JP7329509B2 - 中枢および末梢神経系障害の治療のためのキナーゼ阻害剤 - Google Patents
中枢および末梢神経系障害の治療のためのキナーゼ阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7329509B2 JP7329509B2 JP2020524043A JP2020524043A JP7329509B2 JP 7329509 B2 JP7329509 B2 JP 7329509B2 JP 2020524043 A JP2020524043 A JP 2020524043A JP 2020524043 A JP2020524043 A JP 2020524043A JP 7329509 B2 JP7329509 B2 JP 7329509B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- mmol
- compound
- solution
- fluoro
- benzamido
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/81—Amides; Imides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
式(I)の構造を有する化合物であって、
本明細書に開示される化合物は、合成有機化学者が利用可能な任意の手段によって合成され得る。化合物の合成の指針は、実施例に示されている。
本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物、またはその医薬的に許容される塩)および薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的製剤がさらに提供される。
本明細書に開示される化合物は、ROCK、S6K、およびPKCのうちの1つ以上を阻害することができる。ある場合には、本化合物は、ROCK、PKC、およびS6Kを阻害する。ある場合には、本化合物は、ROCK、S6K、およびPKCの各々を阻害する。
一般手順1:バイアルに、サリチルアルデヒド(1.0当量)およびDMF(0.25M)を室温で装填した。その後、(4-(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(1.2当量)、続いて[RhCl2Cp*]2(0.04当量)およびCu(OAc)2(1.2当量)を添加した。結果として生じた懸濁液を3~4時間にわたって80℃に加温した。混合物を室温に冷却し、濾過して不溶性塩を除去した。その後、溶液をEtOAcで希釈し、水で2回洗浄した。有機部分を濃縮して、粗中間体4-(2-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸メチルを得て、これをさらに精製することなく使用することができた。この固体をCH2Cl2(0.5M)中に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(1.5当量)および(クロロメトキシ)エタン(1.5当量)で処理した。LCMSによりフェノールの保護が完了するまで、この溶液を室温で撹拌した。その後、反応物をCH2Cl2で希釈し、水で3回洗浄した。有機部分の濃縮およびシリカゲルでの精製(ヘキサン/EtOAc勾配)により、4-(2-(エトキシメトキシ)ベンゾイル)安息香酸メチル誘導体を得た。このエステル(1.0当量)をTHF(0.25M)およびH2O(0.5M)中に溶解し、LiOH(4.0当量)で処理した。鹸化が完了するまで混合物を室温で撹拌し、その後、EtOAcで希釈し、10%クエン酸溶液、次いで水で洗浄した。有機部分の濃縮により、4-(2-(エトキシメトキシ)ベンゾイル)安息香酸誘導体を得た。
一般手順1に従って調製した。1H NMR(500MHz,クロロホルム-d)δ 8.15(d,J=7.8Hz,2H),7.88(d,J=7.4Hz,2H),7.49(t,J=8.1Hz,1H),7.43(d,J=7.6Hz,1H),7.13(t,J=7.4Hz,1H),5.07(s,2H),3.49(m,2H),1.12(t,J=7.1Hz,3H).
一般手順1に従って調製した。1H NMR(500MHz,クロロホルム-d)δ 8.16(d,J=8.9Hz,2H),7.87(d,J=8.0Hz,2H),7.44(dd,J=8.9,2.7Hz,1H),7.39(d,J=2.8Hz,1H),7.22(d,J=8.9Hz,1H),5.04(s,2H),3.48(q,J=6.9Hz,2H),1.12(t,J=7.0Hz,3H).
一般手順1に従って調製した。1H NMR(500MHz,クロロホルム-d)δ 8.15(d,J=8.5Hz,2H),7.88(d,J=8.4Hz,2H),7.28(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),7.23(d,J=2.3Hz,1H),7.14(d,J=8.5Hz,1H),5.02(s,2H),3.47(q,J=7.1Hz,2H),2.34(s,3H),1.11(t,J=7.1Hz,3H).
一般手順1に従って調製した。1H NMR(500MHz,クロロホルム-d)δ 8.16(d,J=8.4Hz,2H),7.89(d,J=8.2Hz,2H),7.19(d,J=9.0Hz,1H),7.03(dd,J=9.1,3.1Hz,1H),6.96(d,J=3.1Hz,1H),4.97(s,2H),3.81(s,3H),3.48(q,J=7.0Hz,2H),1.12(t,J=7.1Hz,3H).
一般手順1に従って調製した。1H NMR(500MHz,クロロホルム-d)δ 8.14(d,J=8.1Hz,2H),7.86(d,J=8.1Hz,2H),7.36(d,J=7.7Hz,1H),7.05(s,1H),6.93(d,J=7.8Hz,1H),5.04(s,2H),3.49(q,J=7.0Hz,2H),2.42(s,3H),1.13(t,J=7.1Hz,3H).
一般手順1に従って調製した。1H NMR(500MHz,クロロホルム-d)δ 8.09(d,J=8.4Hz,2H),7.82(d,J=8.3Hz,2H),7.36(d,J=8.2Hz,1H),7.27(d,J=1.8Hz,1H),7.10(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),5.04(s,2H),3.94(s,3H),3.48(q,J=7.1Hz,2H),1.13(t,J=7.1Hz,3H).
一般手順1に従って調製した。1H NMR(500MHz,クロロホルム-d)δ 8.14(d,J=8.4Hz,2H),7.83(d,J=8.3Hz,2H),7.49(d,J=8.5Hz,1H),6.79(d,J=2.2Hz,1H),6.65(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),5.03(s,2H),3.87(s,3H),3.49(q,J=7.1Hz,2H),1.13(t,J=7.1Hz,3H).
一般手順1に従って調製した。1H NMR(500MHz,クロロホルム-d)δ 8.16(d,J=8.0Hz,2H),7.91(d,J=8.2Hz,2H),7.39(d,J=7.5Hz,1H),7.23(d,J=7.4Hz,1H),7.14(t,J=7.5Hz,1H),4.87(s,2H),3.46(q,J=7.0Hz,2H),2.37(s,3H),1.01(t,J=7.0Hz,3H).
一般手順1に従って調製した。1H NMR(500MHz,クロロホルム-d)δ 8.17(d,J=8.1Hz,2H),7.91(d,J=8.1Hz,2H),7.60(d,J=7.9Hz,1H),7.31(d,J=7.7Hz,1H),7.20(t,J=7.9Hz,1H),5.01(s,2H),3.44(q,J=7.0Hz,2H),1.05-0.93(m,3H).
一般手順1に従って調製した。1H NMR(500MHz,クロロホルム-d)δ 8.15(d,J=8.3Hz,2H),7.93(d,J=8.3Hz,2H),7.19(t,J=7.9Hz,1H),7.10(dd,J=8.4,1.4Hz,1H),6.98(dd,J=7.7,1.5Hz,1H),5.01(s,2H),3.91(s,3H),3.38(q,J=7.1Hz,2H),0.98(t,J=7.0Hz,3H).
一般手順1に従って調製した。1H NMR(500MHz,クロロホルム-d)δ 8.02(d,J=8.1Hz,1H),7.87(d,J=1.5Hz,1H),7.77-7.72(m,1H),7.51(t,J=7.7Hz,1H),7.45(d,J=7.6Hz,1H),7.28(m,1H),7.14(t,J=7.6Hz,1H),5.08(s,2H),3.52(q,J=7.1Hz,2H),1.15(t,J=7.1Hz,3H).
一般手順1に従って調製した。1H NMR(500MHz,クロロホルム-d)δ 8.21(d,J=8.0Hz,1H),7.66(d,J=1.3Hz,1H),7.53-7.48(m,1H),7.42(dd,J=7.5,1.7Hz,1H),7.39-7.35(m,1H),7.28(m,1H),7.13(dd,J=8.0,6.9Hz,1H),5.08(s,2H),4.15(s,3H),3.51(q,J=7.1Hz,2H),1.14(t,J=7.1Hz,3H).
一般手順1に従って調製した。LCMSは塩素のいくらかの損失を示した。
ボロン酸の代わりにボロン酸ピナコールを使用して、一般手順1に従って調製した。この化合物は不純物を含んでおり、さらに精製することなく使用した。1H NMR(500MHz,クロロホルム-d)δ 8.00(s,1H),7.91(d,J=8.2Hz,1H),7.61(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),7.52-7.46(m,1H),7.38(d,J=8.0Hz,1H),7.18(d,J=8.4Hz,1H),7.10(t,J=7.6Hz,1H),4.98(s,2H),3.39(q,J=7.0Hz,2H),2.48(s,3H),1.09(t,J=7.1Hz,3H).
一般手順2に従って調製した。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 8.76-8.66(m,2H),8.37(s,2H),8.00(d,J=8.0Hz,2H),7.85-7.77(m,4H),7.61-7.47(m,2H),7.04(d,J=8.4Hz,1H),6.94(t,J=7.8Hz,1H),4.75(m,2H),3.85(m,2H),3.47(m,2H).C24H22N4O4のLCMS(ESI+)[M+H]期待値431.17,実測値431.53.
一般手順2に従って調製した。1H NMR(500MHz,メタノール-d4)δ 8.72(s,2H),8.37(d,J=4.1Hz,2H),8.00(t,J=5.7Hz,2H),7.82(t,J=5.3Hz,4H),7.50(dt,J=8.4,2.8Hz,1H),7.42(t,J=2.8Hz,1H),7.03(dd,J=8.9,4.5Hz,1H),4.74(s,2H),3.90-3.81(m,2H),3.50-3.41(m,2H).C24H21ClN4O4のLCMS(ESI+)[M+H]期待値465.13,実測値465.52.
一般手順2に従って調製した。1H NMR(500MHz,メタノール-d4)δ 7.99(m,2H),7.82(s,2H),7.50(m,1H),7.43(m,1H),7.21(s,1H),7.04(m,1H),4.67(m,2H),3.76(m,2H),3.35(m,2H).C23H21ClN6O4のLCMS(ESI+)[M+H]期待値481.13,実測値481.57.
一般手順2に従って調製した。1H NMR(500MHz,メタノール-d4)δ 8.71(d,J=5.2Hz,2H),8.48(s,1H),7.99(d,J=8.0Hz,2H),7.84-7.78(m,2H),7.73(d,J=7.9Hz,2H),7.46(d,J=9.0Hz,1H),6.56(d,J=2.4Hz,1H),6.49(dd,J=9.0,2.5Hz,1H),4.67(m,2H),3.88(s,3H),3.77-3.68(m,2H).C25H24N4O5のLCMS(ESI+)[M+H]期待値461.18,実測値461.55.
一般手順2に従って調製した。1H NMR(500MHz,メタノール-d4)δ 8.49(s,1H),8.46(d,J=5.0Hz,1H),7.98(d,J=8.4Hz,2H),7.73(d,J=8.0Hz,2H),7.46(d,J=9.0Hz,1H),7.21(d,J=5.0Hz,1H),6.56(d,J=2.4Hz,1H),6.49(dd,J=9.0,2.5Hz,1H),4.64(m,2H),3.88(s,3H),3.76-3.64(m,2H),3.26(m,2H).C24H24N6O5のLCMS(ESI+)[M+H]期待値477.18,実測値477.58.
一般手順2に従って調製した。1H NMR(500MHz,メタノール-d4)δ 8.72(d,J=6.1Hz,2H),8.44(s,1H),7.99(d,J=8.1Hz,2H),7.81(d,J=6.1Hz,2H),7.76(d,J=8.0Hz,2H),7.41(d,J=8.2Hz,1H),6.88(s,1H),6.77(d,J=8.2Hz,1H),4.73-4.66(m,2H),3.74(dd,J=12.1,6.9Hz,2H),2.38(s,3H).C25H24N4O4のLCMS(ESI+)[M+H]期待値445.18,実測値445.55.
一般手順2に従って調製した。1H NMR(500MHz,メタノール-d4)δ 8.46(d,J=4.9Hz,1H),8.40(s,4H),7.99(d,J=8.3Hz,2H),7.76(d,J=8.2Hz,2H),7.40(d,J=8.2Hz,1H),7.22(d,J=4.9Hz,1H),6.88(s,1H),6.78-6.75(m,1H),4.72(m,2H),3.84(dd,J=11.8,7.5Hz,2H),3.49-3.41(m,2H),2.37(s,3H).C24H24N6O4のLCMS(ESI+)[M+H]期待値461.19,実測値461.78.
一般手順2に従って調製した。1H NMR(500MHz,メタノール-d4)δ 8.76-8.67(m,2H),8.50(s,1H),7.99(d,J=8.1Hz,2H),7.83-7.78(m,4H),7.50(d,J=8.5Hz,1H),7.08(d,J=2.0Hz,1H),6.96(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),4.74-4.68(m,2H),3.74(dd,J=12.0,7.0Hz,2H),3.33(m,2H).C24H21ClN4O4のLCMS(ESI+)[M+H]期待値465.13,実測値465.52.
一般手順2に従って調製した。1H NMR(500MHz,メタノール-d4)δ 8.72(d,J=6.0Hz,2H),8.37(s,3H),8.00(d,J=8.1Hz,2H),7.82(d,J=6.1Hz,2H),7.78(d,J=8.1Hz,2H),7.38(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),7.27(d,J=2.1Hz,1H),6.94(d,J=8.5Hz,1H),4.72(d,J=7.4Hz,2H),3.84(dd,J=12.0,6.8Hz,2H),3.48-3.40(m,2H),2.24(s,3H).C25H24N4O4のLCMS(ESI+)[M+H]期待値445.18,実測値445.55.
一般手順2に従って調製した。1H NMR(500MHz,メタノール-d4)δ 8.76-8.69(m,2H),8.45(s,1H),8.00(d,J=8.1Hz,2H),7.87-7.77(m,4H),7.19(dd,J=9.0,3.1Hz,1H),6.99(s,1H),6.98-6.95(m,1H),4.73-4.66(m,2H),3.75(dd,J=12.1,7.1Hz,2H),3.70(s,3H).C25H24N4O5のLCMS(ESI+)[M+H]期待値461.18,実測値461.45.
一般手順2に従って調製した。1H NMR(500MHz,メタノール-d4)δ 8.48-8.43(m,1H),7.99(d,J=8.1Hz,2H),7.82(d,J=8.1Hz,2H),7.22(d,J=4.9Hz,1H),7.19(dd,J=9.1,3.1Hz,1H),7.01-6.95(m,2H),4.67(dq,J=19.9,6.9Hz,2H),3.81-3.73(m,2H),3.69(s,3H),3.39-3.33(m,2H).C24H24N6O5のLCMS(ESI+)[M+H]期待値477.18,実測値477.44.
一般手順2に従って調製した。1H NMR(500MHz,メタノール-d4)δ 8.75-8.68(m,2H),8.46(s,1H),8.00(d,J=7.9Hz,2H),7.85-7.79(m,2H),7.77(d,J=8.0Hz,2H),7.46(d,J=7.3Hz,1H),7.37(d,J=8.1Hz,1H),6.83(t,J=7.7Hz,1H),4.73-4.65(m,2H),3.73(dd,J=12.0,7.0Hz,2H),3.29(s,2H),2.30(s,3H).C25H24N4O4のLCMS(ESI+)[M+H]期待値445.18,実測値445.44.
一般手順2に従って調製した。1H NMR(500MHz,メタノール-d4)δ 8.49(s,2H),8.46(d,J=4.9Hz,1H),7.99(d,J=8.0Hz,2H),7.76(d,J=7.9Hz,2H),7.45(d,J=7.3Hz,1H),7.37(d,J=8.0Hz,1H),7.22(d,J=4.9Hz,1H),6.83(t,J=7.7Hz,1H),4.66(dq,J=22.0,7.0Hz,2H),3.78-3.67(m,2H),3.27(m,2H),2.30(s,3H).C24H24N6O4のLCMS(ESI+)[M+H]期待値461.19,実測値461.42.
一般手順2に従って調製した。1H NMR(500MHz,メタノール-d4)δ 8.75-8.68(m,2H),8.45(s,1H),7.97(d,J=7.9Hz,2H),7.85-7.77(m,4H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),7.05(d,J=8.0Hz,1H),6.90(t,J=8.0Hz,1H),4.67(s,2H),3.91(s,3H),3.73(s,2H).C25H24N4O5のLCMS(ESI+)[M+H]期待値461.18,実測値461.55.
一般手順2に従って調製した。1H NMR(500MHz,メタノール-d4)δ 8.48(s,2H),8.46(d,J=5.0Hz,1H),7.96(d,J=7.9Hz,2H),7.81(d,J=7.9Hz,2H),7.22(m,2H),7.06(d,J=8.0Hz,1H),6.91(t,J=8.0Hz,1H),4.67(s,2H),3.92(s,3H),3.71(s,2H),3.27(s,1H).C24H24N6O5のLCMS(ESI+)[M+H]期待値477.18,実測値477.58.
一般手順2に従って調製した。1H NMR(500MHz,メタノール-d4)δ 8.74-8.69(m,2H),8.47(s,1H),8.01(dd,J=8.3,1.6Hz,2H),7.85-7.79(m,4H),7.67(d,J=7.8Hz,1H),7.49(d,J=7.9Hz,1H),6.95(dd,J=8.7,7.2Hz,1H),4.71(d,J=6.4Hz,2H),3.76(dd,J=12.0,6.8Hz,2H),3.35(d,J=6.3Hz,2H).C24H21ClN4O4のLCMS(ESI+)[M+H]期待値465.13,実測値465.52.
一般手順2に従って調製した。1H NMR(500MHz,メタノール-d4)δ 8.48(s,1H),8.46(d,J=4.9Hz,1H),7.99(d,J=7.9Hz,2H),7.81(d,J=7.9Hz,2H),7.71-7.64(m,1H),7.49(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),7.21(d,J=5.0Hz,1H),6.95(t,J=8.0Hz,1H),4.63(m,2H),3.69(s,2H),3.25(m,2H).C23H21ClN6O4のLCMS(ESI+)[M+H]期待値481.13,実測値481.51.
一般手順2に従って調製した。1H NMR(500MHz,メタノール-d4)δ 8.76-8.69(m,2H),8.51(s,1H),7.96(d,J=7.8Hz,1H),7.86-7.79(m,2H),7.55(dd,J=8.9,7.4Hz,2H),7.43(d,J=1.4Hz,1H),7.33(d,J=7.9Hz,1H),7.04(d,J=8.4Hz,1H),6.94(t,J=7.6Hz,1H),4.69(q,J=7.3Hz,1H),4.60(q,J=7.2Hz,1H),4.01(s,3H),3.71(dd,J=11.8,7.8Hz,1H),3.65(dd,J=11.9,7.8Hz,1H),3.22(td,J=8.0,3.8Hz,2H).C25H24N4O5のLCMS(ESI+)[M+H]期待値461.18,実測値461.60.
一般手順2に従って調製した。1H NMR(500MHz,メタノール-d4)δ 8.48(s,1H),8.47(d,J=5.0Hz,1H),7.97(d,J=7.9Hz,1H),7.55(t,J=8.1Hz,2H),7.43(s,1H),7.33(d,J=8.1Hz,1H),7.23(d,J=5.1Hz,1H),7.04(d,J=8.2Hz,1H),6.94(t,J=7.6Hz,1H),4.64(dt,J=22.6,7.3Hz,2H),4.01(s,3H),3.73(ddd,J=31.3,11.9,7.8Hz,2H),3.26(m,2H).C24H24N6O5のLCMS(ESI+)[M+H]期待値477.18,実測値477.61.
一般手順2に従って調製した。1H NMR(500MHz,メタノール-d4)δ 8.75-8.69(m,2H),8.48(s,1H),8.04(d,J=1.6Hz,1H),7.94(d,J=7.8Hz,1H),7.83-7.79(m,2H),7.63-7.53(m,2H),7.22(d,J=7.9Hz,1H),7.05(d,J=8.4Hz,1H),6.89(t,J=7.6Hz,1H),4.66(t,J=5.7Hz,2H),3.68(dd,J=12.4,6.4Hz,2H),3.28-3.21(m,2H).C24H21ClN4O4のLCMS(ESI+)[M+H]期待値465.13,実測値465.52.
一般手順2に従って調製した。1H NMR(500MHz,メタノール-d4)δ 8.49(s,1H),8.46(d,J=4.8Hz,1H),8.04(s,1H),7.93(d,J=8.0Hz,1H),7.63-7.54(m,2H),7.22(d,J=5.9Hz,2H),7.05(d,J=8.4Hz,1H),6.89(t,J=7.6Hz,1H),4.68-4.60(m,2H),3.67(m,2H),3.25(m,2H).C23H21ClN6O4のLCMS(ESI+)[M+H]期待値481.13,実測値481.54.C25H24N4O4のLCMS(ESI+)[M+H]期待値445.18,実測値445.55.
一般手順2に従って調製した。1H NMR(500MHz,メタノール-d4)δ 8.74-8.69(m,2H),8.46(s,1H),7.86-7.79(m,2H),7.78(d,J=1.4Hz,1H),7.69(d,J=7.7Hz,1H),7.63(d,J=7.9Hz,1H),7.55(dd,J=8.6,6.9Hz,1H),7.49(d,J=8.0Hz,1H),7.03(d,J=8.4Hz,1H),6.96(t,J=7.6Hz,1H),4.66(dq,J=25.7,7.2Hz,2H),3.65(ddd,J=30.6,11.9,7.4Hz,2H),3.23-3.15(m,2H).C24H21ClN4O4のLCMS(ESI+)[M+H]期待値465.13,実測値465.52.
一般手順2に従って調製した。1H NMR(500MHz,メタノール-d4)δ 8.72(d,J=5.2Hz,2H),8.48(s,1H),7.86-7.76(m,4H),7.57(t,J=7.7Hz,1H),7.41(d,J=7.9Hz,1H),7.23(d,J=8.1Hz,1H),7.05(d,J=8.4Hz,1H),6.87(t,J=7.5Hz,1H),4.65(d,J=7.5Hz,2H),3.68(dd,J=12.6,6.7Hz,2H),3.26-3.20(m,2H),2.33(s,3H).
丸底フラスコに、3-フルオロ-4-メトキシフェノール(5.0g、0.035mol)およびCH2Cl2(50mL)を室温で装填した。この溶液を0℃に冷却し、その後、ジイソプロピルエチルアミン(12.2mL、0.070mol)、続いて(クロロメトキシ)エタン(6.52mL、0.070mol)を添加した。結果として生じた溶液を室温に加温し、LC-MSにより監視した。24時間後、溶液を水およびNaHCO3で順次洗浄した。有機部分を濃縮し、シリカゲル(40g、ヘキサン/EtOAc勾配0%~20%)で精製して、4-(エトキシメトキシ)-2-フルオロ-1-メトキシベンゼンを得て、これをさらに精製することなく使用した。1H NMR(500MHz,クロロホルム-d)δ 6.93-6.81(m,2H),6.80-6.72(m,1H),5.14(s,2H),3.85(s,3H),3.72(q,J=7.1Hz,2H),1.23(t,J=7.1Hz,3H).
火炎乾燥させた丸底フラスコに、N2雰囲気下で、4-(エトキシメトキシ)-2-フルオロ-1-メトキシベンゼン(1.5g、7.49mmol)および無水THF(25mL)を装填した。溶液をドライアイス/アセトン浴中で冷却し、その後、nBuLi(2.5Mヘキサン溶液4.48mL、11.2mmol)で緩徐に処理した。2時間冷間撹拌した後、溶液を、無水THF(5mL)中4-ホルミル安息香酸メチル(1.85mL、11.2mmol)の溶液で緩徐に処理した。結果として生じた混合物を緩徐に室温に加温させ、LC-MSにより監視した。完了した時点で、溶液を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで順次洗浄した。濃縮により、黄色の油3.36gを得て、その後、これをシリカゲル(40g、ヘキサン/EtOAc勾配12%~100%)で精製して、4-((6-(エトキシメトキシ)-2-フルオロ-3-メトキシフェニル)(ヒドロキシ)メチル)安息香酸メチルを得た。1H NMR(500MHz,クロロホルム-d)δ 7.97(d,J=8.5Hz,2H),7.43(d,J=8.1Hz,2H),6.86(m,2H),6.25(d,J=11.2Hz,1H),5.08(d,J=6.9Hz,1H),4.98(d,J=6.9Hz,1H),3.89(s,3H),3.87(s,3H),3.53-3.29(m,2H),1.09(t,J=7.0Hz,3H).
丸底フラスコに、4-((6-(エトキシメトキシ)-2-フルオロ-3-メトキシフェニル)(ヒドロキシ)メチル)安息香酸メチル(2.13g、5.85mmol)およびCH2Cl2(40mL)を室温で装填した。その後、デス・マーチン・ペルヨージナン(3.72g、8.77mmol)を添加し、結果として生じた淡黄色の懸濁液を30分間撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、NaHCO3で洗浄した。濃縮およびシリカゲル(40g、ヘキサン/EtOAc勾配6%~50%)での精製により、4-(6-(エトキシメトキシ)-2-フルオロ-3-メトキシベンゾイル)安息香酸メチルを得た。1H NMR(500MHz,クロロホルム-d)δ 8.11(d,J=8.5Hz,2H),7.91(d,J=8.5Hz,2H),7.07-6.95(m,2H),5.05(s,2H),3.95(s,3H),3.89(s,3H),3.51(q,J=7.1Hz,2H),1.11(t,J=7.1Hz,3H).
バイアルに、4-(6-(エトキシメトキシ)-2-フルオロ-3-メトキシベンゾイル)安息香酸メチル(1.0g、2.76mmol)、THF(9mL)、および水(3mL)を装填した。LiOH(264mg、11.0mmol)を添加し、結果として生じた混合物を60℃で30分間撹拌した。その後、溶液を酢酸エチルで希釈し、10%クエン酸溶液で洗浄した。有機部分の濃縮により、4-(6-(エトキシメトキシ)-2-フルオロ-3-メトキシベンゾイル)安息香酸を得た。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.10(d,J=8.4Hz,2H),7.88(d,J=8.3Hz,2H),7.32(t,J=9.5Hz,1H),7.08(dd,J=9.2,1.4Hz,1H),5.11(s,2H),3.86(s,3H),3.36(溶媒により不明瞭,m,2H),0.98(t,J=7.1Hz,3H).
反応バイアルに、4-(6-(エトキシメトキシ)-2-フルオロ-3-メトキシベンゾイル)安息香酸(75mg、0.215mmol)およびMeCN(2mL)を室温で装填した。この溶液に、トリエチルアミン(60μL、0.430mmol)、(2-アミノエチル)カルバミン酸tert-ブチル(35mg、0.215mmol)、およびHATU(82mg、0.215mmol)を順次添加した。LCMSにより完了が確認された時点で、溶液を水で希釈し、EtOAcで2回抽出した。溶液を真空内で濃縮し、その後、THF(3mL)中に溶解した。その後、この溶液を1N HCl(3mL)で処理し、65℃に加温した。LCMSにより完了が確認された時点で、溶液を室温に冷却し、EtOAcで希釈した。その後、有機部分を水、NaHCO3、およびブライン溶液で洗浄した。EtOAc溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、油として131mgのN-(2-アミノエチル)-4-(2-フルオロ-6-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾイル)ベンズアミドを得て、これをさらに精製することなく直接使用した。この油をDMF(2mL)中に溶解し、室温でトリエチルアミン(90μL、0.645mmol)で処理した。イソニコチン酸(32mg、0.258mmol)、続いてHATU(98mg、0.258mmol)を添加し、15分間撹拌した。LCMSがフェノールのいくらかのアシル化を示したため、LiOH(1mLのH2O中20mg)を添加し、2時間撹拌した。水溶液をHPLCにより直接精製して、N-(2-(4-(2-フルオロ-6-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾイル)ベンズアミド)エチル)イソニコチンアミドを得た。1H NMR(500MHz,メタノール-d4)δ 8.98(s,1H),8.81(s,1H),8.72(d,J=6.3Hz,2H),7.90(m,4H),7.85-7.80(m,2H),7.13(t,J=9.3Hz,1H),6.68(dd,J=9.0,1.7Hz,1H),3.84(s,3H),3.68-3.63(m,4H).C23H20FN3O5のLCMS(ESI+)[M+H]期待値438.14,実測値438.36.
バイアルに、N-(2-(4-(2-フルオロ-6-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾイル)ベンズアミド)エチル)イソニコチンアミド(4.4mg)およびDMF(1mL)を室温で装填した。溶液を、ヨードメタン(0.6μL、DMF溶液として添加)および過剰な炭酸カリウムで処理した。溶液を18時間撹拌し、水でクエンチし、HPLCにより直接精製して、N-(2-(4-(2-フルオロ-3,6-ジメトキシベンゾイル)ベンズアミド)エチル)イソニコチンアミドを得た。1H NMR(500MHz,クロロホルム-d)δ 8.75(d,J=5.1Hz,2H),7.92(d,J=8.2Hz,2H),7.86(d,J=8.3Hz,2H),7.68(d,J=5.1Hz,2H),7.54(s,1H),7.08-7.00(m,2H),6.69(dd,J=9.1,1.5Hz,1H),3.88(s,3H),3.80-3.71(m,4H),3.68(s,3H).C24H22FN3O5のLCMS(ESI+)[M+H]期待値452.16,実測値452.39.
HATU(114mg、0.300mmol)を、アセトニトリル(1.5mL)中((1R,2R)-2-アミノシクロヘプチル)カルバミン酸tert-ブチル(69mg、0.300mmol)、イソニコチン酸(37mg、0.300mmol)、およびトリエチルアミン(84μL、0.600mmol)の室温溶液に添加した。5分後、溶液を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機抽出物を水で3回洗浄し、真空内で濃縮した。その後、残渣をジオキサン(2mL)中4N HCl中に溶解し、沈殿物が生じた。濃縮により固体を得て、これをさらに精製することなく使用した。このようにして生じたN-((1R,2R)-2-アミノシクロヘプチル)イソニコチンアミド(0.200mmol)を、アセトニトリル(1.5mL)とDMF(1.0mL)との混合物中に溶解した。トリエチルアミン(167μL、1.2mmol)、続いて4-(6-(エトキシメトキシ)-2-フルオロ-3-メトキシベンゾイル)安息香酸(70mg、0.200mmol)およびHATU(76mg、0.200mmol)を添加した。結果として生じた溶液を室温で30分間撹拌し、その後、水でクエンチした。溶液をEtOAcで2回抽出し、その後、真空内で濃縮した。THF(1mL)および1N HCl(1mL)中に溶解し、その後、3時間にわたって55℃に加温した。その後、溶液を室温に冷却し、NaHCO3水溶液とEtOAcとの間で分配した。有機部分を濃縮し、シリカゲル(12g、ヘキサン/EtOAc勾配25%~100%)で精製して、N-((1R,2R)-2-(4-(2-フルオロ-6-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾイル)ベンズアミド)シクロヘプチル)イソニコチンアミドを得た。1H NMR(500MHz,クロロホルム-d)δ 10.23(s,1H),8.70(d,J=5.5Hz,2H),7.76(d,J=8.2Hz,2H),7.71(dd,J=8.5,2.3Hz,2H),7.67(s,2H),7.21(t,J=9.2Hz,1H),6.83(dd,J=9.2,1.8Hz,1H),6.66(s,1H),4.18(m,2H),3.84(s,3H),2.06(m,2H),1.88-1.72(m,4H),1.60(m,4H).C28H28FN3O5のLCMS(ESI+)[M+H]期待値506.20,実測値506.42.
バイアルに、N-((1R,2R)-2-(4-(2-フルオロ-6-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾイル)ベンズアミド)シクロヘプチル)イソニコチンアミド(5.0mg)およびDMF(0.5mL)を室温で装填した。溶液を、ヨードメタン(0.6μL、DMF溶液として添加)および過剰な炭酸カリウムで処理した。溶液を2時間撹拌し、水でクエンチし、HPLCにより直接精製して、N-((1R,2R)-2-(4-(2-フルオロ-3,6-ジメトキシベンゾイル)ベンズアミド)シクロヘプチル)イソニコチンアミドを得た。1H NMR(500MHz,クロロホルム-d)δ 8.73-8.65(m,2H),7.86(d,J=8.4Hz,2H),7.75(d,J=8.4Hz,2H),7.61(d,J=5.5Hz,2H),7.21(d,J=7.6Hz,1H),7.02(t,J=9.2Hz,1H),6.71(d,J=8.2Hz,1H),6.68(dd,J=9.0,1.6Hz,1H),4.25-4.06(m,2H),3.88(s,3H),3.66(s,3H),2.03(m,2H),1.75(m,8H).C29H30FN3O5のLCMS(ESI+)[M+H]期待値520.22,実測値520.47.
このようにして生じたN-((1R,2R)-2-アミノシクロヘプチル)イソニコチンアミド(0.100mmol)を、アセトニトリル(1.0mL)とDMF(1.0mL)との混合物中に溶解した。トリエチルアミン(84μL、0.6mmol)、続いて4-(ベンゾイル)安息香酸(23mg、0.100mmol)およびHATU(38mg、0.100mmol)を添加した。結果として生じた溶液を室温で120分間撹拌し、その後、水でクエンチした。溶液をHPLCにより直接精製して、N-((1R,2R)-2-(4-ベンゾイルベンズアミド)シクロヘプチル)イソニコチンアミドを得た。1H NMR(500MHz,クロロホルム-d)δ 8.69(d,J=6.1Hz,2H),7.80(q,J=8.4Hz,4H),7.77-7.73(m,2H),7.65-7.56(m,3H),7.48(t,J=7.8Hz,2H),7.32(d,J=7.6Hz,1H),6.95(d,J=8.0Hz,1H),4.24-4.06(m,2H),2.11-1.98(m,2H),1.86-1.66(m,4H),1.62(m,4H).C27H27N3O3のLCMS(ESI+)[M+H]期待値442.21,実測値442.46.
HATU(114mg、0.300mmol)を、アセトニトリル(1.5mL)中((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)カルバミン酸tert-ブチル(64mg、0.300mmol)、イソニコチン酸(37mg、0.300mmol)、およびトリエチルアミン(84μL、0.600mmol)の室温溶液に添加した。5分後、溶液を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機抽出物を水で3回洗浄し、真空内で濃縮した。その後、残渣をジオキサン(4mL)中4N HCl中に溶解し、20分間撹拌した。濃縮により白色の固体(152mg)を得て、これをさらに精製することなく使用した。このようにして生じたN-((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)イソニコチンアミド(0.150mmol)をDMF(1.5mL)中に溶解した。トリエチルアミン(84μL、0.60mmol)、続いて4-(6-(エトキシメトキシ)-2-フルオロ-3-メトキシベンゾイル)安息香酸(52mg、0.150mmol)およびHATU(57mg、0.150mmol)を添加した。結果として生じた溶液を室温で30分間撹拌し、その後、水でクエンチした。溶液をEtOAcで2回抽出し、その後、真空内で濃縮した。THF(2mL)および1N HCl(2mL)中に溶解し、その後、2時間にわたって55℃に加温した。その後、溶液を室温に冷却し、NaHCO3水溶液とEtOAcとの間で分配した。有機部分を濃縮し、逆相HPLCにより精製して、N-((1R,2R)-2-(4-(2-フルオロ-6-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾイル)ベンズアミド)シクロヘキシル)イソニコチンアミドを得た。1H NMR(500MHz,クロロホルム-d)δ 10.25(s,1H),8.71(d,J=5.2Hz,2H),7.79(d,J=8.3Hz,2H),7.76-7.71(m,2H),7.67(s,2H),7.21(t,J=9.1Hz,1H),6.83(dd,J=9.2,1.9Hz,1H),6.57(s,1H),4.01(m,2H),3.84(s,3H),2.31(m,1H),2.21(m,1H),1.89(m,2H),1.48(m,4H).C27H26FN3O5のLCMS(ESI+)[M+H]期待値492.19,実測値492.43.
バイアルに、N-((1R,2R)-2-(4-(2-フルオロ-6-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾイル)ベンズアミド)シクロヘキシル)イソニコチンアミド(4.5mg)およびDMF(0.5mL)を室温で装填した。溶液をヨードメタン(DMF溶液として1当量添加)および過剰な炭酸カリウムで処理した。溶液を18時間撹拌し、水でクエンチし、HPLCにより直接精製して、N-((1R,2R)-2-(4-(2-フルオロ-3,6-ジメトキシベンゾイル)ベンズアミド)シクロヘキシル)イソニコチンアミドを得た。1H NMR(500MHz,クロロホルム-d)δ 8.70(s,2H),7.87(d,J=8.3Hz,2H),7.76(d,J=8.4Hz,2H),7.60(s,2H),7.11(d,J=7.5Hz,1H),7.02(t,J=9.2Hz,1H),6.68(dd,J=9.1,1.6Hz,1H),6.60(d,J=8.0Hz,1H),4.00(m,2H),3.88(s,3H),3.66(s,3H),2.32-2.15(m,2H),1.87(m,2H),1.44(m,4H).C28H28FN3O5のLCMS(ESI+)[M+H]期待値506.20,実測値506.45.
N-((1R,2R)-2-アミノシクロヘキシル)イソニコチンアミド(0.150mmol)をDMF(1.5mL)中に溶解した。トリエチルアミン(84μL、0.60mmol)、続いて4-(ベンゾイル)安息香酸(34mg、0.150mmol)およびHATU(57mg、0.150mmol)を添加した。結果として生じた溶液を室温で15分間撹拌し、その後、水でクエンチした。EtOAcでの抽出(2回)、その後の濃縮により、残渣を得て、これをシリカゲル(12g、ヘキサン/EtOAc勾配15%~100%)で精製して、N-((1R,2R)-2-(4-ベンゾイルベンズアミド)シクロヘキシル)イソニコチンアミドを得た。1H NMR(500MHz,クロロホルム-d)δ 8.72(d,J=6.1Hz,2H),7.81(s,4H),7.79-7.73(m,2H),7.67(d,J=5.2Hz,2H),7.61(t,J=7.5Hz,1H),7.48(t,J=7.7Hz,2H),7.19(d,J=7.4Hz,1H),6.60(d,J=8.0Hz,1H),4.11-3.92(m,2H),2.38-2.18(m,2H),1.89(m,2H),1.47(m,4H).C26H25N3O3のLCMS(ESI+)[M+H]期待値428.19,実測値428.43.
HATU(114mg、0.300mmol)を、アセトニトリル(1.5mL)中((1R,2R)-2-アミノシクロペンチル)カルバミン酸tert-ブチル(60mg、0.300mmol)、イソニコチン酸(37mg、0.300mmol)、およびトリエチルアミン(84μL、0.600mmol)の室温溶液に添加した。30分後、溶液を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機抽出物を水で3回洗浄し、真空内で濃縮した。その後、残渣をジオキサン(2mL)中4N HCl中に溶解し、18時間撹拌した。真空内濃縮により固体を得て、これをさらに精製することなく使用した。このようにして生じたN-((1R,2R)-2-アミノシクロペンチル)イソニコチンアミド(0.200mmol)をDMF(1.5mL)中に溶解した。トリエチルアミン(111μL、0.80mmol)、続いて4-(6-(エトキシメトキシ)-2-フルオロ-3-メトキシベンゾイル)安息香酸(70mg、0.200mmol)およびHATU(76mg、0.200mmol)を添加した。結果として生じた溶液を室温で3時間撹拌し、その後、水でクエンチした。溶液をEtOAcで2回抽出し、その後、真空内で濃縮した。THF(1mL)および1N HCl(2mL)中に溶解し、その後、2時間にわたって60℃に加温した。その後、溶液を室温に冷却し、NaHCO3水溶液とEtOAcとの間で分配した。有機部分を濃縮し、シリカゲル(12g、ヘキサン/EtOAc勾配25%~100%)で精製して、N-((1R,2R)-2-(4-(2-フルオロ-6-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾイル)ベンズアミド)シクロペンチル)イソニコチンアミドを得た。1H NMR(500MHz,クロロホルム-d)δ 10.26(s,1H),8.74(d,J=6.2Hz,2H),7.87(d,J=8.5Hz,2H),7.76(dd,J=8.4,2.4Hz,2H),7.73-7.68(m,2H),7.62(d,J=5.6Hz,1H),7.21(t,J=9.2Hz,1H),6.93(d,J=6.5Hz,1H),6.83(dd,J=9.2,1.9Hz,1H),4.41-4.29(m,1H),4.18(m,1H),3.83(s,3H),2.42(ddq,J=58.7,13.5,6.8Hz,2H),1.92(m,2H),1.72-1.59(m,2H).C26H24FN3O5のLCMS(ESI+)[M+H]期待値478.17,実測値478.44.
バイアルに、N-((1R,2R)-2-(4-(2-フルオロ-6-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾイル)ベンズアミド)シクロペンチル)イソニコチンアミド(6.2mg)およびDMF(1.0mL)を室温で装填した。溶液をヨードメタン(DMF溶液として1当量添加)および過剰な炭酸カリウムで処理した。溶液を23時間撹拌し、水でクエンチし、HPLCにより直接精製して、N-((1R,2R)-2-(4-(2-フルオロ-3,6-ジメトキシベンゾイル)ベンズアミド)シクロペンチル)イソニコチンアミドを得た。1H NMR(500MHz,クロロホルム-d)δ 8.74(d,J=6.1Hz,2H),7.91(d,J=8.4Hz,2H),7.85(d,J=8.4Hz,2H),7.65(d,J=6.1Hz,2H),7.51(d,J=5.7Hz,1H),7.03(t,J=9.2Hz,1H),6.93(d,J=6.4Hz,1H),6.68(dd,J=9.0,1.7Hz,1H),4.32(ddd,J=17.5,10.4,7.3Hz,1H),4.23-4.12(m,1H),3.88(s,3H),3.67(s,3H),2.46(dq,J=13.3,6.8Hz,1H),2.35(dq,J=13.4,6.8Hz,1H),1.97-1.86(m,2H),1.74-1.55(m,4H).C27H26FN3O5のLCMS(ESI+)[M+H]期待値492.19,実測値492.45.
N-((1R,2R)-2-アミノシクロペンチル)イソニコチンアミド(0.100mmol)をDMF(1.5mL)中に溶解した。トリエチルアミン(84μL、0.60mmol)、続いて4-(ベンゾイル)安息香酸(23mg、0.100mmol)およびHATU(38mg、0.100mmol)を添加した。結果として生じた溶液を室温で70分間撹拌し、その後、水でクエンチした。EtOAcでの抽出(2回)、その後の濃縮により、残渣を得て、これをシリカゲル(12g、ヘキサン/EtOAc勾配25%~80%)で精製して、N-((1R,2R)-2-(4-ベンゾイルベンズアミド)シクロペンチル)イソニコチンアミドを得た。1H NMR(500MHz,クロロホルム-d)δ 8.75(d,J=5.1Hz,2H),7.89(d,J=8.4Hz,2H),7.84(d,J=8.4Hz,2H),7.81-7.75(m,2H),7.75-7.67(m,2H),7.65-7.57(m,2H),7.49(t,J=7.7Hz,2H),6.96(d,J=6.5Hz,1H),4.36(m,1H),4.25-4.12(m,1H),2.47(dq,J=13.3,6.8Hz,1H),2.37(dq,J=13.4,6.8Hz,1H),1.91(m,2H),1.67(m,2H).C25H23N3O3のLCMS(ESI+)[M+H]期待値414.18,実測値414.40.
HATU(114mg、0.300mmol)を、アセトニトリル(1.5mL)中((1R,2R)-2-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル(75mg、0.300mmol)、イソニコチン酸(37mg、0.300mmol)、およびトリエチルアミン(84μL、0.600mmol)の室温溶液に添加した。30分後、溶液を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機抽出物を水で3回洗浄し、真空内で濃縮した。その後、残渣をジオキサン(2mL)中4N HCl中に溶解し、18時間撹拌した。真空内濃縮により固体を得て、これをさらに精製することなく使用した。このようにして生じたN-((1R,2R)-1-アミノ2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)イソニコチンアミド(0.200mmol)を、MeCN(2.0mL)およびDMF(1.5mL)中に溶解した。トリエチルアミン(111μL、0.80mmol)、続いて4-(6-(エトキシメトキシ)-2-フルオロ-3-メトキシベンゾイル)安息香酸(70mg、0.200mmol)およびHATU(76mg、0.200mmol)を添加した。結果として生じた溶液を室温で3時間撹拌し、その後、水でクエンチした。溶液をEtOAcで2回抽出し、その後、真空内で濃縮した。THF(1mL)および1N HCl(2mL)中に溶解し、その後、2時間にわたって60℃に加温した。その後、溶液を室温に冷却し、NaHCO3水溶液とEtOAcとの間で分配した。有機部分を濃縮し、シリカゲル(5g、ヘキサン/EtOAc勾配20%~100%)で精製して、N-((1R,2R)-1-(4-(2-フルオロ-6-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾイル)ベンズアミド)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)イソニコチンアミドを得た。1H NMR(500MHz,クロロホルム-d)δ 10.30(s,1H),8.85-8.74(m,2H),8.13(s,1H),7.94(d,J=8.3Hz,2H),7.88-7.75(m,4H),7.34(m,4H),7.22(t,J=9.1Hz,1H),6.90-6.82(m,2H),5.76(t,J=8.5Hz,1H),4.48(q,J=9.5,6.7Hz,1H),3.84(s,3H),3.79(dd,J=15.3,7.7Hz,1H),2.99-2.86(m,1H).C30H24FN3O5のLCMS(ESI+)[M+H]期待値526.17,実測値526.45.
バイアルに、N-((1R,2R)-1-(4-(2-フルオロ-6-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾイル)ベンズアミド)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)イソニコチンアミド(5.0mg)およびDMF(1.0mL)を室温で装填した。溶液をヨードメタン(DMF溶液として1当量添加)および過剰な炭酸カリウムで処理した。溶液を2時間撹拌し、水でクエンチし、HPLCにより直接精製して、N-((1R,2R)-2-(4-(2-フルオロ-3,6-ジメトキシベンゾイル)ベンズアミド)シクロペンチル)イソニコチンアミドを得た。1H NMR(500MHz,クロロホルム-d)δ 8.78(d,J=5.6Hz,2H),8.09(s,1H),7.95(d,J=8.3Hz,2H),7.92(d,J=8.4Hz,2H),7.80(d,J=5.1Hz,2H),7.39-7.29(m,4H),7.04(t,J=9.2Hz,1H),6.85(d,J=7.7Hz,1H),6.69(dd,J=9.1,1.6Hz,1H),5.74(t,J=8.5Hz,1H),4.53-4.43(m,1H),3.89(s,3H),3.78(dd,J=15.5,7.6Hz,1H),3.68(s,3H),2.91(dd,J=15.5,9.9Hz,1H).C31H26FN3O5のLCMS(ESI+)[M+H]期待値540.19,実測値540.48.
N-((1R,2R)-1-アミノ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)イソニコチンアミド(0.100mmol)をDMF(1.5mL)中に溶解した。トリエチルアミン(84μL、0.60mmol)、続いて4-(ベンゾイル)安息香酸(23mg、0.100mmol)およびHATU(38mg、0.100mmol)を添加した。結果として生じた溶液を室温で60分間撹拌し、その後、水でクエンチした。EtOAcでの抽出(2回)、その後の濃縮により、残渣を得て、これをシリカゲル(5g、ヘキサン/EtOAc勾配25%~100%)で精製して、N-((1R,2R)-1-(4-ベンゾイルベンズアミド)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-2-イル)イソニコチンアミドを得た。1H NMR(500MHz,クロロホルム-d)δ 8.71(d,J=6.1Hz,2H),8.12(d,J=5.3Hz,1H),7.96(d,J=8.3Hz,2H),7.81(d,J=8.3Hz,2H),7.79-7.75(m,2H),7.71-7.67(m,2H),7.65-7.59(m,1H),7.49(t,J=7.8Hz,2H),7.36(d,J=7.9Hz,1H),7.31(t,J=6.6Hz,1H),7.29-7.27(m,1H),7.24(d,J=7.2Hz,1H),5.75(t,J=8.6Hz,1H),4.48(tdd,J=9.6,7.6,5.3Hz,1H),3.62(dd,J=15.4,7.6Hz,1H),2.88(dd,J=15.4,9.9Hz,1H).C29H23N3O3のLCMS(ESI+)[M+H]期待値462.18,実測値462.43.
HATU(114mg、0.300mmol)を、アセトニトリル(1.5mL)中ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(56mg、0.300mmol)、イソニコチン酸(37mg、0.300mmol)、およびトリエチルアミン(84μL、0.600mmol)の室温溶液に添加した。30分後、溶液を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機抽出物を水で3回洗浄し、真空内で濃縮した。その後、残渣をジオキサン(1mL)中4N HCl中に溶解し、30分間撹拌した。真空内濃縮により固体を得て、これをさらに精製することなく使用した。このようにして生じたピペラジン-1-イル(ピリジン-4-イル)メタノン(0.200mmol)を、MeCN(2.0mL)およびDMF(1.0mL)中に溶解した。トリエチルアミン(111μL、0.80mmol)、続いて4-(6-(エトキシメトキシ)-2-フルオロ-3-メトキシベンゾイル)安息香酸(70mg、0.200mmol)およびHATU(76mg、0.200mmol)を添加した。結果として生じた溶液を室温で18時間撹拌し、その後、水でクエンチした。溶液をEtOAcで2回抽出し、その後、真空内で濃縮した。THF(1mL)および1N HCl(2mL)中に溶解し、その後、0.5時間にわたって60℃に加温した。その後、溶液を室温に冷却し、NaHCO3水溶液とEtOAcとの間で分配した。有機部分を濃縮し、シリカゲル(5g、EtOAc/MeOH勾配0%~20%)で精製して、(4-(4-(2-フルオロ-6-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾイル)ベンゾイル)ピペラジン-1-イル)(ピリジン-4-イル)メタノンを得た。1H NMR(500MHz,クロロホルム-d)δ 10.23(s,1H),8.73(s,2H),7.77(s,2H),7.50(d,J=7.8Hz,2H),7.30(d,J=5.0Hz,2H),7.22(t,J=9.2Hz,1H),6.84(dd,J=9.2,1.8Hz,1H),3.85(s,3H),3.84(br,4H),3.48(br,4H).C25H22FN3O5のLCMS(ESI+)[M+H]期待値464.16,実測値464.39.
バイアルに、(4-(4-(2-フルオロ-6-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾイル)ベンゾイル)ピペラジン-1-イル)(ピリジン-4-イル)メタノン(5.0mg)およびDMF(1.0mL)を室温で装填した。溶液をヨードメタン(DMF溶液として1当量添加)および過剰な炭酸カリウムで処理した。溶液を2時間撹拌し、水でクエンチし、HPLCにより直接精製して、(4-(4-(2-フルオロ-3,6-ジメトキシベンゾイル)ベンゾイル)ピペラジン-1-イル)(ピリジン-4-イル)メタノンを得た。1H NMR(500MHz,クロロホルム-d)δ 8.73(s,2H),7.91(s,2H),7.48(d,J=7.6Hz,2H),7.30(s,2H),7.03(t,J=9.2Hz,1H),6.69(d,J=8.8Hz,1H),3.88(s,3H),3.75(br,4H),3.70(s,3H),3.49(br,4H).C26H24FN3O5のLCMS(ESI+)[M+H]期待値478.17,実測値478.41.
ピペラジン-1-イル(ピリジン-4-イル)メタノン(0.100mmol)をDMF(1.5mL)中に溶解した。トリエチルアミン(84μL、0.60mmol)、続いて4-(ベンゾイル)安息香酸(23mg、0.100mmol)およびHATU(38mg、0.100mmol)を添加した。結果として生じた溶液を室温で85分間撹拌し、その後、水でクエンチした。EtOAcでの抽出(2回)、その後の濃縮により、残渣を得て、これを逆相で精製して、(4-(4-ベンゾイルベンゾイル)ピペラジン-1-イル)(ピリジン-4-イル)メタノンを得た。1H NMR(500MHz,クロロホルム-d)δ 8.74(s,2H),7.85(s,2H),7.80(d,J=7.6Hz,2H),7.62(t,J=7.4Hz,1H),7.51(m,4H),7.34(d,J=4.8Hz,2H),3.79(br,4H),3.49(br,4H).C24H21N3O3のLCMS(ESI+)[M+H]期待値400.16,実測値400.38.
4-ベンゾイル安息香酸およびHATUを20mLバイアル中に秤量し、2mLの乾燥MeCN、続いてトリエチルアミンを添加し、混合物を23℃で10分間撹拌した。2mLの乾燥MeCN中(3R,4R)-3,4-ジアミノピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの溶液を添加し、混合物を23℃で1時間撹拌させた。一定分量のLCMS分析は、出発酸ならびにモノおよびビスアシル化生成物の完全な変換を示した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで抽出した。有機層を濃縮し、残渣を分取により精製した。TLCおよびメタノール/酢酸エチル(0~20%)での溶出により、アミンである(3R,4R)-3-アミノ-4-(4-ベンゾイルベンズアミド)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(25mg、28%)を得た。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 8.68(d,J=6.1Hz,2H),8.27(s,1H),7.94(d,J=8.4Hz,2H),7.82(d,J=8.4Hz,2H),7.79-7.75(m,4H),7.69-7.62(m,1H),7.53(t,J=7.7Hz,2H),4.80-4.68(m,2H),3.98-3.86(m,2H),3.42-3.33(m,2H).2mLの乾燥ジクロロメタン中(3R,4R)-3-アミノ-4-(4-ベンゾイルベンズアミド)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(25mg、61.06μmol)に、トリエチルアミン、DMAP、および塩化イソニコチノイル塩酸塩(16.3mg、91.6μmol)を添加し、混合物を23℃で2時間撹拌した。反応混合物を2mLのジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで3回洗浄した。有機層を合わせ、蒸発させ、残渣をRP-HPLCにより精製して、無色の油として生成物(3R,4R)-3-(4-ベンゾイルベンズアミド)-4-(イソニコチンアミド)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(7mg、22%)を得た。(3R,4R)-3-(4-ベンゾイルベンズアミド)-4-(イソニコチンアミド)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルに、1mLの0.5M HClを添加し、混合物を70℃で1時間加熱した。溶媒を蒸発させ、0.5mLのメタノールを添加し、蒸発させ(2回)、真空下で乾燥させた後、白色の固体として生成物N-((3R,4R)-4-(4-ベンゾイルベンズアミド)ピロリジン-3-イル)イソニコチンアミド塩酸塩(6mg、98%)を得た。1H NMR(500MHz,メタノール-d4)δ 8.92(d,J=6.6Hz,2H),8.62(d,J=6.7Hz,2H),8.06(d,J=8.3Hz,2H),7.81(d,J=8.4Hz,2H),7.74(d,J=6.9Hz,2H),7.62-7.58(m,2H),7.47(t,J=7.8Hz,2H),4.91-4.81(m,2H),3.94(ddd,J=12.6,7.2,1.8Hz,2H),3.65(dt,J=12.4,4.3Hz,2H);C24H22N4O3のLCMS(ESI+)[M+H]計算値415.17,実測値415.44.
イソニコチン酸(48mg、0.39mmol)に、2mLのアセトニトリル、0.11mL(0.78mmol)のトリエチルアミン、177mg(0.47mmol)のHATU、その後、81mg(0.39mmol)の2-BOC-アミノアニリン(CAS番号146551-75-4)を装填した。1.5時間後、LCMSは良好な変換を示し、混合物を濃縮した。残渣を1mLのジクロロメタンおよび1mLのトリフルオロ酢酸で処理した。15分後、LCMSは良好な変換を示し、混合物を濃縮して、オレンジ色の液体を得た。この試料を二分し、その一方を、以下に記載するN-(2-(4-ベンゾイルベンズアミド)フェニル)イソニコチンアミドの合成に使用した。残りの部分(約0.2mmol)を、1mLのアセトニトリル、0.27mL(2mmol)のトリエチルアミン、91mg(0.24mmol)のHATU、および70mg(0.2mmol)の4-(6-(エトキシメトキシ)-2-フルオロ-3-メトキシベンゾイル)安息香酸と合わせた。18時間撹拌した後、混合物を5mLの水で希釈し、2mLの酢酸エチルで3回抽出した。有機物を硫酸マグネシウムプラグに通し、濃縮して、茶色の油(332mg)を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(25mLシリカゲル、50%酢酸エチル/ヘキサン、酢酸エチル、5%メタノール/酢酸エチル)により部分精製して、128mgの黄色の薄膜を得た。この試料を2mLのテトラヒドロフラン中に溶解し、1mLの1N HClで処理した。17時間撹拌した後、LCMSが50%変換を示したため、温度を60℃に上昇させた。6.5時間後、混合物を8mLの水で希釈し、pHを3.75N NaOHで約8に調整した。黄色の溶液中の結果として生じた白色固体を濃縮し、2mLの20%メタノール/クロロホルムで3回抽出した。有機物を濾過し、黄色の濾液を濃縮して、黄色の固体(127mg)を得た。この試料を逆相分取HPLCにより精製して、所望の化合物(20.8mg)を得た。1H NMR(500MHz,メタノール-d4)δ 8.79-8.65(m,2H),8.04(d,J=8.1Hz,2H),7.92(d,J=8.3Hz,2H),7.89-7.79(m,2H),7.67(ddd,J=22.5,6.2,3.7Hz,2H),7.38(dd,J=6.1,3.5Hz,2H),7.13(t,J=9.3Hz,1H),6.68(dd,J=9.0,1.7Hz,1H),3.84(s,3H).C27H20FN3O5のLCMS(ESI+)[M+H]期待値486.14,実測値486.39.
原液を、0.20mLのヨードメタンおよび20mLのN,N-ジメチルホルムアミドから調製した。N-(2-(4-(2-フルオロ-6-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾイル)ベンズアミド)フェニル)イソニコチンアミド(11.9mg、0.025 mmol、上記の合成)の一部に、炭酸カリウム(10.4mg、0.075mmol)、0.8mLのDMF、および0.2mLの原液を装填して、2μLのヨードメタン(0.032mmol)を送達した。3日後、混合物を8mLの水で希釈し、2、1、および1mLの20%メタノール/クロロホルムで抽出した。有機物を、硫酸マグネシウムプラグを通して濾過し、濃縮して、70mgのオレンジ色の油を得た。この試料を逆相分取HPLCにより精製して、白色の薄膜のギ酸塩として所望の化合物(2.3mg)を得た。1H NMR(500MHz,メタノール-d4)δ 8.77-8.65(m,2H),8.49(s,1H),8.10-7.98(m,2H),7.96-7.79(m,4H),7.68(dd,J=6.1,3.5Hz,1H),7.64(dt,J=7.4,3.7Hz,1H),7.38(dd,J=6.0,3.6Hz,2H),7.22(t,J=9.4Hz,1H),6.88(dd,J=9.1,1.6Hz,1H),3.88(s,3H),3.67(s,3H).C28H22FN3O5のLCMS(ESI+)[M+H]期待値500.15,実測値500.43.
N-(2-(4-(2-フルオロ-6-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾイル)ベンズアミド)フェニル)イソニコチンアミドの合成におけるイソニコチン酸由来の中間体の残りの部分(約0.2mmol)を、1mLのアセトニトリル、0.27mL(2mmol)のトリメチルアミン、91mg(0.24mmol)のHATU、および45mg(0.2mmol)の4-(ベンゾイル)安息香酸と合わせた。1時間後にLCMSが完了を示したため、1.3時間後に混合物に4mLの水を装填した。一晩撹拌した後、黄色の固体(81mg)を収集し、逆相分取HPLCにより精製して、13.4mgの所望の化合物を得た。1H NMR(500MHz,メタノール-d4)δ 8.16(d,J=8.1Hz,4H),7.81(dd,J=19.6,7.9Hz,8H),7.70(t,J=7.4Hz,2H),7.57(t,J=7.7Hz,4H).C26H19N3O3のLCMS(ESI+)[M+H]期待値422.14,実測値422.38.
イソニコチン酸(49mg、0.40mmol)に、2mLのアセトニトリル、0.11mL(0.80mmol)のトリエチルアミン、183mg(0.48mmol)のHATU、その後、84.1mg(0.40mmol)の3-アミノ-4-BOC-アミノピリジン(CAS番号183311-28-6)を装填した。30分後、LCMSが約75%変換を示し、1時間後に混合物を濃縮した。残渣を1mLのジクロロメタンおよび1mLのトリフルオロ酢酸で処理した。17時間後、LCMSは良好な変換を示唆し、混合物を濃縮して、オレンジ色の懸濁液(1グラム)を得た。この試料を二分し、その一方を、以下に記載するN-(2-(4-N-(4-(4-ベンゾイルベンズアミド)ピリジン-3-イル)イソニコチンアミドの合成に使用した。残りの部分(約0.2mmol)を、1mLのアセトニトリル、0.28mL(2mmol)のトリエチルアミン、91mg(0.24mmol)のHATU、および70mg(0.2mmol)の4-(6-(エトキシメトキシ)-2-フルオロ-3-メトキシベンゾイル)安息香酸と合わせた。反応が約50%変換で失速したことを4時間後および24時間後のLCMSが示したため、さらに0.28mLのトリメチルアミンおよび91mgのHATUを添加した。さらに4時間後、LCMSは良好な変換を示し、混合物を10mLの水で希釈し、2mLの酢酸エチルで3回抽出した。有機物を硫酸マグネシウムプラグに通し、濃縮して、オレンジ色の油(294mg)を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(25mLシリカゲル、2%~5%メタノール/クロロホルム)により部分精製して、73mgの黄色の油を得た。この試料を1mLのテトラヒドロフラン中に溶解し、1mLの1N HClで処理した。60℃で1.25時間撹拌した後、混合物を8mLの水で希釈し、pHを約0.3mLの3.75N NaOHで約7に調整した。結果として生じた黄色の固体を収集し(122mg)、逆相分取HPLCにより精製して、二ギ酸塩として黄色の薄膜の所望の化合物(49.2mg)を得た。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 8.82-8.65(m,3H),8.46(d,J=5.6Hz,1H),8.21(s,2H),8.14-7.99(m,3H),7.99-7.84(m,4H),7.13(t,J=9.3Hz,1H),6.68(dd,J=8.9,1.7Hz,1H),3.84(s,3H).C26H19FN4O5のLCMS(ESI+)[M+H]期待値487.13,実測値487.36.
原液を、0.20mLのヨードメタンおよび20mLのN,N-ジメチルホルムアミドから調製した。N-(4-(4-(2-フルオロ-6-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾイル)ベンズアミド)ピリジン-3-イル)イソニコチンアミド(21.1mg、0.0434mmol、上記の合成)の一部に、炭酸カリウム(18mg、0.13mmol)、0.8mLのDMF、および0.27mLの原液を装填して、2.7μLのヨードメタン(0.043mmol)を送達した。3日後、混合物を8mLの水で希釈し、2、1、および1mLの20%メタノール/クロロホルムで抽出した。有機物を、硫酸マグネシウムプラグを通して濾過し、濃縮して、110mgの黄色の油を得た。この試料を逆相分取HPLCにより精製して、二ギ酸塩として黄色の固体の所望の化合物(10.2mg)を得た。1H NMR(500MHz,メタノール-d4)δ 9.24(d,J=1.8Hz,1H),8.81-8.63(m,3H),8.40(dd,J=7.0,1.8Hz,1H),8.24(s,2H),8.12(d,J=8.5Hz,2H),8.02-7.83(m,4H),7.13(t,J=9.3Hz,1H),6.69(dd,J=9.0,1.6Hz,1H),4.24(s,3H),3.84(s,3H).C27H21FN4O5のLCMS(ESI+)[M+H]期待値501.15,実測値501.40.
上記のN-(4-(4-(2-フルオロ-6-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾイル)ベンズアミド)ピリジン-3-イル)イソニコチンアミドの合成におけるイソニコチン酸由来の中間体の残りの部分(約0.2mmol)を、1mLのアセトニトリル、0.28mL(2mmol)のトリメチルアミン、91mg(0.24mmol)のHATU、および45mg(0.2mmol)の4-(ベンゾイル)安息香酸と合わせた。3.5時間後にLCMSが完了を示した。混合物に8mLの水を装填し、2、1、および1mLの酢酸エチルで抽出した。有機物を、硫酸マグネシウムプラグを通して濾過し、濃縮して、黄色の油(254mg)を得て、これを逆相分取HPLCにより精製して、ギ酸塩として白色固体の所望の化合物(26.8mg)を得た。1H NMR(500MHz,メタノール-d4)δ 8.84-8.67(m,3H),8.48(d,J=5.6Hz,1H),8.13(d,J=5.6Hz,1H),8.08(d,J=8.7Hz,3H),8.02-7.92(m,2H),7.92-7.84(m,2H),7.86-7.74(m,2H),7.73-7.62(m,1H),7.55(t,J=7.8Hz,2H).C25H18N4O3のLCMS(ESI+)[M+H]期待値423.14,実測値423.34.
バイアルに、4-(6-(エトキシメトキシ)-2-フルオロ-3-メトキシベンゾイル)安息香酸(138mg、0.397mmol)、Et3N(55μL、0.397mmol)、およびDMF(2.0mL)を室温で装填した。その後、この溶液にHATU(151mg、0.397mmol)を添加し、混合物を5分間撹拌した。その後、この溶液を、DMF(2.0mL)中(3R,4R)-3,4-ジアミノピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(80mg、0.397mmol)とHCl(4.0Mジオキサン溶液、200μL)との新たに調製した混合物を含む第2のバイアルに添加した。結果として生じた溶液を室温で18時間撹拌して、(3R,4R)-3-アミノ-4-(4-(6-(エトキシメトキシ)-2-フルオロ-3-メトキシベンゾイル)ベンズアミド)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得て、これを単離するか、そのまま直接使用することができた
バイアルに、(3R,4R)-3-アミノ-4-(4-(6-(エトキシメトキシ)-2-フルオロ-3-メトキシベンゾイル)ベンズアミド)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(30mg、0.056mmol)、1H-インダゾール-6-カルボン酸(9.0mg、0.056mmol)、Et3N(32μL、0.22mmol)、およびDMF(500μL)を装填した。HATU(22mg、0.056mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。溶液を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機部分を真空内で濃縮し、その後、THF(0.5mL)およびHCl水溶液(1.0M、0.5mL)中に再溶解した。溶液を50℃に加温し、LCMSによりカルバメートおよびアセタール保護基が完全に除去されるまで撹拌した。その後、溶液をHPLCにより精製して、ギ酸塩としてN-((3R,4R)-4-(4-(2-フルオロ-6-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾイル)ベンズアミド)ピロリジン-3-イル)-1H-インダゾール-5-カルボキサミドを得た。1H NMR(500MHz,メタノール-d4)δ 8.37(s,1H),8.18(s,1H),7.97(d,J=8.2Hz,2H),7.94-7.88(m,3H),7.60(d,J=8.9Hz,1H),7.13(t,J=9.2Hz,1H),6.68(dd,J=9.0,1.7Hz,1H),4.71(m,2H),3.84(s,3H),3.79(m,2H),3.35(m,2H).C27H24FN5O5のLCMS(ESI+)[M+H]期待値518.18,実測値518.46.
バイアルに、(3R,4R)-3-アミノ-4-(4-(6-(エトキシメトキシ)-2-フルオロ-3-メトキシベンゾイル)ベンズアミド)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(30mg、0.056mmol)、ピリミジン-4-カルボン酸(7.0mg、0.056mmol)、Et3N(32μL、0.22mmol)、およびDMF(500μL)を装填した。HATU(22mg、0.056mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。溶液を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機部分を真空内で濃縮し、その後、THF(0.75mL)およびHCl水溶液(1.0M、0.75mL)中に再溶解した。溶液を50℃に加温し、LCMSによりカルバメートおよびアセタール保護基が完全に除去されるまで撹拌した。その後、溶液をHPLCにより精製して、ギ酸塩としてN-((3R,4R)-4-(4-(2-フルオロ-6-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾイル)ベンズアミド)ピロリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミドを得た。1H NMR(500MHz,メタノール-d4)δ 9.29(s,1H),9.03(d,J=5.1Hz,1H),8.09(d,J=5.0Hz,1H),7.95(d,J=8.2Hz,2H),7.89(d,J=8.3Hz,2H),7.13(t,J=9.3Hz,1H),6.69(d,J=8.9Hz,1H),4.77(m,2H),3.84(m,5H),3.47(ddd,J=16.6,12.1,6.7Hz,2H).C24H22FN5O5のLCMS(ESI+)[M+H]期待値480.16,実測値480.42.
バイアルに、(3R,4R)-3-アミノ-4-(4-(6-(エトキシメトキシ)-2-フルオロ-3-メトキシベンゾイル)ベンズアミド)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(30mg、0.056mmol)、2-ヒドロキシイソニコチン酸(7.8mg、0.056mmol)、Et3N(32μL、0.22mmol)、およびDMF(500μL)を装填した。HATU(22mg、0.056mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。溶液を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機部分を真空内で濃縮し、その後、THF(0.75mL)およびHCl水溶液(1.0M、0.75mL)中に再溶解した。溶液を50℃に加温し、LCMSによりカルバメートおよびアセタール保護基が完全に除去されるまで撹拌した。その後、溶液をHPLCにより精製して、ギ酸塩としてN-((3R,4R)-4-(4-(2-フルオロ-6-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾイル)ベンズアミド)ピロリジン-3-イル)-2-ヒドロキシイソニコチンアミドを得た。1H NMR(500MHz,メタノール-d4)δ 7.95(d,J=8.3Hz,2H),7.90(d,J=8.1Hz,2H),7.53(d,J=6.8Hz,1H),7.14(t,J=9.3Hz,1H),6.90(s,1H),6.73-6.65(m,2H),4.67-4.63(m,2H),3.84(s,3H),3.75(m,2H),3.38-3.33(m,2H).C25H23FN4O6のLCMS(ESI+)[M+H]期待値495.16,実測値495.42.
バイアルに、(3R,4R)-3-アミノ-4-(4-(6-(エトキシメトキシ)-2-フルオロ-3-メトキシベンゾイル)ベンズアミド)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(30mg、0.056mmol)、6-ヒドロキシニコチン酸(7.8mg、0.056mmol)、Et3N(32μL、0.22mmol)、およびDMF(500μL)を装填した。HATU(22mg、0.056mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。溶液を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機部分を真空内で濃縮し、その後、THF(0.75mL)およびHCl水溶液(1.0M、0.75mL)中に再溶解した。溶液を50℃に加温し、LCMSによりカルバメートおよびアセタール保護基が完全に除去されるまで撹拌した。その後、溶液をHPLCにより精製して、ギ酸塩としてN-((3R,4R)-4-(4-(2-フルオロ-6-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾイル)ベンズアミド)ピロリジン-3-イル)-6-ヒドロキシニコチンアミドを得た。1H NMR(500MHz,メタノール-d4)δ 8.10(d,J=2.6Hz,1H),7.99(dd,J=9.6,2.7Hz,1H),7.96(d,J=8.3Hz,2H),7.90(d,J=8.2Hz,2H),7.13(t,J=9.3Hz,1H),6.69(d,J=9.0Hz,1H),6.54(d,J=9.6Hz,1H),4.70-4.66(m,2H),3.84(s,3H),3.82(m,2H),3.42(td,J=11.8,6.3Hz,2H).C25H23FN4O6のLCMS(ESI+)[M+H]期待値495.16,実測値495.45.
バイアルに、(3R,4R)-3-アミノ-4-(4-(6-(エトキシメトキシ)-2-フルオロ-3-メトキシベンゾイル)ベンズアミド)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(20mg、0.038mmol)、ニコチン酸(4.6mg、0.038mmol)、Et3N(21μL、0.15mmol)、およびDMF(500μL)を装填した。HATU(15mg、0.038mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。溶液を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機部分を真空内で濃縮し、その後、THF(0.75mL)およびHCl水溶液(1.0M、0.75mL)中に再溶解した。溶液を50℃に加温し、LCMSによりカルバメートおよびアセタール保護基が完全に除去されるまで撹拌した。その後、溶液をHPLCにより精製して、ギ酸塩としてN-((3R,4R)-4-(4-(2-フルオロ-6-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾイル)ベンズアミド)ピロリジン-3-イル)ニコチンアミドを得た。1H NMR(500MHz,メタノール-d4)δ 9.00(s,1H),8.71(d,J=4.9Hz,1H),8.28(d,J=8.0Hz,1H),7.96(d,J=8.2Hz,2H),7.90(d,J=8.3Hz,2H),7.57(dd,J=8.0,4.9Hz,1H),7.14(t,J=9.3Hz,1H),6.69(d,J=9.0Hz,1H),4.76-4.72(m,2H),3.93-3.81(m,5H),3.46(dd,J=13.3,5.9Hz,2H).C25H23FN4O5のLCMS(ESI+)[M+H]期待値479.17,実測値479.41.
バイアルに、(3R,4R)-3-アミノ-4-(4-(6-(エトキシメトキシ)-2-フルオロ-3-メトキシベンゾイル)ベンズアミド)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(20mg、0.038mmol)、4-ヒドロキシ安息香酸(5.2mg、0.038mmol)、Et3N(21μL、0.15mmol)、およびDMF(500μL)を装填した。HATU(15mg、0.038mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。溶液を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機部分を真空内で濃縮し、その後、THF(0.75mL)およびHCl水溶液(1.0M、0.75mL)中に再溶解した。溶液を50℃に加温し、LCMSによりカルバメートおよびアセタール保護基が完全に除去されるまで撹拌した。その後、溶液をHPLCにより精製して、ギ酸塩として4-(2-フルオロ-6-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾイル)-N-((3R,4R)-4-(4-ヒドロキシベンズアミド)ピロリジン-3-イル)ベンズアミドを得た。1H NMR(500MHz,メタノール-d4)δ 7.95(d,J=8.3Hz,2H),7.90(d,J=8.4Hz,2H),7.73(d,J=8.7Hz,2H),7.13(t,J=9.3Hz,1H),6.83(d,J=8.7Hz,2H),6.68(dd,J=8.9,1.7Hz,1H),4.59(d,J=6.2Hz,2H),3.84(s,3H),3.63(m,2H),3.22-3.16(m,2H).C26H24FN3O6のLCMS(ESI+)[M+H]期待値494.17,実測値494.44.
バイアルに、(3R,4R)-3-アミノ-4-(4-(6-(エトキシメトキシ)-2-フルオロ-3-メトキシベンゾイル)ベンズアミド)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(20mg、0.038mmol)、2-アミノピリミジン-4-カルボン酸(5.3mg、0.038mmol)、Et3N(21μL、0.15mmol)、およびDMF(500μL)を装填した。HATU(15mg、0.038mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。溶液を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機部分を真空内で濃縮し、その後、THF(0.75mL)およびHCl水溶液(1.0M、0.75mL)中に再溶解した。溶液を50℃に加温し、LCMSによりカルバメートおよびアセタール保護基が完全に除去されるまで撹拌した。その後、溶液をHPLCにより精製して、ギ酸塩として2-アミノ-N-((3R,4R)-4-(4-(2-フルオロ-6-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾイル)ベンズアミド)ピロリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミドを得た。1H NMR(500MHz,メタノール-d4)δ 8.45(d,J=5.0Hz,1H),7.94(d,J=8.5Hz,2H),7.90(d,J=8.2Hz,2H),7.20(d,J=5.0Hz,1H),7.13(t,J=9.3Hz,1H),6.68(dd,J=9.0,1.7Hz,1H),4.63(dq,J=24.7,6.9Hz,2H),3.84(s,3H),3.70(dd,J=12.0,7.8Hz,2H),3.27(m,2H).C24H23FN6O5のLCMS(ESI+)[M+H]期待値495.17,実測値495.42.
バイアルに、(3R,4R)-3-アミノ-4-(4-(6-(エトキシメトキシ)-2-フルオロ-3-メトキシベンゾイル)ベンズアミド)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(20mg、0.038mmol)、2-オキソインドリン-5-カルボン酸(6.7mg、0.038mmol)、Et3N(21μL、0.15mmol)、およびDMF(500μL)を装填した。HATU(15mg、0.038mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。溶液を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機部分を真空内で濃縮し、その後、THF(0.75mL)およびHCl水溶液(1.0M、0.75mL)中に再溶解した。溶液を65℃に加温し、LCMSによりカルバメートおよびアセタール保護基が完全に除去されるまで撹拌した。その後、溶液をHPLCにより精製して、ギ酸塩としてN-((3R,4R)-4-(4-(2-フルオロ-6-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾイル)ベンズアミド)ピロリジン-3-イル)-2-オキソインドリン-5-カルボキサミドを得た。1H NMR(500MHz,メタノール-d4)δ 7.95(d,J=8.5Hz,2H),7.90(d,J=8.4Hz,2H),7.78-7.73(m,2H),7.13(t,J=9.3Hz,1H),6.95(d,J=8.1Hz,1H),6.68(dd,J=9.0,1.7Hz,1H),4.69-4.60(m,2H),3.84(s,3H),3.74(dt,J=11.8,7.0Hz,2H),3.57(d,J=10.7Hz,1H).C28H25FN4O6のLCMS(ESI+)[M+H]期待値533.18,実測値533.45.
バイアルに、4-(6-(エトキシメトキシ)-2-フルオロ-3-メトキシベンゾイル)安息香酸(86mg、0.248mmol)、Et3N(35μL、0.248mmol)、およびDMF(2.0mL)を室温で装填した。その後、この溶液にHATU(94mg、0.248mmol)を添加し、混合物を5分間撹拌した。その後、この溶液を、DMF(2.0mL)中(3S,4S)-3,4-ジアミノピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(50mg、0.248mmol)とHCl(4.0Mジオキサン溶液、124μL)との新たに調製した混合物を含む第2のバイアルに添加した。結果として生じた溶液を室温で18時間撹拌し、その後、EtOAcとNaHCO3との間に分配した。有機部分を水で洗浄し、濃縮した。シリカゲル(5g、CH2Cl2/MeOH勾配)での精製により、(3S,4S)-3-アミノ-4-(4-(6-(エトキシメトキシ)-2-フルオロ-3-メトキシベンゾイル)ベンズアミド)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(81mg)を得た。その後、この材料をDMF(2.0mL)中に溶解し、Et3N(84μL、0.60mmol)およびイソニコチン酸(18mg、0.15mmol)で、室温で順次処理した。20分後、溶液をEtOAcで希釈し、水で2回洗浄した。有機部分を真空内で濃縮し、その後、THF(1.0mL)およびHCl水溶液(1.0M、1.0mL)中に再溶解した。溶液を65℃に加温し、LCMSによりカルバメートおよびアセタール保護基が完全に除去されるまで撹拌した。その後、溶液をHPLCにより精製して、ギ酸塩としてN-((3S,4S)-4-(4-(2-フルオロ-6-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾイル)ベンズアミド)ピロリジン-3-イル)イソニコチンアミドを得た。1H NMR(500MHz,メタノール-d4)δ 8.71(d,J=5.8Hz,2H),7.96(d,J=8.2Hz,2H),7.90(d,J=8.3Hz,2H),7.81(d,J=5.8Hz,2H),7.14(t,J=9.3Hz,1H),6.69(d,J=8.9Hz,1H),4.73-4.70(m,2H),3.84(s,3H),3.80(dd,J=12.8,6.9Hz,2H),3.39(dd,J=12.2,6.6Hz,2H).C25H23FN4O5のLCMS(ESI+)[M+H]期待値479.17,実測値479.41.
バイアルに、N-((3R,4R)-4-(4-(2-フルオロ-6-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾイル)ベンズアミド)ピロリジン-3-イル)イソニコチンアミド(16.0mg、0.033mmol)およびDMF(1mL)室温で装填した。溶液をヨードメタン(10μL、0.16mmol)および過剰な炭酸カリウムで処理した。溶液を18時間撹拌し、水でクエンチし、HPLCにより直接精製して、ギ酸塩としてN-((3R,4R)-4-(4-(2-フルオロ-3,6-ジメトキシベンゾイル)ベンズアミド)-1-メチルピロリジン-3-イル)イソニコチンアミドを得た。1H NMR(500MHz,メタノール-d4)δ 8.72(s,2H),7.96(s,2H),7.91(d,J=8.2Hz,2H),7.81(s,2H),7.13(t,J=9.3Hz,1H),6.68(d,J=9.1Hz,1H),5.10(m,2H),4.22(m,2H),3.84(m,5H),3.45(br,3H).ピークが欠失しており、恐らくMeODにより不明瞭になっている。C27H27FN4O5のLCMS(ESI+)[M+H]期待値507.20,実測値507.50.
バイアルに、4-(6-(エトキシメトキシ)-2-フルオロ-3-メトキシベンゾイル)安息香酸(86mg、0.248mmol)、Et3N(35μL、0.248mmol)、およびDMF(2.0mL)を室温で装填した。その後、この溶液にHATU(94mg、0.248mmol)を添加し、混合物を5分間撹拌した。その後、この溶液を、DMF(2.0mL)中(3R,4S)-3,4-ジアミノピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルtert-ブチル(50mg、0.248mmol)とHCl(4.0Mジオキサン溶液、124μL)との新たに調製した混合物を含む第2のバイアルに添加した。結果として生じた溶液を室温で18時間撹拌して、(3R,4S)-3-アミノ-4-(4-(6-(エトキシメトキシ)-2-フルオロ-3-メトキシベンゾイル)ベンズアミド)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得て、これをそのまま直接使用することができた。この溶液に、イソニコチン酸(31mg、0.248mmol)、Et3N(139μL、0.992mmol)、およびHATU(94mg、0.248mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、水で希釈し、その後、HPLCにより精製して、(3S,4R)-3-(4-(6-(エトキシメトキシ)-2-フルオロ-3-メトキシベンゾイル)ベンズアミド)-4-(イソニコチンアミド)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(50mg)を得た。その後、この材料をTHF(1mL)およびHCl水溶液(1.0M、0.5mL)中に溶解した。溶液を65℃に加温し、LCMSによりカルバメートおよびアセタール保護基が完全に除去されるまで撹拌した。その後、溶液をHPLCにより精製して、ギ酸塩としてN-((3R,4S)-4-(4-(2-フルオロ-6-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾイル)ベンズアミド)ピロリジン-3-イル)イソニコチンアミドを得た。1H NMR(500MHz,メタノール-d4)δ 8.62(d,J=6.2Hz,2H),7.91-7.80(m,4H),7.71-7.62(m,2H),7.13(t,J=9.3Hz,1H),6.67(dd,J=8.9,1.7Hz,1H),4.83(s,2H),3.84(s,3H),3.66(m,2H),3.59(m,2H).C25H23FN4O5のLCMS(ESI+)[M+H]期待値479.17,実測値479.46.
バイアルに、(3R,4R)-3-アミノ-4-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(50mg、0.23mmol)、イソニコチン酸(28mg、0.23mmol)、Et3N(64μL、0.46mmol)、およびDMF(1.5mL)を装填した。その後、HATU(87mg、0.23mmol)を添加し、室温で45分間撹拌して、(3R,4R)-4-ヒドロキシ-3-(イソニコチンアミド)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た。その後、この溶液に、Et3N(64μL、0.46mmol)、4-(6-(エトキシメトキシ)-2-フルオロ-3-メトキシベンゾイル)安息香酸(80mg、0.23mmol)、最後にHATU(87mg、0.23mmol)を添加した。溶液を室温で18時間撹拌し、その後、EtOAcで希釈し、水で2回洗浄した。有機部分を濃縮し、その後、THF(1.0mL)およびHCl(1.0N、1.0mL)中に再溶解し、1時間にわたって65℃に加温した。その後、溶液をHPLCにより精製して、ギ酸塩として(3R,4R)-3-(イソニコチンアミド)ピペリジン-4-イル4-(2-フルオロ-6-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾイル)ベンゾエートを得た。1H NMR(500MHz,メタノール-d4)δ 8.67-8.60(m,2H),8.09(d,J=8.4Hz,2H),7.87(d,J=8.3Hz,2H),7.71-7.60(m,2H),7.13(t,J=9.3Hz,1H),6.67(dd,J=9.0,1.7Hz,1H),5.30(td,J=10.3,4.6Hz,1H),4.56(td,J=10.8,4.7Hz,1H),3.84(s,3H),3.56(dd,J=12.9,4.6Hz,1H),3.50-3.41(m,1H),3.20-3.01(m,2H),2.47(m,1H),2.00(m,1H).C26H24FN3O6のLCMS(ESI+)[M+H]期待値494.17,実測値494.47.
バイアルに、(3R,4R)-3-(イソニコチンアミド)ピペリジン-4-イル4-(2-フルオロ-6-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾイル)ベンゾエート(23mg、0.047mmol)およびDMF(1mL)を室温で装填した。溶液をヨードメタン(20μL、0.33mmol)および過剰な炭酸カリウムで処理した。溶液を1時間撹拌し、水でクエンチし、HPLCにより直接精製して、ギ酸塩として(3R,4R)-3-(イソニコチンアミド)-1-メチルピペリジン-4-イル4-(2-フルオロ-3,6-ジメトキシベンゾイル)ベンゾエートを得た。1H NMR(500MHz,メタノール-d4)δ 8.67-8.60(m,2H),8.12(d,J=8.5Hz,2H),7.88(d,J=8.3Hz,2H),7.68-7.59(m,2H),7.14(t,J=9.3Hz,1H),6.67(dd,J=9.0,1.7Hz,1H),5.37(td,J=10.8,5.2Hz,1H),5.01-4.92(m,1H),3.83(m,4H),3.73(d,J=8.5Hz,2H),3.50(t,J=12.5Hz,1H),3.44(s,3H),3.33(s,3H),2.61-2.45(m,2H).C28H28FN3O6のLCMS(ESI+)[M+H]期待値522.20,実測値522.51.
バイアルに、(3R,4R)-3-アミノ-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(50mg、0.247mmol)、イソニコチン酸(30mg、0.247mmol)、Et3N(138μL、0.988mmol)、およびMeCN(1.5mL)を装填した。その後、HATU(94mg、0.247mmol)を添加し、室温で20分間撹拌して、(3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-(イソニコチンアミド)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た。その後、この溶液に、4-(6-(エトキシメトキシ)-2-フルオロ-3-メトキシベンゾイル)安息香酸(86mg、0.247mmol)およびHATU(94mg、0.247mmol)を添加した。溶液を室温で18時間撹拌し、その後、EtOAcで希釈し、水で2回洗浄した。有機部分を濃縮し、その後、THF(1.0mL)およびHCl(1.0N、1.0mL)中に再溶解し、4時間にわたって65℃に加温した。その後、溶液をHPLCにより精製して、ギ酸塩として(3R,4R)-4-(イソニコチンアミド)ピロリジン-3-イル4-(2-フルオロ-6-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾイル)ベンゾエートを得た。1H NMR(500MHz,メタノール-d4)δ 8.73-8.68(m,2H),8.18(d,J=8.4Hz,2H),7.92(d,J=8.2Hz,2H),7.84-7.77(m,2H),7.14(t,J=9.2Hz,1H),6.68(d,J=9.0Hz,1H),5.49(m,1H),4.60(m,1H),3.84(s,3H),3.52(m,1H),3.48-3.40(m,1H),3.35(s,3H),3.17(m,1H),2.96(m,1H).C25H22FN3O6のLCMS(ESI+)[M+H]期待値480.15,実測値480.43.
バイアルに、(3R,4R)-4-(イソニコチンアミド)ピロリジン-3-イル4-(2-フルオロ-6-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾイル)ベンゾエート(13mg)およびDMF(1mL)を室温で装填した。溶液をヨードメタン(20μL)および過剰な炭酸カリウムで処理した。溶液を1時間撹拌し、水でクエンチし、HPLCにより直接精製して、ギ酸塩として(3R,4R)-4-(イソニコチンアミド)-1-メチルピロリジン-3-イル4-(2-フルオロ-3,6-ジメトキシベンゾイル)ベンゾエートを得た。1H NMR(500MHz,メタノール-d4)δ 8.74(d,J=5.0Hz,2H),8.21(d,J=8.2Hz,2H),7.94(d,J=8.1Hz,2H),7.84(d,J=5.0Hz,2H),7.15(t,J=9.3Hz,1H),6.69(dd,J=9.0,1.7Hz,1H),5.95(s,1H),5.01(m,1H),4.38(m,1H),4.28(m,1H),4.16(m,1H),3.90(s,1H),3.84(s,3H),3.45(s,3H),3.43(s,3H).C27H26FN3O6のLCMS(ESI+)[M+H]期待値508.18,実測値508.47.
バイアルに、(3R,4R)-3-(4-(6-(エトキシメトキシ)-2-フルオロ-3-メトキシベンゾイル)ベンズアミド)-4-(イソニコチンアミド)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(20mg、0.031mmol)およびCH2Cl2(1.0mL)を室温で装填した。その後、この溶液に、NaBH4(4mg、0.11mmol)、続いてトリフルオロ酢酸(0.5mL)を添加することにより、無色の溶液が赤色になり、10分にわたって色あせた。4時間後、溶液を濃縮し、HPLCにより精製して、ギ酸塩としてN-((3R,4R)-4-(4-((2-フルオロ-6-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)(ヒドロキシ)メチル)ベンズアミド)ピロリジン-3-イル)イソニコチンアミドを得た。1H NMR(500MHz,メタノール-d4)δ 8.70(d,J=6.2Hz,2H),8.32(s,1H),7.84-7.77(m,4H),7.52(d,J=8.2Hz,2H),6.88(t,J=9.2Hz,1H),6.55(dd,J=9.0,1.7Hz,1H),6.29(s,1H),4.69(q,J=6.9Hz,2H),3.84(dt,J=14.3,7.5Hz,2H),3.76(s,3H),3.49-3.40(m,2H).C25H25FN4O5のLCMS(ESI+)[M+H]期待値481.18,実測値481.27.
バイアルに、(3R,4R)-3-アミノ-4-(4-(6-(エトキシメトキシ)-2-フルオロ-3-メトキシベンゾイル)ベンズアミド)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(52mg、0.099mmol)、1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-カルボン酸(16mg、0.099mmol)、HATU(38mg、0.099mmol)、およびDMF(1mL)を装填した。Et3N(40μL、0.29mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。溶液を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機部分を真空内で濃縮し、その後、THF(1.0mL)およびHCl水溶液(1.0M、1.0mL)中に再溶解した。溶液を60℃に加温し、LCMSによりカルバメートおよびアセタール保護基が完全に除去されるまで撹拌した。その後、溶液をHPLCにより精製して、ギ酸塩としてN-((3R,4R)-4-(4-(2-フルオロ-6-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾイル)ベンズアミド)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-5-カルボキサミドを得た。1H NMR(500MHz,メタノール-d4)δ 8.56-8.47(m,3H),7.99(d,J=8.3Hz,3H),7.93(dd,J=8.5,3.3Hz,3H),7.15(t,J=9.3Hz,1H),6.70(d,J=8.9Hz,1H),4.74(s,2H),3.86(s,3H),3.84-3.76(m,2H),3.40(d,J=7.7Hz,2H).C26H23FN6O5のLCMS(ESI+)[M+H]期待値519.17,実測値519.28.
バイアルに、(3R,4R)-3-アミノ-4-(4-(6-(エトキシメトキシ)-2-フルオロ-3-メトキシベンゾイル)ベンズアミド)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(52mg、0.099mmol)、1H-インダゾール-6-カルボン酸(16mg、0.099mmol)、HATU(38mg、0.099mmol)、およびDMF(1mL)を装填した。Et3N(40μL、0.29mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。溶液を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機部分を真空内で濃縮し、その後、THF(1.0mL)およびHCl水溶液(1.0M、1.0mL)中に再溶解した。溶液を60℃に加温し、LCMSによりカルバメートおよびアセタール保護基が完全に除去されるまで撹拌した。その後、溶液をHPLCにより精製して、ギ酸塩としてN-((3R,4R)-4-(4-(2-フルオロ-6-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾイル)ベンズアミド)ピロリジン-3-イル)-1H-インダゾール-6-カルボキサミドを得た。1H NMR(500MHz,メタノール-d4)δ 8.15-8.10(m,3H),7.99(d,J=8.0Hz,2H),7.92(d,J=8.1Hz,2H),7.91-7.78(m,2H),7.63(d,J=8.5Hz,1H),7.15(t,J=9.2Hz,1H),6.70(d,J=9.0Hz,1H),3.91(m,2H),3.86(s,3H),3.52(s,1H),2.75-2.70(m,1H).C27H24FN5O5のLCMS(ESI+)[M+H]期待値518.18,実測値518.30.
バイアルに、(3R,4R)-3-アミノ-4-(4-(6-(エトキシメトキシ)-2-フルオロ-3-メトキシベンゾイル)ベンズアミド)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(52mg、0.099mmol)、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-カルボン酸(16mg、0.099mmol)、HATU(38mg、0.099mmol)、およびDMF(1mL)を装填した。Et3N(40μL、0.29mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。溶液を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機部分を真空内で濃縮し、その後、THF(1.0mL)およびHCl水溶液(1.0M、1.0mL)中に再溶解した。溶液を60℃に加温し、LCMSによりカルバメートおよびアセタール保護基が完全に除去されるまで撹拌した。その後、溶液をHPLCにより精製して、ギ酸塩としてN-((3R,4R)-4-(4-(2-フルオロ-6-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾイル)ベンズアミド)ピロリジン-3-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-カルボキサミドを得た。1H NMR(500MHz,メタノール-d4)δ 8.32(s,1H),7.99(s,2H),7.93(d,J=8.0Hz,2H),7.55(s,1H),7.43(s,1H),7.15(t,J=9.3Hz,1H),6.88(d,J=16.4Hz,1H),6.70(d,J=9.0Hz,1H),3.93(m,2H),3.86(s,3H),3.55(m,2H),3.22(d,J=7.8Hz,2H).C27H24FN5O5のLCMS(ESI+)[M+H]期待値518.18,実測値518.25.
バイアルに、(3R,4R)-3-(4-(6-(エトキシメトキシ)-2-フルオロ-3-メトキシベンゾイル)ベンズアミド)-4-(イソニコチンアミド)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(20mg、0.031mmol)およびCH2Cl2(1.0mL)を室温で装填した。その後、この溶液にトリフルオロ酢酸(0.5mL)、続いてEt3SiH(148μL、10当量)を添加した。20時間後、溶液を濃縮し、HPLCにより精製して、ギ酸塩としてN-((3R,4R)-4-(4-(2-フルオロ-6-ヒドロキシ-3-メトキシベンジル)ベンズアミド)ピロリジン-3-イル)イソニコチンアミドを得た。1H NMR(500MHz,メタノール-d4)δ 8.72(d,J=4.5Hz,2H),8.44(s,2H),7.85-7.78(m,2H),7.75(d,J=7.7Hz,2H),7.37(d,J=7.9Hz,2H),6.85-6.79(m,1H),6.57(d,J=8.8Hz,1H),4.70(q,J=6.7Hz,2H),4.04(s,2H),3.84(d,J=9.8Hz,2H),3.79(d,J=2.1Hz,3H),3.46(d,J=14.8Hz,2H).C25H25FN4O4のLCMS(ESI+)[M+H]期待値465.19,実測値465.27.
バイアルに、(3R,4R)-3-アミノ-4-(4-(6-(エトキシメトキシ)-2-フルオロ-3-メトキシベンゾイル)ベンズアミド)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(52mg、0.099mmol)、2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)イソニコチン酸(24mg、0.099mmol)、HATU(38mg、0.099mmol)、およびDMF(1mL)を装填した。Et3N(40μL、0.29mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。溶液を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機部分を真空内で濃縮し、その後、THF(1.0mL)およびHCl水溶液(1.0M、0.5mL)中に再溶解した。溶液を65℃に加温し、LCMSによりカルバメートおよびアセタール保護基が完全に除去されるまで撹拌した。その後、溶液をHPLCにより精製して、ギ酸塩として2-アミノ-N-((3R,4R)-4-(4-(2-フルオロ-6-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾイル)ベンズアミド)ピロリジン-3-イル)イソニコチンアミドを得た。1H NMR(500MHz,メタノール-d4)δ 8.05-7.89(m,5H),7.20-7.13(m,1H),7.01-6.91(m,2H),6.71(d,J=9.0Hz,1H),4.72(t,J=5.4Hz,2H),3.94-3.79(m,5H),3.53-3.39(m,2H).C25H24FN5O5のLCMS(ESI+)[M+H]期待値494.18,実測値494.26.
バイアルに、(3R,4R)-3-アミノ-4-(4-(6-(エトキシメトキシ)-2-フルオロ-3-メトキシベンゾイル)ベンズアミド)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(52mg、0.099mmol)、1-メチル-1H-インダゾール-5-カルボン酸(18mg、0.099mmol)、HATU(38mg、0.099mmol)、およびDMF(1mL)を装填した。Et3N(40μL、0.29mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。溶液を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機部分を真空内で濃縮し、その後、THF(1.0mL)およびHCl水溶液(1.0M、0.5mL)中に再溶解した。溶液を65℃に加温し、LCMSによりカルバメートおよびアセタール保護基が完全に除去されるまで撹拌した。その後、溶液をHPLCにより精製して、ギ酸塩としてN-((3R,4R)-4-(4-(2-フルオロ-6-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾイル)ベンズアミド)ピロリジン-3-イル)-1-メチル-1H-インダゾール-5-カルボキサミドを得た。1H NMR(500MHz,メタノール-d4)δ 8.45(s,3H),8.37(s,1H),8.15(s,1H),8.03-7.89(m,5H),7.70-7.61(m,1H),7.15(t,J=9.3Hz,1H),6.70(d,J=9.1Hz,1H),4.75(d,J=5.0Hz,2H),4.12(d,J=3.4Hz,3H),3.86(d,J=3.1Hz,5H),3.47(s,2H).C28H26FN5O5のLCMS(ESI+)[M+H]期待値532.20,実測値532.34.
バイアルに、(3R,4R)-3-アミノ-4-(4-(6-(エトキシメトキシ)-2-フルオロ-3-メトキシベンゾイル)ベンズアミド)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(52mg、0.099mmol)、1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボン酸(16mg、0.099mmol)、HATU(38mg、0.099mmol)、およびDMF(1mL)を装填した。Et3N(40μL、0.29mmol)を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。溶液を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機部分を真空内で濃縮し、その後、THF(1.0mL)およびHCl水溶液(1.0M、0.5mL)中に再溶解した。溶液を65℃に加温し、LCMSによりカルバメートおよびアセタール保護基が完全に除去されるまで撹拌した。その後、溶液をHPLCにより精製して、ギ酸塩としてN-((3R,4R)-4-(4-(2-フルオロ-6-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾイル)ベンズアミド)ピロリジン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミドを得た。1H NMR(500MHz,メタノール-d4)δ 8.52(s,1H),8.33(d,J=3.5Hz,1H),8.21(s,1H),7.99(d,J=7.3Hz,2H),7.93(d,J=7.5Hz,2H),7.83(d,J=8.3Hz,1H),7.70(t,J=5.7Hz,1H),7.15(t,J=9.4Hz,1H),6.70(d,J=9.1Hz,1H),4.77-4.69(m,2H),3.86(d,J=3.3Hz,3H),3.84-3.75(m,2H),3.39(dd,J=11.6,5.7Hz,2H).C27H24FN5O5のLCMS(ESI+)[M+H]期待値518.18,実測値518.29.
丸底フラスコに、3-フルオロフェノール(1.0g、8.92mmol)およびCH2Cl2(10mL)を室温で装填した。その後、この溶液にジイソプロピルエチルアミン(3.10mL、17.8mmol)、続いて(クロロメトキシ)エタン(1.65mL、17.8mmol)を添加した。結果として生じた溶液を、LC-MSにより完了するまで(18時間)室温で撹拌した。溶液を水で2回洗浄し、有機部分を濃縮し、シリカゲル(20g、ヘキサン/EtOAc勾配2%~25%)で精製して、1-(エトキシメトキシ)-3-フルオロベンゼンを得た。1H NMR(500MHz,クロロホルム-d)δ 7.26-7.18(m,1H),6.82(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),6.79(dd,J=10.8,2.3Hz,1H),6.74-6.65(m,1H),5.21(d,J=1.8Hz,2H),3.73(qd,J=7.1,1.8Hz,2H),1.23(t,J=7.1Hz,3H).
バイアルに、4-(2-(エトキシメトキシ)-6-フルオロベンゾイル)安息香酸(32mg、0.099mmol)、Et3N(14μL、0.099mmol)、およびDMF(1.0mL)を室温で装填した。その後、この溶液にHATU(38mg、0.099mmol)を添加し、混合物を5分間撹拌した。その後、この溶液を、DMF(0.5mL)中(3R,4S)-3,4-ジアミノピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(20mg、0.099mmol)とHCl(4.0Mジオキサン溶液、50μL)との新たに調製した混合物を含む第2のバイアルに添加した。結果として生じた溶液を室温で18時間撹拌して、(3R,4R)-3-アミノ-4-(4-(2-(エトキシメトキシ)-6-フルオロベンゾイル)ベンズアミド)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得て、これをそのまま直接使用することができた。この溶液に、イソニコチン酸(12mg、0.099mmol)、Et3N(42μL、0.298mmol)、およびHATU(38mg、0.099mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、その後、水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機部分を真空内で濃縮し、その後、THF(1.0mL)およびHCl水溶液(1.0M、0.5mL)中に再溶解した。溶液を65℃に加温し、LCMSによりカルバメートおよびアセタール保護基が完全に除去されるまで撹拌した。その後、溶液をHPLCにより精製して、ギ酸塩としてN-((3R,4R)-4-(4-(2-フルオロ-6-ヒドロキシベンゾイル)ベンズアミド)ピロリジン-3-イル)イソニコチンアミドを得た。1H NMR(500MHz,メタノール-d4)δ 8.78-8.69(m,2H),8.50(s,1H),7.97(d,J=7.3Hz,2H),7.91(d,J=7.8Hz,2H),7.82(d,J=4.5Hz,2H),7.39(d,J=8.0Hz,1H),6.82-6.76(m,1H),6.72(t,J=9.0Hz,1H),4.73-4.65(m,2H),3.75(d,J=11.1Hz,2H),3.32(s,2H).C24H21FN4O4のLCMS(ESI+)[M+H]期待値449.16,実測値449.26.
バイアルに、4-(2-(エトキシメトキシ)-6-フルオロベンゾイル)安息香酸(32mg、0.099mmol)、Et3N(14μL、0.099mmol)、およびDMF(1.0mL)を室温で装填した。その後、この溶液にHATU(38mg、0.099mmol)を添加し、混合物を5分間撹拌した。その後、この溶液を、DMF(0.5mL)中(3R,4S)-3,4-ジアミノピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(20mg、0.099mmol)とHCl(4.0Mジオキサン溶液、50μL)との新たに調製した混合物を含む第2のバイアルに添加した。結果として生じた溶液を室温で18時間撹拌して、(3R,4R)-3-アミノ-4-(4-(2-(エトキシメトキシ)-6-フルオロベンゾイル)ベンズアミド)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得て、これをそのまま直接使用することができた。この溶液に、2-アミノピリミジン-4-カルボン酸(14mg、0.099mmol)、Et3N(42μL、0.298mmol)、およびHATU(38mg、0.099mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、その後、水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機部分を真空内で濃縮し、その後、THF(1.0mL)およびHCl水溶液(1.0M、0.5mL)中に再溶解した。溶液を65℃に加温し、LCMSによりカルバメートおよびアセタール保護基が完全に除去されるまで撹拌した。その後、溶液をHPLCにより精製して、ギ酸塩として2-アミノ-N-((3R,4R)-4-(4-(2-フルオロ-6-ヒドロキシベンゾイル)ベンズアミド)ピロリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミドを得た。1H NMR(500MHz,メタノール-d4)δ 8.51(s,1H),8.47(d,J=5.2Hz,1H),7.96(s,2H),7.91(d,J=8.9Hz,2H),7.39(d,J=8.1Hz,1H),7.22(d,J=5.3Hz,1H),6.78(d,J=8.6Hz,1H),6.73(d,J=9.4Hz,1H),4.66(d,J=24.8Hz,3H),3.73(t,J=10.0Hz,2H).C23H21FN6O4のLCMS(ESI+)[M+H]期待値465.16,実測値465.25.
バイアルに、4-(2-(エトキシメトキシ)-6-フルオロベンゾイル)安息香酸(32mg、0.099mmol)、Et3N(14μL、0.099mmol)、およびDMF(1.0mL)を室温で装填した。その後、この溶液にHATU(38mg、0.099mmol)を添加し、混合物を5分間撹拌した。その後、この溶液を、DMF(0.5mL)中(3R,4S)-3,4-ジアミノピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(20mg、0.099mmol)とHCl(4.0Mジオキサン溶液、50μL)との新たに調製した混合物を含む第2のバイアルに添加した。結果として生じた溶液を室温で18時間撹拌して、(3R,4R)-3-アミノ-4-(4-(2-(エトキシメトキシ)-6-フルオロベンゾイル)ベンズアミド)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得て、これをそのまま直接使用することができた。この溶液に、1H-インダゾール-5-カルボン酸(16mg、0.099mmol)、Et3N(42μL、0.298mmol)、およびHATU(38mg、0.099mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、その後、水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機部分を真空内で濃縮し、その後、THF(1.0mL)およびHCl水溶液(1.0M、0.5mL)中に再溶解した。溶液を65℃に加温し、LCMSによりカルバメートおよびアセタール保護基が完全に除去されるまで撹拌した。その後、溶液をHPLCにより精製して、ギ酸塩としてN-((3R,4R)-4-(4-(2-フルオロ-6-ヒドロキシベンゾイル)ベンズアミド)ピロリジン-3-イル)-1H-インダゾール-5-カルボキサミドを得た。1H NMR(500MHz,メタノール-d4)δ 8.54(s,1H),8.38(s,1H),8.20(s,1H),8.03-7.95(m,2H),7.91(d,J=8.7Hz,3H),7.62(d,J=8.5Hz,1H),7.39(s,1H),6.78(d,J=7.9Hz,1H),6.71(d,J=12.3Hz,1H),4.68(s,2H),3.69(d,J=9.0Hz,2H),3.25(s,2H).C26H22FN5O4のLCMS(ESI+)[M+H]期待値488.17,実測値488.27.
バイアルに、(3R,4R)-3-アミノ-4-(4-(6-(エトキシメトキシ)-2-フルオロ-3-メトキシベンゾイル)ベンズアミド)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(66mg、0.124mmol)、3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-カルボン酸(20mg、0.124mmol)、HATU(47mg、0.124mmol)、およびDMF(1mL)を装填した。Et3N(52μL、0.372mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。溶液を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機部分を真空内で濃縮し、その後、THF(1.0mL)およびHCl水溶液(1.0M、0.3mL)中に再溶解した。溶液を65℃に加温し、LCMSによりカルバメートおよびアセタール保護基が完全に除去されるまで撹拌した。その後、溶液をHPLCにより精製して、ギ酸塩としてN-((3R,4R)-4-(4-(2-フルオロ-6-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾイル)ベンズアミド)ピロリジン-3-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-7-カルボキサミドを得た。1H NMR(500MHz,メタノール-d4)δ 8.55(d,J=5.1Hz,1H),8.53(s,1H),8.50(s,2H),7.98(d,J=8.2Hz,2H),7.92(d,J=8.2Hz,2H),7.81(d,J=5.1Hz,1H),7.15(t,J=9.3Hz,1H),6.70(dd,J=9.0,1.6Hz,1H),4.84-4.71(m,2H),3.92-3.81(m,5H),3.48(dd,J=12.3,6.3Hz,1H),3.41(dd,J=12.1,6.6Hz,1H).C26H23FN6O5のLCMS(ESI+)[M+H]期待値519.17,実測値519.32.
バイアルに、(3R,4R)-3-アミノ-4-(4-(6-(エトキシメトキシ)-2-フルオロ-3-メトキシベンゾイル)ベンズアミド)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(66mg、0.124mmol)、2-(1H-ピラゾール-4-イル)酢酸(16mg、0.124mmol)、HATU(47mg、0.124mmol)、およびDMF(1mL)を装填した。Et3N(52μL、0.372mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。溶液を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機部分を真空内で濃縮し、その後、THF(1.0mL)およびHCl水溶液(1.0M、0.3mL)中に再溶解した。溶液を65℃に加温し、LCMSによりカルバメートおよびアセタール保護基が完全に除去されるまで撹拌した。その後、溶液をHPLCにより精製して、ギ酸塩としてN-((3R,4R)-4-(2-(1H-ピラゾール-4-イル)アセトアミド)ピロリジン-3-イル)-4-(2-フルオロ-6-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾイル)ベンズアミドを得た。1H NMR(400MHz,メタノール-d4)δ 8.39(d,J=1.6Hz,2H),7.92(s,4H),7.55(s,1H),7.15(t,J=9.3Hz,1H),6.70(d,J=9.0Hz,1H),4.53(dq,J=27.9,7.2Hz,2H),3.86(d,J=1.6Hz,3H),3.82-3.69(m,2H),3.47(s,2H),3.30-3.21(m,2H).C24H24FN5O5のLCMS(ESI+)[M+H]期待値482.18,実測値482.30.
バイアルに、(3R,4R)-3-アミノ-4-(4-(6-(エトキシメトキシ)-2-フルオロ-3-メトキシベンゾイル)ベンズアミド)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(66mg、0.124mmol)、2-(ピリジン-3-イル)酢酸(17mg、0.124mmol)、HATU(47mg、0.124mmol)、およびDMF(1mL)を装填した。Et3N(52μL、0.372mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。溶液を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機部分を真空内で濃縮し、その後、THF(1.0mL)およびHCl水溶液(1.0M、0.3mL)中に再溶解した。溶液を65℃に加温し、LCMSによりカルバメートおよびアセタール保護基が完全に除去されるまで撹拌した。その後、溶液をHPLCにより精製して、ギ酸塩として4-(2-フルオロ-6-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾイル)-N-((3R,4R)-4-(2-(ピリジン-3-イル)アセトアミド)ピロリジン-3-イル)ベンズアミドを得た。1H NMR(500MHz,メタノール-d4)δ 8.48(d,J=2.2Hz,1H),8.41(dd,J=5.0,1.5Hz,1H),8.38(s,2H),7.90(s,3H),7.80-7.76(m,1H),7.35(dd,J=7.9,4.9Hz,1H),7.16(t,J=9.3Hz,1H),6.71(dd,J=9.0,1.6Hz,1H),4.56(dq,J=37.2,7.3Hz,2H),3.87(s,3H),3.75(ddd,J=12.0,10.1,7.8Hz,2H),3.63(s,2H),3.28(dd,J=12.1,7.5Hz,1H).C26H25FN4O5のLCMS(ESI+)[M+H]期待値493.18,実測値493.28.
バイアルに、2-アミノ-N-((3R,4R)-4-(4-(2-フルオロ-6-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾイル)ベンズアミド)ピロリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド(8mg、0.016mmol)およびCH2Cl2(1.0mL)を室温で装填した。その後、この溶液に、トリフルオロ酢酸(0.5mL)、続いてEt3SiH(30μL)を添加した。20時間後、溶液を濃縮し、HPLCにより精製して、部分的に還元されたカルビノール化合物および完全に還元されたメチレン化合物の両方を得た。2-アミノ-N-((3R,4R)-4-(4-(2-フルオロ-6-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾイル)ベンズアミド)ピロリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド:1H NMR(500MHz,メタノール-d4)δ 8.50(s,2H),8.47(d,J=5.1Hz,1H),7.74(d,J=7.9Hz,2H),7.37(d,J=7.9Hz,2H),7.22(d,J=5.0Hz,1H),6.82(t,J=9.2Hz,1H),6.57(d,J=8.9Hz,1H),4.65(dq,J=31.2,7.2Hz,2H),4.04(s,2H),3.79(s,5H),3.38(s,2H).C24H25FN6O4のLCMS(ESI+)[M+H]期待値481.20,実測値481.29.2-アミノ-N-((3R,4R)-4-(4-((2-フルオロ-6-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)(ヒドロキシ)メチル)ベンズアミド)ピロリジン-3-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド:1H NMR(500MHz,メタノール-d4)δ 8.47(d,J=5.0Hz,1H),8.39(s,8H),7.81(d,J=8.1Hz,2H),7.53(d,J=8.0Hz,2H),7.22(d,J=4.9Hz,1H),6.90(t,J=9.2Hz,1H),6.57(d,J=8.7Hz,1H),6.30(s,1H),4.68(dd,J=24.2,7.0Hz,2H),3.85(q,J=8.9Hz,2H),3.78(s,3H),3.45(d,J=11.6Hz,2H).C24H25FN6O5のLCMS(ESI+)[M+H]期待値497.19,実測値497.27.
培養プレートのプレコーティング:実験の前日に、96ウェルプレートを、50μLのポリ-D-リジン溶液(PDL、0.5mg/mL)を各ウェルにプレーティングすることによってプレコーティングした。翌朝、プレートをHBSSまたはPBS(150μL/すすぎ)で4回または5回洗浄し、その後、細胞をプレーティングするまで緩衝液中に放置した。
インビボでの軸索成長における本明細書に記載の化合物の役割を評価するために、皮質脊髄路(CST)軸索の交叉に対して吻側の腹側脳幹内の錐体を片側切断した片側錐体路切断モデルを用いた。その後、これらの動物に、本明細書に記載の化合物(またはDMSO)をAAV8-UbC-GFPまたはAAV8-UbC-TdTomato(5×1013GC/mL)と1:1で混合した両側皮質注射を2mMの最終濃度で行った(各条件に対して2匹の動物(マウス))。各半球の感覚運動皮質に、0.5mmの深さおよび以下の座標:2mm/±1.5mm、1.25mm/±1.5mm、0.5mm/±1.5mm、-0.25mm/±1mm、および-1mm/±1mm(ブレグマに対して体軸方向/内外方向に)で注射(各500nL)を5回行った。5週間後に頸髄の軸索成長を評価した。脊髄の頸部切片を、PKCγ(病変の完全性を評価するため)に対する抗体、およびGFP(ウイルスからのシグナルを増幅するため)で染色した。分析のために、除神経灰白質に発芽するGFP+軸索を、中心管に対して外側方向に0、500、1000μmで計数し、脳幹レベルでのGFP+繊維の数に正規化した(発芽軸索指数)。発芽軸索指数グラフによって測定される、RO48(A92)またはその誘導体(SBI-0799926-化合物A16およびSBI-0814654-化合物A88)で処理した動物における発芽の増加がほぼ2倍であった(図3)。これらの結果は、RO48が本化合物の単回投与後にCST軸索成長を促進することができることを確認し(Al-Ali et al.,ACS Chem Biol.2015;10(8):1939-512015)、上記の誘導体化合物もインビボ状況下で軸索成長を促進することができることを示す。
神経突起伸長を促進する本化合物の能力を評価するために、Al-Ali,et al.,“High Content Screening with Primary Neurons”in Assay Guidance Manual[Internet]、Sittampalam et al.,eds.,Bethesda(MD):Eli Lilly&Company and the National Center for Advancing Translational Sciences;2004.(2013年10月15日[2014年10月1日更新])に記載のプロトコルを使用して、HCSアッセイを行った。このアッセイの結果を以下の表2に示す。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
(項目1)
式(I)の構造を有する化合物であって、
式中、
環Aが、1、2、または3個の窒素環原子を有する5~6員単環式ヘテロアリール環または8~11員二環式ヘテロアリール環を含み、
L 1 が、ヌルまたはC 1-2 アルキレンであり、
X 1 が、-NH-、-CH 2 NH-、-NHCH 2 -、-CH 2 CH 2 NH-、または-NHCH 2 CH 2 -であり、
X 2 が、NR 2 またはOであり、
X 3 が、NR 2 またはOであり、
L 2 が、C(O)、O、CH 2 、またはCHOHであり、
R 1 が、Hまたはハロであり、
各R 2 が独立して、HまたはC 1-3 アルキルであり、
R 3 が、H、C 1-3 アルキル、C 3-6 シクロアルキル、アリール、C(O)C 1-3 アルキル、C(O)C 3-6 シクロアルキル、またはC(O)アリールであり、
R 4 が、H、OH、ハロ、C 1-4 アルキル、C 1-4 アルコキシ、C(O)C 1-4 アルコキシ、C 3-6 シクロアルキル、アリール、-OC 3-6 シクロアルキル、-Oアリール、C 1-4 アルコキシ-アリール、C(O)OC 3-6 シクロアルキル、またはC(O)Oアリールであり、
R 5 が、H、ハロ、C 1-4 アルキル、またはC 1-4 アルコキシである、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
(項目2)
環Aが、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピロロピリジニル、またはイミダゾピリジニルを含む、項目1に記載の化合物または塩。
(項目3)
環Aが、ピリジル、ピリミジニル、ピロロピリジニル、インダゾリル、またはイミダゾピリジニルを含む、項目1に記載の化合物または塩。
(項目4)
環Aが、
を含む、項目1に記載の化合物または塩。
(項目5)
環Aが、NH 2 、OH、およびC 1-3 アルキルから選択される1個または2個の基で置換されている、項目1~4のいずれか一項に記載の化合物。
(項目6)
環Aが非置換である、項目1~4のいずれか一項に記載の化合物。
(項目7)
L 1 がヌルである、項目1~6のいずれか一項に記載の化合物または塩。
(項目8)
L 1 がCH 2 である、項目1~6のいずれか一項に記載の化合物または塩。
(項目9)
X 1 が、NH-、-CH 2 NH-、または-NHCH 2 である、項目1~8のいずれか一項に記載の化合物または塩。
(項目10)
X 1 がNHである、項目9に記載の化合物または塩。
(項目11)
X 1 が、CH 2 NHまたはNHCH 2 である、項目9に記載の化合物または塩。
(項目12)
X 1 が、-CH 2 CH 2 NH-、または-NHCH 2 CH 2 -である、項目1~8のいずれか一項に記載の化合物または塩。
(項目13)
X 2 がNR 2 である、項目1~12のいずれか一項に記載の化合物または塩。
(項目14)
R 2 が、HまたはMeである、項目13に記載の化合物または塩。
(項目15)
X 2 がOである、項目1~12のいずれか一項に記載の化合物または塩。
(項目16)
X 3 がNR 2 である、項目1~15のいずれか一項に記載の化合物または塩。
(項目17)
R 2 が、HまたはMeである、項目16に記載の化合物または塩。
(項目18)
X 3 がOである、項目1~15のいずれか一項に記載の化合物または塩。
(項目19)
R 1 がHである、項目1~18のいずれか一項に記載の化合物または塩。
(項目20)
R 1 がハロである、項目1~18のいずれか一項に記載の化合物または塩。
(項目21)
R 1 がフルオロである、項目20に記載の化合物または塩。
(項目22)
L 2 がC(O)である、項目1~21のいずれか一項に記載の化合物または塩。
(項目23)
L 2 がOまたはCHOHである、項目1~21のいずれか一項に記載の化合物または塩。
(項目24)
R 3 がHである、項目1~23のいずれか一項に記載の化合物または塩。
(項目25)
R 3 がMeである、項目1~23のいずれか一項に記載の化合物または塩。
(項目26)
R 3 がC(O)C 1-3 アルキルである、項目1~23のいずれか一項に記載の化合物または塩。
(項目27)
R 4 が、OMe、OH、F、Cl、またはMeである、項目26に記載の化合物または塩。
(項目28)
R 4 が、H、OH、ハロ、C 1-4 アルキル、C 1-4 アルコキシ、C(O)C 1-4 アルコキシ、C 3-6 シクロアルキル、アリール、-OC 3-6 シクロアルキル、-Oアリール、C(O)OC 3-6 シクロアルキル、またはC(O)Oアリールである、項目1~26のいずれか一項に記載の化合物または塩。
(項目29)
R 5 がHである、項目1~28のいずれか一項に記載の化合物または塩。
(項目30)
R 5 が、F、OMe、Cl、またはMeである、項目1~28のいずれか一項に記載の化合物または塩。
(項目31)
R 5 が、R 4 に対してオルトである、項目1~28および30のいずれか一項に記載の化合物。
(項目32)
表Aに列記される構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目33)
表Bに列記される構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目34)
表Cに列記される構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩。
(項目35)
項目1~34のいずれか一項に記載の化合物または塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む、組成物。
(項目36)
Rhoキナーゼ(ROCK)またはリボソームタンパク質S6キナーゼ(S6K)またはPKCを阻害する方法であって、ROCKまたはS6Kまたはタンパク質キナーゼC(PKC)を、ROCKまたはS6KまたはPKCを阻害するのに有効な量の項目1~34のいずれか一項に記載の化合物または塩と接触させることを含む、方法。
(項目37)
Rhoキナーゼ(ROCK)およびリボソームタンパク質S6キナーゼ(S6K)を阻害する方法であって、ROCKおよびS6Kを、ROCKおよびS6Kを阻害するのに有効な量の項目1~34のいずれか一項に記載の化合物または塩と接触させることを含む、方法。
(項目38)
神経突起伸長を誘導する方法であって、神経細胞を、神経突起伸長を増加させるのに有効な量の項目1~34のいずれか一項に記載の化合物または塩と接触させることを含む、方法。
(項目39)
中枢神経系(CNS)障害の治療を必要とする対象における神経細胞および/または軸索損傷に関連するCNS障害を治療する方法であって、前記対象に、神経細胞および/または軸索損傷を修復し、前記CNS障害を治療するのに有効な量の項目1~34のいずれか一項に記載の化合物または塩を投与することを含む、方法。
(項目40)
前記CNS障害が、麻痺、脊髄損傷、視神経損傷、緑内障、多発性硬化症、外傷性脳損傷、びまん性軸索損傷、脳卒中、または変性疾患(パーキンソン病等)である、項目39に記載の方法。
(項目41)
末梢神経系(PNS)障害の治療を必要とする対象における神経細胞および/または軸索損傷に関連するPNS障害を治療する方法であって、前記対象に、前記神経細胞および/または軸索損傷を修復し、前記PNS障害を治療するのに有効な量の項目1~34のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
(項目42)
前記PNS障害が、末梢神経外傷、反復性ストレス、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、勃起不全、臓器移植に関連する障害、神経線維腫症、血管疾患、糖尿病、自己免疫障害、化学毒性に関連する障害、または腎臓疾患である、項目41に記載の方法。
(項目43)
癌療法を受けている対象における神経変性を治療する方法であって、前記対象に、前記神経変性を治療するのに有効な量の項目1~34のいずれか一項に記載の化合物または塩を投与することを含む、方法。
Claims (14)
- 式(I)の構造を有する化合物であって、
式中、
環Aが、1、2、または3個の窒素環原子を有する5~6員単環式ヘテロアリール環または8~11員二環式ヘテロアリール環を含み、
L1が、ヌルまたはC1-2アルキレンであり、
X1が、-NH-、-CH2NH-、または-NHCH2-であり、
X2が、NR2 であり、
X3が、NR2 であり、
L2が、C(O)、O、CH2、またはCHOHであり、
R1が、Hまたはハロであり、
各R2が独立して、HまたはC1-3アルキルであり、
R3が、H、C1-3アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、C(O)C1-3アルキル、C(O)C3-6シクロアルキル、またはC(O)アリールであり、
R4が、OH、ハロ、C1-4アルキル、またはC1-4アルコキシであり、
R5が、Hである、化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 環Aが、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピロロピリジニル、またはイミダゾピリジニルを含む、請求項1に記載の化合物または塩。
- 環Aが、
を含む、請求項1に記載の化合物または塩。 - 環Aが、NH2、OH、およびC1-3アルキルから選択される1個または2個の基で置換されているか、または環Aが非置換である、請求項1に記載の化合物。
- L1がヌルまたはCH 2 である、請求項1に記載の化合物または塩。
- X2がNHまたはN-Meである、請求項1に記載の化合物または塩。
- X3がNHまたはN-Meである、請求項1に記載の化合物または塩。
- R1がHまたはハロである、請求項1に記載の化合物または塩。
- L2がC(O)、OまたはCHOHである、請求項1に記載の化合物または塩。
- R3が
(i)H、
(ii)Me、または
(iii)C(O)C 1-3 アルキル
である、請求項1に記載の化合物または塩。 - 対象における神経細胞および/または軸索損傷に関連する中枢神経系(CNS)障害を治療することにおいて使用するための請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物または塩を含む組成物であって、前記CNS障害が、麻痺、脊髄損傷、視神経損傷、緑内障、多発性硬化症、外傷性脳損傷、びまん性軸索損傷、脳卒中、変性疾患、およびパーキンソン病から選択される、組成物。
- 対象における神経細胞および/または軸索損傷に関連する末梢神経系(PNS)障害を治療することにおいて使用するための請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物または塩を含む組成物であって、前記PNS障害が、末梢神経外傷、反復性ストレス、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、勃起不全、臓器移植に関連する障害、神経線維腫症、血管疾患、糖尿病、自己免疫障害、化学毒性に関連する障害、および腎臓疾患からなる群から選択される、組成物。
- 癌療法を受けている対象における神経変性を治療することにおいて使用するための請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物または塩を含む、組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762579368P | 2017-10-31 | 2017-10-31 | |
US62/579,368 | 2017-10-31 | ||
PCT/US2018/058411 WO2019089729A1 (en) | 2017-10-31 | 2018-10-31 | Kinase inhibitors for the treatment of central and peripheral nervous system disorders |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021503442A JP2021503442A (ja) | 2021-02-12 |
JP7329509B2 true JP7329509B2 (ja) | 2023-08-18 |
Family
ID=64557124
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020524043A Active JP7329509B2 (ja) | 2017-10-31 | 2018-10-31 | 中枢および末梢神経系障害の治療のためのキナーゼ阻害剤 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11926613B2 (ja) |
EP (1) | EP3704103A1 (ja) |
JP (1) | JP7329509B2 (ja) |
KR (1) | KR20200080273A (ja) |
CN (1) | CN111801322B (ja) |
AU (1) | AU2018359413B2 (ja) |
IL (1) | IL274067B2 (ja) |
WO (1) | WO2019089729A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2023122325A2 (en) * | 2021-12-23 | 2023-06-29 | Regents Of The University Of Michigan | Meta anilide compounds and methods for use of the same to treat diseases and disorders |
CN114605325A (zh) * | 2022-03-23 | 2022-06-10 | 天方药业有限公司 | 一种医药中间体吡唑-4-乙酸盐酸盐的制备方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005524671A (ja) | 2002-03-12 | 2005-08-18 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 新規アゼパン誘導体類 |
WO2007095586A2 (en) | 2006-02-14 | 2007-08-23 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Neuronal pain pathway modulators |
WO2014210167A1 (en) | 2013-06-26 | 2014-12-31 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Labeled pkg-1-alpha-binding compounds and their use in imaging and quantifying pain |
JP2017500370A (ja) | 2013-11-04 | 2017-01-05 | ジェンケム テクノロジー カンパニー, リミテッド(ティアンジン) | プロテインキナーゼgに対する高阻害活性を有する化合物及びその製造方法 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5466468A (en) | 1990-04-03 | 1995-11-14 | Ciba-Geigy Corporation | Parenterally administrable liposome formulation comprising synthetic lipids |
EP0687249A1 (en) * | 1993-03-03 | 1995-12-20 | Eli Lilly And Company | Balanoids |
AU686691B2 (en) * | 1994-01-12 | 1998-02-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel azepanes and homologs thereof |
US20170147743A1 (en) * | 2015-11-23 | 2017-05-25 | University Of Miami | Rapid identification of pharmacological targets and anti-targets for drug discovery and repurposing |
-
2018
- 2018-10-31 US US16/760,365 patent/US11926613B2/en active Active
- 2018-10-31 WO PCT/US2018/058411 patent/WO2019089729A1/en unknown
- 2018-10-31 EP EP18811401.1A patent/EP3704103A1/en active Pending
- 2018-10-31 CN CN201880084890.5A patent/CN111801322B/zh active Active
- 2018-10-31 KR KR1020207014843A patent/KR20200080273A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-10-31 IL IL274067A patent/IL274067B2/en unknown
- 2018-10-31 JP JP2020524043A patent/JP7329509B2/ja active Active
- 2018-10-31 AU AU2018359413A patent/AU2018359413B2/en active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005524671A (ja) | 2002-03-12 | 2005-08-18 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 新規アゼパン誘導体類 |
WO2007095586A2 (en) | 2006-02-14 | 2007-08-23 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Neuronal pain pathway modulators |
WO2014210167A1 (en) | 2013-06-26 | 2014-12-31 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Labeled pkg-1-alpha-binding compounds and their use in imaging and quantifying pain |
JP2017500370A (ja) | 2013-11-04 | 2017-01-05 | ジェンケム テクノロジー カンパニー, リミテッド(ティアンジン) | プロテインキナーゼgに対する高阻害活性を有する化合物及びその製造方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL274067A (en) | 2020-06-30 |
US11926613B2 (en) | 2024-03-12 |
JP2021503442A (ja) | 2021-02-12 |
EP3704103A1 (en) | 2020-09-09 |
IL274067B2 (en) | 2023-03-01 |
IL274067B (en) | 2022-11-01 |
CN111801322B (zh) | 2024-03-15 |
KR20200080273A (ko) | 2020-07-06 |
AU2018359413A1 (en) | 2020-05-07 |
WO2019089729A1 (en) | 2019-05-09 |
AU2018359413B2 (en) | 2023-11-23 |
CN111801322A (zh) | 2020-10-20 |
US20210163444A1 (en) | 2021-06-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7394074B2 (ja) | 治療用化合物 | |
CN106413716B (zh) | 通过jak和pi3k抑制剂组合治疗b细胞恶性肿瘤 | |
JP7379467B2 (ja) | Rip1阻害剤化合物並びにそれを製造及び使用するための方法 | |
JP7239554B2 (ja) | Tlr7/8アンタゴニストおよびそれらの使用 | |
JP7493586B2 (ja) | Rip1阻害化合物ならびにそれを作製および使用するための方法 | |
JP2024037954A (ja) | Rip1阻害化合物ならびにそれを作製および使用するための方法 | |
KR20210005222A (ko) | Rip1 억제 화합물 및 이를 제조하고 사용하는 방법 | |
BR112021002479A2 (pt) | composto, composição farmacêutica, método para inibir a atividade de itk ou jak3 em uma população de células, método para tratar um distúrbio mediado por itk ou jak3 em um indivíduo necessitando do mesmo e uso de um composto | |
MX2011001328A (es) | Inhibidores de dihidropiridoftalazinona de poli (adp-ribosa) polimerasa (parp). | |
JP2004518662A (ja) | Gsk−3阻害剤としてのピラゾロ[3,4−c]ピリジン | |
JP2021532077A (ja) | セレブロン系機構に対抗する二量体免疫調節化合物 | |
JP2022526854A (ja) | ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ阻害剤 | |
JP2023501399A (ja) | ヘテロ環式rip1阻害化合物 | |
JP2022517977A (ja) | ネクローシス阻害剤としてのヘテロアリール化合物、それを用いた組成物及び方法 | |
JP2022511112A (ja) | Alk5阻害剤としてのナフチリジンおよびキノリン誘導体 | |
US20220041588A1 (en) | Substituted imidazo[1,2-a]pyridine and [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine compounds as ret kinase inhibitors | |
JP7329509B2 (ja) | 中枢および末梢神経系障害の治療のためのキナーゼ阻害剤 | |
EP3452484B1 (en) | Certain protein kinase inhibitors | |
CN108137556A (zh) | 1,4-二羰基-哌啶基衍生物 | |
JP2022504082A (ja) | ウイルス感染を処置するための2,6-ジメチル-N-((ピリジン-4-イル)メチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-8-アミンおよび2,5-ジメチル-N-[(ピリジン-4-イル)メチル]ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-アミン誘導体 | |
CA2821777A1 (en) | Substituted pyrimido[1,2-b]indazoles and their use as modulators of the pi3k/akt pathway | |
JP2022541819A (ja) | Irak4阻害剤として有用なチエノピリジニルおよびチアゾロピリジニル化合物 | |
CN115215883A (zh) | Usp7抑制剂 | |
JP2022504693A (ja) | ホスホジエステラーゼ阻害剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20211029 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20220922 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20221004 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20221228 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20230303 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230404 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230727 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230807 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7329509 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |