JP2017500370A - プロテインキナーゼgに対する高阻害活性を有する化合物及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(式中、R1及びR2は、同一であり又は異なり、ハロゲン、C1〜C6アルコキシル、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル及びC2〜C6アルキニルからなる群からそれぞれ独立して選択され;R3は、H、ハロゲン、置換又は非置換C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;nは0〜15の整数である)
を提供する。
(式中、R1及びR2は、同一であり又は異なり、ハロゲン(例えば、F又はCl)、C1〜C6アルコキシル、C1〜C6アルキル、C2〜C6アルケニル及びC2〜C6アルキニルからなる群からそれぞれ独立して選択され;R3は、H、ハロゲン、置換又は非置換C1〜C6アルキル、C3〜C6シクロアルキル、C2〜C6アルケニル、C2〜C6アルキニル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され;nは0〜15の整数である)
を提供する。
a)下記のスキーム:
に従って、メチル4−[(2−R1−3−R2−6−ヒドロキシ)ベンゾイル]ベンゾエート(中間体3)を製造するステップと、
b)下記のスキーム:
に従って、1−N−tert−ブチルオキシカルボニル−3,4−ジアミノピロリジン(中間体10)を製造するステップと、
c)下記のスキーム:
に従って、1H−インダゾール−6−カルボン酸(中間体13)を製造するステップと、
d)下記のスキーム:
に従って、式(I)の化合物を製造するステップ
とを含む、式Iの化合物を製造する方法を提供し、式中、Xはハロゲンであり、Cl又はBrが好ましく;R1、R2、R3及びnは上記で定義したとおりである。
(1)塩基の存在下で化合物3
と化合物14
の間の求核置換反応を実施して化合物15
を得るステップ(式中、Xは塩素、臭素又はヨウ素原子であり、R1、R2、R3及びnは上記で定義したとおりである)であって、
求核置換反応は、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン(DMI)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ヘキサメチルリン酸トリアミド(HMPA)、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、n−プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、n−ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン及びn−ヘプタン、並びに、任意の比率でのそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される有機溶媒で行われるのが好ましく;
塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、金属ナトリウム、金属カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド、ブチルリチウム、フェニルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)、リチウムヘキサメチルジシラジド(LiHMDS)、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン、ピリジン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン(DBN)、水酸化テトラブチルアンモニウム、及びそれらの組み合わせからなる群から選択するのが好ましい、
上記ステップと;
を得るステップ(式中、R1、R2、R3及びnは上記で定義したとおりである)であって、
加水分解反応は、水、メタノール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノール、n−ブタノール、イソブタノール、tert−ブタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、プロピオニトリル、DMF、ジメチルアセトアミド、DMI、DMSO、HMPA、テトラヒドロフラン、ジオキサン及びアセトン、並びに任意の比率でのそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される有機溶媒で行うのが好ましく;
塩基は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、水酸化第二銅、三塩化アルミニウム、三塩化ホウ素、三臭化アルミニウム、三臭化ホウ素、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、炭酸セシウム、炭酸第二銅、ヨウ化リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、及びそれらの組み合わせからなる群から選択するのが好ましい、
上記ステップと;
の間でアミド化反応を実施して化合物17
を得るステップ(式中、R1、R2、R3及びnは上記で定義したとおりである)であって;
アミド化反応は、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ジエチルエーテル、n−プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、n−ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン及びn−ヘプタン、並びに任意の比率でのそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される有機溶媒で行うのが好ましく;
縮合剤は、N−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAt)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、2−(7−アザベンゾトリアゾリル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)、ベンゾトリアゾール−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィンクロリド(BOP−Cl)、1H−ベンゾトリアゾール−1−オキシトリ(1−ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、N,N’−カルボニルジイミダゾール(CDI)、1−エチル−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)、N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)、及びそれらの組み合わせからなる群から選択するのが好ましい、
上記ステップと;
の間でアミド化反応を実施して化合物18
を得るステップ(式中、Bocは保護基tert−ブチルオキシカルボニルを表わし、R1、R2、R3及びnは上記で定義したとおりである)であって;
アミド化反応は、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ジエチルエーテル、n−プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、n−ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン及びn−ヘプタン、並びに任意の比率でのそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される有機溶媒で行うのが好ましく;
縮合剤は、HOAt、HOBt、HATU、HBTU、BOP−Cl、PyBOP、DCC、CDI、EDC、DIC、DMAP及びそれらの組み合わせからなる群から選択するのが好ましい、
上記ステップと;
脱保護反応は、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ジエチルエーテル、n−プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、n−ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン及びn−ヘプタン、並びに任意の比率でのそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される有機溶媒で行うのが好ましく;
脱保護剤は、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、塩化アセチル、三塩化アルミニウム及び三フッ化ホウ素からなる群から選択するのが好ましい、
上記ステップ
とを含む、式Iの化合物又はその医薬として許容可能な塩を製造する方法を提供する。
本明細書で使用する場合、用語「類似体」とは、構造的に類似しているが、必ずしも別の化合物の異性体ではない、化合物を意味する。
CDCl3:重水素化クロロホルム
DCM:ジクロロメタン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
HATU:2−(7−アザベンゾトリアゾリル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMSO:ジメチルスルホキシド
NMR:核磁気共鳴
中間体(1A)
メチル4−[(2,3−ジフルオロ−6−メトキシフェニル)ヒドロキシメチル]ベンゾエート
2.5Mのn−ブチルリチウム(61.6mL、0.154mol)を、−78℃まで冷却した無水テトラヒドロフラン(500mL)中の3,4−ジフルオロアニソール(20.0g、0.139mol)の溶液に添加し、反応混合物を2時間撹拌した。メチルp−ホルミルベンゾエート(25.2g、0.154mol)の無水テトラヒドロフラン(500mL)中溶液を添加し、反応混合物を10時間かけて室温までゆっくりと昇温した。蒸留水(1.0L)を加えて反応を停止させ、得られた反応混合物を酢酸エチルで抽出した(3×1.0L)。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで分離し、淡黄色固体として中間体(1A)を得た(29.4g、収率:68.6%)。
質量(ESI+)m/z=165(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):3.78(s,3H)、3.88(s,3H)、4.30(d,1H)、6.36(d,1H)、6.71(d,1H)、7.23(d,1H)、7.37(d,2H)、7.94(d,2H)。
メチル4−[(2,3−ジフルオロ−6−メトキシ)ベンゾイル]ベンゾエート
中間体(1A)(25g、81.1mmol)のジクロロメタン(250mL)中溶液を、クロロクロム酸ピリジニウム(PCC、26.2g、121.7mmol)のジクロロメタン(500mL)中溶液に窒素雰囲気下の室温で添加し、反応混合物を4時間室温で撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで分離し、淡黄色の固体として中間体(2A)を得た(20.8g、収率:83.7%)。
質量(ESI+)m/z=309(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):3.69(s,3H)、3.94(s,3H)、6.95(d,1H)、7.35(d,1H)、7.82(d,2H)、8.09(d,2H)。
メチル4−[(2,3−ジフルオロ−6−ヒドロキシ)ベンゾイル]ベンソエート
三臭化ホウ素(24.5g、97.8mmol)を、−78℃のジクロロメタン(500mL)中の中間体(2A)(15g、49.0mmol)溶液に添加し、反応混合物を2時間撹拌した。蒸留水(250mL)を添加した。液体を分離した後、水層をジクロロメタン(2×250mL)で抽出し、合わせた有機層を飽和ブライン(500mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離し、淡黄色の固体として中間体(3A)を得た(13.6g、収率:95.0%)。
質量(ESI+)m/z=307(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):3.99(s,3H)、6.89(d,1H)、7.26(d,1H)、7.74(d,2H)、8.18(d,2H)、11.29(s,1H)。
(3R,4R)−1−N−ベンジル−3,4−ジヒドロキシピロリジン−2,5−ジオン
ベンジルアミン(107.2g、1.0mol)を、L−(+)−酒石酸(150.1g、1.0mol)の50%メタノール/水(200mL)中溶液にゆっくりと添加した。反応混合物を透明になるまで撹拌しながら50℃で加熱し、次いで、減圧下で濃縮した。キシレン(3L)を残留物に添加し、反応混合物を8時間油浴で還流した。得られた反応混合物を冷却し、続いて無水エタノール(2×150mL)を使用して減圧下で濃縮し、極微量のキシレンを除去した。無水エタノール(700mL)を残留物に添加し、次いで、得られた混合物を撹拌しながら30分間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾過ケーキを無水エタノール(3×100mL)で洗浄し、乾燥し、白色の針状物として中間体((3R,4R)−4)を得た(153.9g、収率:69.6%)。濾液と洗浄液を合わせ、300mLまで濃縮した。活性炭(30g)を添加した。得られた混合物を30分間の還流の際に撹拌し、熱い間に濾過した。濾過ケーキを熱エタノール(100mL)で洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ、冷却下で静置して結晶化させ、濾過して中間体((3R,4R)−4)をさらに得た(33.4g、15.1%)。上記の2つのステップから得られた中間体((3R,4R)−4)の総量は187.3gであり、総収率は84.7%であった。
質量(ESI+)m/z=222(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DSO−d6):4.38(d,2H)、4.53(d,1H)、4.58(d,1H)、6.29(d,2H)、7.24(m,2H)、7.27(m,1H)、7.33(m,2H)。
(3S,4S)−1−N−ベンジル−3,4−ジヒドロキシピロリジン
窒素雰囲気下で、中間体((3R,4R)−4)(132.7g、0.6mol)を、0℃まで冷却したテトラヒドロフラン(3.6L)中のLiAlH4(61.2g、1.6mol)の溶液にゆっくりと添加した。反応混合物を12時間還流し、室温まで冷却した。酢酸エチル(144mL)を冷却水浴中の反応混合物に滴下添加した。蒸留水(61.2mL)、5%NaOH(61.2mL)及び蒸留水(183.6mL)を激しい撹拌下で連続的に滴下添加した。混合物を濾過し、濾過ケーキを熱テトラヒドロフラン(2×1.2L)で洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで分離し、淡黄色の油状物を得た。次いで、これを酢酸エチルで再結晶化し、白色の固体として中間体((3S,4S)−5を得た(82.3g、収率:71.0%)。
質量(ESI+)m/z=194(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DSO−d6):2.30(dd,2H)、2.74(dd,2H)、3.46(d,1H)、3.57(d,1H)、3.84(m,2H)、4.84(br s,2H)、7.20〜7.35(m,5H)。
(3S,4S)−3,4−ジヒドロキシピロリジン
中間体((3S,4S)−5)(77.3g、0.4mol)をエタノール(80%)水溶液に溶解し、これに10%Pd/C(7.0g)を添加した。水素(0.07MPa)を供給し、反応を室温で2日間維持した。触媒を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。無水エタノール(2×250mL)を使用して残留物から極微量の水を除去し、黄色の油状物として中間体((3S,4S)−6)を得た(37.5g、収率:90.9%)。
質量(ESI+)m/z=104(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DSO−d6):2.60(m,2H)、3.02(m,2H)、3.83(m,2H)、4.81(br s,3H)。
(3S,4S)−1−N−tert−ブチルオキシカルボニル−3,4−ジヒドロキシピロリジン
ジ−tert−ブチルジカーボネート(98.2g、0.45mol)を、中間体((3S,4S)−6)(30.9g、0.30mol)及び重炭酸ナトリウム(218.9g、25.8mol)の50%ジオキサン/水中の溶液に激しく撹拌しながら滴下添加した。反応混合物を2時間室温で撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離し、白色の固体として中間体((3S,4S)−7)を得た(51.6g、収率:84.6%)。
質量(ESI+)m/z=204(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DSO−d6):1.39(s,9H)、3.11(dd,2H)、3.34(dd,2H)、3.86(m,2H)、5.06(d,2H)。
(3S,4S)−1−N−tert−ブチルオキシカルボニル−3,4−ジメチルスルホニルオキシピロリジン
トリエチルアミン(140mL、1.0mol)及びメタンスルホニルクロリド(58mL、0.75mol)を、0℃まで冷却したジクロロメタン(1.6L)中の中間体((3S,4S)−7)(50.8g、0.25mol)の溶液に添加した。氷塩浴を撤去した後、反応混合物を室温まで自然に上昇させ、その温度で6時間さらに撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液及び飽和ブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離し、白色の固体として中間体((3S,4S)−8)を得た(84.7g、収率:94.3%)。
質量(ESI+)m/z=360(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):1.47(s,9H)、3.12(s,6H)、3.71(m,2H)、3.79(d,1H)、3.82(d,1H)、5.19(br s,2H)。
(3R,4R)−1−N−tert−ブチルオキシカルボニル−3,4−ジアジドピロリジン
NaN3(143.0g、2.2mol)を中間体((3S,4S)−8)(71.9g、0.20mol)のDMF(1.8L)中溶液に添加した。反応混合物を24時間90℃で加熱し、減圧下で蒸発乾固した。残留物を酢酸エチル(900mL)で希釈し、蒸留水(3×180mL)で洗浄した。水層を酢酸エチル(180mL)で抽出し、合わせた有機層を飽和ブライン(90mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離し、黄色の油状物として中間体((3R,4R)−9)を得た(34.4g、収率:67.9%)。
質量(ESI+)m/z=254(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):1.45(s,9H)、3.34(m,2H)、3.65(m,2H)、3.94(m,2H)。
(3R,4R)−1−N−tert−ブチルオキシカルボニル−3,4−ジアミノピロリジン
中間体((3R,4R)−9)(30.4g、0.12mol)を無水メタノール(500mL)に溶解し、10%Pd/C(12.8g、12mmol)を添加した。水素(0.1MPa)を供給し、反応を室温で18時間継続した。触媒を濾別し、濾液を減圧下で濃縮し、黄色の油状物として中間体((3R,4R)−10)を得た(23.4g、収率:96.9%)。
質量(ESI+)m/z=202(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):1.48(s,9H)、1.64〜1.99(m,4H)、3.14〜3.37(m,2H)、3.38〜3.52(m,2H)、3.52〜3.78(m,2H)。
メチル3−アミノ−4−メチルベンゾエート
3−アミノ−4−メチル安息香酸(60.5g、0.40mol)を無水メタノール(1.5L)に溶解し、得られた溶液を撹拌しながら5℃まで冷却した。塩化チオニル(103.6g、0.87mol)をゆっくりと滴下添加し、添加後、反応混合物を6時間還流下で撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を氷水(1.2L)で希釈し、続いて5%のNaHCO3を添加することによりpH7.5まで中性化した。水層を酢酸エチル(3×600mL)で抽出し、合わせた有機層を飽和ブライン(2×500mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、白色の固体として中間体(11)を得た(62.7g、収率:94.9%)。
MP 114〜116℃
1H NMR(400MHz,CDCl3):2.19(s,3H)、3.73(br s,2H)、3.87(s,3H)、7.09(m,1H)、7.34〜7.37(m,2H)。
メチル1H−インダゾール−6−カルボキシレート
中間体(11)(57.8g、0.35mol)を氷酢酸(1.5L)に溶解し、NaNO2(24.2g、0.35mol)の蒸留水(350mL)中の溶液をゆっくりと滴下添加した。反応混合物を5時間室温で撹拌し、減圧下で濃縮した。蒸留水(500mL)を残留物に添加し、混合物を酢酸エチル(3×1.0L)で抽出した。有機層を蒸留水(1.5L)及びブライン(1.5L)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、淡黄色の固体として中間体(12)を得た(49.5g、収率:80.8%)。
質量(ESI+)m/z=177(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):3.96(s,3H)、7.80〜7.85(m,2H)、8.14(s,1H)、8.27(s,1H)。
1H−インダゾール−6−カルボン酸
中間体(12)(44.0g、0.25mol)をテトラヒドロフラン(500mL)に溶解し、2NのLiOH(200mL、0.40mol)水溶液を添加した。反応混合物を4時間50℃で撹拌し、次いで、室温まで冷却した。テトラヒドロフランを減圧下で留去し、蒸留水(200mL)を添加することにより残留物を希釈した。得られた混合物を1NのHClでpH3.5まで酸性化し、酢酸エチル(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(500mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、淡黄色の固体として中間体(13)を得た(34.7g、収率:85.6%)。
質量(ESI+)m/z=163(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CD3OD):7.79〜7.87(m,2H)、8.14(s,1H)、8.29(s,1H)。
メチル4−[2,3−ジフルオロ−6−(5−ヒドロキシ−3−オキサペンタン−1−オキシ)]ベンゾイルベンゾエート
中間体(3A)(6.00g、20.52mmol)、2−(2−クロロエトキシ)エタノール(7.67g、61.56mmol)、K2CO3(8.51g、61.56mmol)及びKI(0.34g、2.05mmol)をDMF(125mL)に溶解し、反応混合物を窒素雰囲気下で一晩還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、蒸留水(100mL)を添加し、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン(300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離し、淡黄色の固体として中間体(15−02H)を得た(5.17g、収率:66.2%)。
質量(ESI+)m/z=381(M+H)+。
4−[2,3−ジフルオロ−6−(5−ヒドロキシ−3−オキサペンタン−1−オキシ)]ベンゾイル安息香酸
中間体(15−02H)(5.00g、13.15mmol)をテトラヒドロフラン(100mL)に溶解し、2NのLiOH(42mL、21.00mmol)水溶液を添加した。反応混合物を4時間50℃で撹拌し、次いで、室温まで冷却した。テトラヒドロフランを減圧下で留去し、蒸留水(40mL)を添加することにより残留物を希釈した。得られた混合物を1NのHClでpH3.5まで酸性化し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、淡黄色の固体として中間体(16−02H)を得た(4.28g、収率:88.9%)。
質量(ESI+)m/z=367(M+H)+。
tert−ブチル(3R,4R)−3−アミノ−4−{4−[2,3−ジフルオロ−6−(5−ヒドロキシ−3−オキサペンタン−1−オキシ)ベンゾイル]}ベンズアミドピロリジン−1−カルボキシレート
HATU(4.57g、12.01mmol)を、0℃まで冷却したDMF(50mL)中の中間体(16−02H)(4.00g、10.92mmol)、中間体((3R,4R)−10)(4.40g、21.84mmol)及びDIPEA(2.82g、21.84mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、蒸留水(100mL)を添加し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン(150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離し、淡黄色の固体として中間体(17−02H)を得た(3.87g、収率:64.5%)。
質量(ESI+)m/z=550(M+H)+。
tert−ブチル(3R,4R)−3−{4−[2,3−ジフルオロ−6−(5−ヒドロキシ−3−オキサペンタン−1−オキシ)]ベンゾイル}ベンズアミド−4−(1H−インダゾール−6−カルボキサミド)ピロリジン−1−カルボキシレート
HATU(2.67g、7.01mmol)を、0℃まで冷却したDMF(50mL)中の中間体(17−02H)(3.50g、6.37mmol)、中間体(13)(1.14g、7.01mmol)及びDIPEA(2.47g、19.11mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、蒸留水(100mL)を添加し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン(150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離し、淡黄色の固体として中間体(18−02H)を得た(3.76g、収率:85.1%)。
質量(ESI+)m/z=694(M+H)+。
(3R,4R)−3−{4−[2,3−ジフルオロ−6−(5−ヒドロキシ−3−オキサペンタン−1−オキシ)]ベンゾイル}ベンズアミド−4−(1H−インダゾール−6−カルボキサミド)ピロリジンヒドロクロリド
4mol/Lの塩化水素の酢酸エチル(100mL)中溶液を、0℃まで冷却した酢酸エチル(100mL)中の中間体(18−02H)(3.50g、5.05mmol)の溶液に添加し、反応混合物を2時間室温で撹拌した。濾過した後、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥し、淡黄色の固体として生成物(JK−02H)を得た(2.75g、収率:86.4%)。
質量(ESI+)m/z=594(M+H)+。
中間体(15−03M)
メチル4−{[2,3−ジフルオロ−6−(2,5,8−トリオキサデカン−10−オキシ)]ベンゾイル}ベンゾエート
2,5,8−トリオキサデシル−10−p−トルエンスルホネート
氷塩浴の冷却下で、p−トルエンスルホニルクロリド(85.7g、0.45mol)のジクロロメタン(125mL)中溶液を、トリエチレングリコールモノメチルエーテル(49.2g、0.30mol)とピリジン(35.5g、0.45mol)の混合溶液に滴下添加した。添加速度は、反応溶液の温度が20℃未満で維持されるように制御した。反応溶液は、室温で一晩撹拌した。蒸留水(100mL)を添加し、反応混合物のpHを6NのNaOH溶液を使用して4.0に調整した。液体を分離した後、有機層を蒸留水(2×50mL)で洗浄した。蒸留水(100mL)を有機層に添加し、pHを6NのHCl溶液を使用して1.5に調整した。液体を分離した後、有機層を蒸留水(2×50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下で留去し、淡黄色の油状物を得た(74.4g、収率:78.0%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):2.46(s,3H)、3.38(s,3H)、3.54(t,2H)、3.62(m,6H)、3.70(t,2H)、4.17(t,2H)、7.35(d,2H)、7.81(d,2H)。
氷塩浴の冷却下で、臭化リチウム(16.3g、0.19mol)を、2,5,8−トリオキサデシル−10−p−トルエンスルホネート(39.8g、0.13mol)のDMF(40mL)中溶液にゆっくりと添加した。添加速度は、反応溶液の温度が20℃未満で維持されるように制御した。反応溶液は、室温で一晩激しく撹拌した。酢酸エチル(125mL)を添加し、反応混合物を1時間撹拌した後、濾過した。濾液は、蒸留水(2×100mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を減圧下で蒸発させ、淡黄色の油状物を得た(26.8g、収率:90.8%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):3.34(s,3H)、3.42(t,2H)、3.49〜3.53(m,2H)、3.59〜3.66(m,6H)、3.77(t,2H)。
中間体(3A)(6.00g、20.52mmol)、10−ブロモ−2,5,8−トリオキサデカン(13.98g、61.56mmol)、K2CO3(8.51g、61.56mmol)及びKI(0.34g、2.05mmol)をDMF(125mL)に溶解し、反応溶液を窒素雰囲気下で一晩還流した。反応溶液を室温まで冷却した後、蒸留水(100mL)を添加し、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン(300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離し、淡黄色の固体として中間体(15−03M)を得た(6.24g、収率:69.4%)。
質量(ESI+)m/z=439(M+H)+。
4−{[2,3−ジフルオロ−6−(2,5,8−トリオキサデカン−10−オキシ)]ベンゾイル}安息香酸
中間体(15−03M)(6.00g、13.69mmol)をテトラヒドロフラン(100mL)に溶解し、2NのLiOH(44mL、22.00mmol)水溶液を添加した。反応混合物を4時間50℃で撹拌し、次いで、室温まで冷却した。テトラヒドロフランを減圧下で留去し、蒸留水(40mL)を添加することにより残留物を希釈した。得られた混合物を1NのHClを使用してpH3.5まで酸性化し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、淡黄色の固体として中間体(16−03M)を得た(5.32g、収率:91.6%)。
質量(ESI+)m/z=425(M+H)+。
tert−ブチル(3R,4R)−3−アミノ−4−{4−[2,3−ジフルオロ−6−(2,5,8−トリオキサデカン−10−オキシ)]ベンゾイル}ベンズアミドピロリジン−1−カルボキシレート
HATU(4.57g、12.01mmol)を、0℃に冷却したDMF(50mL)中の中間体(16−03M)(4.63g、10.92mmol)、中間体((3R,4R)−10)(4.40g、21.84mmol)及びDIPEA(2.82g、21.84mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、蒸留水(100mL)を添加し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン(150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離し、淡黄色の固体として中間体(17−03M)を得た(4.88g、収率:73.5%)。
質量(ESI+)m/z=608(M+H)+。
tert−ブチル(3R,4R)−3−{4−[2,3−ジフルオロ−6−(2,5,8−トリオキサデカン−10−オキシ)]ベンゾイル}ベンズアミド−4−(1H−インダゾール−6−カルボキサミド)ピロリジン−1−カルボキシレート
HATU(2.67g、7.01mmol)を、0℃に冷却したDMF(50mL)中の中間体(17−03M)(3.87g、6.37mmol)、中間体(13)(1.14g、7.01mmol)及びDIPEA(2.47g、19.11mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、蒸留水(100mL)を添加し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン(150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離し、淡黄色の固体として中間体(18−03M)を得た(4.27g、収率:89.2%)。
質量(ESI+)m/z=752(M+H)+。
(3R,4R)−3−{4−[2,3−ジフルオロ−6−(2,5,8−トリオキサデカン−10−オキシ)]ベンゾイル}ベンズアミド−4−(1H−インダゾール−6−カルボキサミド)ピロリジンヒドロクロリド
4mol/Lの塩化水素の酢酸エチル(100mL)中溶液を、0℃に冷却した酢酸エチル(100mL)中の中間体(18−03M)(4.00g、5.32mmol)の溶液に添加し、反応混合物を2時間室温で撹拌した。濾過した後、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥し、淡黄色の固体として生成物(JK−03M)を得た(3.07g、収率:83.9%)。
質量(ESI+)m/z=652(M+H)+。
中間体(15−06H)
メチル4−{[2,3−ジフルオロ−6−(17−ヒドロキシ−3,6,9,12,15−ペンタオキサヘプタデカン−1−オキシ)]ベンゾイル}ベンゾエート
氷塩浴の冷却下で、p−トルエンスルホニルクロリド(85.7g、0.45mol)のジクロロメタン(125mL)中溶液を、ヘキサエチレングリコール(127.0g、0.45mol)とピリジン(35.5g、0.45mol)の混合溶液に滴下添加した。添加速度は、反応溶液の温度が20℃未満で維持されるように制御した。反応溶液は、室温で一晩撹拌した。蒸留水(100mL)を添加し、反応混合物のpHは、6NのNaOH溶液を使用して4.0に調整した。液体を分離した後、有機層を蒸留水(2×50mL)で洗浄した。蒸留水(100mL)を有機層に添加し、pHは、6NのHCl溶液を使用して1.5に調整した。液体を分離した後、有機層を蒸留水(2×50mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下で留去し、淡黄色の油状物を得た(75.4g、収率:38.4%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):2.37(s,3H)、2.90(s,1H)、3.50〜3.62(m,22H)、4.08(t,2H)、7.27(d,2H)、7.72(d,2H)。
氷塩浴の冷却下で、臭化リチウム(16.3g、0.19mol)を、17−ヒドロキシ−3,6,9,12,15−ペンタオキサヘプタデシル−1−p−トルエンスルホネート(56.7g、0.13mol)のDMF(40mL)中溶液にゆっくりと添加した。添加速度は、反応溶液の温度が20℃未満で維持されるように制御した。反応溶液は、室温で一晩激しく撹拌した。酢酸エチル(125mL)を添加し、反応溶液を1時間撹拌した後、濾過した。濾液は蒸留水(2×100mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離し、淡黄色の油状物を得た(34.2g、収率:76.2%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):3.15(s,1H)、3.39(t,2H)、3.53〜3.66(m,20H)、3.73(t,2H)。
中間体(3A)(6.00g、20.52mmol)、17−ブロモ−3,6,9,12,15−ペンタオキサヘプタデカン−1−オール(21.25g、61.56mmol)、K2CO3(8.51g、61.56mmol)及びKI(0.34g、2.05mmol)をDMF(125mL)に溶解し、反応混合物を窒素雰囲気下で一晩還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、蒸留水(100mL)を添加し、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン(300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離し、淡黄色の固体として中間体(15−06H)を得た(7.16g、収率:62.7%)。
質量(ESI+)m/z=557(M+H)+。
4−{[2,3−ジフルオロ−6−(17−ヒドロキシ−3,6,9,12,15−ペンタオキサヘプタデカン−1−オキシ)]ベンゾイル}安息香酸
中間体(15−06H)(7.00g、12.58mmol)をテトラヒドロフラン(100mL)に溶解し、2NのLiOH(40mL、20.00mmol)水溶液を添加した。反応混合物を4時間50℃で撹拌し、次いで、室温まで冷却した。テトラヒドロフランを減圧下で留去し、蒸留水(40mL)を添加することにより残留物を希釈した。得られた混合物は、1NのHClを使用してpH3.5まで酸性化し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、淡黄色の固体として中間体(16−06H)を得た(5.95g、収率:87.2%)。
質量(ESI+)m/z=543(M+H)+。
tert−ブチル(3R,4R)−3−アミノ−4−{4−[2,3−ジフルオロ−6−(17−ヒドロキシ−3,6,9,12,15−ペンタオキサヘプタデカン−1−オキシ)]ベンゾイル}ベンズアミドピロリジン−1−カルボキシレート
HATU(4.57g、12.01mmol)を、0℃に冷却したDMF(50mL)中の中間体(16−06H)(5.92g、10.92mmol)、中間体((3R,4R)−10)(4.40g、21.84mmol)及びDIPEA(2.82g、21.84mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、蒸留水(100mL)を添加し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン(150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離し、淡黄色の固体として中間体(17−06H)を得た(4.86g、収率:61.3%)。
質量(ESI+)m/z=726(M+H)+。
tert−ブチル(3R,4R)−3−{4−[2,3−ジフルオロ−6−(17−ヒドロキシ−3,6,9,12,15−ペンタオキサヘプタデカン−1−オキシ)]ベンゾイル}ベンズアミド−4−(1H−インダゾール−6−カルボキサミド)ピロリジン−1−カルボキシレート
HATU(2.67g、7.01mmol)を、0℃に冷却したDMF(50mL)中の中間体(17−06H)(4.62g、6.37mmol)、中間体(13)(1.14g、7.01mmol)及びDIPEA(2.47g、19.11mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、蒸留水(100mL)を添加し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン(150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離し、淡黄色の固体として中間体(18−02H)を得た(4.53g、収率:81.8%)。
質量(ESI+)m/z=870(M+H)+。
(3R,4R)−3−{4−[2,3−ジフルオロ−6−(17−ヒドロキシ−3,6,9,12,15−ペンタオキサヘプタデカン−1−オキシ)]ベンゾイル}ベンズアミド−4−(1H−インダゾール−6−カルボキサミド)ピロリジンヒドロクロリド
4mol/Lの塩化水素の酢酸エチル(100mL)中溶液を、0℃に冷却した酢酸エチル(100mL)中の中間体(18−06H)(4.50g、5.17mmol)の溶液に添加し、反応混合物を2時間室温で撹拌した。濾過した後、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥し、淡黄色の固体として生成物(JK−06H)を得た(3.32g、収率:79.6%)。
質量(ESI+)m/z=770(M+H)+。
中間体(15−07M)
メチル4−{[2,3−ジフルオロ−6−(2,5,8,11,14,17,20−ヘプタオキサドコサン−22−オキシ)]ベンゾイル}ベンゾエート
窒素雰囲気下で、塩化チオニル(10.95g、92.0mmol)のCHCl3(15mL)中溶液を、ヘプタエチレングリコールモノメチルエーテル(24.5g、72.0mmol)及びピリジン(5.70g、72.0mmol)を含むCHCl3(60mL)の溶液にゆっくりと滴下添加した。反応混合物を3時間還流下で撹拌した。蒸留水(300mL)を添加した。液体を分離した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮し、黄色の油状物(23.6g、収率:91.3%)を得た。これは、精製することなく、次の反応に直接使用した。
中間体(3A)(6.00g、20.52mmol)、22−クロロ−2,5,8,11,14,17,20−ヘプタオキサドコサン(22.09g、61.56mmol)、K2CO3(8.51g、61.56mmol)及びKI(0.34g、2.05mmol)をDMF(125mL)に溶解し、反応混合物を窒素雰囲気下で一晩還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、蒸留水(100mL)を添加し、酢酸エチル(100mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン(300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離し、淡黄色の固体として中間体(15−07M)を得た(7.45g、収率:59.1%)。
質量(ESI+)m/z=615(M+H)+。
4−{[2,3−ジフルオロ−6−(2,5,8,11,14,17,20−ヘプタオキサドコサン−22−オキシ)]ベンゾイル}安息香酸
中間体(15−07M)(7.00g、11.39mmol)をテトラヒドロフラン(100mL)に溶解し、2NのLiOH(36mL、18.00mmol)水溶液を添加した。反応混合物を4時間50℃で撹拌し、次いで、室温まで冷却した。テトラヒドロフランを減圧下で留去し、蒸留水(40mL)を添加することにより残留物を希釈した。得られた混合物は、1NのHClを使用してpH3.5まで酸性化し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、淡黄色の固体として中間体(16−07M)を得た(6.14g、収率:89.8%)。
質量(ESI+)m/z=601(M+H)+。
tert−ブチル(3R,4R)−3−アミノ−4−{4−[2,3−ジフルオロ−6−(2,5,8,11,14,17,20−ヘプタオキサドコサン−22−オキシ)]ベンゾイル}ベンズアミドピロリジン−1−カルボキシレート
HATU(4.57g、12.01mmol)を、0℃に冷却したDMF(50mL)中の中間体(16−07M)(6.56g、10.92mmol)、中間体((3R,4R)−10)(4.40g、21.84mmol)及びDIPEA(2.82g、21.84mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、蒸留水(100mL)を添加し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン(150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離し、淡黄色の固体として中間体(17−07M)を得た(5.93g、収率:69.3%)。
質量(ESI+)m/z=784(M+H)+。
tert−ブチル(3R,4R)−3−{4−[2,3−ジフルオロ−6−(2,5,8,11,14,17,20−ヘプタオキサドコサン−22−オキシ)]ベンゾイル}ベンズアミド−4−(1H−インダゾール−6−カルボキサミド)ピロリジン−1−カルボキシレート
HATU(2.67g、7.01mmol)を、0℃に冷却したDMF(50mL)中の中間体(17−07M)(4.99g、6.37mmol)、中間体(13)(1.14g、7.01mmol)及びDIPEA(2.47g、19.11mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、蒸留水(100mL)を添加し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン(150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離し、淡黄色の固体として中間体(18−07M)を得た(5.17g、収率:87.4%)。
質量(ESI+)m/z=928(M+H)+。
(3R,4R)−3−{4−[2,3−ジフルオロ−6−(2,5,8,11,14,17,20−ヘプタオキサドコサン−22−オキシ)]ベンゾイル}ベンズアミド−4−(1H−インダゾール−6−カルボキサミド)ピロリジンヒドロクロリド
4mol/Lの塩化水素の酢酸エチル(100mL)中溶液を、0℃に冷却した酢酸エチル(100mL)中の中間体(18−07M)(4.69g、5.05mmol)の溶液に添加し、反応混合物を2時間室温で撹拌した。濾過した後、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥し、淡黄色の固体として生成物(JK−07M)を得た(3.61g、収率:82.7%)。
質量(ESI+)m/z=828(M+H)+。
中間体(15−02P)
メチル4−{[2,3−ジフルオロ−6−(3,6−ジオキサノナン−1−オキシ)]ベンゾイル}ベンゾエート
氷水浴の冷却下で、NaH(60%、25.0g、0.63mol)を、ジエチレングリコール(424.5g、4.0mol)のテトラヒドロフラン(2.5L)中溶液に添加し、次いで、1−ブロモプロパン(24.6g、0.20mol)を滴下添加した。反応混合物を12時間還流した。溶媒を減圧下で留去した。蒸留水(2.5L)を残留物に添加し、得られた混合物を酢酸エチル(3×2.0L)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下で留去し、無色の油状物を得た(23.2g、収率:78.3%)。この生成物は、精製することなく次の反応で直接使用した。
氷塩浴の冷却下で、p−トルエンスルホニルクロリド(85.7g、0.45mol)のジクロロメタン(125mL)中溶液を、3,6−ジオキサノナン−1−オール(44.5g、0.30mol)及びピリジン(35.5g、0.45mol)の混合溶液に滴下添加した。添加速度は、反応溶液の温度が20℃未満で維持されるように制御した。反応溶液は、室温で一晩撹拌した。蒸留水(100mL)を添加し、反応混合物のpHは、6NのNaOH溶液を使用して4.0に調整した。液体を分離した後、有機層を蒸留水(2×50mL)で洗浄した。蒸留水(100mL)を有機層に添加し、pHは6NのHCl溶液を使用して1.5に調整した。液体を分離した後、有機層を蒸留水(2×50mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下で留去し、淡黄色の油状物を得た(61.5g、収率:67.8%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):0.93(s,3H)、1.59(m,2H)、2.45(s,3H)、3.45(m,2H)、3.51(t,2H)、3.57(m,2H)、3.67〜3.73(m,2H)、4.16(t,2H)、7.34(d,2H)、7.80(d,2H)。
氷塩浴の冷却下で、臭化リチウム(16.3g、0.19mol)を、3,6−ジオキサノニル−1−p−トルエンスルホネート(39.3g、0.13mol)のDMF(40mL)中溶液にゆっくりと添加した。添加速度は、反応溶液の温度が20℃未満で維持されるように制御した。反応溶液は、室温で一晩激しく撹拌した。酢酸エチル(125mL)を添加し、反応溶液を1時間撹拌した後、濾過した。濾液を蒸留水(2×100mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離し、無色の油状物を得た(24.3g、収率:88.5%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):0.92(t,3H)、1.61(m,2H)、3.43(m,2H)、3.47(m,2H)、3.59(m,2H)、3.67(m,2H)、3.82(t,2H)。
中間体(3A)(6.00g、20.52mmol)、1−ブロモ−3,6−ジオキサノナン(13.00g、61.56mmol)、K2CO3(8.51g、61.56mmol)及びKI(0.34g、2.05mmol)をDMF(125mL)に溶解し、反応混合物を窒素雰囲気下で一晩還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、蒸留水(100mL)を添加し、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン(300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離し、淡黄色の固体として中間体(15−02P)を得た(5.92g、収率:68.3%)。
質量(ESI+)m/z=423(M+H)+。
4−{[2,3−ジフルオロ−6−(3,6−ジオキサノナン−1−オキシ)]ベンゾイル}安息香酸
中間体(15−02P)(5.00g、11.84mmol)をテトラヒドロフラン(100mL)に溶解し、2NのLiOH(38mL、19.00mmol)水溶液を添加した。反応混合物を4時間50℃で撹拌し、次いで、室温まで冷却した。テトラヒドロフランを減圧下で留去し、蒸留水(40mL)を添加することにより残留物を希釈した。得られた混合物は、1NのHClを使用してpH3.5まで酸性化し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、淡黄色の固体として中間体(16−02P)を得た(4.49g、収率:92.8%)。
質量(ESI+)m/z=409(M+H)+。
tert−ブチル(3R,4R)−3−アミノ−4−{4−[2,3−ジフルオロ−6−(3,6−ジオキサノナン−1−オキシ)]ベンゾイル}ベンズアミドピロリジン−1−カルボキシレート
HATU(4.57g、12.01mmol)を、0℃に冷却したDMF(50mL)中の中間体(16−02P)(4.46g、10.92mmol)、中間体((3R,4R)−10)(4.40g、21.84mmol)及びDIPEA(2.82g、21.84mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、蒸留水(100mL)を添加し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン(150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離し、淡黄色の固体として中間体(17−02P)を得た(4.76g、収率:73.7%)。
質量(ESI+)m/z=592(M+H)+。
tert−ブチル(3R,4R)−3−{4−[2,3−ジフルオロ−6−(3,6−ジオキサノナン−1−オキシ)]ベンゾイル}ベンズアミド−4−(1H−インダゾール−6−カルボキサミド)ピロリジン−1−カルボキシレート
HATU(2.67g、7.01mmol)を、0℃に冷却したDMF(50mL)中の中間体(17−02P)(3.77g、6.37mmol)、中間体(13)(1.14g、7.01mmol)及びDIPEA(2.47g、19.11mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した後、蒸留水(100mL)を添加し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン(150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで分離し、淡黄色の固体として中間体(18−02H)を得た(4.13g、収率:88.1%)。
質量(ESI+)m/z=736(M+H)+。
(3R,4R)−3−{4−[2,3−ジフルオロ−6−(3,6−ジオキサノナン−1−オキシ)]ベンゾイル}ベンズアミド−4−(1H−インダゾール−6−カルボキサミド)ピロリジンヒドロクロリド
4mol/Lの塩化水素を含む酢酸エチル(100mL)溶液を、0℃に冷却した酢酸エチル(100mL)中の中間体(18−02P)(3.50g、4.76mmol)の溶液に添加し、反応混合物を2時間室温で撹拌した。濾過した後、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥し、淡黄色の固体として生成物(JK−02H)を得た(2.86g、収率:89.4%)。
質量(ESI+)m/z=636(M+H)+。
中間体(1B)
メチル4−[(2−フルオロ−3−メトキシ−6−ベンジルオキシフェニル)ヒドロキシメチル]ベンゾエート
3−フルオロ−4−メトキシフェノール(7.5g、52.8mmol)及び炭酸セシウム(34.5g、105.8mmol)をアセトニトリル(400mL)に溶解し、臭化ベンジル(18.1g、105.8mmol)を撹拌しながらゆっくりと滴下添加した。反応混合物を5時間還流下で撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテル(2.0L)に溶解し、蒸留水(3×300mL)を添加することにより洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで分離し、淡黄色の油状物を得た(10.8g、収率:88.1%)。
質量(ESI+)m/z=233(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):3.76(s,3H)、5.01(s,2H)、6.83(d,1H)、6.91(d,1H)、7.03(s,1H)、7.31(m,1H)、7.37(m,2H)、7.42(m,2H)。
表題化合物は、実施例1の方法に従い、出発物質としての3,4−ジフルオロアニソールに置き換えて1−メトキシ−2−フルオロ−4−ベンジルオキシベンゼンを使用し、合成した。
質量(ESI+)m/z=397(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):3.76(s,3H)、3.88(s,3H)、4.29(d,1H)、5.01(s,2H)、6.36(d,1H)、6.83(d,1H)、6.91(d,1H)、7.31(m,1H)、7.37(m,2H)、7.42(m,2H)、7.47(d,2H)、7.95(d,2H)。
メチル4−[(2−フルオロ−3−メトキシ−6−ベンジルオキシ)ベンゾイル]ベンゾエート
表題化合物は、実施例1の方法に従い、出発物質としての中間体(1A)に置き換えて中間体(1B)を使用し、合成した。
質量(ESI+)m/z=395(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):3.76(s,3H)、3.94(s,3H)、5.01(s,2H)、6.93(d,1H)、7.27(d,1H)、7.31(m,1H)、7.37(m,2H)、7.42(m,2H)、7.82(d,2H)、8.09(d,2H)。
メチル4−[(2−フルオロ−3−メトキシ−6−ヒドロキシ)ベンゾイル]ベンゾエート
中間体(2B)(15.0g、38.0mmol)及び20%Pd(OH)2/C(3.0g)をTHF−MeOH(1:1、250mL)に溶解した。水素を供給して3回空気と置き換え、反応を水素雰囲気下で4時間維持した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで分離し、淡黄色の固体として中間体(3B)を得た(10.6g、収率:91.7%)。
質量(ESI+)m/z=305(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):3.78(s,3H)、3.98(s,3H)、6.89(d,1H)、7.25(d,1H)、7.74(d,2H)、8.17(d,2H)、11.30(s,1H)。
(3R,4R)−3−{4−[2−フルオロ−3−メトキシ−6−(5−ヒドロキシ−3−オキサペンタン−1−オキシ)]ベンゾイル}ベンズアミド−4−(1H−インダゾール−6−カルボキサミド)ピロリジンヒドロクロリド
表題化合物は、実施例1の方法に従って、出発物質としての中間体(3A)に置き換えて中間体(3B)を使用し、合成した。
質量(ESI+)m/z=606(M+H)+。
表題化合物は、実施例2の方法に従って、出発物質としての中間体(3A)に置き換えて中間体(3B)を使用し、合成した。
質量(ESI+)m/z=664(M+H)+。
表題化合物は、実施例3の方法に従って、出発物質としての中間体(3A)に置き換えて中間体(3B)を使用し、合成した。
質量(ESI+)m/z=782(M+H)+。
表題化合物は、実施例4の方法に従って、出発物質としての中間体(3A)に置き換えて中間体(3B)を使用し、合成した。
質量(ESI+)m/z=840(M+H)+。
表題化合物は、実施例5の方法に従って、出発物質としての中間体(3A)に置き換えて中間体(3B)を使用し、合成した。
質量(ESI+)m/z=648(M+H)+。
中間体(3C)
メチル4−[(2,3−ジメトキシ−6−ヒドロキシ)ベンゾイル]ベンゾエート
表題化合物は、実施例6の方法に従って、出発物質としての3−フルオロ−4−メトキシフェノールに置き換えて3,4−ジメトキシフェノールを使用し、合成した。
質量(ESI+)m/z=317(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):3.79(s,6H)、3.98(s,3H)、6.36(d,1H)、6.72(d,1H)、7.74(d,2H)、8.17(d,2H)、11.29(s,1H)。
(3R,4R)−3−{4−[2,3−ジメトキシ−6−(17−ヒドロキシ−3,6,9,12,15−ペンタオキサヘプタデカン−1−オキシ)]ベンゾイル}ベンズアミド−4−(1H−インダゾール−6−カルボキサミド)ピロリジンヒドロクロリド
表題化合物は、実施例3の方法に従って、出発物質としての中間体(3A)に置き換えて中間体(3C)を使用し、合成した。
質量(ESI+)m/z=794(M+H)+。
表題化合物は、実施例1の方法に従って、出発物質としての中間体(3A)に置き換えて中間体(3C)を使用し、合成した。
質量(ESI+)m/z=602(M+H)+。
中間体(3D)
メチル4−[(2−フルオロ−3−エテニル−6−ヒドロキシ)ベンゾイル]ベンゾエート
n−ブチルリチウム(テトラヒドロフラン中の2.5M溶液、40mL)を、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(35.7g、0.10mol)のテトラヒドロフラン中溶液(850mL)に滴下添加した。添加した後、混合物を15分間撹拌し、黄色の溶液を得た。2−フルオロ−4−メトキシベンズアルデヒド(15.4g、0.10mol)を分けて添加した。溶液の色は徐々に薄くなっていった。添加した後、溶液を2時間さらに攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで分離し、淡黄色の油状物を得た(11.8g、収率:77.5%)。
質量(ESI+)m/z=153(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):3.79(s,3H)、5.24(dd,1H)、5.58(dd,1H)、6.84(dd,1H)、6.98(dd,1H)、7.09(d,1H)、7.47(d,1H)。
表題化合物は、実施例1の方法に従って、出発物質としての3,4−ジフルオロアニソールに置き換えて2−フルオロ−4−メトキシスチレンを使用し、合成した。
質量(ESI+)m/z=301(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):3.98(s,3H)、5.24(dd,1H)、5.58(dd,1H)、6.78(d,1H)、6.98(dd,1H)、7.40(d,1H)、7.73(d,2H)、8.15(d,2H)、11.29(s,1H)。
(3R,4R)−3−{4−[2−フルオロ−3−エテニル−6−(2,5,8−トリオキサデカン−10−オキシ)]ベンゾイル}ベンズアミド−4−(1H−インダゾール−6−カルボキサミド)ピロリジンヒドロクロリド(JK−E03M)
表題化合物は、実施例2の方法に従って、出発物質としての中間体(3A)に置き換えて中間体(3D)を使用し、合成した。
質量(ESI+)m/z=660(M+H)+。
中間体(3E)
メチル4−{[2−メチル−3−(1−プロピニル)−6−ヒドロキシ]ベンゾイル}ベンゾエート
m−メチルアニソール(24.4g、0.20mol)をアセトニトリル(800mL)に溶解し、N−ヨードスクシンイミド(67.5g、0.30mol)を添加した。反応混合物を82℃まで加温し、撹拌下で2時間この温度を維持した。溶媒を減圧下で留去し、ジエチルエーテル(800mL)を添加した。得られた混合物を亜硫酸ナトリウム水溶液と蒸留水で連続的に洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで分離し、淡黄色の油状物を得た(43.2g、収率:87.1%)。
質量(ESI+)m/z=249(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):2.39(s,3H)、3.77(s,3H)、6.47(dd,1H)、6.81(d,1H)、7.65(d,1H)。
2−メチル−4−メトキシヨードベンゼン(24.8g、0.10mol)、2−ブチン酸(11.7g、0.14mol)、ヨウ化第1銅(0.38g、2.0mmol)、トリフェニルホスフィン(1.05g、4.0mmol)及び炭酸カリウム(41.5g、0.30mol)をジメチルスルホキシド(1.0L)に溶解し、窒素を供給した。反応混合物を100℃まで加温し、撹拌下で24時間この温度で維持した。反応混合物を室温まで冷却し、蒸留水(3.0L)で希釈し、酢酸エチル(3×1.0L)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで分離し、淡黄色の油状物を得た(13.1g、収率:81.8%)。
質量(ESI+)m/z=161(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):2.05(s,3H)、2.34(s,3H)、3.82(s,3H)、6.84(dd,1H)、6.98(d,1H)、7.35(d,1H)。
表題化合物は、実施例1の方法に従って、出発物質としての3,4−ジフルオロアニソールに置き換えて1−(2−メチル−4−メトキシ)フェニル−1−プロピンを使用し、合成した。
質量(ESI+)m/z=309(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):2.05(s,3H)、2.34(s,3H)、3.98(s,3H)、6.78(d,1H)、7.40(d,1H)、7.73(d,2H)、8.15(d,2H)、11.30(s,1H)。
(3R,4R)−3−{4−[2−メチル−3−(1−プロピニル)−6−(17−ヒドロキシ−3,6,9,12,15−ペンタオキサヘプタデカン−1−オキシ)]ベンゾイル}ベンズアミド−4−(1H−インダゾール−6−カルボキサミド)ピロリジンヒドロクロリド
表題化合物は、実施例3の方法に従って、出発物質としての中間体(3A)に置き換えて中間体(3E)を使用し、合成した。
質量(ESI+)m/z=786(M+H)+。
室温において、試験する約0.1gのそれぞれのサンプル(固体物質は粉末に粉砕するものとする)をすりガラス栓付きの10mLシリンダーに加えた。水を徐々に添加した。0.5mLの水をそれぞれ添加した後、得られた溶液を混合のため10分間撹拌し、次いで、すべての溶解していないサンプルの存在を目視により調べた。10mLの水を添加した後、溶解していないサンプル又はサンプルの溶解していない部分がまだなお存在している場合、試験は100mLシリンダーで引き続き行う。室温における各化合物の溶解性を表1に示す。
1.試験計画
化合物46及びJK−02Aは、米国特許出願公開第2008/0176920号の開示に従って製造し、化合物JK−02Hは、実施例1に従って製造した。反復有効性試験は、同一バッチの動物に対し、単回投与治療に続きウォッシュアウト期間を設けて実施した。生存試験における14日間には次の二段階が含まれている:CFA注射後7日目の単一低用量治療評価、次いで、14日目の単一高用量治療試験。
1.1.1 種:SDラット
1.1.2 供給者:Beijing Vital River Co. Ltd.
1.1.3 総数:40、うち、8匹のラットを最大耐用量(MTD)試験に使用し、32匹を有効性試験に使用した。
1.1.4 性別:雌
1.1.5 週齢:5〜7週齢、7日の環境順化期間後6〜8週
1.1.6 体重:150〜170g、試験開始時180〜200g
CFA注射後7日目に、体重並びにVon Frey及び体重負荷試験のベースライン値に基づくコンピュータ生成無作為化手順を使用してラットを各群に無作為に割り当てた。CFA注射後7日目及び14日目に、対応する単回投与治療(ビヒクル及び3種の試験物質)を動物にそれぞれ施し、試験化合物の効果を評価した。すべての試験動物の痛覚過敏は、以下の7日目の試験物質を使用した単一低用量治療を評価し、一方、試験物質の単一高用量効果は14日目に評価した。試験群、1群当たりの動物の数、及び治療パラダイムを表2に示す。
1.3.1 薬剤:CFA 4mg/kg
1.3.2 経路:左後足の足底に注射
1.3.3 容量:動物1匹当たり50μL
1.3.4 頻度:0日目の午前9:00に一回注射
1.4.1 ビヒクル:10%ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン
1.4.1.1 経路:静脈内注射
1.4.1.2 容量:4mL/kg
1.4.1.3 頻度:7日目及び14日目のそれぞれ午前9:00に一回投与
1.4.1.4 製剤:1.0gのヒドロキシプロピルβシクロデキストリンを5mL生理的食塩水に溶解し、均一な溶液が得られるまで、得られた溶液にボルテックス処理と超音波処理を実施した。次いで、得られた溶液に生理的食塩水を加え、容量を10mLとした。最後に、溶液を0.22μmのフィルター膜に通して濾過した。すべての方法は、クリーニングベンチで実施するものとする。
1.4.2.1 経路:静脈内注射
1.4.2.2 容量:4mL/kg
1.4.2.3 頻度:7日目及び14日目のそれぞれ午前9:00に一回投与
1.4.2.4 製剤:25.0mgの化合物46を、20%ヒドロキシプロピルβシクロデキストリンを含有する5mL生理的食塩水に溶解し、均一な溶液が得られるまで、得られた溶液にボルテックス処理と超音波処理を実施した。次いで、得られた溶液に生理的食塩水を加え、容量を10mLとした。溶液の最終濃度は2.5mg/mL(10mg/kg)であった。最後に、溶液を0.22μmのフィルター膜に通して濾過した。すべての方法は、クリーニングベンチで実施した。
1.4.3.1 経路:静脈内注射
1.4.3.2 容量:4mL/kg
1.4.3.3 頻度:7日目及び14日目のそれぞれ午前9:00に一回投与
1.4.2.4 製剤:25.0mgの化合物46を、20%ヒドロキシプロピルβシクロデキストリンを含有する5mL生理的食塩水に溶解し、均一な溶液が得られるまで、得られた溶液にボルテックス処理と超音波処理を実施した。次いで、得られた溶液に生理的食塩水を加え、容量を10mLとした。溶液の最終濃度は2.5mg/mL(10mg/kg)であった。最後に、溶液を0.22μmのフィルター膜に通して濾過した。すべての方法は、クリーニングベンチで実施した。
1.4.4.1 経路:静脈内注射
1.4.4.2 容量:4mL/kg
1.4.4.3 頻度:7日目及び14日目のそれぞれ午前9:00に一回投与
1.4.4.4 製剤:12.5mgの化合物JK−02Hを、20%ヒドロキシプロピルβシクロデキストリンを含有する5mL生理的食塩水に溶解し、均一な溶液が得られるまで、得られた溶液にボルテックス処理と超音波処理を実施した。次いで、得られた溶液に生理的食塩水を加え、容量を10mLとした。溶液の最終濃度は1.25mg/mL(5mg/kg)であった。最後に、溶液を0.22μmのフィルター膜に通して濾過した。すべての方法は、クリーニングベンチで実施した。
機械的な痛覚過敏及び体重負荷は、CFA注射後7日目及び14日目に測定し、続いて対照又は試験物質を投与した。Von Freyフィラメント及び体重負荷は、7日目に3つの時点及び14日目に4つの時点ですべての試験動物に対して測定した。追加の時点での評価は14日目で実施したが、これは試験中第3の時点で気づいた高用量での試験物質の強力な鎮痛効果を考慮したものである。
左後足の機械的痛覚過敏は、すべての動物群において、試験前及び試験中にVon Freyフィラメント(Bioseb, France)に対する退避閾値を決定することによって測定した。足の足底表面に対して垂直な引張力を高めるため、フィラメントを適用した。足の退避閾値は、2〜3回繰り返した刺激の平均を得ることにより計算した(単位は「g」)。
ラットは、CFAを注射した足と反対側の足に体重を不均等に配分したが、その配分を重量バランス変化測定装置(weight balance changing instrument)(Bio−medical, USA)によって測定した。動物は、床に挿入された床反力計によって、後足によってかけられた体重負荷を登録するように構成された箱の中で試験した。CFAを注射した足と反対側の足との間の平均体重負荷(単位は「g」)は、10秒で判定した。すべての試験動物の体重負荷試験は、機械的痛覚過敏試験と同じ時間間隔で行った。
すべての結果は、平均値±SDとして示した。一元配置分散分析(ANOVA)とその後の多重比較試験を群の間に適用し、p<0.05を有意として認めた。
個々の動物に関するVon Freyベースラインと体重負荷ベースラインは、付表Iに挙げている。
低用量治療によるVon Frey試験の群平均値は、表4及び図1に示す。
高用量治療によるVon Frey試験の群平均値は、表5及び図2に示す。
個々の動物のVon Freyフィラメント試験値は、付表IIにまとめている。Von Freyフィラメント試験におけるJK−02Hの用量依存性は図3に示す。
低用量治療による体重負荷試験の群平均値は、表6及び図4に示す。
高用量治療による体重負荷試験の群平均値は、表7及び図5に示す。
個々の動物の体重負荷試験値は、付表IIIにまとめている。
体重負荷試験でのJK−02Hの用量依存性は、図6に示す。
ラットにおけるCFA誘発痛覚過敏に対する化合物46、JK−02A及びJK−02Hの効果は、単回注射後に、Von Frey試験及び体重負荷試験で評価した。結果から、化合物JK−02Hは、ビヒクル群と比較した場合、高用量(20mg/kg)及び低用量(5mg/kg)の両方で有意な抗痛覚過敏作用を示した;一方、化合物46及びJK−02Aは、高用量(40mg/kg)でのみ抗痛覚過敏作用を示し、その抗痛覚過敏作用は低用量(10mg/kg)では有意ではなかったことが明らかである。さらに、高用量の化合物JK−02Hは、試験時間が5時間まで延長された場合であっても、非常に著しい治療効果をさらに示し、このことから、化合物JK−02Hは相対的に長い半減期を有している可能性が示唆される。
の間でアミド化反応を実施して化合物17
を得るステップ(式中、R1、R2、R3及びnは上記で定義したとおりである)であって;
アミド化反応は、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ジエチルエーテル、n−プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、メチルtert−ブチルエーテル、n−ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン及びn−ヘプタン、並びに任意の比率でのそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される有機溶媒で行うのが好ましく;
縮合剤は、N−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール(HOAt)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、2−(7−アザベンゾトリアゾリル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)、ベンゾトリアゾール−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィンクロリド(BOP−Cl)、1H−ベンゾトリアゾール−1−オキシトリ(1−ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、N,N’−カルボニルジイミダゾール(CDI)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)、N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)、4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)、及びそれらの組み合わせからなる群から選択するのが好ましい、
上記ステップと;
1.4.3.1 経路:静脈内注射
1.4.3.2 容量:4mL/kg
1.4.3.3 頻度:7日目及び14日目のそれぞれ午前9:00に一回投与
1.4.3.4 製剤:25.0mgの化合物JK−02Aを、20%ヒドロキシプロピルβシクロデキストリンを含有する5mL生理的食塩水に溶解し、均一な溶液が得られるまで、得られた溶液にボルテックス処理と超音波処理を実施した。次いで、得られた溶液に生理的食塩水を加え、容量を10mLとした。溶液の最終濃度は2.5mg/mL(10mg/kg)であった。最後に、溶液を0.22μmのフィルター膜に通して濾過した。すべての方法は、クリーニングベンチで実施した。
Claims (22)
- R1及びR2がハロゲン及びC1〜C6アルコキシルからなる群からそれぞれ独立して選択される、請求項1に記載の化合物又はその医薬として許容可能な塩。
- R1がFであり、R2がF又はOCH3である、請求項1に記載の化合物又はその医薬として許容可能な塩。
- R3がH及び置換又は非置換C1〜C6アルキルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物又はその医薬として許容可能な塩。
- R3がH及び置換又は非置換C1〜C3アルキルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物又はその医薬として許容可能な塩。
- R3がH、メチル又はプロピルである、請求項1に記載の化合物又はその医薬として許容可能な塩。
- nが1〜10の整数である、請求項1に記載の化合物又はその医薬として許容可能な塩。
- nが1〜6の整数である、請求項1に記載の化合物又はその医薬として許容可能な塩。
- 前記医薬として許容可能な塩が、塩酸塩、硫酸塩、酒石酸塩及びクエン酸塩からなる群から選択される、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬として許容可能な塩。
- 疼痛治療薬の製造における、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬として許容可能な塩の使用。
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬として許容可能な塩と、1種又は複数の医薬として許容可能な担体と、を含む医薬組成物。
- 必要とする患者に、治療有効量の、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物若しくはその医薬として許容可能な塩又は請求項15に記載の医薬組成物を、投与することを含む、疼痛を治療する方法。
- (1)塩基の存在下で化合物3
と化合物14
の間の求核置換反応を実施して化合物15
を得るステップ(式中、Xは塩素、臭素又はヨウ素原子であり、R1、R2、R3及びnは請求項1〜12のいずれか一項で定義したとおりである)と、
(2)塩基の存在下で化合物15に加水分解反応を実施して 化合物16
を得るステップ(式中、R1、R2、R3及びnは請求項1〜12のいずれか一項で定義したとおりである)と、
(3)縮合剤の存在下で化合物16と化合物10
の間でアミド化反応を実施して化合物17
を得るステップ(式中、R1、R2、R3及びnは請求項1〜12のいずれか一項で定義したとおりである)と、
(4)縮合剤の存在下で化合物17と化合物13
の間でアミド化反応を実施して化合物18
を得るステップ(式中、Bocは保護基tert−ブチルオキシカルボニルを表わし、R1、R2、R3及びnは請求項1〜12のいずれか一項で定義したとおりである)と、
(5)脱保護剤の存在下で化合物18に脱保護反応を実施して請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物を得るステップと、任意選択で、さらに処理を行って請求項1〜13のいずれか一項に記載のその医薬として許容可能な塩を得るステップ
とを含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬として許容可能な塩を製造する方法。 - ステップ(1)の塩基が炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、金属ナトリウム、金属カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド、ブチルリチウム、フェニルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ジメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン、ピリジン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン、水酸化テトラブチルアンモニウム、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項17に記載の方法。
- ステップ(2)の塩基が水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、水酸化第二銅、三塩化アルミニウム、三塩化ホウ素、三臭化アルミニウム、三臭化ホウ素、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、炭酸セシウム、炭酸第二銅、ヨウ化リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項17に記載の方法。
- ステップ(3)及びステップ(4)の縮合剤がN−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、2−(7−アザベンゾトリアゾリル)−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィンクロリド、1H−ベンゾトリアゾール−1−オキシトリ(1−ピロリジノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'−カルボニルジイミダゾール、1−エチル−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、N,N'−ジイソプロピルカルボジイミド、4−ジメチルアミノピリジン、及びそれらの組み合わせからなる群からそれぞれ独立して選択される、請求項17に記載の方法。
- ステップ(5)の脱保護剤がトリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、塩化アセチル、三塩化アルミニウム及び三フッ化ホウ素からなる群から選択される、請求項17に記載の方法。
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JP2012246282A (ja) | 新規2−フェニルプロピオン酸誘導体 |
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