KR102588426B1 - 치환 디히드로피롤로피라졸 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 일반식 (Ia)로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염을 제공한다.
일반식 (Ia) 중, 2개의 R은 각각 독립적으로, C1-3 알킬기 등을 나타내고, R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C1-4 알킬기를 나타낸다.
일반식 (Ia) 중, 2개의 R은 각각 독립적으로, C1-3 알킬기 등을 나타내고, R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C1-4 알킬기를 나타낸다.
Description
본 발명은, 우수한 CDK7 저해 활성을 갖고, 의약(예를 들어, 암, 염증성 질환, 알레르기성 질환 또는 만성 호흡기 질환의 치료 혹은 예방을 위한 의약)으로서 유용한 치환 디히드로피롤로피라졸 화합물 혹은 그의 약리상 허용되는 염에 관한 것이다.
CDK(사이클린 의존성 키나아제)는, 세포 주기의 DNA 합성(S기)에 대한 도입 및 분열기(M기) 등에 관여하는 세포 증식의 제어 인자이며, 많은 종류가 알려져 있다. 또한, CDK는, 그의 3차원 구조에 있어서의 활성 루프(T 루프)의 트레오닌 잔기가 인산화 또는 탈인산화됨으로써, 그 활성화가 다단계로 제어되고 있다. CDK의 특정한 트레오닌 잔기가 인산화되면, 특정한 사이클린과의 복합체를 형성하여 활성화된다. 세포 주기 제어에 중요한 본 복합체는, CDK1, CDK2/사이클린 A, CDK1/사이클린 B1 내지 B3 및 CDK2, CDK4, CDK5, CDK6/사이클린 D1 내지 D3, CDK2/사이클린 E를 포함하고, 각각, 세포 주기의 특정한 시기에 관여하고 있다. 또한 CDK7은, 후생동물에 있어서, 사이클린 H 및 MAT1과 함께 CDK 활성화 키나아제(CAK: CDK-activating kinase)를 형성하고 있으며, 세포 주기의 진행에 필요한 CDK(예를 들어, CDK1, CDK2, CDK4, CDK6)의 인산화에 관여하고 있다(비특허문헌 1 참조).
CDK의 이상 활성화에 의한 세포의 과증식은 대부분의 암에 공통되는 특징이며, 이것은 암세포의 세포 주기 제어에 관한 체크포인트 기능의 상실과 관련하는 것이 알려져 있다(비특허문헌 2 참조). 또한, CDK는 세포 주기 제어 이외에도 기능을 갖는 것이 알려져 있으며, CDK7은 RNA 폴리메라아제 II(RNAPII)의 COOH-terminal domain(말단 도메인)의 세린을 인산화하여 RNAPII의 DNA에 대한 결합과 elonogation(신장)을 촉진하여 전사를 정방향으로 컨트롤하는 것이 알려져 있다(비특허문헌 3 참조).
CDK7 저해제는, 다양한 암세포의 세포 증식 시험이나 마우스 담암 모델에 대해서 효과를 나타내고 있으며, 그 저해는 항암제로서 유용하리라 기대된다(비특허문헌 4, 5 참조).
또한, CDK7을 저해함으로써, 콜라겐 유도 류마티스 모델 마우스에 있어서, 임상 스코어나 조직 장애의 개선, IL-6, IL-1β, IL-17 등의 염증 유발 사이토카인 및 항 CII-IgG2α 레벨의 감소, Th17 세포의 비율을 감소시키는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 6 참조).
또한, 세포 주기의 진행에 있어서 중요한 역할을 하는 CDK7 저해제는, HIV, EBV, HCV 등의 바이러스 감염, 및 심비대의 억제에도 효과가 기대된다(비특허문헌 7, 8 참조). 상기 이외에도, CDK7 저해제가 유용하리라 생각되는 질환으로서는, 건선이나 다발성 경화증으로 대표되는 자기 면역 질환이나 알츠하이머 등의 신경 변성 질환, 아토피성 피부염 등으로 대표되는 알레르기성 질환, 만성 폐색성 폐질환(COPD) 등으로 대표되는 만성 호흡기 질환, 특발성 폐섬유증 등으로 대표되는 섬유증 등을 들 수 있다(비특허문헌 9 내지 11 참조, 비특허문헌 16 내지 18 참조).
현재, 많은 CDK 저해제의 개발이 행해지고 있지만, 우수한 CDK7 저해 작용을 갖는 화합물은 많지 않다(비특허문헌 15 참조).
Journal of Cell Science 2005, 118(20), 5171-5180.
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Am. J. Physiol. Lung Cell Mol, 2004, 286, 727-733.
본 발명자들은, 우수한 CDK7 저해제의 개발을 목표로 하여 신규 치환 디히드로피롤로피라졸 화합물에 대하여 연구를 행하고, 특정한 구조를 갖는 신규 치환 디히드로피롤로피라졸 화합물 혹은 그의 약리상 허용되는 염이, 우수한 CDK7 저해 활성을 갖고, 의약(예를 들어, 암, 염증성 질환, 알레르기성 질환 또는 만성 호흡기 질환의 치료 혹은 예방을 위한 의약)으로서 유용하다는 사실을 알아내어, 본 발명을 완성시켰다.
또한, 특허문헌 1 내지 9 및 비특허문헌 12 내지 14에는, 6,6-디메틸-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸 골격을 갖는 화합물이 기재되어 있지만, 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염은 개시되어 있지 않다.
또한, CDK7을 저해하는 화합물로서는, 특허문헌 10에 피라졸로피리미딘 유도체가, 특허문헌 11, 12에 피라졸로트리아진 유도체가, 특허문헌 13 및 비특허문헌 4에 페닐 유도체가, 특허문헌 14 내지 20에 복소환 화합물이 개시되어 있지만, 4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸 골격을 갖는 화합물은 개시되어 있지 않다.
본 발명은, 우수한 CDK7 저해 활성을 갖는 신규 치환 디히드로피롤로피라졸 화합물 혹은 그의 약리상 허용되는 염;
치환 디히드로피롤로피라졸 화합물 혹은 그의 약리상 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 의약 조성물, 적합하게는, 암, 양성 종양, 혈관신생, 염증성 질환(예를 들어, 자기 면역성 질환), 바이러스 감염(HIV, EBV, HCV 등), 신경 변성 질환(예를 들어, 알츠하이머병), 알레르기성 질환(예를 들어, 아토피성 피부염), 만성 호흡기 질환(예를 들어, 만성 폐색성 질환(COPD)), 섬유증(예를 들어, 특발성 폐섬유증), 심비대 등의 순환기계 질환, 또는 발기부전의 치료 혹은 예방을 위한 의약 조성물;
질환(적합하게는, 상기 질환)의 치료 혹은 예방(적합하게는, 치료)을 위한 의약 조성물 제조를 위한 치환 디히드로피롤로피라졸 화합물 혹은 그의 약리상 허용되는 염의 용도;
치환 디히드로피롤로피라졸 화합물 혹은 그의 약리상 허용되는 염의 약제적인 유효량을 온혈 동물(적합하게는, 인간)에 투여함에 따른 질환(적합하게는, 상기 질환)의 치료 혹은 예방(적합하게는, 치료)을 위한 방법; 및, 치환 디히드로피롤로피라졸 화합물 혹은 그의 약리상 허용되는 염, 혹은 그의 중간체의 제조 방법을 제공한다.
상기 암으로서는, 예를 들어 방광암, 유방암, 대장암(예를 들어, 결장직장암, 예를 들어 결장선암, 결장선종), 신장암, 표피암, 간암, 폐암(예를 들어, 선암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암), 식도암, 담낭암, 난소암, 췌장암(예를 들어, 췌장 외분비 종양), 위암, 자궁경부암, 자궁내막암, 갑상선암, 비암, 두경부암, 전립선암, 피부암(예를 들어, 편평 상피암), 림프액계의 조혈기 종양(예를 들어, 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, B 세포 림프종(예를 들어, 미만성 대세포형 B 세포 림프종), T 세포 림프종, 다발성 골수종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 유모세포 림프종, 버킷 림프종), 골수계의 조혈기 종양(예를 들어, 급성 또는 만성 골수성 백혈병, 골수 이형성 증후군, 전골수구성 백혈병), 갑상선 여포암, 간엽계 유래의 종양(예를 들어, 섬유육종, 유잉육종, 횡문근육종), 중추 또는 말단 신경계의 종양(예를 들어, 성상세포종, 신경아종, 신경교종, 뇌종양, 슈반종), 흑색종, 정상피종, 기형종, 골육종, 색소성 건피증, 각화극세포종, 갑상선 여포암, 카포시 육종을 들 수 있다.
자기 면역성 질환으로서는, 예를 들어 다발성 경화증, 길랑-바레 증후군, 중증 근무력증, 만성 위축성 위염, 자기 면역성 간염, 원발성 담즙성 간경변, 궤양성 대장염, 크론병, 원발성 경화성 담관염, 자기 면역성 췌염, 대동맥염 증후군, 굿패스쳐 증후군, 급속 진행성 사구체 신장염, 거적아구성 빈혈, 자기 면역성 용혈성 빈혈, 자기 면역성 호중구 감소증, 특발성 혈소판 감소성 자반병, 바제도씨병, 하시모토병, 원발성 갑상선 기능 저하증, 특발성 애디슨병, 1형 당뇨병, 국한성 강피증, 후천성 표피 수포증, 심상성 백반, 자기 면역성 시신경증, 자기 면역성 내이 장애, 특발성 무정자증, 류머티즘 관절염, 전신성 에리테마토데스, 약제 유발성 낭창, 쉐그렌 증후군, 다발성 근육염증, 건선, 피부근염, 강피증, 혈관염 증후군, 혼합성 결합 조직병, 염증성 장질환을 들 수 있다. 여기서, 염증성 장질환(Infla㎜atory Bowel Disease: IBD)이란, 대장 또는 소장의 점막에 만성의 염증 또는 궤양을 야기하는 질환의 총칭이며, 예를 들어 크론병, 궤양성 대장염을 들 수 있다.
본 발명은, 하나의 측면으로부터 이하의 [1] 내지 [79]를 제공한다.
[1] 일반식 (Ia):
[식 중,
2개의 R은 각각 독립적으로, C1-3 알킬기를 나타내거나, 또는 서로 결합하여 C2-5 알킬렌기를 형성하고 있는 기를 나타내고,
A는 치환될 수 있는 C6-10 아릴기, 혹은 치환될 수 있는 헤테로아릴기를 나타내고, Z는 수소 원자, 혹은 치환될 수 있는 C1-6 알킬기를 나타내거나, 또는 A와 Z가 결합하여, Z-N-A로 표시되는 기가, 치환될 수 있는 2환식 축합 헤테로환기를 형성하고 있으며,
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C1-4 알킬기를 나타냄]
로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
[2] 일반식 (I):
[식 중,
2개의 R은 각각 독립적으로, C1-3 알킬기를 나타내거나, 또는 서로 결합하여 C2-5 알킬렌기를 형성하고 있는 기를 나타내고,
A는 치환될 수 있는 C6-10 아릴기, 또는 치환될 수 있는 헤테로아릴기를 나타내고,
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C1-4 알킬기를 나타냄]
로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
[3] 일반식 (IIa):
[식 중,
A는 치환될 수 있는 C6-10 아릴기, 혹은 치환될 수 있는 헤테로아릴기를 나타내고, Z는 수소 원자, 혹은 치환될 수 있는 C1-6 알킬기를 나타내거나, 또는 A와 Z가 결합하여, Z-N-A로 표시되는 기가, 치환될 수 있는 2환식 축합 헤테로환기를 형성하고 있으며,
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C1-4 알킬기를 나타냄]
로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
[4] 일반식 (II):
[식 중,
A는 치환될 수 있는 C6-10 아릴기, 또는 치환될 수 있는 헤테로아릴기를 나타내고,
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C1-4 알킬기를 나타냄]
로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
[5] 일반식 (IIIa):
[식 중,
A는 치환될 수 있는 C6-10 아릴기, 혹은 치환될 수 있는 헤테로아릴기를 나타내고, Z는 수소 원자, 혹은 치환될 수 있는 C1-6 알킬기를 나타내거나, 또는 A와 Z가 결합하여, Z-N-A로 표시되는 기가, 치환될 수 있는 2환식 축합 헤테로환기를 형성하고 있으며,
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C1-4 알킬기를 나타냄]
로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
[6] 일반식 (III):
[식 중,
A는 치환될 수 있는 C6-10 아릴기, 또는 치환될 수 있는 헤테로아릴기를 나타내고,
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C1-4 알킬기를 나타냄]
으로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
[7] 일반식 (IVa):
[식 중,
A는 치환될 수 있는 C6-10 아릴기, 혹은 치환될 수 있는 헤테로아릴기를 나타내고, Z는 수소 원자, 혹은 치환될 수 있는 C1-6 알킬기를 나타내거나, 또는 A와 Z가 결합하여, Z-N-A로 표시되는 기가, 치환될 수 있는 2환식 축합 헤테로환기를 형성하고 있으며,
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C1-4 알킬기를 나타냄]
로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
[8] 일반식 (IV):
[식 중,
A는 치환될 수 있는 C6-10 아릴기, 또는 치환될 수 있는 헤테로아릴기를 나타내고,
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C1-4 알킬기를 나타냄]
로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
[9]
6,6-디메틸-N-페닐-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
6,6-디메틸-N-(p-톨릴)-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(4-메톡시페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(4-플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
6,6-디메틸-N-(피리딘-3-일)-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2-플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
6,6-디메틸-N-(o-톨릴)-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
6,6-디메틸-N-(m-톨릴)-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-([1,1'-비페닐]-3-일)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(3-플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(3-클로로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2-메톡시페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2-클로로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-([1,1'-비페닐]-2-일)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
6,6-디메틸-N-(피리딘-2-일)-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2-에틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2,6-디메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2,3-디플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2,3-디메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2-플루오로-6-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2-(디플루오로메톡시)페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2-에톡시페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
6,6-디메틸-N-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2-플루오로-4-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2,6-디플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-[2-(tert-부틸)페닐]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
6,6-디메틸-N-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(3-플루오로-2-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2-시아노페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2-플루오로-3-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2-플루오로-5-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(5-플루오로-2-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2,4-디플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2,5-디플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2,5-디메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2,4-디메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
3-[1-(에틸디메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-N-(2-플루오로페닐)-6,6-디메틸-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
6,6-디메틸-N-(3-메틸이소티아졸-4-일)-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
6,6-디메틸-N-(티오펜-2-일)-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-2,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
6,6-디메틸-N-(티오펜-3-일)-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-2,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(5-클로로-2-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2,5-디클로로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2-시클로프로필페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2,6-디클로로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
6,6-디메틸-N-(2,4,6-트리플루오로페닐)-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2-에틸-6-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2-브로모페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2-클로로-5-플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
6,6-디메틸-N-(2,3,6-트리플루오로페닐)-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2-클로로-6-메톡시페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-[2-(1,1-디플루오로에틸)페닐]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(6-클로로-2-플루오로-3-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-[2-플루오로-6-(메톡시-d3)페닐]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2-플루오로-6-메톡시-3-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2,6-디플루오로-3-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-[2-(디플루오로메톡시)-6-플루오로페닐]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2-브로모-6-클로로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2-클로로-6-플루오로-3-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2-에틸-6-플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2-브로모-6-플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2-브로모-6-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2-클로로-5-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(6-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2-시아노-6-플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2-클로로-6-시클로프로필페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2-플루오로-3,6-디메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(6-플루오로벤조푸란-7-일)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2-클로로-3-플루오로-6-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-[2-(디플루오로메톡시)-6-플루오로페닐]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로프로판카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2,6-디클로로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로프로판카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2,6-디클로로페닐)-6,6-디메틸-3-[2-메틸-2-(트리메틸실릴)프로판아미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-[2-(디플루오로메톡시)-6-플루오로페닐]-6,6-디메틸-3-[2-메틸-2-(트리메틸실릴)프로판아미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2-에틸-6-플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로프로판카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2-브로모-6-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로프로판카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2-클로로-5-메톡시페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2-에틸-6-플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-[2-메틸-2-(트리메틸실릴)프로판아미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2-브로모-6-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[2-메틸-2-(트리메틸실릴)프로판아미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(6-플루오로벤조푸란-7-일)-6,6-디메틸-3-[2-메틸-2-(트리메틸실릴)프로판아미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(6-플루오로벤조푸란-7-일)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로프로판카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N,6,6-트리메틸-N-페닐-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(6-플루오로-3-메틸벤조푸란-7-일)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2-클로로-6-플루오로벤조푸란-7-일)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-[5-(인돌린-1-카르보닐)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드,
N-[5-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-카르보닐)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드,
N-(6-플루오로-2-메틸벤조푸란-7-일)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드, 및
N-[5-(1H-인돌-1-카르보닐)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드
로 이루어지는 화합물군에서 선택되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
[10] N-(2-플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드 또는 그의 약리상 허용되는 염.
[11] 6,6-디메틸-N-(o-톨릴)-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드 또는 그의 약리상 허용되는 염.
[12] N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드 또는 그의 약리상 허용되는 염.
[13] N-(5-플루오로-2-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드 또는 그의 약리상 허용되는 염.
[14] N-(2,5-디메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드 또는 그의 약리상 허용되는 염.
[15] N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드 또는 그의 약리상 허용되는 염.
[16] N-(2-브로모-6-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드 또는 그의 약리상 허용되는 염.
[17] N-(2-플루오로-3,6-디메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드 또는 그의 약리상 허용되는 염.
[18] N-(6-플루오로벤조푸란-7-일)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드 또는 그의 약리상 허용되는 염.
[19] N-(2-클로로-6-플루오로벤조푸란-7-일)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드 또는 그의 약리상 허용되는 염.
[20] N-(6-플루오로-2-메틸벤조푸란-7-일)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드 또는 그의 약리상 허용되는 염.
[21] [1] 내지 [20] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염을 포함하는 의약 조성물.
[22] CDK7 저해제인, [21]에 기재된 의약 조성물.
[23] 암, 염증성 질환, 알레르기성 질환 또는 만성 호흡기 질환을 치료 또는 예방하기 위한, [21] 또는 [22]에 기재된 의약 조성물.
[24] 상기 암이 혈액암 또는 고형암인, [23]에 기재된 의약 조성물.
[25] 상기 혈액암이 다발성 골수종, 만성 골수성 백혈병, 혈액 종양, 혈액 악성질환, 소아 백혈병, 소아 림프종, 호지킨병, 림프구성 림프종, 피부성 림프종, 급성백혈병, 만성백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 급성 골수구성 백혈병, 만성 골수구성 백혈병, 형질세포 신생물, 림프구양 신생물, 및 에이즈 관련 암으로 이루어지는 군에서 선택되는, [24]에 기재된 의약 조성물.
[26] 상기 고형암이 방광암, 유방암, 결장암, 신장암, 간암, 폐암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 두부 및 경부의 암, 식도암, 담낭암, 난소암, 췌장암, 위암, 자궁경부암, 갑상선암, 전립선암, 편평 상피암을 포함하는 피부의 암, 섬유육종, 횡문근육종, 성상세포종, 신경아세포종, 신경교종 및 신경초종, 흑색종, 정상피종, 기형암, 골육종, 색소성 건피증, 각화극세포종, 갑상선 여포상암 및 카포시 육종으로 이루어지는 군에서 선택되는, [24]에 기재된 의약 조성물.
[27] 상기 염증성 질환이 자기 면역 질환인, [23]에 기재된 의약 조성물.
[28] 상기 자기 면역 질환이 류머티즘 관절염인, [27]에 기재된 의약 조성물.
[29] 상기 자기 면역 질환이 건선인, [27]에 기재된 의약 조성물.
[30] 상기 자기 면역 질환이 다발성 경화증인, [27]에 기재된 의약 조성물.
[31] 상기 자기 면역 질환이 염증성 장질환인, [27]에 기재된 의약 조성물.
[32] 상기 만성 호흡기 질환이 만성 폐색성 폐질환인, [23]에 기재된 의약 조성물.
[33] 상기 알레르기성 질환이 아토피성 피부염인, [23]에 기재된 의약 조성물.
[34] 항암제, 항류마티스제, 건선 치료약, 다발성 경화증 치료약, 염증성 장질환 치료약, 만성 폐색성 폐질환 치료약 및 아토피성 피부염 치료약으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 다른 약제와 조합하여 투여되는 것을 특징으로 하는 [21] 내지 [33] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
[35] 항암제, 항류마티스제, 건선 치료약, 다발성 경화증 치료약, 염증성 장질환 치료약, 만성 폐색성 폐질환 치료약 및 아토피성 피부염 치료약으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 다른 약제를 유효 성분으로서 함유하는 조성물과, 동시에 또는 상이한 시간에 투여되는 것을 특징으로 하는 [21] 내지 [33] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
[36] 항암제, 항류마티스제, 건선 치료약, 다발성 경화증 치료약, 염증성 장질환 치료약, 만성 폐색성 폐질환 치료약 및 아토피성 피부염 치료약으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 다른 약제를 유효 성분으로서 더 함유하는, [21] 내지 [33] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
[37] 상기 다른 약제가, 티로신 키나아제 저해제, 면역 체크포인트 저해제, DNA 알킬화제, DNA 합성 저해제, 백금 제제, 대사 길항제, 토포이소머라아제 I 저해제, 토포이소머라아제 II 저해제, 튜불린 작용약, 호르몬 길항약, 아로마타아제 저해제, 분화 유도제, 프로테아솜 저해제, 인지질 키나아제 저해제, 아데노신 디아미나제 저해제, 혈관신생 저해제, 히스톤 탈아세틸화 효소(HDAC) 저해제, BET 브로모도메인 저해제, 히스톤 데메틸라아제 저해제, 히스톤 메틸트랜스페라아제 저해제, 매트릭스 메탈로프로테아제 저해제, 파르네실트랜스페라아제 저해제, 비스포스포네이트 제제, Hsp90 저해제, 키네신 Eg5 저해제, 세린 트레오닌 키나아제 저해제, 항사이토카인제, 면역 제어제, 면역 조절제, 활성형 비타민 D3 외용제, S1P1 수용체 길항제, 인터페론 제제, 항콜린약, 류코트리엔 길항약, PDE4 저해약, PGD2 수용체 길항제, 호중구 엘라스타아제 저해제, 항히스타민제, 고전적인 비스테로이드성 항염증제, 시클로옥시게나아제 저해제, 산화질소(Nitric oxide) 유리형 비스테로이드성 항염증제, 금제제, 페니실라민, 아미노살리실산 제제, 항말라리아약, 피리미딘 합성 저해약, TNF 저해약, 인터류킨 저해약, 인터류킨 수용체 길항약, 인터류킨약, B 세포 활성화 저해약, 공자극 분자 관련 단백질 제제, MAPK 저해약, 유전자 조절약, 사이토카인 산생 억제약, TNF-α 변환효소 저해약, 인터류킨-1β 변환효소 저해약, 케모카인 길항약, 치료용 백신, 유전자 치료약, 안티센스 화합물, 프로테아솜 저해약, JAK 저해약, T 세포 저해약, 이노신1인산 탈수소효소(IMPDH) 저해약, 접착 분자 저해약, 탈리도마이드, 카텝신 저해약, 글루코오스-6-인산 탈수소효소 저해약, 디히드로오로트산 탈수소효소(DHODH) 저해약, 포스포리파아제 A2 저해약, iNOS 저해약, 미소관 자극약, 미소관 저해약, MHC 클래스 II 길항약, CD4 길항약, CD23 길항약, 류코트리엔 B4 수용체 길항약, 5-리폭시게나아제 저해약, 카텝신 B 저해약, 골형성 자극약, 디펩티딜펩티다아제 저해약, 콜라겐 작동약, 캡사이신 크림, 설파제, 히알루론산 유도체, 황산글루코사민, 아미프릴로스, CD-20 저해약, CD52 저해약, 항천식약, 아토피성 피부염 치료약, 알레르기성 비염 치료약, 오피오이드 수용체 작동제, 면역글로불린, 아세트산 글라티라머, T 세포 수용체 백신, 접착 분자 저해제, 근이완제, 국소마취제, 케타민, 단시간형 및 장시간형의 무스카린 수용체 안타고니스트, 단시간형 및 장시간형의 β 수용체 아고니스트, 흡입 스테로이드, 경구 스테로이드, β 수용체 아고니스트와 흡입 스테로이드의 배합제, 비타민 유도체 및 부신피질 스테로이드제로 이루어지는 군에서 선택되는, [34] 내지 [36] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
[38] 상기 다른 약제가, 시스플라틴, 독소루비신, 탁소테레, 탁솔, 에토포시드, 이리노테칸, 토포테칸, 파클리탁셀, 도세탁셀, 에포틸론, 타목시펜, 5-플루오로우라실, 핑골리모드, 메토트렉세이트, 테모졸로마이드, 시클로포스파미드, SCH 66336, R115777, L778,123, BMS 214662, 게피티닙, 에를로티닙, 파니투무맙, 아파티닙, 다사티닙, 보수티닙, 반데타닙, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 렌바티닙, 라파티닙, 닌테다닙, 닐로티닙, 크리조티닙, 세리티닙, 알렉티닙, 이브루티닙, 이마티닙, 소라페닙, 베무라페닙, 다브라페닙, 트라메티닙, 팔보시클립, 인터페론 알파-2b, 시타라빈, 아드리아마이신, 사이톡산, 겜시타빈, 우라실 머스타드, 클로르메틴, 이포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 피포브로만, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌티오포스포아민, 오파투무맙, 부술판, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카르바진, 플록스우리딘, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 레고라페닙, 라무시루맙, 인산플루다라빈, 옥살리플라틴, 폴리네이트, 펜토스타틴, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미트라마이신, 데옥시코포르마이신, 마이토마이신-C, L-아스파라기나아제, 테니포시드, 17α-에티닐에스트라디올, 디에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 프로피온산드로모스타놀론, 테스토락톤, 아세트산메게스트롤, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 프레드니솔론, 클로로트리아니센, 히드록시프로게스테론, 아미노글루테티미드, 에스트라무스틴, 아세트산메드록시프로게스테론, 아세트산류프롤리드, 플루타미드, 토레미펜, 고세렐린, 카르보플라틴, 히드록시요소, 암사크린, 프로카르바진, 미토테인, 미톡산트론, 레바미솔, 나벨벤, 아나스트로졸, 레트라졸, 카페시타빈, 랄록시펜, 드로록시펜, 헥사메틸멜라민, 베바시주맙, 오말리주맙, 메폴리주맙, 겜투주맙 오조가마이신, 모가물리주맙, 퍼투주맙, 오크렐리주맙, 알렘투주맙, 이노투주맙, 토시투모맙, 보르테조밉, 이브리투모맙 티욱세탄, 삼산화비소, 비노렐빈, 포르피머, 티오테파, 알트레타민, 트라스투주맙, 레트로졸, 풀베스트란트, 엑세메스탄, 리툭시맙, 세툭시맙, 바실릭시맙, 니볼루맙, 이필리무맙, 펨브롤리주맙, 두르발루맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 알코페낙, 아세클로페낙, 설린닥, 톨메틴, 에토돌락, 페노프로펜, 티아프로펜산, 메클로페남산, 멜록시캄, 테녹시캄, 로르녹시캄, 나부메톤, 아세트아미노펜, 페나세틴, 에텐자미드, 술피린, 안티피린, 미그레닌, 아스피린, 메페남산, 플루페남산, 페닐부타존, 인도메타신, 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 플루르비프로펜, 펜부펜, 프라노프로펜, 플록타페닌, 피록시캄, 에피리졸, 염산티아라미드, 잘토프로펜, 메실산가벡세이트, 메실산카모스타트, 울리나스타틴, 콜히친, 프로베네시드, 술핀피라존, 벤즈브로마론, 알로푸리놀, 브렌툭시맙 베도틴, 금 티오말산나트륨, 히알루론산나트륨, 아트로핀, 스코폴라민, 모르핀 또는 그의 염, 페티딘, 레보르파놀, 옥시모르폰, 셀레콕시브, 에토리콕시브, 발데콕시브, 록소프로펜, 오라노핀, D-페니실라민, 술파살라진, 메살라진, 올살라진, 발살라지드, 클로로퀸, 레플루노미드, 타크로리무스, 인플릭시맙, 에타네르셉트, 아달리무맙, 세르톨리주맙 페골, 골리무맙, PASSTNF-α, 가용성 TNF-α 수용체, TNF-α 결합 단백, 항TNF-α 항체, 데노수맙, 아나킨라, 가용성 인터류킨-1 수용체 항체, 토실리주맙, 항인터류킨-6 항체, 인터류킨-10, 우스테키누맙, 브리아키누맙, 세쿠키누맙(AIN-457), 익세키주맙(LY-2439821), AMG827, 리툭산, 벨리무맙, 아바타셉트, BMS-582949, 시그널 전달에 관계하는 분자의 저해약, MAPK 저해약, 살리실산 연고, 요소 연고, 이구라티모드, 테토밀라스트, 벨나카산, HMPL-004, IL-8 길항약, CXCR1-CXCR2 듀얼 길항약, 레파릭신, CCR9 길항약, 데니류킨 디프티톡스, CCX025, N-{4-클로로-2-[(1-옥시드피리딘-4-일)카르보닐]페닐}-4-(프로판-2-일옥시)벤젠술폰아미드, MCP-1 길항약, 이르베사르탄, TNF-α 백신, ISIS-104838, 나탈리주맙, 베돌리주맙, AJM300, TRK-170, E6007, MX-68, BMS-188667, CKD-461, 리멕솔론, 시클로스포린 A, 미조리빈, 구스페리무스, 시로리무스, 템시롤리무스, 에베로리무스, 항림프 혈청, 건조 술포화 면역글로불린, 에리트로포이에틴, 콜로니 자극인자, 아티프리모드 디히드로클로라이드, 아자티오프린, 인터페론 α, 인터페론 β-1b, 인터페론 β-1a, 토파시티닙, 바리시티닙, 카르필조밉, 룩솔리티닙, 덱사메타손, 헥세스트롤, 메티마졸, 베타메타손, 트리암시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 플루오시놀론 아세토니드, 아세트산코르티손, 히드로코르티손, 플루오로메톨론, 프로피온산베클로메타손, 에스트리올, 마이코페놀레이트 모페틸, 알리카포르센 나트륨, 셀렉틴 저해약, ELAM-1 저해약, VCAM-1 저해약, ICAM-1 저해약, V-85546, 로플루밀라스트, 아프레밀라스트, VAS203, 류마콘, 자놀리무맙, DW-1350, 질류톤, Tyk2 저해약, 신비스크(hylan G-F 20), 오르토비스크, 아타시셉트, 블리시비모드, 티자니딘, 에페리손, 아플로쿠알론, 바클로펜, 디아제팜, 단트롤렌 나트륨, 비타민 D3 유도체, 비타민 D2 유도체, 염산이소프레날린, 황산살부타몰, 염산프로카테롤, 황산테르부탈린, 염산트리메토퀴놀, 염산툴로부테롤, 황산오르시프레날린, 브롬화수소산페노테롤, 염산에페드린, 브롬화이프라트로퓸, 브롬화옥시트로퓸, 브롬화플루트로퓸, 테오필린, 아미노필린, 크로모글릭산나트륨, 트라닐라스트, 레피리나스트, 암렉사녹스, 이부딜라스트, 케토티펜, 테르페나딘, 메퀴타진, 아젤라스틴, 염산오자그렐, 프란루카스트 수화물, 세라트로다스트, 시클레소니드, 말레산클로르페니라민, 타르타르산알리메마진, 푸마르산클레마스틴, 염산호모클로르사이클리진, 펙소페나딘, 푸마르산케토티펜, 염산세티리진, 옥사토미드, 에바스틴, 염산에피나스틴, 로라타딘, 트라마돌, 프로메타진, 히드록시진, 호모클로르사이클리진, 사이프로헵타딘, 메퀴타진, 푸마르산에메다스틴, 슈도에페드린, 베실산베포타스틴, 레보세티리진, 올로파타딘염산염, 마이코페놀산모페틸, 다클리주맙, 갈릭시맙, 메트포르민 염산염, 비실리주맙, 아미노프테린, 파조파닙 염산염, 페자키누맙, 룩솔리티닙 인산염, 익세키주맙, 구셀쿠맙, SLx-2119, PRX-167700, 리도카인, 브롬화티오트로퓸, 살메테롤크시나포산염, 푸마르산포르모테롤, 플루티카손프로피온산에스테르, 베클로메타손프로피온산에스테르, 부데소니드, 및 살메테롤크시나포산염과 플루티카손프로피온산에스테르의 배합제로 이루어지는 군에서 선택되는, [34] 내지 [36] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
[39] 상기 다른 약제가 5-플루오로우라실인, [34] 내지 [36] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
[40] 상기 다른 약제가 옥살리플라틴인, [34] 내지 [36] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
[41] 상기 다른 약제가 이리노테칸인, [34] 내지 [36] 중 어느 하나에 기재된 의약 조성물.
[42] [1] 내지 [20] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염을, 그것을 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 암, 염증성 질환, 알레르기성 질환 또는 만성 호흡기 질환의 치료 또는 예방 방법.
[43] 상기 암이 혈액암 또는 고형암인, [42]에 기재된 방법.
[44] 상기 혈액암이 다발성 골수종, 만성 골수성 백혈병, 혈액 종양, 혈액 악성질환, 소아 백혈병, 소아 림프종, 호지킨병, 림프구성 림프종, 피부성 림프종, 급성백혈병, 만성백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 급성 골수구성 백혈병, 만성 골수구성 백혈병, 형질세포 신생물, 림프구양 신생물, 및 에이즈 관련 암으로 이루어지는 군에서 선택되는, [43]에 기재된 방법.
[45] 상기 고형암이 방광암, 유방암, 결장암, 신장암, 간암, 폐암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 두부 및 경부의 암, 식도암, 담낭암, 난소암, 췌장암, 위암, 자궁경부암, 갑상선암, 전립선암, 편평 상피암을 포함하는 피부의 암, 섬유육종, 횡문근육종, 성상세포종, 신경아세포종, 신경교종 및 신경초종, 흑색종, 정상피종, 기형암, 골육종, 색소성 건피증, 각화극세포종, 갑상선 여포상암 및 카포시 육종으로 이루어지는 군에서 선택되는, [43]에 기재된 방법.
[46] 상기 염증성 질환이 자기 면역 질환인, [42]에 기재된 방법.
[47] 상기 자기 면역 질환이 류머티즘 관절염인, [46]에 기재된 방법.
[48] 상기 자기 면역 질환이 건선인, [46]에 기재된 방법.
[49] 상기 자기 면역 질환이 다발성 경화증인, [46]에 기재된 방법.
[50] 상기 자기 면역 질환이 염증성 장질환인, [46]에 기재된 방법.
[51] 상기 만성 호흡기 질환이 만성 폐색성 폐질환인, [42]에 기재된 방법.
[52] 상기 알레르기성 질환이 아토피성 피부염인, [42]에 기재된 방법.
[53] 항암제, 항류마티스제, 건선 치료약, 다발성 경화증 치료약, 염증성 장질환 치료약, 만성 폐색성 폐질환 치료약 및 아토피성 피부염 치료약으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 다른 약제와 조합하여 투여하는, [42] 내지 [52] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[54] 상기 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염을, 항암제, 항류마티스제, 건선 치료약, 다발성 경화증 치료약, 염증성 장질환 치료약, 만성 폐색성 폐질환 치료약 및 아토피성 피부염 치료약으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 다른 약제를 유효 성분으로서 함유하는 조성물과, 동시에 또는 상이한 시간에 투여하는, [42] 내지 [52] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[55] 상기 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염을 투여하는 것이, 상기 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염과, 항암제, 항류마티스제, 건선 치료약, 다발성 경화증 치료약, 염증성 장질환 치료약, 만성 폐색성 폐질환 치료약 및 아토피성 피부염 치료약으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 다른 약제를 유효 성분으로서 함유하는 조성물을 투여하는 것인, [42] 내지 [52] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[56] 상기 다른 약제가, 티로신 키나아제 저해제, 면역 체크포인트 저해제, DNA 알킬화제, DNA 합성 저해제, 백금 제제, 대사 길항제, 토포이소머라아제 I 저해제, 토포이소머라아제 II 저해제, 튜불린 작용약, 호르몬 길항약, 아로마타아제 저해제, 분화 유도제, 프로테아솜 저해제, 인지질 키나아제 저해제, 아데노신 디아미나제 저해제, 혈관신생 저해제, 히스톤 탈아세틸화 효소(HDAC) 저해제, BET 브로모도메인 저해제, 히스톤 데메틸라아제 저해제, 히스톤 메틸트랜스페라아제 저해제, 매트릭스 메탈로프로테아제 저해제, 파르네실트랜스페라아제 저해제, 비스포스포네이트 제제, Hsp90 저해제, 키네신 Eg5 저해제, 세린 트레오닌 키나아제 저해제, 항사이토카인제, 면역 제어제, 면역 조절제, 활성형 비타민 D3 외용제, S1P1 수용체 길항제, 인터페론 제제, 항콜린약, 류코트리엔 길항약, PDE4 저해약, PGD2 수용체 길항제, 호중구 엘라스타아제 저해제, 항히스타민제, 고전적인 비스테로이드성 항염증제, 시클로옥시게나아제 저해제, 산화질소 유리형 비스테로이드성 항염증제, 금제제, 페니실라민, 아미노살리실산 제제, 항말라리아약, 피리미딘 합성 저해약, TNF 저해약, 인터류킨 저해약, 인터류킨 수용체 길항약, 인터류킨약, B 세포 활성화 저해약, 공자극 분자 관련 단백질 제제, MAPK 저해약, 유전자 조절약, 사이토카인 산생 억제약, TNF-α 변환효소 저해약, 인터류킨-1β 변환효소 저해약, 케모카인 길항약, 치료용 백신, 유전자 치료약, 안티센스 화합물, 프로테아솜 저해약, JAK 저해약, T 세포 저해약, 이노신1인산 탈수소효소(IMPDH) 저해약, 접착 분자 저해약, 탈리도마이드, 카텝신 저해약, 글루코오스-6-인산 탈수소효소 저해약, 디히드로오로트산 탈수소효소(DHODH) 저해약, 포스포리파아제 A2 저해약, iNOS 저해약, 미소관 자극약, 미소관 저해약, MHC 클래스 II 길항약, CD4 길항약, CD23 길항약, 류코트리엔 B4 수용체 길항약, 5-리폭시게나아제 저해약, 카텝신 B 저해약, 골형성 자극약, 디펩티딜펩티다아제 저해약, 콜라겐 작동약, 캡사이신 크림, 설파제, 히알루론산 유도체, 황산글루코사민, 아미프릴로스, CD-20 저해약, CD52 저해약, 항천식약, 아토피성 피부염 치료약, 알레르기성 비염 치료약, 오피오이드 수용체 작동제, 면역글로불린, 아세트산 글라티라머, T 세포 수용체 백신, 접착 분자 저해제, 근이완제, 국소마취제, 케타민, 단시간형 및 장시간형의 무스카린 수용체 안타고니스트, 단시간형 및 장시간형의 β 수용체 아고니스트, 흡입 스테로이드, 경구 스테로이드, β 수용체 아고니스트와 흡입 스테로이드의 배합제, 비타민 유도체 및 부신피질 스테로이드제로 이루어지는 군에서 선택되는, [53] 내지 [55] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[57] 상기 다른 약제가, 시스플라틴, 독소루비신, 탁소테레, 탁솔, 에토포시드, 이리노테칸, 토포테칸, 파클리탁셀, 도세탁셀, 에포틸론, 타목시펜, 5-플루오로우라실, 핑골리모드, 메토트렉세이트, 테모졸로마이드, 시클로포스파미드, SCH 66336, R115777, L778,123, BMS 214662, 게피티닙, 에를로티닙, 파니투무맙, 아파티닙, 다사티닙, 보수티닙, 반데타닙, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 렌바티닙, 라파티닙, 닌테다닙, 닐로티닙, 크리조티닙, 세리티닙, 알렉티닙, 이브루티닙, 이마티닙, 소라페닙, 베무라페닙, 다브라페닙, 트라메티닙, 팔보시클립, 인터페론 알파-2b, 시타라빈, 아드리아마이신, 사이톡산, 겜시타빈, 우라실 머스타드, 클로르메틴, 이포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 피포브로만, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌티오포스포아민, 오파투무맙, 부술판, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카르바진, 플록스우리딘, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 레고라페닙, 라무시루맙, 인산플루다라빈, 옥살리플라틴, 폴리네이트, 펜토스타틴, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미트라마이신, 데옥시코포르마이신, 마이토마이신-C, L-아스파라기나아제, 테니포시드, 17α-에티닐에스트라디올, 디에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 프로피온산드로모스타놀론, 테스토락톤, 아세트산메게스트롤, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 프레드니솔론, 클로로트리아니센, 히드록시프로게스테론, 아미노글루테티미드, 에스트라무스틴, 아세트산메드록시프로게스테론, 아세트산류프롤리드, 플루타미드, 토레미펜, 고세렐린, 카르보플라틴, 히드록시 요소, 암사크린, 프로카르바진, 미토테인, 미톡산트론, 레바미솔, 나벨빈, 아나스트로졸, 레트라졸, 카페시타빈, 랄록시펜, 드로록시펜, 헥사메틸멜라민, 베바시주맙, 오말리주맙, 메폴리주맙, 겜투주맙 오조가마이신, 모가물리주맙, 퍼투주맙, 오크렐리주맙, 알렘투주맙, 이노투주맙, 토시투모맙, 보르테조밉, 이브리투모맙 티욱세탄, 삼산화비소, 비노렐빈, 포르피머, 티오테파, 알트레타민, 트라스투주맙, 레트로졸, 풀베스트란트, 엑세메스탄, 리툭시맙, 세툭시맙, 바실릭시맙, 니볼루맙, 이필리무맙, 펨브롤리주맙, 두르발루맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 알코페낙, 아세클로페낙, 설린닥, 톨메틴, 에토돌락, 페노프로펜, 티아프로펜산, 메클로페남산, 멜록시캄, 테녹시캄, 로르녹시캄, 나부메톤, 아세트아미노펜, 페나세틴, 에텐자미드, 술피린, 안티피린, 미그레닌, 아스피린, 메페남산, 플루페남산, 페닐부타존, 인도메타신, 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 플루르비프로펜, 펜부펜, 프라노프로펜, 플록타페닌, 피록시캄, 에피리졸, 염산티아라미드, 잘토프로펜, 메실산가벡세이트, 메실산카모스타트, 울리나스타틴, 콜히친, 프로베네시드, 술핀피라존, 벤즈브로마론, 알로푸리놀, 브렌툭시맙 베도틴, 금 티오말산나트륨, 히알루론산나트륨, 아트로핀, 스코폴라민, 모르핀 또는 그의 염, 페티딘, 레보르파놀, 옥시모르폰, 셀레콕시브, 에토리콕시브, 발데콕시브, 록소프로펜, 오라노핀, D-페니실라민, 술파살라진, 메살라진, 올살라진, 발살라지드, 클로로퀸, 레플루노미드, 타크로리무스, 인플릭시맙, 에타네르셉트, 아달리무맙, 세르톨리주맙 페골, 골리무맙, PASSTNF-α, 가용성 TNF-α 수용체, TNF-α 결합 단백, 항TNF-α 항체, 데노수맙, 아나킨라, 가용성 인터류킨-1 수용체 항체, 토실리주맙, 항 인터류킨-6 항체, 인터류킨-10, 우스테키누맙, 브리아키누맙, 세쿠키누맙(AIN-457), 익세키주맙(LY-2439821), AMG827, 리툭산, 벨리무맙, 아바타셉트, BMS-582949, 시그널 전달에 관계하는 분자의 저해약, MAPK 저해약, 살리실산 연고, 요소 연고, 이구라티모드, 테토밀라스트, 벨나카산, HMPL-004, IL-8 길항약, CXCR1-CXCR2 듀얼 길항약, 레파릭신, CCR9 길항약, 데니류킨 디프티톡스, CCX025, N-{4-클로로-2-[(1-옥시드피리딘-4-일)카르보닐]페닐}-4-(프로판-2-일옥시)벤젠술폰아미드, MCP-1 길항약, 이르베사르탄, TNF-α 백신, ISIS-104838, 나탈리주맙, 베돌리주맙, AJM300, TRK-170, E6007, MX-68, BMS-188667, CKD-461, 리멕솔론, 시클로스포린 A, 미조리빈, 구스페리무스, 시로리무스, 템시롤리무스, 에베로리무스, 항림프 혈청, 건조 술포화 면역글로불린, 에리트로포이에틴, 콜로니 자극인자, 아티프리모드 디히드로클로라이드, 아자티오프린, 인터페론 α, 인터페론 β-1b, 인터페론 β-1a, 토파시티닙, 바리시티닙, 카르필조밉, 룩솔리티닙, 덱사메타손, 헥세스트롤, 메티마졸, 베타메타손, 트리암시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 플루오시놀론 아세토니드, 아세트산코르티손, 히드로코르티손, 플루오로메톨론, 프로피온산베클로메타손, 에스트리올, 마이코페놀레이트 모페틸, 알리카포르센 나트륨, 셀렉틴 저해약, ELAM-1 저해약, VCAM-1 저해약, ICAM-1 저해약, V-85546, 로플루밀라스트, 아프레밀라스트, VAS203, 류마콘, 자놀리무맙, DW-1350, 질류톤, Tyk2 저해약, 신비스크(hylan G-F 20), 오르토비스크, 아타시셉트, 블리시비모드, 티자니딘, 에페리손, 아플로쿠알론, 바클로펜, 디아제팜, 단트롤렌 나트륨, 비타민 D3 유도체, 비타민 D2 유도체, 염산이소프레날린, 황산살부타몰, 염산프로카테롤, 황산테르부탈린, 염산트리메토퀴놀, 염산툴로부테롤, 황산오르시프레날린, 브롬화수소산페노테롤, 염산에페드린, 브롬화이프라트로퓸, 브롬화옥시트로퓸, 브롬화플루트로퓸, 테오필린, 아미노필린, 크로모글릭산나트륨, 트라닐라스트, 레피리나스트, 암렉사녹스, 이부딜라스트, 케토티펜, 테르페나딘, 메퀴타진, 아젤라스틴, 염산오자그렐, 프란루카스트 수화물, 세라트로다스트, 시클레소니드, 말레산클로르페니라민, 타르타르산알리메마진, 푸마르산클레마스틴, 염산호모클로르사이클리진, 펙소페나딘, 푸마르산케토티펜, 염산세티리진, 옥사토미드, 에바스틴, 염산에피나스틴, 로라타딘, 트라마돌, 프로메타진, 히드록시진, 호모클로르사이클리진, 사이프로헵타딘, 메퀴타진, 푸마르산에메다스틴, 슈도에페드린, 베실산베포타스틴, 레보세티리진, 올로파타딘염산염, 마이코페놀산모페틸, 다클리주맙, 갈릭시맙, 메트포르민 염산염, 비실리주맙, 아미노프테린, 파조파닙 염산염, 페자키누맙, 룩솔리티닙 인산염, 익세키주맙, 구셀쿠맙, SLx-2119, PRX-167700, 리도카인, 브롬화티오트로퓸, 살메테롤크시나포산염, 푸마르산포르모테롤, 플루티카손프로피온산에스테르, 베클로메타손프로피온산에스테르, 부데소니드, 및 살메테롤크시나포산염과 플루티카손프로피온산에스테르의 배합제로 이루어지는 군에서 선택되는, [53] 내지 [55] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[58] 상기 다른 약제가 5-플루오로우라실인, [53] 내지 [55] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[59] 상기 다른 약제가 옥살리플라틴인, [53] 내지 [55] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[60] 상기 다른 약제가 이리노테칸인, [53] 내지 [55] 중 어느 하나에 기재된 방법.
[61] CDK7 저해제인 의약 조성물의 제조를 위한, [1] 내지 [20] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염의 용도.
[62] CDK7을 저해하기 위한, [1] 내지 [20] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염의 용도.
[63] 암, 염증성 질환, 알레르기성 질환 또는 만성 호흡기 질환을 치료 또는 예방하기 위한, [1] 내지 [20] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염의 용도.
[64] 상기 암이 혈액암 또는 고형암인, [63]에 기재된 용도.
[65] 상기 혈액암이 다발성 골수종, 만성 골수성 백혈병, 혈액 종양, 혈액 악성질환, 소아 백혈병, 소아 림프종, 호지킨병, 림프구성 림프종, 피부성 림프종, 급성백혈병, 만성백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 급성 골수구성 백혈병, 만성 골수구성 백혈병, 형질세포 신생물, 림프구양 신생물, 및 에이즈 관련 암으로 이루어지는 군에서 선택되는, [64]에 기재된 용도.
[66] 상기 고형암이 방광암, 유방암, 결장암, 신장암, 간암, 폐암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 두부 및 경부의 암, 식도암, 담낭암, 난소암, 췌장암, 위암, 자궁경부암, 갑상선암, 전립선암, 편평 상피암을 포함하는 피부의 암, 섬유육종, 횡문근육종, 성상세포종, 신경아세포종, 신경교종 및 신경초종, 흑색종, 정상피종, 기형암, 골육종, 색소성 건피증, 각화극세포종, 갑상선 여포상암 및 카포시 육종으로 이루어지는 군에서 선택되는, [64]에 기재된 용도.
[67] 상기 염증성 질환이 자기 면역 질환인, [63]에 기재된 용도.
[68] 상기 자기 면역 질환이 류머티즘 관절염인, [67]에 기재된 용도.
[69] 상기 자기 면역 질환이 건선인, [67]에 기재된 용도.
[70] 상기 자기 면역 질환이 다발성 경화증인, [67]에 기재된 용도.
[71] 상기 자기 면역 질환이 염증성 장질환인, [67]에 기재된 용도.
[72] 상기 만성 호흡기 질환이 만성 폐색성 폐질환인, [63]에 기재된 용도.
[73] 상기 알레르기성 질환이 아토피성 피부염인, [63]에 기재된 용도.
[74] 의약 조성물의 활성 성분으로서의 사용을 위한, [1] 내지 [20] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
[75] 상기 의약 조성물이, 암, 염증성 질환, 알레르기성 질환 또는 만성 호흡기 질환의 치료를 위한 의약 조성물인, [74]에 기재된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
[76] 상기 암이 혈액암 또는 고형암인, [75]에 기재된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
[77] 상기 혈액암이 다발성 골수종, 만성 골수성 백혈병, 혈액 종양, 혈액 악성질환, 소아 백혈병, 소아 림프종, 호지킨병, 림프구성 림프종, 피부성 림프종, 급성백혈병, 만성백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 급성 골수구성 백혈병, 만성 골수구성 백혈병, 형질세포 신생물, 림프구양 신생물, 및 에이즈 관련 암으로 이루어지는 군에서 선택되는, [75]에 기재된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
[78] 상기 고형암이 방광암, 유방암, 결장암, 신장암, 간암, 폐암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 두부 및 경부의 암, 식도암, 담낭암, 난소암, 췌장암, 위암, 자궁경부암, 갑상선암, 전립선암, 편평 상피암을 포함하는 피부의 암, 섬유육종, 횡문근육종, 성상세포종, 신경아세포종, 신경교종 및 신경초종, 흑색종, 정상피종, 기형암, 골육종, 색소성 건피증, 각화극세포종, 갑상선 여포상암 및 카포시 육종으로 이루어지는 군에서 선택되는, [75]에 기재된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
[79] 상기 염증성 질환이 자기 면역 질환인, [75]에 기재된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
[80] 상기 자기 면역 질환이 류머티즘 관절염인, [79]에 기재된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
[81] 상기 자기 면역 질환이 건선인, [79]에 기재된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
[82] 상기 자기 면역 질환이 다발성 경화증인, [79]에 기재된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
[83] 상기 자기 면역 질환이 염증성 장질환인, [79]에 기재된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
[84] 상기 만성 호흡기 질환이 만성 폐색성 폐질환인, [75]에 기재된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
[85] 상기 알레르기성 질환이 아토피성 피부염인, [75]에 기재된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염.
본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 구체예로서는, 예를 들어 하기 표 1 내지 표 49에 나타낸 바와 같은 화합물을 들 수 있다. 또한, 하기 표 1 내지 표 49 중, D는 중수소를 나타내고, Br은 브롬 원자를 나타내고, Cl은 염소 원자를 나타내고, F는 불소 원자를 나타내고, Me는 메틸기를 나타내고, Et는 에틸기를 나타내고, nPr은 n-프로필기를 나타내고, iPr은 이소프로필기를 나타내고, cPr은 시클로프로필기를 나타내고, tBu는 tert-부틸기를 나타내고, Ph는 페닐기를 나타내며, MeO는 메톡시기를 나타낸다. 구체적인 예로서는, 「CF3」은 트리플루오로메틸기를 나타내고, 「CHF2O」는 디플루오로메톡시기를 나타내고, 「CD3」은, 메틸기를 구성하는 3개의 수소 원자가 중수소 원자로 치환된 기를 나타내고, 「1,1-diF-Et」는, 에틸기의 1위치에 불소 원자가 2개 치환되어 있는 기, 즉 1,1-디플루오로에틸기를 의미하고, 「2,6-diF-Ph」는, 페닐기의 2위치와 6위치에 불소 원자가 각각 치환되어 있는 기, 즉 2,6-디플루오로페닐기를 의미하고, 「2,4-diCl-6-Me-Ph」는, 페닐기의 2위치와 4위치에 염소 원자가 각각 치환되고, 6위치에 메틸기가 치환되어 있는 기, 즉 2,4-디클로로-6-메틸페닐기를 의미하고, 「CH2CH2CH2CH2」는, 2개의 R이 서로 결합하여 형성되는 1,4-부틸렌기를 의미한다.
일반식 (Ia)로 표시되는 치환 디히드로피롤로피라졸 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염은, 우수한 CDK7 저해 활성, 키나아제 저해 작용에 관한 높은 선택성, 우수한 안전성 및 우수한 약물동태 특성을 갖고 있다. 따라서, 일반식 (Ia)로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염은, 의약으로서, 특히 암, 염증성 질환, 알레르기성 질환 또는 만성 호흡기 질환의 치료약 및/또는 예방약으로서 유용하다.
본 발명의 일 실시 형태에 대하여, 이하에 설명한다. 또한, 본 명세서 중, 「일반식 (Ia)로 표시되는 화합물」 등을 편의상, 각각 「화합물 (Ia)」 등이라고도 한다. 이하에 정의 또는 예시되는 각종 치환기는, 임의로 선택하여 조합할 수 있다. 또한, 본 명세서 중에 있어서, 「치환 디히드로피롤로피라졸 화합물」을 「치환 디히드로피롤로피라졸 유도체」라고도 한다.
본 발명의 일 실시 형태는, 일반식 (Ia)로 표시되는 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염이다.
일반식 (Ia)에 있어서,
2개의 R은 각각 독립적으로, C1-3 알킬기를 나타내거나, 또는 서로 결합하여 C2-5 알킬렌기를 형성하고 있는 기를 나타내고,
A는 치환될 수 있는 C6-10 아릴기, 또는 치환될 수 있는 헤테로아릴기를 나타내고, Z는 수소 원자, 혹은 치환될 수 있는 C1-6 알킬기를 나타내거나, 또는 A와 Z가 결합하여, Z-N-A로 표시되는 기가, 치환될 수 있는 2환식 축합 헤테로환기를 형성하고 있으며,
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C1-4 알킬기를 나타낸다.
본 명세서 중, 「치환될 수 있다」라는 말은, 당해 기가 비치환된 것일 수도 있고, 치환기로 더 치환된 것일 수도 있음을 의미한다.
상기 치환기는 1가의 기를 의미하고, 예를 들어 직쇄 혹은 분지 C1-6 알킬기, C3-6 시클로알킬기, 직쇄 혹은 분지 C2-6 알케닐기, C3-6 시클로알케닐기, 직쇄 혹은 분지 C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, 옥소기(=O), 아미노기, C1-6 알킬아미노기, 니트로기, 카르복시기(-COOH), 카르바모일기(-CONH2), N-모노 C1-6 알킬카르바모일기, N,N-디 C1-6 알킬카르바모일기(2개의 알킬기는 상이해도 됨), C1-6 알카노일옥시기(-OCOR4, R4는 C1-3 알킬기), C6-10 아릴기 및 복소환기를 들 수 있다. 상기 치환기는, 할로겐 원자, 수산기, 아미노기, 시아노기, 옥소기(=O), 직쇄 혹은 분지 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C6-10 아릴기, 복소환기 등으로 더 치환될 수 있다. 치환기가 아미노기 또는 카르복시기인 경우에는, 그의 염의 형태일 수도 있다.
당해 기가 치환기를 2개 이상 갖는 경우에는, 2개의 치환기가 서로 결합하여 환상 구조를 형성해도 된다. 2개의 치환기가 서로 결합하여 환상 구조를 형성하는 경우로서는, 예를 들어 시클로프로필기, 메틸렌디옥시기, 옥시에틸렌기를 들 수 있다. 구체적으로는, 벤젠환에 메틸렌디옥시기가 결합한 경우, 당해 치환기는 1,3-벤조디옥솔기가 되고, 벤젠환에 옥시에틸렌기가 결합한 경우, 당해 치환기는 2,3-디히드로벤조푸라닐기가 된다.
본 명세서에 기재된 직쇄 혹은 분지 C1-6 알킬기란, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 혹은 분지 알킬기를 의미한다. 직쇄 혹은 분지 C1-6 알킬기로서는, 예를 들어 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, 1-에틸프로필기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 1,2-디메틸프로필기, 헥실기, 1-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 4-메틸펜틸기, 1-에틸부틸기, 2-에틸부틸기, 1,1-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 3,3-디메틸부틸기, 1,2-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기 또는 2,3-디메틸부틸기와 같은 C1-6 알킬기를 들 수 있다. 상기 치환기는, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기이다.
할로겐 원자로 치환된 C1-6 알킬기로서는, 예를 들어 클로로메틸기, 브로모메틸기, 요오도메틸기, 디플루오로메틸기, 디클로로메틸기, 디브로모메틸기, 디요오도메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리클로로메틸기, 1-플루오로에틸기, 2-플루오로에틸기, 2-클로로에틸기, 2-브로모에틸기, 2,2-디플루오로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 펜타플루오로에틸기, 2,2-디클로로에틸기, 2,2,2-트리클로로에틸기, 1-플루오로프로필기, 2-플루오로프로필기, 3-플루오로프로필기, 3,3,3-트리플루오로프로필기, 퍼플루오로프로필기, 1-플루오로메틸에틸기, 1-디플루오로메틸에틸기, 1-트리플루오로메틸에틸기, 1-플루오로-1-메틸에틸기, 4-플루오로부틸기, 퍼플루오로부틸기, 5-플루오로펜틸기, 퍼플루오로펜틸기, 6-플루오로헥실기 또는 퍼플루오로헥실기를 들 수 있다.
아릴기로 치환된 C1-6 알킬기는, 예를 들어 C7-11 아르알킬기일 수 있다. C7 -11 아르알킬기는, 합계 탄소수 7 내지 11의, 아릴기를 갖는 알킬기를 의미하며, 예를 들어 벤질기, 페닐에틸기 및 나프틸메틸기를 들 수 있다.
본 명세서에 기재된 C3-6 시클로알킬기란, 탄소수 3 내지 6의 환상 알킬기를 의미한다. C3 -6 시클로알킬기로서는, 예를 들어 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등의 단환; 비시클로[3.1.0]헥실기 등의 축합 환; 스피로[2.3]헥실기 등의 스피로환을 들 수 있다. 상기 치환기는, 바람직하게는 시클로프로필기, 시클로부틸기이다.
본 명세서에 기재된 직쇄 혹은 분지 C2-6 알케닐기란, 탄소수 2 내지 6의 직쇄 혹은 분지 알케닐기를 의미한다. 직쇄 혹은 분지 C2-6 알케닐기로서는, 예를 들어 비닐기, 프로펜-1-일기, 프로펜-2-일기, 1-부테닐기, 2-부테닐기, 3-부테닐기, 1-메틸-1-프로페닐기, 2-메틸-1-프로페닐기, 1-펜테닐기, 2-펜테닐기, 3-펜테닐기, 4-펜테닐기, 5-펜테닐기, 1-메틸-1-부테닐기, 2-메틸-1-부테닐기, 3-메틸-1-부테닐기, 4-메틸-1-부테닐기, 1-메틸-2-부테닐기, 2-메틸-2-부테닐기, 3-메틸-2-부테닐기, 4-메틸-2-부테닐기, 1-메틸-3-부테닐기, 2-메틸-3-부테닐기, 3-메틸-3-부테닐기, 4-메틸-3-부테닐기, 1,2-디메틸-1-프로페닐기, 1-헥세닐기, 2-헥세닐기, 3-헥세닐기, 4-헥세닐기, 5-헥세닐기, 6-헥세닐기 및 이들의 구조 이성체와 같은 알케닐기를 들 수 있다.
본 명세서에 기재된 C3-6 시클로알케닐기란, 탄소수 3 내지 6의 시클로알케닐기를 의미한다. C3 -6 시클로알케닐기로서는, 예를 들어 시클로프로페닐기, 시클로 부테닐기, 시클로펜테닐기 및 시클로헥세닐기를 들 수 있다.
본 명세서에 기재된 C2-6 알키닐기란, 탄소수 2 내지 6의 알키닐기를 의미한다. C2-6 알키닐기로서는, 예를 들어 에티닐기, 프로파르길기, 부티닐기, 펜티닐기, 헥시닐기를 들 수 있다.
본 명세서에 기재된 C1-6 알콕시기란, 옥시기(-O-)와, 당해 옥시기에 결합한 직쇄 혹은 분지 C1-6 알킬기 또는, C3-6 시클로알킬기로 이루어지는 기를 의미한다. C1-6 알콕시기로서는, 예를 들어 메톡시기, 에톡시기, 프로필옥시기, 이소프로필옥시기, 시클로프로필옥시기, 부톡시기, 시클로부틸옥시기, 펜틸옥시기, 시클로펜틸옥시기, 헥실옥시기, 시클로헥실옥시기를 들 수 있다.
본 명세서에 기재된 C1-6 알킬아미노기란, 1개 혹은 독립적으로 선택되는 2개의 상기 직쇄 혹은 분지 C1-6 알킬기 또는, C3-6 시클로알킬기로 치환된 아미노기를 의미한다. C1 -6 알킬아미노기로서는, 예를 들어 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 이소프로필아미노기, 시클로프로필아미노기, 부틸아미노기, 시클로부틸아미노기, 펜틸아미노기, 시클로펜틸아미노기, 헥실아미노기, 시클로헥실아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 에틸(메틸)아미노기, 이소프로필(메틸)아미노기, 시클로프로필(메틸)아미노기를 들 수 있다.
본 명세서에 기재된 할로겐 원자란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 의미한다.
본 명세서에 기재된 C6-10 아릴기란, 탄소수 6 내지 10의 아릴기를 의미한다. C6 -10 아릴기로서는, 예를 들어 페닐기, 나프틸기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 기재된 복소환기란, 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 적어도 하나 갖는 환상 기를 의미하고, 방향족 복소환기일 수 있으며, 비방향족 복소환기일 수 있다. 방향족 복소환기로서는, 예를 들어 피리딘기, 피리미딘기, 피리다진기, 피라진기, 트리아진기, 피롤기, 이미다졸기, 피라졸기, 인돌기, 인다졸기, 푸란기, 벤조푸란기, 티오펜기, 벤조티오펜기, 티아졸기, 이소티아졸기, 옥사졸기, 이소옥사졸기 및 옥사디아졸기를 들 수 있다. 비방향족 복소환기로서는, 예를 들어 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기 및 티오모르폴리닐기를 들 수 있다.
2개의 R이 서로 결합하여 C2-5 알킬렌기를 형성하고 있는 기란, 상기 C1-6 알킬기 중, 탄소수 2 내지 5의 것에 상당하는 C2-5 알킬기로부터, 추가로 1개의 수소 원자를 제거하여 이루어지는 2가의 기를 의미한다. C2 -5 알킬렌기로서는, 1,2-에틸렌기, 1,2-프로필렌기, 1,3-프로필렌기, 1,2-부틸렌기, 1,3-부틸렌기, 1,4-부틸렌기, 2,3-부틸렌기, 1,2-펜틸렌기, 1,3-펜틸렌기, 1,4-펜틸렌기, 1,5-펜틸렌기, 2,3-펜틸렌기, 2,4-펜틸렌기를 들 수 있다.
R1, R2 또는 R3으로서의 직쇄 혹은 분지 C1-4 알킬기는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 혹은 분지 알킬기이며, 상기 C1-6 알킬기 중, 탄소수 1 내지 4의 것에 상당한다.
R4로서의 C1-3 알킬기는 탄소수 1 내지 3의 알킬기이며, 상기 C1-6 알킬기 중, 탄소수 1 내지 3의 것에 상당한다. C1 -3 알킬기로서는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기를 들 수 있다.
A로서의 헤테로아릴기는, 상기 복소환기 중, 방향족 복소환기에 상당한다.
본 실시 형태에 따른 화합물은, 일반식 (I), 일반식 (IIa), 일반식 (IIIa) 또는 일반식 (IVa) 중 어느 화학식으로 표시되는 화합물일 수 있으며, 일반식 (II), 일반식 (III) 또는 일반식 (IV) 중 어느 화학식으로 표시되는 화합물일 수도 있다.
일반식 (I), 일반식 (IIa), 일반식 (IIIa), 일반식 (IVa), 일반식 (II), 일반식 (III) 및 일반식 (IV)에 있어서, R1, R2, R3, A, 및 Z는 일반식 (Ia)에 있어서의 정의와 동일하다.
일반식 (Ia) 및 일반식 (I)에 있어서, 2개의 R은 각각 독립적으로, C1-3 알킬기일 수 있으며, 서로 결합하여 C2-5 알킬렌기를 형성하고 있는 기일 수 있다.
일반식 (I), 일반식 (IIa), 일반식 (IIIa), 일반식 (IVa), 일반식 (II), 일반식 (III) 및 일반식 (IV)에 있어서, R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C1-4 알킬기일 수 있다.
일반식 (I), 일반식 (IIa), 일반식 (IIIa), 일반식 (IVa), 일반식 (II), 일반식 (III) 및 일반식 (IV)에 있어서, A는 치환될 수 있는 C6-10 아릴기, 또는 치환될 수 있는 헤테로아릴기일 수 있다.
화합물 (Ia)로서는, 이하에 나타내는 화합물군에서 선택되는 화합물이 바람직하다.
6,6-디메틸-N-페닐-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-1)
6,6-디메틸-N-(p-톨릴)-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-25)
N-(4-메톡시페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-79)
N-(4-플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-7)
6,6-디메틸-N-(피리딘-3-일)-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-1019)
N-(2-플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-3)
6,6-디메틸-N-(o-톨릴)-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-21)
6,6-디메틸-N-(m-톨릴)-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-23)
N-([1,1'-비페닐]-3-일)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-71)
N-(3-플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-5)
N-(3-클로로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-11)
N-(2-메톡시페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-75)
N-(2-클로로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-9)
N-([1,1'-비페닐]-2-일)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-69)
6,6-디메틸-N-(피리딘-2-일)-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-1007)
N-(2-에틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-27)
N-(2,6-디메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-381)
N-(2,3-디플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-99)
N-(2,3-디메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-375)
N-(2-플루오로-6-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-129)
N-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-87)
N-(2-에톡시페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-81)
6,6-디메틸-N-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-93)
N-(2-플루오로-4-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-125)
N-(2,6-디플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-105)
N-[2-(tert-부틸)페닐]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-57)
6,6-디메틸-N-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-51)
N-(3-플루오로-2-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-357)
N-(2-시아노페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-63)
N-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-359)
N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-215)
N-(2-플루오로-3-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-123)
N-(2-플루오로-5-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-127)
N-(5-플루오로-2-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-361)
N-(2,4-디플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-101)
N-(2,5-디플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-103)
N-(2,5-디메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-379)
N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-113)
N-(2,4-디메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-377)
3-[1-(에틸디메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-N-(2-플루오로페닐)-6,6-디메틸-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-4)
6,6-디메틸-N-(3-메틸이소티아졸-4-일)-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-1035)
6,6-디메틸-N-(티오펜-2-일)-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-2,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-1043)
6,6-디메틸-N-(티오펜-3-일)-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-2,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-1045)
N-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-615)
N-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-161)
N-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-153)
N-(5-클로로-2-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-367)
N-(2,5-디클로로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-197)
N-(2-시클로프로필페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-39)
N-(2,6-디클로로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-199)
6,6-디메틸-N-(2,4,6-트리플루오로페닐)-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-599)
N-(2-에틸-6-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-389)
N-(2-브로모페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-15)
N-(2-클로로-5-플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-191)
N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-111)
6,6-디메틸-N-(2,3,6-트리플루오로페닐)-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-597)
N-(2-클로로-6-메톡시페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-247)
N-[2-(1,1-디플루오로에틸)페닐]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-45)
N-(6-클로로-2-플루오로-3-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-629)
N-[2-플루오로-6-(메톡시-d3)페닐]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-177)
N-[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-239)
N-(2-플루오로-6-메톡시-3-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-689)
N-(2,6-디플루오로-3-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-609)
N-[2-(디플루오로메톡시)-6-플루오로페닐]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-169)
N-(2-브로모-6-클로로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-207)
N-(2-클로로-6-플루오로-3-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-703)
N-(2-에틸-6-플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-137)
N-(2-브로모-6-플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-121)
N-(2-브로모-6-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-299)
N-(2-클로로-5-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-213)
N-(6-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-997)
N-(2-시아노-6-플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-185)
N-(2-클로로-6-시클로프로필페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-231)
N-(2-플루오로-3,6-디메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-669)
N-(6-플루오로벤조푸란-7-일)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-1049)
N-(2-클로로-3-플루오로-6-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-747)
N-[2-(디플루오로메톡시)-6-플루오로페닐]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로프로판카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 III-169)
N-(2,6-디클로로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로프로판카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 III-199)
N-(2,6-디클로로페닐)-6,6-디메틸-3-[2-메틸-2-(트리메틸실릴)프로판아미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 II-199)
N-[2-(디플루오로메톡시)-6-플루오로페닐]-6,6-디메틸-3-[2-메틸-2-(트리메틸실릴)프로판아미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 II-164)
N-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-709)
N-(2-에틸-6-플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로프로판카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 III-137)
N-(2-브로모-6-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로프로판카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 III-299)
N-(2-클로로-5-메톡시페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-245)
N-(2-에틸-6-플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-[2-메틸-2-(트리메틸실릴)프로판아미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 II-137)
N-(2-브로모-6-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[2-메틸-2-(트리메틸실릴)프로판아미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 II-290)
N-(6-플루오로벤조푸란-7-일)-6,6-디메틸-3-[2-메틸-2-(트리메틸실릴)프로판아미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 II-1049)
N-(6-플루오로벤조푸란-7-일)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로프로판카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 III-1049)
N,6,6-트리메틸-N-페닐-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 I-965)
N-(6-플루오로-3-메틸벤조푸란-7-일)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-1061)
N-(2-클로로-6-플루오로벤조푸란-7-일)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-1063)
N-[5-(인돌린-1-카르보닐)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드(화합물 번호 I-1000)
N-[5-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-카르보닐)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드(화합물 번호 I-1036)
N-(6-플루오로-2-메틸벤조푸란-7-일)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미(화합물 번호 IV-1059)
N-[5-(1H-인돌-1-카르보닐)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드(화합물 번호 I-997)
화합물 (Ia) 또는 그의 약리상 허용되는 염은, 단일의 광학 이성체일 수도 있고, 복수의 광학 이성체의 혼합물일 수도 있다.
화합물 (Ia)에 기하 이성체 또는 회전 이성체가 존재하는 경우, 그들 이성체도 본 발명에 포함된다. 또한, 본 실시 형태에 따른 화합물에 호변 이성체가 존재하는 경우에는, 그들 호변 이성체도 본 발명에 포함된다.
본 실시 형태에 따른 「약리상 허용되는 염」이란, 의약으로서 허용되는 염이면, 특별히 제한은 없으며, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산 등의 무기산과의 염; 아세트산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 시트르산, 타르타르산, 아디프산, 락트산, 트리플루오로아세트산 등의 유기 카르복실산과의 염; 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산 등의 유기 술폰산과의 염; 리튬, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염; 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토금속과의 염; 암모니아, 모르폴린, 글루코사민, 에틸렌디아민, 구아니딘, 디에틸아민, 트리에틸아민, 디시클로헥실아민, 디에탄올아민, 피페라진 등과의 4급 암모늄염 등을 들 수 있다.
화합물 (Ia) 또는 그의 약리상 허용되는 염은 수화물 또는 용매화물을 형성할 수 있으며, 그 각각 또는 그들의 혼합물은 본 발명에 포함된다.
화합물 (Ia)는, 구성하는 원자의 1개 또는 복수 개에서 비천연 비율의 원자 동위체를 포함하는 경우도 있다. 원자 동위체로서는, 예를 들어 중수소(2H), 트리튬(3H), 탄소-11(11C), 탄소-14(14C), 불소-18(18F), 황-35(35S) 또는 요오드-125(125I) 등을 들 수 있다. 이들 화합물은, 치료 또는 예방제, 연구 시약, 예를 들어 분석 시약 및 진단제, 예를 들어 in vivo(생체내) 화상 진단제로서 유용하다. 화합물 (Ia)의 모든 동위체 변종은, 방사성인지 여부에 관계없이, 본 발명에 포함된다.
화합물 (Ia) 또는 그의 약리상 허용되는 염은, 필요에 따라서, 부형제, 활택제, 결합제, 붕괴제, 코팅제, 안정화제, 등장화제, 완충제, pH 조절제, 가용화제, 증점제, 보존제, 항산화제, 감미료, 착색제, 향료 등의 약리상 허용되는 담체를 첨가하여, 의약 조성물로서 사용할 수 있다. 의약 조성물은, 당업자에게 주지인 방법에 따라, 목적에 맞춰 적절히 조제할 수 있다.
의약 조성물에 있어서의, 화합물 (Ia) 또는 그의 약리상 허용되는 염의 함유량은 적절히 조정할 수 있다.
의약 조성물은, 예를 들어 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 등의 경구 투여용 제제, 주사제(예를 들어, 정맥내 투여, 피하 투여, 근육내 투여, 복강내 투여), 점안제, 점비제, 좌약제, 연고제, 로션제, 크림제, 겔제, 스프레이제, 부착제, 흡입제, 경피 흡수 제제 등의 비경구 투여용 제제 등, 제16 개정 일본 약전 제제 총칙에 기재된 제형으로 할 수 있다.
부형제로서는, 예를 들어 유당, 만니톨, 전분, 결정 셀룰로오스, 경질 무수 규산, 탄산칼슘 및 인산수소칼슘을 들 수 있으며, 활택제로서는, 예를 들어 스테아르산, 스테아르산마그네슘 및 탈크를 들 수 있다. 결합제로서는, 예를 들어 전분, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈을 들 수 있으며, 붕괴제로서는, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 시트르산칼슘을 들 수 있다. 코팅제로서는, 예를 들어 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 매크로골 및 실리콘 수지를 들 수 있으며, 안정화제로서는, 예를 들어 파라옥시벤조산에틸 및 벤질알코올을 들 수 있다.
등장화제로서는, 예를 들어 글리세린, 프로필렌글리콜, 염화나트륨, 염화칼륨, 소르비톨, 만니톨 등을 들 수 있고, 완충제로서는, 붕산, 붕산염, 인산, 인산염, 시트르산, 구연산염, 아세트산, 아세트산염, ε-아미노카프로산, 트로메타몰 등을 들 수 있으며, pH 조절제로서는, 예를 들어 염산, 시트르산, 인산, 빙초산, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등을 들 수 있다. 또한, 가용화제로서는, 예를 들어 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60, 매크로골 4000, 정제 대두 레시틴, 폴리옥시에틸렌(160) 폴리옥시프로필렌(30) 글리콜 등을 들 수 있고, 증점제로서는, 예를 들어 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 셀룰로오스계 고분자, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈 등을 들 수 있다. 안정화제로서는, 예를 들어 에데트산, 에데트산나트륨 등을 들 수 있으며, 보존제로서는, 예를 들어 소르브산, 소르브산칼륨, 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄, 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산프로필, 클로로부탄올 등을 들 수 있다.
연고제, 로션제, 크림제, 겔제 및 스프레이제 등의 경피 투여용 의약 조성물이 포함할 수 있는 성분으로서는, 예를 들어 라우릴알코올, 미리스틸알코올, 살리실산에틸렌글리콜, 피로티오데칸 등의 흡수 촉진제; 아디프산디이소프로필, 미리스트산이소프로필, 락트산세틸, 락트산미리스틸, 팔미트산이소프로필, 세바스산디에틸, 라우르산헥실, 이소옥탄산세틸 등의 지방산 에스테르; 세틸알코올, 스테아릴알코올, 올레일알코올, 헥사데실알코올, 베헤닐알코올 등의 지방족 알코올; 프로필렌글리콜, 프로필렌디올, 폴리에틸렌글리콜, 디프로필렌글리콜 등의 글리콜류; 소르비탄 지방산 에스테르, 글리세린 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 글리세린 지방산 에스테르, 폴리에틸렌글리콜 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 등의 계면 활성제 등을 들 수 있다.
화합물 (Ia) 또는 그의 약리상 허용되는 염의 투여량은, 증상, 연령, 제형 등에 따라 적절히 변경할 수 있다. 예를 들어, 경구 투여의 경우, 통상 1일당 0.01 내지 2000㎎, 바람직하게는 1 내지 500㎎을 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다.
연고제, 로션제, 크림제 또는 겔제이면 통상 0.0001％(w/v) 내지 10％ (w/v), 바람직하게는 0.01％(w/v) 내지 5％(w/v)의 농도의 것을 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다.
다음으로, 화합물 (Ia) 또는 그의 약리상 허용되는 염의 제조 방법에 대하여 설명한다. 또한, 본 발명에 따른 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염은, 이하의 제조 방법에 의해 제조된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염으로 한정되는 것은 아니다.
이하에 나타내는 제조 방법에 있어서, 화합물 중에 원하는 반응을 저해하거나, 혹은 부반응이 발생할 수 있는 부분 구조(예를 들어, 히드록시기, 아미노기, 카르보닐기, 카르복실기, 아미드기 또는 티올기 등)가 존재하는 경우, 그들 부분 구조에 보호기를 도입하고 원하는 반응을 행하고, 그 후에 당해 보호기를 제거함으로써 목적물을 얻을 수 있다.
보호기의 도입 반응 및 제거 반응은 유기 합성 화학에서 상용되는 방법(예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis 제4판, T. W. Greene, P. G. M. Wuts 저, John Wiley & Sons Inc.(2006년) 등에 기재된 방법)에 준하여 실시할 수 있다.
이하에, 화합물 (Ia) 또는 화합물 (I)의 제조 방법으로서, 화합물 (1)을 출발 원료로 하여 화합물 (Ia) 또는 화합물 (I)을 제조하는 방법에 대하여 설명한다. 또한, 화합물 (1)의 제조 방법에 대해서는, 후술한다.
<화합물 (Ia)의 제조 방법>
본 방법은, 화합물 (1)에 아실화제를 반응시켜 얻어지는 화합물 (2)와, 아민 화합물 (3a)와의 반응에 의해, 화합물 (Ia)를 제조하는 방법이다. 본 방법에 있어서, R, R1, R2, R3, A 및 Z는 일반식 (Ia)에 있어서의 정의와 동일한 의미이다. P1기는, 아미노기의 보호기를 나타내고, X는 탈리기를 나타낸다. 또한, 화합물 (1)로서, 편의상, 4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸 골격의 1위치에 P1기가 치환된 화학 구조를 나타내어, 본 방법을 설명하지만, 화합물 (1)은, 4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸 골격의 2위치에 P1기가 치환된 호변 이성체에 상당하는 화학 구조를 갖는 화합물일 수도 있다.
P1기는, 당업자에게 아미노기의 보호기로서 알려진 치환기이면, 특별히 제한은 없다. P1기로서는, 예를 들어 벤질기, p-메톡시페닐메틸기, o-니트로페닐메틸기 등의 치환될 수 있는 C7-11 아르알킬기; 아세틸기, 트리플루오로아세틸기 등의 치환될 수 있는 C1-6 알킬카르보닐기; 벤조일기 등의 치환될 수 있는 C6-10 아릴카르보닐기; 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, Boc기(tert-부톡시카르보닐기), Cbz기(벤질옥시카르보닐기), Fmoc기(플루오레닐메틸옥시카르보닐기), Teoc기(트리메틸실릴에틸옥시카르보닐기) 등의 치환될 수 있는 C1-6 알콕시카르보닐기; Alloc기(알릴옥시카르보닐기) 등의 알케닐옥시카르보닐기; 메탄술포닐기 등의 알킬술포닐기; p-톨루엔술포닐기 등의 치환될 수 있는 C6-10 아릴술포닐기를 들 수 있다.
X기는, 당업자에게 탈리기로서 알려진 치환기이면, 특별히 제한은 없다. X로서는, 예를 들어 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등의 할로겐 원자; 이미다졸릴기; 숙시닐-N-옥시기, 벤조트리아졸릴-N-옥시기 등의 아미노옥시기; 피발로일옥시기 등의 치환될 수 있는 C1-6 알킬카르보닐옥시기; 벤조일옥시기 등의 치환될 수 있는 C6-10 아릴카르보닐옥시기를 들 수 있다. 또한, X는 수산기일 수도 있다.
(공정 1)
공정 1은, 화합물 (1)과 아실화제를 반응시켜서 화합물 (2)를 얻는 공정이다.
아실화제로서는, 예를 들어 포스겐, 디포스겐, 트리포스겐, 카르보닐디이미다졸(CDI), N,N'-디숙신이미딜 카르보네이트, 탄산에스테르 등을 사용할 수 있다.
아실화제의 사용량은, 화합물 (1) 1몰에 대해서, 바람직하게는 0.4 내지 3.0몰이며, 보다 바람직하게는 0.7 내지 1.5몰이다.
공정 1은, 반응을 용매 중에서 행할 수도 있고, 무용매로 행할 수도 있다. 용매는, 반응에 영향을 주지 않는 용매이면 한정은 없으며, 바람직하게는 유기 용매이다. 유기 용매로서는, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 디에틸에테르, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란(THF), N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO)를 들 수 있다.
공정 1은, 반응을 촉진하기 위해서, 염기를 더 첨가할 수 있다. 염기로서는, 예를 들어 트리에틸아민(TEA), 디이소프로필에틸아민(DIPEA), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노넨(DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센(DBU), 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 등의 유기 아민을 들 수 있다.
첨가하는 염기의 양은, 화합물 (1) 1몰에 대해서, 바람직하게는 1 내지 10몰이며, 보다 바람직하게는 3 내지 6몰이다.
공정 1의 반응 온도는, 당업자가 적절히 설정할 수 있다. 반응 온도로서는, 통상 -100 내지 0℃이며, 바람직하게는 -80 내지 -60℃이다.
(공정 2)
공정 2는, 화합물 (2)와 아민 화합물 (3a)를 반응시켜서 화합물 (4a)를 얻는 공정이다.
화합물 (3a)의 사용량은, 화합물 (2) 1몰에 대해서, 바람직하게는 1 내지 20몰이며, 보다 바람직하게는 2 내지 5몰이다. 화합물 (3a) 및 화합물 (2)는, 유기 용매에 용해시켜서 반응액에 첨가할 수도 있다.
공정 2는, 반응을 용매 중에서 행할 수도 있고, 무용매로 행할 수도 있다. 용매는, 반응에 영향을 주지 않는 용매이면 한정은 없으며, 바람직하게는 유기 용매이다. 유기 용매로서는, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란(THF), 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO)를 들 수 있다.
공정 2는, 반응을 촉진하기 위해서, 염기를 더 첨가할 수 있다. 염기로서는, 예를 들어 트리에틸아민(TEA), 디이소프로필에틸아민(DIPEA), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노넨(DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센(DBU), 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 등의 유기 아민; 탄산칼륨, 탄산나트륨 등의 무기 염기를 들 수 있다.
첨가하는 염기의 양은, 화합물 (1) 1몰에 대해서, 바람직하게는 1 내지 20몰이며, 보다 바람직하게는 2 내지 5몰이다.
공정 2의 반응 온도는, 당업자가 적절히 설정할 수 있다. 반응 온도로서는, 통상 0 내지 160℃이며, 바람직하게는 25 내지 120℃이다.
(공정 3)
공정 3은, 화합물 (4a)의 P1기를 제거시켜서, 화합물 (Ia)를 제조하는 공정이다.
공정 3의 반응 조건은, 사용하는 P1기의 종류에 따라, 당업자가 적절히 선택할 수 있다. 예를 들어, P1기가 치환될 수 있는 C7-11 아르알킬기인 경우에는, 가수소분해에 의해 P1기를 제거할 수도 있고, 프로톤산 또는 루이스산을 사용하여 행할 수도 있다. 또한, P1기가 치환될 수 있는 C1-6 알킬카르보닐기, 치환될 수 있는 C6-10 아릴카르보닐기 또는 치환될 수 있는 C6-10 아릴술포닐기인 경우에는, 프로톤산 또는 루이스산을 사용하여, P1기를 제거할 수도 있다. 또한, P1기가 Boc기인 경우에는, 프로톤산 또는 루이스산으로 처리함으로써 행할 수 있고, P1기가 Cbz기인 경우에는, 가수소분해 또는 염기로 처리함으로써 행할 수 있으며, P1기가 Teoc기인 경우에는, 테트라부틸암모늄플루오라이드 등의 불화물 이온을 발생하는 시약을 사용할 수 있다. 또한, P1기가 메톡시카르보닐기나 에톡시카르보닐기 등의 치환될 수 있는 C1-6 알콕시카르보닐기인 경우에는, 트리에틸아민(TEA), 디이소프로필에틸아민(DIPEA), 2-아미노에탄올, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 등의 유기 아민, 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨 등의 무기 염기의 존재하에 가열함으로써, P1기를 제거할 수도 있다.
공정 3에 의해 얻어지는 화합물 (Ia)는, 당업자에게 주지인 방법에 의해, 그의 약리상 허용 가능한 염으로 변환할 수 있다.
<화합물 (4)의 제조 방법 1>
본 방법은, 화합물 (1)과 이소시아네이트 화합물 (5)를 반응시켜서 화합물 (4)를 얻은 후, 상기 공정 3에 따라서, 화합물 (I)을 제조하는 방법이다. 화합물 (4)는 일반식 (4a)에 있어서 Z기가 수소 원자인 경우에 상당한다. 공정 3은 전술한 바와 같다. 본 방법은, 이소시아네이트 화합물 (5)를 사용하는 경우에 적합한 방법이다. 본 방법에 있어서, R, R1, R2, R3, P1 및 A는, 상기 화합물 (Ia)의 제조 방법에 있어서의 정의와 동일한 의미이다.
(공정 4)
공정 4는, 화합물 (1)과 이소시아네이트 화합물 (5)를 반응시켜서 화합물 (4)를 얻는 공정이다.
화합물 (5)의 사용량은, 화합물 (1) 1몰에 대해서, 바람직하게는 1 내지 10몰이며, 보다 바람직하게는 1 내지 3몰이다. 화합물 (5)는, 유기 용매에 용해시켜서 반응액에 첨가할 수도 있다.
공정 4는, 반응을 용매 중에서 행할 수도 있고, 무용매로 행할 수도 있다. 용매는, 반응에 영향을 주지 않는 용매이면 한정은 없으며, 바람직하게는 유기 용매이다. 유기 용매로서는, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 1,2-디메톡시에탄, 테트라히드로푸란(THF), 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO)를 들 수 있다.
공정 4의 반응 온도는, 당업자가 적절히 설정할 수 있다. 반응 온도로서는, 통상 -20 내지 100℃이며, 바람직하게는 0 내지 30℃이다.
<화합물 (4)의 제조 방법 2>
본 방법은, 카르복실산 화합물 (5)로부터 변환하여 얻어지는 이소시아네이트 화합물 (6)과, 화합물 (1)과의 반응에 의해, 화합물 (4)를 얻은 후, 상기 공정 3에 따라서, 화합물 (I)을 제조하는 방법이다. 또한, 본 방법에서는, 화합물 (6)을 단리하지 않고, 공정 5와 공정 6을 연속해서 실시해도 된다. 본 방법에 있어서, R, R1, R2, R3, P1 및 A는, 상기 화합물 (Ia)의 제조 방법에 있어서의 정의와 동일한 의미이다.
(공정 5)
공정 5는, 예를 들어 Journal of the American Chemical Society, 94(1972) 6203-6205 페이지 등에 기재된 방법에 준하여, 화합물 (5)를 디페닐포스포릴아지드 및 염기와 반응시켜서(쿠르티우스 전위), 이소시아네이트 화합물 (6)을 얻는 공정이다.
공정 5는, 반응을 용매 중에서 행할 수도 있고, 무용매로 행할 수도 있다. 용매는, 반응에 영향을 주지 않는 용매이면 한정은 없으며, 예를 들어 톨루엔 또는 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드 또는 1-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류를 들 수 있다. 바람직하게는, 톨루엔이다.
염기로서는, 트리에틸아민(TEA) 또는 디이소프로필에틸아민(DIPEA) 등의 유기 아민류를 들 수 있다.
<화합물 (4)의 제조 방법 3>
본 방법은, 아미드 화합물 (7)로부터 변환하여 얻어지는 이소시아네이트 화합물 (6)과, 화합물 (1)과의 반응에 의해, 화합물 (4)를 얻은 후, 상기 공정 3에 따라서, 화합물 (I)을 제조하는 방법이다. 또한, 본 방법에서는, 화합물 (6)을 단리 하지 않고, 공정 7과 공정 8을 연속해서 실시해도 된다. 본 방법은, 아미드 화합물 (7)을 사용하는 경우에 적합한 방법이다. 본 방법에 있어서, R, R1, R2, R3, P1 및 A는, 상기 화합물 (Ia)의 제조 방법에 있어서의 정의와 동일한 의미이다.
(공정 7)
공정 7은, 예를 들어 Organic Synthesis, 66(1988) 132-137 페이지 등에 기재된 방법에 준하여, 화합물 (7)과 산화제를 반응시켜서(호프만 전위), 이소시아네이트 화합물 (6)을 얻는 공정이다.
공정 7은, 반응을 용매 중에서 행할 수도 있고, 무용매로 행할 수도 있다. 용매는, 반응에 영향을 주지 않는 용매이면 한정은 없으며, 예를 들어 톨루엔 또는 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; N,N-디메틸포름아미드(DMF), N,N-디메틸아세트아미드 또는 1-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드류; 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 지방족 탄화수소류; 클로로벤젠 또는 1,2-디클로로벤젠 등의 할로겐화 방향족 탄화수소류; 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 등의 니트릴류를 들 수 있다. 바람직하게는, 톨루엔이다.
공정 7은, 반응에 염기를 첨가할 수도 있다. 염기로서는, 트리에틸아민(TEA) 또는 디이소프로필에틸아민(DIPEA) 등의 유기 아민류; 피리딘, 2,6-루티딘 또는 4-피콜린 등의 피리딘류를 들 수 있다. 바람직하게는, 피리딘이다.
산화제로서는, [비스(아세톡시)요오드]벤젠, [비스(트리플루오로아세톡시)요오드]벤젠 또는 요오드실벤젠 등의 고원자가 요오드 화합물을 들 수 있으며, 바람직하게는 [비스(트리플루오로아세톡시)요오드]벤젠이다.
상기 화합물 (4)의 제조 방법 1 내지 3에 있어서, 당업자에게 주지인 반응에 의해, 화합물 (4)를 화합물 (4a)(단, Z기는 수소 원자가 아님)로 변환할 수도 있으며, 화합물 (I)을 화합물 (Ia)(단, Z기는 수소 원자가 아님)로 변환할 수도 있다. 예를 들어, 공정 4, 6 또는 8에 있어서, 반응 후의 혼합물에 알킬화제 Z-X(식 중, Z는 일반식 (1a)에 있어서의 정의와 동일하며, X는 탈리기를 나타냄)를 반응시킬 수도 있다.
<화합물 (1)의 제조 방법>
화합물 (1)은, 예를 들어 이하의 방법에 의해 화합물 (8)을 출발 원료로 하여 제조할 수 있다. 화합물 (8)은, 예를 들어 WO2007/72153을 참고로 하거나 또는 하기 공정 11 내지 15를 거쳐서 제조할 수 있다.
화합물 (8)은 3-아미노-6,6-디메틸-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸이며, 피라졸 골격 상의 질소 원자가 P1기로, 5위치의 질소 원자가 P3기로 치환되어 있을 수 있다. 또한, P1기는 4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸 골격에 있어서의 피라졸의 산성 프로톤을 치환할 수 있으면 된다. 따라서, P1기는 4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸 골격의 1위치에 치환될 수도 있고, 2위치에 치환될 수도 있다. 편의상, 화합물 (8) 및 화합물 (10)으로서, 4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸 골격의 1위치에 치환된 화학식을 이용하여 설명한다.
화합물 (8)에 있어서, P1은, 화합물 (Ia)의 제조 방법에 있어서의 정의와 동일한 의미이다. P3기는, 당업자에게 아미노기의 보호기로서 알려진 치환기이면, 특별히 제한은 없다. P3기로서는, 예를 들어 벤질기, p-메톡시페닐메틸기, o-니트로페닐메틸기 등의 치환될 수 있는 C7-11 아르알킬기; 아세틸기, 트리플루오로아세틸기 등의 치환될 수 있는 C1-6 알킬카르보닐기, 벤조일기 등의 치환될 수 있는 C6-10 아릴카르보닐기; 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, Boc기(tert-부톡시카르보닐기), Cbz기(벤질옥시카르보닐기), Fmoc기(플루오레닐메틸옥시카르보닐기), Teoc기(트리메틸실릴에틸옥시카르보닐기) 등의 치환될 수 있는 C1-6 알콕시카르보닐기; Alloc기(알릴옥시카르보닐기) 등의 알케닐옥시카르보닐기; 메탄술포닐기 등의 알킬술포닐기; p-톨루엔술포닐기 등의 치환될 수 있는 C6-10 아릴술포닐기를 들 수 있다.
화합물 (9) 및 (10)에 있어서, R, R1, R2 및 R3은, 화합물 (Ia)에 있어서의 정의와 동일한 의미이다. X기는, 당업자에게 탈리기로서 알려진 치환기이면, 특별히 제한은 없다. X로서는, 예를 들어 할로겐 원자; 이미다졸릴기; 숙시닐-N-옥시기, 벤조트리아졸릴-N-옥시기 등의 아미노옥시기; 피발로일옥시기, 벤조일옥시기 등의 아실옥시기를 들 수 있다. 또한, X는 수산기일 수도 있다.
화합물 (9)가 카르복실산(즉, X가 수산기)인 경우, 당업자에게 주지인 방법에 의해 산 무수물로 변환한 후에 화합물 (8)과 반응시킬 수도 있고, 당업자에게 아미드 결합 형성 반응에 사용하는 축합제로서 알려진 시약을 사용하여, 화합물 (8)과 반응시킬 수도 있다.
(공정 9)
공정 9는, 화합물 (8)과 화합물 (9)를 반응시켜서 화합물 (10)을 얻는 공정이다.
화합물 (9)의 사용량은, 화합물 (8) 1몰에 대해서, 바람직하게는 1 내지 10몰이며, 보다 바람직하게는 1 내지 3몰이다.
공정 9는, 반응을 용매 중에서 행할 수도 있고, 무용매로 행할 수도 있다. 용매는, 반응에 영향을 주지 않는 용매이면 한정은 없으며, 바람직하게는 유기 용매이다. 유기 용매로서는, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF), N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO)를 들 수 있다.
공정 9는, 반응을 촉진하기 위해서, 염기를 더 첨가할 수 있다. 염기로서는, 예를 들어 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민(DIPEA), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노넨(DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센(DBU), 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 등의 유기 아민을 들 수 있다.
첨가하는 염기의 양은, 화합물 (8) 1몰에 대해서, 바람직하게는 1 내지 20몰이며, 보다 바람직하게는 1 내지 5몰이다.
공정 9의 반응 온도는, 당업자가 적절히 설정할 수 있다. 반응 온도로서는, 통상 -40 내지 100℃이며, 바람직하게는 -20 내지 20℃이다.
(공정 10)
공정 10은, 화합물 (10)의 탈보호 반응을 행하여, 화합물 (1)을 얻는 공정이다. P3기의 제거 반응은 당업자에게 주지인 방법에 의해 행할 수도 있다(예를 들어, Protective Groups in Organic Synthesis 제4판, T. W. Greene, P. G. M. Wuts저, John Wiley & Sons Inc.(2006년) 등에 기재된 방법).
<화합물 (8)의 제조 방법>
화합물 (8)은, 예를 들어 이하의 방법에 의해 화합물 (11)을 출발 원료로 하여 제조할 수 있다. 일반식 (13), (14) 및 (15)에 있어서, P3은, 화합물 (8)에 있어서의 정의와 동일한 의미이다.
(공정 11)
공정 11은, 화합물 (11)과 아크릴로니트릴을 반응시켜서 화합물 (12)를 얻는 공정이다.
아크릴로니트릴의 사용량은, 화합물 (11) 1몰에 대해서, 바람직하게는 1 내지 10몰이며, 보다 바람직하게는 1 내지 3몰이다.
공정 11은, 반응을 용매 중에서 행할 수도 있고, 무용매로 행할 수도 있다. 용매는, 반응에 영향을 주지 않는 용매이면 한정은 없으며, 바람직하게는 수용매이다.
공정 11은, 반응을 촉진하기 위해서, 염기를 더 첨가할 수 있다. 염기로서는 수산화칼륨 등의 무기 염기를 들 수 있다. 첨가하는 염기의 양은, 화합물 (11) 1몰에 대해서, 바람직하게는 0.8 내지 2몰이다.
공정 11의 반응 온도는, 당업자가 적절히 설정할 수 있다. 반응 온도로서는, 통상 0 내지 100℃이며, 바람직하게는 50 내지 90℃이다.
(공정 12)
공정 12는, 화합물 (12)의 아미노기를 P3기로 보호하고, 화합물 (13)을 얻는 공정이다. 아미노기의 P3기에 의한 보호 반응은 당업자에게 주지인 방법, 예를 들어 Protective Groups in Organic Synthesis 제4판, T. W. Greene, P. G. M. Wuts 저, John Wiley & Sons Inc.(2006년) 등에 기재된 방법에 따라서 행할 수 있다.
(공정 13)
공정 13은, 화합물 (13)의 환화 반응을 행하여, 화합물 (14)를 얻는 공정이다.
공정 13은, 반응을 용매 중에서 행할 수도 있고, 무용매로 행할 수도 있다. 용매는, 반응에 영향을 주지 않는 용매이면 한정은 없으며, 바람직하게는 유기 용매이다. 유기 용매로서는, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란(THF), 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 톨루엔 등을 들 수 있다.
공정 13에서는, 반응을 촉진하기 위해서, 염기를 더 첨가할 수 있다. 염기로서는, 예를 들어 수소화나트륨, 수소화칼륨, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, n-부틸리튬, tert-부톡시칼륨 등을 들 수 있다. 첨가하는 염기의 양은, 화합물 (13) 1몰에 대해서, 바람직하게는 1 내지 3몰이다.
공정 13의 반응 온도는, 당업자가 적절히 설정할 수 있다. 반응 온도로서는, 통상 20 내지 150℃이며, 바람직하게는 50 내지 100℃이다.
(공정 14)
공정 14는, 화합물 (14)와 히드라진을 반응시켜서 화합물 (15)를 얻는 공정이다.
공정 14는, 반응을 용매 중에서 행할 수도 있고, 무용매로 행할 수도 있다. 용매는, 반응에 영향을 주지 않는 용매이면 한정은 없으며, 바람직하게는 유기 용매이다. 유기 용매로서는, 에탄올, n-프로판올, n-부탄올 등을 들 수 있다.
공정 14에서는, 반응을 촉진하기 위해서, 산을 더 첨가할 수 있다. 산으로서는, 예를 들어 아세트산, 염산, 황산 등을 들 수 있다. 첨가하는 산의 양은, 화합물 (14) 1몰에 대해서, 바람직하게는 1 내지 10몰이다.
공정 14의 반응 온도는, 당업자가 적절히 설정할 수 있다. 반응 온도로서는, 통상 20 내지 150℃이며, 바람직하게는 50 내지 120℃이다.
(공정 15)
공정 15는, 화합물 (15)의 아미노기를 P1기로 보호하고, 화합물 (8)을 얻는 공정이다. 아미노기의 P1기에 의한 보호 반응은 당업자에게 주지인 방법, 예를 들어 Protective Groups in Organic Synthesis 제4판, T. W. Greene, P. G. M. Wuts 저, John Wiley & Sons Inc.(2006년) 등에 기재된 방법에 따라서 행할 수 있다.
본 발명의 다른 실시 형태는, 일반식 (Ia)로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염을, 그것을 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 암, 염증성 질환, 알레르기성 질환 또는 만성 호흡기 질환의 치료 또는 예방 방법이다. 여기서, 일반식 (Ia)로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염을 필요로 하는 대상은, 예를 들어 암, 염증성 질환, 알레르기성 질환 또는 만성 호흡기 질환에 이환한 환자이다.
상기 암의 예로서는, 다발성 골수종, 만성 골수성 백혈병, 혈액 종양, 혈액 악성질환, 소아 백혈병, 소아 림프종, 호지킨병, 림프구성 림프종, 피부성 림프종, 급성백혈병, 만성백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 급성 골수구성 백혈병, 만성 골수구성 백혈병, 형질세포 신생물, 림프구양 신생물, 에이즈 관련 암 등의 혈액암; 방광암, 유방암, 결장암, 신장암, 간암, 폐암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 두부 및 경부의 암, 식도암, 담낭암, 난소암, 췌장암, 위암, 자궁경부암, 갑상선암, 전립선암, 편평 상피암을 포함하는 피부의 암, 섬유육종, 횡문근육종, 성상세포종, 신경아세포종, 신경교종 및 신경초종, 흑색종, 정상피종, 기형암, 골육종, 색소성 건피증, 각화극세포종, 갑상선 여포상암, 카포시 육종 등의 고형암을 들 수 있다.
상기 염증성 질환으로서는, 자기 면역 질환을 들 수 있으며, 보다 구체적으로는, 류머티즘 관절염, 건선, 다발성 경화증, 염증성 장질환을 들 수 있다.
상기 만성 호흡기 질환으로서는, 예를 들어 만성 폐색성 폐질환(COPD)을 들 수 있다.
상기 알레르기성 질환으로서는, 예를 들어 아토피성 피부염을 들 수 있다.
일반식 (Ia)로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염을 투여할 때, 다른 약제와 조합하여 투여할 수 있다. 보다 구체적으로는, 일반식 (Ia)로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물과, 상기 다른 약제를 함유하는 다른 조성물을, 별개로 준비하고, 동시에 또는 상이한 시간에 투여할 수 있다. 또한, 일반식 (Ia)로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물이 상기 다른 약제를 더 함유하고 있을 수도 있다.
다른 약제란, 대상이 필요로 하는 약제를 의미하고, 예를 들어 항암제, 항류마티스제, 건선 치료약, 다발성 경화증 치료약, 염증성 장질환 치료약, 만성 폐색성폐질환 치료약, 아토피성 피부염 치료약 등을 들 수 있다.
상기 다른 약제는, 예를 들어 티로신 키나아제 저해제, 면역 체크포인트 저해제, DNA 알킬화제, DNA 합성 저해제, 백금 제제, 대사 길항제, 토포이소머라아제 I 저해제, 토포이소머라아제 II 저해제, 튜불린 작용약, 호르몬 길항약, 아로마타아제 저해제, 분화 유도제, 프로테아솜 저해제, 인지질 키나아제 저해제, 아데노신 데아미나아제 저해제, 혈관신생 저해제, 히스톤 탈아세틸화 효소(HDAC) 저해제, BET 브로모도메인 저해제, 히스톤 데메틸라아제 저해제, 히스톤 메틸트랜스페라아제 저해제, 매트릭스 메탈로프로테아제 저해제, 파르네실트랜스페라아제 저해제, 비스포스포네이트 제제, Hsp90 저해제, 키네신 Eg5 저해제, 세린 트레오닌 키나아제 저해제, 항사이토카인제, 면역 제어제, 면역 조절제, 활성형 비타민 D3 외용제, S1P1 수용체 길항제, 인터페론 제제, 항콜린약, 류코트리엔 길항약, PDE4 저해약, PGD2 수용체 길항제, 호중구 엘라스타아제 저해제, 항히스타민제, 고전적인 비스테로이드성 항염증제(예를 들어, 인도메타신, 이부프로펜 등), 시클로옥시게나아제 저해제(COX-1 선택적 저해제, COX-2 선택적 저해제도 포함함), 산화질소 유리형 비스테로이드성 항염증제, 금제제, 페니실라민, 아미노살리실산 제제, 항말라리아약, 피리미딘 합성 저해약, TNF 저해약, 인터류킨 저해약, 인터류킨 수용체 길항약, 인터류킨약, B 세포 활성화 저해약, 공자극 분자 관련 단백질 제제, MAPK 저해약, 유전자 조절 약, 사이토카인 산생 억제약, TNF-α 변환효소 저해약, 인터류킨-1β 변환효소 저해약, 케모카인 길항약, 치료용 백신, 유전자 치료약, 안티센스 화합물, 프로테아솜 저해약, JAK 저해약, T 세포 저해약, 이노신1인산 탈수소효소(IMPDH) 저해약, 접착 분자 저해약, 탈리도마이드, 카텝신 저해약, 글루코오스-6-인산탈수소효소 저해약, 디히드로오로트산 탈수소효소(DHODH) 저해약, 포스포리파아제 A2 저해약, iNOS 저해약, 미소관 자극약, 미소관 저해약, MHC 클래스 II 길항약, CD4 길항약, CD23 길항약, 류코트리엔 B4 수용체 길항약, 5-리폭시게나아제 저해약, 카텝신 B 저해약, 골형성 자극약, 디펩티딜펩티다아제 저해약, 콜라겐 작동약, 캡사이신 크림, 설파제, 히알루론산 유도체, 황산글루코사민, 아미프릴로스, CD-20 저해약, CD52 저해약, 항천식약, 아토피성 피부염 치료약, 알레르기성 비염 치료약, 오피오이드 수용체 작동제, 면역글로불린, 아세트산 글라티라머, T 세포 수용체 백신, 접착 분자 저해제, 근이완제, 국소마취제, 케타민, 단시간형 및 장시간형의 무스카린 수용체(M1 수용체, M2 수용체, M3 수용체를 포함함) 안타고니스트, 단시간형 및 장시간형의 β 수용체(β1 수용체, β2 수용체, β3 수용체, β4 수용체를 포함함) 아고니스트, 흡입 스테로이드, 경구 스테로이드, β 수용체 아고니스트와 흡입 스테로이드의 배합제, 비타민 유도체, 부신피질 스테로이드제 등을 들 수 있다.
상기 다른 약제는, 예를 들어 시스플라틴, 독소루비신, 탁소테레, 탁솔, 에토포시드, 이리노테칸, 토포테칸, 파클리탁셀, 도세탁셀, 에포틸론, 타목시펜, 5-플루오로우라실, 핑골리모드, 메토트렉세이트, 테모졸로마이드, 시클로포스파미드, SCH 66336, R115777, L778,123, BMS 214662, 게피티닙, 에를로티닙, 파니투무맙, 아파티닙, 다사티닙, 보수티닙, 반데타닙, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 렌바티닙, 라파티닙, 닌테다닙, 닐로티닙, 크리조티닙, 세리티닙, 알렉티닙, 이브루티닙, 이마티닙, 소라페닙, 베무라페닙, 다브라페닙, 트라메티닙, 팔보시클립, 인터페론 알파-2b, 시타라빈(ara-C라고도 함), 아드리아마이신, 사이톡산, 겜시타빈, 우라실 머스타드, 클로르메틴, 이포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 피포브로만, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌티오포스포아민, 오파투무맙, 부술판, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카르바진, 플록스우리딘, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 레고라페닙, 라무시루맙, 인산플루다라빈, 옥살리플라틴, 폴리네이트, 펜토스타틴, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미트라마이신, 데옥시코포르마이신, 마이토마이신-C, L-아스파라기나아제, 테니포시드, 17α-에티닐에스트라디올, 디에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 프로피온산드로모스타놀론, 테스토락톤, 아세트산메게스트롤, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 프레드니솔론, 클로로트리아니센, 히드록시프로게스테론, 아미노글루테티미드, 에스트라무스틴, 아세트산메드록시프로게스테론, 아세트산류프롤리드, 플루타미드, 토레미펜, 고세렐린, 카르보플라틴, 히드록시 요소, 암사크린, 프로카르바진, 미토테인, 미톡산트론, 레바미솔, 나벨벤, 아나스트로졸, 레트라졸, 카페시타빈, 랄록시펜, 드로록시펜, 헥사메틸멜라민, 베바시주맙, 오말리주맙, 메폴리주맙, 겜투주맙 오조가마이신, 모가물리주맙, 퍼투주맙, 오크렐리주맙, 알렘투주맙, 이노투주맙, 토시투모맙, 보르테조밉, 이브리투모맙 티욱세탄, 삼산화비소, 비노렐빈, 포르피머, 티오테파, 알트레타민, 트라스투주맙, 레트로졸, 풀베스트란트, 엑세메스탄, 리툭시맙, 세툭시맙, 바실릭시맙, 니볼루맙, 이필리무맙, 펨브롤리주맙, 두르발루맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 알코페낙, 아세클로페낙, 설린닥, 톨메틴, 에토돌락, 페노프로펜, 티아프로펜산, 메클로페남산, 멜록시캄, 테녹시캄, 로르녹시캄, 나부메톤, 아세트아미노펜, 페나세틴, 에텐자미드, 술피린, 안티피린, 미그레닌, 아스피린, 메페남산, 플루페남산, 페닐부타존, 인도메타신, 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 플루르비프로펜, 펜부펜, 프라노프로펜, 플록타페닌, 피록시캄, 에피리졸, 염산티아라미드, 잘토프로펜, 메실산가벡세이트, 메실산카모스타트, 울리나스타틴, 콜히친, 프로베네시드, 술핀피라존, 벤즈브로마론, 알로푸리놀, 브렌툭시맙 베도틴, 금 티오말산나트륨, 히알루론산나트륨, 아트로핀, 스코폴라민, 모르핀 또는 그의 염(예를 들어, 염산모르핀), 페티딘, 레보르파놀, 옥시모르폰, 살리실산 유도체(예를 들어, 살리실산, 살리실산나트륨, 살리실산메틸), 셀레콕시브, 에토리콕시브, 발데콕시브, 록소프로펜, 오라노핀, D-페니실라민, 술파살라진, 메살라진, 올살라진, 발살라지드, 클로로퀸, 레플루노미드, 타크로리무스, 인플릭시맙, 에타네르셉트, 아달리무맙, 세르톨리주맙 페골, 골리무맙, PASSTNF-α, 가용성 TNF-α 수용체, TNF-α 결합 단백, 항TNF-α 항체, 데노수맙, 아나킨라, 가용성 인터류킨-1 수용체 항체(예를 들어, 릴로나셉트, 카나키누맙), 토실리주맙, 항 인터류킨-6 항체(예를 들어, 토실리주맙), 인터류킨-10, 우스테키누맙, 브리아키누맙, 세쿠키누맙(AIN-457), 익세키주맙(LY-2439821), AMG827, 리툭산, 벨리무맙, 아바타셉트, BMS-582949, 시그널 전달에 관계하는 분자(예를 들어, NF-κ, NF-κB, IKK-1, IKK-2, AP-1)의 저해약(예를 들어, 푸마르산디메틸, 데히드록시메틸에폭시퀴노마이신, DTCM-글루타르이미드(glutarimide), 세스키테르펜 락톤, 레스베라트롤, 커큐민, 디인돌리메탄 노스카핀, 파르테놀리드, 익사조밉, 카르필조밉(Carfilzomib), 델란조밉(Delanzomib), 마리조밉(Marizomib), MLN-4924, IMD-2560, IMD-0354, IMD-1041, BAY-11-7082, BAY-11-7085, MLN120B, BMS-345541, SC-514, PS-1145 데노수맙, 보리노스타트, 로미뎁신, SN-50, T-5224), MAPK 저해약(예를 들어, SCI0469, BIRB796, SB203580, VX-702, 파마피모드(Pamapimod), PH797804, 베무라페닙, 다브라페닙, 트라메티닙, 코비메티닙(Cobimetinib), CC-359, CC-930, 벤타마피모드(Bentamapimod), XG-104), 살리실산 연고, 요소 연고, 이구라티모드, 테토밀라스트, 벨나카산, HMPL-004, IL-8 길항약, CXCR1-CXCR2 듀얼 길항약(예를 들어, 레파릭신), CCR9 길항약(예를 들어, 베르시르논 나트륨 등), 데니류킨 디프티톡스, CCX025, N-{4-클로로-2-[(1-옥시드피리딘-4-일)카르보닐]페닐}-4-(프로판-2-일옥시)벤젠술폰아미드, MCP-1 길항약, 이르베사르탄, TNF-α 백신, ISIS-104838, 나탈리주맙, 베돌리주맙, AJM300, TRK-170, E6007, MX-68, BMS-188667, CKD-461, 리멕솔론, 시클로스포린 A, 미조리빈, 구스페리무스, 시로리무스, 템시롤리무스, 에베로리무스, 항림프 혈청, 건조 술포화 면역글로불린, 에리트로포이에틴, 콜로니 자극인자, 아티프리모드 디히드로클로라이드, 아자티오프린, 인터페론 α, 인터페론 β-1b, 인터페론 β-1a, 토파시티닙, 바리시티닙, 카르필조밉, 룩솔리티닙, 덱사메타손, 헥세스트롤, 메티마졸, 베타메타손, 트리암시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 플루오시놀론 아세토니드, 아세트산코르티손, 히드로코르티손, 플루오로메톨론, 프로피온산베클로메타손, 에스트리올, 마이코페놀레이트 모페틸, 알리카포르센 나트륨, 셀렉틴 저해약, ELAM-1 저해약, VCAM-1 저해약, ICAM-1 저해약, V-85546, 로플루밀라스트, 아프레밀라스트, VAS203, 류마콘, 자놀리무맙, DW-1350, 질류톤, Tyk2 저해약(예를 들어, WO2010/142752에 기재된 화합물 또는 그의 염), 신비스크(hylan G-F 20), 오르토비스크, 아타시셉트, 블리시비모드, 티자니딘, 에페리손, 아플로쿠알론, 바클로펜, 디아제팜(DIAZEPAM), 단트롤렌 나트륨, 비타민 D3 유도체(예를 들어, 5,6-트랜스-콜레칼시페롤, 2,5-히드록시콜레칼시페롤, 1-α-히드록시콜레칼시페롤, 칼시포트리올), 비타민 D2 유도체(예를 들어, 5,6-트랜스-에르고칼시페롤), 염산이소프레날린, 황산살부타몰, 염산프로카테롤, 황산테르부탈린, 염산트리메토퀴놀, 염산툴로부테롤, 황산오르시프레날린, 브롬화수소산페노테롤, 염산에페드린, 브롬화이프라트로퓸, 브롬화옥시트로퓸, 브롬화플루트로퓸, 테오필린, 아미노필린, 크로모글릭산나트륨, 트라닐라스트, 레피리나스트, 암렉사녹스, 이부딜라스트, 케토티펜, 테르페나딘, 메퀴타진, 아젤라스틴 , 염산오자그렐, 프란루카스트 수화물, 세라트로다스트, 시클레소니드, 말레산클로르페니라민, 타르타르산알리메마진, 푸마르산클레마스틴, 염산호모클로르사이클리진, 펙소페나딘, 푸마르산케토티펜, 염산세티리진, 옥사토미드, 에바스틴, 염산에피나스틴, 로라타딘, 트라마돌, 프로메타진, 히드록시진, 호모클로르사이클리진, 사이프로헵타딘, 메퀴타진, 푸마르산에메다스틴, 슈도에페드린, 베실산베포타스틴, 레보세티리진, 올로파타딘염산염, 마이코페놀산모페틸, 다클리주맙, 갈릭시맙, 메트포르민 염산염, 비실리주맙, 아미노프테린, 파조파닙 염산염, 페자키누맙, 룩솔리티닙 인산염, 익세키주맙, 구셀쿠맙, SLx-2119, PRX-167700, 리도카인, 브롬화티오트로퓸, 살메테롤크시나포산염, 푸마르산포르모테롤, 플루티카손프로피온산에스테르, 베클로메타손프로피온산에스테르, 부데소니드, 살메테롤크시나포산염과 플루티카손프로피온산에스테르의 배합제일 수도 있다.
바람직한 다른 약제는, 5-플루오로우라실, 옥살리플라틴 또는 이리노테칸이다.
실시예
이하에, 본 실시 형태에 따른 화합물 또는 그의 약학상 허용되는 염에 대해서, 실시예(실시예 1 내지 95), 참고예(참고예 1 내지 43) 및 시험예(시험예 1 내지 20)를 나타내어 본 발명을 더 상세히 설명하지만, 이들 예시는 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
분취 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제에는, 이하의 장치를 사용하였다.
장치 1: EPCLC-W-Prep 2XY A-Type(YAMAZEN사 제조, 상품명)
장치 2: Purif(등록상표)-compact(Moritex사 제조, 상품명)
장치 3: Prominence 분취 시스템(시마즈세이사쿠쇼사 제조, 상품명)
또한, 분취 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제에서 사용한 고정상은 이하의 것이다.
DIOL 실리카겔: CHROMATOREX(상품명) DIOL MB 100-40/75(후지시리시아가카쿠사 제조)
DNH 실리카겔: CHROMATOREX(상품명) DNH MB 100-40/75(후지시리시아가카쿠사 제조)
ODS 실리카겔: XBridge C18 Prep(상품명), 입자 직경: 5㎛, OBD, 사이즈: 19×150㎜(Waters사 제조)
CSH ODS 실리카겔: XSelect CSH C18 Prep(상품명), 입자 직경: 5㎛, OBD, 사이즈: 19×150㎜(Waters사 제조)
Fluoro-phenyl(플루오로-페닐) 실리카겔: XSelect CSH Prep Fluoro-phenyl(상품명), 입자 직경: 5㎛, OBD, 사이즈: 19×150㎜(Waters사 제조)
동위체의 존재에 의해 질량 스펙트럼의 값이 복수 관측되는 경우에는, m/z가 최소인 것만 기재하였다. 질량 스펙트럼의 이온화 모드의 DUIS란, ESI와 APCI의 믹스 모드이다.
1H-NMR은, 특기하지 않는 한, 테트라메틸실란을 내부 표준(0ppm)으로 하는 화학 이동(δ)으로 표시되고, 커플링 상수(J값)는 ㎐ 단위로 표기한다. 또한, 각 피크의 분열 패턴의 약호는 다음과 같은 의미이다. s: 싱글렛, d: 더블렛, t:트리플렛, q: 콰르텟, br s: 브로드 싱글렛, m: 멀티플렛
실시예 및 참고예 중에 기재되는 약호는 통상, 유기 화학, 약학의 분야에서 일반적으로 사용되는 의미로 사용된다. 각 약호는 구체적으로는 이하와 같이 당업자에게 이해되는 것이다.
ATP: 아데노신 3인산
Boc: tert-부틸옥시카르보닐
Cbz: 벤질옥시카르보닐
CI: 화학 이온화
DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸술폭시드
DPPA: 디페닐포스포릴아지드
DTT: 디티오트레이톨
DUIS: 듀얼 이온 소스
Et: 에틸
FBS: 소 태아 혈청
HEPES: N-2-히드록시에틸피페라진-N'-2-에탄술폰산
MBP: 미엘린 염기 단백
NADPH: 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드인산
PBMC: 말초혈 단핵구
PBS: 인산 완충 염화나트륨 수용액
TBS: tert-부틸디메틸실릴
TEA: 트리에틸아민
THF: 테트라히드로푸란
Tris: 트리스히드록시메틸아미노메탄
(
실시예
1)
6,6-디메틸-N-페닐-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-1)
참고예 4와 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 101㎎(0.229mmol)의 1,4-디옥산 3㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, DIPEA 0.116㎖(0.679mmol), 아닐린 0.062㎖(0.68mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 100℃에서 1시간 반응시켰다. 이어서, 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 농축 잔사에 메탄올 2㎖, 2-아미노에탄올 0.068㎖(1.1mmol)를 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 1시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 농축 잔사에 아세트산에틸 5㎖를 첨가하고, 5％ 인산2수소칼륨 수용액 5㎖로 2회 세정하였다. 얻어진 전체 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 5㎖, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다.
얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, 실리카겔, 용출 용매; 아세트산에틸:메탄올=100:0→88:12(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 디클로로메탄을 첨가해 용해시킨 후, n-헥산을 첨가하여 고체를 석출시켰다. 얻어진 고체를 여과 취출하고, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 77.2㎎(수율 79％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 426[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.27 & 11.86(br s, total(토털) 1H), 9.83-9.42(m, 1H), 8.22-7.91(m, 1H), 7.56-7.47(m, 2H), 7.26-7.16(m, 2H), 6.96-6.88(m, 1H), 4.64(br s, 2H), 2.55-2.40(m, 2H), 2.28-2.13(m, 2H), 1.94-1.74(m, 2H), 1.67(br s, 6H), 0.09(s, 9H).
(
실시예
2)
6,6-디메틸-N-(p-톨릴)-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-25)
참고예 4와 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 121㎎(0.274mmol)의 1,4-디옥산 2㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, DIPEA 0.15㎖(0.86mmol), p-톨루이딘 92.6㎎(0.864mmol)을 실온에서 첨가하고, 교반하면서 90℃에서 1.5시간 반응시켰다. 이어서, 반응액을 실온까지 냉각하고, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.15㎖(1.4mmol)를 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 4시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 아세트산에틸을 첨가하고, 5％ 황산수소칼륨 수용액으로 세정하였다. 유기층과 수층을 분액한 후, 수층을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 2, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=70:30→50:50→40:60(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 아세트산에틸에 용해시킨 후, n-헥산을 첨가해 석출시킨 고체를 여과 취출하고, n-헥산으로 세정하고 나서 감압 건조함으로써, 표기 화합물 93.6㎎(수율 78％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 440[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.25 & 11.76(br s, total 1H), 9.75-9.45(m, 1H), 8.13-7.84(m, 1H), 7.42-7.36(m, 2H), 7.05-6.99(m, 2H), 4.62(br s, 2H), 2.54-2.41(m, 2H), 2.28-2.12(m, 5H), 1.92-1.74(m, 2H), 1.66(br s, 6H), 0.09(s, 9H).
(
실시예
3)
N-(4-메톡시페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-79)
참고예 4와 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 126㎎(0.286mmol)의 1,4-디옥산 2㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, DIPEA 0.18㎖(1.0mmol), 4-메톡시아닐린 121㎎(0.984mmol)을 실온에서 첨가하고, 교반하면서 90℃에서 1.5시간 반응시켰다. 이어서, 반응액을 실온까지 냉각하고, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.16㎖(1.5mmol)를 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 14.5시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 아세트산에틸을 첨가하고, 5％ 황산수소칼륨 수용액으로 세정하였다. 유기층과 수층을 분액한 후, 수층을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 2, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=70:30→50:50→40:60(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 아세트산에틸에 용해시킨 후, n-헥산을 첨가해 석출시킨 고체를 여과 취출하고, n-헥산으로 세정하고 나서 감압 건조함으로써, 표기 화합물 106㎎(수율 81％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 456[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.47-11.54(m, 1H), 9.58(br s, 1H), 7.94(br s, 1H), 7.43-7.34(m, 2H), 6.85-6.76(m, 2H), 4.59(s, 2H), 3.70(s, 3H), 2.54-2.41(m, 2H), 2.27-2.13(m, 2H), 1.90-1.74(m, 2H), 1.66(s, 6H), 0.09(s, 9H).
(
실시예
4)
N-(4-플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-7)
참고예 4와 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 119㎎(0.270mmol)의 1,4-디옥산 2㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, DIPEA 0.15㎖(0.86mmol), 4-플루오로아닐린 0.080㎖(0.83mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 90℃에서 2시간 반응시켰다. 이어서, 반응액을 실온까지 냉각하고, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.15㎖(1.4mmol)를 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 2시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 아세트산에틸을 첨가하고, 5％ 황산수소칼륨 수용액으로 세정하였다. 유기층과 수층을 분액한 후, 수층을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 2, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=70:30→50:50(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 아세트산에틸에 용해시킨 후, n-헥산을 첨가해 석출시킨 고체를 여과 취출하고, n-헥산으로 세정하고 나서 감압 건조함으로써, 표기 화합물 95.9㎎(수율 80％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 444[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.27 & 11.76(br s, total 1H), 9.71-9.52(m, 1H), 8.24-8.05(m, 1H), 7.57-7.45(m, 2H), 7.11-7.00(m, 2H), 4.71-4.52(m, 2H), 2.55-2.40(m, 2H), 2.28-2.12(m, 2H), 1.92-1.74(m, 2H), 1.73-1.57(m, 6H), 0.09(s, 9H).
(
실시예
5)
6,6-디메틸-N-(피리딘-3-일)-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-1019)
참고예 4와 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 123㎎(0.278mmol)의 1,4-디옥산 2㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, DIPEA 0.15㎖(0.86mmol), 피리딘-3-아민 79.7㎎(0.847mmol)을 실온에서 첨가하고, 교반하면서 90℃에서 5시간 반응시켰다. 이어서, 반응액을 실온까지 냉각하고, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.15㎖(1.4mmol)를 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 1.5시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 아세트산에틸을 첨가하고, 5％ 황산수소칼륨 수용액으로 세정하였다. 유기층과 수층을 분액한 후, 수층을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 2, 실리카겔, 용출 용매; 디클로로메탄:메탄올=99:1→98:2→97:3→95:5(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 2, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=50:50→30:70(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 3, ODS 실리카겔, 용출 용매; 아세토니트릴: 1mM 인산수소2칼륨 수용액=40:60(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하여 아세토니트릴을 증류 제거하였다. 얻어진 농축 잔사를 아세트산에틸로 3회 추출하고, 이어서 전체 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 아세트산에틸에 용해시킨 후, n-헥산을 첨가해 석출시킨 고체를 여과 취출하고, n-헥산으로 세정하고 나서 감압 건조함으로써, 표기 화합물 34.5㎎(수율 29％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 427[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.29 & 11.66(br s, total 1H), 9.60(s, 1H), 8.77-8.64(m, 1H), 8.44-8.25(m, 1H), 8.18-8.11(m, 1H), 7.98-7.91(m, 1H), 7.26(dd, J = 4.6, 8.3㎐, 1H), 4.74-4.57(m, 2H), 2.57-2.41(m, 2H), 2.28-2.13(m, 2H), 1.92-1.75(m, 2H), 1.74-1.59(m, 6H), 0.09(s, 9H).
(
실시예
6)
N-(2-플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-3)
참고예 4와 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 118㎎(0.267mmol)의 1,4-디옥산 2㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, DIPEA 0.15㎖(0.86mmol), 2-플루오로아닐린 0.080㎖(0.83mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 90℃에서 9시간 반응시켰다. 이어서, 반응액을 실온까지 냉각하고, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.15㎖(1.4mmol)를 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 2.5시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 아세트산에틸을 첨가하고, 5％ 황산수소칼륨 수용액으로 세정하였다. 유기층과 수층을 분액한 후, 수층을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 2, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=70:30→50:50(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 아세트산에틸에 용해시킨 후, n-헥산을 첨가해 석출시킨 고체를 여과 취출하고, n-헥산으로 세정하고 나서 감압 건조함으로써, 표기 화합물 62.2㎎(수율 53％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 444[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.27 & 11.85(br s, total 1H), 9.80-9.50(m, 1H), 7.91-7.69(m, 1H), 7.68-7.47(m, 1H), 7.24-7.03(m, 3H), 4.74-4.51(m, 2H), 2.56-2.39(m, 2H), 2.28-2.13(m, 2H), 1.93-1.74(m, 2H), 1.72-1.57(m, 6H), 0.09(s, 9H).
(
실시예
7)
6,6-디메틸-N-(o-톨릴)-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-21)
참고예 4와 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 117㎎(0.265mmol)의 1,4-디옥산 2㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, DIPEA 0.15㎖(0.86mmol), o-톨루이딘 0.090㎖(0.84mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 90℃에서 5시간 반응시켰다. 이어서, 반응액을 실온까지 냉각하고, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.15㎖(1.4mmol)를 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 1.5시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 아세트산에틸을 첨가하고, 5％ 황산수소칼륨 수용액으로 세정하였다. 유기층과 수층을 분액한 후, 수층을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과하고, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 2, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=70:30→50:50(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 아세트산에틸에 용해시킨 후, n-헥산을 첨가해 석출시킨 고체를 여과 취출하고, n-헥산으로 세정하고 나서 감압 건조함으로써, 표기 화합물 97.7㎎(수율 84％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 440[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.26 & 11.83(br s, total 1H), 9.73-9.49(m, 1H), 7.76-7.54(m, 1H), 7.34-7.21(m, 1H), 7.19-7.07(m, 2H), 7.02(dt, J = 1.2, 7.4㎐, 1H), 4.71-4.52(m, 2H), 2.54-2.40(m, 2H), 2.27-2.12(m, 5H), 1.93-1.73(m, 2H), 1.72-1.54(m, 6H), 0.09(s, 9H).
(
실시예
8)
6,6-디메틸-N-(m-톨릴)-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-23)
참고예 4와 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 105㎎(0.238mmol)의 1,4-디옥산 2㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, DIPEA 0.13㎖(0.75mmol), m-톨루이딘 0.080㎖(0.74mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 90℃에서 2시간 반응시켰다. 이어서, 반응액을 실온까지 냉각하고, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.13㎖(1.2mmol)를 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 1.5시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 아세트산에틸을 첨가하고, 5％ 황산수소칼륨 수용액으로 세정하였다. 유기층과 수층을 분액한 후, 수층을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 2, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=70:30→50:50(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 아세트산에틸에 용해시킨 후, n-헥산을 첨가해 석출시킨 고체를 여과 취출하고, n-헥산으로 세정하고 나서 감압 건조함으로써, 표기 화합물 90.1㎎(수율 86％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 440[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.26 & 11.71(br s, total 1H), 9.64-9.51(m, 1H), 8.09-7.91(m, 1H), 7.39-7.35(m, 1H), 7.34-7.26(m, 1H), 7.09(t, J = 7.8㎐, 1H), 6.77-6.71(m, 1H), 4.70-4.52(m, 2H), 2.54-2.42(m, 2H), 2.29-2.13(m, 5H), 1.92-1.73(m, 2H), 1.73-1.58(m, 6H), 0.14-0.05(m, 9H).
(
실시예
9)
N-([1,1'-비페닐]-3-일)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-71)
참고예 4와 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 101㎎(0.230mmol)의 1,4-디옥산 2㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, DIPEA 0.13㎖(0.75mmol), [1,1'-비페닐]-3-아민 119㎎(0.700mmol)을 실온에서 첨가하고, 교반하면서 90℃에서 4시간 반응시켰다. 이어서, 반응액을 실온까지 냉각하고, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.13㎖(1.2mmol)를 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 1.5시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 아세트산에틸을 첨가하고, 5％ 황산수소칼륨 수용액으로 세정하였다. 유기층과 수층을 분액한 후, 수층을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 아세트산에틸/n-헥산 혼합 용매에 현탁시켜서, 실온에서 교반한 후, 녹아남은 고체를 여과 취출하고, n-헥산으로 세정하고 나서 감압 건조함으로써, 표기 화합물 92.4㎎(수율 80％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 502[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.28 & 11.71(br s, total 1H), 9.60(s, 1H), 8.20(br s, 1H), 7.84(t, J = 1.8㎐, 1H), 7.66-7.54(m, 3H), 7.51-7.43(m, 2H), 7.39-7.28(m, 2H), 7.25-7.19(m, 1H), 4.67(br s, 2H), 2.56-2.40(m, 2H), 2.29-2.13(m, 2H), 1.93-1.75(m, 2H), 1.69(br s, 6H), 0.10(s, 9H).
(
실시예
10)
N-(3-플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-5)
참고예 4와 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 102㎎(0.231mmol)의 1,4-디옥산 2㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, DIPEA 0.13㎖(0.75mmol), 3-플루오로아닐린 0.070㎖(0.72mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 90℃에서 3.5시간 반응시켰다. 이어서, 반응액을 실온까지 냉각하고, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.13㎖(1.2mmol)를 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 1.5시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 아세트산에틸을 첨가하고, 5％ 황산수소칼륨 수용액으로 세정하였다. 유기층과 수층을 분액한 후, 수층을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 2, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=75:25→50:50(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 아세트산에틸에 용해시킨 후, n-헥산을 첨가해 석출시킨 고체를 여과 취출하고, n-헥산으로 세정하고 나서 감압 건조함으로써, 표기 화합물 70.6㎎(수율 69％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 444[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.28 & 11.68(s, total 1H), 9.59(s, 1H), 8.39-8.24(m, 1H), 7.49(td, J = 2.2, 12.4㎐, 1H), 7.38-7.31(m, 1H), 7.28-7.19(m, 1H), 6.76-6.68(m, 1H), 4.70-4.56(m, 2H), 2.54-2.41(m, 2H), 2.28-2.14(m, 2H), 1.92-1.74(m, 2H), 1.72-1.60(m, 6H), 0.15-0.05(m, 9H).
(
실시예
11)
N-(3-클로로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-11)
참고예 4와 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 108㎎(0.245mmol)의 1,4-디옥산 2㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, DIPEA 0.13㎖(0.75mmol), 3-클로로아닐린 0.080㎖(0.76mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 90℃에서 4시간 반응시켰다. 이어서, 반응액을 실온까지 냉각하고, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.14㎖(1.3mmol)를 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 13.5시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 아세트산에틸을 첨가하고, 5％ 황산수소칼륨 수용액으로 세정하였다. 유기층과 수층을 분액한 후, 수층을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 2, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=75:25→50:50(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 아세트산에틸에 용해시킨 후, n-헥산을 첨가해 석출시킨 고체를 여과 취출하고, n-헥산으로 세정하고 나서 감압 건조함으로써, 표기 화합물 93.0㎎(수율 82％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 460[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.28 & 11.67(s, total 1H), 9.64-9.55(m, 1H), 8.38-8.24(m, 1H), 7.72(t, J = 2.1㎐, 1H), 7.53-7.44(m, 1H), 7.24(t, J = 8.0, 1H), 6.96(ddd, J = 0.8, 2.1, 8.0㎐, 1H), 4.70-4.56(m, 2H), 2.56-2.40(m, 2H), 2.28-2.14(m, 2H), 1.92-1.74(m, 2H), 1.72-1.59(m, 6H), 0.15-0.03(m, 9H).
(
실시예
12)
N-(2-메톡시페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-75)
참고예 4와 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 105㎎(0.238mmol)의 1,4-디옥산 2㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, DIPEA 0.13㎖(0.75mmol), 2-메톡시아닐린 0.13㎖(1.2mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 90℃에서 3.5시간 반응시켰다. 이어서, 반응액을 실온까지 냉각하고, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.13㎖(1.2mmol)를 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 1.5시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 아세트산에틸을 첨가하고, 5％ 황산수소칼륨 수용액으로 세정하였다. 유기층과 수층을 분액한 후, 수층을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 2, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=75:25→50:50(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 아세트산에틸에 용해시킨 후, n-헥산을 첨가해 석출시킨 고체를 여과 취출하고, n-헥산으로 세정하고 나서 감압 건조함으로써, 표기 화합물 94.1㎎(수율 87％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 456[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.30 & 11.93(br s, total 1H), 9.85-9.52(m, 1H), 8.05-7.85(m, 1H), 7.11(s, 1H), 7.01(dd, J = 1.4, 8.0㎐, 1H), 6.99-6.92(m, 1H), 6.88(dt, J = 1.4, 7.6㎐, 1H), 4.53(br s, 2H), 3.84(s, 3H), 2.57-2.40(m, 2H), 2.28-2.13(m, 2H), 1.93-1.75(m, 2H), 1.68(br s, 6H), 0.10(s, 9H).
(
실시예
13)
N-(2-클로로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-9)
참고예 4와 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 106㎎(0.239mmol)의 1,4-디옥산 2㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, DIPEA 0.13㎖(0.75mmol), 2-클로로아닐린 0.13㎖(1.2mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 90℃에서 15시간 반응시켰다. 이어서, 반응액을 실온까지 냉각하고, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.13㎖(1.2mmol)를 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 1.5시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 아세트산에틸을 첨가하고, 5％ 황산수소칼륨 수용액으로 세정하였다. 유기층과 수층을 분액한 후, 수층을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 2, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=75:25→50:50(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 아세트산에틸에 용해시킨 후, n-헥산을 첨가해 석출시킨 고체를 여과 취출하고, n-헥산으로 세정하고 나서 감압 건조함으로써 담황색 고체를 얻었다.
얻어진 고체를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 3, ODS 실리카겔, 용출 용매; 아세토니트릴: 1mM 인산수소2칼륨 수용액=50:50(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하여 아세토니트릴을 증류 제거하였다. 얻어진 농축 잔사를 아세트산에틸로 3회 추출하고, 이어서 전체 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 아세트산에틸에 용해시킨 후, n-헥산을 첨가해 석출시킨 고체를 여과 취출하고, n-헥산으로 세정하고 나서 감압 건조함으로써, 표기 화합물 36.5㎎(수율 33％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 460[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.29 & 11.86(br s, total 1H), 9.62(br s, 1H), 7.85-7.52(m, 2H), 7.45(dd, J = 1.4, 8.0㎐, 1H), 7.32-7.23(m, 1H), 7.15-7.05(m, 1H), 4.62(br s, 2H), 2.58-2.39(m, 2H), 2.26-2.14(m, 2H), 1.89-1.74(m, 2H), 1.67(s, 6H), 0.09(s, 9H).
(
실시예
14)
N-([1,1'-비페닐]-2-일)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-69)
참고예 4와 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 150㎎(0.340mmol)의 DMF 3㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, DIPEA 0.304㎖(1.70mmol), [1,1'-비페닐]-2-아민 173㎎(1.02mmol)을 실온에서 첨가하고, 교반하면서 80℃에서 2시간, 실온에서 18시간 반응시켰다. 이어서, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.162㎖(1.70mmol)를 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 2시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=75:25→50:50(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 아세트산에틸에 용해시킨 후, n-헥산을 첨가해 석출시킨 고체를 여과 취출하고, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 53㎎(수율 31％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 502[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.20 & 11.70(br s, total 1H), 9.54(s, 1H), 7.67-7.37(m, 6H), 7.35-7.15(m, 4H), 4.43-4.20(m, 2H), 2.57-2.39(m, 2H), 2.26-2.11(m, 2H), 1.92-1.72(m, 2H), 1.49(s, 6H), 0.08(s, 9H).
(
실시예
15)
6,6-디메틸-N-(피리딘-2-일)-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-1007)
참고예 4와 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 129㎎(0.293mmol)의 1,4-디옥산 2㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, DIPEA 0.16㎖(0.92mmol), 피리딘-2-아민 90.7㎎(0.964mmol)을 실온에서 첨가하고, 교반하면서 90℃에서 10.5시간 반응시켰다. 이어서, 반응액을 실온까지 냉각하고, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.16㎖(1.5mmol)를 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 1.5시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 아세트산에틸을 첨가하고, 5％ 황산수소칼륨 수용액으로 세정하였다. 유기층과 수층을 분액한 후, 수층을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 아세트산에틸/n-헥산 혼합 용매를 첨가하고, 초음파 처리 후, 불용물을 여과 취출하였다. 여과 취출한 고체를 n-헥산으로 세정하고 나서 감압 건조하고, 박 황색 고체를 얻었다.
얻어진 고체를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 3, ODS 실리카겔, 용출 용매; 아세토니트릴:1mM 인산수소2칼륨 수용액=40:60→80:20(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하여 아세토니트릴을 증류 제거하였다. 얻어진 농축 잔사를 아세트산에틸로 3회 추출하고, 이어서 전체 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 아세트산에틸/n-헥산 혼합 용매에 현탁시켜서, 실온에서 교반한 후, 녹아남은 고체를 여과 취출하였다. 여과 취출한 고체를 n-헥산으로 세정하고 나서 감압 건조함으로써, 표기 화합물 49.9㎎(수율 40％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 427[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.27 & 11.79(br s, total 1H), 9.60(br s, 1H), 8.31(br s, 1H), 8.22(ddd, J = 0.9, 1.9, 4.9, 1H), 7.89-7.84(m, 1H), 7.72-7.64(m, 1H), 6.97(ddd, J = 0.9, 4.9, 7.2㎐, 1H), 4.78-4.59(m, 2H), 2.57-2.40(m, 2H), 2.28-2.13(m, 2H), 1.92-1.75(m, 2H), 1.69(br s, 6H), 0.09(s, 9H).
(
실시예
16)
N-(2-에틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-27)
참고예 4와 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 105㎎(0.238mmol) 및 DIPEA 0.20㎖(1.2mmol)의 1,4-디옥산 3㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, 2-에틸아닐린 0.085㎖(0.69mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 100℃에서 2시간 반응시켰다. 이어서, 반응액을 실온까지 냉각하고, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.13㎖(1.2mmol)를 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 1시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 5％ 황산수소칼륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 2, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=80:20→30:70(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 3, ODS 실리카겔, 용출 용매; 아세토니트릴: 1mM 인산수소2칼륨 수용액=35:65→55:45(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분에 아세트산에틸 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 분액하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 아세트산에틸을 첨가해 용해한 후, n-헥산을 첨가해 석출한 고체를 여취, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 17.6㎎(수율 16％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 454[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.26 & 11.76(br s, total 1H), 9.62-9.53(m, 1H), 7.71-7.53(m, 1H), 7.29-7.16(m, 2H), 7.15-7.06(m, 2H), 4.66-4.52(m, 2H), 2.59(q, J = 7.6㎐, 2H), 2.54-2.40(m, 2H), 2.27-2.13(m, 2H), 1.92-1.74(m, 2H), 1.71-1.57(m, 6H), 1.13(t, J = 7.6㎐, 3H), 0.09(s, 9H).
(
실시예
17)
N-(2,6-디메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-381)
참고예 4와 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 100㎎(0.227mmol)의 1,4-디옥산 3㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, DIPEA 0.101㎖(0.566mmol), 2,6-디메틸 아닐린 0.042㎖(0.34mmol)를 실온에서 첨가하고, 100℃에서 7시간 반응시켰다. 이어서, 반응액을 실온까지 냉각해서 20시간 반응시켰다. 또한, 마이크로웨이브 반응 장치에서 150℃에서 1시간 반응시켰다. 그 후, 반응액을 실온까지 냉각하고, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.053㎖(0.56mmol)를 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 1시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 전체 유기층은 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=75:25→49:51(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, 실리카겔, 용출 용매; 1,2-디클로로에탄:메탄올=98:2→90:10(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 아세트산에틸을 첨가해 용해시킨 후, n-헥산을 첨가해 석출한 고체를 여과 취출하고, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 14.7㎎(수율 14％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 454[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.25 & 11.74(br s, total 1H), 9.55(br s, 1H), 7.62-7.40(m, 1H), 7.08-6.97(m, 3H), 4.68-4.48(m, 2H), 2.58-2.39(m, 2H), 2.27-2.08(m, 8H), 1.93-1.73(m, 2H), 1.71-1.54(m, 6H), 0.09(s, 9H).
(
실시예
18)
N-(2,3-디플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-99)
참고예 4와 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 100㎎(0.227mmol)의 1,4-디옥산 2㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, DIPEA 0.120㎖(0.689mmol), 2,3-디플루오로아닐린 100㎎(0.775mmol)을 실온에서 첨가하고, 교반하면서 90℃에서 3시간 반응시킨 후, 마이크로웨이브 반응 장치에 의해, 150℃에서 2시간 반응시켰다. 이어서, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.120㎖(1.10mmol)를 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 2시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 아세트산에틸을 첨가하고, 5％ 황산수소칼륨 수용액으로 세정하였다. 유기층과 수층을 분액한 후, 수층을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=60:40→20:80(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 3, ODS 실리카겔, 용출 용매; 아세토니트릴: 1mM 인산2수소칼륨 수용액=50:50(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 메탄올을 첨가해 용해한 후, 물을 첨가해 석출한 고체를 여취, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 13.0㎎(수율 12％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 462[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.27 & 11.74(br s, total 1H), 9.63(s, 1H), 8.29-7.91(m, 1H), 7.42-7.24(m, 1H), 7.17-7.05(m, 2H), 4.64(br s, 2H), 2.59-2.39(m, 2H), 2.27-2.12(m, 2H), 1.92-1.73(m, 2H), 1.65(s, 6H), 0.09(s, 9H).
(
실시예
19)
N-(2,3-디메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-375)
참고예 4와 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 100㎎(0.227mmol)의 1,4-디옥산 2㎖ 용액에, DIPEA 0.120㎖(0.689mmol), 2,3-디메틸 아닐린 82.0㎎(0.677mmol)을 실온에서 첨가하고, 마이크로웨이브 반응 장치에 의해, 170℃에서 1시간 반응시켰다. 이어서, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.120㎖(1.10mmol)를 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 16시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 아세트산에틸을 첨가하고, 5％ 황산수소칼륨 수용액으로 세정하였다. 유기층과 수층을 분액한 후, 수층을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=60:40→20:80(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 3, Fluoro-phenyl 실리카겔, 용출 용매; 아세토니트릴:1mM 인산2수소칼륨 수용액=40:60(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 메탄올을 첨가해 용해한 후, 물을 첨가해 석출한 고체를 여취, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 12.3㎎(수율 12％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 454[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.25 & 11.74(br s, total 1H), 9.64-9.51(m, 1H), 7.80-7.62(m, 1H), 7.10-6.92(m, 3H), 4.68-4.54(m, 2H), 2.56-2.40(m, 2H), 2.29-2.13(m, 5H), 2.05(s, 3H), 1.91-1.73(m, 2H), 1.71-1.56(m, 6H), 0.09(s, 9H).
(
실시예
20)
N-(2-플루오로-6-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-129)
참고예 4와 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 133㎎(0.301mmol[순도를 100％로 한 경우의 계산값])의 1,4-디옥산 2㎖ 용액에, DIPEA 0.21㎖(1.2mmol), 2-플루오로-6-메틸아닐린151㎎(1.21mmol)을 실온에서 첨가하고, 교반하면서 90℃에서 4시간 반응시킨 후, 마이크로웨이브 반응 장치에서 160℃에서 1시간 반응시켰다. 이어서, 반응액을 실온까지 냉각하고, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.17㎖(1.6mmol)를 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 17.5시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 아세트산에틸을 첨가하고, 5％ 황산수소칼륨 수용액으로 세정하였다. 유기층과 수층을 분액한 후, 수층을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다.
얻어진 농축 잔사를 아세트산에틸/n-헥산 혼합 용매에 현탁시켜서, 실온에서 교반한 후에 녹아남은 고체를 여과 취출하고, n-헥산으로 세정하고 나서 감압 건조함으로써, 담황색 고체(약 110㎎)을 얻었다. 얻어진 고체를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 3, ODS 실리카겔, 용출 용매; 아세토니트릴:1mM 인산 수소2칼륨 수용액=50:50→80:20(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축해서 아세토니트릴을 증류 제거하였다. 얻어진 농축 잔사를 아세트산에틸로 3회 추출하고, 이어서 전체 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 아세트산에틸로 용해시킨 후, n-헥산을 첨가해 석출시킨 고체를 여과 취출하고, n-헥산으로 세정하고 나서 감압 건조함으로써, 표기 화합물 33.4㎎(수율 24％[원료의 순도를 100％로 한 경우의 계산값])을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 458[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.26 & 11.69(s, total 1H), 9.62-9.52(m, 1H), 7.79-7.63(m, 1H), 7.18-7.09(m, 1H), 7.06-6.97(m, 2H), 4.68-4.50(m, 2H), 2.57-2.40(m, 2H), 2.28-2.13(m, 5H), 1.93-1.72(m, 2H), 1.71-1.54(m, 6H), 0.17-0.03(m, 9H).
(
실시예
21)
N-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-87)
참고예 4와 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 111㎎(0.251mmol[순도를 100％로 한 경우의 계산값])의 1,4-디옥산 2㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, DIPEA 0.14㎖(0.80mmol), 2-(디플루오로메톡시)아닐린 0.10㎖(0.80mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 100℃에서 9.5시간 반응시켰다. 이어서, 반응액을 실온까지 냉각하고, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.14㎖(1.3mmol)를 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 2시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 아세트산에틸을 첨가하고, 5％ 황산수소칼륨 수용액으로 세정하였다. 유기층과 수층을 분액한 후, 수층을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 2, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=80:20→65:35→50:50(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 2, 실리카겔, 용출 용매; 디클로로메탄:메탄올=100:0→99:1→98:2→97:3(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 아세트산에틸에 용해시킨 후, n-헥산을 첨가해 석출시킨 고체를 여과 취출하고, n-헥산으로 세정하고 나서 감압 건조함으로써, 표기 화합물 62.9㎎(수율 51％[원료의 순도를 100％로 한 경우의 계산값])을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 492[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.28 & 11.82(br s, total 1H), 9.62(br s, 1H), 7.83-7.43(m, 2H), 7.26-6.80(m, 4H), 4.59(br s, 2H), 2.57-2.40(m, 2H), 2.26-2.13(m, 2H), 1.91-1.74(m, 2H), 1.66(s, 6H), 0.09(s, 9H).
(
실시예
22)
N-(2-에톡시페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-81)
참고예 4와 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 108㎎(0.245mmol)의 1,4-디옥산 3㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, DPEA 0.215㎖(1.23mmol), 2-에톡시아닐린 0.100㎖(0.765mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 100℃에서 3시간 반응시켰다. 이어서, 반응액을 실온까지 냉각하고, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.135㎖(1.24mmol)를 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 1시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 5％ 황산수소칼륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 2, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=90:10→50:50(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 3, ODS 실리카겔, 용출 용매; 아세토니트릴:1mM 인산수소2칼륨 수용액=60:40→80:20(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분에 아세트산에틸 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해 분액하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 아세트산에틸을 첨가해 용해시킨 후, n-헥산을 첨가해 석출한 고체를 여과 취출하고, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 52.3㎎(수율 45％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 470[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.31 & 11.84(br s, total 1H), 9.65(br s, 1H), 8.05-7.96(m, 1H), 7.20(s, 1H), 7.02-6.97(m, 1H), 6.96-6.84(m, 2H), 4.63-4.45(m, 2H), 4.14-4.02(m, 2H), 2.55-2.40(m, 2H), 2.29-2.11(m, 2H), 1.94-1.59(m, 8H), 1.38(t, J = 7.0㎐, 3H), 0.08(s, 9H).
(
실시예
23)
6,6-디메틸-N-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-93)
참고예 4와 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 114㎎(0.259mmol[순도를 100％로 한 경우의 계산값])의 1,4-디옥산 2㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, DIPEA 0.23㎖(1.3mmol), 2-(트리플루오로메톡시)아닐린 0.17㎖(1.3mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 100℃에서 18시간 반응시켰다. 이어서, 반응액을 실온까지 냉각하고, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.14㎖(1.3mmol)를 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 1.5시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 아세트산에틸을 첨가하고, 5％ 황산수소칼륨 수용액으로 세정하였다. 유기층과 수층을 분액한 후, 수층을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 2, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=80:20→65:35→50:50(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 2, 실리카겔, 용출 용매; 디클로로메탄:메탄올=99:1→98:2(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 아세트산에틸에 용해시킨 후, n-헥산을 첨가해 석출시킨 고체를 여과 취출하고, n-헥산으로 세정하고 나서 감압 건조함으로써, 표기 화합물 30.2㎎(수율 23％[원료의 순도를 100％로 한 경우의 계산값])을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 510[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.28 & 11.74(br s, total 1H), 9.61(s, 1H), 7.89(br s, 1H), 7.68-7.55(m, 1H), 7.36-7.28(m, 2H), 7.18(dt, J = 1.6, 7.8㎐, 1H), 4.60(br s, 2H), 2.58-2.39(m, 2H), 2.26-2.13(m, 2H), 1.90-1.71(m, 2H), 1.65(s, 6H), 0.08(s, 9H).
(
실시예
24)
N-(2-플루오로-4-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-125)
참고예 4와 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 117㎎(0.266mmol)의 1,4-디옥산 2㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, DIPEA 0.23㎖(1.3mmol), 2-플루오로-4-메틸아닐린 0.15㎖(1.3mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 100℃에서 6.5시간 반응시켰다. 이어서, 반응액을 실온까지 냉각하고, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.15㎖(1.4mmol)를 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 1.5시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 아세트산에틸을 첨가하고, 5％ 황산수소칼륨 수용액으로 세정하였다. 유기층과 수층을 분액한 후, 수층을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 2, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=80:20→65:35→50:50(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 2, 실리카겔, 용출 용매; 디클로로메탄:메탄올=100:0→99:1→98:2(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 아세트산에틸에 용해시킨 후, n-헥산을 첨가해 석출시킨 고체를 여과 취출하고, n-헥산으로 세정하고 나서 감압 건조함으로써, 표기 화합물 92.8㎎(수율 76％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 458[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.26 & 11.75(br s, total 1H), 9.60(br s, 1H), 7.83-7.57(m, 1H), 7.38(br s, 1H), 7.03-6.96(m, 1H), 6.94-6.88(m, 1H), 4.60(br s, 2H), 2.56-2.40(m, 2H), 2.27(s, 3H), 2.25-2.13(m, 2H), 1.92-1.72(m, 2H), 1.64(br s, 6H), 0.09(s, 9H).
(
실시예
25)
N-(2,6-디플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-105)
참고예 4와 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 100㎎(0.227mmol[순도를 100％로 한 경우의 계산값])의 1,4-디옥산 3㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, DIPEA 0.20㎖(1.1mmol), 2,6-디플루오로아닐린 0.073㎖(0.68mmol)를 실온에서 첨가하고, 마이크로웨이브 반응 장치에 의해 120℃에서 0.5시간, 150℃에서 2시간 반응시켰다. 이어서, 반응액을 실온까지 냉각하고, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.11㎖(1.1mmol)를 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 1시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, 실리카겔, 용출 용매; 1,2-디클로로에탄:메탄올=99:1→92:8(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 아세트산에틸을 첨가해 용해시킨 후, n-헥산을 첨가해 석출한 고체를 여과 취출하고, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 8.2㎎(수율 8％[원료의 순도를 100％로 한 경우의 계산값])을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 462[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.26 & 11.77(br s, total 1H), 9.60(br s, 1H), 7.94(br s, 1H), 7.27(tt, J = 6.3, 8.5㎐, 1H), 7.13-7.04(m, 2H), 4.60(br s, 2H), 2.53-2.41(m, 2H), 2.25-2.14(m, 2H), 1.89-1.74(m, 2H), 1.63(s, 6H), 0.09(s, 9H).
(
실시예
26)
N-[2-(tert-부틸)페닐]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-57)
참고예 4와 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 154㎎(0.349mmol)의 1,4-디옥산 3㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, DIPEA 0.300㎖(1.72mmol), 2-(tert-부틸)아닐린 0.160㎖(1.03mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 100℃에서 12시간 반응시킨 후, 마이크로웨이브 반응 장치에서, 150℃에서 2시간 반응시켰다. 이어서, 반응액에 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.185㎖(1.70mmol)를 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 2시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 5％ 황산수소칼륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 전체 유기층은 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 2, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=90:10→50:50(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 3, ODS 실리카겔, 용출 용매; 아세토니트릴:1mM 인산수소2칼륨 수용액=60:40→80:20(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 유기층과 수층을 분액하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 아세트산에틸을 첨가해 용해시킨 후, n-헥산을 첨가해 석출시킨 고체를 여과 취출하고, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 31.4㎎(수율 19％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 482[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.26 & 11.83(br s, total 1H), 9.66-9.49(m, 1H), 7.53-7.40(m, 1H), 7.38-7.33(m, 1H), 7.20-7.12(m, 2H), 7.11-7.04(m, 1H), 4.67-4.52(m, 2H), 2.57-2.39(m, 2H), 2.27-2.12(m, 2H), 1.93-1.72(m, 2H), 1.71-1.53(m, 6H), 1.35(s, 9H), 0.08(s, 9H).
(
실시예
27)
6,6-디메틸-N-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-51)
참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 108㎎(0.284mmol)의 1,4-디옥산 3㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, 1-이소시아나토-2-(트리플루오로메틸)벤젠 0.076㎖(0.55mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 1시간 반응시켰다. 이어서, 반응액에 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.150㎖(1.38mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 1시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 5％ 황산수소칼륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 2, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=90:10→50:50(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 3, ODS 실리카겔, 용출 용매; 아세토니트릴:1mM 인산수소2칼륨 수용액=60:40→80:20(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분에 아세트산에틸 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 유기층과 수층을 분액하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 아세트산에틸을 첨가해 용해시킨 후, n-헥산을 첨가하고, 석출한 고체를 여과 취출하고, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 71.9㎎(수율 51％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 494[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.28 & 11.80(s, total 1H), 9.69-9.55(m, 1H), 7.88-7.51(m, 4H), 7.40-7.33(m, 1H), 4.66-4.49(m, 2H), 2.56-2.40(m, 2H), 2.27-2.13(m, 2H), 1.91-1.73(m, 2H), 1.71-1.55(m, 6H), 0.09(s, 9H).
(
실시예
28)
N-(3-플루오로-2-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-357)
참고예 4와 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 120㎎(0.272mmol[순도를 100％로 한 경우의 계산값])의 1,4-디옥산 2㎖ 용액에, DIPEA 0.15㎖(0.86mmol), 3-플루오로-2-메틸아닐린 100㎎(0.799mmol)을 실온에서 첨가하고, 마이크로웨이브 반응 장치에서 170℃에서 1시간 반응시켰다. 이어서, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.15㎖(1.4mmol)를 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 16시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 아세트산에틸을 첨가하고, 5％ 황산수소칼륨 수용액으로 세정하였다. 유기층과 수층을 분액한 후, 수층을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=60:40→20:80(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 3, ODS 실리카겔, 용출 용매; 아세토니트릴:1mM 인산2수소칼륨 수용액=40:60(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분에 아세트산에틸을 첨가해서 추출하였다. 얻어진 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 메탄올을 첨가해 용해시킨 후, 물을 첨가해 석출시킨 고체를 여과 취출하고, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 12.4㎎(수율 10％[원료의 순도를 100％로 한 경우의 계산값])을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 458[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.27 & 11.76(br s, total 1H), 9.66-9.54(m, 1H), 8.02-7.81(m, 1H), 7.18-7.04(m, 2H), 6.97-6.89(m, 1H), 4.71-4.55(m, 2H), 2.56-2.40(m, 2H), 2.27-2.13(m, 2H), 2.06(d, J = 1.4㎐, 3H), 1.91-1.73(m, 2H), 1.71-1.55(m, 6H), 0.09(s, 9H).
(
실시예
29)
N-(2-시아노페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-63)
참고예 4와 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 160㎎(0.363mmol)의 1,4-디옥산 3㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, DIPEA 0.30㎖(1.7mmol), 2-아미노 벤조니트릴 132㎎(1.12mmol)을 실온에서 첨가하고, 마이크로웨이브 반응 장치에 의해 150℃에서 6시간 반응시켰다. 이어서, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.200㎖(1.84mmol)를 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 2시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 5％ 황산수소칼륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 2, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=90:10→50:50(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 3, ODS 실리카겔, 용출 용매; 아세토니트릴:1mM 인산수소2칼륨 수용액=60:40→80:20(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분에 아세트산에틸 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 유기층과 수층을 분액하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 아세트산에틸을 첨가해 용해시킨 후, n-헥산을 첨가해 석출시킨 고체를 여과 취출하고, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 24.5㎎(수율 15％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 451[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.29 & 11.72(br s, total 1H), 9.63(s, 1H), 8.62-8.42(m, 1H), 7.72(dd, J = 1.3, 7.7㎐, 1H), 7.64-7.58 (m, 1H), 7.55-7.44(m, 1H), 7.28-7.20(m, 1H), 4.72-4.59(m, 2H), 2.56-2.41(m, 2H), 2.26-2.14(m, 2H), 1.90-1.74(m, 2H), 1.73-1.59(m, 6H), 0.09(s, 9H).
(
실시예
30)
N-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-359)
참고예 4와 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 154㎎(0.349mmol)의 1,4-디옥산 3㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, DIPEA 0.30㎖(1.7mmol), 4-플루오로-2-메틸아닐린 0.115㎖(1.03mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 100℃에서 5시간 반응시켰다. 이어서, 반응액을 실온까지 냉각하고, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.18㎖(1.7mmol)를 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 0.5시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 5％ 황산수소칼륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 2, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=90:10→50:50(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 3, ODS 실리카겔, 용출 용매; 아세토니트릴:1mM 인산수소2칼륨 수용액=50:50(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분에 아세트산에틸 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 유기층과 수층을 분액하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 아세트산에틸을 첨가해 용해시킨 후, n-헥산을 첨가해 석출시킨 고체를 여과 취출하고, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 76.4㎎(수율 48％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 458[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.25 & 11.72(br s, total 1H), 9.61-9.54(m, 1H), 7.79-7.62(m, 1H), 7.29-7.15(m, 1H), 7.02(dd, J = 2.9, 9.7㎐, 1H), 6.93(dt, J = 2.9, 8.6㎐, 1H), 4.68-4.50(m, 2H), 2.56-2.40(m, 2H), 2.28-2.11(m, 5H), 1.92-1.73(m, 2H), 1.71-1.56(m, 6H), 0.16-0.03(m, 9H).
(
실시예
31)
N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-215)
참고예 4와 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 200㎎(0.454mmol[순도를 100％로 한 경우의 계산값])의 1,4-디옥산 3㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, DIPEA 0.39㎖(2.3mmol), 2-클로로-6-메틸아닐린 0.16㎖(1.4mmol)를 실온에서 첨가하고, 마이크로웨이브 반응 장치에서 120℃에서 0.5시간 반응시킨 후, 150℃에서 2시간 반응시켰다. 이어서, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.21㎖(2.3mmol)를 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 2시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=70:30→50:50(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, 실리카겔, 용출 용매; 1,2-디클로로에탄:메탄올=99:1→92:8(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 3, ODS 실리카겔, 용출 용매; 아세토니트릴:1mM 인산2수소칼륨 수용액=50:50(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축해서 아세토니트릴을 증류 제거하였다. 얻어진 농축액을 아세트산에틸로 추출하고, 이어서 전체 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 아세트산에틸을 첨가해 용해한 후, n-헥산을 첨가해 석출시킨 고체를 여과 취출하고, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 23.6㎎(수율 11％[원료의 순도를 100％로 한 경우의 계산값])을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 474[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.26 & 11.73(br s, total 1H), 9.58(s, 1H), 7.81(br s, 1H), 7.30(dd, J = 1.3, 7.8㎐, 1H), 7.23-7.11(m, 2H), 4.61(br s, 2H), 2.56-2.41(m, 2H), 2.27-2.12(m, 5H), 1.90-1.73(m, 2H), 1.64(s, 6H), 0.09(s, 9H).
(
실시예
32)
N-(2-플루오로-3-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-123)
참고예 4와 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 120㎎(0.272mmol[순도를 100％로 한 경우의 계산값])의 1,4-디옥산 2㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, DIPEA 0.150㎖(0.861mmol), 2-플루오로-3-메틸아닐린 100㎎(0.799mmol)을 실온에서 첨가하고, 교반하면서 90℃에서 11시간 반응시켰다. 이어서, 반응액을 실온까지 냉각하고, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.150㎖(1.38mmol)를 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 16시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 아세트산에틸을 첨가하고, 5％ 황산수소칼륨 수용액으로 세정하였다. 유기층과 수층을 분액한 후, 수층을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=60:40→20:80(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 메탄올을 첨가해 용해시킨 후, 물을 첨가해 석출시킨 고체를 여과 취출하고, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 42.0㎎(수율 34％[원료의 순도를 100％로 한 경우의 계산값])을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 458[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.27 & 11.76(br s, total 1H), 9.61(br s, 1H), 7.88-7.57(m, 1H), 7.52-7.29(m, 1H), 7.02-6.92(m, 2H), 4.62(br s, 2H), 2.56-2.41(m, 2H), 2.29-2.13(m, 5H), 1.93-1.72(m, 2H), 1.65(s, 6H), 0.09(s, 9H).
(
실시예
33)
N-(2-플루오로-5-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-127)
참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 103㎎(0.273mmol)의 1,4-디옥산 2㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, 2-플루오로-5-메틸페닐이소시아네이트 0.085㎖(0.65mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 0.5시간 반응시켰다. 이어서, 반응액에 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.140㎖(1.29mmol)를 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 16시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 아세트산에틸을 첨가하고, 5％ 황산수소칼륨 수용액으로 세정하였다. 유기층과 수층을 분액한 후, 수층을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=100:0→50:50(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 3, ODS 실리카겔, 용출 용매; 아세토니트릴:1mM 인산2수소칼륨 수용액=40:60(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분에 아세트산에틸을 첨가해서 추출하였다. 얻어진 유기층을 물로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 메탄올을 첨가해 용해시킨 후, 물을 첨가해 석출시킨 고체를 여과 취출하고, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 63.6㎎(수율 51％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 458[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.27 & 11.79(br s, total 1H), 9.62(br s, 1H), 7.74(br s, 1H), 7.41(br s, 1H), 7.04(dd, J = 8.4, 10.8㎐, 1H), 6.91-6.84(m, 1H), 4.61(br s, 2H), 2.56-2.40(m, 2H), 2.30-2.14(m, 5H), 1.93-1.72(m, 2H), 1.65(s, 6H), 0.09(s, 9H).
(
실시예
34)
N-(5-플루오로-2-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-361)
참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 103㎎(0.273mmol)의 1,4-디옥산 2㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, 5-플루오로-2-메틸페닐이소시아네이트 0.085㎖(0.66mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 1시간 반응시켰다. 이어서, 반응액을 빙냉하고, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.140㎖(1.29mmol)를 첨가한 후, 교반하면서 0℃에서 16시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 아세트산에틸을 첨가하고, 5％ 황산수소칼륨 수용액으로 세정하였다. 유기층과 수층을 분액한 후, 수층을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=100:0→50:50(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 3, ODS 실리카겔, 용출 용매; 아세토니트릴:1mM 인산2수소칼륨 수용액=40:60(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분에 아세트산에틸을 첨가해서 추출하였다. 얻어진 유기층을 물로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 메탄올을 첨가해 용해시킨 후, 물을 첨가해서 석출시킨 고체를 여과 취출하고, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 42.7㎎(수율 34％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 458[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.28 & 11.78(br s, total 1H), 9.60(br s, 1H), 7.79-7.50(m, 1H), 7.38-7.11(m, 2H), 6.83(dt, J = 2.8, 8.4㎐, 1H), 4.63(br s, 2H), 2.58-2.39(m, 2H), 2.27-2.12(m, 5H), 1.92-1.73(m, 2H), 1.66(s, 6H), 0.09(s, 9H).
(
실시예
35)
N-(2,4-디플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-101)
참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 103㎎(0.273mmol)의 1,4-디옥산 3㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, 2,4-디플루오로-1-이소시아나토벤젠 0.050㎖(0.42mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 0.5시간 반응시켰다. 이어서, 반응액에 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.150㎖(1.38mmol)를 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 1시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 5％ 황산수소칼륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 2, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=90:10→50:50(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 3, ODS 실리카겔, 용출 용매; 아세토니트릴:1mM 인산수소2칼륨 수용액=65:35(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분에 아세트산에틸 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 유기층과 수층을 분액하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 아세트산에틸을 첨가해 용해시킨 후, n-헥산을 첨가해 석출시킨 고체를 여과 취출하고, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 50.2㎎(수율 40％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 462[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.27 & 11.77(br s, total 1H), 9.62(br s, 1H), 7.92(br s, 1H), 7.59-7.39(m, 1H), 7.22(ddd, J = 2.9, 9.1, 10.7㎐, 1H), 7.03-6.96(m, 1H), 4.61(br s, 2H), 2.56-2.40(m, 2H), 2.26-2.14(m, 2H), 1.91-1.72(m, 2H), 1.64(s, 6H), 0.09(s, 9H).
(
실시예
36)
N-(2,5-디플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-103)
참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 105㎎(0.277mmol)의 1,4-디옥산 3㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, 2,5-디플루오로페닐이소시아네이트 0.048㎖(0.41mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 0.5시간 반응시켰다. 이어서, 반응액에 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.150㎖(1.38mmol)를 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 0.5시간 반응시켰다.
반응액에 5％ 황산수소칼륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 2, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=90:10→50:50(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 3, ODS 실리카겔, 용출 용매; 아세토니트릴:1mM 인산 수소2칼륨 수용액=65:35(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분에 아세트산에틸 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 유기층과 수층을 분액했다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 아세트산에틸을 첨가해 용해시킨 후, n-헥산을 첨가해 석출시킨 고체를 여과 취출하고, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 55.2㎎(수율 43％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 462[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.29 & 11.80(br s, total 1H), 9.74-9.58(m, 1H), 8.00-7.75(m, 1H), 7.68-7.47(m, 1H), 7.24(ddd, J = 5.2, 9.2, 10.3㎐, 1H), 6.94-6.84(m, 1H), 4.71-4.58(m, 2H), 2.57-2.41(m, 2H), 2.27-2.14(m, 2H), 1.92-1.73(m, 2H), 1.66(br s, 6H), 0.09(s, 9H).
(
실시예
37)
N-(2,5-디메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-379)
참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 103㎎(0.273mmol)의 1,4-디옥산 3㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, 2,5-디메틸페닐이소시아네이트 0.060㎖(0.43mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 0.5시간 반응시켰다. 이어서, 반응액에 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.150㎖(1.38mmol)를 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 1시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 5％ 황산수소칼륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 2, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=90:10→60:40(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 3, ODS 실리카겔, 용출 용매; 아세토니트릴:1mM 인산수소2칼륨 수용액=65:35(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 감압 농축했다. 얻어진 농축 잔사에 디클로로메탄을 첨가해 용해시킨 후, n-헥산을 첨가해 석출시킨 고체를 여과 취출하고, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 60.2㎎(수율 49％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 454[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.25 & 11.78(br s, total 1H), 9.67-9.49(m, 1H), 7.67-7.45(m, 1H), 7.19-7.06(m, 1H), 7.03(d, J = 7.6㎐, 1H), 6.83(dd, J = 1.3, 7.6㎐, 1H), 4.67-4.50(m, 2H), 2.57-2.38(m, 2H), 2.27-2.09(m, 8H), 1.91-1.72(m, 2H), 1.65(br s, 6H), 0.09(s, 9H).
(
실시예
38)
N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-113)
참고예 4와 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 392㎎(0.890mmol[순도를 100％로 한 경우의 계산값])의 1,4-디옥산 2.5㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, DIPEA 0.60㎖(3.4mmol), 2-클로로-6-플루오로아닐린 807㎎(5.54mmol)을 실온에서 첨가하고, 교반하면서 100℃에서 1시간 반응시킨 후, 마이크로웨이브 반응 장치에 의해 130℃에서 0.5시간, 150℃에서 2시간 더 반응시켰다. 이어서, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.50㎖(4.6mmol)를 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 1.5시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 아세트산에틸을 첨가하고, 5％ 황산수소칼륨 수용액으로 세정하였다. 유기층과 수층을 분액한 후, 수층을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 2, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=80:20→65:35→50:50(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 2, 실리카겔, 용출 용매; 디클로로메탄:메탄올=100:0→99:1→98:2→97:3(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하고, 백색 고체(약 70㎎)를 얻었다. 얻어진 고체를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 3, ODS 실리카겔, 용출 용매; 아세토니트릴:1mM 인산수소2칼륨 수용액=50:50→80:20(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축해서 아세토니트릴을 증류 제거하였다. 얻어진 농축 잔사를 아세트산에틸로 3회 추출하고, 이어서 전체 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 아세트산에틸에 용해시킨 후, n-헥산을 첨가해 석출시킨 고체를 여과 취출하고, n-헥산으로 세정하고 나서 감압 건조함으로써, 표기 화합물 57.1㎎(수율 13％[원료의 순도를 100％로 한 경우의 계산값])을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 478[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.27 & 11.69(br s, total 1H), 9.64-9.54(m, 1H), 8.09-7.89(m, 1H), 7.38-7.19(m, 3H), 4.69-4.52(m, 2H), 2.56-2.39(m, 2H), 2.28-2.13(m, 2H), 1.93-1.73(m, 2H), 1.70-1.54(m, 6H), 0.15-0.04(m, 9H).
(
실시예
39)
N-(2,4-디메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-377)
참고예 4와 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 121㎎(0.273mmol)의 1,4-디옥산 2㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, DIPEA 0.23㎖(1.3mmol), 2,4-디메틸 아닐린 0.17㎖(1.4mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 100℃에서 4시간 반응시켰다. 이어서, 반응액을 실온까지 냉각하고, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.15㎖(1.4mmol)를 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 2시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 아세트산에틸을 첨가하고, 5％ 황산수소칼륨 수용액으로 세정하였다. 유기층과 수층을 분액한 후, 수층을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 2, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=80:20→65:35→50:50→40:60(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 아세트산에틸에 용해시킨 후, n-헥산을 첨가해 석출시킨 고체를 여과 취출하고, n-헥산으로 세정하고 나서 감압 건조함으로써, 표기 화합물 99.6㎎(수율 80％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 454[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.25 & 11.72(br s, total 1H), 9.56(s, 1H), 7.67-7.45(m, 1H), 7.19-7.05(m, 1H), 7.00-6.95(m, 1H), 6.94-6.87(m, 1H), 4.67-4.50(m, 2H), 2.56-2.39(m, 2H), 2.28-2.10(m, 8H), 1.93-1.72(m, 2H), 1.71-1.55(m, 6H), 0.09(s, 9H).
(
실시예
40)
3-[1-(에틸디메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-N-(2-플루오로페닐)-6,6-디메틸-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-4)
참고예 7과 마찬가지로 하여 합성한 에틸3-[1-(에틸디메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-6,6-디메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 118㎎(0.301mmol)의 1,4-디옥산 2㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, 1-플루오로-2-이소시아나토벤젠 0.050㎖(0.44mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 50분간 반응시켰다. 이어서, 반응액에 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.17㎖(1.6mmol)를 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 1.5시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 아세트산에틸을 첨가하고, 5％ 황산수소칼륨 수용액으로 세정하였다. 유기층과 수층을 분액한 후, 수층을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 2, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=80:20→65:35→50:50(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 3, ODS 실리카겔, 용출 용매; 아세토니트릴:1mM 인산수소2칼륨 수용액=50:50(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축해서 아세토니트릴을 증류 제거하였다. 얻어진 농축액을 아세트산에틸로 3회 추출하고, 이어서 전체 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 아세트산에틸에 용해시킨 후, n-헥산을 첨가해 석출시킨 고체를 여과 취출하고, n-헥산으로 세정하고 나서 감압 건조함으로써, 표기 화합물 65.1㎎(수율 47％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 458[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.28 & 11.76(br s, total 1H), 9.61(br s, 1H), 7.92-7.48(m, 2H), 7.21-7.13(m, 1H), 7.13-7.05(m, 2H), 4.63(br s, 2H), 2.56-2.42(m, 2H), 2.29-2.14(m, 2H), 1.93-1.73(m, 2H), 1.65(s, 6H), 0.92(t, J = 7.9㎐, 3H), 0.59(q, J = 7.9㎐, 2H), 0.08(s, 6H).
(
실시예
41)
6,6-디메틸-N-(3-메틸이소티아졸-4-일)-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-1035)
참고예 4와 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 142㎎(0.323mmol)의 1,4-디옥산 2㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, DIPEA 0.28㎖(1.6mmol), 3-메틸이소티아졸-4-아민 197㎎(1.72mmol)을 실온에서 첨가하고, 교반하면서 100℃에서 2시간 반응시켰다. 이어서, 반응액을 실온까지 냉각하고, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.18㎖(1.7mmol)를 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 1.5시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 아세트산에틸을 첨가하고, 5％ 황산수소칼륨 수용액으로 세정하였다. 유기층과 수층을 분액한 후, 수층을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 2, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=70:30→60:40→50:50→40:60(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 2, 실리카겔, 용출 용매; 디클로로메탄:메탄올=99:1→98:2→97:3→95:5(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 아세트산에틸에 용해시킨 후, n-헥산을 첨가해 석출시킨 고체를 여과 취출하고, n-헥산으로 세정하고 나서 감압 건조함으로써, 표기 화합물 102㎎(수율 71％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 447 [M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.28 & 11.79(br s, total 1H), 9.73-9.54(m, 1H), 8.70-8.54(m, 1H), 8.00-7.74(m, 1H), 4.71-4.53(m, 2H), 2.59-2.40(m, 2H), 2.33(s, 3H), 2.27-2.14(m, 2H), 1.91-1.73(m, 2H), 1.72-1.57(m, 6H), 0.09(s, 9H).
(
실시예
42)
6,6-디메틸-N-(티오펜-2-일)-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-1043)
참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 129㎎(0.341mmol)의 1,4-디옥산 2㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, 2-이소시아나토티오펜 0.060㎖(0.59mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 1시간 반응시켰다. 이어서, 반응액에 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.185㎖(1.98mmol)를 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 1시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 황산수소칼륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=56:44→35:65(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=79:21→50:50(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 아세트산에틸을 첨가해 용해시킨 후, n-헥산을 첨가해서 석출시킨 고체를 여과 취출하고, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 68.7㎎(수율 47％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 432[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.28 & 11.63(br s, total 1H), 9.60(br s, 1H), 9.48-9.28(m, 1H), 6.84-6.64(m, 3H), 4.61(br s, 2H), 2.58-2.42(m, 2H), 2.28-2.14(m, 2H), 1.93-1.74(m, 2H), 1.67(s, 6H), 0.10(s, 9H).
(
실시예
43)
6,6-디메틸-N-(티오펜-3-일)-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-1045)
참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 129㎎(0.341mmol)의 1,4-디옥산 2㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, 3-이소시아나토티오펜 0.060㎖(0.59mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 2시간 반응시켰다. 이어서, 반응액에 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.19㎖(2.0mmol)를 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 1시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 황산수소칼륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=47:53→35:65(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=80:20→59:41(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 아세트산에틸을 첨가해 용해시킨 후, n-헥산을 첨가해서 석출시킨 고체를 여과 취출하고, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 48.4㎎(수율 33％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 432[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.26 & 11.68(s, total 1H), 9.58(s, 1H), 8.62-8.46(m, 1H), 7.38-7.29(m, 2H), 7.28-7.18(m, 1H), 4.66-4.49(m, 2H), 2.59-2.38(m, 2H), 2.28-2.13(m, 2H), 1.93-1.73(m, 2H), 1.72-1.57(m, 6H), 0.09(s, 9H).
(
실시예
44)
N-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-615)
참고예 4와 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 164㎎(0.372mmol[순도를 100％로 한 경우의 계산값])의 1,4-디옥산 1.5㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, DIPEA 0.33㎖(1.9mmol), 2,6-디플루오로-4-메톡시아닐린 516㎎(3.24mmol)을 실온에서 첨가하고, 교반하면서 100℃에서 9.5시간 반응시켰다. 이어서, 반응액을 실온까지 냉각하고, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.20㎖(1.8mmol)를 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 4시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 아세트산에틸을 첨가하고, 5％ 황산수소칼륨 수용액으로 세정하였다. 유기층과 수층을 분액한 후, 수층을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=75:25→60:40→45:55(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, 실리카겔, 용출 용매; 1,2-디클로로에탄:메탄올=99:1→98:2→95:5(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 아세트산에틸에 용해시킨 후, n-헥산을 첨가해 석출시킨 고체를 여과 취출하고, n-헥산으로 세정하고 나서 감압 건조함으로써, 표기 화합물 105㎎(수율 57％[원료의 순도를 100％로 한 경우의 계산값])을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 492[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.26 & 11.72(br s, total 1H), 9.59(s, 1H), 7.80-7.59(m, 1H), 6.79-6.69(m, 2H), 4.64-4.47(m, 2H), 3.77(s, 3H), 2.56-2.40(m, 2H), 2.28-2.11(m, 2H), 1.92-1.71(m, 2H), 1.69-1.53(m, 6H), 0.13-0.05(m, 9H).
(
실시예
45)
N-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-161)
2-플루오로-6-메톡시벤조산 58.5㎎(0.344mmol) 및 DIPEA 0.065㎖(0.37mmol)의 1,4-디옥산 2㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, DPPA 0.075㎖(0.35mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 0.5시간, 이어서 100℃에서 1시간 반응시켰다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 90㎎(0.24mmol)의 1,4-디옥산 2㎖ 용액을 실온에서 반응액에 첨가하고, 교반하면서 실온에서 1시간 반응시켰다. 이어서, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.125㎖(1.15mmol)를 실온에서 반응액에 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 0.5시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 5％ 황산수소칼륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 2, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=90:10→50:50(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 2, 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=80:20→0:100(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 아세트산에틸을 첨가해 용해시킨 후, n-헥산을 첨가해 석출시킨 고체를 여과 취출하고, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 42.8㎎(수율 38％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 474[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.25 & 11.76(br s, total 1H), 9.57(br s, 1H), 7.46-7.27(m, 1H), 7.19(dt, J = 6.5, 8.4㎐, 1H), 6.88-6.83(m, 1H), 6.82-6.75(m, 1H), 4.61-4.49(m, 2H), 3.79(s, 3H), 2.57-2.41(m, 2H), 2.26-2.13(m, 2H), 1.90-1.71(m, 2H), 1.69-1.54(m, 6H), 0.09(s, 9H).
(
실시예
46)
N-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-153)
2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)벤조산 84.2㎎(0.405mmol) 및 DIPEA 0.075㎖(0.43mmol)의 1,4-디옥산 2㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, DPPA 0.085㎖(0.40mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 0.5시간, 이어서 100℃에서 1시간 반응시켰다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 96㎎(0.25mmol)의 1,4-디옥산 2㎖ 용액을 실온에서 반응액에 첨가하고, 교반하면서 실온에서 16시간 반응시켰다. 이어서, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.145㎖(1.33mmol)를 실온에서 반응액에 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 1시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 5％ 황산수소칼륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 2, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=90:10→50:50(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 3, ODS 실리카겔, 용출 용매; 아세토니트릴:1mM 인산수소2칼륨 수용액=60:40→80:20(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분에 아세트산에틸 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 분액 조작을 행하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 아세트산에틸을 첨가해 용해시킨 후, n-헥산을 첨가해 석출시킨 고체를 여취, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 33.9㎎(수율 26％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 512[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.27 & 11.78(br s, total 1H), 9.68-9.57(m, 1H), 8.00-7.82(m, 1H), 7.62-7.49(m, 3H), 4.66-4.50(m, 2H), 2.56-2.41(m, 2H), 2.27-2.14(m, 2H), 1.92-1.72(m, 2H), 1.67-1.51(m, 6H), 0.09(s, 9H).
(
실시예
47)
N-(5-클로로-2-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-367)
참고예 4와 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 150㎎(0.340mmol[순도를 100％로 한 경우의 계산값])의 1,4-디옥산 2㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, DIPEA 0.474㎖(2.72mmol), 5-클로로-2-메틸아닐린 0.204㎖(1.70mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 100℃에서 6시간 반응시키고, 이어서 실온에서 60시간 반응시켰다. 이어서, 반응액에 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.318㎖(3.40mmol)를 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 1시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, 실리카겔, 용출 용매; 1,2-디클로로에탄:메탄올=95:5(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 3, ODS 실리카겔, 용출 용매; 아세토니트릴:1mM 인산2수소 칼륨 수용액=50:50(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축해서 아세토니트릴을 증류 제거하였다. 얻어진 농축액을 아세트산에틸로 추출하고, 얻어진 전체 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 아세트산에틸을 첨가해 용해시킨 후, n-헥산을 첨가해 석출시킨 고체를 여과 취출하고, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 50㎎(수율 31％[원료의 순도를 100％로 한 경우의 계산값])을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 474[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.28 & 11.79(br s, total 1H), 9.70-9.55(m, 1H), 7.84-7.58(m, 1H), 7.53-7.35(m, 1H), 7.19(d, J = 8.2㎐, 1H), 7.06(dd, J = 2.3, 8.2㎐, 1H), 4.73-4.52(m, 2H), 2.58-2.39(m, 2H), 2.29-2.11(m, 5H), 1.93-1.73(m, 2H), 1.72-1.56(m, 6H), 0.09(s, 9H).
(
실시예
48)
N-(2,5-디클로로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-197)
참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 344㎎(0.909mmol)의 1,4-디옥산 6㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, 1,4-디클로로-2-이소시아나토벤젠 209㎎(1.11mmol)을 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 2시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=93:7→72:28(V/V))에 부치고, 에틸 5-[(2,5-디클로로페닐)카르바모일]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트를 포함하는 획분을 감압 농축하였다.
얻어진 농축 잔사의 1,4-디옥산 3㎖ 용액에, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.49㎖(5.3mmol)를 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 1시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 황산수소칼륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=50:50→30:70(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 아세트산에틸을 첨가해 용해한 후, n-헥산을 첨가해 석출시킨 고체를 여과 취출하고, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 172㎎(수율 38％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 494[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.31 & 11.84(br s, total 1H), 9.77-9.54(m, 1H), 8.03-7.81(m, 1H), 7.81-7.56(m, 1H), 7.50(d, J = 8.6㎐, 1H), 7.16(dd, J = 2.5, 8.6㎐, 1H), 4.65(br s, 2H), 2.57-2.40(m, 2H), 2.29-2.13(m, 2H), 1.92-1.74(m, 2H), 1.67(s, 6H), 0.09(s, 9H).
(
실시예
49)
N-(2-시클로프로필페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-39)
2-시클로프로필벤조산 257㎎(1.59mmol)의 톨루엔 8㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, DIPEA 0.313㎖(1.80mmol) 및 DPPA 0.353㎖(1.64mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 0.5시간, 이어서 100℃에서 1시간 반응시켰다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 400㎎(1.06mmol)의 톨루엔 2㎖ 용액을 0℃에서 반응액에 첨가하고, 교반하면서 0℃에서 1시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 전체 유기층은 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=80:20→60:40(V/V))에 부치고, 에틸 5-[(2-시클로프로필페닐)카르바모일]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트를 포함하는 획분을 감압 농축하였다.
얻어진 농축 잔사의 1,4-디옥산 5㎖ 용액에, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.494㎖(5.28mmol)를 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 1시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 포화 황산수소칼륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=60:40→40:60(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 함수 아세토니트릴에 용해시키고, 동결 건조함으로써, 표기 화합물 291㎎(수율 59％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 466[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.28 & 11.81(br s, total 1H), 9.60(br s, 1H), 7.73-7.62(m, 1H), 7.55(br s, 1H), 7.18-7.08(m, 1H), 7.07-7.01(m, 1H), 7.00-6.93(m, 1H), 4.66(br s, 2H), 2.60-2.39(m, 2H), 2.28-2.12(m, 2H), 2.02-1.91(m, 1H), 1.89-1.75(m, 2H), 1.68(s, 6H), 0.97-0.86(m, 2H), 0.65-0.54(m, 2H), 0.09(s, 9H).
(
실시예
50)
N-(2,6-디클로로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-199)
참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 500㎎(1.32mmol)의 1,4-디옥산 6㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, 1,3-디클로로-2-이소시아나토벤젠 260㎎(1.38mmol)을 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 0.5시간 반응시켰다. 이어서, 1,3-디클로로-2-이소시아나토벤젠 25.0㎎(0.133mmol)을 반응액에 첨가하고, 교반하면서 또한 1.5시간 반응시켰다. 그 후, 반응액을 빙냉하고, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.580㎖(5.33mmol)를 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 16시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 아세트산에틸을 첨가하고, 5％ 황산수소칼륨 수용액으로 세정하였다. 유기층과 수층을 분액한 후, 수층을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=100:0→50:50(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, DNH 실리카겔, 용출 용매; 1,2-디클로로에탄:메탄올=100:0→95:5(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 3, ODS 실리카겔, 용출 용매; 아세토니트릴:1mM 인산2수소칼륨 수용액=52:48(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 모아서 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 함수 아세토니트릴을 첨가해 용해 후, 동결 건조함으로써, 표기 화합물 136㎎(수율 21％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 494[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.28 & 11.75(br s, total 1H), 9.60(s, 1H), 8.22-8.01(m, 1H), 7.49(d, J = 8.1㎐, 2H), 7.28(t, J = 8.1㎐, 1H), 4.68-4.54(m, 2H), 2.56-2.41(m, 2H), 2.26-2.13(m, 2H), 1.92-1.72(m, 2H), 1.70-1.55(m, 6H), 0.09(s, 9H).
(
실시예
51)
6,6-디메틸-N-(2,4,6-트리플루오로페닐)-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-599)
2,4,6-트리플루오로벤조산 350㎎(1.99mmol) 및 DIPEA 0.370㎖(2.12mmol)의 톨루엔 2㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, DPPA 0.430㎖(2.00mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 0.5시간, 이어서 100℃에서 1시간 반응시켰다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 500㎎(1.32mmol)의 톨루엔 2㎖ 용액을 실온에서 반응액에 첨가하고, 교반하면서 실온에서 1시간 반응시켰다. 이어서, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.720㎖(6.61mmol)를 실온에서 반응액에 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 2시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 5％ 황산수소칼륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=100:0→60:40(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 3, ODS 실리카겔, 용출 용매; 아세토니트릴:1mM 인산2수소칼륨 수용액=52:48(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 모아서 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 함수 아세토니트릴에 용해시키고, 동결 건조함으로써, 표기 화합물 236㎎(수율 37％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 480[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.27 & 11.73(br s, total 1H), 9.61(s, 1H), 8.00-7.81(m, 1H), 7.26-7.13(m, 2H), 4.59(br s, 2H), 2.55-2.41(m, 2H), 2.26-2.13(m, 2H), 1.91-1.72(m, 2H), 1.63(br s, 6H), 0.09(s, 9H).
(
실시예
52)
N-(2-에틸-6-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-389)
반응 1.
참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 79.6㎎(0.210mmol)의 1,4-디옥산 1.5㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, 1-에틸-2-이소시아나토-3-메틸벤젠 0.040㎖(0.26mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 2시간 반응시켰다. 이어서, 반응액에 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.110㎖(1.01mmol)를 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 17시간 반응시켰다.
반응 2.
참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 81.3㎎(0.215mmol)의 1,4-디옥산 1.5㎖/THF 1.0㎖ 혼합 용액에, 질소 분위기하에서, 1-에틸-2-이소시아나토-3-메틸벤젠 0.040㎖(0.26mmol)를 0℃에서 첨가하고, 교반하면서 0℃에서 2시간 반응시켰다. 이어서, 반응액에 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.110㎖(1.01mmol)를 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 17시간 반응시켰다.
반응 3.
참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 79.7㎎(0.211mmol)의 디클로로메탄 1.5㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, 1-에틸-2-이소시아나토-3-메틸벤젠 0.040㎖(0.26mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 2시간 반응시켰다. 이어서, 반응액에 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.110㎖(1.01mmol)를 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 17시간 반응시켰다.
반응 4.
참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 79.7㎎(0.211mmol)의 디클로로메탄 1.5㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, 1-에틸-2-이소시아나토-3-메틸벤젠 0.040㎖(0.26mmol)를 0℃에서 첨가하고, 교반하면서 0℃에서 2시간 반응시켰다. 이어서, 반응액에 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.110㎖(1.01mmol)를 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 17시간 반응시켰다.
반응 5.
참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 80.2㎎(0.212mmol)의 디클로로메탄 1.5㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, DIPEA 0.080㎖(0.46mmol), 1-에틸-2-이소시아나토-3-메틸벤젠 0.040㎖(0.26mmol)를 0℃에서 순차 첨가하고, 교반하면서 0℃에서 2시간 반응시켰다. 이어서, 반응액에 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.110㎖(1.01mmol)를 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 17시간 반응시켰다.
반응 6.
참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 79.7㎎(0.211mmol)의 피리딘 1.5㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, 1-에틸-2-이소시아나토-3-메틸벤젠 0.040㎖(0.26mmol)를 0℃에서 첨가하고, 교반하면서 0℃에서 2시간 반응시켰다. 이어서, 반응액에 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.110㎖(1.01mmol)를 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 17시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응 3의 반응액에 아세트산에틸을 첨가하고, 5％ 황산수소칼륨 수용액으로 세정하였다. 유기층과 수층을 분액한 후, 수층을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, 실리카겔, 용출 용매; 1,2-디클로로에탄:메탄올=98:2→97:3→95:5(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 백색 기포 형상물 78.6㎎을 얻었다.
또한, 반응 1, 2, 4, 5, 6의 반응액을 하나로 합한 후, 상기와 마찬가지의 정제 조작을 행함으로써, 백색 기포 형상물 440㎎을 얻었다.
이들 2개의 취득물을 합해 함수 아세토니트릴에 용해시키고, 동결 건조함으로써, 표기 화합물 429㎎(수율 72％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 468[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.25 & 11.74(br s, total 1H), 9.56(s, 1H), 7.51(br s, 1H), 7.11-7.00(m, 3H), 4.59(br s, 2H), 2.57(q, J = 7.5㎐, 2H), 2.53-2.41(m, 2H), 2.26-2.12(m, 5H), 1.88-1.73(m, 2H), 1.63(s, 6H), 1.11(t, J = 7.5㎐, 3H), 0.09(s, 9H).
(
실시예
53)
N-(2-브로모페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-15)
참고예 4와 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 152㎎(0.345mmol) 및 DIPEA 0.300㎖(1.72mmol)의 1,4-디옥산 3㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, 2-브로모아닐린 182㎎(1.06mmol)을 실온에서 첨가하고, 교반하면서 100℃에서 30시간 반응시켰다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 반응액에 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.185㎖(1.70mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 0.5시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 5％ 황산수소칼륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 2, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=90:10→50:50)에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 3, ODS 실리카겔, 용출 용매; 아세토니트릴:1mM 인산수소2칼륨 수용액=65:35(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분에 아세트산에틸 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 분액 조작을 행하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 아세트산에틸을 첨가해 용해한 후, n-헥산을 첨가해 석출시킨 고체를 여과 취출하고, 감압 건조하였다. 얻어진 고체를 함수 아세토니트릴에 용해시키고, 동결 건조하였다. 얻어진 고체를 다시 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 2, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=100:0→50:50)에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 함수 아세토니트릴에 용해시키고, 동결 건조함으로써, 표기 화합물 20.5㎎(수율 12％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 504[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.30 & 11.89(br s, total 1H), 9.74-9.57(m, 1H), 7.79-7.54(m, 3H), 7.36-7.29(m, 1H), 7.08-7.00(m, 1H), 4.69-4.55(m, 2H), 2.58-2.40(m, 2H), 2.28-2.14(m, 2H), 1.91-1.74(m, 2H), 1.73-1.57(m, 6H), 0.15-0.04(m, 9H).
(
실시예
54)
N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-111)
5-클로로-2-플루오로벤조산 346㎎(1.98mmol)의 1,4-디옥산 10㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, DIPEA 0.391㎖(2.25mmol) 및 DPPA 0.441㎖(2.05mmol)를 실온에서 순차 첨가하고, 교반하면서 실온에서 0.5시간, 이어서 100℃에서 1시간 반응시켰다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 500㎎(1.32mmol)의 1,4-디옥산 1㎖ 용액을 실온에서 반응액에 첨가하고, 교반하면서 실온에서 2시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 전체 유기층은 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=95:5→75:25(V/V))에 부치고, 에틸 5-[(5-클로로-2-플루오로페닐)카르바모일]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트를 포함하는 획분을 감압 농축하였다.
얻어진 농축 잔사의 1,4-디옥산 5㎖ 용액에, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.617㎖(6.60mmol)를 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 1시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 황산수소칼륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=55:45→45:55(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 3, ODS 실리카겔, 용출 용매; 아세토니트릴:1mM 인산2수소칼륨 수용액=50:50(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축해서 아세토니트릴을 증류 제거하였다. 얻어진 농축액을 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 감압 건조하였다. 얻어진 농축 잔사를 함수 아세토니트릴에 용해시키고, 동결 건조함으로써, 표기 화합물 141㎎(수율 22％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 478[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.29 & 11.77(br s, total 1H), 9.72-9.58(m, 1H), 8.05-7.84(m, 1H), 7.84-7.67(m, 1H), 7.30-7.19(m, 1H), 7.17-7.08(m, 1H), 4.71-4.55(m, 2H), 2.57-2.40(m, 2H), 2.28-2.13(m, 2H), 1.92-1.74(m, 2H), 1.73-1.59(m, 6H), 0.14-0.04(m, 9H).
(
실시예
55)
N-(2-클로로-5-플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-191)
2-클로로-5-플루오로벤조산 346㎎(1.98mmol)의 1,4-디옥산 5㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, DIPEA 0.391㎖(2.25mmol) 및 DPPA 0.441㎖(2.05mmol)를 실온에서 순차 첨가하고, 교반하면서 실온에서 0.5시간, 이어서 100℃에서 1시간 반응시켰다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 500㎎(1.32mmol)의 1,4-디옥산 1㎖ 용액을 실온에서 반응액에 첨가하고, 교반하면서 실온에서 2시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 전체 유기층은 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=95:5→75:25(V/V))에 부치고, 에틸 5-[(2-클로로-5-플루오로페닐)카르바모일]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트를 포함하는 획분을 감압 농축하였다.
얻어진 농축 잔사의 1,4-디옥산 5㎖ 용액에, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.62㎖(6.6mmol)를 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 1시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 황산수소칼륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=55:45→45:55(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 3, ODS 실리카겔, 용출 용매; 아세토니트릴:1mM 인산2수소칼륨 수용액=50:50(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축해서 아세토니트릴을 증류 제거하였다. 얻어진 농축액을 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 건조하였다. 얻어진 농축 잔사를 함수 아세토니트릴에 용해시키고, 동결 건조함으로써, 표기 화합물 163㎎(수율 26％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 478[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.32 & 11.87(br s, total 1H), 9.75-9.58(m, 1H), 7.86-7.54(m, 2H), 7.50(dd, J = 5.9, 8.9㎐, 1H), 7.00-6.91(m, 1H), 4.73-4.54(m, 2H), 2.57-2.39(m, 2H), 2.29-2.12(m, 2H), 1.93-1.75(m, 2H), 1.74-1.57(m, 6H), 0.15-0.03(m, 9H).
(
실시예
56)
6,6-디메틸-N-(2,3,6-트리플루오로페닐)-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-597)
2,3,6-트리플루오로벤조산 356㎎(2.02mmol)의 톨루엔 4.0㎖ 현탁액에, 아르곤 분위기하에서, 트리에틸아민 0.380㎖(2.73mmol) 및 DPPA 0.430㎖(2.00mmol)를 실온에서 순차 첨가하고, 교반하면서 100℃에서 1시간 반응시켰다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 509㎎(1.35mmol)의 톨루엔 4.0㎖ 용액에 0℃에서 첨가하고, 교반하면서 0℃에서 1.5시간 반응시켰다. 이어서, 반응액에 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.730㎖(6.71mmol)를 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 2시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 아세트산에틸을 첨가하고, 5％ 황산수소칼륨 수용액으로 세정하였다. 유기층과 수층을 분액한 후, 수층을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, DIOL 실리카겔, n-헥산:아세트산에틸=80:20→70:30→60:40→50:50)에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, 실리카겔, 용출 용매; 1,2-디클로로에탄:메탄올=98:2→97:3(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 3, ODS 실리카겔, 용출 용매; 아세토니트릴:1mM 인산2수소칼륨 수용액=50:50(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축해서 아세토니트릴을 증류 제거하였다. 석출한 고체를 여과 취출하고, 물로 세정한 후, 감압 건조하였다. 이어서, 얻어진 고체를 함수 아세토니트릴에 용해시키고, 동결 건조함으로써, 표기 화합물 44.6㎎(수율 7％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 480[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.28 & 11.71(br s, total 1H), 9.61(s, 1H), 8.18(br s, 1H), 7.41-7.29(m, 1H), 7.18-7.10(m, 1H), 4.62(br s, 2H), 2.58-2.40(m, 2H), 2.28-2.12(m, 2H), 1.93-1.72(m, 2H), 1.63(br s, 6H), 0.09(s, 9H).
(
실시예
57)
N-(2-클로로-6-메톡시페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-247)
2-클로로-6-메톡시벤조산 370㎎(1.98mmol)의 1,4-디옥산 10㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, DIPEA 0.391㎖(2.25mmol) 및 DPPA 0.427㎖(1.98mmol)를 실온에서 순차 첨가하고, 교반하면서 실온에서 0.5시간, 이어서 100℃에서 1시간 반응시켰다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 500㎎(1.32mmol)의 1,4-디옥산 1㎖ 용액을 실온에서 반응액에 첨가하고, 교반하면서 실온에서 2시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=72:28→30:70(V/V))에 부치고, 에틸 5-[(2-클로로-6-메톡시페닐)카르바모일]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트를 포함하는 획분을 감압 농축하였다.
얻어진 농축 잔사의 1,4-디옥산 3㎖ 용액에, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.617㎖(6.60mmol)를 실온에서 반응액에 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 15시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 황산수소칼륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=70:30→30:70(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 3, ODS 실리카겔, 용출 용매; 아세토니트릴:1mM 인산2수소칼륨 수용액=50:50(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축해서 아세토니트릴을 증류 제거하였다. 얻어진 농축액을 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 감압 건조하였다. 얻어진 농축 잔사를 함수 아세토니트릴에 용해시키고, 동결 건조함으로써, 표기 화합물 172㎎(수율 27％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 490[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.25 & 11.75(br s, total 1H), 9.55(br s, 1H), 7.64-7.43(m, 1H), 7.20(t, J = 8.3㎐, 1H), 7.08-6.95(m, 2H), 4.66-4.47(m, 2H), 3.78(s, 3H), 2.56-2.39(m, 2H), 2.28-2.11(m, 2H), 1.93-1.72(m, 2H), 1.71-1.52(m, 6H), 0.09(s, 9H).
(
실시예
58)
N-[2-(1,1-디플루오로에틸)페닐]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-45)
2-(1,1-디플루오로에틸)벤조산 334㎎(1.79mmol)의 톨루엔 4.0㎖ 현탁액에, 질소 분위기하에서, DIPEA 0.410㎖(2.35mmol) 및 DPPA 0.390㎖(1.81mmol)를 실온에서 순차 첨가하고, 교반하면서 실온에서 50분간, 이어서 100℃에서 75분간 반응시켰다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 디클로로메탄 2.0㎖로 희석하고, 이어서 이 용액을 참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 462㎎(1.22mmol)의 디클로로메탄 4.0㎖ 용액에 0℃에서 첨가하고, 교반하면서 0℃에서 2시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 5％ 황산수소칼륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=80:20→70:30→50:50→40:60→30:70(V/V))에 부치고, 에틸 5-{[2-(1,1-디플루오로에틸)페닐]카르바모일}-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트를 포함하는 획분을 감압 농축하였다.
얻어진 에틸 5-{[2-(1,1-디플루오로에틸)페닐]카르바모일}-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 334㎎(0.594mmol)의 THF 3.0㎖/에탄올 0.50㎖ 혼합 용액에, 질소 분위기하에서, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.330㎖(3.03mmol)를 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 1.5시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 5％ 황산수소칼륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=80:20→65:35→50:50(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 함수 아세토니트릴에 용해시키고, 동결 건조함으로써, 표기 화합물 246㎎(수율 41％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 490[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.29 & 11.86(br s, total 1H), 9.60(br s, 1H), 7.77-7.63(m, 1H), 7.54-7.35(m, 3H), 7.27-7.17(m, 1H), 4.54(br s, 2H), 2.57-2.39(m, 2H), 2.29-2.12(m, 2H), 1.99(t, J = 19.4㎐, 3H), 1.90-1.74(m, 2H), 1.66(br s, 6H), 0.09(s, 9H).
(
실시예
59)
N-(6-클로로-2-플루오로-3-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-629)
6-클로로-2-플루오로-3-메틸벤조산 349㎎(1.85mmol)의 톨루엔 4.0㎖ 현탁액에, 질소 분위기하에서, DIPEA 0.430㎖(2.47mmol) 및 DPPA 0.400㎖(1.86mmol)를 실온에서 순차 첨가하고, 교반하면서 실온에서 45분간, 이어서 90℃에서 1.5시간 반응시켰다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 디클로로메탄 2.0㎖로 희석하고, 이어서 이 용액을 참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 443㎎(1.17mmol)의 디클로로메탄 4.0㎖ 용액에 0℃에서 적하하고, 교반하면서 0℃에서 1.5시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 5％ 황산수소칼륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=80:20→70:30→60:40→50:50→40:60(V/V))에 부치고, 에틸 5-[(6-클로로-2-플루오로-3-메틸페닐)카르바모일]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트를 포함하는 획분을 감압 농축하였다.
얻어진 에틸 5-[(6-클로로-2-플루오로-3-메틸페닐)카르바모일]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 401㎎(0.711mmol)의 THF 3.0㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.400㎖(3.68mmol)를 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 1.5시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 5％ 황산수소칼륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=80:20→65:35→50:50→40:60(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 함수 아세토니트릴에 용해시키고, 동결 건조함으로써, 표기 화합물 285㎎(수율 50％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 492[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.26 & 11.69(br s, total 1H), 9.61-9.53(m, 1H), 8.03-7.83(m, 1H), 7.26-7.12(m, 2H), 4.68-4.50(m, 2H), 2.57-2.39(m, 2H), 2.28-2.13(m, 5H), 1.93-1.72(m, 2H), 1.70-1.54(m, 6H), 0.17-0.03(m, 9H).
(
실시예
60)
N-[2-플루오로-6-(메톡시-d3)페닐]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-177)
참고예 4와 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 300㎎(0.680mmol[순도를 100％로 한 경우의 계산값])의 1,4-디옥산 5㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, DIPEA 0.592㎖(3.40mmol), 참고예 9와 마찬가지로 하여 합성한 2-플루오로-6-(메톡시-d3)아닐린 294㎎(2.04mmol)을 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 66시간, 이어서 100℃에서 20시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=95:5→30:70(V/V))에 부치고, 에틸 5-{[2-플루오로-6-(메톡시-d3)페닐]카르바모일}-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트를 포함하는 획분을 감압 농축하였다.
얻어진 농축 잔사의 1,4-디옥산 3㎖ 용액에, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.318㎖(3.40mmol)를 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 1시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 포화 황산수소칼륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=65:35→40:60(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 함수 아세토니트릴에 용해시키고, 동결 건조함으로써, 표기 화합물 77.8㎎(수율 24％[원료의 순도를 100％로 한 경우의 계산값])을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 477 [M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.25 & 11.73(br s, total 1H), 9.56(s, 1H), 7.46-7.25(m, 1H), 7.18(dt, J = 6.5, 8.4㎐, 1H), 6.88-6.82 (m, 1H), 6.82-6.74(m, 1H), 4.65-4.45(m, 2H), 2.56-2.39(m, 2H), 2.28-2.11(m, 2H), 1.92-1.72(m, 2H), 1.70-1.53(m, 6H), 0.09(s, 9H).
(
실시예
61)
N-[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-239)
2-클로로-6-(트리플루오로메틸)벤조산 389㎎(1.73mmol) 및 DIPEA 0.32㎖(1.8mmol)의 톨루엔 2㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, DPPA 0.37㎖(1.7mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 0.5시간, 이어서 100℃에서 1시간 반응시켰다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 450㎎(1.19mmol)의 톨루엔 2㎖ 용액을 실온에서 반응액에 첨가하고, 교반하면서 실온에서 12시간 반응시켰다. 이어서, 반응액에 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.82㎖(7.5mmol)를 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 2시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 5％ 황산수소칼륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 2, DIOL 실리카겔, n-헥산:아세트산에틸=80:20→30:70)에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 3, ODS 실리카겔, 용출 용매; 아세토니트릴:1mM 인산수소2칼륨 수용액=55:45(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분에 아세트산에틸 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 유기층과 수층을 분액하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 함수 아세토니트릴에 용해시키고, 동결 건조함으로써, 표기 화합물 29.5㎎(수율 5％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(DUIS, m/z): 528[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.27 & 11.72(br s, total 1H), 9.58(s, 1H), 8.16-7.98(m, 1H), 7.84(d, J = 8.0㎐, 1H), 7.73-7.68(m, 1H), 7.50(t, J = 8.0㎐, 1H), 4.78-4.38(m, 2H), 2.55-2.41(m, 2H), 2.27-2.12(m, 2H), 1.91-1.72(m, 2H), 1.70-1.52(m, 6H), 0.15-0.03(m, 9H).
(
실시예
62)
N-(2-플루오로-6-메톡시-3-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-689)
참고예 11과 마찬가지로 하여 합성한 2-플루오로-6-메톡시-3-메틸벤조산 276㎎(1.50mmol)의 탈수 톨루엔 2㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, DIPEA 0.350㎖(2.00mmol), DPPA 0.320㎖(1.49mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 0.5시간, 이어서 100℃에서 1시간 반응시켰다. 반응액을 냉각한 후, 참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 475㎎(1.25mmol)의 탈수 톨루엔 2㎖ 용액을 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 1시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정, 무수 황산나트륨으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 60:40(V/V))에 부치고, 에틸 5-[(2-플루오로-6-메톡시-3-메틸페닐)카르바모일]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트를 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조하였다.
아르곤 분위기하에서, 얻어진 농축 잔사의 탈수 디클로로메탄 2㎖ 용액에 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.400㎖(3.67mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 1시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 5％ 황산수소칼륨 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 60:40(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 함수 아세토니트릴에 용해시키고, 동결 건조함으로써, 표기 화합물 466㎎(수율 76％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 488[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.23 & 11.75(br s, total 1H), 9.56(s, 1H), 7.33(br s, 1H), 7.08-7.01(m, 1H), 6.78-6.71(m, 1H), 4.55(br s, 2H), 3.75(s, 3H), 2.55-2.41(m, 2H), 2.24-2.13(m, 5H), 1.88-1.75(m, 2H), 1.62(s, 6H), 0.09(s, 9H).
(
실시예
63)
N-(2,6-디플루오로-3-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-609)
2,6-디플루오로-3-메틸벤조산[Aurum Pharmatech로부터 구입] 341㎎(1.98mmol)의 톨루엔 8㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, DIPEA 0.391㎖(2.24mmol), DPPA 0.44㎖(2.0mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 0.5시간, 이어서 100℃에서 1시간 반응시켰다. 반응액을 냉각한 후, 참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 500㎎(1.32mmol)의 톨루엔 2㎖ 용액을 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 2시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=90:10 내지 70:30(v/v))에 부치고, 에틸 5-[(2,6-디플루오로-3-메틸페닐)카르바모일]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트를 포함하는 획분을 감압 농축하였다.
얻어진 농축 잔사의 1,4-디옥산 5㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.617㎖(6.60mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 1시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 5％ 황산수소칼륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=60:40 내지 40:60(v/v))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조하였다. 얻어진 농축 잔사를 함수 아세토니트릴에 용해시키고, 동결 건조함으로써, 표기 화합물 409㎎(수율 65％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 476[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.26 & 11.70(br s, total 1H), 9.58(s, 1H), 7.99-7.75(m, 1H), 7.20-7.07(m, 1H), 7.03-6.92(m, 1H), 4.68-4.49(m, 2H), 2.56-2.40(m, 2H), 2.27-2.13(m, 5H), 1.92-1.74(m, 2H), 1.70-1.55(m, 6H), 0.09(s, 9H).
(
실시예
64)
N-[2-(디플루오로메톡시)-6-플루오로페닐]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-169)
참고예 12와 마찬가지로 하여 합성한 2-(디플루오로메톡시)-6-플루오로 벤즈아미드 325㎎(1.58mmol)의 톨루엔 10㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, 요오드벤젠디아세테이트 1.02g(3.17mmol)을 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 10분간, 이어서 60℃에서 0.5시간 반응시켰다. 반응액을 냉각한 후, 참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 400㎎(1.06mmol)을 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 1시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=90:10 내지 70:30(v/v))에 부치고, 에틸 5-{[2-(디플루오로메톡시)-6-플루오로페닐]카르바모일}-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트를 포함하는 획분을 감압 농축하였다.
얻어진 농축 잔사의 1,4-디옥산 5㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.395㎖(4.23mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 16시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=60:40 내지 40:60(v/v))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조하였다. 얻어진 농축 잔사를 함수 아세토니트릴에 용해시키고, 동결 건조함으로써, 표기 화합물 367㎎(수율 68％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 510[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.27 & 11.69(br s, total 1H), 9.59(s, 1H), 7.96-7.71(m, 1H), 7.31(dt, J = 6.2, 8.4㎐, 1H), 7.23-7.12(m, 1H), 7.08-7.03(m, 1H), 7.01(t, J = 74.3㎐, 1H), 4.68-4.48(m, 2H), 2.57-2.40(m, 2H), 2.27-2.12(m, 2H), 1.94-1.73(m, 2H), 1.70-1.54(m, 6H), 0.09(s, 9H).
(
실시예
65)
N-(2-브로모-6-클로로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-207)
2-브로모-6-클로로벤조산 374㎎(1.59mmol)의 탈수 톨루엔 4.0㎖ 현탁액에, 질소 분위기하에서, DIPEA 0.370㎖(2.12mmol), DPPA 0.340㎖(1.58mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 0.5시간, 이어서 90℃에서 1시간 반응시켰다. 반응액을 냉각한 후, 참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 398㎎(1.05mmol)의 탈수 디클로로메탄 4.0㎖ 용액에 0℃에서 첨가하고, 교반하면서 0℃에서 3시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 5％ 황산수소칼륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, 실리카겔, n-헥산:아세트산에틸=80:20→75:25→65:35)에 부치고, 에틸 5-[(2-브로모-6-클로로페닐)카르바모일]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트를 포함하는 획분을 감압 농축하였다.
질소 분위기하에서, 얻어진 농축 잔사의 THF 3.0㎖ 용액에, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.450㎖(4.13mmol)를 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 2시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 5％ 황산수소칼륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, DIOL 실리카겔, n-헥산:아세트산에틸=80:20→65:35→50:50)에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조하였다. 얻어진 농축 잔사를 함수 아세토니트릴에 용해시키고, 동결 건조함으로써, 표기 화합물 339㎎(수율 60％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 538[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.26 & 11.71(br s, total 1H), 9.58(s, 1H), 8.28-7.99(m, 1H), 7.68-7.61(m, 1H), 7.56-7.49(m, 1H), 7.20(t, J = 8.1㎐, 1H), 4.71-4.51(m, 2H), 2.55-2.41(m, 2H), 2.27-2.13(m, 2H), 1.92-1.73(m, 2H), 1.71-1.55(m, 6H), 0.16-0.04(m, 9H).
(
실시예
66)
N-(2-클로로-6-플루오로-3-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-703)
2-클로로-6-플루오로-3-메틸벤조산[AOBChem으로부터 구입] 299㎎(1.59mmol)의 톨루엔 8㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, DIPEA 0.313㎖(1.80mmol), DPPA 0.353㎖(1.64mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 0.5시간, 이어서 100℃에서 1시간 반응시켰다. 반응액을 냉각한 후, 참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 400㎎(1.06mmol)의 1,4-디옥산 1㎖ 용액을 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 2시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=90:10 내지 70:30(v/v))에 부치고, 에틸 5-[(2-클로로-6-플루오로-3-메틸페닐)카르바모일]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트를 포함하는 획분을 감압 농축하였다.
얻어진 농축 잔사의 1,4-디옥산 3㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.494㎖(5.28mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 1시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 5％ 황산수소칼륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=60:40 내지 40:60(v/v))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조하였다. 얻어진 농축 잔사를 함수 아세토니트릴에 용해시키고, 동결 건조함으로써, 표기 화합물 407㎎(수율 78％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 492[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.26 & 11.74(br s, total 1H), 9.58(s, 1H), 8.06-7.82(m, 1H), 7.25(dd, J = 5.7, 8.5㎐, 1H), 7.17-7.10 (m, 1H), 4.71-4.50(m, 2H), 2.55-2.40(m, 2H), 2.32(s, 3H), 2.26-2.13(m, 2H), 1.92-1.73(m, 2H), 1.70-1.54(m, 6H), 0.09(s, 9H).
(
실시예
67)
N-(2-에틸-6-플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-137)
참고예 14와 마찬가지로 하여 합성한 2-에틸-6-플루오로벤조산 267㎎(1.59mmol)의 톨루엔 8㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, DIPEA 0.313㎖(1.80mmol), DPPA 0.353㎖(1.64mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 0.5시간, 이어서 100℃에서 1시간 반응시켰다. 반응액을 냉각한 후, 참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 400㎎(1.06mmol)의 1,4-디옥산 2㎖ 용액을 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 1시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=90:10 내지 70:30(v/v))에 부치고, 에틸 5-[(2-에틸-6-플루오로페닐)카르바모일]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트를 포함하는 획분을 감압 농축하였다.
얻어진 농축 잔사의 1,4-디옥산 5㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.494㎖(5.28mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 1시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 5％ 황산수소칼륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=60:40 내지 40:60(v/v))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조하였다. 얻어진 농축 잔사를 함수 아세토니트릴에 용해시키고, 동결 건조함으로써, 표기 화합물 325㎎(수율 65％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 472[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.26 & 11.74(br s, total 1H), 9.57(s, 1H), 7.77-7.55(m, 1H), 7.19(dt, J = 5.6, 7.9㎐, 1H), 7.09-6.97(m, 2H), 4.70-4.48(m, 2H), 2.60(q, J = 7.5㎐, 2H), 2.54-2.39(m, 2H), 2.27-2.13(m, 2H), 1.92-1.74(m, 2H), 1.63(br s, 6H), 1.13(t, J = 7.5㎐, 3H), 0.09(s, 9H).
(
실시예
68)
N-(2-브로모-6-플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-121)
2-브로모-6-플루오로벤조산 350㎎(1.60mmol)의 탈수 톨루엔 2㎖ 현탁액에, 아르곤 분위기하에서, DIPEA 0.300㎖(1.72mmol), DPPA 0.340㎖(1.58mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 0.5시간, 이어서 100℃에서 1시간 반응시켰다. 반응액을 냉각한 후, 참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 500㎎(1.32mmol)의 탈수 톨루엔 2㎖ 용액을 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 2시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 60:40(V/V))에 부치고, 에틸 5-[(2-브로모-6-플루오로페닐)카르바모일]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트를 포함하는 획분을 감압 농축하였다.
아르곤 분위기하에서, 얻어진 농축 잔사의 탈수 디클로로메탄 2㎖ 용액에 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.340㎖(3.12mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 1시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 5％ 황산수소칼륨 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 60:40(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 함수 아세토니트릴에 용해시키고, 동결 건조함으로써, 표기 화합물 319㎎(수율 46％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 522[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.26 & 11.73(br s, total 1H), 9.59(s, 1H), 8.01(br s, 1H), 7.52-7.46(m, 1H), 7.30-7.19(m, 2H), 4.61(br s, 2H), 2.55-2.41(m, 2H), 2.25-2.14(m, 2H), 1.88-1.75(m, 2H), 1.63(s, 6H), 0.09(s, 9H).
(
실시예
69)
N-(2-브로모-6-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-299)
2-브로모-6-메틸벤조산 340㎎(1.58mmol)의 탈수 톨루엔 2㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, DIPEA 0.300㎖(1.72mmol), DPPA 0.340㎖(1.58mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 0.5시간, 이어서 100℃에서 1시간 반응시켰다. 반응액을 냉각한 후, 참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 500㎎(1.32mmol)의 탈수 톨루엔 2㎖ 용액을 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 1시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 60:40(V/V))에 부치고, 에틸 5-[(2-브로모-6-메틸페닐)카르바모일]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트를 포함하는 획분을 감압 농축하였다.
아르곤 분위기하에서, 얻어진 농축 잔사의 탈수 디클로로메탄 2㎖ 용액에 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.340㎖(3.12mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 0.5시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 5％ 황산수소칼륨 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 60:40(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 함수 아세토니트릴에 용해시키고, 동결 건조함으로써, 표기 화합물 507㎎(수율 74％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 518[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.25 & 11.75(br s, total 1H), 9.57(s, 1H), 7.82(br s, 1H), 7.49-7.43(m, 1H), 7.26-7.20(m, 1H), 7.11-7.03(m, 1H), 4.61(br s, 2H), 2.56-2.41(m, 2H), 2.27-2.13(m, 5H), 1.89-1.74(m, 2H), 1.64(s, 6H), 0.09(s, 9H).
(
실시예
70)
N-(2-클로로-5-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-213)
2-클로로-5-메틸벤조산 270㎎(1.58mmol)의 탈수 톨루엔 4㎖ 현탁액에, 아르곤 분위기하에서, DIPEA 0.368㎖(2.11mmol), DPPA 0.341㎖(1.58mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 0.5시간, 이어서 100℃에서 1시간 반응시켰다. 반응액을 냉각한 후, 참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 400㎎(1.06mmol)의 탈수 디클로로메탄 4㎖ 용액을 0℃에서 적하하고, 교반하면서 실온에서 3시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=91:9 내지 70:30(V/V))에 부치고, 에틸 5-[(2-클로로-5-메틸페닐)카르바모일]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트를 포함하는 획분을 감압 농축하였다.
얻어진 농축 잔사의 THF 3㎖/디클로로메탄 3㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.575㎖(5.28mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 1시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 5％ 황산수소칼륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=71:29 내지 50:50(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 함수 아세토니트릴에 용해시키고, 동결 건조함으로써, 표기 화합물 430㎎(수율 86％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 474[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.29 & 11.86(br s, total 1H), 9.80-9.47(m, 1H), 7.75-7.39(m, 2H), 7.31(d, J = 8.2㎐, 1H), 6.91(dd, J = 1.6, 8.2㎐, 1H), 4.62(br s, 2H), 2.55-2.40(m, 2H), 2.28(s, 3H), 2.26-2.14(m, 2H), 1.92-1.72(m, 2H), 1.67(br s, 6H), 0.09(s, 9H).
(
실시예
71)
N-(6-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-997)
참고예 16과 마찬가지로 하여 합성한 6-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-7-카르복실산 289㎎(1.59mmol)의 탈수 톨루엔 4㎖ 현탁액에, 아르곤 분위기하에서, DIPEA 0.368㎖(2.11mmol), DPPA 0.341㎖(1.58mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 0.5시간, 이어서 100℃에서 1시간 반응시켰다. 반응액을 냉각한 후, 참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 400㎎(1.06mmol)의 탈수 디클로로메탄 4㎖ 용액을 0℃에서 적하하고, 교반하면서 실온에서 1시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=47:53 내지 27:73(V/V))에 부치고, 에틸5-[(6-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)카르바모일]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트를 포함하는 획분을 감압 농축하였다.
얻어진 농축 잔사의 디클로로메탄 3㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.575㎖(5.28mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 1시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 5％ 황산수소칼륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=44:56 내지 23:77(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 30㎖의 아세트산에틸에 용해시켜서, 5㎖의 5％ 황산수소칼륨 수용액으로 3회 세정하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 함수 아세토니트릴에 용해시키고, 동결 건조함으로써, 표기 화합물 401㎎(수율 78％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 486[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.67-11.22(m, 1H), 9.54(s, 1H), 7.59(br s, 1H), 7.03(dd, J = 5.3, 8.1㎐, 1H), 6.61(dd, J = 8.1, 10.2㎐, 1H), 4.65-4.47(m, 4H), 3.17(t, J = 8.7㎐, 2H), 2.57-2.40(m, 2H), 2.26-2.13(m, 2H), 1.89-1.74(m, 2H), 1.62(s, 6H), 0.09(s, 9H).
(
실시예
72)
N-(2-시아노-6-플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-185)
메틸 2-시아노-6-플루오로벤조에이트 [AstaTech로부터 구입] 4.60g (25.7mmol)의 메탄올 20㎖ 용액에, 1N 수산화나트륨 수용액 28.0㎖를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 3시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 1N 염산을 첨가해 pH3으로 하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축함으로써, 2-시아노-6-플루오로벤조산을 포함하는 농축 잔사 3.42g을 얻었다.
얻어진 농축 잔사의 일부 0.654g의 탈수 톨루엔 10㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, DIPEA 0.750㎖(4.29mmol), DPPA 0.850㎖(3.95mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 0.5시간 반응시켰다. 이어서, 참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄 카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 1.00g(2.64mmol)의 탈수 톨루엔 2㎖ 용액을 실온에서 첨가하고, 교반하면서 80℃에서 1시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 실온까지 냉각한 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 80:20(V/V))에 부치고, 에틸 5-[(2-시아노-6-플루오로페닐)카르바모일]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트를 포함하는 획분을 감압 농축하였다.
아르곤 분위기하에서, 얻어진 농축 잔사의 탈수 디클로로메탄 6㎖ 용액에 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 1.15㎖(10.6mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 0.5시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 5％ 황산수소칼륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 60:40(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 다시 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, 실리카겔, 용출 용매; 1,2-디클로로에탄:메탄올=100:0 내지 95:5(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 여러번 도 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 3, ODS 실리카겔, 용출 용매; 아세토니트릴:1mM 인산2수소칼륨 수용액=40:60(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 모아서 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 함수 아세토니트릴에 용해시키고, 동결 건조함으로써, 표기 화합물 236㎎(수율 19％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(ES TOF MS, m/z): 469 [M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.29 & 11.71(br s, total 1H), 9.62(s, 1H), 8.61-8.40(m, 1H), 7.68-7.58(m, 2H), 7.45-7.38(m, 1H), 4.72-4.57(m, 2H), 2.57-2.41(m, 2H), 2.26-2.14(m, 2H), 1.90-1.73(m, 2H), 1.65(br s, 6H), 0.09(s, 9H).
(
실시예
73)
N-(2-클로로-6-시클로프로필페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-231)
참고예 17과 마찬가지로 하여 합성한 2-클로로-6-시클로프로필벤조산 174㎎(0.885mmol)의 탈수 톨루엔 2㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, DIPEA 0.212㎖(1.21mmol), DPPA 0.204㎖(0.949mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 0.5시간, 이어서 100℃에서 1시간 반응시켰다. 반응액을 냉각한 후, 참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 287㎎(0.758mmol)의 탈수 톨루엔 2㎖ 용액을 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 1시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 60:40(V/V))에 부치고, 에틸 5-[(2-클로로-6-시클로프로필페닐)카르바모일]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트를 포함하는 획분을 감압 농축하였다.
아르곤 분위기하에서, 얻어진 농축 잔사의 탈수 디클로로메탄 2㎖ 용액에 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.248㎖(2.28mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 1시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 5％ 황산수소칼륨 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 60:40(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 5％ 황산수소칼륨 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 함수 아세토니트릴에 용해시키고, 동결 건조함으로써, 표기 화합물 219㎎(수율 58％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 500[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.25 & 11.71(br s, total 1H), 9.55(s, 1H), 7.93-7.74(m, 1H), 7.30-7.24(m, 1H), 7.18-7.11(m, 1H), 6.90-6.84(m, 1H), 4.71-4.53(m, 2H), 2.56-2.40(m, 2H), 2.26-2.14(m, 2H), 2.14-2.05(m, 1H), 1.91-1.73(m, 2H), 1.69-1.56(m, 6H), 0.92-0.84(m, 2H), 0.64-0.57(m, 2H), 0.09(s, 9H).
(
실시예
74)
N-(2-플루오로-3,6-디메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-669)
참고예 20과 마찬가지로 하여 합성한 2-플루오로-3,6-디메틸벤조산 267㎎(1.59mmol)의 톨루엔 8㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, DIPEA 0.313㎖(1.80mmol), DPPA 0.353㎖(1.64mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 0.5시간, 이어서 100℃에서 1시간 반응시켰다. 반응액을 냉각한 후, 참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 400㎎(1.06mmol)의 톨루엔 2㎖ 용액을 0℃에서 첨가하고, 교반하면서 0℃에서 1시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=90:10 내지 70:30(v/v))에 부치고, 에틸 5-[(2-플루오로-3,6-디메틸페닐)카르바모일]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트를 포함하는 획분을 감압 농축하였다.
얻어진 농축 잔사의 1,4-디옥산 5㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.494㎖(5.28mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 1시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 5％ 황산수소칼륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=60:40 내지 40:60(v/v))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조하였다. 얻어진 농축 잔사를 함수 아세토니트릴에 용해시키고, 동결 건조함으로써, 표기 화합물 283㎎(수율 57％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 472[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.25 & 11.73(br s, total 1H), 9.56(s, 1H), 7.75-7.55(m, 1H), 7.04-6.96(m, 1H), 6.91(d, J = 7.8㎐, 1H), 4.68-4.49(m, 2H), 2.55-2.40(m, 2H), 2.26-2.12(m, 8H), 1.91-1.74(m, 2H), 1.69-1.55(m, 6H), 0.09(s, 9H).
(
실시예
75)
N-(6-플루오로벤조푸란-7-일)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-1049)
참고예 15와 마찬가지로 하여 합성한 6-플루오로벤조푸란-7-카르복실산 287㎎(1.59mmol)의 탈수 톨루엔 4㎖ 현탁액에, 아르곤 분위기하에서, DIPEA 0.360㎖(2.11mmol), DPPA 0.340㎖(1.58mmol), 탈수 디클로로메탄 1㎖를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 1시간, 이어서 90℃에서 1시간 반응시켰다. 반응액을 냉각한 후, 탈수 디클로로메탄 2㎖를 첨가한 용액을, 참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 403㎎(1.06mmol)의 디클로로메탄 4㎖ 용액에 0℃에서 적하하고, 교반하면서 0℃에서 1시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 5％ 황산수소칼륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=59:41 내지 39:61(V/V))에 부치고, 에틸 5-[(6-플루오로벤조푸란-7-일)카르바모일]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트를 포함하는 획분을 감압 농축하였다.
아르곤 분위기하에서, 얻어진 농축 잔사의 탈수 테트라히드로푸란 3㎖ 용액에 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.540㎖(4.96mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 45분간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 5％ 황산수소칼륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=49:51 내지 28:72(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 함수 아세토니트릴에 용해시키고, 동결 건조함으로써, 표기 화합물 396㎎(수율 77％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 484[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.27 & 11.71(s, total 1H), 9.58(s, 1H), 8.23-8.04(m, 1H), 8.00(d, J = 2.2㎐, 1H), 7.48(dd, J = 4.8, 8.6㎐, 1H), 7.14(dd, J = 8.6, 10.4㎐, 1H), 6.97(d, J = 2.2㎐, 1H), 4.76-4.55(m, 2H), 2.55-2.40(m, 2H), 2.28-2.12(m, 2H), 1.94-1.74(m, 2H), 1.72-1.55(m, 6H), 0.09(s, 9H).
(
실시예
76)
N-(2-클로로-3-플루오로-6-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-747)
참고예 21과 마찬가지로 하여 합성한 2-클로로-3-플루오로-6-메틸벤조산 180㎎(0.954mmol)의 톨루엔 5㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, DIPEA 0.180㎖(1.03mmol), DPPA 0.225㎖(1.05mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 0.5시간, 이어서 100℃에서 1시간 반응시켰다. 반응액을 냉각한 후, 참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 302㎎(0.798mmol)의 톨루엔 5㎖ 용액을 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 0.5시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 2, 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=90:10→70:30(V/V))에 부치고, 에틸 5-[(2-클로로-3-플루오로-6-메틸페닐)카르바모일]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트를 포함하는 획분을 감압 농축하였다.
얻어진 농축 잔사의 테트라히드로푸란 10㎖ 용액에, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.435㎖(4.00mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 2시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 5％ 황산수소칼륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 2, 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=80:20→30:70(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 함수 아세토니트릴에 용해시키고, 동결 건조함으로써, 표기 화합물 301㎎(수율 77％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 492[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.27 & 11.74(br s, total 1H), 9.59(br s, 1H), 8.02-7.85(m, 1H), 7.26-7.15(m, 2H), 4.69-4.55(m, 2H), 2.55-2.41(m, 2H), 2.26-2.14(m, 5H), 1.91-1.73(m, 2H), 1.69-1.56(m, 6H), 0.09(s, 9H).
(
실시예
77)
N-[2-(디플루오로메톡시)-6-플루오로페닐]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로프로판카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 III-169)
참고예 12와 마찬가지로 하여 합성한 2-(디플루오로메톡시)-6-플루오로 벤즈아미드 42㎎(0.20mmol)의 톨루엔 2㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, 요오드벤젠디아세테이트 133㎎(0.413mmol)을 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 10분간, 이어서 60℃에서 1시간 반응시켰다. 반응액을 냉각한 후, 참고예 22와 마찬가지로 하여 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로프로판카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 50㎎(0.14mmol)을 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 20분간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=80:20 내지 60:40(v/v))에 부치고, 에틸 5-{[2-(디플루오로메톡시)-6-플루오로페닐]카르바모일}-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로프로판카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트를 포함하는 획분을 감압 농축하였다.
얻어진 농축 잔사의 1,4-디옥산 3㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.051㎖(0.55mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 1시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=60:40 내지 40:60(v/v))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조하였다. 얻어진 농축 잔사를 함수 아세토니트릴에 용해시키고, 동결 건조함으로써, 표기 화합물 37㎎(수율 54％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 496[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.29 & 11.90(br s, total 1H), 9.78(br s, 1H), 7.92-7.71(m, 1H), 7.31(dt, J = 6.3, 8.3㎐, 1H), 7.21-7.13(m, 1H), 7.08-7.03(m, 1H), 7.01(t, J = 74.3㎐, 1H), 4.54(br s, 2H), 1.61(br s, 6H), 1.07-0.94(m, 2H), 0.80-0.59(m, 2H), 0.03(s, 9H).
(
실시예
78)
N-(2,6-디클로로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로프로판카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 III-199)
참고예 22와 마찬가지로 하여 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로프로판카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 100㎎(0.274mmol)의 톨루엔 3㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, 1,3-디클로로-2-이소시아나토벤젠 61.9㎎(0.329mmol)을 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 1시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=90:10 내지 70:30(v/v))에 부치고, 에틸 5-[(2,6-디클로로페닐)카르바모일]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로프로판카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트를 포함하는 획분을 감압 농축하였다.
얻어진 농축 잔사의 1,4-디옥산 5㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.128㎖(1.37mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 1시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 5％ 황산수소칼륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=60:40 내지 40:60(v/v))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조하였다. 얻어진 농축 잔사를 함수 아세토니트릴에 용해시키고, 동결 건조함으로써, 표기 화합물 89㎎(수율 68％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 480[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.49-11.61(m, 1H), 9.78(s, 1H), 8.09(br s, 1H), 7.49(d, J = 8.1㎐, 2H), 7.28(t, J = 8.1㎐, 1H), 4.56(s, 2H), 1.62(s, 6H), 1.05-0.97(m, 2H), 0.75-0.63(m, 2H), 0.04(s, 9H).
(
실시예
79)
N-(2,6-디클로로페닐)-6,6-디메틸-3-[2-메틸-2-(트리메틸실릴)프로판아미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 II-199)
참고예 25와 마찬가지로 하여 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[2-메틸-2-(트리메틸실릴)프로판아미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 100㎎(0.273mmol)의 톨루엔 3㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, 1,3-디클로로-2-이소시아나토벤젠 61.6㎎(0.328mmol)을 0℃에서 첨가하고, 교반하면서 0℃에서 1시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=90:10 내지 70:30(v/v))에 부치고, 에틸 5-[(2,6-디클로로페닐)카르바모일]-6,6-디메틸-3-[2-메틸-2-(트리메틸실릴)프로판아미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트를 포함하는 획분을 감압 농축하였다.
얻어진 농축 잔사의 1,4-디옥산 5㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.128㎖(1.37mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 1시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 5％ 황산수소칼륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=60:40 내지 40:60(v/v))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조하였다. 얻어진 농축 잔사를 함수 아세토니트릴에 용해시키고, 동결 건조함으로써, 표기 화합물 107㎎(수율 81％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 482[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.53-11.57(m, 1H), 9.30(br s, 1H), 8.11(br s, 1H), 7.49(d, J = 8.0㎐, 2H), 7.28(t, J = 8.0㎐, 1H), 4.58(s, 2H), 1.63(s, 6H), 1.24(s, 6H), 0.04(s, 9H).
(
실시예
80)
N-[2-(디플루오로메톡시)-6-플루오로페닐]-6,6-디메틸-3-[2-메틸-2-(트리메틸실릴)프로판아미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 II-169)
참고예 12와 마찬가지로 하여 합성한 2-(디플루오로메톡시)-6-플루오로 벤즈아미드 25.2㎎(0.123mmol)의 톨루엔 3㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, 요오드벤젠디아세테이트 79㎎(0.25mmol)을 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 10분간, 이어서 60℃에서 1시간 반응시켰다. 반응액을 냉각한 후, 참고예 25와 마찬가지로 하여 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[2-메틸-2-(트리메틸실릴)프로판아미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 30㎎(0.082mmol)을 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 20분간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=85:15 내지 70:30(v/v))에 부치고, 에틸 5-{[2-(디플루오로메톡시)-6-플루오로페닐]카르바모일}-6,6-디메틸-3-[2-메틸-2-(트리메틸실릴)프로판아미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트를 포함하는 획분을 감압 농축하였다.
얻어진 농축 잔사의 1,4-디옥산 3㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.031㎖(0.33mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 1시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=60:40 내지 40:60(v/v))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조하였다. 얻어진 농축 잔사를 함수 아세토니트릴에 용해시키고, 동결 건조함으로써, 표기 화합물 8.5㎎(수율 21％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 498[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.43-11.62(m, 1H), 9.31(br s, 1H), 7.84(br s, 1H), 7.31(dt, J = 6.3, 8.3㎐, 1H), 7.21-7.14(m, 1H), 7.07-7.02(m, 1H), 7.01(t, J = 74.3㎐, 1H), 4.56(s, 2H), 1.62(s, 6H), 1.24(s, 6H), 0.04(s, 9H).
(
실시예
81)
N-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-709)
2,6-디클로로-4-플루오로벤조산[Abamachem으로부터 구입] 166㎎(0.794mmol)의 톨루엔 5㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, DIPEA 0.156㎖(0.896mmol), DPPA 0.176㎖(0.817mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 0.5시간, 이어서 100℃에서 1시간 반응시켰다. 반응액을 냉각한 후, 참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 200㎎(0.528mmol)의 톨루엔 3㎖ 용액을 0℃에서 적하하고, 교반하면서 0℃에서 1시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=90:10 내지 70:30(v/v))에 부치고, 에틸 5-[(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)카르바모일]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트를 포함하는 획분을 감압 농축하였다.
얻어진 농축 잔사의 1,4-디옥산 5㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.247㎖(2.64mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 1시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 5％ 황산수소칼륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=60:40 내지 40:60(v/v))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조하였다. 얻어진 농축 잔사를 함수 아세토니트릴에 용해시키고, 동결 건조함으로써, 표기 화합물 149㎎(수율 55％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 512[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.47-11.59(m, 1H), 9.60(s, 1H), 8.10(br s, 1H), 7.55(d, J = 8.4㎐, 2H), 4.60(s, 2H), 2.57-2.41(m, 2H), 2.25-2.14(m, 2H), 1.89-1.73(m, 2H), 1.63(s, 6H), 0.09(s, 9H).
(
실시예
82)
N-(2-에틸-6-플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로프로판카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 III-137)
참고예 14와 마찬가지로 하여 합성한 2-에틸-6-플루오로벤조산 69.2㎎(0.412mmol)의 톨루엔 5㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, DIPEA 0.081㎖(0.47mmol), DPPA 0.092㎖(0.43mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 0.5시간, 이어서 100℃에서 1시간 반응시켰다. 반응액을 냉각한 후, 참고예 22와 마찬가지로 하여 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로프로판카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 100㎎(0.274mmol)의 톨루엔 2㎖ 용액을 0℃에서 적하하고, 교반하면서 0℃에서 1시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=95:5 내지 80:20(v/v))에 부치고, 에틸 5-[(2-에틸-6-플루오로페닐)카르바모일]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로프로판카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트를 포함하는 획분을 감압 농축하였다.
얻어진 농축 잔사의 1,4-디옥산 5㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.128㎖(1.37mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 2시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 5％ 황산수소칼륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=70:30 내지 50:50(v/v))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조하였다. 얻어진 농축 잔사를 함수 아세토니트릴에 용해시키고, 동결 건조함으로써, 표기 화합물 98㎎(수율 78％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 458[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.28 & 11.86(br s, total 1H), 9.75(br s, 1H), 7.65(br s, 1H), 7.19(dt, J = 5.6, 7.9㎐, 1H), 7.10-6.96(m, 2H), 4.55(br s, 2H), 2.60(q, J = 7.5㎐, 2H), 1.62(s, 6H), 1.12(t, J = 7.5㎐, 3H), 1.05-0.96(m, 2H), 0.81-0.60(m, 2H), 0.04(s, 9H).
(
실시예
83)
N-(2-브로모-6-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로프로판카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 III-299)
2-브로모-6-메틸벤조산 88㎎(0.41mmol)의 톨루엔 5㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, DIPEA 0.081㎖(0.47mmol), DPPA 0.092㎖(0.43mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 0.5시간, 이어서 100℃에서 1시간 반응시켰다. 반응액을 냉각한 후, 참고예 22와 마찬가지로 하여 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로프로판카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 100㎎(0.274mmol)의 톨루엔 2㎖ 용액을 0℃에서 적하하고, 교반하면서 0℃에서 1시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=85:15 내지 70:30(v/v))에 부치고, 에틸 5-[(2-브로모-6-메틸페닐)카르바모일]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로프로판카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트를 포함하는 획분을 감압 농축하였다.
얻어진 농축 잔사의 1,4-디옥산 5㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.128㎖(1.37mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 2시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 5％ 황산수소칼륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=60:40 내지 40:60(v/v))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조하였다. 얻어진 농축 잔사를 함수 아세토니트릴에 용해시키고, 동결 건조함으로써, 표기 화합물 92㎎(수율 66％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 504[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.28 & 11.85(br s, total 1H), 9.75(br s, 1H), 7.80(br s, 1H), 7.50-7.43(m, 1H), 7.26-7.19(m, 1H), 7.12-7.03(m, 1H), 4.56(br s, 2H), 2.23(s, 3H), 1.63(s, 6H), 1.05-0.97(m, 2H), 0.80-0.58(m, 2H), 0.04(s, 9H).
(
실시예
84)
N-(2-클로로-5-메톡시페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-245)
2-클로로-5-메톡시벤조산 148㎎(0.793mmol)의 톨루엔 5㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, DIPEA 0.156㎖(0.896mmol), DPPA 0.176㎖(0.817mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 0.5시간, 이어서 100℃에서 1시간 반응시켰다. 반응액을 냉각한 후, 참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 200㎎(0.528mmol)의 톨루엔 2㎖ 용액을 0℃에서 적하하고, 교반하면서 0℃에서 1시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=85:15 내지 70:30(v/v))에 부치고, 에틸 5-[(2-클로로-5-메톡시페닐)카르바모일]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트를 포함하는 획분을 감압 농축하였다.
얻어진 농축 잔사의 1,4-디옥산 5㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.247㎖(2.64mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 1시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 5％ 황산수소칼륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=50:50 내지 30:70(v/v))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조하였다. 얻어진 농축 잔사를 함수 아세토니트릴에 용해시키고, 동결 건조함으로써, 표기 화합물 111㎎(수율 43％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 490[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.42-11.71(m, 1H), 9.63(br s, 1H), 7.59-7.39(m, 2H), 7.34(d, J = 8.9㎐, 1H), 6.68(dd, J = 3.1, 8.9㎐, 1H), 4.62(br s, 2H), 3.75(s, 3H), 2.56-2.40(m, 2H), 2.27-2.14(m, 2H), 1.90-1.74(m, 2H), 1.67(s, 6H), 0.09(s, 9H).
(
실시예
85)
N-(2-에틸-6-플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-[2-메틸-2-(트리메틸실릴)프로판아미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 II-137)
참고예 14와 마찬가지로 하여 합성한 2-에틸-6-플루오로벤조산 55.1㎎(0.328mmol)의 탈수 톨루엔 2㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, DIPEA 0.076㎖(0.44mmol), DPPA 0.074㎖(0.34mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 0.5시간, 이어서 100℃에서 1시간 반응시켰다. 반응액을 냉각한 후, 참고예 25와 마찬가지로 하여 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[2-메틸-2-(트리메틸실릴)프로판아미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 100㎎(0.273mmol)의 탈수 톨루엔 2㎖ 용액을 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 1시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 60:40(V/V))에 부치고, 에틸 5-[(2-에틸-6-플루오로페닐)카르바모일]-6,6-디메틸-3-[2-메틸-2-(트리메틸실릴)프로판아미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트를 포함하는 획분을 감압 농축하였다.
아르곤 분위기하에서, 얻어진 농축 잔사의 탈수 디클로로메탄 2㎖ 용액에 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.089㎖(0.82mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 1시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 5％ 황산수소칼륨 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 60:40(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 아세트산에틸에 용해시킨 후, n-헥산을 첨가해 석출시킨 고체를 여과 취출하고, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 64㎎(수율 51％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 460[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.31 & 11.74(br s, total 1H), 9.40-9.18(m, 1H), 7.76-7.56(m, 1H), 7.19(dt, J = 5.7, 7.9, 1H), 7.09-6.98(m, 2H), 4.63-4.49(m, 2H), 2.60(q, J = 7.6㎐, 2H), 1.71-1.53(m, 6H), 1.24(s, 6H), 1.13(t, J = 7.6㎐, 3H), 0.04(s, 9H).
(
실시예
86)
N-(2-브로모-6-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[2-메틸-2-(트리메틸실릴)프로판아미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 II-290)
2-브로모-6-메틸벤조산 53.0㎎(0.246mmol)의 탈수 톨루엔 2㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, DIPEA 0.057㎖(0.33mmol), DPPA 0.055㎖(0.26mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 0.5시간, 이어서 100℃에서 1시간 반응시켰다. 반응액을 냉각한 후, 참고예 25와 마찬가지로 하여 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[2-메틸-2-(트리메틸실릴)프로판아미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 75.0㎎(0.205mmol)의 탈수 톨루엔 2㎖ 용액을 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 1시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 60:40(V/V))에 부치고, 에틸 5-[(2-브로모-6-메틸페닐)카르바모일]-6,6-디메틸-3-[2-메틸-2-(트리메틸실릴)프로판아미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트를 포함하는 획분을 감압 농축하였다.
아르곤 분위기하에서, 얻어진 농축 잔사의 탈수 디클로로메탄 2㎖ 용액에 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.067㎖(0.61mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 1시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 5％ 황산수소칼륨 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=80:20 내지 50:50(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 아세트산에틸에 용해시킨 후, n-헥산을 첨가해 석출시킨 고체를 여과 취출하고, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 40㎎(수율 39％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 506[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.30 & 11.72(br s, total 1H), 9.40-9.15(m, 1H), 7.82(br s, 1H), 7.49-7.43(m, 1H), 7.27-7.20(m, 1H), 7.07(t, J = 7.8, 1H), 4.59(s, 2H), 2.24(s, 3H), 1.64(br s, 6H), 1.24(s, 6H), 0.04(s, 9H).
(
실시예
87)
N-(6-플루오로벤조푸란-7-일)-6,6-디메틸-3-[2-메틸-2-(트리메틸실릴)프로판아미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 II-1049)
참고예 15와 마찬가지로 하여 합성한 6-플루오로벤조푸란-7-카르복실산 44.2㎎(0.245mmol)의 탈수 톨루엔 2㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, DIPEA 0.057㎖(0.33mmol), DPPA 0.055㎖(0.26mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 0.5시간, 이어서 100℃에서 1시간 반응시켰다. 반응액을 냉각한 후, 참고예 25와 마찬가지로 하여 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[2-메틸-2-(트리메틸실릴)프로판아미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 75.0㎎(0.205mmol)의 탈수 톨루엔 2㎖ 용액을 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 2시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 60:40(V/V))에 부치고, 에틸 5-[(6-플루오로벤조푸란-7-일)카르바모일]-6,6-디메틸-3-[2-메틸-2-(트리메틸실릴)프로판아미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트를 포함하는 획분을 감압 농축하였다.
아르곤 분위기하에서, 얻어진 농축 잔사의 탈수 디클로로메탄 2㎖ 용액에 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.067㎖(0.61mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 1시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 5％ 황산수소칼륨 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=80:20 내지 50:50(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 아세트산에틸에 용해시킨 후, n-헥산을 첨가해 석출시킨 고체를 여과 취출하고, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 14㎎(수율 14％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 472[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.32 & 11.77(br s, total 1H), 9.43-9.20(m, 1H), 8.14(br s, 1H), 8.00(d, J = 2.2㎐, 1H), 7.48(dd, J = 4.8, 8.5㎐, 1H), 7.15(dd, J = 8.5, 10.5㎐, 1H), 6.97(d, J = 2.2㎐, 1H), 4.63(s, 2H), 1.65(br s, 6H), 1.25(s, 6H), 0.05(s, 9H).
(
실시예
88)
N-(6-플루오로벤조푸란-7-일)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로프로판카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 III-1049)
참고예 15와 마찬가지로 하여 합성한 6-플루오로벤조푸란-7-카르복실산 44.5㎎(0.247mmol)의 탈수 톨루엔 2㎖ 용액에, DIPEA 0.057㎖(0.33mmol), DPPA 0.055㎖(0.26mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 0.5시간, 이어서 100℃에서 1시간 반응시켰다. 반응액을 냉각한 후, 참고예 22와 마찬가지로 하여 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로프로판카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 75.0㎎(0.206mmol)의 탈수 톨루엔 2㎖ 용액을 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 1시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 60:40(V/V))에 부치고, 에틸 5-[(6-플루오로벤조푸란-7-일)카르바모일]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로프로판카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트를 포함하는 획분을 감압 농축하였다.
아르곤 분위기하에서, 얻어진 농축 잔사의 탈수 디클로로메탄 2㎖ 용액에 N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.067㎖(0.61mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 1시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 5％ 황산수소칼륨 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=80:20 내지 50:50(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 다시 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 3, ODS 실리카겔, 용출 용매; 아세토니트릴:1mM 인산2수소칼륨 수용액=35:65(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 모아서 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 물로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 아세트산에틸에 용해시킨 후, n-헥산을 첨가해 석출시킨 고체를 여과 취출하고, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 11㎎(수율 11％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 470[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.29 & 11.85(br s, total 1H), 9.76(br s, 1H), 8.19-8.01(m, 1H), 8.00(d, J = 2.1㎐, 1H), 7.48(dd, J = 4.9, 8.5㎐, 1H), 7.14(dd, J = 8.5, 10.5㎐, 1H), 6.97(d, J = 2.1㎐, 1H), 4.67-4.53(m, 2H), 1.64(br s, 6H), 1.08-0.96(m, 2H), 0.80-0.60(m, 2H), 0.04(s, 9H).
(
실시예
89)
N,6,6-트리메틸-N-페닐-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 I-965)
참고예 4와 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 150㎎(불순물을 포함함, <0.340mmol)의 1,4-디옥산 2㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, DIPEA 0.180㎖(1.03mmol), N-메틸아닐린 0.110㎖(1.02mmol)를 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 100℃에서 1시간 반응시켰다. 반응액을 냉각하고, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.200㎖(1.84mmol)를 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 16시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 아세트산에틸을 첨가하고, 5％ 황산수소칼륨 수용액으로 세정하였다. 유기층과 수층을 분액한 후, 수층을 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, DIOL 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=60:40→20:80(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 메탄올을 첨가해 용해시킨 후, 물을 첨가해 석출시킨 고체를 여과 취출하고, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 59.6㎎(수율 40％[※ 원료의 순도를 100％로 한 경우의 계산값])을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 440[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.37-11.66(m, 1H), 9.41(br s, 1H), 7.33-7.25(m, 2H), 7.08-7.00(m, 3H), 3.90(s, 2H), 3.01(s, 3H), 2.38-2.27(m, 2H), 2.17-2.02(m, 2H), 1.82-1.62(m, 8H), -0.07(s, 9H).
(
실시예
90)
N-(6-플루오로-3-메틸벤조푸란-7-일)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-1061)
참고예 36에서 합성한 에틸 5-[(6-플루오로-3-메틸벤조푸란-7-일)카르바모일]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 0.296g(0.520mmol)의 THF 5㎖ 용액에, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.17㎖(1.6mmol)를 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 1시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 아세트산에틸을 첨가하고, 5％ 황산수소칼륨 수용액으로 세정하였다. 분액해서 얻어진 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, DIOL 실리카겔, n-헥산:아세트산에틸=50:50→28:72(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조하였다. 얻어진 농축 잔사를 함수 아세토니트릴에 용해시키고, 동결 건조함으로써, 표기 화합물 217㎎(수율 84％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 498[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.27 & 11.77(br s, total 1H), 9.59(br s, 1H), 8.18-8.01(m, 1H), 7.80-7.74(m, 1H), 7.41(dd, J = 4.8, 8.6㎐, 1H), 7.14(dd, J = 8.6, 10.5㎐, 1H), 4.70-4.57(m, 2H), 2.55-2.42(m, 2H), 2.28-2.13(m, 5H), 1.92-1.73(m, 2H), 1.65(br s, 6H), 0.09(s, 9H).
(
실시예
91)
N-(2-클로로-6-플루오로벤조푸란-7-일)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-1063)
참고예 40에서 에틸 5-[(2-클로로-6-플루오로벤조푸란-7-일)카르바모일]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 10㎎(0.356mmol)의 THF 5㎖ 용액에, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.12㎖(1.1mmol)를 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 1시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 아세트산에틸을 첨가하고, 5％ 황산수소칼륨 수용액으로 세정하였다. 분액해서 얻어진 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, DIOL 실리카겔, n-헥산:아세트산에틸=50:50→28:72(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 함수 아세토니트릴에 용해시키고, 동결 건조함으로써, 표기 화합물 164㎎(수율 89％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 518[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.28 & 11.78(br s, total 1H), 9.61(br s, 1H), 8.34-8.10(m, 1H), 7.44(dd, J = 4.8, 8.6㎐, 1H), 7.20(dd, J = 8.6, 10.7㎐, 1H), 7.05(s, 1H), 4.72-4.57(m, 2H), 2.58-2.41(m, 2H), 2.28-2.13(m, 2H), 1.92-1.73(m, 2H), 1.66(br s, 6H), 0.10(s, 9H).
(
실시예
92)
N-[5-(인돌린-1-카르보닐)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드(화합물 번호 I-1000)
참고예 4와 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 187㎎(0.424mmol)의 1,4-디옥산 2㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, DIPEA 0.24㎖(1.4mmol), 인돌린 0.15㎖(1.3mmol)를 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 100℃에서 110분간 반응시켰다. 반응액을 냉각하고, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.24㎖(2.2mmol)를 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 1시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 아세트산에틸, 5％ 황산수소칼륨 수용액을 첨가해 분액하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, DIOL 실리카겔, n-헥산:아세트산에틸=50:50→29:71(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 함수 아세토니트릴에 용해시키고, 동결 건조함으로써, 표기 화합물 163㎎(수율 85％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 452[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.31 & 11.93(br s, total 1H), 9.87-9.47(m, 1H), 7.23-7.18(m, 1H), 7.09-7.02(m, 1H), 6.82(dt, J = 0.8, 7.4㎐, 1H), 6.70-6.60(m, 1H), 4.62-4.41(m, 2H), 3.80-3.66(m, 2H), 3.03-2.92(m, 2H), 2.44-2.32(m, 2H), 2.20-2.07(m, 2H), 1.83-1.64(m, 8H), 0.01(br s, 9H).
(
실시예
93)
N-[5-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-카르보닐)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드(화합물 번호 I-1036)
참고예 4와 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 192㎎(0.435mmol)의 1,4-디옥산 2㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, DIPEA 0.24㎖(1.4mmol), 3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진[Combi-Blocks로부터 구입] 180㎎(1.33mmol)을 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 100℃에서 3시간 반응시켰다. 반응액을 냉각하고, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.24㎖(2.2mmol)를 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 1.5시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 아세트산에틸, 5％ 황산수소칼륨 수용액을 첨가해 분액하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, DIOL 실리카겔, n-헥산:아세트산에틸=41:59→20:80(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 함수 아세토니트릴에 용해시키고, 동결 건조함으로써, 표기 화합물 150㎎(수율 74％)을 미황색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 468[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.30 & 11.99(br s, total 1H), 9.90-9.41(m, 1H), 6.83-6.74(m, 4H), 4.53-4.42(m, 2H), 4.34-4.26(m, 2H), 3.50-3.46(m, 2H), 2.43-2.33(m, 2H), 2.19-2.07(m, 2H), 1.83-1.66(m, 8H), 0.09--0.09(m, 9H).
(
실시예
94)
N-(6-플루오로-2-메틸벤조푸란-7-일)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드(화합물 번호 IV-1059)
참고예 43에서 합성한 6-플루오로-2-메틸벤조푸란-7-카르복실산 144㎎(0.742mmol)에 톨루엔 2㎖를 첨가한 후에 감압하 공비 탈수를 행하였다. 얻어진 잔사의 탈수 톨루엔 2㎖ 현탁액에, 아르곤 분위기하에서, 트리에틸아민 0.170㎖(1.22mmol), DPPA 0.200㎖(0.929mmol)를 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 35분간, 이어서 85℃에서 1.5시간 반응시켰다. 반응액을 냉각한 후, 참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 232㎎(0.613mmol)의 탈수 톨루엔 3㎖ 용액에 0℃에서 분할 첨가하고, 교반하면서 0℃에서 1시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 물과 아세트산에틸을 첨가해 분액한 후, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, 실리카겔, n-헥산:아세트산에틸=63:37→42:58(V/V))에 부치고, 에틸 5-[(6-플루오로-2-메틸벤조푸란-7-일)카르바모일]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트를 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조하였다.
얻어진 농축 잔사의 THF 5㎖ 용액에, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 0.22㎖(2.0mmol)를 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 1시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 아세트산에틸을 첨가하고, 5％ 황산수소칼륨 수용액으로 세정하였다. 분액해서 얻어진 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, DIOL 실리카겔, n-헥산:아세트산에틸=46:54→25:75(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 함수 아세토니트릴에 용해시키고, 동결 건조함으로써, 표기 화합물 230㎎(수율 75％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 498[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.27 & 11.81(br s, total 1H), 9.69-9.49(m, 1H), 8.16-7.97(m, 1H), 7.33(dd, J = 5.0, 8.5㎐, 1H), 7.06(dd, J = 8.5, 10.6㎐, 1H), 6.60-6.55(m, 1H), 4.64(br s, 2H), 2.55-2.40(m, 5H), 2.26-2.14(m, 2H), 1.89-1.75(m, 2H), 1.65(br s, 6H), 0.10(s, 9H).
(
실시예
95)
N-[5-(1H-인돌-1-카르보닐)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드(화합물 번호 I-997)
참고예 4와 마찬가지로 하여 합성한 에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 1.00g(불순물을 포함함, <0.916mmol), 인돌 3.52g (30.0mmol)의 1,4-디옥산10㎖ 용액에, DIPEA 1.74㎖(9.99mmol)를 실온에서 첨가한 후, 마이크로웨이브 반응 장치에서 150℃에서 0.5시간, 180℃에서 1시간 더 반응시켰다. 이어서, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 1.00㎖(9.19mmol)를 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 16시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 아세트산에틸을 첨가하고, 5％ 황산수소칼륨 수용액으로 2회, 포화 탄산수소나트륨 수용액에서 1회 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, DIOL 실리카겔, n-헥산:아세트산에틸=69:31→0:100(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 3, CSH ODS 실리카겔, 용출 용매; 0.1vol％ 포름산아세토니트릴:0.1vol％ 포름산 수용액=45:55→99:1(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분에 아세트산에틸과 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해 분액하였다. 수층으로부터 아세트산에틸로 추출하고, 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 VARIAN Bond Elute(물:아세토니트릴=100:0→0:100(V/V))로 정제하고, 목적물을 포함하는 용출액에 물을 첨가해서 동결 건조함으로써, 표기 화합물 15.8㎎(수율 2％[※ 원료의 순도를 100％로 한 경우의 계산값])을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 450[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.45-11.84(m, 1H), 11.60-11.40(m, 1H), 9.87-9.47(m, 1H), 7.97-7.86(m, 1H), 7.73(d, J = 2.6㎐, 1H), 7.47-7.38(m, 1H), 7.18-7.12(m, 1H), 7.11-7.04(m, 1H), 4.86-4.55(m, 2H), 2.53-2.37(m, 2H), 2.21-2.10(m, 2H), 1.87-1.69(m, 8H), 0.04(s, 9H).
(
참고예
1)
1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복실산
아르곤 분위기하에서, THF 200㎖에 2M 리튬디이소프로필아미드/THF 용액 214㎖(428mmol)를 첨가한 후, 빙수 냉각하에서 교반하면서, 시클로부탄카르복실산 10.1㎖(107mmol)를 적하하고, 자연적으로 실온까지 승온시키면서 4시간 반응시켰다. 이어서, 헥사메틸인산트리아미드 20㎖(116mmol)를 첨가하고, 드라이아이스/아세톤 냉매 냉각하, 내온 -60℃ 이하를 유지하면서 클로로트리메틸실란 51㎖(490mmol)를 교반 아래로 적하한 후, 교반하면서 -78℃에서 16.5시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 메탄올 67㎖를 첨가하고, 0℃까지 승온한 후, 냉수 134㎖를 첨가하였다. 2N 염산을 첨가해 pH 2.1로 하고, 디에틸에테르 268㎖를 첨가해 분액하고, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액 268㎖로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 2N수산화나트륨 수용액 50㎖, n-헥산 267㎖를 첨가해 분액하였다. 이어서 수층에 1N 염산을 첨가해 pH 2.7로 하고, 이 용액에 아세트산에틸 267㎖를 첨가해 분액하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 n-헥산을 첨가하고, 빙수욕 중에서 냉각하였다. 발생한 고체를 여과하고, 냉각한 n-헥산으로 세정 후, 감압 건조함으로써 표기 화합물 6.24g (수율 34％)을 백색 고체로서 얻었다. 또한, 여과액을 감압 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 1,2-디클로로에탄:메탄올=100:0→95:5(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 4.33g(수율 23％)을 백색 고체로서 취득하였다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 173 [M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 11.64 br s, 1H), 2.45-2.34(m, 2H), 2.17-2.06(m, 2H), 1.91-1.70(m, 2H), 0.06(s, 9H).
(
참고예
2)
5-tert-부틸 2-에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]피롤로[3,4-c]피라졸-2,5(4H,6H)-디카르복실레이트
참고예 1과 마찬가지로 하여 합성한 1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복실산 13.9g(80.4mmol)의 디클로로메탄 105㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서 염화옥살릴 6.96㎖(81.2mmol), DMF 0.32㎖(4.14mmol)를 -25℃ 내지 -10℃의 사이에서 순차 적하하고, 그 후 0℃로 승온하여 교반하면서 2시간 반응시켰다. 본 반응액을, 5-tert-부틸 2-에틸 3-아미노-6,6-디메틸피롤로[3,4-c]피라졸-2,5(4H,6H)-디카르복실레이트 [Journal of Medicinal Chemistry 2012, 55(10), 4728-4739.에 기재된 방법에 준하여 합성] 8.74g(26.9mmol) 및 DIPEA 23.5㎖(135mmol)의 디클로로메탄 122㎖ 용액 중에, 아르곤 분위기하에서, 0℃에서 적하하고, 교반하면서 0℃에서 16시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 5％ 황산수소칼륨 수용액 486㎖를 첨가해 분액한 후, 수층을 디클로로메탄 200㎖로 2회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=86:14→53:47(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 8.30g(수율 64％)을 백색 기포 형상물로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 479 [M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 9.98 & 9.72&9.71(s, total 1H), 4.50-4.37(m, 4H), 2.53-2.43(m, 2H), 2.32-2.07(m, 2H), 2.02-1.72(m, 2H), 1.65-1.55(m, 6H), 1.51-1.42(m, 9H), 1.38-1.31(m, 3H), 0.10 & 0.06&0.01(s, total 9H).
(
참고예
3)
에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트
참고예 2와 마찬가지로 하여 합성한 5-tert-부틸 2-에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]피롤로[3,4-c]피라졸-2,5(4H,6H)-디카르복실레이트 43.2g(90.0mmol)의 디클로로메탄 430㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, 교반하면서 2,6-디메틸피리딘 30㎖(259mmol), 트리메틸실릴트리플루오로메탄술포네이트 46㎖(255mmol)를 0℃에서 순차 적하하고, 교반하면서 0℃에서 1시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 260㎖, 디클로로메탄 260㎖를 첨가한 후, 분액하였다. 수층을 디클로로메탄 260㎖로 2회 추출한 후, 얻어진 전체 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 260㎖, 포화 식염수 260㎖로 순차 세정하고, 이어서 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에, 톨루엔을 첨가해 감압 농축하는 조작을 반복하여, 표기 화합물 39.7g을 담황색 고체로서 얻었다.
또한 표기 화합물은, 다음과 같이 해서도 합성하였다.
참고예 2와 마찬가지로 하여 합성한 5-tert-부틸 2-에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]피롤로[3,4-c]피라졸-2,5(4H,6H)-디카르복실레이트 57.1g(119mmol)의 디클로로메탄 500㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, 2,6-디메틸피리딘 28.0㎖(242mmol), 트리메틸실릴트리플루오로메탄술포네이트 43.0㎖(238mmol)를 0℃에서 순차 적하하고, 교반하면서 0℃에서 2시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액 1000㎖에 부어 넣은 후, 실온에서 교반하고, 이어서 분액하였다. 수층을 아세트산에틸 500㎖로 2회 추출한 후, 얻어진 전체 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에, 톨루엔을 첨가해 감압 농축하는 조작을 3회 행한 후, 얻어진 갈색 유상물을 밤새 냉장 보존하고, 이어서 디에틸에테르 50㎖ 및 n-헥산 100㎖를 첨가하고, 실온에서 0.5시간 교반하였다. 석출한 고체를 여과 취출하고, n-헥산으로 세정한 후, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 17.0g(수율 38％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(DUIS, m/z): 379[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl3)δ:9.86(s, 1H), 4.52(q, J = 7.1㎐, 2H), 4.23(s, 2H), 2.64-2.52(m, 2H), 2.38-2.27(m, 2H), 2.03-1.89(m, 2H), 1.53-1.42(m, 9H), 0.14(s, 9H).
(
참고예
4)
에틸 5-(클로로카르보닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트
참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 4.90g(11.1mmol)의 디클로로메탄 50㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, DIPEA 6.80㎖(39.0mmol)를 실온에서 첨가한 후, 비스(트리클로로메틸)카르복실레이트 2.34g (7.89mmol)의 디클로로메탄 10㎖ 용액을 -78℃로 적하하고, 교반하면서 -78℃에서 2시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액 80㎖를 첨가하고, 5분간 교반하였다. 디클로로메탄을 첨가한 후, 실온까지 승온시키면서 교반하였다. 반응액을 분액 후, 수층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 2, 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=90:10→85:15→75:25(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 n-헥산을 첨가하고, 석출한 고체를 여과 취출하고, n-헥산으로 세정하고 나서 감압 건조함으로써, 표기 화합물 2.00g(수율 41％)을 백색 고체로서 얻었다. 또한, 얻어진 여과액을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 불순물을 포함하는 표기 화합물 2.50g(수율 51％[순도를 100％로 한 경우의 계산값])을 박황색 기포 형상물로서 얻었다.
질량 스펙트럼(DUIS, m/z): 441[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl3)δ: 9.94(s, 1H), 4.97(s, 2H), 4.55(q, J = 7.1㎐, 2H), 2.64-2.53(m, 2H), 2.39-2.30(m, 2H), 2.05-1.93(m, 2H), 1.78(s, 6H), 1.48(t, J = 7.1㎐, 3H), 0.16(s, 9H).
(
참고예
5)
1-(에틸디메틸실릴)시클로부탄카르복실산
아르곤 분위기하에서, THF 200㎖에 2M 리튬디이소프로필아미드/THF 용액 214㎖(428mmol)를 첨가한 후, 시클로부탄카르복실산 10.7㎖(112mmol)를 빙수 냉각하에서 적하하고, 자연적으로 실온까지 승온시키면서 교반하였다. 이어서, 헥사메틸인산트리아미드 20㎖(120mmol)를 첨가하였다. 드라이아이스/에탄올 냉매로 냉각 후, 클로로(에틸)디메틸실란 67.6㎖(485mmol)를 -75℃ 내지 -69℃에서 적하하고, -60℃ 이하의 온도에서 밤새 교반하였다.
반응 종료 후, 반응액에 메탄올 67㎖, 이어서 냉수 134㎖를 적하 후, 실온으로 하였다. 2N 염산 240㎖를 첨가해서 산성(pH 2.0)으로 하고, 디에틸에테르 200㎖를 첨가한 후, 분액하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액 250㎖로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 2N 수산화나트륨 수용액 41㎖를 첨가하고, n-헥산 250㎖로 세정하였다. 수층에 1N 염산 82㎖를 첨가하고, 다시 산성(pH 2.0)으로 하였다. 이 용액을 아세트산 에틸 250㎖로 추출하고, 유기층을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; 1,2-디클로로에탄:메탄올=100:0→95:5(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 11.7g(수율 59％)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 11.71(br s, 1H), 2.44-2.33(m, 2H), 2.19-2.08(m, 2H), 1.91-1.73(m, 2H), 0.92(t, J = 7.9㎐, 3H), 0.55(q, J = 7.9㎐, 2H), 0.05(s, 6H).
(
참고예
6)
5-tert-부틸 2-에틸 3-[1-(에틸디메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-6,6-디메틸피롤로[3,4-c]피라졸-2,5(4H,6H)-디카르복실레이트
참고예 5와 마찬가지로 하여 합성한 1-(에틸디메틸실릴)시클로부탄카르복실산 11.7g(62.8mmol)의 디클로로메탄 81㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서 염화옥살릴 5.3㎖(62mmol), DMF 0.24㎖(3.1mmol)를 빙수 냉각하에서 순차 첨가하고, 동일 온도에서 2시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응액을 실온에서 감압 농축하여, 농축 잔사를 얻었다. 얻어진 농축 잔사의 탈수 디클로로메탄 5㎖ 용액을, 질소 분위기하에서, 5-tert-부틸 2-에틸 3-아미노-6,6-디메틸피롤로[3,4-c]피라졸-2,5(4H,6H)-디카르복실레이트 [Journal of Medicinal Chemistry 2012, 55(10), 4728-4739.에 기재된 방법에 준하여 합성] 6.73g(20.7mmol), DIPEA 18㎖(100mmol)의 디클로로메탄 94㎖ 용액에, 빙수 냉각하에서 적하하고, 동일 온도에서 16시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응액에 5％ 황산수소칼륨 수용액 350㎖를 첨가해 분액 후, 수층을 디클로로메탄 150㎖로 2회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 여과하고, 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=86:14→53:47(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하고, 표기 화합물 7.51g(수율 74％)을 담황색 유상물로서 얻었다.
질량 스펙트럼(DUIS, m/z): 493[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 9.82-9.69(m, 1H), 4.51-4.36(m, 4H), 2.49-2.42(m, 2H), 2.32-2.23(m, 2H), 1.95-1.84(m, 2H), 1.62-1.55(m, 6H), 1.49-1.42(m, 9H), 1.38-1.31(m, 3H), 0.91(t, J = 7.9㎐, 3H), 0.57(q, J = 7.9㎐, 2H), 0.09(s, 6H).
(
참고예
7)
에틸 3-[1-(에틸디메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-6,6-디메틸-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트
참고예 6과 마찬가지로 하여 합성한 5-tert-부틸 2-에틸 3-[1-(에틸디메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-6,6-디메틸피롤로[3,4-c]피라졸-2,5(4H,6H)-디카르복실레이트 2.87g(5.79mmol)의 디클로로메탄 30㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, 2,6-디메틸피리딘 2.10㎖(18.1mmol), 트리메틸실릴트리플루오로메탄술포네이트 3.20㎖(17.8mmol)를 0℃에서 순차 적하하고, 교반하면서 0℃에서 2.5시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 디클로로메탄을 첨가하여, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층과 수층을 분액한 후, 수층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에, 톨루엔을 첨가해서 감압 농축하는 조작을 2회 행하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 2, 실리카겔, 용출 용매; 디클로로메탄:메탄올=98:2→95:5→92:8(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 2.17g (수율 92％)을 박황색 유상물로서 얻었다.
질량 스펙트럼(DUIS, m/z): 393[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl3)δ: 9.88(s, 1H), 4.52(q, J = 7.1㎐, 2H), 4.21(s, 2H), 2.63-2.52(m, 2H), 2.39-2.29(m, 2H), 2.03-1.90(m, 2H), 1.52-1.42(m, 9H), 0.96(t, J = 7.9㎐, 3H), 0.64(q, J = 7.9㎐, 2H), 0.13(s, 6H).
(
참고예
8)
1-플루오로-3-(메톡시-d3)-2-니트로벤젠
3-플루오로-2-니트로페놀 1.0g(6.4mmol)의 DMF 20㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, (2H3)메틸 요오다이드 0.79㎖(13mmol), 무수 탄산칼륨 2.20g(15.9mmol)을 0℃에서 첨가하고, 교반하면서 0℃에서 3시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층은 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=95:5→75:25(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하고, 표기 화합물 1.04g(수율 94％)을 무색 유상물로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 175[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 7.64(dt, J = 6.7, 8.7㎐, 1H), 7.21(td, J = 1.0, 8.7㎐, 1H), 7.15(ddd, J = 1.0, 8.7, 9.6㎐, 1H).
(
참고예
9)
2-플루오로-6-(메톡시-d3)아닐린
참고예 8과 마찬가지로 하여 합성한 1-플루오로-3-(메톡시-d3)-2-니트로벤젠 1.04g(5.97mmol)의 에탄올 20㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, 10％ Pd-C(54.33％ 함수, N. E. CHEMCAT사 제조 PE-type) 200㎎을 실온에서 첨가하고, 수소 분위기하로 치환 후, 교반하면서 실온에서 4시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액을 아세트산에틸 희석하고, 이어서 셀라이트 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=53:47→45:55(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하고, 표기 화합물 721㎎(수율 84％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 145[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 6.71-6.63(m, 2H), 6.52(dt, J = 6.3, 8.3㎐, 1H), 4.58(s, 2H).
(
참고예
10)
2-플루오로-4-메톡시-1-메틸벤젠
3-플루오로-4-메틸페놀 1.00g(7.93mmol)의 탈수 DMF 20㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, 탄산칼륨 3.30g(23.9mmol), 메틸 요오다이드 0.750㎖(12.0mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 16시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 80:20(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 725㎎(수율 65％)을 무색 유상물로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 141[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl3)δ: 7.10-7.01(m, 1H), 6.62-6.55(m, 2H), 3.77(s, 3H), 2.21-2.18(m, 3H).
(
참고예
11)
2-플루오로-6-메톡시-3-메틸벤조산
참고예 10과 마찬가지로 하여 합성한 2-플루오로-4-메톡시-1-메틸벤젠 725㎎(5.17mmol)의 THF 15㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, 1.09M 리튬디이소프로필아미드/THF/헥산 용액 5.70㎖(6.21mmol)를 -78℃에서 적하하고, 교반하면서 -78℃에서 1시간 반응시켰다. 이어서 과잉량의 드라이아이스를 -78℃에서 첨가하고, 교반하면서 -78℃에서 2시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 실온까지 승온한 반응액에 1N 염산을 첨가해 pH 4로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, DIOL 실리카겔, 용출 용매; 1,2-디클로로에탄:메탄올=100:0 내지 90:10(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 276㎎(수율 29％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 185[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl3)δ: 7.32-7.21(m, 1H), 6.70(dd, J = 1.0, 8.7㎐, 1H), 3.94(s, 3H), 2.28-2.20(m, 3H).
(
참고예
12)
2-(디플루오로메톡시)-6-플루오로벤즈아미드
2-(디플루오로메톡시)-6-플루오로벤조니트릴[Enamine로부터 구입] 400㎎(2.14mmol)의 에탄올 5㎖/DMSO 5㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, 1M 수산화나트륨 수용액 6.41㎖(6.41mmol), 30wt％ 과산화수소수 용액 1.10㎖(10.7mmol)를 0℃에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 2시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 포화 티오황산나트륨 수용액을 첨가해 0.5시간 교반하고, 이어서 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=80:20 내지 60:40(v/v))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 406㎎(수율 93％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(DUIS, m/z): 206[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 8.01(br s, 1H), 7.75(br s, 1H), 7.49(dt, J = 6.7, 8.4㎐, 1H), 7.21(t, J = 73.7㎐, 1H), 7.20-7.14(m, 1H), 7.11-7.06(m, 1H).
(
참고예
13)
메틸 2-에틸-6-플루오로벤조에이트
질소 분위기하에서, 메틸 2-브로모-6-플루오로벤조에이트 2.01g(8.63mmol)의 1,4-디옥산 20㎖/물 4.0㎖ 용액에, 탄산나트륨 2.80g(26.4mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2- 비닐-1, 3, 2-디옥사보롤란 2.90㎖(16.9mmol)를 첨가한 후, 반응액에 아르곤 가스를 버블링 하면서 실온에서 10분간 교반하였다. 이어서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 1.02g(0.883mmol)을 실온에서 첨가하고, 교반하면서 90℃에서 4시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액을 물로 희석하고, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, 실리카겔, n-헥산:아세트산에틸=99:1→98:2→97:3)에 부치고, 메틸 2-플루오로-6-비닐벤조에이트를 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조하였다.
질소 분위기하에서, 얻어진 농축 잔사의 1,4-디옥산 16㎖/물 4.0㎖ 용액에, 탄산나트륨 1.34g(12.6mmol), 4, 4, 5, 5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 1.40㎖(8.16mmol)를 첨가한 후, 반응액에 아르곤 가스를 버블링하면서 실온에서 10분간 교반하였다. 이어서 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 446㎎(0.386mmol)을 실온에서 첨가하고, 교반하면서 90℃에서 3시간 반응시켰다. 이어서 반응액에 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 1.10㎖(6.41mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 133㎎(0.115mmol)을 첨가하고, 교반하면서 90℃에서 3시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액을 물로 희석하고, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, 실리카겔, n-헥산:아세트산에틸=99:1→98:2→97:3)에 부치고, 메틸 2-플루오로-6-비닐벤조에이트를 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조하였다.
질소 분위기하에서, 얻어진 농축 잔사의 에탄올 20㎖ 용액에, 10％ Pd-C(54％ 함수, N. E. CHEMCAT사 제조 PE-type) 0.20g을 실온에서 첨가하였다. 반응 용기 내를 수소 분위기로 치환 후, 교반하면서 실온에서 0.5시간 반응시켰다. 반응 용기 내를 질소 분위기로 되돌린 후, 10％ Pd-C(54％ 함수, N. E. CHEMCAT사 제조 PE-type) 0.36g을 실온에서 첨가하였다. 다시 반응 용기 내를 수소 분위기로 치환후, 교반하면서 실온에서 1.5시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응 용기 내를 질소 분위기로 치환하고, 이어서 반응액을 셀라이트 필터를 사용해서 여과하였다. 제거한 고체를 아세트산에틸로 세정 후, 전체 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, 실리카겔, n-헥산:아세트산에틸=99:1→98:2→97:3→96:4)에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 664㎎(수율 42％[2 공정])을 무색 유상물로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 183[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl3)δ: 7.32(dt, J = 5.8, 8.0㎐, 1H), 7.07-7.01(m, 1H), 6.98-6.90(m, 1H), 3.94(s, 3H), 2.71(q, J = 7.6㎐, 2H), 1.22(t, J = 7.6㎐, 3H).
(
참고예
14)
2-에틸-6-플루오로벤조산
질소 분위기하에서, 참고예 13과 마찬가지로 하여 합성한 메틸 2-에틸-6-플루오로벤조에이트 659㎎(3.62mmol)의 에탄올 10㎖ 용액에, 5N 수산화나트륨 수용액 4.0㎖(20mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 3.5시간 반응시켰다. 이어서, 반응액에 5N 수산화나트륨 수용액 2.0㎖(10mmol)를 첨가하고, 교반하면서 실온에서 3.5시간, 60℃에서 1시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액을 감압 농축해서 에탄올을 증류 제거하였다. 농축 잔사에 물을 첨가한 후, 톨루엔으로 2회 세정하였다. 수층에 6N 염산을 첨가해서 pH 2로 하고, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 558㎎(수율 92％)을 황색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 169[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl3)δ: 7.38(dt, J = 5.7, 8.1㎐, 1H), 7.11-7.05(m, 1H), 7.03-6.95(m, 1H), 2.84(q, J = 7.6㎐, 2H), 1.27(t, J = 7.6㎐, 3H).
(
참고예
15)
6-플루오로벤조푸란-7-카르복실산
질소 분위기하에서, 7-브로모-6-플루오로벤조푸란[EP1204654, page14-16.에 기재된 방법에 준하여 합성] 3.76g(17.5mmol)의 탈수 THF 50㎖ 용액에, 1.57M n-부틸리튬/n-헥산 용액 12.3㎖(19.3mmol)를 -78℃에서 적하하고, 교반하면서 -78℃에서 1시간 반응시켰다. 드라이아이스 36.4g(827mmol)을 -78℃에서 분할 첨가하고, 교반하면서 -78℃에서 1시간, 이어서 자연적으로 실온까지 승온시키면서 6.5시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가한 후, 감압 농축해서 THF를 증류 제거하였다. 얻어진 농축 잔사에 1N 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 톨루엔으로 2회 세정하였다. 얻어진 수층에 6N 염산을 첨가해서 pH 2로 하고, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 2.91g (수율 92％)을 박황색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 181[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl3)δ: 7.78(d, J = 2.2㎐, 1H), 7.75(dd, J = 4.8, 8.6㎐, 1H), 7.13(dd, J = 8.6, 11.0㎐, 1H), 6.83(d, J = 2.2㎐, 1H).
(
참고예
16)
6-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-7-카르복실산
질소 분위기하에서, 참고예 15와 마찬가지로 하여 합성한 6-플루오로벤조푸란-7-카르복실산 729㎎(4.05mmol)의 에탄올 15㎖ 용액에, 10％ Pd-C(54％ 함수, N. E. CHEMCAT사 제조 PE-type) 255㎎을 실온 첨가하였다. 반응 용기 내를 수소 분위기로 치환 후, 교반하면서 실온에서 1.5시간 반응시켰다. 반응 용기 내를 질소 분위기로 되돌린 후, 10％ Pd-C(54％ 함수, N. E. CHEMCAT사 제조 PE-type) 236㎎을 실온에서 첨가하였다. 반응 용기 내를 수소 분위기로 치환 후, 교반하면서 실온에서 6.5시간 반응시켰다. 반응 용기 내를 질소 분위기로 되돌린 후, 10％ Pd-C(54％ 함수, N. E. CHEMCAT사 제조 PE-type) 1.03g을 실온에서 첨가하였다. 반응 용기 내를 수소 분위기로 치환 후, 교반하면서 실온에서 1시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응 용기 내를 질소 분위기로 치환하고, 이어서 반응액을 셀라이트 필터를 사용해서 여과하였다. 제거한 고체를 아세트산에틸로 세정 후, 전체 여과액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 3, ODS 실리카겔, 용출 용매; 0.1vol％ 포름산 아세토니트릴:0.1vol％ 포름산 수용액=25:75(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축해서 아세토니트릴을 증류 제거하였다. 얻어진 농축 잔사를 아세트산에틸로 3회 추출하고, 얻어진 전체 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 339㎎(수율 46％)을 박 황색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 183[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl3)δ: 7.31-7.25(m, 1H), 6.66(dd, J = 8.2, 11.0㎐, 1H), 4.82(t, J = 8.8㎐, 2H), 3.28-3.19(m, 2H).
(
참고예
17)
2-클로로-6-시클로프로필벤조산
질소 분위기하에서, 2-시클로프로필벤조산[WuXi AppTec로부터 구입] 495㎎(3.05mmol)의 DMF 9.0㎖ 용액에, N-클로로숙신이미드 496㎎(3.71mmol), 아세트산팔라듐(II) 70.3㎎(0.313mmol)을 실온에서 첨가하고, 교반하면서 100℃에서 2.5시간 반응시켰다. 이어서 아세트산팔라듐(II) 70.3㎎(0.313mmol)을 첨가하고, 교반하면서 100℃에서 1.5시간 반응시켰다. 또한 N-클로로숙신이미드 344㎎(2.58mmol)을 첨가하고, 교반하면서 100℃에서 1시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가한 후, 셀라이트 필터를 사용해서 불용물을 여과 분별하였다. 여과액을 아세트산에틸로 3회 추출한 후, 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축을 행함으로써, 농축 잔사 1.38g을 얻었다.
질소 분위기하에서, 얻어진 농축 잔사의 DMF 8.0㎖ 용액에, N-클로로숙신이미드 763㎎(5.71mmol), 아세트산팔라듐(II) 150㎎(0.668mmol)을 실온에서 첨가하고, 교반하면서 100℃에서 1.5시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가한 후, 셀라이트 필터를 사용해서 불용물을 여과 분별하였다. 여과액을 아세트산에틸로 3회 추출한 후, 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축을 행함으로써, 농축 잔사 1.43g을 얻었다.
질소 분위기하에서, 얻어진 농축 잔사의 DMF 10㎖ 용액에, 2-시클로프로필벤조산[WuXi AppTec로부터 구입] 227㎎(1.40mmol), N-클로로숙신이미드 956㎎(7.16mmol), 아세트산팔라듐(II) 246㎎(1.10mmol)을 실온에서 첨가하고, 교반하면서 100℃에서 1시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가한 후, 셀라이트 필터를 사용해서 불용물을 여과 분별하였다. 여과액을 아세트산에틸로 3회 추출한 후, 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축을 행하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 3, Fluoro-phenyl 실리카겔, 용출 용매; 0.1vol％ 포름산 아세토니트릴:0.1vol％ 포름산 수용액=40:60)에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써 아세토니트릴을 증류 제거하였다. 얻어진 농축 잔사를 아세트산에틸로 3회 추출한 후, 얻어진 전체 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 다시 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 3, ODS 실리카겔, 용출 용매; 0.1vol％ 포름산 아세토니트릴:0.1vol％ 포름산수용액=40:60)에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써 아세토니트릴을 증류 제거하였다. 얻어진 농축 잔사를 아세트산에틸로 3회 추출한 후, 얻어진 전체 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 178㎎(수율 20％)을 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 197[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, CD2Cl2)δ: 7.33-7.23(m, 2H), 6.97-6.91(m, 1H), 2.03(tt, J = 5.2, 8.5㎐, 1H), 1.08-0.93(m, 2H), 0.81-0.68(m, 2H).
(
참고예
18)
메틸 6-클로로-2-플루오로-3-메틸벤조에이트
6-클로로-2-플루오로-3-메틸벤조산 3.00g(15.9mmol)의 DMF 80㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, 탄산세슘 7.26g(22.3mmol), 메틸 요오다이드 1.19㎖(19.1mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 2시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 95:5(v/v))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 2.81g(수율 87％)을 무색 유상물로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 203[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl3)δ: 7.22-7.15(m, 1H), 7.14-7.07(m, 1H), 3.97(s, 3H), 2.30-2.24(m, 3H).
(
참고예
19)
메틸 2-플루오로-3,6-디메틸벤조에이트
참고예 18과 마찬가지로 하여 합성한 메틸 6-클로로-2-플루오로-3-메틸벤조에이트 1.00g(4.94mmol)의 1,4-디옥산 20㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, 트리메틸 보록신 2.07㎖(14.8mmol), 무수 탄산칼륨 2.73g(19.8mmol), (1,3-디이소프로필 이미다졸-2-일리덴) (3-클로로피리딜) 팔라듐(II) 디클로라이드 336㎎(0.493mmol)을 실온에서 첨가하고, 교반하면서 100℃에서 2시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 멤브레인 필터로 여과하였다. 여과액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 95:5(v/v))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 849㎎(수율 94％)을 무색 유상물로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 183[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl3)δ: 7.12(t, J = 7.8㎐, 1H), 6.89(d, J = 7.8㎐, 1H), 3.93(s, 3H), 2.34(s, 3H), 2.27-2.22(m, 3H).
(
참고예
20)
2-플루오로-3,6-디메틸벤조산
참고예 19와 마찬가지로 하여 합성한 메틸 2-플루오로-3,6-디메틸벤조에이트843㎎(4.63mmol)의 THF 5㎖/물 10㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, 수산화리튬 332㎎(13.9mmol)을 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 15시간, 80℃에서 8시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=50:50 내지 30:70(v/v))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 565㎎(수율 73％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 169[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 13.42(br s, 1H), 7.23(t, J = 7.9㎐, 1H), 6.99(d, J = 7.9㎐, 1H), 2.28(s, 3H), 2.22-2.18(m, 3H).
(
참고예
21)
2-클로로-3-플루오로-6-메틸벤조산
5-플루오로-2-메틸벤조산 4.00g(26.0mmol)의 DMF 100㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, 아세트산팔라듐(II) 0.31g(1.4mmol)을 첨가한 후, N-클로로숙신이미드 4.35g(32.6mmol)을 실온에서 분할 첨가하고, 교반하면서 100℃에서 5시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액을 실온까지 냉각하고, 물을 첨가하였다. 발생한 고체를 셀라이트 필터를 사용해서 여과하였다. 여과액을 아세트산에틸로 추출하고, 얻어진 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 2, 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=70:30→30:70(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 다시 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 2, 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=70:30→30:70(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 182㎎(수율 4％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(DUIS, m/z): 187[M-1]-.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 13.91(br s, 1H), 7.37(t, J = 8.9㎐, 1H), 7.32-7.26(m, 1H), 2.29-2.25(m, 3H).
(
참고예
22)
에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로프로판카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트
1-(트리메틸실릴)시클로프로판카르복실산[J. Org. Chem., 1982(47) 5, 893-895.에 기재된 방법에 준하여 합성] 9.70g(61.3mmol)의 탈수 디클로로메탄 120㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, 염화옥살릴 6.60㎖(76.9mmol), 탈수 DMF 0.25㎖(3.2mmol)를 0℃에서 순차 첨가하고, 교반하면서 0℃에서 2.5시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액을 감압 농축, 감압 건조하였다.
질소 분위기하에서, 얻어진 농축 잔사의 탈수 디클로로메탄 30㎖ 용액을 DIPEA 19.0㎖(109mmol), 5-tert-부틸 2-에틸 3-아미노-6,6-디메틸피롤로[3,4-c]피라졸-2,5(4H,6H)-디카르복실레이트[Journal of Medicinal Chemistry 2012, 55(10), 4728-4739.에 기재된 방법에 준하여 합성] 9.94g(30.6mmol)의 탈수 디클로로메탄 170㎖ 용액에 0℃에서 첨가하고, 교반하면서 0℃에서 24시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해서 교반하고, 이어서 디클로로메탄으로 1회, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 2, 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산 에틸=90:10 내지 70:30(V/V))에 부치고, 5-tert-부틸 2-에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로프로판카르복사미드]피롤로[3,4-c]피라졸-2,5(4H,6H)-디카르복실레이트를 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 불순물을 포함하는 획분의 농축 잔사는 다시 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 2, 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=90:10 내지 75:25(V/V))에 부치고, 먼저 얻어진 획분과 합쳐 감압 농축, 감압 건조하였다.
얻어진 농축 잔사의 아세트산에틸 100㎖ 용액에, 질소 분위기하에서, 4N 염화수소/아세트산에틸 60.0㎖(240mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 5시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 디이소프로필에테르에 현탁시켜서, 그 현탁액을 실온에서 교반하였다. 불용물을 여과 취출하고, 디이소프로필에테르로 세정하였다. 얻어진 고체를 물에 용해시킨 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액과 디클로로메탄을 첨가하고, 실온에서 5분간 교반하였다. 분액한 후, 수층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 8.15g(수율 73％[2 공정])을 미주황색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(DUIS, m/z): 365[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl3)δ: 10.02(s, 1H), 4.53(q, J = 7.2㎐, 2H), 4.16(s, 2H), 1.50-1.43(m, 9H), 1.14-1.08(m, 2H), 0.84-0.77(m, 2H), 0.12(s, 9H).
(
참고예
23)
2-메틸-2-(트리메틸실릴)프로판산
아르곤 분위기하에서, 탈수 THF 100㎖에 2M 리튬디이소프로필아미드/THF 용액 200㎖(400mmol)를 첨가하고, 이어서 이소부탄산 4.7㎖(51mmol)를 0℃에서 적하하고, 교반하면서 실온에서 4시간 반응시켰다. 헥사메틸인산트리아미드 10㎖(57mmol)를 실온에서 첨가하고, 이어서 클로로트리메틸실란 29㎖(230mmol)를 78℃에서 적하하고, 실온까지 서서히 승온시키면서 24시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응액에 메탄올 25㎖, 물 50㎖, 2N 염산을 순차 가해서 용액을 산성으로 한 후, 디에틸에테르로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축을 행하였다. 얻어진 농축 잔사를 2N 수산화나트륨 수용액에 용해시켜서, 아세트산에틸로세정하였다. 얻어진 수층에 1N 염산을 첨가해서 산성으로 하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 n-헥산에 현탁시켜서, 초음파 처리한 후, 불용물을 여과 취출하였다. 여과액은 감압 농축하고, 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, 실리카겔, 용출 용매; 1,2-디클로로에탄:메탄올=100:0 내지 99:1(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분 및 전술한 여과 취출한 고체를 함께 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 2.66g(수율 32％)을 백색 고체로서 취득하였다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 161[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl3)δ: 1.22(s, 6H), 0.08(s, 9H).
(
참고예
24)
5-tert-부틸 2-에틸 6,6-디메틸-3-[2-메틸-2-(트리메틸실릴)프로판아미드]피롤로[3,4-c]피라졸-2,5(4H,6H)-디카르복실레이트
참고예 23과 마찬가지로 하여 합성한 2-메틸-2-(트리메틸실릴)프로판산 888㎎(5.54mmol)의 디클로로메탄 15㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, 염화옥살릴 0.594㎖(6.93mmol), DMF 0.021㎖(0.27mmol)를 0℃에서 첨가하고, 교반하면서 0℃에서 1시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액을 감압 농축하였다.
얻어진 농축 잔사의 1,4-디옥산 2㎖ 용액을, 5-tert-부틸 2-에틸3-아미노-6,6-디메틸피롤로[3,4-c]피라졸-2,5(4H,6H)-디카르복실레이트[Journal of Medicinal Chemistry 2012, 55(10), 4728-4739.에 기재된 방법에 준하여 합성] 899㎎(2.77mmol), DIPEA 1.93㎖(11.1mmol)의 1,4-디옥산 5㎖ 용액에 0℃에서 적하하고, 교반하면서 실온에서 1시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=95:5 내지 80:20(v/v))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 903㎎(수율 70％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(DUIS, m/z): 467[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 10.13-10.03(m, 1H), 4.49-4.39(m, 4H), 1.62-1.55(m, 6H), 1.49-1.42(m, 9H), 1.35(t, J = 7.1㎐, 3H), 1.25(s, 6H), 0.04(s, 9H).
(
참고예
25)
에틸 6,6-디메틸-3-[2-메틸-2-(트리메틸실릴)프로판아미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트
참고예 24와 마찬가지로 하여 합성한 5-tert-부틸 2-에틸 6,6-디메틸-3-[2-메틸-2-(트리메틸실릴)프로판아미드]피롤로[3,4-c]피라졸-2,5(4H,6H)-디카르복실레이트 903㎎(1.94mmol)의 디클로로메탄 15㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, 2,6-루티딘 0.67㎖(5.8mmol), 트리메틸실릴트리플루오로메탄술포네이트 1.05㎖(5.82mmol)를 0℃에서 첨가하고, 교반하면서 0℃에서 1시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, DIOL 실리카겔, 용출 용매;메탄올:1,2-디클로로에탄=0:100 내지 10:90(v/v))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 566㎎(수율 80％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 367[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 10.01(s, 1H), 4.41(q, J = 7.2㎐, 2H), 3.91(s, 2H), 1.34(t, J = 7.2㎐, 3H), 1.28(s, 6H), 1.23(s, 6H), 0.03(s, 9H).
(
참고예
26)
메틸 2-{[(벤질옥시)카르보닐](2-시아노에틸)아미노}-2-메틸프로파노에이트
메틸 2-[(2-시아노에틸)아미노]-2-메틸프로파노에이트[J. Med. Chem., 1968, 11(3), 616-618.에 기재된 방법에 준하여 합성] 5.00g(29.4mmol)의 톨루엔 23㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, DIPEA 15.5㎖(90.7mol), 30-35％ 클로로포름산벤질 톨루엔 용액[도쿄가세이고교(주)로부터 구입] 32.0㎖를 실온에서 순차 첨가하고, 교반하면서 실온에서 1.5시간, 이어서 50℃에서 1.5시간 반응시켰다. 반응액을 냉각한 후, N,N-디메틸에탄-1,2-디아민 4.80㎖(44.1mmol)를 실온에서 첨가하고, 그 상태의 온도에서 2.5시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응액을 2N 염산에 주입하고, 교반하였다. 수층과 유기층을 분액하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산 에틸=84:16 내지 50:50(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하고, 표기 화합물 8.32g(수율 93％)을 무색 유상물로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 305[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 7.43-7.28(m, 5H), 5.07(s, 2H), 3.64(t, J = 6.7㎐, 2H), 3.50(br s, 3H), 2.76(t, J = 6.7㎐, 2H), 1.45(s, 6H).
(
참고예
27)
벤질 4-시아노-3-히드록시-2,2-디메틸-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트
60℃로 가열한 1mol/L 칼륨 tert-부톡시드 THF 용액 52㎖(52mmol)에, 아르곤 기류하, 참고예 26과 마찬가지로 하여 합성한 메틸 2-{[(벤질옥시)카르보닐](2-시아노에틸)아미노}-2-메틸프로파노에이트 12.1g(39.7mmol)의 탈수 THF 30㎖ 용액을 적하하고, 가열 환류시키면서 1시간 교반하였다.
반응 종료 후, 실온까지 방냉한 반응액에 물 90㎖, 2N 염산을 첨가하고, pH <2로 조정하고, 아세트산에틸 100㎖로 2회 추출을 행하였다. 얻어진 전체 유기층을 물 100㎖, 포화 염화나트륨 수용액 100㎖로 순차 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축을 행해 용매의 절반량을 증류 제거하였다. 얻어진 용액에 활성탄 12g을 첨가해 실온에서 30분 교반하고, 여과, 감압 농축을 행하였다. 얻어진 농축 잔사를 디이소프로필에테르 10㎖로 희석하고, 거기에 n-헥산 50㎖를 첨가하고, 석출한 고체를 파쇄한 후, 실온에서 30분 교반하였다. 고체 성분을 여과 취출하고, 50℃에서 감압 건조함으로써 표기 화합물 8.27g(수율 76％)을 박황색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(DUIS, m/z): 273[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 12.32(br s, 1H), 7.46-7.25(m, 5H), 5.18-5.02(m, 2H), 4.24-4.02(m, 2H), 1.51-1.35(m, 6H).
(
참고예
28)
벤질 3-아미노-6,6-디메틸-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복실레이트
참고예 27과 마찬가지로 하여 합성한 벤질 4-시아노-3-히드록시-2,2-디메틸-2,5-디히드로-1H-피롤-1-카르복실레이트 200㎎(0.734mmol)의 에탄올 5㎖ 용액에, 아르곤 기류하, 교반하면서 아세트산 0.336㎖(5.87mmol)를 실온에서 첨가하고, 실온에서 5분간 교반하였다. 이어서, 히드라진 1수화물 0.178㎖(3.66mmol)를 교반 하에 실온에서 적하하고, 가열 환류하에서 12시간 교반하였다.
반응 종료 후, 실온까지 방냉한 반응액에 물 15㎖를 첨가한 후, 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해 pH 8로 하고, 아세트산에틸로 3회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=50:50 내지 0:100(V/V)→1,2-디클로로에탄:메탄올=80:20(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하고, 표기 화합물 141㎎(수율 67％)을 미황색 기포 형상물로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 287[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 11.20(br s, 1H), 7.45-7.28(m, 5H), 5.18-5.05(m, 2H), 5.05-4.77(m, 2H), 4.28-4.14(m, 2H), 1.58-1.46(m, 6H).
(
참고예
29)
5-벤질 2-에틸 3-아미노-6,6-디메틸피롤로[3,4-c]피라졸-2,5(4H,6H)-디카르복실레이트
참고예 28과 마찬가지로 하여 합성한 벤질 3-아미노-6,6-디메틸-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복실레이트 400㎎(1.40mmol)의 탈수 THF 4㎖ 용액에, 아르곤 기류하, DIPEA 0.594㎖(3.49mmol)를 실온에서 첨가하고, 교반하면서 실온에서 3분간 반응시켰다. 이어서, 클로로포름산에틸 0.133㎖(1.40mmol)를 0℃에서 적하하고, 교반하면서 0℃에서 30분간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응 용액에 물을 첨가하고, 그 혼합 용액으로부터 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=71:29 내지 30:70(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하고, 표기 화합물 200㎎(수율 40％)을 백색 기포 형상물로서, 표기 화합물의 이성체(5-벤질 1-에틸 3-아미노-6,6-디메틸피롤로[3,4-c]피라졸-1,5(4H,6H)-디카르복실레이트) 190㎎(수율 38％)을 백색 기포 형상물로서 각각 얻었다.
표기 화합물(5-벤질 2-에틸 3-아미노-6,6-디메틸피롤로[3,4-c]피라졸-2,5(4H,6H)-디카르복실레이트)
질량 스펙트럼(CI, m/z): 359[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 7.45-7.29(m, 5H), 6.63-6.49(m, 2H), 5.19-5.04(m, 2H), 4.41-4.30(m, 2H), 4.28-4.15(m, 2H), 1.62-1.49(m, 6H), 1.36-1.28(m, 3H).
표기 화합물의 이성체(5-벤질 1-에틸 3-아미노-6,6-디메틸피롤로[3,4-c]피라졸-1,5(4H,6H)-디카르복실레이트)
질량 스펙트럼(CI, m/z): 359[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 7.45-7.29(m, 5H), 5.78-5.65(m, 2H), 5.19-5.05(m, 2H), 4.36-4.17(m, 4H), 1.79-1.66(m, 6H), 1.33-1.25(m, 3H).
(
참고예
30)
5-벤질 2-에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]피롤로[3,4-c]피라졸-2,5(4H,6H)-디카르복실레이트
아르곤 분위기하에서, 참고예 1과 마찬가지로 하여 합성한 1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복실산 885㎎(5.14mmol)의 탈수 디클로로메탄 20㎖ 용액에, 염화옥살릴 0.530㎖(6.17mmol), DMF 0.020mL(0.26mmol)를 0℃에서 순차 첨가하고, 교반하면서 0℃에서 1시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액을 감압 농축하였다.
아르곤 분위기하에서, 얻어진 농축 잔사의 탈수 디클로로메탄 10㎖ 용액을, DIPEA 2.25㎖(12.9mmol), 참고예 29와 마찬가지로 하여 합성한 5-벤질 2-에틸 3-아미노-6,6-디메틸피롤로[3,4-c]피라졸-2,5(4H,6H)-디카르복실레이트 920㎎(2.57mmol)의 탈수 디클로로메탄 10㎖ 용액에 0℃에서 적하하고, 교반하면서 실온에서 24시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 5％ 황산수소칼륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 2, 실리카겔, 용출 용매; n-헥산:아세트산에틸=100:0 내지 70:30(V/V))에 부치고 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하고, 표기 화합물 991㎎(수율 75％)을 미황색 기포 형상물로서 얻었다.
질량 스펙트럼(DUIS, m/z): 513[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 9.78-9.70(m, 1H), 7.45-7.29(m, 5H), 5.20-5.08(m, 2H), 4.63-4.50(m, 2H), 4.47-4.37(m, 2H), 2.58-2.41(m, 2H), 2.31-2.18(m, 2H), 1.95-1.80(m, 2H), 1.67-1.51(m, 6H), 1.39-1.29(m, 3H), 0.12-0.06(m, 9H).
(
참고예
31)
에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트
참고예 30과 마찬가지로 하여 합성한 5-벤질 2-에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]피롤로[3,4-c]피라졸-2,5(4H,6H)-디카르복실레이트 150㎎(0.293mmol)의 2-프로판올 4㎖ 용액에, 10％ Pd-C(50％ 함수, N. E. CHEMCAT사 제조 PE-type) 75㎎, 아세트산 1㎖를 실온에서 순차 첨가하였다. 반응 용기 내를 수소 분위기로 치환 후, 교반하면서 실온에서 1시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응 용기 내를 질소 분위기로 치환하고, 이어서 반응액에 아세트산에틸, 셀라이트를 첨가해 여과하였다. 여과액에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해서 교반후, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, 실리카겔, 용출 용매; 1,2-디클로로에탄:메탄올=100:0 내지 86:14(V/V))에 부치고 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하고, 표기 화합물 101㎎(수율 91％)을 백색 기포 형상물로서 얻었다.
질량 스펙트럼(DUIS, m/z): 379[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl3)δ: 9.86(s, 1H), 4.52(q, J = 7.1㎐, 2H), 4.22(s, 2H), 2.65-2.52(m, 2H), 2.38-2.26(m, 2H), 2.03-1.88(m, 2H), 1.50-1.43(m, 9H), 0.15(s, 9H).
(
참고예
32)
tert-부틸 2-(2-아세틸-5-플루오로페녹시)아세테이트
4'-플루오로-2'-히드록시아세토페논 1.00g(6.49mmol)의 아세토니트릴 15㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, 교반하면서 tert-부틸브로모아세테이트 1.20㎖(8.18mmol), 탄산칼륨 1.40g(10.1mmol)을 첨가한 후, 80℃에서 2시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 냉각한 반응액을 물에 부어 넣고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 2회 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 n-헥산을 첨가해 다시 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 n-헥산을 첨가한 후에 초음파 처리를 행하고, 석출한 고체를 여과 취출하였다. 얻어진 고체를 n-헥산으로 세정하고, 실온에서 감압 건조시킴으로써 표기 화합물 1.45g(수율 83％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 269[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl3)δ: 7.84(dd, J = 7.0, 8.8㎐, 1H), 6.74(ddd, J = 2.3, 7.7, 8.8㎐, 1H), 6.53(dd, J = 2.3, 10.5㎐, 1H), 4.60(s, 2H), 2.70(s, 3H), 1.50(s, 9H).
(
참고예
33)
6-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-카르복실산
참고예 32에서 합성한 tert-부틸 2-(2-아세틸-5-플루오로페녹시)아세테이트 0.30g(1.1mmol)의 탈수 에탄올 6㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, 교반하면서 28％ 나트륨 메톡시드/메탄올 용액 0.350㎖(1.75mmol)를 첨가하고, 80℃에서 20.5시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액을 감압 농축해서 얻어진 잔사에 물을 첨가해 용해시킨 후, 2N 염산으로 pH를 약 2로 조정하였다. 석출한 고체를 여과 취출하고, 물로 세정한 후, 40℃에서 감압 건조시킴으로써, 표기 화합물 106㎎(수율 49％)을 황토색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 195[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 14.27-12.66(m, 1H), 7.82(dd, J = 5.5, 8.8㎐, 1H), 7.61(dd, J = 2.3, 9.4㎐, 1H), 7.25(ddd, J = 2.3, 8.8, 9.8㎐, 1H), 2.52(s, 3H).
(
참고예
34)
6-플루오로-3-메틸벤조푸란
참고예 33에서 합성한 6-플루오로-3-메틸벤조푸란-2-카르복실산 99.0㎎(0.510mmol)의 DMSO 1㎖ 용액에, 탄산은(I) 15.2㎎(0.055mmol), 아세트산 3㎕(0.05mmol)을 첨가한 후, 교반하면서 120℃에서 18시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 냉각한 반응액에 2N 염산 2㎖ 첨가해서 교반하고, 이어서 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 2회 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, 실리카겔, n-헥산:아세트산에틸=99:1→97:3(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축함으로써, 표기 화합물 28.4㎎(수율 37％)을 미황색 유상물로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 151[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl3)δ: 7.42(dd, J = 5.5, 8.5㎐, 1H), 7.39(q, J = 1.4㎐, 1H), 7.16(dd, J = 2.3, 9.0㎐, 1H), 7.00(ddd, J = 2.3, 8.5, 9.5㎐, 1H), 2.23(d, J = 1.4㎐, 3H).
(
참고예
35)
6-플루오로-3-메틸벤조푸란-7-카르복실산
참고예 34와 마찬가지로 하여 합성한 6-플루오로-3-메틸벤조푸란 150㎎(1.00mmol)의 탈수 THF 5㎖에, 아르곤 분위기하에서, 교반하면서 1.6M n-부틸리튬/n-헥산 용액 1.0㎖(1.6mmol)를 -78℃에서 적하하면서 첨가한 후, 동일 온도에서 0.5시간 교반하였다. 이어서, 드라이아이스 2.00g(45mmol)을 첨가한 후, -78℃에서 10분간, 이어서 자연적으로 실온까지 승온시키면서 1시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가한 후, 감압 농축해서 THF를 증류 제거하였다. 얻어진 농축 잔사에 2N 수산화나트륨 수용액을 첨가한 후, 톨루엔으로 추출하였다. 얻어진 수층에 2N 염산을 첨가해서 pH를 약 2로 조정 후, 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 전체 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 3, ODS 실리카겔, 용출 용매; 0.1vol％ 포름산 아세토니트릴:0.1vol％ 포름산 수용액=20:80→95:5(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 14.6㎎(수율 8％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 195[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 13.56(br s, 1H), 7.90-7.85(m, 1H), 7.77(dd, J = 5.1, 8.6㎐, 1H), 7.23(dd, J = 8.6, 11.0㎐, 1H), 2.22(d, J = 1.4㎐, 3H).
(
참고예
36)
에틸 5-[(6-플루오로-3-메틸벤조푸란-7-일)카르바모일]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트
참고예 35와 마찬가지로 하여 합성한 6-플루오로-3-메틸벤조푸란-7-카르복실산 123㎎(0.634mmol)에 톨루엔 2㎖를 첨가한 후에 감압하, 공비 탈수를 행하였다. 얻어진 잔사의 탈수 톨루엔 2㎖ 현탁액에, 아르곤 분위기하에서, 트리에틸아민 0.150㎖(1.08mmol), DPPA 0.171㎖(0.794mmol), 디클로로메탄 0.5㎖를 실온에서 더 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 40분간, 이어서 85℃에서 80분간 반응시켰다. 반응액을 냉각한 후, 참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 203㎎(0.536mmol)의 탈수 톨루엔 3㎖ 용액에 0℃에서 분할 첨가하고, 교반하면서 0℃에서 1시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 물과 아세트산에틸을 첨가해 분액한 후, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, 실리카겔, n-헥산:아세트산에틸=70:30→44:56(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 298㎎(수율 98％)을 백색 기포 형상물로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 570[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 9.79(s, 1H), 8.29(s, 1H), 7.79-7.76(m, 1H), 7.43(dd, J = 4.8, 8.5㎐, 1H), 7.15(dd, J = 8.5, 10.5㎐, 1H), 4.79(s, 2H), 4.44(q, J = 7.1㎐, 2H), 2.56-2.45(m, 2H), 2.32-2.23(m, 2H), 2.21(d, J = 1.3㎐, 3H), 1.96-1.86(m, 2H), 1.66(s, 6H), 1.36(t, J = 7.1㎐, 3H), 0.13(s, 9H).
(
참고예
37)
tert-부틸 6-플루오로벤조푸란-7-카르복실레이트
참고예 15에서 합성한 6-플루오로벤조푸란-7-카르복실산 500㎎(2.78mmol)의 피리딘 5㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, p-톨루엔술포닐클로라이드 1167㎎(6.12mmol)을 0℃에서 분할 첨가한 후, 교반하면서 0℃에서 15분간 교반하였다. 이어서, tert-부탄올 0.260㎖(2.74mmol)를 0℃에서 첨가한 후, 실온으로 승온하여 1.5시간 교반하였다. 또한, tert-부탄올 0.270㎖(2.84mmol)를 첨가한 후, 실온에서 16시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액을 감압 농축하고, 얻어진 농축 잔사에 물 20㎖를 첨가한 후, 2N 수산화나트륨 수용액으로 pH 8로 조정하였다. 아세트산에틸 40㎖ 첨가해서 분액 후, 유기층을 5％ 황산수소칼륨 수용액 10㎖로 3회, 포화 염화나트륨 수용액 10㎖로 1회 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 여과액을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 632㎎(수율 96％) 갈색 유상물로서 얻었다.
질량 스펙트럼(EI, m/z): 236[M]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl3)δ: 7.71(d, J = 2.3㎐, 1H), 7.61(dd, J = 4.9, 8.5㎐, 1H), 7.05(dd, J = 8.5, 10.8㎐, 1H), 6.77(d, J = 2.3㎐, 1H), 1.65(s, 9H).
(
참고예
38)
tert-부틸 2-클로로-6-플루오로벤조푸란-7-카르복실레이트
참고예 37에서 합성한 tert-부틸 6-플루오로벤조푸란-7-카르복실레이트 632㎎(2.67mmol)의 탈수 DMF 5㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, 교반하면서 N-클로로숙신이미드 505㎎(3.78mmol)을 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 1시간, 50℃에서 6시간, 또한 실온에서 15.5시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 톨루엔과 물을 첨가해 분액한 후, 수층을 톨루엔에서 1회 추출하였다. 얻어진 전체 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 5％ 티오황산나트륨 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 순차 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, 실리카겔, n-헥산:아세트산에틸=99:1→97:3(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 0.20g(수율 28％)을 무색 유상물로서 얻었다.
질량 스펙트럼(EI, m/z): 270[M]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl3)δ: 7.51(dd, J = 4.8, 8.6㎐, 1H), 7.05(dd, J = 8.6, 10.9㎐, 1H), 6.58(s, 1H), 1.65(s, 9H).
(
참고예
39)
2-클로로-6-플루오로벤조푸란-7-카르복실산
참고예 38에서 합성한 tert-부틸 2-클로로-6-플루오로벤조푸란-7-카르복실레이트 200㎎(0.739mmol)의 디클로로메탄 1.5㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서, 트리플루오로아세트산 0.141㎖(1.84mmol)를 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 20시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 질소 가스를 퍼지하고 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 농축 잔사에 디이소프로필에테르/n-헥산=1/1(V/V)를 첨가한 후, 초음파 처리하여 얻어진 고체를 여과 취출하였다. 얻어진 고체를 n-헥산으로 세정 후, 30℃에서 감압 건조함으로써, 표기 화합물 120㎎(수율 76％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 215[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl3)δ: 7.63(dd, J = 4.8, 8.7㎐, 1H), 7.13(dd, J = 8.7, 11.0㎐, 1H), 6.64(s, 1H).
(
참고예
40)
에틸 5-[(2-클로로-6-플루오로벤조푸란-7-일)카르바모일]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트
참고예 39에서 합성한 2-클로로-6-플루오로벤조푸란-7-카르복실산 116㎎(0.541mmol)에 톨루엔 2㎖를 첨가한 후에 감압하, 공비 탈수를 행하였다. 얻어진 잔사의 탈수 톨루엔 2㎖ 현탁액에, 아르곤 분위기하에서, 트리에틸아민 0.140㎖(1.00mmol), DPPA 0.155㎖(0.720mmol), 디클로로메탄 0.5㎖를 실온에서 더 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 40분간, 이어서 85℃에서 1.5시간 반응시켰다. 반응액을 냉각한 후, 참고예 3과 마찬가지로 하여 합성한 에틸 6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-5,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-2(4H)-카르복실레이트 182㎎(0.481mmol)의 탈수 톨루엔 3㎖ 용액에 0℃에서 분할 첨가하고, 교반하면서 0℃에서 1시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 물과 아세트산에틸을 첨가해 분액한 후, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, 실리카겔, n-헥산:아세트산에틸=70:30→45:55(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 화분을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 210㎎(수율 74％)을 백색 기포 형상물로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 590[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 9.78(s, 1H), 8.39(s, 1H), 7.44(dd, J = 4.8, 8.6㎐, 1H), 7.20(dd, J = 8.6, 10.7㎐, 1H), 7.05(s, 1H), 4.78(s, 2H), 4.43(q, J = 7.1㎐, 2H), 2.57-2.42(m, 2H), 2.31-2.20(m, 2H), 1.95-1.84(m, 2H), 1.66(s, 6H), 1.35(t, J = 7.1㎐, 3H), 0.12(s, 9H).
(
참고예
41)
tert-부틸 2-브로모-6-플루오로벤조푸란-7-카르복실레이트
참고예 37과 마찬가지로 하여 합성한 tert-부틸 6-플루오로벤조푸란-7-카르복실레이트 2.26g(9.57mmol)의 아세토니트릴 30㎖/탈수 DMF 10㎖ 용액에, 아르곤 분위기하에서,N-브로모 숙신이미드 1.87g (10.5mmol)을 50℃에서 첨가한 후, 교반하면서 50℃에서 1시간 반응시켰다. 이어서, N-브로모 숙신이미드 1.81g(10.2mmol)을 추가한 후, 50℃에서 0.5시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액에 아세트산에틸과 물을 첨가해 분액하였다. 얻어진 유기층을 5％ 티오황산나트륨 수용액에서 1회, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 2회 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, 실리카겔, n-헥산:아세트산에틸=99:1→97:3(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 다시 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, 실리카겔, n-헥산:아세트산에틸=99:1→98:2(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 861㎎(수율 29％)을 미황색 유상물로서 얻었다.
질량 스펙트럼(EI, m/z): 314[M]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl3)δ: 7.52(dd, J = 4.8, 8.7㎐, 1H), 7.05(dd, J = 8.7, 10.8㎐, 1H), 6.73(s, 1H), 1.65(s, 9H).
(
참고예
42)
tert-부틸 6-플루오로-2-메틸벤조푸란-7-카르복실레이트
참고예 41과 마찬가지로 하여 합성한 tert-부틸 2-브로모-6-플루오로벤조푸란-7-카르복실레이트 500㎎(1.59mmol)의 톨루엔 22㎖/물 1.32㎖의 불균일 용액에, 무수 인산 칼륨 1.50g(7.07mmol), 메틸 보론산 290㎎(4.84mmol)을 첨가한 후, 드라이아이스/아세톤 배스에서 냉각하면서, 감압하에서 아르곤 분위기로 치환하였다. 이어서, 아세트산팔라듐(II) 10.7㎎(0.048mmol), 부틸디-1-아다만틸포스핀 35.0㎎(0.098mmol)을 첨가한 후, 교반하면서 100℃에서 2시간 반응시켰다.
반응 종료 후, 냉각한 반응액에 셀라이트 5g을 첨가해 10분간 교반한 후에 여과를 행하고, 고체 잔사를 아세트산에틸로 세정하였다. 얻어진 여과액에 물을 첨가해 분액 후, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과, 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사를 분취 칼럼 크로마토그래피(장치 1, 실리카겔, n-헥산:아세트산에틸=99:1→96:4(V/V))에 부치고, 목적물을 포함하는 획분을 감압 농축, 감압 건조함으로써, 표기 화합물 240㎎(수율 60％)을 담황색 유상물로서 얻었다.
질량 스펙트럼(EI, m/z): 250[M]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, CDCl3)δ: 7.46(dd, J = 4.9, 8.5㎐, 1H), 6.96(dd, J = 8.5, 10.9㎐, 1H), 6.35(q, J = 1.0㎐, 1H), 2.49-2.47(m, 3H), 1.65(s, 9H).
(
참고예
43)
6-플루오로-2-메틸벤조푸란-7-카르복실산
참고예 42에서 합성한 tert-부틸 6-플루오로-2-메틸벤조푸란-7-카르복실레이트 237㎎(0.947mmol)의 탈수 디클로로메탄 1.5 ㎖용액에, 아르곤 분위기하에서, 트리플루오로아세트산 0.181㎖(2.37mmol)를 실온에서 첨가한 후, 교반하면서 실온에서 4시간 반응시켰다. 이어서, 탈수 디클로로메탄 1.0㎖, 트리플루오로아세트산 0.181㎖(2.37mmol)를 추가한 후, 13.5시간 더 반응시켰다.
반응 종료 후, 반응액을 감압 농축하였다. 얻어진 농축 잔사에 디이소프로필에테르/n-헥산=1/1(V/V)를 첨가한 후, 초음파 처리해서 얻어진 고체를 여과 취출하고, n-헥산으로 세정 후, 40℃에서 감압 건조함으로써, 표기 화합물 147㎎(수율 80％)을 백색 고체로서 얻었다.
질량 스펙트럼(CI, m/z): 195[M+1]+.
1H-NMR 스펙트럼(400㎒, DMSO-d6)δ: 7.68(dd, J = 5.2, 8.6㎐, 1H), 7.15(dd, J = 8.6, 11.1㎐, 1H), 6.67-6.62(m, 1H), 2.46-2.45(m, 3H).
[시험예 1]
CDK7 효소 저해 시험
완충액의 조제는, N-2-히드록시에틸피페라진-N'-2-에탄술폰산 완충액(HEPES 완충액)(pH 7.4), 디티오트레이톨(DTT), 트리톤X-100(TritonX-100), 염화마그네슘(MgCl2)을 혼화해 행하였다. 500μM [γ-33P]ATP 용액은, 10mM ATP 용액과 시판 중인 [γ-33P]ATP 용액[Perkin Elmer사 Code No. NEG-302H]을 완충액으로 희석해서 사용하였다. CDK7 용액은, 시판 중인 CDK7[Carna biosciences, Catalog No. 04-108]을 완충액으로 희석해서 사용하였다. 기질 용액은, Myelin Basic Protein(미엘린 염기 단백; MBP)을 완충액으로 희석해서 사용하였다. 반응 용액의 조제는, 4℃에서 완충액, CDK7 용액, 기질 용액을 혼화해서 반응 용액으로 하였다.
CDK7 효소 반응은, 1.5mL 마이크로튜브에, 4℃에서 10％ DMSO/90％ 주사용 증류수에 조제한 피검 화합물 용액 5μL, 및 반응 용액 40μL를 첨가하고, 마이크로튜브를 워터 배스 인큐베이터에서 25℃에서 60분간 예비인큐베이션(preincubation)을 행하였다. 그 후, 500μM [γ-33P]ATP 용액 5μL를 첨가하고, 30℃에서 20분간 반응을 행하였다. 반응 후 4℃로 냉각하면서, 각 마이크로튜브에 10％ 트리클로로아세트산(TCA) 수용액을 첨가하여, 볼텍스 믹서(vortex mixer)로 혼화해 반응을 정지하였다. 4℃에서 10분 정치 후, 원심 분리하고, 상청을 폐기하였다. 다음에 2％ 트리클로로아세트산(TCA) 수용액을 첨가해 볼텍스 믹서로 혼합 후, 원심 분리하고 상청을 폐기하였다. 이 세정 조작을 2회 행하였다. 세정 후, 침전을 1N 수산화나트륨(NaOH) 수용액으로 용해하고, 액체 신틸레이션 카운터에 의해, 반응 생성물의 에너지양(방사 활성)을 측정하였다.
CDK7에 대한 피검 화합물의 저해 활성의 산출은, MBP에 결합하는 33P의 양을 50％ 저해하는 피검 화합물 농도를 IC50으로서, EXSUS(버전 8.1.0, CAC 엑시케어사 제조)를 사용해 행하였다.
Ki값의 산출은, 이하의 계산식에 따라 행하였다. 식 중, S는 반응 용액 중에 포함되는 ATP 농도를, Km은 Michaelis-Menten(미카엘리스-멘텐) 상수를 나타낸다.
Ki=IC50/(1+S/Km)
본 시험에 있어서 본 발명의 화합물은 우수한 CDK7 저해 활성을 나타내었다. 예를 들어, 화합물 번호 I-965, II-137, II-169, II-199, II-290, II-1049, III-137, III-169, III-199, III-299, III-1049, IV-1, IV-3, IV-9, IV-7, IV-15, IV-21, IV-23, IV-27, IV-39, IV-45, IV-51, IV-63, IV-75, IV-79, IV-87, IV-93, IV-99, IV-101, IV-103, IV-105, IV-111, IV-113, IV-121, IV-125, IV-127, IV-129, IV-137, IV-153, IV-161, IV-169, IV-177, IV-185, IV-199, IV-207, IV-215, IV-299, IV-231, IV-239, IV-247, IV-357, IV-359, IV-361, IV-367, IV-375, IV-377, IV-379, IV-381, IV-389, IV-597, IV-599, IV-609, IV-615, IV-629, IV-689, IV-669, IV-703, IV-709, IV-747, IV-997, IV-1019, IV-1035, IV-1043, IV-1045, IV-1049, IV-1059, IV-1061 및 IV-1063으로 표시되는 화합물의 Ki값은 50nM 이하였다.
[시험예 2]
CDK2 효소 저해 시험
완충액의 조제는, N-2-히드록시에틸피페라진-N'-2-에탄술폰산 완충액(HEPES 완충액)(pH 7.4), 디티오트레이톨(DTT), 트리톤X-100(TritonX-100), 염화마그네슘(MgCl2)을 혼화해 행하였다. 500μM [γ-33P]ATP 용액은, 10mM ATP 용액과 시판 중인 [γ-33P]ATP 용액[Perkin Elmer사 Code No. NEG-302H]을 완충액으로 희석해서 사용하였다. CDK2 용액은, 시판 중인 CDK2[Invitrogen, Catalog No. PV 3267]를 완충액으로 희석해서 사용하였다. 기질 용액은, Myelin Basic Protein(MBP)을 완충액으로 희석해서 사용하였다. 반응 용액의 조제는, 4℃에서 완충액, 500μM [γ-33P]ATP 용액, CDK2 용액, 기질 용액을 혼화해서 반응 용액으로 하였다.
CDK2 효소 반응은, 1.5mL 마이크로튜브에, 4℃에서 10％ DMSO/90％ 주사용 증류수에 조제한 피검 화합물 용액 5μL, 및 반응 용액 45μL를 첨가하고, 마이크로튜브를 워터 배스 인큐베이터에서 30℃에서 20분간 반응시켜 행하였다. 반응 후 4℃로 냉각하면서, 각 마이크로튜브에 10％ 트리클로로아세트산(TCA) 수용액을 첨가하여, 볼텍스 믹서로 혼화해 반응을 정지하였다. 4℃에서 10분 정치 후, 원심 분리하고, 상청을 폐기하였다. 다음에 2％ 트리클로로아세트산(TCA) 수용액을 첨가해 볼텍스 믹서로 혼합 후, 원심 분리하고 상청을 폐기하였다. 이 세정 조작을 2회 행하였다. 세정 후, 침전을 1N 수산화나트륨(NaOH) 수용액으로 용해하고, 액체 신틸레이션 카운터에 의해, 반응 생성물의 에너지 양(방사 활성)을 측정하였다.
CDK2에 대한 피검 화합물의 저해 활성의 산출은, MBP에 결합하는 33P의 양을 50％ 저해하는 시험 화합물 농도를 IC50으로서, EXSUS(버전 8.1.0, CAC 엑시케어사 제조)를 사용해 행하였다.
Ki값의 산출은, 이하의 계산식에 따라 행하였다. 식 중, S는 반응 용액 중에 포함되는 ATP 농도를, Km은 Michaelis-Menten 상수를 나타낸다.
Ki=IC50/(1+S/Km)
본 시험에 있어서 본 발명의 화합물은 CDK2 저해 활성이 낮았다. 예를 들어, 화합물 번호 I-1000, I-1036, II-137, II-169, II-199, II-1049, III-137, III-169, III-199, III-1049, IV-1, IV-3, IV-9, IV-15, IV-21, IV-27, IV-39, IV-45, IV-75, IV-87, IV-105, IV-113, IV-127, IV-129, IV-137, IV-161, IV-169, IV-177, IV-185, IV-199, IV-207, IV-215, IV-231, IV-239, IV-247, IV-299, IV-357, IV-359, IV-361, IV-367, IV-377, IV-379, IV-381, IV-389, IV-597, IV-609, IV-615, IV-629, IV-689, IV-669, IV-703, IV-709, IV-747, IV-997, IV-1043, IV-1045, IV-1049, IV-1059, IV-1061 및 IV-1063으로 표시되는 화합물의 CDK2 저해 활성의 Ki값은 1000nM 이상이었다. 즉, 본 발명의 화합물은, CDK2와 비교하여, CDK7을 고선택적으로 저해하였다.
[시험예 3]
PLK1 효소(Polo-like kinase(폴로-유사 키나아제)) 저해 시험
완충액의 조제는, 3-모르폴리노프로판술폰산 완충액(MOPS 완충액)(pH 7.0), 디티오트레이톨(DTT), 아세트산마그네슘(Mg(CH3COO)2)을 혼화해 행하였다. 1mM [γ-33P]ATP 용액은, 10mM ATP 용액과 시판 중인 [γ-33P]ATP 용액[Perkin Elmer사 Code No. NEG-302H]을 완충액으로 희석해서 사용하였다. PLK1 용액은, 시판 중인 PLK1 [Carna biosciences, Catalog No. 05-157]을 완충액으로 희석해서 사용하였다. 기질 용액은, Casein(카제인)을 완충액으로 희석해서 사용하였다. 반응 용액의 조제는, 4℃에서 완충액, 500μM [γ-33P]ATP 용액, PLK1 용액, 기질 용액을 혼화해서 반응 용액으로 하였다.
PLK1 효소 반응은, 1.5mL 마이크로튜브에, 4℃에서 10％ DMSO/90％ 주사용 증류수에 조제한 피검 화합물 용액 5μL, 및 반응 용액 45μL를 첨가하고, 마이크로튜브를 워터 배스 인큐베이터에서 30℃에서 20분간 반응시켜 행하였다. 반응 후 4℃로 냉각하면서, 각 마이크로튜브에 10％ 트리클로로아세트산(TCA) 수용액을 첨가하고, 볼텍스 믹서로 혼화해 반응을 정지하였다. 4℃에서 10분 정치 후, 원심 분리하고, 상청을 폐기하였다. 다음에 2％ 트리클로로아세트산(TCA) 수용액을 첨가해 볼텍스 믹서로 혼합 후, 원심 분리하고 상청을 폐기하였다. 이 세정 조작을 2회 행하였다. 세정 후, 침전을 1N 수산화나트륨(NaOH) 수용액으로 용해하고, 액체 신틸레이션 카운터에 의해, 반응 생성물의 에너지양(방사 활성)을 측정하였다.
PLK1에 대한 피검 화합물의 저해 활성의 산출은, Casein에 결합하는 33P의 양을 50％ 저해하는 시험 화합물 농도를 IC50으로 하여, EXSUS(버전 8.1.0, CAC 엑시케어사 제조)를 사용해 행하였다.
Ki값의 산출은, 이하의 계산식에 따라 행하였다. 식 중, S는 반응 용액 중에 포함되는 ATP 농도를, Km은 Michaelis-Menten 상수를 나타낸다.
Ki=IC50/(1+S/Km)
본 시험에 있어서 본 발명의 화합물은 PLK1 저해 활성이 낮았다. 예를 들어, 화합물 번호 I-1000, I-1036, II-137, II-169, II-199, II-1049, III-137, III-169, III-199, III-1049, IV-3, IV-15, IV-21, IV-27, IV-39, IV-45, IV-87, IV-105, IV-113, IV-121, IV-127, IV-129, IV-137, IV-153, IV-161, IV-169, IV-177, IV-185, IV-199, IV-207, IV-215, IV-231, IV-239, IV-247, IV-299, IV-357, IV-359, IV-361, IV-367, IV-377, IV-379, IV-381, IV-389, IV-597, IV-609, IV-615, IV-629, IV-669, IV-689, IV-703, IV-709, IV-747, IV-997, IV-1043, IV-1045, IV-1049, IV-1059, IV-1061 및 IV-1063으로 표시되는 화합물의 PLK1 저해 활성의 Ki값은 5000nM 이상이었다. 즉, 본 발명의 화합물은, PLK1과 비교하여, CDK7을 고선택적으로 저해하였다.
[시험예 4]
인간 대장암(HCT-116) 세포 증식 억제 시험
인간 대장암 세포 증식 억제 작용의 측정은, 시막(Simak) 등의 방법(Cancer Research, 69, 6208(2009))을 개변해서 실시하였다.
인간 대장암 세포주(HCT-116, DS 파마바이오메디컬가부시키가이샤로부터 입수)를, 10％ 소 태아 혈청(FBS)(Thermo Fisher Scientific사 제조), 1％ 페니실린/스트렙토마이신/암포테리신 B(Thermo Fisher Scientific사 제조) 함유의 맥코이(McCoy) 5A 배지(Thermo Fisher Scientific사 제조)에서 배양하고, 96 웰 플레이트에 0.5 내지 2.0×103cells/well(셀/웰)씩 파종하였다. 탄산가스 인큐베이터에서 밤새 배양하고, 다음날 새로운 배지로 교환하고, DMSO에 용해한 피검 화합물(DMSO 최종 농도 0.1％)을 첨가하고, 탄산가스 인큐베이터 내에 정치하였다. 3일간 배양 후, In Vitro Toxicology Assay Kit Sulforhodamine B based(시험관 내 독성학 검정 키트 술포로다민 B 기반)(SIGMA사 제조)를 사용하여, 그 흡광도를 측정하였다.
피검 화합물 농도와 Sulforhodamine(술포로다민) B의 흡광도로부터 각 농도의 세포 증식 억제율을 산출하고, 세포 증식을 50％ 억제하는 데 필요한 피검 화합물의 농도(GI50값)을, EXSUS(버전 8.1.0, CAC 엑시케어사 제조)를 사용해서 산출하였다.
본 시험에 있어서 본 발명의 화합물은 우수한 HCT-116 세포 증식 억제 활성을 나타내었다. 예를 들어, 화합물 번호 II-137, II-169, II-199, II-1049, III-137, III-169, III-199, III-299, III-1049, IV-1, IV-3, IV-4, IV-5, IV-9, IV-7, IV-11, IV-15, IV-21, IV-23, IV-25, IV-27, IV-39, IV-45, IV-51, IV-63, IV-75, IV-79, IV-81, IV-87, IV-93, IV-99, IV-101, IV-103, IV-105, IV-111, IV-113, IV-121, IV-123, IV-125, IV-127, IV-129, IV-137, IV-153, IV-161, IV-169, IV-177, IV-185, IV-191, IV-197, IV-199, IV-207, IV-213, IV-215, IV-231, IV-239, IV-245, IV-247, IV-299, IV-357, IV-359, IV-361, IV-367, IV-375, IV-377, IV-379, IV-381, IV-389, IV-597, IV-599, IV-609, IV-615, IV-629, IV-669, IV-689, IV-703, IV-709, IV-747, IV-997, IV-1035, IV-1043, IV-1045, IV-1049, IV-1059, IV-1061 및 IV-1063으로 표시되는 화합물의 GI50값은 100nM 이하였다.
[시험예 5]
인간 대장암 세포(HCT116) 피하 이식 누드마우스에 있어서의 종양 증식 억제 시험
인간 대장암 세포주(HCT-116)를, 10％ FBS, 1％ 페니실린/스트렙토마이신/암포테리신 B 함유의 맥코이 5A 배지에서 배양하고, PBS 또는 행크스(Hanks)액(HBSS(-))으로 1.0×108cells/mL로 조제하였다. 조제한 세포 현탁액을 암컷 BALB계 누드마우스(일본 찰스·리버사 공급)의 우측 복부 피하에 1마리당 0.1mL 주입하였다. 일정 기간 사육 후, 종양의 긴 직경(㎜) 및 짧은 직경(㎜)을 전자 노기스로 측정하고, 종양 부피를 다음 식으로부터 산출하였다.
종양 부피(㎣)= (긴 직경)×(짧은 직경)×(짧은 직경)×0.5
종양 부피가 50 내지 200㎣ 범위 내인 개체를 선발하고, 종양 부피가 거의 동등하게 되도록 군 분리한 후, 피검 화합물 또는 용매만을 반복 경구 투여하고, 체중 및 종양 직경을 측정하였다. 피검 화합물은, 0.5w/v％ 메틸셀룰로오스 수용액(0.5％ MC)(와코준야쿠사 제조)에 현탁하고, 10mL/㎏으로 반복 경구 투여하였다. 대조군의 종양 부피를 100％로 하고, 피검 화합물 각 투여 용량에 있어서의 종양 부피 억제율(％)을 산출하였다.
본 시험에 있어서 본 발명의 화합물은 우수한 종양 증식 억제 활성을 나타내었다. 예를 들어, 화합물 번호 IV-1, IV-3, IV-15, IV-21, IV-113, IV-121, IV-127, IV-199, IV-215, IV-299, IV-359, IV-361, IV-379, IV-389, IV-597, IV-669, IV-1049 및 IV-1063으로 표시되는 화합물은, 100㎎/㎏의 투여량으로 50％ 이상의 종양 부피 억제율을 나타내었다.
[시험예 6]
인간 PBMC CD3/CD28 유발 IL-2 산생 억제 시험
건강한 성인으로부터 헤파린하에 채혈한 혈액으로부터 피콜-파크(Ficoll-Paque)(GE Healthcare사 제조)를 사용하여, PBMC(Peripheral Blood Mononuclear Cell; 말초 혈액 단핵 세포)를 분리해 회수하였다. T 세포 활성화 플레이트 항-인간(T cell Activation Plate Anti-Human) CD3 96 웰 플레이트(Becton Dickinson사 제조)에 DMSO에 용해한 피검 화합물 및 2μg/mL의 CD28을 포함하는 10％ FBS, 1％ 페니실린/스트렙토마이신/암포테리신 B, 필수아미노산, 피루브산 함유 RPMI1640 배지를 100μL씩 첨가하고, 이어서 세포수가 2×106cells/mL가 되도록 조제한 PBMC 부유액 100μL를 첨가하였다(DMSO 최종 농도 0.1％). 피검 화합물을 첨가하지 않은 웰에는, 0.1％ DMSO, 2μg/mL의 CD28을 포함하는 10％ FBS 함유 RPMI1640 배지를 마찬가지로 첨가하였다. 탄산가스 인큐베이터 내에서 2일간 인큐베이팅한 후에, 배양 상청을 회수하였다. 회수한 배양 상청은, IL-2 함량 측정까지 -20℃에서 보존하였다.
배양 상청 중 IL-2 함량 측정에는 샌드위치 ELISA 키트(Quantikine Human IL-2, R&D Systems사 제조)를 사용하였다. 각 샘플의 IL-2 함량은, 키트 부속의 표준(Standard) IL-2의 표준 곡선으로부터 산출하였다. DMSO만 첨가한 경우 CD3/CD28 자극에 의한 IL-2 산생량을 100％로 하고, 피검 화합물 각 농도에 있어서의 IL-2 산생 억제율을 산출하였다. 첨가한 피검 화합물의 농도와 피검 화합물의 IL-2 산생 억제율로부터, IL-2 산생을 50％ 억제하는 데 필요한 피검 화합물의 농도(IC50값)를 EXSUS(버전 8.1.0, CAC 엑시케어사 제조)를 사용해서 산출하였다.
본 시험에 있어서 본 발명의 화합물은 우수한 IL-2 산생 억제 활성을 나타내고, 예를 들어 화합물 번호 IV-3, IV-21, IV-113, IV-127, IV-161, IV-215, IV-299, IV-361, IV-379, IV-669 및 IV-1049의 IC50값은 100nM 이하였다.
[시험예 7]
인간 케라티노사이트 증식 억제 시험
인간 케라티노사이트 증식 억제 작용의 측정은, 샤퍼(Schafer) 등의 방법(British Journal of Pharamacology, 159, 842(2011))을 개변해서 실시하였다.
인간 케라티노사이트(NHEK-Neo Pooled, Lonza사 제조)를, KBM-Gold 케라티노사이트 증식 배지 불렛 키트(Bulletkit)(Lonza사 제조)로 배양하고, 96 웰 플레이트에 2×103cells/well씩 파종하였다. 탄산가스 인큐베이터에서 밤새 배양하고, DMSO에 용해한 피검 화합물(DMSO 최종 농도 0.1％)을 첨가하고, 탄산가스 인큐베이터 내에 정치하였다. 2일간 배양 후, 셀 계수 키트-8(Cell Counting kit-8)(DOJINDO사 제조)을 사용하여, 그 흡광도를 측정하였다.
피검 화합물 농도와 셀 계수 키트-8의 흡광도로부터 각 농도의 세포 증식 억제율을 산출하고, 세포 증식을 50％ 억제하는 데 필요한 피검 화합물의 농도(GI50값)를, EXSUS(버전 8.1.0, CAC 엑시케어사 제조)를 사용해서 산출하였다.
본 시험에 있어서 본 발명의 화합물은 우수한 인간 케라티노사이트 증식 억제 활성을 나타내고, 예를 들어 화합물 번호 IV-129, IV-215, IV-247, IV-361 및 IV-379의 GI50값은 500nM 이하였다.
[시험예 8]
마우스 이미퀴모드 유발 건선 모델에 있어서의 귀 비후 억제 시험
이미퀴모드 유발 건선 모델 시험은, 레슬리 판 데르 피츠(Leslie van der Fits) 등의 방법(J. I㎜unol. 182, 5836(2009))을 개변해서 실시하였다.
실험 동물은, 암컷 BALB/c계 마우스(일본 찰스·리버사 공급)를 사용하였다. 시험 개시일에 마우스의 오른쪽 귓바퀴의 두께를 두께 측정기(테크로크사 제조)로 측정하였다. 피검 화합물 또는 용매를 도포 또는 경구 투여하고, 그 일정 시간 후에 베셀나 크림 5％(이미퀴모드 5％ 함유, 모치다세이야쿠가부시키가이샤 제조)를 일정량 오른쪽 귓바퀴의 내측에 도포하였다. 피검 화합물 또는 용매의 도포 또는 경구 투여와 이미퀴모드 도포를 일정 기간 실시하고 마지막 날에 다시 오른쪽 귓바퀴의 두께를 측정하였다. 용매 투여군과 피검 화합물군의 귓바퀴의 두께를 비교하고, 억제율을 산출하였다. 마지막 날의 용매 투여군의 귀 두께 증가를 100％로 하고, 피검 화합물 각 투여 용량에 있어서의 증가의 억제율(％)을 산출하였다.
본 시험에 있어서 본 발명의 화합물은 우수한 귀 비후 억제 활성을 나타내고, 예를 들어 0.01％ 메탄올 용액의 도포로 화합물 번호 IV-129, IV-137, IV-169, IV-199, IV-215, IV-247, IV-299 및 IV-389는 50％ 이상의 억제율을 나타내었다.
[시험예 9]
인간 유방암(MCF-7) 세포 증식 억제 시험
인간 유방암 세포 증식 억제 작용의 측정은, 시막 등의 방법(Cancer Research, 69, 6208(2009))을 개변해서 실시한다.
인간 유방암 세포주(MCF-7, DS 파마바이오메디컬가부시키가이샤로부터 입수)를, 10％ FBS, 비필수아미노산(non essential amino acid) 함유의 MEM 배지에서 배양하고, 96 웰 플레이트에 3×103cells/well씩 파종한다. 탄산가스 인큐베이터에서 밤새 배양하고, 다음날 새로운 10％ FBS, 비필수아미노산 함유의 MEM 배지로 교환하고, DMSO에 용해한 피검 화합물(DMSO 최종 농도 0.1％)을 첨가하고, 탄산가스 인큐베이터 내에 정치하였다. 3일간 배양 후, In Vitro Toxicology Assay Kit Sulforhodamine B based(SIGMA사 제조)를 사용하여, 그 흡광도를 측정한다.
피검 화합물 농도와 Sulforhodamine B의 흡광도로부터 각 농도의 세포 증식 억제율을 산출하고, 세포 증식을 50％ 억제하는 데 필요한 피검 화합물의 농도(GI50값)를, EXSUS(버전 8.1.0, CAC 엑시케어사 제조)를 사용해서 산출한다.
[시험예 10]
인간 대장암 줄기 세포(CD44/CD133 양성 세포)의 존재비의 저하 시험
인간 대장암 줄기 세포의 측정은, 요우지(Youzhi) 등의 방법(Proceedings of the National Academy of Sciences, 112, 6, 1839(2015))을 개변해서 실시하였다.
인간 대장암 세포주(HCT-116)를 10％ FBS, 1％ 페니실린/스트렙토마이신/암포테리신 B 함유의 맥코이 5A 배지에서 배양하고, 6 웰 플레이트에 1×106cells/well씩 파종하였다. 탄산가스 인큐베이터에서 밤새 배양하고, DMSO에 용해한 피검 화합물(DMSO 최종 농도 0.1％)을 첨가하고, 탄산가스 인큐베이터 내에 정치하였다. 7일간 배양 후, 트립신/EDTA를 사용해서 세포를 회수하고, 싱글 셀 스트레이너로 처리한 후, FITC 표지 CD44 항체(밀테니바이오텍) 및 PE 표지 CD133 항체(밀테니바이오텍)를 첨가해서 암소, 실온에서 15분간 반응시켰다. 유세포 분석기를 사용하여, 각 농도에 있어서의 CD44 및 CD133의 양쪽 양성 세포의 존재비를 측정하였다. 용매 처리 샘플의 CD44 및 CD133의 양쪽 양성 세포의 존재비를 100로 했을 경우의, 피검 화합물 농도와 CD44 및 CD133의 양쪽 양성 세포의 존재비의 저하율을 산출하고, 존재비를 50％ 억제하는 데 필요한 피검 화합물의 농도(GI50값)를, EXSUS(버전 8.1.0, CAC 엑시케어사 제조)를 사용해서 산출하였다.
본 시험에 있어서 본 발명의 화합물은 우수한 CD44/CD133 양성 세포의 존재비의 저하율을 나타내고, 예를 들어 화합물 번호 IV-199, IV-215, IV-299, IV-361 및 IV-379의 1μM 용액은 50％ 이상의 저하율을 나타내었다.
[시험예 11]
인간 대장암 줄기 세포 자기 복제능 억제 시험
인간 대장암 줄기 세포의 스페로이드 배양은, 요우지 등의 방법(Proceedings of the National Academy of Sciences, 112, 6, 1839(2015))을 개변해서 실시한다.
인간 대장암 세포주(HCT-116)를 10％ FBS, 1％ 페니실린/스트렙토마이신/암포테리신 B 함유의 맥코이 5A 배지에서 배양하였다. 플라스크로부터 세포를 회수하고, Cancer Stem Premium medium(암 줄기 프리미엄 배지)(ProMab사 제조)에서 재현탁하고, 초저 접착 96 웰 플레이트에 1 내지 10×103cells/well씩 파종한다. 탄산가스 인큐베이터에서 2 내지 7일간 배양하고, DMSO에 용해한 피검 화합물(DMSO 최종 농도 0.1％)을 첨가하고, 탄산가스 인큐베이터 내에 정치한다. 1 내지 3일간 배양 후, 셀 계수 키트-8(DOJINDO사 제조)을 사용하여, 그 흡광도를 측정한다.
피검 화합물 농도와 셀 계수 키트-8의 흡광도로부터 각 농도의 세포 증식 억제율을 산출하고, 세포 증식을 50％ 억제하는 데 필요한 피검 화합물의 농도(GI50값)를, EXSUS(버전 8.1.0, CAC 엑시케어사 제조)를 사용해서 산출한다.
[시험예 12]
인간 PBMC 각종 자극제 칵테일 유발 IL-17 산생 억제 시험
건강한 성인으로부터 헤파린하에 채혈한 혈액으로부터 피콜-파크(GE 헬스케어 바이오사이언스 가부시키가이샤 제조)를 사용하여, PBMC를 분리해 회수하였다. 회수한 PBMC를 플라스크에서 일정 시간 더 배양 후, 상청의 비접착 세포를 회수하여, T 세포(T-cell) 부유액으로 하였다.
T 세포 활성화 플레이트 항-인간 CD3 96 웰 플레이트에, DMSO에 용해한 피검 화합물, 및 인간 CD28 항체, 인간 IFN-γ 항체, 인간 IL-4 항체, 인간 IL-6, 인간 IL-23, 인간 IL-1β, 인간 TGF-β를 포함하는 10％ FBS, 1％ 페니실린/스트렙토마이신/암포테리신 B, 필수아미노산, 피루브산 함유 RPMI1640 배지를 100μL씩 첨가하였다. 이어서 2×105cells/mL로 조정한 T-cell 부유액을 각 웰에 100μL 첨가하였다(DMSO 최종 농도 0.1％). 피검 화합물을 첨가하지 않은 웰에는, DMSO만을 첨가하였다. 탄산가스 인큐베이터 내에서 5일간 인큐베이팅한 후에, 배양 상청을 회수하고, IL-17 함량 측정까지 -20℃에서 보존하였다.
배양 상청 중 IL-17 함량 측정에는 샌드위치 ELISA 키트(Quantikine Human IL-17, R&D Systems사 제조)를 사용하였다. 각 샘플의 IL-17 함량은, 키트 부속의 표준 IL-17의 표준 곡선으로부터 산출하였다. DMSO만 첨가한 경우 각종 자극제 칵테일에 의한 IL-17 산생량을 100％로 하고, 피검 화합물 각 농도에 있어서의 IL-17 산생 억제율을 산출하였다. 첨가한 피검 화합물의 농도와 피검 화합물의 IL-17 산생 억제율로부터, IL-17 산생을 50％ 억제하는 데 필요한 피검 화합물의 농도(IC50값)를, EXSUS(버전 8.1.0, CAC 엑시케어사 제조)를 사용해서 산출하였다.
본 시험에 있어서 본 발명의 화합물은 우수한 IL-17 산생 억제 활성을 나타내었다. 또한, 예를 들어 화합물 번호 IV-3, IV-129, IV-137, IV-199, IV-215, IV-247, IV-299, IV-361, IV-379, IV-389, IV-669 및 IV-1049의 IC50값은 100nM 이하였다.
[시험예 13]
래트 아주반트 관절염 모델에 있어서의 발부종 억제 시험
실험 동물은 암컷 LEW계 래트(일본 찰스·리버사 공급)를 사용한다. 래트에, 기염제로서 마이코박테리움 부티리쿰(Mycobacterium butyricum)의 가열 사균체(DIFCO사 제조)와 유동 파라핀(와코준야쿠고교가부시키가이샤 제조)으로 제작한 아주반트를, 이소플루란(와코준야쿠고교가부시키가이샤 제조) 흡입 마취하에서 오른쪽 뒷다리 발바닥부 피하에 투여하여, 관절염 모델을 제작한다. 또한, 무처치군으로서, 사균체를 포함하지 않은 유동 파라핀을 마찬가지의 방법으로 투여한다. 피검 화합물은, 0.5w/v％ 메틸셀룰로오스 수용액(0.5％ MC)(와코준야쿠사 제조)에 현탁하고, 아주반트의 주사일로부터 10mL/㎏으로 반복 경구 투여한다. 또한, 대조군으로서, 피검 화합물 대신에 용매만을 관절염 모델 래트에 투여한다. 아주반트 투여 후에 수회, 오른쪽 뒷발 및 왼쪽 뒷발의 용적을 발 용적 측정 장치(TK-101CMP, UNICOM사 제조)로 측정하고, 부종율을 다음 식으로부터 산출한다.
부종율(％)=[{(측정 시의 발바닥 용적)-(시험 개시 전의 발바닥 용적)}/(시험 개시 전의 발바닥 용적)]×100
또한, 대조군에 대한 부종 억제율을 다음 식으로부터 산출한다.
부종 억제율(％)=[1-{(피검 화합물 투여군의 부종율)-(무처치군의 부종율)}/{(대조군의 부종율)-(무처치군의 부종율)}]×100
[시험예 14]
마우스 콜라겐 유발 관절염 모델에 있어서의 종창 억제 시험
마우스 콜라겐 유발 관절염 모델 시험은, 미하라(Mihara) 등의 방법(British Journal of Pharmacology, 154, 153(2008))을 개변해서 실시하였다.
실험 동물로서, 수컷 DBA/1J계 마우스(닛폰 SLC사 공급)를 사용하였다. 마우스에, TypeII 콜라겐 용액(콜라겐 기술 연수회)과 아주반트 완전 프로인트(Adjuvant Complete Freund)(DIFCO사 제조)로부터 제작한 아주반트를, 이소플루란(와코준야쿠고교가부시키가이샤 제조) 흡입 마취하에서 미근부 피내에 투여를 2회 행하여 감작하고, 관절염 모델을 제작하였다.
또한 TypeII 콜라겐을 포함하지 않은 아주반트 완전 프로인트(DIFCO사 제조)를 마찬가지의 방법으로 투여하고, 대조군으로 하였다. 피검 화합물은, 0.5w/v％ 메틸셀룰로오스 수용액(0.5％ MC)(와코준야쿠사 제조)에 현탁하고, 첫회 감작의 주사일로부터 일정 기간 후의 추감작일로부터 개시하여, 10mL/㎏으로 반복 경구 투여하였다. 또한, 비교 군에는 피검 화합물 대신에 용매만을 투여하였다.
시험 기간 중, 사지의 종창 스코어링(스코어 0: 변화 없음, 스코어 1: 사지의 발가락 중 1개만의 소관절의, 종창 및 발적, 또는 약한 종창. 스코어 2: 사지의 발가락 중 2개 이상의 소관절의 중 정도의 종창. 스코어 3: 발의 복사뼈 부분이나 앞발 발목 부분의 강한 종창. 스코어 4: 전체적인 강한 종창)을 실시하고, 피검 화합물의 약효를 평가하였다. 마지막 날의 용매 투여군의 스코어 합계를 100％로 하고, 피검 화합물 각 투여량에 있어서의 스코어의 저하율(％)을 산출하였다.
본 시험에 있어서, 본 발명의 화합물은 우수한 종창 증식 억제 활성을 나타내고, 예를 들어 화합물 번호 IV-361은, 100㎎/㎏의 투여량으로 50％ 이상의 억제율을 나타내었다.
[시험예 15]
마우스 MOG35 -55 유발 자기 면역성 뇌척수염 모델에 있어서의 마비 억제 시험(반복 투여)
마우스 MOG35 -55 유발 자기 면역성 뇌척수염(EAE: Experimental Autoimmune Encephalomyelitis) 모델 시험은, 나미키(Namiki) 등의 방법(The Journal of Biological Chemistry, 287, 29, 24228-24238(2012))에 기초하여 실시한다.
실험 동물로서, 수컷 C57BL/6J계 마우스(일본 찰스·리버사 공급)를 사용한다. M. TUBERCULOSIS H37RA(DIFCO사 제조)를 갈아 으깨서 Adjuvant Incomplete Freund(아주반트 불완전 프로인트)(DIFCO사 제조)에 현탁시킨 액과, 합성 MOG35 -55 펩티드의 용해액으로부터 제작한 아주반트를, 마우스의 사지의 옆구리 4군데에 피하 투여하고, Pertussis Toxin(백일해 독소) 용액(LIST Biological Laboratories사 제조)을 경정맥 내에 투여하여(첫회 감작), EAE 모델 마우스를 제작한다.
EAE 모델 마우스의 제작 다음날에, 다시, 경정맥으로부터 Pertussis Toxin 용액을 투여하였다. 피검 화합물은, 0.5w/v％ 메틸셀룰로오스 수용액(0.5％ MC) (와코준야쿠사 제조)에 현탁하고, 첫회 감작의 주사일로부터 10mL/㎏으로 반복 경구 투여한다. 또한, 대조군으로서, 피검 화합물 대신에 용매만을 EAE 모델 마우스에 투여한다.
시험 기간 중, EAE의 병태에 기초하는 스코어링(스코어 0: 변화없음, 스코어 0.5: 꼬리의 부분 마비. 스코어 1.0: 꼬리의 완전 마비. 스코어 1.5: 정향 반사 이상. 스코어 2.0: 정향 반사 불능. 스코어 2.5: 뒷다리 쇠약. 스코어 3.0: 뒷다리 마비. 스코어 3.5: 양쪽 뒷다리 완전 마비. 스코어 4.0: 한쪽 앞다리 마비. 스코어 4.5: 양쪽 앞다리 완전 마비. 스코어 5: 빈사 혹은 사망)을 실시하고, 피검 화합물의 약효를 평가하였다. 마지막 날의 용매 투여군의 스코어 합계를 100％로 하고, 피검 화합물 각 투여 용량에 있어서의 스코어의 억제율(％)을 산출한다.
[시험예 16]
각종 인간 암세포 증식 억제 시험
인간 암세포주로서, 유방암: BT-549(American Type Culture Collection(ATCC)으로부터 입수), 자궁암: C-33A(ATCC로부터 입수), 난소암: PA-1(ATCC로부터 입수), 대세포 폐암: NCI-H460(ATCC로부터 입수), 소세포 폐암: NCI-H82(ATCC로부터 입수), 신장암: ACHN(ATCC로부터 입수), 췌장암: BxPC-3(ATCC로부터 입수), 악성 흑색종: A375(ATCC로부터 입수), 인두암: FaDu(ATCC로부터 입수), 골수아종: Daoy(ATCC로부터 입수), 피부 상피성 육종: VA-ES-BJ(ATCC로부터 입수), 횡문근육종: A-204(ATCC로부터 입수), 전립선암: DU145(ATCC로부터 입수), 방광암: T24(ATCC로부터 입수), 림프종: SR(ATCC로부터 입수), 신경아종: SH-SY5Y(DS 파마바이오메디컬가부시키가이샤로부터 입수), 간암: HepG2(DS 파마바이오메디컬가부시키가이샤로부터 입수), 위암: HGC-27(DS 파마바이오메디컬사가부시키가이샤로부터 입수), 다발성 골수종: NCI-H929(DS 파마바이오메디컬가부시키가이샤로부터 입수)를 사용하였다.
각각의 세포주는, ATCC 또는 DS 파마바이오메디컬가부시키가이샤 권장의 세포배양 배지에서 배양하고, 96 웰 플레이트에 0.3 내지 5.0×103cells/well로 파종하였다. 5％ 이산화탄소, 37℃의 탄산가스 인큐베이터에서 밤새 배양하였다. 다음날 새로운 배지로 교환한 후, 다양한 농도의 피검 화합물의 DMSO 용액과 배양 배지의 혼합액(DMSO 최종 농도 0.1％)으로 교환하고, 탄산가스 인큐베이터 내에 정치하였다(0일째). 피검 화합물로서, IV-361, IV-379, IV-3, IV-215, IV-299, IV-669, IV-1049 및 팔보시클립(비교용)을 사용하였다. 또한, 대조군으로서, 피검 화합물의 DMSO 용액 대신에, DMSO를 세포배양 배지에 첨가하였다(DMSO 최종 농도 0.1％).
소정 기간 배양 후, BT-549, C-33A, PA-1, NCI-H460, NCI-H82, ACHN, BxPC-3, A375, FaDu, Daoy, VA-ES-BJ, A-204, DU145, T24, SR은 ATPlite(Perkin Elmer사 제조)를 사용해서 ATP 활성을 측정하였다. SH-SY5Y, HepG2, HGC-27, NCI-H929는 CellTiter-Glo(Promega사 제조)를 사용해서 ATP 활성을 측정하였다.
세포 증식 억제율(％)은 이하의 식에 기초하여 산출하였다. 즉, 피검 화합물 투여군에 있어서, 배양 전(0일째)의 ATP 활성과 배양 후의 ATP 활성과의 차가, 대조군에 있어서의 배양 전(0일째)의 ATP 활성과 배양 후의 ATP 활성과의 차와 동일한 경우에는, 그 세포 증식 억제율은 0％이다.
세포 증식 억제율=(1-((배양 후의 피검 화합물 투여군의 ATP 활성)-(0일째의 피검 화합물 투여군의 ATP 활성))/((배양 후의 대조군의 ATP 활성)-(0일째의 대조군의 ATP 활성)))×100
세포 증식을 50％ 억제하는 데 필요한 피검 화합물의 농도(GI50값)를, EXSUS(버전 8.1.0, CAC 엑시케어사 제조)를 사용하여 산출하였다.
본 시험에 있어서, 본 발명의 화합물은 우수한 세포 증식 억제 활성을 나타내었다. 또한, 화합물 번호 IV-3, IV-215, IV-299, IV-361, IV-379, IV-669 및 IV-1049의 GI50값은 표 50과 같았다.
A=300nM 미만; B=300nM 이상, 1000nM 미만; C=1000nM 이상; N.T.=미측정
[시험예 17]
래트 LPS 흡입 폐 호중구 침윤 억제 시험(단회 투여)
래트를 사용한 폐 호중구 침윤 억제 시험은, 스폰트(Spond) 등의 방법(Pulmonary Pharmacology and Therapeutics, 14, 157(2001))을 일부 개변해 행하였다. 피검 화합물 투여군 및 대조군에는, 약 16시간 절식한 수컷 SD 래트(일본 찰스·리버 가부시키가이샤 공급)를 1군에 대해서 5마리 사용하였다.
투여용의 피검 화합물 용액은, 0.5w/v％ 메틸셀룰로오스 수용액(0.5％ MC) (와코준야쿠사 제조)에 피검 화합물을 용해 또는 현탁하여, 조제하였다.
피검 화합물 투여군에서는, 조제한 피검 화합물 용액을 10mL/㎏으로 경구 투여하고, 대조군에는 0.5％ MC를 10mL/㎏으로 투여하였다. 투여로부터 15분 후, 각 군의 래트에, 리포폴리사카라이드(LPS)(SIGMA사 제조)의 생리 식염수 용액(농도 0.5㎎/mL)을, 30분간 흡입 투여하였다. 흡입 투여에는 이류체식 아토마이저를 사용하고, 미스트 발생용으로 소형 공기 압축기(P0-0.4LES, 가부시키가이샤히타치산기 시스템 제조), 에어 공급 유닛(AP-678, 시바타가가쿠가부시키가이샤 제조)을 사용하였다.
LPS 투여 4시간 후에, 기관지 허파꽈리 세정을 하기와 같이 실시하고, 기관지 허파꽈리 세정액(이하, BALF로 약기함)을 회수하였다.
기관지 허파꽈리 세정 방법:
래트를 이소플루란으로 마취하고, 이어서, 하대정맥 절개에 의해 방혈 치사시켰다. 기관을 노출시켜서, 일회용 주사통(5mL, 데루모가부시키가이샤 제조)에 접속한 마우스용 경구 존데(후치가미기카이사 제조)를 삽입한 후, 기관을 결찰 고정하였다. BSA(최종 농도 1％)를 포함하는 생리 식염액 3.5mL를 주입한 후, 즉시 주입한 생리 식염액을 회수함으로써, BALF를 얻었다. 이 조작을 4회 더 반복하여 얻어진 BALF를 원심(420xg, 10분간, 4℃)한 후, 액량이 1.5mL가 될 때까지 상청을 제거하고, 침전한 세포를 현탁하여 BALF 세포 현탁액을 얻었다.
다음으로, BALF 세포 현탁액 중의 호중구 수를, 다항목 자동 혈구 계측 장치(XT-2000iV, 시스멕스사 제조)를 사용하여 측정하였다. 피검 화합물 투여에 의한 호중구 침윤 억제율(％)을 이하의 식으로부터 산출하였다.
호중구 침윤 억제율(％)=100-[(NEUTc)/(NEUTv)]×100
NEUTv: 대조군의 BALF 세포 현탁액 중의 호중구 수
NEUTc: 피검 화합물 투여군의 BALF 세포 현탁액 중의 호중구 수
본 시험에 있어서, 본 발명의 화합물은 우수한 폐 호중구 침윤 억제 작용을 나타내고, 예를 들어 화합물 번호 IV-215, IV-299 및 IV-379는, 100㎎/㎏의 투여량으로 50％ 이상의 억제율을 나타내었다.
[시험예 18]
Oxazolone(OXA; 옥사졸론) 유발 마우스 지연형 과민성 피부염 모델에 있어서의 종창 억제 시험
2％로 조정한 OXA(SIGMA사 제조)의 에탄올 용액 0.05mL를, 제모 크림으로 제모한 암컷 BALB/c 마우스(닛폰 SLC사 공급)의 복부에, 2일간 연속으로 도포하여, 감작 동물로 하였다. 또한, 2％ OXA 대신에 에탄올을 도포한 마우스를 비감작 동물로 하였다.
도포로부터 5일 후, 피검 화합물 도포군에서는, 감작 동물의 오른쪽 귀의 양측(귓바퀴 전방면 및 귓바퀴 후방면)에, 1％로 조정한 피검 화합물의 에탄올 용액을 0.01mL씩 도포하였다. 또한 대조군에서는, 비감작 동물의 오른쪽 귀의 양측에 에탄올을 0.01mL씩 도포하였다. Vehicle(비히클)군에서는, 감작 동물의 오른쪽 귀의 양측에 에탄올을 0.01mL씩 도포하였다. 한 시간 후, 각 군의 마우스의 오른쪽 귀의 양측에 2％ OXA의 에탄올 용액을 0.015mL씩 도포하였다. 다음날, 오른쪽 귀의 두께를 두께 측정기(테크로크사 제조)로 측정하고, 억제율(％)을 하기의 식으로 산출하였다.
억제율(％)=(1-(피검 화합물 도포군의 귀 두께)-(대조군의 귀 두께))/((Vehicle군의 귀 두께)-(대조군의 귀 두께)))×100
본 시험에 있어서 본 발명의 화합물은 우수한 종창 억제 작용을 나타내고, 예를 들어 화합물 번호 IV-215, IV-299, IV-379 및 IV-1049는, 1％의 용액으로 50％ 이상의 억제를 나타내었다.
[시험예 19]
화학 요법제의 병용에 의한 인간 대장암 주에 대한 in vitro(시험관내) 세포 증식 억제 활성의 평가
인간 대장암: HCT-116(DS 파마바이오메디컬가부시키가이샤로부터 입수)은 10％ 소 태아 혈청(FBS)(Thermo Fisher Scientific사 제조), 1％ 페니실린/스트렙토마이신/암포테리신 B(Thermo Fisher Scientific사 제조) 함유의 맥코이 5A 배지(Thermo Fisher Scientific사 제조)에서 배양하고, 96 웰 플레이트에 0.5 내지 2.0×103cells/well씩 파종하였다. 5％ 이산화탄소, 37℃의 탄산가스 인큐베이터에서 밤새 배양하였다. 다음날 새로운 배지로 교환한 후, 다양한 농도의 피검 화합물(IV-361, 5-FU 또는 SN-38)의 DMSO 용액과 세포배양 배지의 혼합액(DMSO 최종 농도 0.2％)을 첨가하였다. 피검 화합물의 농도는 10nM이며, 5-FU(와코준야쿠고교가부시키가이샤 제조)의 농도는 1000nM이며, SN-38(TOCRIS사 제조)의 농도는 1nM으로 조정하고, 시험을 실시하였다. 또한, 대조군으로서, 피검 화합물의 DMSO 용액 대신에, DMSO와 세포 배양 배지의 혼합액(DMSO 최종 농도 0.2％)을 사용하였다.
피검 화합물의 DMSO 용액을 첨가 후, 탄산가스 인큐베이터에서 세포를 3일간 배양하였다. 그 후 In Vitro Toxicology Assay Kit Sulforhodamine B based(SIGMA사 제조)을 사용하여, 각 군에 있어서의 배지의 흡광도(측정 파장: 565㎚)를 측정하였다.
증식 억제율(％)은 이하의 식에 기초하여 산출하였다. 즉, 피검 화합물 투여군에 있어서, 배양 전(0일째)의 평균 흡광도와 배양 후의 평균 흡광도와의 차가, 대조군에 있어서의 배양 전 (0일째)의 평균 흡광도와 배양 후의 평균 흡광도와의 차와 동일한 경우에는, 그 세포 증식 억제율은 0％이다.
증식 억제율=(1-((배양 후의 피검 화합물 투여군의 평균 흡광도)-(0일째의 피검 화합물 투여군의 평균 흡광도))/((배양 후의 대조군의 평균 흡광도)-(0일째의 대조군의 평균 흡광도)))×100
본 시험에 있어서, 본 발명의 화합물은 화학 요법제와의 병용에 있어서 우수한 암세포 증식 억제 작용을 나타내고, 예를 들어 화합물 번호 IV-361은 화학 요법제(5-FU 또는 SN-38)와 병용하면, 표 51에 나타낸 바와 같이, 상승적인 암세포 증식 억제 작용을 나타내었다.
[시험예 20]
화학 요법제의 병용에 의한 인간 대장암 세포주에 대한 in vivo 종양 증식 억제 시험
인간 대장암 세포주(HCT-116)를, 10％ 소 태아 혈청(FBS)(Thermo Fisher Scientific사 제조), 1％ 페니실린/스트렙토마이신/암포테리신 B(Thermo Fisher Scientific사 제조) 함유의 맥코이 5A 배지(Thermo Fisher Scientific사 제조)에서 배양하고, PBS 또는 행크스액(HBSS(-))으로 1.0×108cells/mL로 조제하였다. 조제한 세포 현탁액을 암컷 BALB계 누드마우스(일본 찰스·리버사 공급)의 우측 복부 피하에 1마리당 0.1mL 주입하였다. 일정 기간 사육 후, 종양의 긴 직경(㎜) 및 짧은 직경(㎜)을 전자 노기스(Cat. 500-712-10, 미츠토요사 제조)로 측정하고, 종양 부피를 다음 식으로부터 산출하였다.
종양 부피(㎣)=(긴 직경)×(짧은 직경)×(짧은 직경)×0.5
종양 부피가 50 내지 200㎣ 범위 내의 개체를 선발하고, 종양 부피가 거의 동등하게 되도록 마우스를 군 분리하였다. 군 분리한 후, 각 군의 마우스에 피검 화합물 또는 용매만을 이하와 같이 반복 투여하였다.
단일제제 투여군:
대조군: 용매(1일 1회 투여)
IV-361 단독 투여군: IV-361 25㎎/㎏(1일 1회 투여)
5-플루오로우라실(5-FU) 단독 투여군: 5-FU 15㎎/㎏(주 2회 투여)
옥살리플라틴 단독 투여군: 옥살리플라틴 3㎎/㎏(1일 1회 투여)
이리노테칸 단독 투여군: 이리노테칸 12.5㎎/㎏(주 1회 투여)
병용군:
화합물 번호 IV-361 25㎎/㎏ + 5-FU 15㎎/㎏
화합물 번호 IV-361 25㎎/㎏ + 옥살리플라틴 3㎎/㎏
화합물 번호 IV-361 25㎎/㎏ + 이리노테칸 12.5㎎/㎏
화합물 번호 IV-361은 강제 경구 투여(10mL/㎏)하였다. 5-FU, 옥살리플라틴, 이리노테칸은 복강내 투여(5mL/㎏)하였다.
소정 기간 경과 후, 각 군의 마우스의 체중 및 종양의 긴 직경 및 짧은 직경을 측정하고, 대조군의 종양 부피에 대한, 피검 화합물 투여군의 종양 부피를 종양 부피 억제율(％)로서 산출하였다.
본 시험에 있어서 본 발명의 화합물은 화학 요법제와의 병용에 있어서 우수한 종양 증식 억제 활성을 나타내고, 예를 들어 화합물 번호 IV-361은 화학 요법제(5-FU, 옥살리플라틴 또는 이리노테칸)와 병용하면, 표 52 내지 54에 나타낸 바와 같이, 우수한 종양 부피 억제율을 나타내었다.
시험예 1 내지 20의 결과로부터, 본 발명의 화합물은 우수한 CDK7 저해 활성과 높은 선택성을 갖고, 예를 들어 암, 염증성 질환, 알레르기성 질환 또는 만성 호흡기 질환의 치료약 및/또는 예방약으로서 유용하다고 할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은, 다른 기존의 치료약과 병용한 경우에 있어서도, 우수한 치료 효과를 발휘한다.
Claims (41)
- 일반식 (Ia):
[식 중,
2개의 R은 각각 독립적으로, C1-3 알킬기를 나타내거나, 또는 서로 결합하여 C2-5 알킬렌기를 형성하고 있는 기를 나타내고,
A는 치환될 수 있는 C6-10 아릴기, 혹은 치환될 수 있는 헤테로아릴기를 나타내고, Z는 수소 원자, 혹은 치환될 수 있는 C1-6 알킬기를 나타내거나, 또는 A와 Z가 결합하여, Z-N-A로 표시되는 기가, 치환될 수 있는 2환식 축합 헤테로환기를 형성하고 있으며,
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C1-4 알킬기를 나타내고,
여기서 "치환될 수 있는" 기는 비치환되거나 또는 직쇄 혹은 분지 C1-6 알킬기, C3-6 시클로알킬기, 직쇄 혹은 분지 C2-6 알케닐기, C3-6 시클로알케닐기, 직쇄 혹은 분지 C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, 옥소기, 아미노기, C1-6 알킬아미노기, 니트로기, 카르복시기, 카르바모일기, N-모노 C1-6 알킬카르바모일기, N,N-디 C1-6 알킬카르바모일기, C1-6 알카노일옥시기, C6-10 아릴기, 및 복소환기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된 기이고,
여기서 치환기는 할로겐 원자, 수산기, 아미노기, 시아노기, 옥소기, 직쇄 혹은 분지 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C6-10 아릴기, 또는 복소환기로 더 치환될 수 있음]
로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염. - 일반식 (I):
[식 중,
2개의 R은 각각 독립적으로, C1-3 알킬기를 나타내거나, 또는 서로 결합하여 C2-5 알킬렌기를 형성하고 있는 기를 나타내고,
A는 치환될 수 있는 C6-10 아릴기, 또는 치환될 수 있는 헤테로아릴기를 나타내고,
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C1-4 알킬기를 나타내고,
여기서 "치환될 수 있는" 기는 비치환되거나 또는 직쇄 혹은 분지 C1-6 알킬기, C3-6 시클로알킬기, 직쇄 혹은 분지 C2-6 알케닐기, C3-6 시클로알케닐기, 직쇄 혹은 분지 C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, 옥소기, 아미노기, C1-6 알킬아미노기, 니트로기, 카르복시기, 카르바모일기, N-모노 C1-6 알킬카르바모일기, N,N-디 C1-6 알킬카르바모일기, C1-6 알카노일옥시기, C6-10 아릴기, 및 복소환기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된 기이고,
여기서 치환기는 할로겐 원자, 수산기, 아미노기, 시아노기, 옥소기, 직쇄 혹은 분지 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C6-10 아릴기, 또는 복소환기로 더 치환될 수 있음]
로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염. - 일반식 (IIa):
[식 중,
A는 치환될 수 있는 C6-10 아릴기, 혹은 치환될 수 있는 헤테로아릴기를 나타내고, Z는 수소 원자, 혹은 치환될 수 있는 C1-6 알킬기를 나타내거나, 또는 A와 Z가 결합하여, Z-N-A로 표시되는 기가, 치환될 수 있는 2환식 축합 헤테로환기를 형성하고 있으며,
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C1-4 알킬기를 나타내고,
여기서 "치환될 수 있는" 기는 비치환되거나 또는 직쇄 혹은 분지 C1-6 알킬기, C3-6 시클로알킬기, 직쇄 혹은 분지 C2-6 알케닐기, C3-6 시클로알케닐기, 직쇄 혹은 분지 C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, 옥소기, 아미노기, C1-6 알킬아미노기, 니트로기, 카르복시기, 카르바모일기, N-모노 C1-6 알킬카르바모일기, N,N-디 C1-6 알킬카르바모일기, C1-6 알카노일옥시기, C6-10 아릴기, 및 복소환기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된 기이고,
여기서 치환기는 할로겐 원자, 수산기, 아미노기, 시아노기, 옥소기, 직쇄 혹은 분지 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C6-10 아릴기, 또는 복소환기로 더 치환될 수 있음]
로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염. - 일반식 (II):
[식 중,
A는 치환될 수 있는 C6-10 아릴기, 또는 치환될 수 있는 헤테로아릴기를 나타내고,
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C1-4 알킬기를 나타내고,
여기서 "치환될 수 있는" 기는 비치환되거나 또는 직쇄 혹은 분지 C1-6 알킬기, C3-6 시클로알킬기, 직쇄 혹은 분지 C2-6 알케닐기, C3-6 시클로알케닐기, 직쇄 혹은 분지 C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, 옥소기, 아미노기, C1-6 알킬아미노기, 니트로기, 카르복시기, 카르바모일기, N-모노 C1-6 알킬카르바모일기, N,N-디 C1-6 알킬카르바모일기, C1-6 알카노일옥시기, C6-10 아릴기, 및 복소환기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된 기이고,
여기서 치환기는 할로겐 원자, 수산기, 아미노기, 시아노기, 옥소기, 직쇄 혹은 분지 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C6-10 아릴기, 또는 복소환기로 더 치환될 수 있음]
로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염. - 일반식 (IIIa):
[식 중,
A는 치환될 수 있는 C6-10 아릴기, 혹은 치환될 수 있는 헤테로아릴기를 나타내고, Z는 수소 원자, 혹은 치환될 수 있는 C1-6 알킬기를 나타내거나, 또는 A와 Z가 결합하여, Z-N-A로 표시되는 기가, 치환될 수 있는 2환식 축합 헤테로환기를 형성하고 있으며,
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C1-4 알킬기를 나타내고,
여기서 "치환될 수 있는" 기는 비치환되거나 또는 직쇄 혹은 분지 C1-6 알킬기, C3-6 시클로알킬기, 직쇄 혹은 분지 C2-6 알케닐기, C3-6 시클로알케닐기, 직쇄 혹은 분지 C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, 옥소기, 아미노기, C1-6 알킬아미노기, 니트로기, 카르복시기, 카르바모일기, N-모노 C1-6 알킬카르바모일기, N,N-디 C1-6 알킬카르바모일기, C1-6 알카노일옥시기, C6-10 아릴기, 및 복소환기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된 기이고,
여기서 치환기는 할로겐 원자, 수산기, 아미노기, 시아노기, 옥소기, 직쇄 혹은 분지 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C6-10 아릴기, 또는 복소환기로 더 치환될 수 있음]
로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염. - 일반식 (III):
[식 중,
A는 치환될 수 있는 C6-10 아릴기, 또는 치환될 수 있는 헤테로아릴기를 나타내고,
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C1-4 알킬기를 나타내고,
여기서 "치환될 수 있는" 기는 비치환되거나 또는 직쇄 혹은 분지 C1-6 알킬기, C3-6 시클로알킬기, 직쇄 혹은 분지 C2-6 알케닐기, C3-6 시클로알케닐기, 직쇄 혹은 분지 C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, 옥소기, 아미노기, C1-6 알킬아미노기, 니트로기, 카르복시기, 카르바모일기, N-모노 C1-6 알킬카르바모일기, N,N-디 C1-6 알킬카르바모일기, C1-6 알카노일옥시기, C6-10 아릴기, 및 복소환기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된 기이고,
여기서 치환기는 할로겐 원자, 수산기, 아미노기, 시아노기, 옥소기, 직쇄 혹은 분지 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C6-10 아릴기, 또는 복소환기로 더 치환될 수 있음]
으로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염. - 일반식 (IVa):
[식 중,
A는 치환될 수 있는 C6-10 아릴기, 혹은 치환될 수 있는 헤테로아릴기를 나타내고, Z는 수소 원자, 혹은 치환될 수 있는 C1-6 알킬기를 나타내거나, 또는 A와 Z가 결합하여, Z-N-A로 표시되는 기가, 치환될 수 있는 2환식 축합 헤테로환기를 형성하고 있으며,
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C1-4 알킬기를 나타내고,
여기서 "치환될 수 있는" 기는 비치환되거나 또는 직쇄 혹은 분지 C1-6 알킬기, C3-6 시클로알킬기, 직쇄 혹은 분지 C2-6 알케닐기, C3-6 시클로알케닐기, 직쇄 혹은 분지 C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, 옥소기, 아미노기, C1-6 알킬아미노기, 니트로기, 카르복시기, 카르바모일기, N-모노 C1-6 알킬카르바모일기, N,N-디 C1-6 알킬카르바모일기, C1-6 알카노일옥시기, C6-10 아릴기, 및 복소환기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된 기이고,
여기서 치환기는 할로겐 원자, 수산기, 아미노기, 시아노기, 옥소기, 직쇄 혹은 분지 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C6-10 아릴기, 또는 복소환기로 더 치환될 수 있음]
로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염. - 일반식 (IV):
[식 중,
A는 치환될 수 있는 C6-10 아릴기, 또는 치환될 수 있는 헤테로아릴기를 나타내고,
R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로, 치환될 수 있는 직쇄 혹은 분지 C1-4 알킬기를 나타내고,
여기서 "치환될 수 있는" 기는 비치환되거나 또는 직쇄 혹은 분지 C1-6 알킬기, C3-6 시클로알킬기, 직쇄 혹은 분지 C2-6 알케닐기, C3-6 시클로알케닐기, 직쇄 혹은 분지 C2-6 알키닐기, C1-6 알콕시기, 할로겐 원자, 수산기, 시아노기, 옥소기, 아미노기, C1-6 알킬아미노기, 니트로기, 카르복시기, 카르바모일기, N-모노 C1-6 알킬카르바모일기, N,N-디 C1-6 알킬카르바모일기, C1-6 알카노일옥시기, C6-10 아릴기, 및 복소환기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된 기이고,
여기서 치환기는 할로겐 원자, 수산기, 아미노기, 시아노기, 옥소기, 직쇄 혹은 분지 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, C6-10 아릴기, 또는 복소환기로 더 치환될 수 있음]
로 표시되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염. - 제1항에 있어서,
A는
(i) 비치환된 C6-10 아릴기;
(ii) 할로겐 원자, 직쇄 혹은 분지 C1-6 알킬기, C3-6 시클로알킬기, 할로겐화 직쇄 혹은 분지 C1-6 알킬기, C1-6 알콕시기, 할로겐화 C1-6 알콕시기, 시아노기, 및 C6-10 아릴기로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된 C6-10 아릴기;
(iii) 비치환된 헤테로아릴기; 또는
(iv) 할로겐 원자, C1-6 알킬기, 및 C1-6 알콕시기로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 헤테로아릴기
인 것인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염. - 제9항에 있어서,
A는
(i) 비치환된 페닐;
(ii) 할로겐, 직쇄 혹은 분지 C1-6 알킬, 시클로프로필, 할로겐화 직쇄 혹은 분지 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화 C1-6 알콕시, 시아노, 및 페닐로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된 페닐; 또는
(iii) 벤조푸란-7-일, 디히드로벤조푸란-7-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 이소티아졸-4-일, 이소옥사졸-4-일, 티오펜-2-일, 또는 티오펜-3-일이고; 헤테로아릴기는 비치환되거나 할로겐, 메틸, 및 메톡시로부터 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되는
것인 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염. - 6,6-디메틸-N-페닐-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
6,6-디메틸-N-(p-톨릴)-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(4-메톡시페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(4-플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
6,6-디메틸-N-(피리딘-3-일)-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2-플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
6,6-디메틸-N-(o-톨릴)-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
6,6-디메틸-N-(m-톨릴)-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-([1,1'-비페닐]-3-일)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(3-플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(3-클로로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2-메톡시페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2-클로로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-([1,1'-비페닐]-2-일)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
6,6-디메틸-N-(피리딘-2-일)-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2-에틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2,6-디메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2,3-디플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2,3-디메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2-플루오로-6-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-[2-(디플루오로메톡시)페닐]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2-에톡시페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
6,6-디메틸-N-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2-플루오로-4-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2,6-디플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-[2-(tert-부틸)페닐]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
6,6-디메틸-N-[2-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(3-플루오로-2-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2-시아노페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(4-플루오로-2-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2-플루오로-3-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2-플루오로-5-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(5-플루오로-2-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2,4-디플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2,5-디플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2,5-디메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2,4-디메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
3-[1-(에틸디메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-N-(2-플루오로페닐)-6,6-디메틸-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
6,6-디메틸-N-(3-메틸이소티아졸-4-일)-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
6,6-디메틸-N-(티오펜-2-일)-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-2,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
6,6-디메틸-N-(티오펜-3-일)-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-2,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2,6-디플루오로-4-메톡시페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2-플루오로-6-메톡시페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-[2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페닐]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(5-클로로-2-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2,5-디클로로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2-시클로프로필페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2,6-디클로로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
6,6-디메틸-N-(2,4,6-트리플루오로페닐)-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2-에틸-6-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2-브로모페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2-클로로-5-플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(5-클로로-2-플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
6,6-디메틸-N-(2,3,6-트리플루오로페닐)-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2-클로로-6-메톡시페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-[2-(1,1-디플루오로에틸)페닐]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(6-클로로-2-플루오로-3-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2-플루오로-6-(메톡시-d3)페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-[2-클로로-6-(트리플루오로메틸)페닐]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2-플루오로-6-메톡시-3-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2,6-디플루오로-3-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-[2-(디플루오로메톡시)-6-플루오로페닐]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2-브로모-6-클로로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2-클로로-6-플루오로-3-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2-에틸-6-플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2-브로모-6-플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2-브로모-6-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2-클로로-5-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(6-플루오로-2,3-디히드로벤조푸란-7-일)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2-시아노-6-플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2-클로로-6-시클로프로필페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2-플루오로-3,6-디메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(6-플루오로벤조푸란-7-일)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2-클로로-3-플루오로-6-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-[2-(디플루오로메톡시)-6-플루오로페닐]-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로프로판카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2,6-디클로로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로프로판카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2,6-디클로로페닐)-6,6-디메틸-3-[2-메틸-2-(트리메틸실릴)프로판아미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-[2-(디플루오로메톡시)-6-플루오로페닐]-6,6-디메틸-3-[2-메틸-2-(트리메틸실릴)프로판아미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2,6-디클로로-4-플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2-에틸-6-플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로프로판카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2-브로모-6-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로프로판카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2-클로로-5-메톡시페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2-에틸-6-플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-[2-메틸-2-(트리메틸실릴)프로판아미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2-브로모-6-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[2-메틸-2-(트리메틸실릴)프로판아미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(6-플루오로벤조푸란-7-일)-6,6-디메틸-3-[2-메틸-2-(트리메틸실릴)프로판아미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(6-플루오로벤조푸란-7-일)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로프로판카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N,6,6-트리메틸-N-페닐-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(6-플루오로-3-메틸벤조푸란-7-일)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-(2-클로로-6-플루오로벤조푸란-7-일)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드,
N-[5-(인돌린-1-카르보닐)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드,
N-[5-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-4-카르보닐)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드,
N-(6-플루오로-2-메틸벤조푸란-7-일)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드, 및
N-[5-(1H-인돌-1-카르보닐)-6,6-디메틸-1,4,5,6-테트라히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-일]-1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드
로 이루어지는 화합물군에서 선택되는 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염. - N-(2-플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드 또는 그의 약리상 허용되는 염.
- 6,6-디메틸-N-(o-톨릴)-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드 또는 그의 약리상 허용되는 염.
- N-(2-클로로-6-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드 또는 그의 약리상 허용되는 염.
- N-(5-플루오로-2-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드 또는 그의 약리상 허용되는 염.
- N-(2,5-디메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드 또는 그의 약리상 허용되는 염.
- N-(2-클로로-6-플루오로페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드 또는 그의 약리상 허용되는 염.
- N-(2-브로모-6-메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드 또는 그의 약리상 허용되는 염.
- N-(2-플루오로-3,6-디메틸페닐)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드 또는 그의 약리상 허용되는 염.
- N-(6-플루오로벤조푸란-7-일)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드 또는 그의 약리상 허용되는 염.
- N-(2-클로로-6-플루오로벤조푸란-7-일)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드 또는 그의 약리상 허용되는 염.
- N-(6-플루오로-2-메틸벤조푸란-7-일)-6,6-디메틸-3-[1-(트리메틸실릴)시클로부탄카르복사미드]-4,6-디히드로피롤로[3,4-c]피라졸-5(1H)-카르복사미드 또는 그의 약리상 허용되는 염.
- 암, 염증성 질환, 알레르기성 질환 또는 만성 호흡기 질환의 치료 또는 예방을 위한, 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약리상 허용되는 염을 포함하는 의약 조성물.
- 제23항에 있어서, 상기 암이 혈액암 또는 고형암인, 암의 치료를 위한 의약 조성물.
- 제24항에 있어서, 상기 혈액암이 다발성 골수종, 만성 골수성 백혈병, 혈액 종양, 혈액 악성질환, 소아 백혈병, 소아 림프종, 호지킨병, 림프구성 림프종, 피부성 림프종, 급성백혈병, 만성백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, 급성 골수구성 백혈병, 만성 골수구성 백혈병, 형질세포 신생물, 림프구양 신생물, 또는 에이즈 관련 암인, 의약 조성물.
- 제24항에 있어서, 상기 고형암이 방광암, 유방암, 결장암, 신장암, 간암, 폐암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 두부 및 경부의 암, 식도암, 담낭암, 난소암, 췌장암, 위암, 자궁경부암, 갑상선암, 전립선암, 편평 상피암을 포함하는 피부의 암, 섬유육종, 횡문근육종, 성상세포종, 신경아세포종, 신경교종 및 신경초종, 흑색종, 정상피종, 기형암, 골육종, 색소성 건피증, 각화극세포종, 갑상선 여포상암 또는 카포시 육종인, 의약 조성물.
- 제23항에 있어서, 상기 염증성 질환이 자기 면역 질환인, 염증성 질환의 치료를 위한 의약 조성물.
- 제27항에 있어서, 상기 자기 면역 질환이 류마티스 관절염, 건선, 다발성 경화증 또는 염증성 장질환인, 의약 조성물.
- 제23항에 있어서, 상기 만성 호흡기 질환이 만성 폐색성 폐질환인, 만성 호흡기 질환의 치료를 위한 의약 조성물.
- 제23항에 있어서, 상기 알레르기성 질환이 아토피성 피부염인, 알레르기성 질환의 치료를 위한 의약 조성물.
- 제23항에 있어서, 항암제, 항류마티스제, 건선 치료약, 다발성 경화증 치료약, 염증성 장질환 치료약, 만성 폐색성 폐질환 치료약 및 아토피성 피부염 치료약으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 다른 약제를 유효 성분으로서 함유하는 조성물과, 동시에 또는 상이한 시간에 투여되는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
- 제23항에 있어서, 항암제, 항류마티스제, 건선 치료약, 다발성 경화증 치료약, 염증성 장질환 치료약, 만성 폐색성 폐질환 치료약 및 아토피성 피부염 치료약으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 다른 약제를 유효 성분으로서 더 함유하는, 의약 조성물.
- 제31항에 있어서, 상기 다른 약제가, 티로신 키나아제 저해제, 면역 체크포인트 저해제, DNA 알킬화제, DNA 합성 저해제, 백금 제제, 대사 길항제, 토포이소머라아제 I 저해제, 토포이소머라아제 II 저해제, 튜불린 작용약, 호르몬 길항약, 아로마타아제 저해제, 분화 유도제, 프로테아솜 저해제, 인지질 키나아제 저해제, 아데노신 데아미나아제 저해제, 혈관신생 저해제, 히스톤 탈아세틸화 효소(HDAC) 저해제, BET 브로모도메인 저해제, 히스톤 데메틸라아제 저해제, 히스톤 메틸트랜스페라아제 저해제, 매트릭스 메탈로프로테아제 저해제, 파르네실트랜스페라아제 저해제, 비스포스포네이트 제제, Hsp90 저해제, 키네신 Eg5 저해제, 세린 트레오닌 키나아제 저해제, 항사이토카인제, 면역 제어제, 면역 조절제, 활성형 비타민 D3 외용제, S1P1 수용체 길항제, 인터페론 제제, 항콜린약, 류코트리엔 길항약, PDE4 저해약, PGD2 수용체 길항제, 호중구 엘라스타아제 저해제, 항히스타민제, 고전적인 비스테로이드성 항염증제, 시클로옥시게나아제 저해제, 산화질소(Nitric oxide) 유리형 비스테로이드성 항염증제, 금제제, 페니실라민, 아미노살리실산 제제, 항말라리아약, 피리미딘 합성 저해약, TNF 저해약, 인터류킨 저해약, 인터류킨 수용체 길항약, 인터류킨약, B 세포 활성화 저해약, 공자극 분자 관련 단백질 제제, MAPK 저해약, 유전자 조절약, 사이토카인 산생 억제약, TNF-α 변환효소 저해약, 인터류킨-1β 변환효소 저해약, 케모카인 길항약, 치료용 백신, 유전자 치료약, 안티센스 화합물, 프로테아솜 저해약, JAK 저해약, T 세포 저해약, 이노신1인산 탈수소효소(IMPDH) 저해약, 접착 분자 저해약, 탈리도마이드, 카텝신 저해약, 글루코오스-6-인산 탈수소효소 저해약, 디히드로오로트산 탈수소효소(DHODH) 저해약, 포스포리파아제 A2 저해약, iNOS 저해약, 미소관 자극약, 미소관 저해약, MHC 클래스 II 길항약, CD4 길항약, CD23 길항약, 류코트리엔 B4 수용체 길항약, 5-리폭시게나아제 저해약, 카텝신 B 저해약, 골형성 자극약, 디펩티딜펩티다아제 저해약, 콜라겐 작동약, 캡사이신 크림, 설파제, 히알루론산 유도체, 황산글루코사민, 아미프릴로스, CD-20 저해약, CD52 저해약, 항천식약, 아토피성 피부염 치료약, 알레르기성 비염 치료약, 오피오이드 수용체 작동제, 면역글로불린, 아세트산 글라티라머, T 세포 수용체 백신, 접착 분자 저해제, 근이완제, 국소마취제, 케타민, 단시간형 및 장시간형의 무스카린 수용체 안타고니스트, 단시간형 및 장시간형의 β 수용체 아고니스트, 흡입 스테로이드, 경구 스테로이드, β 수용체 아고니스트와 흡입 스테로이드의 배합제, 비타민 유도체 및 부신피질 스테로이드제로 이루어지는 군에서 선택되는, 의약 조성물.
- 제31항에 있어서, 상기 다른 약제가, 시스플라틴, 독소루비신, 탁소테레, 탁솔, 에토포시드, 이리노테칸, 토포테칸, 파클리탁셀, 도세탁셀, 에포틸론, 타목시펜, 5-플루오로우라실, 핑골리모드, 메토트렉세이트, 테모졸로마이드, 시클로포스파미드, SCH 66336, R115777, L778,123, BMS 214662, 게피티닙, 에를로티닙, 파니투무맙, 아파티닙, 다사티닙, 보수티닙, 반데타닙, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙, 렌바티닙, 라파티닙, 닌테다닙, 닐로티닙, 크리조티닙, 세리티닙, 알렉티닙, 이브루티닙, 이마티닙, 소라페닙, 베무라페닙, 다브라페닙, 트라메티닙, 팔보시클립, 인터페론 알파-2b, 시타라빈, 아드리아마이신, 사이톡산, 겜시타빈, 우라실 머스타드, 클로르메틴, 이포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 피포브로만, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌티오포스포아민, 오파투무맙, 부술판, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카르바진, 플록스우리딘, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 레고라페닙, 라무시루맙, 인산플루다라빈, 옥살리플라틴, 폴리네이트, 펜토스타틴, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신, 미트라마이신, 데옥시코포르마이신, 마이토마이신-C, L-아스파라기나아제, 테니포시드, 17α-에티닐에스트라디올, 디에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 프로피온산드로모스타놀론, 테스토락톤, 아세트산메게스트롤, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 프레드니솔론, 클로로트리아니센, 히드록시프로게스테론, 아미노글루테티미드, 에스트라무스틴, 아세트산메드록시프로게스테론, 아세트산류프롤리드, 플루타미드, 토레미펜, 고세렐린, 카르보플라틴, 히드록시 요소, 암사크린, 프로카르바진, 미토테인, 미톡산트론, 레바미솔, 나벨벤, 아나스트로졸, 레트라졸, 카페시타빈, 랄록시펜, 드로록시펜, 헥사메틸멜라민, 베바시주맙, 오말리주맙, 메폴리주맙, 겜투주맙 오조가마이신, 모가물리주맙, 퍼투주맙, 오크렐리주맙, 알렘투주맙, 이노투주맙, 토시투모맙, 보르테조밉, 이브리투모맙 티욱세탄, 삼산화비소, 비노렐빈, 포르피머, 티오테파, 알트레타민, 트라스투주맙, 레트로졸, 풀베스트란트, 엑세메스탄, 리툭시맙, 세툭시맙, 바실릭시맙, 니볼루맙, 이필리무맙, 펨브롤리주맙, 두르발루맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, 알코페낙, 아세클로페낙, 설린닥, 톨메틴, 에토돌락, 페노프로펜, 티아프로펜산, 메클로페남산, 멜록시캄, 테녹시캄, 로르녹시캄, 나부메톤, 아세트아미노펜, 페나세틴, 에텐자미드, 술피린, 안티피린, 미그레닌, 아스피린, 메페남산, 플루페남산, 페닐부타존, 인도메타신, 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 플루르비프로펜, 펜부펜, 프라노프로펜, 플록타페닌, 피록시캄, 에피리졸, 염산티아라미드, 잘토프로펜, 메실산가벡세이트, 메실산카모스타트, 울리나스타틴, 콜히친, 프로베네시드, 술핀피라존, 벤즈브로마론, 알로푸리놀, 브렌툭시맙 베도틴, 금 티오말산나트륨, 히알루론산나트륨, 아트로핀, 스코폴라민, 모르핀 또는 그의 염, 페티딘, 레보르파놀, 옥시모르폰, 셀레콕시브, 에토리콕시브, 발데콕시브, 록소프로펜, 오라노핀, D-페니실라민, 술파살라진, 메살라진, 올살라진, 발살라지드, 클로로퀸, 레플루노미드, 타크로리무스, 인플릭시맙, 에타네르셉트, 아달리무맙, 세르톨리주맙 페골, 골리무맙, PASSTNF-α, 가용성 TNF-α 수용체, TNF-α 결합 단백, 항TNF-α 항체, 데노수맙, 아나킨라, 가용성 인터류킨-1 수용체 항체, 토실리주맙, 항 인터류킨-6 항체, 인터류킨-10, 우스테키누맙, 브리아키누맙, 세쿠키누맙(AIN-457), 익세키주맙(LY-2439821), AMG827, 리툭산, 벨리무맙, 아바타셉트, BMS-582949, 시그널 전달에 관계하는 분자의 저해약, MAPK 저해약, 살리실산 연고, 요소 연고, 이구라티모드, 테토밀라스트, 벨나카산, HMPL-004, IL-8 길항약, CXCR1-CXCR2 듀얼 길항약, 레파릭신, CCR9 길항약, 데니류킨 디프티톡스, CCX025, N-{4-클로로-2-[(1-옥시드피리딘-4-일)카르보닐]페닐}-4-(프로판-2-일옥시)벤젠술폰아미드, MCP-1 길항약, 이르베사르탄, TNF-α 백신, ISIS-104838, 나탈리주맙, 베돌리주맙, AJM300, TRK-170, E6007, MX-68, BMS-188667, CKD-461, 리멕솔론, 시클로스포린 A, 미조리빈, 구스페리무스, 시로리무스, 템시롤리무스, 에베로리무스, 항림프 혈청, 건조 술포화 면역글로불린, 에리트로포이에틴, 콜로니 자극인자, 아티프리모드 디히드로클로라이드, 아자티오프린, 인터페론 α, 인터페론 β-1b, 인터페론 β-1a, 토파시티닙, 바리시티닙, 카르필조밉, 룩솔리티닙, 덱사메타손, 헥세스트롤, 메티마졸, 베타메타손, 트리암시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 플루오시놀론 아세토니드, 아세트산코르티손, 히드로코르티손, 플루오로메톨론, 프로피온산베클로메타손, 에스트리올, 마이코페놀레이트 모페틸, 알리카포르센 나트륨, 셀렉틴 저해약, ELAM-1 저해약, VCAM-1 저해약, ICAM-1 저해약, V-85546, 로플루밀라스트, 아프레밀라스트, VAS203, 류마콘, 자놀리무맙, DW-1350, 질류톤, Tyk2 저해약, 신비스크(hylan G-F 20), 오르토비스크, 아타시셉트, 블리시비모드, 티자니딘, 에페리손, 아플로쿠알론, 바클로펜, 디아제팜, 단트롤렌 나트륨, 비타민 D3 유도체, 비타민 D2 유도체, 염산이소프레날린, 황산살부타몰, 염산프로카테롤, 황산테르부탈린, 염산트리메토퀴놀, 염산툴로부테롤, 황산오르시프레날린, 브롬화수소산페노테롤, 염산에페드린, 브롬화이프라트로퓸, 브롬화옥시트로퓸, 브롬화플루트로퓸, 테오필린, 아미노필린, 크로모글릭산나트륨, 트라닐라스트, 레피리나스트, 암렉사녹스, 이부딜라스트, 케토티펜, 테르페나딘, 메퀴타진, 아젤라스틴, 염산오자그렐, 프란루카스트 수화물, 세라트로다스트, 시클레소니드, 말레산클로르페니라민, 타르타르산알리메마진, 푸마르산클레마스틴, 염산호모클로르사이클리진, 펙소페나딘, 푸마르산케토티펜, 염산세티리진, 옥사토미드, 에바스틴, 염산에피나스틴, 로라타딘, 트라마돌, 프로메타진, 히드록시진, 호모클로르사이클리진, 사이프로헵타딘, 메퀴타진, 푸마르산에메다스틴, 슈도에페드린, 베실산베포타스틴, 레보세티리진, 올로파타딘염산염, 마이코페놀산모페틸, 다클리주맙, 갈릭시맙, 메트포르민 염산염, 비실리주맙, 아미노프테린, 파조파닙 염산염, 페자키누맙, 룩솔리티닙 인산염, 익세키주맙, 구셀쿠맙, SLx-2119, PRX-167700, 리도카인, 브롬화티오트로퓸, 살메테롤크시나포산염, 푸마르산포르모테롤, 플루티카손프로피온산에스테르, 베클로메타손프로피온산에스테르, 부데소니드, 및 살메테롤크시나포산염과 플루티카손프로피온산에스테르의 배합제로 이루어지는 군에서 선택되는, 의약 조성물.
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