JP2022543231A - サイクリン依存性キナーゼ７（ｃｄｋ７）の分解誘導剤およびその使用 - Google Patents

サイクリン依存性キナーゼ７（ｃｄｋ７）の分解誘導剤およびその使用 Download PDF

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Abstract

分解のためにＣＤＫ７を標的化する二重特異性化合物（分解誘導剤）が開示される。分解誘導剤を含有する医薬組成物および疾患を治療するために化合物を使用する方法も開示される。【選択図】図１Ａ

Description

関連出願の相互参照
本出願は、全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１９年８月５日に出願された米国仮特許出願第６２／８８２，９５８号に基づく、米国特許法第１１９条（ｅ）の下での優先権の利益を主張する。
政府のライセンス権
本発明は、米国陸軍医学研究司令部によって与えられる助成金番号Ｗ８１ＸＷＨ－１６－１－０２５２の下で政府の支援を受けてなされた。政府は、本発明における一定の権利を有する。
サイクリン依存性キナーゼ７（ＣＤＫ７）は、細胞周期進行および遺伝子転写の主要制御因子である。様々な腫瘍モデルにおいて、ＣＤＫ７阻害が増殖を減少させ、細胞死を増加させることが報告されている（Ｋｗｉａｔｋｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ５１１（７５１１）：６１６－６２０（２０１４）；Ｏｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２６（６）：７９２－８０３．ｅ１０（２０１９）。
Ｋｗｉａｔｋｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ５１１（７５１１）：６１６－６２０（２０１４） Ｏｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２６（６）：７９２－８０３．ｅ１０（２０１９）
本発明の第１の態様は、リンカーによって互いに共有結合的に結合された、サイクリン依存性キナーゼ７（ＣＤＫ７）に結合する標的化リガンドと、デグロンとを含む二重特異性化合物であって、式（Ｉ）：
Figure 2022543231000002
 （式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ１、Ｌ２、ＡおよびＢは本明細書で定義される通りであり、
デグロンはＥ３ユビキチンリガーゼに結合する部分を表す）
またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体によって表される構造を有する化合物に関する。標的化リガンド（ＴＬ）は、ＴＬのＲ２基を介してリンカー（Ｌ）に結合している。
本発明の別の態様は、治療上有効量の式（Ｉ）の二重特異性化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
本発明のさらなる態様は、式（Ｉ）の二重特異性化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を調製する方法に関する。
本発明のさらなる態様は、異常な（例えば、機能障害性または調節不全）ＣＤＫ７活性を伴う疾患または障害を治療する方法であって、治療上有効量の式（Ｉ）の二重特異性化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を、それを必要とする対象に投与するステップを伴う方法に関する。
いくつかの実施形態では、疾患または障害が、がんである。
いくつかの実施形態では、がんが固形腫瘍である。いくつかの実施形態では、固形腫瘍が、乳がん、脳がん、肺がん、結腸直腸がん、神経芽細胞腫、骨肉腫またはリンパ腫である。
いくつかの実施形態では、がんが血液がんである。いくつかの実施形態では、血液がんが、白血病、リンパ腫または多発性骨髄腫である。
いくつかの実施形態では、疾患または障害が自己免疫疾患または障害である。
いかなる特定の動作原理にも拘束されることを意図するものではないが、本発明の式（Ｉ）の二重特異性化合物は、ＣＤＫ７と標的化リガンドとの間の結合の結果として、その機能が損傷したタンパク質を日常的に同定および除去することである細胞のユビキチン／プロテアソーム系をＣＤＫ７に近接して動員することによってＣＤＫ７の分解を引き起こすと考えられる。ＣＤＫ７タンパク質が破壊された後、分解誘導剤が放出され、活性であり続ける。本出願人は最近、低いナノモル濃度効力を有するＣＤＫ７阻害剤を同定した。
この強力なＣＤＫ７リガンドをＥ３リガーゼ結合剤とコンジュゲートすることによって、本発明の二重特異性分解誘導剤分子は、Ｅ３リガーゼを動員し、したがってＣＤＫ７の分解を促進することができることが分かった。したがって、本発明の二重特異性化合物は、身体自身の天然タンパク質処理システムを関与させ、利用することによって、ＣＤＫ７の現在の低分子阻害剤に対する潜在的な改善となり得、それらの使用に関する１つまたは複数の制限を克服し得る。したがって、分解誘導剤の有効な細胞内濃度は、低分子ＣＤＫ７阻害剤よりも有意に低くなり得る。まとめると、本発明の二重特異性化合物は、ＣＤＫ７ノックダウンのための一連の新たな化学的ツールとなり得、ＣＤＫ７関連がんおよび自己免疫障害の潜在的な治療様式を提供し得る。
図１Ａは、Ｊｕｒｋａｔ細胞を本発明の二重特異性化合物１～１０およびＤＭＳＯ（陰性対照）で６時間処理した後のＣＤＫ７分解を示す免疫ブロットである。 図１Ｂは、Ｊｕｒｋａｔ細胞を本発明の二重特異性化合物１１～２０、３（陽性対照）およびＤＭＳＯ（陰性対照）で６時間処理した後のＣＤＫ７分解を示す免疫ブロットである。 図１Ｃは、Ｊｕｒｋａｔ細胞を本発明の二重特異性化合物２１～２６およびＤＭＳＯ（陰性対照）で６時間処理した後のＣＤＫ７分解を示す免疫ブロットである。 図２Ａは、Ｊｕｒｋａｔ細胞を選択的ＣＤＫ７阻害剤ＹＫＬ－５－１２４、化合物ＤＧＹ－０５－１８０、プロテアソーム阻害剤ボルテゾミブまたはＮＥＤＤ化（ｎｅｄｄｙｌａｔｉｏｎ）阻害剤ＭＬＮ４９２４で２時間処理し、その後４時間の二重特異性化合物３の添加後のＣＤＫ７分解を示す免疫ブロットである。 図２Ｂは、Ｊｕｒｋａｔ細胞をＹＫＬ－５－１２４、化合物ＤＧＹ－０５－１８０、ボルテゾミブまたはＭＬＮ４９２４で２時間処理し、その後４時間の二重特異性化合物２０の添加後のＣＤＫ７分解を示す免疫ブロットである。
別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本明細書の主題が属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、別途指定がない限り、以下の用語は、本発明の理解を容易にするために示される意味を有する。
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、文脈がそうではないと明確に示さない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は複数指示対象を含む。したがって、例えば、「組成物（ａ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）」への言及は、２つ以上のこのような組成物の混合物を含み、「阻害剤（ａｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）」への言及は、２つ以上のこのような阻害剤の混合物を含む等などである。
特に明記しない限り、「約」という用語は、「約」という用語によって修飾される特定の値の１０％以内（例えば、５％、２％または１％以内）を意味する。
「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」または「特徴とする（ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ ｂｙ）」と同義である「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という移行用語は、包括的またはオープンエンドであり、追加の列挙されていない要素または方法ステップを排除しない。対照的に、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」という移行句は、請求項で指定されていない要素、ステップまたは成分を排除する。「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という移行句は、特許請求の範囲の範囲を、指定される材料またはステップ、および請求される発明の「基本的かつ新規な特性に実質的に影響を及ぼさないもの」に限定する。
本発明の化合物に関して、および以下の用語がそれらをさらに説明するために本明細書で使用される範囲で、以下の定義が適用される。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、飽和の直鎖または分岐鎖の一価の炭化水素基を指す。一実施形態では、アルキル基がＣ１～Ｃ１８基である。他の実施形態では、アルキル基が、Ｃ０～Ｃ６、Ｃ０～Ｃ５、Ｃ０～Ｃ３、Ｃ１～Ｃ１２、Ｃ１～Ｃ８、Ｃ１～Ｃ６、Ｃ１～Ｃ５、Ｃ１～Ｃ４またはＣ１～Ｃ３基である（Ｃ０アルキルは結合を指す）。アルキル基の例としては、メチル、エチル、１－プロピル、２－プロピル、ｉ－プロピル、１－ブチル、２－メチル－１－プロピル、２－ブチル、２－メチル－２－プロピル、１－ペンチル、ｎ－ペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、２－メチル－２－ブチル、３－メチル－２－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－１－ブチル、１－ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、３－メチル－３－ペンチル、２－メチル－３－ペンチル、２，３－ジメチル－２－ブチル、３，３－ジメチル－２－ブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシルおよびドデシルが挙げられる。いくつかの実施形態では、アルキル基がＣ１～Ｃ３アルキル基である。いくつかの実施形態では、アルキル基がＣ１～Ｃ２アルキル基である。
本明細書で使用される場合、「アルキレン」という用語は、分子の残りを炭素および水素のみからなり、不飽和を含有せず、１～１２個の炭素原子を有するラジカル基に連結する直鎖または分岐二価炭化水素鎖、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ－ブチレンなどを指す。アルキレン鎖は、単結合を通して分子の残りの部分に、および単結合を通してラジカル基に結合され得る。いくつかの実施形態では、アルキレン基が１～８個の炭素原子を含有する（Ｃ１～Ｃ８アルキレン）。他の実施形態では、アルキレン基が１～５個の炭素原子を含有する（Ｃ１～Ｃ５アルキレン）。他の実施形態では、アルキレン基が１～４個の炭素原子を含有する（Ｃ１～Ｃ４アルキレン）。他の実施形態では、アルキレンが１～３個の炭素原子を含有する（Ｃ１～Ｃ３アルキレン）。他の実施形態では、アルキレン基が１～２個の炭素原子を含有する（Ｃ１～Ｃ２アルキレン）。他の実施形態では、アルキレン基が１個の炭素原子を含有する（Ｃ１アルキレン）。
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」という用語は、１つまたは複数（例えば、１、２、３または４つ）のハロ基で置換されている、本明細書に定義されるアルキル基を指す。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖の一価炭化水素基を指す。アルケニルには、「シス」配向および「トランス」配向、あるいは「Ｅ」配向および「Ｚ」配向を有する基が含まれる。一例では、アルケニル基がＣ２～Ｃ１８基である。他の実施形態では、アルケニル基がＣ２～Ｃ１２、Ｃ２～Ｃ１０、Ｃ２～Ｃ８、Ｃ２～Ｃ６またはＣ２～Ｃ３基である。
例としては、エテニルまたはビニル、プロパ－１－エニル、プロパ－２－エニル、２－メチルプロパ－１－エニル、ブタ－１－エニル、ブタ－２－エニル、ブタ－３－エニル、ブタ－１，３－ジエニル、２－メチルブタ－１，３－ジエン、ヘキサ－１－エニル、ヘキサ－２－エニル、ヘキサ－３－エニル、ヘキサ－４－エニルおよびヘキサ－１，３－ジエニルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を有する直鎖または分岐の一価炭化水素基を指す。一例では、アルキニル基がＣ２～Ｃ１８基である。他の例では、アルキニル基がＣ２～Ｃ１２、Ｃ２～Ｃ１０、Ｃ２～Ｃ８、Ｃ２～Ｃ６またはＣ２～Ｃ３である。例としては、エチニル、プロパ－１－イニル、プロパ－２－イニル、ブタ－１－イニル、ブタ－２－イニルおよびブタ－３－イニルが挙げられる。
本明細書で使用される「アルコキシル」または「アルコキシ」という用語は、酸素基が結合している、上に定義されるアルキル基を指す。代表的なアルコキシル基には、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシなどが含まれる。「エーテル」は、酸素によって共有結合的に連結された２つのヒドロカルビル基である。したがって、アルキルをエーテルにするアルキルの置換基は、－Ｏ－アルキル、－Ｏ－アルケニルおよび－Ｏ－アルキニルのうちの１つによって表すことができるような、アルコキシルである、またはアルコキシルに似ている。
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」（または「ハロ」または「ハロゲン化物」）という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
本明細書で使用される場合、「炭素環式」（「カルボシクリル」とも呼ばれる）という用語は、単独で、またはより大きな部分の一部として使用され、単独またはより大きな部分（例えば、ａｌｋ炭素環式（ａｌｋｃａｒｂｏｃｙｃｌｉｃ）基）の一部である３～２０個の炭素原子を有する飽和、部分不飽和または芳香族環系を含有する基を指す。カルボシクリルという用語は、単－、二－、三－、縮合、架橋およびスピロ－環系、ならびにこれらの組み合わせを含む。一実施形態では、カルボシクリルが３～１５個の炭素原子（Ｃ３～Ｃ１５）を含む。一実施形態では、カルボシクリルが３～１２個の炭素原子（Ｃ３～Ｃ１２）を含む。別の実施形態では、カルボシクリルがＣ３～Ｃ８、Ｃ３～Ｃ１０またはＣ５～Ｃ１０を含む。別の実施形態では、単環としてのカルボシクリルが、Ｃ３～Ｃ８、Ｃ３～Ｃ６またはＣ５～Ｃ６を含む。いくつかの実施形態では、二環としてのカルボシクリルがＣ７～Ｃ１２を含む。別の実施形態では、スピロ系としてのカルボシクリルがＣ５～Ｃ１２を含む。単環式カルボシクリルの代表的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１－シクロペンタ－１－エニル、１－シクロペンタ－２－エニル、１－シクロペンタ－３－エニル、シクロヘキシル、ペルジュウテリオシクロヘキシル、１－シクロヘキサ－１－エニル、１－シクロヘキサ－２－エニル、１－シクロヘキサ－３－エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、フェニルおよびシクロドデシルが挙げられ；７～１２個の環原子を有する二環式カルボシクリルには、例えばビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ナフタレンおよびビシクロ［３．２．２］ノナンなどの［４，３］、［４，４］、［４，５］、［５，５］、［５，６］または［６，６］環系が挙げられる。スピロカルボシクリルの代表的な例としては、スピロ［２．２］ペンタン、スピロ［２．３］ヘキサン、スピロ［２．４］ヘプタン、スピロ［２．５］オクタンおよびスピロ［４．５］デカンが挙げられる。カルボシクリルという用語は、本明細書に定義されるアリール環系を含む。カルボシクリルという用語は、シクロアルキル環（例えば、飽和または部分不飽和の単－、二－またはスピロ－炭素環）も含む。炭素環式基という用語はまた、基または結合点が炭素環式環上にある、１つまたは複数（例えば、１、２または３つ）の異なる環式基（例えば、アリールまたは複素環式環）に融合した炭素環式環も含む。
したがって、炭素環式という用語はまた、本明細書で使用される場合、式－Ｒｃ－カルボシクリル（式中、Ｒｃはアルキレン鎖である）の基を指す、カルボシクリルアルキル基も包含する。炭素環式という用語はまた、本明細書で使用される場合、式－Ｏ－Ｒｃ－カルボシクリル（式中、Ｒｃはアルキレン鎖である）の酸素原子を通して結合した基を指す、カルボシクリルアルコキシ基も包含する。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」という用語は、単独で、またはより大きな部分の一部として使用され、１つまたは複数（例えば、１、２、３または４つ）の炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、Ｎ（Ｏ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２）で置き換えられている、飽和、部分不飽和または芳香族環系を含有する「カルボシクリル」を指す。ヘテロシクリルという用語は、単－、二－、三－、縮合、架橋およびスピロ－環系、ならびにこれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルが３～１５員ヘテロシクリル環系を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルが３～１２員ヘテロシクリル環系を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルが、３～１２員飽和ヘテロシクリル環系などの飽和環系を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルが、５～１４員ヘテロアリール環系などのヘテロアリール環系を指す。ヘテロシクリルという用語はまた、３～８個の炭素および１つまたは複数（１、２、３または４つ）のヘテロ原子を含有する、飽和または部分不飽和の単－、二－またはスピロ－環系であるＣ３～Ｃ８ヘテロシクロアルキルも含む。
いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基が、３～１２個の環原子を含み、環原子が炭素であり、１～５個の環原子が窒素、硫黄または酸素などのヘテロ原子である単環、二環、三環およびスピロ環系を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルが、窒素、硫黄または酸素から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有する３～７員単環を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルが、窒素、硫黄または酸素から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を有する４～６員単環を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルが３員単環を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルが４員単環を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルが５～６員単環を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基が０～３つの二重結合を含む。前記実施形態のいずれかで、ヘテロシクリルが、１、２、３または４個のヘテロ原子を含む。窒素または硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化されていてもよく（例えば、ＮＯ、ＳＯ、ＳＯ２）、窒素ヘテロ原子は、場合により四級化されていてもよい（例えば、［ＮＲ４］＋Ｃｌ－、［ＮＲ４］＋ＯＨ－）。ヘテロシクリルの代表的な例としては、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２－ジチエタニル、１，３－ジチエタニル、ピロリジニル、ジヒドロ－１Ｈ－ピロリル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１－ジオキソ－チオモルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロチオピラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、オキサジナニル、チアジナニル、チオキサニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、１，４－ジアゼパニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、チアゼパニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，１－ジオキソイソチアゾリジノニル、オキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、４，５，６，７－テトラヒドロ［２Ｈ］インダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１，６－ジヒドロイミダゾール［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、チアジニル、チオフェニル、オキサジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、１－ピロリニル、２－ピロリニル、３－ピロリニル、インドリニル、チアピラニル、２Ｈ－ピラニル、４Ｈ－ピラニル、ジオキサニル、１，３－ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピリミジノニル、ピリミジンジオニル、ピリミジン－２，４－ジオニル、ピペラジノニル、ピペラジンジオニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、２－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８－アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２－アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、８－アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、７－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザスピロ［３．５］ノナニル、アザスピロ［２．５］オクタニル、アザスピロ［４．５］デカニル、１－アザスピロ［４．５］デカン－２－オンリー（１－ａｚａｓｐｉｒｏ［４．５］ｄｅｃａｎ－２－ｏｎｌｙ）、アザスピロ［５．５］ウンデカニル、テトラヒドロインドリル、オクタヒドロインドリル、テトラヒドロイソインドリル、テトラヒドロインダゾリル、１，１－ジオキソヘキサヒドロチオピラニルが挙げられる。硫黄または酸素原子および１～３個の窒素原子を含有する５員ヘテロシクリルの例は、チアゾール－２－イルおよびチアゾール－２－イルＮ－オキシドを含むチアゾリル、１，３，４－チアジアゾール－５－イルおよび１，２，４－チアジアゾール－５－イルを含むチアジアゾリル、オキサゾリル、例えばオキサゾール－２－イル、およびオキサジアゾリル、例えば１，３，４－オキサジアゾール－５－イルおよび１，２，４－オキサジアゾール－５－イルである。２～４個の窒素原子を含有する５員環ヘテロシクリルの例としては、イミダゾール－２－イルなどのイミダゾリル；１，３，４－トリアゾール－５－イルなどのトリアゾリル；１，２，３－トリアゾール－５－イル、１，２，４－トリアゾール－５－イル、および１Ｈ－テトラゾール－５－イルなどのテトラゾリルが挙げられる。ベンゾ縮合５員ヘテロシクリルの代表的な例は、ベンゾオキサゾール－２－イル、ベンゾチアゾール－２－イルおよびベンズイミダゾール－２－イルである。６員ヘテロシクリルの例は、１～３個の窒素原子および場合により硫黄または酸素原子を含有し、例えば、ピリド－２－イル、ピリド－３－イルおよびピリド－４－イルなどのピリジル；ピリミド－２－イルおよびピリミド－４－イルなどのピリミジル；１，３，４－トリアジン－２－イルおよび１，３，５－トリアジン－４－イルなどのトリアジニル；ピリダジニル、特にピリダジン－３－イル、およびピラジニルがある。ピリジンＮ－オキシドおよびピリダジンＮ－オキシドおよびピリジル、ピリミド－２－イル、ピリミド－４－イル、ピリダジニルおよび１，３，４－トリアジン－２－イル基は、ヘテロシクリル基のさらに他の例である。いくつかの実施形態では、複素環式基が、基または結合点が複素環式環上にあり、いくつかの実施形態では、結合点が、複素環式環に含有されるヘテロ原子である、１つまたは複数（例えば、１、２または３つ）の異なる環状基（例えば、炭素環式環または複素環式環）に縮合した複素環式環を含む。
したがって、複素環式という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの窒素を含有するヘテロシクリル基を指し、ヘテロシクリル基と分子の残りの結合点が、ヘテロシクリル基の窒素原子を介する、Ｎ－ヘテロシクリル基を包含する。Ｎ－ヘテロシクリル基の代表的な例としては、１－モルホリニル、１－ピペリジニル、１－ピペラジニル、１－ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニルおよびイミダゾリジニルが挙げられる。複素環式という用語はまた、本明細書で使用される場合、少なくとも１つのヘテロ原子を含有するヘテロシクリル基を指し、ヘテロシクリル基と分子の残りの結合点が、ヘテロシクリル基の炭素原子を介する、Ｃ－ヘテロシクリル基を包含する。Ｃ－ヘテロシクリル基の代表的な例としては、２－モルホリニル、２－または３－または４－ピペリジニル、２－ピペラジニル、および２－または３－ピロリジニルが挙げられる。複素環式という用語はまた、上に開示されるように、式－Ｒｃ－ヘテロシクリル（式中、Ｒｃはアルキレン鎖である）の基を指す、ヘテロシクリルアルキル基も包含する。
複素環式という用語はまた、本明細書で使用される場合、式－Ｏ－Ｒｃ－ヘテロシクリル（式中、Ｒｃはアルキレン鎖である）の酸素原子を通して結合した基を指す、ヘテロシクリルアルコキシ基も包含する。
本明細書で使用される場合、単独で、またはより大きな部分（例えば、アルキル基の末端炭素原子が結合点である「アラルキル」、例えば、ベンジル基、酸素原子が結合点である「アラルコキシ」、または結合点がアリール基上にある「アロキシアルキル」）の一部として使用される「アリール」という用語は、系の少なくとも１つの環が芳香族である、縮合環を含む単環式、二環式または三環式炭素環系を含む基を指す。いくつかの実施形態では、アラルコキシ基がベンゾキシ基である。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と互換的に使用され得る。一実施形態では、アリールが、６～１８個の炭素原子を有する基を含む。別の実施形態では、アリールが、６～１０個の炭素原子を有する基を含む。アリール基の例としては、本明細書に記載される１つまたは複数の置換基によって置換または独立に置換され得る、フェニル、ナフチル、アントラシル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニル、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレニル、１Ｈ－インデニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデニル、ナフチリジニルなどが挙げられる。
特定のアリールはフェニルである。いくつかの実施形態では、アリール基が、基または結合点がアリール環上にある、１つまたは複数（例えば、１、２または３つ）の異なる環状基（例えば、炭素環式環または複素環式環）に縮合したアリール環を含む。
したがって、アリールという用語は、上に開示されるように、式－Ｒｃ－アリール（式中、Ｒｃは、メチレンまたはエチレンなどのアルキレン鎖である）の基を指す、アラルキル基（例えば、ベンジル）を包含する。いくつかの実施形態では、アラルキル基が、場合により置換されたベンジル基である。アリールという用語は、本明細書で使用される場合、式－Ｏ－Ｒｃ－アリール（式中、Ｒｃは、メチレンまたはエチレンなどのアルキレン鎖である）の酸素原子を通して結合した基を指す、アラルコキシ基も包含する。
本明細書で使用される場合、単独でまたはより大きな部分（例えば、「ヘテロアリールアルキル」（「ヘテロアラルキル」とも呼ばれる）または「ヘテロアリールアルコキシ」（「ヘテロアラルコキシ」とも呼ばれる）の一部として使用される「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つの環が芳香族であり、少なくとも１つのヘテロ原子を含有する、５～１４個の環原子を有する単環式、二環式または三環式系を指す。一実施形態では、ヘテロアリールが、１つまたは複数の環原子が、独立に、場合により置換されている窒素、硫黄または酸素である、４～６員の単環式芳香族基を含む。別の実施形態では、ヘテロアリールが、１つまたは複数の環原子が窒素、硫黄または酸素である、５～６員の単環式芳香族基を含む。ヘテロアリール基の代表的な例としては、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラゾロ［１，５－ｂ］ピリダジニル、プリニル、デアザプリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、１，３－チアゾール－２－イル、１，３，４－トリアゾール－５－イル、１，３－オキサゾール－２－イル、１，３，４－オキサジアゾール－５－イル、１，２，４－オキサジアゾール－５－イル、１，３，４－チアジアゾール－５－イル、１Ｈ－テトラゾール－５－イル、１，２，３－トリアゾール－５－イルおよびピリド－２－イルＮ－オキシドが挙げられる。「ヘテロアリール」という用語はまた、基または結合点がヘテロアリール環上にある、ヘテロアリールが１つまたは複数の環式（例えば、カルボシクリルまたはヘテロシクリル）環に縮合している基も含む。非限定的な例としては、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、メチレンジオキシフェニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾジオキサゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ－キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルおよびピリド［２，３－ｂ］－１，４－オキサジン－３（４Ｈ）－オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式、二環式または三環式であり得る。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基が、基または結合点がヘテロアリール環上にあり、いくつかの実施形態では、結合点が、複素環式環に含有されるヘテロ原子である、１つまたは複数（例えば、１、２または３つ）の異なる環状基（例えば、炭素環式環または複素環式環）に縮合したヘテロアリール環を含む。
ヘテロアリールという用語はまた、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの窒素原子を含有する上に定義されるヘテロアリール基を指し、Ｎ－ヘテロアリール基と分子の残りの結合点が、ヘテロアリール基の窒素原子を介する、Ｎ－ヘテロアリール基も包含する。ヘテロアリールという用語はさらに、本明細書で使用される場合、上に定義されるヘテロアリール基を指し、ヘテロアリール基と分子の残りの結合点が、ヘテロアリール基の炭素原子を介する、Ｃ－ヘテロアリール基も包含する。ヘテロアリールという用語はさらに、上に開示されるように、式－Ｒｃ－ヘテロアリール（式中、Ｒｃは、上に定義されるアルキレン鎖である）の基を指すヘテロアリールアルキル基も包含する。ヘテロアリールという用語はさらに、本明細書で使用される場合、式－Ｏ－Ｒｃ－ヘテロアリール（式中、Ｒｃは上に定義されるアルキレン基である）の酸素原子を通して結合した基を指す、ヘテロアラルコキシ（またはヘテロアリールアルコキシ）基を包含する。
特に明記しない限り、任意の特定の基についてさらに定義されない限り、本明細書に記載される基のいずれも置換または非置換であり得る。本明細書で使用される場合、「置換された」という用語は、このような置換が置換された原子および置換基の許容される原子価に従う、ならびに置換により安定な化合物、すなわち、転位、環化、脱離等などによる変換を自発的に受けない化合物が得られるという暗黙の条件下で、全ての許容される置換基を広く指す。代表的な置換基には、ハロゲン、ヒドロキシル基、ならびに任意の数の炭素原子、例えば１～１４個の炭素原子を含有し、直鎖、分岐または環状構造形式でグループ化される酸素、硫黄および窒素原子などの１つまたは複数（例えば、１、２、３または４つ）のヘテロ原子を含み得る任意の他の有機基が含まれる。
したがって、任意の特定の基について開示されない限り、置換基の代表的な例としては、アルキル、置換アルキル（例えば、Ｃ１～Ｃ６、Ｃ１～Ｃ５、Ｃ１～Ｃ４、Ｃ１～Ｃ３、Ｃ１～Ｃ２、Ｃ１）、アルコキシ（例えば、Ｃ１～Ｃ６、Ｃ１～Ｃ５、Ｃ１～Ｃ４、Ｃ１～Ｃ３、Ｃ１～Ｃ２、Ｃ１）、置換アルコキシ（例えば、Ｃ１～Ｃ６、Ｃ１～Ｃ５、Ｃ１～Ｃ４、Ｃ１～Ｃ３、Ｃ１～Ｃ２、Ｃ１）、ハロアルキル（例えば、ＣＦ３）、アルケニル（例えば、Ｃ２～Ｃ６、Ｃ２～Ｃ５、Ｃ２～Ｃ４、Ｃ２～Ｃ３、Ｃ２）、置換アルケニル（例えば、Ｃ２～Ｃ６、Ｃ２～Ｃ５、Ｃ２～Ｃ４、Ｃ２～Ｃ３、Ｃ２）、アルキニル（例えば、Ｃ２～Ｃ６、Ｃ２～Ｃ５、Ｃ２～Ｃ４、Ｃ２～Ｃ３、Ｃ２）、置換アルキニル（例えば、Ｃ２～Ｃ６、Ｃ２～Ｃ５、Ｃ２～Ｃ４、Ｃ２～Ｃ３、Ｃ２）、環状（例えば、Ｃ３～Ｃ１２、Ｃ５～Ｃ６）、置換環状（例えば、Ｃ３～Ｃ１２、Ｃ５～Ｃ６）、炭素環式（例えば、Ｃ３～Ｃ１２、Ｃ５～Ｃ６）、置換炭素環式（例えば、Ｃ３～Ｃ１２、Ｃ５～Ｃ６）、複素環式（例えば、Ｃ３～Ｃ１２、Ｃ５～Ｃ６）、置換複素環式（例えば、Ｃ３～Ｃ１２、Ｃ５～Ｃ６）、アリール（例えば、ベンジルおよびフェニル）、置換アリール（例えば、置換ベンジルまたはフェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリジルまたはピリミジル）、置換ヘテロアリール（例えば、置換ピリジルまたはピリミジル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、置換アラルキル（例えば、置換ベンジル）、ハロ、ヒドロキシル、アリールオキシ（例えば、Ｃ６～Ｃ１２、Ｃ６）、置換アリールオキシ（例えば、Ｃ６～Ｃ１２、Ｃ６）、アルキルチオ（例えば、Ｃ１～Ｃ６）、置換アルキルチオ（例えば、Ｃ１～Ｃ６）、アリールチオ（例えば、Ｃ６～Ｃ１２、Ｃ６）、置換アリールチオ（例えば、Ｃ６～Ｃ１２、Ｃ６）、シアノ、カルボニル、置換カルボニル、カルボキシル、置換カルボキシル、アミノ、置換アミノ、アミド、置換アミド、チオ、置換チオ、スルフィニル、置換スルフィニル、スルホニル、置換スルホニル、スルフィンアミド、置換スルフィンアミド、スルホンアミド、置換スルホンアミド、尿素、置換尿素、カルバメート、置換カルバメート、アミノ酸およびペプチド基が挙げられ得る。
置換基は、「窒素保護基」（アミノ保護基とも呼ばれる）であり得る。窒素保護基には、それだけに限らないが、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＳＯ２Ｒｂｂ、－ＳＯ２ＯＲｂｂ、－ＳＯＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｂｂ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｂｂ、Ｃ１～１０アルキル（例えば、アラルキル、ヘテロアラルアルキル）、Ｃ２～１０アルケニル、Ｃ２～１０アルキニル、Ｃ３～１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６～４アリールおよび５～１４員ヘテロアリール基（式中、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリールおよびヘテロアリールは独立に、０、１、２、３、４または５つのＲｃｃ基で置換され、Ｒａａ、ＲｂｂおよびＲｃｃは本明細書で定義される通りである）が含まれる。窒素保護基は当技術分野で周知であり、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されるものを含む。
アミド基（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）などの保護基の代表的な例としては、それだけに限らないが、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３－フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３－ピリジルカルボキサミド、Ｎ－ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ－フェニルベンズアミド、ｏ－ニトフェニルアセトアミド、ｏ－ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’－ジチオベンジルオキシアシルアミノ）アセトアミド、３－（ｐ－ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３－（ｏ－ニトロフェニル）プロパンアミド、２－メチル－２－（ｏ－ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２－メチル－２－（ｏ－フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４－クロロブタンアミド、３－メチル－３－ニトロブタンアミド、ｏ－ニトロシンナミド、Ｎ－アセチルメチオニン誘導体、ｏ－ニトロベンズアミドおよびｏ－（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミドが挙げられる。
カルバメート基（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ）などの窒素保護基には、それだけに限らないが、メチルカルバメート、エチルカルバメート、９－フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、９－（２－スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９－（２，７－ジブロモ）フルオレニルメチルカルバメート、２，７－ジ－ｔ－ブチル－［９－（１０，１０－ジオキソ－１０，１０，１０，１０－テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（ＤＢＤ－Ｔｍｏｃ）、４－メトキシフェナシルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２－トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｔ）、２－トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、２－フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１－（１－アダマンチル）－１－メチルエチルカルバメート（Ａｄｐｏｃ）、１，１－ジメチル－２－ハロエチルカルバメート、１，１－ジメチル－２，２－ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ－ｔ－ＢＯＣ）、１，１－ジメチル－２，２，２－トリクロロエチルカルバメート １－メチル－１－（４－ビフェニリル）エチルカルバメート（Ｂｐｏｃ）、１－（３，５－ジ－ｔ－ブチルフェニル）－１－メチルエチルカルバメート（ｔ－Ｂｕｍｅｏｃ）、２－（２’－および４’－ピリジル）エチルカルバメート（Ｐｙｏｃ）、２－（Ｎ，Ｎ－ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバメート、ｔ－ブチルカルバメート（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、１－アダマンチルカルバメート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバメート（Ｖｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、１－イソプロピルアリルカルバメート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバメート（Ｃｏｃ）、４－ニトロシンナミルカルバメート（Ｎｏｃ）、８－キノリルカルバメート、Ｎ－ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、ｐ－メトキシベンジルカルバメート（Ｍｏｚ）、ｐ－ニトベンジルカルバメート、ｐ－ブロモベンジルカルバメート、ｐ－クロロベンジルカルバメート、２，４－ジクロロベンジルカルバメート、４－メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Ｍｓｚ）、９－アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、２－メチルチオエチルカルバメート、２－メチルスルホニルエチルカルバメート、２－（ｐ－トルエンスルホニル）エチルカルバメート、［２－０，３－ジチアニルメチルカルバメート（Ｄｍｏｃ）、４－メチルチオフェニルカルバメート（Ｍｔｐｃ）、２，４－ジメチルチオフェニルカルバメート（Ｂｍｐｃ）、２－ホスホニオエチルカルバメート（Ｐｅｏｃ）、２－トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート（Ｐｐｏｃ）、１，１－ジメチル－２－シアノエチルカルバメート、ｍ－クロロ－ｐ－アシルオキシベンジルカルバメート、ｐ－（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメート、５－ベンズイソオキサゾリルメチルカルバメート、２－（トリフルオロメチル）－６－クロモニルメチルカルバメート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ－ニトロフェニルカルバメート、３，５－ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ－ニトロベンジルカルバメート、３，４－ジメトキシ－６－ニトロベンジルカルバメート、フェニル（ｏ－ニトロフェニル）メチルカルバメート、ｔ－アミルカルバメート、Ｓ－ベンジルチオカルバメート、ｐ－シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｐ－デシルオキシベンジルカルバメート、２，２－ジメトキシアシルビニルカルバメート、ｏ－（Ｎ，Ｎ－ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバメート、１，１－ジメチル－３－（Ｎ，Ｎ－ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバメート、１，１－ジメチルプロピニルカルバメート、ジ（２－ピリジル）メチルカルバメート、２－フラニルメチルカルバメート、２－ヨードエチルカルバメート、イソボルニルカルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、ｐ－（ｐ’－メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート、１－メチルシクロブチルカルバメート、１－メチルシクロヘキシルカルバメート、１－メチル－ｌ－シクロプロピルメチルカルバメート、１－メチル－１－（３，５－ジメトキシフェニル）エチルカルバメート、１－メチル－１－（ｐ－フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート、１－メチル－１－フェニルエチルカルバメート、１－メチル－１－（４－ピリジル）エチルカルバメート、フェニルカルバメート、ｐ－（フェニルアゾ）ベンジルカルバメート、２，４，６－トリ－ｔ－ブチルフェニルカルバメート、４－（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバメートおよび２，４，６－トリメチルベンジルカルバメートが含まれる。
スルホンアミド基（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ）などの窒素保護基には、それだけに限らないが、ｐ－トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６－トリメチル－４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６－トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６－ジメチル－４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６－テトラメチル－４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６－トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６－ジメトキシ－４－メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８－ペンタメチルクロマン－６－スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、１３－トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９－アントラセンスルホンアミド、４－（４’，８’－ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミドおよびフェナシルスルホンアミドが含まれる。
他の窒素保護基には、それだけに限らないが、フェノチアジニル－（１０）－アシル誘導体、Ｎ’－ｐ－トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、Ｎ’－フェニルアミノチオアシル、Ｎ－ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ－アセチルメチオニン誘導体、４，５－ジフェニル－３－オキサゾリン－２－オン、Ｎ－フタルイミド、Ｎ－ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ－２，３－ジフェニルマレイミド、Ｎ－２，５－ジメチルピロール、Ｎ－１，１，４，４－テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５－置換１，３－ジメチル－１，３，５－トリアザシクロヘキサン－２－オン、５－置換１，３－ジベンジル－１，３，５－トリアザシクロヘキサン－２－オン、１－置換３，５－ジニトロ－４－ピリドン、Ｎ－メチルアミン、Ｎ－アリルアミン、Ｎ－［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ－３－アセトキシプロピルアミン、Ｎ－（１－イソプロピル－４－ニトロ－２－オキソ－３－ピロオリン－３－イル）アミン（Ｎ－（１－ｉｓｏｐｒｏｐｙ１－４－ｎｉｔｒｏ－２－ｏｘｏ－３－ｐｙｒｏｏｌｉｎ－３－ｙＤａｍｉｎｅ）、第４級アンモニウム塩、Ｎ－ベンジルアミン、Ｎ－ジ（４－メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ－５－ジベンゾスベリルアミン、Ｎ－トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ－［（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ－９－フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ－２，７－ジクロロ－９－フルオレニルメチレンアミン、Ｎ－フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ－２－ピコリルアミノＮ’－オキシド、Ｎ－１，１－ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ－ベンジリデンアミン、Ｎ－ｐ－メトキシベンジリデンアミン、Ｎ－ジフェニルメチレンアミン、Ｎ－［（２－ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ－（Ｎ’，Ｎ’－ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’－イソプロピリデンジアミン、Ｎ－ｐ－ニトロベンジリデンアミン、Ｎ－サリチリデンアミン、Ｎ－５－クロロサリチリデンアミン、Ｎ－（５－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ－シクロヘキシリデンアミン、Ｎ－（５，５－ジメチル－３－オキソ－ｌ－シクロヘキセニル）アミン、Ｎ－ボラン誘導体、Ｎ－ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ－［フェニル（ペンタアシルクロム－またはタングステン）アシル］アミン、Ｎ－銅キレート、Ｎ－亜鉛キレート、Ｎ－ニトロアミン、Ｎ－ニトロソアミン、アミンＮ－オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホルアミダート、ジベンジルホスホルアミダート、ジフェニルホスホルアミダート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ－ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４－ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２－ニトロ－４－メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミドおよび３－ニトロピリジンスルフェンアミド（ＮＰＹ）が含まれる。
置換基は、「酸素保護基」（ヒドロキシル保護基とも呼ばれる）であり得る。酸素保護基は当技術分野で周知であり、参照により本明細書に組み込まれる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されるものを含む。例示的な酸素保護基には、それだけに限らないが、メチル、ｔ－ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣまたはＢｏｃ）、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ－ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ－メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４－メトキシフェノキシ）メチル（ｐ－ＡＯＭ）、グアイアコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ－ブトキシメチル、４－ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２－メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２－トリクロロエトキシメチル、ビス（２－クロロエトキシ）メチル、２－（トリメチルシリル）エトキシメチルテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３－ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１－メトキシシクロヘキシル、４－メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４－メトキシテトラヒドロチオピラニル、４－メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ－ジオキシド、１－［（２－クロロ－４－メチル）フェニル］－４－メトキシピペリジン－４－イル（ＣＴＭＰ）、１，４－ジオキサン－２－イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ ａ－オクタヒドロ－７，８，８－トリメチル－４，７－メタノベンゾフラン－２－イル、１－エトキシエチル、１－（２－クロロエトキシ）エチル、１－メチル－ｌ－メトキシエチル、１－メチル－１－ベンジルオキシエチル、１－メチル－１－ベンジルオキシ－２－フルオロエチル、２，２，２－トリクロロエチル、２－トリメチルシリルエチル、２－（フェニルセレニル）エチル、ｔ－ブチル、アリル、ｐ－クロロフェニル、ｐ－メトキシフェニル、２，４－ジニトロフェニル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ－メトキシベンジル、３，４－ジメトキシベンジル、ｏ－ニトロベンジル、ｐ－ニトロベンジル、ｐ－ハロベンジル、２，６－ジクロロベンジル、ｐ－シアノベンジル、ｐ－フェニルベンジル、２－ピコリル、４－ピコリル、３－メチル－２－ピコリルＮ－オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’－ジニトロベンズヒドリル、５－ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α－ナフチルジフェニルメチル、ｐ－メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ－メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ－メトキシフェニル）メチル、４－（４’－ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４’’－トリス（４，５－ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４’’－トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４’’－トリス（ベンゾイルオキシフェニルメチル、３－（イミダゾール－１－イル）ビス（４’，４’’－ジメトキシフェニル）メチル、１，１－ビス（４－メトキシフェニル）－１’－ピレニルメチル、９－アントリル、９－（９－フェニル）キサンテニル、９－（９－フェニル－１０－オキソ）アントリル、１，３－ベンゾジスルフラン－２－イル、ベンゾイソチアゾリルＳ，Ｓ－ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＲＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ－ｐ－キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ－ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ－クロロフェノキシアセテート、３－フェニルプロピオネート、４－オキソペンタノエート（レブリネート）、４，４－（エチレンジチオ）ペンタノエート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロエート、アダマントエート、クロトネート、４－メトキシクロトネート、ベンゾエート、ｐ－フェニルベンゾエート、２，４，６－トリメチルベンゾエート（メシトエート）、アルキルメチルカーボネート、９－フルオレニルメチルカーボネート（Ｆｍｏｃ）、アルキルエチルカーボネート、アルキル２，２，２－トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｔ）、２－（トリメチルシリル）エチルカーボネート（ＴＭＳＥＣ）、２－（フェニルスルホニル）エチルカーボネート（Ｐｓｅｃ）、２－（トリフェニルホスホニオ）エチルカーボネート（Ｐｅｏｃ）、アルキルイソブチルカーボネート、アルキルビニルカーボネート、アルキルアリルカーボネート、アルキルｐ－ニトロフェニルカーボネート、アルキルベンジルカーボネート、アルキルｐ－メトキシベンジルカーボネート、アルキル３，４－ジメトキシベンジルカーボネート、アルキルｏ－ニトロベンジルカーボネート、アルキルｐ－ニトロベンジルカーボネート、アルキルＳ－ベンジルチオカーボネート、４－エトキシ－１－ナフチルカーボネート、メチルジチオカーボネート、２－ヨードベンゾエート、４－アジドブチレート、４－ニトロ－４－メチルペンタノエート、ｏ－（ジブロモメチル）ベンゾエート、２－ホルミルベンゼンスルホネート、２－（メチルチオメトキシ）エチル、４－（メチルチオメトキシ）ブチレート、２－（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエート、２，６－ジクロロ－４－メチルフェノキシアセテート、２，６－ジクロロ－４－（１，１，３，３－テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４－ビス（１，１－ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシノエート、（Ｅ）－２－メチル－２－ブテノエート、ｏ－（メトキシアシル）ベンゾエート、α－ナフトエート、ニトレート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホスホロジアミデート、アルキルＮ－フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４－ジニトロフェニルスルフェネート、サルフェート、メタンスルホネート（メシレート）、ベンジルスルホネートおよびトシレート（Ｔｓ）が含まれる。
「脱離基」という用語は、合成有機化学の分野におけるその通常の意味を与えられ、求核試薬によって置換され得る原子または基を指す。例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｍａｒｃｈ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ６ｔｈ ｅｄ．（５０１－５０２）を参照されたい。適切な脱離基の例としては、それだけに限らないが、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩなど）、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アルカンスルホニルオキシ、アレーンスルホニルオキシ、アルキルカルボニルオキシ（例えば、アセトキシ）、アリールカルボニルオキシ、アリールオキシ、メトキシ、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミノ、ピキシルおよびハロホルメートが挙げられる。例示的な脱離基には、それだけに限らないが、活性化された置換ヒドロキシル基（例えば、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＯＣＯ２Ｒａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＯＳＯ２Ｒａａ、－ＯＰ（Ｒｃｃ）２、－ＯＰ（Ｒｃｃ）３、－ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２および－ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２（式中、Ｒａａ、ＲｂｂおよびＲｃｃは本明細書で定義される通りである））が含まれる。場合によっては、脱離基が、トルエンスルホネート（トシレート、－ＯＴ）、メタンスルホネート（メシレート、－ＯＭ）、ｐ－ブロモベンゼンスルホニルオキシ（ブロシレート、－ＯＢ）、－ＯＳ（＝Ｏ）２（ＣＦ２）３ＣＦ３（ノナフレート、－ＯＮｆ）、またはトリフルオロメタンスルホネート（トリフレート、－ＯＴｆ）などのスルホン酸エステルである。場合によっては、脱離基が、ｐ－ブロモベンゼンスルホニルオキシなどのブロシレートである。場合によっては、脱離基が、２－ニトロベンゼンスルホニルオキシなどのノシレートである。脱離基はまた、ホスフィンオキシド（例えば、光延反応中に形成される）またはエポキシドもしくは環状サルフェートなどの内部脱離基であり得る。脱離基の他の非限定的な例は、水、アンモニア、アルコール、エーテル部分、チオエーテル部分、ハロゲン化亜鉛、マグネシウム部分、ジアゾニウム塩および銅部分である。
「結合」という用語は、標的化リガンドと、本発明の目的のために、ＣＤＫ７およびその変異形態（総称して「ＣＤＫ７」）である標的化タンパク質との間の相互作用に関する場合、典型的には、標的化リガンドの、細胞内に存在する他のタンパク性実体との結合が機能的に重要ではないという点で、優先的または実質的に特異的（本明細書では「選択的」とも呼ばれる）であり得る分子間相互作用を指す。本発明の二重特異性化合物は、標的化分解のために、ＣＤＫ７およびその変異形態に優先的に結合し、これらを動員することができる。
「結合」という用語は、デグロンとＥ３ユビキチンリガーゼとの間の相互作用に関する場合、典型的には標的化リガンドと標的タンパク質との間の親和性以上の親和性レベルを示す場合と示さない場合があるが、それにかかわらず、その親和性が、リガーゼの標的化分解への動員および標的化タンパク質の選択的分解を達成するのに十分である分子間相互作用を指す。
概して、二重特異性化合物は、リンカーを介して連結されている、サイクリン依存性キナーゼ７（ＣＤＫ７）に結合する１つの部分（本明細書では標的化リガンドと呼ばれる）と、Ｅ３ユビキチンリガーゼに結合する「デグロン」と呼ばれる第２の部分とを含む。化合物は、式（Ｉ）：
Figure 2022543231000003
 またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体
（式中、
Ｒ１は、－ＮＲａＲｂ、－ＣＨＲａＲｂまたは－ＯＲａを表し、ＲａおよびＲｂの各々は、独立に、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたカルボシクリル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、もしくは酸素原子に結合している場合は酸素保護基である、またはＲａおよびＲｂは、これらが結合している原子と一緒になって、場合により置換された炭素環式環、場合により置換された複素環式環、場合により置換されたアリール環、もしくは場合により置換されたヘテロアリール環を形成し；
Ｒ３およびＲ４の各々は、独立に、水素、ハロゲン、場合により置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、もしくは場合により置換されたアリールを表す、またはＲ３およびＲ４は、これらが結合している原子と一緒になって、場合により置換されたＣ３～Ｃ６カルボシクリル環を形成し；
Ｒ５は独立に、水素、場合により置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、または窒素保護基を表し；
Ｌ１は、－ＮＲＬ１－、－ＮＲＬ１Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ１－、－Ｏ－、または－Ｓ－を表し、ＲＬ１は、水素、場合により置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、または窒素保護基であり；
Ａは、場合により置換されたカルボシクリル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたアリール、または場合により置換されたヘテロアリールを表し；
Ｌ２は、結合または非存在、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ２－、－ＮＲＬ２Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－、または－Ｓ－を表し、ＲＬ２は、水素、場合により置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、または窒素保護基であり；
Ｂは、結合または非存在、場合により置換されたカルボシクリル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたアリール、または場合により置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ２は非存在、または以下の構造のいずれか１つである：
Figure 2022543231000004
Figure 2022543231000005
Figure 2022543231000006
 （式中、
アステリスク（＊）はＢへの結合点を表し、くねった線は
Figure 2022543231000007
 への結合点を表し；
Ｌ３は、結合または非存在または場合により置換されたＣ１～４炭化水素鎖であり、場合により炭化水素鎖の１つまたは複数の炭素単位は、独立に、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲＬ３ａ、－ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ－、－ＳＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｓ）－、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＬ３ａ－、トランス－ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ－、シス－ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ－、－Ｃ－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＳ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ－、－ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ－、－ＯＳ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＬ３ａ－、または－ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）２－で置き換えられており、ＲＬ３ａは、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～６アルキル、または窒素保護基であり、ＲＬ３ｂの各出現は、独立に、水素、ハロゲン、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたカルボシクリル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたアリール、もしくは場合により置換されたヘテロアリールである、または２つのＲＬ３ｂ基が、これらが結合している原子と一緒になって、場合により置換された炭素環式環もしくは場合により置換された複素環式環を形成し；
Ｌ４は、結合または場合により置換された分岐もしくは非分岐Ｃ１～６炭化水素鎖であり；
ＲＥＩ、ＲＥ２、およびＲＥ３の各々は、独立に、水素、ハロゲン、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたカルボシクリル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、－ＣＮ、－ＣＨ２ＯＲＥＥ、－ＣＨ２Ｎ（ＲＥＥ）２、－ＣＨ２ＳＲＥＥ、－ＯＲＥＥ、－Ｎ（ＲＥＥ）２、－Ｓｉ（ＲＥＥ）３、および－ＳＲＥＥであり、ＲＥＥの各出現は、独立に、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたカルボシクリル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたアリール、もしくは場合により置換されたヘテロアリールである、または２つのＲＥＥ基が、これらが結合している原子と一緒になって、場合により置換された複素環式環を形成する；あるいはＲＥ１およびＲＥ３、またはＲＥ２およびＲＥ３、またはＲＥ１およびＲＥ２が、これらが結合している原子と一緒になって、場合により置換された炭素環式環または場合により置換された複素環式環を形成し；
ＲＥ４は脱離基であり；
ＲＥ６は、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～６アルキル、または窒素保護基であり；
Ｙの各例は、独立に、Ｏ、ＳまたはＮＲＥ７であり、ＲＥ７は、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～６アルキル、または窒素保護基であり；
ａは１または２であり；
ｚの各例は、結合価が許す限り、独立に０、１、２、３、４、５または６である））
によって表される構造を有する。
本発明の化合物に関して、標的化リガンドは、以下の構造：
Figure 2022543231000008
 （式中、くねった線は
Figure 2022543231000009
 への結合点を表す）
によって表される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１が
Figure 2022543231000010
 （式中、
Ｒ１’およびＲ１’’の各々は、独立に、水素、場合により置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、または窒素保護基であり、
Ｒ１ａは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、または場合により置換されたアリールであり、 Ｒ２ａは、水素、－ＯＲ１Ｎまたは－ＮＲ１ＮＲ２Ｎであり、Ｒ１ＮおよびＲ２Ｎの各々は、独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、または窒素に結合している場合は窒素保護基、または酸素原子に結合している場合は酸素保護基である）
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１’’が、水素、Ｂｎ、ＢＯＣ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチルまたはＴｓである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１が
Figure 2022543231000011
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１が
Figure 2022543231000012
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１ａが、水素、メチル、エチル、プロピルまたはフェニルである。
一定の実施形態では、Ｒ２ａが水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａが－ＯＲＩＮであり、Ｒ１Ｎが水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、または酸素保護基である。いくつかの実施形態では、Ｒ２ａが－ＯＨである。一定の実施形態では、Ｒ２ａが－ＮＲ１ＮＲ２Ｎであり、ＲＩＮおよびＲ２Ｎの各々が、独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、または窒素保護基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１ＮとＲ２Ｎの両方が、水素、メチル、エチル、プロピルまたは窒素保護基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１ＮおよびＲ２Ｎの少なくとも一方が、水素、メチル、エチル、プロピルまたは窒素保護基である。いくつかの実施形態では、ＲＩＮがメチルであり、Ｒ２Ｎが水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１Ｎがエチルであり、Ｒ２Ｎが水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１Ｎがプロピルであり、Ｒ２Ｎが水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１Ｎが窒素保護基であり、Ｒ２Ｎが水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１Ｎがメチルであり、Ｒ２Ｎが窒素保護基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１Ｎがエチルであり、Ｒ２Ｎが窒素保護基である。いくつかの実施形態では、Ｒ１Ｎがプロピルであり、Ｒ２Ｎが窒素保護基である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１が
Figure 2022543231000013
Figure 2022543231000014
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２が結合、
Figure 2022543231000015
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ３およびＲ４が、独立に、メチル、イソプロピルもしくはフェニルである、またはＲ３およびＲ４が、これらが結合している原子と一緒になって、場合により置換されたＣ３～Ｃ６カルボシクリル環を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ３およびＲ４が共にメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５が水素またはメチルである。
いくつかの実施形態では、Ａが６員カルボシクリルまたは６員ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、Ｂが結合、６員カルボシクリルまたは６員ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、Ｌ１がＬ１がＮＨまたは－ＮＨＣ（Ｏ）－である。
いくつかの実施形態では、Ｌ２が結合、ＮＨまたは－ＮＨＣ（Ｏ）－である。
Ｌ１がＮＨまたは－ＮＨＣ（Ｏ）－であり、Ｒ３およびＲ４がメチルであり、Ｒ５がＨであるいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－１ａ）および（Ｉ－１ｂ）：
Figure 2022543231000016
 および
Figure 2022543231000017
 またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体のいずれか１つによって表される構造を有する。
Ａが６員カルボシクリルであり、Ｒ３およびＲ４がメチルであり、Ｒ５がＨであるいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－２ａ）～（Ｉ－２ｆ）：
Figure 2022543231000018
Figure 2022543231000019
Figure 2022543231000020
 またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体のいずれか１つによって表される構造を有する。
Ｌ１がＮＨまたは－ＮＨＣ（Ｏ）－であり、Ｒ１が
Figure 2022543231000021
 であり、Ｒ３およびＲ４がメチルであり、Ｒ５がＨであるいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－３ａ）～（Ｉ－３ｄ）：
Figure 2022543231000022
Figure 2022543231000023
 またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体のいずれか１つによって表される構造を有する。
Ａが６員カルボシクリルであり、Ｒ１が
Figure 2022543231000024
 であり、Ｒ３およびＲ４がメチルであり、Ｒ５がＨであるいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－４ａ）～（Ｉ－４ｌ）：
Figure 2022543231000025
Figure 2022543231000026
Figure 2022543231000027
Figure 2022543231000028
Figure 2022543231000029
 またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体のいずれか１つによって表される構造を有する。
Ｌ１がＮＨまたは－ＮＨＣ（Ｏ）－であり、Ｒ１が
Figure 2022543231000030
 であり、Ｒ３およびＲ４がメチルであり、Ｒ５がＨであるいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－５ａ）および（Ｉ－５ｂ）：
Figure 2022543231000031
Figure 2022543231000032
 またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体のいずれか１つによって表される構造を有する。
Ａが６員カルボシクリルであり、Ｒ１が
Figure 2022543231000033
 であり、Ｒ３およびＲ４がメチルであり、Ｒ５がＨであるいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－６ａ）～（Ｉ－６ｌ）：
Figure 2022543231000034
Figure 2022543231000035
Figure 2022543231000036
Figure 2022543231000037
Figure 2022543231000038
 またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体のいずれか１つによって表される構造を有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－７）～（Ｉ－５７）：
Figure 2022543231000039
Figure 2022543231000040
Figure 2022543231000041
Figure 2022543231000042
Figure 2022543231000043
Figure 2022543231000044
Figure 2022543231000045
Figure 2022543231000046
Figure 2022543231000047
Figure 2022543231000048
Figure 2022543231000049
Figure 2022543231000050
Figure 2022543231000051
 またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体のいずれか１つによって表される構造を有する。
Ｌ１が－ＮＨＣ（Ｏ）－であり、Ａが６員カルボシクリルであり、Ｂ、Ｌ２およびＲ２の各々が結合（または非存在）であり、Ｒ１が
Figure 2022543231000052
 であり、Ｒ３とＲ４の両方がメチルであるいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－５８）：
Figure 2022543231000053
 またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体によって表される構造を有する。
リンカー
リンカー（「Ｌ」）は、標的化リガンドおよびデグロンに共有結合を提供する。リンカーの構造は、標的化リガンドまたはデグロンの活性を実質的に妨げない限り、重要ではない可能性がある。いくつかの実施形態では、リンカーがアルキレン鎖（例えば、２～２０個のアルキレン単位を有する）を含む。他の実施形態では、リンカーが、そのいずれかが－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（ＮＯＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）－、－ＯＢ（Ｍｅ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＯＳ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＯＳ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｏ－、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、Ｃ３～Ｃ１２カルボシクレン、３～１２員ヘテロシクレン、５～１２員ヘテロアリーレンまたはこれらの任意の組み合わせ（式中、Ｒ’はＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルである）の少なくとも１つによって中断され得る、および／またはその少なくとも１つで（いずれかもしくは両方の末端で）終結し得るアルキレン鎖または二価アルキレン鎖を含み得、中断基および一方または両方の末端基が同じであっても異なっていてもよい。
いくつかの実施形態では、リンカーが、ＮＨ基で終結するＣ１～Ｃ１２アルキレン鎖を含み得、その窒素はまたデグロンに結合している。
いくつかの実施形態では、リンカーが、１～１０個のアルキレン単位を有し、
Figure 2022543231000054
 によって中断された、またはこれで終結するアルキレン鎖を含む。
「カルボシクレン」は、場合により置換された二価の炭素環式基を指す。
「ヘテロシクレン」は、場合により置換されていてもよい二価のヘテロシクリル基を指す。
「ヘテロアリーレン」は、場合により置換されていてもよい二価のヘテロアリール基を指す。
本発明での使用に適切であり得るアルキレンリンカーの代表的な例としては、以下：
Figure 2022543231000055
 （式中、ｎは１～１２の（「の」は両端を含むことを意味する）整数、例えば１～１２、１～１１、１～１０、１～９、１～８、１～７、１～６、１～５、１～４、１～３、１～２、２～１０、２～９、２～８、２～７、２～６、２～５、２～４、２～３、３～１０、３～９、３～８、３～７、３～６、３～５、３～４、４～１０、４～９、４～８、４～７、４～６、４～５、５～１０、５～９、５～８、５～７、５～６、６～１０、６～９、６～８、６～７、７～１０、７～９、７～８、８～１０、８～９、９～１０、および、１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０である）、その例としては以下が挙げられ
る：
Figure 2022543231000056
 （上記の）様々な官能基で終結するアルキレン鎖、その例は以下の通りである：
Figure 2022543231000057
 （上記の）様々な官能基で中断されたアルキレン鎖、その例は以下の通りである：
Figure 2022543231000058
 ヘテロシクレン基で中断または終結しているアルキレン鎖、例えば、
Figure 2022543231000059
 （式中、ｍおよびｎは独立に、０～１０の整数である）、その例としては以下が挙げられる：
Figure 2022543231000060
 アミド、ヘテロシクレンおよび／またはアリール基によって中断されたアルキレン鎖、その例としては以下が挙げられる：
Figure 2022543231000061
 ヘテロシクレンおよびアリール基およびヘテロ原子によって中断されたアルキレン鎖、その例としては以下が挙げられる：
Figure 2022543231000062
 ならびに
Ｎ、ＯまたはＢなどのヘテロ原子によって中断されたアルキレン鎖、例えば
Figure 2022543231000063
 （式中、各ｎは独立に、１～１０の整数、例えば１～９、１～８、１～７、１～６、１～５、１～４、１～３、１～２、２～１０、２～９、２～８、２～７、２～６、２～５、２～４、２～３、３～１０、３～９、３～８、３～７、３～６、３～５、３～４、４～１０、４～９、４～８、４～７、４～６、４～５、５～１０、５～９、５～８、５～７、５～６、６～１０、６～９、６～８、６～７、７～１０、７～９、７～８、８～１０、８～９、９～１０、および１、２、３、４、５、６、７、８、９および１０であり、ＲはＨ、またはＣ１～Ｃ４アルキルである）、その例は
Figure 2022543231000064
 である
が挙げられる。
いくつかの実施形態では、リンカーが、－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（ＮＯＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（ＮＲ’）Ｎ（Ｒ’）－、－ＯＢ（Ｍｅ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＯＳ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－ＯＳ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｏ－、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、Ｃ３～１２カルボシクレン、３～１２員ヘテロシクレン、５～１２員ヘテロアリーレンまたはこれらの任意の組み合わせ（式中、Ｒ’はＨまたはＣ１～Ｃ６アルキルである）の少なくとも１つで（いずれかもしくは両方の末端で）終結し得るポリエチレングリコール鎖を含み得、一方または両方の末端基が同じであっても異なっていてもよい。
いくつかの実施形態では、リンカーが、２～８個のＰＥＧ単位を有し、
Figure 2022543231000065
 で終結するポリエチレングリコール鎖を含む。
ポリエチレングリコール鎖を含むリンカーの例としては、
Figure 2022543231000066
 （式中、ｎは２～１０の整数である）が挙げられ、その例としては、
Figure 2022543231000067
 が挙げられる。
いくつかの実施形態では、ポリエチレングリコールリンカーが、官能基で終結してもよく、その例は以下の通りである：
Figure 2022543231000068
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、構造（Ｌ１０）：
Figure 2022543231000069
 （式中、ＱはＣＨ２またはＯであり；
ＹはＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２または非存在であり、但し、ＸがＯである場合、ＹはＣＨ２ＣＨ２であり；
ｎは０～６の整数である）
によって表されるリンカーを含む。
いくつかの実施形態では、リンカーが、構造Ｌ１１～Ｌ２３：
Figure 2022543231000070
 。
のいずれか１つによって表される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の二重特異性化合物が、式（Ｉ－５９）～（Ｉ－７１）：
Figure 2022543231000071
Figure 2022543231000072
Figure 2022543231000073
Figure 2022543231000074
 またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体のいずれか１つによって表される構造を有する。
デグロン
デグロン（「Ｄ」）は、Ｅ３ユビキチンリガーゼに結合する機能的部分である。いくつかの実施形態では、デグロンがセレブロン（ＣＲＢＮ）に結合する。
セレブロンに結合し、本発明で使用するのに適切であり得るデグロンの代表的な例は、米国特許出願公開第２０１８／００１５０８５号明細書に記載されている（例えば、その中の式ＩＡおよびＩＡ’に包含されるイソインドリノンおよびイソインドリン－１，３－ジオンなどのインドリノン、ならびにその中の式ＩＢおよびＩＢ’に包含される架橋シクロアルキル化合物）。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、構造（Ｄ１－ａ）～（Ｄ１－ｈ）：
Figure 2022543231000075
Figure 2022543231000076
 のいずれか１つによって表されるセレブロン結合デグロンを含む。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－７２ａ）～（Ｉ－７２ｈ）：
Figure 2022543231000077
Figure 2022543231000078
Figure 2022543231000079
 またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体のいずれか１つによって表される構造を有する。
いくつかの実施形態では、デグロンが、フォンヒッペルリンダウ（ＶＨＬ）腫瘍抑制因子に結合する。ＶＨＬに結合するデグロンの代表的な例は以下の通りである：
Figure 2022543231000080
 （式中、Ｙ’は結合、Ｎ、ＯまたはＣである）；
Figure 2022543231000081
 （式中、ＺはＣ５～Ｃ６炭素環式基またはＣ５～Ｃ６複素環式基である）、および
Figure 2022543231000082
 。いくつかの実施形態では、Ｚが
Figure 2022543231000083
 である。
ＶＨＬに結合し、本発明でデグロンとして使用するのに適切であり得るさらに他のデグロンは、米国特許出願公開第２０１７／０１２１３２１号明細書に開示されている。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－７３ａ）～（Ｉ－７３ｅ）：
Figure 2022543231000084
Figure 2022543231000085
 （式中、ＲはＨ、メチル、エチル、イソプロピルまたはＣＦ３を表し；Ｙ’は結合、Ｎ、ＯまたはＣであり；ＺはＣ５～Ｃ６炭素環式基または複素環式基である）またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体のいずれか１つによって表される構造を有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、構造（１）～（２６）：
Figure 2022543231000086
Figure 2022543231000087
Figure 2022543231000088
Figure 2022543231000089
Figure 2022543231000090
Figure 2022543231000091
Figure 2022543231000092
Figure 2022543231000093
 またはその薬学的に許容される塩および立体異性体のいずれか１つによって表される。
式（Ｉ）の二重特異性化合物は、遊離酸もしくは遊離塩基、または薬学的に許容される塩の形態であり得る。本明細書で使用される場合、塩の文脈における「薬学的に許容される」という用語は、化合物の生物活性または特性を無効にせず、比較的非毒性である化合物の塩を指す、すなわち、塩形態の化合物が、望ましくない生物学的効果（めまいまたは胃の不調など）を引き起こすことも、それが含有されている組成物の他の成分のいずれかと有害な方法で相互作用することもなく、対象に投与され得る。「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物と適切な酸または塩基との反応によって得られる生成物を指す。本発明の化合物の薬学的に許容される塩の例としては、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ａｌ、ＺｎおよびＭｎ塩などの適切な無機塩基から誘導されるものが挙げられる。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ）、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、４－メチルベンゼンスルホン酸塩またはｐ－トルエンスルホン酸塩等などの無機酸で形成されるアミノ基の塩である。本発明の一定の化合物は、リジン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミンまたはメトホルミンなどの様々な有機塩基と薬学的に許容される塩を形成することができる。
式（Ｉ）の二重特異性化合物は、少なくとも１つのキラル中心を有し得る。したがって、これらは立体異性体の形態であり得る。本明細書で使用される場合、「立体異性体」という用語は、空間におけるそれらの原子の配向のみが異なる個々の化合物の全ての異性体を包含する。立体異性体という用語は、鏡像異性体（化合物の（Ｒ－）または（Ｓ－）配置を含むエナンチオマー）、化合物の鏡像異性体の混合物（エナンチオマーの物理的混合物、およびラセミ体またはラセミ混合物）、化合物の幾何（シス／トランスまたはＥ／Ｚ、Ｒ／Ｓ）異性体、および互いの鏡像ではない２つ以上のキラル中心を有する化合物の異性体（ジアステレオ異性体）を含む。化合物のキラル中心は、インビボでエピマー化を受け得るので、これらの化合物について、その（Ｒ－）形態の化合物の投与は、その（Ｓ－）形態の化合物の投与と等価であると見なされる。したがって、本発明の化合物は、個々の異性体の形で、他の異性体を実質的に含まずに、または様々な異性体の混合物、例えば立体異性体のラセミ混合物の形態で調製および使用され得る。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の二重特異性化合物が、同位体の天然存在量を超える、すなわち濃縮された量で、原子の少なくとも１つの所望の同位体置換を有するという点で、同位体誘導体である。一実施形態では、化合物が、重水素または複数の重水素原子を含む。重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性から得られる一定の治療上の利点、たとえばインビボ半減期の増加または投与量要件の減少をもたらし、よって、状況によっては有利になり得る。
同位体誘導体に加えて、「式（Ｉ）の二重特異性化合物」という用語は、Ｎ－オキシド、結晶形態（多形としても知られる）、同じタイプの活性を有する化合物の活性代謝産物、互変異性体、ならびに化合物の非溶媒和形態および水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒による溶媒和形態を包含する。本明細書に提示されるコンジュゲートの溶媒和形態もまた、本明細書に開示されると見なされる。
合成方法
いくつかの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の二重特異性化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を調製する方法に関する。広義には、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体は、化学的に関連する化合物の調製に適用できることが知られている任意の方法によって調製され得る。代表的な合成スキームは、本発明の化合物を調製することができる非限定的な方法を例示する様々な実施例に記載されている。
医薬組成物
本発明の別の態様は、治療上有効量の式（Ｉ）の二重特異性化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。当技術分野で知られている「薬学的に許容される担体」という用語は、本発明の化合物を哺乳動物に投与するのに適した、薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクルを指す。適切な担体には、例えば、ある臓器または体の一部から別の臓器または体の一部へ化合物を運ぶまたは輸送するように機能する液体（水性と非水性の両方、およびこれらの組み合わせ）、固体、カプセル化材料、気体、およびこれらの組み合わせ（例えば、半固体）、および気体が含まれ得る。担体は、製剤の他の成分に対して生理学的に不活性であり、製剤の他の成分と適合性であり、対象または患者に対して有害でないという意味で「許容される」。製剤のタイプに応じて、組成物は、１つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含み得る。
概して、式（Ｉ）の二重特異性化合物ならびにその薬学的に許容される塩および立体異性体は、従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠製造、湿式粉砕、乳化、カプセル化、封入および圧縮工程などの従来の薬務に従って、所与のタイプの組成物に製剤化され得る（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０ｔｈ ｅｄ．），ｅｄ．Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｓ．Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，１９８８－１９９９，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ参照）。製剤のタイプは、経腸（例えば、経口、頬側、舌下および直腸）、非経口（例えば、皮下（ｓ．ｃ．）、静脈内（ｉ．ｖ．）、筋肉内（ｉ．ｍ．）および胸骨内注射、または注入技術、眼内、動脈内、髄内、髄腔内、脳室内、経皮、皮内、膣内、腹腔内、粘膜、鼻腔、気管内注入、気管支注入、および吸入）および局所（例えば、経皮）を含み得る投与様式に依存する。一般に、最も適切な投与経路は、例えば、薬剤の性質（例えば、胃腸管の環境におけるその安定性）、および／または対象の状態（対象が経口投与に耐えられるかどうか）を含む様々な因子に依存する。例えば、非経口（例えば、静脈内）投与はまた、単回投与治療および／または急性状態の場合などに、化合物が比較的迅速に投与され得るという点で有利であり得る。
いくつかの実施形態では、化合物が、経口または静脈内投与（例えば、全身静脈内注射）用に製剤化される。
したがって、本発明の二重特異性化合物は、固体組成物（例えば、散剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル剤、カシェおよび坐剤）、液体組成物（例えば、化合物が溶解されている溶液、化合物の固体粒子が分散されている懸濁液、エマルジョン、およびリポソーム、ミセルまたはナノ粒子を含有する溶液、シロップおよびエリキシル）；半固形組成物（例えば、ゲル、懸濁液およびクリーム）；およびガス（例えば、エアロゾル組成物のための噴霧剤）に製剤化され得る。化合物はまた、迅速放出、中間放出または延長放出のために製剤化され得る。
経口投与用の固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が含まれる。
このような固体剤形では、活性化合物が、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの担体、ならびにａ）充填剤または増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸、ｂ）結合剤、例えばメチルセルロース、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシア、ｃ）保水剤、例えばグリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば架橋ポリマー（例えば、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロースナトリウム）、デンプングリコール酸ナトリウム、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩および炭酸ナトリウム、ｅ）溶液遅延剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート、ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、およびｉ）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびこれらの混合物などの追加の担体または賦形剤と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形が緩衝剤も含み得る。ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、同様の種類の固体組成物を軟質および硬質ゼラチンカプセルに充填剤として使用することもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。これらは不透明化剤をさらに含有し得る。
いくつかの実施形態では、本発明の二重特異性化合物が、ハードまたはソフトゼラチンカプセルに製剤化され得る。使用され得る代表的な賦形剤には、アルファ化デンプン、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、フマル酸ステアリルナトリウム、無水ラクトース、微結晶セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムが含まれる。ゼラチンシェルは、ゼラチン、二酸化チタン、酸化鉄および着色剤を含み得る。
経口投与用の液体剤形には、液剤、懸濁剤、乳剤、マイクロエマルジョン、シロップおよびエリキシルが含まれる。化合物に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般的に使用される水性または非水性担体（化合物の溶解度に依存する）、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含有し得る。経口組成物はまた、湿潤剤、懸濁化剤、着色剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などの賦形剤を含み得る。
注射可能な調製物は、滅菌水溶液または油性懸濁液を含み得る。これらは、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して、標準的な技術に従って製剤化され得る。無菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液、懸濁液またはエマルジョン、例えば１，３－ブタンジオール中溶液であってもよい。使用され得る許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー液、米国薬局方および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌不揮発性油が、溶媒または懸濁化媒体として従来から使用されている。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の無刺激不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製に使用される。注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通す濾過によって、または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体に溶解もしくは分散させることができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。化合物の効果は、その吸収を遅くすることによって延長することができ、これは液体懸濁液、または水溶性が低い結晶性もしくは非晶質の材料を使用することによって達成され得る。非経口投与製剤からの化合物の長期吸収は、化合物を油性ビヒクルに懸濁することによっても達成され得る。
一定の実施形態では、式（Ｉ）の二重特異性化合物が、例えばそのコンジュゲートを臓器に直接注射することを介して、しばしばデポー製剤または徐放製剤で全身的ではなく局所的に投与され得る。具体的な実施形態では、長時間作用型製剤が、埋め込み（例えば、皮下もしくは筋肉内）または筋肉内注射によって投与される。注射用デポー形態は、生分解性ポリマー、例えばポリラクチド－ポリグリコリド、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）中に化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。化合物とポリマーの比率および使用される特定のポリマーの性質を変化させることによって、化合物の放出速度を制御することができる。デポー注射製剤はまた、身体組織と適合性のリポソームまたはマイクロエマルジョン中に化合物を封入することによって調製される。さらに、他の実施形態では、化合物が、標的化薬物送達システム、例えば、臓器特異的抗体でコーティングされたリポソームで送達される。このような実施形態では、リポソームが、臓器を標的とし、臓器によって選択的に取り込まれる。
二重特異性化合物は、頬側または舌下投与用に製剤化することができ、その例としては、錠剤、ロゼンジおよびゲルが挙げられる。
二重特異性化合物は、吸入による投与のために製剤化され得る。吸入による投与に適した様々な形態には、エアロゾル、ミストまたは粉末が含まれる。医薬組成物は、適切な噴霧剤（例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切なガス）を使用して、加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレー提示の形態で送達され得る。いくつかの実施形態では、加圧エアロゾルの投与単位が、計量された量を送達するためのバルブを提供することによって決定され得る。いくつかの実施形態では、化合物とラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤と粉末混合物を含有する、例えば吸入器または注入器で使用するためのゼラチンを含むカプセルおよびカートリッジが製剤化され得る。
式（Ｉ）の二重特異性化合物は、本明細書で使用される場合、表皮への製剤の適用による皮内投与を指す局所投与用に製剤化され得る。これらのタイプの組成物は、典型的には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液およびスプレーの形態である。
局所適用のための組成物を製剤化するのに有用な担体の代表的な例としては、溶媒（例えば、アルコール、ポリアルコール、水）、クリーム、ローション、軟膏、油、プラスター、リポソーム、粉末、エマルジョン、マイクロエマルジョン、および緩衝液（例えば、低張または緩衝生理食塩水）が挙げられる。クリームは、例えば、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、パルミトオレイン酸、セチルまたはオレイルアルコールなどの飽和または不飽和脂肪酸を使用して製剤化され得る。クリームはまた、ポリオキシ－４０－ステアレートなどの非イオン性界面活性剤を含有し得る。
いくつかの実施形態では、局所製剤が賦形剤も含み得、その例は浸透促進剤である。これらの薬剤は、薬理学的に活性な化合物を角質層を通して表皮または真皮に、好ましくは全身吸収をほとんどまたは全く伴わずに輸送することができる。多種多様な化合物が、皮膚を通る薬物の浸透速度を高めることにおけるそれらの有効性に関して評価されてきた。
例えば、種々の皮膚浸透促進剤の使用および試験を調査している、Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ Ｅｎｈａｎｃｅｒｓ，Ｍａｉｂａｃｈ Ｈ．Ｉ．ａｎｄ Ｓｍｉｔｈ Ｈ．Ｅ．（ｅｄｓ．），ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌａ．（１９９５）、およびＢｕｙｕｋｔｉｍｋｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｍｅａｎｓ ｏｆ Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｄｒｕｇ Ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｉｎ Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ａｎｄ Ｔｏｐｉｃａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｇｏｓｈ Ｔ．Ｋ．，Ｐｆｉｓｔｅｒ Ｗ．Ｒ．，Ｙｕｍ Ｓ．Ｉ．（Ｅｄｓ．），Ｉｎｔｅｒｐｈａｒｍ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．，Ｂｕｆｆａｌｏ Ｇｒｏｖｅ，Ｉｌｌ．（１９９７）を参照されたい。浸透促進剤の代表的な例としては、トリグリセリド（例えば、大豆油）、アロエ組成物（例えば、アロエベラゲル）、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、オクトリフェニルポリエチレングリコール（ｏｃｔｏｌｙｐｈｅｎｙｌｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）、オレイン酸、ポリエチレングリコール４００、プロピレングリコール、Ｎ－デシルメチルスルホキシド、脂肪酸エステル（例えば、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸メチル、モノオレイン酸グリセリンおよびプロピレングリコールモノオレエート）、およびＮ－メチルピロリドンが挙げられる。
局所ならびに他のタイプの製剤に（それらが適合性である範囲で）含めることができるさらに他の賦形剤の代表的な例としては、保存剤、抗酸化剤、保湿剤、皮膚軟化剤、緩衝剤、可溶化剤、皮膚保護剤および界面活性剤が挙げられる。適切な保存剤には、アルコール、第四級アミン、有機酸、パラベンおよびフェノールが含まれる。適切な抗酸化剤には、アスコルビン酸およびそのエステル、亜硫酸水素ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、トコフェロール、ならびにＥＤＴＡおよびクエン酸などのキレート剤が含まれる。適切な保湿剤には、グリセリン、ソルビトール、ポリエチレングリコール、尿素およびプロピレングリコールが含まれる。適切な緩衝剤には、クエン酸、塩酸および乳酸緩衝液が含まれる。適切な可溶化剤には、塩化第四級アンモニウム、シクロデキストリン、安息香酸ベンジル、レシチンおよびポリソルベートが含まれる。適切な皮膚保護剤には、ビタミンＥ油、アラトイン、ジメチコン、グリセリン、ワセリンおよび酸化亜鉛が含まれる。
経皮製剤は、典型的には、化合物が親油性エマルジョンまたは緩衝水溶液中に製剤化され、ポリマーまたは接着剤に溶解および／または分散されている、経皮送達装置および経皮送達パッチを使用する。パッチは、医薬品の連続的、パルス状またはオンデマンド送達用に構成され得る。化合物の経皮送達は、イオン導入パッチによって達成され得る。経皮パッチは、速度制御膜を使用することによって、またはポリマーマトリックスもしくはゲル内に化合物を捕捉することによって吸収速度が遅延される化合物の制御送達を提供することができる。吸収促進剤を使用して吸収を増加させてもよく、その例としては、皮膚の通過を助ける吸収可能な薬学的に許容される溶媒が挙げられる。
眼科用製剤には点眼薬が含まれる。
直腸投与用の製剤には、カカオ脂または他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤、ならびにポリビニルピロリドン、ＰＥＧ等などの合成ポリマーを含有し得る、浣腸、直腸ゲル、直腸フォーム、直腸エアロゾル、および停留浣腸が含まれる。直腸または膣内投与用の組成物はまた、化合物を、その全てが周囲温度で固体であるが体温で液体であるので、直腸または膣腔内で融解して、化合物を放出する適切な非刺激性担体および賦形剤、例えばカカオ脂、脂肪酸グリセリドの混合物、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスおよびこれらの組み合わせと混合することによって調製することができる坐剤として製剤化され得る。
投与量
本明細書で使用される場合、「治療上有効量」という用語は、異常なＣＤＫ７活性を特徴とするまたはこれによって媒介される疾患または障害を患っている特定の患者において所望の治療反応をもたらすのに有効である式（Ｉ）の二重特異性化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体の量を指す。したがって、「治療上有効量」という用語は、投与されると、治療される疾患もしくは障害において正の修飾を誘導する（例えば、ＣＤＫ７を選択的に阻害／分解する）、または疾患もしくは障害の発症もしくは進行を予防する、または対象で治療されている疾患もしくは障害の症状の１つもしくは複数をある程度軽減するのに十分である、または病気にかかった（例えば、神経芽細胞腫）細胞を単に殺傷するもしくはその増殖を阻害する、または病気にかかった細胞のＣＤＫ７の量を減少させる、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体の量を含む。
二重特異性化合物の総１日投与量およびその使用は、標準的な医療行為に従って、例えば、健全な医学的判断を使用して担当医によって決定され得る。任意の特定の対象のための具体的な治療上有効用量は、医学分野で周知の、治療中の疾患または障害およびその重症度（例えば、その現在の状態）；対象の年齢、体重、健康全般、性別および食餌；投与の時間、投与経路、および使用される具体的な化合物の排出速度；治療の持続期間；二重特異性化合物と組み合わせて、または同時に使用される薬物などの因子を含む、種々の因子に依存し得る（例えば、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａ．Ｇｉｌｍａｎ，Ｊ．Ｈａｒｄｍａｎ ａｎｄ Ｌ．Ｌｉｍｂｉｒｄ，ｅｄｓ．，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｐｒｅｓｓ，１５５－１７３，２００１参照）。
式（Ｉ）の二重特異性化合物ならびにその薬学的に許容される塩および立体異性体は、広い投与量範囲にわたって有効であり得る。いくつかの実施形態では、（例えば、成人についての）総１日投与量が、約０．００１～約１６００ｍｇ、０．０１～約１６００ｍｇ、０．０１～約５００ｍｇ、約０．０１～約１００ｍｇ、約０．５～約１００ｍｇ、１～約１００～４００ｍｇ／日、約１～約５０ｍｇ／日、および約５～約４０ｍｇ／日、ならびにさらに他の実施形態では、約１０～約３０ｍｇ／日に及び得る。個々の投与量は、化合物が１日当たりに投与される回数に応じて、所望の投与量を含有するように製剤化され得る。例として、カプセルは、約１～約２００ｍｇの式（Ｉ）の二重特異性化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体（例えば、１、２、２．５、３、４、５、１０、１５、２０、２５、５０、１００、１５０および２００ｍｇ）を用いて製剤化され得る。いくつかの実施形態は、個々の投与量が、化合物が１日当たりに投与される回数に応じて、所望の投与量を含有するように製剤化され得る。
使用方法
いくつかの態様では、本発明は、異常な（例えば、機能障害性または調節不全）ＣＤＫ７活性を伴う疾患または障害を治療する方法であって、治療上有効量の式（Ｉ）の二重特異性化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を、それを必要とする対象に投与するステップを伴う方法に関する。
疾患または障害は、異常な（例えば、機能障害性または調節不全）ＣＤＫ７活性（例えば、タンパク質のレベルの上昇または非病理学的状態と比較して機能的に異常）を特徴とするまたはこれによって媒介されると言われ得る。「疾患」は、一般に、対象がホメオスタシスを維持することができず、疾患が改善されない場合、対象の健康が悪化し続ける、対象の健康状態と見なされる。対照的に、対象の「障害」は、対象がホメオスタシスを維持することができるが、対象の健康状態が、障害がない場合よりも好ましくない健康状態である。治療せずに放置すると、障害によって必ずしも動物の健康状態がさらに低下するわけではない。
本明細書で使用される「対象」（または「患者」）という用語は、指示される疾患または障害になりやすいまたはこれを患っている動物界の全てのメンバーを含む。いくつかの実施形態では、対象が哺乳動物、例えば、ヒトまたは非ヒト哺乳動物である。本方法は、イヌおよびネコなどのコンパニオンアニマル、ならびにウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜、ならびにその他の飼育動物および野生動物にも適用可能である。本発明による治療「を必要とする」対象は、具体的な疾患もしくは障害「を患っているもしくは患っている疑いがある」、医療専門家が、対照が疾患もしくは障害を患っていると診断するもしくは疑うことができるような十分な数の危険因子または十分な数のもしくは組み合わせの徴候もしくは症状と明確に診断されているもしくはこれらを呈している場合がある。したがって、具体的な疾患または障害を患っている、および患っている疑いのある対象は、必ずしも２つの異なる群ではない。
本発明の化合物による治療を受けることができる非がん性（例えば、細胞増殖性）疾患または障害の例示的なタイプには、炎症性疾患および状態、自己免疫疾患、神経変性疾患、心疾患、ウイルス性疾患、慢性および急性の腎疾患または傷害、代謝性疾患、ならびにアレルギー性疾患および遺伝性疾患が含まれる。
具体的な非がん性疾患および障害の代表的な例としては、リンパ増殖性状態、自己免疫疾患、胆嚢炎、先端巨大症、リウマチ性脊椎炎、骨関節炎、痛風、敗血症、敗血症性ショック、涙腺炎、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）、エンドトキシンショック、子宮内膜炎、グラム陰性菌敗血症、乾性角結膜炎、毒素性ショック症候群、喘息、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、慢性肺炎症、慢性移植片拒絶、化膿性汗腺炎、炎症性腸疾患、クローン病、ベーチェット症候群、糸球体腎炎、多発性硬化症、若年発症糖尿病、甲状腺炎、アジソン病、虫垂炎、精巣肉様腫、湿疹、膵線維症、肝炎、肝線維症、ＣＤ１４媒介性敗血症、非ＣＤ１４媒介性敗血症、急性および慢性腎疾患、過敏性腸症候群、胸やけ、再狭窄、子宮頸管炎、脳卒中および虚血傷害、神経外傷、急性および慢性疼痛、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、慢性心不全、うっ血性心不全、急性冠症候群、悪液質、マラリア、ハンセン病、リーシュマニア症、ライム病、ライター症候群、急性滑膜炎、筋変性、滑液包炎、腱炎、腱鞘炎、ヘルニア、破裂または脱出した椎間板症候群、骨粗しょう症、副鼻腔炎、血栓症、珪肺症、肺サルコーシス、骨粗しょう症などの骨吸収疾患、線維筋痛症、ＡＩＤＳおよびその他のウイルス性疾患、例えば帯状疱疹、単純ヘルペスＩ型またはＩＩ型、インフルエンザウイルスおよびサイトメガロウイルス、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、肥満、インスリン抵抗性および糖尿病性網膜症、２２ｑ１１．２欠失症候群、アンジェルマン症候群、カナバン病、シャルコー・マリー・トゥース病、色覚異常、ネコ鳴き症候群、ダウン症候群、嚢胞性線維症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、血友病、クラインフェルター症候群、神経線維腫症、フェニルケトン尿症、プラダー・ウィリー症候群、鎌状赤血球症、テイ・サックス病、ターナー症候群、尿素サイクル異常症、サラセミア、中耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺炎、ブドウ膜炎、多発性筋炎、直腸炎、間質性肺線維症、皮膚筋炎、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、筋萎縮性側索硬化症、非社会性、静脈瘤、膣炎、抑うつ、および乳幼児突然死症候群が挙げられる。
自己免疫疾患の例としては、自己免疫性血液障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、無汗性外胚葉形成異常症、真性赤血球性貧血および特発性血小板減少症）、円形脱毛症、関節リウマチ、強皮症、全身性エリテマトーデス、自己免疫性ブドウ膜網膜炎、自己免疫性血管炎、扁平苔癬、水疱性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、重症筋無力症、免疫グロブリンＡ腎症、橋本病、シェーグレン症候群、白斑、ウェゲナー肉芽腫症、自己免疫性卵巣炎、サルコイドーシス、リウマチ性心炎、強直性脊椎炎、グレーブス病、自己免疫性血小板減少性紫斑病、乾癬、乾癬性関節炎、疱疹状皮膚炎、潰瘍性大腸炎、およびセリアック病が挙げられる。
他の実施形態では、本方法は、がんを有する対象を治療することを対象とする。概して、本発明の二重特異性化合物は、癌腫（原発性腫瘍と転移性腫瘍の両方を含む固形腫瘍）、肉腫、黒色腫、および血液がん（リンパ球、骨髄および／またはリンパ節を含む血液に発症するがん）、例えば白血病、リンパ腫および多発性骨髄腫の治療に有効であり得る。
成人腫瘍／がんおよび小児腫瘍／がんが含まれる。がんは、血管新生化腫瘍であっても、まだ実質的に血管新生化されていない腫瘍であっても、非血管新生化腫瘍であってもよい。
がんの代表的な例としては、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連がん（例えば、カポジおよびエイズ関連リンパ腫）、虫垂がん、小児がん（例えば、小児小脳星細胞腫、小児大脳星細胞腫）、基底細胞癌、皮膚がん（非黒色腫）、胆道がん、肝外胆管がん、肝内胆管がん、膀胱がん（ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ）、膀胱がん（ｕｒｉｎａｒｙ ｂｌａｄｄｅｒ ｃａｎｃｅｒ）、脳がん（例えば、神経膠腫および神経膠芽腫、例えば脳幹神経膠腫、妊娠性絨毛腫瘍神経膠腫、小脳星細胞腫、大脳星細胞腫／悪性神経膠腫、上衣腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、視経路および視床下部神経膠腫）、乳がん、気管支腺腫／カルチノイド、カルチノイド腫瘍、神経系がん（例えば、中枢神経系がん、中枢神経系リンパ腫）、子宮頸がん、慢性骨髄増殖性障害、結腸直腸がん（例えば、結腸がん、直腸がん）、リンパ系新生物、菌状息肉腫、セザリー症候群、子宮内膜がん、食道がん、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼がん、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫、胆嚢がん、消化管がん（例えば、胃がん、小腸がん、消化管カルチノイド、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ））、胆管細胞癌、胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、頭頸部がん、神経内分泌腫瘍、ホジキンリンパ腫、アン・アーバー分類ステージＩＩＩおよびステージＩＶ小児非ホジキンリンパ腫、ＲＯＳ１陽性難治性非ホジキンリンパ腫、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、眼がん、膵島細胞腫瘍（内分泌膵臓）、腎がん（例えば、ウィルムス腫瘍、腎細胞癌）、肝臓がん、肺がん（例えば、非小細胞肺がんおよび小細胞肺がん）、ＡＬＫ陽性未分化大細胞リンパ腫、ＡＬＫ陽性進行性悪性固形新生物、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、黒色腫、眼内（眼）黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、原発不明の転移性扁平上皮性頸部がん、多発性内分泌腺腫瘍（ＭＥＮ）、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性疾患、上咽頭がん、神経芽細胞腫、口腔がん（例えば、口こうがん、口唇がん、口腔がん、舌がん、中咽頭がん、咽頭がん、喉頭がん）、卵巣がん（例えば、卵巣上皮がん、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍）、膵臓がん、膵島細胞膵臓がん、副鼻腔がんおよび鼻腔がん、副甲状腺がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、松果体芽腫、転移性甲状腺未分化がん、未分化甲状腺がん、乳頭様甲状腺がん、下垂体腫瘍、形質細胞新生物／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、前立腺がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、子宮がん（例えば、子宮内膜子宮がん、子宮肉腫、子宮体がん）、扁平上皮癌、精巣がん、胸腺腫、胸腺癌、甲状腺がん、若年性黄色肉芽腫、腎盂および尿管およびその他の泌尿器の移行上皮がん、尿道がん、妊娠性絨毛腫瘍、膣がん、外陰がん、肝芽腫、ラブドイド腫瘍、およびウィルムス腫瘍が挙げられる。
本発明の化合物で治療可能であり得る肉腫は、軟部組織と骨がんの両方を同様に含み、その代表的な例としては、骨肉腫または骨原性肉腫（骨）（例えば、ユーイング肉腫）、軟骨肉腫（軟骨）、平滑筋肉腫（平滑筋）、横紋筋肉腫（骨格筋）、中皮肉腫または中皮腫（体腔の膜裏）、線維肉腫（線維性組織）、血管肉腫または血管内皮腫（血管）、脂肪肉腫（脂肪組織）、神経膠腫または星細胞腫（脳に見られる神経原性結合組織）、粘液肉腫（原始胚性結合組織）、間葉性または混合中胚葉性腫瘍（混合結合組織型）、および組織球性肉腫（免疫がん）が挙げられる。
いくつかの実施形態では、本発明の方法が、血液系、肝臓、脳、肺、結腸、膵臓、前立腺、卵巣、乳房、皮膚および子宮内膜の細胞増殖性疾患または障害を有する対象の治療を伴う。
本明細書で使用される場合、「血液系の細胞増殖性疾患または障害」（「血液がん」とも呼ばれる）には、リンパ腫、白血病、骨髄性新生物、肥満細胞新生物、骨髄異形成、良性単クローン性免疫グロブリン血症、リンパ腫様丘疹症、真性赤血球増加症、慢性骨髄性白血病、原因不明性骨髄様化生および本態性血小板血症が含まれる。したがって、血液がんの代表的な例としては、多発性骨髄腫、リンパ腫（Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）およびＡＬＫ＋未分化大細胞リンパ腫（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（例えば、胚中心Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫または活性型Ｂ細胞様びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、バーキットリンパ腫／白血病、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、転移性膵臓腺癌、難治性Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫および再発性Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫から選択されるＢ細胞非ホジキンリンパ腫、小児リンパ腫、ならびにリンパ球性および皮膚起源のリンパ腫、例えば、小リンパ球性リンパ腫を含む）、白血病（小児白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病（例えば、急性単球性白血病）、慢性リンパ性白血病、小リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病（ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｙｅｌｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ）、慢性骨髄性白血病（ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ ｌｅｕｋｅｍｉａ）および肥満細胞白血病を含む）、骨髄性新生物および肥満細胞新生物が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「肝臓の細胞増殖性疾患または障害」は、肝臓に発症する全ての形態の細胞増殖性障害を含む。肝臓の細胞増殖性障害には、肝臓がん（例えば、肝細胞癌、肝内胆管癌および肝芽腫）、肝臓の前がんまたは前がん性状態、肝臓の良性増殖または病変、ならびに肝臓の悪性増殖または病変、ならびに肝臓以外の身体の組織および臓器の転移性病変が含まれ得る。肝臓の細胞増殖性障害には、肝臓の過形成、化生および異形成が含まれ得る。
本明細書で使用される場合、「脳の細胞増殖性疾患または障害」は、脳に発症する全ての形態の細胞増殖性障害を含む。脳の細胞増殖性障害には、脳がん（例えば、神経膠腫、神経膠芽腫、髄膜腫、下垂体腺腫、前庭神経鞘腫および未分化神経外胚葉性腫瘍（髄芽腫））、脳の前がんまたは前がん性状態、脳の良性増殖または病変、ならびに脳の悪性増殖または病変、ならびに脳以外の身体の組織および臓器の転移性病変が含まれ得る。脳の細胞増殖性障害には、脳の過形成、化生および異形成が含まれ得る。
本明細書で使用される場合、「肺の細胞増殖性疾患または障害」は、肺細胞に発症する全ての形態の細胞増殖性障害を含む。肺の細胞増殖性障害には、肺がん、肺の前がんおよび前がん性状態、肺の良性増殖または病変、肺の過形成、化生および異形成、ならびに肺以外の身体の組織および臓器の転移性病変が含まれる。肺がんは、肺の全ての形態のがん、例えば、悪性肺新生物、上皮内癌、定型カルチノイド腫瘍および非定型カルチノイド腫瘍を含む。肺がんには、小細胞肺がん（「ＳＬＣＬ」）、非小細胞肺がん（「ＮＳＣＬＣ」）、扁平上皮癌、腺癌、小細胞癌、大細胞癌、および中皮腫が含まれる。肺がんは、「瘢痕癌」、細気管支肺胞上皮癌（ｂｒｏｎｃｈｉｏｖｅｏｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、巨細胞癌、紡錘細胞癌および大細胞神経内分泌癌を含み得る。肺がんはまた、組織学的および超微細構造的不均一性（例えば、混合細胞型）を有する肺新生物を含む。いくつかの実施形態では、本発明の化合物が、非転移性または転移性肺がん（例えば、ＮＳＣＬＣ、ＡＬＫ陽性ＮＳＣＬＣ、ＲＯＳ１再構成を有するＮＳＣＬＣ、肺腺癌、および扁平上皮癌）を治療するために使用され得る。
本明細書で使用される場合、「結腸の細胞増殖性疾患または障害」は、結腸がん、結腸の前がんまたは前がん性状態、結腸の腺腫性ポリープおよび結腸の異時性病変を含む、結腸細胞に発症する全ての形態の細胞増殖性障害を含む。結腸がんには、散発性および遺伝性結腸がん、悪性結腸新生物、上皮内癌、定型カルチノイド腫瘍および非定型カルチノイド腫瘍、腺癌、扁平上皮癌および扁平上皮癌が含まれる。結腸がんは、遺伝性非ポリポーシス結腸直腸がん、家族性腺腫性ポリポーシス、ＭＹＨ関連ポリポーシス、ガードナー症候群、ポイツ－イェガース症候群、ターコット症候群および若年性ポリポーシスなどの遺伝性症候群に関連し得る。結腸の細胞増殖性障害はまた、結腸の過形成、化生または異形成を特徴とし得る。
本明細書で使用される場合、「膵臓の細胞増殖性疾患または障害」は、膵臓細胞に発症する全ての形態の細胞増殖性障害を含む。膵臓の細胞増殖性障害には、膵臓がん、膵臓の前がんまたは前がん性状態、膵臓の過形成、膵臓の異形成、膵臓の良性増殖または病変、ならびに膵臓の悪性増殖または病変、ならびに膵臓以外の身体の組織および臓器の転移性病変が含まれ得る。膵臓がんには、管腺癌、腺扁平上皮癌、多形性巨細胞癌、粘液性腺癌、破骨細胞様巨細胞癌、粘液性嚢胞腺癌、腺房癌、未分類大細胞癌、小細胞癌、膵芽腫、乳頭状新生物、粘液性嚢胞腺腫、乳頭状嚢胞性新生物、および漿液性嚢胞腺腫、ならびに組織学的および超微細構造的不均一性（例えば、混合細胞）を有する膵臓新生物を含む全ての形態の膵臓のがんが含まれる。
本明細書で使用される場合、「前立腺の細胞増殖性疾患または障害」は、前立腺に発症する全ての形態の細胞増殖性障害を含む。前立腺の細胞増殖性障害には、前立腺がん、前立腺の前がんまたは前がん性状態、前立腺の良性増殖または病変、ならびに前立腺の悪性増殖または病変、ならびに前立腺以外の身体の組織および臓器の転移性病変が含まれ得る。前立腺の細胞増殖性障害には、前立腺の過形成、化生および異形成が含まれ得る。
本明細書で使用される場合、「卵巣の細胞増殖性疾患または障害」は、卵巣の細胞に発症する全ての形態の細胞増殖性障害を含む。卵巣の細胞増殖性障害には、卵巣の前がんまたは前がん性状態、卵巣の良性増殖または病変、卵巣がん、ならびに卵巣以外の身体の組織および臓器の転移性病変が含まれ得る。卵巣の細胞増殖性障害には、卵巣の過形成、化生および異形成が含まれ得る。
本明細書で使用される場合、「乳房の細胞増殖性疾患または障害」は、乳房細胞に発症する全ての形態の細胞増殖性障害を含む。乳房の細胞増殖性障害には、乳がん、乳房の前がんまたは前がん性状態、乳房の良性増殖または病変、ならびに乳房以外の身体の組織および臓器の転移性病変が含まれ得る。乳房の細胞増殖性障害には、乳房の過形成、化生および異形成が含まれ得る。
本明細書で使用される場合、「皮膚の細胞増殖性疾患または障害」は、皮膚細胞に発症する全ての形態の細胞増殖性障害を含む。皮膚の細胞増殖性障害には、皮膚の前がんまたは前がん性状態、皮膚の良性増殖または病変、黒色腫、悪性黒色腫または皮膚の他の悪性増殖もしくは病変、ならびに皮膚以外の身体の組織および臓器の転移性病変が含まれ得る。皮膚の細胞増殖性障害には、皮膚の過形成、化生および異形成が含まれ得る。
本明細書で使用される場合、「子宮内膜の細胞増殖性疾患または障害」は、子宮内膜の細胞に発症する全ての形態の細胞増殖性障害を含む。子宮内膜の細胞増殖性障害には、子宮内膜の前がんまたは前がん性状態、子宮内膜の良性増殖または病変、子宮内膜がん、ならびに子宮内膜以外の身体の組織および臓器の転移性病変が含まれ得る。子宮内膜の細胞増殖性障害には、子宮内膜の過形成、化生および異形成が含まれ得る。
いくつかの実施形態では、本発明の二重特異性化合物または薬学的に許容される塩もしくは立体異性体が、疾患または障害が高リスク神経芽細胞腫（ＮＢ）である。
いくつかの実施形態では、本発明の二重特異性化合物で治療可能な疾患または障害が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、黒色腫、横紋筋肉腫またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。他の実施形態では、疾患または障害が小さな固形腫瘍である。他の実施形態では、疾患または障害が、結腸がん、直腸がん、胃がん、乳がんまたは膵臓がんである。
式（Ｉ）の二重特異性化合物は、単剤療法としてまたは併用療法によって、患者、例えばがん患者に投与され得る。療法は、「第一選択」、すなわち、単独でもしくは他の治療と組み合わせて、以前に抗がん治療レジメンを受けたことのない患者における最初の治療としてであってもよいし；または単独でもしくは他の治療と組み合わせて、以前に抗がん治療レジメンを受けた患者における治療としての、「第二選択」であってもよいし；または単独でもしくは他の治療と組み合わせて、「第三選択」、「第四選択」などの治療としてであってもよい。療法はまた、不成功のまたは部分的に成功しているが特定の治療に非応答性または不耐性になった以前の治療を受けた患者に与えられ得る。療法はまた、アジュバント治療として、すなわち、現在検出可能な疾患を有さない患者において、または腫瘍の外科的除去後にがんの再発を予防するために与えられ得る。したがって、いくつかの実施形態では、化合物が、化学療法、放射免疫療法、外科療法、免疫療法、放射線療法、標的療法またはこれらの任意の組み合わせなどの別の療法を受けた患者に投与され得る。
本発明の方法は、式（Ｉ）の二重特異性化合物またはその医薬組成物を患者に単回投与または複数回投与（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、１０、１５、２０またはそれ以上の投与）で投与することを伴い得る。例えば、投与頻度は１日１回～８週間毎に約１回の範囲であり得る。いくつかの実施形態では、投与頻度が、１、２、３、４、５または６週間、１日約１回の範囲であり、他の実施形態では、３週間（２１日間）の毎日の投与を含む２８日サイクルを伴う。他の実施形態では、二重特異性化合物が、２日半のクールにわたって１日２回（ＢＩＤ）（合計５回の投与）で、または２日のクールにわたって１日１回（ＱＤ）（合計２回の投与）で投与され得る。他の実施形態では、二重特異性化合物が５日のクールにわたって１日１回（ＱＤ）投与され得る。
併用療法
式（Ｉ）の二重特異性化合物は、疾患および障害の治療において、少なくとも１つの他の活性剤、例えば抗がん剤もしくはレジメンと組み合わせてまたはこれと同時に使用され得る。本文脈での「組み合わせて」および「同時に」という用語は、薬剤が同時投与されることを意味し、これは、同じもしくは別個の剤形としての、および同じもしくは異なる投与様式による、実質的同時期投与、または順次、例えば、同じ治療レジメンの一部として、もしくは連続的治療レジメンとしてを含む。したがって、順次与えられる場合、第２の化合物の投与の開始時に、２つの化合物の第１の化合物は、場合によっては治療部位において有効濃度で依然として検出可能である。順序および時間間隔は、これらが一緒に（例えば、これらが他の方法で投与された場合よりも増加した利益を提供するよう相乗的に）作用することができるように決定され得る。例えば、治療薬は同時に、または異なる時点で任意の順序で順次投与され得る；しかしながら、同時に投与されない場合、これらは、相乗的様式であり得る所望の治療効果を提供するために、十分に近い時間に投与され得る。したがって、これらの用語は、正確に同時に活性剤を投与することに限定されない。
いくつかの実施形態では、治療レジメンが、式（Ｉ）の二重特異性化合物を、疾患または状態（例えば、がん）の治療での使用について知られている１つまたは複数の追加の治療薬と組み合わせて投与することを含み得る。追加の抗がん治療薬の投与量は、既知のまたは推奨される用量と同じであり得る、またはそれよりさらに少なくなり得る。Ｈａｒｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｇｏｏｄｍａｎ＆Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ Ｏｆ Ｂａｓｉｓ Ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，１０ｔｈ ｅｄ．，ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１；Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ６０ｔｈ ｅｄ．，２００６を参照されたい。例えば、本発明の二重特異性化合物と組み合わせて使用するのに適し得る抗がん剤は、当技術分野で知られている。例えば、米国特許第９，１０１，６２２号明細書（その第５．２節）および米国特許第９，３４５，７０５号明細書（第１２～１８段）を参照されたい。追加の活性剤および治療レジメンの代表的な例としては、放射線療法、化学療法剤（例えば、有糸分裂阻害剤、血管新生阻害剤、抗ホルモン、オートファジー阻害剤、アルキル化剤、抗生物質の挿入、成長因子阻害剤、抗アンドロゲン、シグナル伝達経路阻害剤、微小管阻害剤、白金配位錯体、ＨＤＡＣ阻害剤、プロテアソーム阻害剤およびトポイソメラーゼ阻害剤）、免疫調節剤、治療用抗体（例えば、単一特異性抗体および二重特異性抗体）およびＣＡＲ－Ｔ療法が挙げられる。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の二重特異性化合物および追加の（例えば、抗がん）治療薬が、５分未満離れて、３０分未満離れて、１時間未満離れて、約１時間離れて、約１～約２時間離れて、約２時間～約３時間離れて、約３時間～約４時間離れて、約４時間～約５時間離れて、約５時間～約６時間離れて、約６時間～約７時間離れて、約７時間～約８時間離れて、約８時間～約９時間離れて、約９時間～約１０時間離れて、約１０時間～約１１時間離れて、約１１時間～約１２時間離れて、約１２時間～１８時間離れて、１８時間～２４時間離れて、２４時間～３６時間離れて、３６時間～４８時間離れて、４８時間～５２時間離れて、５２時間～６０時間離れて、６０時間～７２時間離れて、７２時間～８４時間離れて、８４時間～９６時間離れて、または９６時間～１２０時間離れて投与され得る。２つ以上の（例えば、抗がん）治療薬が、同じ患者の来診内で投与されてもよい。
がん治療を伴ういくつかの実施形態では、式（Ｉ）の二重特異性化合物および追加の抗がん剤または治療薬が周期的に投与される。サイクリング療法は、抗がん治療薬の一方もしくは両方に対する耐性の発達を減少させるため、抗がん治療薬の一方もしくは両方の副作用を回避するもしくは減少させるため、および／または療法の有効性を改善するために、一定期間のある抗がん治療薬の投与、引き続いて一定期間の第２の抗がん治療薬の投与、およびこの逐次投与、すなわちサイクルを繰り返すことを伴う。一例では、サイクリング療法が、抗がん治療薬の一方に対する耐性の発達を減少させるため、抗がん治療薬の一方の副作用を回避するもしくは減少させるため、および／または抗がん治療薬の有効性を改善するために、一定期間の第１の抗がん治療薬の投与、引き続いて一定期間の第２の抗がん治療薬の投与、場合により、引き続いて一定期間の第３の抗がん治療薬の投与など、およびこの逐次投与、すなわちサイクルを繰り返すことを伴う。
医薬キット
本二重特異性化合物および／またはそれらを含有する組成物は、キットまたは医薬システムに組み立てられ得る。本発明のこの態様によるキットまたは医薬システムは、式（Ｉ）の二重特異性化合物またはその医薬組成物を含有する、バイアル、チューブ、アンプルまたはボトルなどの１つまたは複数の容器をその中に密に閉じ込めたボックス、カートン、チューブ等などのキャリアまたはパッケージを含む。本発明のキットまたは医薬システムはまた、化合物および組成物を使用するための印刷された説明書を含み得る。
本発明のこれらの態様および他の態様は、本発明の一定の特定の実施形態を例示することを意図するが、特許請求の範囲によって定義されるその範囲を限定することを意図しない以下の実施例を考慮するとさらに理解される。
実施例１：Ｎ１－（５－（（（Ｓ）－２－（ジメチルアミノ）－１－フェニルエチル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－Ｎ４－（２－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）テレフタルアミド（１）の合成
Figure 2022543231000094
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）１－エチル３－アミノ－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－１，５－ジカルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキシレート（４ｇ、１６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（５．２ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６０ｍＬ）中溶液に、クロロギ酸エチル（１．５ｍＬ、１６ｍｍｏｌ、ＴＨＦ ４０ｍＬに溶解）を０℃で３０分間滴加した。次いで、混合物を室温で１時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を濃縮し、次いで、いくらかの水で希釈した。混合物を酢酸エチル（ＥＡ）で抽出した。有機層を真空中で濃縮し、次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン、４０％）によって精製して、所望の化合物（１．６ｇ、３３％）を白色固体として得た。
ＬＣＭＳ：３２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022543231000095
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）１－エチル３－（４－（メトキシカルボニル）ベンズアミド）－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－１，５－ジカルボキシレート
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）１－エチル３－アミノ－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－１，５－ジカルボキシレート（９７２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（９９０μＬ、６ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、メチル４－（クロロカルボニル）ベンゾエート（７１３ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を４０℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を真空中で濃縮し、次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン、４０％）によって精製して、所望の化合物（１．２８ｇ、８７％）を得た。
ＬＣＭＳ：４８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022543231000096
エチル３－（４－（メトキシカルボニル）ベンズアミド）－６，６－ジメチル－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－１（４Ｈ）－カルボキシレート
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）１－エチル３－（４－（メトキシカルボニル）ベンズアミド）－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－１，５－ジカルボキシレート（１２７５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を０℃で添加した。次いで、混合物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後、混合物をいくらかの水で希釈した。Ｅｔ３Ｎ（２ｍＬ）を混合物に添加した後、イソプロパノール（ＩＰＡ）／クロロホルム（ｖ／ｖ＝１／３）で抽出した。有機層を回収し、真空中で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１６％）によって精製して、所望の化合物（９４０ｍｇ、７２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０３（ｓ，１Ｈ），９．７８（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，６Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ：３８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022543231000097
エチル（Ｓ）－５－（（２－（ジメチルアミノ）－１－フェニルエチル）カルバモイル）－３－（４－（メトキシカルボニル）ベンズアミド）－６，６－ジメチル－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－１（４Ｈ）－カルボキシレート
（Ｓ）－Ｎ１，Ｎ１－ジメチル－２－フェニルエタン－１，２－ジアミン（４０１ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（８０８μＬ、４．９ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、４－ニトロフェニルクロロホルメート（５４２ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で１時間攪拌した後、エチル３－（４－（メトキシカルボニル）ベンズアミド）－６，６－ジメチル－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－１（４Ｈ）－カルボキシレート（８５０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を濃縮し、次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、５％）によって精製して、所望の化合物（４９８ｍｇ、３９％）を得た。
ＬＣＭＳ：５７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022543231000098
（Ｓ）－４－（（５－（（２－（ジメチルアミノ）－１－フェニルエチル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）カルバモイル）安息香酸
エチル（Ｓ）－５－（（２－（ジメチルアミノ）－１－フェニルエチル）カルバモイル）－３－（４－（メトキシカルボニル）ベンズアミド）－６，６－ジメチル－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－１（４Ｈ）－カルボキシレート（４９８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（４ｍＬ、１：１）中溶液に、ＬｉＯＨ（１Ｍ水溶液、４．３ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０．５時間撹拌した。反応が完了した後、ＨＣｌ（２Ｍ水溶液、２ｍＬ）を添加し、混合物を真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中０．５％ＴＦＡ、４０％）によって精製して、所望の化合物（４０７ｍｇ、７８％）をＴＦＡ塩として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．７５（ｓ，１Ｈ），１１．０９（ｓ，１Ｈ），１０．２３（ｓ，１Ｈ），８．１５－７．９３（ｍ，４Ｈ），７．５１－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３１－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），５．１９－５．０４（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｑ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｓ，６Ｈ），１．６５（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ：４９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022543231000099
（Ｓ）－４－（（５－（（２－（ジメチルアミノ）－１－フェニルエチル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）カルバモイル）安息香酸（２２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ（登録商標））（ＥＡ中５０重量％、１１５μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１０分間攪拌した後、４－（（２－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（１６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物１（２．６ｍｇ、７％）をＴＦＡ塩として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４７（ｓ，１Ｈ），１１．１０（ｓ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，９Ｈ），３．４５（ｄｔ，Ｊ＝１１．２，５．６Ｈｚ，４Ｈ），３．３３（ｓ，６Ｈ），２．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．７，１３．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６２－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，５Ｈ），２．１０－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ：９２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２：Ｎ１－（５－（（（Ｓ）－２－（ジメチルアミノ）－１－フェニルエチル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－Ｎ４－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エチル）テレフタルアミド（２）の合成
Figure 2022543231000100
４－（（２－アミノエチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンを用いて、実施例１の化合物１の合成経路に従って化合物２（２０．４ｍｇ、６５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，９．２，３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６２－３．４７（ｍ，５Ｈ），３．３６（ｄｄｄ，１Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．６０（ｄｔ，Ｊ＝１７．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０３（ｄｔｄ，Ｊ＝１１．３，６．３，５．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ：７８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３：Ｎ１－（５－（（（Ｓ）－２－（ジメチルアミノ）－１－フェニルエチル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－Ｎ４－（４－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－４－オキソブチル）テレフタルアミド（３）の合成
Figure 2022543231000101
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（４－アミノブタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミドを用いて、実施例１の化合物１の合成経路に従って化合物３（１３．２ｍｇ、３５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０８（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，２Ｈ），８．６４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２２－８．０５（ｍ，２Ｈ），８．０４－７．９４（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，４Ｈ），７．４０（ｔｄ，Ｊ＝８．３，７．９，２．８Ｈｚ，４Ｈ），７．３６－７．２７（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４０－５．３１（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１０．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｓ，１Ｈ），３．６７－３．５１（ｍ，４Ｈ），３．３９－３．２６（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｄｔ，Ｊ＝１４．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２２（ｄｔ，Ｊ＝１４．５，７．３Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｔｄｄ，３Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣＭＳ：１００２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４：Ｎ１－（５－（（（Ｓ）－２－（ジメチルアミノ）－１－フェニルエチル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－Ｎ４－（６－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ヘキシル）テレフタルアミド（４）の合成
Figure 2022543231000102
４－（（６－アミノヘキシル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンを用いて、実施例１の化合物１の合成経路に従って化合物４（１１ｍｇ、３８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５５（ｓ，１Ｈ），１１．０７（ｄ，Ｊ＝２１．１Ｈｚ，２Ｈ），８．６４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１３－８．０５（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｓ，６Ｈ），３．２９（ｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ），２．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８，１３．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７２－２．５５（ｍ，６Ｈ），２．０３（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．１，５．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｄｔ，Ｊ＝７．０，３．７Ｈｚ，４Ｈ）．
ＬＣＭＳ：８４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５：Ｎ１－（５－（（（Ｓ）－２－（ジメチルアミノ）－１－フェニルエチル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－Ｎ４－（１４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）テレフタルアミド（５）の合成
Figure 2022543231000103
４－（（１４－アミノ－３，６，９，１２－テトラオキサテトラデシル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンを用いて、実施例１の化合物１の合成経路に従って化合物５（５ｍｇ、１７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４９（ｓ，１Ｈ），１１．１０（ｓ，１Ｈ），１１．０３（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５７－３．４９（ｍ，１２Ｈ），３．４６（ｄｔ，Ｊ＝１２．０，５．８Ｈｚ，５Ｈ），２．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．９，１３．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６３－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，１Ｈ），２．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，６．４，３．９Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ：９６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６：Ｎ１－（５－（（（Ｓ）－２－（ジメチルアミノ）－１－フェニルエチル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－Ｎ４－（２－（２－（３－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロポキシ）エトキシ）エチル）テレフタルアミド（６）の合成
Figure 2022543231000104
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（３－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）プロパンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミドを用いて、実施例１の化合物１の合成経路に従って化合物６（６．５ｍｇ、２０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０８（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．４２（ｍ，４Ｈ），７．４２－７．３５（ｍ，４Ｈ），７．３３－７．２９（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，９．１，４．０Ｈｚ，２Ｈ），４．９１（ｐ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝１９．３，１０．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６７－３．４７（ｍ，１１Ｈ），３．４５（ｑ，Ｊ＝６．８，６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｄｄｔ，Ｊ＝１２．６，８．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｄｔ，Ｊ＝１４．６，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０７－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，８．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣＭＳ：１０７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７：Ｎ１－（５－（（（Ｓ）－２－（ジメチルアミノ）－１－フェニルエチル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－Ｎ４－（６－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ヘキサ－５－イン－１－イル）テレフタルアミド（７）の合成
Figure 2022543231000105
４－（６－アミノヘキサ－１－イン－１－イル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンを用いて、実施例１の化合物１の合成経路に従って化合物７（３．３ｍｇ、１２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６１（ｓ，１Ｈ），１１．１３（ｓ，１Ｈ），１１．０４（ｓ，１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９０－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．８４－７．８１（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｓ，１Ｈ），５．１４（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９３－２．７０（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），２．０９－２．００（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｑ，Ｊ＝７．４，６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝２９．７Ｈｚ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ：８２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８：Ｎ１－（５－（（（Ｓ）－２－（ジメチルアミノ）－１－フェニルエチル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－Ｎ４－（５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）ペンチル）テレフタルアミド（８）の合成
Figure 2022543231000106
４－（（５－アミノペンチル）オキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンを用いて、実施例１の化合物１の合成経路に従って化合物８（７．２ｍｇ、２９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０４（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，２Ｈ），８．５９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，７．４Ｈｚ，３Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｓ，１Ｈ），３．３１－３．２６（ｍ，６Ｈ），３．０７（ｓ，１Ｈ），３．０１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．０，１３．８，５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５９－２．４９（ｍ，３Ｈ），２．０１－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｑｄ，Ｊ＝９．９，９．０，６．０Ｈｚ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ：８３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９：Ｎ１－（５－（（（Ｓ）－２－（ジメチルアミノ）－１－フェニルエチル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－Ｎ４－（８－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）オクチル）テレフタルアミド（９）の合成
Figure 2022543231000107
４－（（８－アミノオクチル）オキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンを用いて、実施例１の化合物１の合成経路に従って化合物９（１５ｍｇ、５２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４９（ｓ，１Ｈ），１１．１１（ｓ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｓ，６Ｈ），２．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８，１３．８，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６４－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．１８（ｍ，５Ｈ），２．０３（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．０，５．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８３－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．６３－１．５３（ｍ，５Ｈ），１．４８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：８７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０：Ｎ－（（Ｓ）－２－（ジメチルアミノ）－１－フェニルエチル）－３－（４－（１１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）ウンデカンアミド）ベンズアミド）－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド（１０）の合成
Figure 2022543231000108
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）１－エチル６，６－ジメチル－３－（４－ニトロベンズアミド）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－１，５－ジカルボキシレート ５－（ｔｅｒｔ－ブチル）１－エチル３－アミノ－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－１，５－ジカルボキシレート（８７５ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．３４ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中溶液に、４－ニトロベンゾイルクロリド（６００ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ヘキサン、３０％）によって精製して、所望の化合物（８２２ｍｇ、６４％）を得た。
ＬＣＭＳ：４７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022543231000109
エチル６，６－ジメチル－３－（４－ニトロベンズアミド）－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－１（４Ｈ）－カルボキシレート
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）１－エチル６，６－ジメチル－３－（４－ニトロベンズアミド）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－１，５－ジカルボキシレート（８２２ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次のステップに使用した。
ＬＣＭＳ：３７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022543231000110
エチル（Ｓ）－５－（（２－（ジメチルアミノ）－１－フェニルエチル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－３－（４－ニトロベンズアミド）－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－１（４Ｈ）－カルボキシレート
エチル６，６－ジメチル－３－（４－ニトロベンズアミド）－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－１（４Ｈ）－カルボキシレート（６３３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１３０μＬ、０．７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、トリホスゲン（１９４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、ＤＣＭ ２ｍＬに溶解）を０℃で滴加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、（Ｓ）－Ｎ１，Ｎ１－ジメチル－２－フェニルエタン－１，２－ジアミン（２５６ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３２０μＬ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で一晩撹拌した。反応が完了した後、混合物を真空中で濃縮し、次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、６％）によって精製して、所望の化合物（２３２ｍｇ、３２％）を得た。
ＬＣＭＳ：５６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022543231000111
（Ｓ）－３－（４－アミノベンズアミド）－Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）－１－フェニルエチル）－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド
エチル（Ｓ）－５－（（２－（ジメチルアミノ）－１－フェニルエチル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－３－（４－ニトロベンズアミド）－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－１（４Ｈ）－カルボキシレート（２３２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（２ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（１Ｎ水溶液、２ｍＬ）を添加した。反応物を室温で１０分間撹拌し、次いで、ＩＰＡ／クロロホルム（ｖ／ｖ＝１／３）で抽出した。プールした有機層を真空中で濃縮した。次いで、得られた生成物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に再溶解した。パラジウム（活性炭上１０％、３０ｍｇ）を添加し、混合物をＨ２雰囲気下で３時間撹拌した。反応が完了した後、混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中１．７５Ｎ ＮＨ３、３０％）によって精製して、所望の化合物（１５３ｍｇ、２ステップで８１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３３（ｓ，０Ｈ），１０．３３（ｓ，０Ｈ），９．１９（ｓ，０Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｓ，０Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｐ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ：４６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022543231000112
１１－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）ウンデカン酸（１４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５０μＬ、０．３ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、Ｔ３Ｐ（ＥＡ中５０重量％、９０μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１０分間攪拌した後、（Ｓ）－３－（４－アミノベンズアミド）－Ｎ－（２－（ジメチルアミノ）－１－フェニルエチル）－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド（１４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物１０（７．６ｍｇ、２５％）をＴＦＡ塩として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１０（ｓ，１Ｈ），１０．７９（ｓ，１Ｈ），１０．１６（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），７．４２－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，９．０，３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５９－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１２．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１８－３．１３（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），２．５９（ｄｔ，Ｊ＝１７．４，３．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０３（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．０，５．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｑ，Ｊ＝６．９，６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｄｑ，Ｊ＝１５．１，７．３，６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３８－１．２２（ｍ，１２Ｈ）．
ＬＣＭＳ：９０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１：Ｎ１－（５－（（（Ｓ）－２－（ジメチルアミノ）－１－フェニルエチル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－Ｎ４－（８－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）オキシ）オクチル）テレフタルアミド（１１）の合成
Figure 2022543231000113
４－（（４－アミノブチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンを用いて、実施例１の化合物１の合成経路に従って化合物９（１５ｍｇ、５２％）を得た。
ＬＣＭＳ：８１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２：Ｎ１－（５－（（（Ｓ）－２－（ジメチルアミノ）－１－フェニルエチル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－Ｎ４－（６－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－６－オキソヘキシル）テレフタルアミド（１２）の合成
Figure 2022543231000114
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（６－アミノヘキサンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミドを用いて、実施例１の化合物１の合成経路に従って化合物１２（８．６ｍｇ、２８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０８（ｓ，１Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４８－７．４２（ｍ，４Ｈ），７．４２－７．３８（ｍ，４Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，９．１，３．９Ｈｚ，２Ｈ），４．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６６－３．５０（ｍ，５Ｈ），３．３５（ｔｄ，Ｊ＝８．６，４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｄｑ，Ｊ＝１３．３，６．９，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｔｄｄ，Ｊ＝１４．３，８．２，５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．１，７．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｔｄ，Ｊ＝８．４，４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣＭＳ：１０３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３：Ｎ１－（５－（（（Ｓ）－２－（ジメチルアミノ）－１－フェニルエチル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－Ｎ４－（６－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）ヘキシル）テレフタルアミド（１３）の合成
Figure 2022543231000115
４－（６－アミノヘキシル）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンを用いて、実施例１の化合物１の合成経路に従って化合物１３（１２ｍｇ、４８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１２（ｓ，１Ｈ），１１．０８（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８０－７．７４（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝６．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３５－７．２９（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，９．１，３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，８．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０９－２．９９（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．６５－２．５２（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｄｐ，Ｊ＝１０．５，３．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，５Ｈ），１．５５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４２－１．３３（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣＭＳ：８３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４：Ｎ１－（５－（（（Ｓ）－２－（ジメチルアミノ）－１－フェニルエチル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－Ｎ４－（２－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン－４－イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）テレフタルアミド（１４）の合成
Figure 2022543231000116
４－（２－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）エトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン－１，３（２Ｈ）－ジオンを用いて、実施例１の化合物１の合成経路に従って化合物１４（５ｍｇ、１６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０７（ｓ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４６－８．２６（ｍ，２Ｈ），８．１４－８．０６（ｍ，２Ｈ），８．０３－７．９３（ｍ，４Ｈ），７．８４（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．３７（ｍ，４Ｈ），７．３３－７．２６（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄｔ，Ｊ＝１１．９，６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｔｄ，Ｊ＝１０．６，９．１，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４０－４．２１（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｄｔ，Ｊ＝５．７，２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝８．２，５．１Ｈｚ，１０Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ），２．６５－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝１９．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ：９７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５：Ｎ１－（５－（（（Ｓ）－２－（ジメチルアミノ）－１－フェニルエチル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－Ｎ４－（２－（３－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロポキシ）エチル）テレフタルアミド（１５）の合成
Figure 2022543231000117
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（３－（２－アミノエトキシ）プロパンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミドを用いて、実施例１の化合物１の合成経路に従って化合物１５（１１．７ｍｇ、３３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０９（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，２Ｈ），８．６６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．４２（ｍ，４Ｈ），７．４２－７．３５（ｍ，４Ｈ），７．３２－７．２７（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，９．１，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝１９．３，１０．６Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７２－３．５０（ｍ，８Ｈ），３．４５（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．８４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．６１－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．４２－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．１１－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，８．６，４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣＭＳ：１０３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６：Ｎ－（（Ｓ）－２－（ジメチルアミノ）－１－フェニルエチル）－３－（４－（４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ブタンアミド）ベンズアミド）－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド（１６）の合成
Figure 2022543231000118
４－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）ブタン酸を用いて、実施例１０の化合物１０の合成経路に従って化合物１６（９．５ｍｇ、３５％）を得た。
ＬＣＭＳ：８０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７：Ｎ－（（Ｓ）－２－（ジメチルアミノ）－１－フェニルエチル）－３－（４－（６－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）ヘキサ－５－イルアミド）ベンズアミド）－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド（１７）の合成
Figure 2022543231000119
６－（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－４－イル）ヘキサ－５－イン酸を用いて、実施例１０の化合物１０の合成経路に従って化合物１７（５．２ｍｇ、１９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４２（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ），１０．７６（ｓ，１Ｈ），１０．２６（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，３．５Ｈｚ，３Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），４．６３－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．３，１３．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，７Ｈ），２．０４－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｔｄ，Ｊ＝８．４，７．２，４．９Ｈｚ，３Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ：７９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８：Ｎ１－（５－（（（Ｓ）－２－（ジメチルアミノ）－１－フェニルエチル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－Ｎ４－（３－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－３－オキソプロピル）テレフタルアミド（１８）の合成
Figure 2022543231000120
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（３－アミノプロパンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミドを用いて、実施例１の化合物１の合成経路に従って化合物１８（３．６ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６１（ｓ，１Ｈ），１１．０５（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５０－７．２０（ｍ，９Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），５．３３（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｓ，１Ｈ），４．９１（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，１０．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝２９．３，１３．５，６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｓ，６Ｈ），２．５９（ｄｔ，Ｊ＝１４．７，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．０９－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，８．５，４．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣＭＳ：９８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１９：Ｎ１－（５－（（（Ｓ）－２－（ジメチルアミノ）－１－フェニルエチル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－Ｎ４－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エチル）テレフタルアミド（１９）の合成
Figure 2022543231000121
４－（（２－（２－アミノエトキシ）エチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンを用いて、実施例１の化合物１の合成経路に従って化合物１９（５．９ｍｇ、２１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５２（ｓ，１Ｈ），１１．０９（ｄ，Ｊ＝２０．２Ｈｚ，２Ｈ），９．１２（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｓ，１Ｈ），５．０５（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄｔ，Ｊ＝２６．２，５．６Ｈｚ，４Ｈ），３．４９（ｄｑ，Ｊ＝１２．０，５．７Ｈｚ，４Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．０，１３．９，５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６５－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｄｔｄ，Ｊ＝１２．６，５．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ：８３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０：Ｎ１－（５－（（（Ｓ）－２－（ジメチルアミノ）－１－フェニルエチル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－Ｎ４－（５－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－５－オキソペンチル）テレフタルアミド（２０）の合成
Figure 2022543231000122
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（５－アミノペンタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミドを用いて、実施例１の化合物１の合成経路に従って化合物２０（９．１ｍｇ、２８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４９（ｓ，１Ｈ），１１．０３（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，０Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４１－７．３６（ｍ，４Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｓ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），３．７０－３．５４（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｑ，Ｊ＝１４．３，７．８Ｈｚ，４Ｈ），２．１７（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｔｄ，Ｊ＝８．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８１（ｔｄ，Ｊ＝８．４，４．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．６０－１．４８（ｍ，７Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣＭＳ：１０１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１：Ｎ１－（５－（（（Ｓ）－２－（ジメチルアミノ）－１－フェニルエチル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－Ｎ４－（５－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－５－イル）アミノ）ペンチル）テレフタルアミド（２１）の合成
Figure 2022543231000123
５－（（５－アミノペンチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンを用いて、実施例１の化合物１の合成経路に従って化合物２１（８．５ｍｇ、３０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０７（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３４－７．２７（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，９．１，３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６４－３．４２（ｍ，１０Ｈ），３．２１－３．１５（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．５８（ｄｔ，Ｊ＝２０．４，４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０６－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｔｄ，Ｊ＝８．４，４．２Ｈｚ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ：８３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２２：Ｎ１－（５－（（（Ｓ）－２－（ジメチルアミノ）－１－フェニルエチル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－Ｎ４－（７－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－７－オキソヘプチル）テレフタルアミド（２２）の合成
Figure 2022543231000124
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（７－アミノヘプタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミドを用いて、実施例１の化合物１の合成経路に従って化合物２２（６．９ｍｇ、２０％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４７（ｓ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｐ，Ｊ＝８．９，８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１６－２．１１（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．８，８．５，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｔｔ，Ｊ＝１４．５，７．２Ｈｚ，４Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｓ，４Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣＭＳ：１０４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３：Ｎ１－（５－（（（Ｓ）－２－（ジメチルアミノ）－１－フェニルエチル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－Ｎ４－（８－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－８－オキソオクチル）テレフタルアミド（２３）の合成
Figure 2022543231000125
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（８－アミノオクタンアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミドを用いて、実施例１の化合物１の合成経路に従って化合物２３（１２．３ｍｇ、３６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５３（ｓ，１Ｈ），１１．０９（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．７Ｈｚ，４Ｈ），７．４２－７．３６（ｍ，４Ｈ），７．３３－７．２７（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，９．１，３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９８－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－４．２４（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝１９．３Ｈｚ，６Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，７．９，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．８，７．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，８．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．５７－１．４５（ｍ，４Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３４－１．２３（ｍ，４Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣＭＳ：１０５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４：Ｎ－（（Ｓ）－２－（ジメチルアミノ）－１－フェニルエチル）－３－（４－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボニル）ベンズアミド）－６，６－ジメチル－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－５（１Ｈ）－カルボキサミド（２４）の合成
Figure 2022543231000126
（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミドを用いて、実施例１の化合物１の合成経路に従って化合物２４（３．６ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４９（ｓ，１Ｈ），１１．０５（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４３－７．３７（ｍ，４Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２９－７．２０（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６８－４．４８（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，３．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｓ，１Ｈ），２．２２－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ：８０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５：Ｎ１－（５－（（（Ｓ）－２－（ジメチルアミノ）－１－フェニルエチル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－Ｎ４－（（Ｓ）－１４－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボニル）－１５，１５ジメチル－１２－オキソ－３，６，９－トリオキサ－１３－アザヘキサデシル）テレフタルアミド（２５）の合成
Figure 2022543231000127
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－１－アミノ－１４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１２－オキソ－３，６，９－トリオキサ－１３－アザペンタデカン－１５－オイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミドを用いて、実施例１の化合物１の合成経路に従って化合物２５（７．２ｍｇ、１９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０８（ｓ，１Ｈ），９．１３－８．９２（ｍ，２Ｈ），８．６９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２１－８．０６（ｍ，３Ｈ），８．００－７．９６（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．３６（ｍ，９Ｈ），７．３０（ｔｄ，Ｊ＝６．８，６．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４１－５．２９（ｍ，２Ｈ），４．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６３－４．４８（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｓ，１Ｈ），３．６９－３．４１（ｍ，１６Ｈ），３．３８－３．３２（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｄｔ，Ｊ＝１４．５，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．０２（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，８．７Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｔｄ，Ｊ＝８．４，４．３Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣＭＳ：１１２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６：Ｎ１－（５－（（（Ｓ）－２－（ジメチルアミノ）－１－フェニルエチル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－Ｎ４－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソイソインドリン－４－イル）アミノ）エトキシ）エトキシ）エチル）テレフタルアミド（２６）の合成
Figure 2022543231000128
４－（（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）イソインドリン－１，３－ジオンを用いて、実施例１の化合物１の合成経路に従って化合物２６（１４．７ｍｇ、４９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．０９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３４－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．５，９．２，３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．６６－３．５１（ｍ，１０Ｈ），３．４８－３．３７（ｍ，４Ｈ），３．３６（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，８．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），２．８５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ），２．６３－２．５３（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ：８７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７：Ｎ１－（５－（（（Ｓ）－２－（ジメチルアミノ）－１－フェニルエチル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－Ｎ４－（３－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン－５－イル）オキシ）プロピル）テレフタルアミド（２７）の合成
Figure 2022543231000129
５－（３－アミノプロポキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン－１，３（２Ｈ）－ジオンを用いて、実施例１の化合物１の合成経路に従って化合物２７（７．５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．００（ｓ，１Ｈ），１０．９５（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３６－８．２０（ｍ，２Ｈ），８．０７－７．９９（ｍ，３Ｈ），７．９７－７．８８（ｍ，４Ｈ），７．７８（ｄｔ，Ｊ＝１０．３，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２７－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｄｔ，Ｊ＝１２．２，６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，９．１，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５１－３．４４（ｍ，４Ｈ），３．３１－３．２２（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．５７－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９８（ｔｄ，Ｊ＝９．４，４．１Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ：８５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８：Ｎ１－（５－（（（Ｓ）－２－（ジメチルアミノ）－１－フェニルエチル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－Ｎ４－（６－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン－５－イル）オキシ）ヘキシル）テレフタルアミド（２８）の合成
Figure 2022543231000130
５－（（６－－アミノヘキシル）オキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン－１，３（２Ｈ）－ジオンを用いて、実施例１の化合物１の合成経路に従って化合物２８（６．９ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９９（ｓ，１Ｈ），１０．９４（ｓ，１Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３７－８．２０（ｍ，２Ｈ），８．０６－７．９８（ｍ，３Ｈ），７．９７－７．８３（ｍ，４Ｈ），７．７７（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．２９（ｍ，４Ｈ），７．２８－７．１９（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄｔ，Ｊ＝１１．７，５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，９．１，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５２－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝２２．８Ｈｚ，５Ｈ），２．８２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ），２．５９－２．４７（ｍ，２Ｈ），２．０３－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．５６－１．４２（ｍ，５Ｈ），１．３７（ｓ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ：８９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９：Ｎ１－（５－（（（Ｓ）－２－（ジメチルアミノ）－１－フェニルエチル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－Ｎ４－（２－（２－（２－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン－５－イル）オキシ）エトキシ）エトキシ）エチル）テレフタルアミド（２９）の合成
Figure 2022543231000131
５－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）－２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン－１，３（２Ｈ）－ジオンを用いて、実施例１の化合物１の合成経路に従って化合物２９（４．５ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．９８（ｓ，１Ｈ），１０．９４（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３８－８．１６（ｍ，２Ｈ），８．０８－７．８６（ｍ，７Ｈ），７．７５（ｄｔ，Ｊ＝１０．５，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５－７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｄｔ，Ｊ＝１１．７，５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．２，９．２，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６４－３．４３（ｍ，９Ｈ），３．４１－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｄｄ，Ｊ＝２２．８，４．７Ｈｚ，６Ｈ），２．６１－２．４６（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣＭＳ：９２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０：Ｎ１－（５－（（（Ｓ）－２－（ジメチルアミノ）－１－フェニルエチル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－Ｎ４－（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）テレフタルアミド（３０）の合成
Figure 2022543231000132
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミドを用いて、実施例１の化合物１の合成経路に従って化合物３０（７．１ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５０（ｓ，１Ｈ），１１．０７（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０－８．１４（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４８－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．４２－７．３８（ｍ，４Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０６－４．９０（ｍ，２Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝１９．３Ｈｚ，６Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．４２－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，７．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，８．６，４．５Ｈｚ，１Ｈ），１．６６（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣＭＳ：９１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１：Ｎ１－（５－（（（Ｓ）－２－（ジメチルアミノ）－１－フェニルエチル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－Ｎ４－（２－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）－２－オキソエチル）テレフタルアミド（３１）の合成
Figure 2022543231000133
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－（２－アミノアセトアミド）－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミドを用いて、実施例１の化合物１の合成経路に従って化合物３１を得た。
ＬＣＭＳ：９７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２：８－（４－（（５－（（（Ｓ）－２－（ジメチルアミノ）－１－フェニルエチル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）カルバモイル）ベンゾイル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミド（３２）の合成
Figure 2022543231000134
Ｎ－（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキサミドを用いて、実施例１の化合物１の合成経路に従って化合物３２（１１．３ ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５１（ｓ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４７－７．３１（ｍ，９Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．９２（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝２４．８，１０．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｓ，４Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，６Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．８４－１．７５（ｍ，４Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ），１．５５－１．４４（ｍ，８Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），０．８９－０．７９（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ：１０８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３：Ｎ１－（５－（（（Ｓ）－２－（ジメチルアミノ）－１－フェニルエチル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－Ｎ４－（３－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）フェニル）テレフタルアミド（３３）の合成
Figure 2022543231000135
 （Ｓ）－３－（４－（（５－（（２－（ジメチルアミノ）－１－フェニルエチル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）カルバモイル）ベンズアミド）安息香酸
（Ｓ）－４－（（５－（（２－（ジメチルアミノ）－１－フェニルエチル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）カルバモイル）安息香酸（１５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１２．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ（登録商標））（ＥＡ中５０重量％、３２μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノベンゾエート（４．８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解した後、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。１時間後、溶媒を真空中で除去して、さらに精製することなく粗生成物を得た。
ＬＣＭＳ：６６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022543231000136
（Ｓ）－３－（４－（（５－（（２－（ジメチルアミノ）－１－フェニルエチル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）カルバモイル）ベンズアミド）安息香酸（１５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミドＨＣｌ塩（１３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１３ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（１８ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌した後、逆ＨＰＬＣによって精製して、化合物３３をＴＦＡ塩（１．８ｍｇ、６％）として得た。
ＬＣＭＳ：１０３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４：Ｎ１－（５－（（（Ｓ）－２－（ジメチルアミノ）－１－フェニルエチル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）－Ｎ４－（３－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシ－２－（（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）カルバモイル）ピロリジン－１－イル）－３，３－ジメチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）テレフタルアミド（３４）の合成
Figure 2022543231000137
 （Ｓ）－３－（４－（（５－（（２－（ジメチルアミノ）－１－フェニルエチル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）カルバモイル）ベンズアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸
（Ｓ）－４－（（５－（（２－（ジメチルアミノ）－１－フェニルエチル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）カルバモイル）安息香酸（２０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ（登録商標））（ＥＡ中５０重量％、５２μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１０分間撹拌した後、メチル３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシレート（８．４ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。粗生成物をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解した後、ＬｉＯＨ（０．５ｍＬ、１Ｍ水溶液）を添加した。１時間後、反応物をＨＣｌ水溶液で酸性化した。混合物をＥＡで抽出した。有機層を回収し、真空中で濃縮した。得られた残渣を逆ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物（２９．８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を得た。
ＬＣＭＳ：６００［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2022543231000138
（Ｓ）－３－（４－（（５－（（２－（ジメチルアミノ）－１－フェニルエチル）カルバモイル）－６，６－ジメチル－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾール－３－イル）カルバモイル）ベンズアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸（２９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ（登録商標））（ＥＡ中５０重量％、６２μＬ、０．０９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１０分間撹拌した後、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（Ｓ）－２－アミノ－３，３－ジメチルブタノイル）－４－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（４－メチルチアゾール－５－イル）フェニル）エチル）ピロリジン－２－カルボキサミドＨＣｌ塩（２５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を逆ＨＰＬＣで精製して、化合物３４をＴＦＡ塩（１１ｍｇ、０．００９６ｍｍｏｌ、２４％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５７（ｓ，１Ｈ），１１．０９（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄｑ，Ｊ＝８．３，１．７Ｈｚ，４Ｈ），７．４２－７．３７（ｍ，４Ｈ），７．３３－７．２６（ｍ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９７－４．８９（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６２－４．５４（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｓ，１Ｈ），３．６９（ｓ，１Ｈ），３．６５－３．５２（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝１９．５Ｈｚ，６Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，４Ｈ），２．１０－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６９（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．７Ｈｚ，３Ｈ），１．３２－１．２３（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），０．９６（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣＭＳ：１０２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５：本発明の二重特異性化合物１～２６によるＣＤＫ７の分解
Ｊｕｒｋａｔ細胞をＤＭＳＯまたは１μＭの化合物１～２６で６時間処理した。次いで、細胞を、プロテアーゼ／ホスファターゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ）を含有する放射性免疫沈降法（ＲＩＰＡ）緩衝液（Ｓｉｇｍａ（登録商標）Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ）に溶解した。タンパク質濃度をビシンコニン酸アッセイ（ＢＣＡ）分析（Ｐｉｅｒｃｅ（商標））によって測定した。等量のタンパク質を４～１２％Ｔｒｉｓ－Ｂａｓｅゲル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（商標））によって分離し、次いで、免疫ブロットポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）膜（ＢｉｏＲａｄ）に転写し、ＣＤＫ７（細胞シグナル伝達）およびグリセルアルデヒド３－リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（登録商標））に対する一次抗体で免疫ブロットし、次いで、ＩＲＤｙｅ（登録商標）８００標識ヤギ抗ウサギ免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）およびＩＲＤｙｅ（登録商標）６８０標識ヤギ抗マウスＩｇＧ（ＬＩ－ＣＯＲ（登録商標））二次抗体で免疫ブロットした。膜をＯｄｙｓｓｅｙ（登録商標）ＣＬｘシステムで検出した。
図１Ａに示される結果は、二重特異性化合物１、３、６、７、８、９および１０が６時間後にＣＤＫ７の分解を誘導したことを示す。
図２Ａに示される結果は、二重特異性化合物３、１１、１２、１３、１５、１６および２０が６時間後にＣＤＫ７の分解を誘導したことを示す。
図１Ｃに示される結果は、二重特異性化合物２１、２２、２３、２５および２６が６時間後にＣＤＫ７の分解を誘導したことを示す。
実施例３６：ＣＤＫ７の分解はリガンド依存性かつプロテアソーム依存性である
Ｊｕｒｋａｔ細胞を１０μＭ ＹＫＬ－５－１２４（親化合物および既知のＣＤＫ７阻害剤）、１０μＭ ＤＧＹ－０５－１８０（ＶＨＬリガンド）、０．２μＭボルテゾミブ（例えば、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｓｉｇｍａから入手可能なプロテアソーム阻害剤、カタログ番号１７９３２４－６９－７号、Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）および１μＭ ＭＬＮ４９２４（例えば、ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ（ＭＣＥ（登録商標））から入手可能なＮＥＤＤ化阻害剤、カタログ番号ＨＹ－７００６２、Ｍｏｎｍｏｕｔｈ Ｊｕｎｃｔｉｏｎ、ＮＪ）で２時間前処理し、次いで、１μＭ化合物３または２０で４時間処理した。細胞を溶解し、ＣＤＫ７およびＧＡＰＤＨに対する抗体を用いて実施例２７に記載されるように免疫ブロットした。ＹＫＬ－５－１２４、ＤＧＹ－０５－１８０、ボルテゾミブおよびＭＬＮ４９２４の構造を以下に示す。
Figure 2022543231000139
結果を図２Ａおよび図２Ｂに示す。これらは、ＹＫＬ－５－１２４、ＤＧＹ－０５－１８０、ボルテゾミブおよびＭＬＮ４９２４が、二重特異性化合物３および２０によって誘導されるＣＤＫ７分解を救済したことを示す。これらの結果は、ＣＤＫ７の分解がリガンド依存性かつプロテアソーム依存性であることを示す。
全ての特許公開および非特許公開は、本発明が関係する当業者の技能のレベルを示している。これら全ての刊行物が、個々の刊行物が参照により組み込まれると具体的かつ個別的に示されているのと同程度に、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書では本発明を特定の実施形態を参照して説明してきたが、これらの実施形態は本発明の原理および用途の単なる例示であることを理解すべきである。したがって、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、例示的な実施形態に対して多数の修正を行うことができ、他の配置を考案することができることを理解すべきである。

Claims (42)

  1. リンカーによって互いに共有結合的に結合された、サイクリン依存性キナーゼ７（ＣＤＫ７）に結合する部分と、デグロンとを含む二重特異性化合物であって、式（Ｉ）：
    Figure 2022543231000140
     またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体
    （式中、
    Ｒ１は、－ＮＲａＲｂ、－ＣＨＲａＲｂまたは－ＯＲａを表し、ＲａおよびＲｂの各々は、独立に、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたカルボシクリル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、窒素原子に結合している場合は窒素保護基、もしくは酸素原子に結合している場合は酸素保護基である、またはＲａおよびＲｂは、これらが結合している原子と一緒になって、場合により置換された炭素環式環、場合により置換された複素環式環、場合により置換されたアリール環、もしくは場合により置換されたヘテロアリール環を形成し；
    Ｒ３およびＲ４の各々は、独立に、水素、ハロゲン、場合により置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、もしくは場合により置換されたアリールを表す、またはＲ３およびＲ４は、これらが結合している原子と一緒になって、場合により置換されたＣ３～Ｃ６カルボシクリル環を形成し；
    Ｒ５は独立に、水素、場合により置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、または窒素保護基を表し；
    Ｌ１は、－ＮＲＬ１－、－ＮＲＬ１Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ１－、－Ｏ－、または－Ｓ－を表し、ＲＬ１は、水素、場合により置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、または窒素保護基であり；
    Ａは、場合により置換されたカルボシクリル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたアリール、または場合により置換されたヘテロアリールを表し；
    Ｌ２は、結合または非存在、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ２－、－ＮＲＬ２Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－、または－Ｓ－を表し、ＲＬ２は、水素、場合により置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、または窒素保護基であり；
    Ｂは、結合または非存在、場合により置換されたカルボシクリル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたアリール、または場合により置換されたヘテロアリールを表し；
    Ｒ２は非存在であるか、または：
    Figure 2022543231000141
    Figure 2022543231000142
     を表し、
    アステリスク（＊）はＢへの結合点を表し、くねった線は
    Figure 2022543231000143
     への結合点を表し；
    Ｌ３は、結合または非存在または場合により置換されたＣ１～４炭化水素鎖であり、場合により炭化水素鎖の１つまたは複数の炭素単位は、独立に、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲＬ３ａ、－ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ－、－ＳＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ－、－ＯＣ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＮＲＬ３ａＣ（＝Ｓ）－、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＬ３ａ－、トランス－ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ－、シス－ＣＲＬ３ｂ＝ＣＲＬ３ｂ－、－Ｃ－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）Ｏ－、－ＯＳ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）ＮＲＬ３ａ－、－ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ－、－ＯＳ（＝Ｏ）２－、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＬ３ａ－、または－ＮＲＬ３ａＳ（＝Ｏ）２－で置き換えられており、ＲＬ３ａは、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～６アルキル、または窒素保護基であり、ＲＬ３ｂの各出現は、独立に、水素、ハロゲン、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたカルボシクリル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたアリール、もしくは場合により置換されたヘテロアリールである、または２つのＲＬ３ｂ基が、これらが結合している原子と一緒になって、場合により置換された炭素環式環もしくは場合により置換された複素環式環を形成し；
    Ｌ４は、結合または場合により置換された分岐もしくは非分岐Ｃ１～６炭化水素鎖であり；
    ＲＥＩ、ＲＥ２、およびＲＥ３の各々は、独立に、水素、ハロゲン、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたカルボシクリル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリール、－ＣＮ、－ＣＨ２ＯＲＥＥ、－ＣＨ２Ｎ（ＲＥＥ）２、－ＣＨ２ＳＲＥＥ、－ＯＲＥＥ、－Ｎ（ＲＥＥ）２、－Ｓｉ（ＲＥＥ）３、および－ＳＲＥＥであり、ＲＥＥの各出現は、独立に、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたアルコキシ、場合により置換されたアルケニル、場合により置換されたアルキニル、場合により置換されたカルボシクリル、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたアリール、もしくは場合により置換されたヘテロアリールである、または２つのＲＥＥ基が、これらが結合している原子と一緒になって、場合により置換された複素環式環を形成する；あるいはＲＥ１およびＲＥ３、またはＲＥ２およびＲＥ３、またはＲＥ１およびＲＥ２が、これらが結合している原子と一緒になって、場合により置換された炭素環式環または場合により置換された複素環式環を形成し；
    ＲＥ４は脱離基であり；
    ＲＥ３はハロゲンであり；
    ＲＥ６は、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～６アルキル、または窒素保護基であり；
    Ｙの各例は、独立に、Ｏ、ＳまたはＮＲＥ７であり、ＲＥ７は、水素、置換もしくは非置換Ｃ１～６アルキル、または窒素保護基であり；
    ａは１または２であり；
    ｚの各例は、独立に０、１、２、３、４、５または６である）
    によって表される構造を有する、二重特異性化合物。
  2. Ｒ１が
    Figure 2022543231000144
     であり、
    Ｒ１’およびＲ１’’の各々は、独立に、水素、場合により置換されたＣ１～Ｃ６アルキル、または窒素保護基であり、
    Ｒ１ａは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、または場合により置換されたアリールであり、 Ｒ２ａは、水素、－ＯＲ１Ｎまたは－ＮＲ１ＮＲ２Ｎであり、Ｒ１ＮおよびＲ２Ｎの各々は、独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、または窒素に結合している場合は窒素保護基、または酸素原子に結合している場合は酸素保護基である、請求項１に記載の二重特異性化合物。
  3. Ｒ１’’が、水素、Ｂｎ、ＢＯＣ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチルまたはＴｓである、請求項２に記載の二重特異性化合物。
  4. Ｒ１が
    Figure 2022543231000145
     である、請求項２に記載の二重特異性化合物。
  5. Ｒ１が
    Figure 2022543231000146
     である、請求項４に記載の二重特異性化合物。
  6. Ｒ１ａが、水素、メチル、エチル、プロピルまたはフェニルである、請求項２に記載の二重特異性化合物。
  7. Ｒ１が
    Figure 2022543231000147
    Figure 2022543231000148
     である、請求項１に記載の二重特異性化合物。
  8. Ｒ２が結合、
    Figure 2022543231000149
     である、請求項１に記載の二重特異性化合物。
  9. Ｒ３およびＲ４が、独立に、メチル、イソプロピルまたはフェニルである、またはＲ３およびＲ４が、これらが結合している原子と一緒になって、場合により置換されたＣ３～Ｃ６カルボシクリル環を形成する、請求項１に記載の二重特異性化合物。
  10. Ｒ３とＲ４の両方がメチルである、請求項１に記載の二重特異性化合物。
  11. Ｒ５が水素またはメチルである、請求項１に記載の二重特異性化合物。
  12. Ａが６員カルボシクリルまたは６員ヘテロシクリルである、請求項１に記載の二重特異性化合物。
  13. Ｂが結合、６員カルボシクリルまたは６員ヘテロシクリルである、請求項１に記載の二重特異性化合物。
  14. Ｌ１がＮＨまたは－ＮＨＣ（Ｏ）－である、請求項１に記載の二重特異性化合物。
  15. Ｌ２が結合、ＮＨまたは－ＮＨＣ（Ｏ）－である、請求項１に記載の二重特異性化合物。
  16. Ｌ１がＮＨまたは－ＮＨＣ（Ｏ）－であり、Ｒ３およびＲ４がメチルであり、Ｒ５がＨであり、式（Ｉ－１ａ）および（Ｉ－１ｂ）：
    Figure 2022543231000150
     またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体のいずれか１つによって表される構造を有する、請求項１に記載の二重特異性化合物。
  17. Ａが６員カルボシクリルであり、Ｒ３およびＲ４がメチルであり、Ｒ５がＨであり、式（Ｉ－２ａ）～（Ｉ－２ｆ）：
    Figure 2022543231000151
    Figure 2022543231000152
     またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体のいずれか１つによって表される構造を有する、請求項１に記載の二重特異性化合物。
  18. Ｌ１がＮＨまたは－ＮＨＣ（Ｏ）－であり、Ｒ１が
    Figure 2022543231000153
     であり、Ｒ３およびＲ４がメチルであり、Ｒ５がＨであり、式（Ｉ－３ａ）～（Ｉ－３ｄ）：
    Figure 2022543231000154
    Figure 2022543231000155
     またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体のいずれか１つによって表される構造を有する、請求項１に記載の二重特異性化合物。
  19. Ａが６員カルボシクリルであり、Ｒ１が
    Figure 2022543231000156
     であり、Ｒ３およびＲ４がメチルであり、Ｒ５がＨであり、式（Ｉ－４ａ）～（Ｉ－４ｌ）：
    Figure 2022543231000157
    Figure 2022543231000158
    Figure 2022543231000159
    Figure 2022543231000160
    Figure 2022543231000161
     またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体のいずれか１つによって表される構造を有する、請求項１に記載の二重特異性化合物。
  20. Ｌ１がＮＨまたは－ＮＨＣ（Ｏ）－であり、Ｒ１が
    Figure 2022543231000162
     であり、Ｒ３およびＲ４がメチルであり、Ｒ５がＨであり、式（Ｉ－５ａ）～（Ｉ－５ｄ）：
    Figure 2022543231000163
    Figure 2022543231000164
     またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体のいずれか１つによって表される構造を有する、請求項１に記載の二重特異性化合物。
  21. Ｒ１が
    Figure 2022543231000165
     であり、Ｒ３およびＲ４がメチルであり、Ｒ５がＨであり、式（Ｉ－６ａ）～（Ｉ－６ｌ）：
    Figure 2022543231000166
    Figure 2022543231000167
    Figure 2022543231000168
    Figure 2022543231000169
    Figure 2022543231000170
     またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体のいずれか１つによって表される構造を有する、請求項１に記載の二重特異性化合物。
  22. 式（Ｉ－７）～（Ｉ－５７）：
    Figure 2022543231000171
    Figure 2022543231000172
    Figure 2022543231000173
    Figure 2022543231000174
    Figure 2022543231000175
    Figure 2022543231000176
    Figure 2022543231000177
    Figure 2022543231000178
    Figure 2022543231000179
    Figure 2022543231000180
    Figure 2022543231000181
    Figure 2022543231000182
    Figure 2022543231000183
     またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体のいずれか１つによって表される構造を有する、請求項１に記載の二重特異性化合物。
  23. Ｌ１が－ＮＨＣ（Ｏ）－であり、Ａが６員カルボシクリルであり、Ｂ、Ｌ２およびＲ２の各々が結合または非存在であり、Ｒ１が
    Figure 2022543231000184
     であり、Ｒ３とＲ４の両方がメチルであり、式（Ｉ－５８）：
    Figure 2022543231000185
     またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体によって表される構造を有する、請求項１に記載の二重特異性化合物。
  24. Ｒ５がＨである、請求項２３に記載の二重特異性化合物。
  25. 前記リンカーが、構造（Ｌ１１）～（Ｌ２３）：
    Figure 2022543231000186
    Figure 2022543231000187
     のいずれか１つによって表される、請求項１～２４のいずれか一項に記載の二重特異性化合物。
  26. 式（Ｉ－５９）～（Ｉ－７１）：
    Figure 2022543231000188
    Figure 2022543231000189
    Figure 2022543231000190
     またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体のいずれか１つによって表される、請求項１に記載の二重特異性化合物。
  27. 前記デグロンが、セレブロンであるＥ３ユビキチンリガーゼに結合する、請求項１～２６のいずれか一項に記載の二重特異性化合物。
  28. 前記デグロンが、構造（Ｄ１－ａ）～（Ｄ１－ｈ）：
    Figure 2022543231000191
     のいずれか１つによって表される、請求項２７に記載の二重特異性化合物。
  29. 式（Ｉ－７２ａ）～（Ｉ－７２ｈ）：
    Figure 2022543231000192
    Figure 2022543231000193
    Figure 2022543231000194
     またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体のいずれか１つによって表される、請求項１に記載の二重特異性化合物。
  30. 前記デグロンが、フォンヒッペルリンダウ腫瘍抑制因子であるＥ３ユビキチンリガーゼに結合する、請求項１～２６のいずれか一項に記載の二重特異性化合物。
  31. 前記デグロンが、構造（Ｄ２－ａ）～（Ｄ２－ｅ）：
    Figure 2022543231000195
    Figure 2022543231000196
     ここで、Ｙ’は結合、Ｎ、ＯまたはＣであり；
    Figure 2022543231000197
     ここで、ＺはＣ５～Ｃ６炭素環式基またはＣ５～Ｃ６複素環式基であり；および
    Figure 2022543231000198
     のいずれか１つによって表される、請求項３０に記載の二重特異性化合物。
  32. Ｚが
    Figure 2022543231000199
     である、請求項３１に記載の二重特異性化合物。
  33. 式（Ｉ－７３ａ）～（Ｉ－７３ｅ）：
    Figure 2022543231000200
    Figure 2022543231000201
     （Ｙ’は結合、Ｎ、ＯまたはＣであり；ＺはＣ５～Ｃ６炭素環式基または複素環式基である）、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体のいずれか１つによって表される、請求項１に記載の二重特異性化合物。
  34. 構造（１）～（２６）：
    Figure 2022543231000202
    Figure 2022543231000203
    Figure 2022543231000204
    Figure 2022543231000205
    Figure 2022543231000206
    Figure 2022543231000207
    Figure 2022543231000208
    Figure 2022543231000209
    Figure 2022543231000210
     またはその薬学的に許容される塩および立体異性体のいずれか１つによって表される、請求項１に記載の二重特異性化合物。
  35. 治療上有効量の請求項１～３４のいずれか一項に記載の二重特異性化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
  36. 異常なＣＤＫ７活性によって媒介される疾患または障害を治療する方法であって、治療上有効量の請求項１～３４のいずれか一項に記載の二重特異性化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を、それを必要とする患者に投与するステップを含む方法。
  37. 前記疾患が、がんである、請求項３６に記載の方法。
  38. 前記がんが固形腫瘍である、請求項３７に記載の方法。
  39. 前記固形腫瘍が、乳がん、脳がん、肺がん、結腸直腸がん、神経芽細胞腫、または骨肉腫である、請求項３８に記載の方法。
  40. 前記がんが血液がんである、請求項３７に記載の方法。
  41. 前記血液がんが、白血病、リンパ腫または多発性骨髄腫である、請求項４０に記載の方法。
  42. 前記疾患が自己免疫疾患である、請求項３６に記載の方法。
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