JP2024517789A - グルコセレブロシダーゼ活性の小分子モジュレータ及びその使用 - Google Patents

グルコセレブロシダーゼ活性の小分子モジュレータ及びその使用 Download PDF

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ジェン，ジェンビン
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Abstract

活性が神経疾患及び障害（例えば、ゴーシェ病、パーキンソン病）に関連する酵素である、グルコセレブロシダーゼ（ＧＣａｓｅ）を調節する化合物が本明細書で提供される。本明細書に記載の化合物及び／又は組成物を投与することによって、化合物を含む医薬組成物及びキット、並びに対象の化合物でＧＣａｓｅ関連疾患及び障害（例えば、ゴーシェ病、パーキンソン病）を治療する方法も提供される。

Description

関連出願
本出願は、２０２１年４月３０日に出願された米国仮出願第６３／１８２，７３４号の３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）に基づく優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
グルコセレブロシダーゼ（ＥＣ３．２．１．４５）は、β－グルコセレブロシダーゼ、β－グルコシダーゼ、Ｄ－グルコシル－Ｎ－アシルスフィンゴシングルコヒドロラーゼ、又はＧＣａｓｅとも呼ばれ、グルコシルセラミダーゼ活性を有する酵素である。グルコセレブロシダーゼは、糖脂質代謝の中間体である化学グルコセレブロシドのβ－グルコシド結合を切断するために必要である。グルコセレブロシダーゼはリソソームに局在し、グルコセレブロシダーゼ（ＧＢＡ１）の遺伝子の機能障害突然変異は、リソソームへの脂質の異常な蓄積に関連する。
ＧＢＡ１の変異によって引き起こされる遺伝病には、ゴーシェ病及びパーキンソン病等の神経変性疾患が含まれる。１型ゴーシェ病等の疾患の現在の治療は、２週間毎に投与される酵素補充療法（ＥＲＴ）に限定されている。ＥＲＴは非常に高価であり、神経原性型のゴーシェ病には効果的ではない。Ｇｃａｓｅを活性化するための小分子化合物を発見し、使用するための努力は、限られた成功しか収めていない。したがって、Ｇｃａｓｅを有効に活性化し、神経変性疾患（例えば、ゴーシェ病及びパーキンソン病）の治療に有用な新規化合物が必要とされている。
本開示は、ＧＣａｓｅのモジュレータである化合物を提供する。これらの化合物は、ＧＣａｓｅ活性に関連する疾患（例えば、ゴーシェ病及びパーキンソン病等の神経変性疾患）を処置するための新規な組成物及び方法を提供する。
一態様では、式（Ｉ）：
Figure 2024517789000001
 の化合物並びにその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体又はプロドラッグが提供され、
式中、Ｒ１は、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換アリールであり、
Ａ１は
Figure 2024517789000002
 であり、
Ｌは、結合又は－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
Ａは、
Figure 2024517789000003
 であり、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、又はＲ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールを形成し、
各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキルであるか、又は同じ炭素上のＲ４の２つの場合は、その炭素と共にカルボニルを形成し、
ｍは、０、１、２、３又は４である。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）、（Ｉ－ｆ）、（Ｉ－ｇ）、（Ｉ－ｈ）、（Ｉ－ｉ）、（Ｉ－ｊ）、（Ｉ－ｋ）、（Ｉ－ｌ）、（Ｉ－ｍ）、（Ｉ－ｎ）、（Ｉ－ｏ）又は（Ｉ－ｐ）：
Figure 2024517789000004
Figure 2024517789000005
の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
式（Ｉ）の例示的な化合物には、それだけに限らないが、以下
Figure 2024517789000006
Figure 2024517789000007
及びその薬学的に許容される塩が含まれる。
別の態様では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び場合により薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
別の態様では、疾患又は障害を治療することを必要とする対象の疾患又は障害を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法が提供される。
特定の実施形態では、疾患又は障害はグルコセレブロシダーゼ活性に関連する。特定の実施形態では、疾患又は障害は、神経疾患又は障害である。特定の実施形態では、神経疾患又は障害は、パーキンソン病又はゴーシェ病である。
別の態様では、グルコセレブロシダーゼを活性化する方法であって、グルコセレブロシダーゼを有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物と共に対象に接触させることを含む方法が提供される。
別の態様では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を含む、キットが提供される。特定の実施形態では、キットは、投与（例えば、ヒト投与）のための説明書を更に含む。
本発明の特定の実施形態の詳細は、以下に記載されるように、特定の実施形態の詳細な説明に記載される。本発明の他の特徴、目的、及び利点は、定義、実施例、及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。
定義
化学的定義
特定の官能基及び化学用語の定義を以下により詳細に記載する。化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄ．，ｉｎｓｉｄｅ ｃｏｖｅｒ，に従って同定され、特定の官能基は、一般に、そこに記載されるように定義される。更に、有機化学の一般原理、並びに特定の官能性部分及び反応性は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９；Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９；及びＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載される。
本明細書に記載される化合物は、１つ又は複数の不斉中心を含むことができ、したがって、様々な立体異性体形態、例えばエナンチオマー及び／又はジアステレオマーで存在することができる。例えば、本明細書に記載の化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー又は幾何異性体の形態であってもよく、又はラセミ混合物及び１つ以上の立体異性体が濃縮された混合物を含む立体異性体の混合物の形態であってもよい。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）並びにキラル塩の形成及び結晶化を含む当業者に公知の方法によって混合物から単離することができ、又は好ましい異性体は、不斉合成によって調製することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；及びＷｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．，Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ １９７２）を参照されたい。本発明は更に、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体としての化合物、及び代替的には様々な異性体の混合物としての化合物を包含する。
式中、
Figure 2024517789000008
 は、それに直接結合した部分の立体化学が特定されていない単結合であり、
Figure 2024517789000009
 は存在しないか又は単結合であり、
Figure 2024517789000010
 は単結合又は二重結合である。
特に明記しない限り、本明細書に示される構造はまた、１つ以上の同位体濃縮原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、重水素若しくはトリチウムによる水素の置換、１８Ｆによる１９Ｆの置換、又は１３Ｃ若しくは１４Ｃによる１２Ｃの置換を除いて本構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。そのような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツール又はプローブとして有用である。
値の範囲が列挙されている場合、その範囲内の各値及び部分範囲を包含することが意図されている。例えば、「Ｃ１～６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１～６、Ｃ１～５、Ｃ１～４、Ｃ１－３、Ｃ１～２、Ｃ２～６、Ｃ２～５、Ｃ２～４、Ｃ２～３、Ｃ３～６、Ｃ３～５、Ｃ３～４、Ｃ４～６、Ｃ４～５、及びＣ５～６アルキルを包含することが意図される。
「脂肪族」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、及び炭素環式基を指す。同様に、「ヘテロ脂肪族」という用語は、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル及び複素環基を指す。
「アルキル」という用語は、１～１０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐飽和炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ１～１０アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～９個の炭素原子を有する（「Ｃ１～９アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～８個の炭素原子を有する（「Ｃ１～８アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～７個の炭素原子を有する（「Ｃ１～７アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～６個の炭素原子を有する（「Ｃ１～６アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～５個の炭素原子を有する（「Ｃ１～５アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～４個の炭素原子を有する（「Ｃ１～４アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～３個の炭素原子を有する（「Ｃ１～３アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～２個の炭素原子を有する（「Ｃ１～２アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ２～６アルキル」）。Ｃ１～６アルキル基の例としては、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、プロピル（Ｃ３）（例えば、ｎ－プロピル、イソプロピル）、ブチル（Ｃ４）（例えば、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル）、ペンチル（Ｃ５）（例えば、ｎ－ペンチル、３－ペンタニル、アミル、ネオペンチル、３－メチル－２－ブタニル、第三級アミル）及びヘキシル（Ｃ６）（例えば、ｎ－ヘキシル）が挙げられる。アルキル基の更なる例としては、ｎ－ヘプチル（Ｃ７）、ｎ－オクチル（Ｃ８）等が挙げられる。別段特定されない限り、アルキル基の各実例は、独立して、非置換である（「非置換アルキル」）か、又は１つ若しくは複数の置換基（例えば、Ｆ等のハロゲン）で置換される（「置換アルキル」）。特定の実施形態では、アルキル基は、非置換Ｃ１～１０アルキル（例えば、非置換Ｃ１～６アルキル、例えば、－ＣＨ３（Ｍｅ）、非置換エチル（Ｅｔ）、非置換プロピル（Ｐｒ、例えば、非置換ｎ－プロピル（ｎ－Ｐｒ）、非置換イソプロピル（ｉ－Ｐｒ））、非置換ブチル（Ｂｕ、例えば、非置換ｎ－ブチル（ｎ－Ｂｕ）、非置換ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－Ｂｕ又はｔ－Ｂｕ）、非置換ｓｅｃ－ブチル（ｓｅｃ－Ｂｕ）、非置換イソブチル（ｉ－Ｂｕ））である。特定の実施形態では、アルキル基は、置換Ｃ１～１０アルキル（例えば置換Ｃ１～６アルキル、例えば－ＣＦ３、Ｂｎ）である。
「ハロアルキル」という用語は、水素原子の１個又は複数が独立してハロゲン、例えばフルオロ、ブロモ、クロロ、又はヨードで置き換えられている置換アルキル基である。いくつかの実施形態では、ハロアルキル部分は、１～８個の炭素原子を有する（「Ｃ１～８ハロアルキル」）。いくつかの実施形態では、ハロアルキル部分は、１～６個の炭素原子を有する（「Ｃ１～６ハロアルキル」）。いくつかの実施形態では、ハロアルキル部分は、１～４個の炭素原子を有する（「Ｃ１～４ハロアルキル」）。いくつかの実施形態では、ハロアルキル部分は、１～３個の炭素原子を有する（「Ｃ１～３ハロアルキル」）。いくつかの実施形態では、ハロアルキル部分は、１～２個の炭素原子を有する（「Ｃ１～２ハロアルキル」）。ハロアルキル基の例としては、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、－ＣＣｌ３、－ＣＦＣｌ２、－ＣＦ２Ｃｌ等が挙げられる。
「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるアルキル基を指す。いくつかの実施形態では、アルコキシ部分は、１～８個の炭素原子を有する（「Ｃ１～８アルコキシ」）。いくつかの実施形態では、アルコキシ部分は、１～６個の炭素原子を有する（「Ｃ１～６アルコキシ」）。いくつかの実施形態では、アルコキシ部分は、１～４個の炭素原子を有する（「Ｃ１～４アルコキシ」）。いくつかの実施形態では、アルコキシ部分は、１～３個の炭素原子を有する（「Ｃ１～３アルコキシ」）。いくつかの実施形態では、アルコキシ部分は、１～２個の炭素原子を有する（「Ｃ１～２アルコキシ」）。アルコキシの代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２－プロポキシ、ブトキシ及びｔｅｒｔ－ブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルコキシアルキル」という用語は、水素原子の１個又は複数が本明細書で定義されるアルコキシ基によって独立して置き換えられている置換アルキル基である。いくつかの実施形態では、アルコキシアルキル部分は、１～８個の炭素原子を有する（「Ｃ１～８アルコキシアルキル」）。いくつかの実施形態では、アルコキシアルキル部分は、１～６個の炭素原子を有する（「Ｃ１～６アルコキシアルキル」）。いくつかの実施形態では、アルコキシアルキル部分は、１～４個の炭素原子を有する（「Ｃ１～４アルコキシアルキル」）。いくつかの実施形態では、アルコキシアルキル部分は、１～３個の炭素原子を有する（「Ｃ１～３アルコキシアルキル」）。いくつかの実施形態では、アルコキシアルキル部分は、１～２個の炭素原子を有する（「Ｃ１～２アルコキシアルキル」）。
「ヘテロアルキル」という用語は、（すなわち、隣接する炭素原子の間に挿入される）内に酸素、窒素、又は硫黄から選択される、及び／又は親鎖の１つ以上の末端位置に配置された少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、１、２、３又は４個のヘテロ原子）を更に含むアルキル基を指す。特定の実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１～２０個の炭素原子及び１個以上のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１～２０アルキル」）を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１～１８個の炭素原子及び１個以上のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１～１８アルキル」）である。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１～１６個の炭素原子及び１個以上のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１～１６アルキル」）である。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１～１４個の炭素原子及び１個以上のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１－１４アルキル」）である。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１～１２個の炭素原子及び１個以上のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１～１２アルキル」）である。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１～１０個の炭素原子及び１個以上のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１～１０アルキル」）である。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１～８個の炭素原子及び１個以上のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１～８アルキル」）である。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１～６個の炭素原子及び１個以上のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１～６アルキル」）である。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１～４個の炭素原子及び１又は２個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１～４アルキル」）である。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１～３個の炭素原子及び１個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１－３アルキル」）である。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１～２個の炭素原子及び１個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１～２アルキル」）である。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、１個の炭素原子及び１個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１アルキル」）である。いくつかの実施形態では、本明細書で定義されるヘテロアルキル基は、親鎖内に１個以上のヘテロ原子及び少なくとも１個の不飽和炭素を有する部分不飽和基、例えばカルボニル基である。例えば、ヘテロアルキル基は、１つ以上の炭素原子が不飽和カルボニル基であるように、その親鎖にアミド又はエステル官能基を含み得る。別段特定されない限り、ヘテロアルキル基の各実例は、独立して、非置換である（「非置換ヘテロアルキル」）か、又は１つ若しくはそれを超える置換基で置換される（「置換ヘテロアルキル」）。特定の実施形態では、ヘテロアルキル基は、非置換ヘテロＣ１～２０アルキルである。特定の実施形態では、ヘテロアルキル基は、非置換ヘテロＣ１～１０アルキルである。特定の実施形態では、ヘテロアルキル基は、置換ヘテロＣ１～２０アルキルである。特定の実施形態では、ヘテロアルキル基は、非置換ヘテロＣ１～１０アルキルである。
用語「アルケニル」は、２～１０個の炭素原子及び１つ以上の炭素－炭素二重結合（例えば、１、２、３又は４個の二重結合）を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素基のラジカルを指す。一部の実施形態では、アルケニル基は２～９個の炭素原子を有する（「Ｃ２～９アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は２～８個の炭素原子を有する（「Ｃ２～８アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は２～７個の炭素原子を有する（「Ｃ２～７アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ２～６アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は２～５個の炭素原子を有する（「Ｃ２～５アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は２～４個の炭素原子を有する（「Ｃ２～４アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は２～３個の炭素原子を有する（「Ｃ２～３アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１つ以上の炭素－炭素二重結合は、内部（例えば、２－ブテニル）又は末端（例えば、１－ブテニル）であり得る。Ｃ２～４アルケニル基の例としては、エテニル（Ｃ２）、１－プロペニル（Ｃ３）、２－プロペニル（Ｃ３）、１－ブテニル（Ｃ４）、２－ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）等が挙げられる。Ｃ２～６アルケニル基の例としては、上述のＣ２～４アルケニル基、並びにペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）等が挙げられる。アルケニルの更なる例としては、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）等が挙げられる。別段特定されない限り、アルケニル基の各実例は、独立して、非置換である（「非置換アルケニル」）か、又は１つ若しくはそれを超える置換基で置換される（「置換アルケニル」）。特定の実施形態では、アルケニル基は、非置換Ｃ２～１０アルケニルである。特定の実施形態では、アルケニル基は、置換Ｃ２～１０アルケニルである。アルケニル基において、立体化学が特定されないＣ＝Ｃ二重結合（例えば、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ３又は
Figure 2024517789000011
 ）は、（Ｅ）－又は（Ｚ）－二重結合であってもよい。
「ヘテロアルケニル」という用語は、（すなわち、隣接する炭素原子の間に挿入される）内に酸素、窒素、又は硫黄から選択される、及び／又は親鎖の１つ以上の末端位置に配置された少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、１、２、３又は４個のヘテロ原子）を更に含むアルケニル基を指す。特定の実施形態では、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に２～１０個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、及び１つ以上のヘテロ原子を有する基（「ヘテロＣ２～１０アルケニル」）を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に２～９個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、及び１個以上のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２～９アルケニル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に２～８個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、及び１個以上のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２～８アルケニル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に２～７個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、及び１個以上のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２～７アルケニル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に２～６個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、及び１個以上のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２～６アルケニル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に２～５個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、及び１又は２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２～５アルケニル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に２～４個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、及び１又は２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２～４アルケニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に２～３個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合及び１個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２～３アルケニル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に２～６個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、及び１又は２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２～６アルケニル」）。別段特定されない限り、ヘテロアルケニル基の各実例は、独立して、非置換である（「非置換ヘテロアルケニル」）か、又は１つ若しくはそれを超える置換基で置換される（「置換ヘテロアルケニル」）。特定の実施形態では、ヘテロアルケニル基は、非置換ヘテロＣ２～１０アルケニルである。特定の実施形態では、ヘテロアルケニル基は、置換ヘテロＣ２～１０アルケニルである。
用語「アルキニル」は、２～１０個の炭素原子及び１つ以上の炭素－炭素三重結合（例えば、１、２、３又は４個の三重結合）を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ２～１０アルキニル」）。一部の実施形態では、アルキニル基は２～９個の炭素原子を有する（「Ｃ２～９アルキニル」）。一部の実施形態では、アルキニル基は２～８個の炭素原子を有する（「Ｃ２～８アルキニル」）。一部の実施形態では、アルキニル基は２～７個の炭素原子を有する（「Ｃ２～７アルキニル」）。一部の実施形態では、アルキニル基は２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ２～６アルキニル」）。一部の実施形態では、アルキニル基は２～５個の炭素原子を有する（「Ｃ２～５アルキニル」）。一部の実施形態では、アルキニル基は２～４個の炭素原子を有する（「Ｃ２～４アルキニル」）。一部の実施形態では、アルキニル基は２～３個の炭素原子を有する（「Ｃ２～３アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１つ以上の炭素－炭素三重結合は、内部（例えば、２－ブチニル）又は末端（例えば、１－ブチニル）であり得る。Ｃ２～４アルキニル基の例としては、エチニル（Ｃ２）、１－プロピニル（Ｃ３）、２－プロピニル（Ｃ３）、１－ブチニル（Ｃ４）、２－ブチニル（Ｃ４）等が挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ２～６アルケニル基の例としては、上述のＣ２～４アルキニル基、並びにペンチニル（Ｃ５）及びヘキシニル（Ｃ６）等が挙げられる。アルキニルの更なる例としては、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）等が挙げられる。別段特定されない限り、アルキニル基の各実例は、独立して、非置換である（「非置換アルキニル」）か、又は１つ若しくはそれを超える置換基で置換される（「置換アルキニル」）。特定の実施形態では、アルキニル基は、非置換Ｃ２～１０アルキニルである。特定の実施形態では、アルキニル基は、置換Ｃ２～１０アルキニルである。
「ヘテロアルキニル」という用語は、（すなわち、隣接する炭素原子の間に挿入される）内に酸素、窒素、又は硫黄から選択される、及び／又は親鎖の１つ以上の末端位置に配置された少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、１、２、３又は４個のヘテロ原子）を更に含むアルキニル基を指す。特定の実施形態では、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に２～１０個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合、及び１つ以上のヘテロ原子を有する基を指す（「ヘテロＣ２～１０アルキニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に２～９個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合及び１個以上のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２～９アルキニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に２～８個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合及び１個以上のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２～８アルキニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に２～７個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合及び１個以上のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２～７アルキニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に２～６個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合及び１個以上のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２～６アルキニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に２～５個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合及び１又は２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２～５アルキニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に２～４個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合及び１又は２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２～４アルキニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に２～３個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合及び１個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２～３アルキニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に２～６個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合及び１又は２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２～６アルキニル」）。別段特定されない限り、ヘテロアルキニル基の各実例は、独立して、非置換である（「非置換ヘテロアルキニル」）か、又は１つ若しくはそれを超える置換基で置換される（「置換ヘテロアルキニル」）。特定の実施形態では、ヘテロアルキニル基は、非置換ヘテロＣ２～１０アルキニルである。特定の実施形態では、ヘテロアルキニル基は、置換ヘテロＣ２～１０アルキニルである。
「カルボシクリル」又は「炭素環式」という用語は、非芳香族環系に３～１４個の環炭素原子（「Ｃ３～１４カルボシクリル」）及び０個のヘテロ原子を有する非芳香族環状炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、３～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～１０カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、３～８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～８カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、３～７個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～７カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、３～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、４～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ４～６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、５～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５～６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、５～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５～１０カルボシクリル」）。例示的なＣ３～６カルボシクリル基としては、限定されないが、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）等が挙げられる。例示的なＣ３～８カルボシクリル基としては、限定されないが、上述のＣ３～６カルボシクリル基、並びにシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）等が挙げられる。例示的なＣ３～１０カルボシクリル基としては、限定されないが、上述のＣ３～８カルボシクリル基、並びにシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ－１Ｈ－インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）等が挙げられる。前述の例が示すように、特定の実施形態では、カルボシクリル基は、単環式（「単環式カルボシクリル」）又は多環式（例えば、二環系（「二環式カルボシクリル」）又は三環系（「三環式カルボシクリル」）等の縮合、架橋又はスピロ環系を含む）のいずれかであり、飽和であり得るか、又は１つ以上の炭素－炭素二重結合若しくは三重結合を含み得る。「カルボシクリル」はまた、上記で定義されたようなカルボシクリル環が１つ又は複数のアリール基又はヘテロアリール基と縮合しており、結合点がカルボシクリル環上にあり、そのような場合、炭素の数は、炭素環系の炭素の数を指定し続ける環系を含む。別段特定されない限り、カルボシクリル基の各実例は、独立して、非置換である（「非置換カルボシクリル」）か、又は１つ若しくはそれを超える置換基で置換される（「置換カルボシクリル」）。特定の実施形態では、カルボシクリル基は、非置換Ｃ３－１４カルボシクリルである。特定の実施形態では、カルボシクリル基は、置換Ｃ３－１４カルボシクリルである。
いくつかの実施形態では、「カルボシクリル」は、３～１４個の環炭素原子を有する単環式飽和カルボシクリル基である（「Ｃ３－１４シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～１０シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３～８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～８シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、４～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ４～６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、５～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５～６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、５～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５～１０シクロアルキル」）。Ｃ５～６シクロアルキル基の例としては、シクロペンチル（Ｃ５）及びシクロヘキシル（Ｃ５）が挙げられる。Ｃ３～６シクロアルキル基の例としては、上述のＣ５～６シクロアルキル基並びにシクロプロピル（Ｃ３）及びシクロブチル（Ｃ４）が挙げられる。Ｃ３～８シクロアルキル基の例としては、上述のＣ３～６シクロアルキル基並びにシクロヘプチル（Ｃ７）及びシクロオクチル（Ｃ８）が挙げられる。別段特定されない限り、シクロアルキル基の各実例は、独立して、非置換である（「非置換シクロアルキル」）か、又は１つ若しくはそれを超える置換基で置換される（「置換シクロアルキル」）。特定の実施形態では、シクロアルキル基は、非置換Ｃ３－１４シクロアルキルである。特定の実施形態では、シクロアルキル基は、置換Ｃ３－１４シクロアルキルである。
「ヘテロシクリル」又は「複素環式」という用語は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する３～１４員の非芳香族環系のラジカルを指し、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される（「３～１４員ヘテロシクリル」）。１個以上の窒素原子を含むヘテロシクリル基では、結合点は、原子価が許す限り、炭素原子又は窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）又は多環式（例えば、縮合、架橋又はスピロ環系、例えば二環系（「二環式ヘテロシクリル」）又は三環系（「三環式ヘテロシクリル」））のいずれかであり得、飽和であり得るか、又は１つ以上の炭素－炭素二重結合若しくは三重結合を含み得る。ヘテロシクリル多環系は、一方又は両方の環に１個以上のヘテロ原子を含むことができる。「ヘテロシクリル」はまた、上で定義したヘテロシクリル環が１つ以上のカルボシクリル基と縮合しており、結合点がカルボシクリル又はヘテロシクリル環のいずれかである環系、又は上で定義したヘテロシクリル環が１つ以上のアリール又はヘテロアリール基と縮合しており、結合点がヘテロシクリル環上にあり、そのような場合、環員の数は、ヘテロシクリル環系の環員の数を指定し続ける環系を含む。別段特定されない限り、ヘテロシクリルの各実例は、独立して、非置換である（「非置換ヘテロシクリル」）か、又は１つ若しくはそれを超える置換基で置換される（「置換ヘテロシクリル」）。特定の実施形態では、ヘテロシクリル基は、非置換３～１４員ヘテロシクリルである。特定の実施形態では、ヘテロシクリル基は、置換３～１４員ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する５～１０員の非芳香族環系であり、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される（「５～１０員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する５～８員の非芳香族環系であり、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される（「５～８員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する５～６員の非芳香族環系であり、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される（「５～６員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
１個のヘテロ原子を含有する例示的な３員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、アジリジニル、オキシラニル及びチイラニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な４員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、アゼチジニル、オキセタニル及びチエタニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル及びピロリル－２，５－ジオンが挙げられる。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、ジオキソラニル、オキサチオラニル及びジチオラニルが挙げられる。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル及びチアジアゾリニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル及びチアニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル及びジオキサニルが挙げられる。３個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、トリアジニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な７員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、アゼパニル、オキセパニル及びチエパニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な８員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、アゾカニル、オキセカニル及びチオカニルが挙げられる。例示的な二環式ヘテロシクリル基としては、限定されないが、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロ－ベンゾ－チエニル、テトラヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロイソクロメニル、デカヒドロナフチリジニル、デカヒドロ－１，８－ナフチリジニル、オクタヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール、インドリニル、フタルイミジル、ナフタルイミジル、クロマニル、クロメニル、１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、１，４，５，７－テトラヒドロ－ピラノ［３，４－ｂ］ピロリル、５，６－ジヒドロ－４Ｈ－フロ［３，２－ｂ］ピロリル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－フロ－［３，２－ｂ］ピラニル、５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、２，３－ジヒドロフロ［２，３－ｂ］ピリジニル、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ－［２，３－ｂ］ピリジニル、４，５，６，７－テトラヒドロ－フロ［３，２－ｃ］ピリジニル、４，５，６，７－テトラヒドロ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニル等が挙げられる。
用語「アリール」は、６～１４個の環炭素原子及び芳香環系に提供される０個のヘテロ原子を有する単環式又は多環式（例えば、二環式又は三環式）４ｎ＋２芳香環系（例えば、サイクリックアレイ内で共有される６、１０、又は１４個のπ電子を有すること）のラジカル（「Ｃ６～１４アリール」）を指す。いくつかの実施形態では、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」；例えば、フェニル）。いくつかの実施形態では、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」；例えば、１－ナフチル及び２－ナフチル等のナフチル）。いくつかの実施形態では、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」；例えば、アントラシル）。「アリール」はまた、上で定義したアリール環が１つ以上のカルボシクリル基又はヘテロシクリル基と縮合し、ラジカル又は結合点がアリール環上にある環系を含み、そのような場合、炭素原子の数は、アリール環系の炭素原子の数を指定し続ける。別段特定されない限り、アリール基の各実例は、独立して、非置換である（「非置換アリール」）か、又は１つ若しくはそれを超える置換基で置換される（「置換アリール」）。特定の実施形態では、アリール基は、非置換Ｃ６～１４アリールである。特定の実施形態では、アリール基は、置換Ｃ６～１４アリールである。
「アリールアルキル」は、「アルキル」のサブセットであり、アリール基で置換されたアルキル基を指し、ここで、結合点はアルキル部分上にある。
「ヘテロアリール」という用語は、芳香族環系に環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子が提供され、各ヘテロ原子が独立して窒素、酸素及び硫黄から選択される、５～１４員の単環式又は多環式（例えば、二環式、三環式）４ｎ＋２芳香族環系（例えば、サイクリックアレイ内で共有される６、１０、又は１４個のπ電子を有すること）のラジカルを指す（「５～１４員ヘテロアリール」）。１個以上の窒素原子を含むヘテロアリール基では、結合点は、原子価が許す限り、炭素原子又は窒素原子であり得る。ヘテロアリール多環系は、一方又は両方の環に１個以上のヘテロ原子を含むことができる。「ヘテロアリール」は、上で定義したヘテロアリール環が１つ以上のカルボシクリル基又はヘテロシクリル基と縮合し、結合点がヘテロアリール環上にある環系を含み、そのような場合、環員の数は、ヘテロアリール環系の環員の数を指定し続ける。「ヘテロアリール」はまた、上で定義したヘテロアリール環が１つ以上のアリール基と縮合しており、結合点がアリール環又はヘテロアリール環のいずれかにあり、そのような場合、環員の数が縮合多環式（アリール／ヘテロアリール）環系の環員の数を示す環系を含む。１つの環がヘテロ原子を含まない多環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリル等）、結合点は、いずれかの環、すなわち、ヘテロ原子を有する環（例えば、２－インドリル）又はヘテロ原子を含まない環（例えば、５－インドリル）のいずれかに存在し得る。
いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香族環系に提供される環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する５～１０員の芳香族環系であり、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される（「５～１０員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香族環系に提供される環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する５～８員の芳香族環系であり、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される（「５～８員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香族環系に提供される環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する５～６員の芳香族環系であり、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される（「５～６員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。別段特定されない限り、ヘテロアリール基の各実例は、独立して、非置換である（「非置換ヘテロアリール」）か、又は１つ若しくはそれを超える置換基で置換される（「置換ヘテロアリール」）。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、非置換５～１４員ヘテロアリールである。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、置換５～１４員ヘテロアリールである。
１個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定されないが、ピロリル、フラニル及びチオフェニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定されないが、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル及びイソチアゾリルが挙げられる。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定されないが、トリアゾリル、オキサジアゾリル及びチアジアゾリルが挙げられる。４個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定されないが、テトラゾリルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基としては、限定されないが、ピリジニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基としては、限定されないが、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルが挙げられる。３個又は４個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基としては、限定されないが、それぞれトリアジニル及びテトラジニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロアリール基としては、限定されないが、アゼピニル、オキセピニル及びチエピニルが挙げられる。例示的な５，６－二環式ヘテロアリール基としては、限定されないが、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル及びプリニルが挙げられる。例示的な６，６－二環式ヘテロアリール基としては、限定されないが、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル及びキナゾリニルが挙げられる。例示的な三環式ヘテロアリール基としては、限定されないが、フェナントリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル及びフェナジニルが挙げられる。
「ヘテロアリールアルキル」は、「アルキル」のサブセットであり、ヘテロアリール基によって置換されたアルキル基を指し、ここで、結合点はアルキル部分上にある。
「不飽和結合」という用語は、二重結合又は三重結合を指す。
「不飽和」又は「部分不飽和」という用語は、少なくとも１つの二重結合又は三重結合を含む部分を指す。
「飽和」という用語は、二重結合又は三重結合を含まない部分、すなわち部分が単結合のみを含む部分を指す。
基に接尾辞「－エン」を付すことは、基が二価部分であることを示し、例えば、アルキレンはアルキルの二価部分であり、アルケニレンはアルケニルの二価部分であり、アルキニレンはアルキニルの二価部分であり、ヘテロアルキレンはヘテロアルキルの二価部分であり、ヘテロアルケニレンはヘテロアルケニルの二価部分であり、ヘテロアルキニレンはヘテロアルキニルの二価部分であり、カルボシクリレンはカルボシクリルの二価部分であり、ヘテロシクリレンはヘテロシクリルの二価部分であり、アリーレンはアリールの二価部分であり、ヘテロアリーレンはヘテロアリールの二価部分である。
基は、特に明記しない限り、任意選択的に置換される。「場合により置換されている」という用語は、置換又は非置換であることを指す。特定の実施形態では、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール基は、必要に応じて置換される。「場合により置換された」とは、置換又は非置換であり得る基（例えば、「置換」又は「非置換」アルキル、「置換」又は「非置換」アルケニル、「置換」又は「非置換」アルキニル、「置換」又は「非置換」ヘテロアルキル、「置換」又は「非置換」ヘテロアルケニル、「置換」又は「非置換」ヘテロアルキニル、「置換」又は「非置換」カルボシクリル、「置換」又は「非置換」ヘテロシクリル、「置換」又は「非置換」アリール又は「置換」又は「非置換」ヘテロアリール基）を指す。一般に、「置換された」という用語は、基上に存在する少なくとも１つの水素が許容可能な置換基、例えば、置換時に安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離、又は他の反応等による変換を自発的に受けない化合物をもたらす置換基で置換されることを意味する。別段示されない限り、「置換された」基は、基の１つ以上の置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与の構造中の２つ以上の位置が置換される場合、置換基は、各位置で同じ又は異なる。「置換された」という用語は、有機化合物の全ての許容可能な置換基による置換を含むと考えられ、安定な化合物の形成をもたらす本明細書に記載の置換基のいずれかを含む。本開示は、安定な化合物に到達するために、あらゆるそのような組み合わせを想定している。本開示の目的のために、窒素等のヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たし、安定な部分の形成をもたらす、本明細書に記載の水素置換基及び／又は任意の適切な置換基を有し得る。本開示は、本明細書に記載の例示的置換基によっていかなる様式にも限定されることを意図しない。
置換されている場合、例示的な炭素原子置換基としては、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－ＯＮ（Ｒｂｂ）２、－Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｎ（Ｒｂｂ）３ ＋Ｘ－、－Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、－ＳＨ、－ＳＲａａ、－ＳＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＨＯ、－Ｃ（ＯＲｃｃ）３、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＯＣＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、－ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、－ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＳＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２ＯＲａａ、－ＯＳＯ２Ｒａａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｓｉ（Ｒａａ）３、－ＯＳｉ（Ｒａａ）３－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、－ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、－Ｐ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（ＯＲｃｃ）２、－Ｐ（Ｒｃｃ）３ ＋Ｘ－、－Ｐ（ＯＲｃｃ）３ ＋Ｘ－、－Ｐ（Ｒｃｃ）４、－Ｐ（ＯＲｃｃ）４、－ＯＰ（Ｒｃｃ）２、－ＯＰ（Ｒｃｃ）３ ＋Ｘ－、－ＯＰ（ＯＲｃｃ）２、－ＯＰ（ＯＲｃｃ）３ ＋Ｘ－、－ＯＰ（Ｒｃｃ）４、－ＯＰ（ＯＲｃｃ）４、－Ｂ（Ｒａａ）２、－Ｂ（ＯＲｃｃ）２、－ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ１～１０ペルハロアルキル、Ｃ２～１０アルケニル、Ｃ２～１０アルキニル、ヘテロＣ１～１０アルキル、ヘテロＣ２～１０アルケニル、ヘテロＣ２～１０アルキニル、Ｃ３～１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリール及び５～１４員ヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、０、１、２、３、４又は５個のＲｄｄ基で独立して置換されており、式中、Ｘ－は対イオンであるか、
又は炭素原子上の２個のジェミナル水素は、基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂ、又は＝ＮＯＲｃｃで置き換えられており、
Ｒａａの各実例は、独立して、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ１～１０ペルハロアルキル、Ｃ２～１０アルケニル、Ｃ２～１０アルキニル、ヘテロＣ１～１０アルキル、ヘテロＣ２～１０アルケニル、ヘテロＣ２～１０アルキニル、Ｃ３～１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリール及び５～１４員ヘテロアリールから選択されるか、又は２個のＲａａ基が連結して３～１４員ヘテロシクリル又は５～１４員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、０、１、２、３、４又は５個のＲｄｄ基で独立して置換されており、
Ｒｂｂの各実例は、独立して、水素、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｒｃｃ、－ＳＯ２ＯＲｃｃ、－ＳＯＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｃｃ）２）２、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ１～１０ペルハロアルキル、Ｃ２～１０アルケニル、Ｃ２～１０アルキニル、ヘテロＣ１～１０アルキル、ヘテロＣ２～１０アルケニル、ヘテロＣ２～１０アルキニル、Ｃ３～１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリール、及び５～１４員ヘテロアリール、又は２つのＲｂｂ基が連結して、３～１４員ヘテロシクリル又は５～１４員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、０、１、２、３、４、又は５個のＲｄｄ基で独立して置換されており、式中、Ｘ－は対イオンであり、
Ｒｃｃの各実例は、独立して、水素、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ１～１０ペルハロアルキル、Ｃ２～１０アルケニル、Ｃ２～１０アルキニル、ヘテロＣ１～１０アルキル、ヘテロＣ２～１０アルケニル、ヘテロＣ２～１０アルキニル、Ｃ３～１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリール及び５～１４員ヘテロアリールから選択されるか、又は２個のＲｃｃ基が連結して３～１４員ヘテロシクリル又は５～１４員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、０、１、２、３、４又は５個のＲｄｄ基で独立して置換されており、
Ｒｄｄの各実例は、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲｅｅ、－ＯＮ（Ｒｆｆ）２、－Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｎ（Ｒｆｆ）３ ＋Ｘ－、－Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、－ＳＨ、－ＳＲｅｅ、－ＳＳＲｅｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｅｅ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＯＣＯ２Ｒｅｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、－ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、－Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＳＯ２Ｒｅｅ、－ＳＯ２ＯＲｅｅ、－ＯＳＯ２Ｒｅｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、－ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ペルハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、ヘテロＣ１～６アルキル、ヘテロＣ２～６アルケニル、ヘテロＣ２～６アルキニル、Ｃ３～１０カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、０、１、２、３、４、又は５個のＲｇｇ基で独立して置換されているか、又は２個のジェミナルＲｄｄ置換基が結合して＝Ｏ又は＝Ｓを形成することができ、式中、Ｘ－は対イオンであり、
Ｒｅｅの各実例は、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ペルハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、ヘテロＣ１～６アルキル、ヘテロＣ２～６アルケニル、ヘテロＣ２～６アルキニル、Ｃ３～１０カルボシクリル、Ｃ６～１０アリール、３～１０員ヘテロシクリル及び３～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、０、１、２、３、４又は５個のＲｇｇ基で独立して置換されており、
Ｒｆｆの各実例は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ペルハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、ヘテロＣ１～６アルキル、ヘテロＣ２～６アルケニル、ヘテロＣ２～６アルキニル、Ｃ３～１０カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールから選択されるか、又は２つのＲｆｆ基が連結して３～１０員ヘテロシクリル又は５～１０員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、０、１、２、３、４又は５個のＲｇｇ基で独立して置換されており、
Ｒｇｇの各実例は、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＣ１～６アルキル、－ＯＮ（Ｃ１～６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）３ ＋Ｘ－、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）２ ＋Ｘ－、－ＮＨ２（Ｃ１～６アルキル）＋Ｘ－、－ＮＨ３ ＋Ｘ－、－Ｎ（ＯＣ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨ（ＯＨ）、－ＳＨ、－ＳＣ１～６アルキル、－ＳＳ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～６アルキル）、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１～６アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１～６アルキル）、－ＯＣＯ２（Ｃ１～６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨＣＯ２（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、－ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１～６アルキル）、－ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１～６アルキル、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＯＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－ＯＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１～６アルキル）、－ＳＯ２Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２（Ｃ１～６アルキル）、－ＳＯ２Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、－ＯＳＯ２（Ｃ１～６アルキル）、－ＳＯ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｓｉ（Ｃ１～６アルキル）３、－ＯＳｉ（Ｃ１～６アルキル）３－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１～６アルキル、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１～６アルキル、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１～６アルキル）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１～６アルキル）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１～６アルキル）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１～６アルキル）２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ペルハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、ヘテロＣ１～６アルキル、ヘテロＣ２～６アルケニル、ヘテロＣ２～６アルキニル、Ｃ３～１０カルボシクリル、Ｃ６－１０アリール、３～１０員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリールであるか、又は２つのジェミナルＲｇｇ置換基が結合して＝Ｏ又は＝Ｓを形成することができ、式中、Ｘ－は対イオンである。
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、フッ素（フルオロ、－Ｆ）、塩素（クロロ、－Ｃｌ）、臭素（ブロモ、－Ｂｒ）又はヨウ素（ヨード、－Ｉ）を指す。
「ヒドロキシル」又は「ヒドロキシ」という用語は、－ＯＨ基を指す。「置換ヒドロキシル」又は「置換ヒドロキシル」という用語は、拡張して、親分子に直接結合した酸素原子が水素以外の基で置換されたヒドロキシル基を指し、－ＯＲａａ、－ＯＮ（Ｒｂｂ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＯＣＯ２Ｒａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＯＳＯ２Ｒａａ、－ＯＳｉ（Ｒａａ）３、－ＯＰ（Ｒｃｃ）２、－ＯＰ（Ｒｃｃ）３ ＋Ｘ－、－ＯＰ（ＯＲｃｃ）２、－ＯＰ（ＯＲｃｃ）３ ＋Ｘ－、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、及び－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２から選択される基を含み、式中、Ｘ－、Ｒａａ、Ｒｂｂ、及びＲｃｃは本明細書で定義される通りである。
「アミノ」という用語は、－ＮＨ２基を指す。「置換アミノ」という用語は、拡張して、一置換アミノ、二置換アミノ、又は三置換アミノを指す。特定の実施形態では、「置換アミノ」は、一置換アミノ又は二置換アミノ基である。
「一置換アミノ」という用語は、親分子に直接結合した窒素原子が１個の水素及び水素以外の１個の基で置換されているアミノ基を指し、－ＮＨ（Ｒｂｂ）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＮＨＣＯ２Ｒａａ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＮＨＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＮＨＳＯ２Ｒａａ、－ＮＨＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、及び－ＮＨＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２から選択される基を含み、式中、Ｒａａ、Ｒｂｂ及びＲｃｃは本明細書で定義される通りであり、基－ＮＨ（Ｒｂｂ）のＲｂｂは水素ではない。
「二置換アミノ」という用語は、親分子に直接結合した窒素原子が水素以外の２つの基で置換されているアミノ基を指し、－Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、－ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、－ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、及び－ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２から選択される基を含み、式中、Ｒａａ、Ｒｂｂ、及びＲｃｃは、親分子に直接結合した窒素原子が水素で置換されていないことを条件として、本明細書で定義される。
「三置換アミノ」という用語は、親分子に直接結合した窒素原子が３つの基で置換されているアミノ基を指し、－Ｎ（Ｒｂｂ）３及び－Ｎ（Ｒｂｂ）３ ＋Ｘ－から選択される基を含み、Ｒｂｂ及びＸ－は本明細書で定義される通りである。
「スルホニル」という用語は、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＳＯ２Ｒａａ、及び
－ＳＯ２ＯＲａａから選択される基を指し、式中、Ｒａａ及びＲｂｂは本明細書で定義される通りである。
「スルフィニル」という用語は、基－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａを指し、Ｒａａは本明細書で定義される通りである。
「アシル」という用語は、一般式：－Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＸ１、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＸ１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＸ１）２、－Ｃ（＝Ｓ）ＲＸ１、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＸ１）２、－Ｃ（＝Ｓ）Ｏ（ＲＸ１）、－Ｃ（＝Ｓ）Ｓ（ＲＸ１）、－Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＲＸ１、－Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＯＲＸ１、－Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＳＲＸ１、又は－Ｃ（＝ＮＲＸ１）Ｎ（ＲＸ１）２を有し、ＲＸ１が水素；ハロゲン；置換又は非置換ヒドロキシル；置換又は非置換チオール；置換又は非置換アミノ；置換又は非置換アシル、環式又は非環式、置換又は非置換分岐状又は非分岐状脂肪族；環式又は非環式、置換又は非置換分岐又は非分岐のヘテロ脂肪族；環式又は非環式、置換又は非置換、分岐又は非分岐アルキル；環状又は非環状、置換又は非置換、分岐又は非分岐アルケニル；置換又は非置換アルキニル；置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、モノ又はジ脂肪族アミノ、モノ又はジ－ヘテロ脂肪族アミノ、モノ又はジ－アルキルアミノ、モノ又はジ－ヘテロアルキルアミノ、モノ又はジ－アリールアミノ、又はモノ又はジ－ヘテロアリールアミノである基を指すか；又は２つのＲＸ１基が一緒になって５～６員複素環を形成する。例示的なアシル基としては、アルデヒド（－ＣＨＯ）、カルボン酸（－ＣＯ２Ｈ）、ケトン、ハロゲン化アシル、エステル、アミド、イミン、カーボネート、カルバメート及び尿素が挙げられる。アシル置換基には、それだけに限らないが、安定な部分（例えば、脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アシル、オキソ、イミノ、チオオキソ、シアノ、イソシアノ、アミノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシル、チオール、ハロ、脂肪族アミノ、ヘテロ脂肪族アミノ、アルキルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルアリール、アリールアルキル、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、アシルオキシ等であり、これらはそれぞれ、更に置換されていてもよいし、又はされていなくてもよい）の形成をもたらす本明細書に記載の置換基のいずれかが含まれる。
「オキソ」という用語は基＝Ｏを指し、「チオオキソ」という用語は基＝Ｓを指す。
窒素原子は、価数が許す限り、置換又は非置換であり得、一級、二級、三級及び四級窒素原子を含む。例示的な窒素原子置換基には、限定されないが、水素、ＯＨ、－ＯＲａａ、－Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｒｃｃ、－ＳＯ２ＯＲｃｃ、－ＳＯＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｃｃ）２）２、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ１～１０ペルハロアルキル、Ｃ２～１０アルケニル、Ｃ２～１０アルキニル、ヘテロＣ１～１０アルキル、ヘテロＣ２～１０アルケニル、ヘテロＣ２～１０アルキニル、Ｃ３～１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリール及び５～１４員ヘテロアリール、又はＮ原子に結合した２個のＲｃｃ基が結合して、３～１４員ヘテロシクリル又は５～１４員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、０、１、２、３、４又は５個のＲｄｄ基で独立して置換されており、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ及びＲｄｄは本明細書で定義される。
特定の実施形態では、窒素原子上に存在する置換基は、窒素保護基（本明細書では「アミノ保護基」とも呼ばれる）である。窒素保護基としては、限定されないが、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｒｃｃ、－ＳＯ２ＯＲｃｃ、－ＳＯＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、Ｃ１～１０アルキル（例えば、アラルキル、ヘテロアラルキル）、Ｃ２～１０アルケニル、Ｃ２～１０アルキニル、ヘテロＣ１～１０アルキル、ヘテロＣ２～１０アルケニル、ヘテロＣ２～１０アルキニル、Ｃ３～１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリール及び５～１４員ヘテロアリール基が挙げられ、式中、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール及びヘテロアリールは、０、１、２、３、４又は５個のＲｄｄ基で独立して置換されており、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ及びＲｄｄは本明細書で定義される通りである。窒素保護基は当技術分野で周知であり、参照により本明細書に組み込まれる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されているものが挙げられる。
例えば、アミド基（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）等の窒素保護基としては、限定されないが、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３－フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３－ピリジルカルボキサミド、Ｎ－ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ－フェニルベンズアミド、ｏ－ニトロフェニルアセトアミド、ｏ－ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’－ジチオベンジルオキシアシルアミノ）アセトアミド、３－（ｐ－ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３－（ｏ－ニトロフェニル）プロパンアミド、２－メチル－２－（ｏ－ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２－メチル－２－（ｏ－フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４－クロロブタンアミド、３－メチル－３－ニトロブタンアミド、ｏ－ニトロシンナミド、Ｎ－アセチルメチオニン誘導体、ｏ－ニトロベンズアミド及びｏ－（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミドが挙げられる。
カルバメート基（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ）等の窒素保護基としては、メチルカルバマート、エチルカルバマート、９－フルオレニルメチルカルバマート（Ｆｍｏｃ）、９－（２－スルホ）フルオレニルメチルカルバマート、９－（２，７－ジブロモ）フルオロエニルメチルカルバマート、２，７－ジ－ｔ－ブチル－［９－（１０，１０－ジオキソ－１０，１０，１０，１０－テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバマート（ＤＢＤ－Ｔｍｏｃ）、４－メトキシフェナシルカルバマート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２－トリクロロエチルカルバマート（Ｔｒｏｃ）、２－トリメチルシリルエチルカルバマート（Ｔｅｏｃ）、２－フェニルエチルカルバマート（ｈＺ）、１－（１－アダマンチル）－１－メチルエチルカルバマート（Ａｄｐｏｃ）、１，１－ジメチル－２－ハロエチルカルバマート、１，１－ジメチル－２，２－ジブロモエチルカルバマート（ＤＢ－ｔ－ＢＯＣ）、１，１－ジメチル－２，２，２－トリクロロエチルカルバマート（ＴＣＢＯＣ）、１－メチル－１－（４－ビフェニルイル）エチルカルバマート（Ｂｐｏｃ）、１－（３，５－ジ－ｔ－ブチルフェニル）－１－メチルエチルカルバマート（ｔ－Ｂｕｍｅｏｃ）、２－（２’－及び４’－ピリジル）エチルカルバマート（Ｐｙｏｃ）、２－（Ｎ，Ｎ－ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバマート、ｔ－ブチルカルバマート（ＢＯＣ又はＢｏｃ）、１－アダマンチルカルバマート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバマート（Ｖｏｃ）、アリルカルバマート（Ａｌｌｏｃ）、１－イソプロピルアリルカルバマート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバマート（Ｃｏｃ）、４－ニトロシンナミルカルバマート（Ｎｏｃ）、８－キノリルカルバマート、Ｎ－ヒドロキシピペリジニルカルバマート、アルキルジチオカルバマート、ベンジルカルバマート（Ｃｂｚ）、ｐ－メトキシベンジルカルバマート（Ｍｏｚ）、ｐ－ニトベンジルカルバマート、ｐ－ブロモベンジルカルバマート、ｐ－クロロベンジルカルバマート、２，４－ジクロロベンジルカルバマート、４－メチルスルフィニルベンジルカルバマート（Ｍｓｚ）、９－アントリルメチルカルバマート、ジフェニルメチルカルバマート、２－メチルチオエチルカルバマート、２－メチルスルホニルエチルカルバマート、２－（ｐ－トルエンスルホニル）エチルカルバマート、［２－（１，３－ジチアニル）］メチルカルバマート（Ｄｍｏｃ）、４－メチルチオフェニルカルバマート（Ｍｔｐｃ）、２，４－ジメチルチオフェニルカルバマート（Ｂｍｐｃ）、２－ホスホニオエチルカルバマート（Ｐｅｏｃ）、２－トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバマート（Ｐｐｏｃ）、１，１－ジメチル－２－シアノエチルカルバマート、ｍ－クロロ－ｐ－アシルオキシベンジルカルバマート、ｐ－（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバマート、５－ベンズイソオキサゾリルメチルカルバマート、２－（トリフルオロメチル）－６－クロモニルメチルカルバマート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ－ニトロフェニルカルバマート、３，５－ジメトキシベンジルカルバマート、ｏ－ニトロベンジルカルバマート、３，４－ジメトキシ－６－ニトロベンジルカルバマート、フェニル（ｏ－ニトロフェニル）メチルカルバマート、ｔ－アミルカルバマート、Ｓ－ベンジルチオカルバマート、ｐ－シアノベンジルカルバマート、シクロブチルカルバマート、シクロヘキシルカルバマート、シクロペンチルカルバマート、シクロプロピルメチルカルバマート、ｐ－デシルオキシベンジルカルバマート、２，２－ジメトキシアシルビニルカルバマート、ｏ－（Ｎ，Ｎ－ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバマート、１，１－ジメチル－３－（Ｎ，Ｎ－ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバマート、１，１－ジメチルプロピニルカルバマート、ジ（２－ピリジル）メチルカルバマート、２－フラニルメチルカルバマート、２－インドエチルカルバマート、イソボリルカルバマート、イソブチルカルバマート、イソニコチニルカルバマート、ｐ－（ｐ’－メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバマート、１－メチルシクロブチルカルバマート、１－メチルシクロヘキシルカルバマート、１－メチル－１－シクロプロピルメチルカルバマート、１－メチル－１－（３，５－ジメトキシフェニル）エチルカルバマート、１－メチル－１－（ｐ－フェニルアゾフェニル）エチルカルバマート、１－メチル－１－フェニルエチルカルバマート、１－メチル－１－（４－ピリジル）エチルカルバマート、フェニルカルバマート、ｐ－（フェニルアゾ）ベンジルカルバマート、２，４，６－トリ－ｔ－ブチルフェニルカルバマート、４－（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバマート、及び２，４，６－トリメチルベンジルカルバマートが挙げられるが、これらに限定されない。
スルホンアミド基（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ）等の窒素保護基としては、ｐ－トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６－トリメチル－４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６－トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６－ジメチル－４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６－テトラメチル－４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６－トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６－ジメトキシ－４－メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８－ペンタメチルクロマン－６－スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β－トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９－アントラセンスルホンアミド、４－（４’，８’－ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、及びフェナンシルスルホンアミドが挙げられるが、これらに限定されない。
他の窒素保護基としては、フェノチアジニル－（１０）－アシル誘導体、Ｎ’－ｐ－トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、Ｎ’－フェニルアミノチオアシル誘導体、Ｎ－ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ－アセチルメチオニン誘導体、４，５－ジフェニル－３－オキサゾリン－２－オン、Ｎ－フタルイミド、Ｎ－ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ－２，３－ジフェニルマレイミド、Ｎ－２，５－ジメチルピロール、Ｎ－１，１，４，４－テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５－置換１，３－ジメチル－１，３，５－トリアザシクロヘキサン－２－オン、５－置換１，３－ジベンジル－１，３，５－トリアザシクロヘキサン－２－オン、１－置換３，５－ジニトロ－４－ピリドン、Ｎ－メチルアミン、Ｎ－アリルアミン、Ｎ－［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ－３－アセトキシプロピルアミン、Ｎ－（１－イソプロピル－４－ニトロ－２－オキソ－３－ピロオリン－３－イル）アミン、第４級アンモニウム塩、Ｎ－ベンジルアミン、Ｎ－ジ（４－メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ－５－ジベンゾスベリルアミン、Ｎ－トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ－［（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ－９－フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ－２，７－ジクロロ－９－フルオレニルメチレンアミン、Ｎ－フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ－２－ピコリルアミノＮ’－オキシド、Ｎ－１，１－ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ－ベンジリデンアミン、Ｎ－ｐ－メトキシベンジリデンアミン、Ｎ－ジフェニルメチレンアミン、Ｎ－［（２－ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ－（Ｎ’，Ｎ’－ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’－イソプロピリデンジアミン、Ｎ－ｐ－ニトロベンジリデンアミン、Ｎ－サリチリデンアミン、Ｎ－５－クロロサリチリデンアミン、Ｎ－（５－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ－シクロヘキシリデンアミン、Ｎ－（５，５－ジメチル－３－オキソ－１－シクロヘキセニル）アミン、Ｎ－ボラン誘導体、Ｎ－ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ－［フェニル（ペンタアシルクロミウム－又はタングステン）アシル］アミン、Ｎ－銅キレート、Ｎ－亜鉛キレート、Ｎ－ニトロアミン、Ｎ－ニトロソアミン、アミンＮ－オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホラミダート、ｄｉベンジルホスホラミダート、ジフェニルホスホラミダート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ－ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４－ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２－ニトロ－４－メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、及び３－ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、窒素保護基は、ベンジル（Ｂｎ）、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、９－フルレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３，４－ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、ｐ－メトキシフェニル（ＰＭＰ）、２，２，２－トリクロロエチルオキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、トリフェニルメチル（Ｔｒ）、トシル（Ｔｓ）、ブロシル（Ｂｓ）、ノシル（Ｎｓ）、メシル（Ｍｓ）、トリフリル（Ｔｆ）又はダンシル（Ｄｓ）である。
特定の実施形態では、酸素原子上に存在する置換基は、酸素保護基（本明細書では「ヒドロキシル保護基」とも呼ばれる）である。酸素保護基には、それだけに限らないが、－Ｒａａ、－Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＣＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｓｉ（Ｒａａ）３、－Ｐ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（Ｒｃｃ）３ ＋Ｘ－、－Ｐ（ＯＲｃｃ）２、－Ｐ（ＯＲｃｃ）３ ＋Ｘ－、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、及び－Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２であり、式中、Ｘ－、Ｒａａ、Ｒｂｂ及びＲｃｃは、本明細書で定義される通りである。酸素保護基は当技術分野で周知であり、参照により本明細書に組み込まれる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されているものが挙げられる。
例示的な酸素保護基としては、メチル、メトキシｌメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ－ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ－メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４－メトキシフェノキシ）メチル（ｐ－ＡＯＭ）、グアイアコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ－ブトキシメチル、４－ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２－メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２－トリクロロエトキシメチル、ビス（２－クロロエトキシ）メチル、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３－ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１－メトキシシクロヘキシル、４－メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４－メトキシテトラヒドロチオピラニル、４－メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ－ジオキシド、１－［（２－クロロ－４－メチル）フェニル］－４－メトキシピペリジン－４－イル（ＣＴＭＰ）、１，４－ジオキサン－２－イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－７，８，８－トリメチル－４，７－メタノベンゾフラン－２－イル、１－エトキシエチル、１－（２－クロロエトキシ）エチル、１－メチル－１－メトキシエチル、１－メチル－１－ベンジルオキシエチル、１－メチル－１－ベンジルオキシ－２－フルオロエチル、２，２，２－トリクロロエチル、２－トリメチルシリルエチル、２－（フェニルセレニル）エチル、ｔ－ブチル、アリル、ｐ－クロロフェニル、ｐ－メトキシフェニル、２，４－ジニトロフェニル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ－メトキシベンジル、３，４－ジメトキシベンジル、ｏ－ニトロベンジル、ｐ－ニトロベンジル、ｐ－ハロベンジル、２，６－ジクロロベンジル、ｐ－シアノベンジル、ｐ－フェニルベンジル、２－ピコリル、４－ピコリル、３－メチル－２－ピコリルＮ－オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’－ジニトロベンジドリル、５－ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α－ナフチルジフェニルメチル、ｐ－メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ－メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ－メトキシフェニル）メチル、４－（４’－ブロモフェンアシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４’’－トリス（４，５－ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４’’－トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４’’－トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３－（イミダゾール－１－イル）ビス（４’，４’’－ジメトキシフェニル）メチル、１，１－ビス（４－メトキシフェニル）－１’－ピレニルメチル、９－アントリル、９－（９－フェニル）キサンテニル、９－（９－フェニル－１０－オキソ）アントリル、１，３－ベンゾジチオラン－２－イル、ベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ－ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ－ｐ－キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ－ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ホルマート、ベンゾイルホルマート、アセタート、クロロアセタート、ジクロロアセタート、トリクロロアセタート、トリフルオロアセタート、メトキシアセタート、トリフェニルメトキシアセタート、フェノキシアセタート、ｐ－クロロフェノキシアセタート、３－フェニルプロピオナート、４－オキソペンタノアート（レブリナート）、４，４－（エチレンジチオ）ペンタノアート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロアート、アダマントアート、クロトナート、４－メトキシクロトナート、ベンゾアート、ｐ－フェニルベンゾアート、２，４，６－トリメチルベンゾアート（メシトアート）、メチルカルボナート、９－フルオレニルメチルカルボナート（Ｆｍｏｃ）、エチルカルボナート、２，２，２－トリクロロエチルカルボナート（Ｔｒｏｃ）、２－（トリメチルシリル）エチルカルボナート（ＴＭＳＥＣ）、２－（フェニルスルホニル）エチルカルボナート（Ｐｓｅｃ）、２－（トリフェニルホスホニオ）エチルカルボナート（Ｐｅｏｃ）、イソブチルカルボナート、ビニルカルボナート、アリルカルボナート、ｔ－ブチルカルボナート（ＢＯＣ又はＢｏｃ）、ｐ－ニトロフェニルカルボナート、ベンジルカルボナート、ｐ－メトキシベンジルカルボナート、３，４－ジメトキシベンジルカルボナート、ｏ－ニトロベンジルカルボナート、ｐ－ニトロベンジルカルボナート、Ｓ－ベンジルチオカルボナート、４－エトキシ－１－ナフチルカルボナート、メチルジチオカルボナート、２－インドベンゾアート、４－アジドブチラート、４－ニトロ－４－メチルペンタノアート、ｏ－（ジブロモメチル）ベンゾアート、２－ホルミルベンゼンスルホナート、２－（メチルチオメトキシ）エチル、４－（メチルチオメトキシ）ブチラート、２－（メチルチオメトキシメチル）ベンゾアート、２，６－ジクロロ－４－メチルフェノキシアセタート、２，６－ジクロロ－４－（１，１，３，３－テトラメチルブチル）フェノキシアセタート、２，４－ビス（１，１－ジメチルプロピル）フェノキシアセタート、クロロジフェニルアセタート、イソブチラート、モノスクシノアート、（Ｅ）－２－メチル－２－ブテノアート、ｏ－（メトキシアシル）ベンゾアート、α－ナフトアート、ニトラート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホスホロジアミダート、アルキルＮ－フェニルカルバマート、ボラート、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４－ジニトロフェニルスルフェナート、スルファート、メタンスルホナート（メチラート）、ベンジルスルホナート、及びトシラート（Ｔｓ）が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、酸素保護基は、シリルである。特定の実施形態では、酸素保護基は、ｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロイルシリル（ＴＩＰＳ）、トリフェニルシリル（ＴＰＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリイソプロピルシロキシメチル（ＴＯＭ）、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、アリルカーボネート、２，２，２－トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２－トリメチルシリルエチルカーボネート、メトキシメチル（ＭＯＭ）、１－エトキシエチル（ＥＥ）、２－メトキシ－２－プロピル（ＭＯＰ）、２，２，２－トリクロロエトキシエチル、２－メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２－トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、テトラヒドロフラニル（ＴＨＦ）、ｐ－メトキシフェニル（ＰＭＰ）である、トリフェニルメチル（Ｔｒ）、メトキシトリチル（ＭＭＴ）、ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）、アリル、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、ｔ－ブチル、ベンジル（Ｂｎ）、アリル、又はピバロイル（Ｐｉｖ）である。
特定の実施形態では、硫黄原子上に存在する置換基は、硫黄保護基（「チオール保護基」とも呼ばれる）である。硫黄保護基には、それだけに限らないが、－Ｒａａ、－Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＣＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｓｉ（Ｒａａ）３、－Ｐ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（Ｒｃｃ）３ ＋Ｘ－、－Ｐ（ＯＲｃｃ）２、－Ｐ（ＯＲｃｃ）３ ＋Ｘ－、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、及び－Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２であり、式中、Ｒａａ、Ｒｂｂ及びＲｃｃは、本明細書で定義される通りである。硫黄保護基は当技術分野で周知であり、参照により本明細書に組み込まれる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されているものが挙げられる。特定の実施形態では、硫黄保護基は、アセトアミドメチル、ｔ－Ｂｕ、３－ニトロ－２－ピリジンスルフェニル、２－ピリジン－スルフェニル、又はトリフェニルメチルである。
「対イオン」又は「アニオン性対イオン」は、電子的中性を維持するために、正に帯電した基と会合した負に帯電した基である。アニオン性対イオンは一価（すなわち、１つの形式的な負電荷を含む）であり得る。アニオン性対イオンはまた、二価又は三価等の多価（すなわち、２つ以上の形式的な負電荷を含む）であってもよい。例示的な対イオンとしては、ハロゲン化物イオン（例えば、Ｆ－、Ｃｌ－、Ｂｒ－、Ｉ－）、ＮＯ３ －、ＣｌＯ４ －、ＯＨ－、Ｈ２ＰＯ４ －、ＨＣＯ３ －、ＨＳＯ４ －、スルホン酸イオン（例えば、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、ｐ－トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、１０－カンファースルホネート、ナフタレン－２－スルホネート、ナフタレン－１－スルホン酸－５－スルホネート、エタン－１－スルホン酸－２－スルホネート等）、カルボン酸イオン（例えば、酢酸塩、プロパン酸塩、安息香酸塩、グリセリン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩等）、ＢＦ４ －、ＰＦ４ －、ＰＦ６ －、ＡｓＦ６ －、ＳｂＦ６ －、Ｂ［３，５－（ＣＦ３）２Ｃ６Ｈ３］４］－、Ｂ（Ｃ６Ｆ５）４ －、ＢＰｈ４ －、Ａｌ（ＯＣ（ＣＦ３）３）４ －、及びカルボランアニオン（例えば、ＣＢ１１Ｈ１２ －又は（ＨＣＢ１１Ｍｅ５Ｂｒ６）－）が挙げられる。多価であり得る例示的な対イオンとしては、ＣＯ３ ２－、ＨＰＯ４ ２－、ＰＯ４ ３－ 、Ｂ４Ｏ７ ２－、ＳＯ４ ２－、Ｓ２Ｏ３ ２－、カルボキシレートアニオン（例えば、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、アジピン酸塩、ピメリン酸塩、スベリン酸塩、アゼライン酸塩、セバシン酸塩、サリチル酸塩、フタル酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等）、及びカルボランが挙げられる。
これら及び他の例示的な置換基は、詳細な説明、実施例、及び特許請求の範囲に更に詳細に記載されている。本発明は、置換基の上記の例示的な列挙によっていかなる様式にも限定されることを意図しない。
他の定義
以下の定義は、本出願を通して使用されるより一般的な用語である。
本明細書で使用される場合、「塩」という用語は、ありとあらゆる塩を指し、薬学的に許容される塩を包含する。
「薬学的に許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を伴わずにヒト及び／又は動物の組織と接触して使用するのに適しており、合理的な利益／リスク比に見合った塩を指す。薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．は、参照により本明細書に組み込まれるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９に薬学的に許容される塩を詳細に記載している。本開示の化合物の薬学的に許容される塩には、適切な無機及び有機の酸及び塩基から誘導されるものが含まれる。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸により、又は有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸若しくはマロン酸により、又はイオン交換等の当技術分野で公知の他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が挙げられる。適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム及びＮ＋（Ｃ１～４アルキル）４ －塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等が含まれる。更なる薬学的に許容される塩としては、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩及びアリールスルホン酸塩等の対イオンを使用して形成される非毒性アンモニウム、第４級アンモニウム及びアミンカチオンが挙げられる。
「溶媒和物」という用語は、通常は加溶媒分解反応によって溶媒と会合する化合物又はその塩の形態を指す。この物理的会合は、水素結合を含み得る。従来の溶媒としては、水、メタノール、エタノール、酢酸、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル等が挙げられる。本明細書に記載される化合物は、例えば結晶形態で調製されてもよく、溶媒和されてもよい。適切な溶媒和物は、薬学的に許容される溶媒和物を含み、化学量論的溶媒和物及び非化学量論的溶媒和物の両方を更に含む。ある特定の場合において、溶媒和物は、例えば、１つ又はそれを超える溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれるときに単離することができるであろう。「溶媒和物」は、溶液相溶媒和物及び単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物としては、水和物、エタノレート及びメタノレートが挙げられる。
「水和物」という用語は、水分子と会合する化合物を指す。典型的には、化合物の水和物に含まれる水分子の数は、水和物中の化合物分子の数に対して一定の比である。したがって、化合物の水和物は、例えば、一般式Ｒ・ｘＨ２Ｏで表すことができ、式中、Ｒは化合物であり、ｘは０より大きい数である。所与の化合物は、例えば、一水和物（ｘは１である）、低級水和物（ｘは、０より大きく１より小さい数、例えば、半水和物（Ｒ・０．５Ｈ２Ｏ）である、）、及び多水和物（ｘは、１より大きい数であり、例えば、二水和物（Ｒ・２Ｈ２Ｏ）及び六水和物（Ｒ・６Ｈ２Ｏ）である）を含む、２種類以上の水和物を形成し得る。
用語「互変異性体」又は「互変異性」は、水素原子の少なくとも１つの正式な移動及び少なくとも１つの原子価の変化（例えば、単結合から二重結合、三重結合から単結合、又はその逆）から生じる２つ以上の相互変換可能な化合物を指す。互変異性体の正確な比は、温度、溶媒及びｐＨを含むいくつかの因子に依存する。互変異性化（すなわち、互変異性対を与える反応）は、酸又は塩基によって触媒され得る。例示的な互変異性化としては、ケト－エノール、アミド－イミド、ラクタム－ラクチム、エナミン－イミン及びエナミン－（異なるエナミン）互変異性化が挙げられる。
同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質若しくは配列又はそれらの原子の空間における配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれることも理解されるべきである。空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。
互いに鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、４つの異なる基に結合する場合、一対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置によって特徴付けることができ、Ｃａｈｎ及びＰｒｅｌｏｇのＲ及びＳ配列決定規則によって、又は分子が偏光面を回転させる様式によって記載され、右旋性又は左旋性（すなわち、それぞれ（＋）又は（－）－異性体として）と呼ばれる。キラル化合物は、個々のエナンチオマー又はそれらの混合物として存在することができる。等しい割合のエナンチオマーを含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
用語「多形」は、化合物（又はその塩、水和物若しくは溶媒和物）の結晶形態を指す。多くの化合物は、様々な異なる結晶形態（すなわち、異なる多形）をとることができる。典型的には、そのような異なる結晶形態は、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトルを有し、及び／又は融点、密度、硬度、結晶形状、光学的及び電気的特性、安定性、溶解性、及びバイオアベイラビリティ等のいくつか又は全ての特性が変化し得る。再結晶溶媒、結晶化速度、貯蔵温度、及び他の要因は、１つの結晶形態が所与の調製物を支配する原因となり得る。化合物の様々な多形は、異なる条件下での結晶化によって調製することができる。
「共結晶」という用語は、少なくとも２つの成分から構成される結晶構造を指す。特定の実施形態では、共結晶は、本開示の化合物と、原子、イオン、分子、又は溶媒分子を含むがこれらに限定されない１つ又は複数の他の成分とを含む。特定の実施形態では、共結晶は、本開示の化合物及び１つ又は複数の溶媒分子を含む。特定の実施形態では、共結晶は、本開示の化合物と、１つ又は複数の酸又は塩基とを含む。特定の実施形態では、共結晶は、本開示の化合物と、当該化合物の異性体、互変異性体、塩、溶媒和物、水和物、合成前駆体、合成誘導体、断片、又は不純物を含むがこれらに限定されない、当該化合物に関連する１つ以上の成分とを含む。
「プロドラッグ」という用語は、インビボで薬学的に活性な本明細書に記載の化合物を提供するために、加溶媒分解又は生理学的条件下で除去される切断可能な基を有する化合物を指す。そのような例としては、限定されないが、コリンエステル誘導体等、Ｎ－アルキルモルホリンエステル等が挙げられる。本明細書に記載される化合物の他の誘導体は、それらの酸及び酸誘導体形態の両方で活性を有するが、酸感受性形態では、哺乳動物生物における溶解性、組織適合性、又は遅延放出の利点を提供することが多い（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｐｐ．７－９，２１－２４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８５を参照されたい）。プロドラッグには、当業者に周知の酸誘導体、例えば、親酸と適切なアルコールとの反応によって調製されたエステル、又は親酸化合物と置換若しくは非置換アミン若しくは酸無水物若しくは混合無水物との反応によって調製されたアミドが含まれる。本明細書に記載の化合物に懸垂した酸性基から誘導される単純な脂肪族又は芳香族エステル、アミド、及び無水物は、特定のプロドラッグである。場合によっては、（アシルオキシ）アルキルエステル又は（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステル等の二重エステル型プロドラッグを調製することが望ましい。本明細書中に記載される化合物のＣ１－８アルキル、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、アリール、Ｃ７－１２置換アリール及びＣ７－１２アリールアルキルエステルが好ましい場合がある。
「組成物」及び「製剤」という用語は互換的に使用される。
「調節する」という用語は、活性を減少若しくは阻害すること、及び／又は活性を増加若しくは増強することを意味する。例えば、グルコセレブロシダーゼ活性を調節することは、グルコセレブロシダーゼ活性を減少若しくは阻害すること、及び／又はグルコセレブロシダーゼ活性を増加若しくは増強することを意味する。本明細書に開示される化合物は、グルコセレブロシダーゼ活性を調節するために、例えばシャペロン又は活性化剤として投与され得る。
投与が企図される「対象」は、ヒト（すなわち、任意の年齢層の男性又は女性、例えば小児対象（例えば、乳児、小児、又は青年）又は成人対象（例えば、若年成人、中年成人、又は高齢者））又は非ヒト動物を指す。特定の実施形態では、非ヒト動物は哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザル又はアカゲザル）、商業的に関連のある哺乳動物（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ又はイヌ）、又は鳥類（例えば、商業的に関連する鳥、例えば、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、又はシチメンチョウ））である。特定の実施形態では、非ヒト動物は、魚、爬虫類、又は両生類である。非ヒト動物は、任意の発達段階の雄又は雌であり得る。非ヒト動物は、トランスジェニック動物又は遺伝子操作動物であり得る。「患者」という用語は、疾患の治療を必要とするヒト対象を指す。対象は植物であってもよい。特定の実施形態では、植物は陸上植物である。特定の実施形態では、植物は非維管束陸上植物である。特定の実施形態では、植物は維管束植物である。特定の実施形態では、植物は種子植物である。特定の実施形態では、植物は栽培植物である。特定の実施形態では、植物は、双子葉植物である。特定の実施形態では、植物は、単子葉植物である。特定の実施形態では、植物は開花植物である。いくつかの実施形態では、植物は、穀物植物、例えばトウモロコシ、コーン、コムギ、イネ、エンバク、オオムギ、ライムギ又はキビである。いくつかの実施形態では、植物はマメ科植物、例えばマメ植物、例えばダイズ植物である。いくつかの実施形態では、植物は樹木又は低木である。
「生物学的試料」という用語は、組織試料（組織切片及び組織の針生検等）；細胞試料（例えば、細胞学的スメア（例えば、Ｐａｐ又は血液スメア）又は顕微解剖によって得られた細胞の試料）；全生物の試料（酵母又は細菌の試料等）；又は細胞画分、断片若しくは細胞小器官（例えば、細胞を溶解し、その成分を遠心分離又は他の方法で分離することによって得られる）を含む任意の試料を指す。生物学的試料の他の例としては、血液、血清、尿、精液、糞便、脳脊髄液、間質液、粘液、涙、汗、膿、生検組織（例えば、外科的生検又は針生検によって得られる）、乳頭吸引物、乳、膣液、唾液、スワブ（頬側スワブ等）、又は第１の生物学的試料に由来する生体分子を含有する任意の材料が挙げられる。
「投与する」、「投与すること」又は「投与」という用語は、本明細書に記載の化合物又はその組成物を対象の中又は上に埋め込む、吸収する、摂取する、注射する、吸入する、又は他の方法で導入することを指す。
「処置」、「処置する」及び「処置すること」という用語は、本明細書に記載の疾患の進行を逆転、緩和、又は阻害することを指す。いくつかの実施形態では、治療は、疾患の１つ又は複数の徴候又は症状が発症した後又は観察された後に投与され得る。処置はまた、例えば再発を遅延又は防止するために、症状が消散した後も継続され得る。
「状態」、「疾患」、及び「障害」という用語は互換的に使用される。
本明細書に記載の化合物の「有効量」は、所望の生物学的応答を誘発するのに十分な量を指す。本明細書に記載される化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、治療されている状態、投与様式、並びに対象の年齢及び健康状態等の要因に応じて異なり得る。特定の実施形態では、有効量は、治療有効量である。特定の実施形態では、有効量は、予防的処置である。特定の実施形態では、有効量は、単回用量における本明細書中に記載される化合物の量である。特定の実施形態では、有効量は、複数回用量における本明細書中に記載される化合物の合わせた量である。
本明細書に記載される化合物の「治療有効量」は、状態の治療において治療上の利益を提供するか、又は状態に関連する１つ以上の症状を遅延又は最小化するのに十分な量である。化合物の治療有効量は、単独で、又は他の治療と組み合わせて、状態の治療において治療上の利益を提供する治療剤の量を意味する。「治療有効量」という用語は、治療全体を改善し、症状、徴候、又は状態の原因を軽減又は回避し、及び／又は別の治療剤の治療有効性を増強する量を包含し得る。特定の実施形態では、治療有効量は、ＧＣａｓｅ活性化に十分な量（例えば、ＧＣａｓｅの酵素活性の少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１５０％、少なくとも２００％、少なくとも２５０％、少なくとも３００％、又は少なくとも５００％の増加）である。特定の実施形態では、治療有効量は、疾患又は障害（例えば、神経障害）を治療するのに十分な量である。特定の実施形態では、治療有効量は、ＧＣａｓｅ活性化及び疾患又は障害（例えば、神経障害）の処置に十分な量である。
本明細書に記載される化合物の「予防有効量」は、状態、又は状態に関連する１つ以上の徴候若しくは症状を予防する、又はその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防有効量は、単独で又は他の薬剤と組み合わせて、状態の予防において予防的利益を提供する治療剤の量を意味する。「予防有効量」という用語は、全体的な予防を改善するか、又は別の予防剤の予防有効性を増強する量を包含することができる。特定の実施形態では、予防有効量は、ＧＣａｓｅ活性化に十分な量である。特定の実施形態では、予防有効量は、疾患又は障害（例えば、神経障害）を治療するのに十分な量である。特定の実施形態では、予防有効量は、ＧＣａｓｅ活性化及び疾患又は障害（例えば、神経障害）の処置に十分な量である。
本明細書で使用される場合、酵素の文脈、例えばＧＣａｓｅの文脈における「活性化する」又は「活性化」という用語は、酵素の活性の増加を指す。いくつかの実施形態では、この用語は、例えば、酵素活性のベースラインレベル（例えば、野生型ＧＣａｓｅの）であり得る初期レベルよりも統計学的に有意に高いレベルまでの酵素活性、例えばＧＣａｓｅ活性のレベルの上昇を指す。いくつかの実施形態では、この用語は、例えば、酵素活性のベースラインレベルであり得る初期レベルの１％超、５％超、１０％超、２５％超、５０％超、７５％超、１００％超、１５０％超、２００％超、３００％超、４００％超、５００％超、又は１０００％超のレベルまでの酵素活性、例えばＧＣａｓｅ活性のレベルの上昇を指す。
「免疫療法」という用語は、免疫応答を誘導、増強、又は抑制することによって疾患の治療を促進する治療剤を指す。免疫応答を誘発又は増幅するように設計された免疫療法は、活性化免疫療法として分類され、減少又は抑制する免疫療法は、抑制免疫療法として分類される。免疫療法は、常にではないが、典型的には、生物療法剤である。癌を処置するために多数の免疫療法が使用されている。これらには、モノクローナル抗体、養子細胞移入、サイトカイン、ケモカイン、ワクチン、及び小分子阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。
「生物学的」、「生物学的薬物」、及び「生物学的産物」という用語は、ワクチン、血液及び血液成分、アレルゲン、体細胞、遺伝子治療、組織、核酸、及びタンパク質等の広範囲の産物を指す。生物製剤は、糖、タンパク質、若しくは核酸、又はこれらの物質の複雑な組み合わせを含み得るか、又は細胞及び組織等の生物体であり得る。生物製剤は、様々な天然源（例えば、ヒト、動物、微生物）から単離され得、生物工学的方法及び他の技術によって製造され得る。
用語「小分子」又は「小分子治療薬」は、天然に存在するか又は人工的に作製された（例えば、化学合成を介して）かにかかわらず、比較的低い分子量を有する分子を指す。典型的には、小分子は有機化合物である（すなわち、それは炭素を含有する）。小分子は、複数の炭素－炭素結合、立体中心、及び他の官能基（例えば、アミン、ヒドロキシル、カルボニル及び複素環等）を含み得る。特定の実施形態では、小分子の分子量は、約１，０００ｇ／ｍｏｌ以下、約９００ｇ／ｍｏｌ以下、約８００ｇ／ｍｏｌ以下、約７００ｇ／ｍｏｌ以下、約６００ｇ／ｍｏｌ以下、約５００ｇ／ｍｏｌ以下、約４００ｇ／ｍｏｌ以下、約３００ｇ／ｍｏｌ以下、約２００ｇ／ｍｏｌ以下、又は約１００ｇ／ｍｏｌ以下である。特定の実施形態では、小分子の分子量は、少なくとも約１００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約２００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約３００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約４００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約５００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約６００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約７００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約８００ｇ／ｍｏｌ、又は少なくとも約９００ｇ／ｍｏｌ、又は少なくとも約１，０００ｇ／ｍｏｌである。上記範囲（例えば、少なくとも約２００ｇ／ｍｏｌ～約５００ｇ／ｍｏｌ以下）の組み合わせも可能である。特定の実施形態では、小分子は、薬物（例えば、Ｃｏｄｅ ｏｆ Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ（Ｃ．Ｆ．Ｒ．）に規定されているようにＵ．Ｓ．Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎによって承認された分子）等の治療活性剤である。小分子はまた、１つ以上の金属原子及び／又は金属イオンと錯体形成されてもよい。この場合、小分子を「小有機金属分子」ともいう。好ましい小分子は、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトにおいて生物学的効果をもたらすという点で生物学的に活性である。小分子には、放射性核種及び造影剤が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、小分子は薬物である。好ましくは、必ずしもそうとは限らないが、薬物は、適切な政府機関又は規制機関によってヒト又は動物における使用のために既に安全かつ有効であると考えられているものである。例えば、ヒト使用のために承認された薬物は、参照により本明細書に組み込まれる２１Ｃ．Ｆ．Ｒ．§３３０．５、３３１から３６１、及び４４０から４６０の下でＦＤＡによって列挙されており、獣医学的使用のための薬物は、参照により本明細書に組み込まれる２１Ｃ．Ｆ．Ｒ．§５００から５８９の下でＦＤＡによって列挙されている。列挙された全ての薬物は、本発明による使用に許容されると考えられる。
「治療剤」という用語は、所望の、通常は有益な効果をもたらす治療特性を有する任意の物質を指す。例えば、治療剤は、疾患を治療、改善、及び／又は予防することができる。治療剤は、本明細書に開示されるように、生物製剤若しくは小分子治療薬、又はそれらの組み合わせであり得る。
特定の実施形態の詳細な説明
本明細書において、ＧＣａｓｅ（例えば、ＧＣａｓｅ活性化剤）のモジュレータである化合物が提供される。一態様では、提供されるＧＣａｓｅモジュレータは、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、プロドラッグ及び医薬組成物である。したがって、化合物は、それを必要とする対象におけるＧＣａｓｅ活性（例えば、神経疾患及び神経障害）に関連する疾患及び障害の治療及び／又は予防に有用である。
本明細書に記載される化合物は、ＧＣａｓｅと相互作用する。本明細書中に記載されるように、治療効果は、本明細書中に記載される化合物によるＧＣａｓｅの調節（例えば、活性化）、結合及び／又は改変の結果であり得る。化合物は、その薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体又はプロドラッグとして本明細書に記載される任意の組成物、キット又は方法で使用するために提供され得る。
式（Ｉ）の化合物
一態様では、式（Ｉ）：
Figure 2024517789000012
 の化合物又はその薬学的に許容される塩が開示され、
式中、Ｒ１は、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換アリールであり、
Ａ１は、
Figure 2024517789000013
 であり、
Ｌは、結合又は－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
Ａは、
Figure 2024517789000014
 であり、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、又はＲ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールを形成し、
各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキルであるか、又は同じ炭素上のＲ４の２つの場合は、その炭素と共にカルボニルを形成し、
ｍは、０、１、２、３又は４である。
一実施形態では、式（Ｉ－ａ）：
Figure 2024517789000015
 の化合物又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体又はプロドラッグが提供され、
式中、Ｒ１は、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換アリールであり、
Ｌは、結合又は－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
Ａは、
Figure 2024517789000016
 であり、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、又はＲ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールを形成し、
各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキルであるか、又は同じ炭素上のＲ４の２つの場合は、その炭素と共にカルボニルを形成し、
ｍは、０、１、２、３又は４である。
Ｒ１
本明細書に記載されるように、Ｒ１は、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換アリールである。特定の実施形態では、Ｒ１は、置換若しくは非置換ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換アリールである。特定の実施形態では、Ｒ１は、置換若しくは非置換ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換フェニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、置換若しくは非置換ピリジニル、又は置換若しくは非置換アリールである。特定の実施形態では、Ｒ１は、置換若しくは非置換ピリジニル、置換若しくは非置換ピリミジニル、又は置換若しくは非置換アリールである。
特定の実施形態では、Ｒ１は、置換若しくは非置換ピリジニル、置換若しくは非置換ピリミジニル、又は置換若しくは非置換フェニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、置換若しくは非置換ピリジニル、又は置換若しくは非置換フェニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、置換ピリジニル、置換若しくは非置換ピリミジニル、又は置換若しくは非置換フェニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、置換ピリジニル、又は置換若しくは非置換フェニルである。
特定の実施形態では、Ｒ１は、置換又は非置換ピリミジニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、置換ピリミジニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、アルコキシで置換されたピリミジニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～４アルコキシで置換されたピリミジニルである。
特定の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、ハロアルキル又はハロアルコキシで置換されたピリジニル；アルコキシで置換されたピリミジニル；非置換フェニル；又はハロゲン、ハロアルキル若しくはアルキルで置換されたフェニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１～４ハロアルキル又はＣ１～４ハロアルコキシで置換されたピリジニル；Ｃ１～４アルコキシで置換されたピリミジニル；非置換フェニル；又はハロゲン、Ｃ１～４ハロアルキル若しくはＣ１～４アルキルで置換されたフェニルである。
特定の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、ハロアルキル又はハロアルコキシで置換されたピリジニル；非置換フェニル；又はハロゲン、ハロアルキル若しくはアルキルで置換されたフェニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１～４ハロアルキル又はＣ１～４ハロアルコキシで置換されたピリジニル；非置換フェニル；又はハロゲン、Ｃ１～４ハロアルキル若しくはＣ１～４アルキルで置換されたフェニルである。
特定の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン又はハロアルキルで置換されたピリジニル；非置換フェニル；又はハロゲン若しくはハロアルキルで置換されたフェニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン又はＣ１～４ハロアルキルで置換されたピリジニル；非置換フェニル；又はハロゲン若しくはＣ１～４ハロアルキルで置換されたフェニルである。
特定の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン又はハロアルキルで置換されたピリジニル；非置換フェニル；又はハロゲン、ハロアルコキシ若しくはハロアルキルで置換されたフェニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン又はＣ１～４ハロアルキルで置換されたピリジニル；非置換フェニル；又はハロゲン、Ｃ１～４ハロアルコキシ若しくはＣ１～４ハロアルキルで置換されたフェニルである。
特定の実施形態では、Ｒ１は、フルオロ又はフルオロアルキルで置換されたピリジニル；非置換フェニル；又はフルオロ若しくはフルオロアルキルで置換されたフェニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、フルオロ又はＣ１～４フルオロアルキルで置換されたピリジニル；非置換フェニル；又はフルオロ若しくはＣ１～４フルオロアルキルで置換されたフェニルである。
特定の実施形態では、Ｒ１は、フルオロ又はフルオロアルキルで置換されたピリジニル；非置換フェニル；又はフルオロ、フルオロアルコキシ若しくはフルオロアルキルで置換されたフェニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、フルオロ又はＣ１～４フルオロアルキルで置換されたピリジニル；非置換フェニル；又はフルオロ、Ｃ１～４フルオロアルコキシ若しくはＣ１～４フルオロアルキルで置換されたフェニルである。
特定の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン又はハロアルキルで置換されたピリジニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン又はＣ１～４ハロアルキルで置換されたピリジニルである。
特定の実施形態では、Ｒ１は、フルオロ又はフルオロアルキルで置換されたピリジニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、フルオロ又はＣ１～４フルオロアルキルで置換されたピリジニルである。
特定の実施形態では、Ｒ１は、ハロアルキルで置換されたピリジニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～４ハロアルキルで置換されたピリジニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、フルオロアルキルで置換されたピリジニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～４フルオロアルキルで置換されたピリジニルである。
特定の実施形態では、Ｒ１は、置換又は非置換ピリミジニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、置換ピリミジニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、アルコキシで置換されたピリミジニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～４アルコキシで置換されたピリミジニルである。
特定の実施形態では、Ｒ１は、非置換フェニルである。
特定の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン又はハロアルキルで置換されたフェニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン又はＣ１～４ハロアルキルで置換されたフェニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、フルオロ又はフルオロアルキルで置換されたフェニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、フルオロ又はＣ１～４フルオロアルキルで置換されたフェニルである。
特定の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、ハロアルコキシ又はハロアルキルで置換されたフェニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１～４ハロアルコキシ又はＣ１～４ハロアルキルで置換されたフェニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、フルオロ、フルオロアルコキシ又はフルオロアルキルで置換されたフェニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、フルオロ、Ｃ１～４フルオロアルコキシ又はＣ１～４フルオロアルキルで置換されたフェニルである。
特定の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンで置換されたフェニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、フルオロで置換されたフェニルである。
特定の実施形態では、Ｒ１は、ハロアルキルで置換されたフェニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～４ハロアルキルで置換されたフェニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、フルオロアルキルで置換されたフェニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～４フルオロアルキルで置換されたフェニルである。
特定の実施形態では、Ｒ１は、ハロアルコキシで置換されたフェニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～４ハロアルコキシで置換されたフェニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、フルオロアルコキシで置換されたフェニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～４フルオロアルコキシで置換されたフェニルである。
特定の実施形態では、Ｒ１は、アルキルで置換されたフェニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～４アルキルで置換されたフェニルである。
特定の実施形態では、Ｒ１は、置換又は非置換アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、非置換アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、非置換Ｃ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、メチルである。
特定の実施形態では、Ｒ１は、メチル、
Figure 2024517789000017
 である。
特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024517789000018
 である。
特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024517789000019
 である。
特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024517789000020
 である。
特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024517789000021
 である。
特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024517789000022
 である。
特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024517789000023
 である。
特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024517789000024
 である。
特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024517789000025
 である。特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024517789000026
 である。特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024517789000027
 である。特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024517789000028
 である。特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024517789000029
 である。
特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024517789000030
 である。特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024517789000031
 である。特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024517789000032
 である。特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024517789000033
 である。特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024517789000034
 である。
Ｌ
本明細書中に記載されるように、Ｌは、結合又は－Ｃ（＝Ｏ）－である。特定の実施形態では、Ｌは、結合である。特定の実施形態では、Ｌは、－Ｃ（＝Ｏ）－である。特定の実施形態では、Ｌが－Ｃ（＝Ｏ）－である場合、Ａは
Figure 2024517789000035
 である。特定の実施形態では、Ｌは、Ａが
Figure 2024517789000036
 であるとき、－Ｃ（＝Ｏ）－のみである。
Ａ
本明細書に記載されるように、Ａは、
Figure 2024517789000037
 であり、式中、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、又はＲ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールを形成する。
特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024517789000038
 である。
特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024517789000039
 である。
特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024517789000040
 である。
特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024517789000041
 である。
特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024517789000042
 である。
特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024517789000043
 である。
特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、又はＲ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換若しくは非置換アリール又は置換若しくは非置換ヘテロアリールを形成する。
特定の実施形態では、Ｒ２は、置換又は非置換ヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｒ２は、非置換ヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｒ２は、置換又は非置換チアジザオリルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、非置換チアジアゾリルである。
特定の実施形態では、Ｒ３は、水素である。
特定の実施形態では、Ｒ２は、置換又は非置換ヘテロアリールであり、Ｒ３は水素である。特定の実施形態では、Ｒ２は、非置換ヘテロアリールであり、Ｒ３は水素である。特定の実施形態では、Ｒ２は、置換又は非置換チアジアザオリルであり、Ｒ３は水素である。特定の実施形態では、Ｒ２は、非置換チアジアザオリルであり、Ｒ３は水素である。
特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換若しくは非置換アリール又は置換若しくは非置換ヘテロアリールを形成する。
特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換又は非置換アリールを形成する。特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換又は非置換フェニルを形成する。特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換フェニルを形成する。特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、非置換フェニルを形成する。
特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換又は非置換ヘテロアリールを形成する。特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換若しくは非置換イミダゾリル、置換若しくは非置換ピロリル又は置換若しくは非置換ピラゾリルを形成する。特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換若しくは非置換ピロリル又は置換若しくは非置換ピラゾリルを形成する。特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換イミダゾリル、置換ピロリル又は置換ピラゾリルを形成する。特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換ピロリル又は置換ピラゾリルを形成する。特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換イミダゾリル、置換ピロリル又は置換ピラゾリルを形成し、ここで、イミダゾリル、ピロリル又はピラゾリルは、置換若しくは非置換アルキル又は置換若しくは非置換ヘテロシクリルで置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換イミダゾリル、置換ピロリル又は置換ピラゾリルを形成し、ここで、イミダゾリル、ピロリル又はピラゾリルは、置換又は非置換アルキルで置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換ピロリル又は置換ピラゾリルを形成し、ピロリル又はピラゾリルは、置換若しくは非置換アルキル、又は置換若しくは非置換ヘテロシクリルで置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換ピロリル又は置換ピラゾリルを形成し、ここで、ピロリル又はピラゾリルは、置換又は非置換アルキルで置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換イミダゾリル、置換ピロリル又は置換ピラゾリルを形成し、イミダゾリル、ピロリル又はピラゾリルは、非置換アルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル又はハロアルキルで置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換イミダゾリル、置換ピロリル又は置換ピラゾリルを形成し、ここで、イミダゾリル、ピロリル又はピラゾリルは、非置換アルキル又はハロアルキルで置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換ピロリル又は置換ピラゾリルを形成し、ここで、ピロリル又はピラゾリルは、非置換アルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル又はハロアルキルで置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換ピロリル又は置換ピラゾリルを形成し、ピロリル又はピラゾリルは、非置換アルキル又はハロアルキルで置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換イミダゾリル、置換ピロリル又は置換ピラゾリルを形成し、ここで、イミダゾリル、ピロリル又はピラゾリルは、非置換Ｃ１～４アルキル、４～５員ヘテロシクリルＣ１～４アルキル、４～５員ヘテロシクリル又はＣ１～４ハロアルキルで置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換イミダゾリル、置換ピロリル又は置換ピラゾリルを形成し、ここで、イミダゾリル、ピロリル又はピラゾリルは、非置換Ｃ１～４アルキル又はＣ１～４ハロアルキルで置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換ピロリル又は置換ピラゾリルを形成し、ここで、ピロリル又はピラゾリルは、非置換Ｃ１～４アルキル、４～５員ヘテロシクリルＣ１～４アルキル、４～５員ヘテロシクリル又はＣ１～４ハロアルキルで置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換ピロリル又は置換ピラゾリルを形成し、ここで、ピロリル又はピラゾリルは、非置換Ｃ１～４アルキル又はＣ１～４ハロアルキルで置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換イミダゾリル、置換ピロリル又は置換ピラゾリルを形成し、ここで、イミダゾリル、ピロリル又はピラゾリルは、非置換Ｃ１～４アルキルで置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換ピロリル又は置換ピラゾリルを形成し、ここで、ピロリル又はピラゾリルは、非置換Ｃ１～４アルキルで置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換イミダゾリル、置換ピロリル又は置換ピラゾリルを形成し、ここで、イミダゾリル、ピロリル又はピラゾリルは、Ｃ１～４ハロアルキルで置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換ピロリル又は置換ピラゾリルを形成し、ここで、ピロリル又はピラゾリルは、Ｃ１～４ハロアルキルで置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換イミダゾリル、置換ピロリル又は置換ピラゾリルを形成し、ここで、イミダゾリル、ピロリル又はピラゾリルは、４～５員ヘテロシクリルＣ１～４アルキルで置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換ピロリル又は置換ピラゾリルを形成し、ここで、ピロリル又はピラゾリルは、４～５員ヘテロシクリルＣ１～４アルキルで置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換イミダゾリル、置換ピロリル又は置換ピラゾリルを形成し、ここで、イミダゾリル、ピロリル又はピラゾリルは、４～５員ヘテロシクリルで置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換ピロリル又は置換ピラゾリルを形成し、ここで、ピロリル又はピラゾリルは、４～５員ヘテロシクリルで置換されている。
特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換又は非置換ピラゾリルを形成する。特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換ピラゾリルを形成する。特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換ピラゾリルを形成し、ここで、ピラゾリルは、置換若しくは非置換アルキル、又は置換若しくは非置換ヘテロシクリルで置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換ピラゾリルを形成し、ピラゾリルは、置換又は非置換アルキルで置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換ピラゾリルを形成し、ここで、ピラゾリルは、非置換アルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル又はハロアルキルで置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換ピラゾリルを形成し、ここで、ピラゾリルは、非置換アルキル又はハロアルキルで置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換ピラゾリルを形成し、ここで、ピラゾリルは、非置換Ｃ１～４アルキル、４～５員ヘテロシクリルＣ１～４アルキル、４～５員ヘテロシクリル又はＣ１～４ハロアルキルで置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換ピラゾリルを形成し、ここで、ピラゾリルは、非置換Ｃ１～４アルキル又はＣ１～４ハロアルキルで置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換ピラゾリルを形成し、ここで、ピラゾリルは、非置換Ｃ１～４アルキルで置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換ピラゾリルを形成し、ピラゾリルは、Ｃ１～４ハロアルキルで置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換ピラゾリルを形成し、ここで、ピラゾリルは、４～５員ヘテロシクリルで置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換ピラゾリルを形成し、ピラゾリルは、４～５員ヘテロシクリルＣ１～４アルキルで置換されている。
特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換又は非置換ピロリルを形成する。特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換ピロリルを形成する。特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されたものを形成し、ここで、ピロリルは、置換若しくは非置換ヘテロシクリル又は置換若しくは非置換アルキルで置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されたものを形成し、ここで、ピロリルは、置換又は非置換アルキルで置換される。特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換ピロリルを形成し、ここで、ピロリルは、ヘテロシクリル、非置換アルキル又はハロアルキルで置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換ピロリルを形成し、ここで、ピロリルは、非置換アルキル又はハロアルキルで置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換ピロリルを形成し、ここで、ピロリルは、４～５員ヘテロシクリル、非置換Ｃ１～４アルキル又はＣ１～４ハロアルキルで置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換ピロリルを形成し、ここで、ピロリルは、非置換Ｃ１～４アルキル又はＣ１～４ハロアルキルで置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換ピロリルを形成し、ここで、ピロリルは、非置換Ｃ１～４アルキルで置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換ピロリルを形成し、ここで、ピロリルはＣ１～４ハロアルキルで置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換ピロリルを形成し、ここで、ピロリルは、４～５員ヘテロシクリルで置換されている。
特定の実施形態では、Ａは、次式であり、
Figure 2024517789000044
 式中、ＸはＮ又はＣＨであり、Ｒａは、置換若しくは非置換アルキル、又は置換若しくは非置換ヘテロシクリルである。
特定の実施形態では、Ｘは、Ｎ又はＣＨであり、Ｒａは、置換又は非置換アルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、Ｎ又はＣＨであり、Ｒａは、ヘテロシクリル、ハロアルキル又はアルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、Ｎ又はＣＨであり、Ｒａはハロアルキル又はアルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、Ｎ又はＣＨであり、Ｒａは、４～５員のヘテロシクリル、フルオロアルキル又はアルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、Ｎ又はＣＨであり、Ｒａは、フルオロアルキル又はアルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、Ｎ又はＣＨであり、Ｒａは、４～５員ヘテロシクリル、Ｃ１～４ハロアルキル又はＣ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、Ｎ又はＣＨであり、Ｒａは、Ｃ１～４ハロアルキル又はＣ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、Ｎ又はＣＨであり、Ｒａは、４員ヘテロシクリル、Ｃ１～４フルオロアルキル又はＣ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、Ｎ又はＣＨであり、Ｒａは、Ｃ１～４フルオロアルキル又はＣ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、Ｎであり、Ｒａは、置換若しくは非置換アルキル、又は置換若しくは非置換ヘテロシクリルである。特定の実施形態では、Ｘは、Ｎであり、Ｒａは、置換又は非置換アルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、Ｎであり、Ｒａは、ヘテロシクリル、ハロアルキル又はアルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、Ｎであり、Ｒａはハロアルキル又はアルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、Ｎであり、Ｒａは、４～５員のヘテロシクリル、フルオロアルキル又はアルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、Ｎであり、Ｒａは、フルオロアルキル又はアルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、Ｎであり、Ｒａは、Ｃ１～４ハロアルキル又はＣ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、Ｎ又はＣＨであり、Ｒａは、４員ヘテロシクリル、Ｃ１～４フルオロアルキル又はＣ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、Ｎであり、Ｒａは、Ｃ１～４フルオロアルキル又はＣ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、ＣＨであり、Ｒａは、置換又は非置換アルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、ＣＨであり、Ｒａは、４～５員のヘテロシクリルアルキル、４～５員のヘテロシクリル、ハロアルキル又はアルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、ＣＨであり、Ｒａはハロアルキル又はアルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、ＣＨであり、Ｒａは、４～５員ヘテロシクリルＣ１～４アルキル、４～５員ヘテロシクリル、Ｃ１～４ハロアルキル又はＣ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、ＣＨであり、Ｒａは、Ｃ１～４ハロアルキル又はＣ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、ＣＨであり、Ｒａは、４～５員のヘテロシクリルアルキル、４～５員のヘテロシクリル、フルオロアルキル又はアルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、ＣＨであり、Ｒａは、フルオロアルキル又はアルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、ＣＨであり、Ｒａは、４員ヘテロシクリルＣ１～４アルキル、４員ヘテロシクリル、Ｃ１～４フルオロアルキル又はＣ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、ＣＨであり、Ｒａは、Ｃ１～４フルオロアルキル又はＣ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、ＣＨであり、Ｒａは、Ｃ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、ＣＨであり、Ｒａはエチルである。特定の実施形態では、Ｘは、ＣＨであり、Ｒａはオキセタニルである。特定の実施形態では、Ｘは、ＣＨであり、Ｒａはオキセタニルメチルである。
特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024517789000045
 である。
特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024517789000046
 である。
特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024517789000047
 である。
特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024517789000048
 である。
特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024517789000049
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024517789000050
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024517789000051
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024517789000052
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024517789000053
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024517789000054
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024517789000055
 である。
特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024517789000056
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024517789000057
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024517789000058
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024517789000059
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024517789000060
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024517789000061
 である。
Ａ１
本明細書に記載されるように、Ａ１は
Figure 2024517789000062
 である。
特定の実施形態では、Ａ１は、
Figure 2024517789000063
 である。特定の実施形態では、Ａ１は、
Figure 2024517789000064
 である。特定の実施形態では、Ａ１は、
Figure 2024517789000065
 である。
特定の実施形態では、Ａ１は、
Figure 2024517789000066
 である。特定の実施形態では、Ａ１は、
Figure 2024517789000067
 である。特定の実施形態では、Ａ１は、
Figure 2024517789000068
 である。
Ｒ４
本明細書に記載されるように、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキルであるか、又は同じ炭素上のＲ４の２つの場合は、その炭素と共にカルボニルを形成し、ｍは、０、１、２、３、又は４である。
特定の実施形態では、Ｒ４は、ハロゲンであるか、又は同じ炭素上のＲ４の２つの場合は、その炭素と共にカルボニルを形成する。特定の実施形態では、Ｒ４は、フルオロであるか、又は同じ炭素上のＲ４の２つの場合は、その炭素と共にカルボニルを形成する。特定の実施形態では、Ｒ４は、ハロゲンである。特定の実施形態では、Ｒ４は、フルオロである。特定の実施形態では、同じ炭素上のＲ４の２つの場合は、その炭素と共にカルボニルを形成する。特定の実施形態では、ｍは、０、１、２又は３である。特定の実施形態では、ｍは、０、１又は２である。特定の実施形態では、ｍは、０又は２である。特定の実施形態では、ｍは、０又は１である。特定の実施形態では、ｍは、１又は２である。特定の実施形態では、ｍは、０である。特定の実施形態では、ｍは、２である。特定の実施形態では、ｍは、１である。
特定の実施形態では、Ｒ４は、ハロゲンであるか、又は同じ炭素上のＲ４の２つの場合は、その炭素と共にカルボニルを形成し、ｍは２である。特定の実施形態では、Ｒ４は、フルオロであるか、又は同じ炭素上のＲ４の２つの場合は、その炭素と共にカルボニルを形成し、ｍは２である。特定の実施形態では、Ｒ４は、ハロゲンであり、ｍは２である。特定の実施形態では、Ｒ４は、フルオロであり、ｍは２である。特定の実施形態では、同じ炭素上のＲ４の２つの場合は、その炭素と共にカルボニルを形成し、ｍは２である。
特定の実施形態
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ａ）：
Figure 2024517789000069
 の化合物又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグであり、式中、Ｒ１、Ｒ４、ｍ、Ｌ及びＡは本明細書で定義される通りである。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｂ）：
Figure 2024517789000070
 の化合物又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグであり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｍは本明細書で定義される通りである。
特定の実施形態では、式（Ｉ－ｂ）の化合物は、式（Ｉ－ｂ－１）：
Figure 2024517789000071
 の化合物又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグであり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｍは本明細書で定義される通りである。
特定の実施形態では、式（Ｉ－ａ）の化合物は、式（Ｉ－ｂ－２）：
Figure 2024517789000072
 の化合物又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグであり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びｍは本明細書で定義される通りである。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｃ）：
Figure 2024517789000073
 の化合物又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグであり、式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は本明細書で定義される通りである。
特定の実施形態では、式（Ｉ－ｃ）の化合物は、式（Ｉ－ｃ－１）：
Figure 2024517789000074
 の化合物又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグであり、式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は本明細書で定義される通りである。
特定の実施形態では、式（Ｉ－ｃ）の化合物は、式（Ｉ－ｃ－２）：
Figure 2024517789000075
 の化合物又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグであり、式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は本明細書で定義される通りである。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｄ）：
Figure 2024517789000076
 の化合物又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグであり、式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は本明細書で定義される通りである。
特定の実施形態では、式（Ｉ－ｄ）の化合物は、式（Ｉ－ｄ－１）：
Figure 2024517789000077
 の化合物又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグであり、式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は本明細書で定義される通りである。
特定の実施形態では、式（Ｉ－ｄ）の化合物は、式（Ｉ－ｄ－２）：
Figure 2024517789000078
 の化合物又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグであり、式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は本明細書で定義される通りである。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｅ）：
Figure 2024517789000079
 の化合物又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグであり、式中、Ｒ１、Ｒ４及びｍは本明細書で定義される通りであり、ＸはＮ又はＣＨであり、Ｒａは、置換若しくは非置換アルキル、又は置換若しくは非置換ヘテロシクリルである。
特定の実施形態では、Ｘは、Ｎ又はＣＨであり、Ｒａは、置換又は非置換アルキルである。
特定の実施形態では、Ｘは、Ｎ又はＣＨであり、Ｒａは、ヘテロシクリル、ハロアルキル又はアルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、Ｎ又はＣＨであり、Ｒａはハロアルキル又はアルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、Ｎ又はＣＨであり、Ｒａは、４～５員のヘテロシクリル、フルオロアルキル又はアルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、Ｎ又はＣＨであり、Ｒａは、フルオロアルキル又はアルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、Ｎ又はＣＨであり、Ｒａは、４～５員ヘテロシクリル、Ｃ１～４ハロアルキル又はＣ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、Ｎ又はＣＨであり、Ｒａは、Ｃ１～４ハロアルキル又はＣ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、Ｎ又はＣＨであり、Ｒａは、４員ヘテロシクリル、Ｃ１～４フルオロアルキル又はＣ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、Ｎ又はＣＨであり、Ｒａは、Ｃ１～４フルオロアルキル又はＣ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、Ｎであり、Ｒａは、置換若しくは非置換アルキル、又は置換若しくは非置換ヘテロシクリルである。特定の実施形態では、Ｘは、Ｎであり、Ｒａは、置換又は非置換アルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、Ｎであり、Ｒａは、ヘテロシクリル、ハロアルキル又はアルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、Ｎであり、Ｒａはハロアルキル又はアルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、Ｎであり、Ｒａは、４～５員のヘテロシクリル、フルオロアルキル又はアルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、Ｎであり、Ｒａは、フルオロアルキル又はアルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、Ｎであり、Ｒａは、Ｃ１～４ハロアルキル又はＣ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、Ｎ又はＣＨであり、Ｒａは、４員ヘテロシクリル、Ｃ１～４フルオロアルキル又はＣ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、Ｎであり、Ｒａは、Ｃ１～４フルオロアルキル又はＣ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、ＣＨであり、Ｒａは、置換又は非置換アルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、ＣＨであり、Ｒａは、４～５員のヘテロシクリルアルキル、４～５員のヘテロシクリル、ハロアルキル又はアルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、ＣＨであり、Ｒａはハロアルキル又はアルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、ＣＨであり、Ｒａは、４～５員ヘテロシクリルＣ１～４アルキル、４～５員ヘテロシクリル、Ｃ１～４ハロアルキル又はＣ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、ＣＨであり、Ｒａは、Ｃ１～４ハロアルキル又はＣ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、ＣＨであり、Ｒａは、４～５員のヘテロシクリルアルキル、４～５員のヘテロシクリル、フルオロアルキル又はアルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、ＣＨであり、Ｒａは、フルオロアルキル又はアルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、ＣＨであり、Ｒａは、４員ヘテロシクリルＣ１～４アルキル、４員ヘテロシクリル、Ｃ１～４フルオロアルキル又はＣ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、ＣＨであり、Ｒａは、Ｃ１～４フルオロアルキル又はＣ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、ＣＨであり、Ｒａは、Ｃ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、ＣＨであり、Ｒａはエチルである。特定の実施形態では、Ｘは、ＣＨであり、Ｒａはオキセタニルである。特定の実施形態では、Ｘは、ＣＨであり、Ｒａはオキセタニルメチルである。
特定の実施形態では、式（Ｉ－ｅ）の化合物は、式（Ｉ－ｅ－１）：
Figure 2024517789000080
 の化合物又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグである。
特定の実施形態では、式（Ｉ－ｅ）の化合物は、式（Ｉ－ｅ－２）：
Figure 2024517789000081
 の化合物又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグである。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｆ）：
Figure 2024517789000082
 の化合物又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグであり、式中、Ｒ１、Ｒ４及びｍは本明細書で定義される通りであり、Ｒａは、置換若しくは非置換アルキル、又は置換若しくは非置換ヘテロシクリルである。
特定の実施形態では、Ｒａは、置換又は非置換アルキルである。
特定の実施形態では、４～５員のヘテロシクリルアルキル、４～５員のヘテロシクリル、ハロアルキル又はアルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、ハロアルキル又はアルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、４～５員のヘテロシクリルアルキル、４～５員のヘテロシクリル、フルオロアルキル又はアルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、フルオロアルキル又はアルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、４～５員ヘテロシクリルＣ１～４アルキル、４～５員ヘテロシクリル、Ｃ１～４ハロアルキル又はＣ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、Ｃ１～４ハロアルキル又はＣ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、４～５員のヘテロシクリルＣ１～４アルキル、４～５員のヘテロシクリル、Ｃ１～４フルオロアルキル又はＣ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、Ｃ１～４フルオロアルキル又はＣ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、Ｃ１～４ハロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、Ｃ１～４フルオロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、２，２－ジフルオロエチルである。特定の実施形態では、Ｒａは、Ｃ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、エチルである。特定の実施形態では、Ｒａは、４～５員のヘテロシクリルＣ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、４員のヘテロシクリルＣ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒａはオキセタニルメチルである。特定の実施形態では、Ｒａは、４～５員のヘテロシクリルである。特定の実施形態では、Ｒａは、４員のヘテロシクリルである。特定の実施形態では、Ｒａは、オキセタニルである。
特定の実施形態では、式（Ｉ－ｆ）の化合物は、式（Ｉ－ｆ－１）：
Figure 2024517789000083
 の化合物又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグである。
特定の実施形態では、式（Ｉ－ｆ）の化合物は、式（Ｉ－ｆ－２）：
Figure 2024517789000084
 の化合物又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグである。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｇ）：
Figure 2024517789000085
 の化合物又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグであり、式中、Ｒ１は本明細書で定義される通りであり、Ｒａは、置換若しくは非置換アルキル、又は置換若しくは非置換ヘテロシクリルである。
特定の実施形態では、Ｒａは、置換又は非置換アルキルである。
特定の実施形態では、４～５員のヘテロシクリルアルキル、４～５員のヘテロシクリル、ハロアルキル又はアルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、ハロアルキル又はアルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、４～５員のヘテロシクリルアルキル、４～５員のヘテロシクリル、フルオロアルキル又はアルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、フルオロアルキル又はアルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、４～５員ヘテロシクリルＣ１～４アルキル、４～５員ヘテロシクリル、Ｃ１～４ハロアルキル又はＣ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、Ｃ１～４ハロアルキル又はＣ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、４～５員のヘテロシクリルＣ１～４アルキル、４～５員のヘテロシクリル、Ｃ１～４フルオロアルキル又はＣ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、Ｃ１～４フルオロアルキル又はＣ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、Ｃ１～４ハロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、Ｃ１～４フルオロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、２，２－ジフルオロエチルである。特定の実施形態では、Ｒａは、Ｃ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、エチルである。特定の実施形態では、Ｒａは、４～５員のヘテロシクリルＣ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、４員のヘテロシクリルＣ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒａはオキセタニルメチルである。特定の実施形態では、Ｒａは、４～５員のヘテロシクリルである。特定の実施形態では、Ｒａは、４員のヘテロシクリルである。特定の実施形態では、Ｒａは、オキセタニルである。
特定の実施形態では、式（Ｉ－ｇ）の化合物は、式（Ｉ－ｇ－１）：
Figure 2024517789000086
 の化合物又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグである。
特定の実施形態では、式（Ｉ－ｇ）の化合物は、式（Ｉ－ｇ－２）：
Figure 2024517789000087
 の化合物又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグである。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｈ）：
Figure 2024517789000088
 の化合物又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグであり、式中、Ｒ１、Ｒ４及びｍは本明細書で定義される通りであり、Ｒａは、置換若しくは非置換アルキル、又は置換若しくは非置換ヘテロシクリルである。
特定の実施形態では、Ｒａは、置換又は非置換アルキルである。
特定の実施形態では、４～５員のヘテロシクリルアルキル、４～５員のヘテロシクリル、ハロアルキル又はアルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、ハロアルキル又はアルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、４～５員のヘテロシクリルアルキル、４～５員のヘテロシクリル、フルオロアルキル又はアルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、フルオロアルキル又はアルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、４～５員ヘテロシクリルＣ１～４アルキル、４～５員ヘテロシクリル、Ｃ１～４ハロアルキル又はＣ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、Ｃ１～４ハロアルキル又はＣ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、４～５員のヘテロシクリルＣ１～４アルキル、４～５員のヘテロシクリル、Ｃ１～４フルオロアルキル又はＣ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、Ｃ１～４フルオロアルキル又はＣ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、Ｃ１～４ハロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、Ｃ１～４フルオロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、２，２－ジフルオロエチルである。特定の実施形態では、Ｒａは、Ｃ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、エチルである。特定の実施形態では、Ｒａは、４～５員のヘテロシクリルＣ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、４員のヘテロシクリルＣ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒａはオキセタニルメチルである。特定の実施形態では、Ｒａは、４～５員のヘテロシクリルである。特定の実施形態では、Ｒａは、４員のヘテロシクリルである。特定の実施形態では、Ｒａは、オキセタニルである。
特定の実施形態では、式（Ｉ－ｇ）の化合物は、式（Ｉ－ｈ－１）：
Figure 2024517789000089
 の化合物又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグである。
特定の実施形態では、式（Ｉ－ｈ）の化合物は、式（Ｉ－ｈ－２）：
Figure 2024517789000090
 の化合物又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグである。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｉ）：
Figure 2024517789000091
 の化合物又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグであり、式中、Ｒ１は本明細書で定義される通りであり、Ｒａは、置換若しくは非置換アルキル、又は置換若しくは非置換ヘテロシクリルである。
特定の実施形態では、Ｒａは、置換又は非置換アルキルである。
特定の実施形態では、４～５員のヘテロシクリルアルキル、４～５員のヘテロシクリル、ハロアルキル又はアルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、ハロアルキル又はアルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、４～５員のヘテロシクリルアルキル、４～５員のヘテロシクリル、フルオロアルキル又はアルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、フルオロアルキル又はアルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、４～５員ヘテロシクリルＣ１～４アルキル、４～５員ヘテロシクリル、Ｃ１～４ハロアルキル又はＣ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、Ｃ１～４ハロアルキル又はＣ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、４～５員のヘテロシクリルＣ１～４アルキル、４～５員のヘテロシクリル、Ｃ１～４フルオロアルキル又はＣ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、Ｃ１～４フルオロアルキル又はＣ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、Ｃ１～４ハロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、Ｃ１～４フルオロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、２，２－ジフルオロエチルである。特定の実施形態では、Ｒａは、Ｃ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、エチルである。特定の実施形態では、Ｒａは、４～５員のヘテロシクリルＣ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、４員のヘテロシクリルＣ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒａはオキセタニルメチルである。特定の実施形態では、Ｒａは、４～５員のヘテロシクリルである。特定の実施形態では、Ｒａは、４員のヘテロシクリルである。特定の実施形態では、Ｒａは、オキセタニルである。
特定の実施形態では、式（Ｉ－ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｉ－１）：
Figure 2024517789000092
 の化合物又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグである。
特定の実施形態では、式（Ｉ－ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｉ－２）：
Figure 2024517789000093
 の化合物又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグである。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｊ）：
Figure 2024517789000094
 の化合物又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグであり、式中、Ｒ１、Ｒ４及びｍは本明細書で定義される通りである。
特定の実施形態では、式（Ｉ－ｊ）の化合物は、式（Ｉ－ｊ－１）：
Figure 2024517789000095
 の化合物又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグである。
特定の実施形態では、式（Ｉ－ｊ）の化合物は、式（Ｉ－ｊ－２）：
Figure 2024517789000096
 の化合物又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグである。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｋ）：
Figure 2024517789000097
 の化合物又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグであり、式中、Ｒ１は本明細書で定義される通りである。
特定の実施形態では、式（Ｉ－ｋ）の化合物は、式（Ｉ－ｋ－１）：
Figure 2024517789000098
 の化合物又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグである。
特定の実施形態では、式（Ｉ－ｋ）の化合物は、式（Ｉ－ｋ－２）：
Figure 2024517789000099
 の化合物又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグである。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｌ）：
Figure 2024517789000100
 の化合物又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグであり、式中、Ｒ１、Ｒ４及びｍは本明細書で定義される通りである。
特定の実施形態では、式（Ｉ－ｌ）の化合物は、式（Ｉ－ｌ－１）：
Figure 2024517789000101
 の化合物又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグである。
特定の実施形態では、式（Ｉ－ｌ）の化合物は、式（Ｉ－ｌ－２）：
Figure 2024517789000102
 の化合物又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグである。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｍ）：
Figure 2024517789000103
 の化合物又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグであり、式中、Ｒ１は本明細書で定義される通りである。
特定の実施形態では、式（Ｉ－ｍ）の化合物は、式（Ｉ－ｍ－１）：
Figure 2024517789000104
 の化合物又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグである。
特定の実施形態では、式（Ｉ－ｍ）の化合物は、式（Ｉ－ｍ－２）：
Figure 2024517789000105
 の化合物又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグである。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｎ）：
Figure 2024517789000106
 の化合物又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグであり、式中、Ｒ１、Ｒ４及びｍは本明細書で定義される通りであり、Ｒａは、置換若しくは非置換アルキル、又は置換若しくは非置換ヘテロシクリルである。
特定の実施形態では、Ｒａは、置換又は非置換アルキルである。
特定の実施形態では、４～５員のヘテロシクリルアルキル、４～５員のヘテロシクリル、ハロアルキル又はアルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、ハロアルキル又はアルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、４～５員のヘテロシクリルアルキル、４～５員のヘテロシクリル、フルオロアルキル又はアルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、フルオロアルキル又はアルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、４～５員ヘテロシクリルＣ１～４アルキル、４～５員ヘテロシクリル、Ｃ１～４ハロアルキル又はＣ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、Ｃ１～４ハロアルキル又はＣ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、４～５員のヘテロシクリルＣ１～４アルキル、４～５員のヘテロシクリル、Ｃ１～４フルオロアルキル又はＣ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、Ｃ１～４フルオロアルキル又はＣ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、Ｃ１～４ハロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、Ｃ１～４フルオロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、２，２－ジフルオロエチルである。特定の実施形態では、Ｒａは、Ｃ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、エチルである。特定の実施形態では、Ｒａは、４～５員のヘテロシクリルＣ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、４員のヘテロシクリルＣ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒａはオキセタニルメチルである。特定の実施形態では、Ｒａは、４～５員のヘテロシクリルである。特定の実施形態では、Ｒａは、４員のヘテロシクリルである。特定の実施形態では、Ｒａは、オキセタニルである。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｏ）：
Figure 2024517789000107
 の化合物又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグであり、式中、Ｒ１は本明細書で定義される通りであり、Ｒａは、置換若しくは非置換アルキル、又は置換若しくは非置換ヘテロシクリルである。
特定の実施形態では、Ｒａは、置換又は非置換アルキルである。
特定の実施形態では、４～５員のヘテロシクリルアルキル、４～５員のヘテロシクリル、ハロアルキル又はアルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、ハロアルキル又はアルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、４～５員のヘテロシクリルアルキル、４～５員のヘテロシクリル、フルオロアルキル又はアルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、フルオロアルキル又はアルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、４～５員ヘテロシクリルＣ１～４アルキル、４～５員ヘテロシクリル、Ｃ１～４ハロアルキル又はＣ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、Ｃ１～４ハロアルキル又はＣ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、４～５員のヘテロシクリルＣ１～４アルキル、４～５員のヘテロシクリル、Ｃ１～４フルオロアルキル又はＣ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、Ｃ１～４フルオロアルキル又はＣ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、Ｃ１～４ハロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、Ｃ１～４フルオロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、２，２－ジフルオロエチルである。特定の実施形態では、Ｒａは、Ｃ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、エチルである。特定の実施形態では、Ｒａは、４～５員のヘテロシクリルＣ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、４員のヘテロシクリルＣ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒａはオキセタニルメチルである。特定の実施形態では、Ｒａは、４～５員のヘテロシクリルである。特定の実施形態では、Ｒａは、４員のヘテロシクリルである。特定の実施形態では、Ｒａは、オキセタニルである。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｐ）：
Figure 2024517789000108
 の化合物又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグであり、式中、Ｒ１は本明細書で定義される通りであり、Ｒａは、置換若しくは非置換アルキル、又は置換若しくは非置換ヘテロシクリルである。
特定の実施形態では、Ｒａは、置換又は非置換アルキルである。
特定の実施形態では、４～５員のヘテロシクリルアルキル、４～５員のヘテロシクリル、ハロアルキル又はアルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、ハロアルキル又はアルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、４～５員のヘテロシクリルアルキル、４～５員のヘテロシクリル、フルオロアルキル又はアルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、フルオロアルキル又はアルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、４～５員ヘテロシクリルＣ１～４アルキル、４～５員ヘテロシクリル、Ｃ１～４ハロアルキル又はＣ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、Ｃ１～４ハロアルキル又はＣ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、４～５員のヘテロシクリルＣ１～４アルキル、４～５員のヘテロシクリル、Ｃ１～４フルオロアルキル又はＣ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、Ｃ１～４フルオロアルキル又はＣ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、Ｃ１～４ハロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、Ｃ１～４フルオロアルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、２，２－ジフルオロエチルである。特定の実施形態では、Ｒａは、Ｃ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、エチルである。特定の実施形態では、Ｒａは、４～５員のヘテロシクリルＣ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒａは、４員のヘテロシクリルＣ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒａはオキセタニルメチルである。特定の実施形態では、Ｒａは、４～５員のヘテロシクリルである。特定の実施形態では、Ｒａは、４員のヘテロシクリルである。特定の実施形態では、Ｒａは、オキセタニルである。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物の１つ、又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグである。
Figure 2024517789000109
Figure 2024517789000110
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物の１つ、又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグである。
Figure 2024517789000111
Figure 2024517789000112
特定の実施形態では、提供される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）は、１００，０００ｎＭ未満、５０，０００ｎＭ未満、２０，０００ｎＭ未満、１０，０００ｎＭ未満、５，０００ｎＭ未満、２，５００ｎＭ未満、１，０００ｎＭ未満、９００ｎＭ未満、８００ｎＭ未満、７００ｎＭ未満、６００ｎＭ未満、５００ｎＭ未満、４００ｎＭ未満、３００ｎＭ未満、２００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、９０ｎＭ未満、８０ｎＭ未満、７０ｎＭ未満、６０ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、４０ｎＭ未満、３０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、４ｎＭ未満、３ｎＭ未満、２ｎＭ未満、又は１ｎＭ未満のＥＣ５０でＧＣａｓｅを活性化する。
医薬組成物、キット、及び投与
本開示は、開示される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）、又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグ、及び場合により薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、医薬組成物中に有効量で提供される。特定の実施形態では、有効量は治療有効量である。特定の実施形態では、有効量は、予防有効量である。特定の実施形態では、有効量は、疾患又は障害を治療することを必要とする対象の疾患又は障害を治療するのに有効な量である。特定の実施形態では、有効量は、神経疾患又は障害を治療することを必要とする対象の神経疾患又は障害を治療するのに有効な量である。特定の実施形態では、有効量は、神経疾患又は障害を予防することを必要とする対象の神経疾患又は障害を予防するのに有効な量である。
特定の実施形態では、有効量は、疾患（例えば、神経疾患又は障害）を発症するリスクを低下させることを必要とする対象において疾患（例えば、神経疾患又は障害）を発症するリスクを低下させるのに有効な量である。
特定の実施形態では、有効量は、対象、組織、生物学的試料又は細胞におけるＧＣａｓｅの活性を増加させるのに有効な量である。
特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物を治療又は投与される対象は動物である。動物は、どちらの性別であってもよく、発達の任意の段階であってもよい。特定の実施形態では、本明細書中に記載される対象は、ヒトである。特定の実施形態では、対象は、非ヒト動物である。特定の実施形態では、対象は哺乳動物である。特定の実施形態では、対象は、非ヒト哺乳動物である。特定の実施形態では、対象は、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ又はヤギ等の家畜である。特定の実施形態では、対象は、イヌ又はネコ等のコンパニオンアニマルである。特定の実施形態では、対象は、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ又はヤギ等の家畜動物である。特定の実施形態では、対象は動物園動物である。別の実施形態では、対象は、げっ歯類（例えば、マウス、ラット）、イヌ、ブタ、又は非ヒト霊長類等の研究動物である。特定の実施形態では、動物は遺伝子操作された動物である。特定の実施形態では、動物はトランスジェニック動物（例えば、トランスジェニックマウス及びトランスジェニックブタ）である。特定の実施形態では、対象は、魚又は爬虫類である。
特定の実施形態では、有効量は、ＧＣａｓｅの活性を少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約１００％、少なくとも約１５０％、少なくとも約２００％、少なくとも約２５０％、少なくとも約３００％、少なくとも約４００％、少なくとも約５００％、又は少なくとも約１０００％増加させるのに有効な量である。特定の実施形態では、有効量は、本段落に記載の割合と本段落に記載の別の割合との間の範囲（両端を含む）だけＧＣａｓｅの活性を増加させるのに有効な量である。
本開示は、ＧＣａｓｅ関連疾患又は障害の処置を必要とする対象においてＧＣａｓｅ関連疾患又は障害を処置する際に使用するための、ＧＣａｓｅと相互作用する（例えば、活性化する）化合物を含む医薬組成物を提供する。本開示は、ＧＣａｓｅの異常な活性に関連する疾患又は障害の処置を必要とする対象においてＧＣａｓｅの異常な活性に関連する疾患又は障害を処置する際に使用するための、ＧＣａｓｅと相互作用する（例えば、活性化する）化合物を含む医薬組成物を提供する。本開示は、変異ＧＣａｓｅに関連する疾患又は障害の処置を必要とする対象において変異ＧＣａｓｅに関連する疾患又は障害を処置する際に使用するための、ＧＣａｓｅと相互作用する（例えば、活性化する）化合物を含む医薬組成物を提供する。
特定の実施形態では、組成物は、疾患又は障害の治療に使用するためのものである。特定の実施形態では、組成物は、神経疾患又は障害の治療に使用するためのものである。特定の実施形態では、組成物は、ゴーシェ病又はパーキンソン病の治療に使用するためのものである。特定の実施形態では、組成物は、ゴーシェ病の治療に使用するためのものである。特定の実施形態では、組成物は、パーキンソン病の治療に使用するためのものである。
本明細書に記載される化合物又は組成物は、１つ又は複数の追加の医薬剤（例えば、治療的及び／又は予防的に活性な薬剤）と組み合わせて投与することができる。化合物又は組成物は、それらの活性（例えば、疾患の処置を必要とする対象における疾患の処置、疾患の予防を必要とする対象における疾患の予防、及び／又は疾患の発症リスクの低減を必要とする対象における疾患の発症リスクの低減における活性（例えば、効力及び／又は有効性））を改善し、生物学的利用能を改善し、安全性を改善し、薬物耐性を低減し、代謝を低減及び／若しくは改変し、排泄を阻害し、並びに／あるいは対象又は細胞における分布を改変する追加の医薬剤と組み合わせて投与することができる。使用される治療は、同じ障害に対して所望の効果を達成することができ、及び／又は異なる効果を達成することができることも理解されよう。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物及び追加の医薬剤を含む本明細書に記載の医薬組成物は、化合物及び追加の医薬剤の一方を含むが両方を含まない医薬組成物にはない相乗効果を示す。
化合物又は組成物は、例えば併用療法として有用であり得る１つ又は複数の追加の医薬剤と同時、前又は後に投与することができる。医薬剤には、治療活性剤が含まれる。医薬剤には、予防活性剤も含まれる。医薬剤には、薬物化合物（例えば、Ｃｏｄｅ ｏｆ Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ（ＣＦＲ）に規定されているように、Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎによってヒト又は獣医学的使用について承認された化合物）、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖類、オリゴ糖類、多糖類、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチド又はタンパク質、タンパク質に連結された小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、及び細胞等の有機小分子が含まれる。特定の実施形態では、追加の医薬剤は、疾患（例えば、神経疾患又は障害）を治療及び／又は予防するのに有用な医薬剤である。各追加の医薬剤は、その医薬剤について決定された用量及び／又は時間スケジュールで投与することができる。追加の医薬剤はまた、互いに及び／又は本明細書に記載の化合物若しくは組成物と共に単回用量で投与されてもよく、又は異なる用量で別々に投与されてもよい。レジメンで使用する特定の組み合わせは、本明細書に記載の化合物と追加の医薬剤（複数可）との適合性並びに／又は達成される所望の治療効果及び／若しくは予防効果を考慮に入れる。一般に、追加の医薬剤（複数可）は、それらが個別に利用されるレベルを超えないレベルで組み合わせて利用されることが予想される。いくつかの実施形態では、組み合わせて利用されるレベルは、個別に利用されるレベルよりも低くなる。
特定の実施形態では、化合物又は医薬組成物は固体である。特定の実施形態では、化合物又は医薬組成物は粉末である。特定の実施形態では、化合物又は医薬組成物を液体に溶解して溶液を作製することができる。特定の実施形態では、化合物又は医薬組成物を水に溶解して水溶液を作製する。特定の実施形態では、医薬組成物は、親注射用の液体である。特定の実施形態では、医薬組成物は、経口投与用の液体（例えば、摂取）である。特定の実施形態では、医薬組成物は、静脈内注射用の液体（例えば、水溶液）である。特定の実施形態では、医薬組成物は、皮下注射用の液体（例えば、水溶液）である。
適切な薬学的に許容される賦形剤を所望の投与量で製剤化した後、本開示の医薬組成物は、治療される疾患又は状態に応じて、ヒト及び他の動物に経口、非経口、大槽内、腹腔内、局所、口腔等で投与することができる。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、（投与様式に応じて）１日又は数日間の１回又は複数回の用量投与で約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇを送達するのに十分な各医薬組成物の投与量レベルで経口的又は非経口的に投与される。特定の実施形態では、用量当たりの有効量は、所望の治療効果及び／又は予防効果を得るために、１日に１回又は複数回、１日当たり対象の体重の約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇで変化する。特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、所望の治療効果及び／又は予防効果を得るために、１日に１回又は複数回、１日当たり対象の体重の約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇを送達するのに十分な投与量レベルであり得る。所望の投与量は、１日３回、１日２回、１日１回、１日おきに、３日毎に、毎週、２週間毎に、３週間毎に、又は４週間毎に送達され得る。特定の実施形態では、所望の投与量は、複数回投与（例えば、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回又はそれを超える投与）を使用して送達され得る。特定の実施形態では、本明細書中に記載される組成物は、その薬剤が非特異的効果を引き起こす用量を下回る用量で投与される。
特定の実施形態では、医薬組成物は、単位用量当たり約０．００１ｍｇ～約１０００ｍｇの用量で投与される。特定の実施形態では、医薬組成物は、単位用量当たり約０．０１ｍｇ～約２００ｍｇの用量で投与される。特定の実施形態では、医薬組成物は、単位用量当たり約０．０１ｍｇ～約１００ｍｇの用量で投与される。特定の実施形態では、医薬組成物は、単位用量当たり約０．０１ｍｇ～約５０ｍｇの用量で投与される。特定の実施形態では、医薬組成物は、単位用量当たり約０．０１ｍｇ～約１０ｍｇの用量で投与される。特定の実施形態では、医薬組成物は、単位用量当たり約０．１ｍｇ～約１０ｍｇの用量で投与される。
本明細書に記載の医薬組成物は、薬理学の分野で公知の任意の方法によって調製することができる。一般に、そのような調製方法は、式（Ｉ）の化合物を含む組成物を担体及び／又は１つ若しくは複数の他の補助成分と会合させ、次いで、必要及び／又は望ましい場合、製品を所望の単回又は複数回投与単位に成形及び／又は包装する工程を含む。
医薬組成物は、バルクで、単一単位用量として、及び／又は複数の単一単位用量として調製、包装及び／又は販売することができる。本明細書で使用される場合、「単位用量」は、所定量の活性成分を含む医薬組成物の別個の量である。有効成分の量は、一般に、対象に投与されるであろう有効成分の投与量及び／又はそのような投与量の好都合な割合、例えばそのような投与量の半分又は１／３に等しい。
本発明の医薬組成物中の活性成分、薬学的に許容される賦形剤、及び／又は任意の追加の成分の相対量は、治療される対象の同一性、サイズ、及び／又は状態に応じて、更に組成物が投与される経路に応じて変化する。例として、組成物は、０．１％～１００％（ｗ／ｗ）の活性成分を含み得る。
提供される医薬組成物の製造に使用される薬学的に許容される賦形剤には、不活性希釈剤、分散剤及び／又は造粒剤、界面活性剤及び／又は乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存剤、緩衝剤、潤滑剤及び／又は油が含まれる。カカオバター及び坐剤ワックス等の賦形剤、着色剤、コーティング剤、甘味剤、香味料、及び芳香剤も組成物中に存在し得る。
例示的な希釈剤には、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ラクトースナトリウム、スクロース、セルロース、微結晶セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、コーンスターチ、粉末化糖、及びそれらの混合物が含まれる。
例示的な造粒剤及び／又は分散剤としては、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、粘土、アルギン酸、グアーガム、柑橘類パルプ、寒天、ベントナイト、セルロース及び木材製品、天然スポンジ、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、シリケート、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニルピロリドン）（クロスポビドン）、カルボキシメチルスターチナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、メチルセルロース、アルファ化デンプン（デンプン１５００）、微結晶性デンプン、水不溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Ｖｅｅｇｕｍ）、ラウリル硫酸ナトリウム、第四級アンモニウム化合物及びそれらの混合物が挙げられる。
例示的な界面活性剤及び／又は乳化剤としては、天然乳化剤（例えば、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、軟骨、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂肪、コレステロール、ワックス及びレシチン）、コロイド状粘土（例えば、ベントナイト（ケイ酸アルミニウム）及びＶｅｅｇｕｍ（ケイ酸アルミニウムマグネシウム））、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、モノステアリン酸トリアセチン、ジステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸グリセリル及びモノステアリン酸プロピレングリコール、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例えば、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、及びカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ２０）、ポリオキシエチレンソルビタン（Ｔｗｅｅｎ６０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ８０）、ソルビタンモノパルミテート（Ｓｐａｎ４０）、ソルビタンモノステアレート（Ｓｐａｎ６０）、ソルビタントリステアレート（Ｓｐａｎ６５）、グリセリルモノオレエート、ソルビタンモノオレエート（Ｓｐａｎ８０））、ポリオキシエチレンエステル（例えば、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（Ｍｙｒｊ４５）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシメチレン及びＳｏｌｕｔｏｌ）、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標））、ポリオキシエチレンエーテル、（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ３０））、ポリ（ビニル－ピロリドン）、ジエチレングリコールモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ－６８、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ－１８８、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドキュセートナトリウム及び／又はそれらの混合物が挙げられる。
例示的な結合剤には、デンプン（例えば、コーンスターチ及びデンプンペースト）、ゼラチン、糖（例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトール等）、天然及び合成ゴム（例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモスの抽出物、パンワールガム、ガティガム、イサポールハスクの粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、酢酸セルロース、ポリ（ビニル－ピロリドン）、ケイ酸マグネシウムアルミニウム（Ｖｅｅｇｕｍ）、及びカラスムギのアラボガラクタン）、アルギネート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリレート、ワックス、水、アルコール、及び／又はそれらの混合物が含まれる。
例示的な防腐剤としては、酸化防止剤、キレート剤、抗菌性防腐剤、抗真菌性防腐剤、アルコール防腐剤、酸性防腐剤、及び他の防腐剤が挙げられる。特定の実施形態では、防腐剤は酸化防止剤である。他の実施形態では、防腐剤はキレート剤である。
例示的な酸化防止剤としては、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム及び亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
例示的なキレート剤としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）及びその塩及び水和物（例えば、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二カリウム等）、クエン酸及びその塩及び水和物（例えば、クエン酸一水和物）、フマル酸及びその塩及び水和物、リンゴ酸及びその塩及び水和物、リン酸及びその塩及び水和物、並びに酒石酸及びその塩及び水和物が挙げられる。例示的な抗菌性防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミドウレア、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール及びチメロサールが挙げられる。
例示的な抗真菌保存剤としては、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム及びソルビン酸が挙げられる。
例示的なアルコール保存剤としては、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシベンゾエート及びフェニルエチルアルコールが挙げられる。
例示的な酸性保存剤としては、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、β－カロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸及びフィチン酸が挙げられる。
他の防腐剤としては、トコフェロール、酢酸トコフェロール、メシル酸デスルホキシム、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、Ｇｌｙｄａｎｔ Ｐｌｕｓ、Ｐｈｅｎｏｎｉｐ、メチルパラベン、Ｇｅｒｍａｌｌ １１５、Ｇｅｒｍａｂｅｎ ＩＩ、Ｎｅｏｌｏｎｅ、Ｋａｔｈｏｎ及びＥｕｘｙｌが挙げられる。
例示的な緩衝剤としては、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオネートカルシウム、グルセプチン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ－グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸、三塩基性リン酸カルシウム、水酸化リン酸カルシウム、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、パイロジェンフリー水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコール及びこれらの混合物が挙げられる。
例示的な潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸グリセリル、水素化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物が挙げられる。
例示的な天然油には、アーモンド、アンズの穀粒、アボガド、ババス、ベルガモット、黒カレント種子、ボリジ、ケード、カモミール、キャノーラ、キャラウェイ、カルナウバ、ヒマシ、シナモン、ココアバター、ココナッツ、タラの肝臓、コーヒー、コーン、ワタ種子、エム、ユーカリ、月見草、魚、亜麻仁、ゲラニオール、ガウード、ブドウ種子、ヘーゼルナッツ、ヒソップ、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ、クク落花生、ラバンジン、ラベンダー、レモン、タイクベバ、マカデミアナッツ、マロウ、マンゴー種子、メドウフォーム種子、ミンク、ナツメグ、オリーブ、オレンジ、粗粒、パーム、パーム核、モモ核、ピーナッツ、ケシ種子、カボチャ種子、ナタネ、米ぬか、ローズマリー、ベニバナ、サンダルウッド、サスカナ、セイボリー、シーバックソーン、ゴマ、シアバター、シリコーン、ダイズ、ヒマワリ、ティーツリー、アザミ、ツバキ、ベチバー、クルミ、小麦胚芽の油が含まれる。例示的な合成油には、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
経口及び非経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤が含まれるが、これらに限定されない。活性剤に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物を含有し得る。不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤等のアジュバントも含むことができる。非経口投与のための特定の実施形態では、本発明の薬剤を、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ ＥＬ（登録商標）（ポリエトキシル化ヒマシ油）、アルコール、油、改質油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、及びそれらの組み合わせ等の可溶化剤と混合する。
注射用調製物、例えば、滅菌注射用水性又は油性懸濁液は、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して公知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液又はエマルジョン、例えば１，３－ブタンジオール中の溶液としてであってもよい。使用され得る許容され得るビヒクル及び溶媒の中には、水、リンガー液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．及び等張塩化ナトリウム溶液がある。更に、滅菌固定油は、溶媒又は懸濁媒体として従来から使用されている。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の無菌性固定油を使用することができる。更に、オレイン酸等の脂肪酸が注射剤の調製に使用される。
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターによる濾過によって、又は使用前に滅菌水若しくは他の滅菌注射用媒体に溶解又は分散させることができる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。
経口投与用の固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤が挙げられる。そのような固体剤形では、活性剤は、少なくとも１つの不活性な薬学的に許容される賦形剤又は担体、例えばクエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム及び／又はａ）充填剤又は増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸、ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース及びアカシア、ｃ）湿潤剤、例えばグリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケート及び炭酸ナトリウム、ｅ）溶液遅延剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール、ｈ）カオリン及びベントナイトクレー等の吸収剤、並びにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム等の潤滑剤及びそれらの混合物と混合され得る。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、剤形は緩衝剤も含み得る。
同様のタイプの固体組成物は、ラクトース又は乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング及び医薬製剤分野で周知の他のコーティング等のコーティング及びシェルを用いて調製することができる。それらは、場合により乳白剤を含有してもよく、活性成分（複数可）のみを、又は優先的に、腸管の特定の部分において、場合により遅延様式で放出する組成物であってもよい。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。同様のタイプの固体組成物は、ラクトース又は乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することもできる。
活性薬剤はまた、上記のように１つ以上の賦形剤と共にマイクロカプセル化された形態であってもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング及び医薬製剤分野で周知の他のコーティング等のコーティング及びシェルを用いて調製することができる。そのような固体剤形では、活性剤は、スクロース、ラクトース又はデンプン等の少なくとも１つの不活性希釈剤と混合され得る。そのような剤形はまた、通常の慣行のように、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば錠剤化潤滑剤及び他の錠剤化助剤、例えばステアリン酸マグネシウム及び微結晶セルロースを含み得る。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、剤形は緩衝剤も含み得る。それらは、場合により乳白剤を含有してもよく、活性成分（複数可）のみを、又は優先的に、腸管の特定の部分において、場合により遅延様式で放出する組成物であってもよい。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。
局所投与に適した製剤には、リニメント剤、ローション、ゲル、施用剤、水中油型又は油中水型エマルジョン、例えばクリーム、軟膏又はペースト等の液体又は半液体製剤；あるいは液滴等の溶液又は懸濁液が含まれる。皮膚表面への局所投与のための製剤は、ローション、クリーム、軟膏又は石鹸等の皮膚科学的に許容される担体と共に薬物を分散させることによって調製することができる。有用な担体は、適用を局在化させ、除去を阻害するために皮膚上にフィルム又は層を形成することができる。内部組織表面への局所投与のために、薬剤は、液体組織接着剤又は組織表面への吸着を増強することが知られている他の物質に分散させることができる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロース又はフィブリノーゲン／トロンビン溶液を有利に使用することができる。あるいは、ペクチン含有製剤等の組織コーティング溶液を使用することができる。眼科用製剤、点耳剤、及び点眼剤も、本発明の範囲内であると考えられる。更に、本開示は、身体への薬剤の制御された送達を提供するという追加の利点を有する経皮パッチの使用を企図する。そのような剤形は、薬剤を適切な媒体に溶解又は分注することによって作製することができる。吸収促進剤を使用して、皮膚を横切る薬剤の流動を増加させることもできる。速度は、速度制御膜を提供することによって、又は薬剤をポリマーマトリックス若しくはゲルに分散させることによって制御することができる。
更に、局所製剤用の担体は、水性アルコール系（例えば、液体及びゲル）、無水油若しくはシリコーン系、又は水中油型、油中水型、水中油中水型及びシリコーン中水中油型エマルジョンを含むがこれらに限定されない、エマルジョン系の形態であり得る。エマルジョンは、薄いローション（スプレー又はエアロゾル送達にも適し得る）、クリーム状ローション、軽いクリーム、重いクリーム等を含む広範囲の稠度をカバーすることができる。エマルジョンはまた、マイクロエマルジョン系を含むことができる。他の適切な局所用担体としては、無水固体及び半固体（ゲル及びスティック等）及び水性ベースのムース系が挙げられる。
キット（例えば、医薬品パック）も本開示に含まれる。提供されるキットは、本明細書に記載の医薬組成物又は化合物及び容器（例えば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、及び／又はディスペンサーパッケージ、又は他の適切な容器）を含み得る。いくつかの実施形態では、提供されるキットは、場合により、本明細書に記載の医薬組成物又は化合物の希釈又は懸濁のための医薬賦形剤を含む第２の容器を更に含み得る。いくつかの実施形態では、第１の容器及び第２の容器に提供される本明細書に記載の医薬組成物又は化合物は、組み合わされて１つの単位剤形を形成する。
したがって、一態様では、本明細書に記載の化合物又は医薬組成物を含む第１の容器を含むキットが提供される。特定の実施形態では、キットは、疾患（例えば、神経疾患又は障害）の処置を必要とする対象における疾患の処置に有用である。特定の実施形態では、キットは、疾患（例えば、神経疾患又は障害）の予防を必要とする対象における疾患の予防に有用である。特定の実施形態では、キットは、疾患（例えば、神経疾患又は障害）を発症するリスクを低下させることを必要とする対象において疾患を発症するリスクを低下させるために有用である。特定の実施形態では、キットは、対象又は細胞におけるＧＣａｓｅの活性を増加させるために有用である。
特定の実施形態では、本明細書中に記載されるキットは、そのキットを使用するための説明書を更に含む。本明細書に記載のキットはまた、Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ＦＤＡ）等の規制機関によって要求される情報を含み得る。特定の実施形態では、キットに含まれる情報は処方情報である。特定の実施形態では、キット及び説明書は、疾患（例えば、神経疾患又は障害）の処置を必要とする対象における疾患の処置を提供する。特定の実施形態では、キット及び説明書は、疾患（例えば、神経疾患又は障害）の予防を必要とする対象における疾患の予防を提供する。特定の実施形態では、キット及び説明書は、疾患（例えば、神経疾患又は障害）を発症することを低減することを必要とする対象における疾患の発症の低減を提供する。特定の実施形態では、キット及び説明書は、対象又は細胞におけるＧＣａｓｅの活性を増加させることを提供する。本明細書に記載のキットは、別個の組成物として本明細書に記載の１つ又は複数の追加の医薬剤を含み得る。
処置方法
本開示は、それを必要とする対象の疾患又は障害を治療する方法を提供する。特定の実施形態では、本開示は、ＧＣａｓｅ活性に関連する疾患又は障害を治療する方法を提供する。特定の実施形態では、本出願は、神経疾患又は障害を治療する方法を提供する。特定の実施形態では、本出願は、ゴーシェ病又はパーキンソン病を治療する方法を提供する。特定の実施形態では、本出願は、ゴーシェ病を治療する方法を提供する。特定の実施形態では、本出願は、パーキンソン病を治療する方法を提供する。
本開示は、ＧＣａｓｅを活性化する方法を提供する。本開示は、ＧＣａｓｅの活性を高める方法を提供する。特定の実施形態では、本出願は、インビトロでＧＣａｓｅ（例えば、ＧＣａｓｅの活性を増加させること）を活性化する方法を提供する。特定の実施形態では、本出願は、インビボでＧＣａｓｅ（例えば、ＧＣａｓｅの活性を増加させること）を活性化する方法を提供する。特定の実施形態では、本出願は、細胞内のＧＣａｓｅの活性を増加させる方法を提供する。特定の実施形態では、本出願は、ヒト細胞におけるＧＣａｓｅの活性を増加させる方法を提供する。
特定の実施形態では、本方法は、それを必要とする対象（例えば、神経疾患又は障害を有する対象）に、ＧＣａｓｅと相互作用する化合物、例えば、ＧＣａｓｅのモジュレータである化合物（例えば、ＧＣａｓｅの活性化剤）、ＧＣａｓｅの結合剤、又はＧＣａｓｅを修飾する化合物を投与することを含む。特定の実施形態では、方法は、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）、又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体、若しくはプロドラッグ、又は組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグ若しくは組成物を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
本開示の別の目的は、本明細書に記載の障害又は疾患の治療に使用するための医薬品の製造における本明細書に記載の化合物（例えば、本明細書の任意の式）の使用である。本開示の別の目的は、本明細書に記載の障害又は疾患の治療に使用するための、本明細書に記載の化合物（例えば、本明細書の任意の式）の使用である。
本明細書に記載の発明をより完全に理解することができるように、以下の実施例を記載する。本出願に記載される例は、本明細書で提供される化合物、医薬組成物、及び方法を例示するために提供され、それらの範囲を限定するものとして決して解釈されるべきではない。
合成方法
式（Ｉ）の化合物を、以下に詳細に記載される合成スキーム及び手順に従って調製した。本出願に記載される例は、本明細書で提供される化合物、医薬組成物、及び方法を例示するために提供され、それらの範囲を限定するものとして決して解釈されるべきではない。以下の手順に明示的に記載されていない本開示の化合物は、類似の方法によって調製され得る。当業者は、本明細書で提供される開示から、及び有機合成の分野で公知の手段によってそのような化合物を作製する方法を理解するであろう。例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｄ．Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９１）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９４）；及びＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９５）及びそれに続く版に記載されているものは、代表的かつ有益である。反応条件を最適化するための方法、必要に応じて生成物による競合を最小限に抑えるための方法は、当技術分野で公知である。
２－［３－（５－フェニル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－６－（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピラジン（１）
Figure 2024517789000113
２－［３－（５－フェニル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－６－（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピラジン：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３－（５－フェニル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペリジン塩酸塩（１０２ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ、１．２当量）及び２－クロロ－６－（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピラジン（６０．０ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液にＮａ２ＣＯ３（９６．０ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。得られた混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、１５分で１０％～６０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、２－［３－（５－フェニル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル］－６－（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピラジン（３４．０ｍｇ、２７．６２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７０（ｓ，１Ｈ），８．６５－８．６２（ｍ，２Ｈ），８．０８－７．８８（ｍ，２Ｈ），７．５９－７．５４（ｍ，３Ｈ），４．６７－４．５８（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．２１（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．３６（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，１Ｈ），２．０９－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．６９（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４０７．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（５－｛１－［１－（２，２－ジフルオロエチル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］ピペリジン－３－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン（２）
Figure 2024517789000114
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ホルモヒドラジド｝カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレート：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸及びＨＡＴＵ（６５６ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１．１当量）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（４０５ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ、２当量）及びｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドラジンカルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４５８ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で滴下した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固して粗生成物を得た。これをシリカゲルでのクロマトグラフィ（フラッシュ４０ｇ、３０～６０％ＥＡ：ＰＥ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ホルモヒドラジド｝カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４５０ｍｇ、９９．０％）を淡黄色油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル３－｛５－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル３－（｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ホルモヒドラジド｝カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシラート及びローソン試薬（Lawesson Reagent）（２３３ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ、０．６当量）を含むトルエン（５ｍＬ）の溶液を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルのクロマトグラフィ（フラッシュ４０ｇ、４０～６０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、３－｛５－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝ピペリジン－１－カルボキシラート（４５０ｍｇ、９９．０％）を白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ：４１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：２－［５－（ピペリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル３－｛５－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝ピペリジン－１－カルボキシラート（２４０ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ、１．００当量）を含むＤＣＭ（４ｍＬ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（ガス）を含む１，４－ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）を０℃で滴下した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮乾固した。これにより、２－［５－（ピペリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（１５０ｍｇ、９２．０％）を白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ：３１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：２－（５－｛１－［１－（２，２－ジフルオロエチル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］ピペリジン－３－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン：２－［５－（ピペリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（１１４ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ、１．２当量）及び６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（５０．０ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）中撹拌溶液にＮａ２ＣＯ３（８６．３ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、２－（５－｛１－［１－（２，２－ジフルオロエチル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］ピペリジン－３－イル｝－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン（７３．０ｍｇ、５４．１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６１－８．５０（ｍ，２Ｈ），８．３６－８．３２（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．１３－８．０４（ｍ，１Ｈ），６．６０－６．２７（ｍ，１Ｈ），４．７５－４．６６（ｍ，３Ｈ），４．３８－４．３５（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．３８（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．７０（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（１－（５－エチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－３－イル）ピペリジン－３－イル）－５－フェニル－１，３，４－チアジアゾール（３）
Figure 2024517789000115
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－ベンゾイルヒドラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシラート：１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－３－カルボン酸及びＨＡＴＵ（６５６ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１．１当量）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（４０６ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ、２当量）及びベンゾヒドラジド（４５８ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィ（フラッシュ４０ｇ、４０～６０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－ベンゾイルヒドラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシラート（４５０ｍｇ、９９．０％）が淡黄色油として得られた。ＭＳｍ／ｚ：３４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－フェニル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－ベンゾイルヒドラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシラート及びローソン試薬（２３３．１２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、０．６当量）を含むトルエン（５ｍＬ）の溶液を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルのクロマトグラフィ（フラッシュ４０ｇ、４０～６０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－フェニル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（４５０．２ｍｇ、９９．０％）を白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ：３４６［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：２－フェニル－５－（ピペリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール：ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－フェニル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（２４０ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ、１．００当量）を含むＤＣＭ（４ｍＬ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（ガス）を含む１，４－ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）を０℃で滴下した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮乾固した。これにより、２－フェニル－５－（ピペリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール（１５０ｍｇ、９５．０％）を白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ：２４６［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：２－（１－（５－エチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－３－イル）ピペリジン－３－イル）－５－フェニル－１，３，４－チアジアゾール：３－クロロ－５－メチル－６－フェニルピロロ［２，３－ｂ］ピラジン（５０．０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び３－（２－メチルフェノキシメチル）ピペリジン（５４．８ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ、１．３当量）のジオキサン（１ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＰｅｎｔＣｌ２－メチルピリジン（１７．２６ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＣｓ２ＣＯ３（２００ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ、３当量）をＮ２雰囲気下室温で添加した。得られた混合物をＮ２雰囲気下にて１００℃で２時間撹拌した。残渣を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、２－（１－（５－エチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－３－イル）ピペリジン－３－イル）－５－フェニル－１，３，４－チアジアゾール（１４．０ｍｇ、１６．５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．０４－８．０１（ｍ，２Ｈ），７．６４－７．５３（ｍ，４Ｈ），６．５１－６．５０（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．５９－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．１６（ｍ，３Ｈ），３．６５－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３９－３．３７（ｍ，１Ｈ），２．３５－１．８１（ｍ，４Ｈ），１．４７－１．４３（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３９１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（２－フルオロフェニル）－５－（１－（キノキサリン－２－イル）ピペリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール（４）
Figure 2024517789000116
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（２－フルオロベンゾイル）ヒドラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレート：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－フルオロ安息香酸（２０２ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＨＡＴＵ（５４７ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（５５７ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ、４当量）及びｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドラジンカルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３５０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で滴下した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固して粗生成物を得た。これをシリカゲルのクロマトグラフィ（フラッシュ４０ｇ、４０～６０％ＥＡ：ＰＥ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（２－フルオロベンゾイル）ヒドラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシラート（２５０ｍｇ、４７．６％）を淡黄色油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ：３１０［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－フェニル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（２－フルオロベンゾイル）ヒドラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシラート（２５０ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ、１当量）及びローソン試薬（１６８ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ、０．６当量）を含むトルエン（５ｍＬ）の溶液を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルのクロマトグラフィ（フラッシュ４０ｇ、４０～６０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－フェニル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１２０ｍｇ、５０．１％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２９０［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋．
工程３：２－（２－フルオロフェニル）－５－（ピペリジン－４－イル）－１，３，４－チアジアゾール塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－フェニル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１２０ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ、１．００当量）を含むＤＣＭ（１ｍＬ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（ガス）を含む１，４－ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ）を０℃で滴下した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮乾固した。これにより、２－［５－（ピペリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（１００ｍｇ、９６．０％）を白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ：２６４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：２－（２－フルオロフェニル）－５－（１－（キノキサリン－２－イル）ピペリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２－［５－（ピペリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（９０．０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ、１．２当量）及び２－クロロキノキサリン（４１．０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液にＮａ２ＣＯ３（７９．５ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下にて１００℃で３時間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮乾固した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、生成物を得た。生成物を、以下の条件を用いて逆相Ｃｏｍｂｉ－フラッシュクロマトグラフィによって更に精製した（カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、Ｂ相：ＭｅＣＮ、Ａ相：水；２０分で３５％から７５％のＢ勾配；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ）。純粋な画分を真空下で濃縮して、２－（２－フルオロフェニル）－５－（１－（キノキサリン－２－イル）ピペリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール（５０．０ｍｇ、５１．２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９３（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－７．５４（ｍ，３Ｈ），７．５５－７．３２（ｍ，３Ｈ），４．７９（ｑ，Ｊ＝９．７，９．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．７，３．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．７９－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．３５（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．２２（ｍ，１Ｈ），２．１４－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．６２（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（１－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）ピペリジン－３－イル）－５－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１，３，４－チアジアゾール（５）
Figure 2024517789000117
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル）ヒドラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル４－（ヒドラジンカルボニル）ピペリジン－１－カルボキシラート（２３１ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＡＴＵ（４３４ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＤＩＰＥＡ（２４６ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、２．０当量）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドラジンカルボニル）ピペリジン－１－カルボキシラート（４５８．３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固して粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィ（フラッシュ４０ｇ、３０～６０％ＥＡ：ＰＥ）によって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル）ヒドラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシラート（３５０ｍｇ、８８．３％）が白色固体として得られた。ＭＳｍ／ｚ：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル）ヒドラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシラート（３５０ｍｇ、０．８４１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びローソン試薬（２０３．９８ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ、０．６当量）を含むトルエン（５ｍＬ）の溶液を１００℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮乾固した。反応混合物をシリカゲルのクロマトグラフィ（フラッシュ４０ｇ、４０～６０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１５０ｍｇ、４３．１％）を白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ：４１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：２－（ピペリジン－３－イル）－５－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１，３，４－チアジアゾール：ｔｅｒｔ－ブチル３－｛５－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝ピペリジン－１－カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ、１．００当量）を含む４Ｍ ＨＣｌ（ｇ）／ジオキサン（５ｍＬ）の撹拌溶液を０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮乾固した。これにより、２－（ピペリジン－３－イル）－５－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１，３，４－チアジアゾール（１５０ｍｇ、９３．０％）を白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ：３１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：２－（１－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）ピペリジン－３－イル）－５－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１，３，４－チアジアゾール：６－クロロ－１－（オキセタン－３－イルメチル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（６５．０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎａ２ＣＯ３（９２．０ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ、３当量）及び３－（ピペリジン－３－イルメトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（８２．８ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（１．３０ｍＬ）中溶液を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で１０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、２－（１－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）ピペリジン－３－イル）－５－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－１，３，４－チアジアゾール（６０．０ｍｇ、４６．２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９６（ｄ，Ｊ＝５．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），６．５９－６．２８（ｍ，１Ｈ），４．７８－４．６５（ｍ，３Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１３．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．７２－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．４１（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．６９（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（３－フルオロ－１－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）ピペリジン－３－イル）－５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール（６）
Figure 2024517789000118
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（２－（６－（トリフルオロメチル）ピコリノイル）ヒドラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシラート：１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボン酸（５００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）及び６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボヒドラジド（４５６ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１．１０当量）を含むＤＭＦ（８ｍＬ）の撹拌混合物に、ＨＡＴＵ（９２２ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＤＩＰＥＡ（７８４ｍｇ、６ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件で逆フラッシュによって精製した：カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、２０分で５％～９５％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（２－（６－（トリフルオロメチル）ピコリノイル）ヒドラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（８５０ｍｇ、９６．７％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３７９［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－３－（５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（２－（６－（トリフルオロメチル）ピコリノイル）ヒドラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシラート（９００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）を含むトルエン（１２ｍＬ）の撹拌溶液に、ローソン試薬（６７０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、０．８０当量）を添加した。得られた混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応物を０℃で、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件で逆フラッシュによって精製した：カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）、２０分で５～９５％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、３－フルオロ－３－（５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４８０ｍｇ、５３．５％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３７７［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋．
工程３：２－（３－フルオロピペリジン－３－イル）－５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール塩酸塩：ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－３－（５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（４８０ｍｇ、１．１１０ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中のＨＣｌ（ガス）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物２－（３－フルオロピペリジン－３－イル）－５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール塩酸塩（４５０ｍｇ）を更に精製することなく次の工程に直接使用した。ＭＳｍ／ｚ：３３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：２－（３－フルオロ－１－（１－（２，２，２トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）ピペリジン－３－イル）－５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の６－クロロ－１－（２，２，２トリフルオロエチル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（５０ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－（３－フルオロピペリジン－３－イル）－５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール塩酸塩（８１．８ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ、１．０５当量）の撹拌混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（６７．２ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。得られた混合物を１００℃で一晩撹拌した。得られた混合物を水（１５ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ１：１）によって精製して粗生成物を得た。粗生成物を以下の条件で逆フラッシュによって精製した：カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＦＡ）、１６分で４０％～９５％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、２－（３－フルオロ－１－（１－（２，２，２トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）ピペリジン－３－イル）－５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール（５７．８ｍｇ、５１．３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．６３（ｓ，１Ｈ），８．６２－８．５６（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｔ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．２０－８．１２（ｍ，１Ｈ），５．１９（ｄｄ，Ｊ＝１８．３，９．０ Ｈｚ，２Ｈ），５．１０－４．９４（ｍ，１Ｈ），４．６４－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝３２．４，１４．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．５０－３．３９（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．３９（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．８１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：５３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（１－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）ピペリジン－３－イル）－５－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール（７）
Figure 2024517789000119
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（２－（トリフルオロメチル）ニコチノイル）ヒドラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレート：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボン酸（３００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＨＡＴＵ（６５６ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１．１当量）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（４０５ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ、２当量）及びｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドラジンカルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４５８ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で滴下した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（２－（トリフルオロメチル）ニコチノイル）ヒドラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレートが淡黄色油として得られた。ＭＳｍ／ｚ：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（２－（トリフルオロメチル）ニコチノイル）ヒドラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシラート（４００ｍｇ、０．９６１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びローソン試薬（２３３ｍｇ、０．５７７ｍｍｏｌ、０．６当量）を含むトルエン（５ｍＬ）の溶液を６０℃で２時間撹拌した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（２３０ｍｇ、５７．８％）が白色固体として得られた。ＭＳｍ／ｚ：４１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：３－［５－（ピペリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（２３０ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ、１．００当量）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（ガス）を含む１，４－ジオキサン（２ｍＬ）を０℃で滴下した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、３－［５－（ピペリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（１８０ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３１５［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：２－（１－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）ピペリジン－３－イル）－５－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール：３－［５－（ピペリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（９５．３ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１－（２，２－ジフルオロエチル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（５０ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）中撹拌溶液にＮａ２ＣＯ３（８６．３ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた混合物を１００℃で３時間撹拌した。残渣を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、２－（１－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）ピペリジン－３－イル）－５－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール（７３ｍｇ、５４．１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０４（ｄ，Ｊ＝５．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．３７－８．３１（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），６．７３－６．３０（ｍ，１Ｈ），４．８４－４．７３（ｍ，３Ｈ），４．４１－４．３６（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６１－３．４６（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．８０（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（３－フルオロ－３－｛５－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝ピペリジン－１－イル）－６－（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピラジン（８）
Figure 2024517789000120
２－クロロ－６－（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピラジン（９０ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－（３－フルオロピペリジン－３－イル）－５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール塩酸塩（１７５ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ、１．０５当量）を含むＤＭＦ（４ｍＬ）の撹拌混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（１４４ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。得られた混合物を１００℃で一晩撹拌した。得られた混合物を水（１５ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ１：１）によって精製して粗生成物を得た。粗生成物を以下の条件で逆フラッシュによって精製した：カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＦＡ）、１６分で４０％～９５％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、２－（１－（６－（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピラジン－２－イル）－３－フルオロピペリジン－３－イル）－５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール（５６．３ｍｇ、２５．１％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．７０（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．６１－８．５４（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｔ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．１８－８．１２（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，９．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．５０－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝３１．５，１４．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．５０－３．３７（ｍ，１Ｈ），２．６６－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．８３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（１Ｈ－インドール－６－イル）（３－（５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル）メタノン（９）
Figure 2024517789000121
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ヒドラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドラジンカルボニル）ピペリジン－１－カルボキシラート（３５０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１当量）及び２－（トリフルオロメチル）安息香酸（２１８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、０．８当量）を含むＤＭＦ（３ｍＬ）の撹拌混合物に、ＨＡＴＵ（５４６ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＩＥＡ（５５７ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた混合物をアルゴン雰囲気下、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＡＣＮ、１０分で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ヒドラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシラート（２８０ｍｇ、４７．２％）を白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ：４１６［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル）ヒドラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシラート（２８０ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ、１当量）を含むトルエン（２ｍＬ）の撹拌溶液に、ローソン試薬（１６４ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ、０．６当量）を添加した。得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１４０ｍｇ、５０．２％）が黄色固体として得られた。ＭＳｍ／ｚ：４１４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：２－（ピペリジン－３－イル）－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，３，４－チアジアゾール塩酸塩：ｔ ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１４０ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ、１当量）及びＨＣｌ（ガス）を含む１，４－ジオキサン（１ｍＬ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を除去した後、粗生成物２－（ピペリジン－３－イル）－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，３，４－チアジアゾール塩酸塩（１３０ｍｇ）を更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳｍ／ｚ：３１４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：（１Ｈ－インドール－６－イル）（３－（５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル）メタノン：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－（ピペリジン－３－イル）－５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，３，４－チアジアゾール塩酸塩（８０ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ、１当量）及び１Ｈ－インドール－６－カルボン酸（３６．９ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌混合物に、ＨＡＴＵ（１０４ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＤＩＥＡ（８８．６ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた混合物をアルゴン雰囲気下、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＡＣＮ、１０分で１０％～９０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、（１Ｈ－インドール－６－イル）（３－（５－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル）メタノン（６０ｍｇ、６７．４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．３２（ｓ，１Ｈ），８．０２－７．９４（ｍ，１Ｈ），７．８８－７．７３（ｍ，３Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．５２－６．４６（ｍ，１Ｈ），４．７０－４．０（ｍ，１Ｈ），３．６１－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．２４－３．０７（ｍ，１Ｈ），２．００－１．５７（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（２－フルオロフェニル）－５－（１－（キナゾリン－２－イル）ピペリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール（１０）
Figure 2024517789000122
工程１：２－ブロモ－５－（２－フルオロフェニル）－１，３，４－チアジアゾール：ジオキサン（１０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中のジブロモ－１，３，４－チアジアゾール（２ｇ、８．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－（２－フルオロフェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．８２ｇ、８．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．９５ｇ、０．８２０ｍｍｏｌ、０．１０当量）及びＫ２ＣＯ３（２．２７ｇ、１６．４ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下にて８０℃で４時間撹拌した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（８：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、２－ブロモ－５－（２－フルオロフェニル）－１，３，４－チアジアゾール（５４０ｍｇ、２５．４％）が灰白色固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：２５９［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル５－（５－（２－フルオロフェニル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート：ジオキサン（２．５ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の２－ブロモ－５－（２－フルオロフェニル）－１，３，４－チアジアゾール（２００ｍｇ、０．７７２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｔｅｒｔ－ブチル３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（４７７ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌混合物に、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（５０．３ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、０．１０当量）及びＫ３ＰＯ４（３２７ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下にて６０℃で一晩撹拌した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（３：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル５－（５－（２－フルオロフェニル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１７０ｍｇ、６０．９％）が淡黄色固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：３０６［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（２－フルオロフェニル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル５－（５－（２－フルオロフェニル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラート（１７０ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ、１．００当量）を含むＭｅＯＨ（５ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ、炭素上１０％Ｐｄ、水で湿らせた）を添加した。得られた混合物を水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（２－フルオロフェニル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１７０ｍｇ、９９．４％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３０８［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋．
工程４：２－（２－フルオロフェニル）－５－（ピペリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール：ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（２－フルオロフェニル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］ピペリジン－１－カルボキシラート（１７０ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ、１．００当量）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中のＨＣｌ（ガス）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、更に精製することなく次の工程で直接使用した。ＭＳｍ／ｚ：２６４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：２－（２－フルオロフェニル）－５－（１－（キナゾリン－２－イル）ピペリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－クロロキノキサリン（５０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－（２－フルオロフェニル）－５－（ピペリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール（１０９ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ、１．２０当量）の撹拌混合物にＫ２ＣＯ３（１２６ｍｇ、０．９１２ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。得られた混合物を８０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いて逆相Ｃｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈによって精製した：カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、２０分で５％～９５％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、２－（２－フルオロフェニル）－５－（１－（キナゾリン－２－イル）ピペリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール（４６．１ｍｇ、３８．８％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．３１－８．２１（ｍ，１Ｈ），７．９０－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７９－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．７０－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．３９（ｍ，３Ｈ），７．３５－７．２４（ｍ，１Ｈ），５．０９－４．９８（ｍ，１Ｈ），４．７４－４．５９（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．４５（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．３３（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２０７－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．５６（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３９２．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－フェニル－５－（１－（キノキサリン－２－イル）ピペリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール（１１）
Figure 2024517789000123
工程１：２－フェニル－５－（１－（キノキサリン－２－イル）ピペリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール：２－フェニル－５－（ピペリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール（７０ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ、１当量）及び２－クロロキノキサリン（４６．８ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ、１．００当量）を含むＤＭＦ（１ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（９０．９ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。残渣を、以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した（カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、Ｂ相：ＭｅＣＮ、Ａ相：水；２０分で５％から９５％のＢ勾配；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ）。これにより、２－フェニル－５－（１－（キノキサリン－２－イル）ピペリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール（１５ｍｇ、１４．１％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．０２－７．９０（ｍ，２Ｈ），７．８８－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６８－７．４９（ｍ，５Ｈ），７．４９－７．３５（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｑ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１３．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４８－３．３３（ｍ，３Ｈ），２．３４－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．６４（ｍ，１Ｈ）．
（１Ｈ－インドール－６－イル）（３－（５－フェニル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル）メタノン（１２）
Figure 2024517789000124
工程１：ベンジル３－（２－ベンゾイルヒドラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシラート：ＤＭＦ（６ｍＬ）中の１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペリジン－３－カルボン酸（１ｇ、３．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びベンゾヒドラジド（０．７７５ｇ、５．６９ｍｍｏｌ、１．５当量）の撹拌混合物に、ＨＡＴＵ（１．７３ｇ、４．５６ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＤＩＥＡ（０．９８１ｇ、７．５９ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた混合物をアルゴン雰囲気下、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＡＣＮ、１０分で１０％～９０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、ベンジル３－（２－ベンゾイルヒドラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．０２ｇ、７０．４％）を白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ：３８２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ベンジル３－（５－フェニル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート：トルエン（５ｍＬ）中のベンジル３－（２－ベンゾイルヒドラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシラート（５００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ローソン試薬（３１８ｍｇ、０．７８７ｍｍｏｌ、０．６当量）を加えた。得られた混合物を１１０℃で一晩撹拌した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：２）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製することにより、ベンジル３－（５－フェニル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（５０ｍｇ、１０．０％）を黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ：３８０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：２－フェニル－５－（ピペリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール：ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のベンジル３－（５－フェニル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液にＰｄ／Ｃ（５ｍｇ、炭素上１０％Ｐｄ、水で湿らせた）を加えた。得られた混合物を室温で一晩水素化した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。反応系をｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物２－フェニル－５－（ピペリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール（３０ｍｇ）を次の工程に直接使用した。ＭＳｍ／ｚ：２４６［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：（１Ｈ－インドール－６－イル）（３－（５－フェニル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル）メタノン：１Ｈ－インドール－６－カルボン酸（７．８８ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、０．８当量）及び３－（５－フェニル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペリジン（１５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、１．００当量）を含むＤＭＦ（１ｍＬ）の撹拌混合物に、ＥＤＣＩ（１２．８ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＤＭＡＰ（８．２２ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加し、得られた混合物をアルゴン雰囲気下、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＡＣＮ、１０分で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、（１Ｈ－インドール－６－イル）（３－（５－フェニル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル）メタノン（７．２ｍｇ、２９．０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．３０（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，２Ｈ），７．６４－７．５４（ｍ，４Ｈ），７．５１－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１６－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝２．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．５８－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１２．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｓ，１Ｈ），２．２８（ｄ，Ｊ＝１３．４ Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１１．６ Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｓ，１Ｈ），１．６５（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（３－フルオロ－３－｛５－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］－１，３，４－チアジアゾール－２－イル｝ピペリジン－１－イル）キノキサリン（１３）
Figure 2024517789000125
２－クロロキノキサリン（５０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－（３－フルオロピペリジン－３－イル）－５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール塩酸塩（１１７ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ、１．０５当量）を含むＤＭＦ（３ｍＬ）の撹拌混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（９６．６ｍｇ、０．９１２ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。得られた混合物を１００℃で一晩撹拌した。得られた混合物を水（１５ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２：３）によって精製して粗生成物を得た。粗生成物を以下の条件で逆フラッシュによって精製した：カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＦＡ）、１６分で４０％～９５％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、２－（３－フルオロ－１－（キノキサリン－２－イル）ピペリジン－３－イル）－５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール（２７．９ｍｇ、１９．９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．９８（ｓ，１Ｈ），８．６３－８．５３（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｔ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．１９－８．０８（ｍ，１Ｈ），７．８９－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６８－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．３８（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，９．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．７２－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝３２．７，１４．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．４９－３．３５（ｍ，１Ｈ），２．６５－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．４０（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．８２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－フェニル－５－（１－（キナゾリン－２－イル）ピペリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール（１４）
Figure 2024517789000126
２－クロロキノキサリン（５０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－フェニル－５－（ピペリジン－３－イル）－１、３，４－チアジアゾール（８９．４ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ、１．２０当量）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の撹拌混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１２６ｍｇ、０．９１２ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。得られた混合物を８０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いて逆相Ｃｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈによって精製した：カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、２０分で５％～９５％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、２－フェニル－５－（１－（キナゾリン－２－イル）ピペリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール（２４ｍｇ、２１．１％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２５（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．０２－７．９０（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，６．９，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．４９（ｍ，４Ｈ），７．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，６．８，１．１ Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１３．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．５９－３．４１（ｍ，２Ｈ），３．３９－３．２４（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２８（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．６２（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（１－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）ピペリジン－３－イル）－５－フェニル－１，３，４－チアジアゾール（１５）
Figure 2024517789000127
２－フェニル－５－（ピペリジン－３－イル）－１、３，４－チアジアゾール（１２０ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び６－クロロ－１－エチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（１５３ｍｇ、０．７０２ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（３８１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で添加した。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＡＣＮ、３０分で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、２－（１－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）ピペリジン－３－イル）－５－フェニル－１，３，４－チアジアゾール（２０．１ｍｇ、７．２５％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．５０（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９４－７．９６（ｍ，２Ｈ），７．８０－７．８５（ｍ，３Ｈ），４．７４－４，７８（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．４４（ｍ，３Ｈ），３．５７－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．３９－３．４１（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．５５（ｍ，３Ｈ），１．４５－１．４７（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－メチル－５－（１－（キナゾリン－２－イル）ピペリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール（１６）
Figure 2024517789000128
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル５－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート：１，４－ジオキサン（４ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中の２－ブロモ－５－メチル－１，３，４－チアジアゾール（１００ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｔｅｒｔ－ブチル５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（２２４ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ、１．３０当量）の撹拌混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４０．８７ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、０．１０当量）及びＫ２ＣＯ３（２３１．５８ｍｇ、１．６７７ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下にて８０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ２：１）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル５－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１５０ｍｇ、９５．４％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２２６［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル５－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３、６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ、１．００当量）を含むＭｅＯＨ（５ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ、炭素上１０％Ｐｄ、水で湿らせた）を添加した。得られた混合物を水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＭｅＯＨ（３×８ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１５０ｍｇ、９９．２９％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２２８［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋．
工程３：２－メチル－５－（ピペリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－メチル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ、１．００当量）を含むＤＣＭ（１ｍＬ）の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中のＨＣｌ（ガス）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、更に精製することなく次の工程で直接使用した。ＭＳｍ／ｚ：１８４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：２－メチル－５－（１－（キナゾリン－２－イル）ピペリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール：２－クロロキノキサリン（５０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－メチル－５－（ピペリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール塩酸塩（８０．１ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ、１．２０当量）を含むＤＭＦ（３ｍＬ）の撹拌混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１２５６ｍｇ、０．９１２ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。得られた混合物を８０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いて逆相Ｃｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈによって精製した：カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、１６分で５％～９５％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、２－メチル－５－（１－（キナゾリン－２－イル）ピペリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール（３０ｍｇ、３１．７％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２３（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，６．９，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，６．９，１．１ Ｈｚ，１Ｈ），５．００－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１３．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．５２－３．４１（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．２３（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），２．２５－２．１５（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．５８（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３１２．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（１Ｈ－インドール－６－イル）（３－（５－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル）メタノン（１７）
Figure 2024517789000129
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（２－（トリフルオロメチル）ニコチノイル）ヒドラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドラジンカルボニル）ピペリジン－１－カルボキシラート（３５０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１当量）及び２－（トリフルオロメチル）ニコチン酸（２１９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、０．８当量）を含むＤＭＦ（３ｍＬ）の撹拌混合物に、ＨＡＴＵ（５４６ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＩＥＡ（５５７ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、得られた混合物をアルゴン雰囲気下、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＡＣＮ、１０分で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（２－（トリフルオロメチル）ニコチノイル）ヒドラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシラート（２３０ｍｇ、３８．４％）を白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（２－（トリフルオロメチル）ニコチノイル）ヒドラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシラート（２３０ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ、１当量）を含むトルエン（２ｍＬ）の撹拌溶液に、ローソン試薬（１３４ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ、０．６当量）を添加した。得られた混合物を６０℃で一晩撹拌した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１１０ｍｇ、４８．０％）が黄色固体として得られた。ＭＳｍ／ｚ：４１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：２－（ピペリジン－３－イル）－５－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１１０ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ、１当量）及びＨＣｌ（ガス）を含む１，４－ジオキサン（１ｍＬ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を除去した後、粗生成物２－（ピペリジン－３－イル）－５－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール塩酸塩（６０ｍｇ）を更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳｍ／ｚ：３１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：（１Ｈ－インドール－６－イル）（３－（５－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル）メタノン：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－（ピペリジン－３－イル）－５－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１、３，４－チアジアゾール塩酸塩（１３０ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ、１当量）及び１Ｈ－インドール－６－カルボン酸（５９．７ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌混合物に、ＨＡＴＵ（１６９ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＤＩＥＡ（１４３ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、得られた混合物をアルゴン雰囲気下、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＡＣＮ、１０分で１０％～９０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、（１Ｈ－インドール－６－イル）（３－（５－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル）メタノン（５９．３ｍｇ、３４．０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．３１（ｓ，１Ｈ），９．０２－８．８８（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．００－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．５１－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．１４－６．９１（ｍ，１Ｈ），６．５６－６．３６（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝２４９．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝１０．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．５１－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｓ，１Ｈ），２．３６－２．２３（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝１１．７ Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｓ，１Ｈ），１．６６（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（４－メトキシピリミジン－５－イル）－５－（１－（キノキサリン－２－イル）ピペリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール（１８）
Figure 2024517789000130
工程１：エチル１－（キノキサリン－２－イル）ピペリジン－３－カルボキシレート：２－クロロキノキサリン（５００ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びエチルピペリジン－３－カルボキシレート（４７８ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中撹拌溶液にＣｓ２ＣＯ３（１９８０ｍｇ、６．０８ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた混合物を１００℃で１時間撹拌した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。残渣をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、エチル１－（キノキサリン－２－イル）ピペリジン－３－カルボキシレート（６００ｍｇ、４８．４％）を褐色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２８６［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：１－（キノキサリン－２－イル）ピペリジン－３－カルボヒドラジド：エチル１－（キノキサリン－２－イル）ピペリジン－３－カルボキシラート（６００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）を含むＥｔＯＨ（６ｍＬ）の撹拌溶液に、ヒドラジン（２０２ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた混合物を８０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。残渣をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、１－（キノキサリン－２－イル）ピペリジン－３－カルボヒドラジド（５００ｍｇ、７８．９％）を暗灰色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２７２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：４－メトキシ－Ｎ’－（１－（キノキサリン－２－イル）ピペリジン－３－カルボニル）ピリミジン－５－カルボヒドラジド：１－（キノキサリン－２－イル）ピペリジン－３－カルボヒドラジド（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）及び４－メトキシピリミジン－５－カルボン酸（２８４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、１当量）を含むＤＭＦ（７ｍＬ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（７７０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＤＩＰＥＡ（７１４ｍｇ、５．５３ｍｍｏｌ、３当量）を０℃で滴下した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。残渣をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（１／１）によって溶出した。これにより、４－メトキシ－Ｎ’－（１－（キノキサリン－２－イル）ピペリジン－３－カルボニル）ピリミジン－５－カルボヒドラジド（４００ｍｇ、３７．３％）を暗黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ：４０８［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：２－（４－メトキシピリミジン－５－イル）－５－（１－（キノキサリン－２－イル）ピペリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール：４－メトキシ－Ｎ－（１－（キノキサリン－２－イル）ピペリジン－３－カルボニル）ピリミジン－５－カルボヒドラジド酸（４００ｍｇ、０．９８２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びローソン試薬（２３８ｍｇ、０．５８９ｍｍｏｌ、０．６当量）のトルエン（６ｍＬ）中撹拌溶液に、１００℃で２時間滴加した。得られた混合物を水（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いて逆相Ｃｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈによって精製した：カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＦＡ）、２０分で５％～７０％の勾配；検出器、ＵＶ２２０ｎｍ。これにより、２－（４－メトキシピリミジン－５－イル）－５－（１－（キノキサリン－２－イル）ピペリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール（２７．５ｍｇ、６．８７％）を黄緑色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．３４（ｓ，１Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｓ，１Ｈ），７．８６－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．６４－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４１－７．３８（ｍ，１Ｈ），４．７７－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１３．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．６８－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．３４（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０２（ｔ，Ｊ＝１０．４ Ｈｚ，１Ｈ），１．８７－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．７４（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（１－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）ピペリジン－３－イル）－５－フェニル－１，３，４－チアジアゾール（１９）
Figure 2024517789000131
６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（１０７ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ、１．２当量）及び３－（５－フェニル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペリジン（１００ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液にＮａ２ＣＯ３（１２９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた混合物を１００℃で３時間撹拌した。残渣を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で５％～９５％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、２－（１－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）ピペリジン－３－イル）－５－フェニル－１，３，４－チアジアゾール（３６．１ｍｇ、２０．２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９７－７．９２（ｍ，２Ｈ），７．６１－７．５２（ｍ，３Ｈ），６．６０－６．２８（ｍ，１Ｈ），４．８１－４．６３（ｍ，３Ｈ），４．４３－４．２６（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４５－３．３６（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．６５（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（１－（１－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－イル）ピペリジン－３－イル）－５－フェニル－１，３，４－チアジアゾール（２０）
Figure 2024517789000132
ジオキサン（１ｍＬ）中の２－フェニル－５－（ピペリジン－３－イル）－１、３，４－チアジアゾール（６４．８ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ、１．２当量）及び６－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン（５０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、１６１２８９１～２９－８（１８．５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＣｓ２ＣＯ３（１４３ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。残渣を、以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した（カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、Ｂ相：ＭｅＣＮ、Ａ相：水；２０分で０％から１００％のＢ勾配；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ）。これにより、２－（１－（１－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－イル）ピペリジン－３－イル）－５－フェニル－１，３，４－チアジアゾール（１６．７ｍｇ、１９．１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３２（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，２Ｈ），８．０２－７．８７（ｍ，２Ｈ），７．６４－７．４５（ｍ，３Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１３．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．１２（ｍ，３Ｈ），３．６３－３．４５（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．４０（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（１－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）ピペリジン－３－イル）－５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール（２１）
Figure 2024517789000133
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（６－（トリフルオロメチル）ニコチノイル）ヒドラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレート：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－カルボン酸（３００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＨＡＴＵ（６５６ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１．１当量）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（４０６ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ、２当量）及びｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドラジンカルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４５８ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１．２０当量）を０℃で滴下した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、２０分で５％～９５％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（６－（トリフルオロメチル）ニコチノイル）ヒドラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシラート（４００ｍｇ、６１．２％）を黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（６－（トリフルオロメチル）ニコチノイル）ヒドラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシラート（２００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）及びローソン試薬（１１７ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ、０．６当量）を含むトルエン（２ｍＬ）の溶液を６０℃で２時間撹拌した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１３０ｍｇ、６５．３％）が白色固体として得られた。ＭＳｍ／ｚ：４１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：２－（ピペリジン－３－イル）－５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１３０ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ、１．００当量）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（ガス）を含む１，４－ジオキサン（２ｍＬ）を０℃で滴下した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、２－（ピペリジン－３－イル）－５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール塩酸塩（１３０ｍｇ、粗）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３１５［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：２－（１－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）ピペリジン－３－イル）－５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール：２－（ピペリジン－３－イル）－５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール塩酸塩（１１５ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＮａ２ＣＯ３（８７．３ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（６０ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、１５分で４０％～７０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、２－（１－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）ピペリジン－３－イル）－５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール（３０ｍｇ、２２．０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３４－９．３３（ｍ，１Ｈ），８．６５－８．６３（ｍ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．５９－６．３０（ｍ，１Ｈ），４．８０－４．６３（ｍ，３Ｈ），４．３５－４．３２（ｍ，１Ｈ），３．７２－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．３８（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．６６（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（１－（６－（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）－５－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－チアジアゾール（２２）
Figure 2024517789000134
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（２－（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）ヒドラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレート：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－（トリフルオロメトキシ）安息香酸（３００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＨＡＴＵ（５５３ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（２８２ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１．５当量）及びｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドラジンカルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４２５ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で滴下した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（２－（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）ヒドラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、７９．６％）が淡黄色油として得られた。ＭＳｍ／ｚ：４３２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（２－（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）ヒドラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシラート（４００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）及びローソン試薬（２２５ｍｇ、０．５５６ｍｍｏｌ、０．６当量）を含むトルエン（４ｍＬ）の溶液を６０℃で３時間撹拌した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラートが淡黄色油として得られた。ＭＳｍ／ｚ：４３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：２－（ピペリジン－３－イル）－５－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－チアジアゾール塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１８０ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ、１．００当量）を含むＤＣＭ（１ｍＬ）の撹拌溶液に、ジオキサン（１ｍＬ）中のＨＣｌを０℃で滴下した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、２－（ピペリジン－３－イル）－５－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－チアジアゾール塩酸塩（１４０ｍｇ、粗）を白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ：３１５［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：２－（１－（６－（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）－５－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－チアジアゾール：２－クロロ－６－（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピラジン（６０ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮａ２ＣＯ３（９６．０５ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）中撹拌溶液に２－（ピペリジン－３－イル）－５－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－チアジアゾール塩酸塩（１３２ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。残渣を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、２－（１－（６－（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピラジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）－５－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－チアジアゾール（１９ｍｇ、１２．８％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７１（ｓ，１Ｈ），８．６６－８．６２（ｍ，２Ｈ），８．３１－８．２８（ｍ，１Ｈ），７．７５－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６６－７．５７（ｍ，２Ｈ），４．５８－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．１５（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．４３（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．６７（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（１－（６－（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピラジン－２－イル）－３－フルオロピペリジン－３－イル）－５－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－チアジアゾール（２９）
Figure 2024517789000135
工程１：２－（トリフルオロメトキシ）ベンゾヒドラジド：ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に、メチル２－（トリフルオロメトキシ）ベンゾエート（１ｇ、４．５４ｍｍｏｌ、１当量）及びヒドラジン（０．４４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、３当量）を８０℃で添加した。残渣生成物を、以下の条件（水中ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）、１６分で４０％～９５％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ．）を用いた逆相フラッシュによって精製して、２－（トリフルオロメトキシ）ベンゾヒドラジド（９００ｍｇ、９０．０％）を黄色油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ：２２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－３－（２－（２－（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）ヒドラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレート：ＤＭＦ（８ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－フルオロピペリジン－３－カルボン酸（５００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、１当量）及び２－（トリフルオロメトキシ）ベンゾヒドラジド（４９０ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１．１当量）の撹拌混合物に、ＨＡＴＵ（９２３ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＤＩＰＥＡ（３１４ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件で逆フラッシュによって精製した：カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、２０分で５％～９５％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－３－（２－（２－（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）ヒドラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（９００ｍｇ、９０．３％）をオフホワイト色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ：４５０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－３－（５－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－３－（２－（２－（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）ヒドラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシラート（９００ｍｇ、２．ｍｍｏｌ、１当量）を含むトルエン（１２ｍＬ）の撹拌溶液に、ローソン試薬（６７０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、０．８０当量）を添加した。得られた混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応物を０℃で、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件で逆フラッシュによって精製した：カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）、２０分で５％～９５％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－３－（５－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、１６．４％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：４４８［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：２－（３－フルオロピペリジン－３－イル）－５－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－チアジアゾール塩酸塩：ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－３－（５－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中のＨＣｌ（ガス）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物２－（３－フルオロピペリジン－３－イル）－５－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－チアジアゾール塩酸塩（１２０ｍｇ）を更に精製することなく次の工程に直接使用した。ＭＳｍ／ｚ：３４８［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：２－（１－（６－（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピラジン－２－イル）－３－フルオロピペリジン－３－イル）－５－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－チアジアゾール：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２－（３－フルオロピペリジン－３－イル）－５－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－チアジアゾール塩酸塩（１２０ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ、１当量）及びメチル２－（６－クロロピラジン－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール（６２．２ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（６６．６ｍｇ、０．６２８ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を水（１５ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）及びブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ１：１）によって精製して粗生成物を得た。粗生成物を以下の条件で逆フラッシュによって精製した：カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＦＡ）、１６分で４０％～９５％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、２－（１－（６－（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピラジン－２－イル）－３－フルオロピペリジン－３－イル）－５－（２－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，４－チアジアゾール（１５ｍｇ、８．８３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７２（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．８２－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．７１－７．６２（ｍ，２Ｈ），４．８８（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，９．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．４７－４．３６（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝３１．６，１４．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．５０－３．３８（ｍ，１Ｈ），２．４８－２．４０（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．８１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：５１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（３－フルオロ－１－（１－（オキセタン－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）ピペリジン－３－イル）－５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール（２７）
Figure 2024517789000136
６－クロロ－１－（オキセタン－３－イルメチル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（６０ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ、１当量）及び２－（３－フルオロピペリジン－３－イル）－５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール塩酸塩（１０６ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ、１．２当量）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の撹拌混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（５６．６ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を水（１５ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）及びブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ１：１）によって精製して粗生成物を得た。粗生成物を以下の条件で逆フラッシュによって精製した：カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＦＡ）、１６分で４０％～９５％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、２－（３－フルオロ－１－（１－（オキセタン－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）ピペリジン－３－イル）－５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール（３０ｍｇ、２０．５０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５８（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，２Ｈ），８．３８（ｔ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），５．００－４．９５（ｍ，１Ｈ），４．６７－４．４５（ｍ，７Ｈ），４．００－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，２Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝５２．８ Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：５２０．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（３－フルオロ－１－（１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）ピペリジン－３－イル）－５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール（２４）
Figure 2024517789000137
６－クロロ－１－（オキセタン－３－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（６０ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ、１当量）及び２－（３－フルオロピペリジン－３－イル）－５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール塩酸塩（１１３ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（５６．６ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を水（１５ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）及びブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ１：１）によって精製して粗生成物を得た。粗生成物を以下の条件で逆フラッシュによって精製した：カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＦＡ）、１６分で４０％～９５％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、２－（３－フルオロ－１－（１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）ピペリジン－３－イル）－５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール（２７．２ｍｇ、１７．４９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５９（ｔ，Ｊ＝３．９ Ｈｚ，２Ｈ），８．３９（ｔ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｔ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，１Ｈ），５．１１－４．７４（ｍ，５Ｈ），４．５５（ｄ，Ｊ＝１２．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１７．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｓ，１Ｈ），２．４３（ｓ，２Ｈ），１．９１（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：５０６．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（３－フルオロ－３－（５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル）（１－（オキセタン－３－イルメチル）－１Ｈ－インドール－６－イル）メタノン（２５）
Figure 2024517789000138
１－（オキセタン－３－イルメチル）－１Ｈ－インドール－６－カルボン酸（６０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ、１当量）を含むＤＭＦ（１ｍＬ）の撹拌混合物に、ＨＡＴＵ（９８．８ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で分割して添加した。混合物をこの温度で１０分間撹拌した。上記混合物に、ＤＩＥＡ（１０１ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ、３当量）及び２－（３－フルオロピペリジン－３－イル）－５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール塩酸塩（９５．７ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で連続的に添加した。得られた混合物を室温で更に１時間撹拌した。反応物を０℃の水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１）によって精製して粗生成物を得た。粗生成物を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、１０分で３５％～６５％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、（３－フルオロ－３－（５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル）（１－（オキセタン－３－イルメチル）－１Ｈ－インドール－６－イル）メタノン（５０．０ｍｇ、３５．２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５６（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．５２（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝３．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｔ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｔｄ，Ｊ＝６．０，２．４ Ｈｚ，２Ｈ），４．１８－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．５４－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．１９（ｍ，２Ｈ），２．０４－１．６７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：５４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
（３－フルオロ－３－（５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル）（１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－イル）メタノン（２６）
Figure 2024517789000139
工程１：６－（トリフルオロメチル）ピコリノヒドラジド：ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中に、メチル６－（トリフルオロメチル）ピコリネート（２．５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、１当量）及びヒドラジン（１．８３ｇ、３６．５ｍｍｏｌ、３当量）を８０℃で添加した。得られた混合物を以下の条件（水中ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）、１６分で４０％～９５％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ．）で逆相フラッシュによって精製して、６－（トリフルオロメチル）ピコリノヒドラジド（２０００ｍｇ、７９．６％）を黄色油として得た。ＭＳｍ／ｚ：２０６［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－３－（２－（６－（トリフルオロメチル）ピコリノイル）ヒドラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシラート：１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－フルオロピペリジン－３－カルボン酸（８４２ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ、１当量）及び６－（トリフルオロメチル）ピコリノヒドラジド（７００ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）を含むＤＭＦ（８ｍＬ）の撹拌混合物に、ＨＡＴＵ（１．２９ｇ、３．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＤＩＰＥＡ（１．３２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件で逆フラッシュによって精製した：カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、２０分で５％～９５％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－３－（２－（６－（トリフルオロメチル）ピコリノイル）ヒドラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．２９ｇ、８７．０％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳｍ／ｚ：４３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－３－（５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－３－（２－（６－（トリフルオロメチル）ピコリノイル）ヒドラジン－１－カルボニル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１．２９ｇ、２．９７ｍｍｏｌ、１当量）を含むトルエン（１２ｍＬ）の撹拌溶液に、ローソン試薬（１．２０ｇ、２．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。得られた混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応物を０℃で、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件で逆フラッシュによって精製した：カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）、２０分で５％～９５％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－３－（５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４５０ｍｇ、３５．１％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：４３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：２－（３－フルオロピペリジン－３－イル）－５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール塩酸塩：ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－３－（５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（４５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中のＨＣｌ（ガス）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物２－（３－フルオロピペリジン－３－イル）－５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール塩酸塩（４００ｍｇ）を更に精製することなく次の工程に直接使用した。ＭＳｍ／ｚ：３３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：（３－フルオロ－３－（５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル）（１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－イル）メタノン：１－（オキセタン－３－イル）インドール－６－カルボン酸（６５．４ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ、１当量）を含むＤＭＦ（１ｍＬ）の撹拌混合物に、ＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で少しずつ添加した。混合物をこの温度で１０分間撹拌した。上記混合物に、ＤＩＥＡ（１１７ｍｇ、０．９０３ｍｍｏｌ、３当量）及び２－（３－フルオロピペリジン－３－イル）－５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール塩酸塩（１１１ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で連続的に添加した。得られた混合物を室温で更に１時間撹拌した。反応物を０℃の水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１）によって精製して粗生成物を得た。粗生成物を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、１０分で３５％～６５％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、（３－フルオロ－３－（５－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル）（１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－インドール－６－イル）メタノン（５７．３ｍｇ、３４．１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝３．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１４－７．０９（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｄ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），４．９８－４．８７（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝７５．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），２．４８－２．３２（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．７５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：５３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－５－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール（２３）
Figure 2024517789000140
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（２－（２－（トリフルオロメチル）ニコチノイル）ヒドラジン－１－カルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸（５００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＤＭＡＰ（６７２ｍｇ、５．５０ｍｍｏｌ、２．５０当量）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（６３２ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ、１．５当量）及び２－（トリフルオロメチル）ニコチノヒドラジド（４５１ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した（カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、Ｂ相：ＭｅＣＮ、Ａ相：水；２０分で０％から１００％のＢ勾配；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ）。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（２－（２－（トリフルオロメチル）ニコチノイル）ヒドラジン－１－カルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（６００ｍｇ、６５．８％）を赤色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ：４１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（５－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（２－（２－（トリフルオロメチル）ニコチノイル）ヒドラジン－１－カルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びローソン試薬（３５２ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ、０．６当量）のトルエン（３ｍＬ）中溶液を６０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（５－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、４０．２％）が黄色油として得られた。ＭＳｍ／ｚ：４１３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－５－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール塩酸塩：ＤＣＭ（２．００ｍＬ）中の１，４－ジオキサン（１．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（５－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ、１当量）及びＨＣｌ（ガス）の溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去した後、粗生成物２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－５－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール塩酸塩（１００ｍｇ）を更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳｍ／ｚ：３１３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－５－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール：２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－５－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１、３，４チアジアゾール塩酸塩（７９．９ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ、１．００当量）及び６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（５０．０ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（１．００ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（７２．７ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。得られた混合物を１００℃で３時間撹拌した。残渣を、以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した（カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、Ｂ相：ＭｅＣＮ、Ａ相：水；２０分で０％から１００％のＢ勾配；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ）。これにより、２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－５－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール（５ｍｇ、４．４２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９４－８．９３（ｍ，１Ｈ），８．２８－８．２６（ｍ，１Ｈ），８．１７－８．１３（ｍ，２Ｈ），７．９３－７．９０（ｍ，１Ｈ），６．６１－６．３２（ｍ，１Ｈ），４．７５－４．６７（ｍ，２Ｈ），４．１６－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．７４（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－５－フェニル－１，３，４－チアジアゾール（２８）
Figure 2024517789000141
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（２－ベンゾイルヒドラジン－１－カルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート：ＤＭＦ（１１ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸（５００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びベンゾヒドラジド（３６０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌混合物に、ＨＡＴＵ（９２１ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、１．１０当量）及びＤＩＥＡ（４２７ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（２×４５ｍＬ）及びブライン（４５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＡＣＮ、２０分で５％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（２－ベンゾイルヒドラジン－１－カルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（６００ｍｇ、７９．０％）を白色油状物として得た。ＭＳｍ／ｚ：３４６［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（５－フェニル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート：トルエン中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（２－ベンゾイルヒドラジン－１－カルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びローソン試薬（Lawsson reagent）（３５２ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ、０．６００当量）の撹拌混合物に。得られた混合物を１００℃で３時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（５－フェニル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５０ｍｇ、７０．４％）が白色油として得られた。ＭＳｍ／ｚ：３４４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－５－フェニル－１，３，４－チアジアゾール塩酸塩：ＤＣＭ（２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（５－フェニル－１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＨＣｌ（ガス）の１，４－ジオキサン（２．００ｍＬ）中溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去した後、粗生成物２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－５－フェニル－１，３，４－チアジアゾール塩酸塩（１００ｍｇ）を更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳｍ／ｚ：２４４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－５－フェニル－１，３，４－チアジアゾール：２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－５－フェニル－１，３，４－チアジアゾールヒドロクロリド（９０．０ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ、１．００当量）及び６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（６０．０ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ、０．７４０当量）のＤＭＦ（１．５０ｍＬ）中撹拌溶液にＮａ２ＣＯ３（１１８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。残渣を、以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した（カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、Ｂ相：ＭｅＣＮ、Ａ相：水；２０分で５％から１００％のＢ勾配；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ）。これにより、２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－５－フェニル－１，３，４－チアジアゾール（９２．０ｍｇ、５８．４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１６（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，２Ｈ），７．９８－７．８７（ｍ，２Ｈ），７．６１－７．５１（ｍ，３Ｈ），６．４７（ｔｔ，Ｊ＝５４．９，３．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｔｄ，Ｊ＝１５．０，３．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１１．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．７９－３．６９（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．５３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
生物学的アッセイのデータ及び手順
例示的な化合物を、ＨＥＬＡ細胞における生細胞ＰＦＢアッセイでＧＣａｓｅの活性化について評価した（本質的には、Ｙｓｓｅｌｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，「ＬＲＲＫ２ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｌｙｓｏｓｏｍａｌ ｇｌｕｃｏｃｅｒｅｂｒｏｓｉｄａｓｅ ｉｎ ｎｅｕｒｏｎｓ ｄｅｒｉｖｅｄ ｆｒｏｍ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ」 Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（２０１９）１０：５５７０に記載されているように）。表３の結果は、本開示の化合物がＧＣａｓｅの強力な活性化剤であることを実証している。ＥＣ５０範囲：Ａ：＜１０μＭ；Ｂ：＞１０～５０μＭ；Ｃ：＞５０～１００μＭ；Ｄ：＞１００μＭ。
Figure 2024517789000142
同等物及び範囲
特許請求の範囲において、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「前記（ｔｈｅ）」等の冠詞は、反対のことが示されていない限り、又は文脈から明らかでない限り、１つ又は複数を意味し得る。群の１つ以上のメンバーの間に「又は」を含む特許請求の範囲又は記載は、反対に示されない限り、又は文脈から明らかでない限り、１つ、２つ以上、又は全ての群メンバーが所与の生成物又はプロセスに存在するか、所与の生成物又はプロセスに使用されるか、又は所与の生成物又はプロセスに関連する場合に満たされると見なされる。本発明は、群の正確に１つのメンバーが所与の生成物又はプロセス中に存在するか、所与の生成物又はプロセス中で使用されるか、そうでなければ所与の生成物又はプロセスに関連する実施形態を含む。本発明は、２つ以上又は全ての群メンバーが所与の生成物又はプロセス中に存在するか、所与の生成物又はプロセス中で使用されるか、又は所与の生成物又はプロセスに関連する実施形態を含む。
更に、本発明は、列挙された特許請求の範囲の１つ又は複数からの１つ又は複数の限定、要素、節、及び記述用語が別の特許請求の範囲に導入される全ての変形、組み合わせ、及び置換を包含する。例えば、別の請求項に従属する任意の請求項は、同じ基本請求項に従属する任意の他の請求項に見られる１つ又は複数の制限を含むように修正することができる。要素が例えばマーカッシュグループ形式でリストとして提示される場合、要素の各サブグループも開示され、任意の要素（複数可）をグループから除去することができる。一般に、本発明又は本発明の態様が特定の要素及び／又は特徴を含むと言及される場合、本発明又は本発明の態様の特定の実施形態は、そのような要素及び／又は特徴からなるか、又は本質的になることを理解されたい。簡単にするために、これらの実施形態は、本明細書では具体的に示されていない。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」という用語は、オープンであることを意図しており、追加の要素又は工程の包含を可能にすることにも留意されたい。範囲が与えられる場合、端点が含まれる。更に、別段の指示がない限り、又は文脈及び当業者の理解から明らかでない限り、範囲として表される値は、文脈が明らかにそうでないことを指示しない限り、本発明の異なる実施形態では記載された範囲内の任意の特定の値又は部分範囲を、範囲の下限の単位の１０分の１まで想定することができる。
本出願は、様々な発行された特許、公開された特許出願、雑誌記事、及び他の刊行物を指し、それらの全てが参照により本明細書に組み込まれる。組み込まれた参考文献のいずれかと本明細書との間に矛盾がある場合、本明細書が優先するものとする。更に、先行技術に含まれる本発明の任意の特定の実施形態は、特許請求の範囲のいずれか１つ又は複数から明示的に除外することができる。そのような実施形態は当業者に知られていると考えられるので、除外が本明細書に明示的に記載されていなくても、それらは除外され得る。本発明の任意の特定の実施形態は、先行技術の存在に関連するか否かにかかわらず、任意の理由で任意の請求項から除外することができる。
当業者は、本明細書に記載の特定の実施形態に対する多くの等価物を認識するか、又は日常的な実験のみを使用して確認することができるであろう。本明細書に記載された本実施形態の範囲は、上記の説明に限定されるものではなく、添付の特許請求の範囲に記載されたものである。当業者は、以下の特許請求の範囲に定義される本発明の趣旨又は範囲から逸脱することなく、この説明に対する様々な変更及び修正を行うことができることを理解するであろう。
完全を期すために、本開示の様々な態様は、以下の番号付けされた条項に記載されている。
条項１．式（Ｉ）：
Figure 2024517789000143
 の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
Ｒ１は、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換アリールであり、
Ｌは、結合又は－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
Ａは、
Figure 2024517789000144
 であり、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、又はＲ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールを形成し、
各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキルであるか、又は同じ炭素上のＲ４の２つの場合は、その炭素と共にカルボニルを形成し、
ｍは、０、１、２、３又は４である、
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
条項２．Ｒ１が、置換若しくは非置換ピリジニル、又は置換若しくは非置換フェニルである、
条項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
条項３．Ｒ１が、置換ピリジニル、又は置換若しくは非置換フェニルである、条項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
条項４．Ｒ１が、ハロゲン若しくはハロアルキルで置換されたピリジニル、ハロゲン若しくはハロアルキルで置換されたフェニル、又は非置換フェニルである、条項１～３のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
条項５．Ｒ１は、ハロゲン又はハロアルキルで置換されたピリジニルである、条項１～４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
条項６．Ｒ１は、ハロアルキルで置換されたピリジニルである、条項１～５のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
条項７．Ｒ１は、非置換フェニルである、条項１～４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
条項８．Ｒ１は、ハロゲン又はハロアルキルで置換されたフェニルである、条項１～４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
条項９．Ｒ１は、ハロゲンで置換されたフェニルである、条項１～４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
条項１０．Ｒ１は、ハロアルキルで置換されたフェニルである、条項１～４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
条項１１．Ｒ１は、メチル、
Figure 2024517789000145
 である、
条項１～４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
条項１２．Ｒ１は、
Figure 2024517789000146
 である、
条項１～４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
条項１３．Ｒ１は、
Figure 2024517789000147
 である、
条項１～４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
条項１４．Ｒ１は、
Figure 2024517789000148
 である、
条項１～４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
条項１５．Ａは
Figure 2024517789000149
 である、
条項１～１４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
条項１６．Ａは
Figure 2024517789000150
 である、
条項１～１４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
条項１７．Ａは
Figure 2024517789000151
 である、
条項１～１４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
条項１８．Ａは
Figure 2024517789000152
 である、
条項１～１４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
条項１９．Ａは
Figure 2024517789000153
 である、
条項１～１４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
条項２０．Ａは
Figure 2024517789000154
 である、
条項１～１４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
条項２１．Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、又はＲ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換若しくは非置換アリール又は置換若しくは非置換ヘテロアリールを形成する、条項１～２０のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
条項２２．Ｒ２は、ヘテロアリールである、条項１～２１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
条項２３．Ｒ２は、チアジアゾリルである、条項１～２２のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
条項２４．Ｒ３は、水素である、条項１～２３のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
条項２５．Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換若しくは非置換アリール又は置換若しくは非置換ヘテロアリールを形成する、条項１～２１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
条項２６．Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換若しくは非置換アリールを形成する、条項１～２１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
条項２７．Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換若しくは非置換フェニルを形成する、条項１～２１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
条項２８．Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換若しくは非置換ヘテロアリールを形成する、条項１～２１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
条項２９．Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換若しくは非置換イミダゾリル、置換若しくは非置換ピロリル又は置換若しくは非置換ピラゾリルを形成する、条項１～２１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
条項３０．Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換若しくは非置換ピラゾリルを形成する、条項１～２１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
条項３１．Ａは
Figure 2024517789000155
 である、
条項１～３０のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
条項３２．Ｒ４はハロゲンであるか、又は同じ炭素上のＲ４の２つの場合は、その炭素と共にカルボニルを形成する、条項１～３１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
条項３３．Ｒ４はフルオロであるか、又は同じ炭素上のＲ４の２つの場合は、その炭素と共にカルボニルを形成する、条項１～３２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
条項３４．Ｒ４はフルオロである、条項１～３３のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
条項３５．ｍは０である、条項１～３４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
条項３６．ｍは２である、条項１～３５のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
条項３７．ｍは１である、条項１～３５のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
条項３８．Ｌは結合である、条項１～３７のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
条項３９．Ｌは－Ｃ（＝Ｏ）－である、条項１～３７のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
条項４０．化合物が、式（Ｉ－ａ）：
Figure 2024517789000156
 の化合物又はその薬学的に許容される塩である、条項１に記載の化合物。
条項４１．化合物が、式（Ｉ－ｂ）
Figure 2024517789000157
 の化合物又はその薬学的に許容される塩である、条項１に記載の化合物。
条項４２．化合物が、式（Ｉ－ｃ）：
Figure 2024517789000158
 の化合物又はその薬学的に許容される塩である、条項１に記載の化合物。
条項４３．化合物が、式（Ｉ－ｄ）：
Figure 2024517789000159
 の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、ＸがＮ又はＣＨであり、Ｒａは、置換又は非置換アルキルである、条項１に記載の化合物。
条項４４．化合物が、式（Ｉ－ｅ）：
Figure 2024517789000160
 の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、Ｒａは、置換又は非置換アルキルである、条項１に記載の化合物。
条項４５．化合物が、式（Ｉ－ｆ）：
Figure 2024517789000161
 の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、Ｒａは、置換又は非置換アルキルである、条項１に記載の化合物。
条項４６．Ｒａが非置換アルキル又はハロアルキルである、条項４３～４５のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
条項４７．化合物が、式（Ｉ－ｇ）：
Figure 2024517789000162
 の化合物又はその薬学的に許容される塩である、条項１に記載の化合物。
条項４８．化合物が、式（Ｉ－ｈ）：
Figure 2024517789000163
 の化合物又はその薬学的に許容される塩である、条項１に記載の化合物。
条項４９．化合物が、式（Ｉ－ｉ）：
Figure 2024517789000164
 の化合物又はその薬学的に許容される塩である、条項１に記載の化合物。
条項５０．化合物が、式（Ｉ－ｊ）：
Figure 2024517789000165
 の化合物又はその薬学的に許容される塩である、条項１に記載の化合物。
条項５１．化合物が、以下
Figure 2024517789000166
Figure 2024517789000167
又はその薬学的に許容される塩である、
条項１に記載の化合物。
条項５２．条項１～５１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物。
条項５３．条項１～５１のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は条項５２に記載の医薬組成物と、化合物又は医薬組成物をそれを必要とする対象に投与するための説明書と、を含むキット。
条項５４．疾患又は障害を治療することを必要とする対象において、疾患又は障害を治療する方法であって、有効量の条項１～５１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は条項５２に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
条項５５．疾患又は障害がグルコセレブロシダーゼ活性に関連する、条項５４に記載の方法。
条項５６．疾患又は障害が神経疾患又は障害である、条項５４又は５５に記載の方法。
条項５７．神経疾患又は障害がパーキンソン病又はゴーシェ病である、条項５６に記載の方法。
条項５８．グルコセレブロシダーゼを活性化する方法であって、グルコセレブロシダーゼを有効量の条項１～５１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は条項５２に記載の医薬組成物と接触させることを含む、方法。
条項５９．接触させることがインビトロである、条項５８に記載の方法。
条項６０．接触させることがインビボである、条項５８に記載の方法。
本開示の更なる様々な態様は、以下の番号が付けられた実施形態に記載されている。
実施形態１．式（Ｉ）：
Figure 2024517789000168
 の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
Ｒ１は、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換アリールであり、
Ａ１は、
Figure 2024517789000169
 であり、
Ｌは、結合又は－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
Ａは、
Figure 2024517789000170
 であり、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、又はＲ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールを形成し、
各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキルであるか、又は同じ炭素上のＲ４の２つの場合は、その炭素と共にカルボニルを形成し、
ｍは、０、１、２、３又は４である、
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２．Ｒ１が、置換若しくは非置換ピリジニル、又は置換若しくは非置換フェニルである、
実施形態１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３．Ｒ１が、置換ピリジニル、又は置換若しくは非置換フェニルである、実施形態１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４．Ｒ１は、ハロゲン若しくはハロアルキルで置換されたピリジニル、非置換フェニル、又はハロゲン、ハロアルコキシ若しくはハロアルキルで置換されたフェニルである、実施形態１～３のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５．Ｒ１は、ハロゲン又はハロアルキルで置換されたピリジニルである、実施形態１～４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態６．Ｒ１は、ハロアルキルで置換されたピリジニルである、実施形態１～５のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態７．Ｒ１は、非置換フェニルである、実施形態１～４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態８．Ｒ１は、ハロゲン、ハロアルコキシ又はハロアルキルで置換されたフェニルである、実施形態１～４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態９．Ｒ１は、ハロゲンで置換されたフェニルである、実施形態１～４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１０．Ｒ１は、ハロアルキルで置換されたフェニルである、実施形態１～４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１１．Ｒ１が、メチル、
Figure 2024517789000171
 である、実施形態１～４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１２．Ｒ１が
Figure 2024517789000172
 である、実施形態１～４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１３．Ｒ１が
Figure 2024517789000173
 である、実施形態１～４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１４．Ｒ１が
Figure 2024517789000174
 である、実施形態１～４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１５．Ａが
Figure 2024517789000175
 である、実施形態１～１４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１６．Ａが
Figure 2024517789000176
 である、実施形態１～１４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１７．Ａが
Figure 2024517789000177
 である、実施形態１～１４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１８．Ａが
Figure 2024517789000178
 である、実施形態１～１４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１９．Ａが
Figure 2024517789000179
 である、実施形態１～１４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２０．Ａが
Figure 2024517789000180
 である、実施形態１～１４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２１．Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、又はＲ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換若しくは非置換アリール又は置換若しくは非置換ヘテロアリールを形成する、実施形態１～２０のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２２．Ｒ２は、ヘテロアリールである、実施形態１～２１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２３．Ｒ２は、チアジアゾリルである、実施形態１～２２のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２４．Ｒ３が水素である、実施形態１～２３のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２５．Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換若しくは非置換アリール又は置換若しくは非置換ヘテロアリールを形成する、実施形態１～２１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２６．Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換若しくは非置換アリールを形成する、実施形態１～２１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２７．Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換若しくは非置換フェニルを形成する、実施形態１～２１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２８．Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換若しくは非置換ヘテロアリールを形成する、実施形態１～２１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２９．Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換若しくは非置換イミダゾリル、置換若しくは非置換ピロリル又は置換若しくは非置換ピラゾリルを形成する、実施形態１～２１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３０．Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換若しくは非置換ピラゾリルを形成する、実施形態１～２１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３１．Ａが
Figure 2024517789000181
 である、実施形態１～３０のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３２．Ｒ４はハロゲンであるか、又は同じ炭素上のＲ４の２つの場合は、その炭素と共にカルボニルを形成する、実施形態１～３１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３３．Ｒ４はフルオロであるか、又は同じ炭素上のＲ４の２つの場合は、その炭素と共にカルボニルを形成する、実施形態１～３２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３４．Ｒ４がフルオロである、実施形態１～３３のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３５．ｍが０である、実施形態１～３４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３６．ｍが２である、実施形態１～３５のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３７．ｍが１である、実施形態１～３５のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３８．Ｌが結合である、実施形態１～３７のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３９．Ｌが－Ｃ（＝Ｏ）－である、実施形態１～３７のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４０．Ａ１が
Figure 2024517789000182
 である、実施形態１～３９のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４１．Ａ１が
Figure 2024517789000183
 である、実施形態１～３９のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４２．化合物が、式（Ｉ－ａ）：
Figure 2024517789000184
 の化合物又はその薬学的に許容される塩である、実施形態１に記載の化合物。
実施形態４３．化合物が、式（Ｉ－ｂ）：
Figure 2024517789000185
 の化合物又はその薬学的に許容される塩である、実施形態１に記載の化合物。
実施形態４４．化合物が、式（Ｉ－ｃ）：
Figure 2024517789000186
 の化合物又はその薬学的に許容される塩である、実施形態１に記載の化合物。
実施形態４５．化合物が、式（Ｉ－ｄ）：
Figure 2024517789000187
 の化合物又はその薬学的に許容される塩である、実施形態１に記載の化合物。
実施形態４６．化合物が、式（Ｉ－ｅ）：
Figure 2024517789000188
 の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、ＸはＮ又はＣＨであり、Ｒａは、置換若しくは非置換アルキル、又は置換若しくは非置換ヘテロシクリルである、実施形態１に記載の化合物。
実施形態４７．化合物が、式（Ｉ－ｆ）：
Figure 2024517789000189
 の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、Ｒａは、置換若しくは非置換アルキル、又は置換若しくは非置換ヘテロシクリルである、実施形態１に記載の化合物。
実施形態４８．化合物が、式（Ｉ－ｇ）：
Figure 2024517789000190
 の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、Ｒａは、置換若しくは非置換アルキル、又は置換若しくは非置換ヘテロシクリルである、実施形態１に記載の化合物。
実施形態４９．化合物が式（Ｉ－ｈ）：
Figure 2024517789000191
 の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒａは、水素、置換若しくは非置換アルキル、又は置換若しくは非置換ヘテロシクリルである、実施形態１に記載の化合物。
実施形態５０．化合物が式（Ｉ－ｉ）：
Figure 2024517789000192
 の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒａは、水素、置換若しくは非置換アルキル、又は置換若しくは非置換ヘテロシクリルである、実施形態１に記載の化合物。
実施形態５１．Ｒａは、非置換ヘテロシクリル、非置換アルキル又はハロアルキルである、実施形態４６～５０のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５２．化合物が、式（Ｉ－ｊ）：
Figure 2024517789000193
 の化合物又はその薬学的に許容される塩である、実施形態１に記載の化合物。
実施形態５３．化合物が、式（Ｉ－ｋ）：
Figure 2024517789000194
 の化合物又はその薬学的に許容される塩である、実施形態１に記載の化合物。
実施形態５４．化合物が、式（Ｉ－ｌ）：
Figure 2024517789000195
 の化合物又はその薬学的に許容される塩である、実施形態１に記載の化合物。
実施形態５５．化合物が、式（Ｉ－ｍ）：
Figure 2024517789000196
 の化合物又はその薬学的に許容される塩である、実施形態１に記載の化合物。
実施形態５６．化合物が式（Ｉ－ｎ）：
Figure 2024517789000197
 の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒａは、水素、置換若しくは非置換アルキル、又は置換若しくは非置換ヘテロシクリルである、実施形態１に記載の化合物。
実施形態５７．化合物が、式（Ｉ－ｏ）：
Figure 2024517789000198
 の化合物又はその薬学的に許容される塩である、実施形態１に記載の化合物。
実施形態５８．化合物が、式（Ｉ－ｐ）：
Figure 2024517789000199
 の化合物又はその薬学的に許容される塩である、実施形態１に記載の化合物。
実施形態５９．化合物が、
Figure 2024517789000200
Figure 2024517789000201
又はその薬学的に許容される塩である、
実施形態１に記載の化合物。
実施形態６０．実施形態１～５９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物。
実施形態６１．実施形態１～５９のいずれかに記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は実施形態６０に記載の医薬組成物と、化合物又は医薬組成物をそれを必要とする対象に投与するための説明書と、を含むキット。
実施形態６２．疾患又は障害を治療することを必要とする対象において、疾患又は障害を治療する方法であって、有効量の実施形態１～５９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は実施形態６０に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
実施形態６３．疾患又は障害がグルコセレブロシダーゼ活性に関連する、実施形態６２に記載の方法。
実施形態６４．疾患又は障害が神経疾患又は障害である、実施形態６２又は６３に記載の方法。
実施形態６５．神経疾患又は障害がパーキンソン病又はゴーシェ病である、実施形態６４に記載の方法。
実施形態６６．グルコセレブロシダーゼを活性化する方法であって、グルコセレブロシダーゼを有効量の実施形態１～５９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は実施形態６０に記載の医薬組成物と接触させることを含む、方法。
実施形態６７．接触させることがインビトロである、実施形態６６に記載の方法。
実施形態６８．接触させることがインビボである、実施形態６６に記載の方法。

Claims (68)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2024517789000202
     の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｒ１は、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換アリールであり、
    Ａ１は、
    Figure 2024517789000203
     であり、
    Ｌは、結合又は－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
    Ａは、
    Figure 2024517789000204
     であり、
    Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいはＲ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールを形成し、
    各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキルであるか、あるいは同じ炭素上のＲ４の２つの場合は、その炭素と共にカルボニルを形成し、
    ｍは、０、１、２、３又は４である、
    化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ１が、置換若しくは非置換ピリジニル、又は置換若しくは非置換フェニルである、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ１が、置換ピリジニル、又は置換若しくは非置換フェニルである、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ１は、ハロゲン若しくはハロアルキルで置換されたピリジニル、非置換フェニル、又はハロゲン、ハロアルコキシ若しくはハロアルキルで置換されたフェニルである、請求項１～３のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ１は、ハロゲン又はハロアルキルで置換されたピリジニルである、請求項１～４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ１は、ハロアルキルで置換されたピリジニルである、請求項１～５のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ１は、非置換フェニルである、請求項１～４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ１は、ハロゲン、ハロアルコキシ又はハロアルキルで置換されたフェニルである、請求項１～４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ１は、ハロゲンで置換されたフェニルである、請求項１～４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ１は、ハロアルキルで置換されたフェニルである、請求項１～４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ１は、メチル、
    Figure 2024517789000205
     である、
    請求項１～４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ１は、
    Figure 2024517789000206
     である、
    請求項１～４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ１は、
    Figure 2024517789000207
     である、
    請求項１～４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ１は、
    Figure 2024517789000208
     である、
    請求項１～４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  15. Ａは、
    Figure 2024517789000209
     である、
    請求項１～１４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  16. Ａは、
    Figure 2024517789000210
     である、
    請求項１～１４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  17. Ａは、
    Figure 2024517789000211
     である、
    請求項１～１４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  18. Ａは、
    Figure 2024517789000212
     である、
    請求項１～１４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  19. Ａは、
    Figure 2024517789000213
     である、
    請求項１～１４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  20. Ａは、
    Figure 2024517789000214
     である、
    請求項１～１４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  21. Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであるか、あるいはＲ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換若しくは非置換アリール又は置換若しくは非置換ヘテロアリールを形成する、
    請求項１～２０のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  22. Ｒ２は、ヘテロアリールである、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  23. Ｒ２は、チアジアゾリルである、請求項１～２２のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  24. Ｒ３は、水素である、請求項１～２３のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  25. Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換若しくは非置換アリール又は置換若しくは非置換ヘテロアリールを形成する、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  26. Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換若しくは非置換アリールを形成する、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  27. Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換若しくは非置換フェニルを形成する、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  28. Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換若しくは非置換ヘテロアリールを形成する、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  29. Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換若しくは非置換イミダゾリル、置換若しくは非置換ピロリル又は置換若しくは非置換ピラゾリルを形成する、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  30. Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、置換若しくは非置換ピラゾリルを形成する、請求項１～２１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  31. Ａは、
    Figure 2024517789000215
     である、
    請求項１～３０のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  32. Ｒ４はハロゲンであるか、又は同じ炭素上のＲ４の２つの場合は、その炭素と共にカルボニルを形成する、
    請求項１～３１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  33. Ｒ４はフルオロであるか、又は同じ炭素上のＲ４の２つの場合は、その炭素と共にカルボニルを形成する、
    請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  34. Ｒ４はフルオロである、
    請求項１～３３のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  35. ｍは０である、請求項１～３４のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  36. ｍは２である、請求項１～３５のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  37. ｍは１である、請求項１～３５のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  38. Ｌは結合である、請求項１～３７のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  39. Ｌは、－Ｃ（＝Ｏ）－である、請求項１～３７のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  40. Ａ１は、
    Figure 2024517789000216
     である、請求項１～３９のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  41. Ａ１は、
    Figure 2024517789000217
     である、請求項１～３９のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  42. 前記化合物が、式（Ｉ－ａ）：
    Figure 2024517789000218
     の化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  43. 前記化合物が、式（Ｉ－ｂ）：
    Figure 2024517789000219
     の化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  44. 前記化合物が、式（Ｉ－ｃ）：
    Figure 2024517789000220
     の化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  45. 前記化合物が、式（Ｉ－ｄ）：
    Figure 2024517789000221
     の化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  46. 前記化合物が、式（Ｉ－ｅ）：
    Figure 2024517789000222
     の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、式中、
    ＸはＮ又はＣＨであり、
    Ｒａは、置換若しくは非置換アルキル、又は置換若しくは非置換ヘテロシクリルである、
    請求項１に記載の化合物。
  47. 前記化合物が、式（Ｉ－ｆ）：
    Figure 2024517789000223
     の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、式中、
    Ｒａは、置換若しくは非置換アルキル、又は置換若しくは非置換ヘテロシクリルである、
    請求項１に記載の化合物。
  48. 前記化合物が、式（Ｉ－ｇ）：
    Figure 2024517789000224
     の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、式中、
    Ｒａは、置換若しくは非置換アルキル、又は置換若しくは非置換ヘテロシクリルである、
    請求項１に記載の化合物。
  49. 前記化合物が、式（Ｉ－ｈ）：
    Figure 2024517789000225
     の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、式中、
    Ｒａは、水素、置換若しくは非置換アルキル、又は置換若しくは非置換ヘテロシクリルである、
    請求項１に記載の化合物。
  50. 前記化合物が、式（Ｉ－ｉ）：
    Figure 2024517789000226
     の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、式中
    Ｒａは、水素、置換若しくは非置換アルキル、又は置換若しくは非置換ヘテロシクリルである、
    請求項１に記載の化合物。
  51. Ｒａは、非置換ヘテロシクリル、非置換アルキル、又はハロアルキルである、請求項４６～５０のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  52. 前記化合物が、式（Ｉ－ｊ）：
    Figure 2024517789000227
     の化合物又はその薬学的に許容される塩である、
    請求項１に記載の化合物。
  53. 前記化合物が、式（Ｉ－ｋ）：
    Figure 2024517789000228
     の化合物又はその薬学的に許容される塩である、
    請求項１に記載の化合物。
  54. 前記化合物が、式（Ｉ－ｌ）：
    Figure 2024517789000229
     の化合物又はその薬学的に許容される塩である、
    請求項１に記載の化合物。
  55. 前記化合物が、式（Ｉ－ｍ）：
    Figure 2024517789000230
     の化合物又はその薬学的に許容される塩である、
    請求項１に記載の化合物。
  56. 前記化合物が、式（Ｉ－ｎ）：
    Figure 2024517789000231
     の化合物又はその薬学的に許容される塩であり、式中、
    Ｒａは、水素、置換若しくは非置換アルキル、又は置換若しくは非置換ヘテロシクリルである、
    請求項１に記載の化合物。
  57. 前記化合物が、式（Ｉ－ｏ）：
    Figure 2024517789000232
     の化合物又はその薬学的に許容される塩である、
    請求項１に記載の化合物。
  58. 前記化合物が、式（Ｉ－ｐ）：
    Figure 2024517789000233
     の化合物又はその薬学的に許容される塩である、
    請求項１に記載の化合物。
  59. 前記化合物が、
    Figure 2024517789000234
    Figure 2024517789000235
    又はその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
  60. 請求項１～５９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物。
  61. 請求項１～５９のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩あるいは請求項６０に記載の医薬組成物と、前記化合物又は医薬組成物をそれを必要とする対象に投与するための説明書と、を含むキット。
  62. 疾患又は障害を治療することを必要とする対象において、疾患又は障害を治療する方法であって、有効量の請求項１～５９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩あるいは請求項６０に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
  63. 前記疾患又は障害がグルコセレブロシダーゼ活性に関連する、請求項６２に記載の方法。
  64. 前記疾患又は障害が神経疾患又は障害である、請求項６２又は６３に記載の方法。
  65. 前記神経疾患又は障害がパーキンソン病又はゴーシェ病である、請求項６４に記載の方法。
  66. グルコセレブロシダーゼを活性化する方法であって、グルコセレブロシダーゼを有効量の請求項１～５９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は請求項６０に記載の医薬組成物と接触させることを含む、方法。
  67. 前記接触させることがインビトロである、請求項６６に記載の方法。
  68. 前記接触させることがインビボである、請求項６６に記載の方法。

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