｒ''は、水素、またはＣ１－６脂肪族と、フェニルと、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択された１～３個のヘテロ原子を含む３～７員の飽和もしくは部分不飽和のヘテロ環式環とから選択される任意選択で置換された基、から独立して選択され；ならびに
    ｍ、ｎ、及びｐの各々は独立して０～４である。
  26. 前記化合物が、下記の化学式ＩＩ－ａで表される、請求項２５に記載の化合物。
    Figure 2022541829000123
  27. 環Ａが
    Figure 2022541829000124
     である、請求項２５または請求項２６に記載の化合物。
  28. 環Ａが、以下から選択される、請求項２５～２７のいずれか１項に記載の化合物。
    Figure 2022541829000125
  29. 環Ｂが、
    Figure 2022541829000126
     から選択される、請求項１～２８のいずれか１項に記載の化合物。
  30. 環Ｃが、フェニルである、請求項２５～２９のいずれか１項に記載の化合物。
  31. 環Ｃが、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～６員のヘテロアリール環である、請求項２５～２９のいずれか１項に記載の化合物。
  32. 環Ｃが、窒素、酸素、及び硫黄から独立的に選択される１～３個のヘテロ原子を含む９～１０員のヘテロアリール環である、請求項２５～２９のいずれか１項に記載の化合物。
  33. 環Ｃが、
    Figure 2022541829000127
     から選択される、請求項２５～２９のいずれか１項に記載の化合物。
  34. 前記化合物が、下記の化学式ＩＩ－ｂで表される、請求項２５に記載の化合物。
    Figure 2022541829000128
  35. 前記化合物が、下記の化学式ＩＩ－ｃで表される、請求項２５に記載の化合物。
    Figure 2022541829000129
  36. 前記化合物が、下記の化学式ＩＩ－ｄで表される、請求項２５に記載の化合物。
    Figure 2022541829000130
  37. 前記化合物が、下記の化学式ＩＩ－ｅで表される、請求項２５に記載の化合物。
    Figure 2022541829000131
  38. 前記化合物が、下記の化学式ＩＩ－ｆで表される、請求項２５に記載の化合物。
    Figure 2022541829000132
  39. 前記化合物が、下記の化学式ＩＩ－ｇで表される、請求項２５に記載の化合物。
    Figure 2022541829000133
  40. 前記化合物が、下記の化学式ＩＩ－ｈで表される、請求項２５に記載の化合物。
    Figure 2022541829000134
  41. 前記化合物が、
    Figure 2022541829000135
    Figure 2022541829000136
    Figure 2022541829000137
    Figure 2022541829000138
    Figure 2022541829000139
    Figure 2022541829000140
    Figure 2022541829000141
     からなる群から選択される、請求項２５に記載の化合物。
  42. 請求項２５～４１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  43. ＲＯＣＫ１及び／またはＲＯＣＫ２を阻害する方法であって、
    生物学的試料を請求項２５～４２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、方法。
  44. 前記化合物がＲＯＣＫ２に対して選択的である、請求項４３に記載の方法。
  45. Ｒｈｏ関連コイルドコイルキナーゼ（ＲＯＣＫ）に関連する、またはそれによって媒介される疾患または障害を治療するか、またはその重症度を軽減する方法であって、
    それを必要とする患者に、請求項２５～４２のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、方法。
  46. 前記化合物がＲＯＣＫ２に対して選択的である、請求項４５に記載の方法。
  47. 前記疾患または障害が、肝疾患、腎疾患、脳卒中、心筋梗塞、虚血性疾患、または線維性疾患から選択される、請求項４５または請求項４６に記載の方法。
  48. 前記線維性疾患が、肝線維症である、請求項４７に記載の方法。
  49. 前記線維性疾患が、肺線維症である、請求項４７に記載の方法。
  50. 前記肝疾患が、肝虚血再灌流傷害である、請求項４７に記載の方法。
  51. 前記疾患または障害が、脳卒中（例えば、脳梗塞）である、請求項４７に記載の方法。
  52. 前記虚血性疾患が、虚血性心臓病である、請求項４７に記載の方法。
  53. 前記疾患または障害が、腎疾患である、請求項４７に記載の方法。
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