KR20240016286A

KR20240016286A - 글루코세레브로시다아제 활성의 저분자 조절제 및 이의 용도

Info

Publication number: KR20240016286A
Application number: KR1020237041444A
Authority: KR
Inventors: 케빈 헌트; 지안빈 젱
Original assignee: 밴쿠아 바이오, 인크.
Priority date: 2021-04-30
Filing date: 2022-04-28
Publication date: 2024-02-06
Also published as: BR112023022567A2; CN117751114A; WO2022232360A1; AU2022267285A1; JP2024517789A; EP4329880A1; CA3218510A1

Abstract

그 활성이 신경 질환 및 장애(예를 들어, 고셔병, 파킨슨병)와 관련된 효소인 글루코세레브로시다아제(GCase)를 조절하는 화합물이 본 명세서에 제공된다. 또한, 이러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 키트, 그리고 본 명세서에 기술된 화합물 및/또는 조성물을 투여함으로써 대상체에서 이러한 화합물을 사용하여 GCase 관련 질환 및 장애(예를 들어, 고셔병, 파킨슨병)를 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다.

Description

글루코세레브로시다아제 활성의 저분자 조절제 및 이의 용도

관련 출원

본 출원은 35 U.S.C. § 119(e)에 따라 2021년 4월 30일에 출원된 미국 가출원 제63/182,734호의 우선권을 주장하며, 해당 출원의 내용은 그 전체가 참조로 본 명세서에 포함된다.

글루코세레브로시다아제(EC 3.2.1.45)는 β-글루코세레브로시다아제, β-글루코시다아제, D-글루코실-N-아실스핑고신 글루코하이드롤라아제 또는 GCase라고도 하며 글루코실세라마이다아제 활성을 갖는 효소이다. 글루코세레브로시다아제는 당지질 대사의 중간체인 화학적 글루코세레브로사이드의 베타-글루코시드 결합을 절단하는 데 필요하다. 글루코세레브로시다아제는 리소좀에 국한되어 있으며 글루코세레브로시다아제 유전자(GBA1)의 비활성화 돌연변이는 리소좀에 지질이 비정상적으로 축적되는 것과 관련이 있다.

GBA1의 돌연변이로 인한 유전질환으로는 고셔병, 파킨슨병 등의 신경퇴행성 질환이 있다. 제1형 고셔병과 같은 질병에 대한 현재 치료법은 2주마다 시행되는 효소 대체 요법(ERT)으로 제한된다. ERT는 매우 비싸고 신경병증 형태의 고셔병에는 효과적이지 않다. Gcase를 활성화하기 위해 저분자 화합물을 발견하고 사용하려는 노력은 제한적인 성공을 거두었다. 따라서 Gcase를 효과적으로 활성화하고 신경퇴행성 질환(예를 들어, 고셔병 및 파킨슨병) 치료에 유용한 새로운 화합물이 필요하다.

본 개시내용은 GCase의 조절제인 화합물을 제공한다. 이들 화합물은 GCase 활성과 관련된 질병(예를 들어, 고셔병 및 파킨슨병과 같은 신경퇴행성 질병)의 치료를 위한 새로운 조성물 및 방법을 제공한다.

한 양태에서, 화학식 (I):

(I)

의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 농축 유도체, 또는 전구약물이 제공되며, 여기서:

R¹은 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환되거나 비치환된 아릴이고;

A¹은 또는 이고;

L은 결합 또는 -C(=O)-이고;

A는 , , 또는 이고;

R² 및 R³은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 카르보사이클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이거나; 또는 R² 및 R³은 이들이 부착된 원자와 함께 치환되거나 비치환된 카르보사이클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴을 형성하고;

각각의 R⁴는 독립적으로 할로겐, 치환되거나 비치환된 알킬이거나, 동일한 탄소 상의 R⁴의 두 경우가 해당 탄소와 함께 카르보닐을 형성하며; 및

m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.

특정 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o), 또는 (I-p):

(I-a)

(I-b), (I-c),

(I-d), (I-e),

(I-f), (I-g),

(I-h), (I-i),

(I-j), (I-k),

(I-l), (I-m),

(I-n), (I-o),

(I-p),

의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.

화학식 (I)의 예시적인 화합물은:

및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하지만 이에 국한되지 않는다.

또 다른 양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 그리고 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 선택적으로 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.

또 다른 양태에서, 치료를 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

특정 실시형태에서, 상기 질환 또는 장애는 글루코세레브로시다아제 활성과 연관되어 있다. 특정 실시형태에서, 상기 질환 또는 장애는 신경 질환 또는 장애이다. 특정 실시형태에서, 상기 신경 질환 또는 장애는 파킨슨병 또는 고셔병이다.

또 다른 양태에서, 글루코세레브로시다아제를 활성화하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 갖는 글루코세레브로시다아제를 대상체에게 접촉시키는 단계를 포함한다.

또 다른 양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 키트가 제공된다. 특정 실시형태에서, 상기 키트는 투여(예를 들어, 인간에 대한 투여)에 대한 지침을 추가로 포함한다.

본 발명의 특정 실시형태의 세부사항은 아래에서 설명되는 바와 같이 특정 실시형태의 상세한 설명에 기재되어 있다. 본 발명의 기타 특징, 목적 및 이점은 정의, 실시예 및 청구범위로부터 명백해질 것이다.

정의

화학적 정의

특정 작용기 및 화학적 용어들의 정의는 하기에서 더 상세히 기재된다. 화학 원소는 화학 및 물리학 핸드북(Handbook of Chemistry and Physics, 75^thEd),CAS 버전의 표지 안쪽 원소 주기율표에 따라 식별되며, 특정 작용기는 일반적으로 상기 문헌에 기재된 바와 같이 정의된다. 또한, 유기 화학의 일반 원리와 특정 기능적 모이어티 및 반응성은 Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March, March’s Advanced Organic Chemistry, 5^th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; 및 Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3^rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987에 기술되어 있다.

본 명세서에 기술된 화합물은 하나 또는 그 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있으며, 따라서 다양한 입체 이성질체 형태들, 예를 들면, 거울상 이성질체 및/또는 부분입체 이성질체로 존재할 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 기술된 화합물은 개별 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 기하 이성질체의 형태일 수 있거나, 라세미 혼합물 또는 하나 이상의 입체 이성질체가 풍부한 혼합물을 포함하는 입체 이성질체의 혼합물 형태일 수 있다. 이성질체는 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC) 및 키랄 염의 형성 및 결정화를 포함하여 해당 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 알려진 방법에 의해 혼합물로부터 단리될 수 있으며, 또는 바람직한 이성질체는 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다. (예를 들어, 문헌[Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); and Wilen, S.H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)] 참고). 본 발명은 또한 실질적으로 다른 이성질체가 없는 개별 이성질체로서의 화합물, 및 대안적으로 다양한 이성질체의 혼합물로서의 화합물을 포괄한다.

화학식 중, 는 바로 부착된 모이어티의 입체화학이 명시되지 않은 단일 결합이고, 는 결여되거나 단일 결합이며, 또는 는 단일 또는 이중 결합이다.

달리 언급되지 않는 한, 본 명세서에 도시된 구조는 또한 하나 이상의 동위 원소 농축 원자의 존재하에서만 상이한 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 중수소 또는 삼중수소에 의한 수소의 치환, ¹⁹F를 ¹⁸F로 치환, 또는 ¹²C를 ¹³C 또는 ¹⁴C로 치환하는 것을 제외하고, 본 구조를 가지는 화합물은 본 개시내용의 범위 내에 있다. 그러한 화합물은 예를 들어, 생물학적 분석에서의 분석적 도구 또는 프로브로서 유용하다.

값의 범위가 기재된 경우는 해당 범위 내의 각 값과 하위 범위를 포괄하기 위한 것이다. 예를 들어, "C_1-6알킬"은 C₁, C₂, C₃, C₄, C₅, C₆, C_1-6, C_1-5, C_1-4, C_1-3, C_1-2, C_2-6, C_2-5, C_2-4, C_2-3, C_3-6, C_3-5, C_3-4, C_4-6, C_4-5, 및 C_5-6알킬을 포괄하는 것을 의도한다.

"지방족"이라는 용어는 알킬, 알케닐, 알키닐 및 탄소환식 그룹을 의미한다. 마찬가지로, "헤테로지방족"이라는 용어는 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐 및 헤테로사이클릭 그룹을 의미한다.

"알킬"이라는 용어는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지 포화 탄화수소 그룹("C_1-10알킬")의 라디칼을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 알킬 그룹은 1 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다("C_1-9알킬"). 일부 실시형태에서, 알킬 그룹은 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다("C_1-8알킬"). 일부 실시형태에서, 알킬 그룹은 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다("C_1-7알킬"). 일부 실시형태에서, 알킬 그룹은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다("C_1-6알킬"). 일부 실시형태에서, 알킬 그룹은 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다("C_1-5알킬"). 일부 실시형태에서, 알킬 그룹은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다("C_1-4알킬"). 일부 실시형태에서, 알킬 그룹은 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다("C_1-3알킬"). 일부 실시형태에서, 알킬 그룹은 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는다("C_1-2알킬"). 일부 실시형태에서, 알킬 그룹은 1개의 탄소 원자를 갖는다("C₁알킬"). 일부 실시형태에서, 알킬 그룹은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다("C_2-6알킬"). C_1-6알킬 그룹의 예는 메틸(C₁),에틸(C₂),프로필(C₃)(예를 들어, n-프로필, 이소프로필), 부틸(C₄)(예를 들어, n-부틸, tert-부틸, sec-부틸, iso-부틸), 펜틸(C₅)(예를 들어, n-펜틸, 3-펜타닐, 아밀, 네오펜틸, 3-메틸-2-부타닐, 3차 아밀) 및 헥실(C₆)(예를 들어, n-헥실)을 포함한다. 알킬 그룹의 추가 예는 n-헵틸(C₇),n-옥틸(C₈)등을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 알킬 그룹의 각 경우는 독립적으로 비치환("비치환된 알킬")되거나 또는 하나 이상의 치환기(예를 들어, F와 같은 할로겐)로 치환("치환된 알킬")된다. 특정 실시형태에서, 알킬 그룹은 비치환된 C_1-10알킬(예컨대 비치환된 C_1-6알킬, 예를 들어, -CH₃(Me),비치환된 에틸(Et), 비치환된 프로필(Pr, 예를 들어, 비치환된 n-프로필(n-Pr), 비치환된 이소프로필(i-Pr)), 비치환된 부틸(Bu, 예를 들어, 비치환된 n-부틸(n-Bu), 비치환된 tert-부틸(tert-Bu 또는 t-Bu), 비치환된 sec-부틸(sec-Bu 또는 s-Bu), 비치환된 이소부틸(i-Bu))이다. 특정 실시형태에서, 알킬 그룹은 치환된 C_1-10알킬(예컨대 치환된 C_1-6알킬, 예를 들어 -CF₃, Bn)이다.

"할로알킬"이라는 용어는 수소 원자 중 하나 이상이 독립적으로 할로겐, 예를 들어 플루오로, 브로모, 클로로 또는 요오도에 의해 대체된, 치환된 알킬 그룹이다. 일부 실시형태에서, 할로알킬 모이어티는 1 내지 8개의 탄소 원자를 가진다(“C_1-8할로알킬”). 일부 실시형태에서, 할로알킬 모이어티는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진다(“C_1-6할로알킬”). 일부 실시형태에서, 할로알킬 모이어티는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진다(“C_1-4할로알킬”). 일부 실시형태에서, 할로알킬 모이어티는 1 내지 3개의 탄소 원자를 가진다(“C_1-3할로알킬”). 일부 실시형태에서, 할로알킬 모이어티는 1 내지 2개의 탄소 원자를 가진다(“C_1-2할로알킬”). 할로알킬 그룹의 예는 -CHF₂, -CH₂F, -CF₃, -CH₂CF₃, -CF₂CF₃, -CF₂CF₂CF₃, -CCl₃, -CFCl₂, -CF₂Cl 등을 포함한다.

본 명세서에서 정의된 바와 같이, 용어 "알콕시"는 산소 원자를 통해 모체 분자 모이어티에 부착된 알킬 그룹을 의미한다. 일부 실시형태에서, 알콕시 모이어티는 1 내지 8개의 탄소 원자를 가진다(“C_1-8알콕시"). 일부 실시형태에서, 알콕시 모이어티는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진다(“C_1-6알콕시”). 일부 실시형태에서, 알콕시 모이어티는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진다 (“C_1-4알콕시”). 일부 실시형태에서, 알콕시 모이어티는 1 내지 3개의 탄소 원자를 가진다 (“C_1-3알콕시”). 일부 실시형태에서, 알콕시 모이어티는 1 내지 2개의 탄소 원자를 가진다(“C_1-2알콕시”). 알콕시의 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, tert-부톡시를 포함하나 이에 국한되지 않는다.

본 명세서에서 정의된 바와 같이, "알콕시알킬"이라는 용어는 수소 원자 중 하나 이상이 독립적으로 알콕시 그룹으로 대체된, 치환된 알킬 그룹이다. 일부 실시형태에서, 알콕시알킬 모이어티는 1 내지 8개의 탄소 원자를 가진다(“C_1-8알콕시알킬”). 일부 실시형태에서, 알콕시알킬 모이어티는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진다(“C_1-6알콕시알킬”). 일부 실시형태에서, 알콕시알킬 모이어티는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진다(“C_1-4알콕시알킬”). 일부 실시형태에서, 알콕시알킬 모이어티는 1 내지 3개의 탄소 원자를 가진다(“C_1-3알콕시알킬”). 일부 실시형태에서, 알콕시알킬 모이어티는 1 내지 2개의 탄소 원자를 가진다(“C_1-2알콕시알킬”).

용어 "헤테로알킬"은 모체 사슬의 내부(즉, 인접한 탄소 원자 사이에 삽입됨) 및/또는 모체 사슬의 하나 이상의 말단 위치(들)에 배치된 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자)를 추가로 포함한 알킬 그룹을 일컫는다. 특정 실시형태에서, 헤테로알킬 그룹은 모체 사슬 내에 1 내지 20개의 탄소 원자 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 포화 그룹("헤테로C_1-20알킬")을 의미한다. 특정 실시형태에서, 헤테로알킬 그룹은 모 사슬 내에 1 내지 18개의 탄소 원자 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 포화 그룹("헤테로C_1-18알킬")을 의미한다. 특정 실시형태에서, 헤테로알킬 그룹은 모 사슬 내에 1 내지 16개의 탄소 원자 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 포화 그룹("헤테로C_1-16알킬")을 의미한다. 특정 실시형태에서, 헤테로알킬 그룹은 모 사슬 내에 1 내지 14개의 탄소 원자 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 포화 그룹("헤테로C_1-14알킬")을 의미한다. 특정 실시형태에서, 헤테로알킬 그룹은 모 사슬 내에 1 내지 12개의 탄소 원자 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 포화 그룹("헤테로C_1-12알킬")을 의미한다. 특정 실시형태에서, 헤테로알킬 그룹은 모 사슬 내에 1 내지 10개의 탄소 원자 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 포화 그룹("헤테로C_1-10알킬")을 의미한다. 특정 실시형태에서, 헤테로알킬 그룹은 모 사슬 내에 1 내지 8개의 탄소 원자 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 포화 그룹("헤테로C_1-8알킬")을 의미한다. 특정 실시형태에서, 헤테로알킬 그룹은 모 사슬 내에 1 내지 6개의 탄소 원자 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 포화 그룹("헤테로C_1-6알킬")을 의미한다. 특정 실시형태에서, 헤테로알킬 그룹은 모 사슬 내에 1 내지 4개의 탄소 원자 및 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화 그룹("헤테로C_1-4알킬")을 의미한다. 특정 실시형태에서, 헤테로알킬 그룹은 모 사슬 내에 1 내지 3개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로원자를 갖는 포화 그룹("헤테로C_1-3알킬")을 의미한다. 특정 실시형태에서, 헤테로알킬 그룹은 모 사슬 내에 1 내지 2개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로원자를 갖는 포화 그룹("헤테로C_1-2알킬")을 의미한다. 특정 실시형태에서, 헤테로알킬 그룹은 모 사슬 내에 1개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로원자를 갖는 포화 그룹("헤테로C₁알킬")을 의미한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 정의된 헤테로알킬 그룹은 모체 사슬 내에 1개 이상의 헤테로원자 및 적어도 하나의 불포화 탄소, 예를 들어 카르보닐 그룹을 갖는 부분 불포화 그룹이다. 예를 들어, 헤테로알킬 그룹은 하나 이상의 탄소 원자가 불포화 카르보닐 그룹이 되도록 모체 사슬에 아미드 또는 에스테르 작용기를 포함할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로알킬 그룹의 각 경우는 독립적으로 비치환("비치환된 헤테로알킬")되거나 또는 하나 이상의 치환기로 치환("치환된 헤테로알킬")된다. 특정 실시형태에서, 헤테로알킬 그룹은 비치환된 헤테로C_1-20알킬이다. 특정 실시형태에서, 헤테로알킬 그룹은 비치환된 헤테로C_1-10알킬이다. 특정 실시형태에서, 헤테로알킬 그룹은 치환된 헤테로C_1-20알킬이다. 특정 실시형태에서, 헤테로알킬 그룹은 비치환된 헤테로C_1-10알킬이다.

"알케닐"이라는 용어는 2 내지 10개의 탄소 원자 및 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합(예를 들어 1, 2, 3, 또는 4개의 이중 결합)을 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 그룹의 라디칼을 의미한다. 일부 실시형태에서, 알케닐 그룹은 2 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다("C_2-9 알케닐"). 일부 실시형태에서, 알케닐 그룹은 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다("C_2-8 알케닐"). 일부 실시형태에서, 알케닐 그룹은 2 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다("C_2-7 알케닐"). 일부 실시형태에서, 알케닐 그룹은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다("C_2-6 알케닐"). 일부 실시형태에서, 알케닐 그룹은 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다("C_2-5 알케닐"). 일부 실시형태에서, 알케닐 그룹은 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다("C_2-4 알케닐"). 일부 실시형태에서, 알케닐 그룹은 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다("C_2-3 알케닐"). 일부 실시형태에서, 알케닐 그룹은 2개의 탄소 원자를 갖는다("C₂ 알케닐"). 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합은 내부(예를 들어 2-부테닐) 또는 말단(예를 들어 1-부테닐)일 수 있다. C_2-4 알케닐 그룹의 예는 에테닐(C₂), 1-프로페닐(C₃), 2-프로페닐(C₃), 1-부테닐(C₄), 2-부테닐(C₄), 부타디에닐(C₄) 등을 포함한다. C_2-6 알케닐 그룹의 예는 전술한 C_2-4 알케닐 그룹 뿐만 아니라 펜테닐(C₅), 펜타디에닐(C₅), 헥세닐(C₆) 등을 포함한다. 알케닐의 추가적인 예는 헵테닐(C₇), 옥테닐(C₈), 옥타트리에닐(C₈) 등을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 알케닐 그룹의 각 경우는 독립적으로 비치환("비치환된 알케닐")되거나 또는 하나 이상의 치환기로 치환("치환된 알케닐")된다. 특정 실시형태에서, 알케닐 그룹은 비치환된 C_2-10 알케닐이다. 특정 실시형태에서, 알케닐 그룹은 치환된 C_2-10 알케닐이다. 알케닐 그룹에서, 입체화학이 명시되지 않은 C=C 이중 결합(예를 들어 -CH=CHCH₃ 또는 )은 (E)- 또는 (Z)-이중 결합일 수 있다.

용어 "헤테로알케닐"은 모체 사슬의 내부(즉, 인접한 탄소 원자 사이에 삽입됨) 및/또는 모체 사슬의 하나 이상의 말단 위치(들)에 배치된 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자)를 추가로 포함하는 알케닐 그룹을 일컫는다. 특정 실시형태에서, 헤테로알케닐 그룹은 모체 사슬 내에 2개 내지 10개의 탄소 원자, 적어도 하나의 이중 결합, 그리고 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 그룹("헤테로C_2-10알케닐")을 의미한다. 특정 실시형태에서, 헤테로알케닐 그룹은 모체 사슬 내에 2개 내지 9개의 탄소 원자, 적어도 하나의 이중 결합, 그리고 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다("헤테로C_2-9알케닐"). 특정 실시형태에서, 헤테로알케닐 그룹은 모체 사슬 내에 2개 내지 8개의 탄소 원자, 적어도 하나의 이중 결합, 그리고 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다("헤테로C_2-8알케닐"). 특정 실시형태에서, 헤테로알케닐 그룹은 모체 사슬 내에 2개 내지 7개의 탄소 원자, 적어도 하나의 이중 결합, 그리고 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다("헤테로C_2-7알케닐"). 특정 실시형태에서, 헤테로알케닐 그룹은 모체 사슬 내에 2개 내지 6개의 탄소 원자, 적어도 하나의 이중 결합, 그리고 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다("헤테로C_2-6알케닐"). 특정 실시형태에서, 헤테로알케닐 그룹은 모체 사슬 내에 2개 내지 5개의 탄소 원자, 적어도 하나의 이중 결합, 그리고 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다("헤테로C_2-5알케닐"). 특정 실시형태에서, 헤테로알케닐 그룹은 모체 사슬 내에 2개 내지 4개의 탄소 원자, 적어도 하나의 이중 결합, 그리고 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다("헤테로C_2-4알케닐"). 특정 실시형태에서, 헤테로알케닐 그룹은 모체 사슬 내에 2개 내지 3개의 탄소 원자, 적어도 하나의 이중 결합, 그리고 1개의 헤테로원자를 갖는다("헤테로C_2-3알케닐"). 특정 실시형태에서, 헤테로알케닐 그룹은 모체 사슬 내에 2개 내지 6개의 탄소 원자, 적어도 하나의 이중 결합, 그리고 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다("헤테로C_2-6알케닐"). 달리 명시되지 않는 한, 헤테로알케닐 그룹의 각 경우는 독립적으로 비치환("비치환된 헤테로알케닐")되거나 하나 이상의 치환기로 치환("치환된 헤테로알케닐")된다. 특정 실시형태에서, 헤테로알케닐 그룹은 비치환된 헤테로C_2-10알케닐이다. 특정 실시형태에서, 헤테로알케닐 그룹은 치환된 헤테로C_2-10알케닐이다.

"알키닐"이라는 용어는 2개 내지 10개의 탄소 원자 및 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합(예를 들어, 1개, 2개, 3개 또는 4개의 삼중 결합)을 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 그룹의 라디칼("C_2-10알키닐")을 의미한다. 일부 실시형태에서, 알키닐 그룹은 2개 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다("C_2-9알키닐"). 일부 실시형태에서, 알키닐 그룹은 2개 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다("C_2-8알키닐"). 일부 실시형태에서, 알키닐 그룹은 2개 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다("C_2-7알키닐"). 일부 실시형태에서, 알키닐 그룹은 2개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다("C_2-6알키닐"). 일부 실시형태에서, 알키닐 그룹은 2개 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다("C_2-5알키닐"). 일부 실시형태에서, 알키닐 그룹은 2개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다("C_2-4알키닐"). 일부 실시형태에서, 알키닐 그룹은 2개 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다("C_2-3알키닐"). 일부 실시형태에서, 알키닐 그룹은 2개의 탄소 원자를 갖는다("C₂알키닐"). 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합은 내부(예컨대 2-부티닐) 또는 말단(예컨대 1-부티닐)일 수 있다. C_2-4알키닐 그룹의 예로는 에티닐(C₂),1-프로피닐(C₃),2-프로피닐(C₃),1-부티닐(C₄),2-부티닐(C₄)등이 있으며, 이에 국한되지 않는다. C_2-6알케닐 그룹의 예는 전술한 C_2-4알키닐 그룹 뿐만 아니라 펜티닐(C₅),헥시닐(C₆)등을 포함한다. 알키닐의 추가적인 예는 헵티닐(C₇),옥티닐(C₈)등을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 알키닐 그룹의 각 경우는 독립적으로 비치환("비치환된 알키닐")되거나 또는 하나 이상의 치환기로 치환("치환된 알키닐")된다. 특정 실시형태에서, 알키닐 그룹은 비치환된 C_2-10알키닐이다. 특정 실시형태에서, 알키닐 그룹은 치환된 C_2-10알키닐이다.

용어 "헤테로알키닐"은 모체 사슬의 내부(즉, 인접한 탄소 원자 사이에 삽입됨) 및/또는 모체 사슬의 하나 이상의 말단 위치(들)에 배치된 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자)를 추가로 포함하는 알키닐 그룹을 일컫는다. 특정 실시형태에서, 헤테로알키닐 그룹은 모체 사슬 내에 2개 내지 10개의 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합, 그리고 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 그룹("헤테로C_2-10알키닐")을 의미한다. 특정 실시형태에서, 헤테로알키닐 그룹은 모체 사슬 내에 2개 내지 9개의 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합, 그리고 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다("헤테로C_2-9알키닐"). 특정 실시형태에서, 헤테로알키닐 그룹은 모체 사슬 내에 2개 내지 8개의 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합, 그리고 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다("헤테로C_2-8알키닐"). 특정 실시형태에서, 헤테로알키닐 그룹은 모체 사슬 내에 2개 내지 7개의 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합, 그리고 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다("헤테로C_2-7알키닐"). 특정 실시형태에서, 헤테로알키닐 그룹은 모체 사슬 내에 2개 내지 6개의 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합, 그리고 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다("헤테로C_2-6알키닐"). 특정 실시형태에서, 헤테로알키닐 그룹은 모체 사슬 내에 2개 내지 5개의 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합, 그리고 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다("헤테로C_2-5알키닐") 특정 실시형태에서, 헤테로알키닐 그룹은 모체 사슬 내에 2개 내지 4개의 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합, 그리고 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다("헤테로C_2-4알키닐"). 특정 실시형태에서, 헤테로알키닐 그룹은 모체 사슬 내에 2개 내지 3개의 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합, 그리고 1개의 헤테로원자를 갖는다("헤테로C_2-3알키닐"). 특정 실시형태에서, 헤테로알키닐 그룹은 모체 사슬 내에 2개 내지 6개의 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합, 그리고 1개 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다("헤테로C_2-6알키닐"). 달리 명시되지 않는 한, 헤테로알키닐 그룹의 각 경우는 독립적으로 비치환("비치환된 헤테로알키닐")되거나 하나 이상의 치환기로 치환("치환된 헤테로알키닐")된다. 특정 실시형태에서, 헤테로알키닐 그룹은 비치환된 헤테로C_2-10알키닐이다. 특정 실시형태에서, 헤테로알키닐 그룹은 치환된 헤테로C_2-10알키닐이다.

용어 "카르보사이클릴" 또는 "카르보사이클릭"은 비방향족 고리 시스템에서 3개 내지 14개의 고리 탄소 원자("C_3-14 카르보사이클릴") 및 0개의 헤테로원자를 갖는 비방향족 고리 탄화수소 그룹의 라디칼을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 카르보사이클릴 그룹은 3개 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C_3-10 카르보사이클릴"). 일부 실시형태에서, 카르보사이클릴 그룹은 3개 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C_3-8 카르보사이클릴"). 일부 실시형태에서, 카르보사이클릴 그룹은 3개 내지 7개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C_3-7 카르보사이클릴"). 일부 실시형태에서, 카르보사이클릴 그룹은 3개 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C_3-6 카르보사이클릴"). 일부 실시형태에서, 카르보사이클릴 그룹은 4개 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C_4-6 카르보사이클릴"). 일부 실시형태에서, 카르보사이클릴 그룹은 5개 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C_5-6 카르보사이클릴"). 일부 실시형태에서, 카르보사이클릴 그룹은 5개 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C_5-10 카르보사이클릴"). 예시적인 C_3-6 카르보사이클릴 그룹은 사이클로프로필(C₃),사이클로프로페닐(C₃), 사이클로부틸(C₄),사이클로부테닐(C₄), 사이클로펜틸(C₅),사이클로펜테닐(C₅), 사이클로헥실(C₆),사이클로헥세닐(C₆), 사이클로헥사디에닐(C₆) 등을 포함하나 이에 국한되지 않는다. 예시적인 C_3-8 카르보사이클릴 그룹은 앞서 언급한 C_3-6카르보사이클릴 그룹뿐만 아니라 사이클로헵틸(C₇), 사이클로헵테닐(C₇), 사이클로헵타디에닐(C₇), 사이클로헵타트리에닐(C₇), 사이클로옥틸(C₈), 사이클로옥테닐(C₈), 바이사이클로[2.2.1]헵타닐(C₇), 바이사이클로[2.2.2]옥타닐(C₈) 등을 포함하나 이에 국한되지 않는다. 예시적인 C_3-10 카르보시클릴 그룹은 앞서 언급한 C_3-8카르보사이클릴 그룹뿐만 아니라 사이클로노닐(C₉), 사이클로노네닐(C₉), 사이클로데실(C₁₀), 사이클로데세닐(C₁₀), 옥타하이드로-1H-인데닐(C₉), 데카하이드로나프탈레닐 (C₁₀),스피로[4.5]데카닐(C₁₀) 등을 포함하나 이에 국한되지 않는다. 전술한 예시에 나타나 있듯이, 특정 실시형태에서, 카르보사이클릴 그룹은 모노사이클릭("모노사이클릭 카르보사이클릴") 또는 폴리사이클릭(예를 들어, 바이사이클릭 시스템("바이사이클릭 카르보사이클릴") 또는 트리사이클릭 시스템("트리사이클릭 카르보사이클릴")과 같은 융합, 가교 또는 스피로 고리 시스템)일 수 있고, 포화되거나 하나 이상의 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 함유할 수 있다. "카르보사이클릴"은 또한 상기 정의된 바와 같은 카르보시클릴 고리가 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 그룹과 융합되어 부착점이 카르보사이클릴 고리 상에 있는 고리 시스템을 포함하고, 이러한 경우에 탄소의 수는 계속해서 카르보사이클릭 고리 시스템의 탄소 수를 나타낸다. 달리 명시되지 않는 한, 카르보사이클릴 그룹의 각 경우는 독립적으로 비치환("비치환된 카르보사이클릴")되거나 또는 하나 이상의 치환기로 치환("치환된 카르보사이클릴")된다. 특정 실시형태에서, 카르보사이클릴 그룹은 비치환된 C_3-14 카르보사이클릴이다. 특정 실시형태에서, 카르보사이클릴 그룹은 치환된 C_3-14 카르보사이클릴이다.

일부 실시형태에서, "카르보사이클릴"은 3개 내지 14개의 고리 탄소 원자를 갖는 모노사이클릭 포화 카르보사이클릴 그룹("C_3-14사이클로알킬")이다. 일부 실시형태에서, 사이클로알킬 그룹은 3개 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C_3-10사이클로알킬"). 일부 실시형태에서, 사이클로알킬 그룹은 3개 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C_3-8사이클로알킬"). 일부 실시형태에서, 사이클로알킬 그룹은 3개 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C_3-6사이클로알킬"). 일부 실시형태에서, 사이클로알킬 그룹은 4개 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C_4-6사이클로알킬"). 일부 실시형태에서, 사이클로알킬 그룹은 5개 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C_5-6사이클로알킬"). 일부 실시형태에서, 사이클로알킬 그룹은 5개 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C_5-10사이클로알킬"). C_5-6사이클로알킬 그룹의 예는 사이클로펜틸(C₅)및 사이클로헥실(C₅)을 포함한다. C_3-6사이클로알킬 그룹의 예는 상기 언급된 C_5-6사이클로알킬 그룹뿐만 아니라 사이클로프로필(C₃)및 사이클로부틸(C₄)을 포함한다. C_3-8사이클로알킬 그룹의 예는 상기 언급된 C_3-6사이클로알킬 그룹뿐만 아니라 사이클로헵틸(C₇)및 사이클로옥틸(C₈)을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 사이클로알킬 그룹의 각 경우는 독립적으로 비치환("비치환된 사이클로알킬")되거나 또는 하나 이상의 치환기로 치환("치환된 사이클로알킬")된다. 특정 실시형태에서, 사이클로알킬 그룹은 비치환된 C_3-14사이클로알킬이다. 특정 실시형태에서, 사이클로알킬 그룹은 치환된 C_3-14사이클로알킬이다.

용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭"은 고리 탄소 원자 및 1개 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 3 내지 14원 비방향족 고리 시스템의 라디칼을 지칭하며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된다("3-14원 헤테로사이클릴"). 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로사이클릴 그룹에서 부착 지점은 원자가가 허용하는 한 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로사이클릴 그룹은 모노사이클릭("모노사이클릭 헤테로사이클릴") 또는 폴리사이클릭(예를 들어, 바이사이클릭 시스템("바이사이클릭 헤테로사이클릴") 또는 트리사이클릭 시스템("트리사이클릭 헤테로사이클릴")과 같은 융합, 가교 또는 스피로 고리 시스템)일 수 있고, 포화되거나 하나 이상의 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 함유할 수 있다. 헤테로사이클릴 폴리사이클릭 고리 시스템은 하나 또는 둘 모두의 고리에 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. "헤테로사이클릴"은 또한 상기 정의된 바와 같이 헤테로사이클릴 고리가 하나 이상의 카르보사이클릴 그룹과 융합되고 부착 지점이 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 고리 상에 있는 고리 시스템, 또는 상기 정의된 바와 같이 헤테로사이클릴 고리가 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴 그룹과 융합되며, 부착 지점이 헤테로사이클릴 고리 상에 있는 고리 시스템을 포함하고, 이러한 경우에 고리 구성원의 수는 계속하여 헤테로사이클릴 고리 시스템의 고리 구성원 수를 나타낸다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로사이클릴의 각 경우는 독립적으로 비치환("비치환된 헤테로사이클릴")되거나 또는 하나 이상의 치환기로 치환("치환된 헤테로사이클릴")된다. 특정 실시형태에서, 헤테로사이클릴 그룹은 비치환된 3-14원 헤테로사이클릴이다. 특정 실시형태에서, 헤테로사이클릴 그룹은 치환된 3-14원 헤테로사이클릴이다.

일부 실시형태에서, 헤테로사이클릴 그룹은 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-10원 비방향족 고리 시스템이며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택된다("5-10원 헤테로사이클릴"). 일부 실시형태에서, 헤테로사이클릴 그룹은 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-8원 비방향족 고리 시스템이며, 여기서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된다("5-8원 헤테로사이클릴"). 일부 실시형태에서, 헤테로사이클릴 그룹은 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원 비방향족 고리 시스템이며, 여기서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된다("5-6원 헤테로사이클릴"). 일부 실시형태에서, 5-6원 헤테로사이클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시형태에서, 5-6원 헤테로사이클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시형태에서, 5-6원 헤테로사이클릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다.

1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 3원 헤테로사이클릴 그룹은 아지리디닐, 옥시라닐 및 티라닐을 포함하나 이에 국한되지 않는다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 4원 헤테로사이클릴 그룹은 아제티디닐, 옥세타닐 및 티에타닐을 포함하나 이에 국한되지 않는다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5원 헤테로사이클릴 그룹은 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 디하이드로티오페닐, 피롤리디닐, 디하이드로피롤릴 및 피롤릴-2,5-디온을 포함하나 이에 국한되지 않는다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5원 헤테로사이클릴 그룹은 디옥소라닐, 옥사티오라닐 및 디티오라닐을 포함하나 이에 국한되지 않는다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5원 헤테로사이클릴 그룹은 트리아졸리닐, 옥사디아졸리닐 및 티아디아졸리닐을 포함하나 이에 국한되지 않는다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6원 헤테로사이클릴 그룹은 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피리디닐 및 티아닐을 포함하나 이에 국한되지 않는다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6원 헤테로사이클릴 그룹은 피페라지닐, 모르포리닐, 디티아닐 및 디옥사닐을 포함하나 이에 국한되지 않는다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6원 헤테로사이클릴 그룹은 트리아지닐을 포함하나 이에 국한되지 않는다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 7원 헤테로사이클릴 그룹은 아제파닐, 옥세파닐 및 티에파닐을 포함하나 이에 국한되지 않는다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 8원 헤테로사이클릴 그룹은 아조카닐, 옥세카닐 및 티오카닐을 포함하나 이에 국한되지 않는다. 예시적인 바이사이클릭 헤테로사이클릴 그룹은 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로벤조티에닐, 테트라하이드로벤조티에닐, 테트라하이드로벤조푸라닐, 테트라하이드로인도릴, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 데카하이드로이소퀴놀리닐, 옥타하이드로크로메닐, 옥타하이드로이소크로메닐, 데카하이드로나프티리디닐, 데카하이드로-1,8-나프티리디닐, 옥타하이드로피롤로[3,2-b]피롤, 인돌리닐, 프탈이미딜, 나프탈이미딜, 크로마닐, 크로메닐, 1H-벤조[e][1,4]디아제피닐, 1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-b]피로릴, 5,6-디하이드로-4H-푸로[3,2-b]피로릴, 6,7-디하이드로-5H-푸로[3,2-b]피라닐, 5,7-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피라닐, 2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 2,3-디하이드로푸로[2,3-b]피리디닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 4,5,6,7-테트라하이드로푸로[3,2-c]피리디닐, 4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-b]피리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-1,6-나프티리디닐 등을 포함하나 이에 국한되지 않는다.

용어 "아릴"은 6-14개의 방향족 고리 시스템에서 제공되는 고리 탄소 원자와 0개의 헤테로원자를 갖는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예를 들어, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭) 4n+2 방향족 고리 시스템(예를 들어, 사이클릭 배열에서 공유되는 6, 10 또는 14개의 p 전자를 가짐)의 라디칼을 지칭한다("C_6-14아릴"). 일부 실시형태에서, 아릴 그룹은 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C₆아릴"; 예를 들어, 페닐). 일부 실시형태에서, 아릴 그룹은 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C₁₀아릴"; 예를 들어, 1-나프틸 및 2-나프틸과 같은 나프틸). 일부 실시형태에서, 아릴 그룹은 14개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C₁₄아릴"; 예를 들어, 안트라실). "아릴"은 또한 상기 정의된 바와 같은 아릴 고리가 하나 이상의 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 그룹과 융합된 고리 시스템을 포함하며 여기서 라디칼 또는 부착 지점은 아릴 고리상에 있고, 이러한 경우에 탄소 원자의 수는 계속해서 아릴 고리 시스템의 탄소 원자 수를 나타낸다. 달리 명시되지 않는 한, 아릴 그룹의 각 경우는 독립적으로 비치환("비치환된 아릴")되거나 또는 하나 이상의 치환기로 치환("치환된 아릴")된다. 특정 실시형태에서, 아릴 그룹은 비치환된 C_6-14아릴이다. 특정 실시형태에서, 아릴 그룹은 치환된 C_6-14아릴이다.

"아릴알킬"은 "알킬"의 하위 집합이고 아릴 그룹에 의해 치환된 알킬 그룹을 지칭하며, 여기서 부착 지점은 알킬 모이어티에 있다.

용어 "헤테로아릴"은 고리 탄소 원자와 방향족 고리 시스템에 제공된 1-4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-14원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예를 들어, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭) 4n+2 방향족 고리 시스템(예를 들어, 사이클릭 배열에서 공유되는 6, 10 또는 14개의 p 전자를 가짐)의 라디칼을 지칭하며, 여기서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된다("5-14원 헤테로아릴"). 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로아릴 그룹에서 부착 지점은 원자가가 허용하는 한 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로아릴 폴리사이클릭 고리 시스템은 하나 또는 둘 모두의 고리에 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. "헤테로아릴"은 상기에 정의된 바와 같이 헤테로아릴 고리가 하나 이상의 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 그룹과 융합된 고리 시스템을 포함하며 여기서 부착 지점은 헤테로아릴 고리 상에 있고, 이러한 경우 고리 구성원의 수는 계속해서 헤테로아릴 고리 시스템에서의 고리 구성원의 수를 나타낸다. "헤테로아릴"은 또한 상기 정의된 바와 같이 헤테로아릴 고리가 하나 이상의 아릴 그룹과 융합된 고리 시스템을 포함하며 여기서 부착 지점은 아릴 또는 헤테로아릴 고리 상에 있고, 이러한 경우 고리 구성원의 수는 융합된 폴리사이클릭(아릴/헤테로아릴) 고리 시스템에서의 고리 구성원의 수를 나타낸다. 하나의 고리가 헤테로원자를 함유하지 않는 폴리사이클릭 헤테로아릴 그룹(예를 들어, 인돌릴, 퀴놀리닐, 카르바졸릴 등) 부착 지점은 어느 하나의 고리, 즉 헤테로원자를 담지하는 고리(예를 들어, 2-인돌릴) 또는 헤테로원자를 함유하지 않는 고리(예를 들어, 5-인돌릴) 상에 있을 수 있다.

일부 실시형태에서, 헤테로아릴 그룹은 방향족 고리 시스템에 제공된 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-10원 방향족 고리 시스템이며, 여기서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된다( "5-10원 헤테로아릴"). 일부 실시형태에서, 헤테로아릴 그룹은 방향족 고리 시스템에 제공된 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-8원 방향족 고리 시스템이며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된다("5-8원 헤테로아릴"). 일부 실시형태에서, 헤테로아릴 그룹은 방향족 고리 시스템에 제공된 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원 방향족 고리 시스템이며, 여기서 각각의 헤테로원자는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된다("5-6원 헤테로아릴"). 일부 실시형태에서, 5-6원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시형태에서, 5-6원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 실시형태에서, 5-6원 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로아릴 그룹의 각 경우는 독립적으로 비치환("비치환된 헤테로아릴")되거나 하나 이상의 치환기로 치환("치환된 헤테로아릴")된다. 특정 실시형태에서, 헤테로아릴 그룹은 비치환된 5-14원 헤테로아릴이다. 특정 실시형태에서, 헤테로아릴 그룹은 치환된 5-14원 헤테로아릴이다.

1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5원 헤테로아릴 그룹은 피롤릴, 푸라닐 및 티오페닐을 포함하나 이에 국한되지 않는다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5원 헤테로아릴 그룹은 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 이소티아졸릴을 포함하나 이에 국한되지 않는다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5원 헤테로아릴 그룹은 트리아졸릴, 옥사디아졸릴 및 티아디아졸릴을 포함하나 이에 국한되지 않는다. 4개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5원 헤테로아릴 그룹은 테트라졸릴을 포함하나 이에 국한되지 않는다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6원 헤테로아릴 그룹은 피리디닐을 포함하나 이에 국한되지 않는다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6원 헤테로아릴 그룹은 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐을 포함하나 이에 국한되지 않는다. 3개 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6원 헤테로아릴 그룹은 각각 트리아지닐, 테트라지닐을 포함하나 이에 국한되지 않는다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 7원 헤테로아릴 그룹은 아제피닐, 옥세피닐 및 티에피닐을 포함하나 이에 국한되지 않는다. 예시적인 5,6-바이사이클릭 헤테로아릴 그룹은 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 이소벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤조이소푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 젠브티아디아졸릴, 인돌리지닐 및 퓨리닐을 포함하나 이에 국한되지 않는다. 예시적인 6,6-바이사이클릭 헤테로아릴 그룹은 나프티리디닐, 프테리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐 및 퀴나졸리닐을 포함하나 이에 국한되지 않는다. 예시적인 트리사이클릭 헤테로아릴 그룹은 페난트리디닐, 디벤조푸라닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐 및 페나지닐을 포함하나 이에 국한되지 않는다.

"헤테로아릴알킬"은 "알킬"의 하위 집합이고 헤테로아릴 그룹에 의해 치환된 알킬 그룹을 지칭하며, 여기서 부착 지점은 알킬 모이어티에 있다.

"불포화 결합"이라는 용어는 이중 또는 삼중 결합을 의미한다.

용어 "포화된" 또는 "부분적으로 불포화된"은 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 모이어티를 의미한다.

용어 "포화된"은 모이어티가 이중 또는 삼중 결합을 함유하지 않는 것, 즉 모이어티가 단일 결합만을 함유하는 것을 의미한다.

그룹에 접미사 "-엔(-ene)"이 붙어 있는 것은 해당 그룹이 2가 모이어티임을 나타낸다. 예를 들어, 알킬렌은 알킬의 2가 모이어티이고, 알케닐렌은 알케닐의 2가 모이어티이고, 알키닐렌은 알키닐의 2가 모이어티이고, 헤테로알킬렌은 헤테로알킬의 2가 모이어티이고, 헤테로알케닐렌은 헤테로알케닐의 2가 모이어티이고, 헤테로알키닐렌은 헤테로알키닐의 2가 모이어티이고, 카르보사이클릴렌은 카르보사이클릴의 2가 모이어티이고, 헤테로사이클릴렌은 헤테로사이클릴의 2가 모이어티이고, 아릴렌은 아릴의 2가 모이어티이고, 헤테로아릴렌은 헤테로아릴의 2가 모이어티이다.

달리 명시적으로 제공되지 않는 한, 그룹은 임의로 치환된다. "임의로 치환된"이란 용어는 치환되거나 비치환되는 것을 의미한다. 특정 실시형태에서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보사이클릴, 헤테로사이릴, 아릴 및 헤테로아릴 그룹은 임의로 치환된다. "임의로 치환된"은 치환되거나 비치환될 수 있는 그룹을 지칭한다(예를 들어, "치환된" 또는 "비치환된" 알킬, "치환된" 또는 "비치환된" 알케닐, "치환된" 또는 "비치환된" 알키닐, "치환된" 또는 "비치환된" 헤테로알킬, "치환된" 또는 "비치환된" 헤테로알케닐, "치환된" 또는 "비치환된" 헤테로알키닐, "치환된" 또는 "비치환된" 카르보사이클릴, "치환된" 또는 "비치환된" 헤테로사이클릴, "치환된" 또는 "비치환된" 아릴 또는 "치환된" 또는 "비치환된" 헤테로아릴 그룹). 일반적으로, 용어 "치환된"은 그룹에 존재하는 하나 이상의 수소가 허용되는 치환기, 예를 들어 치환 시 안정한 화합물, 예를 들어, 재배열, 고리화, 제거 또는 기타 반응과 같은 변형이 자연적으로 일어나지 않는 화합물을 생성하는 치환기로 대체됨을 의미한다. 달리 지시되지 않는 한, "선택적으로 치환된" 그룹은 그룹의 각각의 치환 가능한 위치에 치환기를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조에서 하나 초과의 위치가 특정 치환기로부터 선택되는 하나 초과의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 치환기는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용 가능한 치환기로의 치환을 포함하는 것으로 고려되며, 안정한 화합물의 형성을 초래하는 본 명세서에 기술된 임의의 치환기를 포함한다. 본 개시내용은 안정한 화합물에 도달하기 위해 임의의 및 모든 이러한 조합을 고려한다. 본 개시내용의 목적을 위하여, 질소 등과 같은 헤테로원자는 헤테로원자의 원자가를 충족시키는 본 명세서에 기재된 수소 치환기 및/또는 임의의 적절한 치환기를 가지며 안정적인 모이어티가 형성되도록 할 수 있다. 본 개시내용은 본 명세서에 기술된 예시적인 치환기에 의해 어떠한 방식으로든 제한되는 것으로 의도되지 않는다.

치환 시, 예시적인 탄소 원자 치환기는 할로겐, -CN, -NO₂, -N₃, -SO₂H, -SO₃H, -OH, -OR^aa, -ON(R^bb)₂, -N(R^bb)₂, -N(R^bb)₃ ⁺X^-, -N(OR^cc)R^bb, -SH, -SR^aa, -SSR^cc, -C(=O)R^aa, -CO₂H, -CHO, -C(OR^cc)₃, -CO₂R^aa, -OC(=O)R^aa, -OCO₂R^aa, -C(=O)N(R^bb)₂, -OC(=O)N(R^bb)₂, -NR^bbC(=O)R^aa, -NR^bbCO₂R^aa, -NR^bbC(=O)N(R^bb)₂, -C(=NR^bb)R^aa, -C(=NR^bb)OR^aa, -OC(=NR^bb)R^aa, -OC(=NR^bb)OR^aa, -C(=NR^bb)N(R^bb)₂, -OC(=NR^bb)N(R^bb)₂, -NR^bbC(=NR^bb)N(R^bb)₂, -C(=O)NR^bbSO₂R^aa, -NR^bbSO₂R^aa, -SO₂N(R^bb)₂, -SO₂R^aa, -SO₂OR^aa, -OSO₂R^aa, -S(=O)R^aa, -OS(=O)R^aa, -Si(R^aa)₃, -OSi(R^aa)₃-C(=S)N(R^bb)₂, -C(=O)SR^aa, -C(=S)SR^aa, -SC(=S)SR^aa, -SC(=O)SR^aa, -OC(=O)SR^aa, -SC(=O)OR^aa, -SC(=O)R^aa, -P(=O)(R^aa)₂, -P(=O)(OR^cc)₂, -OP(=O)(R^aa)₂, -OP(=O)(OR^cc)₂, -P(=O)(N(R^bb)₂)₂, -OP(=O)(N(R^bb)₂)₂, -NR^bbP(=O)(R^aa)₂, -NR^bbP(=O)(OR^cc)₂, -NR^bbP(=O)(N(R^bb)₂)₂, -P(R^CC)₂, -P(OR^cc)₂, -P(R^cc)₃ ⁺X^-, -P(OR^cc)₃ ⁺X^-, -P(R^cc)₄, -P(OR^cc)₄, -OP(R^cc)₂, -OP(R^cc)₃ ⁺X^-, -OP(OR^cc)₂, -OP(OR^cc)₃ ⁺X^-, -OP(R^cc)₄, -OP(OR^cc)₄, -B(R^aa)₂, -B(OR^cc)₂, -BR^aa(OR^cc), C_1-10알킬, C_1-10퍼할로알킬, C_2-10알케닐, C_2-10알키닐, 헤테로C _1-10알킬, 헤테로C_2-10알케닐, 헤테로C_2-10알키닐, C_3-10카르보사이클릴, 3-14원 헤테로사이클릴, C_6-14아릴, 및 5-14원 헤테로아릴을 포함하나 이에 국한되지 않고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^dd그룹으로 치환된다; 여기서 X^-는 반대이온이거나;

또는 탄소 원자 상의 두 제미널 수소는 =O, =S, =NN(R^bb)₂, =NNR^bbC(=O)R^aa, =NNR^bbC(=O)OR^aa,=NNR^bbS(=O)₂R^aa, =NR^bb, 또는 =NOR^cc그룹으로 대체되고;

R^aa의 각 경우는 독립적으로 C_1-10알킬, C_1-10퍼할로알킬, C_2-10알케닐, C_2-10알키닐, 헤테로C_1-10알킬, 헤테로C_2-10알케닐, 헤테로C_2-10알키닐, C_3-10카르보시클릴, 3-14원 헤테로사이클릴, C_6-14아릴 및 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 2개의 R^aa그룹이 연결되어 3-14원 헤테로사이클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^dd그룹으로 치환되고;

R^bb의 각 경우는 독립적으로 수소, -OH, -OR^aa, -N(R^cc)₂, -CN, -C(=O)R^aa, -C(=O)N(R^cc)₂, -CO₂R^aa, -SO₂R^aa, -C(=NR^cc)OR^aa, -C(=NR^cc)N(R^cc)₂, -SO₂N(R^cc)₂, -SO₂R^cc, -SO₂OR^cc, -SOR^aa, -C(=S)N(R^cc)₂, -C(=O)SR^cc, -C(=S)SR^cc, -P(=O)(R^aa)₂, -P(=O)(OR^cc)₂, -P(=O)(N(R^cc)₂)₂, C_1-10알킬, C_1-10퍼할로알킬, C_2-10알케닐, C_2-10알키닐, 헤테로C_1-10알킬, 헤테로C_2-10알케닐, 헤테로C_2-10알키닐, C_3-10카르보사이클릴, 3-14원 헤테로사이클릴, C_6-14아릴, 및 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 2개의 R^bb그룹이 연결되어 3-14원 헤테로사이클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R^dd그룹으로 치환되고; 여기서 X^-는 반대이온이고;

R^cc의 각 경우는 독립적으로 수소, C_1-10알킬, C_1-10퍼할로알킬, C_2-10알케닐, C_2-10알키닐, 헤테로C_1-10알킬, 헤테로C_2-10알케닐, 헤테로C_2-10알키닐, C_3-10카르보시클릴, 3-14원 헤테로사이클릴, C_6-14아릴 및 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 2개의 R^cc그룹이 연결되어 3-14원 헤테로사이클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^dd그룹으로 치환되고;

R^dd의 각 경우는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO₂, -N₃, -SO₂H, -SO₃H, -OH, -OR^ee, -ON(R^ff)₂, -N(R^ff)₂, -N(R^ff)₃ ⁺X^-, -N(OR^ee)R^ff, -SH, -SR^ee, -SSR^ee, -C(=O)R^ee, -CO₂H, -CO₂R^ee, -OC(=O)R^ee, -OCO₂R^ee, -C(=O)N(R^ff)₂, -OC(=O)N(R^ff)₂, -NR^ffC(=O)R^ee, -NR^ffCO₂R^ee, -NR^ffC(=O)N(R^ff)₂, -C(=NR^ff)OR^ee, -OC(=NR^ff)R^ee, -OC(=NR^ff)OR^ee, -C(=NR^ff)N(R^ff)₂, -OC(=NR^ff)N(R^ff)₂, -NR^ffC(=NR^ff)N(R^ff)₂, -NR^ffSO₂R^ee, -SO₂N(R^ff)₂, -SO₂R^ee, -SO₂OR^ee, -OSO₂R^ee, -S(=O)R^ee, -Si(R^ee)₃, -OSi(R^ee)₃, -C(=S)N(R^ff)₂, -C(=O)SR^ee, -C(=S)SR^ee, -SC(=S)SR^ee, -P(=O)(OR^ee)₂, -P(=O)(R^ee)₂, -OP(=O)(R^ee)₂, -OP(=O)(OR^ee)₂, C_1-6알킬, C_1-6퍼할로알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 헤테로C_1-6알킬, 헤테로C_2-6알케닐, 헤테로C_2-6알키닐, C_3-10카르보사이클릴, 3-10원 헤테로사이클릴, C_6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R^gg그룹으로 치환되거나, 2개의 제미널 R^dd치환기가 연결되어 =O 또는 =S를 형성할 수 있다; 여기서 X ^-는 반대이온이고;

R^ee의 각 경우는 독립적으로 C_1-6알킬, C_1-6퍼할로알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 헤테로C_1-6알킬, 헤테로C_2-6알케닐, 헤테로C_2-6알키닐, C_3-10카르보사이클릴, C_6-10아릴, 3-10원 헤테로사이클릴, 및 3-10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^gg그룹으로 치환되고;

R^ff의 각 경우는 독립적으로 수소, C_1-6알킬, C_1-6퍼할로알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 헤테로C_1-6알킬, 헤테로C_2-6알케닐, 헤테로C_2-6알키닐, C_3-10카르보사이클릴, 3-10원 헤테로사이클릴, C_6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 2개의 R^ff그룹이 연결되어 3-10원 헤테로사이클릴 또는 5-10원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서, 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4 또는 5개의 R^gg그룹으로 치환되며; 및

R^gg의 각 경우는 독립적으로 할로겐, -CN, -NO₂, -N₃, -SO₂H, -SO₃H, -OH, -OC_1-6알킬, -ON(C_1-6알킬)₂, -N(C_1-6알킬)₂, -N(C_1-6알킬)₃ ⁺X^-, -NH(C_1-6알킬)₂ ⁺X^-, -NH₂(C_1-6알킬)⁺X^-, -NH₃ ⁺X^-, -N(OC_1-6알킬)(C_1-6알킬), -N(OH)(C_1-6알킬), -NH(OH), -SH, -SC_1-6알킬, -SS(C_1-6알킬), -C(=O)(C_1-6알킬), -CO₂H, -CO₂(C_1-6알킬), -OC(=O)(C_1-6알킬), -OCO₂(C_1-6알킬), -C(=O)NH₂, -C(=O)N(C_1-6알킬)₂, -OC(=O)NH(C_1-6알킬), -NHC(=O)(C_1-6알킬), -N(C_1-6알킬)C(=O)(C_1-6알킬), -NHCO₂(C_1-6알킬), -NHC(=O)N(C_1-6알킬)₂, -NHC(=O)NH(C_1-6알킬), -NHC(=O)NH₂, -C(=NH)O(C_1-6알킬), -OC(=NH)(C_1-6알킬), -OC(=NH)OC_1-6알킬, -C(=NH)N(C_1-6알킬)₂, -C(=NH)NH(C_1-6알킬), -C(=NH)NH₂, -OC(=NH)N(C_1-6알킬)₂, -OC(=NH)NH(C_1-6알킬), -OC(=NH)NH₂, -NHC(=NH)N(C_1-6알킬)₂, -NHC(=NH)NH₂, -NHSO₂(C_1-6알킬), -SO₂N(C_1-6알킬)₂, -SO₂NH(C_1-6알킬), -SO₂NH₂, -SO₂(C_1-6알킬), -SO₂O(C_1-6알킬), -OSO₂(C_1-6알킬), -SO(C_1-6알킬), -Si(C_1-6알킬)₃, -OSi(C_1-6알킬)₃-C(=S)N(C_1-6알킬)₂, C(=S)NH(C_1-6알킬), C(=S)NH₂, -C(=O)S(C_1-6알킬), -C(=S)SC_1-6알킬, -SC(=S)SC_1-6알킬, -P(=O)(OC_1-6알킬)₂, -P(=O)(C_1-6알킬)₂, -OP(=O)(C_1-6알킬)₂, -OP(=O)(OC_1-6알킬)₂, C_1-6알킬, C_1-6퍼할로알킬, C_2-6알케닐, C_2-6알키닐, 헤테로C_1-6알킬, 헤테로C_2-6알케닐, 헤테로C_2-6알키닐, C_3-10카르보사이클릴, C_6-10아릴, 3-10원 헤테로사이클릴, 5-10원 헤테로아릴이거나; 두 제미날 R^gg치환기가 연결되어 =O 또는 =S를 형성할 수 있고; 여기서 X^-는 반대이온이다.

용어 "할로" 또는 "할로겐"은, 불소(플루오로, -F), 염소(클로로, -Cl), 브롬(브로모, -Br), 및 요오드(아이오도, -I)를 지칭한다.

"하이드록실" 또는 "하이드록시"라는 용어는 -OH 그룹을 지칭한다. 더 나아가 용어 "치환된 하이드록실" 또는 "치환된 하이드록실"은 모 분자에 직접적으로 부착된 산소 원자가 수소 이외의 그룹으로 치환된 하이드록실 그룹을 의미하고, -OR^aa, -ON(R^bb)₂, -OC(=O)SR^aa, -OC(=O)R^aa, -OCO₂R^aa, -OC(=O)N(R^bb)₂, -OC(=NR^bb)R^aa, -OC(=NR^bb)OR^aa, -OC(=NR^bb)N(R^bb)₂, -OS(=O)R^aa, -OSO₂R^aa, -OSi(R^aa)₃, -OP(R^cc)₂, -OP(R^cc)₃ ⁺X^-, -OP(OR^cc)₂, -OP(OR^cc)₃ ⁺X^-, -OP(=O)(R^aa)₂, -OP(=O)(OR^cc)₂, 및 -OP(=O)(N(R^bb)₂)₂로부터 선택된 그룹을 포함하며, 여기서 X^-, R^aa, R^bb, 및 R^cc는 본 명세서에 정의된 바와 같다.

용어 "아미노"는 -NH₂그룹을 지칭한다. 더 나아가 용어 "치환된 아미노"는 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 또는 삼치환된 아미노를 지칭한다. 특정 실시형태에서, "치환된 아미노"는 일치환된 아미노 또는 이치환된 아미노 그룹이다.

용어 "일치환된 아미노"는 모 분자에 직접적으로 부착된 질소 원자가 하나의 수소 및 수소 이외의 하나의 그룹으로 치환된 아미노 그룹을 의미하며, -NH(^bb), -NHC(=O)R^aa, -NHCO₂R^aa, -NHC(=O)N(R^bb)₂, -NHC(=NR^bb)N(R^bb)₂, -NHSO₂R^aa, -NHP(=O)(OR^cc)₂, 및 -NHP(=O)(N(R^bb)₂)₂로부터 선택된 그룹을 포함하고, 여기서 R^aa, R^bb및 R^cc는 본 명세서에 정의된 바와 같고, -NH(R^bb) 그룹의 R^bb는 수소가 아니다.

용어 "이치환된 아미노"는 모 분자에 직접적으로 부착된 질소 원자가 수소 이외의 두 그룹으로 치환된 아미노 그룹을 의미하며, -N(R^bb)₂, -NR^bbC(=O)R^aa, -NR^bbCO₂R^aa, -NR^bbC(=O)N(R^bb)₂, -NR^bbC(=NR^bb)N(R^bb)₂, -NR^bbSO₂R^aa, -NR^bbP(=O)(OR^cc)₂, 및 -NR^bbP(=O)(N(R^bb)₂)₂로부터 선택된 그룹을 포함하고, 여기서 R^aa, R^bb, 및 R^cc는 본 명세서에 정의된 바와 같고, 모 분자에 직접적으로 부착된 질소 원자는 수소로 치환되지 않는다는 단서를 단다.

용어 "삼치환된 아미노"는 모분자에 직접적으로 부착된 질소 원자가 3개의 그룹으로 치환된 아미노 그룹을 의미하며, -N(R^bb)₃ 및 -N(R^bb)₃ ⁺ X ^-에서 선택된 그룹을 포함하고, 여기서, R^bb및 X^-는 본 명세서에 정의된 바와 같다.

용어 "설포닐"은 -SO₂N(R^bb)₂, -SO₂R^aa및 -SO₂OR^aa로부터 선택된 그룹을 지칭하며, 여기서 R^aa및 R^bb는 본 명세서에 정의된 바와 같다.

용어 "설피닐"은 -S(=O)R^aa그룹을 지칭하며, 여기서 R^aa는 본 명세서에 정의된 바와 같다.

용어 "아실"은 하기 일반 화학식을 갖는 그룹을 지칭한다: -C(=O)R^X1, -C(=O)OR^X1, -C(=O)-O-C(=O)R^X1, -C(=O)SR^X1, -C(=O)N(R^X1)₂, -C(=S)R^X1, -C(=S)N(R^X1)₂, -C(=S)O(R^X1), -C(=S)S(R^X1), -C(=NR^X1)R^X1, -C(=NR^X1)OR^X1, -C(=NR^X1)SR^X1, 또는 -C(=NR^X1)N(R^X1)₂, 여기서 R^X1은 수소; 할로겐; 치환되거나 비치환된 하이드록실; 치환되거나 비치환된 티올; 치환되거나 비치환된 아미노; 치환되거나 비치환된 아실, 환형 또는 비환형, 치환 또는 비치환, 분지형 또는 비분지형 지방족; 환형 또는 비환형, 치환 또는 비치환, 분지형 또는 비분지형 헤테로지방족; 환형 또는 비환형, 치환 또는 비치환, 분지형 또는 비분지형 알킬; 환형 또는 비환형, 치환 또는 비치환, 분지형 또는 비분지형 알케닐; 치환되거나 비치환된 알키닐; 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 지방족옥시, 헤테로지방족옥시, 알킬옥시, 헤테로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 지방족티옥시, 헤테로지방족티옥시, 알킬티옥시, 헤테로알킬티옥시, 아릴티옥시, 헤테로아릴티옥시, 모노- 또는 디-지방족아미노, 모노- 또는 디-헤테로지방족아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 모노- 또는 디-헤테로알킬아미노, 모노- 또는 디-아릴아미노, 또는 모노- 또는 디-헤테로아릴아미노; 또는 2개의 R^X1그룹이 함께 5- 내지 6-원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 예시적인 아실 그룹은 알데히드(-CHO), 카르복실산(-CO₂H), 케톤, 아실 할로겐화물, 에스테르, 아미드, 이민, 탄산염, 카바메이트 및 요소를 포함한다. 아실 치환기는 안정한 모이어티(예를 들어, 지방족, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로지방족, 헤테로사이클릭, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 옥소, 이미노 , 티오옥소, 시아노, 이소시아노, 아미노, 아지도, 니트로, 히드록실, 티올, 할로, 지방족아미노, 헤테로지방족아미노, 알킬아미노, 헤테로알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 알킬아릴, 아릴알킬, 지방족옥시, 헤테로지방족옥시, 알킬옥시, 헤테로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 지방족티옥시, 헤테로지방족티옥시, 알킬티옥시, 헤테로알킬티옥시, 아릴티옥시, 헤테로아릴티옥시, 아실옥시 등이며, 이들 각각은 추가로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다)의 형성으로 이어지는 본 명세서에 기술된 임의의 치환기를 포함하나 이에 국한되지 않는다.

"옥소"라는 용어는 =O 그룹을 의미하고, "티오옥소"라는 용어는 =S 그룹을 의미한다.

질소 원자는 원자가가 허용하는 대로 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며 1차, 2차, 3차 및 4차 질소 원자를 포함한다. 예시적인 질소 원자 치환기는 수소, -OH, -OR^aa, -N(R^cc)₂, -CN, -C(=O)R^aa, -C(=O)N(R^cc)₂, -CO₂R^aa, -SO₂R^aa, -C(=NR^bb)R^aa, -C(=NR^cc)OR^aa, -C(=NR^cc)N(R^cc)₂, -SO₂N(R^cc)₂, -SO₂R^cc, -SO₂OR^cc, -SOR^aa, -C(=S)N(R^cc)₂, -C(=O)SR^cc, -C(=S)SR^cc, -P(=O)(OR^cc)₂, -P(=O)(R^aa)₂, -P(=O)(N(R^cc)₂)₂, C_1-10알킬, C_1-10퍼할로알킬, C_2-10알케닐, C_2-10알키닐, 헤테로 C_1-10알킬, 헤테로 C_2-10알케닐, 헤테로 C_2-10알키닐, C_3-10카르보사이클릴, 3-14원 헤테로사이클릴, C_6-14아릴, 및 5-14원 헤테로아릴을 포함하나 이에 국한되지 않는다. 또는 N 원자에 부착된 두 개의 R^cc그룹이 연결되어 3-14원 헤테로사이클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R^dd그룹으로 치환되고, 여기서 R^aa, R^bb, R^cc및 R^dd는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.

특정 실시형태에서, 질소 원자 상에 존재하는 치환기는 질소 보호기(본 명세서에서 "아미노 보호기"로도 지칭됨)이다. 질소 보호기는 -OH, -OR^aa, -N(R^cc)₂, -C(=O)R^aa, -C(=O)N(R^cc)₂, -CO₂R^aa, -SO₂R^aa, -C(=NR^cc)R^aa, -C(=NR^cc)OR^aa, -C(=NR^cc)N(R^cc)₂, -SO₂N(R^cc)₂, -SO₂R^cc, -SO₂OR^cc, -SOR^aa, -C(=S)N(R^cc)₂, -C(=O)SR^cc, -C(=S)SR^cc, C_1-10 알킬(예를 들어, 아랄킬, 헤테로아랄킬), C_2-10 알케닐, C_2-10 알키닐, 헤테로C_1-10 알킬, 헤테로C_2-10 알케닐, 헤테로C_2-10 알키닐, C_3-10 카르보사이클릴, 3-14원 헤테로사이클릴, C_6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴 그룹을 포함하나 이에 국한되지 않고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아랄킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R^dd 그룹으로 치환되며, 여기서 R^aa, R^bb, R^cc 및 R^dd는 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 질소 보호기는 당업계에 잘 알려져 있으며 Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3^rd edition, John Wiley & Sons, 1999에 자세히 설명된 것을 참조로 본 명세서에 포함한다.

예를 들어 아미드 그룹과 같은 질소 보호기(예를 들어, -C(=O)R^aa)는 포름아미드, 아세트아미드, 클로로아세트아미드, 트리클로로아세트아미드, 트리플루오로아세트아미드, 페닐아세트아미드, 3-페닐프로판아미드, 피콜린아미드, 3-피리딜카르복사미드, N-벤조일페닐알라닐 유도체, 벤즈아미드, p-페닐벤즈아미드, o-니토페닐아세트아미드, o-니트로페녹시아세트아미드, 아세토아세트아미드, (N'-디티오벤질옥시아실아미노)아세트아미드, 3-(p-하이드록시페닐)프로판아미드, 3-(o-니트로페닐)프로판아미드, 2-메틸-2-(o-니트로페녹시)프로판아미드, 2-메틸-2-(o-페닐아조페녹시)프로판아미드, 4-클로로부탄아미드, 3-메틸-3-니트로부탄아미드, o-니트로신아미드, N-아세틸메티오닌 유도체, o-니트로벤즈아미드 및 o-(벤조일옥시메틸)벤즈아미드를 포함하나 이에 국한되지 않는다.

카르바메이트 그룹과 같은 질소 보호기(예를 들어, -C(=O)OR^aa)는 메틸 카바메이트, 에틸 카바만테, 9-플루오레닐메틸 카바메이트(Fmoc), 9-(2-설포)플루오레닐메틸 카바메이트, 9-(2,7-디브로모)플루오로에닐메틸 카바메이트, 2,7-디-t-부틸-[9-(10,10-디옥소-10,10,10,10-테트라하이드로티오잔틸)]메틸 카바메이트(DBD-Tmoc), 4-메톡시페나실 카바메이트(Phenoc), 2,2,2-트리클로로에틸 카바메이트(Troc), 2-트리메틸실릴에틸 카바메이트(Teoc), 2-페닐에틸 카바메이트(hZ), 1-(1-아다만틸)-1-메틸에틸 카바메이트(Adpoc), 1,1-디메틸-2-할로에틸 카바메이트, 1,1-디메틸-2,2-디브로모에틸 카바메이트(DB-t-BOC), 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸 카바메이트(TCBOC), 1-메틸-1-(4-비페닐릴)에틸 카바메이트(Bpoc), 1-(3,5-디-t-부틸페닐)-1-메틸에틸 카바메이트(t-Bumeoc), 2-(2c'- 및 4c'-피리딜)에틸 카바메이트(Pyoc), 2-(N,N-디사이클로헥실카복사미도)에틸 카바메이트, t-부틸 카바메이트(BOC 또는 Boc), 1-아다만틸 카바메이트(Adoc), 비닐 카바메이트(Voc), 알릴 카바메이트(Alloc), 1-이소프로필알릴 카바메이트(Ipaoc), 신나밀 카바메이트(Coc), 4-니트로신나밀 카바메이트(Noc), 8-퀴놀릴 카바메이트, N-하이드록시피페리디닐 카바메이트, 알킬디티오 카바메이트, 벤질 카바메이트(Cbz) , p-메톡시벤질 카바메이트(Moz), p-니토벤질 카바메이트, p-브로모벤질 카바메이트, p-클로로벤질 카바메이트, 2,4-디클로로브 엔질 카바메이트, 4-메틸설피닐벤질 카바메이트(Msz), 9-안트릴메틸 카바메이트, 디페닐메틸 카바메이트, 2-메틸티오에틸 카바메이트, 2-메틸설포닐에틸 카바메이트, 2-(p-톨루엔설포닐)에틸 카바메이트, [2-(1,3-디티아닐)]메틸 카바메이트(Dmoc), 4-메틸티오페닐카바메이트(Mtpc), 2,4-디메틸티오페닐카바메이트(Bmpc), 2-포스포니오에틸카바메이트(Peoc), 2-트리페닐포스포니오이소프로필카바메이트(Ppoc), 1,1-디메틸-2-시아노에틸카바메이트, m-클로로-p-아실옥시벤질 카바메이트, p-(디하이드록시보릴)벤질 카바메이트, 5-벤즈이속사졸릴메틸 카바메이트, 2-(트리플루오로메틸)-6-크로모닐메틸 카바메이트(Tcroc), m-니트로 페닐 카바메이트, 3,5-디메톡시벤질 카바메이트, o-니트로벤질 카바메이트, 3,4-디메톡시-6-니트로벤질 카바메이트, 페닐(o-니트로페닐)메틸 카바메이트, t-아밀 카바메이트, S-벤질 티오카바메이트, p-시아노벤질 카바메이트, 사이클로부틸 카바메이트, 사이클로헥실 카바메이트, 사이클로펜틸 카바메이트, 사이클로프로필메틸 카바메이트, p-데실로옥시벤질 카바메이트, 2,2-디메톡시아실비닐 카바메이트, o-(N,N-디메틸카복스아미도)벤질 카바메이트, 1,1-디메틸-3-(N,N-디메틸카복스아미도)프로필 카바메이트, 1,1-디메틸프로피닐 카바메이트, 디(2-피리딜)메틸 카바메이트, 2-푸라닐메틸 카바메이트, 2-요오도에틸 카바메이트, 이소보리닐 카바메이트, 이소부틸 카바메이트, 이소니코티닐 카바메이트, p-(p'-메톡시페닐아조)벤질 카바메이트, 1-메틸사이클로부틸 카바메이트, 1-메틸사이클로헥실 카바메이트, 1-메틸-1-사이클로프로필메틸 카바메이트, 1-메틸-1-(3, 5-디메톡시페닐)에틸 카바메이트, 1-메틸-1-(p-페닐아조페닐)에틸 카바메이트, 1-메틸-1-페닐에틸 카바메이트, 1-메틸-1-(4-피리딜)에틸 카바메이트, 페닐 카바메이트, p-(페닐아조)벤질 카바메이트, 2,4,6-트리-t-부틸페닐 카바메이트, 4-(트리메틸암모늄)벤질 카바메이트 및 2,4,6-트리메틸벤질 카바메이트를 포함하나 이에 국한되지 않는다.

설폰아미드 그룹과 같은 질소 보호기(예를 들어, -S(=O)₂R^aa)는 p-톨루엔설폰아미드(Ts), 벤젠설폰아미드, 2,3,6,-트리메틸-4-메톡시벤젠설폰아미드(Mtr), 2,4,6-트리메톡시벤젠설폰아미드(Mtb), 2,6-디메틸-4-메톡시벤젠설폰아미드(Pme), 2,3,5,6-테트라메틸-4-메톡시벤젠설폰아마이드(Mte), 4-메톡시벤젠설폰아마이드(Mbs), 2,4,6-트라이메틸벤젠설폰아마이드(Mts), 2,6-다이메톡시-4-메틸벤젠설폰아마이드(iMds), 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-설폰아미드(Pmc), 메탄설폰아미드(Ms), β-트리메틸실릴에탄설폰아미드(SES), 9-안트라센설폰아미드, 4-(4c',8c'-디메톡시나프틸메틸)벤젠설폰아미드(DNMBS), 벤질술폰아미드, 트리플루오로메틸술폰아미드 및 페나실술폰아미드를 포함하나 이에 국한되지 않는다.

다른 질소 보호기는 페노티아지닐-(10)-아실 유도체, N￠-p-톨루엔술포닐아미노아실 유도체, Nc'-페닐아미노티오 아실 유도체, N-벤조일페닐알라닐 유도체, N-아세틸메티오닌 유도체, 4,5-디페닐-3-옥사졸린-2-온, N-프탈이미드, N-디티아숙신이미드(Dts), N-2,3-디페닐말레이미드, N-2,5-디메틸피롤 , N-1,1,4,4-테트라메틸디실라자사이클로펜탄 부가물(STABASE), 5-치환 1,3-디메틸-1,3,5-트리아자사이클로헥산-2-온, 5-치환 1,3-디벤질-1,3 ,5-트리아자사이클로헥산-2-온, 1-치환 3,5-디니트로-4-피리돈, N-메틸아민, N-알릴아민, N-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸아민(SEM), N-3-아세톡시프로필아민 , N-(1-이소프로필-4-니트로-2-옥소-3-피롤린-3-일)아민, 4차 암모늄염, N-벤질아민, N-디(4-메톡시페닐)메틸아민, N-5-디벤조수베릴아민, N-트리페닐메틸아민(Tr), N-[(4-메톡시페닐)디페닐메틸]아민(MMTr), N-9-페닐플루오레닐아민(PhF), N-2,7-디클로로-9-플루오레닐메틸렌아민, N-페로세닐메틸아미노(Fcm), N-2-피코릴아미노 N'-옥사이드, N-1,1-디메틸티오메틸렌아민, N-벤질리덴아민, N-p-메톡시벤질리덴아민, N-디페닐메틸렌아민, N-[(2-피리딜)메시틸]메틸렌아민, N-(N',N'-디메틸아미노메틸렌)아민, N,N'-이소프로필리덴디아민, N-p-니트로벤질리덴아민, N-살리실리덴아민, N-5-클로로살리실리덴아민, N-(5-클로로-2-하이드록시페닐)페닐메틸렌아민, N-사이클로헥실리덴아민, N-(5,5-디메틸-3-옥소-1-사이클로헥세닐)아민, N-보란 유도체, N-디페닐보린산 유도체, N-[페닐(펜타아실크로뮴- 또는 텅스텐)아실]아민, N-구리 킬레이트, N-아연 킬레이트, N-니트로아민 , N-니트로소아민, 아민 N-옥사이드, 디페닐포스핀아미드(Dpp), 디메틸티오포스핀아미드(Mpt), 디페닐티오포스핀아미드(Ppt), 디알킬 포스포라미데이트, 디벤질 포스포라미데이트, 디페닐 포스포라미데이트, 벤젠술펜아미드, o-니트로벤젠술펜아미드(Nps), 2,4-디니트로벤젠술펜아미드, 펜타클로로벤젠술펜아미드 , 2-니트로-4-메톡시벤젠술펜아미드, 트리페닐메틸술펜아미드 및 3-니트로피리딘술펜아미드(Npys)가 포함되나 이에 국한되지 않는다. 특정 실시형태에서, 질소 보호기는 벤질(Bn), tert-부틸옥시카르보닐(BOC), 카르보벤질옥시(Cbz), 9-플루레닐메틸옥시카르보닐(Fmoc), 트리플루오로아세틸, 트리페닐메틸, 아세틸(Ac), 벤조일(Bz), p-메톡시벤질(PMB), 3,4-디메톡시벤질(DMPM), p-메톡시페닐(PMP), 2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐(Troc), 트리페닐메틸(Tr), 토실(Ts), 브로실(Bs), 노실(Ns) , 메실(Ms), 트리플릴(Tf) 또는 단실(Ds)이다.

특정 실시형태에서, 산소 원자 상에 존재하는 치환기는 산소 보호기(본 명세서에서 "하이드록실 보호기"로도 지칭됨)이다. 산소 보호기는 -R^aa, -N(R^bb)₂, -C(=O)SR^aa, -C(=O)R^aa, -CO₂R^aa, -C(=O)N(R^bb)₂, -C(=NR^bb)R^aa, -C(=NR^bb)OR^aa, -C(=NR^bb)N(R^bb)₂, -S(=O)R^aa, -SO₂R^aa, -Si(R^aa)₃, -P(R^cc)₂, -P(R^cc)₃ ⁺X^-, -P(OR^cc)₂, -P(OR^cc)₃ ⁺X^-, -P(=O)(R^aa)₂, -P(=O)(OR^cc)₂, 및 -P(=O)(N(R^bb)₂)₂를 포함하나 이에 국한되지 않고, 여기서 X^-, R^aa, R^bb, 및 R^cc는 본 명세서에서 정의된 바와 같다. 산소 보호기는 당업계에 잘 알려져 있으며 Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3^rd edition, John Wiley & Sons, 1999에 자세히 설명된 것을 참조로 본 명세서에 포함한다.

예시적인 산소 보호기는 메틸, 메톡시메틸(MOM), 메틸티오메틸(MTM), t-부틸티오메틸, (페닐디메틸실릴)메톡시메틸(SMOM), 벤질옥시메틸(BOM), p-메톡시벤질옥시메틸(PMBM), (4-메톡시페녹시)메틸(p-AOM), 구아이아콜메틸(GUM), t-부톡시메틸, 4-펜테닐옥시메틸(POM), 실록시메틸, 2-메톡시에톡시메틸(MEM), 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸(SEMOR), 테트라히드로피라닐(THP), 3-브로모테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 1-메톡시시클로헥실, 4-메톡시테트라히드로피라닐(MTHP), 4-메톡시테트라히드로티오피라닐, 4-메톡시테트라히드로티오피라닐, S,S-디옥사이드, 1-[(2-클로로-4-메틸)페닐]-4-메톡시피페리딘-4-일(CTMP), 1,4-디옥산-2-일, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오푸라닐, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타하이드로-7,8,8-트리메틸-4,7-메타노벤조푸란-2-일, 1-에톡시에틸, 1-(2-클로로에톡시)에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-(페닐셀레닐)에틸, t-부틸, 알릴, p-클로로페닐, p-메톡시페닐, 2,4-디니트로페닐, 벤질(Bn), p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, p -할로벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질, p-페닐벤질, 2-피콜릴, 4-피콜릴, 3-메틸-2-피콜릴 N-옥시도, 디페닐메틸, p,p'-디니트로벤즈히드릴, 5-디벤조수베릴, 트리페닐메틸 , α-나프틸디페닐메틸, p-메톡시페닐디페닐메틸, 디(p-메톡시페닐)페닐메틸, 트리(p-메톡시페닐)메틸, 4-(4'-브로모페나실옥시페닐)디페닐메틸, 4,4',4"-트리스(4,5-디클로로프탈이미도페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(레불리노일옥시페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(벤조일옥시페닐)메틸, 3-(이미다졸-1-일)비스(4',4"-디메톡시페닐)메틸, 1,1-비스(4-메톡시페닐)-1'-피레닐메틸, 9-안트릴, 9-(9-페닐)크산테닐, 9-(9-페닐-10-옥소)안트릴, 1,3-벤조디티올란-2-일, 벤즈이소티아졸릴 S,S-디옥시도, 트리메틸실릴(TMS), 트리에틸실릴(TES), 트리이소프로필실릴(TIPS), 디메틸이소프로필실릴(IPDMS), 디에틸이소프로필실릴(DEIPS), 디메틸텍실실릴, t-부틸디메틸실릴(TBDMS), t-부틸디페닐실릴(TBDPS), 트리벤질실릴, 트리-p-자일릴실릴, 트리페닐실릴, 디페닐메틸실릴(DPMS), t-부틸메톡시페닐실릴(TBMPS), 포르메이트, 벤조일포르메이트, 아세테이트, 클로로아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트리페닐메톡시아세테이트, 페녹시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, 3- 페닐프로피오네이트, 4-옥소펜타노에이트(레불리네이트), 4,4-(에틸렌디티오)펜타노에이트(레불리노일디티오아세탈), 피발로에이트, 아다만토에이트, 크로토네이트, 4-메톡시크로토네이트, 벤조에이트, p-페닐벤조에이트, 2,4,6-트리메틸벤조에이트(메시토에이트), 메틸카보네이트 , 9-플루오레닐메틸 카보네이트(Fmoc), 에틸 카보네이트, 2,2,2-트리클로로에틸 카보네이트(Troc), 2-(트리메틸실릴)에틸 카보네이트(TMSEC), 2-(페닐술포닐)에틸 카보네이트(Psec), 2-(트리페닐포스포니오) 에틸카보네이트(Peoc), 이소부틸카보네이트, 비닐카보네이트, 알릴카보네이트, t-부틸카보네이트(BOC 또는 Boc), p-니트로페닐카보네이트, 벤질카보네이트, p-메톡시벤질카보네이트, 3,4-디메톡시벤질카보네이트, o-니트로벤질카보네이트 , p-니트로벤질카보네이트, S-벤질티오카보네이트, 4-에톡시-1-나프틸카보네이트, 메틸디티오카보네이트, 2-요오도벤조에이트, 4-아지도부티레이트, 4-니트로-4-메틸펜타노에이트, o-(디브로모메틸)벤조에이트, 2-포르밀벤젠술폰산염, 2-(메틸티오메톡시)에틸, 4-(메틸티오메톡시)부티레이트, 2-(메틸티오메톡시메틸)벤조에이트, 2,6-디클로로-4-메틸페녹시아세테이트, 2,6-디클로로-4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸) 페녹시아세테이트, 2,4-비스(1,1-디메틸프로필)페녹시아세테이트, 클로로디페닐아세테이트, 이소부티레이트, 모노숙시노에이트, (E)-2-메틸-2-부테노에이트, o-(메톡시아실)벤조에이트, α-나프토에이트, 질산염, 알킬 N, N,N',N'-테트라메틸포스포로디아미데이트, 알킬 N-페닐카바메이트, 붕산염, 디메틸포스피노티오일, 알킬 2,4-디니트로페닐술페네이트, 황산염, 메탄술포네이트(메실레이트), 벤질술포네이트 및 토실레이트(Ts)를 포함하나 이에 국한되지 않는다. 특정 실시형태에서, 산소 보호기는 실릴이다. 특정 실시형태에서, 산소 보호기는 t-부틸디페닐실릴(TBDPS), t-부틸디메틸실릴(TBDMS), 트리이소프로필실릴(TIPS), 트리페닐실릴(TPS), 트리에틸실릴(TES), 트리메틸실릴(TMS), 트리이소프로필실록시메틸(TOM), 아세틸(Ac), 벤조일(Bz), 알릴 카르보네이트, 2,2,2-트리클로로에틸 카르보네이트(Troc), 2-트리메틸실릴에틸 카르보네이트, 메톡시메틸(MOM), 1-에톡시에틸(EE), 2-메티옥시-2-프로필(MOP) , 2,2,2-트리클로로에톡시에틸, 2-메톡시에톡시메틸(MEM), 2-트리메틸실릴에톡시메틸(SEM), 메틸티오메틸(MTM), 테트라히드로피라닐(THP), 테트라히드로푸라닐(THF), p-메톡시페닐(PMP), 트리페닐메틸(Tr), 메톡시트리틸(MMT), 디메톡시트리틸(DMT), 알릴, p-메톡시벤질(PMB), t-부틸, 벤질(Bn), 알릴 또는 피발로일(Piv)이다.

특정 실시형태에서, 황 원자 상에 존재하는 치환기는 황 보호기(본 명세서에서 "티올 보호기"로도 지칭됨)이다. 황 보호기는 -R^aa, -N(R^bb)₂, -C(=O)SR^aa, -C(=O)R^aa, -CO₂R^aa, -C(=O)N(R^bb)₂, -C(=NR^bb)R^aa, -C(=NR^bb)OR^aa, -C(=NR^bb)N(R^bb)₂, -S(=O)R^aa, -SO₂R^aa, -Si(R^aa)₃, -P(R^cc)₂, -P(R^cc)₃ ⁺X^-, -P(OR^cc)₂, -P(OR^cc)₃ ⁺X^-, -P(=O)(R^aa)₂, -P(=O)(OR^cc)₂, 및 -P(=O)(N(R^bb)₂)₂를 포함하나 이에 국한되지 않으며, 여기서 R^aa, R^bb, 및 R^cc는 본 명세서에 정의된 바와 같다. 황 보호기는 당업계에 잘 알려져 있으며 Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3^rd edition, John Wiley & Sons,1999에 자세히 설명된 것을 참조로 본 명세서에 포함한다. 특정 실시형태에서, 황 보호기는 아세트아미도메틸, t-Bu, 3-니트로-2-피리딘 술페닐, 2-피리딘-술페닐 또는 트리페닐메틸이다.

"반대이온" 또는 "음이온 반대이온"은 전자적 중성을 유지하기 위해 양으로 하전된 기와 관련된 음으로 하전된 기이다. 음이온 반대이온은 1가(즉, 하나의 형식 음전하 포함)일 수 있다. 음이온 반대이온은 또한 2가 또는 3가처럼 다가(즉, 하나를 초과하는 형식 음전하를 포함)일 수 있다. 예시적인 반대이온은 할로겐화물 이온(예를 들어, F^-, Cl^-, Br^-, I^-), NO₃ ^-, ClO₄ ^-, OH^-, H₂PO₄ ^-, HCO₃ ^- _,HSO₄ ^-, 설포네이트 이온(예를 들어, 메탄설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 벤젠설포네이트, 10-캠퍼술폰산, 나프탈렌-2-술폰산염, 나프탈렌-1-술폰산-5-술폰산염, 에탄-1-술폰산-2-술폰산염 등), 카르복실산염 이온(예를 들어, 아세트산, 프로파노에이트, 벤조산염, 글리세르산염, 젖산염, 주석산염, 글리콜산염, 글루콘산염 등), BF₄ ^-, PF₄ ^-, PF₆ ^-, AsF₆ ^-, SbF₆-, B[3,5-(CF₃)₂C₆H₃]₄]^-, B(C₆F₅)₄ ^-, BPh₄ ^-, Al(OC(CF₃)₃)₄ ^-, 및 카르보란 음이온(예를 들어, CB₁₁H₁₂ ^-또는 (HCB₁₁Me₅Br₆)^-)을 포함한다. 다가일 수 있는 예시적인 반대이온은 CO₃ ^2-, HPO₄ ^2-, PO₄ ^3-,B₄O₇ ^2-, SO₄ ^2-, S₂O₃ ^2-, 카르복실레이트 음이온(예를 들어, 타르트레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 말레에이트, 말레이트, 말로네이트, 글루코네이트, 숙시네이트, 글루타레이트, 아디페이트, 피멜레이트, 수베레이트, 아젤레이트, 세바케이트, 살리실레이트, 프탈레이트, 아스파르테이트, 글루타메이트 등), 및 카보란을 포함한다.

이들 및 다른 예시적인 치환기는 상세한 설명, 실시예 및 청구범위에 더 자세히 기술되어 있다. 본 발명은 치환기의 상기 예시적인 목록에 의해 어떠한 방식으로든 제한되는 것으로 의도되지 않는다.

그 외 정의들

다음 정의는 본 출원 전체에서 사용되는 보다 일반적인 용어이다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "염"은 모든 염을 의미하며, 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.

용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 적절한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 등 없이 인간 및/또는 동물의 조직과 접촉하여 사용하는 데 적절하고, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 그러한 염을 지칭한다. 예를 들어, Berge 등은 본 명세서에 참고로 포함된 J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19에서 약제학적으로 허용되는 염을 상세히 기술한다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 적절한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 것들을 포함한다. 약제학적으로 허용되는, 무독성 산 부가 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 및 과염소산과 같은 무기산 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 또는 말론산과 같은 유기산과 함께 또는 이온 교환과 같은 당업계에 공지된 다른 방법을 사용하여 형성된 아미노기의 염이다. 다른 약제학적으로 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 적절한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄, 및 N⁺(C_1-4알킬)₄ ^-염을 포함한다. 대표적인 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염은, 적절한 경우, 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트, 및 아릴 설포네이트와 같은 반대이온을 사용하여 형성된 무독성 암모늄, 사차 암모늄, 및 아민 양이온을 포함한다.

용어 "용매화물"은 일반적으로 가용매분해 반응에 의해 용매와 회합되는 화합물 또는 이의 염의 형태를 지칭한다. 이 물리적 회합은 수소 결합을 포함한다. 통상적인 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 아세트산, DMSO, THF, 디에틸 에테르 등을 포함한다. 본 명세서에 기술된 화합물은 예를 들어 결정질 형태로 제조될 수 있고 용매화될 수 있다. 적합한 용매화물은 약제학적으로 허용되는 용매화물을 포함하고 화학량론적 용매화물 및 비화학량론적 용매화물 둘 다를 추가로 포함한다. 특정 예에서, 용매화물은, 예를 들어 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자 내에 혼입될 때에 단리될 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액-상 및 단리 불가능한 용매화물 둘 다를 포함한다. 예시적인 용매화합물은 수화물, 에타놀레이트, 그리고 메타놀레이트를 포함한다.

용어 "수화물"은 물 분자와 관련된 화합물을 의미한다. 일반적으로 화합물의 수화물에 포함된 물 분자의 수는 수화물의 화합물 분자 수에 대한 일정한 비율이다. 따라서, 화합물의 수화물은 예를 들어 일반 화학식 R·x H₂O로 표시될 수 있으며, 여기서 R은 화합물이고, x는 0보다 큰 수이다. 주어진 화합물은 예를 들어, 일수화물(x는 1), 저급 수화물(x는 0보다 크고 1보다 작은 수, 예를 들어, 반수화물(R·0.5 H₂O)),및 다수화물(x는 1보다 큰 수, 예를 들어, 이수화물(R·2H₂O)및 육수화물(R·6H₂O))을 포함하는, 하나를 초과하는 유형의 수화물을 형성할 수 있다.

용어 "호변 이성질체" 또는 "호변 이성체"는 수소 원자의 하나 이상의 형성적 이동 및 원자가의 하나 이상의 변화(예를 들어단일 결합에서 이중 결합으로, 삼중 결합에서 단일 결합으로, 또는 그 반대 방향으로 변화)에서 비롯된 둘 이상의 상호전환 가능한 화합물을 지칭한다. 호변 이성질체의 정확한 비율은 온도, 용매 및 pH를 포함한 여러 요인에 따라 다르다. 호변 이성질체화(즉, 호변이성질체 쌍을 제공하는 반응)는 산 또는 염기에 의해 촉매될 수 있다. 예시적인 호변 이성질체화는 케토-에놀, 아미드-이미드, 락탐-락팀, 엔아민-이민, 및 엔아민-대-(상이한 엔아민) 호변 이성질체화를 포함한다.

동일한 분자식을 갖지만 원자의 결합 성질 또는 순서 또는 공간에서 원자의 배열이 상이한 화합물을 "이성체"라 칭하는 것으로 이해되어야 한다. 공간에서 원자의 배열이 다른 이성질체를 "입체 이성질체"라고 한다.

서로 거울상이 아닌 입체 이성질체를 "부분입체 이성질체"라고 하고 서로의 거울상이 겹쳐지지 않는 것을 "거울상 이성질체"라고 한다. 예를 들어, 화합물이 비대칭 중심을 가질 때 4개의 다른 그룹에 결합하면 한 쌍의 거울상 이성질체가 가능하다. 거울상 이성질체는 비대칭 중심의 절대 구성을 특징으로 할 수 있으며 Cahn 및 Prelog의 R 및 S시퀀싱 규칙에 의해 설명되거나 분자가 편광면을 회전하고 우회전 또는 좌회전으로 지정되는 방식으로 설명된다(즉, 각각 (+) 또는 (-)-이성체처럼). 키랄 화합물은 개별 거울상 이성질체 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 동일한 비율의 거울상 이성질체를 포함하는 혼합물을 "라세미 혼합물"이라고 한다.

용어 "다형체"는 화합물(또는 이의 염, 수화물 또는 용매화물)의 결정질 형태를 지칭한다. 많은 화합물은 상이한 결정 형태(즉, 상이 다형체)를 채택할 수 있다. 통상적으로, 그러한 상이한 결정질 형태는 상이한 X선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼을 가지고/가지거나 융점, 밀도, 경도, 결정 형상, 광학 및 전기적 특성, 안정성, 용해도 및 생체이용률과 같은 일부 또는 모든 특성에서 상이할 수 있다. 재결정화 용매, 결정화의 속도, 저장 온도 및 기타 요인으로 인해 단일 결정 형태가 주어진 제조 방식에서 우위를 차지할 수 있다. 화합물의 다양한 다형체는 다른 조건에서 결정화하여 제조할 수 있다.

"공결정"이라는 용어는 적어도 두 가지 성분으로 구성된 결정 구조를 의미한다. 특정 실시형태에서, 공결정은 본 개시내용의 화합물 및 원자, 이온, 분자 또는 용매 분자를 포함하지만 이에 국한되지 않는 하나 이상의 다른 성분(들)을 함유한다. 특정 실시형태에서, 공결정은 본 개시내용의 화합물 및 하나 이상의 용매 분자를 함유한다. 특정 실시형태에서, 공결정은 본 개시내용의 화합물 및 하나 이상의 산 또는 염기를 함유한다. 특정 실시형태에서, 공결정은 본 개시내용의 화합물 및 이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물, 수화물, 합성 전구체, 합성 유도체, 단편 또는 상기 화합물의 불순물을 포함하지만 이에 국한되지 않는 상기 화합물과 관련된 하나 이상의 성분을 함유한다.

용어 "전구약물"은 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건하에서 제거되어 생체 내에서 약학적으로 활성인 본 명세서에 기술된 화합물을 제공하는 절단 가능한 그룹을 갖는 화합물을 지칭한다. 이러한 예는 콜린 에스테르 유도체 등, N-알킬모르폴린 에스테르 등을 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 본 명세서에 기술된 화합물의 다른 유도체는 그의 산 및 산 유도체 형태 둘 모두에서 활성을 갖지만, 산 민감성 형태에서는 종종 용해도, 조직 적합성 또는 포유동물 유기체에서의 지연 방출의 이점을 제공한다(Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985 참조). 전구약물은, 예를 들어, 모산과 적합한 알코올의 반응에 의해 제조된 에스테르, 또는 모산 화합물과 치환되거나 비치환된 아민 또는 산 무수물, 또는 혼합된 무수물의 반응에 의해 제조된 아미드와 같은 당업자에게 잘 알려진 산 유도체를 포함한다. 본 명세서에 기술된 화합물에 현수된 산성기로부터 유도된 단순 지방족 또는 방향족 에스테르, 아미드 및 무수물은 특정 전구약물이다. 일부 경우에 (아실옥시)알킬 에스테르 또는 ((알콕시카르보닐)옥시)알킬에스테르와 같은 이중 에스테르 유형 전구약물을 제조하는 것이 바람직하다. 본 명세서에 기술된 화합물의 C_1-8알킬, C_2-8 알케닐, C_2-8알키닐, 아릴, C_7-12 치환 아릴, 및 C_7-12아릴알킬 에스테르가 바람직할 수 있다.

용어 "조성물" 및 "제제"는 교환가능하게 사용된다.

"조절하다"라는 용어는 활성을 감소시키거나 억제하는 것 및/또는 활성을 증가시키거나 증대시키는 것을 의미한다. 예를 들어, 글루코세레브로시다아제 활성을 조절한다는 것은 글루코세레브로시다아제 활성을 감소시키거나 억제하는 것 및/또는 글루코세레브로시다아제 활성을 증가시키거나 증대시키는 것을 의미한다. 본 명세서에 개시된 화합물은 예를 들어 샤페론 또는 활성화제로서 글루코세레브로시다아제 활성을 조절하기 위해 투여될 수 있다.

투여가 고려되는 "대상체"는 인간(즉, 임의의 연령군의 남성 또는 여성, 예를 들어, 소아 대상(예를 들어 유아, 어린이 또는 청소년) 또는 성인 대상(예를 들어, 젊은 성인, 중년 성인 또는 노인 성인)) 또는 비인간 동물을 지칭한다. 특정 실시형태에서, 비인간 동물은 포유동물 (예를 들어, 영장류 (예를 들어, 시노몰구스 원숭이 또는 붉은털 원숭이), 상업적으로 관련된 포유동물 (예를 들어, 소, 돼지, 말, 양, 염소, 고양이, 또는 개), 또는 조류 (예를 들어, 상업적으로 관련된 조류, 예컨대 닭, 오리, 거위, 또는 칠면조))이다. 특정 실시형태에서, 비인간 동물은 어류, 파충류 또는 양서류이다. 비인간 동물은 발달의 임의의 단계에서 수컷 또는 암컷일 수 있다. 상기 비인간 동물은 형질전환 동물 또는 유전적으로 조작된 동물일 수 있다. 용어 "환자"는 질병의 치료가 필요한 인간 대상체를 지칭한다. 대상체는 식물일 수도 있다. 특정 실시형태에서, 식물은 육상 식물이다. 특정 실시형태에서, 식물은 무관속 육상 식물이다. 특정 실시형태에서, 식물은 관속 육상 식물이다. 특정 실시형태에서, 식물은 종자 식물이다. 특정 실시형태에서, 식물은 재배 식물이다. 특정 실시형태에서, 식물은 쌍떡잎 식물이다. 특정 실시형태에서, 식물은 외떡잎 식물이다. 특정 실시형태에서, 식물은 현화 식물이다. 일부 실시형태에서, 식물은 곡물 식물, 예를 들어, 옥수수(maize), 옥수수(corn), 밀, 쌀, 귀리, 보리, 호밀 또는 기장이다. 일부 실시형태에서, 식물은 콩과 식물, 예를 들어, 콩 식물, 예를 들어, 대두 식물이다. 일부 실시형태에서, 식물은 나무 또는 관목이다.

"생물학적 시료"라는 용어는 다음과 같이 조직 시료(조직 절편 및 조직의 바늘 생검 등)를 포함하는 모든 시료를 의미한다. 세포 샘플(예를 들어, 세포학적 도말(Pap 또는 혈액 도말과 같은) 또는 미세해부(microdissection)에 의해 얻은 세포 샘플); 전체 유기체의 샘플(예: 효모 또는 박테리아의 샘플); 또는 세포 분획, 단편 또는 세포소기관(예: 세포를 용해하고 원심분리 또는 기타 방법에 의해 이들의 성분을 분리함으로써 수득됨). 생물학적 샘플의 다른 예로는 혈액, 혈청, 소변, 정액, 대변, 뇌척수액, 간질액, 점액, 눈물, 땀, 고름, 생검 조직(예:외과적 생검 또는 바늘 생검으로 얻은), 유두 흡인물, 우유, 질액, 타액, 면봉(예: 협측 면봉), 또는 첫 번째 생물학적 시료에서 유래한 생체분자를 포함하는 모든 물질이 있다.

용어 "투여하다", "투여하는" 또는 "투여"는 대상체 내 또는 대상체 상에 본 명세서에 기술된 화합물 또는 그의 조성물을 이식, 흡수, 섭취, 주사, 흡입 또는 달리 도입하는 것을 지칭한다.

용어 "치료", "치료하다" 및 "치료 중"은 본 명세서에 기술된 질환의 진행을 반전, 완화 또는 억제하는 것을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 치료는 질환의 하나 이상의 징후 또는 증상이 발생하거나 관찰된 후에 투여될 수 있다. 치료는 예를 들어 재발을 지연시키거나 방지하기 위해 증상이 해결된 후에도 계속될 수 있다.

용어 "병태", "질환" 및 "장애"는 상호교환적으로 사용된다.

본 명세서에 기술된 화합물의 "유효량"은 원하는 생물학적 반응을 이끌어내기에 충분한 양을 지칭한다. 본 명세서에 기술된 화합물의 유효량은 원하는 생물학적 평가변수, 화합물의 약동학, 치료되는 병태, 투여 방식, 대상체의 연령 및 건강과 같은 요인에 따라 달라질 수 있다. 특정 실시형태에서, 유효량은 치료적으로 유효한 양이다. 특정 실시형태에서, 유효량은 예방적 치료이다. 특정 실시형태에서, 유효량은 단일 투여량으로 본 명세서에 기술된 화합물의 양이다. 특정 실시형태에서, 유효량은 다중 용량에서의 본 명세서에 기술된 화합물의 조합된 양이다.

본 명세서에 기술된 화합물의 “치료적 유효량”은 질환 치료에 치료적 이익을 제공하거나 또는 질환과 연관된 하나 이상의 증상을 지연 또는 최소화시키기에 충분한 양이다. 화합물의 치료적 유효량은 질환 치료에 치료적 이익을 제공하는, 단독 또는 다른 치료제와 조합된 치료제의 양을 의미한다. 용어 “치료적 유효량”은 전반적인 치료를 개선하고, 병태의 증상, 징후 또는 원인을 감소시키거나 방지하고/하거나 다른 치료제의 치료 효능을 증대시키는 양을 포괄할 수 있다. 특정 실시형태에서, 치료적 유효량은 GCase 활성화에 충분한 양(예를 들어, GCase의 효소 활성이 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 100%, 적어도 150%, 적어도 200%, 적어도 250%, 적어도 300%, 또는 적어도 500% 증가)이다. 특정 실시형태에서, 치료적 유효량은 질환 또는 장애(예를 들어, 신경 장애)를 치료하기에 충분한 양이다. 특정 실시형태에서, 치료적 유효량은 GCase를 활성화하고 질환 또는 장애(예를 들어, 신경 장애)를 치료하기에 충분한 양이다.

본 명세서에 기술된 화합물의 "예방적 유효량"은 병태, 또는 병태와 연관된 하나 이상의 징후 또는 증상을 예방하거나 이의 재발을 예방하기에 충분한 양이다. 화합물의 예방적 유효량은 단독으로 또는 다른 제제와 조합된 치료제의 양을 의미하며, 이는 병태의 예방에 예방적 이점을 제공한다. 용어 "예방적 유효량"은 전체 예방을 개선하거나 다른 예방제의 예방 효능을 향상시키는 양을 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 예방적 유효량은 GCase 활성화에 충분한 양이다. 특정 실시형태에서, 예방적 유효량은 질환 또는 장애(예를 들어, 신경 장애)를 치료하기에 충분한 양이다. 특정 실시형태에서, 예방적 유효량은 GCase를 활성화하고 질환 또는 장애(예를 들어, 신경 장애)를 치료하기에 충분한 양이다.

본 명세서에 사용된 용어 "활성화하다" 또는 "활성화"는 효소와 관련하여, 예를 들어 GCase와 관련하여, 효소 활성의 증가를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 이 용어는 예를 들어 효소 활성의 베이스라인 수준(예를 들어 야생형 GCase의)일 수 있는 초기 수준보다 통계적으로 유의하게 더 높은 수준으로의 효소 활성, 예를 들어, GCase 활성 수준 증가를 지칭한다. 일부 실시형태에서, 이 용어는 효소 활성, 예를 들어, GCase 활성이 예를 들어 효소 활성의 베이스라인 수준일 수 있는 초기 수준의1%, 5%, 10%, 25%, 50%, 75%, 100%, 150%, 200%, 300%, 400%, 500%, 1000%보다 더 큰 수준으로 증가하는 것을 지칭한다.

"면역요법"이라는 용어는 면역 반응을 유도, 강화 또는 억제함으로써 질병 치료를 촉진하는 치료제를 의미한다. 면역 반응을 유도하거나 증폭시키도록 고안된 면역요법은 활성화 면역요법으로 분류되는 반면, 감소시키거나 억제하는 면역요법은 억제 면역요법으로 분류된다. 면역요법은 통상적으로 생물 치료제이지만 항상 그런 것은 아니다. 수많은 면역요법이 암을 치료하기 위해 사용된다. 여기에는 단클론 항체, 입양 세포 전달, 사이토카인, 케모카인, 백신 및 저분자 억제제가 포함되지만 이에 국한되지 않는다.

"생물학적 제제", "생물학적 약물" 및 "생물학적 제품"이라는 용어는 백신, 혈액 및 혈액 성분, 알레르기 유발 물질, 체세포, 유전자 치료, 조직, 핵산 및 단백질과 같은 광범위한 제품을 의미한다. 생물학적 제제에는 당, 단백질, 핵산 또는 이러한 물질의 복잡한 조합이 포함될 수 있으며, 세포 및 조직과 같은 살아있는 개체일 수도 있다. 생물학적 제제는 다양한 천연 자원(예를 들어, 인간, 동물, 미생물)으로부터 분리될 수 있으며 생명공학 방법 및 기타 기술에 의해 생산될 수 있다.

용어 "저분자" 또는 "저분자 치료제"는 상대적으로 낮은 분자량을 갖는 자연 발생되거나 인위적으로 생성(예를 들어, 화학적 합성을 통해)된 분자를 지칭한다. 전형적으로 저분자는 유기 화합물이다(즉, 탄소를 함유). 저분자는 다중 탄소-탄소 결합, 입체중심 및 기타 작용기(예를 들어, 아민, 하이드록실, 카르보닐 및 헤테로사이클릭 고리 등)를 함유할 수 있다. 특정 실시형태에서, 저분자의 분자량은 약 1,000g/mol 이하, 약 900g/mol 이하, 약 800g/mol 이하, 약 700g/mol 이하, 약 600g/mol 이하, 약 500g/mol 이하, 약 400g/mol 이하, 약 300g/mol 이하, 약 200g/mol 이하, 또는 약 100g/mol 이하이다. 특정 실시형태에서, 저분자의 분자량은 적어도 약 100g/mol, 적어도 약 200g/mol, 적어도 약 300g/mol, 적어도 약 400g/mol, 적어도 약 500g/mol, 적어도 약 600g/mol, 적어도 약 700g/mol, 적어도 약 800g/mol, 또는 적어도 약 900g/mol, 또는 적어도 약 1,000g/mol이다. 상기 범위의 조합(예를 들어, 적어도 약 200g/mol 및 약 500g/mol 이하)도 가능하다. 특정 실시형태에서, 저분자는 약물(예를 들어, 연방 규정집(C.F.R.)에 제공된 바와 같은 미국 식품의약국에 의해 승인된 분자)과 같은 치료적으로 활성인 제제이다. 저분자는 또한 하나 이상의 금속 원자 및/또는 금속 이온과 착물화될 수 있다. 이 경우에 저분자는 "소형 유기금속 분자"로도 지칭된다. 바람직한 저분자는 그것이 동물, 바람직하게는 포유동물, 보다 바람직하게는 인간에서 생물학적 효과를 생성한다는 점에서 생물학적으로 활성이다. 저분자는 방사성 핵종 및 조영제를 포함하지만 이에 국한되지 않는다. 특정 실시형태에서, 저분자는 약물이다. 바람직하게는, 필수는 아니지만, 약물은 적절한 정부 기관 또는 규제 기관에 의해 인간 또는 동물에 사용하기에 이미 안전하고 효과적인 것으로 간주되는 약물이다. 예를 들어, 인간 사용에 대해 승인된 약물은, 참조로 본 명세서에 포함된, 21 C.F.R. §§ 330.5, 331 내지 361, 및 440 내지 460 하에 FDA에 의해 나열되어 있으며; 수의학용 약물은 참조로 본 명세서에 포함된, 21 C.F.R. §§ 500 내지 589 하에 FDA에 의해 나열되어 있다. 나열된 모든 약물은 본 발명에 따라 사용하기에 허용 가능한 것으로 간주된다.

용어 "치료제"는 바람직한, 일반적으로 유익한 효과를 생성하는 치료적 특성을 갖는 임의의 물질을 지칭한다. 예를 들어, 치료제는 질환을 치료, 개선 및/또는 예방할 수 있다. 본 명세서에 개시된 바와 같은 치료제는 생물학적 또는 저분자 치료제, 또는 이의 조합일 수 있다.

특정한 실시형태에 대한 상세한 설명

GCase 조절제(예를 들어, GCase 활성화제)인 화합물이 본 명세서에 제공된다. 한 양태에서, 제공되는 GCase 조절제는 화학식 (I)의 화합물, 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 전구약물, 및 약제학적 조성물이다. 따라서, 화합물은 이를 필요로 하는 대상체에서 GCase 활성과 관련된 질병 및 장애(예를 들어, 신경 질환 및 장애)의 치료 및/또는 예방에 유용하다.

본 명세서에 기술된 화합물은 GCase와 상호작용한다. 본 명세서에 기술된 바와 같이, 치료 효과는 본 명세서에 기술된 화합물에 의한 GCase의 조절(예를 들어 활성화), 결합 및/또는 변형의 결과일 수 있다. 상기 화합물은 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 농축 유도체, 또는 전구약물로서 본 명세서에 기술된 임의의 조성물, 키트, 또는 방법에 사용하기 위해 제공된다.

화학식 (I)의 화합물

한 양태에서, 화학식 (I):

(I)

의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이 개시되고, 여기서

A¹은 또는 이고;

L은 결합 또는 -C(=O)-이고;

A 는 , , 또는 이고;

R² 및 R³은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 카르보사이클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이거나; 또는 R² 및 R³이 이들이 부착된 원자와 함께 치환되거나 비치환된 카르보사이클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴을 형성하고;

m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.

한 실시형태에서, 화학식 (I-a):

(I-a)

의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 농축 유도체, 또는 전구약물이 개시되고, 여기서:

L은 결합 또는 -C(=O)-이고;

A는 , , 또는 이고;

m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.

R ¹

본 명세서에 기술된 대로, R¹은 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환되거나 비치환된 아릴이다. 특정 실시형태에서, R¹은 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 치환되거나 비치환된 아릴이다. 특정 실시형태에서, R¹은 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 치환되거나 비치환된 페닐이다. 특정 실시형태에서, R¹은 치환되거나 비치환된 피리디닐 또는 치환되거나 비치환된 아릴이다. 특정 실시형태에서, R¹은 치환되거나 비치환된 피리디닐, 치환되거나 비치환된 피리미디닐, 또는 치환되거나는 비치환된 아릴이다.

특정 실시형태에서, R¹은 치환되거나 비치환된 피리디닐, 치환되거나 비치환된 피리미디닐, 또는 치환되거나 비치환된 페닐이다. 특정 실시형태에서, R¹은 치환되거나 비치환된 피리디닐, 또는 치환되거나 비치환된 페닐이다. 특정 실시형태에서, R¹은 치환된 피리디닐, 치환되거나 비치환된 피리미디닐, 또는 치환되거나 비치환된 페닐이다. 특정 실시형태에서, R¹은 치환된 피리디닐, 또는 치환되거나 비치환된 페닐이다.

특정 실시형태에서, R¹은 치환되거나 비치환된 피리미디닐이다. 특정 실시형태에서, R¹은 치환된 피리미디닐이다. 특정 실시형태에서, R¹은 알콕시로 치환된 피리미디닐이다. 특정 실시형태에서, R¹은 C_1-4알콕시로 치환된 피리미디닐이다.

특정 실시형태에서, R¹은 할로겐, 할로알킬 또는 할로알콕시로 치환된 피리디닐; 알콕시로 치환된 피리미디닐; 비치환된 페닐; 또는 할로겐, 할로알킬, 또는 알킬로 치환된 페닐이다. 특정 실시형태에서, R¹은 할로겐, C_1-4할로알킬 또는 C_1-4할로알콕시로 치환된 피리디닐; C_1-4알콕시로 치환된 피리미디닐; 비치환된 페닐; 또는 할로겐, C_1-4할로알킬, 또는 C_1-4알킬로 치환된 페닐이다.

특정 실시형태에서, R¹은 할로겐, 할로알킬 또는 할로알콕시로 치환된 피리디닐; 비치환된 페닐; 또는 할로겐, 할로알킬, 또는 알킬로 치환된 페닐이다. 특정 실시형태에서, R¹은 할로겐, C_1-4할로알킬 또는 C_1-4할로알콕시로 치환된 피리디닐; 비치환된 페닐; 또는 할로겐, C_1-4할로알킬, 또는 C_1-4알킬로 치환된 페닐이다.

특정 실시형태에서, R¹은 할로겐 또는 할로알킬로 치환된 피리디닐; 비치환된 페닐; 또는 할로겐 또는 할로알킬로 치환된 페닐이다. 특정 실시형태에서, R¹은 할로겐 또는 C_1-4할로알킬로 치환된 피리디닐; 비치환된 페닐; 또는 할로겐 또는 C_1-4할로알킬로 치환된 페닐이다.

특정 실시형태에서, R¹은 할로겐 또는 할로알킬로 치환된 피리디닐; 비치환된 페닐; 또는 할로겐, 할로알콕시, 또는 할로알킬로 치환된 페닐이다. 특정 실시형태에서, R¹은 할로겐 또는 C_1-4할로알킬로 치환된 피리디닐; 비치환된 페닐; 또는 할로겐, C_1-4할로알콕시, 또는 C_1-4할로알킬로 치환된 페닐이다.

특정 실시형태에서, R¹은 플루오로 또는 플루오로알킬로 치환된 피리디닐; 비치환된 페닐; 또는 플루오로 또는 흘루오로알킬로 치환된 페닐이다. 특정 실시형태에서, R¹은 플루오로 또는 C_1-4플루오로알킬로 치환된 피리디닐; 비치환된 페닐; 또는 플루오로 또는 C_1-4플루오로알킬로 치환된 페닐이다.

특정 실시형태에서, R¹은 플루오로 또는 플루오로알킬로 치환된 피리디닐; 비치환된 페닐; 또는 플루오로, 플루오로알콕시, 또는 플루오로알킬로 치환된 페닐이다. 특정 실시형태에서, R¹은 플루오로 또는 C_1-4플루오로알킬로 치환된 피리디닐; 비치환된 페닐; 또는 플루오로, C_1-4플루오로알콕시 또는 C_1-4플루오로알킬로 치환된 페닐이다.

특정 실시형태에서, R¹은 할로겐 또는 할로알킬로 치환된 피리디닐이다. 특정 실시형태에서, R¹은 할로겐 또는 C_1-4할로알킬로 치환된 피리디닐이다.

특정 실시형태에서, R¹은 플루오로 또는 플루오로알킬로 치환된 피리디닐이다. 특정 실시형태에서, R¹은 플루오로 또는 C_1-4플루오로알킬로 치환된 피리디닐이다.

특정 실시형태에서, R¹은 할로알킬로 치환된 피리디닐이다. 특정 실시형태에서, R¹은 C_1-4할로알킬로 치환된 피리디닐이다. 특정 실시형태에서, R¹은 플루오로알킬로 치환된 피리디닐이다. 특정 실시형태에서, R¹은 C_1-4플루오로알킬로 치환된 피리디닐이다.

특정 실시형태에서, R¹은 비치환된 페닐이다.

특정 실시형태에서, R¹은 할로겐 또는 할로알킬로 치환된 페닐이다. 특정 실시형태에서, R¹은 할로겐 또는 C_1-4할로알킬로 치환된 페닐이다. 특정 실시형태에서, R¹은 플루오로 또는 플루오로알킬로 치환된 페닐이다. 특정 실시형태에서, R¹은 플루오로 또는 C_1-4플루오로알킬로 치환된 페닐이다.

특정 실시형태에서, R¹은 할로겐, 할로알콕시 또는 할로알킬로 치환된 페닐이다. 특정 실시형태에서, R¹은 할로겐, C_1-4할로알콕시 또는 C_1-4할로알킬로 치환된 페닐이다. 특정 실시형태에서, R¹은 플루오로, 플루오로알콕시 또는 플루오로알킬로 치환된 페닐이다. 특정 실시형태에서, R¹은 플루오로, C_1-4플루오로알콕시 또는 C_1-4플루오로알킬로 치환된 페닐이다.

특정 실시형태에서, R¹은 할로겐으로 치환된 페닐이다. 특정 실시형태에서, R¹은 플루오로로 치환된 페닐이다.

특정 실시형태에서, R¹은 할로알킬로 치환된 페닐이다. 특정 실시형태에서, R¹은 C_1-4할로알킬로 치환된 페닐이다. 특정 실시형태에서, R¹은 플루오로알킬로 치환된 페닐이다. 특정 실시형태에서, R¹은 C_1-4플루오로알킬로 치환된 페닐이다.

특정 실시형태에서, R¹은 할로알콕시로 치환된 페닐이다. 특정 실시형태에서, R¹은 C_1-4할로알콕시로 치환된 페닐이다. 특정 실시형태에서, R¹은 플루오로알콕시로 치환된 페닐이다. 특정 실시형태에서, R¹은 C_1-4플루오로알콕시로 치환된 페닐이다.

특정 실시형태에서, R¹은 알킬로 치환된 페닐이다. 특정 실시형태에서, R¹은 C_1-4알킬로 치환된 페닐이다.

특정 실시형태에서, R¹은 치환되거나 비치환된 알킬이다. 특정 실시형태에서, R¹은 비치환된 알킬이다. 특정 실시형태에서, R¹은 비치환된 C_1-4알킬이다. 특정 실시형태에서, R¹은 메틸이다.

특정 실시형태에서, R¹은 메틸, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 이다.

특정 실시형태에서, R¹은 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 이다.

특정 실시형태에서, R¹은 , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 이다.

특정 실시형태에서, R¹은 , , , , , , , , 또는 이다.

특정 실시형태에서, R¹은 , , , 또는 이다.

특정 실시형태에서, R¹은 , , , , 또는 이다.

특정 실시형태에서, R¹은 , , , 또는 이다.

특정 실시형태에서, R¹은 또는 이다. 특정 실시형태에서, R¹은 이다. 특정 실시형태에서, R¹은 이다. 특정 실시형태에서, R¹은 이다. 특정 실시형태에서, R¹은 이다.

본 명세서에 기술된 바와 같이, L은 결합 또는 -C(=O)-이다. 특정 실시형태에서, L은 결합이다. 특정 실시형태에서, L은 -C(=O)-이다. 특정 실시형태에서, L이 -C(=O)-인 경우, A는 이다. 특정 실시형태에서, A가 인 경우 L은 오직 -C(=O)-이다.

본 명세서에 기술된 대로, A는 , , 또는 이고; 여기서 R² 및 R³은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 카르보사이클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이거나; 또는 R² 및 R³이 이들이 부착된 원자와 함께 치환되거나 비치환된 카르보사이클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴을 형성한다.

특정 실시형태에서, A는 또는 이다.

특정 실시형태에서, A는 이다.

특정 실시형태에서, R²및 R³은 각각 독립적으로 수소 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이거나; 또는 R²및 R³은 이들이 부착된 원자와 함께 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성한다.

특정 실시형태에서 R²는 치환되거나 비치환된 헤테로알킬이다. 특정 실시형태에서, R²는 비치환 헤테로아릴이다. 특정 실시형태에서, R²은 치환 또는 비치환 티아디자올릴이다. 특정 실시형태에서, R²은 비치환 티아디자올릴이다.

특정 실시형태에서, R³는 수소이다.

특정 실시형태에서, R²는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고; R³은 수소이다. 특정 실시형태에서, R²는 비치환 헤테로아릴이고; R³은 수소이다. 특정 실시형태에서, R²는 치환되거나 비치환된 티아디자올릴이고; R³은 수소이다. 특정 실시형태에서, R²는 비치환 티아디자올릴이고; R³은 수소이다.

특정 실시형태에서, R²및 R³은 이들이 부착된 원자와 함께 치환 또는 비치환 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴을 형성한다.

특정 실시형태에서, R²및 R³은 이들이 부착된 원자와 함께 치환 또는 비치환 아릴을 형성한다. 특정 실시형태에서, R²및 R³은 이들이 부착된 원자와 함께 치환 또는 비치환된 페닐을 형성한다. 특정 실시형태에서, R²및 R³은 이들이 부착된 원자와 함께 치환된 페닐을 형성한다.특정 실시형태에서, R²및 R³은 이들이 부착된 원자와 함께 비치환된 페닐을 형성한다.

특정 실시형태에서, R²및 R³은 이들이 부착된 원자와 함께 치환되거나 비치환된 헤테로아릴을 형성한다. 특정 실시형태에서, R²및 R³은 이들이 부착된 원자와 함께 치환되거나 비치환된 이미다졸릴, 치환되거나 비치환된 피롤릴, 또는 치환되거나 비치환된 피라졸릴을 형성한다. 특정 실시형태에서, R²및 R³은 이들이 부착된 원자와 함께 치환되거나 비치환된 피롤릴, 또는 치환되거나 비치환된 피라졸릴을 형성한다. 특정 실시형태에서, R²및 R³은 이들이 부착된 원자와 함께 치환된 이미다졸릴, 치환된 피롤릴, 또는 치환된 피라졸릴을 형성한다.특정 실시형태에서, R²및 R³은 이들이 부착된 원자와 함께 치환된 피롤릴 또는 치환된 피라졸릴을 형성한다. 특정 실시형태에서, R²및 R³은 이들이 부착된 원자와 함께 치환된 이미다졸릴, 치환된 피롤릴, 또는 치환된 피라졸릴을 형성하고, 여기서 이미다졸릴, 피롤릴 또는 피라졸릴은 치환되거나 비치환된 알킬, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴로 치환된다. 특정 실시형태에서, R²및 R³은 이들이 부착된 원자와 함께 치환된 이미다졸릴, 치환된 피롤릴, 또는 치환된 피라졸릴을 형성하고, 여기서 이미다졸릴, 피롤릴 또는 피라졸릴은 치환되거나 비치환된 알킬로 치환된다. 특정 실시형태에서, R²및 R³은 이들이 부착된 원자와 함께 치환된 피롤릴, 또는 치환된 피라졸릴을 형성하고, 여기서 피롤릴 또는 피라졸릴은 치환되거나 비치환된 알킬, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴로 치환된다. 특정 실시형태에서, R²및 R³은 이들이 부착된 원자와 함께 치환된 피롤릴 또는 치환된 피라졸릴을 형성하고, 여기서 피롤릴 또는 피라졸릴은 치환되거나 비치환된 알킬로 치환된다. 특정 실시형태에서, R²및 R³은 이들이 부착된 원자와 함께 치환된 이미다졸릴, 치환된 피롤릴, 또는 치환된 피라졸릴을 형성하고, 여기서 이미다졸릴, 피롤릴 또는 피라졸릴은 비치환된 알킬, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴, 또는 할로알킬로 치환된다. 특정 실시형태에서, R²및 R³은 이들이 부착된 원자와 함께 치환된 이미다졸릴, 치환된 피롤릴, 또는 치환된 피라졸릴을 형성하고, 여기서 이미다졸릴, 피롤릴 또는 피라졸릴은 비치환된 알킬 또는 할로알킬로 치환된다. 특정 실시형태에서, R²및 R³은 이들이 부착된 원자와 함께 치환된 피롤릴 또는 치환된 피라졸릴을 형성하고, 여기서 피롤릴 또는 피라졸릴은 비치환된 알킬, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴, 또는 할로알킬로 치환된다. 특정 실시형태에서, R²및 R³은 이들이 부착된 원자와 함께 치환된 피롤릴 또는 치환된 피라졸릴을 형성하고, 여기서 피롤릴 또는 피라졸릴은 비치환된 알킬 또는 할로알킬로 치환된다. 특정 실시형태에서, R²및 R³은 이들이 부착된 원자와 함께 치환된 이미다졸릴, 치환된 피롤릴, 또는 치환된 피라졸릴을 형성하고, 여기서 이미다졸릴, 피롤릴 또는 피라졸릴은 비치환된 C_1-4알킬, 4-5원 헤테로사이클릴 C_1-4알킬, 4-5원 헤테로사이클릴, 또는 C_1-4할로알킬로 치환된다. 특정 실시형태에서, R²및 R³은 이들이 부착된 원자와 함께 치환된 이미다졸릴, 치환된 피롤릴, 또는 치환된 피라졸릴을 형성하고, 여기서 이미다졸릴, 피롤릴 또는 피라졸릴은 비치환된 C_1-4알킬 또는 C_1-4할로알킬로 치환된다. 특정 실시형태에서, R²및 R³은 이들이 부착된 원자와 함께 치환된 피롤릴, 또는 치환된 피라졸릴을 형성하고, 여기서 피롤릴 또는 피라졸릴은 비치환된 C_1-4알킬, 4-5원 헤테로사이클릴 C_1-4알킬, 4-5원 헤테로사이클릴, 또는 C_1-4할로알킬로 치환된다. 특정 실시형태에서, R²및 R³은 이들이 부착된 원자와 함께 치환된 피롤릴 또는 치환된 피라졸릴을 형성하고, 여기서 피롤릴 또는 피라졸릴은 비치환된 C_1-4알킬 또는 C_1-4할로알킬로 치환된다. 특정 실시형태에서, R²및 R³은 이들이 부착된 원자와 함께 치환된 이미다졸릴, 치환된 피롤릴, 또는 치환된 피라졸릴을 형성하고, 여기서 이미다졸릴, 피롤릴 또는 피라졸릴은 비치환된 C_1-4알킬로 치환된다. 특정 실시형태에서, R²및 R³은 이들이 부착된 원자와 함께 치환된 피롤릴 또는 치환된 피라졸릴을 형성하고, 여기서 피롤릴 또는 피라졸릴은 비치환된 C_1-4알킬로 치환된다. 특정 실시형태에서, R²및 R³은 이들이 부착된 원자와 함께 치환된 이미다졸릴, 치환된 피롤릴, 또는 치환된 피라졸릴을 형성하고, 여기서 이미다졸릴, 피롤릴 또는 피라졸릴은 C_1-4할로알킬로 치환된다. 특정 실시형태에서, R²및 R³은 이들이 부착된 원자와 함께 치환된 피롤릴 또는 치환된 피라졸릴을 형성하고, 여기서 피롤릴 또는 피라졸릴은 C_1-4할로알킬로 치환된다. 특정 실시형태에서, R²및 R³은 이들이 부착된 원자와 함께 치환된 이미다졸릴, 치환된 피롤릴, 또는 치환된 피라졸릴을 형성하고, 여기서 이미다졸릴, 피롤릴 또는 피라졸릴은 4-5원 헤테로사이클릴 C_1-4알킬로 치환된다. 특정 실시형태에서, R²및 R³은 이들이 부착된 원자와 함께 치환된 피롤릴 또는 치환된 피라졸릴을 형성하고, 여기서 피롤릴 또는 피라졸릴은 4-5원 헤테로사이클릴 C_1-4알킬로 치환된다. 특정 실시형태에서, R²및 R³은 이들이 부착된 원자와 함께 치환된 이미다졸릴, 치환된 피롤릴, 또는 치환된 피라졸릴을 형성하고, 여기서 이미다졸릴, 피롤릴 또는 피라졸릴은 4-5원 헤테로사이클릴로 치환된다. 특정 실시형태에서, R²및 R³은 이들이 부착된 원자와 함께 치환된 피롤릴, 또는 치환된 피라졸릴을 형성하고, 여기서 피롤릴 또는 피라졸릴은 4-5원 헤테로사이클릴로 치환된다.

특정 실시형태에서, R²및 R³은 이들이 부착된 원자와 함께 치환되거나 비치환된 피라졸릴을 형성한다. 특정 실시형태에서, R²및 R³은 이들이 부착된 원자와 함께 치환된 피라졸릴을 형성한다. 특정 실시형태에서, R²및 R³은 이들이 부착된 원자와 함께 치환된 피라졸릴을 형성하고, 여기서 피라졸릴은 치환되거나 비치환된 알킬, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴로 치환된다. 특정 실시형태에서, R²및 R³은 이들이 부착된 원자와 함께 치환된 피라졸릴을 형성하고, 여기서 피라졸릴은 치환되거나 비치환된 알킬로 치환된다. 특정 실시형태에서, R²및 R³은 이들이 부착된 원자와 함께 치환된 피라졸릴을 형성하고, 여기서 피라졸릴은 비치환된 알킬, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴, 또는 할로알킬로 치환된다. 특정 실시형태에서, R²및 R³은 이들이 부착된 원자와 함께 치환된 피라졸릴을 형성하고, 여기서 피라졸릴은 비치환된 알킬 또는 할로알킬로 치환된다. 특정 실시형태에서, R²및 R³은 이들이 부착된 원자와 함께 치환된 피라졸릴을 형성하고, 여기서 피라졸릴은 비치환된 C_1-4알킬, 4-5원 헤테로사이클릴 C_1-4알킬, 4-5원 헤테로사이클릴, 또는 C_1-4할로알킬로 치환된다. 특정 실시형태에서, R²및 R³은 이들이 부착된 원자와 함께 치환된 피라졸릴을 형성하고, 여기서 피라졸릴은 비치환된 C_1-4알킬 또는 C_1-4할로알킬로 치환된다. 특정 실시형태에서, R²및 R³은 이들이 부착된 원자와 함께 치환된 피라졸릴을 형성하고, 여기서 피라졸릴은 비치환된 C_1-4알킬로 치환된다. 특정 실시형태에서, R²및 R³은 이들이 부착된 원자와 함께 치환된 피라졸릴을 형성하고, 여기서 피라졸릴은 C_1-4할로알킬로 치환된다. 특정 실시형태에서, R²및 R³은 이들이 부착된 원자와 함께 치환된 피라졸릴을 형성하고, 여기서 피라졸릴은 4-5원 헤테로사이클릴로 치환된다. 특정 실시형태에서, R²및 R³은 이들이 부착된 원자와 함께 치환된 피라졸릴을 형성하고, 여기서 피라졸릴은 4-5원 헤테로사이클릴 C_1-4알킬로 치환된다.

특정 실시형태에서, R²및 R³은 이들이 부착된 원자와 함께 치환되거나 비치환된 피롤릴을 형성한다. 특정 실시형태에서, R²및 R³은 이들이 부착된 원자와 함께 치환된 피롤릴을 형성한다. 특정 실시형태에서, R²및 R³은 이들이 부착된 원자와 함께 치환된 피롤릴을 형성하고, 여기서 피롤릴은 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 또는 치환되거나 비치환된 알킬로 치환된다. 특정 실시형태에서, R²및 R³은 이들이 부착된 원자와 함께 치환된 피롤릴을 형성하고, 여기서 피롤릴은 치환되거나 비치환된 알킬로 치환된다. 특정 실시형태에서, R²및 R³은 이들이 부착된 원자와 함께 치환된 피롤릴을 형성하고, 여기서 피롤릴은 헤테로사이클릴, 비치환된 알킬 또는 할로알킬로 치환된다. 특정 실시형태에서, R²및 R³은 이들이 부착된 원자와 함께 치환된 피롤릴을 형성하고, 여기서 피롤릴은 비치환된 알킬 또는 할로알킬로 치환된다. 특정 실시형태에서, R²및 R³은 이들이 부착된 원자와 함께 치환된 피롤릴을 형성하고, 여기서 피롤릴은 4-5원 헤테로사이클릴, 비치환된 C_1-4알킬 또는 C_1-4할로알킬로 치환된다. 특정 실시형태에서, R²및 R³은 이들이 부착된 원자와 함께 치환된 피롤릴을 형성하고, 여기서 피롤릴은 비치환된 C_1-4알킬 또는 C_1-4할로알킬로 치환된다. 특정 실시형태에서, R²및 R³은 이들이 부착된 원자와 함께 치환된 피롤릴을 형성하고, 여기서 피롤릴은 비치환된 C_1-4알킬로 치환된다.특정 실시형태에서, R²및 R³은 이들이 부착된 원자와 함께 치환된 피롤릴을 형성하고, 여기서 피롤릴은 C_1-4할로알킬로 치환된다. 특정 실시형태에서, R²및 R³은 이들이 부착된 원자와 함께 치환된 피롤릴을 형성하고, 여기서 피롤릴은 4-5원 헤테로사이클릴로 치환된다.

특정 실시형태에서, A는 다음과 같고

여기서 X는 N 또는 CH이고; R^a는 치환되거나 비치환된 알킬, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이다.

특정 실시형태에서, X는 N 또는 CH이고; R^a는 치환되거나 비치환된 알킬이다. 특정 실시형태에서, X는 N 또는 CH이고; R^a는 헤테로사이클릴, 할로알킬 또는 알킬이다. 특정 실시형태에서, X는 N 또는 CH이고; R^a는 할로알킬 또는 알킬이다. 특정 실시형태에서, X는 N 또는 CH이고; R^a는 4-5원 헤테로사이클릴, 플루오로알킬 또는 알킬이다. 특정 실시형태에서, X는 N 또는 CH이고; R^a는 플루오로알킬 또는 알킬이다. 특정 실시형태에서, X는 N 또는 CH이고; R^a는 4-5원 헤테로사이클릴, C_1-4할로알킬 또는 C_1-4알킬이다. 특정 실시형태에서, X는 N 또는 CH이고; R^a는 C_1-4할로알킬 또는 C_1-4알킬이다. 특정 실시형태에서, X는 N 또는 CH이고; R^a는 4원 헤테로사이클릴, C_1-4플루오로알킬 또는 C_1-4알킬이다. 특정 실시형태에서, X는 N 또는 CH이고; R^a는 C_1-4플루오로알킬 또는 C_1-4알킬이다. 특정 실시형태에서, X는 N이고; R^a는 치환되거나 비치환된 알킬, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이다. 특정 실시형태에서, X는 N이고; R^a는 치환되거나 비치환된 알킬이다. 특정 실시형태에서, X는 N이고; R^a는 헤테로사이클릴, 할로알킬 또는 알킬이다. 특정 실시형태에서, X는 N이고; R^a는 할로알킬 또는 알킬이다. 특정 실시형태에서, X는 N이고; R^a는 4-5원 헤테로사이클릴, 플루오로알킬 또는 알킬이다. 특정 실시형태에서, X는 N 이고; R^a는 플루오로알킬 또는 알킬이다. 특정 실시형태에서, X는 N이고; R^a는 C_1-4할로알킬 또는 C_1-4알킬이다. 특정 실시형태에서, X는 N 또는 CH이고; R^a는 4원 헤테로사이클릴, C_1-4플루오로알킬 또는 C_1-4알킬이다. 특정 실시형태에서, X는 N이고; R^a는 C_1-4플루오로알킬 또는 C_1-4알킬이다. 특정 실시형태에서, X는 CH이고; R^a는 치환되거나 비치환된 알킬이다. 특정 실시형태에서, X는 CH이고; R^a는 4-5원 헤테로사이클릴알킬, 4-5원 헤테로사이클릴, 할로알킬 또는 알킬이다. 특정 실시형태에서, X는 CH이고; R^a는 할로알킬 또는 알킬이다. 특정 실시형태에서, X는 CH이고; R^a는 4-5원 헤테로사이클릴 C_1-4알킬, 4-5원 헤테로사이클릴, C_1-4할로알킬 또는 C_1-4알킬이다. 특정 실시형태에서, X는 CH이고; R^a는 C_1-4할로알킬 또는 C_1-4알킬이다. 특정 실시형태에서, X는 CH이고; R^a는 4-5원 헤테로사이클릴알킬, 4-5원 헤테로사이클릴, 플루오로알킬 또는 알킬이다. 특정 실시형태에서, X는 CH이고; R^a는 플루오로알킬 또는 알킬이다. 특정 실시형태에서, X는 CH이고; R^a는 4원 헤테로사이클릴 C_1-4알킬, 4원 헤테로사이클릴, C_1-4플루오로알킬 또는 C_1-4알킬이다. 특정 실시형태에서, X는 CH이고; R^a는 C_1-4플루오로알킬 또는 C_1-4알킬이다. 특정 실시형태에서, X는 CH이고; R^a는 C_1-4알킬이다. 특정 실시형태에서, X는 CH이고; R^a는 에틸이다. 특정 실시형태에서, X는 CH이고; R^a는 옥세타닐이다. 특정 실시형태에서, X는 CH이고; R^a는 옥세타닐메틸이다.

특정 실시형태에서, A는 , , , , , , , , , , , 또는 이다.

특정 실시형태에서, A는 , , , , , , , 또는 이다.

특정 실시형태에서, A는 , , , , 또는 이다.

특정 실시형태에서, A는 , , , 또는 이다.

특정 실시형태에서, A는 , , , 또는 이다. 특정 실시형태에서, A는 또는 이다. 특정 실시형태에서, A는 이다. 특정 실시형태에서, A는 이다. 특정 실시형태에서, A는 또는 이다. 특정 실시형태에서, A는 이다. 특정 실시형태에서, A는 이다.

특정 실시형태에서, A는 , , 또는 이다. 특정 실시형태에서, A는 이다. 특정 실시형태에서, A는 또는 이다. 특정 실시형태에서, A는 이다. 특정 실시형태에서, A는 이다. 특정 실시형태에서, A는 이다.

본 명세서에 기술된 대로, A¹은 또는 이다.

특정 실시형태에서, A¹은 이다. 특정 실시형태에서, A¹은 이다. 특정 실시형태에서, A¹은 이다.

본 명세서에 기술된 대로, 각 R⁴는 독립적으로 할로겐, 치환되거나 비치환된 알킬이거나, 동일한 탄소 상의 R⁴의 두 경우가 해당 탄소와 함께 카르보닐을 형성하고; 그리고 m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.

특정 실시형태에서, R⁴는 할로겐이거나, 동일한 탄소 상의 R⁴의 두 경우가 해당 탄소와 함께 카르보닐을 형성한다. 특정 실시형태에서, R⁴는 플루오로이거나, 동일한 탄소 상의 R⁴의 두 경우가 해당 탄소와 함께 카르보닐을 형성한다. 특정 실시형태에서, R⁴는 할로겐이다. 특정 실시형태에서, R⁴는 플루오로이다. 특정 실시형태에서, 동일한 탄소 상의 R⁴의 두 경우가 해당 탄소와 함께 카르보닐을 형성한다. 특정 실시형태에서, m은 0, 1, 2, 또는 3이다. 특정 실시형태에서, m은 0, 1, 또는 2이다. 특정 실시형태에서, m은 0 또는 2이다. 특정 실시형태에서, m은 0 또는 1이다. 특정 실시형태에서, m은 1 또는 2이다. 특정 실시형태에서, m은 0이다. 특정 실시형태에서, m은 2이다. 특정 실시형태에서, m은 1이다.

특정 실시형태에서, R⁴는 할로겐이거나, 동일한 탄소 상의 R⁴의 두 경우가 해당 탄소와 함께 카르보닐을 형성하고; m은 2이다. 특정 실시형태에서, R⁴는 플루오로이거나, 동일한 탄소 상의 R⁴의 두 경우가 해당 탄소와 함께 카르보닐을 형성하고; m은 2이다. 특정 실시형태에서, R⁴는 할로겐이고; m은 2이다. 특정 실시형태에서, R⁴는 플루오로이고; m은 2이다. 특정 실시형태에서 동일한 탄소 상의 R⁴의 두 경우가 해당 탄소와 함께 카르보닐 을 형성하고; m은 2이다.

특정 실시형태

특정 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (I-a):

(I-a)

의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 농축 유도체, 또는 전구약물이고; 여기서 R¹, R⁴, m, L 및 A는 본 명세서에서 정의된 바와 같다.

특정 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (I-b):

(I-b)

의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위 원소 농축 유도체, 또는 전구약물이고; 여기서 R¹, R², R³, R⁴, 및 m은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.

특정 실시형태에서, 화학식 (I-b)의 화합물은 하기 화학식 (I-b-1):

(I-b-1)

특정 실시형태에서, 화학식 (I-a)의 화합물은 하기 화학식 (I-b-2):

(I-b-2)

특정 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (I-c):

(I-c)

의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위 원소 농축 유도체, 또는 전구약물이고; 여기서 R¹, R², 및 R³은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.

특정 실시형태에서, 화학식 (I-c)의 화합물은 하기 화학식 (I-c-1):

(I-c-1)

특정 실시형태에서, 화학식 (I-c)의 화합물은 하기 화학식 (I-c-2):

(I-c-2)

특정 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (I-d):

(I-d)

특정 실시형태에서, 화학식 (I-d)의 화합물은 하기 화학식 (I-d-1):

(I-d-1)

특정 실시형태에서, 화학식 (I-d)의 화합물은 하기 화학식 (I-d-2):

(I-d-2)

특정 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (I-e):

(I-e)

의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위 원소 농축 유도체, 또는 전구약물이고; 여기서 R¹, R⁴, 및 m은 본 명세서에서 정의된 바와 같고; X는 N 또는 CH이고; R^a는 치환되거나 비치환된 알킬, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이다.

특정 실시형태에서, X는 N 또는 CH이고; R^a는 치환되거나 비치환된 알킬이다.

특정 실시형태에서, X는 N 또는 CH이고; R^a는 헤테로사이클릴, 할로알킬 또는 알킬이다. 특정 실시형태에서, X는 N 또는 CH이고; R^a는 할로알킬 또는 알킬이다. 특정 실시형태에서, X는 N 또는 CH이고; R^a는 4-5원 헤테로사이클릴, 플루오로알킬 또는 알킬이다. 특정 실시형태에서, X는 N 또는 CH이고; R^a는 플루오로알킬 또는 알킬이다. 특정 실시형태에서, X는 N 또는 CH이고; R^a는 4-5원 헤테로사이클릴, C_1-4할로알킬 또는 C_1-4알킬이다. 특정 실시형태에서, X는 N 또는 CH이고; R^a는 C_1-4할로알킬 또는 C_1-4알킬이다. 특정 실시형태에서, X는 N 또는 CH이고; R^a는 4원 헤테로사이클릴, C_1-4플루오로알킬 또는 C_1-4알킬이다. 특정 실시형태에서, X는 N 또는 CH이고; R^a는 C_1-4플루오로알킬 또는 C_1-4알킬이다. 특정 실시형태에서, X는 N이고; R^a는 치환되거나 비치환된 알킬, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이다. 특정 실시형태에서, X는 N이고; R^a는 치환되거나 비치환된 알킬이다. 특정 실시형태에서, X는 N이고; R^a는 헤테로사이클릴, 할로알킬 또는 알킬이다. 특정 실시형태에서, X는 N이고; R^a는 할로알킬 또는 알킬이다. 특정 실시형태에서, X는 N이고; R^a는 4-5원 헤테로사이클릴, 플루오로알킬 또는 알킬이다. 특정 실시형태에서, X는 N 이고; R^a는 플루오로알킬 또는 알킬이다. 특정 실시형태에서, X는 N이고; R^a는 C_1-4할로알킬 또는 C_1-4알킬이다. 특정 실시형태에서, X는 N 또는 CH이고; R^a는 4원 헤테로사이클릴, C_1-4플루오로알킬 또는 C_1-4알킬이다. 특정 실시형태에서, X는 N이고; R^a는 C_1-4플루오로알킬 또는 C_1-4알킬이다. 특정 실시형태에서, X는 CH이고; R^a는 치환되거나 비치환된 알킬이다. 특정 실시형태에서, X는 CH이고; R^a는 4-5원 헤테로사이클릴알킬, 4-5원 헤테로사이클릴, 할로알킬 또는 알킬이다. 특정 실시형태에서, X는 CH이고; R^a는 할로알킬 또는 알킬이다. 특정 실시형태에서, X는 CH이고; R^a는 4-5원 헤테로사이클릴 C_1-4알킬, 4-5원 헤테로사이클릴, C_1-4할로알킬 또는 C_1-4알킬이다. 특정 실시형태에서, X는 CH이고; R^a는 C_1-4할로알킬 또는 C_1-4알킬이다. 특정 실시형태에서, X는 CH이고; R^a는 4-5원 헤테로사이클릴알킬, 4-5원 헤테로사이클릴, 플루오로알킬 또는 알킬이다. 특정 실시형태에서, X는 CH이고; R^a는 플루오로알킬 또는 알킬이다. 특정 실시형태에서, X는 CH이고; R^a는 4원 헤테로사이클릴 C_1-4알킬, 4원 헤테로사이클릴, C_1-4플루오로알킬 또는 C_1-4알킬이다. 특정 실시형태에서, X는 CH이고; R^a는 C_1-4플루오로알킬 또는 C_1-4알킬이다. 특정 실시형태에서, X는 CH이고; R^a는 C_1-4알킬이다. 특정 실시형태에서, X는 CH이고; R^a는 에틸이다. 특정 실시형태에서, X는 CH이고; R^a는 옥세타닐이다. 특정 실시형태에서, X는 CH이고; R^a는 옥세타닐메틸이다.

특정 실시형태에서, 화학식 (I-e)의 화합물은 하기 화학식 (I-e-1):

(I-e-1)

의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 농축 유도체, 또는 전구약물이다.

특정 실시형태에서, 화학식 (I-e)의 화합물은 하기 화학식 (I-e-2):

(I-e-2)

특정 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (I-f):

(I-f)

의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위 원소 농축 유도체, 또는 전구약물이고; 여기서 R¹, R⁴, 및 m은 본 명세서에서 정의된 바와 같고; R^a는 치환되거나 비치환된 알킬, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이다.

특정 실시형태에서, R^a는 치환되거나 비치환된 알킬이다.

특정 실시형태에서, 4-5원 헤테로사이클릴알킬, 4-5원 헤테로사이클릴, 할로알킬 또는 알킬이다. 특정 실시형태에서, R^a는 할로알킬 또는 알킬이다. 특정 실시형태에서, R^a는 4-5원 헤테로사이클릴알킬, 4-5원 헤테로사이클릴, 플루오로알킬 또는 알킬이다. 특정 실시형태에서, R^a는 플루오로알킬 또는 알킬이다. 특정 실시형태에서, R^a는 4-5원 헤테로사이클릴 C_1-4알킬, 4-5원 헤테로사이클릴, C_1-4할로알킬 또는 C_1-4알킬이다. 특정 실시형태에서, R^a는 C_1-4할로알킬 또는 C_1-4알킬이다. 특정 실시형태에서, R^a는 4-5원 헤테로사이클릴 C_1-4알킬, 4-5원 헤테로사이클릴, C_1-4플루오로알킬 또는 C_1-4알킬이다. 특정 실시형태에서, R^a는 C_1-4플루오로알킬 또는 C_1-4알킬이다. 특정 실시형태에서, R^a는 C_1-4할로알킬이다. 특정 실시형태에서, R^a는 C_1-4플루오로알킬이다. 특정 실시형태에서, R^a는 2,2-디플루오로에틸이다. 특정 실시형태에서, R^a는 C_1-4알킬이다. 특정 실시형태에서, R^a는 에틸이다. 특정 실시형태에서, R^a는 4-5원 헤테로사이클릴 C_1-4알킬이다. 특정 실시형태에서, R^a는 4원 헤테로사이클릴 C_1-4알킬이다. 특정 실시형태에서, R^a는 옥세타닐메틸이다. 특정 실시형태에서, R^a는 4-5원 헤테로사이클릴이다. 특정 실시형태에서, R^a는 4원 헤테로사이클릴이다.특정 실시형태에서, R^a는 옥세타닐이다.

특정 실시형태에서, 화학식 (I-f)의 화합물은 하기 화학식 (I-f-1):

(I-f-1)

특정 실시형태에서, 화학식 (I-f)의 화합물은 하기 화학식 (I-f-2):

(I-f-2)

특정 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (I-g):

(I-g)

의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위 원소 농축 유도체, 또는 전구약물이고; 여기서 R¹은 본 명세서에서 정의된 바와 같고; R^a는 치환되거나 비치환된 알킬, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이다.

특정 실시형태에서, R^a는 치환되거나 비치환된 알킬이다.

특정 실시형태에서, 4-5원 헤테로사이클릴알킬, 4-5원 헤테로사이클릴, 할로알킬 또는 알킬이다. 특정 실시형태에서, R^a는 할로알킬 또는 알킬이다. 특정 실시형태에서, R^a는 4-5원 헤테로사이클릴알킬, 4-5원 헤테로사이클릴, 플루오로알킬 또는 알킬이다. 특정 실시형태에서, R^a는 플루오로알킬 또는 알킬이다. 특정 실시형태에서, R^a는 4-5원 헤테로사이클릴 C_1-4알킬, 4-5원 헤테로사이클릴, C_1-4할로알킬 또는 C_1-4알킬이다. 특정 실시형태에서, R^a는 C_1-4할로알킬 또는 C_1-4알킬이다. 특정 실시형태에서, R^a는 4-5원 헤테로사이클릴 C_1-4알킬, 4-5원 헤테로사이클릴, C_1-4플루오로알킬 또는 C_1-4알킬이다. 특정 실시형태에서, R^a는 C_1-4플루오로알킬 또는 C_1-4알킬이다. 특정 실시형태에서, R^a는 C_1-4할로알킬이다. 특정 실시형태에서, R^a는 C_1-4플루오로알킬이다. 특정 실시형태에서, R^a는 2,2-디플루오로에틸이다. 특정 실시형태에서, R^a는 C_1-4알킬이다. 특정 실시형태에서, R^a는 에틸이다. 특정 실시형태에서, R^a는 4-5원 헤테로사이클릴 C_1-4알킬이다. 특정 실시형태에서, R^a는 4원 헤테로사이클릴 C_1-4알킬이다. 특정 실시형태에서, R^a는 옥세타닐메틸이다. 특정 실시형태에서, R^a는 4-5원 헤테로사이클릴이다. 특정 실시형태에서, R^a는 4원 헤테로사이클릴이다. 특정 실시형태에서, R^a는 옥세타닐이다.

특정 실시형태에서, 화학식 (I-g)의 화합물은 하기 화학식 (I-g-1):

(I-g-1)

특정 실시형태에서, 화학식 (I-g)의 화합물은 하기 화학식 (I-g-2):

(I-g-2)

특정 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (I-h):

(I-h)

특정 실시형태에서, R^a는 치환되거나 비치환된 알킬이다.

특정 실시형태에서, 화학식 (I-g)의 화합물은 하기 화학식 (I-h-1):

(I-h-1)

특정 실시형태에서, 화학식 (I-h)의 화합물은 하기 화학식 (I-h-2):

(I-h-2)

특정 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (I-i):

(I-i)

특정 실시형태에서, R^a는 치환되거나 비치환된 알킬이다.

특정 실시형태에서, 화학식 (I-i)의 화합물은 하기 화학식 (I-i-1):

(I-i-1)

특정 실시형태에서, 화학식 (I-i)의 화합물은 하기 화학식 (I-i-2):

(I-i-2)

특정 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (I-j):

(I-j)

의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위 원소 농축 유도체, 또는 전구약물이고; 여기서 R¹, R⁴, 및 m은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.

특정 실시형태에서, 화학식 (I-j)의 화합물은 하기 화학식 (I-j-1):

(I-j-1)

특정 실시형태에서, 화학식 (I-j)의 화합물은 하기 화학식 (I-j-2):

(I-j-2)

특정 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (I-k):

(I-k)

의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위 원소 농축 유도체, 또는 전구약물이고; 여기서 R¹은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.

특정 실시형태에서, 화학식 (I-k)의 화합물은 하기 화학식 (I-k-1):

(I-k-1)

특정 실시형태에서, 화학식 (I-k)의 화합물은 하기 화학식 (I-k-2):

(I-k-2)

특정 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (I-l):

(I-l)

특정 실시형태에서, 화학식 (I-l)의 화합물은 하기 화학식 (I-l-1):

(I-l-1)

특정 실시형태에서, 화학식 (I-l)의 화합물은 하기 화학식 (I-l-2):

(I-l-2)

특정 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (I-m):

(I-m)

특정 실시형태에서, 화학식 (I-m)의 화합물은 하기 화학식 (I-m-1):

(I-m-1)

특정 실시형태에서, 화학식 (I-m)의 화합물은 하기 화학식 (I-m-2):

(I-m-2)

특정 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (I-n):

(I-n)

특정 실시형태에서, R^a는 치환되거나 비치환된 알킬이다.

특정 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (I-o):

(I-o)

특정 실시형태에서, R^a는 치환되거나 비치환된 알킬이다.

특정 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (I-p):

(I-p)

특정 실시형태에서, R^a는 치환되거나 비치환된 알킬이다.

특정 실시형태에서 화학식 (I)의 화합물은 하기 화합물 중 하나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 농축 유도체, 전구약물이다:

특정 실시형태에서, 제공된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물)은 100,000 nM 미만, 50,000 nM 미만, 20,000 nM 미만, 10,000 nM 미만, 5,000 nM 미만, 2,500 nM 미만, 1,000 nM 미만, 900 nM 미만, 800 nM 미만, 700 nM 미만, 600 nM 미만, 500 nM 미만, 400 nM 미만, 300 nM 미만, 200 nM 미만, 100 nM 미만, 90 nM 미만, 80 nM 미만, 70 nM 미만, 60 nM 미만, 50 nM 미만, 40 nM 미만, 30 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만, 4 nM 미만, 3 nM 미만, 2 nM 미만, 또는 1 nM 미만의 EC₅₀으로 GCase를 활성화한다.

약제학적 조성물, 키트 및 투여

본 개시내용은 개시된 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 농축 유도체 또는 전구약물, 그리고 약제학적으로 허용되는 부형제를 선택적으로 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 약제학적 조성물은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함한다.

특정 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 약제학적 조성물 중에 유효량으로 제공된다. 특정 실시형태에서, 유효량은 치료적 유효량이다. 특정 실시형태에서, 유효량은 예방적 유효량이다. 특정 실시형태에서, 유효량은 이를 필요로 하는 대상체에서 질환 또는 장애를 치료하는 데 효과적인 양이다. 특정 실시형태에서, 유효량은 이를 필요로 하는 대상체에서 신경 질환 또는 장애를 치료하는 데 효과적인 양이다. 특정 실시형태에서, 유효량은 이를 필요로 하는 대상체에서 신경 질환 또는 장애를 예방하는 데 효과적인 양이다.

특정 실시형태에서, 유효량은 이를 필요로 하는 대상체에서 질환(예를 들어, 신경 질환 또는 장애)이 생길 위험을 줄이는 데 효과적인 양이다.

특정 실시형태에서, 유효량은 대상체, 조직, 생물학적 시료 또는 세포에서 GCase의 활성을 증가시키는 데 효과적인 양이다.

특정 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 화합물을 치료 또는 투여받는 대상체는 동물이다. 동물은 성별은 어느 쪽이든, 어떤 발달 단계에 있든 무관하다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 대상체는 인간이다. 특정 실시형태에서, 대상체는 인간이 아닌 동물이다. 특정 실시형태에서, 대상체는 포유동물이다. 특정 실시형태에서, 대상체는 인간이 아닌 포유동물이다. 특정 실시형태에서, 대상체는 개, 고양이, 소, 돼지, 말, 양 또는 염소와 같은 길들여진 동물이다. 특정 실시형태에서, 대상체는 개나 고양이와 같은 반려동물이다. 특정 실시형태에서, 대상체는 소, 돼지, 말, 양 또는 염소와 같은 가축 동물이다. 특정 실시형태에서, 대상체는 동물원 동물이다. 다른 실시형태에서, 대상체는 설치류(예를 들어, 마우스, 래트), 개, 돼지 또는 인간이 아닌 영장류와 같은 연구 동물이다. 특정 실시형태에서, 동물은 유전적으로 조작된 동물이다. 특정 실시형태에서, 동물은 형질전환 동물(예를 들어, 형질전환 마우스 및 형질전환 돼지)이다. 특정 실시형태에서, 대상체는 물고기 또는 파충류이다.

특정 실시형태에서, 유효량은 GCase의 활성을 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 또는 적어도 약 100%, 적어도 약 150%, 적어도 약 200%, 적어도 약 250%, 적어도 약 300%, 적어도 약 400%, 적어도 약 500%, 또는 적어도 약 1000% 증가시키는 데 효과적인 양이다. 특정 실시형태에서, 유효량은 GCase의 활성을 적어도 이 단락에 기재된 백분율과 이 단락에 기재된 다른 백분율 사이의 범위만큼 증가시키는 데 효과적인 양이다.

본 개시내용은 이를 필요로 하는 대상체에서 GCase 관련 질환 또는 장애를 치료하는 데 사용하기 위한, GCase와 상호작용하는(예를 들어, 활성화하는) 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 개시내용은 이를 필요로 하는 대상체에서 GCase의 비정상적인 활동과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 데 사용하기 위한, GCase와 상호작용하는(예를 들어, 활성화하는) 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 개시내용은 이를 필요로 하는 대상체에서 돌연변이된 GCase와 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 데 사용하기 위한, GCase와 상호작용하는(예를 들어, 활성화하는) 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

특정 실시형태에서, 조성물은 질환 또는 장애를 치료하는 데 사용하기 위한 것이다. 특정 실시형태에서, 조성물은 신경 질환 또는 장애를 치료하는 데 사용하기 위한 것이다. 특정 실시형태에서, 조성물은 고셔병 또는 파킨슨병을 치료하는 데 사용하기 위한 것이다. 특정 실시형태에서, 조성물은 고셔병을 치료하는데 사용하기 위한 것이다. 특정 실시형태에서, 조성물은 파킨슨병을 치료하는 데 사용하기 위한 것이다.

본 명세서에 기술된 화합물 또는 조성물은 하나 이상의 추가 약제(예를 들어, 치료 및/또는 예방 활성제)와 조합하여 투여될 수 있다. 화합물 또는 조성물은 이들의 활성(예를 들어, 이를 필요로 하는 대상체의 질병을 치료, 이를 필요로 하는 대상체의 질병을 예방, 및/또는 이를 필요로 하는 대상체에 질병이 발병할 위험을 감소시키는 데 있어서의 활성(예를 들어, 효능 및/또는 유효성)) 개선, 생체이용률 개선, 안전성 개선, 약물 내성 감소, 신진대사 감소 및/또는 수정, 배설 억제, 및/또는 대상체 또는 세포에서의 분포를 수정하는 추가적인 약제와 조합하여 투여될 수 있다. 또한 사용된 요법이 동일한 장애에 대해 원하는 효과를 달성할 수 있고/있거나, 다른 효과를 얻을 수도 있음을 인지할 수 있을 것이다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 화합물과 추가 약제를 포함하는 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물은 화합물과 추가 약제 중 하나를 포함하지만 둘 모두는 포함하지 않는 약제학적 조성물에 존재하지 않는 상승 효과를 나타낸다.

화합물 또는 조성물은 조성물과 예를 들어 조합 요법으로서 유용할 수 있는 하나 이상의 추가 약제와 동시에, 그 이전에, 또는 이후에 투여될 수 있다. 약제에는 치료 활성제가 포함된다. 약제에는 또한 예방 활성제가 포함된다. 약제는 작은 유기 분자, 예를 들어 약물 화합물(예를 들어, 연방규정집(CFR)에 제공된 바와 같이 미국 식품 의약청에 의해 인간 또는 수의학적 용도로 승인된 화합물), 펩티드, 단백질, 탄수화물, 단당류, 올리고당류, 다당류, 핵단백질, 뮤코단백질, 지질단백질, 합성 폴리펩타이드 또는 단백질, 단백질에 연결된 저분자, 당단백질, 스테로이드, 핵산, DNA, RNA, 뉴클레오타이드, 뉴클레오사이드, 올리고뉴클레오타이드, 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 지질, 호르몬, 비타민, 및 세포와 같은 작은 유기 분자를 포함한다. 특정 실시형태에서, 추가 약제는 질환(예를 들어, 신경 질환 또는 장애)을 치료 및/또는 예방하는데 유용한 약제이다. 각각의 추가 약제는 해당 약제에 대해 결정된 투여량 및/또는 시간 스케줄에 투여될 수 있다. 추가 약제는 또한 서로 함께 투여될 수 있고/있거나 본 명세서에 기술된 화합물 또는 조성물과 함께 단일 용량으로 또는 상이한 용량으로 개별적으로 투여될 수도 있다. 요법에서 사용하기 위한 특정 조합은 본 명세서에 기술된 화합물과 추가 약제(들)와의 적합성 및/또는 달성하고자 하는 바람직한 치료 및/또는 예방 효과를 고려할 것이다. 일반적으로, 조합하여 사용되는 추가 약제(들)는 이들이 개별적으로 사용되는 수준을 초과하지 않는 수준으로 사용되는 것으로 예상된다. 일부 실시형태에서, 조합하여 사용되는 수준은 개별적으로 사용되는 수준보다 낮다.

특정 실시형태에서, 화합물 또는 약제학적 조성물은 고체이다. 특정 실시형태에서, 화합물 또는 약제학적 조성물은 분말이다. 특정 실시형태에서, 화합물 또는 약제학적 조성물은 용액으로 만들기 위해 액체에 용해될 수 있다. 특정 실시형태에서, 화합물 또는 약제학적 조성물은 수용액으로 만들기 위해 물에 용해된다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 비경구 주사용 액체이다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 경구 투여용 액체이다(예를 들어, 섭취). 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 정맥내 주사용 액체이다(예를 들어, 수용액). 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 피하 주사용 액체이다(예를 들어, 수용액).

원하는 투여량으로 적절한 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 제형화한 후, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 치료되는 질병 또는 병태에 따라 인간 및 다른 동물에게 경구, 비경구, 수조내, 복강내, 국소, 협측 등으로 투여될 수 있다.

특정 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 하루 또는 며칠 동안(투여 방식에 따라 다름) 1회 이상의 용량 투여로 약 0.001mg/kg 내지 약 200mg/kg을 전달하기에 충분한 각 약제학적 조성물의 용량 수준으로 경구 또는 비경구로 투여된다. 특정 실시형태에서, 용량당 유효량은 원하는 치료 및/또는 예방 효과를 얻기 위해, 1일 1회 이상 대상체 체중의 약 0.001 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 약 0.001 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 바람직하게는 약 0.1 mg/kg 내지 약 40 mg/kg, 바람직하게는 약 0.5 mg/kg 내지 약 30 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg을 투여한다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 화합물은 원하는 치료 및/또는 예방 효과를 얻기 위해, 1일 1회 이상 대상체 체중의 약 0.001 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 약 0.001 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 바람직하게는 약 0.1 mg/kg 내지 약 40 mg/kg, 바람직하게는 약 0.5 mg/kg 내지 약 30 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 더 바람직하게는 약 1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg을 전달하기에 충분한 용량 수준일 수 있다. 원하는 용량은 1일 3회, 1일 2회, 1일 1회, 2일 1회, 3일 1회, 매주 1회, 2주 1회, 3주 1회, 4주 1회 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 원하는 용량은 다중 투여(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 그 이상의 투여)를 사용하여 전달될 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 조성물은 제제가 비특이적 효과를 일으키는 용량보다 낮은 용량으로 투여된다.

특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 단위 용량당 약 0.001 mg 내지 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 단위 용량당 약 0.01 mg 내지 약 200 mg의 용량으로 투여된다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 단위 용량당 약 0.01 mg 내지 약 100 mg의 용량으로 투여된다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 단위 용량당 약 0.01 mg 내지 약 50 mg의 용량으로 투여된다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 단위 용량당 약 0.01 mg 내지 약 10 mg의 용량으로 투여된다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 단위 용량당 약 0.1 mg 내지 약 10 mg의 용량으로 투여된다.

본 명세서에 기술된 약제학적 조성물은 약리학 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 그와 같은 제조 방법은 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 조성물을 담체 및/또는 하나 이상의 다른 보조 성분과 결합시키고, 그런 다음, 필요하다면 및/또는 바람직하다면, 생성물을 원하는 단일 또는 다중 용량 단위로 형성화 및/또는 포장하는 단계를 포함한다.

약제학적 조성물은 단일 단위 용량 및/또는 복수의 단일 단위 용량으로서 대량으로 제조, 포장 및/또는 판매될 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, “단위 용량”은 미리 정해진 양의 활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물의 별개의 양이다. 활성 성분의 양은 일반적으로 대상체에게 투여되는 활성 성분의 복용량 및/또는 그와 같은 용량의 편리한 분획 예컨대, 그와 같은 용량의 2분의 1 또는 3분의 1와 같다.

본 발명의 약제학적 조성물 중 활성 성분, 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 및/또는 임의의 추가 성분의 상대적인 양은 치료받는 대상체의 동일성, 크기, 및/또는 병태에 따라 그리고 추가로 본 조성물이 투여되는 경로에 따라 다를 것이다. 예를 들어, 상기 조성물은 0.1 % 내지 100 % (w/w)의 활성 성분을 포함할 수 있다.

약제학적 조성물의 제조에서 사용되는 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 불활성 희석제, 분산제 및/또는 과립화제, 계면 활성제 및/또는 유화제, 붕해제, 결합제, 보존제, 완충제, 윤활제, 및/또는 오일을 포함한다. 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌약 왁스, 착색제, 코팅제, 감미제, 풍미제, 및/또는 방향제가 조성물 내에 존재할 수도 있다.

예시적인 희석제는 탄산칼슘, 탄산나트륨, 인산칼슘, 인산이칼슘, 황산칼슘, 인산수소칼슘, 나트륨 포스페이트 락토스, 수크로스, 셀룰로스, 미결정질 셀룰로스, 카올린, 만니톨, 소르비톨, 이노시톨, 염화나트륨, 건조 전분, 옥수수 전분, 분말화 당, 및 이들의 혼합물을 포함한다.

예시적인 과립화제 및/또는 분산제는 감자 전분, 옥수수 전분, 타피오카 전분, 나트륨 전분 글라이콜레이트, 점토, 알긴산, 구아 검, 시트러스 펄프, 한천, 벤토나이트, 셀룰로스 및 목재 제품, 천연 스펀지, 양이온 교환 수지, 탄산칼슘, 실리케이트, 탄산나트륨, 가교결합된 폴리(비닐-피롤리돈)(크로스포비돈), 나트륨 카복시메틸 전분(나트륨 전분 글라이콜레이트), 카복시메틸 셀룰로스, 가교결합된 나트륨 카복시메틸 셀룰로스(크로스카르멜로스), 메틸셀룰로스, 전호화분 전분(전분 1500), 미결정질 전분, 수불용성 전분, 칼슘 카복시메틸 셀룰로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트(비검(Veegum)), 황산 라우릴 나트륨, 4차 암모늄 화합물, 및 이들의 혼합물을 포함한다.

예시적인 계면 활성제 및/또는 유화제는 천연 유화제 (예를 들면 아카시아, 한천, 알긴산, 나트륨 알기네이트, 트라가칸쓰, 콘드룩스, 콜레스테롤, 크산탄, 펙틴, 젤라틴, 계란 노른자, 카세인, 양모 지방, 콜레스테롤, 왁스, 및 레시틴), 콜로이드성 점토(예를 들면 벤토나이트 (알루미늄 실리케이트) 및 Veegum (마그네슘 알루미늄 실리케이트)), 장쇄 아미노산 유도체, 고분자량 알코올 (예를 들면 스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 올레일 알코올, 트리아세틴 모노스테아레이트, 에틸렌 글리콜 디스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 및 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 폴리비닐 알코올), 카보머 (예를 들면 카복시 폴리메틸렌, 폴리아크릴산, 아크릴산 폴리머, 및 카복시비닐 폴리머), 카라기난, 셀룰로오스 유도체 (예를 들면 카복시메틸셀룰로오스 나트륨, 분말화된 셀룰로오스, 하이드록시메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스), 소르비탄 지방산 에스테르 (예를 들면 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트 (Tween 20), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 (Tween 60), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 (Tween 80), 소르비탄 모노팔미테이트 (Span 40), 소르비탄 모노스테아레이트 (Span 60), 소르비탄 트리스테아레이트 (Span 65), 글리세릴 모노올레에이트, 소르비탄 모노올레에이트 (Span 80)), 폴리옥시에틸렌 에스테르 (예를 들면 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트 (Myrj 45), 폴리옥시에틸렌 수소화된 피마자유, 폴리에톡실레이트화된 피마자유, 폴리옥시메틸렌 스테아레이트, 및 Solutol), 수크로오스 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르 (예를 들면 Cremophor™), 폴리옥시에틸렌 에테르, (예를 들면 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르 (Brij 30)), 폴리(비닐-피롤리돈), 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레이트, 나트륨 올레이트, 칼륨 올레이트, 에틸 올레이트, 올레산, 에틸 라우레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 플루로닉 F-68, 폴록사머-188, 세트리모늄 브로마이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 벤즈알코늄 클로라이드, 도쿠세이트 나트륨, 및/또는 이들의 혼합물을 포함한다.

예시적인 결합제는 전분(예를 들어, 옥수수 전분 및 전분 페이스트), 젤라틴, 당(예를 들어, 수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 덱스트린, 몰라세, 락토스, 락티톨, 만니톨 등), 천연 및 합성 검(예를 들어, 아카시아, 나트륨 알기네이트, 아이리쉬 모스(Irish moss)의 추출물, 판와르 검(panwar gum), 가티 검, 이사폴 겁껄질(isapol husk)의 점질물, 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 미결정질 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 폴리(비닐-피롤리돈), 마그네슘 알루미늄 실리케이트(Veegum) 및 낙엽송 아라보갈락탄), 알기네이트, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌 글라이콜, 무기 칼슘염, 규산, 폴리메타크릴레이트, 왁스, 물, 알코올, 및/또는 이들의 혼합물을 포함한다.

예시적인 보존제는 항산화제, 킬레이트화제, 항균성 보존제, 항진균성 보존제, 알코올 보존제, 산성 보존제 및 다른 보존제를 포함한다. 특정 실시형태에서, 보존제는 항산화제이다. 다른 실시형태에서, 보존제는 킬레이트화제이다.

예시적인 항산화제는 알파 토코페롤, 아스코르브산, 아코르빌 팔미테이트, 뷰틸화 하이드록시아니솔, 뷰틸화 하이드록시톨루엔, 모노티오글라이세롤, 메타중아황산칼륨, 프로피온산, 프로필 갈레이트, 아스코르브산나트륨, 중아황산나트륨, 메타중아황산나트륨 및 아황산나트륨을 포함한다.

예시적인 킬레이트화제는 에틸렌다이아민테트라아세트산(EDTA) 및 이의 염 및 수화물(예를 들어, 나트륨 에데테이트, 이나트륨 에데테이트, 트라이나트륨 에데테이트, 칼슘 이나트륨 에데테이트, 다이칼륨 에데테이트 등), 시트르산 및 이의 염 및 수화물(예를 들어, 시트르산 일수화물), 퓨마르산 및 이의 염 및 수화물, 말산 및 이의 염 및 수화물, 인산 및 이의 염 및 수화물, 및 타르타르산 및 이의 염 및 수화물을 포함한다. 예시적인 항균성 보존제는 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 벤질 알코올, 브로노폴, 세트리마이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로르헥시딘, 클로로뷰탄올, 클로로크레솔, 클로르옥실렌올, 크레솔, 에틸 알코올, 글라이신, 헥세티딘, 이미드우레아, 페놀, 페녹시에탄올, 페닐에틸 알코올, 페닐질산수은, 프로필렌 글라이콜, 및 티메로살을 포함한다.

예시적인 항진균성 보존제는 뷰틸 파라벤, 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 프로필 파라벤, 벤조산, 하이드록시벤조산, 칼륨 벤조에이트, 칼륨 소르베이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 프로피오네이트 및 소르브산을 포함한다.

예시적인 알코올 보존제는 에탄올, 폴리에틸렌 글라이콜, 페놀, 페놀성 화합물, 비스페놀, 클로로뷰탄올, 하이드록시벤조에이트 및 페닐에틸 알코올을 포함한다.

예시적인 산성 보존제는 비타민 A, 비타민 C, 비타민 E, 베타-카로텐, 시트르산, 아세트산, 데하이드로아세트산, 아스코르브산, 소르브산 및 피트산을 포함한다.

다른 보존제는 토코페롤, 토코페롤 아세테이트, 데테록심 메실레이트, 세트라마이드, 뷰틸화 하이드록시아니솔(BHA), 뷰틸화 하이드록시톨루엔화(BHT), 에틸렌다이아민, 라우릴 황산 나트륨(SLS), 라우릴 에터 황산 나트륨(SLES), 아황산수소나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산칼륨, 메타중아황산칼륨, Glydant Plus, Phenonip, 메틸파라벤, Germall 115, Germaben II, Neolone, Kathon 및 Eux일을 포함한다.

예시적인 완충제는 시트레이트 완충 용액, 아세테이트 완충 용액, 인산염 완충 용액, 염화암모늄, 탄산칼슘, 염화칼슘, 시트르산칼슘, 글루비오산칼슘, 칼슘 글루셉테이트, 글루콘산칼슘, D-글루콘산, 칼슘 글라이세로포스페이트, 칼슘 락톤, 프로판산, 레뷸린산칼슘, 펜탄산, 이염기성 인산칼슘, 인산, 삼염기성 인산칼슘, 칼슘 하이드록사이드 포스페이트, 아세트산칼륨, 염화칼륨, 글루콘산칼륨, 칼륨 혼합물, 이염기성 인산칼륨, 일염기성 인산칼륨, 인산칼륨 혼합물, 아세트산나트륨, 중탄산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨, 나트륨 락톤, 이염기성 인산나트륨, 일염기성 인산나트륨, 인산나트륨 혼합물, 트로메타민, 수산화마그네슘, 수산화알루미늄, 알긴산, 발열원 비함유 물, 등장성 식염수, 링거액, 에틸 알코올 등, 및 이들의 혼합물을 포함한다.

예시적인 활택제는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산, 실리카, 탈크, 맥아, 글라이세릴 베헤네이트, 수소화된 식물성 오일, 폴리에틸렌 글라이콜, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 류신, 라우릴 황산 마그네슘, 라우릴 황산 나트륨 등, 및 이들의 혼합물을 포함한다.

예시적인 천연 오일은 아몬드, 아프리코트 커넬, 아보카도, 바바수, 버가못, 블랙 커런트 시드, 보리지, 케이드, 캐모마일, 캐뉼라, 캐러웨이, 카나우바, 캐스터, 시나몬, 코코아 버터, 코코넛, 간유, 커피, 옥수수, 목화씨, 에뮤, 유칼립투스, 달맞이꽃, 어류, 아마씨, 게라니올, 박(gourd), 포도씨, 헤이즐넛, 히솝, 아이소프로필 미리스테이트, 호호바, 쿠쿠이넛, 라반딘, 라벤더, 레몬, 메이창(litsea cubeba), 마카다미아 너트, 아욱, 망고씨, 매도우폼씨, 밍크, 넉맥, 올리브, 오렌지, 오렌지 러피, 팜, 팜핵, 복숭아씨, 땅콩, 양귀비씨, 호박씨, 유채, 쌀겨, 로즈마리, 잇꽃, 샌달우드, 사스쿠아나(sasquana), 세이보리, 산자나무, 참깨, 시어 버터, 실리콘, 대두, 해바라기, 티트리, 엉겅퀴, 츠바키(tsubaki), 베티버, 호두나무 및 맥아 오일을 포함한다. 예시적인 합성 오일은 뷰틸 스테아레이트, 카프릴릭 트라이글라이세라이드, 카프릭 트라이글라이세라이드, 사이클로메티콘, 다이에틸 세바케이트, 다이메티콘 360, 아이소프로필 미리스테이트, 광유, 옥틸도데칸올, 올레일 알코올, 실리콘 오일, 및 이들의 혼합물을 포함한다.

경구 및 비경구 투여용 액상 제형은 약제학적으로 허용 가능한 에멀전, 마이크로에멀전, 용액, 현탁액, 시럽, 및 엘릭시르를 포함하나 이에 국한되지 않는다. 이러한 액상 제형은, 활성제 이외에, 당해 분야에 통상 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대, 에틸 알코올, 아이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-뷰틸렌 글리콜, 다이메틸폼아마이드, 오일(구체적으로 면실유, 낙화생유, 옥수수유, 발아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 솔비탄 지방산 에스터 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제뿐만 아니라, 경구 조성물은 보조제, 예를 들면, 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제, 방향제 및 향료를 추가로 포함할 수도 있다. 비경구 투여를 위한 특정 실시형태에서, 본 발명의 제제들은 가용화제, 예컨대 CREMOPHOR EL^®(폴리에톡실화 피자마유), 알코올, 오일, 개질된 오일, 글리콜, 폴리소르베이트, 사이클로덱스트린, 폴리머, 및 이들의 조합과 혼합된다.

주사 가능한 제조물, 예를 들어, 주사 가능한 멸균 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 이용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 무균 주사용 제제는 또한 비독성 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 내의 무균 주사용 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 예를 들어, 1,3-뷰테인다이올 내의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 부형제와 용매 중에는 물, 링거 용액(U.S.P) 및 등장 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균된 비휘발성 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위하여, 합성 모노글리세라이드 또는 다이글리세라이드를 비롯한 완하성 지방유(bland fixed oil)를 사용할 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산도 주사 가능한 제제를 제조하는 데 사용된다.

주사 제형은 예를 들면, 세균 포집 필터를 통한 여과에 의해서, 또는 멸균수 또는 사용 전에 기타 멸균 주사 매질에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고형 조성물 형태로 멸균제를 혼입시키는 방법에 의해서, 멸균시킬 수 있다.

경구 투여를 위한 고형 제형은, 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립을 포함한다. 이와 같은 고형 제형에서, 활성제는 적어도 하나의 불활성이면서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘, 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및 규산, b) 결합제, 예컨대 카복시메틸셀룰로스, 알지네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스, 및 아카시아, c) 보습제, 예컨대 글리세롤, d) 붕해제, 예컨대 아가-아가, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염, 및 탄산나트륨, e) 용액 지연제, 예컨대 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예컨대 4차 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예컨대 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡착제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제, 예컨대 탈크, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 제형은 완충제를 추가로 포함할 수 있다.

유사한 유형의 고체 조성물을 락토스 또는 유당과 같은 부형제 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하는 연질 또는 경질-충전 젤라틴 캡슐 내에 충전 물질로서 사용할 수도 있다. 고형 제형, 예컨대 정제, 당의정, 캡슐, 알약, 및 과립은 코팅 및 외피, 예컨대 장용 코팅 및 약제 제형화 분야에서 주지된 기타 코팅으로 제조될 수 있다. 이것들은 불투명화제를 선택적으로 함유할 수 있고 또한 활성 성분(들)만, 또는 우선적으로, 장관 내의 특정 부분에서, 선택적으로, 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수도 있다. 사용 될 수 있는 봉입용 조성물의 예들은 중합체 물질과 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고체 조성물을 락토스 또는 유당과 같은 부형제 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하는 연질 또는 경질-충전 젤라틴 캡슐 내에 충전 물질로서 사용할 수도 있다.

활성제는 또한 상기 진술한 바와 같이 하나 이상의 부형제를 지니는 마이크로캡슐화 형태일 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고형 제형은 장용 코팅(enteric coating), 방출 제어형 코팅 및 약제 제형화 분야에 잘 알려진 기타 코팅과 같은 코팅 및 외피를 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 고형 제형에서 활성제는 수크로스, 락토스 또는 전분과 같은 하나 이상의 불활성 희석제와 혼합될 수 있다. 이러한 제형은 또한 통상의 실시에서처럼, 비활성 희석제 이외의 추가의 물질, 예컨대, 정제용 윤활제 및 기타 정제용 조제, 예컨대, 스테아르산마그네슘 및 미세결정성 셀룰로스를 포함할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우에, 상기 제형은 또한 완충 제제를 포함할 수 있다. 이것은, 임의로, 불투명화제(opacifying agent)를 함유할 수도 있고, 또한 임의로 지연된 방식으로, 바람직하게는 장관내 특정 부위에서 활성 성분(들)만을 방출하는 조성물일 수 있다. 사용 될 수 있는 봉입용 조성물의 예들은 중합체 물질과 왁스를 포함한다.

국소 투여에 적합한 제형에는 도포제, 로션, 젤, 도포제, 수중유 또는 유중수 에멀젼, 예컨대, 크림, 연고 또는 페이스트와 같은 액체 또는 반액체 제제; 또는 점적액과 같은 용액이나 현탁액을 포함한다. 피부 표면에 대한 국소 투여용 제형은 로션, 크림, 연고 또는 비누와 같은 피부과적으로 허용되는 담체와 함께 약물을 분산시켜 제조할 수 있다. 유용한 담체는 피부 위에 얇은 막이나 층을 형성하여 도포를 국소화하고 제거를 억제할 수 있다. 내부 조직 표면에 대한 국소 투여의 경우, 제제는 액체 조직 접착제 또는 조직 표면에 대한 흡착을 향상시키는 것으로 알려진 기타 물질에 분산될 수 있다. 예를 들어, 하이드록시프로필셀룰로오스 또는 피브리노겐/트롬빈 용액을 유리하게 사용할 수 있다. 대안적으로, 펙틴 함유 제형과 같은 조직 코팅 용액을 사용할 수 있다. 안과 제제, 점이제, 및 점안제도 또한 본 발명의 범위 내로 고려된다. 게다가, 본 개시내용은 체내로 제제의 제어된 전달을 제공하는, 추가 장점을 가지는 경피 패치의 사용을 고려한다. 이러한 제형은 적절한 매질에 제제를 용해 또는 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 흡수 촉진제를 사용하여 피부를 투과하는 제제의 양을 증가시킬 수도 있다. 속도는, 속도 조절막을 제공함으로써 또는 제제를 중합체 매트릭스 또는 겔에 분산시킴으로써, 조절할 수 있다.

추가로, 국소 제제용 담체는 하이드로알코올성 시스템(예를 들어, 액체 및 젤), 무수 오일 또는 실리콘 기반 시스템, 또는 수중유, 유중수, 수중유중수, 및 실리콘중수중유 에멀젼을 포함하지만 이에 국한되지 않는 에멀젼 시스템의 형태일 수 있다. 에멀젼은 묽은 로션(스프레이 또는 에어로졸 전달에도 적합할 수 있는 것), 크림 로션, 라이트 크림, 헤비 크림 등을 포함하여 광범위한 농도를 포괄할 수 있다. 에멀젼은 또한 마이크로에멀젼 시스템을 포함할 수 있다. 다른 적합한 국소 담체에는 무수 고체 및 반고체(겔 및 스틱과 같은); 및 수성 기반 무스 시스템이 포함된다.

또한 키트(예를 들어, 약제학적 팩)가 본 개시내용에 포함된다. 제공된 키트는 본 명세서에 기술된 약제학적 조성물 또는 화합물 및 용기(예를 들어, 바이알, 앰플, 병, 주사기 및/또는 디스펜서 패키지, 또는 기타 적합한 용기)를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 제공된 키트는 선택적으로 본 명세서에 기술된 약제학적 조성물 또는 화합물의 희석 또는 현탁을 위한 약제학적 부형제를 포함하는 제2 용기를 선택적으로 더 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 제1 용기 및 제2 용기에 제공된 본 명세서에 기술된 약제학적 조성물 또는 화합물은 조합되어 하나의 단위 제형을 형성한다.

따라서, 한 양태에서, 본 명세서에 기술된 화합물 또는 약제학적 조성물을 포함하는 제1 용기를 포함하는 키트가 제공된다. 특정 실시형태에서, 키트는 이를 필요로 하는 대상체에서 질환(예를 들어, 신경 질환 또는 장애)을 치료하는 데 유용하다. 특정 실시형태에서, 키트는 이를 필요로 하는 대상체에서 질환(예를 들어, 신경 질환 또는 장애)을 예방하는 데 유용하다. 특정 실시형태에서, 키트는 이를 필요로 하는 대상체에서 질환(예를 들어, 신경 질환 또는 장애)이 생길 위험을 줄이는 데 유용하다. 특정 실시형태에서, 키트는 대상체 또는 세포에서 GCase의 활성을 증가시키는 데 유용하다.

특정 실시형태에서, 본 명세서에 기술된 키트는 키트 사용에 대한 지침을 추가로 포함한다. 본 명세서에 기술된 키트는 또한 미국 식품의약국(FDA)과 같은 규제 기관에서 요구하는 정보를 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 키트에 포함된 정보는 처방 정보이다. 특정 실시형태에서, 키트와 지침은 이를 필요로 하는 대상체에서 질환(예를 들어, 신경 질환 또는 장애)을 치료하기 위해 제공된다. 특정 실시형태에서, 키트와 지침은 이를 필요로 하는 대상체에서 질환(예를 들어, 신경 질환 또는 장애)을 예방하기 위해 제공된다. 특정 실시형태에서, 키트와 지침은 이를 필요로 하는 대상체에서 질환(예를 들어, 신경 질환 또는 장애)이 생길 위험을 줄이기 위해 제공된다. 특정 실시형태에서, 키트와 지침은 대상체 또는 세포에서 GCase의 활성을 증가시키기 위해 제공된다. 본 명세서에 기술된 키트는 별도의 조성물로서 본 명세서에 기술된 하나 이상의 추가적인 약제를 포함할 수 있다.

치료 방법

본 개시내용은 치료가 필요한 대상체에서 질병 또는 장애를 치료하기 위한 방법을 제공한다. 특정 실시형태에서, 본 개시내용은 GCase 활성과 연관된 질병 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 실시형태에서, 본 출원은 신경 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 실시형태에서, 본 출원은 고셔병 또는 파킨슨병을 치료하는 방법을 제공한다. 특정 실시형태에서, 본 출원은 고셔병을 치료하는 방법을 제공한다. 특정 실시형태에서, 본 출원은 파킨슨병을 치료하는 방법을 제공한다.

본 개시내용은 GCase를 활성화하는 방법을 제공한다. 본 개시내용은 GCase의 활성을 증가시키는 방법을 제공한다. 특정 실시형태에서, 본 출원은 시험관 내에서 GCase를 활성화하는(예를 들어, GCase의 활성을 증가시키는) 방법을 제공한다. 특정 실시형태에서, 본 출원은 생체 내에서 GCase를 활성화하는(예를 들어, GCase의 활성을 증가시키는) 방법을 제공한다. 특정 실시형태에서, 본 출원은 세포에서 GCase의 활성을 증가시키는 방법을 제공한다. 특정 실시형태에서, 본 출원은 인간 세포에서 GCase의 활성을 증가시키는 방법을 제공한다.

특정 실시형태에서, 상기 방법들은 GCase와 상호작용하는 화합물, 예를 들어 GCase의 조절제인 화합물(예를 들어, Case의 활성화제), GCase의 결합제 또는 GCase를 변형시키는 화합물을 이를 필요로 하는 대상체(예를 들어, 신경 질환 또는 장애가 있는 대상체)에게 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시형태에서, 상기 방법들은 본 개시내용의 화합물(예를 들어 화학식 (I)의 화합물), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 농축 유도체, 전구약물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법들은 본 개시내용의 화합물(예를 들어 화학식 (I)의 화합물), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 농축 유도체, 전구약물을 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.

본 개시내용의 또 다른 목적은 본 명세서에 기술된 장애 또는 질병의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서, 본 명세서에 기술된 화합물(예를 들어, 본 명세서의 임의의 화학식)의 용도이다. 본 개시내용의 또 다른 목적은 본 명세서에 기술된 장애 또는 질병의 치료에 사용하기 위한, 본 명세서에 기술된 화합물(예를 들어, 본 명세서의 임의의 화학식)의 용도이다.

실시예

본 명세서에 기술된 발명이 더욱 충분히 이해될 수 있도록 하기 위해, 다음 실시예가 제시된다. 본 출원에 기술된 실시예는 본명세서에 제공된 화합물, 약제학적 조성물 및 방법을 설명하기 위해 제공되며 어떠한 방식으로도 이들의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.

합성 방법

화학식 (I)의 화합물은 하기에 상세히 기술된 합성 계획 및 절차에 따라 제조되었다. 본 출원에 기술된 실시예는 본 명세서에 제공된 화합물, 약제학적 조성물 및 방법을 설명하기 위해 제공되며 어떠한 방식으로도 이들의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 하기 절차에 명시적으로 기재되지 않은 본 개시내용의 화합물은 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 해당 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 명세서에 제공된 개시내용으로부터 그리고 유기 합성 분야에 공지된 수단에 의해 이러한 화합물을 제조하는 방법을 이해할 것이다. 예를 들어, R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) 및 이의 후속판에 기술된 내용은 대표적이고 유익하다. 필요한 경우 생성물에 의한 경쟁을 최소화하면서 반응 조건을 최적화하는 방법이 해당 분야에 공지되어 있다.

2-[3-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페리딘-1-일]-6-(1,3,4-티아디아졸-2-일)피라진 (1)

2-[3-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페리딘-1-일]-6-(1,3,4-티아디아졸-2-일)피라진: DMF(1 mL) 중 3-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페리딘 염산염(102 mg, 0.362 mmol, 1.2 당량) 및 2-클로로-6-(1,3,4-티아디아졸-2-일)피라진(60.0 mg, 0.302 mmol, 1.00 당량)의 교반 용액에 Na₂CO₃ (96.0 mg, 0.906 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100 에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다음 조건에서 역플래시 크로마토그래피로 정제하였다: 칼럼, C18 실리카겔; 이동상, 수중 MeCN, 15분 내에 10% ~ 60% 구배; 검출기, UV 254 nm. 이로써 2-[3-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페리딘-1-일]-6-(1,3,4-티아디아졸-2-일)피라진(34.0 mg, 27.62%)이 노란색 고체로 생성되었다.¹H NMR(400MHz, DMSO-d ₆) δ 9.70(s, 1H), 8.65-8.62(m, 2H), 8.08-7.88(m, 2H), 7.59-7.54(m, 3H), 4.67-4.58 (m, 1H), 4.25-4.21(m, 1H), 3.68-3.51(m, 2H), 3.44-3.36(m, 1H), 2.25(s, 1H), 2.09-1.83(m, 2H), 1.77 -1.69(m, 1H). MS m/z: 407.8 [M+H]⁺.

2-(5-{1-[1-(2,2-디플루오로에틸)피라졸로[3,4-b]피라진-6-일]피페리딘-3-일}-1,3,4-티아디아졸-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘 (2)

단계 1: tert -부틸 3-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]포르모히드라지도}카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트: DCM(10 mL) 중 6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르복실산 및 HATU(656 mg, 1.70 mmol, 1.1 당량)의 교반 용액에 DIEA(405 mg, 3.10 mmol, 2 당량) 및 tert-부틸 3-(히드라진카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트(458 mg, 1.80 mmol, 1.2 당량)을 0 ^oC에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 물(20 mL)로 희석시키고 EtOAc(25mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기상을 물(20 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과시키고, 그리고 진공 하에서 건조될 때까지 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 이를 실리카겔(Flash 40g, 30-60% EA:PE) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 담황색 오일의 tert-부틸 3-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]포르모히드라지도}카르보닐)피페리딘-1-카복실레이트(450mg, 99.0%)를 얻었다. MS m/z: 417[M+H]⁺.

단계 2: tert -부틸 3-{5-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1,3,4-티아디아졸-2-일}피페리딘-1-카르복실레이트: 톨루엔(5 mL) 중 tert-부틸 3-({[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]포르모히드라지도}카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트 및 Lawesson 시약(233 mg, 0.570 mmol, 0.6 당량)의 용액을 60에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔(Flash 40g, 40-60% EtOAc:PE) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체의 3-{5-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1,3,4-티아디아졸-2-일}피페리딘-1-카르복실레이트(450mg, 99.0%)를 얻었다. MS m/z: 415[M+H]⁺.

단계 3: 2-[5-(피페리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘 염산염: DCM (4mL) 중 tert-부틸 3-{5-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1,3,4-티아디아졸-2-일}피페리딘-1-카르복실레이트(240 mg, 0.579 mmol, 1.00 당량)의 교반 용액에 1,4-디옥산(4M, 2 mL) 중 HCl(기체)를 0 ^oC에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 건조될 때까지 농축하였다. 이에 따라 흰색 고체의 2-[5-(피페리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘 염산염(150 mg, 92.0%) 이 생성되었다. MS m/z: 315[M+H]⁺.

단계 4: 2-(5-{1-[1-(2,2-디플루오로에틸)피라졸로[3,4-b]피라진-6-일]피페리딘-3-일}-1,3,4-티아디아졸- 2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘: DMF(1 mL) 중 2-[5-(피페리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘 염산염(114 mg, 0.326 mmol, 1.2 당량) 및 6-클로로-1-(2,2-디플루오로에틸)피라졸로[3,4-b]피라진(50.0 mg, 0.272 mmol, 1.00 당량)의 교반 용액에 Na₂CO₃(86.3 mg, 0.816 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100 에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다음 조건에서 역플래시 크로마토그래피로 정제하였다: 칼럼, C18 실리카겔; 이동상, 수중 MeCN, 30분 내에 0% ~ 100% 구배; 검출기, UV 254 nm. 이로써 노란색 고체의 2-(5-{1-[1-(2,2-디플루오로에틸)피라졸로[3,4-b]피라진-6-일]피페리딘-3-일}-1,3,4-티아디아졸-2-일)-6-(트리플루오로메틸)피리딘(73.0 mg, 54.1%)이 생성되었다. ¹H NMR(400MHz, DMSO-d ₆) δ 8.61-8.50(m, 2H), 8.36-8.32(m, 1H), 8.15(s, 1H), 8.13-8.04(m, 1H), 6.60-6.27 (m, 1H), 4.75-4.66 (m, 3H), 4.38-4.35 (m, 1H), 3.71-3.54 (m, 2H), 3.43-3.38 (m, 1H), 2.30-2.27 (m, 1H) , 2.10-1.96(m, 1H), 1.94-1.82(m, 1H), 1.73-1.70(m, 1H). MS m/z: 497.2 [M+H]⁺.

2-(1-(5-에틸-5 H -피롤로[2,3-b]피라진-3-일)피페리딘-3-일)-5-페닐-1,3,4-티아디아졸 (3)

단계 1: tert -부틸 3-(2-벤조일하이드라진-1-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트: DCM(10 mL) 중 1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-3-카복실산 및 HATU(656 mg, 1.70 mmol, 1.1 당량)의 교반 용액에 0 ^oC에서 DIEA(406 mg, 3.10 mmol, 2 당량)와 벤조하이드라지드(458 mg, 1.80 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 물(20 mL)로 희석시키고 EtOAc(25 mLx2)로 추출하였다. 조합된 유기상을 물(20 mL), 염수(20 mL)로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 여과시키고, 그리고 진공 하에서 건조될 때까지 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 이를 실리카겔(Flash 40g, 40-60%EtOAc:PE) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 담황색 오일의 tert-부틸 3-(2-벤조일하이드라진-1-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트(450 mg, 99.0%)를 얻었다. MS m/z: 347 [M+H]⁺.

단계 2: tert -부틸 3-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트: 톨루엔(5 mL) 중 tert-부틸 3-(2-벤조일하이드라진-1-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트 및 Lawesson 시약(233.12 mg, 0.57 mmol, 0.6 당량)의 용액을 60에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔(Flash 40g, 40-60% EtOAc:PE) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체의 3-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(450.2 mg, 99.0%)를 얻었다. MS m/z: 346[M+H]⁺.

단계 3: 2-페닐-5-(피페리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸: DCM (4mL) 중 tert-부틸 3-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(240 mg, 0.579 mmol, 1.00 당량)의 교반 용액에 1,4-디옥산(4M, 2 mL) 중 HCl(기체)를 0 ^oC에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 건조될 때까지 농축하였다. 이에 따라 흰색 고체의 2-페닐-5-(피페리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸(150 mg, 95.0%) 이 생성되었다. MS m/z: 246 [M+H]⁺.

단계 4: 2-(1-(5-에틸-5 H -피롤로[2,3-b]피라진-3-일)피페리딘-3-일)-5-페닐-1,3,4-티아디아졸: 디옥산(1mL) 중 3-클로로-5-메틸-6-페닐피롤로[2,3-b]피라진(50.0 mg, 0.205 mmol, 1.00 당량) 및 3-(2-메틸페녹시메틸)피페리딘(54.8 mg, 0.267 mmol, 1.3 당량)의 교반 용액에 Pd-PEPPSI-IPentCl 2-메틸피리딘(17.26 mg, 0.021 mmol, 0.1 당량) 및 Cs₂CO₃ (200 mg, 0.615 mmol, 3 당량)을 실온에서 N₂ 대기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100 ℃에서 2시간 동안 N₂ 대기 하에서 교반하였다. 잔류물을 다음 조건에서 역플래시 크로마토그래피로 정제하였다: 칼럼, C18 실리카겔; 이동상, 수중 MeCN, 30분 내에 0% ~ 100% 구배; 검출기, UV 254 nm. 이로써 노란색 고체의 2-(1-(5-에틸-5H-피롤로[2,3-b]피라진-3-일)피페리딘-3-일)-5-페닐-1,3,4-티아디아졸(14.0mg, 16.5%)이 생성되었다. ¹H NMR(400MHz, DMSO-d ₆) δ 8.35(s, 1H), 8.04-8.01(m, 2H), 7.64-7.53(m, 4H), 6.51-6.50(d,J=4.8Hz, 1H ), 4.59-4.55(m, 1H), 4.26-4.16(m, 3H), 3.65-3.50(m, 2H), 3.39-3.37(m, 1H), 2.35-1.81(m, 4H), 1.47-1.43 (m, 3H). MS m/z: 391.0 [M+H]⁺.

2-(2-플루오로페닐)-5-(1-(퀴녹살린-2-일)피페리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸 (4)

단계 1: tert -부틸 3-(2-(2-플루오로벤조일)하이드라진-1-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트: DMF(5 mL) 중2-플루오로벤조산(202 mg, 1.44 mmol, 1.0 당량) 및 HATU(547 mg, 1.44 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 0 ^oC에서 DIEA(557 mg, 4.32 mmol, 4 당량)와 tert-부틸 3-(하이드라진카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트(350 mg, 1.44 mmol, 1.0 당량)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 물(20 mL)로 희석시키고 EtOAc(25 mLx2)로 추출하였다. 조합된 유기상을 물(40 mL), 염수(40 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과시키고, 그리고 진공 하에서 건조될 때까지 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 이를 실리카겔(Flash 40g, 40-60% EA:PE) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 담황색 오일의 tert-부틸 3-(2-(2-플루오로벤조일)하이드라진-1-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트(250 mg, 47.6%)를 얻었다. MS m/z: 310 [M-tBu+H]⁺.

단계 2: tert -부틸 3-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트: 톨루엔(5 mL) 중 tert-부틸 3-(2-(2-플루오로벤조일)하이드라진-1-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트(250 mg, 0.685 mmol, 1 당량) 및 Lawesson 시약(168 mg, 0.410 mmol, 0.6 당량)의 용액을 100에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카겔(Flash 40g, 40-60% EtOAc:PE) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체의 tert-부틸 3-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(120 mg, 50.1%)를 얻었다. MS m/z: 290 [M-tBu+H]⁺.

단계 3: 2-(2-플루오로페닐)-5-(피페리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸 염산염: DCM (1mL) 중 tert-부틸 3-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(120 mg, 0.347 mmol, 1.00 당량)의 교반 용액에 1,4-디옥산(4M, 1 mL) 중 HCl(기체)를 0 ^oC에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 건조될 때까지 농축하였다. 이에 따라 흰색 고체의 2-[5-(피페리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘 염산염(100 mg, 96.0%) 이 생성되었다. MS m/z: 264 [M+H]⁺.

단계 4: 2-(2-플루오로페닐)-5-(1-(퀴녹살린-2-일)피페리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸: DMF (1mL) 중 2-[5-(피페리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-6-(트리플루오로메틸)피리딘 염산염(90.0 mg, 0.300 mmol, 1.2당량) 및 2-클로로퀴녹살린(41.0 mg, 0.250 mmol, 1.00 당량)의 교반 용액에 Na₂CO₃ (79.5 mg, 0.750 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100 ℃에서 3시간 동안 질소 대기 하에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(20 mL)로 희석시키고, EtOAc(15 mL x3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에 건조될 때까지 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제, EtOAc/PE(1:1)로 용리하여 생성물을 얻었다. 생성물을 다음 조건에서 역상 콤비플래시 크로마토그래피로 추가 정제하였다: 칼럼, C18 겔; 이동상, B상: MeCN, A상: 수중; 20분 내에 35% ~ 75% 구배; 검출기, UV 254/220 nm. 순수한 분획을 진공 하에 농축하여 흰색 고체의 2-(2-플루오로페닐)-5-(1-(퀴녹살린-2-일)피페리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸(50.0 mg, 51.2%)을 얻었다. ¹H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ 8.93(s, 1H), 8.25(td, J = 7.6, 1.8Hz, 1H), 7.84(d, J = 8.1Hz, 1H), 7.72 - 7.54(m , 3H), 7.55 - 7.32(m, 3H), 4.79(q, J = 9.7, 9.3Hz, 1H), 4.41(dd, J = 9.7, 3.6Hz, 1H), 3.79 - 3.52(m, 2H), 3.50 - 3.35(m, 1H), 2.40 - 2.22(m, 1H), 2.14 - 1.82(m, 2H), 1.82 - 1.62(m, 1H).MS m/z: 392.0 [M+H]⁺.

2-(1-(1-(2,2-디플루오로에틸) -1H - 피라졸로[3,4- b ]피라진-6-일)피페리딘-3-일)-5-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸 (5)

단계 1: tert -부틸 4-(2-(2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일)하이드라진-1-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트: DCM(10 mL) 중 tert-부틸 4-(하이드라진카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트(231 mg, 0.952 mmol, 1.00 당량), HATU(434 mg, 1.14 mmol, 1.2 당량) 및 DIPEA (246 mg, 1.90 mmol, 2.0 당량)의 교반 용액에 tert-부틸 3-(하이드라진카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트(458.3 mg, 1.80 mmol, 1.2 당량)을 0 ^oC에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 반응물을 물(20 mL)로 희석시키고 EtOAc(25mL x 2)로 추출하였다. 조합된 유기상을 물(20 mL), 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과시키고, 그리고 진공 하에서 건조될 때까지 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 이를 실리카겔(Flash 40g, 30-60% EA:PE) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체의 tert-부틸 4-(2-(2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일)하이드라진-1-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트(350 mg, 88.3%)를 얻었다. MS m/z: 417[M+H]⁺.

단계 2: tert -부틸 3-(5-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트: 톨루엔(5 mL)중 tert-부틸 4-(2-(2-(트리플루오로메틸)이소니코티노일)하이드라진-1-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트(350 mg, 0.841 mmol, 1.00 당량) 및 Lawesson 시약(203.98 mg, 0.505 mmol, 0.6 당량)을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 건조될 때까지 농축하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔(Flash 40g, 40-60% EtOAc:PE) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체의 tert-부틸 3-(5-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(150 mg, 43.1%)를 얻었다. MS m/z: 415[M+H]⁺.

단계 3: 2-(피페리딘-3-일)-5-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸: 4M HCl(g)/디옥산(5 mL) 중 tert-부틸 3-{5-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]-1,3,4-티아디아졸-2-일}피페리딘-1-카르복실레이트(150 mg, 0.362 mmol, 1.00당량)의 교반 용액을 밤새 0 ^oC에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압하에 건조될 때까지 농축하였다. 이에 따라 흰색 고체의 2-(피페리딘-3-일)-5-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸(150 mg, 93.0%) 이 생성되었다. MS m/z: 315[M+H]⁺.

단계 4: 2-(1-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피라진-6-일)피페리딘-3-일)-5-(2-(트리플루오로-메틸)피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸: DMF (1.30 mL) 중 6-클로로-1-(옥세탄-3-일메틸)피라졸로[3,4-b]피라진(65.0 mg, 0.289 mmol , 1.00 당량), Na₂CO₃ (92.0 mg, 0.867 mmol, 3 당량)및 3-(피페리딘-3-일메톡시)-2-(트리플루오로메틸)피리딘 (82.8 mg, 0.318 mmol, 1.1 당량)의 용액을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 다음 조건에서 역플래시 크로마토그래피로 정제하였다: 칼럼, C18 실리카겔; 이동상, 수중 MeCN, 30분 내에 10% ~ 100% 구배; 검출기, UV 254 nm. 이로써 흰색 고체의 2-(1-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)피페리딘-3-일)-5-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)-1,3,4-티아디아졸(60.0mg, 46.2%)이 생성되었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ 8.96 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 5.1, 1.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 6.59 - 6.28 (m, 1H), 4.78 - 4.65 (m, 3H), 4.31 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.72 - 3.65 (m, 2H), 3.53 - 3.41 (m, 1H), 2.36 - 2.29 (m, 1H), 2.06 - 1.96 (m, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.79 -1.69(m, 1H). MS m/z: 497.2 [M+H]⁺.

2-(3-플루오로-1-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)피페리딘-3-일)-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸 (6)

단계 1: tert-부틸 4-플루오로-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)피콜리노일)하이드라진-1-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트: DMF (8 mL) 중 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-플루오로피페리딘-4-카르복실산(500 mg, 2.02 mmol, 1.00 당량) 및 6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-카르보하이드라지드(456 mg, 2.22 mmol, 1.10 당량)의 교반 혼합물에 HATU(922 mg, 2.42 mmol, 1.2 당량) 및 DIPEA(784 mg, 6 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(30 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 다음 조건에서 역플래시 크로마토그래피로 정제하였다: 칼럼, C18 겔; 이동상, 수중 MeCN, 20분 내에 5% ~ 95% 구배; 검출기, UV 254 nm. 이에 따라 회백색 고체의 tert-부틸 4-플루오로-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)피콜리노일)하이드라진-1-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트(850 mg, 96.7%)가 생성되었다. MS m/z: 379 [M-tBu+H]⁺.

단계 2: tert-부틸 3-플루오로-3-(5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트: 톨루엔 (12 mL) 중 tert-부틸 4-플루오로-4-(2-(6-(트리플루오로메틸)피콜리노일)하이드라진-1-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트(900 mg, 2.07 mmol, 1.00 당량)의 교반 용액에 Lawesson 시약(670 mg, 1.65 mmol, 0.80 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80 ^oC에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO₃(수용성)으로 0 ^oC에서 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(2 x 40 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 다음 조건에서 역플래시 크로마토그래피로 정제하였다: 칼럼, C18 겔; 이동상, 수중 MeCN(0.1% FA), 20분 내에 5% ~ 95% 구배; 검출기, UV 254 nm. 이로 인해 밝은 노란색 고체의 tert-부틸 3-플루오로-3-(5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(480 mg, 53.5 %)가 생성되었다. MS m/z: 377 [M-tBu+H]⁺.

단계 3: 2-(3-플루오로피페리딘-3-일)-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸 염산염: DCM(3mL) 중 tert-부틸 3-플루오로-3-(5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(480 mg, 1.110 mmol, 1.00 당량)의 교반 용액에 1,4-디옥산(3 mL) 중 HC(기체)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 미정제 생성물 2-(3-플루오로피페리딘-3-일)-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸 염산염(450 mg)을 다음 단계에서 추가 정제 없이 바로 사용하였다. MS m/z: 333 [M+H]⁺.

단계 4: 2-(3-플루오로-1-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)피페리딘-3-일)-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸: DMF(3 mL) 중 6-클로로-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피라졸로[3,4-b]피라진(50 mg, 0.211 mmol, 1.00 당량) 및 2-(3-플루오로피페리딘-3-일)-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸 염산염(81.8 mg, 0.222 mmol, 1.05 당량)의 교반 혼합물에 Na₂CO₃(67.2 mg, 0.633 mmol, 3.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100 에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(15 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 Prep-TLC(PE/EA 1:1)로 정제하여 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 다음 조건에서 역플래시 크로마토그래피로 정제하였다: 칼럼, C18 겔; 이동상, 수중 MeCN(0.1% FA), 16분 내에 40% ~ 95% 구배; 검출기, UV 254 nm. 이로써 흰색 고체의 2-(3-플루오로-1-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)피페리딘-3-일)-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸(57.8mg, 51.3%)이 생성되었다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆):δ 8.63 (s, 1H), 8.62-8.56 (m, 1H), 8.38 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.20-8.12 (m, 1H), 5.19 (dd, J = 18.3, 9.0 Hz, 2H), 5.10-4.94 (m, 1H), 4.64-4.51 (m, 1H), 4.03 (dd, J = 32.4, 14.4 Hz, 1H), 3.50-3.39 (m, 1H), 2.46-2.39 (m, 2H), 2.02-1.81 (m, 2H). MS m/z: 533.2 [M+H]⁺.

2-(1-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)피페리딘-3-일)-5-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3 -일)-1,3,4-티아디아졸 (7)

단계 1: tert-부틸 3-(2-(2-(트리플루오로메틸)니코티노일)하이드라진-1-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트: DCM (10 mL) 중 2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복실산(300 mg, 1.57 mmol, 1.00 당량)과 HATU(656 mg, 1.73 mmol, 1.1 당량)의 교반 용액에 DIEA(405 mg, 3.14 mmol, 2 당량) 및 tert-부틸 3-(하이드라진카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트(458 mg, 1.88 mmol, 1.2 당량)을 0 ^oC에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제, PE/EA(1:1)로 용리하여 담황색 오일의 tert-부틸 3-(2-(2-(트리플루오로메틸)니코티노일)하이드라진-1-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트를 얻었다. MS m/z: 417 [M+H]⁺.

단계 2: tert-부틸 3-(5-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트: 톨루엔(5 mL) 중 tert-부틸 3-(2-(2-(트리플루오로메틸)니코티노일)하이드라진-1-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트(400 mg, 0.961 mmol, 1.00 당량) 및 Lawesson 시약(233 mg, 0.577 mmol, 0.6 당량)의 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토크래피로 정제, PE/EA(1:2)로 용리하여 흰색 고체의 3-(5-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(230 mg, 57.8%)를 얻었다. MS m/z: 415 [M+H]⁺.

단계 3: 3-[5-(피페리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-(트리플루오로메틸)피리딘 염산염: DCM(2 mL) 중 tert-부틸 3-(5-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(230 mg, 0.555 mmol, 1.00 당량)의 교반 용액에 1,4-디옥산(2 mL) 중 HCl(기체)를 0 ^oC에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 이에 따라 흰색 고체의 3-[5-(피페리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-(트리플루오로메틸)피리딘 염산염(180 mg)이 생성되었다. MS m/z: 315 [M+H]⁺

단계 4: 2-(1-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)피페리딘-3-일)-5-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸: DMF(1mL) 중 3-[5-(피페리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일]-2-(트리플루오로메틸)피리딘 염산염(95.3 mg, 0.272 mmol, 1.00 당량) 및 1-(2,2-디플루오로에틸)피라졸로[3,4-b]피라진(50 mg, 0.272 mmol, 1.00당량)의 교반 용액에 Na₂CO₃(86.3 mg, 0.816 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100 에서 3시간 동안 교반하였다. 잔류물을 다음 조건에서 역플래시 크로마토그래피로 정제하였다: 칼럼, C18 실리카겔; 이동상, 수중 MeCN, 30분 내에 0% ~ 100% 구배; 검출기, UV 254 nm. 이로써 노란색 고체의 2-(1-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)피페리딘-3-일)-5-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸(73 mg, 54.1%)이 생성되었다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 9.04 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.42 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.37 - 8.31 (m, 1H), 8.23 (s, 1H), 6.73 - 6.30 (m, 1H), 4.84-4.73 (m, 3H), 4.41-4.36 (m, 1H), 3.81-3.75 (m, 2H), 3.61 - 3.46 (m, 1H), 2.36-2.31 (m, 1H),2.14-2.07 (m, 1H), 1.97-1.93 (m, 1H), 1.86-1.80 (m, 1H). MS m/z: 497.2 [M+H]⁺.

2-(3-플루오로-3-{5-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1,3,4-티아디아졸-2-일}피페리딘-1-일)-6-(1,3,4-티아디아졸-2-일)피라진 (8)

DMF(4 mL) 중 2-클로로-6-(1,3,4-티아디아졸-2-일)피라진(90 mg, 0.453 mmol, 1.00 당량) 및 2-(3-플루오로피페리딘-3-일)-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸 염산염(175 mg, 0.476 mmol, 1.05 당량)의 교반 혼합물에 Na₂CO₃(144 mg, 1.36 mmol, 3.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100 에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(15 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 Prep-TLC(PE/EA 1:1)로 정제하여 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 다음 조건에서 역플래시 크로마토그래피로 정제하였다: 칼럼, C18 겔; 이동상, 수중 MeCN(0.1% FA), 16분 내에 40% ~ 95% 구배; 검출기, UV 254 nm. 이로써 담황색 고체의 2-(1-(6-(1,3,4-티아디아졸-2-일)피라진-2-일)-3-플루오로피페리딘-3-일)-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸(56.3 mg, 25.1%)이 생성되었다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆):δ 9.70 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.61-8.54 (m, 1H), 8.38 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 8.18-8.12 (m, 1H), 4.87 (dd, J = 14.7, 9.0 Hz, 1H), 4.50-4.34 (m, 1H), 4.00 (dd, J = 31.5, 14.4 Hz, 1H), 3.50-3.37 (m, 1H), 2.66-2.52 (m, 1H), 2.47-2.41 (m, 1H), 2.03-1.83 (m, 2H). MS m/z: 495.1 [M+H]⁺.

(1H-인돌-6-일)(3-(5-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페리딘-1-일)메탄온 (9)

단계 1: tert-부틸 3-(2-(2-(트리플루오로메틸)벤조일)하이드라진-1-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트: DMF(3 mL) 중 tert-부틸 3-(하이드라진카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트(350 mg, 1.43 mmol, 1 당량) 및 2-(트리플루오로메틸)벤조산(218 mg, 1.15 mmol, 0.8 당량)의 교반 혼합물에 HATU(546 mg, 1.43 mmol, 1 당량) 및 DIEA(557 mg, 4.31 mmol, 3 당량)를 첨가하였고, 생성된 혼합물을 실온에서 아르곤 대기 하에 1시간 동안 교반하였다.생성된 혼합물을 물(20 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 다음 조건에서 역플래시 크로마토그래피로 정제하였다: 칼럼, C18 실리카겔; 이동상, 수중 ACN, 10분 내에 10% ~ 50% 구배; 검출기, UV 254 nm. 이에 따라 흰색 고체의 tert-부틸 3-(2-(2-(트리플루오로메틸)벤조일)하이드라진-1-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트(280 mg, 47.2%)가 생성되었다. MS m/z: 416 [M+H]⁺.

단계 2: tert-부틸 3-(5-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트: 톨루엔 (2 mL) 중 tert-부틸 3-(2-(2-(트리플루오로메틸)벤조일)하이드라진-1-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트(280 mg, 0.675 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 Lawesson 시약(164 mg, 0.405 mmol, 0.6 당량)을 첨가하였다.생성된 혼합물을 60 °C에서 밤새 교반하였다. 원하는 생성물은 LCMS에 의해 검출될 수 있었다. 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제, PE/EA(1:2)로 용리하여 노란색 고체의 tert-부틸 3-(5-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(140 mg, 50.2%)를 얻었다. MS m/z: 414 [M+H]⁺.

단계 3: 2-(피페리딘-3-일)-5-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸 염산염: DCM(1 mL) 중 1,4-디옥산(1 mL) 중 tert-부틸 3-(5-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(140 mg, 0.339 mmol, 1 당량) 및 HC(기체)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 미정제 생성물 2-(피페리딘-3-일)-5-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸 염산염(130 mg) 을 다음 단계에서 추가 정제 없이 바로 사용하였다. MS m/z:314 [M+H]⁺.

단계 4: (1H-인돌-6-일)(3-(5-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페리딘-1-일)메탄온: DMF(2 mL) 중 2-(피페리딘-3-일)-5-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸 염산염(80 mg, 0.229 mmol, 1당량) 및 1H-인돌-6-카르복실산(36.9 mg, 0.229 mmol, 1 당량)의 교반 혼합물에 HATU(104 mg, 0.275 mmol, 1.2 당량) 및 DIEA(88.6 mg, 0.687 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 아르곤 대기 하에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(20 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 다음 조건에서 역플래시 크로마토그래피로 정제하였다: 칼럼, C18 실리카겔; 이동상, 수중 ACN, 10분 내에 10% ~ 90% 구배; 검출기, UV 254 nm. 이로써 백색 고체의 (1H-인돌-6-일)(3-(5-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페리딘-1-일)메탄온(60 mg, 67.4%)이 생성되었다. ¹H NMR(300MHz, DMSO-d ₆)δ 11.32(s, 1H), 8.02 - 7.94(m, 1H), 7.88 - 7.73(m, 3H), 7.59(d, J = 8.2Hz, 1H), 7.52 - 7.43(m, 2H), 7.07(dd, J = 8.2, 1.4Hz, 1H), 6.52 - 6.46(m, 1H), 4.70 - 4.0(m, 1H), 3.61 - 3.55(m, 1H), 3.24 - 3.07(m, 1H), 2.00 - 1.57(m, 3H). MS m/z: 457.0[M+H]⁺.

2-(2-플루오로페닐)-5-(1-(퀴나졸린-2-일)피페리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸 (10)

단계 1: 2-브로모-5-(2-플루오로페닐)-1,3,4-티아디아졸: 디옥산(10 mL)/H₂O(2mL)중 디브로모-1,3,4-티아디아졸(2 g, 8.20 mmol, 1.00 당량) 및 2-(2-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(1.82 g, 8.20 mmol, 1.00 당량)의 교반 혼합물에 Pd(PPh₃)₄(0.95 g, 0.820 mmol, 0.10 당량) 및 K₂CO₃(2.27 g, 16.4 mmol, 2.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80 ℃에서 4시간 동안 질소 대기 하에서 교반했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제, PE/EA(8:1)로 용리하여 회백색 고체의 2-브로모-5-(2-플루오로페닐)-1,3,4-티아디아졸(540 mg, 25.4%)을 얻었다. MS m/z: 259 [M-tBu+H]⁺.

단계 2: tert-부틸 5-(5-(2-플루오로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트: 디옥산(2.5mL)/H₂O(0.5mL)중 2- 브로모-5-(2-플루오로페닐)-1,3,4-티아디아졸(200 mg, 0.772 mmol, 1.00 당량) 및 tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(477 mg, 1.54 mmol, 2.00 당량)의 교반 혼합물에 Pd(dtbpf)Cl₂(50.3 mg, 0.077 mmol, 0.10 당량) 및 K₃PO₄(327 mg, 1.54 mmol, 2.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 대기하에 60°C에서 밤새 교반하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제, PE/EA(3:1)로 용리하여 담황색 고체의 tert-부틸 5-(5-(2-플루오로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(170 mg, 60.9%)를 얻었다. MS m/z: 306 [M-tBu+H]⁺.

단계 3: tert-부틸 3-(5-(2-플루오로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트: MeOH(5 mL) 중 tert-부틸 5-(5-(2 -플루오로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(170 mg, 0.470 mmol, 1.00 당량)의 교반 용액에 Pd/C(20mg, 탄소에 10% Pd, 물로 습윤됨)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 수소 대기 하에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH(3 x 10 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축하였다. 이로 인해 담황색 고체의 tert-부틸 3-(5-(2-플루오로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(170 mg, 99.4 %)가 생성되었다. MS m/z: 308 [M-tBu+H]⁺.

단계 4: 2-(2-플루오로페닐)-5-(피페리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸: DCM (2 mL) 중 tert-부틸 4-[5-(2-플루오로페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트(170 mg, 0.468 mmol, 1.00 당량)의 교반 용액에 1,4-디옥산(2 mL) 중 HCl(기체)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하고 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. MS m/z: 264 [M+H]⁺.

단계 5: 2-(2-플루오로페닐)-5-(1-(퀴나졸린-2-일)피페리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸: DMF(2 mL) 중 2-클로로퀴녹살린(50 mg, 0.304 mmol, 1.00 당량) 및 2-(2-플루오로페닐)-5-(피페리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸(109 mg, 0.365 mmol, 1.20 당량)의 교반 혼합물에 K₂CO₃(126 mg, 0.912 mmol, 3.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(10 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 다음 조건에서 역상 콤비플래시로 정제하였다: 칼럼, C18 겔; 이동상, 수중 MeCN, 20분 내에 5% ~ 95% 구배; 검출기, UV 254 nm. 이로써 담황색 고체의 2-(2-플루오로페닐)-5-(1-(퀴나졸린-2-일)피페리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸(46.1 mg, 38.8%)이 생성되었다. ¹H NMR(300 MHz, DMSO-d ₆):δ 9.25(s, 1H), 8.31-8.21(m, 1H), 7.90-7.83(m, 1H), 7.79-7.70(m, 1H), 7.70- 7.60(m, 1H), 7.58-7.39(m, 3H), 7.35-7.24(m, 1H), 5.09-4.98(m, 1H), 4.74-4.59(m, 1H), 3.64-3.45(m, 2H), 3.43-3.33(m, 1H), 2.39-2.24(m, 1H), 2.207-1.82(m, 2H), 1.79-1.56(m, 1H). MS m/z: 392.10 [M+H]⁺.

2-페닐-5-(1-(퀴녹살린-2-일)피페리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸 (11)

단계 1: 2-페닐-5-(1-(퀴녹살린-2-일)피페리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸: DMF(1 mL) 중 2-페닐-5-(피페리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸(70 mg, 0.286 mmol, 1 당량) 및 2-클로로퀴녹살린(46.8 mg, 0.286 mmol, 1.00 당량)의 교반 용액에 Na₂CO₃(90.9 mg, 0.858 mmol, 3 당량)을 첨가하였다.생성된 혼합물을 2시간 동안 100 ℃에서 교반하였다. 잔류물을 다음 조건에서 역플래시 크로마토그래피로 정제하였다: 칼럼, C18 실리카겔; 이동상, B상: MeCN, A상: 수중; 20분 내에 5% ~ 95% B 구배; 검출기, UV 254/220 nm. 이에 따라 흰색 고체의 2-페닐-5-(1-(퀴녹살린-2-일)피페리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸(15mg, 14.1%)이 생성되었다. MS m/z: 374.1 [M+H]⁺.¹H NMR(300MHz,DMSO-d ₆)δ 8.92(s, 1H), 8.02 - 7.90(m, 2H), 7.88 - 7.79(m, 1H), 7.68 - 7.49(m, 5H), 7.49 - 7.35 (m, 1H), 4.79(q, J = 9.1Hz, 1H), 4.40(d, J = 13.5Hz, 1H), 3.65 - 3.50(m, 2H), 3.48 - 3.33(m, 3H), 2.34 - 2.23(m, 1H), 2.02~1.83(m, 2H), 1.82~1.64(m, 1H).

(1H-인돌-6-일)(3-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페리딘-1-일)메탄온 (12)

단계 1: 벤질 3-(2-벤조일하이드라진-1-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트: DMF(6 mL) 중 1-((벤질옥시)카르보닐)피페리딘-3-카르복실산(1 g, 3.79 mmol, 1.00 당량) 및 벤조하이드라지드(0.775 g, 5.69 mmol, 1.5 당량)의 교반 혼합물에 HATU(1.73 g, 4.56 mmol, 1.2 당량) 및 DIEA(0.981 g, 7.59 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 아르곤 대기 하에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(20 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 다음 조건에서 역플래시 크로마토그래피로 정제하였다: 칼럼, C18 실리카겔; 이동상, 수중 ACN, 10분 내에 10% ~ 90% 구배; 검출기, UV 254 nm. 이로 인해 흰색 고체의 벤질 3-(2-벤조일하이드라진-1-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트(1.02 g, 70.4%)가 생성되었다. MS m/z: 382 [M+H]⁺.

단계 2: 벤질 3-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트: 톨루엔(5 mL) 중 벤질 3-(2-벤조일하이드라진-1-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트(500mg, 1.31 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 Lawesson 시약(318mg, 0.787 mmol, 0.6 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 110 °C에서 밤새 교반하였다. 원하는 생성물은 LCMS에 의해 검출될 수 있었다. 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제, PE/EA(1:2)로 용리하여 노란색 고체의 벤질 3-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(50 mg, 10.0%)를 얻었다. MS m/z: 380 [M+H]⁺.

단계 3: 2-페닐-5-(피페리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸: MeOH(1 mL) 중 벤질 3-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(50 mg, 0.132 mmol, 1 당량)의 용액에 Pd/C(5 mg, 탄소 상의 10% Pd, 물로 습윤됨)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 수소화하였다. LCMS에 의해 원하는 생성물을 검출할 수 있었다. 이 반응물 시스템을 셀라이트를 통해서 여과시키고, 여과액을 농축하였다. 미정제 생성물 2-페닐-5-(피페리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸(30 mg)을 다음 단계에 바로 사용하였다. MS m/z: 246 [M+H]⁺.

단계 4: (1H-인돌-6-일)(3-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페리딘-1-일)메탄온:DMF(1 mL) 중 1H-인돌-6-카르복실산(7.88 mg, 0.049 mmol, 0.8 당량) 및 3-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페리딘(15 mg, 0.061 mmol, 1.00 당량)의 교반 혼합물에 EDCI(12.8 mg, 0.067 mmol, 1.1 당량) 및 DMAP(8.22 mg, 0.067 mmol, 1.1 당량)을 첨가하였고, 생성된 혼합물을 아르곤 대기 하 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(10 mL)로 희석시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 다음 조건에서 역플래시 크로마토그래피로 정제하였다: 칼럼, C18 실리카겔; 이동상, 수중 ACN, 10분 내에 10% ~ 50% 구배; 검출기, UV 254 nm. 이로써 흰색 고체의 (1H-인돌-6-일)(3-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페리딘-1-일)메탄온(7.2 mg, 29.0%)이 생성되었다. ¹H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.30(s, 1H), 7.94(s, 2H), 7.64 - 7.54(m, 4H), 7.51 - 7.45(m, 2H), 7.16 - 6.98(m, 1H), 6.48(d, J = 2.7Hz, 1H), 4.42(s, 2H), 3.58~3.48(m, 1H), 3.40(d, J = 12.1Hz, 1H), 3.16(s, 1H), 2.28(d, J = 13.4Hz, 1H), 1.91(d, J = 11.6Hz, 1H), 1.80(s, 1H), 1.65(s, 1H). MS m/z: 389.0 [M+H]⁺.

2-(3-플루오로-3-{5-[6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]-1,3,4-티아디아졸-2-일}피페리딘-1-일)퀴녹살린 (13)

DMF(3 mL) 중 2-클로로퀴녹살린(50 mg, 0.304 mmol, 1.00 당량) 및 2-(3-플루오로피페리딘-3-일)-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸 염산염(117 mg, 0.319 mmol, 1.05 당량)의 교반 혼합물에 Na₂CO₃(96.6 mg, 0.912 mmol, 3.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100 에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(15 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 Prep-TLC(PE/EA = 2:3)로 정제하여 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 다음 조건에서 역플래시 크로마토그래피로 정제하였다: 칼럼, C18 겔; 이동상, 수중 MeCN(0.1% FA), 16분 내에 40% ~ 95% 구배; 검출기, UV 254 nm. 이로써 흰색 고체의 2-(3-플루오로-1-(퀴녹살린-2-일)피페리딘-3-일)-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸(27.9 mg, 19.9%)이 생성되었다. ¹H NMR(300MHz, DMSO-d ₆):δ 8.98 (s, 1H), 8.63-8.53 (m, 1H), 8.38 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 8.19-8.08 (m, 1H), 7.89-7.81 (m, 1H), 7.68-7.56 (m, 2H), 7.48-7.38 (m, 1H), 5.08 (dd, J = 14.4, 9.6 Hz, 1H), 4.72-4.57 (m, 1H), 4.00 (dd, J = 32.7, 14.4 Hz, 1H), 3.49-3.35 (m, 1H), 2.65-2.52 (m, 1H), 2.47-2.40 (m, 1H), 2.04-1.82 (m, 2H). MS m/z: 461.1 [M+H]⁺.

2-페닐-5-(1-(퀴나졸린-2-일)피페리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸 (14)

DMF(2 mL) 중 2-클로로퀴녹살린(50 mg, 0.304 mmol, 1.00 당량) 및 2-페닐-5-(피페리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸(89.4 mg, 0.365 mmol, 1.20 당량)의 교반 혼합물에 K₂CO₃(126 mg, 0.912 mmol, 3.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(10 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 다음 조건에서 역상 콤비플래시로 정제하였다: 칼럼, C18 겔; 이동상, 수중 MeCN, 20분 내에 5% ~ 95% 구배; 검출기, UV 254 nm. 이로써 담황색 고체의 2-페닐-5-(1-(퀴나졸린-2-일)피페리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸(24 mg, 21.1%)이 생성되었다. ¹H NMR(300MHz, DMSO-d ₆)δ 9.25(d, J = 0.8Hz, 1H), 8.02 - 7.90 (m, 2H), 7.86 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J = 8.5, 6.9, 1.6 Hz, 1H), 7.63 - 7.49 (m, 4H), 7.29 (ddd, J = 8.0, 6.8, 1.1 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.59 - 3.41 (m, 2H), 3.39 - 3.24 (m, 1H), 2.35 - 2.28 (m, 1H), 1.94 - 1.88 (m, 1H), 1.76 - 1.62 (m, 1H). MS m/z: 374.1 [M+H]⁺.

2-(1-(1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)피페리딘-3-일)-5-페닐-1,3,4-티아디아졸 (15)

DMF (2 mL) 중 2-페닐-5-(피페리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸(120 mg, 0.585 mmol, 1.00 당량) 및 6-클로로-1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피라진(153 mg, 0.702 mmol, 1.2 당량)의 교반 용액에 Na₂CO₃(381 mg, 1.17 mmol,2 당량)을 0 ℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 100 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 다음 조건에서 역플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다: 칼럼, C18 실리카 겔; 이동상, 수중 ACN, 30분 내에 0% ~ 100% 구배; 검출기, UV 254 nm. 이로써 노란색 오일의 2-(1-(1-에틸-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)피페리딘-3-일)-5-페닐-1,3,4-티아디아졸(20.1 mg, 7.25%)이 생성되었다 ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆)δ: 8.50 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94 - 7.96 (m, 2H), 7.80 - 7.85 (m, 3H), 4.74-4,78 (m, 1H), 4.34 - 4.44 (m, 3H), 3.57 - 3.60 (m, 2H), 3.39 - 3.41 (m, 1H), 2.33 - 2.36 (m, 1H), 2.03 - 1.55 (m, 3H), 1.45 - 1.47 (m, 3H). MS m/z: 392.2 [M+H]⁺.

2-메틸-5-(1-(퀴나졸린-2-일)피페리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸 (16)

단계 1: tert-부틸 5-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트: 1,4-디옥산(4 mL)/H₂O(1mL)중 2-브로모-5-메틸-1,3,4-티아디아졸(100 mg, 0.559 mmol, 1.00 당량) 및 tert-부틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(224 mg, 0.727 mmol, 1.30 당량)의 교반 혼합물에 Pd(dpf)Cl₂(40.87 mg, 0.056 mmol, 0.10 당량) 및 K₂CO₃(231.58 mg, 1.677 mmol, 3.00 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80 ℃에서 3시간 동안 질소 대기 하에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 Prep-TLC(PE / EA 2:1)로 정제하여 담황색 고체의 tert-부틸 5-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(150 mg, 95.4%)를 얻었다. MS m/z: 226 [M-tBu+H]⁺.

단계 2: tert-부틸 3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트: MeOH(5 mL) 중 tert-부틸 5-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(150 mg, 0.533 mmol, 1.00 당량)의 교반 용액에 Pd/C(15mg, 탄소에 10% Pd, 물로 습윤됨)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 수소 대기 하에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 MeOH(3 x 8 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축하였다. 이로써 담황색 고체의 tert-부틸 3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(150 mg, 99.29 %)가 생성되었다. MS m/z: 228 [M-tBu+H]⁺.

단계 3: 2-메틸-5-(피페리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸 염산염: DCM(1 mL) 중 tert-부틸 3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(150 mg, 0.529 mmol, 1.00 당량)의 교반 용액에 1,4-디옥산(1 mL) 중 HCl(기체)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하고 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. MS m/z: 184 [M+H]⁺.

단계 4: 2-메틸-5-(1-(퀴나졸린-2-일)피페리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸: DMF(3 mL) 중 2-클로로퀴녹살린(50 mg, 0.304 mmol, 1.00 당량) 및 2-메틸-5-(피페리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸 염산염(80.1 mg, 0.365 mmol, 1.20 당량)의 교반 혼합물에 K₂CO₃(1256 mg, 0.912 mmol, 3.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(10 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(2 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 다음 조건에서 역상 콤비플래시로 정제하였다: 칼럼, C18 겔; 이동상, 수중 MeCN, 16분 내에 5% ~ 95% 구배; 검출기, UV 254 nm. 이로써 담황색 고체의 2-메틸-5-(1-(퀴나졸린-2-일)피페리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸(30 mg, 31.7%)이 생성되었다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆)δ 9.23 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.5 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 8.0, 6.9, 1.1 Hz, 1H), 5.00 - 4.90 (m, 1H), 4.63 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.52 - 3.41 (m, 1H), 3.40 - 3.35 (m, 1H), 3.32 - 3.23 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 1.96 - 1.75 (m, 2H), 1.72 - 1.58 (m, 1H). MS m/z: 312.15 [M+H]⁺.

(1H-인돌-6-일)(3-(5-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페리딘-1-일)메탄온 (17)

단계 1: tert-부틸 3-(2-(2-(트리플루오로메틸)니코티노일)하이드라진-1-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트: DMF(3 mL) 중 tert-부틸 3-(하이드라진카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트(350 mg, 1.43 mmol, 1 당량) 및 2-(트리플루오로메틸)니코틴산(219 mg, 1.15 mmol, 0.8 당량)의 교반 혼합물에 HATU(546 mg, 1.43 mmol, 1 당량) 및 DIEA(557 mg, 4.31 mmol, 3 당량)를 첨가하였고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 아르곤 대기 하에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(20 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 다음 조건에서 역플래시 크로마토그래피로 정제하였다: 칼럼, C18 실리카겔; 이동상, 수중 ACN, 10분 내에 10% ~ 50% 구배; 검출기, UV 254 nm. 이에 따라 흰색 고체의 tert-부틸 3-(2-(2-(트리플루오로메틸)니코티노일)하이드라진-1-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트(230 mg, 38.4%)가 생성되었다. MS m/z: 417 [M+H]⁺.

단계 2: tert-부틸 3-(5-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트: 톨루엔(2 mL) 중 tert-부틸 3-(2-(2-(트리플루오로메틸)니코티노일)하이드라진-1-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트(230 mg, 0.552 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 Lawesson 시약(134 mg, 0.331 mmol, 0.6 당량)을 첨가하였다.생성된 혼합물을 60 °C에서 밤새 교반하였다. 원하는 생성물은 LCMS에 의해 검출될 수 있었다. 여과물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제, PE/EA(1:2)로 용리하여 노란색 고체의 tert-부틸 3-(5-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(110 mg, 48.0%)를 얻었다. MS m/z: 415 [M+H]⁺.

단계 3: 2-(피페리딘-3-일)-5-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸 염산염: DCM(1 mL) 중 1,4-디옥산(1 mL) 중 tert-부틸 3-(5-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(110 mg, 0.265 mmol, 1 당량) 및 HC(기체)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 미정제 생성물 2-(피페리딘-3-일)-5-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸 염산염(60 mg)을 다음 단계에서 추가 정제 없이 바로 사용하였다. MS m/z:315 [M+H]⁺.

단계 4: (1H-인돌-6-일)(3-(5-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페리딘-1-일)메탄온: DMF(2 mL) 중 2-(피페리딘-3-일)-5-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸 염산염(130 mg, 0.371 mmol, 1 당량) 및 1H-인돌-6-카르복실산(59.7 mg, 0.371 mmol, 1 당량)의 교반 혼합물에 HATU(169 mg, 0.445 mmol, 1.2 당량) 및 DIEA(143 mg, 1.11 mmol, 3 당량)를 첨가하였고, 생성된 혼합물을 실온에서 아르곤 대기 하에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(20 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 다음 조건에서 역플래시 크로마토그래피로 정제하였다: 칼럼, C18 실리카겔; 이동상, 수중 ACN, 10분 내에 10% ~ 90% 구배; 검출기, UV 254 nm. 이로써 흰색 고체의 (1H-인돌-6-일)(3-(5-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페리딘-1-일)메탄온(59.3 mg, 34.0%)이 생성되었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆)δ 11.31 (s, 1H), 9.02 - 8.88 (m, 1H), 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 - 7.79 (m, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.14 - 6.91 (m, 1H), 6.56 - 6.36 (m, 1H), 4.11 (d, J = 249.8 Hz, 2H), 3.59 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.51 - 3.39 (m, 1H), 3.18 (s, 1H), 2.36 - 2.23 (m, 1H), 1.94 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.80 (s, 1H), 1.66 (s, 1H). MS m/z: 458.1[M+H]⁺.

2-(4-메톡시피리미딘-5-일)-5-(1-(퀴녹살린-2-일)피페리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸 (18)

단계 1: 에틸 1-(퀴녹살린-2-일)피페리딘-3-카르복실레이트: DMF(12 mL) 중 2-클로로퀴녹살린(500 mg, 3.04 mmol, 1.00 당량) 및 에틸 피페리딘-3-카르복실레이트(478 mg, 3.04 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 Cs₂CO₃(1980 mg, 6.08 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다.생성된 혼합물을 물(10 mL)로 희석시켰다. 잔류물을 EtOAc(2 x 10 mL)로 추출하였다.조합된 유기층을 염수(3 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 이로써 갈색 고체의 에틸 1-(퀴녹살린-2-일)피페리딘-3-카르복실레이트(600 mg, 48.4%)가 생성되었다. MS m/z: 286[M+H]⁺.

단계 2: 1-(퀴녹살린-2-일)피페리딘-3-카르보하이드라지드: EtOH(6 mL) 중 에틸 1-(퀴녹살린-2-일)피페리딘-3-카르복실레이트(600 mg, 2.10 mmol, 1.00 당량)의 교반 용액에 하이드라진(202 mg, 6.31 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(10 mL)로 희석시켰다. 잔류물을 E10tOAc(2 x 10 mL)로 추출하였다.조합된 유기층을 염수(3 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시켰다.여과 후, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 이로써 어두운 회색 고체의 1-(퀴녹살린-2-일)피페리딘-3-카르보하이드라지드(500 mg, 78.9%)가 생성되었다. MS m/z: 272 [M+H] ⁺.

단계 3: 4-메톡시-N'-(1-(퀴녹살린-2-일)피페리딘-3-카르보닐)피리미딘-5-카르보하이드라지드: DMF(7 mL) 중 1-(퀴녹살린-2-일)피페리딘-3-카르보하이드라지드(500 mg, 1.84 mmol, 1.00 당량) 및 4-메톡시피리미딘-5-카르복실산(284 mg, 1.84 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 HATU(770 mg, 2.03 mmol, 1.1 당량) 및 DIPEA(714 mg, 5.53 mmol, 3 당량)를 0^oC에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(10 mL)로 희석시켰다. 잔류물을 EtOAc(2 x 10 mL)로 추출하였다.조합된 유기층을 염수(3 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시켰다.여과 후, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔로 정제, PE/EA(1/1)로 용리하였다. 이로써 어두운 노란색 고체의 4-메톡시-N'-(1-(퀴녹살린-2-일)피페리딘-3-카르보닐)피리미딘-5-카르보하이드라지드(400mg, 37.3%)가 생성되었다. MS m/z: 408 [M+H].

단계 4: 2-(4-메톡시피리미딘-5-일)-5-(1-(퀴녹살린-2-일)피페리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸: 톨루엔(6 mL) 중 4-메톡시-N-(1-(퀴녹살린-2-일)피페리딘-3-카르보닐)피리미딘-5-카르보하이드라지드산(400 mg, 0.982 mmol, 1.00 당량) 및 Lawesson 시약(238 mg, 0.589 mmol, 0.6 당량)의 교반 용액을 100 ^oC에서 2시간 동안 적가하였다. 생성된 혼합물을 물(3 x 15 mL)로 추출하였다.조합된 유기층을 EtOAc (3 x 15 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 다음 조건에서 역상 콤비플래시로 정제하였다: 칼럼, C18 겔; 이동상, 수중 MeCN(0.1% FA), 20분 내에 5% ~ 70% 구배; 검출기, UV 220 nm. 이로써 황록색 고체의 2-(4-메톡시피리미딘-5-일)-5-(1-(퀴녹살린-2-일)피페리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸(27.5 mg, 6.87%)이 생성되었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆ ) δ: 9.34 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 7.86 - 7.73 (m, 1H), 7.64 - 7.49 (m, 2H), 7.41 - 7.38(m, 1H), 4.77 - 4.40 (m, 1H), 4.39 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.68 - 3.52 (m, 2H), 3.43 - 3.34 (m, 1H), 2.34 - 2.26 (m, 1H), 2.02 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 1.87 - 1.84 (m, 1H), 1.75 - 1.74 (m, 1H). MS m/z: 406.1 [M+H].

2-(1-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)피페리딘-3-일)-5-페닐-1,3,4-티아디아졸 (19)

DMF(2 mL) 중 6-클로로-1-(2,2-디플루오로에틸)피라졸로[3,4-b]피라진(107 mg, 0.490 mmol, 1.2 당량) 및 3-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페리딘(100 mg, 0.408 mmol, 1.00 당량)의 교반 용액에 Na₂CO₃(129 mg, 1.22 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100 ^oC에서에서 3시간 동안 교반하였다. 잔류물을 다음 조건에서 역플래시 크로마토그래피로 정제하였다: 칼럼, C18 실리카겔; 이동상, 수중 MeCN, 30분 내에 5% ~ 95% 구배; 검출기, UV 254 nm. 이로써 흰색 고체의 2-(1-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)피페리딘-3-일)-5-페닐-1,3,4-티아디아졸(36.1 mg, 20.2%)이 생성되었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆)δ 8.55 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.97 - 7.92 (m, 2H), 7.61 - 7.52(m, 3H), 6.60 -6.28(m, 1H), 4.81 - 4.63 (m, 3H), 4.43 - 4.26 (m, 1H), 3.65 - 3.54 (m, 2H), 3.45 - 3.36 (m, 1H), 2.31 - 2.23 (m, 1H), 2.04 - 1.92 (m, 1H), 1.92 - 1.83 (m, 1H), 1.78 - 1.65 (m, 1H).MS m/z: 428.1[M+H]⁺.

2-(1-(1-에틸-1H-이미다조[4,5-b]피라진-6-일)피페리딘-3-일)-5-페닐-1,3,4-티아디아졸 (20)

디옥산(1 mL) 중 2-페닐-5-(피페리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸(64.8 mg, 0.264 mmol, 1.2 당량) 및 6-브로모-1-에틸-1H-이미다조[4,5-b]피라진(50 mg, 0.220 mmol, 1.00 당량)의 교반 용액에 1612891-29-8(18.5 mg, 0.022 mmol, 0.1 당량) 및 Cs₂CO₃(143 mg, 0.440 mmol,2 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 100 ℃에서 교반하였다. 잔류물을 다음 조건에서 역플래시 크로마토그래피로 정제하였다: 칼럼, C18 겔; 이동상, B상: MeCN, A상: 수중; 20분 내에 0% ~ 100% 구배; 검출기, UV 254/220 nm. 이로써 흰색 고체의 2-(1-(1-에틸-1H-이미다조[4,5-b]피라진-6-일)피페리딘-3-일)-5-페닐-1,3,4-티아디아졸(16.7mg, 19.1%)이 생성되었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆)δ 8.32 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.02 - 7.87 (m, 2H), 7.64 - 7.45 (m, 3H), 4.54 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.22 - 4.12 (m, 3H), 3.63 - 3.45 (m, 2H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 2.01 - 1.90 (m, 1H), 1.89 - 1.80 (m, 1H), 1.78 - 1.66 (m, 1H), 1.48 - 1.40 (m, 3H). MS m/z: 392.2 [M+H]⁺.

2-(1-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)피페리딘-3-일)-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3 -일)-1,3,4-티아디아졸 (21)

단계 1: tert-부틸 3-(2-(6-(트리플루오로메틸)니코티노일)하이드라진-1-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트: DMF(5 mL) 중 6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-카르복실산(300 mg, 1.57 mmol, 1.00 당량) 및 HATU(656 mg, 1.72 mmol, 1.1 당량)의 교반 용액에 DIEA(406 mg, 3.14 mmol, 2 당량) 및 tert-부틸 3-(하이드라진카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트(458 mg, 1.88 mmol, 1.20 당량)을 0 ^oC에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(20 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 40 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 무수 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 다음 조건에서 역플래시 크로마토그래피로 정제하였다: 칼럼, C18 실리카겔; 이동상, 수중 MeCN, 20분 내에 5% ~ 95% 구배; 검출기, UV 254 nm. 이로써 노란색 고체의 tert-부틸 3-(2-(6-(트리플루오로메틸)니코티노일)하이드라진-1-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트(400 mg, 61.2%)가 생성되었다. MS m/z: 417 [M+H]⁺.

단계 2: tert-부틸 3-(5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트: 톨루엔(2 mL) 중 tert-부틸 3-(2-(6-(트리플루오로메틸)니코티노일)하이드라진-1-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트(200 mg, 0.48 mmol, 1.00 당량) 및 Lawesson 시약(117 mg, 0.288 mmol, 0.6 당량)의 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토크래피로 정제, PE/EA(1:1)로 용리하여 흰색 고체의 tert-부틸-3-(5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(130mg, 65.3%)를 얻었다. MS m/z: 415 [M+H]⁺.

단계 3: 2-(피페리딘-3-일)-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸 염산염: DCM(2 mL) 중 tert-부틸 3-(5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(130 mg, 0.314 mmol, 1.00 당량)의 교반 용액에 1,4-디옥산(2 mL) 중 HC(기체)를 0 ^oC에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축하였다. 이로써 흰색 고체의 2-(피페리딘-3-일)-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸 염산염(130 mg, 미정제)이 생성되었다. MS m/z: 315 [M+H]⁺

단계 4: 2-(1-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)피페리딘-3-일)-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸: DMF(1 mL) 중 2-(피페리딘-3-일)-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸 염산염(115 mg, 0.329 mmol, 1.2 당량) 및 Na₂CO₃(87.3 mg, 0.822 mmol, 3 당량)의 교반 용액에 6-클로로-1-(2,2-디플루오로에틸)피라졸로[3,4-b]피라진(60 mg, 0.274 mmol, 1.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100 에서 2시간 동안 교반하였다. 잔류물을 다음 조건에서 역플래시 크로마토그래피로 정제하였다: 칼럼, C18 실리카겔; 이동상, 수중 MeCN, 15분 내에 40% ~ 70% 구배; 검출기, UV 254 nm. 이로써 노란색 고체의 2-(1-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)피페리딘-3-일)-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸(30 mg, 22.0%)이 생성되었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆)δ 9.34-9.33 (m, 1H), 8.65-8.63 (m, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.59-6.30 (m, 1H), 4.80 - 4.63 (m, 3H), 4.35-4.32 (m, 1H), 3.72 - 3.60 (m, 2H), 3.51 - 3.38 (m, 1H), 2.30-2.27 (m, 1H), 2.09 - 1.95 (m, 1H), 1.94 - 1.83 (m, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 1H). MS m/z: 497.2 [M+H]⁺.

2-(1-(6-(1,3,4-티아디아졸-2-일)피라진-2-일)피페리딘-3-일)-5-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)-1,3,4 -티아디아졸 (22)

단계 1: tert-부틸 3-(2-(2-(트리플루오로메톡시)벤조일)하이드라진-1-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트: DCM(10 mL) 중 2-(트리플루오로메톡시)벤조산(300 mg, 1.45 mmol, 1.00 당량) 및 HATU(553 mg, 1.45 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 DIEA(282 mg, 2.18 mmol, 1.5 당량) 및 tert-부틸 3-(하이드라진카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트(425 mg, 1.74 mmol, 1.2 당량)을 0 ^oC에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제, PE/EA(1:1)로 용리하여 담황색 오일의 tert-부틸 3-(2-(2-(트리플루오로메톡시)벤조일)하이드라진-1-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트(500 mg, 79.6%)를 얻었다. MS m/z: 432[M+H]⁺.

단계 2: tert-부틸 3-(5-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트: 톨루엔(4 mL) 중 tert-부틸 3-(2-(2-(트리플루오로메톡시)벤조일)하이드라진-1-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트(400 mg, 0.93 mmol, 1.00 당량) 및 Lawesson 시약(225 mg, 0.556 mmol, 0.6 당량)의 용액을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토크래피로 정제, PE/EA(1:1)로 용리하여 담황색 오일의 tert-부틸 3-(5-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 얻었다. MS m/z: 430[M+H]⁺.

단계 3: 2-(피페리딘-3-일)-5-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)-1,3,4-티아디아졸 염산염: DCM (1mL) 중 tert-부틸 3-(5-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(180 mg, 0.410 mmol, 1.00 당량)의 교반 용액에 디옥산(1 mL) 중 HC를 0 ^oC에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 이는 흰색 고체의 2-(피페리딘-3-일)-5-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)-1,3,4-티아디아졸 염산염(140 mg, 미정제)을 제공하였다. MS m/z: 315[M+H]⁺

단계 4: 2-(1-(6-(1,3,4-티아디아졸-2-일)피라진-2-일)피페리딘-3-일)-5-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)-1,3,4-티아디아졸: DMF(1 mL) 중 2-클로로-6-(1,3,4-티아디아졸-2-일)피라진(60 mg, 0.302 mmol, 1.00 당량) 및 Na₂CO₃(96.05 mg, 0.906 mmol, 3 당량)의 교반 용액에 2-(피페리딘-3-일)-5-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)-1,3,4-티아디아졸 염산염(132 mg, 0.362 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100 에서 2시간 동안 교반하였다. 잔류물을 다음 조건에서 역플래시 크로마토그래피로 정제하였다: 칼럼, C18 실리카겔; 이동상, 수중 MeCN, 30분 내에 0% ~ 100% 구배; 검출기, UV 254 nm. 이는 노란색 고체의 2-(1-(6-(1,3,4-티아디아졸-2-일)피라진-2-일)피페리딘-3-일)-5-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)-1,3,4-티아디아졸(19 mg, 12.8%)을 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆)δ 9.71 (s, 1H), 8.66-8.62 (m, 2H), 8.31-8.28 (m, 1H), 7.75-7.71 (m, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 2H), 4.58-4.53 (m, 1H), 4.18-4.15 (m, 1H), 3.75 - 3.61 (m, 2H), 3.49-3.43 (m, 1H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 1.88-1.84 (m, 1H), 1.76-1.67 (m, 1H). MS m/z: 492.1[M+H]⁺.

2-(1-(6-(1,3,4-티아디아졸-2-일)피라진-2-일)-3-플루오로피페리딘-3-일)-5-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)-1,3,4-티아디아졸 (29)

단계 1: 2-(트리플루오로메톡시)벤조하이드라지드: EtOH(10 mL)에 메틸 2-(트리플루오로메톡시)벤조에이트(1 g, 4.54 mmol, 1 당량) 및 하이드라진(0.44 g, 13.6 mmol, 3 당량)을 80 ℃에서 첨가하였다. 잔류 생성물을 다음 조건(수중 MeCN(0.1% FA), 16분 내 40% ~ 95% 구배; 검출기, UV 254 nm)으로 역상 플래시로 정제하여 노란색 오일의 2-(트리플루오로메톡시)벤조하이드라지드(900 mg, 90.0%)를 얻었다. MS m/z: 221[M+H]⁺.

단계 2: tert-부틸 3-플루오로-3-(2-(2-(트리플루오로메톡시)벤조일)하이드라진-1-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트: DMF (8 mL) 중 1-(tert-부톡시카르보닐)-3-플루오로피페리딘-3-카르복실산(500 mg, 2.02 mmol, 1 당량) 및 2-(트리플루오로메톡시)벤조하이드라지드(490 mg, 2.22 mmol, 1.1 당량)의 교반 혼합물에 HATU(923 mg, 2.43 mmol, 1.2 당량) 및 DIPEA(314mg, 2.43 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다.생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(30 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 다음 조건에서 역플래시 크로마토그래피로 정제하였다: 칼럼, C18 겔; 이동상, 수중 MeCN, 20분 내에 5% ~ 95% 구배; 검출기, UV 254 nm. 이는 회백색 고체의 tert-부틸 3-플루오로-3-(2-(2-(트리플루오로메톡시)벤조일)하이드라진-1-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트(900 mg, 90.3%)를 제공하였다. MS m/z: 450[M+H]⁺.

단계 3: tert-부틸 3-플루오로-3-(5-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트: 톨루엔(12 mL) 중 tert-부틸 3-플루오로-3-(2-(2-(트리플루오로메톡시)벤조일)하이드라진-1-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트(900 mg, 2 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 Lawesson 시약(670 mg, 1.6 mmol, 0.80 당량)을 첨가하였다.생성된 혼합물을 80 ^oC에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO₃(수용성)으로 0 ^oC에서 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(2 x 40 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 다음 조건에서 역플래시 크로마토그래피로 정제하였다: 칼럼, C18 겔; 이동상, 수중 MeCN(0.1% FA), 20분 내에 5% ~ 95% 구배; 검출기, UV 254 nm. 이는 담황색 고체의 tert-부틸 3-플루오로-3-(5-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(150 mg, 16.4 %)를 제공하였다. MS m/z: 448[M+H]⁺.

단계 4: 2-(3-플루오로피페리딘-3-일)-5-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)-1,3,4-티아디아졸 염산염: DCM(2 mL) 중 tert-부틸 3-플루오로-3-(5-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(150 mg, 0.335 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 1,4-디옥산(2 mL) 중 HC(기체)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 미정제 생성물 2-(3-플루오로피페리딘-3-일)-5-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)-1,3,4-티아디아졸 염산염(120 mg)을 다음 단계에서 추가 정제 없이 바로 사용하였다. MS m/z: 348[M+H]⁺.

단계 5: 2-(1-(6-(1,3,4-티아디아졸-2-일)피라진-2-일)-3-플루오로피페리딘-3-일)-5-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)-1,3,4-티아디아졸: DMF(1 mL) 중 2-(3-플루오로피페리딘-3-일)-5-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)-1,3,4-티아디아졸 염산염(120 mg, 0.314 mmol, 1 당량) 및 메틸 2-(6-클로로피라진-2-일)-1,3,4-티아디아졸(62.2 mg, 0.314 mmol, 1.2 당량)의 교반 혼합물에 Na₂CO₃(66.6 mg, 0.628 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(15 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물(2 x 10 mL)과 염수(1 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 Prep-TLC(PE/EA 1:1)로 정제하여 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 다음 조건에서 역플래시 크로마토그래피로 정제하였다: 칼럼, C18 겔; 이동상, 수중 MeCN(0.1% FA), 16분 내에 40% ~ 95% 구배; 검출기, UV 254 nm. 이는 흰색 고체의 2-(1-(6-(1,3,4-티아디아졸-2-일)피라진-2-일)-3-플루오로피페리딘-3-일)-5-(2-(트리플루오로메톡시)페닐)-1,3,4-티아디아졸(15 mg, 8.83%)을 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆)δ 9.72 (s, 1H), 8.66 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.33 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 2H), 4.88 (dd, J = 14.4, 9.0 Hz, 1H), 4.47 - 4.36 (m, 1H), 4.01 (dd, J = 31.6, 14.4 Hz, 1H), 3.50 - 3.38 (m, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 2H), 2.01 - 1.81 (m, 2H). MS m/z: 510.1[M+H]⁺.

2-(3-플루오로-1-(1-(옥세탄-3-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)피페리딘-3-일)-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸 (27)

DMF(2 mL) 중 6-클로로-1-(옥세탄-3-일메틸)피라졸로[3,4-b]피라진(60 mg, 0.267 mmol, 1 당량) 및 2-(3-플루오로피페리딘-3-일)-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸 염산염(106 mg, 0.320 mmol, 1.2 당량)의 교반 혼합물에 Na₂CO₃(56.6 mg, 0.534 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80 에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(15 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물(2 x 10 mL)과 염수(1 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 Prep-TLC(PE/EA 1:1)로 정제하여 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 다음 조건에서 역플래시 크로마토그래피로 정제하였다: 칼럼, C18 겔; 이동상, 수중 MeCN(0.1% FA), 16분 내에 40% ~ 95% 구배; 검출기, UV 254 nm. 이는 흰색 고체의 2-(3-플루오로-1-(1-(옥세탄-3-일메틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)피페리딘-3-일)-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸(30 mg, 20.50%)을 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.58 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.38 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 5.00 - 4.95 (m, 1H), 4.67 - 4.45 (m, 7H), 4.00 - 3.91 (m, 1H), 3.54 - 3.35 (m, 2H), 2.43 (s, 2H), 1.99 (d, J = 52.8 Hz, 2H). MS m/z: 520.9[M+H]⁺.

2-(3-플루오로-1-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)피페리딘-3-일)-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸 (24)

DMF(2 mL) 중 6-클로로-1-(옥세탄-3-일)피라졸로[3,4-b]피라진(60 mg, 0.285 mmol, 1 당량) 및 2-(3-플루오로피페리딘-3-일)-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸 염산염(113 mg, 0.342 mmol, 1.2 당량)의 교반 혼합물에 Na₂CO₃(56.6 mg, 0.534 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80 ^oC에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(15 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 물(2 x 10 mL)과 염수(1 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 Prep-TLC(PE/EA 1:1)로 정제하여 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 다음 조건에서 역플래시 크로마토그래피로 정제하였다: 칼럼, C18 겔; 이동상, 수중 MeCN(0.1% FA), 16분 내에 40% ~ 95% 구배; 검출기, UV 254 nm. 이는 흰색 고체의 2-(3-플루오로-1-(1-(옥세탄-3-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)피페리딘-3-일)-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸(27.2 mg, 17.49%)을 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.59 (t, J = 3.9 Hz, 2H), 8.39 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.93 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.11 - 4.74 (m, 5H), 4.55 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 17.7 Hz, 1H), 3.42 (s, 1H), 2.43 (s, 2H), 1.91 (s, 2H). MS m/z: 506.9[M+H]⁺.

(3-플루오로-3-(5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페리딘-1-일)(1-(옥세탄-3-일메틸 )-1H-인돌-6-일)메탄온 (25)

DMF(1 mL )중 1-(옥세탄-3-일메틸)-1H-인돌-6-카르복실산(60 mg, 0.260 mmol, 1 당량)의 교반 혼합물에 HATU(98.8 mg, 0.260 mmol, 1 당량)를 0 ^oC에서 조금씩 나누어서 첨가하였다. 혼합물 을 이 온도에서 10분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 DIEA(101 mg, 0.780 mmol, 3 당량) 및 2-(3-플루오로피페리딘-3-일)-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸 염산염(95.7 mg, 0.260 mmol, 1 당량)을 0^oC에서 순차적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 0 ^oC에서 켄칭시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(1 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 Prep-TLC(EtOAc/PE = 1/1)로 정제하여 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 다음 조건에서 역플래시 크로마토그래피로 정제하였다: 칼럼, C18 실리카겔; 이동상, 수중 MeCN, 10분 내에 35% ~ 65% 구배; 검출기, UV 254 nm. 이로써 흰색 고체의 (3-플루오로-3-(5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페리딘-1-일)(1-(옥세탄-3-일메틸)-1H-인돌-6-일)메탄온(50.0mg, 35.2%)이 생성되었다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆)δ 8.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.36 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 - 7.52 (m, 3H), 7.08 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.40 (td, J = 6.0, 2.4 Hz, 2H), 4.18 - 3.60 (m, 2H), 3.54 - 3.35 (m, 2H), 3.30 - 3.06 (m, 1H), 2.49 - 2.19 (m, 2H), 2.04 - 1.67 (m, 2H). MS m/z: 546.2[M+H]⁺.

(3-플루오로-3-(5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페리딘-1-일)(1-(옥세탄-3-일)-1H-인돌-6-일)메탄온 (26)

단계 1: 6-(트리플루오로메톨)피콜리노하이드라지드: EtOH(15 mL)에 메틸 6-(트리플루오로메틸)피콜리네이트(2.5 g, 12.2 mmol, 1 당량) 및 하이드라진(1.83 g, 36.5 mmol, 3 당량)을 80 ℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 다음 조건(수중 MeCN(0.1% FA), 16분 내 40% ~ 95% 구배; 검출기, UV 254 nm)으로 역상 플래시로 정제하여 노란색 오일의 6-(트리플루오로메틸)피콜리노하이드라지드(2000 mg, 79.6%)를 얻었다. MS m/z: 206[M+H]⁺.

단계 2: tert-부틸 3-플루오로-3-(2-(6-(트리플루오로메틸)피콜리노일)하이드라진-1-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트: DMF (8 mL) 중 1-(tert-부톡시카르보닐)-3-플루오로피페리딘-3-카르복실산(842 mg, 3.41 mmol, 1 당량) 및 6-(트리플루오로메틸)피콜리노하이드라지드(700 mg, 3.41 mmol, 1.0 당량)의 교반 혼합물에 HATU(1.29 g, 3.41 mmol, 1.0 당량) 및 DIPEA(1.32 g, 10.2 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물(30 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 다음 조건에서 역플래시 크로마토그래피로 정제하였다: 칼럼, C18 겔; 이동상, 수중 MeCN, 20분 내에 5% ~ 95% 구배; 검출기, UV 254 nm. 이는 회백색 고체의 tert-부틸 3-플루오로-3-(2-(6-(트리플루오로메틸)피콜리노일)하이드라진-1-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트(1.29 g, 87.0%)를 제공하였다. MS m/z: 435[M+H]⁺.

단계 3: tert-부틸 3-플루오로-3-(5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트: 톨루엔(12 mL) 중 tert-부틸 3-플루오로-3-(2-(6-(트리플루오로메틸)피콜리노일)하이드라진-1-카르보닐)피페리딘-1-카르복실레이트(1.29 g, 2.97 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 Lawesson 시약(1.20 g, 2.97 mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80 ^oC에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NaHCO₃(수용성)으로 0 ^oC에서 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(2 x 40 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 다음 조건에서 역플래시 크로마토그래피로 정제하였다: 칼럼, C18 겔; 이동상, 수중 MeCN(0.1% FA), 20분 내에 5% ~ 95% 구배; 검출기, UV 254 nm. 이는 밝은 노란색 고체의 tert-부틸 3-플루오로-3-(5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(450 mg, 35.1%)를 제공하였다. MS m/z: 433[M+H]⁺.

단계 4: 2-(3-플루오로피페리딘-3-일)-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸 염산염: DCM (2 mL) 중 tert-부틸 3-플루오로-3-(5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(450 mg, 1.04 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 1,4-디옥산(2 mL) 중 HC(기체)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 미정제 생성물 2-(3-플루오로피페리딘-3-일)-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸 염산염(400 mg)을 다음 단계에서 추가 정제 없이 바로 사용하였다. MS m/z: 333 [M+H]⁺.

단계 5:(3-플루오로-3-(5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페리딘-1-일)(1-(옥세탄-3-일)-1H-인돌-6-일)에탄온: DMF(1 mL)중 1-(옥세탄-3-일)인돌-6-카르복실산(65.4 mg, 0.301 mmol, 1 당량)의 교반 혼합물에 HATU(114 mg, 0.301 mmol, 1 당량)를 0 ^oC에서 조금씩 나누어서 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 10분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 DIEA(117 mg, 0.903 mmol, 3 당량) 및 2-(3-플루오로피페리딘-3-일)-5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸 염산염(111 mg, 0.301 mmol, 1.00 당량)을 0^oC에서 순차적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 0 ^oC에서 켄칭시켰다. 생성된 혼합물을 EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수(1 x 20 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 Prep-TLC(EtOAc/PE = 1/1)로 정제하여 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 다음 조건에서 역플래시 크로마토그래피로 정제하였다: 칼럼, C18 실리카겔; 이동상, 수중 MeCN, 10분 내에 35% ~ 65% 구배; 검출기, UV 254 nm. 이로써 흰색 고체의 (3-플루오로-3-(5-(6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)피페리딘-1-일)(1-(옥세탄-3-일)-1H-인돌-6-일)메탄온(57.3 mg, 34.1%)이 생성되었다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 1H), 8.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 6.62 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.05 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.98 - 4.87 (m, 2H), 4.38 (d, J = 75.2 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 2.48 - 2.32 (m, 2H), 1.97 - 1.75 (m, 2H). MS m/z: 532.0[M+H]⁺.

2-((1R,5S,6r)-3-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-5-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸 (23)

단계 1: tert-부틸 (1 R ,5 S ,6 r )-6-(2-(2-(트리플루오로메틸)니코티노일)하이드라진-1-카르보닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트: DCM(5 mL) 중 (1R,5S,6r)-3-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산(500 mg, 2.20 mmol, 1.0 당량) 및 DMAP(672 mg, 5.50 mmol, 2.50 당량)의 교반 용액에 EDCI(632 mg, 3.30 mmol, 1.5 당량) 및 2-(트리플루오로메틸)니코티노하이드라지드(451 mg, 2.20 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 다음 조건에서 역플래시 크로마토그래피로 정제하였다: 칼럼, C18 겔; 이동상, B상: MeCN, A상: 수중; 20분 내에 0% ~ 100% 구배; 검출기, UV 254/220 nm. 이는 빨간색 고체의 tert-부틸 (1R,5S,6r)-6-(2-(2-(트리플루오로메틸)니코티노일)하이드라진-1-카르보닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트(600 mg, 65.8%)를 제공하였다. MS m/z: 415 [M+H]⁺.

단계 2: tert-부틸 (1 R ,5 S ,6 r )-6-(5-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트: 톨루엔(3 mL) 중 tert-부틸 (1R,5S,6r)-6-(2-(2-(트리플루오로메틸)니코티노일)하이드라진-1-카르보닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트(600 mg, 1.45 mmol, 1.00 당량) 및 Lawsson 시약(352 mg, 0.870 mmol, 0.6 당량)의 혼합물을 2시간 동안 60 °C에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제, PE/EA(1:1)로 용리하여 노란색 오일의 tert-부틸 (1R,5S,6r)-6-(5-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트(300 mg, 40.2%)를 얻었다. MS m/z: 413[M+H]⁺.

단계 3: 2-((1R,5 S ,6 r )-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-5-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸 염산염: DCM(2.00 mL) 중 1,4-디옥산(1.00 mL) 중 tert-부틸 (1R,5S,6r)-6-(5-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트(200 mg, 0.485 mmol, 1 당량) 및 HC(기체)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 미정제 생성물 2-((1R,5S,6r)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-5-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸 염산염(100 mg) 을 다음 단계에서 추가 정제 없이 바로 사용하였다. MS m/z: 313[M+H]⁺.

단계 4: 2-((1 R ,5 S ,6 r )-3-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1 H -피라졸로[3,4- b ]피라진-6-일)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-5-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸: DMF(1.00 mL) 중 2-((1R,5S,6r)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-5-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸 염산염(79.9 mg, 0.229 mmol, 1.00 당량) 및 6-클로로-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진(50.0 mg, 0.229 mmol, 1.00 당량)의 교반 용액에 Na₂CO₃(72.7 mg, 0.687 mmol, 3.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간 동안 100 ℃에서 교반하였다. 잔류물을 다음 조건에서 역플래시 크로마토그래피로 정제하였다: 칼럼, C18 겔; 이동상, B상: MeCN, A상: 수중; 20분 내에 0% ~ 100% 구배; 검출기, UV 254/220 nm. 이는 흰색 고체의 2-((1R,5S,6r)-3-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-5-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸(5 mg, 4.42%)을 제공하였다. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆)δ 8.94 - 8.93 (m, 1H), 8.28 - 8.26 (m, 1H), 8.17 - 8.13(m, 2H), 7.93 - 7.90 (m, 1H), 6.61 - 6.32 (m, 1H), 4.75 - 4.67 (m, 2H), 4.16 - 4.13 (m, 2H), 3.77 - 3.74 (m, 2H), 2.69 - 2.67(m, 1H), 2.61 - 2.59 (m, 2H). MS m/z: 495.1 [M+H]⁺.

2-((1R,5S,6R)-3-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-5-페닐-1,3,4-티아디아졸 (28)

단계 1: tert-부틸 (1R,5S,6r)-6-(2-벤조일하이드라진-1-카르보닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트: DMF (11 mL) 중 (1R,5S,6r)-3-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산(500 mg, 2.20 mmol, 1.00 당량) 및 벤조하이드라지드(360 mg, 2.64 mmol, 1.2 당량)의 교반 혼합물에 HATU (921 mg, 2.42 mmol, 1.10 당량)및DIEA(427 mg, 3.30 mmol, 1.50 당량)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하였다. 유기층을 물(2 x 45 mL)과 염수(45 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 다음 조건에서 역플래시 크로마토그래피로 정제하였다: 칼럼, C18 실리카겔; 이동상, 수중 ACN, 20분 내에 5% ~ 100% 구배; 검출기, UV 254 nm. 이는 흰색 오일의 tert-부틸 (1R,5S,6r)-6-(2-벤조일하이드라진-1-카르보닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트(600 mg, 79.0%)를 제공하였다. MS m/z: 346 [M+H]⁺.

단계 2: 톨루엔 중 tert-부틸 (1R,5S,6r)-6-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트: 톨루엔 중 tert-부틸 (1R,5S,6r)-6-(2-벤조일하이드라진-1-카르보닐)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트(500 mg, 1.45 mmol, 1.00 당량) 및 Lawsson 시약(352 mg, 0.869 mmol, 0.600 당량)의 교반 혼합물.생성된 혼합물을 3시간 동안 100 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제, PE/EtOAc(5:1)로 용리하여 흰색 오일의 tert-부틸 (1R,5S,6r)-6-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트(350 mg, 70.4%)를 얻었다.MS m/z: 344 [M+H]⁺.

단계 3: 2-((1R,5S,6r)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-5-페닐-1,3,4-티아디아졸 염산염: DCM(2.00 mL) 중 1,4-디옥산(2.00 mL) 중 tert-부틸 (1R,5S,6r)-6-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트(300 mg, 0.873 mmol, 1.00 당량) 및 HC(기체)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 미정제 생성물 2-((1R,5S,6r)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-5-페닐-1,3,4-티아디아졸 염산염(100 mg) 을 다음 단계에서 추가 정제 없이 바로 사용하였다. MS m/z: 244 [M+H]⁺.

단계 4: 2-((1R,5S,6r)-3-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-5-페닐-1,3,4-티아디아졸: DMF(1.50 mL) 중 2-((1R,5S,6r)-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-6-일)-5-페닐-1,3,4-티아디아졸 염산염(90.0 mg, 0.370 mmol, 1.00 당량) 및 6-클로로-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진(60.0 mg, 0.274 mmol, 0.740 당량)의 교반 용액에 Na₂CO₃(118 mg, 1.11 mmol, 3.00 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 2시간 동안 100 ℃에서 교반하였다. 잔류물을 다음 조건에서 역플래시 크로마토그래피로 정제하였다: 칼럼, C18 겔; 이동상, B상: MeCN, A상: 수중; 20분 내에 5% ~ 100% 구배; 검출기, UV 254/220 nm. 이는 흰색 고체의 2-((1R,5S,6r)-3-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3-아자비사이클로[3.1.0 ]헥산-6-일)-5-페닐-1,3,4-티아디아졸(92.0 mg, 58.4%)을 제공하였다. ¹H NMR (300 MHz, DMSO-d ₆)δ 8.16 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.98 - 7.87 (m, 2H), 7.61 - 7.51 (m, 3H), 6.47 (tt, J = 54.9, 3.8 Hz, 1H), 4.71 (td, J = 15.0, 3.8 Hz, 2H), 4.14 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.79 - 3.69 (m, 2H), 2.62 - 2.58 (m, 1H), 2.57 - 2.53 (m, 2H). MS m/z: 426.1 [M+H]⁺.

생물학적 분석 데이터 및 절차

예시 화합물은 HELA 세포에서 생존 세포 PFB 내 GCase의 활성화에 대해 평가되었다(본질적으로 Ysselstein et al., "LRRK2 kinase activity regulates lysosomal glucocerebrosidase in neurons derived from Parkinson’s disease patients" Nature Communications (2019) 10:5570에 설명된 바와 같다). 표 3의 결과는 본 개시내용의 화합물이 GCase의 강력한 활성화제임을 보여준다. EC₅₀ 범위: A: <10 μM; B: >10-50 μM; C: >50-100 μM; D:>100 μM.

표 3. 예시 화합물에 대한 시험관 내 효소 EC₅₀ 값

동등물 및 범위

청구항에서, 관사, 예컨대 "일(a)", "하나의(an)" 및 "상기(the)"는, 반대로 표시되지 않거나 달리 문맥으로부터 명확하지 않는 한, 하나 또는 하나를 초과하는 것을 의미할 수 있다. 그룹의 구성원의 하나 이상 사이에 "또는"을 포함하는 청구항 또는 설명은, 그룹 구성원의 하나, 하나 초과 또는 모두가, 반대로 표시되지 않거나 달리 문맥으로부터 명확하지 않는 한, 소정의 생성물 또는 공정에 존재하거나, 이들에 사용되거나, 달리 이들과 관련되는 경우, 충족되는 것으로 생각된다. 본 발명은 정확하게 그룹의 하나의 구성원이 소정의 생성물 또는 공정에 존재하거나, 이들에 사용되거나, 달리 이들과 관련되는 실시형태를 포함한다. 본 발명은 그룹 구성원의 하나 초과 또는 모두가 소정의 생성물 또는 공정에 존재하거나, 이들에 사용되거나, 달리 이들과 관련되는 실시형태를 포함한다.

또한, 본 발명은 나열된 청구범위 중 하나 이상으로부터의 하나 이상의 제한, 요소, 조항 및 설명 용어가 다른 청구범위에 도입되는 모든 변형, 조합 및 순열을 포함한다. 예를 들어, 다른 청구항에 종속된 모든 청구항은 동일한 기본 청구항에 종속된 다른 청구항에서 발견되는 하나 이상의 제한을 포함하도록 수정될 수 있다. 요소가 목록으로 표시되는 경우( 예:Markush 그룹 형식) 해당 요소의 각 하위 그룹도 개시되며 임의의 요소가 해당 그룹에서 제거될 수 있다. 일반적으로 본 발명 또는 본 발명의 양태가 특정 요소 및/또는 특징을 포함하는 것으로 언급되는 경우, 본 발명의 특정 실시형태 또는 본 발명의 양태는 이러한 요소로 구성되거나 본질적으로 구성되는 것으로 이해되어야 한다. 단순화를 위해, 이러한 실시형태는 본 명세서에 구체적으로 제시되지 않았다. 용어 "포함하는" 및 "함유하는"은 개방형인 것으로 의도되었으며, 추가적인 요소 또는 단계의 포함을 허용한다는 점에 유의한다. 범위가 주어지는 경우, 끝점이 포함된다. 더욱이, 달리 표시되지 않는 한 또는 달리 문맥 및 당업자의 이해로부터 명확하지 않는 한, 범위로서 표현된 값은, 문맥이 달리 명확히 기술하지 않는 한, 범위의 하한의 단위의 1/10으로, 본 발명의 상이한 실시형태에서의 언급된 범위 내의 임의의 특정한 값 또는 하위범위를 취할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.

본원은 다양한 발행된 특허, 공개된 특허 출원, 저널 기사 및 기타 간행물을 참조하며, 이들 모두는 본 명세서에 참조로 포함된다. 인용된 문헌과 본 명세서 간에 임의의 상충되는 내용이 있는 경우, 본 명세서가 우선한다. 또한, 종래 기술에 속하는 본 발명의 임의의 특정 실시형태는 임의의 하나 이상의 청구항으로부터 명시적으로 배제될 수 있다. 이러한 실시형태는 해당 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 것으로 간주되므로, 이들은 배제가 본 명세서에 명확히 기재되지 않더라도 배제될 수 있다. 본 발명의 조성물의 임의의 특정한 실시형태는, 선행기술의 존재와 관련되는지 여부와 상관없이, 임의의 이유로 임의의 하나 이상의 청구항들로부터 제외될 수 있다.

해당 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 통상의 실험을 통해 본 명세서에 기술된 특정 실시형태에 대한 많은 등가물들을 인식하거나 또는 알아낼 수 있을 것이다. 본 명세서에 기술된 본 실시형태의 범위는 상기 설명에 의해 제한되는 것으로 의도되지 않고, 오히려 첨부된 청구항에 기재된 바와 같다. 해당 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 다음 청구범위에 정의된 바와 같이 본 발명의 사상 또는 범위를 벗어나지 않고 본 명세서에 대한 다양한 변경 및 수정이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.

완전성을 이유로, 본 개시내용의 다양한 양태를 다음 번호가 매겨진 항목에서 설명한다:

항목 1. 화학식 (I):

(I)

의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서:

L은 결합 또는 -C(=O)-이고;

A는 , , 또는 이고;

각각의 R⁴는 독립적으로 할로겐, 치환되거나 비치환된 알킬이거나 동일한 탄소상의 R⁴의 두 경우가 해당 탄소와 함께 카르보닐을 형성하며; 및

m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.

항목 2. 항목 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서: R¹은 치환되거나 비치환된 피리디닐, 또는 치환되거나 비치환된 페닐이다.

항목 3. 항목 1 또는 2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서: R¹은 치환된 피리디닐, 또는 치환되거나 비치환된 페닐이다.

항목 4. 항목 1-3 중 어느 한 항목의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서: R¹은 할로겐 또는 할로알킬로 치환된 피리디닐, 할로겔 또는 할로알킬로 치환된 페닐, 또는 비치환된 페닐이다.

항목 5. 항목 1-4 중 어느 한 항목의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서: R¹은 할로겐 또는 할로알킬로 치환된 피리디닐이다.

항목 6. 항목 1-5 중 어느 한 항목의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서: R¹은 할로알킬로 치환된 피리디닐이다.

항목 7. 항목 1-4 중 어느 한 항목의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서: R¹은 비치환된 페닐이다.

항목 8. 항목 1-4 중 어느 한 항목의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서: R¹은 할로겐 또는 할로알킬로 치환된 페닐이다.

항목 9. 항목 1-4 중 어느 한 항목의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서: R¹은 할로겐으로 치환된 페닐이다.

항목 10. 항목 1-4 중 어느 한 항목의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서: R¹은 할로알킬로 치환된 페닐이다.

항목 11. 항목 1-4 중 어느 한 항목의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서:

R¹은 메틸, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 이다.

항목 12. 항목 1-4 중 어느 한 항목의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서:

R¹은 , , , , , , , , 또는 이다.

항목 13. 항목 1-4 중 어느 한 항목의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서:

R¹은 , , , 또는 이다.

항목 14. 항목 1-4 중 어느 한 항목의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서:

R¹은 , , , , 또는 이다.

항목 15. 항목 1-14 중 어느 한 항목의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서:

A는 또는 이다.

항목 16. 항목 1-14 중 어느 한 항목의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서:

A는 또는 이다.

항목 17. 항목 1-14 중 어느 한 항목의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서:

A는 또는 이다.

항목 18. 항목 1-14 중 어느 한 항목의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서:

A는 이다.

항목 19. 항목 1-14 중 어느 한 항목의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서:

A는 이다.

항목 20. 항목 1-14 중 어느 한 항목의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서:

A는 이다.

항목 21. 항목 1-20 중 어느 한 항목의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서: R²및 R³은 각각 독립적으로 수소 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이거나; 또는 R²및 R³은 이들이 부착된 원자와 함께 치환 되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴을 형성한다.

항목 22. 항목 1-21 중 어느 한 항목의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서: R²는 헤테로아릴이다.

항목 23. 항목 1-22 중 어느 한 항목의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서: R²는 티아디아졸릴이다.

항목 24. 항목 1-23 중 어느 한 항목의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서: R³은 수소이다.

항목 25. 항목 1-21 중 어느 한 항목의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서: R²및 R³은 이들이 부착된 원자와 함께 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴을 형성한다.

항목 26. 항목 1-21 중 어느 한 항목의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서: R²및 R³은 이들이 부착된 원자와 함께 치환되거나 비치환된 아릴을 형성한다.

항목 27. 항목 1-21 중 어느 한 항목의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서: R²및 R³은 이들이 부착된 원자와 함께 치환되거나 비치환된 페닐을 형성한다.

항목 28. 항목 1-21 중 어느 한 항목의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서: R²및 R³은 이들이 부착된 원자와 함께 치환되거나 비치환된 헤테로아릴을 형성한다.

항목 29. 항목 1-21 중 어느 한 항목의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서: R²및 R³은 이들이 부착된 원자와 함께 치환되거나 비치환된 이미다졸릴, 치환되거나 비치환된 피롤릴 또는 치환되거나 비치환된 피라졸릴을 형성한다.

항목 30. 항목 1-21 중 어느 한 항목의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서: R²및 R³은 이들이 부착된 원자와 함께 치환되거나 비치환된 피라졸릴을 형성한다.

항목 31. 항목 1-30 중 어느 한 항목의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서:

A는 , , , , , , 또는 이다.

항목 32. 항목 1-31 중 어느 한 항목의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 여기서: R⁴는 할로겐이거나 동일한 탄소 상의 R⁴의 2개의 경우는 해당 탄소와 함께 카르보닐을 형성한다.

항목 33. 항목 1-32 중 어느 한 항목의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 여기서: R⁴는 플루오로이거나 동일한 탄소 상의 R⁴의 2개의 경우는 해당 탄소와 함께 카르보닐을 형성한다.

항목 34. 항목 1-33 중 어느 한 항목의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서: R⁴는 플루오로이다.

항목 35. 항목 1-34 중 어느 한 항목의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서: m은 0이다.

항목 36. 항목 1-35 중 어느 한 항목의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서: m은 2이다.

항목 37. 항목 1-35 중 어느 한 항목의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서: m은 1이다.

항목 38. 항목 1-37 중 어느 한 항목의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서: L은 결합이다.

항목 39. 항목 1-37 중 어느 한 항목의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서: L은 -C(=O)-이다.

항목 40. 항목 1의 화합물, 여기서 화합물은 화학식 (I-a):

(I-a)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.

항목 41. 항목 1의 화합물, 여기서 화합물은 화학식 (I-b)

(I-b)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.

항목 42. 항목 1의 화합물, 여기서 화합물은 화학식 (I-c):

(I-c)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.

항목 43. 항목 1의 화합물, 여기서 화합물은 화학식 (I-d): (I-d)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서: X는 N 또는 CH이고; R^a는 치환되거나 비치환된 알킬이다.

항목 44. 항목 1의 화합물, 여기서 화합물은 화학식 (I-e): (I-e)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서: R^a는 치환되거나 비치환된 알킬이다.

항목 45. 항목 1의 화합물, 여기서 화합물은 화학식 (I-f): (I-f)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이며, 여기서: R^a는 치환되거나 비치환된 알킬이다.

항목 46. 항목 43-45 중 어느 한 항목의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서: R^a는 비치환된 알킬 또는 할로알킬이다.

항목 47. 항목 1의 화합물, 여기서 화합물은 화학식 (I-g): (I-g)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.

항목 48. 항목 1의 화합물, 여기서 화합물은 화학식 (I-h): (I-h)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.

항목 49. 항목 1의 화합물, 여기서 화합물은 화학식 (I-i): (I-i)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.

항목 50. 항목 1의 화합물, 여기서 화합물은 화학식 (I-j): (I-j)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.

항목 51. 항목 1의 화합물, 여기서 화합물은:

또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.

항목 52. 항목 1-51 중 어느 한 항목의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.

항목 53. 항목 1-51 중 어느 한 항목의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 항목 52의 약제학적 조성물, 및 이를 필요로 하는 대상체에게 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하기 위한 지침을 포함하는 키트.

항목 54. 치료를 필요로 하는 대상체의 질환 또는 장애의 치료 방법으로서, 항목 1-51 중 어느 한 항목의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 항목 52의 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.

항목 55. 항목 54에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 글루코세레브로시다아제 활성과 연관된 것인 방법.

항목 56. 항목 54 또는 55에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 신경 질환 또는 장애인 방법.

항목 57. 항목 56에 있어서, 상기 신경 질환 또는 장애는 파킨슨병 또는 고셔병인 방법.

항목 58. 글루코세레브로시다아제를 활성화하는 방법으로서, 항목 1-51 중 어느 한 항목의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 항목 52의 약제학적 조성물의 유효량을 글루코세레브로시다아제와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.

항목 59. 항목 58에 있어서, 상기 접촉은 시험관 내에서 이루어지는 방법.

항목 60. 항목 58에 있어서, 상기 접촉은 생체 내에서 이루어지는 방법.

본 개시내용의 추가적인 다양한 양태를 다음 번호가 매겨진 실시형태에서 설명한다:

실시형태 1. 화학식 (I):

(I)

의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서:

A¹은 또는 이고;

L은 결합 또는 -C(=O)-이고;

A는 , , 또는 이고;

각각의 R⁴는 독립적으로 할로겐, 치환되거나 비치환된 알킬이거나, 동일한 탄소 상의 R⁴의 두 경우가 해당 탄소와 함께 카르보닐을 형성하며;

m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.

실시형태 2. 실시형태 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서: R¹은 치환되거나 비치환된 피리디닐, 또는 치환되거나 비치환된 페닐이다.

실시형태 3. 실시형태 1 또는 2의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서: R¹은 치환되거나 비치환된 피리디닐, 또는 치환되거나 비치환된 페닐이다.

실시형태 4. 실시형태 1-3 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서: R¹은 할로겐 또는 할로알킬로 치환된 피리디닐, 비치환된 페닐, 또는 할로겐, 할로알콕시, 또는할로알킬로치환된페닐이다.

실시형태 5. 실시형태 1-4 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서: R¹은 할로겐 또는 할로알킬로 치환된 피리디닐이다.

실시형태 6. 실시형태 1-5 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서: R¹은 할로알킬로 치환된 피리디닐이다.

실시형태 7. 실시형태 1-4 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서: R¹은 비치환된 페닐이다.

실시형태 8. 실시형태 1-4 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서: R¹은 할로겐 또는 할로알콕시, 또는 할로알킬로 치환된 페닐이다.

실시형태 9. 실시형태 1-4 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서: R¹은 할로겐으로 치환된 페닐이다.

실시형태 10. 실시형태 1-4 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서: R¹은 할로알킬로 치환된 페닐이다.

실시형태 11. 실시형태 1-4 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서: R¹은 메틸, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 이다.

실시형태 12. 실시형태 1-4 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서: R¹은 , , , , , , , , 또는 이다.

실시형태 13. 실시형태 1-4 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서: R¹은 , , , 또는 이다.

실시형태 14. 실시형태 1-4 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서: R¹은 , , , , 또는 이다.

실시형태 15. 실시형태 1-14 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서: A는 또는 이다.

실시형태 16. 실시형태 1-14 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서: A는 또는 이다.

실시형태 17. 실시형태 1-14 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서: A는 또는 이다.

실시형태 18. 실시형태 1-14 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서: A는 이다.

실시형태 19. 실시형태 1-14 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서: A는 이다.

실시형태 20. 실시형태 1-14 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서: A는 이다.

실시형태 21. 실시형태 1-20 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서: R²및 R³은 각각 독립적으로 수소 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이거나; 또는 R²및 R³은 이들이 부착된 원자와 함께 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴을 형성한다.

실시형태 22. 실시형태 1-21 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서: R²는 헤테로아릴이다.

실시형태 23. 실시형태 1-22 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서: R²는 티아디아졸릴이다.

실시형태 24. 실시형태 1-23 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서: R³은 수소이다.

실시형태 25. 실시형태 1-21 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서: R²및 R³은 이들이 부착된 원자와 함께 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴을 형성한다.

실시형태 26. 실시형태 1-21 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서: R²및 R³은 이들이 부착된 원자와 함께 치환되거나 비치환된 아릴을 형성한다.

실시형태 27. 실시형태 1-21 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서: R²및 R³은 이들이 부착된 원자와 함께 치환되거나 비치환된 페닐을 형성한다.

실시형태 28. 실시형태 1-21 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서: R²및 R³은 이들이 부착된 원자와 함께 치환되거나 비치환된 헤테로아릴을 형성한다.

실시형태 29. 실시형태 1-21 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서: R²및 R³은 이들이 부착된 원자와 함께 치환되거나 비치환된 이미다졸릴, 치환되거나 비치환된 피롤릴 또는 치환되거나 비치환된 피라졸릴을 형성한다.

실시형태 30. 실시형태 1-21 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서: R²및 R³은 이들이 부착된 원자와 함께 치환되거나 비치환된 피라졸릴을 형성한다.

실시형태 31. 실시형태 1-30 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서: A는 , , , , , , , , , , , 또는 이다.

실시형태 32. 실시형태 1-31 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서: R⁴는 할로겐이거나 동일한 탄소 상의 R⁴의 2개의 경우는 해당 탄소와 함께 카르보닐을 형성한다.

실시형태33. 실시형태 1-32 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서: R⁴는 플루오로이거나 동일한 탄소 상의 R⁴의 2개의 경우는 해당 탄소와 함께 카르보닐을 형성한다.

실시형태 34. 실시형태 1-33 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서: R⁴는 플루오로이다.

실시형태 35. 실시형태 1-34 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서: m은 0이다.

실시형태 36. 실시형태 1-35 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서: m은 2이다.

실시형태 37. 실시형태 1-35 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서: m은 1이다.

실시형태 38. 실시형태 1-37 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서: L은 결합이다.

실시형태 39. 실시형태 1-37 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서: L은 -C(=O)-이다.

실시형태 40. 실시형태 1-39 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서: A¹은 이다.

실시형태 41. 실시형태 1-39 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서: A¹은 이다.

실시형태 42. 실시형태 1의 화합물, 여기서 화합물은 화학식 (I-a):

실시형태 43. 실시형태 1의 화합물, 여기서 화합물은 화학식 (I-b):

실시형태 44. 실시형태 1의 화합물, 여기서 화합물은 화학식 (I-c):

실시형태 45. 실시형태 1의 화합물, 여기서 화합물은 화학식 (I-d):

(I-d)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.

실시형태 46. 실시형태 1의 화합물, 여기서 화합물은 화학식 (I-e):

(I-e)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고, 상기 식 중: X는 N 또는 CH이고; R^a는 치환되거나 비치환된 알킬, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이다.

실시형태 47. 실시형태 1의 화합물, 여기서 화합물은 화학식 (I-f):

(I-f)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고, 상기 식 중: R^a는 치환되거나 비치환된 알킬, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이다.

실시형태 48. 실시형태 1의 화합물, 여기서 화합물은 화학식 (I-g):

(I-g)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고, 상기 식 중: R^a는 치환되거나 비치환된 알킬, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이다.

실시형태 49. 실시형태 1의 화합물, 여기서 화합물은 화학식 (I-h):

(I-h)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고, 상기 식 중: R^a는 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이다.

실시형태 50. 실시형태 1의 화합물, 여기서 화합물은 화학식 (I-i):

(I-i)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고, 상기 식 중: R^a는 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이다.

실시형태 51. 실시형태 46-50 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 여기서: R^a는 비치환된 헤테로사이클릴, 비치환된 알킬, 또는 할로알킬이다.

실시형태 52. 실시형태 1의 화합물, 여기서 화합물은 화학식 (I-j):

(I-j)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.

실시형태 53. 실시형태 1의 화합물, 여기서 화합물은 화학식 (I-k):

(I-k)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.

실시형태 54. 실시형태 1의 화합물, 여기서 화합물은 화학식 (I-l):

(I-l)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.

실시형태 55. 실시형태 1의 화합물, 여기서 화합물은 화학식 (I-m):

(I-m)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.

실시형태 56. 실시형태 1의 화합물, 여기서 화합물은 화학식 (I-n):

(I-n)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이고, 상기 식 중: R^a는 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴이다.

실시형태 57. 실시형태 1의 화합물, 여기서 화합물은 화학식 (I-o):(I-o)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.

실시형태 58. 실시형태 1의 화합물, 여기서 화합물은 화학식 (I-p):

(I-p)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.

실시형태 59. 실시형태 1의 화합물, 여기서 화합물은:

또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다.

실시형태 60. 실시형태 1-59 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.

실시형태 61. 실시형태 1-59 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 실시형태 60의 약제학적 조성물, 및 이를 필요로 하는 대상체에게 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하기 위한 지침을 포함하는 키트.

실시형태 62. 치료를 필요로 하는 대상체의 질환 또는 장애의 치료 방법으로서, 실시형태 1-59 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 실시형태 60의 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.

실시형태 63. 실시형태 62에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 글루코세레브로시다아제 활성과 연관된 것인 방법.

실시형태 64. 실시형태 62 또는 63에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 신경 질환 또는 장애인 방법.

실시형태 65. 실시형태 64에 있어서, 상기 신경 질환 또는 장애는 파킨슨병 또는 고셔병인 방법.

실시형태 66. 글루코세레브로시다아제를 활성화하는 방법으로서, 실시형태 1-59 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 실시형태 60의 약제학적 조성물의 유효량을 글루코세레브로시다아제와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.

실시형태 67. 실시형태 66에 있어서, 상기 접촉은 시험관 내에서 이루어지는 방법.

실시형태 68. 실시형태 66에 있어서, 상기 접촉은 생체 내에서 이루어지는 방법.

Claims

화학식 (I):

(I)
의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 상기 식 중:
R¹은 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환되거나 비치환된 아릴이고;
A¹은 또는 이고;
L은 결합 또는 -C(=O)-이고;
A는 , , 또는 이고;
R² 및 R³은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 치환되거나 비치환된 알킬, 치환되거나 비치환된 카르보사이클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이거나; 또는 R² 및 R³이 이들이 부착된 원자와 함께 치환되거나 비치환된 카르보사이클릴, 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴, 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴을 형성하고;
각각의 R⁴는 독립적으로 할로겐, 치환되거나 비치환된 알킬이거나, 동일한 탄소 상의 R⁴의 두 경우는 해당 탄소와 함께 카르보닐을 형성하며; 및
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 있어서, 상기 식 중:
R¹은 치환되거나 비치환된 피리디닐, 또는 치환되거나 비치환된 페닐인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 식 중:
R¹은 치환된 피리디닐, 또는 치환되거나 비치환된 페닐인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 중:
R¹은 할로겐 또는 할로알킬로 치환된 피리디닐, 비치환된 페닐, 또는 할로겐, 할로알콕시, 또는 할로알킬로 치환된 페닐인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 중:
R¹은 할로겐 또는 할로알킬로 치환된 피리디닐인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 중:
R¹은 할로알킬로 치환된 피리디닐인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 중:
R¹은 비치환된 페닐인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 중:
R¹은 할로겐, 할로알콕시 또는 할로알킬로 치환된 페닐인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 중:
R¹은 할로겐으로 치환된 페닐인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 중:
R¹은 할로알킬로 치환된 페닐인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 중:
R¹은 메틸, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 중:
R¹은 , , , ,, , , , 또는 인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 중:
R¹은 , , , 또는 인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 중:
R¹은 , , , , 또는 인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 중:
A는 또는 인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 중:
A는 또는 인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 중:
A는 또는 인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 중:
A는 인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 중:
A는 인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 중:
A는 인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 중:
R² 및 R³은 각각 독립적으로 수소 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이거나; 또는 R² 및 R³은 이들이 부착된 원자와 함께 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴을 형성하는 것인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제21항 어느 항에 있어서, 상기 식 중:
R²는 헤테로아릴인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 중:
R²는 티아디아졸릴인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 중:
R³은 수소인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 중:
R² 및 R³은 이들이 부착된 원자와 함께 치환되거나 비치환된 아릴, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로아릴을 형성하는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 중:
R² 및 R³은 이들이 부착된 원자와 함께 치환되거나 비치환된 아릴을 형성하는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 중:
R² 및 R³은 이들이 부착된 원자와 함께 치환되거나 비치환된 페닐을 형성하는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 중:
R² 및 R³은 이들이 부착된 원자와 함께 치환되거나 비치환된 헤테로아릴을 형성하는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 중:
R² 및 R³은 이들이 부착된 원자와 함께 치환되거나 비치환된 이미다졸릴, 치환되거나 비치환된 피롤릴, 또는 치환되거나 비치환된 피라졸릴을 형성하는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 중:
R² 및 R³은 이들이 부착된 원자와 함께 치환되거나 비치환된 피라졸릴을 형성하는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 중:
A는 , , , , , , ,, , , , 또는 인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 중:
R⁴는 할로겐이거나, 동일한 탄소 상의 R⁴의 두 경우가 해당 탄소와 함께 카르보닐을 형성하는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 중:
R⁴는 플루오로이거나, 동일한 탄소 상의 R⁴의 두 경우가 해당 탄소와 함께 카르보닐을 형성하는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 중:
R⁴는 플루오로인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 중:
m은 0인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 중:
m은 2인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 중:
m은 1인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 중:
L은 결합인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 중:
L은 -C(=O)-인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 중:
A¹은 인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 중:
A¹은 인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-a):
(I-a)
의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-b):
(I-b)
의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-c):
(I-c)
의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-d):
(I-d)
의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-e):
(I-e)
의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이고, 상기 식 중:
X는 N 또는 CH이며; 및
R^a는 치환되거나 비치환된 알킬, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴인, 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-f):
(I-f)
의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이고, 상기 식 중:
R^a는 치환되거나 비치환된 알킬, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴인, 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-g):
(I-g)
의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이고, 상기 식 중:
R^a는 치환되거나 비치환된 알킬, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴인, 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-h):
(I-h)
의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이고, 상기 식 중:
R^a는 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴인, 화합물.
청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-i):
(I-i)
의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이고, 상기 식 중:
R^a는 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴인, 화합물.
제46항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 식 중:
R^a는 비치환된 헤테로사이클릴, 비치환된 알킬, 또는 할로알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-j):
(I-j)
의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-k):
(I-k)
의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-l):
(I-l)
의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-m):
(I-m)
의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-n):
(I-n)
의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염이고, 상기 식 중:
R^a는 수소, 치환되거나 비치환된 알킬, 또는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클릴인, 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-o):
(I-o)
의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-p):
(I-p)
의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물은:

또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 화합물.
제1항 내지 제59항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
제1항 내지 제59항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제60항의 약제학적 조성물, 및 이를 필요로 하는 대상체에게 상기 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하기 위한 지침을 포함하는 키트.
치료를 필요로 하는 대상체의 질환 또는 장애의 치료 방법으로서, 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 제60항의 약제학적 조성물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제62항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 글루코세레브로시다아제 활성과 연관된 것인, 방법.
제62항 또는 제63항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 신경 질환 또는 장애인, 방법.
제64항에 있어서, 상기 신경 질환 또는 장애는 파킨슨병 또는 고셔병인, 방법.
글루코세레브로시다아제를 활성화하는 방법으로서, 제1항 내지 제59항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 제60항의 약제학적 조성물의 유효량을 글루코세레브로시다아제와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법.
제66항에 있어서, 상기 접촉은 시험관 내에서 이루어지는 것인, 방법.
제66항에 있어서, 상기 접촉은 생체 내에서 이루어지는 것인, 방법.