KR20240052752A - Rock2 억제제 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 R0CK2 억제제일 수 있는, 화학식 (I) 및 (II)의 화합물을 제공한다. 본 개시내용은 또한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 키트, 및 화합물 또는 약제학적 조성물을 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써 R0CK2와 연관된 질환 및 장애(예를 들어, 섬유성 질환, 자가면역 질환, 염증성-섬유성 병태, 염증성 병태, 부종, 안과 질환, 심혈관 질환, 중추신경계 장애, 암)를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
(I) (II)
(I) (II)
Description
관련 출원
본 출원은 35 U.S.C. § 119(e)에 따라 2021년 7월 26일에 출원된 미국 가출원 U.S.S.N. 제63/225,695호; 및 2022년 5월 26일에 출원된 U.S.S.N. 제63/346,144호에 대한 우선권을 주장하며, 이들의 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
Rho-키나아제(ROCK; Rho-Kinase)는 코일드-코일(coiled-coil) 형성 세린-트레오닌 단백질 키나아제 계열이며 ROCK1 및 ROCK2의 두 가지 이소형으로 존재한다. ROCK는 소형 GTP-결합 단백질(G 단백질)인, RhoA의 효과기 분자로서 식별되었다. 두 단백질 모두 조직 전반에 걸쳐 편재적으로 발현되며 다수의 세포 신호전달 경로에서 중요한 역할을 한다. 수용체 활성화 시 RhoA는 ROCK를 활성화하여 결과적으로 세포 이동, 세포 접착, 액틴 재구성, 세포질 분열, 및 평활근 수축을 포함하는 여러 세포 기능을 제어한다. 따라서, ROCK 억제제는 다양한 병리학적 병태에서 잠재적인 치료학적 적용가능성을 갖는다.
본 개시내용은 ROCK의 독특한 구조 및 기능이 다양한 질환의 치료에 유용한 ROCK2 억제제(예를 들어, 선택적 ROCK2 억제제)의 설계에 대한 기회를 제공한다는 인지로부터 유래한다. 예를 들어, ROCK는 섬유성 질환의 발병기전의 기초가 되는 것으로 생각되는 세포인, 근섬유모세포의 조절되지 않은 활성화에 관여하는 생체역학적(조직 경직) 및 생화학적(TGF-β 매개) 경로 모두의 중요한 중재자이다. ROCK의 비정상적 발현 및 활성화는 활성화된 근섬유모세포의 지속적인 존재 및 과도한 세포외 기질 생성을 초래하여 조직 섬유증으로 이어진다. 최근 연구에 따르면 ROCK2의 선택적 억제는 면역 세포에서 병원성 사이토카인 IL-17의 생성의 억제를 초래하는 것으로 나타났다. 결과적으로, ROCK2의 선택적 억제제는 특히, 섬유성 질환 치료에 효과적일 수 있다. 따라서, 개시된 화합물은 ROCK2와 연관된(예를 들어, 증가된 ROCK2 활성과 연관된) 질환 및 장애(예를 들어, 섬유성 장애, 자가면역 질환, 염증성 병태, 부종, 안과 질환, 심혈관 질환, 중추신경계 장애, 암)의 치료를 위한 신규한 조성물 및 방법을 제공한다.
일 측면에 있어서, 화학식 (I)의 화합물:
(I),
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 및 전구약물이 제공되며, 여기서 화학식 (I)에 포함된 모이어티 및 변수는 본원에 기재된 바와 같다.
또 다른 측면에 있어서, 화학식 (II)의 화합물:
(II),
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 및 전구약물이 제공되며, 여기서 화학식 (II)에 포함된 모이어티 및 변수는 본원에 기재된 바와 같다.
또 다른 측면에 있어서, 제공된 화합물 및 임의로 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
또 다른 측면에 있어서, 필요로 하는 대상체에서 ROCK2와 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공되며, 방법은 유효량의 제공된 화합물 또는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 측면에 있어서, 필요로 하는 대상체에서 ROCK2와 연관된 질환 또는 장애를 예방하는 방법이 제공되며, 방법은 유효량의 제공된 화합물 또는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
특정한 구현예에 있어서, ROCK2와 연관된 질환 또는 장애는 부종(예를 들어, 림프부종)이다.
또 다른 측면에 있어서, ROCK2의 활성을 억제하는 방법이 제공되며, 방법은 ROCK2를 유효량의 제공된 화합물 또는 약제학적 조성물과 접촉시키는 것을 포함한다.
또 다른 측면에 있어서, 본 개시내용은 제공된 화합물 및 추가적인 화합물에 대한 검정을 실행하는 것을 포함하는 화합물의 라이브러리를 스크리닝하는 방법을 제공하며, 여기서 추가적인 화합물은 제공된 화합물과 상이하다.
또 다른 측면에 있어서, 제공된 화합물 또는 약제학적 조성물을 포함하는 키트 및 제공된 화합물 또는 약제학적 조성물을 사용하기 위한 지침이 제공된다.
본 발명의 특정한 구현예의 세부사항은 하기에 기재된 바와 같이, 특정한 구현예의 상세한 설명에 제시되어 있다. 본 발명의 기타 특징, 목적, 및 이점은 정의, 실시예, 및 청구범위로부터 명백해질 것이다.
정의
특정 작용기 및 화학 용어의 정의는 하기에 보다 상세히 기재되어 있다. 화학 원소는 원소 주기율표, CAS 버전, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., 내부 커버에 따라 식별되며, 특정 작용기는 일반적으로 본원에 기재된 바와 같이 정의된다. 또한, 유기 화학의 일반적인 원리뿐만 아니라 특정 작용적 모이어티 및 반응성은 Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith 및 March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; 및 Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987에 기재되어 있다.
본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있고, 따라서 다양한 입체이성질체 형태, 예를 들어, 거울상이성질체 및/또는 부분입체이성질체로 존재할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물은 개별 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 기하 이성질체의 형태일 수 있거나, 라세미 혼합물 및 하나 이상의 입체이성질체가 풍부한 혼합물을 포함하는, 입체이성질체의 혼합물의 형태일 수 있다. 이성질체는 카이랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC; high pressure liquid chromatography) 및 카이랄 염의 형성 및 결정화를 포함하는, 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 혼합물로부터 단리될 수 있거나; 또는 바람직한 이성질체는 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, Jacques 등, Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen 등, Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); 및 Wilen, S.H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)을 참조한다. 본 발명은 추가적으로 다른 이성질체가 실질적으로 없는 개별 이성질체로서, 그리고 대안적으로, 다양한 이성질체의 혼합물로서의 화합물을 포괄한다.
화학식에서, 는 그것에 바로 부착된 모이어티의 입체화학이 지정되지 않은 단일 결합이고, 는 부재하거나 단일 결합이고, 또는 는 단일 또는 이중 결합이다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소 풍부 원자의 존재 하에서만 상이한 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 중수소 또는 삼중수소에 의한 수소의 대체, 19F의 18F로의 대체, 또는 12C의 13C 또는 14C로의 대체를 제외하고 본 구조를 갖는 화합물은 본 개시내용의 범위 내에 있다. 이러한 화합물은, 예를 들어, 생물학적 검정에서 분석 도구 또는 프로브로서 유용하다.
값의 범위가 열거될 때, 이는 범위 내의 각각의 값 및 하위-범위를 포괄하도록 의도된다. 예를 들어, "C1-6 알킬"은 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5, 및 C5-6 알킬을 포괄하도록 의도된다.
용어 "지방족"은 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 카르보사이클릭기를 지칭한다. 마찬가지로, 용어 "헤테로지방족"은 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 및 헤테로사이클릭기를 지칭한다.
용어 "알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 포화 탄화수소기의 라디칼("C1-10 알킬")을 지칭한다. 일부 구현예에 있어서, 알킬기는 1 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다("C1-9 알킬"). 일부 구현예에 있어서, 알킬기는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다("C1-8 알킬"). 일부 구현예에 있어서, 알킬기는 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다("C1-7 알킬"). 일부 구현예에 있어서, 알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다("C1-6 알킬"). 일부 구현예에 있어서, 알킬기는 1 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다("C1-5 알킬"). 일부 구현예에 있어서, 알킬기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다("C1-4 알킬"). 일부 구현예에 있어서, 알킬기는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다("C1-3 알킬"). 일부 구현예에 있어서, 알킬기는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는다("C1-2 알킬"). 일부 구현예에 있어서, 알킬기는 1개의 탄소 원자를 갖는다("C1 알킬"). 일부 구현예에 있어서, 알킬기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다("C2-6 알킬"). C1-6 알킬기의 예는 메틸(C1), 에틸(C2), 프로필(C3)(예를 들어, n-프로필, 이소프로필), 부틸(C4)(예를 들어, n-부틸, tert-부틸, sec-부틸, 이소-부틸), 펜틸(C5)(예를 들어, n-펜틸, 3-펜타닐, 아밀, 네오펜틸, 3-메틸-2-부타닐, 3차 아밀), 및 헥실(C6)(예를 들어, n-헥실)을 포함한다. 알킬기의 추가적인 예는 n-헵틸(C7), n-옥틸(C8) 등을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 알킬기의 각각의 경우는 독립적으로 비치환되거나("비치환된 알킬") 하나 이상의 치환기(예를 들어, F와 같은, 할로겐)로 치환된다("치환된 알킬"). 특정한 구현예에 있어서, 알킬기는 비치환된 C1-10 알킬(예컨대, 비치환된 C1-6 알킬, 예를 들어, -CH3(Me), 비치환된 에틸(Et), 비치환된 프로필(Pr, 예를 들어, 비치환된 n-프로필(n-Pr), 비치환된 이소프로필(i-Pr)), 비치환된 부틸(Bu, 예를 들어, 비치환된 n-부틸(n-Bu), 비치환된 tert-부틸(tert-Bu 또는 t-Bu), 비치환된 sec-부틸(sec-Bu), 비치환된 이소부틸(i-Bu))이다. 특정한 구현예에 있어서, 알킬기는 치환된 C1-10 알킬(예컨대, 치환된 C1-6 알킬, 예를 들어, -CF3, Bn)이다.
용어 "할로알킬"은 수소 원자 중 하나 이상이 할로겐, 예를 들어, 플루오로, 브로모, 클로로, 또는 요오도에 의해 독립적으로 대체된 치환된 알킬기이다. 일부 구현예에 있어서, 할로알킬 모이어티는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다("C1-8 할로알킬"). 일부 구현예에 있어서, 할로알킬 모이어티는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다("C1-6 할로알킬"). 일부 구현예에 있어서, 할로알킬 모이어티는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다("C1-4 할로알킬"). 일부 구현예에 있어서, 할로알킬 모이어티는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다("C1-3 할로알킬"). 일부 구현예에 있어서, 할로알킬 모이어티는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는다("C1-2 할로알킬"). 할로알킬기의 예는 -CHF2, -CH2F, -CF3, -CH2CF3, -CF2CF3, -CF2CF2CF3, -CCl3, -CFCl2, -CF2Cl 등을 포함한다.
용어 "알콕시"는 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부가된(appended), 본원에 정의된 바와 같은, 알킬기를 지칭한다. 일부 구현예에 있어서, 알콕시 모이어티는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다("C1-8 알콕시"). 일부 구현예에 있어서, 알콕시 모이어티는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다("C1-6 알콕시"). 일부 구현예에 있어서, 알콕시 모이어티는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다("C1-4 알콕시"). 일부 구현예에 있어서, 알콕시 모이어티는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다("C1-3 알콕시"). 일부 구현예에 있어서, 알콕시 모이어티는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는다("C1-2 알콕시"). 알콕시의 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시 및 tert-부톡시를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "알콕시알킬"은 치환된 알킬기이고, 여기서 하나 이상의 수소 원자는 본원에 정의된 바와 같은, 알콕시기에 의해 독립적으로 대체된다. 일부 구현예에 있어서, 알콕시알킬 모이어티는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다("C1-8 알콕시알킬"). 일부 구현예에 있어서, 알콕시알킬 모이어티는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다("C1-6 알콕시알킬"). 일부 구현예에 있어서, 알콕시알킬 모이어티는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다("C1-4 알콕시알킬"). 일부 구현예에 있어서, 알콕시알킬 모이어티는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다("C1-3 알콕시알킬"). 일부 구현예에 있어서, 알콕시알킬 모이어티는 1 내지 2개의 탄소 원자를 갖는다("C1-2 알콕시알킬").
용어 "헤테로알킬"은 모 사슬의 하나 이상의 말단 위치(들) 내에(즉, 인접한 탄소 원자 사이에 삽입됨) 및/또는 이에 위치하는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자(예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자)를 추가로 포함하는 알킬기를 지칭한다. 특정한 구현예에 있어서, 헤테로알킬기는 모 사슬 내에 1 내지 20개의 탄소 원자 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 포화 기("헤테로C1-20 알킬")를 지칭한다. 일부 구현예에 있어서, 헤테로알킬기는 모 사슬 내에 1 내지 18개의 탄소 원자 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 포화 기("헤테로C1-18 알킬")이다. 일부 구현예에 있어서, 헤테로알킬기는 모 사슬 내에 1 내지 16개의 탄소 원자 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 포화 기("헤테로C1-16 알킬")이다. 일부 구현예에 있어서, 헤테로알킬기는 모 사슬 내에 1 내지 14개의 탄소 원자 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 포화 기("헤테로C1-14 알킬")이다. 일부 구현예에 있어서, 헤테로알킬기는 모 사슬 내에 1 내지 12개의 탄소 원자 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 포화 기("헤테로C1-12 알킬")이다. 일부 구현예에 있어서, 헤테로알킬기는 모 사슬 내에 1 내지 10개의 탄소 원자 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 포화 기("헤테로C1-10 알킬")이다. 일부 구현예에 있어서, 헤테로알킬기는 모 사슬 내에 1 내지 8개의 탄소 원자 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 포화 기("헤테로C1-8 알킬")이다. 일부 구현예에 있어서, 헤테로알킬기는 모 사슬 내에 1 내지 6개의 탄소 원자 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 포화 기("헤테로C1-6 알킬")이다. 일부 구현예에 있어서, 헤테로알킬기는 모 사슬 내에 1 내지 4개의 탄소 원자 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화 기("헤테로C1-4 알킬")이다. 일부 구현예에 있어서, 헤테로알킬기는 모 사슬 내에 1 내지 3개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로원자를 갖는 포화 기("헤테로C1-3 알킬")이다. 일부 구현예에 있어서, 헤테로알킬기는 모 사슬 내에 1 내지 2개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로원자를 갖는 포화 기("헤테로C1-2 알킬")이다. 일부 구현예에 있어서, 헤테로알킬기는 1개의 탄소 원자 및 1개의 헤테로원자를 갖는 포화 기("헤테로C1 알킬")이다. 일부 구현예에 있어서, 본원에 정의된 헤테로알킬기는 모 사슬 내에 1개 이상의 헤테로원자 및 적어도 하나의 불포화 탄소, 예컨대, 카르보닐기를 갖는 부분 불포화 기이다. 예를 들어, 헤테로알킬기는 하나 이상의 탄소 원자가 불포화 카르보닐기가 되도록 그 모 사슬에 아미드 또는 에스테르 작용기를 포함할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로알킬기의 각각의 경우는 독립적으로 비치환되거나("비치환된 헤테로알킬") 하나 이상의 치환기로 치환된다("치환된 헤테로알킬"). 특정한 구현예에 있어서, 헤테로알킬기는 비치환된 헤테로C1-20 알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, 헤테로알킬기는 비치환된 헤테로C1-10 알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, 헤테로알킬기는 치환된 헤테로C1-20 알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, 헤테로알킬기는 비치환된 헤테로C1-10 알킬이다.
용어 "알케닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자 및 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합(예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4개의 이중 결합)을 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소기의 라디칼을 지칭한다. 일부 구현예에 있어서, 알케닐기는 2 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다("C2-9 알케닐"). 일부 구현예에 있어서, 알케닐기는 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다("C2-8 알케닐"). 일부 구현예에 있어서, 알케닐기는 2 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다("C2-7 알케닐"). 일부 구현예에 있어서, 알케닐기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다("C2-6 알케닐"). 일부 구현예에 있어서, 알케닐기는 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다("C2-5 알케닐"). 일부 구현예에 있어서, 알케닐기는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다("C2-4 알케닐"). 일부 구현예에 있어서, 알케닐기는 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다("C2-3 알케닐"). 일부 구현예에 있어서, 알케닐기는 2개의 탄소 원자를 갖는다("C2 알케닐"). 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합은 내부(예컨대, 2-부테닐 중) 또는 말단(예컨대, 1-부테닐 중)일 수 있다. C2-4 알케닐기의 예는 에테닐(C2), 1-프로페닐(C3), 2-프로페닐(C3), 1-부테닐(C4), 2-부테닐(C4), 부타디에닐(C4) 등을 포함한다. C2-6 알케닐기의 예는 전술한 C2-4 알케닐기뿐만 아니라 펜테닐(C5), 펜타디에닐(C5), 헥세닐(C6) 등을 포함한다. 알케닐의 추가적인 예는 헵테닐(C7), 옥테닐(C8), 옥타트리에닐(C8) 등을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 알케닐기의 각각의 경우는 독립적으로 비치환되거나("비치환된 알케닐") 하나 이상의 치환기로 치환된다("치환된 알케닐"). 특정한 구현예에 있어서, 알케닐기는 비치환된 C2-10 알케닐이다. 특정한 구현예에 있어서, 알케닐기는 치환된 C2-10 알케닐이다. 알케닐기에서, 입체화학이 지정되지 않은 C=C 이중 결합(예를 들어, -CH=CHCH3 또는 )은 (E)- 또는 (Z)-이중 결합일 수 있다.
용어 "헤테로알케닐"은 모 사슬의 하나 이상의 말단 위치(들) 내에(즉, 인접한 탄소 원자 사이에 삽입됨) 및/또는 이에 위치하는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자(예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자)를 추가로 포함하는 알케닐기를 지칭한다. 특정한 구현예에 있어서, 헤테로알케닐기는 모 사슬 내에 2 내지 10개의 탄소 원자, 적어도 하나의 이중 결합, 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 기("헤테로C2-10 알케닐")를 지칭한다. 일부 구현예에 있어서, 헤테로알케닐기는 모 사슬 내에 2 내지 9개의 탄소 원자, 적어도 하나의 이중 결합, 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다("헤테로C2-9 알케닐"). 일부 구현예에 있어서, 헤테로알케닐기는 모 사슬 내에 2 내지 8개의 탄소 원자, 적어도 하나의 이중 결합, 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다("헤테로C2-8 알케닐"). 일부 구현예에 있어서, 헤테로알케닐기는 모 사슬 내에 2 내지 7개의 탄소 원자, 적어도 하나의 이중 결합, 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다("헤테로C2-7 알케닐"). 일부 구현예에 있어서, 헤테로알케닐기는 모 사슬 내에 2 내지 6개의 탄소 원자, 적어도 하나의 이중 결합, 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다("헤테로C2-6 알케닐"). 일부 구현예에 있어서, 헤테로알케닐기는 모 사슬 내에 2 내지 5개의 탄소 원자, 적어도 하나의 이중 결합, 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다("헤테로C2-5 알케닐"). 일부 구현예에 있어서, 헤테로알케닐기는 모 사슬 내에 2 내지 4개의 탄소 원자, 적어도 하나의 이중 결합, 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다("헤테로C2-4 알케닐"). 일부 구현예에 있어서, 헤테로알케닐기는 모 사슬 내에 2 내지 3개의 탄소 원자, 적어도 하나의 이중 결합, 및 1개의 헤테로원자를 갖는다("헤테로C2-3 알케닐"). 일부 구현예에 있어서, 헤테로알케닐기는 모 사슬 내에 2 내지 6개의 탄소 원자, 적어도 하나의 이중 결합, 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다("헤테로C2-6 알케닐"). 달리 명시되지 않는 한, 헤테로알케닐기의 각각의 경우는 독립적으로 비치환되거나("비치환된 헤테로알케닐") 하나 이상의 치환기로 치환된다("치환된 헤테로알케닐"). 특정한 구현예에 있어서, 헤테로알케닐기는 비치환된 헤테로C2-10 알케닐이다. 특정한 구현예에 있어서, 헤테로알케닐기는 치환된 헤테로C2-10 알케닐이다.
용어 "알키닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자 및 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합(예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4개의 삼중 결합)을 갖는 직쇄 또는 분지형 탄화수소기의 라디칼("C2-10 알키닐")을 지칭한다. 일부 구현예에 있어서, 알키닐기는 2 내지 9개의 탄소 원자를 갖는다("C2-9 알키닐"). 일부 구현예에 있어서, 알키닐기는 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다("C2-8 알키닐"). 일부 구현예에 있어서, 알키닐기는 2 내지 7개의 탄소 원자를 갖는다("C2-7 알키닐"). 일부 구현예에 있어서, 알키닐기는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다("C2-6 알키닐"). 일부 구현예에 있어서, 알키닐기는 2 내지 5개의 탄소 원자를 갖는다("C2-5 알키닐"). 일부 구현예에 있어서, 알키닐기는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다("C2-4 알키닐"). 일부 구현예에 있어서, 알키닐기는 2 내지 3개의 탄소 원자를 갖는다("C2-3 알키닐"). 일부 구현예에 있어서, 알키닐기는 2개의 탄소 원자를 갖는다("C2 알키닐"). 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합은 내부(예컨대, 2-부티닐 중) 또는 말단(예컨대, 1-부티닐 중)일 수 있다. C2-4 알키닐기의 예는, 제한 없이, 에티닐(C2), 1-프로피닐(C3), 2-프로피닐(C3), 1-부티닐(C4), 2-부티닐(C4) 등을 포함한다. C2-6 알케닐기의 예는 전술한 C2-4 알키닐기뿐만 아니라 펜티닐(C5), 헥시닐(C6) 등을 포함한다. 알키닐의 추가적인 예는 헵티닐(C7), 옥티닐(C8) 등을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 알키닐기의 각각의 경우는 독립적으로 비치환되거나("비치환된 알키닐") 하나 이상의 치환기로 치환된다("치환된 알키닐"). 특정한 구현예에 있어서, 알키닐기는 비치환된 C2-10 알키닐이다. 특정한 구현예에 있어서, 알키닐기는 치환된 C2-10 알키닐이다.
용어 "헤테로알키닐"은 모 사슬의 하나 이상의 말단 위치(들) 내에(즉, 인접한 탄소 원자 사이에 삽입됨) 및/또는 이에 위치하는 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자(예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자)를 추가로 포함하는 알키닐기를 지칭한다. 특정한 구현예에 있어서, 헤테로알키닐기는 모 사슬 내에 2 내지 10개의 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합, 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는 기("헤테로C2-10 알키닐")를 지칭한다. 일부 구현예에 있어서, 헤테로알키닐기는 모 사슬 내에 2 내지 9개의 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합, 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다("헤테로C2-9 알키닐"). 일부 구현예에 있어서, 헤테로알키닐기는 모 사슬 내에 2 내지 8개의 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합, 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다("헤테로C2-8 알키닐"). 일부 구현예에 있어서, 헤테로알키닐기는 모 사슬 내에 2 내지 7개의 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합, 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다("헤테로C2-7 알키닐"). 일부 구현예에 있어서, 헤테로알키닐기는 모 사슬 내에 2 내지 6개의 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합, 및 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다("헤테로C2-6 알키닐"). 일부 구현예에 있어서, 헤테로알키닐기는 모 사슬 내에 2 내지 5개의 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합, 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다("헤테로C2-5 알키닐"). 일부 구현예에 있어서, 헤테로알키닐기는 모 사슬 내에 2 내지 4개의 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합, 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다("헤테로C2-4 알키닐"). 일부 구현예에 있어서, 헤테로알키닐기는 모 사슬 내에 2 내지 3개의 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합, 및 1개의 헤테로원자를 갖는다("헤테로C2-3 알키닐"). 일부 구현예에 있어서, 헤테로알키닐기는 모 사슬 내에 2 내지 6개의 탄소 원자, 적어도 하나의 삼중 결합, 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다("헤테로C2-6 알키닐"). 달리 명시되지 않는 한, 헤테로알키닐기의 각각의 경우는 독립적으로 비치환되거나("비치환된 헤테로알키닐") 하나 이상의 치환기로 치환된다("치환된 헤테로알키닐"). 특정한 구현예에 있어서, 헤테로알키닐기는 비치환된 헤테로C2-10 알키닐이다. 특정한 구현예에 있어서, 헤테로알키닐기는 치환된 헤테로C2-10 알키닐이다.
용어 "카르보사이클릴" 또는 "카르보사이클릭"은 비-방향족 고리 시스템에서 3 내지 14개의 고리 탄소 원자("C3-14 카르보사이클릴") 및 0개의 헤테로원자를 갖는 비-방향족 사이클릭 탄화수소기의 라디칼을 지칭한다. 일부 구현예에 있어서, 카르보사이클릴기는 3 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C3-10 카르보사이클릴"). 일부 구현예에 있어서, 카르보사이클릴기는 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C3-8 카르보사이클릴"). 일부 구현예에 있어서, 카르보사이클릴기는 3 내지 7개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C3-7 카르보사이클릴"). 일부 구현예에 있어서, 카르보사이클릴기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C3-6 카르보사이클릴"). 일부 구현예에 있어서, 카르보사이클릴기는 4 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C4-6 카르보사이클릴"). 일부 구현예에 있어서, 카르보사이클릴기는 5 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C5-6 카르보사이클릴"). 일부 구현예에 있어서, 카르보사이클릴기는 5 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C5-10 카르보사이클릴"). 예시적인 C3-6 카르보사이클릴기는, 제한 없이, 사이클로프로필(C3), 사이클로프로페닐(C3), 사이클로부틸(C4), 사이클로부테닐(C4), 사이클로펜틸(C5), 사이클로펜테닐(C5), 사이클로헥실(C6), 사이클로헥세닐(C6), 사이클로헥사디에닐(C6) 등을 포함한다. 예시적인 C3-8 카르보사이클릴기는, 제한 없이, 전술한 C3-6 카르보사이클릴기뿐만 아니라 사이클로헵틸(C7), 사이클로헵테닐(C7), 사이클로헵타디에닐(C7), 사이클로헵타트리에닐(C7), 사이클로옥틸(C8), 사이클로옥테닐(C8), 바이사이클로[2.2.1]헵타닐(C7), 바이사이클로[2.2.2]옥타닐(C8) 등을 포함한다. 예시적인 C3-10 카르보사이클릴기는, 제한 없이, 전술한 C3-8 카르보사이클릴기뿐만 아니라 사이클로노닐(C9), 사이클로노네닐(C9), 사이클로데실(C10), 사이클로데세닐(C10), 옥타하이드로-1H-인데닐(C9), 데카하이드로나프탈레닐(C10), 스피로[4.5]데카닐(C10) 등을 포함한다. 전술한 예가 예시하는 바와 같이, 특정한 구현예에 있어서, 카르보사이클릴기는 모노사이클릭("모노사이클릭 카르보사이클릴") 또는 폴리사이클릭(예를 들어, 융합, 가교 또는 스피로 고리 시스템, 예컨대, 바이사이클릭 시스템("바이사이클릭 카르보사이클릴") 또는 트리사이클릭 시스템("트리사이클릭 카르보사이클릴") 함유)이고 포화될 수 있거나 하나 이상의 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 함유할 수 있다. "카르보사이클릴"은 또한, 상기에 정의된 바와 같이, 카르보사이클릴 고리가 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴기와 융합되고 부착 지점이 카르보사이클릴 고리 상에 있는 고리 시스템도 포함하며, 이러한 경우, 탄소 수는 카르보사이클릭 고리 시스템의 탄소 수를 계속해서 지정한다. 달리 명시되지 않는 한, 카르보사이클릴기의 각각의 경우는 독립적으로 비치환되거나("비치환된 카르보사이클릴") 하나 이상의 치환기로 치환된다("치환된 카르보사이클릴"). 특정한 구현예에 있어서, 카르보사이클릴기는 비치환된 C3-14 카르보사이클릴이다. 특정한 구현예에 있어서, 카르보사이클릴기는 치환된 C3-14 카르보사이클릴이다.
일부 구현예에 있어서, "카르보사이클릴"은 3 내지 14개의 고리 탄소 원자를 갖는 모노사이클릭 포화 카르보사이클릴기("C3-14 사이클로알킬")이다. 일부 구현예에 있어서, 사이클로알킬기는 3 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C3-10 사이클로알킬"). 일부 구현예에 있어서, 사이클로알킬기는 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C3-8 사이클로알킬"). 일부 구현예에 있어서, 사이클로알킬기는 3 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C3-6 사이클로알킬"). 일부 구현예에 있어서, 사이클로알킬기는 4 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C4-6 사이클로알킬"). 일부 구현예에 있어서, 사이클로알킬기는 5 내지 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C5-6 사이클로알킬"). 일부 구현예에 있어서, 사이클로알킬기는 5 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C5-10 사이클로알킬"). C5-6 사이클로알킬기의 예는 사이클로펜틸(C5) 및 사이클로헥실(C5)을 포함한다. C3-6 사이클로알킬기의 예는 전술한 C5-6 사이클로알킬기뿐만 아니라 사이클로프로필(C3) 및 사이클로부틸(C4)을 포함한다. C3-8 사이클로알킬기의 예는 전술한 C3-6 사이클로알킬기뿐만 아니라 사이클로헵틸(C7) 및 사이클로옥틸(C8)을 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 사이클로알킬기의 각각의 경우는 독립적으로 비치환되거나("비치환된 사이클로알킬") 하나 이상의 치환기로 치환된다("치환된 사이클로알킬"). 특정한 구현예에 있어서, 사이클로알킬기는 비치환된 C3-14 사이클로알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, 사이클로알킬기는 치환된 C3-14 사이클로알킬이다.
용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭"은 고리 탄소 원자 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 갖는 3원 내지 14원 비-방향족 고리 시스템의 라디칼을 지칭하고, 여기서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된다("3-14원 헤테로사이클릴"). 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로사이클릴기에서, 부착 지점은 원자가가 허용하는 바와 같이, 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로사이클릴기는 모노사이클릭("모노사이클릭 헤테로사이클릴") 또는 폴리사이클릭(예를 들어, 융합, 가교 또는 스피로 고리 시스템, 예컨대, 바이사이클릭 시스템("바이사이클릭 헤테로사이클릴") 또는 트리사이클릭 시스템("트리사이클릭 헤테로사이클릴"))일 수 있으며, 포화되거나 하나 이상의 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 함유할 수 있다. 헤테로사이클릴 폴리사이클릭 고리 시스템은 고리 중 하나 또는 둘 모두에 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. "헤테로사이클릴"은 또한, 상기에 정의된 바와 같이, 헤테로사이클릴 고리가 하나 이상의 카르보사이클릴기와 융합되고 부착 지점이 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 고리 상에 있는 고리 시스템, 또는, 상기에 정의된 바와 같이, 헤테로사이클릴 고리가 하나 이상의 아릴 또는 헤테로아릴기와 융합되고, 부착 지점이 헤테로사이클릴 고리 상에 있는 고리 시스템을 포함하며, 이러한 경우, 고리 구성원 수는 헤테로사이클릴 고리 시스템의 고리 구성원 수를 계속해서 지정한다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로사이클릴의 각각의 경우는 독립적으로 비치환되거나("비치환된 헤테로사이클릴") 하나 이상의 치환기로 치환된다("치환된 헤테로사이클릴"). 특정한 구현예에 있어서, 헤테로사이클릴기는 비치환된 3-14원 헤테로사이클릴이다. 특정한 구현예에 있어서, 헤테로사이클릴기는 치환된 3-14원 헤테로사이클릴이다.
일부 구현예에 있어서, 헤테로사이클릴기는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-10원 비-방향족 고리 시스템이고, 여기서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된다("5-10원 헤테로사이클릴"). 일부 구현예에 있어서, 헤테로사이클릴기는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-8원 비-방향족 고리 시스템이고, 여기서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된다("5-8원 헤테로사이클릴"). 일부 구현예에 있어서, 헤테로사이클릴기는 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원 비-방향족 고리 시스템이고, 여기서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된다("5-6원 헤테로사이클릴"). 일부 구현예에 있어서, 5-6원 헤테로사이클릴은 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 구현예에 있어서, 5-6원 헤테로사이클릴은 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 구현예에 있어서, 5-6원 헤테로사이클릴은 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다.
1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 3원 헤테로사이클릴기는, 제한 없이, 아지르디닐, 옥시라닐, 및 티이라닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 4원 헤테로사이클릴기는, 제한 없이, 아제티디닐, 옥세타닐, 및 티에타닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5원 헤테로사이클릴기는, 제한 없이, 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 디하이드로티오페닐, 피롤리디닐, 디하이드로피롤릴, 및 피롤릴-2,5-디온을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5원 헤테로사이클릴기는, 제한 없이, 디옥솔라닐, 옥사티올라닐 및 디티올라닐을 포함한다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5원 헤테로사이클릴기는, 제한 없이, 트리아졸리닐, 옥사디아졸리닐, 및 티아디아졸리닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6원 헤테로사이클릴기는, 제한 없이, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피리디닐, 및 티아닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6원 헤테로사이클릴기는, 제한 없이, 피페라지닐, 모르폴리닐, 디티아닐, 및 디옥사닐을 포함한다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6원 헤테로사이클릴기는, 제한 없이, 트리아지닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 7원 헤테로사이클릴기는, 제한 없이, 아제파닐, 옥세파닐 및 티에파닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 8원 헤테로사이클릴기는, 제한 없이, 아조카닐, 옥세카닐 및 티오카닐을 포함한다. 예시적인 바이사이클릭 헤테로사이클릴기는, 제한 없이, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 디하이드로벤조푸라닐, 디하이드로벤조티에닐, 테트라하이드로벤조티에닐, 테트라하이드로벤조푸라닐, 테트라하이드로인돌릴, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 데카하이드로이소퀴놀리닐, 옥타하이드로크로메닐, 옥타하이드로이소크로메닐, 데카하이드로나프티리디닐, 데카하이드로-1,8-나프티리디닐, 옥타하이드로피롤로[3,2-b]피롤, 인돌리닐, 프탈이미딜, 나프탈이미딜, 크로마닐, 크로메닐, 1H-벤조[e][1,4]디아제피닐, 1,4,5,7-테트라하이드로피라노[3,4-b]피롤릴, 5,6-디하이드로-4H-푸로[3,2-b]피롤릴, 6,7-디하이드로-5H-푸로[3,2-b]피라닐, 5,7-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피라닐, 2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 2,3-디하이드로푸로[2,3-b]피리디닐, 4,5,6,7-테트라하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 4,5,6,7-테트라하이드로푸로[3,2-c]피리디닐, 4,5,6,7-테트라하이드로티에노[3,2-b]피리디닐, 1,2,3,4-테트라하이드로-1,6-나프티리디닐 등을 포함한다.
용어 "아릴"은 방향족 고리 시스템에 제공된 6-14개의 고리 탄소 원자 및 0개의 헤테로원자를 갖는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예를 들어, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭) 4n+2 방향족 고리 시스템(예를 들어, 사이클릭 배열에서 공유되는 6, 10, 또는 14개의 π 전자를 가짐)의 라디칼("C6-14 아릴”)을 지칭한다. 일부 구현예에 있어서, 아릴기는 6개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C6 아릴"; 예를 들어, 페닐). 일부 구현예에 있어서, 아릴기는 10개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C10 아릴"; 예를 들어, 1-나프틸 및 2-나프틸과 같은 나프틸). 일부 구현예에 있어서, 아릴기는 14개의 고리 탄소 원자를 갖는다("C14 아릴"; 예를 들어, 안트라실). "아릴"은 또한, 상기에 정의된 바와 같이, 아릴 고리가 하나 이상의 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴기와 융합되고 라디칼 또는 부착 지점이 아릴 고리 상에 있는 고리 시스템을 포함하며, 이러한 경우, 탄소 원자 수는 아릴 고리 시스템의 탄소 원자 수를 계속해서 지정한다. 달리 명시되지 않는 한, 아릴기의 각각의 경우는 독립적으로 비치환되거나("비치환된 아릴") 하나 이상의 치환기로 치환된다("치환된 아릴"). 특정한 구현예에 있어서, 아릴기는 비치환된 C6-14 아릴이다. 특정한 구현예에 있어서, 아릴기는 치환된 C6-14 아릴이다.
"아르알킬"은 "알킬"의 서브세트이고 아릴기에 의해 치환된 알킬기를 지칭하며, 여기서 부착 지점은 알킬 모이어티 상에 있다.
용어 "헤테로아릴"은 방향족 고리 시스템에 제공된 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-14원 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예를 들어, 바이사이클릭, 트리사이클릭) 4n+2 방향족 고리 시스템(예를 들어, 사이클릭 배열에서 공유되는 6, 10, 또는 14개의 π 전자를 가짐)의 라디칼을 지칭하고, 여기서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된다("5-14원 헤테로아릴"). 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로아릴기에서, 부착 지점은 원자가가 허용하는 바와 같이, 탄소 또는 질소 원자일 수 있다. 헤테로아릴 폴리사이클릭 고리 시스템은 고리 중 하나 또는 둘 모두에 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다. "헤테로아릴"은 상기에 정의된 바와 같이, 헤테로아릴 고리가 하나 이상의 카르보사이클릴 또는 헤테로사이클릴기와 융합되고 부착 지점이 헤테로아릴 고리 상에 있는 고리 시스템을 포함하며, 이러한 경우, 고리 구성원 수는 헤테로아릴 고리 시스템의 고리 구성원 수를 계속해서 지정한다. "헤테로아릴"은 또한 상기에 정의된 바와 같이, 헤테로아릴 고리가 하나 이상의 아릴기와 융합되고 부착 지점이 아릴 또는 헤테로아릴 고리 상에 있는 고리 시스템을 포함하며, 이러한 경우, 고리 구성원 수는 융합된 폴리사이클릭(아릴/헤테로아릴) 고리 시스템의 고리 구성원 수를 지정한다. 하나의 고리가 헤테로원자를 함유하지 않는 폴리사이클릭 헤테로아릴기(예를 들어, 인돌릴, 퀴놀리닐, 카르바졸릴 등)는 부착 지점이 임의의 고리, 즉, 헤테로원자를 보유하는 고리(예를 들어, 2-인돌릴) 또는 헤테로원자를 함유하지 않는 고리(예를 들어, 5-인돌릴) 상에 있을 수 있다.
일부 구현예에 있어서, 헤테로아릴기는 방향족 고리 시스템에 제공된 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-10원 방향족 고리 시스템이고, 여기서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된다("5-10원 헤테로아릴"). 일부 구현예에 있어서, 헤테로아릴기는 방향족 고리 시스템에 제공된 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-8원 방향족 고리 시스템이고, 여기서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된다("5-8원 헤테로아릴"). 일부 구현예에 있어서, 헤테로아릴기는 방향족 고리 시스템에 제공된 고리 탄소 원자 및 1-4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5-6원 방향족 고리 시스템이고, 여기서 각각의 헤테로원자는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된다("5-6원 헤테로아릴"). 일부 구현예에 있어서, 5-6원 헤테로아릴은 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 1-3개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 구현예에 있어서, 5-6원 헤테로아릴은 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 1-2개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 일부 구현예에 있어서, 5-6원 헤테로아릴은 질소, 산소, 및 황으로부터 선택되는 1개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로아릴기의 각각의 경우는 독립적으로 비치환되거나("비치환된 헤테로아릴") 하나 이상의 치환기로 치환된다("치환된 헤테로아릴"). 특정한 구현예에 있어서, 헤테로아릴기는 비치환된 5-14원 헤테로아릴이다. 특정한 구현예에 있어서, 헤테로아릴기는 치환된 5-14원 헤테로아릴이다.
1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5원 헤테로아릴기는, 제한 없이, 피롤릴, 푸라닐, 및 티오페닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5원 헤테로아릴기는, 제한 없이, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 및 이소티아졸릴을 포함한다. 3개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5원 헤테로아릴기는, 제한 없이, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 및 티아디아졸릴을 포함한다. 4개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 5원 헤테로아릴기는, 제한 없이, 테트라졸릴을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6원 헤테로아릴기는, 제한 없이, 피리디닐을 포함한다. 2개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6원 헤테로아릴기는, 제한 없이, 피리다지닐, 피리미디닐, 및 피라지닐을 포함한다. 3개 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 6원 헤테로아릴기는, 제한 없이, 각각, 트리아지닐 및 테트라지닐을 포함한다. 1개의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 7원 헤테로아릴기는, 제한 없이, 아제피닐, 옥세피닐, 및 티에피닐을 포함한다. 예시적인 5,6-바이사이클릭 헤테로아릴기는, 제한 없이, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티오페닐, 이소벤조티오페닐, 벤조푸라닐, 벤조이소푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈티아디아졸릴, 인돌리지닐, 및 퓨리닐을 포함한다. 예시적인 6,6-바이사이클릭 헤테로아릴기는, 제한 없이, 나프티리디닐, 프테리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 및 퀴나졸리닐을 포함한다. 예시적인 트리사이클릭 헤테로아릴기는, 제한 없이, 페난트리디닐, 디벤조푸라닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페노티아지닐, 페녹사진지닐, 및 페나지닐을 포함한다.
"헤테로아르알킬"은 "알킬"의 서브세트이고 헤테로아릴기에 의해 치환된 알킬기를 지칭하며, 여기서 부착 지점은 알킬 모이어티 상에 있다.
용어 "불포화 결합"은 이중 또는 삼중 결합을 지칭한다.
용어 "불포화" 또는 "부분 불포화"는 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 모이어티를 지칭한다.
용어 "포화"는 이중 또는 삼중 결합을 함유하지 않는 모이어티, 즉, 단일 결합만을 함유하는 모이어티를 지칭한다.
기에 접미사 "-엔"을 붙이는 것은 기가 2가 모이어티임을 나타내며, 예를 들어, 알킬렌은 알킬의 2가 모이어티이고, 알케닐렌은 알케닐의 2가 모이어티이고, 알키닐렌은 알키닐의 2가 모이어티이고, 헤테로알킬렌은 헤테로알킬의 2가 모이어티이고, 헤테로알케닐렌은 헤테로알케닐의 2가 모이어티이고, 헤테로알키닐렌은 헤테로알키닐의 2가 모이어티이고, 카르보사이클릴렌은 카르보사이클릴의 2가 모이어티이고, 헤테로사이클릴렌은 헤테로사이클릴의 2가 모이어티이고, 아릴렌은 아릴의 2가 모이어티이고, 헤테로아릴렌은 헤테로아릴의 2가 모이어티이다.
달리 명시적으로 제공되지 않는 한 기는 임의로 치환된다. 용어 "임의로 치환된"은 치환 또는 비치환되는 것을 지칭한다. 특정한 구현예에 있어서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴기는 임의로 치환된다. "임의로 치환된"은 치환 또는 비치환될 수 있는 기(예를 들어, "치환" 또는 "비치환된" 알킬, "치환" 또는 "비치환된" 알케닐, "치환" 또는 "비치환된" 알키닐, "치환" 또는 "비치환된" 헤테로알킬, "치환" 또는 "비치환된" 헤테로알케닐, "치환" 또는 "비치환된" 헤테로알키닐, "치환" 또는 "비치환된" 카르보사이클릴, "치환" 또는 "비치환된" 헤테로사이클릴, "치환" 또는 "비치환된" 아릴 또는 "치환" 또는 "비치환된" 헤테로아릴기)를 지칭한다. 일반적으로, 용어 "치환된"은 기 상에 존재하는 적어도 하나의 수소가 허용되는 치환기, 예를 들어, 치환 시 안정한 화합물, 예를 들어, 재배열, 고리화, 제거, 또는 기타 반응과 같은 변형을 자발적으로 거치지 않는 화합물을 생성하는 치환기로 대체되는 것을 의미한다. 달리 나타내지 않는 한, "치환된" 기는 기의 하나 이상의 치환가능한 위치에 치환기를 가지며, 임의의 주어진 구조에서 하나 초과의 위치가 치환되는 경우, 치환기는 각각의 위치에서 동일하거나 상이하다. 용어 "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용되는 치환기로의 치환을 포함하는 것으로 고려되고, 안정한 화합물의 형성을 야기하는 본원에 기재된 임의의 치환기를 포함한다. 본 발명은 안정한 화합물에 도달하기 위해 임의의 모든 이러한 조합을 고려한다. 본 발명의 목적을 위해, 질소와 같은 헤테로원자는 수소 치환기 및/또는 헤테로원자의 원자가를 만족시키고 안정한 모이어티의 형성을 야기하는 본원에 기재된 바와 같은 임의의 적합한 치환기를 가질 수 있다. 본 발명은 본원에 기재된 예시적인 치환기에 의해 임의의 방식으로든 제한되도록 의도되지 않는다.
예시적인 탄소 원자 치환기는 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORaa, -ON(Rbb)2, -N(Rbb)2, -N(Rbb)3 +X-, -N(ORcc)Rbb, -SH, -SRaa, -SSRcc, -C(=O)Raa, -CO2H, -CHO, -C(ORcc)3, -CO2Raa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -OC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, -Si(Raa)3, -OSi(Raa)3 -C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -OC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa, -SC(=O)Raa, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, -P(=O)(N(Rbb)2)2, -OP(=O)(N(Rbb)2)2, -NRbbP(=O)(Raa)2, -NRbbP(=O)(ORcc)2, -NRbbP(=O)(N(Rbb)2)2, -P(Rcc)2, -P(ORcc)2, -P(Rcc)3 +X-, -P(ORcc)3 +X-, -P(Rcc)4, -P(ORcc)4, -OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3 +X-, -OP(ORcc)2, -OP(ORcc)3 +X-, -OP(Rcc)4, -OP(ORcc)4, -B(Raa)2, -B(ORcc)2, -BRaa(ORcc), C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 헤테로C1-10 알킬, 헤테로C2-10 알케닐, 헤테로C2-10 알키닐, C3-10 카르보사이클릴, 3-14원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴을 포함하지만, 이에 제한되지 않으며, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rdd 기로 독립적으로 치환되고; 여기서 X-는 반대이온이거나;
또는 탄소 원자 상의 두 개의 같은자리 수소(geminal hydrogen)는 기 =O, =S, =NN(Rbb)2, =NNRbbC(=O)Raa, =NNRbbC(=O)ORaa, =NNRbbS(=O)2Raa, =NRbb, 또는 =NORcc로 대체된다.
Raa의 각각의 경우는, 독립적으로, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 헤테로C1-10 알킬, 헤테로C2-10 알케닐, 헤테로C2-10 알키닐, C3-10 카르보사이클릴, 3-14원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 Raa 기는 접합되어 3-14원 헤테로사이클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rdd 기로 치환되고;
Rbb의 각각의 경우는, 독립적으로, 수소, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, -P(=O)(N(Rcc)2)2, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 헤테로C1-10 알킬, 헤테로C2-10 알케닐, 헤테로C2-10 알키닐, C3-10 카르보사이클릴, 3-14원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 Rbb 기는 접합되어 3-14원 헤테로사이클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rdd 기로 치환되며; 여기서 X-는 반대이온이고;
Rcc의 각각의 경우는, 독립적으로, 수소, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 헤테로C1-10 알킬, 헤테로C2-10 알케닐, 헤테로C2-10 알키닐, C3-10 카르보사이클릴, 3-14원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 Rcc 기는 접합되어 3-14원 헤테로사이클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rdd 기로 치환되며;
Rdd의 각각의 경우는, 독립적으로, 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2, -N(Rff)2, -N(Rff)3 +X-, -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, -SSRee, -C(=O)Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC(=O)Ree, -OCO2Ree, -C(=O)N(Rff)2, -OC(=O)N(Rff)2, -NRffC(=O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, -C(=NRff)ORee, -OC(=NRff)Ree, -OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, -OC(=NRff)N(Rff)2, -NRffC(=NRff)N(Rff)2, -NRffSO2Ree, -SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(=O)Ree, -Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, -C(=S)N(Rff)2, -C(=O)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, -P(=O)(ORee)2, -P(=O)(Ree)2, -OP(=O)(Ree)2, -OP(=O)(ORee)2, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 헤테로C1-6 알킬, 헤테로C2-6 알케닐, 헤테로C2-6 알키닐, C3-10 카르보사이클릴, 3-10원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴, 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rgg 기로 치환되거나, 또는 두 개의 같은자리 Rdd 치환기는 접합되어 =O 또는 =S를 형성할 수 있고; 여기서 X-는 반대이온이며;
Ree의 각각의 경우는, 독립적으로, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 헤테로C1-6 알킬, 헤테로C2-6 알케닐, 헤테로C2-6 알키닐, C3-10 카르보사이클릴, C6-10 아릴, 3-10원 헤테로사이클릴, 및 3-10원 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rgg 기로 치환되며;
Rff의 각각의 경우는, 독립적으로, 수소, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 헤테로C1-6 알킬, 헤테로C2-6 알케닐, 헤테로C2-6 알키닐, C3-10 카르보사이클릴, 3-10원 헤테로사이클릴, C6-10 아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 2개의 Rff 기는 접합되어 3-10원 헤테로사이클릴 또는 5-10원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rgg 기로 치환되며; 그리고
Rgg의 각각의 경우는, 독립적으로, 할로겐, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -OC1-6 알킬, -ON(C1-6 알킬)2, -N(C1-6 알킬)2, -N(C1-6 알킬)3 +X-, -NH(C1-6 알킬)2 +X-, -NH2(C1-6 알킬)+X-, -NH3 +X-, -N(OC1-6 알킬)(C1-6 알킬), -N(OH)(C1-6 알킬), -NH(OH), -SH, -SC1-6 알킬, -SS(C1-6 알킬), -C(=O)(C1-6 알킬), -CO2H, -CO2(C1-6 알킬), -OC(=O)(C1-6 알킬), -OCO2(C1-6 알킬), -C(=O)NH2, -C(=O)N(C1-6 알킬)2, -OC(=O)NH(C1-6 알킬), -NHC(=O)(C1-6 알킬), -N(C1-6 알킬)C(=O)(C1-6 알킬), -NHCO2(C1-6 알킬), -NHC(=O)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=O)NH(C1-6 알킬), -NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(C1-6 알킬), -OC(=NH)(C1-6 알킬), -OC(=NH)OC1-6 알킬, -C(=NH)N(C1-6 알킬)2, -C(=NH)NH(C1-6 알킬), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(C1-6 알킬)2, -OC(=NH)NH(C1-6 알킬), -OC(=NH)NH2, -NHC(=NH)N(C1-6 알킬)2, -NHC(=NH)NH2, -NHSO2(C1-6 알킬), -SO2N(C1-6 알킬)2, -SO2NH(C1-6 알킬), -SO2NH2, -SO2(C1-6 알킬), -SO2O(C1-6 알킬), -OSO2(C1-6 알킬), -SO(C1-6 알킬), -Si(C1-6 알킬)3, -OSi(C1-6 알킬)3 -C(=S)N(C1-6 알킬)2, C(=S)NH(C1-6 알킬), C(=S)NH2, -C(=O)S(C1-6 알킬), -C(=S)SC1-6 알킬, -SC(=S)SC1-6 알킬, -P(=O)(OC1-6 알킬)2, -P(=O)(C1-6 알킬)2, -OP(=O)(C1-6 알킬)2, -OP(=O)(OC1-6 알킬)2, C1-6 알킬, C1-6 퍼할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 헤테로C1-6 알킬, 헤테로C2-6 알케닐, 헤테로C2-6 알키닐, C3-10 카르보사이클릴, C6-10 아릴, 3-10원 헤테로사이클릴, 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되거나; 또는 2개의 같은자리 Rgg 치환기는 접합되어 =O 또는 =S를 형성할 수 있고; 여기서 X-는 반대이온이다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 불소(플루오로, -F), 염소(클로로, -Cl), 브롬(브로모, -Br), 또는 요오드(요오도, -I)를 지칭한다.
용어 "하이드록실" 또는 "하이드록시"는 기 -OH를 지칭한다. 더 나아가, 용어 "치환된 하이드록실" 또는 "치환된 하이드록실"은 모 분자에 직접 부착된 산소 원자가 수소 이외의 기로 치환된 하이드록실기를 지칭하고, -ORaa, -ON(Rbb)2, -OC(=O)SRaa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -OC(=O)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -OS(=O)Raa, -OSO2Raa, -OSi(Raa)3, -OP(Rcc)2, -OP(Rcc)3 +X-, -OP(ORcc)2, -OP(ORcc)3 +X-, -OP(=O)(Raa)2, -OP(=O)(ORcc)2, 및 -OP(=O)(N(Rbb)2)2로부터 선택되는 기를 포함하며, 여기서 X-, Raa, Rbb, 및 Rcc는 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "아미노"는 기 -NH2를 지칭한다. 더 나아가, 용어 "치환된 아미노"는 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 또는 삼치환된 아미노를 지칭한다. 특정한 구현예에 있어서, "치환된 아미노"는 일치환된 아미노 또는 이치환된 아미노기이다.
용어 "일치환된 아미노"는 모 분자에 직접 부착된 질소 원자가 하나의 수소 및 수소 이외의 하나의 기로 치환된 아미노기를 지칭하고, -NH(Rbb), -NHC(=O)Raa, -NHCO2Raa, -NHC(=O)N(Rbb)2, -NHC(=NRbb)N(Rbb)2, -NHSO2Raa, -NHP(=O)(ORcc)2, 및 -NHP(=O)(N(Rbb)2)2로부터 선택되는 기를 포함하며, 여기서 Raa, Rbb 및 Rcc는 본원에 정의된 바와 같고, 여기서 기 -NH(Rbb)의 Rbb는 수소가 아니다.
용어 "이치환된 아미노"는 모 분자에 직접 부착된 질소 원자가 수소 이외의 2개의 기로 치환된 아미노기를 지칭하고, -N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbSO2Raa, -NRbbP(=O)(ORcc)2, 및 -NRbbP(=O)(N(Rbb)2)2로부터 선택되는 기를 포함하며, 여기서 Raa, Rbb, 및 Rcc는 본원에 정의된 바와 같되, 단, 모 분자에 직접 부착된 질소 원자는 수소로 치환되지 않는다.
용어 "삼치환된 아미노"는 모 분자에 직접 부착된 질소 원자가 3개의 기로 치환된 아미노기를 지칭하고, -N(Rbb)3 및 -N(Rbb)3 +X-로부터 선택되는 기를 포함하며, 여기서 Rbb 및 X-는 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "설포닐"은 -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, 및 -SO2ORaa로부터 선택되는 기를 지칭하고, 여기서 Raa 및 Rbb는 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "설피닐"은 기 -S(=O)Raa를 지칭하고, 여기서 Raa는 본원에 정의된 바와 같다.
용어 "아실"은 일반식: -C(=O)RX1, -C(=O)ORX1, -C(=O)-O-C(=O)RX1, -C(=O)SRX1, -C(=O)N(RX1)2, -C(=S)RX1, -C(=S)N(RX1)2, -C(=S)O(RX1), -C(=S)S(RX1), -C(=NRX1)RX1, -C(=NRX1)ORX1, -C(=NRX1)SRX1, 또는 -C(=NRX1)N(RX1)2를 갖는 기를 지칭하고, 여기서 RX1은 수소; 할로겐; 치환 또는 비치환된 하이드록실; 치환 또는 비치환된 티올; 치환 또는 비치환된 아미노; 치환 또는 비치환된 아실, 사이클릭 또는 비사이클릭 치환 또는 비치환된 분지형 또는 비분지형 지방족; 사이클릭 또는 비사이클릭 치환 또는 비치환된 분지형 또는 비분지형 헤테로지방족; 사이클릭 또는 비사이클릭 치환 또는 비치환된 분지형 또는 비분지형 알킬; 사이클릭 또는 비사이클릭 치환 또는 비치환된 분지형 또는 비분지형 알케닐; 치환 또는 비치환된 알키닐; 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 지방족옥시, 헤테로지방족옥시, 알킬옥시, 헤테로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 지방족티옥시, 헤테로지방족티옥시, 알킬티옥시, 헤테로알킬티옥시, 아릴티옥시, 헤테로아릴티옥시, 모노- 또는 디-지방족아미노, 모노- 또는 디-헤테로지방족아미노, 모노- 또는 디-알킬아미노, 모노- 또는 디-헤테로알킬아미노, 모노- 또는 디-아릴아미노, 또는 모노- 또는 디-헤테로아릴아미노이거나; 또는 두 개의 RX1 기는 함께 취해져 5원 내지 6원 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 예시적인 아실기는 알데히드(-CHO), 카르복실산(-CO2H), 케톤, 아실 할라이드, 에스테르, 아미드, 이민, 카르보네이트, 카르바메이트, 및 우레아를 포함한다. 아실 치환기는 안정한 모이어티(예를 들어, 지방족, 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로지방족, 헤테로사이클릭, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 옥소, 이미노, 티오옥소, 시아노, 이소시아노, 아미노, 아지도, 니트로, 하이드록실, 티올, 할로, 지방족아미노, 헤테로지방족아미노, 알킬아미노, 헤테로알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 알킬아릴, 아릴알킬, 지방족옥시, 헤테로지방족옥시, 알킬옥시, 헤테로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 지방족티옥시, 헤테로지방족티옥시, 알킬티옥시, 헤테로알킬티옥시, 아릴티옥시, 헤테로아릴티옥시, 아실옥시 등, 이들의 각각은 추가로 치환되거나 치환되지 않을 수 있음)의 형성을 야기하는, 본원에 기재된 임의의 치환기를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "옥소"는 기 =O를 지칭하고, 용어 "티오옥소"는 기 =S를 지칭한다.
질소 원자는 원자가가 허용하는 바와 같이 치환 또는 비치환될 수 있고, 1차, 2차, 3차, 및 4차 질소 원자를 포함한다. 예시적인 질소 원자 치환기는 수소, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, -P(=O)(ORcc)2, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(N(Rcc)2)2, C1-10 알킬, C1-10 퍼할로알킬, C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 헤테로C1-10알킬, 헤테로C2-10알케닐, 헤테로C2-10알키닐, C3-10 카르보사이클릴, 3-14원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴을 포함하지만, 이에 제한되지 않거나, 또는 N 원자에 부착된 2개의 Rcc 기는 접합되어 3-14원 헤테로사이클릴 또는 5-14원 헤테로아릴 고리를 형성하고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rdd 기로 치환되며, 여기서 Raa, Rbb, Rcc 및 Rdd는 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 질소 원자 상에 존재하는 치환기는 질소 보호기(또한 본원에서 "아미노 보호기"로도 지칭됨)이다. 질소 보호기는 -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, C1-10 알킬(예를 들어, 아르알킬, 헤테로아르알킬), C2-10 알케닐, C2-10 알키닐, 헤테로C1-10 알킬, 헤테로C2-10 알케닐, 헤테로C2-10 알키닐, C3-10 카르보사이클릴, 3-14원 헤테로사이클릴, C6-14 아릴, 및 5-14원 헤테로아릴기를 포함하지만, 이에 제한되지 않고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 알키닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 Rdd 기로 치환되며, 여기서 Raa, Rbb, Rcc 및 Rdd는 본원에 정의된 바와 같다. 질소 보호기는 기술분야에 공지되어 있고 본원에 참조로 포함된, Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene 및 P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999에 상세히 기재된 것들을 포함한다.
예를 들어, 아미드기(예를 들어, -C(=O)Raa)와 같은 질소 보호기는 포름아미드, 아세트아미드, 클로로아세트아미드, 트리클로로아세트아미드, 트리플루오로아세트아미드, 페닐아세트아미드, 3-페닐프로판아미드, 피콜린아미드, 3-피리딜카르복스아미드, N-벤조일페닐알라닐 유도체, 벤즈아미드, p-페닐벤즈아미드, o-니토페닐아세트아미드, o-니트로페녹시아세트아미드, 아세토아세트아미드, (N'-디티오벤질옥시아실아미노)아세트아미드, 3-(p-하이드록시페닐)프로판아미드, 3-(o-니트로페닐)프로판아미드, 2-메틸-2-(o-니트로페녹시)프로판아미드, 2-메틸-2-(o-페닐아조페녹시)프로판아미드, 4-클로로부탄아미드, 3-메틸-3-니트로부탄아미드, o-니트로신아미드, N-아세틸메티오닌 유도체, o-니트로벤즈아미드 및 o-(벤조일옥시메틸)벤즈아미드를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
카르바메이트기(예를 들어, -C(=O)ORaa)와 같은 질소 보호기는 메틸 카르바메이트, 에틸 카르바메이트, 9-플루오레닐메틸 카르바메이트(Fmoc), 9-(2-설포)플루오레닐메틸 카르바메이트, 9-(2,7-디브로모)플루오레닐메틸 카르바메이트, 2,7-디-t-부틸-[9-(10,10-디옥소-10,10,10,10-테트라하이드로티옥산틸)]메틸 카르바메이트(DBD-Tmoc), 4-메톡시페나실 카르바메이트(Phenoc), 2,2,2-트리클로로에틸 카르바메이트(Troc), 2-트리메틸실릴에틸 카르바메이트(Teoc), 2-페닐에틸 카르바메이트(hZ), 1-(1-아다만틸)-1-메틸에틸 카르바메이트(Adpoc), 1,1-디메틸-2-할로에틸 카르바메이트, 1,1-디메틸-2,2-디브로모에틸 카르바메이트(DB-t-BOC), 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸 카르바메이트(TCBOC), 1-메틸-1-(4-바이페닐릴)에틸 카르바메이트(Bpoc), 1-(3,5-디-t-부틸페닐)-1-메틸에틸 카르바메이트(t-Bumeoc), 2-(2'- 및 4'-피리딜)에틸 카르바메이트(Pyoc), 2-(N,N-디사이클로헥실카르복스아미도)에틸 카르바메이트, t-부틸 카르바메이트(BOC 또는 Boc), 1-아다만틸 카르바메이트(Adoc), 비닐 카르바메이트(Voc), 알릴 카르바메이트(Alloc), 1-이소프로필알릴 카르바메이트(Ipaoc), 신나밀 카르바메이트(Coc), 4-니트로신나밀 카르바메이트(Noc), 8-퀴놀릴 카르바메이트, N-하이드록시피페리디닐 카르바메이트, 알킬디티오 카르바메이트, 벤질 카르바메이트(Cbz), p-메톡시벤질 카르바메이트(Moz), p-니트로벤질 카르바메이트, p-브로모벤질 카르바메이트, p-클로로벤질 카르바메이트, 2,4-디클로로벤질 카르바메이트, 4-메틸설피닐벤질 카르바메이트(Msz), 9-안트릴메틸 카르바메이트, 디페닐메틸 카르바메이트, 2-메틸티오에틸 카르바메이트, 2-메틸설포닐에틸 카르바메이트, 2-(p-톨루엔설포닐)에틸 카르바메이트, [2-(1,3-디티아닐)]메틸 카르바메이트(Dmoc), 4-메틸티오페닐 카르바메이트(Mtpc), 2,4-디메틸티오페닐 카르바메이트(Bmpc), 2-포스포니오에틸 카르바메이트(Peoc), 2-트리페닐포스포니오이소프로필 카르바메이트(Ppoc), 1,1-디메틸-2-시아노에틸 카르바메이트, m-클로로-p-아실옥시벤질 카르바메이트, p-(디하이드록시보릴)벤질 카르바메이트, 5-벤즈이소옥사졸릴메틸 카르바메이트, 2-(트리플루오로메틸)-6-크로모닐메틸 카르바메이트(Tcroc), m-니트로페닐 카르바메이트, 3,5-디메톡시벤질 카르바메이트, o-니트로벤질 카르바메이트, 3,4-디메톡시-6-니트로벤질 카르바메이트, 페닐(o-니트로페닐)메틸 카르바메이트, t-아밀 카르바메이트, S-벤질 티오카르바메이트, p-시아노벤질 카르바메이트, 사이클로부틸 카르바메이트, 사이클로헥실 카르바메이트, 사이클로펜틸 카르바메이트, 사이클로프로필메틸 카르바메이트, p-데실옥시벤질 카르바메이트, 2,2-디메톡시아실비닐 카르바메이트, o-(N,N-디메틸카르복스아미도)벤질 카르바메이트, 1,1-디메틸-3-(N,N-디메틸카르복스아미도)프로필 카르바메이트, 1,1-디메틸프로피닐 카르바메이트, 디(2-피리딜)메틸 카르바메이트, 2-푸라닐메틸 카르바메이트, 2-요오도에틸 카르바메이트, 이소보르닐 카르바메이트, 이소부틸 카르바메이트, 이소니코티닐 카르바메이트, p-(p'-메톡시페닐아조)벤질 카르바메이트, 1-메틸사이클로부틸 카르바메이트, 1-메틸사이클로헥실 카르바메이트, 1-메틸-1-사이클로프로필메틸 카르바메이트, 1-메틸-1-(3,5-디메톡시페닐)에틸 카르바메이트, 1-메틸-1-(p-페닐아조페닐)에틸 카르바메이트, 1-메틸-1-페닐에틸 카르바메이트, 1-메틸-1-(4-피리딜)에틸 카르바메이트, 페닐 카르바메이트, p-(페닐아조)벤질 카르바메이트, 2,4,6-트리-t-부틸페닐 카르바메이트, 4-(트리메틸암모늄)벤질 카르바메이트, 및 2,4,6-트리메틸벤질 카르바메이트를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
설폰아미드기(예를 들어, -S(=O)2Raa)와 같은 질소 보호기는 p-톨루엔설폰아미드(Ts), 벤젠설폰아미드, 2,3,6-트리메틸-4-메톡시벤젠설폰아미드(Mtr), 2,4,6-트리메톡시벤젠설폰아미드(Mtb), 2,6-디메틸-4-메톡시벤젠설폰아미드(Pme), 2,3,5,6-테트라메틸-4-메톡시벤젠설폰아미드(Mte), 4-메톡시벤젠설폰아미드(Mbs), 2,4,6-트리메틸벤젠설폰아미드(Mts), 2,6-디메톡시-4-메틸벤젠설폰아미드(iMds), 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-설폰아미드(Pmc), 메탄설폰아미드(Ms), β-트리메틸실릴에탄설폰아미드(SES), 9-안트라센설폰아미드, 4-(4',8'-디메톡시나프틸메틸)벤젠설폰아미드(DNMBS), 벤질설폰아미드, 트리플루오로메틸설폰아미드, 및 페나실설폰아미드를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
기타 질소 보호기는 페노티아지닐-(10)-아실 유도체, N'-p-톨루엔설포닐아미노아실 유도체, N'-페닐아미노티오아실 유도체, N-벤조일페닐알라닐 유도체, N-아세틸메티오닌 유도체, 4,5-디페닐-3-옥사졸린-2-온, N-프탈이미드, N-디티아숙신이미드(Dts), N-2,3-디페닐말레이미드, N-2,5-디메틸피롤, N-1,1,4,4-테트라메틸디실릴아자사이클로펜탄 부가물(STABASE), 5-치환된 1,3-디메틸-1,3,5-트리아자사이클로헥산-2-온, 5-치환된 1,3-디벤질-1,3,5-트리아자사이클로헥산-2-온, 1-치환된 3,5-디니트로-4-피리돈, N-메틸아민, N-알릴아민, N-[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸아민(SEM), N-3-아세톡시프로필아민, N-(1-이소프로필-4-니트로-2-옥소-3-피롤린-3-일)아민, 4차 암모늄 염, N-벤질아민, N-디(4-메톡시페닐)메틸아민, N-5-디벤조수베릴아민, N-트리페닐메틸아민(Tr), N-[(4-메톡시페닐)디페닐메틸]아민(MMTr), N-9-페닐플루오레닐아민(PhF), N-2,7-디클로로-9-플루오레닐메틸렌아민, N-페로세닐메틸아미노(Fcm), N-2-피콜릴아미노 N'-옥사이드, N-1,1-디메틸티오메틸렌아민, N-벤질리덴아민, N-p-메톡시벤질리덴아민, N-디페닐메틸렌아민, N-[(2-피리딜)메시틸]메틸렌아민, N-(N',N'-디메틸아미노메틸렌)아민, N,N'-이소프로필리덴디아민, N-p-니트로벤질리덴아민, N-살리실리덴아민, N-5-클로로살리실리덴아민, N-(5-클로로-2-하이드록시페닐)페닐메틸렌아민, N-사이클로헥실리덴아민, N-(5,5-디메틸-3-옥소-1-사이클로헥세닐)아민, N-보란 유도체, N-디페닐보린산 유도체, N-[페닐(펜타아실크로뮴- 또는 텅스텐)아실]아민, N-구리 킬레이트, N-아연 킬레이트, N-니트로아민, N-니트로소아민, 아민 N-옥사이드, 디페닐포스핀아미드(Dpp), 디메틸티오포스핀아미드(Mpt), 디페닐티오포스핀아미드(Ppt), 디알킬 포스포라미데이트, 디벤질 포스포라미데이트, 디페닐 포스포라미데이트, 벤젠설펜아미드, o-니트로벤젠설펜아미드(Nps), 2,4-디니트로벤젠설펜아미드, 펜타클로로벤젠설펜아미드, 2-니트로-4-메톡시벤젠설펜아미드, 트리페닐메틸설펜아미드, 및 3-니트로피리딘설펜아미드(Npys)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 특정한 구현예에 있어서, 질소 보호기는 벤질(Bn), tert-부틸옥시카르보닐(BOC), 카르보벤질옥시(Cbz), 9-플루레닐메틸옥시카르보닐(Fmoc), 트리플루오로아세틸, 트리페닐메틸, 아세틸(Ac), 벤조일(Bz), p-메톡시벤질(PMB), 3,4-디메톡시벤질(DMPM), p-메톡시페닐(PMP), 2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐(Troc), 트리페닐메틸(Tr), 토실(Ts), 브로실(Bs), 노실(Ns), 메실(Ms), 트리플릴(Tf), 또는 단실(Ds)이다.
특정한 구현예에 있어서, 산소 원자 상에 존재하는 치환기는 산소 보호기(또한 본원에서 "하이드록실 보호기"로도 지칭됨)이다. 산소 보호기는 -Raa, -N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa, -Si(Raa)3, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3 +X-, -P(ORcc)2, -P(ORcc)3 +X-, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, 및 -P(=O)(N(Rbb)2)2를 포함하지만, 이에 제한되지 않고, 여기서 X-, Raa, Rbb, 및 Rcc는 본원에 정의된 바와 같다. 산소 보호기는 기술분야에 공지되어 있고 본원에 참조로 포함된, Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene 및 P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999에 상세히 기재된 것들을 포함한다.
예시적인 산소 보호기는 메틸, 메톡실메틸(MOM), 메틸티오메틸(MTM), t-부틸티오메틸, (페닐디메틸실릴)메톡시메틸(SMOM), 벤질옥시메틸(BOM), p-메톡시벤질옥시메틸(PMBM), (4-메톡시페녹시)메틸(p-AOM), 과이아콜메틸(GUM), t-부톡시메틸, 4-펜테닐옥시메틸(POM), 실록시메틸, 2-메톡시에톡시메틸(MEM), 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸(SEMOR), 테트라하이드로피라닐(THP), 3-브로모테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 1-메톡시사이클로헥실, 4-메톡시테트라하이드로피라닐(MTHP), 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐, 4-메톡시테트라하이드로티오피라닐 S,S-디옥사이드, 1-[(2-클로로-4-메틸)페닐]-4-메톡시피페리딘-4-일(CTMP), 1,4-디옥산-2-일, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오푸라닐, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-옥타하이드로-7,8,8-트리메틸-4,7-메타노벤조푸란-2-일, 1-에톡시에틸, 1-(2-클로로에톡시)에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시에틸, 1-메틸-1-벤질옥시-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-(페닐셀레닐)에틸, t-부틸, 알릴, p-클로로페닐, p-메톡시페닐, 2,4-디니트로페닐, 벤질(Bn), p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, p-할로벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질, p-페닐벤질, 2-피콜릴, 4-피콜릴, 3-메틸-2-피콜릴 N-옥사이도, 디페닐메틸, p,p'-디니트로벤즈하이드릴, 5-디벤조수베릴, 트리페닐메틸, α-나프틸디페닐메틸, p-메톡시페닐디페닐메틸, 디(p-메톡시페닐)페닐메틸, 트리(p-메톡시페닐)메틸, 4-(4'-브로모페나실옥시페닐)디페닐메틸, 4,4',4"-트리스(4,5-디클로로프탈이미도페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(레불리노일옥시페닐)메틸, 4,4',4"-트리스(벤조일옥시페닐)메틸, 3-(이미다졸-1-일)비스(4',4"-디메톡시페닐)메틸, 1,1-비스(4-메톡시페닐)-1'-피레닐메틸, 9-안트릴, 9-(9-페닐)크산테닐, 9-(9-페닐-10-옥소)안트릴, 1,3-벤조디티올란-2-일, 벤즈이소티아졸릴 S,S-디옥사이도, 트리메틸실릴(TMS), 트리에틸실릴(TES), 트리이소프로필실릴(TIPS), 디메틸이소프로필실릴(IPDMS), 디에틸이소프로필실릴(DEIPS), 디메틸텍실실릴, t-부틸디메틸실릴(TBDMS), t-부틸디페닐실릴(TBDPS), 트리벤질실릴, 트리-p-자일릴실릴, 트리페닐실릴, 디페닐메틸실릴(DPMS), t-부틸메톡시페닐실릴(TBMPS), 포르메이트, 벤조일포르메이트, 아세테이트, 클로로아세테이트, 디클로로아세테이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트리페닐메톡시아세테이트, 페녹시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 4-옥소펜타노에이트(레불리네이트), 4,4-(에틸렌디티오)펜타노에이트(레불리노일디티오아세탈), 피발로에이트, 아다만토에이트, 크로토네이트, 4-메톡시크로토네이트, 벤조에이트, p-페닐벤조에이트, 2,4,6-트리메틸벤조에이트(메시토에이트), 메틸 카르보네이트, 9-플루오레닐메틸 카르보네이트(Fmoc), 에틸 카르보네이트, 2,2,2-트리클로로에틸 카르보네이트(Troc), 2-(트리메틸실릴)에틸 카르보네이트(TMSEC), 2-(페닐설포닐) 에틸 카르보네이트(Psec), 2-(트리페닐포스포니오) 에틸 카르보네이트(Peoc), 이소부틸 카르보네이트, 비닐 카르보네이트, 알릴 카르보네이트, t-부틸 카르보네이트(BOC 또는 Boc), p-니트로페닐 카르보네이트, 벤질 카르보네이트, p-메톡시벤질 카르보네이트, 3,4-디메톡시벤질 카르보네이트, o-니트로벤질 카르보네이트, p-니트로벤질 카르보네이트, S-벤질 티오카르보네이트, 4-에톡시-1-나프틸 카르보네이트, 메틸 디티오카르보네이트, 2-요오도벤조에이트, 4-아지도부티레이트, 4-니트로-4-메틸펜타노에이트, o-(디브로모메틸)벤조에이트, 2-포르밀벤젠설포네이트, 2-(메틸티오메톡시)에틸, 4-(메틸티오메톡시)부티레이트, 2-(메틸티오메톡시메틸)벤조에이트, 2,6-디클로로-4-메틸페녹시아세테이트, 2,6-디클로로-4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)페녹시아세테이트, 2,4-비스(1,1-디메틸프로필)페녹시아세테이트, 클로로디페닐아세테이트, 이소부티레이트, 모노숙시노에이트, (E)-2-메틸-2-부테노에이트, o-(메톡시아실)벤조에이트, α-나프토에이트, 니트레이트, 알킬 N,N,N',N'-테트라메틸포스포로디아미데이트, 알킬 N-페닐카르바메이트, 보레이트, 디메틸포스피노티오일, 알킬 2,4-디니트로페닐설페네이트, 설페이트, 메탄설포네이트(메실레이트), 벤질설포네이트, 및 토실레이트(Ts)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 특정한 구현예에 있어서, 산소 보호기는 실릴이다. 특정한 구현예에 있어서, 산소 보호기는 t-부틸디페닐실릴(TBDPS), t-부틸디메틸실릴(TBDMS), 트리이소프로필실릴(TIPS), 트리페닐실릴(TPS), 트리에틸실릴(TES), 트리메틸실릴(TMS), 트리이소프로필실록시메틸(TOM), 아세틸(Ac), 벤조일(Bz), 알릴 카르보네이트, 2,2,2-트리클로로에틸 카르보네이트(Troc), 2-트리메틸실릴에틸 카르보네이트, 메톡시메틸(MOM), 1-에톡시에틸(EE), 2-메티옥시-2-프로필(MOP), 2,2,2-트리클로로에톡시에틸, 2-메톡시에톡시메틸(MEM), 2-트리메틸실릴에톡시메틸(SEM), 메틸티오메틸(MTM), 테트라하이드로피라닐(THP), 테트라하이드로푸라닐(THF), p-메톡시페닐(PMP), 트리페닐메틸(Tr), 메톡시트리틸(MMT), 디메톡시트리틸(DMT), 알릴, p-메톡시벤질(PMB), t-부틸, 벤질(Bn), 알릴, 또는 피발로일(Piv)이다.
특정한 구현예에 있어서, 황 원자 상에 존재하는 치환기는 황 보호기(또한 "티올 보호기"라고도 지칭됨)이다. 황 보호기는 -Raa, -N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa, -Si(Raa)3, -P(Rcc)2, -P(Rcc)3 +X-, -P(ORcc)2, -P(ORcc)3 +X-, -P(=O)(Raa)2, -P(=O)(ORcc)2, 및 -P(=O)(N(Rbb)2)2를 포함하지만, 이에 제한되지 않고, 여기서 Raa, Rbb, 및 Rcc는 본원에 정의된 바와 같다. 황 보호기는 기술분야에 공지되어 있고 본원에 참조로 포함된, Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene 및 P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999에 상세히 기재된 것들을 포함한다. 특정한 구현예에 있어서, 황 보호기는 아세트아미도메틸, t-Bu, 3-니트로-2-피리딘 설페닐, 2-피리딘-설페닐, 또는 트리페닐메틸이다.
"반대이온" 또는 "음이온성 반대이온"은 전자 중성을 유지하기 위해 양으로 하전된 기와 회합된 음으로 하전된 기이다. 음이온성 반대이온은 1가(즉, 하나의 형식 음전하 포함)일 수 있다. 음이온성 반대이온은 또한 2가 또는 3가와 같은, 다가(즉, 1개 초과의 형식 음전하 포함)일 수 있다. 예시적인 반대이온은 할라이드 이온(예를 들어, F-, Cl-, Br-, I-), NO3 -, ClO4 -, OH-, H2PO4 -, HCO3 - , HSO4 -, 설포네이트 이온(예를 들어, 메탄설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트, p-톨루엔설포네이트, 벤젠설포네이트, 10-캄포르 설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 나프탈렌-1-설폰산-5-설포네이트, 에탄-1-설폰산-2-설포네이트 등), 카르복실레이트 이온(예를 들어, 아세테이트, 프로파노에이트, 벤조에이트, 글리세레이트, 락테이트, 타르트레이트, 글리콜레이트, 글루코네이트 등), BF4 -, PF4 -, PF6 -, AsF6 -, SbF6 -, B[3,5-(CF3)2C6H3]4]-, B(C6F5)4 -, BPh4 -, Al(OC(CF3)3)4 -, 및 카르보란 음이온(예를 들어, CB11H12 - 또는 (HCB11Me5Br6)-)을 포함한다. 다가일 수 있는 예시적인 반대이온은 CO3 2-, HPO4 2-, PO4 3-, B4O7 2-, SO4 2-, S2O3 2-, 카르복실레이트 음이온(예를 들어, 타르트레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 말레에이트, 말레이트, 말로네이트, 글루코네이트, 숙시네이트, 글루타레이트, 아디페이트, 피멜레이트, 수베레이트, 아젤레이트, 세바케이트, 살리실레이트, 프탈레이트, 아스파르테이트, 글루타메이트 등), 및 카르보란을 포함한다.
이들 및 기타 예시적인 치환기는 상세한 설명, 실시예, 및 청구범위에 보다 상세히 기재되어 있다. 본 발명은 상기 예시적인 치환기 목록에 의해 어떤 방식으로든 제한되도록 의도되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "염"은 임의의 모든 염을 지칭하고, 약제학적으로 허용가능한 염을 포괄한다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 및/또는 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용가능한 염은 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, Berge 등은 본원에 참조로 포함된, J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19에 약제학적으로 허용가능한 염을 상세히 기재한다. 본 개시내용의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유래된 염을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 무독성 산 부가염의 예는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 및 과염소산과 같은 무기산 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산, 또는 말론산과 같은 유기산을 이용하거나 이온 교환과 같은 기술분야에 공지된 기타 방법을 사용하여 형성된 아미노기의 염이다. 기타 약제학적으로 허용가능한 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 적절한 염기로부터 유래된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄, 및 N+(C1-4 알킬)4 - 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 소듐, 리튬, 포타슘, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용가능한 염은, 적절한 경우, 할라이드, 하이드록사이드, 카르복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트, 및 아릴 설포네이트와 같은 반대이온을 사용하여 형성된 무독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 아민 양이온을 포함한다.
용어 "용매화물"은 일반적으로 가용매분해 반응에 의해 용매와 회합되는, 화합물 또는 이의 염의 형태를 지칭한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함할 수 있다. 통상적인 용매는 물, 메탄올, 에탄올, 아세트산, DMSO, THF, 디에틸 에테르 등을 포함한다. 본원에 기재된 화합물은, 예를 들어, 결정질 형태로 제조될 수 있고, 용매화될 수 있다. 적합한 용매화물은 약제학적으로 허용가능한 용매화물을 포함하고 화학양론적 용매화물 및 비-화학양론적 용매화물 모두를 추가로 포함한다. 특정한 경우에 있어서, 예를 들어, 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우, 용매화물은 단리될 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액상 및 단리가능한 용매화물 모두를 포괄한다. 대표적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트, 및 메탄올레이트를 포함한다.
용어 "수화물"은 물 분자와 회합된 화합물을 지칭한다. 전형적으로, 화합물의 수화물에 함유된 물 분자의 수는 수화물 내 화합물 분자의 수에 대해 일정한 비율이다. 따라서, 화합물의 수화물은, 예를 들어, 일반식 R·x H2O로 표시될 수 있고, 여기서 R은 화합물이고, x는 0 초과의 수이다. 주어진 화합물은, 예를 들어, 일수화물(x는 1), 저급 수화물(x는 0 초과 1 미만의 수, 예를 들어, 반수화물(R·0.5 H2O)), 및 다수화물(x는 1 초과의 수, 예를 들어, 이수화물(R·2 H2O) 및 6수화물(R·6 H2O))을 포함하여, 하나 초과의 유형의 수화물을 형성할 수 있다.
용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체성"은 수소 원자의 적어도 하나의 형식적 이동 및 원자가의 적어도 하나의 변화(예를 들어, 단일 결합에서 이중 결합으로, 삼중 결합에서 단일 결합으로, 또는 그 반대)로 인해 발생하는 둘 이상의 상호전환가능한 화합물을 지칭한다. 호변이성질체의 정확한 비율은 온도, 용매, 및 pH를 포함하는, 여러 요인에 따라 달라진다. 호변이성질체화(즉, 호변이성질체성 쌍을 제공하는 반응)는 산 또는 염기에 의해 촉매될 수 있다. 예시적인 호변이성질체화는 케토에서 에놀, 아미드에서 이미드, 락탐에서 락팀, 에나민에서 이민, 및 에나민에서 (상이한 에나민)으로의 호변이성질체화를 포함한다.
동일한 분자식을 갖지만 원자 결합의 성질이나 순서 또는 공간에서 원자 배열이 상이한 화합물을 "이성질체"라고 지칭한다는 것 또한 이해되어야 한다. 공간에서 원자 배열이 상이한 이성질체를 "입체이성질체"라고 지칭한다.
서로 거울상이 아닌 입체이성질체를 "부분입체이성질체"라고 지칭하고, 서로 비-중첩성인 거울상인 것들을 "거울상이성질체"라고 지칭한다. 예를 들어, 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 이는 4개의 상이한 기에 결합되어 한 쌍의 거울상이성질체가 가능하다. 거울상이성질체는 비대칭 중심의 절대 배열을 특징으로 할 수 있고 Cahn 및 Prelog의 R- 및 S-서열분석 규칙, 또는 분자가 편광면을 회전하고 우회전성 또는 좌회전성으로서(즉, 각각 (+) 또는 (-)-이성질체로서) 지정되는 방식에 의해 기재된다. 카이랄 화합물은 개별 거울상이성질체 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 동일한 비율의 거울상이성질체를 함유하는 혼합물을 "라세미 혼합물"이라고 한다.
용어 "다형체"는 화합물(또는 이의 염, 수화물, 또는 용매화물)의 결정질 형태를 지칭한다. 많은 화합물은 상이한 결정 형태(즉, 상이한 다형체)를 채택할 수 있다. 전형적으로, 이러한 상이한 결정질 형태는 상이한 X-선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼을 갖고/갖거나, 융점, 밀도, 경도, 결정 형상, 광학적 및 전기적 특성, 안정성, 용해도, 및 생체이용률과 같은 일부 또는 모든 특성이 다를 수 있다. 재결정화 용매, 결정화 속도, 보관 온도, 및 기타 요인으로 인해 하나의 결정 형태가 주어진 조제물에서 지배적일 수 있다. 화합물의 다양한 다형체는 상이한 조건 하에서 결정화에 의해 제조될 수 있다.
용어 "공결정"은 적어도 두 가지 성분으로 구성된 결정질 구조를 지칭한다. 특정한 구현예에 있어서, 공결정은 본 개시내용의 화합물 및 원자, 이온, 분자, 또는 용매 분자를 포함하지만, 이에 제한되지 않는, 하나 이상의 기타 성분(들)을 함유한다. 특정한 구현예에 있어서, 공결정은 본 개시내용의 화합물 및 하나 이상의 용매 분자를 함유한다. 특정한 구현예에 있어서, 공결정은 본 개시내용의 화합물 및 하나 이상의 산 또는 염기를 함유한다. 특정한 구현예에 있어서, 공결정은 본 개시내용의 화합물 및 상기 화합물의 이성질체, 호변이성질체, 염, 용매화물, 수화물, 합성 전구체, 합성 유도체, 단편, 또는 불순물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는, 상기 화합물과 관련된 하나 이상의 성분을 함유한다.
용어 "전구약물"은 가용매분해에 의해 또는 생리학적 조건 하에서 제거되어 생체내에서 약제학적으로 활성인, 본원에 기재된 화합물을 제공하는 절단가능한 기를 갖는 화합물을 지칭한다. 이러한 예는 콜린 에스테르 유도체 등, N-알킬모르폴린 에스테르 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본원에 기재된 화합물의 기타 유도체는 그 산 및 산 유도체 형태 모두에서 활성을 갖지만, 산 민감성 형태에서는 종종 포유동물 유기체에서 용해도, 조직 적합성, 또는 지연 방출의 이점을 제공한다(Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985 참조). 전구약물은 통상의 기술자에게 공지된 산 유도체, 예컨대, 예를 들어, 모 산과 적합한 알코올의 반응에 의해 제조된 에스테르, 또는 모 산 화합물과 치환 또는 비치환된 아민, 또는 산 무수물, 또는 혼합 무수물과의 반응에 의해 제조된 아미드를 포함한다. 본원에 기재된 화합물 상에 부착된(pendant) 산성 기로부터 유래된 단순 지방족 또는 방향족 에스테르, 아미드, 및 무수물은 특정 전구약물이다. 일부 경우에 있어서, (아실옥시)알킬 에스테르 또는 ((알콕시카르보닐)옥시)알킬에스테르와 같은 이중 에스테르 유형 전구약물을 제조하는 것이 바람직하다. 본원에 기재된 화합물의 C1-8 알킬, C2-8 알케닐, C2-8 알키닐, 아릴, C7-12 치환된 아릴, 및 C7-12 아릴알킬 에스테르가 바람직할 수 있다.
용어 "조성물" 및 "제형"은 상호교환적으로 사용된다.
투여가 고려되는 "대상체"는 인간(즉, 임의의 연령 군의 남성 또는 여성, 예를 들어, 소아 대상체(예를 들어, 유아, 아동, 또는 청소년) 또는 성인 대상체(예를 들어, 청년, 중년, 또는 노인)) 또는 비-인간 동물을 지칭한다. 특정한 구현예에 있어서, 비-인간 동물은 포유동물(예를 들어, 영장류(예를 들어, 시노몰구스 원숭이 또는 붉은털 원숭이), 상업적으로 관련된 포유동물(예를 들어, 소, 돼지, 말, 양, 염소, 고양이, 또는 개), 또는 조류(예를 들어, 닭, 오리, 거위, 또는 칠면조와 같은, 상업적으로 관련된 조류))이다. 특정한 구현예에 있어서, 비-인간 동물은 어류, 파충류, 또는 양서류이다. 비-인간 동물은 임의의 발달 단계의 수컷 또는 암컷일 수 있다. 비-인간 동물은 형질전환 동물 또는 유전자 조작된 동물일 수 있다. 용어 "환자"는 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 인간 대상체를 지칭한다.
용어 "생물학적 샘플"은 조직 샘플(예컨대, 조직 절편 및 조직의 바늘 생검); 세포 샘플(예를 들어, 세포학적 도말(예컨대, Pap 또는 혈액 도말) 또는 현미해부(microdissection)에 의해 수득된 세포의 샘플); 전체 유기체의 샘플(예컨대, 효모 또는 세균의 샘플); 또는 세포 분획, 단편 또는 소기관(예컨대, 세포를 용해시키고 원심분리 또는 기타 방법에 의해 이의 성분을 분리함으로써 수득됨)을 포함하는 임의의 샘플을 지칭한다. 생물학적 샘플의 기타 예는 혈액, 혈청, 소변, 정액, 대변, 뇌척수액, 간질액, 점액, 눈물, 땀, 고름, 생검 조직(예를 들어, 수술적 생검 또는 바늘 생검에 의해 수득됨), 유두 유출액(nipple aspirate), 젖, 질액, 타액, 면봉 샘플(swab)(예컨대, 구강 면봉 샘플), 또는 제1 생물학적 샘플로부터 유래된 생체분자를 함유하는 임의의 물질을 포함한다.
용어 "투여하다", "투여하는", 또는 "투여"는 대상체 내로 또는 대상체 상에 본원에 기재된 화합물 또는 이의 조성물을 이식하고, 흡수시키고, 섭취시키고, 주사하고, 흡입시키거나, 또는 그렇지 않으면 도입하는 것을 지칭한다.
용어 "치료", "치료하다", 및 "치료하는"은 본원에 기재된 질환 또는 장애를 역전시키고, 완화시키고, 이의 발병을 지연시키거나, 또는 이의 진행을 억제하는 것을 지칭한다. 일부 구현예에 있어서, 치료는 질환 또는 장애의 하나 이상의 징후 또는 증상이 발생하거나 관찰된 이후에 시행될 수 있다. 다른 구현예에 있어서, 치료는 질환의 징후 또는 증상의 부재하에 시행될 수 있다. 예를 들어, 치료는 증상이 발병하기 전에(예를 들어, 증상의 병력을 고려하여) 감수성 대상에게 투여될 수 있다. 치료는 또한, 예를 들어, 재발을 지연 또는 예방하기 위해 증상이 해결된 이후에도 계속될 수도 있다.
용어 "예방하다", "예방하는", 또는 "예방"은 질환 또는 장애가 없고 없었으나 질환 또는 장애가 발생할 위험이 있는 대상체, 또는 질환 또는 장애가 있었고, 현재 질환 또는 장애가 없지만, 질환 또는 장애가 퇴행(regression)할 위험이 있는 대상체에 대한 예방적 치료를 지칭한다. 특정한 구현예에 있어서, 대상체는 대상체 집단의 평균 건강한 구성원보다 질환 또는 장애가 발생할 위험이 더 높거나 질환 또는 장애가 퇴행할 위험이 더 높다.
용어 "병태", "질환", 및 "장애"는 상호교환적으로 사용된다.
본원에 기재된 화합물의 "유효량"은 바람직한 생물학적 반응을 이끌어내기에 충분한 양을 지칭한다. 본원에 기재된 화합물의 유효량은 바람직한 생물학적 엔드포인트, 화합물의 약동학, 치료되는 병태, 투여 방식, 및 대상체의 연령 및 건강과 같은 요인에 따라 달라질 수 있다. 특정한 구현예에 있어서, 유효량은 치료학적 유효량이다. 특정한 구현예에 있어서, 유효량은 예방적 치료이다. 예를 들어, 암을 치료하는 데 있어서, 유효량의 본 발명의 조성물은 종양 재성장을 예방하거나, 종양 부담을 감소시키거나, 또는 종양의 성장 또는 확산을 중단시킬 수 있다. 특정한 구현예에 있어서, 유효량은 단일 용량으로 본원에 기재된 화합물의 양이다. 특정한 구현예에 있어서, 유효량은 다중 용량의 본원에 기재된 화합물의 조합된 양이다.
본원에 기재된 화합물의 "치료학적 유효량"은 병태의 치료에서 치료학적 이점을 제공하거나 병태와 연관된 하나 이상의 증상을 지연 또는 최소화하기에 충분한 양이다. 화합물의 치료학적 유효량은 병태의 치료에서 치료학적 이점을 제공하는, 단독으로 또는 다른 요법과 조합된, 치료제의 양을 의미한다. 용어 "치료학적 유효량"은 전반적인 요법을 개선하고, 병태의 증상, 징후, 또는 원인을 감소시키거나 회피하고/하거나, 또 다른 치료제의 치료학적 효능을 향상시키는 양을 포괄할 수 있다. 특정한 구현예에 있어서, 치료학적 유효량은 ROCK2 억제에 충분한 양이다(예를 들어, ROCK2의 활성을 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 99% 억제). 특정한 구현예에 있어서, 치료학적 유효량은 ROCK2와 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 데 충분한 양이다. 특정한 구현예에 있어서, 치료학적 유효량은 ROCK2 억제 및 ROCK2와 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 데 충분한 양이다.
본원에 기재된 화합물의 "예방적 유효량"은 병태, 또는 병태와 연관된 하나 이상의 징후 또는 증상을 예방하거나 이의 재발을 예방하는 데 충분한 양이다. 화합물의 예방적 유효량은 병태의 예방에서 예방적 이점을 제공하는, 단독으로 또는 다른 제제와 조합된, 치료제의 양을 의미한다. 용어 "예방적 유효량"은 전체적인 예방을 개선하거나 또 다른 예방제의 예방 효능을 향상시키는 양을 포괄할 수 있다. 특정한 구현예에 있어서, 예방적 유효량은 ROCK2 억제에 충분한 양이다. 특정한 구현예에 있어서, 예방적 유효량은 ROCK2와 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 데 충분한 양이다. 특정한 구현예에 있어서, 예방적 유효량은 ROCK2 억제 및 ROCK2와 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 데 충분한 양이다.
본원에 사용된 바와 같은, 용어 "억제하다" 또는 "억제"는 효소의 맥락에서, 예를 들어, ROCK2의 맥락에서, 효소 활성의 감소를 지칭한다. 일부 구현예에 있어서, 이 용어는 효소 활성, 예를 들어, ROCK2 활성의 수준을, 예를 들어, 효소 활성의 기준선 수준일 수 있는 초기 수준보다 통계적으로 유의하게 낮은 수준으로의 감소를 지칭한다. 일부 구현예에 있어서, 이 용어는 효소 활성, 예를 들어, ROCK2 활성의 수준을, 예를 들어, 효소 활성의 기준선 수준일 수 있는 초기 수준의 75% 미만, 50% 미만, 40% 미만, 30% 미만, 25% 미만, 20% 미만, 10% 미만, 9% 미만, 8% 미만, 7% 미만, 6% 미만, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 1% 미만, 0.5% 미만, 0.1% 미만, 0.01% 미만, 0.001% 미만, 또는 0.0001% 미만 수준으로의 감소를 지칭한다. 일부 구현예에 있어서, 이 용어는 효소 활성, 예를 들어, ROCK1 활성의 수준을, 예를 들어, 효소 활성의 기준선 수준일 수 있는 초기 수준의 75% 미만, 50% 미만, 40% 미만, 30% 미만, 25% 미만, 20% 미만, 10% 미만, 9% 미만, 8% 미만, 7% 미만, 6% 미만, 5% 미만, 4% 미만, 3% 미만, 2% 미만, 1% 미만, 0.5% 미만, 0.1% 미만, 0.01% 미만, 0.001% 미만, 또는 0.0001% 미만 수준으로의 감소를 지칭한다.
용어 "암"은 악성 신생물을 지칭한다(Stedman's Medical Dictionary, 25th ed.; Hensyl ed.; Williams & Wilkins: Philadelphia, 1990). 예시적인 암은 청신경종(acoustic neuroma); 선암종(adenocarcinoma); 부신암(adrenal gland cancer); 항문암(anal cancer); 혈관육종(angiosarcoma)(예를 들어, 림프관육종(lymphangiosarcoma), 림프관내피육종(lymphangioendotheliosarcoma), 혈관육종(hemangiosarcoma)); 충수암(appendix cancer); 양성 단일클론성 감마글로불린혈증(benign monoclonal gammopathy); 담도암(biliary cancer)(예를 들어, 담관암(cholangiocarcinoma)); 방광암(bladder cancer); 유방암(breast cancer)(예를 들어, 유방의 선암종, 유방의 유두 암종(papillary carcinoma), 유선암(mammary cancer), 유방의 수질 암종(medullary carcinoma)); 뇌암(brain cancer)(예를 들어, 뇌수막종(meningioma), 교모세포종(glioblastoma), 신경교종(glioma)(예를 들어, 성상세포종(astrocytoma), 핍지교종(oligodendroglioma), 수모세포종(medulloblastoma)); 기관지암(bronchus cancer); 카르시노이드 종양(carcinoid tumor); 자궁경부암(cervical cancer)(예를 들어, 자궁경부 선암종(cervical adenocarcinoma)); 융모막암종(choriocarcinoma); 척색종(chordoma); 두개인두종(craniopharyngioma); 대장암(colorectal cancer)(예를 들면, 결장암(colon cancer), 직장암(rectal cancer), 대장 선암종(colorectal adenocarcinoma)); 결합 조직암(connective tissue cancer); 상피 암종(epithelial carcinoma); 상의세포종(ependymoma); 내피육종(endotheliosarcoma)(예를 들어, 카포시 육종(Kaposi's sarcoma), 다발성 특발성 출혈성 육종(multiple idiopathic hemorrhagic sarcoma)); 자궁내막암(endometrial cancer)(예를 들어, 자궁암(uterine cancer), 자궁 육종(uterine sarcoma)); 식도암(esophageal cancer)(예를 들어, 식도의 선암종, 바렛 선암종(Barrett's adenocarinoma)); 유잉 육종(Ewing's sarcoma); 안암(ophthalmic cancer)(예를 들어, 안구내 흑색종(intraocular melanoma), 망막모세포종(retinoblastoma)); 가족성 과호산구증가증(familiar hypereosinophilia); 담낭암(gall bladder cancer)(예를 들어, 담낭 암종(gall bladder carcinoma)); 위암(gastric cancer)(예를 들어, 위 선암종(stomach adenocarcinoma)); 위장관 기질 종양(GIST; gastrointestinal stromal tumor); 생식 세포암(germ cell cancer); 두경부암(head and neck cancer)(예를 들어, 두경부 편평 세포 암종(squamous cell carcinoma), 구강암(oral cancer)(예를 들어, 구강 편평 세포 암종(oral squamous cell carcinoma)), 인후암(throat cancer)(예를 들어, 후두암(laryngeal cancer), 인두암(pharyngeal cancer), 비인두암(nasopharyngeal cancer), 구강인두암(oropharyngeal cancer)); 혈액암(hematological cancer)(예를 들어, 백혈병(leukemia), 예컨대, 급성 림프성 백혈병(ALL; acute lymphocytic leukemia)(예를 들어, B-세포 ALL, T-세포 ALL), 급성 골수성 백혈병(AML; acute myelocytic leukemia)(예를 들어, B-세포 AML, T-세포 AML), 만성 골수성 백혈병(CML; chronic myelocytic leukemia)(예를 들어, B-세포 CML, T-세포 CML), 및 만성 림프성 백혈병(CLL; chronic lymphocytic leukemia)(예를 들어, B-세포 CLL, T-세포 CLL)); 림프종(lymphoma), 예컨대, 호지킨 림프종(HL; Hodgkin lymphoma)(예를 들어, B-세포 HL, T-세포 HL) 및 비-호지킨 림프종(NHL; non-Hodgkin lymphoma)(예를 들어, 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL; diffuse large B-cell lymphoma)), 소포성 림프종(follicular lymphoma), 만성 림프성 백혈병/소림프성 림프종(CLL; chronic lymphocytic leukemia/SLL; small lymphocytic lymphoma), 외투 세포 림프종(MCL; mantle cell lymphoma), 변연부(marginal zone) B-세포 림프종(예를 들어, 점막-연관 림프 조직(MALT; mucosa-associated lymphoid tissue) 림프종, 결절 변연부(nodal marginal zone) B-세포 림프종, 지라 변연부(splenic marginal zone) B-세포 림프종), 일차 종격(primary mediastinal) B-세포 림프종, 버킷 림프종(Burkitt lymphoma), 림프형질세포성 림프종(lymphoplasmacytic lymphoma)(즉, 발덴스트룀 거대글로불린혈증()), 털세포 백혈병(HCL; hairy cell leukemia), 면역모세포성 거대 세포 림프종(immunoblastic large cell lymphoma), 전구체 B-림프모세포성 림프종(precursor B-lymphoblastic lymphoma) 및 1차 중추 신경계(CNS; central nervous system) 림프종; 및 T-세포 NHL, 예컨대, 전구체 T-림프모세포성 림프종(precursor T-lymphoblastic lymphoma)/백혈병, 말초 T-세포 림프종(PTCL; peripheral T-cell lymphoma)(예를 들어, 피부 T-세포 림프종(CTCL; cutaneous T-cell lymphoma)(예를 들어, 균상 식육종(mycosis fungiodes), 시자리 증후군(Sezary syndrome)), 혈관면역모세포성 T-세포 림프종(angioimmunoblastic T-cell lymphoma), 결절외변 자연 살해 T-세포 림프종(extranodal natural killer T-cell lymphoma), 장병증형 T-세포 림프종(enteropathy type T-cell lymphoma), 피하 지방층염-유사 T-세포 림프종(subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma), 및 역형성 거대 세포 림프종(anaplastic large cell lymphoma)); 상기에 기재된 바와 같은 하나 이상의 백혈병/림프종의 혼합; 및 다발성 골수종(multiple myeloma)), 중쇄 질환(heavy chain disease)(예를 들어, 알파쇄 질환(alpha chain disease), 감마쇄 질환(gamma chain disease), 뮤쇄 질환(mu chain disease)); 혈관모세포종(hemangioblastoma); 하인두암(hypopharynx cancer); 염증성 근섬유모세포 종양(inflammatory myofibroblastic tumor); 면역세포성 아밀로이드증(immunocytic amyloidosis); 신장암(kidney cancer)(예를 들어, 신장모세포종(nephroblastoma), 일명 윌름스 종양(Wilms' tumor), 신세포 암종(renal cell carcinoma)); 간암(liver cancer)(예를 들어, 간세포암(HCC; hepatocellular cancer), 악성 간종양(malignant hepatoma), 간 암종(hepatic carcinoma)); 폐암(lung cancer)(예를 들어, 기관지 암종(bronchogenic carcinoma), 소세포 폐암(SCLC; small cell lung cancer), 비-소페포 폐암(NSCLC; non-small cell lung cancer), 폐의 선암종, 폐의 편평 암종); 평활근육종(LMS; leiomyosarcoma); 비만세포증(mastocytosis)(예를 들어, 전신 비만세포증); 근육암(muscle cancer); 골수형성이상 증후군(MDS; myelodysplasia syndrome); 중피종(mesothelioma); 골수증식성 질환(MPD; myeloproliferative disorder)(예를 들어, 진성적혈구 증가증(PV; polycythemia vera), 본태성 혈소판증가증(ET; essential thrombocytosis), 원인불명 골수 화생증(AMM; agnogenic myeloid metaplasia), 일명 골수섬유증(MF; myelofibrosis), 만성적 특발성 골수섬유증(chronic idiopathic myelofibrosis), 만성 골수성 백혈병(CML; chronic myelocytic leukemia), 만성 호중구성 백혈병(CNL; chronic neutrophilic leukemia), 호산구증가 증후군(HES; hypereosinophilic syndrome)); 신경모세포종(neuroblastoma); 신경섬유종(neurofibroma)(예를 들어, 제1형 또는 제2형 신경섬유종증(NF; neurofibromatosis), 신경초종증(schwannomatosis)); 신경내분비암(neuroendocrine cancer)(예를 들어, 위장관췌장 신경내분비계 종양(GEP-NET; gastroenteropancreatic neuroendoctrine tumor), 카르시노이드 종양(carcinoid tumor)); 골육종(osteosarcoma)(예를 들어, 골암(bone cancer)); 난소암(ovarian cancer)(예를 들어, 낭종암(cystadenocarcinoma), 난소 배아 암종(ovarian embryonal carcinoma), 난소 선암종(ovarian adenocarcinoma)); 유두 선암종(papillary adenocarcinoma); 췌장암(pancreatic cancer)(예를 들어, 췌장 선암종(pancreatic andenocarcinoma), 췌관내 유두상 점액 신생물(IPMN; intraductal papillary mucinous neoplasm), 도세포 종양(Islet cell tumor)); 음경암(penile cancer)(예를 들어, 음경 및 음낭의 파제트병(Paget's disease)); 복막의 암(cancer of the peritoneum); 송과체종(pinealoma); 뇌하수체암(pituitary cancer); 원시 신경외배엽성 종양(PNT; primitive neuroectodermal tumor); 혈장 세포 신형성(plasma cell neoplasia); 부종양 증후군(paraneoplastic syndrome); 상피내 신생물(intraepithelial neoplasm); 전립선암(prostate cancer)(예를 들어, 전립선 선암종(prostate adenocarcinoma)); 직장암(rectal cancer); 횡문근육종(rhabdomyosarcoma); 침샘암(salivary gland cancer)(예를 들어, 침샘 암종(salivary gland carcinoma)); 피부암(skin cancer)(예를 들어, 편평 세포 암종(SCC; squamous cell carcinoma), 각화극세포종(KA; keratoacanthoma), 흑색종(melanoma), 기저 세포 암종(BCC; basal cell carcinoma)); 소장암(small bowel cancer)(예를 들어, 충수암(appendix cancer)); 연부 조직 육종(soft tissue sarcoma)(예를 들어, 악성 섬유성 조직구종(MFH; malignant fibrous histiocytoma), 지방육종(liposarcoma), 악성 말초 신경초 종양(MPNST; malignant peripheral nerve sheath tumor), 연골육종(chondrosarcoma), 섬유육종(fibrosarcoma), 점액육종(myxosarcoma)); 피지선 암종(sebaceous gland carcinoma); 소장암(small intestine cancer); 한선 암종(sweat gland carcinoma); 활막종(synovioma); 고환암(testicular cancer)(예를 들어, 정상피종(seminoma), 고환 배아 암종(testicular embryonal carcinoma)); 갑상선암(thyroid cancer)(예를 들어, 갑상선의 유두 암종, 유두 갑상선 암종(PTC; papillary thyroid carcinoma:), 갑상선 수질암(medullary thyroid cancer)); 요도암(urethral cancer); 질암(vaginal cancer); 및 외음부암(vulvar cancer)(예를 들어, 외음부의 파제트병)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "면역요법"은 면역 반응을 유도하거나, 향상시키거나, 또는 억제함으로써 질환의 치료를 촉진하는 치료제를 지칭한다. 면역 반응을 이끌어내거나 증폭시키도록 설계된 면역요법은 활성화 면역요법으로서 분류되는 반면, 감소시키거나 억제하는 면역요법은 억제 면역요법으로서 분류된다. 면역요법은 전형적으로 생물학적 치료제이지만, 항상 그런 것은 아니다. 다양한 면역요법이 암을 치료하기 위해 사용된다. 이는 단일클론성 항체, 입양 세포 전달, 사이토카인, 케모카인, 백신, 및 소분자 억제제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "생물학적 제제(biologic)", "생물학적 약물", 및 "생물학적 의약품(biological product)"은 백신, 혈액 및 혈액 성분, 알레르기 유발 물질(allergenic), 체세포, 유전자 요법, 조직, 핵산, 및 단백질과 같은 광범위한 의약품을 지칭한다. 생물학적 제제는 당, 단백질, 또는 핵산, 또는 이러한 물질의 복합적 조합을 포함할 수 있거나, 또는 세포 및 조직과 같은, 살아있는 엔티티일 수 있다. 생물학적 제제는 다양한 천연 공급원(예를 들어, 인간, 동물, 미생물)으로부터 단리될 수 있고 생명공학 방법 및 기타 기술에 의해 생성될 수 있다.
용어 "소분자" 또는 "소분자 치료제"는 자연 발생인지 인공 생성(예를 들어, 화학적 합성을 통해)인지 여부에 관계없이 상대적으로 낮은 분자량을 갖는 분자를 지칭한다. 전형적으로, 소분자는 유기 화합물이다(즉, 이는 탄소를 함유함). 소분자는 다중 탄소-탄소 결합, 입체중심, 및 기타 작용기(예를 들어, 아민, 하이드록실, 카르보닐, 및 헤테로사이클릭 고리 등)를 함유할 수 있다. 특정한 구현예에 있어서, 소분자의 분자량은 약 1,000 g/mol 이하, 약 900 g/mol 이하, 약 800 g/mol 이하, 약 700 g/mol 이하, 약 600 g/mol 이하, 약 500 g/mol 이하, 약 400 g/mol 이하, 약 300 g/mol 이하, 약 200 g/mol 이하, 또는 약 100 g/mol 이하이다. 특정한 구현예에 있어서, 소분자의 분자량은 적어도 약 100 g/mol, 적어도 약 200 g/mol, 적어도 약 300 g/mol, 적어도 약 400 g/mol, 적어도 약 500 g/mol, 적어도 약 600 g/mol, 적어도 약 700 g/mol, 적어도 약 800 g/mol, 또는 적어도 약 900 g/mol, 또는 적어도 약 1,000 g/mol이다. 상기 범위의 조합(예를 들어, 적어도 약 200 g/mol 및 약 500 g/mol 이하) 또한 가능하다. 특정한 구현예에 있어서, 소분자는 약물(예를 들어, 미국 연방 규정집(C.F.R.; Code of Federal Regulations)에 규정된 바와 같이 미국 연방 식품의약국(U.S. Food and Drug Administration)에 의해 승인된 분자)과 같은 치료학적 활성제이다. 소분자는 또한 하나 이상의 금속 원자 및/또는 금속 이온과 착물화될 수도 있다. 이러한 경우에 있어서, 소분자는 또한 "소형 유기금속 분자"라고도 지칭된다. 바람직한 소분자는 동물, 바람직하게는 포유동물, 보다 바람직하게는 인간에서 생물학적 효과를 생성한다는 점에서 생물학적 활성이다. 소분자는 방사성 핵종 및 영상화제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 특정한 구현예에 있어서, 소분자는 약물이다. 반드시 그런 것은 아니지만, 바람직하게는, 약물은 적절한 정부 기관 또는 규제 기관에 의해 인간 또는 동물에서 사용하기에 안전하고 효과적인 것으로 이미 간주된 약물이다. 예를 들어, 인간용으로 승인된 약물은 본원에 참조로 포함된, 21 C.F.R. §§ 330.5, 331 내지 361, 및 440 내지 460 하에서 FDA에 의해 열거되고; 수의학용 약물은 본원에 참조로 포함된, 21 C.F.R. §§ 500 내지 589 하에서 FDA에 의해 열거되어 있다. 열거된 모든 약물은 본 발명에 따라 사용하기에 허용가능한 것으로 간주된다.
용어 "치료제"는 바람직한, 일반적으로 유익한 효과를 생성하는 치료학적 특성을 갖는 임의의 물질을 지칭한다. 예를 들어, 치료제는 질환 또는 장애를 치료 및/또는 개선할 수 있다. 본원에 개시된 바와 같은, 치료제는 생물학적 제제 또는 소분자 치료제, 또는 이들의 조합일 수 있다.
용어 "화학요법제"는 암에 대한 화학요법에 사용되는 것으로 공지된 치료제를 지칭한다.
본 개시내용의 특정한 구현예에 대한 상세한 설명
ROCK 억제제(예를 들어, ROCK2 억제제)인 화합물이 본원에 제공된다. 화합물은 화합물이 치료제로서 유용할 수 있도록 하는, ROCK2의 선택적 억제와 같은, 유리한 특성을 보유한다. 일 측면에 있어서, 제공된 ROCK 억제제는 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 전구약물, 및 약제학적 조성물이다. 또 다른 측면에 있어서, 제공된 ROCK 억제제는 화학식 (II)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 다형체, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 동위원소 표지된 유도체, 전구약물, 및 약제학적 조성물이다. 따라서, 화합물은 필요로 하는 대상체에서 ROCK2와 연관된 질환 및 장애의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
본원에 기재된 화합물은 ROCK2와 상호작용(예를 들어, 결합)할 수 있다. 본원에 기재된 바와 같이, 치료학적 효과는 본원에 기재된 화합물에 의한 ROCK2의 억제, 조절, 결합, 및/또는 변형의 결과일 수 있다. 화합물은 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물로서 본원에 기재된 임의의 조성물, 키트, 또는 방법에 사용하기 위해 제공될 수 있다.
화합물
일 측면에 있어서, 화학식 (I)의 화합물:
(I),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이 개시되며, 여기서:
R1은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 질소 보호기이고;
R2는 수소, 할로겐, -CN, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 카르보사이클릴이고;
X는 CR7 또는 N이고;
Y는 CR8 또는 N이고;
Z는 CR9 또는 N이고;
R3은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 질소 보호기이고;
A는 이고;
R4는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R5는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나; 또는 R4 및 R5는 이들이 부착된 원자와 함께 치환 또는 비치환된 카르보사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성하고;
B는 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 또는 카르보사이클릴이고;
각각의 R6은 독립적으로 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보사이클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로지방족, 옥소, -ORA, -N3, -N(RA)2, -SRA, -CN, -SCN, -C(=NRA)RA, -C(=NRA)ORA, -C(=NRA)N(RA)2, -C(=O)RA, -C(=O)ORA, -C(=O)N(RA)2, -NO2, -NRAC(=O)RA, -NRAC(=O)ORA, -NRAC(=O)N(RA)2, -NRAC(=NRA)N(RA)2, -OC(=O)RA, -OC(=O)ORA, -OC(=O)N(RA)2, -NRAS(O)2RA, -OS(O)2RA, 또는 -S(O)2RA이고;
n은 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
각각의 R7, R8, 및 R9는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
R10은 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고; 그리고
RA의 각각의 경우는, 독립적으로, 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 헤테로지방족, 치환 또는 비치환된 카르보사이클릴, 치환 또는 비치환된 카르보사이클릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤타르알킬, 질소 원자에 부착된 경우 질소 보호기, 산소 원자에 부착된 경우 산소 보호기, 또는 황 원자에 부착된 경우 황 보호기이거나, 또는 2개의 RA기는 접합하여 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴 고리, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물:
(I),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이 개시되며, 여기서:
R1은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 질소 보호기이고;
R2는 수소, 할로겐, -CN, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 카르보사이클릴이고;
X는 CR7 또는 N이고;
Y는 CR8 또는 N이고;
Z는 CR9 또는 N이고;
R3은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 질소 보호기이고;
A는 이고;
R4는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R5는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나; 또는 R4 및 R5는 이들이 부착된 원자와 함께 치환 또는 비치환된 카르보사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성하고;
B는 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 또는 카르보사이클릴이고;
각각의 R6은 독립적으로 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보사이클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로지방족, 옥소, -ORA, -N3, -N(RA)2, -SRA, -CN, -SCN, -C(=NRA)RA, -C(=NRA)ORA, -C(=NRA)N(RA)2, -C(=O)RA, -C(=O)ORA, -C(=O)N(RA)2, -NO2, -NRAC(=O)RA, -NRAC(=O)ORA, -NRAC(=O)N(RA)2, -NRAC(=NRA)N(RA)2, -OC(=O)RA, -OC(=O)ORA, -OC(=O)N(RA)2, -NRAS(O)2RA, -OS(O)2RA, 또는 -S(O)2RA이고;
n은 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
각각의 R7, R8, 및 R9는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
R10은 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고; 그리고
RA의 각각의 경우는, 독립적으로, 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 헤테로지방족, 치환 또는 비치환된 카르보사이클릴, 치환 또는 비치환된 카르보사이클릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤타르알킬, 질소 원자에 부착된 경우 질소 보호기, 산소 원자에 부착된 경우 산소 보호기, 또는 황 원자에 부착된 경우 황 보호기이거나, 또는 2개의 RA 기는 접합하여 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴 고리, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다.
또 다른 측면에 있어서, 화학식 (II)의 화합물:
(II),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이 개시되며, 여기서:
R1은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 질소 보호기이고;
R2는 수소, 할로겐, -CN, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 카르보사이클릴이고;
R2A는 수소, 할로겐, -CN, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
Y는 CR8 또는 N이고;
R3은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 질소 보호기이고;
A는 이고;
R4는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R5는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나; 또는 R4 및 R5는 이들이 부착된 원자와 함께 치환 또는 비치환된 카르보사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성하고;
B는 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 또는 카르보사이클릴이고;
각각의 R6은 독립적으로 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보사이클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로지방족, 옥소, -ORA, -N3, -N(RA)2, -SRA, -CN, -SCN, -C(=NRA)RA, -C(=NRA)ORA, -C(=NRA)N(RA)2, -C(=O)RA, -C(=O)ORA, -C(=O)N(RA)2, -NO2, -NRAC(=O)RA, -NRAC(=O)ORA, -NRAC(=O)N(RA)2, -NRAC(=NRA)N(RA)2, -OC(=O)RA, -OC(=O)ORA, -OC(=O)N(RA)2, -NRAS(O)2RA, -OS(O)2RA, 또는 -S(O)2RA이고;
n은 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
R8은 수소, 할로겐, -CN, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
R10은 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고; 그리고
RA의 각각의 경우는, 독립적으로, 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 헤테로지방족, 치환 또는 비치환된 카르보사이클릴, 치환 또는 비치환된 카르보사이클릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤타르알킬, 질소 원자에 부착된 경우 질소 보호기, 산소 원자에 부착된 경우 산소 보호기, 또는 황 원자에 부착된 경우 황 보호기이거나, 또는 2개의 RA 기는 접합하여 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴 고리, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 고리를 형성한다.
R
1
본원에 기재된 바와 같이, R1은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 질소 보호기이다. 특정한 구현예에 있어서, R1은 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, R1은 수소 또는 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, R1은 수소 또는 비치환된 C1-4 알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, R1은 수소 또는 비치환된 C1-3 알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, R1은 수소 또는 비치환된 C1-2 알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, R1은 수소 또는 메틸이다. 특정한 구현예에 있어서, R1은 메틸이다. 특정한 구현예에 있어서, R1은 수소이다. 특정한 구현예에 있어서, R1은 질소 보호기(예를 들어, Bn, Boc, Cbz, Fmoc, 트리플루오로아세틸, 트리페닐메틸, 아세틸, 또는 Ts)이다.
R
2
본원에 기재된 바와 같이, R2는 수소, 할로겐, -CN, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 카르보사이클릴이다. 특정한 구현예에 있어서, R2는 수소, 할로겐, -CN, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 사이클로알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, R2는 수소, 할로겐, -CN, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, R2는 수소, 할로겐, 또는 -CN이다. 특정한 구현예에 있어서, R2는 수소 또는 할로겐이다. 특정한 구현예에 있어서, R2는 할로겐이다. 특정한 구현예에 있어서, R2는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도이다. 특정한 구현예에 있어서, R2는 플루오로, 클로로, 또는 브로모이다. 특정한 구현예에 있어서, R2는 플루오로 또는 클로로이다. 특정한 구현예에 있어서, R2는 클로로이다. 특정한 구현예에 있어서, R2는 수소 또는 클로로이다. 특정한 구현예에 있어서, R2는 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, R2는 수소 또는 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, R2는 수소 또는 비치환된 C1-4 알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, R2는 수소이다.
R
2A
본원에 기재된 바와 같이, R2A는 수소, 할로겐, -CN, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, R2A는 수소, 할로겐, 또는 -CN이다. 특정한 구현예에 있어서, R2A는 수소 또는 할로겐이다. 특정한 구현예에 있어서, R2A는 할로겐이다. 특정한 구현예에 있어서, R2A는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도이다. 특정한 구현예에 있어서, R2A는 플루오로, 클로로, 또는 브로모이다. 특정한 구현예에 있어서, R2A는 플루오로 또는 클로로이다. 특정한 구현예에 있어서, R2A는 클로로이다. 특정한 구현예에 있어서, R2A는 수소 또는 클로로이다. 특정한 구현예에 있어서, R2A는 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, R2A는 수소 또는 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, R2A는 수소 또는 비치환된 C1-4 알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, R2A는 수소이다.
R
3
본원에 기재된 바와 같이, R3은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 질소 보호기이다. 특정한 구현예에 있어서, R3은 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, R3은 수소 또는 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, R3은 수소 또는 비치환된 C1-4 알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, R3은 수소이다. 특정한 구현예에 있어서, R3은 질소 보호기(예를 들어, Bn, Boc, Cbz, Fmoc, 트리플루오로아세틸, 트리페닐메틸, 아세틸, 또는 Ts)이다.
X, Y, 및 Z
본원에 기재된 바와 같이, X는 CR7 또는 N이고; Y는 CR8 또는 N이며; Z는 CR9 또는 N이고; 여기서 각각의 R7, R8, 및 R9는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이다.
특정한 구현예에 있어서, X는 CR7이다. 특정한 구현예에 있어서, X는 N이다. 특정한 구현예에 있어서, X는 CR7이고; R7은 수소, 할로겐, 또는 -CN이다. 특정한 구현예에 있어서, X는 CR7이고; R7은 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 수소이다. 특정한 구현예에 있어서, X는 CR7이고; R7은 할로겐이다. 특정한 구현예에 있어서, X는 CR7이고; R7은 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도이다. 특정한 구현예에 있어서, X는 CR7이고; R7은 플루오로, 클로로, 또는 브로모이다. 특정한 구현예에 있어서, X는 CR7이고; R7은 플루오로 또는 클로로이다. 특정한 구현예에 있어서, X는 CR7이고; R7은 클로로이다. 특정한 구현예에 있어서, X는 CR7이고; R7은 수소 또는 클로로이다. 특정한 구현예에 있어서, X는 CR7이고; R7은 수소이다. 특정한 구현예에 있어서, X는 CR7이고; R7은 치환 또는 비치환된 알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, X는 CR7이고; R7은 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, X는 CR7이고; R7은 비치환된 C1-4 알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, X는 CR7이고; R7은 이소프로필이다.
특정한 구현예에 있어서, Y는 CR8이다. 특정한 구현예에 있어서, Y는 N이다. 특정한 구현예에 있어서, Y는 CR8이고; R8은 수소, 할로겐, 또는 -CN이다. 특정한 구현예에 있어서, Y는 CR8이고; R8은 수소 또는 할로겐이다. 특정한 구현예에 있어서, Y는 CR8이고; R8은 수소이다. 특정한 구현예에 있어서, Z는 CR9이다. 특정한 구현예에 있어서, Z는 N이다. 특정한 구현예에 있어서, Z는 CR9이고; R9는 수소, 할로겐, 또는 -CN이다. 특정한 구현예에 있어서, Z는 CR9이고; R9는 수소 또는 할로겐이다. 특정한 구현예에 있어서, Z는 CR9이고; R9는 수소이다. 특정한 구현예에 있어서, X는 CR7이고, 여기서 R7은 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 수소이며; Y는 CR8이고, 여기서 R8은 수소이며; Z는 CR9이고, 여기서 R9는 수소이다.
B 및 R
6
본원에 기재된 바와 같이, B는 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 또는 카르보사이클릴이다. 특정한 구현예에 있어서, B는 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴이다. 특정한 구현예에 있어서, B는 아릴 또는 헤테로아릴이다. 특정한 구현예에 있어서, B는 모노사이클릭 아릴 또는 모노사이클릭 헤테로아릴이다. 특정한 구현예에 있어서, B는 6원 아릴 또는 5원 또는 6원 헤테로아릴이다. 특정한 구현예에 있어서, B는 페닐 또는 피리디닐이다. 특정한 구현예에 있어서, B는 페닐이다. 특정한 구현예에 있어서, B는 피리디닐이다. 특정한 구현예에 있어서, B는 2-피리디닐이다. 특정한 구현예에 있어서, B는 3-피리디닐이다. 특정한 구현예에 있어서, B는 4-피리디닐이다. 특정한 구현예에 있어서, B는 카르보사이클릴(예를 들어, 모노사이클릭 카르보사이클릴)이다. 특정한 구현예에 있어서, B는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 또는 사이클로헵틸이다.
특정한 구현예에 있어서, n은 1, 2, 3, 4, 또는 5이다. 특정한 구현예에 있어서, n은 1, 2, 3, 또는 4이다. 특정한 구현예에 있어서, n은 1, 2, 또는 3이다. 특정한 구현예에 있어서, n은 1 또는 2이다. 특정한 구현예에 있어서, n은 1이다. 특정한 구현예에 있어서, n은 2이다. 특정한 구현예에 있어서, n은 3이다. 특정한 구현예에 있어서, n은 4이다. 특정한 구현예에 있어서, n은 5이다.
특정한 구현예에 있어서, (-B(R6)n)은 , , 또는 이다. 특정한 구현예에 있어서, -B(R6)n은 이다. 특정한 구현예에 있어서, -B(R6)n은 이다. 특정한 구현예에 있어서, -B(R6)n은 이다. 특정한 구현예에 있어서, -B(R6)n은 이다. 특정한 구현예에 있어서, -B(R6)n은 이고, 여기서 RA는 5-6원 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
특정한 구현예에 있어서, -B(R6)n은 이고, 여기서 B2는 5-6원 모노사이클릭 비치환된 헤테로아릴 또는 5-6원 모노사이클릭 비치환된 헤테로사이클릴이며, R6은 B2에 직접 부착된다. 특정한 구현예에 있어서, -B(R6)n은 이고, 여기서 B2는 5-6원 모노사이클릭 비치환된 헤테로사이클릴이고, R6은 B2에 직접 부착된다. 특정한 구현예에 있어서, -B(R6)n은 , , 또는 이다. 특정한 구현예에 있어서, -B(R6)n은 이고, 여기서 B2는 5-6원 모노사이클릭 비치환된 헤테로아릴이며, R6은 B2에 직접 부착된다. 특정한 구현예에 있어서, -B(R6)n은 이다. 특정한 구현예에 있어서, -B(R6)n은
, , 또는 이다. 특정한 구현예에 있어서, -B(R6)n은 , , 또는 이다. 특정한 구현예에 있어서, -B(R6)n은 이다. 특정한 구현예에 있어서, -B(R6)n은 이다. 특정한 구현예에 있어서, -B(R6)n은 이다. 특정한 구현예에 있어서, -B(R6)n은 이다. 특정한 구현예에 있어서, -B(R6)n은 이다. 특정한 구현예에 있어서, -B(R6)n은 이다. 특정한 구현예에 있어서, -B(R6)n은 이다. 특정한 구현예에 있어서, -B(R6)n은 또는 이다. 특정한 구현예에 있어서, -B(R6)n은 이다.
본원에 기재된 바와 같이, 각각의 R6은 독립적으로 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보사이클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로지방족, 옥소, -ORA, -N3, -N(RA)2, -SRA, -CN, -SCN, -C(=NRA)RA, -C(=NRA)ORA, -C(=NRA)N(RA)2, -C(=O)RA, -C(=O)ORA, -C(=O)N(RA)2, -NO2, -NRAC(=O)RA, -NRAC(=O)ORA, -NRAC(=O)N(RA)2, -NRAC(=NRA)N(RA)2, -OC(=O)RA, -OC(=O)ORA, -OC(=O)N(RA)2, -NRAS(O)2RA, -OS(O)2RA, 또는 -S(O)2RA이다.
특정한 구현예에 있어서, 각각의 R6은 독립적으로 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로지방족, 옥소, -ORA, -N(RA)2, -CN, -C(=NRA)RA, -C(=NRA)ORA, -C(=NRA)N(RA)2, -C(=O)RA, -C(=O)ORA, -C(=O)N(RA)2, -NRAC(=O)RA, -NRAC(=O)ORA, -NRAC(=O)N(RA)2, -NRAC(=NRA)N(RA)2, -OC(=O)RA, -OC(=O)ORA, -OC(=O)N(RA)2, -NRAS(O)2RA, -OS(O)2RA, 또는 -S(O)2RA이다.
특정한 구현예에 있어서, 각각의 R6은 독립적으로 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 옥소, -C(=O)RA, -C(=O)N(RA)2, -S(O)2RA, -ORA, -N(RA)2, 또는 -NRAC(=O)RA이다. 특정한 구현예에 있어서, 각각의 R6은 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 옥소, -ORA, -N(RA)2, 또는 -NRAC(=O)RA이다. 특정한 구현예에 있어서, 각각의 R6은 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 옥소, -OC1-4 알킬, -OCH2C(=O)N(RA)2, -N(RA)2, 또는 -NRAC(=O)RA이다. 특정한 구현예에 있어서, 각각의 R6은 독립적으로 C1-4 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 옥소, -OC1-4 알킬, -OCH2C(=O)NHC1-4 알킬, -NH2, -NHC(=O)아릴, 또는 -NHC(=O)헤테로아릴이고, 여기서 각각의 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 치환 또는 비치환된다.
특정한 구현예에 있어서, 각각의 R6은 독립적으로 옥소,
또는 이다.
특정한 구현예에 있어서, 각각의 R6은 독립적으로 옥소,
, 또는 이다.
특정한 구현예에 있어서, 각각의 R6은 독립적으로 옥소,
또는 이다.
특정한 구현예에 있어서, 각각의 R6은 독립적으로 옥소, -CH3, -OCH3,
또는 이다.
특정한 구현예에 있어서, 각각의 R6은 독립적으로
또는 이다.
특정한 구현예에 있어서, R6은 이다. 특정한 구현예에 있어서, R6은 이다.
특정한 구현예에 있어서, -B(R6)n은
또는 이다.
특정한 구현예에 있어서, -B(R6)n은
또는 이다.
특정한 구현예에 있어서, -B(R6)n은
또는 이다.
특정한 구현예에 있어서, -B(R6)n은
또는 이다.
특정한 구현예에 있어서, -B(R6)n은 이다.
특정한 구현예에 있어서, -B(R6)n은
또는
이다.
특정한 구현예에 있어서, -B(R6)n은
또는 이다.
특정한 구현예에 있어서, -B(R6)n은 또는 이다.
특정한 구현예에 있어서, -B(R6)n은 이다.
특정한 구현예에 있어서, -B(R6)n은 또는 이다.
특정한 구현예에 있어서, -B(R6)n은 또는 이다.
특정한 구현예에 있어서, -B(R6)n은 또는 이다.
고리 A
본원에 기재된 바와 같이, A는 또는 이고; 여기서 R4는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이며; R5는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나; 또는 R4 및 R5는 이들이 부착된 원자와 함께 치환 또는 비치환된 카르보사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성하고; 그리고 R10은 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
특정한 구현예에 있어서, A는 또는 이고; 여기서 R4는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이며; R5는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나; 또는 R4 및 R5는 이들이 부착된 원자와 함께 치환 또는 비치환된 카르보사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성하고; 그리고 R10은 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
특정한 구현예에 있어서, A는 이고; 여기서 R4는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이며; R5는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 특정한 구현예에 있어서, R4는 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, R4는 수소이다. 특정한 구현예에 있어서, R4는 치환 또는 비치환된 알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, R4는 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, R4는 비치환된 C1-4 알킬 또는 C1-4 할로알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, R4는 메틸 또는 트리플루오로메틸이다. 특정한 구현예에 있어서, R4는 메틸이다. 특정한 구현예에 있어서, R4는 트리플루오로메틸이다. 특정한 구현예에 있어서, R4는 치환 또는 비치환된 카르보사이클릴(예를 들어, 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 카르보사이클릴)이다. 특정한 구현예에 있어서, R4는 비치환된 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 또는 사이클로헵틸이다. 특정한 구현예에 있어서, R4는 치환된 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 또는 사이클로헵틸(예를 들어, 할로겐, 비치환된 알킬, 및/또는 -O-(비치환된 알킬)로 치환됨)이다. 특정한 구현예에 있어서, R4는 치환 또는 비치환된 아릴이다. 특정한 구현예에 있어서, R4는 비치환된 페닐이다. 특정한 구현예에 있어서, R4는 치환된 페닐(예를 들어, 할로겐, 비치환된 알킬, 및/또는 -O-(비치환된 알킬)로 치환됨)이다. 특정한 구현예에 있어서, R4는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 특정한 구현예에 있어서, R4는 비치환된 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이다. 특정한 구현예에 있어서, R4는 치환된 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴(예를 들어, 할로겐, 비치환된 알킬, 및/또는 -O-(비치환된 알킬)로 치환됨)이다. 특정한 구현예에 있어서, R5는 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, R5는 수소이다. 특정한 구현예에 있어서, R5는 치환 또는 비치환된 알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, R5는 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, R5는 비치환된 C1-4 알킬 또는 C1-4 할로알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, R5는 메틸 또는 트리플루오로메틸이다. 특정한 구현예에 있어서, R5는 메틸이다. 특정한 구현예에 있어서, R5는 트리플루오로메틸이다. 특정한 구현예에 있어서, R5는 치환 또는 비치환된 카르보사이클릴(예를 들어, 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 카르보사이클릴)이다. 특정한 구현예에 있어서, R5는 비치환된 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 또는 사이클로헵틸이다. 특정한 구현예에 있어서, R5는 치환된 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 또는 사이클로헵틸(예를 들어, 할로겐, 비치환된 알킬, 및/또는 -O-(비치환된 알킬)로 치환됨)이다. 특정한 구현예에 있어서, R5는 치환 또는 비치환된 아릴이다. 특정한 구현예에 있어서, R5는 비치환된 페닐이다. 특정한 구현예에 있어서, R5는 치환된 페닐(예를 들어, 할로겐, 비치환된 알킬, 및/또는 -O-(비치환된 알킬)로 치환됨)이다. 특정한 구현예에 있어서, R5는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 특정한 구현예에 있어서, R5는 비치환된 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이다. 특정한 구현예에 있어서, R5는 치환된 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴(예를 들어, 할로겐, 비치환된 알킬, 및/또는 -O-(비치환된 알킬)로 치환됨)이다.
특정한 구현예에 있어서, A는 이고; 여기서 R4는 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬이며; R5는 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, R4는 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고; R5는 수소이다. 특정한 구현예에 있어서, R4는 수소이고; R5는 수소이다. 특정한 구현예에 있어서, R4는 치환 또는 비치환된 알킬이고; R5는 수소이다. 특정한 구현예에 있어서, R4는 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬이고; R5는 수소이다. 특정한 구현예에 있어서, R4는 비치환된 C1-4 알킬 또는 C1-4 할로알킬이고; R5는 수소이다. 특정한 구현예에 있어서, R4는 메틸 또는 트리플루오로메틸이고; R5는 수소이다. 특정한 구현예에 있어서, R4는 메틸이고; R5는 수소이다. 특정한 구현예에 있어서, R4는 트리플루오로메틸이고; R5는 수소이다. 특정한 구현예에 있어서, R5는 치환 또는 비치환된 알킬이고; R4는 수소이다. 특정한 구현예에 있어서, R5는 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬이고; R4는 수소이다. 특정한 구현예에 있어서, R5는 비치환된 C1-4 알킬 또는 C1-4 할로알킬이고; R4는 수소이다. 특정한 구현예에 있어서, R5는 메틸 또는 트리플루오로메틸이고; R4는 수소이다. 특정한 구현예에 있어서, R5는 메틸이고; R4는 수소이다. 특정한 구현예에 있어서, R5는 트리플루오로메틸이고; R4는 수소이다.
특정한 구현예에 있어서, A는 이고; 여기서 R4 및 R5는 이들이 부착된 원자와 함께 치환 또는 비치환된 카르보사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성한다. 특정한 구현예에 있어서, R4 및 R5는 이들이 부착된 원자와 함께 치환 또는 비치환된 아릴(예를 들어, 치환 또는 비치환된 페닐)을 형성한다. 특정한 구현예에 있어서, R4 및 R5는 이들이 부착된 원자와 함께 비치환된 아릴을 형성한다. 특정한 구현예에 있어서, R4 및 R5는 이들이 부착된 원자와 함께 치환 또는 비치환된 헤테로아릴(예를 들어, 5-6원 모노사이클릭 치환 또는 비치환된 헤테로아릴)을 형성한다. 특정한 구현예에 있어서, A는 이다. 특정한 구현예에 있어서, A는 이다. 특정한 구현예에 있어서, A는 이다. 특정한 구현예에 있어서, A는 이다. 특정한 구현예에 있어서, A는 이다. 특정한 구현예에 있어서, A는 이다. 특정한 구현예에 있어서, A는 이다. 특정한 구현예에 있어서, A는 이다. 특정한 구현예에 있어서, A는 이다. 특정한 구현예에 있어서, A는 이다. 특정한 구현예에 있어서, A는 이다. 특정한 구현예에 있어서, A는 이다. 특정한 구현예에 있어서, A는 이다.
특정한 구현예에 있어서, R4는 수소, 할로겐, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, R4는 수소이다. 특정한 구현예에 있어서, R4는 치환 또는 비치환된 알킬이다.
특정한 구현예에 있어서, R5는 수소, 할로겐, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, R5는 수소이다. 특정한 구현예에 있어서, R5는 치환 또는 비치환된 알킬이다.
특정한 구현예에 있어서, A는 이고; 여기서 R4는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이며; R5는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 특정한 구현예에 있어서, R4는 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, R4는 수소이다. 특정한 구현예에 있어서, R4는 치환 또는 비치환된 알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, R4는 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, R4는 비치환된 C1-4 알킬 또는 C1-4 할로알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, R4는 메틸 또는 트리플루오로메틸이다. 특정한 구현예에 있어서, R4는 메틸이다. 특정한 구현예에 있어서, R4는 트리플루오로메틸이다. 특정한 구현예에 있어서, R4는 치환 또는 비치환된 카르보사이클릴(예를 들어, 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 카르보사이클릴)이다. 특정한 구현예에 있어서, R4는 비치환된 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 또는 사이클로헵틸이다. 특정한 구현예에 있어서, R4는 치환된 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 또는 사이클로헵틸(예를 들어, 할로겐, 비치환된 알킬, 및/또는 -O-(비치환된 알킬)로 치환됨)이다. 특정한 구현예에 있어서, R4는 치환 또는 비치환된 아릴이다. 특정한 구현예에 있어서, R4는 비치환된 페닐이다. 특정한 구현예에 있어서, R4는 치환된 페닐(예를 들어, 할로겐, 비치환된 알킬, 및/또는 -O-(비치환된 알킬)로 치환됨)이다. 특정한 구현예에 있어서, R4는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 특정한 구현예에 있어서, R4는 비치환된 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이다. 특정한 구현예에 있어서, R4는 치환된 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴(예를 들어, 할로겐, 비치환된 알킬, 및/또는 -O-(비치환된 알킬)로 치환됨)이다. 특정한 구현예에 있어서, R5는 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, R5는 수소이다. 특정한 구현예에 있어서, R5는 치환 또는 비치환된 알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, R5는 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, R5는 비치환된 C1-4 알킬 또는 C1-4 할로알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, R5는 메틸 또는 트리플루오로메틸이다. 특정한 구현예에 있어서, R5는 메틸이다. 특정한 구현예에 있어서, R5는 트리플루오로메틸이다. 특정한 구현예에 있어서, R5는 치환 또는 비치환된 카르보사이클릴(예를 들어, 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 카르보사이클릴)이다. 특정한 구현예에 있어서, R5는 비치환된 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 또는 사이클로헵틸이다. 특정한 구현예에 있어서, R5는 치환된 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 또는 사이클로헵틸(예를 들어, 할로겐, 비치환된 알킬, 및/또는 -O-(비치환된 알킬)로 치환됨)이다. 특정한 구현예에 있어서, R5는 치환 또는 비치환된 아릴이다. 특정한 구현예에 있어서, R5는 비치환된 페닐이다. 특정한 구현예에 있어서, R5는 치환된 페닐(예를 들어, 할로겐, 비치환된 알킬, 및/또는 -O-(비치환된 알킬)로 치환됨)이다. 특정한 구현예에 있어서, R5는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 특정한 구현예에 있어서, R5는 비치환된 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이다. 특정한 구현예에 있어서, R5는 치환된 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴(예를 들어, 할로겐, 비치환된 알킬, 및/또는 -O-(비치환된 알킬)로 치환됨)이다. 특정한 구현예에 있어서, R5는 트리플루오로메틸이고; R4는 수소이다.
특정한 구현예에 있어서, A는 이다. 특정한 구현예에 있어서, A는 이다. 특정한 구현예에 있어서, A는 이다. 특정한 구현예에 있어서, A는 이다. 특정한 구현예에 있어서, A는 이다. 특정한 구현예에 있어서, A는 이다. 특정한 구현예에 있어서, A는 이다. 특정한 구현예에 있어서, A는 이다. 특정한 구현예에 있어서, A는 이다.
특정한 구현예에 있어서, A는 이다.
특정한 구현예에 있어서, A는 이다.
특정한 구현예에 있어서, A는 이다.
특정한 구현예에 있어서, A는 (예를 들어, )이다. 특정한 구현예에 있어서, R10은 수소, 할로겐, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, R10은 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, R10은 치환 또는 비치환된 알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, R10은 치환 또는 비치환된 C1-4 알킬이다. 특정한 구현예에 있어서, R10은 수소이다. 특정한 구현예에 있어서, R10은 치환 또는 비치환된 카르보사이클릴(예를 들어, 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 카르보사이클릴)이다. 특정한 구현예에 있어서, R10은 비치환된 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 또는 사이클로헵틸이다. 특정한 구현예에 있어서, R10은 치환된 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 또는 사이클로헵틸(예를 들어, 할로겐, 비치환된 알킬, 및/또는 -O-(비치환된 알킬)로 치환됨)이다. 특정한 구현예에 있어서, R10은 치환 또는 비치환된 아릴이다. 특정한 구현예에 있어서, R10은 비치환된 페닐이다. 특정한 구현예에 있어서, R10은 치환된 페닐(예를 들어, 할로겐, 비치환된 알킬, 및/또는 -O-(비치환된 알킬)로 치환됨)이다. 특정한 구현예에 있어서, R10은 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이다. 특정한 구현예에 있어서, R10은 비치환된 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴이다. 특정한 구현예에 있어서, R10은 치환된 5원 또는 6원 모노사이클릭 헤테로아릴(예를 들어, 할로겐, 비치환된 알킬, 및/또는 -O-(비치환된 알킬)로 치환됨)이다.
특정한 구현예
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-a)를 갖는 화합물:
(I-a),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, Y, Z, B, 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-a-1)을 갖는 화합물:
(I-a-1),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 R3, R4, R5, R6, X, Y, Z, B, 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-a-2)를 갖는 화합물:
(I-a-2),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 R4, R5, R6, X, Y, Z, B, 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-a-3)을 갖는 화합물:
(I-a-3),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 R4, R5, R6, R7, B, 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-a-4)를 갖는 화합물:
(I-a-4),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 R4, R5, R6, R7, 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-a-4a)를 갖는 화합물:
(I-a-4a),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 R4, R5, R6, R7, 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-a-5)를 갖는 화합물:
(I-a-5),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 R4, R6, R7, 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-a-5a)를 갖는 화합물:
(I-a-5a),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 R4, R6, R7, 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-a-6)을 갖는 화합물:
(I-a-6),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 R4, R5, R7, 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-a-6a)를 갖는 화합물:
(I-a-6a),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 R4, R5, R7, 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-a-7)을 갖는 화합물:
(I-a-7),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 R4, R5, R6, 및 R7은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-a-7a)를 갖는 화합물:
(I-a-7a),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 R4, R5, R6, 및 R7은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-a-8)을 갖는 화합물:
(I-a-8),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 R4, R5, R6, 및 R7은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-a-8a)를 갖는 화합물:
(I-a-8a),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 R4, R5, R6, 및 R7은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-a-9)를 갖는 화합물:
(I-a-9),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 R4, R5, R6, 및 R7은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-a-9a)를 갖는 화합물:
(I-a-9a),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 R4, R5, R6, 및 R7은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-a-10)을 갖는 화합물:
(I-a-10),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 R4, R5, R7, 및 RA는 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-a-10a)를 갖는 화합물:
(I-a-10a),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 R4, R5, R7, 및 RA는 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-b)를 갖는 화합물:
(I-b),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 R1, R2, R3, R6, X, Y, Z, B, 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-b-1)을 갖는 화합물:
(I-b-1),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 R3, R6, X, Y, Z, B, 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-b-2)를 갖는 화합물:
(I-b-2),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 R6, X, Y, Z, B, 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-b-3)을 갖는 화합물:
(I-b-3),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 R7, R6, B, 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-b-4)를 갖는 화합물:
(I-b-4),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 R7, R6, 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-b-4a)를 갖는 화합물:
(I-b-4a),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 R7, R6, 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-b-5)를 갖는 화합물:
(I-b-5),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 R6 및 R7은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-b-5a)를 갖는 화합물:
(I-b-5a),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 R6 및 R7은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-b-6)을 갖는 화합물:
(I-b-6),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 R6 및 R7은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-b-6a)를 갖는 화합물:
(I-b-6a),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 R6 및 R7은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-b-7)을 갖는 화합물:
(I-b-7),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 R6 및 R7은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-b-7a)를 갖는 화합물:
(I-b-7a),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 R6 및 R7은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-b-8)을 갖는 화합물:
(I-b-8),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 RA 및 R7은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-b-8a)를 갖는 화합물:
(I-b-8a),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 RA 및 R7은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-c)를 갖는 화합물:
(I-c),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 R1, R2, R3, R6, X, Y, Z, B, 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-c-1)을 갖는 화합물:
(I-c-1),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 R3, R6, X, Y, Z, B, 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-c-2)를 갖는 화합물:
(I-c-2),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 R6, X, Y, Z, B, 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-c-3)을 갖는 화합물:
(I-c-3),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 R7, R6, B, 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-c-4)를 갖는 화합물:
(I-c-4),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 R7, R6, 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-c-4a)를 갖는 화합물:
(I-c-4a),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 R7, R6, 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-c-5)를 갖는 화합물:
(I-c-5),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 R6 및 R7은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-c-5a)를 갖는 화합물:
(I-c-5a),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 R6 및 R7은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-c-6)을 갖는 화합물:
(I-c-6),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 R6 및 R7은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-c-6a)를 갖는 화합물:
(I-c-6a),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 R6 및 R7은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-c-7)을 갖는 화합물:
(I-c-7),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 R6 및 R7은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-c-7a)를 갖는 화합물:
(I-c-7a),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 R6 및 R7은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-c-8)을 갖는 화합물:
(I-c-8),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 RA 및 R7은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-c-8a)를 갖는 화합물:
(I-c-8a),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 RA 및 R7은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-d)를 갖는 화합물:
(I-d),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 R1, R2, R3, R6, X, Y, Z, B, 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-d-1)을 갖는 화합물:
(I-d-1),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 R3, R6, X, Y, Z, B, 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-d-2)를 갖는 화합물:
(I-d-2),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 R6, X, Y, Z, B, 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-d-3)을 갖는 화합물:
(I-d-3),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 R7, R6, B, 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-d-4)를 갖는 화합물:
(I-d-4),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 R7, R6, 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-d-4a)를 갖는 화합물:
(I-d-4a),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 R7, R6, 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-d-5)를 갖는 화합물:
(I-d-5),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 R6 및 R7은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-d-5a)를 갖는 화합물:
(I-d-5a),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 R6 및 R7은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-d-6)을 갖는 화합물:
(I-d-6),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 R6 및 R7은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-d-6a)를 갖는 화합물:
(I-d-6a),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 R6 및 R7은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-d-7)을 갖는 화합물:
(I-d-7),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 R6 및 R7은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-d-7a)를 갖는 화합물:
(I-d-7a),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 R6 및 R7은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-d-8)을 갖는 화합물:
(I-d-8),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 RA 및 R7은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-d-8a)를 갖는 화합물:
(I-d-8a),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 RA 및 R7은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-e)를 갖는 화합물:
(I-e),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 R1, R2, R3, R6, X, Y, Z, B, 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-e-1)을 갖는 화합물:
(I-e-1),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 R3, R6, X, Y, Z, B, 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-e-2)를 갖는 화합물:
(I-e-2),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 R6, X, Y, Z, B, 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-e-3)을 갖는 화합물:
(I-e-3),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 R7, R6, B, 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-e-4)를 갖는 화합물:
(I-e-4),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 R7, R6, 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-e-4a)를 갖는 화합물:
(I-e-4a),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 R7, R6, 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-e-5)를 갖는 화합물:
(I-e-5),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 R6 및 R7은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-e-5a)를 갖는 화합물:
(I-e-5a),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 R6 및 R7은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-e-6)을 갖는 화합물:
(I-e-6),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 R6 및 R7은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-e-6a)를 갖는 화합물:
(I-e-6a),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 R6 및 R7은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-e-7)을 갖는 화합물:
(I-e-7),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 R6 및 R7은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-e-7a)를 갖는 화합물:
(I-e-7a),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 R6 및 R7은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-e-8)을 갖는 화합물:
(I-e-8),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 RA 및 R7은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-e-8a)를 갖는 화합물:
(I-e-8a),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 RA 및 R7은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-f)를 갖는 화합물:
(I-f),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 R1, R2, R3, R6, R10, X, Y, Z, B, 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-f-1)을 갖는 화합물:
(I-f-1),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 R3, R6, X, Y, Z, B, 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-f-2)를 갖는 화합물:
(I-f-2),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 R6, X, Y, Z, B, 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-f-3)을 갖는 화합물:
(I-f-3),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 R7, R6, B, 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-f-4)를 갖는 화합물:
(I-f-4),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 R7, R6, 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-f-4a)를 갖는 화합물:
(I-f-4a),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 R7, R6, 및 n은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-f-5)를 갖는 화합물:
(I-f-5),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 R6 및 R7은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-f-5a)를 갖는 화합물:
(I-f-5a),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 R6 및 R7은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-f-6)을 갖는 화합물:
(I-f-6),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 R6 및 R7은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-f-6a)를 갖는 화합물:
(I-f-6a),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 R6 및 R7은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-f-7)을 갖는 화합물:
(I-f-7),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 R6 및 R7은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-f-7a)를 갖는 화합물:
(I-f-7a),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 R6 및 R7은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-f-8)을 갖는 화합물:
(I-f-8),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 RA 및 R7은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-f-8a)를 갖는 화합물:
(I-f-8a),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이고; 여기서 RA 및 R7은 본원에 정의된 바와 같다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화합물 중 하나, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이다:
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화합물 중 하나, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이다:
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화합물 중 하나, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이다:
특정한 구현예에 있어서, 제공된 화합물(본원에 기재된 화합물, 본 개시내용의 화합물)은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이다. 특정한 구현예에 있어서, 제공된 화합물은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성체, 또는 동위원소 풍부 화합물이다. 특정한 구현예에 있어서, 제공된 화합물은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 호변이성질체이다. 특정한 구현예에 있어서, 제공된 화합물은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (II)의 화합물은 하기 화합물 중 하나, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이다:
특정한 구현예에 있어서, 제공된 화합물(본원에 기재된 화합물, 본 개시내용의 화합물)은 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물이다. 특정한 구현예에 있어서, 제공된 화합물은 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체, 또는 동위원소 풍부 화합물이다. 특정한 구현예에 있어서, 제공된 화합물은 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 호변이성질체이다. 특정한 구현예에 있어서, 제공된 화합물은 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
특정한 구현예에 있어서, 제공된 화합물(예를 들어, 화학식 (I) 및 (II)의 화합물)은 100,000 nM 미만, 50,000 nM 미만, 20,000 nM 미만, 10,000 nM 미만, 5,000 nM 미만, 2,500 nM 미만, 1,000 nM 미만, 900 nM 미만, 800 nM 미만, 700 nM 미만, 600 nM 미만, 500 nM 미만, 400 nM 미만, 300 nM 미만, 200 nM 미만, 100 nM 미만, 90 nM 미만, 80 nM 미만, 70 nM 미만, 60 nM 미만, 50 nM 미만, 40 nM 미만, 30 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만, 4 nM 미만, 3 nM 미만, 2 nM 미만, 또는 1 nM 미만의 IC50으로 ROCK1을 억제한다.
특정한 구현예에 있어서, 제공된 화합물(예를 들어, 화학식 (I) 및 (II)의 화합물)은 100,000 nM 미만, 50,000 nM 미만, 20,000 nM 미만, 10,000 nM 미만, 5,000 nM 미만, 2,500 nM 미만, 1,000 nM 미만, 900 nM 미만, 800 nM 미만, 700 nM 미만, 600 nM 미만, 500 nM 미만, 400 nM 미만, 300 nM 미만, 200 nM 미만, 100 nM 미만, 90 nM 미만, 80 nM 미만, 70 nM 미만, 60 nM 미만, 50 nM 미만, 40 nM 미만, 30 nM 미만, 20 nM 미만, 10 nM 미만, 5 nM 미만, 4 nM 미만, 3 nM 미만, 2 nM 미만, 또는 1 nM 미만의 IC50으로 ROCK2를 억제한다.
특정한 구현예에 있어서, 제공된 화합물(예를 들어, 화학식 (I) 및 (II)의 화합물)은 ROCK1에 비해 ROCK2를 선택적으로 억제한다. 특정한 구현예에 있어서, 화합물은 ROCK1에 비해 ROCK2의 2배, 5배, 10배, 20배, 30배, 40배, 50배, 60배, 70배, 80배, 90배 100배, 1,000배, 또는 10,000배 더 선택적인 억제제이다.
약제학적 조성물, 키트, 및 투여
본 개시내용은 제공된 화합물 및 임의로 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 특정한 구현예에 있어서, 본원에 기재된 약제학적 조성물은 제공된 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.
특정한 구현예에 있어서, 약제학적 조성물은 유효량의 제공된 화합물을 포함한다. 특정한 구현예에 있어서, 유효량은 치료학적 유효량이다. 특정한 구현예에 있어서, 유효량은 예방적 유효량이다. 특정한 구현예에 있어서, 유효량은 필요로 하는 대상체에서 ROCK2와 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 데 효과적인 양이다. 특정한 구현예에 있어서, 유효량은 ROCK2와 연관된 질환 또는 장애를 예방하는 데 효과적인 양이다. 특정한 구현예에 있어서, 유효량은 필요로 하는 대상체에서 ROCK2와 연관된 질환 또는 장애가 발생할 위험을 감소시키는 데 효과적인 양이다. 특정한 구현예에 있어서, 유효량은 ROCK2를 억제하는 데 효과적인 양이다. 특정한 구현예에 있어서, ROCK2를 억제하는 것은 (예를 들어, 대상체, 조직, 생물학적 샘플, 또는 세포에서) ROCK2의 활성(예를 들어, 증가된 활성과 같은, 비정상적 활성)을 억제하는 것이다.
특정한 구현예에 있어서, 대상체는 동물이다. 특정한 구현예에 있어서, 대상체는 인간이다. 특정한 구현예에 있어서, 대상체는 18세 이상의 인간이다. 특정한 구현예에 있어서, 대상체는 12-18세의 인간 (경계값 불포함)이다. 특정한 구현예에 있어서, 대상체는 2-12세의 인간 (경계값 포함)이다. 특정한 구현예에 있어서, 대상체는 2세 미만의 인간이다. 특정한 구현예에 있어서, 대상체는 비-인간 동물이다. 특정한 구현예에 있어서, 대상체는 포유동물이다. 특정한 구현예에 있어서, 대상체는 비-인간 포유동물이다.
특정한 구현예에 있어서, 유효량은 ROCK2의 활성을 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 억제하는 데 효과적인 양이다. 특정한 구현예에 있어서, 유효량은 본 단락에 기재된 백분율과 본 단락에 기재된 또 다른 백분율 사이의 범위, 본 단락에 기재된 백분율 및 본 단락에 기재된 또 다른 백분율 포함, 만큼 ROCK2의 활성을 억제하는 데 효과적인 양이다.
특정한 구현예에 있어서, 약제학적 조성물은 ROCK2와 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 데 사용하기 위한 것이다. 특정한 구현예에 있어서, 약제학적 조성물은 ROCK2와 연관된 질환 또는 장애를 예방하는 데 사용하기 위한 것이다. 특정한 구현예에 있어서, 약제학적 조성물은 ROCK2를 억제하는 데 사용하기 위한 것이다.
본원에 기재된 바와 같이, 화합물 또는 조성물은 하나 이상의 추가적인 약제학적 제제(예를 들어, 치료학적 및/또는 예방적 활성제)와 조합하여 투여될 수 있다. 화합물 또는 조성물은 필요로 하는 대상체에서 ROCK2와 연관된 질환 또는 장애를 치료하고, 필요로 하는 대상체에서 ROCK2와 연관된 질환 또는 장애를 예방하고, 및/또는 필요로 하는 대상체에서 ROCK2와 연관된 질환 또는 장애가 발생할 위험을 감소시키는 데 있어 그 활성(예를 들어, 활성(예를 들어, 효력(potency) 및/또는 효능(efficacy))을 개선하고, 생체이용률을 개선하고, 안전성을 개선하고, 약물 내성을 감소시키고, 대사를 감소시키고/시키거나 변경하고, 배설을 억제하고/하거나, 대상체 또는 세포 내 분포를 변경하는 추가적인 약제학적 제제와 조합하여 투여될 수 있다. 또한 이용된 추가적인 약제학적 제제가 동일한 장애에 대해 바람직한 효과를 달성할 수 있고/있거나, 상이한 효과를 달성할 수 있다는 것도 인식될 것이다. 특정한 구현예에 있어서, 본원에 기재된 화합물 및 추가적인 약제학적 제제를 포함하는 본원에 기재된 약제학적 조성물은 화합물 및 추가적인 약제학적 제제 중 하나를 포함하지만, 둘 다를 포함하지는 않는 약제학적 조성물에 부재하는 상승 효과를 나타낸다.
화합물 또는 조성물은, 예를 들어, 병용 요법으로서 유용할 수 있는, 하나 이상의 추가적인 약제학적 제제와 동시에, 그 이전에, 또는 그 이후에 투여될 수 있다. 약제학적 제제는 치료학적 활성제를 포함한다. 약제학적 제제는 또한 예방적 활성제도 포함한다. 약제학적 제제는 약물 화합물(예를 들어, 미국 연방 규정집(CFR)에 규정된 바와 같이 미국 연방 식품의약국에 의해 인간 또는 수의학 용도로 승인된 화합물), 펩티드, 단백질, 탄수화물, 단당류, 올리고당류, 다당류, 핵단백질, 점액단백질, 지질단백질, 합성 폴리펩티드, 합성 단백질, 단백질에 연결된 소분자, 당단백질, 스테로이드, 핵산, DNA, RNA, 뉴클레오티드, 뉴클레오시드, 올리고뉴클레오티드, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 지질, 호르몬, 비타민, 및 세포를 포함한다. 특정한 구현예에 있어서, 추가적인 약제학적 제제는 ROCK2와 연관된 질환 또는 장애를 치료 및/또는 예방하는 데 유용한 약제학적 제제이다. 각각의 추가적인 약제학적 제제는 해당 약제학적 제제에 대해 결정된 용량 및/또는 시간 일정에 따라 투여될 수 있다. 추가적인 약제학적 제제는 또한 단일 용량으로 서로 및/또는 본원에 기재된 화합물 또는 조성물과 함께 투여될 수 있거나 상이한 용량으로 별도로 투여될 수 있다. 레지멘에 이용하기 위한 특정 조합은 본원에 기재된 화합물과 추가적인 약제학적 제제(들)의 상용성 및/또는 달성하고자 하는 바람직한 치료학적 및/또는 예방적 효과를 고려할 것이다. 일반적으로, 조합된 추가적인 약제학적 제제(들)는 개별적으로 활용되는 수준을 초과하지 않는 수준으로 활용될 것으로 예상된다. 일부 구현예에 있어서, 조합된 활용되는 수준은 개별적으로 활용되는 수준보다 낮을 것이다.
추가적인 약제학적 제제는 항-증식제, 항암제, 항-혈관신생제, 항-염증제, 및 면역억제제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 특정한 구현예에 있어서, 추가적인 약제학적 제제는 항-염증제이다. 특정한 구현예에 있어서, 추가적인 약제학적 제제는 면역요법이다. 특정한 구현예에 있어서, 추가적인 약제학적 제제는 항-증식제이다. 특정한 구현예에 있어서, 추가적인 약제학적 제제는 항암제이다. 특정한 구현예에 있어서, 항암제는 후성적 또는 전사적 조절제(예를 들어, DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제, HDAC 억제제, 리신 메틸트랜스퍼라제 억제제), 항-유사분열 약물(예를 들어, 탁산 및 빈카 알칼로이드), 세포 신호전달 경로 억제제(예를 들어, 티로신 단백질 키나아제 억제제), 단백질 안정성의 조절제(예를 들어, 프로테아좀 억제제), Hsp90 억제제, 글루코코르티코이드, 올-트랜스 레티노산, 항-에스트로겐(예를 들어, 타목시펜, 랄록시펜, 및 메게스트롤), LHRH 작용제(예를 들어, 고스클린 및 류프롤리드), 항-안드로겐(예를 들어, 플루타미드 및 바이칼루타미드), 광역학적 요법(예를 들어, 베르토포르핀(BPD-MA), 프탈로시아닌, 광감작제 Pc4, 및 데메톡시-하이포크렐린 A(2BA-2- DMHA)), 질소 머스타드(예를 들어, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 트로포스파미드, 클로람부실, 에스트라무스틴, 및 멜팔란), 니트로소우레아(예를 들어, 카르무스틴(BCNU) 및 로무스틴(CCNU)), 알킬설포네이트(예를 들어, 부설판 및 트레오설판), 트리아젠(예를 들어, 다카르바진, 테모졸로미드), 백금 함유 화합물(예를 들어, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴), 빈카 알칼로이드(예를 들어, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 및 비노렐빈), 탁소이드(예를 들어, 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 등가물, 예컨대, 나노입자 알부민-결합 파클리탁셀(ABRAXANE), 도코사헥사에노산 결합-파클리탁셀(DHA-파클리탁셀, 탁소프렉신), 폴리글루타메이트 결합-파클리탁셀(PG-파클리탁셀, 파클리탁셀 폴리글루멕스, CT-2103, XYOTAX), 종양-활성화 전구약물(TAP) ANG1005(세 분자의 파클리탁셀에 결합된 안지오펩-2), 파클리탁셀-EC-1(erbB2-인지 펩티드 EC-1에 결합된 파클리탁셀), 및 글루코스-접합된 파클리탁셀, 예를 들어, 2'-파클리탁셀 메틸 2-글루코피라노실 숙시네이트; 도세탁셀, 탁솔), 에피포도필린(예를 들어, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 테니포시드, 토포테칸, 9-아미노캄프토테신, 캄프토이리노테칸, 이리노테칸, 크리스나톨, 마이토마이신 C), 항-대사산물, DHFR 억제제(예를 들어, 메토트렉세이트, 디클로로메토트렉세이트, 트리메트렉세이트, 에다트렉세이트), IMP 탈수소효소 억제제(예를 들어, 미코페놀산, 티아조푸린, 리바비린, 및 EICAR), 리보뉴클레오티드 리덕타아제 억제제(예를 들어, 하이드록시우레아 및 데페록사민), 우라실 유사체(예를 들어, 5-플루오로우라실(5-FU), 플록시우리딘, 독시플루리딘, 라티트렉시드, 테가푸르-우라실, 카페시타빈), 시토신 유사체(예를 들어, 시타라빈(ara C), 시토신 아라비노시드, 및 플루다라빈), 퓨린 유사체(예를 들어, 메르캅토퓨린 및 티오구아닌), 비타민 D3 유사체(예를 들어, EB 1089, CB 1093, 및 KH 1060), 이소프레닐화 억제제(예를 들어, 로바스틴), 도파민성 신경독(예를 들어, 1-메틸-4-페닐피리디늄 이온), 세포 주기 억제제(예를 들어, 스타우로스포린), 악티노마이신(예를 들어, 악티노마이신 D, 닥티노마이신), 블레오마이신(예를 들어, 블레오마이신 A2, 블레오마이신 B2, 페플로마이신), 안트라사이클린(예를 들어, 다우노루비신, 독소루비신, 페길화 리포좀 독소루비신, 이다루비신, 에피루비신, 피라루비신, 조루비신, 미톡산트론), MDR 억제제(예를 들어, 베라파밀), Ca2+ ATPase 억제제(예를 들어, 탑시가르긴), 탈리도미드, 레날리도미드, 포말리도미드, 티로신 키나아제 억제제(예를 들어, 악시티닙, 보수티닙, 세디라닙(RECENTINTM), 다사티닙(SPRYCEL®), 에를로티닙(TARCEVA®), 게피티닙(IRESSA®), 이마티닙(Gleevec®), 라파티닙(TYKERB®, TYVERB®), 레스타우르티닙, 네라티닙, 닐로티닙(TASIGNA®), 세막사닙, 수니티닙(SUTENT®), 토세라닙(PALLADIA®), 반데타닙(ZACTIMA®, ZD6474), 바탈라닙(PTK787), 닐로티닙(TASIGNA®), 소라페닙(NEXAVAR®), 에베롤리무스(AFINITOR®), 겜투주맙 오조가미신(MYLOTARG®), 템시롤리무스(TORISEL®), ENMD-2076, PCI-32765, AC220, 도비티닙 락테이트(TKI258, CHIR-258), BIBW 2992(TOVOKTM), SGX523, PF-04217903, PF-02341066, PF-299804, BMS-777607, ABT-869, MP470, BIBF 1120(VARGATEF®), AP24534, JNJ-26483327, MGCD265, DCC-2036, BMS-690154, CEP-11981, 티보자닙(AV-951), OSI-930, MM-121, XL-184, XL-647, 및/또는 XL228), 프로테아좀 억제제(예를 들어, 보르테조밉(VELCADE)), mTOR 억제제(예를 들어, 라파마이신, 템시롤리무스(CCI-779), 에베롤리무스(RAD-001), 리다포롤리무스, AP23573(Ariad), AZD8055(AstraZeneca), BEZ235(Novartis), BGT226(Norvartis), XL765(Sanofi Aventis), PF-4691502(Pfizer), GDC0980(Genetech), SF1126(Semafoe) 및 OSI-027(OSI)), 오블리메르센, 겜시타빈, 카르미노마이신, 류코보린, 페메트렉시드, 사이클로포스파미드, 다카르바진, 프로카르비진, 프레드니솔론, 덱사메타손, 캄파테신, 플리카마이신, 아스파라기나아제, 아미노프테린, 메토프테린, 포르피로마이신, 멜팔란, 류로시딘, 류로신, 클로람부실, 트라벡테딘, 프로카르바진, 디스코데르몰리드, 카르미노마이신, 아미노프테린, 및 헥사메틸 멜라민을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 특정한 구현예에 있어서, 추가적인 약제학적 제제는 시스플라틴이다. 특정한 구현예에 있어서, 추가적인 약제학적 제제는 파클리탁셀이다. 특정한 구현예에 있어서, 추가적인 약제학적 제제는 빈크리스틴이다.
특정한 구현예에 있어서, 추가적인 약제학적 제제는 면역요법이다. 특정한 구현예에 있어서, 면역요법은 암의 치료에 유용하다. 예시적인 면역요법은 T-세포 요법, 인터페론, 사이토카인(예를 들어, 종양 괴사 인자, 인터페론 α, 인터페론 γ), 백신, 조혈 성장 인자, 단일클론성 혈청요법, 면역자극제 및/또는 면역조절제(예를 들어, IL-1, 2, 4, 6, 또는 12), 면역 세포 성장 인자(예를 들어, GM-CSF) 및 항체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 특정한 구현예에 있어서, 면역요법은 T-세포 요법이다. 특정한 구현예에 있어서, T-세포 요법은 키메라 항원 수용체 T 세포(CAR-T)이다. 특정한 구현예에 있어서, 면역요법은 항체이다. 특정한 구현예에 있어서, 항체는 항-PD-1 항체, 항-PD-L1 항체, 항-CTLA-4 항체, 항-TIM3 항체, 항-OX40 항체, 항-GITR 항체, 항-LAG-3 항체, 항-CD137 항체, 항-CD27 항체, 항-CD28 항체, 항-CD28H 항체, 항-CD30 항체, 항-CD39 항체, 항-CD40 항체, 항-CD47 항체, 항-CD48 항체, 항-CD70 항체, 항-CD73 항체, 항-CD96 항체, 항-CD160 항체, 항-CD200 항체, 항-CD244 항체, 항-ICOS 항체, 항-TNFRSF25 항체, 항-TMIGD2 항체, 항-DNAM1 항체, 항-BTLA 항체, 항-LIGHT 항체, 항-TIGIT 항체, 항-VISTA 항체, 항-HVEM 항체, 항-Siglec 항체, 항-GAL1 항체, 항-GAL3 항체, 항-GAL9 항체, 항-BTNL2(부트로필린) 항체, 항-B7-H3 항체, 항-B7-H4 항체, 항-B7-H5 항체, 항-B7-H6 항체, 항-KIR 항체, 항-LIR 항체, 항-ILT 항체, 항-MICA 항체, 항-MICB 항체, 항-NKG2D 항체, 항-NKG2A 항체, 항-TGFβ 항체, 항-TGFβR 항체, 항-CXCR4 항체, 항-CXCL12 항체, 항-CCL2 항체, 항-IL-10 항체, 항-IL-13 항체, 항-IL-23 항체, 항-포스파티딜세린 항체, 항-뉴로필린 항체, 항-GalCer 항체, 항-HER2 항체, 항-VEGFA 항체, 항-VEGFR 항체, 항-EGFR 항체, 또는 항-Tie2 항체이다. 특정한 구현예에 있어서, 항체는 펨브롤리주맙, 니볼루맙, 피딜리주맙, 이필리무맙, 트레멜리무맙, 두르발루맙, 아테졸리주맙, 아벨루맙, PF-06801591, 유토밀루맙, PDR001, PBF-509, MGB453, LAG525, AMP-224, INCSHR1210, INCAGN1876, INCAGN1949, 사말리주맙, PF-05082566, 우레루맙, 리릴루맙, 루리주맙, BMS-936559, BMS-936561, BMS-986004, BMS-986012, BMS-986016, BMS-986178, IMP321, IPH2101, IPH2201, 바릴루맙, 울로쿠플루맙, 모날리주맙, MEDI0562, MEDI0680, MEDI1873, MEDI6383, MEDI6469, MEDI9447, AMG228, AMG820, CC-90002, CDX-1127, CGEN15001T, CGEN15022, CGEN15029, CGEN15049, CGEN15027, CGEN15052, CGEN15092, CX-072, CX-2009, CP-870893, 루카투무맙, 다세투주맙, Chi Lob 7/4, RG6058, RG7686, RG7876, RG7888, TRX518, MK-4166, MGA271, IMC-CS4, 에막투주맙, 페르투주맙, 오비누투주맙, 카비랄리주맙, 마르게툭시맙, 에노블리투주맙, 모가물리주맙, 칼루맙, 베바시주맙, 트라스투주맙(HERCEPTIN®), 베바시주맙(AVASTIN®), 리툭시맙(RITUXAN®), 세툭시맙(ERBITUX®), 파니투무맙(VECTIBIX®), 알렘투주맙(CAMPATH®), 또는 라니비주맙(Lucentis®)이다.
특정한 구현예에 있어서, 본원에 기재된 화합물 또는 약제학적 조성물은 수술, 방사선 요법, 및 이식(예를 들어, 줄기 세포 이식, 골수 이식)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 항암 요법과 조합하여 투여될 수 있다.
특정한 구현예에 있어서, 화합물 또는 약제학적 조성물은 고체이다. 특정한 구현예에 있어서, 화합물 또는 약제학적 조성물은 분말이다. 특정한 구현예에 있어서, 화합물 또는 약제학적 조성물은 액체에 용해되어 용액을 제조할 수 있다. 특정한 구현예에 있어서, 화합물 또는 약제학적 조성물은 물에 용해되어 수용액을 제조한다. 특정한 구현예에 있어서, 약제학적 조성물은 비경구 주사용 액체이다. 특정한 구현예에 있어서, 약제학적 조성물은 경구 투여(예를 들어, 섭취)용 액체이다. 특정한 구현예에 있어서, 약제학적 조성물은 정맥내 주사용 액체(예를 들어, 수용액)이다. 특정한 구현예에 있어서, 약제학적 조성물은 피하 주사용 액체(예를 들어, 수용액)이다.
바람직한 투여량으로 적절한 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께 제형된한 후, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 질환 또는 장애에 따라, 인간 및 다른 동물에게 경구, 비경구, 수조내, 복강내, 국소, 구강 등으로 투여될 수 있다.
특정한 구현예에 있어서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 1일 또는 수일 동안 1회 이상의 용량의 투여로 약 0.001 mg/kg 내지 약 200 mg/kg을 전달하기에 충분한 각각의 약제학적 조성물의 투여량 수준으로, 경구 또는 비경구, 투여된다(투여 방식에 따라 다름). 특정한 구현예에 있어서, 용량당 유효량은 바람직한 치료학적 및/또는 예방적 효과를 수득하기 위해 1일 1회 이상 하루에 대상체 체중의 약 0.001 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 약 0.001 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 바람직하게는 약 0.1 mg/kg 내지 약 40 mg/kg, 바람직하게는 약 0.5 mg/kg 내지 약 30 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg으로 다양하다. 특정한 구현예에 있어서, 본원에 기재된 화합물은 바람직한 치료학적 및/또는 예방적 효과를 수득하기 위해 1일 1회 이상 하루에 대상체 체중의 약 0.001 mg/kg 내지 약 200 mg/kg, 약 0.001 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 바람직하게는 약 0.1 mg/kg 내지 약 40 mg/kg, 바람직하게는 약 0.5 mg/kg 내지 약 30 mg/kg, 약 0.01 mg/kg, 내지 약 10 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 보다 바람직하게는 약 1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg을 전달하기에 충분한 투여량 수준일 수 있다. 바람직한 투여량은 1일 3회, 1일 2회, 1일 1회, 격일, 3일마다, 매주, 2주마다, 3주마다, 또는 4주마다 전달될 수 있다. 특정한 구현예에 있어서, 바람직한 투여량은 다중 투여(예를 들어, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회, 10회, 11회, 12회, 13회, 14회 이상의 투여)를 사용하여 전달될 수 있다. 특정한 구현예에 있어서, 본원에 기재된 조성물은 제제가 비-특이적 효과를 유발하는 용량보다 낮은 용량으로 투여된다.
특정한 구현예에 있어서, 약제학적 조성물은 단위 용량당 약 0.001 mg 내지 약 1000 mg의 용량으로 투여된다. 특정한 구현예에 있어서, 약제학적 조성물은 단위 용량당 약 0.01 mg 내지 약 200 mg의 용량으로 투여된다. 특정한 구현예에 있어서, 약제학적 조성물은 단위 용량당 약 0.01 mg 내지 약 100 mg의 용량으로 투여된다. 특정한 구현예에 있어서, 약제학적 조성물은 단위 용량당 약 0.01 mg 내지 약 50 mg의 용량으로 투여된다. 특정한 구현예에 있어서, 약제학적 조성물은 단위 용량당 약 0.01 mg 내지 약 10 mg의 용량으로 투여된다. 특정한 구현예에 있어서, 약제학적 조성물은 단위 용량당 약 0.1 mg 내지 약 10 mg의 용량으로 투여된다.
본원에 기재된 약제학적 조성물은 약리학 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 이러한 제조 방법은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물을 포함하는 조성물을 담체 및/또는 하나 이상의 다른 보조 성분과 회합시키는 단계, 및 이어서, 필요하고/하거나 바람직할 경우, 생성물을 바람직한 단일 또는 다중-용량 단위로 성형 및/또는 포장하는 단계를 포함한다.
약제학적 조성물은 단일 단위 용량 및/또는 다수의 단일 단위 용량으로 대량으로 제조, 포장, 및/또는 판매될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "단위 용량"은 사전결정된 양의 활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물의 별개의 양이다. 활성 성분의 양은 일반적으로 대상체에게 투여될 활성 성분의 투여량 및/또는 이러한 투여량의 편리한 분획, 예컨대, 예를 들어, 이러한 투여량의 1/2 또는 1/3과 동일하다.
본 발명의 약제학적 조성물 중 활성 성분, 약제학적으로 허용가능한 부형제, 및/또는 임의의 추가적인 성분의 상대적인 양은 치료되는 대상체의 정체성, 크기, 및/또는 병태에 따라 그리고 추가로 조성물이 투여되는 경로에 따라 달라질 것이다. 예로서, 조성물은 0.1% 내지 100%(w/w)의 활성 성분을 포함할 수 있다.
제공된 약제학적 조성물의 생산에 사용되는 약제학적으로 허용가능한 부형제는 불활성 희석제, 분산제 및/또는 과립화제, 표면 활성제 및/또는 유화제, 붕해제, 결합제, 보존제, 완충제, 윤활제, 및/또는 오일을 포함한다. 코코아 버터 및 좌약 왁스와 같은 부형제, 착색제, 코팅제, 감미제, 향미제, 및 방향제가 또한 조성물에 존재할 수도 있다.
예시적인 희석제는 칼슘 카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 칼슘 포스페이트, 디칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 칼슘 하이드로겐 포스페이트, 소듐 포스페이트 락토스, 수크로스, 셀룰로오스, 미세결정질 셀룰로오스, 카올린, 만니톨, 소르비톨, 이노시톨, 소듐 클로라이드, 건조 전분, 옥수수전분, 분말 설탕, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
예시적인 과립화제 및/또는 분산제는 감자 전분, 옥수수 전분, 타피오카 전분, 소듐 전분 글리콜레이트, 점토, 알긴산, 구아 검, 감귤류 펄프, 한천, 벤토나이트, 셀룰로오스, 및 목재 제품, 천연 스펀지, 양이온-교환 수지, 칼슘 카르보네이트, 실리케이트, 소듐 카르보네이트, 가교 폴리(비닐-피롤리돈)(크로스포비돈), 소듐 카르복시메틸 전분(소듐 전분 글리콜레이트), 카르복시메틸 셀룰로오스, 가교 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스(크로스카르멜로스), 메틸셀룰로오스, 전젤라틴화 전분(전분 1500), 미세결정질 전분, 수불용성 전분, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트(Veegum), 소듐 라우릴 설페이트, 4차 암모늄 화합물, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
예시적인 표면 활성제 및/또는 유화제는 천연 유화제(예를 들어, 아카시아, 한천, 알긴산, 소듐 알기네이트, 트래거캔스, 콘드럭스(chondrux), 콜레스테롤, 크산탄, 펙틴, 젤라틴, 난황, 카제인, 양모 지방, 콜레스테롤, 왁스, 및 레시틴), 콜로이드성 점토(예를 들어, 벤토나이트(알루미늄 실리케이트) 및 Veegum(마그네슘 알루미늄 실리케이트)), 장쇄 아미노산 유도체, 고분자량 알코올(예를 들어, 스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 올레일 알코올, 트리아세틴 모노스테아레이트, 에틸렌 글리콜 디스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 및 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 폴리비닐 알코올), 카르보머(예를 들어, 카르복시 폴리메틸렌, 폴리아크릴산, 아크릴산 중합체, 및 카르복시비닐 중합체), 카라기난, 셀룰로오스성 유도체(예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스 소듐, 분말 셀룰로오스, 하이드록시메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스), 소르비탄 지방산 에스테르(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트(Tween 20), 폴리옥시에틸렌 소르비탄(Tween 60), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트(Tween 80), 소르비탄 모노팔미테이트(Span 40), 소르비탄 모노스테아레이트(Span 60), 소르비탄 트리스테아레이트(Span 65), 글리세릴 모노올레에이트, 소르비탄 모노올레에이트(Span 80)), 폴리옥시에틸렌 에스테르(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트(Myrj 45), 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유, 폴리에톡실화 피마자유, 폴리옥시메틸렌 스테아레이트, 및 Solutol), 수크로스 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르(예를 들어, CremophorTM), 폴리옥시에틸렌 에테르(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르(Brij 30)), 폴리(비닐-피롤리돈), 디에틸렌 글리콜 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트, 소듐 올레에이트, 포타슘 올레에이트, 에틸 올레에이트, 올레산, 에틸 라우레이트, 소듐 라우릴 설페이트, 플루로닉 F-68, 폴록사머-188, 세트리모늄 브로마이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 벤잘코늄 클로라이드, 도쿠세이트 소듐, 및/또는 이들의 혼합물을 포함한다.
예시적인 결합제는 전분(예를 들어, 옥수수전분 및 전분 페이스트), 젤라틴, 당(예를 들어, 수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 덱스트린, 당밀, 락토스, 락티톨, 만니톨 등), 천연 및 합성 검(예를 들어, 아카시아, 소듐 알기네이트, 아이리쉬 모스(Irish moss)의 추출물, 판와르 검(panwar gum), 가티 검(ghatti gum), 이사폴 껍질(isapol husk)의 점액, 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 미세결정질 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 폴리(비닐-피롤리돈), 마그네슘 알루미늄 실리케이트(Veegum), 및 라치 아라비노갈락탄(larch arabogalactan)), 알기네이트, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌 글리콜, 무기 칼슘 염, 규산, 폴리메타크릴레이트, 왁스, 물, 알코올, 및/또는 이들의 혼합물을 포함한다.
예시적인 보존제는 항산화제, 킬레이트제, 항미생물 보존제, 항진균 보존제, 알코올 보존제, 산성 보존제, 및 기타 보존제를 포함한다. 특정한 구현예에 있어서, 보존제는 항산화제이다. 다른 구현예에 있어서, 보존제는 킬레이트제이다.
예시적인 항산화제는 알파 토코페롤, 아스코르브산, 아코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔, 모노티오글리세롤, 포타슘 메타바이설파이트, 프로피온산, 프로필 갈레이트, 소듐 아스코르베이트, 소듐 바이설파이트, 소듐 메타바이설파이트, 및 소듐 설파이트를 포함한다.
예시적인 킬레이트제는 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 및 이의 염 및 수화물(예를 들어, 소듐 에데테이트, 디소듐 에데테이트, 트리소듐 에데테이트, 칼슘 디소듐 에데테이트, 디포타슘 에데테이트 등), 시트르산 및 이의 염 및 수화물(예를 들어, 시트르산 모노하이드레이트), 푸마르산 및 이의 염 및 수화물, 말산 및 이의 염 및 수화물, 인산 및 이의 염 및 수화물, 및 타르타르산 및 이의 염 및 수화물을 포함한다. 예시적인 항미생물 보존제는 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 벤질 알코올, 브로노폴, 세트리미드, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로르헥시딘, 클로로부탄올, 클로로크레졸, 클로록실레놀, 크레졸, 에틸 알코올, 글리세린, 헥세티딘, 이미드우레아, 페놀, 페녹시에탄올, 페닐에틸 알코올, 페닐수은 니트레이트, 프로필렌 글리콜, 및 티메로살을 포함한다.
예시적인 항진균 보존제는 부틸 파라벤, 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 프로필 파라벤, 벤조산, 하이드록시벤조산, 포타슘 벤조에이트, 포타슘 소르베이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 프로피오테이트, 및 소르브산을 포함한다.
예시적인 알코올 보존제는 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 페놀, 페놀성 화합물, 비스페놀, 클로로부탄올, 하이드록시벤조에이트, 및 페닐에틸 알코올을 포함한다.
예시적인 산성 보존제는 비타민 A, 비타민 C, 비타민 E, 베타-카로틴, 시트르산, 아세트산, 데하이드로아세트산, 아스코르브산, 소르브산, 및 피트산을 포함한다.
기타 보존제는 토코페롤, 토코페롤 아세테이트, 디테록심 메실레이트, 세트리미드, 부틸화 하이드록시아니솔(BHA; butylated hydroxyanisol), 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT; butylated hydroxytoluened), 에틸렌디아민, 소듐 라우릴 설페이트(SLS; sodium lauryl sulfate), 소듐 라우릴 에테르 설페이트(SLES; sodium lauryl ether sulfate), 소듐 바이설파이트, 소듐 메타바이설파이트, 포타슘 설파이트, 포타슘 메타바이설파이트, Glydant Plus, Phenonip, 메틸파라벤, Germall 115, Germaben II, Neolone, Kathon, 및 Euxyl을 포함한다.
예시적인 완충제는 시트레이트 완충액, 아세테이트 완충액, 포스페이트 완충액, 암모늄 클로라이드, 칼슘 카르보네이트, 칼슘 클로라이드, 칼슘 시트레이트, 칼슘 글루비오네이트, 칼슘 글루셉테이트, 칼슘 글루코네이트, D-글루콘산, 칼슘 글리세로포스페이트, 칼슘 락테이트, 프로판산, 칼슘 레불리네이트, 펜탄산, 이염기성 칼슘 포스페이트, 인산, 삼염기성 칼슘 포스페이트, 칼슘 하이드록사이드 포스페이트, 포타슘 아세테이트, 포타슘 클로라이드, 포타슘 글루코네이트, 포타슘 혼합물, 이염기성 포타슘 포스페이트, 일염기성 포타슘 포스페이트, 포타슘 포스페이트 혼합물, 소듐 아세테이트, 소듐 바이카르보네이트, 소듐 클로라이드, 소듐 시트레이트, 소듐 락테이트, 이염기성 소듐 포스페이트, 일염기성 소듐 포스페이트, 소듐 포스페이트 혼합물, 트로메타민, 마그네슘 하이드록사이드, 알루미늄 하이드록사이드, 알긴산, 무-발열원 수, 등장성 식염수, 링거액, 에틸 알코올, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
예시적인 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 스테아르산, 실리카, 활석, 맥아, 글리세릴 베하네이트, 수소화 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드, 류신, 마그네슘 라우릴 설페이트, 소듐 라우릴 설페잉트, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
예시적인 천연 오일은 아몬드, 행인(apricot kernel), 아보카도, 바바수(babassu), 베르가못(bergamot), 블랙 커런트씨(black current seed), 보리지(borage), 케이드(cade), 카모마일, 카놀라, 캐러웨이(caraway), 카르나우바(carnauba), 피마자, 계피, 코코아 버터, 코코넛, 대구 간, 커피, 옥수수, 면실, 에뮤(emu), 유칼립투스, 달맞이꽃(evening primrose), 어류, 아마씨, 게라니올(geraniol), 박(gourd), 포도씨, 헤이즐넛, 히솝(hyssop), 이소프로필 미리스테이트, 호호바, 쿠쿠이 넛(kukui nut), 라반딘(lavandin), 라벤더, 레몬, 리세아 쿠베바(litsea cubeba), 마카데미아 넛, 아욱(mallow), 망고씨, 메도우폼씨(meadowfoam seed), 밍크(mink), 넛멕, 올리브, 오렌지, 오렌지 러피(orange roughy), 팜, 팜 커넬(palm kernel), 피치 커넬(peach kernel), 땅콩, 양귀비씨, 호박씨, 유채씨, 쌀겨, 로즈마리, 잇꽃(safflower), 샌들우드(sandalwood), 사스쿠아나(sasquana), 사보우리(savoury), 산자나무(sea buckthorn), 참깨, 시어 버터, 실리콘, 대두, 해바라기, 티트리, 엉겅퀴(thistle), 츠바키(tsubaki), 베티버(vetiver), 호두, 및 맥아 오일을 포함한다. 예시적인 합성 오일은 부틸 스테아레이트, 카프릴산 트리글리세리드, 카프르산 트리글리세리드, 사이클로메티콘, 디에틸 세바케이트, 디메티콘 360, 이소프로필 미리스테이트, 미네랄 오일, 옥틸도데칸올, 올레일 알코올, 실리콘 오일, 및 이들의 조합을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
경구 및 비경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 약제학적으로 허용가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽, 및 엘릭시르를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 활성제 이외에, 액체 투여 형태는 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대, 예를 들어, 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유, 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 외에, 경구 조성물은 또한 애주번트, 예컨대, 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 향미제, 및 방향제를 포함할 수도 있다. 비경구 투여에 대한 특정한 구현예에 있어서, 본 발명의 제제는 가용화제, 예컨대, CREMOPHOR EL®(폴리에톡실화 피마자유), 알코올, 오일, 변형 오일, 글리콜, 폴리소르베이트, 사이클로덱스트린, 중합체, 및 이들의 조합과 혼합된다.
주사용 조제물, 예를 들어, 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 조제물은 또한 무독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중 멸균 주사용 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 예를 들어, 1,3-부탄디올 중 용액일 수 있다. 이용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 소듐 클로라이드 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유는 일반적으로 용매 또는 현탁 매질로서 이용된다. 이 목적을 위해 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 완하성(bland) 고정유가 이용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사제의 제조에 사용된다.
주사용 제형은, 예를 들어, 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 전 멸균수 또는 기타 멸균 주사용 매질에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 알약, 분말, 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성제는 적어도 하나의 불활성의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체, 예컨대, 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예컨대, 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및 규산, b) 결합제, 예컨대, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스, 및 아카시아, c) 보습제, 예컨대, 글리세롤, d) 붕해제, 예컨대, 한천, 칼슘 카르보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정한 실리케이트, 및 소듐 카르보네이트, e) 용액 지연제(solution retarding agent), 예컨대, 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예컨대, 4차 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예컨대, 예를 들어, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예컨대, 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제, 예컨대, 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수도 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐의 충전제로서 이용될 수도 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 알약, 및 과립의 고체 투여 형태는 장용 코팅 및 약제학적 제형 분야에 공지된 기타 코팅과 같은 코팅 및 쉘을 이용하여 제조될 수 있다. 이는 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고, 활성 성분(들)만, 또는 우선적으로, 장관의 특정한 부분에서, 임의로, 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수도 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐의 충전제로서 이용될 수도 있다.
활성제는 또한 상기 언급된 바와 같은 하나 이상의 부형제와 함께 마이크로-캡슐화된 형태일 수도 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 알약, 및 과립의 고체 투여 형태는 장용 코팅, 방출 제어 코팅 및 약제학적 제형 분야에 공지된 기타 코팅과 같은 코팅 및 쉘을 이용하여 제조될 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서 활성제는 수크로스, 락토스 또는 전분과 같은 적어도 하나의 불활성 희석제와 혼합될 수 있다. 이러한 투여 형태는 또한, 일반적인 관행과 같이, 불활성 희석제 이외의 추가적인 물질, 예를 들어, 정제 윤활제 및 기타 정제 보조제, 예컨대, 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정질 셀룰로오스를 포함할 수도 있다. 캡슐, 정제, 및 알약의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수도 있다. 이는 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고, 활성 성분(들)만, 또는 우선적으로, 장관의 특정한 부분에서, 임의로, 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수도 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다.
국소 투여에 적합한 제형은 액체 또는 반-액체 조제물, 예컨대, 도찰제(liniment), 로션, 겔, 도포제(applicant), 수중유 또는 유중수 에멀젼, 예컨대, 크림, 연고, 또는 페이스트; 또는 용액 또는 현탁액, 예컨대, 점적제를 포함한다. 피부 표면에 대한 국소 투여를 위한 제형은 로션, 크림, 연고, 또는 비누와 같은 피부과적으로 허용가능한 담체와 함께 약물을 분산시켜 제조될 수 있다. 유용한 담체는 피부 상에 필름 또는 층을 형성하여 도포를 국소화하고 제거를 억제할 수 있다. 내부 조직 표면에 대한 국소 투여의 경우, 제제는 액체 조직 접착제 또는 조직 표면에 대한 흡착을 향상시키는 것으로 공지된 기타 물질에 분산될 수 있다. 예를 들어, 하이드록시프로필셀룰로오스 또는 피브리노겐/트롬빈 용액이 유리하게 사용될 수 있다. 대안적으로, 펙틴-함유 제형과 같은, 조직-코팅 용액이 사용될 수 있다. 안과용 제형, 점이제, 및 점안제 또한 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 추가로, 본 개시내용은 신체에 대한 제제의 제어된 전달을 제공하는 추가된 이점을 갖는, 경피 패치의 사용을 고려한다. 이러한 투여 형태는 적절한 매질에 제제를 용해시키거나 분배함으로써 제조될 수 있다. 흡수 향상제는 또한 피부 전체에 걸쳐 제제의 유동을 증가시키기 위해 사용될 수도 있다. 속도는 속도 제어 막을 제공하거나 중합체 매트릭스 또는 겔에 제제를 분산시킴으로써 제어될 수 있다.
추가로, 국소 제형용 담체는 하이드로알코올성 시스템(예를 들어, 액체 및 겔), 무수 오일 또는 실리콘 기반 시스템, 또는 수중유, 유중수, 수중유중수, 및 실리콘중수중유 에멀젼을 포함하지만, 이에 제한되지 않는, 에멀젼 시스템의 형태일 수 있다. 에멀젼은 묽은 로션(이는 또한 스프레이 또는 에어로졸 전달에도 적합할 수 있음), 크림 로션, 라이트 크림, 헤비 크림 등을 포함하는 광범위한 농도를 포괄할 수 있다. 에멀젼은 또한 마이크로에멀젼 시스템을 포함할 수도 있다. 기타 적합한 국소 담체는 무수 고체 및 반고체(예컨대, 겔 및 스틱); 및 수성 기반 무스 시스템을 포함한다.
또한 키트(예를 들어, 약제학적 팩)가한 본 개시내용에 포괄된다. 제공된 키트는 본원에 기재된 약제학적 조성물 또는 화합물을 포함할 수 있다. 특정한 구현예에 있어서, 키트는 제1 용기(예를 들어, 바이알, 앰플, 병, 주사기, 및/또는 디스펜서 패키지, 또는 기타 적합한 용기)를 추가로 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 제공된 키트는 임의로 본원에 기재된 약제학적 조성물 또는 화합물의 희석 또는 현탁을 위한 약제학적 부형제를 포함하는 제2 용기를 추가로 포함할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 제1 용기 및 제2 용기에 제공된 본원에 기재된 약제학적 조성물 또는 화합물은 조합되어 하나의 단위 투여 형태를 형성한다.
특정한 구현예에 있어서, 키트는 필요로 하는 대상체에서 ROCK2와 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 데 유용하다. 특정한 구현예에 있어서, 키트는 필요로 하는 대상체에서 ROCK2와 연관된 질환 또는 장애를 예방하는 데 유용하다. 특정한 구현예에 있어서, 키트는 필요로 하는 대상체에서 ROCK2와 연관된 질환 또는 장애가 발생할 위험을 감소시키는 데 유용하다. 특정한 구현예에 있어서, 키트는 대상체 또는 세포에서 ROCK2의 활성(예를 들어, 증가된 활성과 같은, 비정상적 활성)을 억제하는 데 유용하다.
특정한 구현예에 있어서, 본원에 기재된 키트는 약제학적 조성물 또는 화합물을 사용하기 위한 지침을 추가로 포함한다. 본원에 기재된 키트는 또한 미국 연방 식품의약국(FDA)과 같은 규제 기관에 의해 요구되는 정보를 포함할 수도 있다. 특정한 구현예에 있어서, 키트에 포함된 정보는 처방 정보이다. 특정한 구현예에 있어서, 키트 및 지침은 필요로 하는 대상체에서 ROCK2와 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 것을 가능하게 한다. 특정한 구현예에 있어서, 키트 및 지침은 필요로 하는 대상체에서 ROCK2와 연관된 질환 또는 장애를 예방하는 것을 가능하게 한다. 특정한 구현예에 있어서, 키트 및 지침은 필요로 하는 대상체에서 ROCK2와 연관된 질환 또는 장애가 발생할 위험을 감소시키기는 것을 가능하게 한다. 특정한 구현예에 있어서, 키트 및 지침은 대상체 또는 세포에서 ROCK2의 활성(예를 들어, 증가된 활성과 같은, 비정상적 활성)을 억제하는 것을 가능하게 한다. 본원에 기재된 키트는 별도의 조성물로서 본원에 기재된 하나 이상의 추가적인 약제학적 제제를 포함할 수 있다.
사용 방법
본 개시내용은 또한 필요로 하는 대상체에서 ROCK2와 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 유효량의 제공된 화합물 또는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본 개시내용은 또한 필요로 하는 대상체에서 ROCK2와 연관된 질환 또는 장애를 예방하는 방법을 제공하며, 방법은 유효량의 제공된 화합물 또는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
특정한 구현예에 있어서, ROCK2와 연관된 질환 또는 장애는 섬유성 장애, 자가면역 질환, 염증성 병태, 부종, 안과 질환, 심혈관 질환, 중추신경계 장애, 또는 암이다.
특정한 구현예에 있어서, ROCK2와 연관된 질환 또는 장애는 섬유성 장애이다. 특정한 구현예에 있어서, ROCK2와 연관된 질환 또는 장애는 폐 섬유증, 낭포성 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 방사선 유발성 폐 손상, 간경화증을 포함하는 간 섬유증, 동맥 섬유증을 포함하는 심장 섬유증, 심내막심근 섬유증, 오래된 심근경색증, 동맥 경직, 죽상경화증, 재발협착증, 관절섬유증, 크론병, 골수섬유증, 페이로니병, 신원성 전신 섬유증, 진행성 거대 섬유증, 후복막강 섬유증, 피부경화증/전신 경화증, 종격동 섬유증, 켈로이드 및 비대성 흉터, 신경교 반흔, 또는 신장 섬유증이다.
특정한 구현예에 있어서, ROCK2와 연관된 질환 또는 장애는 중추신경계 장애이다. 특정한 구현예에 있어서, ROCK2와 연관된 질환 또는 장애는 헌팅턴병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증(ALS; Amyotrophic lateral sclerosis), 바텐병, 치매, 척수성 근위축증, 운동 신경 질환, 척수소뇌성 운동실조증, 급성 또는 만성 통증, 치매, 신경 변성, 척수 손상, 또는 뇌혈관 연축이다.
특정한 구현예에 있어서, ROCK2와 연관된 질환 또는 장애는 안과 질환이다. 특정한 구현예에 있어서, ROCK2와 연관된 질환 또는 장애는 녹내장이다.
특정한 구현예에 있어서, ROCK2와 연관된 질환 또는 장애는 자가면역 질환이다. 특정한 구현예에 있어서, ROCK2와 연관된 질환 또는 장애는 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 루푸스, 건선, 크론병, 아토피성 피부염, 습진, 또는 이식편대숙주질환(GVHD; graft-versus-host disease)이다.
특정한 구현예에 있어서, ROCK2와 연관된 질환 또는 장애는 염증성 병태이다. 특정한 구현예에 있어서, ROCK2와 연관된 질환 또는 장애는 천식, 심혈관 염증, 신장 염증, 또는 동맥경화증이다.
특정한 구현예에 있어서, ROCK2와 연관된 질환 또는 장애는 심혈관 질환이다. 특정한 구현예에 있어서, ROCK2와 연관된 질환 또는 장애는 고혈압, 죽상경화증, 협심증, 동맥 폐쇄, 말초 동맥 질환, 말초 순환 장애, 뇌 해면상 기형, 재발협착증, 심장 비대, 고안압증, 뇌 허혈, 뇌혈관 연축, 급성 호흡곤란 증후군(ARDS; acute respiratory distress syndrome), 또는 발기 부전이다.
특정한 구현예에 있어서, ROCK2와 연관된 질환 또는 장애는 부종이다. 특정한 구현예에 있어서, ROCK2와 연관된 질환 또는 장애는 림프부종이다. 특정한 구현예에 있어서, 림프부종은 적어도 기생충 질환에 의해 유발된다. 특정한 구현예에 있어서, 림프부종은 적어도 필라리아병에 의해 유발된다. 특정한 구현예에 있어서, 림프부종은 적어도 상피병에 의해 유발된다. 특정한 구현예에 있어서, ROCK2와 연관된 질환 또는 장애는 혈관부종, 뇌 부종, CHAPLE 증후군, 심장 부종, 태아 수종, 염증성 부종, 황반 부종, 점액부종, 폐 부종, 말초 부종, 안와주위 부종, 또는 피부 부종이다. 특정한 구현예에 있어서, ROCK2와 연관된 질환 또는 장애는 유전성 혈관부종, 낭포 황반 부종, 어바인-가스 증후군, 당뇨병성 황반 부종, 또는 페달 부종이다. 특정한 구현예에 있어서, 부종은 적어도 장기간 앉아 있거나 한 자세로 머무르는 것, 과도한 소듐 섭취, 월경, 또는 임신, 또는 이들의 조합에 의해 유발된다. 특정한 구현예에 있어서, 부종은 고혈압 약제, 비스테로이드성 항-염증제, 스테로이드, 에스트로겐, 또는 티아졸리딘디온의 부작용이다. 특정한 구현예에 있어서, 부종은 적어도 울혈성 심부전, 간경화, 신장 질환, 신장 손상, 다리 정맥의 약화 또는 손상, 부적절한 림프계, 또는 중증 및/또는 장기간의 단백질 결핍, 또는 이들의 조합에 의해 유발된다. 특정한 구현예에 있어서, 방법은 부종의 증상(예를 들어, 피부 아래(예를 들어, 바로 아래) 조직의 부기, 늘어진 피부, 번들거리는 피부(shiny skin), 몇 초 동안 누른 후에도 패인 부분(dimple)을 유지하는 피부, 또는 복부 크기 증가)을 감소시키는 방법이다. 특정한 구현예에 있어서, 피부는 다리 또는 팔의 피부이다.
특정한 구현예에 있어서, ROCK2와 연관된 질환 또는 장애는 암이다. 특정한 구현예에 있어서, ROCK2와 연관된 질환 또는 장애는 고형 종양이다. 특정한 구현예에 있어서, ROCK2와 연관된 질환 또는 장애는 혈액학적 악성종양이다.
본 개시내용은 또한 ROCK2를 유효량의 제공된 화합물 또는 약제학적 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는 ROCK2의 활성을 억제하는 방법을 제공한다. 특정한 구현예에 있어서, ROCK2는 시험관내에 있다. 특정한 구현예에 있어서, ROCK2는 생체내에 있다. 특정한 구현예에 있어서, ROCK2는 세포(예를 들어, 인간 세포) 내에 있다. 특정한 구현예에 있어서, 세포는 시험관내에 있다. 특정한 구현예에 있어서, 세포는 생체내에 있다.
또 다른 측면에 있어서, 본 개시내용은 제공된 화합물 및 추가적인 화합물에 대한 검정을 실행하는 것을 포함하는 화합물의 라이브러리를 스크리닝하는 방법을 제공하며, 여기서 추가적인 화합물은 제공된 화합물과 상이하다. 특정한 구현예에 있어서, 검정은 시험관내 검정이다. 특정한 구현예에 있어서, 검정은 생화학적 검정이다. 특정한 구현예에 있어서, 검정은 효소적 검정이다. 특정한 구현예에 있어서, 검정은 세포-기반 검정이다. 특정한 구현예에 있어서, 검정은 본원에 기재된 검정이다. 특정한 구현예에 있어서, 화합물의 라이브러리를 스크리닝하는 방법은 본원에 기재된 방법에 유용한 추가적인 화합물을 식별하는 것을 추가로 포함한다.
본 개시내용은 또한 본원에 기재된 방법에서 제공된 화합물의 용도를 제공한다. 본 개시내용은 또한 본원에 기재된 방법에서 제공된 약제학적 조성물의 용도를 제공한다. 본 개시내용은 또한 본원에 기재된 방법에 사용하기 위해 제공된 화합물을 제공한다. 본 개시내용은 또한 본원에 기재된 방법에서 제공된 약제학적 조성물의 용도를 제공한다. 본 개시내용은 또한 본원에 기재된 방법에 사용하기 위해 제공된 약제학적 조성물을 제공한다.
실시예
본원에 기재된 발명을 보다 완전히 이해할 수 있도록, 하기 실시예가 제시된다. 본 출원에 기재된 실시예는 본원에 제공된 화합물, 약제학적 조성물, 및 방법을 예시하기 위해 제공되며 어떤 방식으로든 그 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
합성 방법
일반적인 세부사항.
본원에 사용된 바와 같이 하기 용어는 하기와 같은 의미를 갖는다: "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를 지칭하고; "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 지칭하고; "DCM"은 디클로로메탄을 지칭하고; "DMSO"는 디메틸설폭사이드를 지칭하고; "THF"는 테트라하이드로푸란을 지칭하고; "2-MeTHF"는 2-메틸테트라하이드로푸란을 지칭하고; "MeOH"는 메탄올을 지칭하고; "EtOH"는 에탄올을 지칭하고; "MeCN"은 아세토니트릴을 지칭하고; "DIPEA" 또는 "DIEA"는 N,N-디이소프로필에틸아민을 지칭하고; "TEA"는 트리메틸아민을 지칭하고; "Py"는 피리딘을 지칭하고; "t-BuOK"는 포타슘 tert-부톡사이드를 지칭하고; "KOAc"는 포타슘 아세테이트를 지칭하고; "n-BuLi"은 n-부틸리튬을 지칭하고; "TFA"는 트리플루오로아세트산을 지칭하고, "FA"는 포름산을 지칭하고; "Ac2O"는 아세트산 무수물을 지칭하고; "DHP"는 3,4-디하이드로-2H-피란을 지칭하고; "NCS"는 1-클로로피롤리딘-2,5-디온을 지칭하고; "MeI"는 메틸 요오다이드를 지칭하고; "Fe"는 철분을 지칭하고; "TosCl"은 파라톨루엔설포닐 클로라이드를 지칭하고; "HATU"는 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄-3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트를 지칭하고; "EDCI"는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노-프로필)-카르보디이미드 하이드로클로라이드를 지칭하고; "PyBOP"는 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로프를 지칭하고; "Xantphos"는 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐을 지칭하고; "Pd2dba3"는 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐을 지칭하고; "Pd(PPh3)4"는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 지칭하고; "Pd(dppf)Cl2"는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)을 지칭하고; "HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피를 지칭하고; "LCMS" 또는 "LC-MS"는 액체 크로마토그래피/질량 분석법을 지칭하고; "min"은 분을 지칭하고; "Pet. Ether"는 석유 에테르를 지칭하고; "TLC"는 박층 크로마토그래피를 지칭하고; "Rf는 머무름 인자를 지칭하고; "RT"는 머무름 시간을 지칭하고; "r.t."는 실온을 지칭한다.
용매, 시약 및 출발 물질은 상업적 판매자로부터 구입하였고 달리 기재되지 않는 한 받은 대로 사용하였다. 모든 반응은 달리 언급되지 않는 한 실온에서 실행하였다.
화합물 동일성 및 순도 확인은 SHIMADZU LCMS-2020을 사용하여 LCMS UV로 실행하였다. PDA 파장은 220 & 254 nM였고 MS는 양성 전기분무 모드(m/z: 100-1000)였다. 분취량을 50℃로 유지되는 HPLC 컬럼(Kinetex® EVO C18 2.1*30 mm, 2.6 um) 상으로 순차적으로 주입하였다. 샘플은 하기 표 1에 설명된 구배에 따라 A(물 중 0.0375%(v/v) TFA) 및 B(아세토니트릴 중 0.01875%(v/v) TFA)로 구성된 이동상 시스템을 이용하여 1.5 mL/분의 유속으로 용리하였다. 머무름 시간 RT는 분 단위로 기록된다.
화합물 동일성 및 순도 확인은 SHIMADZU LCMS-2020을 사용하여 LCMS UV로 실행하였다. PDA 파장은 220 & 254 nM였고 MS는 양성 전기분무 모드(m/z: 100-1000)였다. 분취량을 40℃로 유지되는 HPLC 컬럼(XBridge C18 2.1*50 mm, 5 um) 상으로 순차적으로 주입하였다. 샘플은 하기 표 2에 설명된 구배에 따라 A(물 중 0.025%(v/v) NH3·H2O) 및 B(아세토니트릴)로 구성된 이동상 시스템을 이용하여 1.5-2.0 mL/분의 유속으로 용리하였다. 머무름 시간 RT는 분 단위로 기록된다.
화합물 동일성 및 순도 확인은 Agilent 1260＼G6125B를 사용하여 LCMS UV로 실행하였다. DAD 파장은 220 & 254 nM였고 MS는 양성 전기분무 모드(m/z: 100-1000)였다. 분취량을 40℃로 유지되는 HPLC 컬럼(XBridge C18 2.1*50 mm, 5 um) 상으로 순차적으로 주입하였다. 샘플은 하기 표 3에 설명된 구배에 따라 A(물 중 0.025%(v/v) NH3·H2O) 및 B(아세토니트릴)로 구성된 이동상 시스템을 이용하여 1.5-2.0 mL/분의 유속으로 용리하였다. 머무름 시간 RT는 분 단위로 기록된다.
NMR은 또한 최종 화합물을 특성화하는 데에도 사용하였다. 1H NMR 스펙트럼은 달리 언급되지 않는 한, 실온에서 Z 구배의 5 mm BBO 프로브가 포함된 Bruker AVANCE III 400, Z 구배의 5 mm BBO 프로브가 포함된 Bruker AVANCE III HD 400, Z 구배의 5 mm BBO 프로브 또는 5 mm BBO prodigy 극저온프로브가 포함된 Bruker AVANCE NEO 400, Z 구배의 5 mm BBO 프로브 또는 5 mm BBO 아이프로브(iProbe)가 포함된 Bruker NEO NANOBAY 400 상에서 수득하였다. 화학적 이동은 ppm 단위로 기록되며 DMSO-d6(2.50 ppm), CDCl3(7.26 ppm) 또는 MeOD-d4(3.31 ppm)를 참조한다. 중수소화 용매와 교환되는 NH 또는 OH 신호는 기록되지 않는다.
임의로, 실리카 박층 크로마토그래피(TLC) 플레이트 상의 화합물 Rf 값을 측정하였다. 화합물 정제는 실리카 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피 또는 분취용 HPLC로 실행하였다. HPLC 정제는 Shimadzu SPD-20A를 이용하여 양성 전기분무 모드(m/z: 100-1000)에서 Gilson-281 또는 Shimadzu LC-20AP를 사용하여 실행하였다. 샘플은 하기로 구성된 이동상 시스템이 포함된 Phenomenex Luna C18 150*25 mm*10 um 컬럼 상에서 25 mL/분의 유속으로 용리하였다: 1. 염기성 조건: A(H2O 중 0.05% 암모니아(v/v)) 및 B(아세토니트릴), 2. TFA 조건: A(H2O 중 0.075% TFA(v/v)) 및 B(아세토니트릴), 3. A(H2O 중 0.225% FA(v/v)) 및 B(아세토니트릴), 4. HCl 조건: A(H2O 중 0.05% HCl(v/v)) 및 B(아세토니트릴), 5. 중성 조건: 샘플에 대한 상이한 선형 구배에 따라 A(H2O) 및 B(아세토니트릴) 또는 A(H2O 중 10 mmol NH4·HCO3) 및 B(아세토니트릴).
중간체 1-4의 합성을 위한 일반적인 경로:
단계 1: 5-니트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸
DCM(450 mL) 중 5-니트로-1H-인다졸(35 g, 215 mmol)의 현탁액에 DHP(54 g, 644 mmol)를 실온에서 첨가한 후, p-TsOH(3.69 g, 21.5 mmol)를 부분으로(by potion) 첨가하였다. 반응물을 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 염수(300 mL)에 부었다. 유기 층을 염수(2×300 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르(500 mL)로 분쇄하고 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고 고체를 수집하고 감압 하에서 건조시켜 5-니트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸(42.2 g, 171 mmol, 80% 수율)을 갈색 고체로서 얻었다.
중간체 1: 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-아민
MeOH(100 mL) 중 5-니트로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸(5 g, 20.22 mmol)의 용액에 탄소 분말(0.5 g) 상의 10 중량% 팔라듐을 N2 하에서 첨가하였다. 현탁액을 감압 하에서 탈기시키고 H2로 여러 번 퍼징하였다. 혼합물을 H2(30 psi) 하의 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 모액을 농축시켜 잔류물을 얻었고 이를 석유 에테르 /EtOAc /MeOH(50 mL/10 mL/5 mL)로 1시간 동안 분쇄하였다. 혼합물을 여과시켜 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-아민(4 g, 17.49 mmol, 87% 수율)을 갈색 고체로서 얻었다. LC-MS(ES+, 방법 A), 0.27분, m/z 218.3 [M+H]+.
중간체 2: 페닐 (1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)카르바메이트
THF(10 mL) 및 H2O(10 mL) 중 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-아민(2 g, 9.21 mmol), NaHCO3(1.55 g, 18.41 mmol)의 용액에 페닐 카르보노클로리데이트(1.59 g, 10.13 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고 필터 케이크를 건조시켜 페닐 (1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)카르바메이트(2.50 g, 7.41 mmol, 80% 수율)를 분홍색 고체로서 얻었다. LC-MS(ES+, 방법 D), 0.88분, m/z 338.0 [M+H]+.
중간체 3: 4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-아민
MeCN(80 mL) 중 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-아민(5 g, 23.01 mmol)의 용액에 NCS(6.15 g, 46.03 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 소듐 설파이트 수용액(10중량%, 80 mL)을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭한 후 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(40 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 용매를 여과시키고 감압 하에서 제거하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취용 HPLC(H2O 중 30-80% MeCN)로 정제하여 4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-아민(1.7 g, 6.75 mmol, 29.4% 수율)을 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.51분, m/z 252.1 [M+H] +.
중간체 4: 페닐 (4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)카르바메이트
THF(10 mL) 및 H2O(10 mL) 중 4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-아민(1 g, 3.97 mmol) 및 NaHCO3(667 mg, 7.95 mmol)의 용액에 페닐 카르보노클로리데이트(684 mg, 4.37 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과시키고 필터 케이크를 EtOAc(20 x 3 mL)로 세척하여 페닐 (4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)카르바메이트(1 g, 2.69 mmol, 67.7% 수율)를 갈색 고체로서 얻었다.
중간체 5: 1H-이미다졸-4-카르보닐 클로라이드
DCM(10 mL) 중 1H-이미다졸-4-카르복실산(100 mg, 892 μmol)의 혼합물에 (COCl)2(1.45 g, 11.4 mmol) 및 DMF(97.82 mg, 1.34 mmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 1H-이미다졸-4-카르보닐 클로라이드(115 mg, 881 μmol)를 황색 고체로서 얻었다.
중간체 6의 합성을 위한 일반적인 경로:
단계 1: 메틸 2-메톡시피리미딘-5-카르복실레이트
MeOH(10 mL) 중 메틸 2-클로로피리미딘-5-카르복실레이트(1 g, 5.79 mmol)의 용액에 CH3OH 중 소듐 메톡사이드(5.4 M, 1.07 mL)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용매를 감압 하에서 제거하고 잔류물을 H2O(20 mL)로 세척하였다. 혼합물을 여과시키고 필터 케이크를 통해 메틸 2-메톡시피리미딘-5-카르복실레이트(950 mg, 5.65 mmol, 98% 수율)를 연황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.31분, m/z 169.1 [M+H]+.
중간체 6: 2-메톡시피리미딘-5-카르복실산
MeOH(6 mL), 디옥산(4 mL) 및 H2O(2 mL) 중 메틸 2-메톡시피리미딘-5-카르복실레이트(500 mg, 2.97 mmol)의 용액에 NaOH(238 mg, 5.95 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl(1 M) 수용액으로 pH = 2로 산성화하고 용매를 감압 하에서 제거하여 2-메톡시피리미딘-5-카르복실산(500 mg, 미정제)을 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.14분, m/z 155.1 [M+H]+.
실시예 1-9의 합성을 위한 일반적인 경로:
단계 1: 3-요오도-1-(3-니트로페닐)-1H-피라졸
DCM(10 mL) 중 (3-니트로페닐)보론산(5.16 g, 30.93 mmol) 및 3-요오도-1H-피라졸(3 g, 15.47 mmol)의 혼합물에 4Å 분자체(10 g, 1.55 mmol), Py(2.45 g, 30.93 mmol) 및 Cu(OAc)2(4.21 g, 23.20 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 O2(15 psi) 하의 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(500 mL)에 붓고 여과시켜 4Å MS 및 구리 염을 제거하고 모액을 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-10% EtOAc로 용리하는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3-요오도-1-(3-니트로페닐)-1H-피라졸(6.3 g, 미정제)을 얻었다. 미정제물을 역상 MPLC(FA 조건)로 재정제하여 3-요오도-1-(3-니트로페닐)-1H-피라졸(4.6 g, 14.60 mmol, 94% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.96분, m/z 316.0 [M+H]+.
단계 2: N-(1-(3-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-아민
디옥산(50 mL) 중 3-요오도-1-(3-니트로페닐)피라졸(2.5 g, 7.93 mmol) 및 1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-아민(1.74 g, 7.93 mmol)의 혼합물에 Xantphos(459 mg, 793.48 μmol), Cs2CO3(5.17 g, 15.87 mmol) 및 Pd2(dba)3(727 mg, 793.48 μmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 현탁액을 감압 하에서 탈기시키고 N2로 5분 동안 퍼징하였다. 혼합물을 110℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc(150 mL) 및 물(300 mL)에 부었다. 유기 층을 분리하고 수 상을 EtOAc(3×150 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 상을 염수(200 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-30% EtOAc로 용리하는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 N-(1-(3-니트로페닐)-1H-피라졸-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-아민(1.9 g, 4.28 mmol, 54% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 1.0분, m/z 405.2 [M+H]+.
단계 3: N-(1-(3-아미노페닐)-1H-피라졸-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-아민
EtOH(80 mL) 및 H2O(16 mL) 중 N-[1-(3-니트로페닐)피라졸-3-일]-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(1.3 g, 3.09 mmol)의 혼합물에 NH4Cl(990 mg, 18.52 mmol)을 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 가열하고 Fe(948 mg, 16.97 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc(100 mL)를 혼합물에 첨가한 후, 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여과된 케이크를 EtOAc(100 mL)로 세척하였다. 모액을 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 물(100 mL)에 붓고 EtOAc(3×80 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 N-(1-(3-아미노페닐)-1H-피라졸-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-아민(1.25 g, 2.87 mmol, 93% 수율)을 적색 오일로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.86분, m/z 375.2 [M+H]+.
단계 4: N-(1-(3-아미노페닐)-1H-피라졸-3-일)-1H-인다졸-5-아민
DCM(25 mL) 및 MeOH(25 mL) 중 N-[1-(3-아미노페닐)피라졸-3-일]-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(1.25 g, 2.87 mmol)의 혼합물에 HCl/디옥산(4 M, 25 mL)을 N2 하의 25℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 잔류물을 얻었다. EtOAc(50 mL)를 잔류물에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고 고체를 수집하여 N-(1-(3-아미노페닐)-1H-피라졸-3-일)-1H-인다졸-5-아민(510 mg, 1.49 mmol, 52% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.70분, m/z 291.2 [M+H]+.
일반적인 방법 A:
실시예 1: N-(3-(3-((1H-인다졸-5-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
DMF(3 mL) 중 N-(1-(3-아미노페닐)-1H-피라졸-3-일)-1H-인다졸-5-아민(100 mg, 293 μmol) 및 1-메틸피라졸-4-카르복실산(36.9 mg, 293 μmol)의 혼합물에 DIPEA(114 mg, 878 μmol) 및 HATU(167 mg, 439 μmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)에 붓고, EtOAc(3×20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 상을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 MeOH(5 mL) 및 H2O(0.5 mL)에 용해시키고 K2CO3(100 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후, 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취용 HPLC(H2O 중 25-55% MeCN)로 정제하여 N-(3-(3-((1H-인다졸-5-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드(32.6 mg, 78.6 μmol, 27% 수율)를 회색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.87분, m/z 399.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.22 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.58-7.61 (m, 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H).
일반적인 방법 B:
실시예 2: N-(3-(3-((1H-인다졸-5-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)페닐)-1H-이미다졸-4-카르복스아미드
Py(5 mL) 중 N-(1-(3-아미노페닐)-1H-피라졸-3-일)-1H-인다졸-5-아민(100 mg, 293 μmol)의 혼합물에 Py(5 mL) 중 1H-이미다졸-4-카르보닐 클로라이드(174 mg, 1.33 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 얼음물(50 mL)에 붓고 혼합물을 EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 상을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(H2O 중 20-40% MeCN)로 정제하여 N-(3-(3-((1H-인다졸-5-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)페닐)-1H-이미다졸-4-카르복스아미드(63.6 mg, 162.15 μmol, 55% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.79분, m/z 385.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83-12.75 (m, 1H), 12.75-12.59 (m, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.67-7.71 (m, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
일반적인 방법 C:
단계 1: 1-메틸-N-(3-(4-메틸-3-((1-(1-메틸-1H-피라졸-4-카르보닐)-1H-인다졸-5-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
Py(9 mL) 중 N-(1-(3-아미노페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일)-1H-인다졸-5-아민(150 mg, 492.86 μmol) 및 1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산(93.23 mg, 739.28 μmol)의 용액에 EDCI(236.20 mg, 1.23 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 잔류물을 물(20 mL)과 EtOAc(20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc(2×20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기물을 염수(60 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 용매를 감압 하에서 제거하여 1-메틸-N-(3-(4-메틸-3-((1-(1-메틸-1H-피라졸-4-카르보닐)-1H-인다졸-5-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드(256 mg, 미정제)를 황색 고체로서 얻었다.
실시예 3: N-(3-(3-((1H-인다졸-5-일)아미노)-4-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
EtOH(5 mL) 중 1-메틸-N-(3-(4-메틸-3-((1-(1-메틸-1H-피라졸-4-카르보닐)-1H-인다졸-5-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드(256 mg, 492 μmol)의 용액에 K2CO3(256 mg, 1.85 mmol) 및 H2O(2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 N-(3-(3-((1H-인다졸-5-일)아미노)-4-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드(26.6 mg, 61.27 μmol, 12.5% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.55분, m/z 413.2 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.78 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.07 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 7.99-7.95 (m, 2H), 7.55-7.48 (m, 1H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.40-7.37 (m, 3H), 3.92, (s, 3H), 2.08 (d, J = 7.6 Hz, 6H).
일반적인 방법 D:
실시예 4: N-(3-(3-((1H-인다졸-5-일)아미노)-4-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)니코틴아미드
Py(10 mL) 중 N-(1-(3-아미노페닐)-4-메틸-1H-피라졸-3-일)-1H-인다졸-5-아민(150 mg, 492.86 μmol) 및 니코틴산(91.0 mg, 739.28 μmol)의 용액에 EDCI(236.2 mg, 1.23 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 잔류물을 물(20 mL)과 EtOAc(20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc(2×20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기물을 염수(60 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 용매를 감압 하에서 제거하여 잔류물을 얻었고, 이를 분취용 HPLC(H2O 중 30-80% MeCN)로 정제하여 N-(3-(3-((1H-인다졸-5-일)아미노)-4-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)니코틴아미드(34.8 mg, 82.4 μmol, 16.7% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.53분, m/z 410.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.77 (s, 1H) 10.59 (s, 1H) 9.16 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.79-8.78 (m, 1H), 8.35 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.60-7.59 (m, 2H), 7.48-7.47 (m, 2H), 7.42-7.41 (m, 2H), 2.10 (s, 3H).
일반적인 방법 E:
실시예 5: N-(3-(3-((1H-인다졸-5-일)아미노)-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
DMF(1 mL) 중 1H-이미다졸-4-카르복실산(40.5 mg, 361 μmol) 및 N-[1-(3-아미노페닐)-5-메틸-피라졸-3-일]-1H-인다졸-5-아민(110 mg, 361 μmol)의 용액에 DIEA(12.74 mg, 98.6 μmol) 및 PyBOP(34.2 mg, 65.7 μmol)를 실온에서 첨가한 후, 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)에 붓고, 여과지로 여과시켰다. 필터 케이크를 MeOH(10 mL)로 세척하고, 필터 층을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC(H2O 중 35-65% MeCN)로 정제하여 N-(3-(3-((1H-인다졸-5-일)아미노)-5-메틸-1H-피라졸-1-일)페닐)-1H-이미다졸-4-카르복스아미드(50 mg, 109 μmol, 30% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.35분, m/z 399.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.13 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 1.2, 8.2 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41-7.36 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 2.40 (s, 3H).
상기에 제시된 바와 유사한 방식으로 제조된 화합물이 하기 표 4에 제공된다.
실시예 10-15의 합성을 위한 일반적인 경로:
단계 1: tert-부틸 2-(4-(3-요오도-1H-피라졸-1-일)페녹시)아세테이트
MeCN(20 mL) 중 tert-부틸 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)아세테이트(1 g, 2.99 mmol), 3-요오도-1H-피라졸(638.42 mg, 3.29 mmol)의 혼합물에 붕산(370 mg, 5.98 mmol), Py(473.4 mg, 5.98 mmol), 4Å MS(1 g, 2.99 mmol) 및 Cu(OAc)2(815.2 mg, 4.49 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 O2로 버블링하고 O2(15 Psi) 하의 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(100 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 모액을 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-30% EtOAc로 용리하는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 2-(4-(3-요오도-1H-피라졸-1-일)페녹시)아세테이트(750 mg, 1.82 mmol)를 무색 오일로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 1.07분, m/z 401.0 [M+H]+.
단계 2: tert-부틸 2-(4-(3-((1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)페녹시)아세테이트
디옥산(5 mL) 중 tert-부틸 2-(4-(3-요오도-1H-피라졸-1-일)페녹시)아세테이트(280 mg, 678.64 μmol) 및 1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-아민(162.2 mg, 746.51 μmol)의 혼합물에 Xphos(64.7 mg, 135.73 μmol), Cs2CO3(442.2 mg, 1.36 mmol) 및 Pd2(dba)3(62.1 mg, 67.86 μmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 현탁액을 감압 하에서 탈기시키고 N2로 5분 동안 퍼징하였다. 혼합물을 100℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EtOAc(100 mL) 및 물(100 mL)을 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수 상을 EtOAc(3×100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 상을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 15-40% EtOAc로 용리하는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 2-(4-(3-((1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)페녹시)아세테이트(150 mg, 300.27 μmol, 44% 수율)를 무색 오일로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 1.00분, m/z 490.3 [M+H] +.
단계 3: 2-(4-(3-((1H-인다졸-5-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)페녹시)아세트산
DCM(5 mL) 중 tert-부틸 2-(4-(3-((1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)페녹시)아세테이트(230 mg, 469.80 μmol)의 혼합물에 TFA(3 mL)를 한꺼번에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 2-(4-(3-((1H-인다졸-5-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)페녹시)아세트산(230 mg, 658.38 μmol)을 황색 오일로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.83분, m/z 350.1 [M+H] +.
상기에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조된 화합물이 하기 표 5에 제공된다.
실시예 16-20의 합성을 위한 일반적인 경로:
단계 1: tert-부틸 2-(4-브로모페녹시)아세테이트
MeCN(350 mL) 중 4-브로모페놀(30 g, 173.40 mmol), tert-부틸 2-브로모아세테이트(43.97 g, 225.42 mmol)의 용액에 K2CO3(47.93 g, 346.80 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 여과시켰다. 고체를 EtOAc(200 mL)로 세척하였다. 여액을 농축시켰다. 잔류물을 역상 컬럼(염기성 조건)으로 정제하여 tert-부틸 2-(4-브로모페녹시)아세테이트(41 g, 142.78 mmol, 82% 수율)를 갈색 오일로서 얻었다.
단계 2: tert-부틸 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)아세테이트
디옥산(500 mL) 중 tert-부틸 2-(4-브로모페녹시)아세테이트(41 g, 142.78 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(43.5 g, 171.34 mmol), 및 KOAc(28 g, 285.57 mmol)의 혼합물을 N2로 5분 동안 탈기시킨 후, Pd(dppf)Cl2(5.22 g, 7.14 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 N2로 추가로 5분 동안 탈기시켰다. 반응물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 농축시켜 용매를 제거하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-10% EtOAc로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 역상 컬럼(염기성 조건)으로 재정제하여 tert-부틸 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)아세테이트(30.3 g, 90.66 mmol, 64% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
단계 3: tert-부틸 2-(4-(3-요오도-1H-인다졸-1-일)페녹시)아세테이트
MeCN(20 mL) 중 tert-부틸 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)아세테이트(1 g, 2.99 mmol), 3-요오도-1H-인다졸(803 mg, 3.29 mmol)의 혼합물에 붕산(370 mg, 5.98 mmol), Py(473 mg, 5.98 mmol), 4Å MS(1 g, 2.99 mmol) 및 Cu(OAc)2(815 mg, 4.49 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 O2로 버블링하고 O2(15 Psi) 하의 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(100mL)를 첨가하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 모액을 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-30% EtOAc로 용리하는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 2-(4-(3-요오도-1H-인다졸-1-일)페녹시)아세테이트(930 mg, 2.00 mmol)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES+, 방법 A), 1.13분, m/z 451.2 [M+H]+.
단계 4: tert-부틸 2-(4-(3-((1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)아미노)-1H-인다졸-1-일)페녹시)아세테이트
디옥산(12 mL) 중 tert-부틸 2-(4-(3-요오도-1H-인다졸-1-일)페녹시)아세테이트(930 mg, 2.00 mmol) 및 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-아민(440 mg, 2.00 mmol)의 혼합물에 Xantphos(116 mg, 200.35 μmol), Cs2CO3(1.31 g, 4.01 mmol) 및 Pd2(dba)3(183 mg, 200.35 μmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 현탁액을 감압 하에서 탈기시키고 N2로 5분 동안 퍼징하였다. 혼합물을 105℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)에 붓고 EtOAc(100 mL×3)로 추출하고, 조합한 유기 상을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-16% EtOAc로 용리하는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 2-(4-(3-((1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)아미노)-1H-인다졸-1-일)페녹시)아세테이트(560 mg, 985.87 μmol, 49% 수율)를 무색 오일로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 1.16분, m/z 540.3 [M+H]+.
단계 5: 2-(4-(3-((1H-인다졸-5-일)아미노)-1H-인다졸-1-일)페녹시)아세트산
DCM(8 mL) 중 tert-부틸 2-(4-(3-((1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)아미노)-1H-인다졸-1-일)페녹시)아세테이트(200 mg, 352.10 μmol)의 용액에 TFA(6.16 g, 54.02 mmol)를 N2 하의 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 2-(4-(3-((1H-인다졸-5-일)아미노)-1H-인다졸-1-일)페녹시)아세트산(140 mg, 350.52 μmol, 99% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.92분, m/z 400.1 [M+H]+.
상기에 기재된 바와 유사한 방식으로 제조된 화합물이 하기 표 6에 제공된다.
실시예 21-32의 합성을 위한 일반적인 경로:
단계 1: 3-요오도-1-(3-니트로페닐)-1H-인다졸
DCM(8 mL) 중 (3-니트로페닐)보론산(4.10 g, 24.6 mmol) 및 3-요오도-1H-인다졸(3 g, 12.3 mmol)의 혼합물에 4Å MS(0.8 g, 1.23 mmol), Py(1.94 g, 24.6 mmol) 및 Cu(OAc)2(3.35 g, 18.4 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 O2(15 Psi) 하의 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(500 mL)에 붓고 여과시켜 4Å MS 및 구리 염을 제거하였다. 모액을 농축시켜 잔류물을 얻었고 잔류물을 석유 에테르 중 0-10% EtOAc로 용리하는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3-요오도-1-(3-니트로페닐)-1H-인다졸(3.95 g, 10.3 mmol, 84% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 1.07분, m/z 366.2 [M+H]+.
단계 2: 1-(3-니트로페닐)-N-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-1H-인다졸-3-아민
디옥산(12 mL) 중 3-요오도-1-(3-니트로페닐)-1H-인다졸(650 mg, 1.76 mmol) 및 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-아민(423 mg, 1.85 mmol)의 혼합물에 Xantphos(102 mg, 176 μmol), Cs2CO3(1.15 g, 3.52 mmol) 및 Pd2(dba)3(161 mg, 176 μmol)를 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 현탁액을 감압 하에서 탈기시키고 N2로 5분 동안 퍼징하였다. 혼합물을 105℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 20℃로 냉각시키고 물(50 mL) 및 EtOAc(50 mL)에 부었다. 유기 층을 분리하고, 수 상을 EtOAc(50 mL×2)로 추출하였다. 조합한 유기 상을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-30% EtOAc로 용리하는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1-(3-니트로페닐)-N-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-1H-인다졸-3-아민(720 mg, 1.58 mmol, 90% 수율)을 적색 오일로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 1.07분, m/z 455.2 [M+H]+.
단계 3: 1-(3-아미노페닐)-N-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-1H-인다졸-3-아민
EtOH(40 mL) 및 H2O(8 mL) 중 1-(3-니트로페닐)-N-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-1H-인다졸-3-아민(670 mg, 1.47 mmol)의 혼합물에 NH4Cl(473 mg, 8.85 mmol)을 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 가열하고 Fe(453 mg, 8.11 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. EtOAc(100 mL)를 첨가하고 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 모액을 농축시켜 잔류물을 얻었다. EtOAc(100 mL) 및 물(100 mL)을 첨가하고, 유기 층을 분리하였다. 이어서, 수 상을 EtOAc(50 mL×2)로 추출하고, 조합한 유기 상을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 1-(3-아미노페닐)-N-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-1H-인다졸-3-아민(625 mg, 1.38 mmol, 94% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.89분, m/z 425.2 [M+H]+.
단계 4: 1-(3-아미노페닐)-N-(1H-인다졸-5-일)-1H-인다졸-3-아민
DCM(10 mL) 및 MeOH(10 mL) 중 1-(3-아미노페닐)-N-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-1H-인다졸-3-아민(575 mg, 1.27 mmol)의 용액에 HCl/디옥산(4 M, 11.5 mL)을 N2 하의 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 잔류물을 얻었다. EtOAc(50 mL)를 잔류물에 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시켜 1-(3-아미노페닐)-N-(1H-인다졸-5-일)-1H-인다졸-3-아민(470 mg, 1.21 mmol, 95% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.84분, m/z 341.2 [M+H]+.
실시예 24의 합성을 위한 일반적인 방법:
단계 1: N-(3-(3-((1-아세틸-1H-인다졸-5-일)아미노)-1H-인다졸-1-일)페닐)아세트아미드
THF(2 mL) 중 1-(3-아미노페닐)-N-(1H-인다졸-5-일)-1H-인다졸-3-아민(70 mg, 205.65 μmol)의 용액에 Ac2O(1.14 g, 11.21 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O(10 mL)와 EtOAc(20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc(3×20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기물을 염수(2×10 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 용매를 감압 하에서 제거하여 N-(3-(3-((1-아세틸-1H-인다졸-5-일)아미노)-1H-인다졸-1-일)페닐)아세트아미드(70 mg, 미정제)를 갈색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.64분, m/z 425.3 [M+H]+.
실시예 24: N-(3-(3-((1H-인다졸-5-일)아미노)-1H-인다졸-1-일)페닐)아세트아미드
EtOH(2 mL) 및 H2O(1 mL) 중 N-(3-(3-((1-아세틸-1H-인다졸-5-일)아미노)-1H-인다졸-1-일)페닐)아세트아미드(70 mg, 164.92 μmol)의 용액에 K2CO3(70 mg, 506.49 μmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용매를 감압 하에서 제거하고 미정제 생성물을 분취용 HPLC(H2O 중 30-60% MeCN)로 정제하여 N-(3-(3-((1H-인다졸-5-일)아미노)-1H-인다졸-1-일)페닐)아세트아미드(23.38 mg, 60.28 μmol, 37% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.57분, m/z 383.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.89 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.46 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.22-8.14 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.53-7.48 (m, 5H), 7.25 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H).
상기에 제시된 바와 유사한 방식으로 제조된 화합물이 하기 표 7에 제공된다.
실시예 33-35의 합성을 위한 일반적인 경로:
단계 1: 3,3-비스(메틸티오)-1-(3-니트로페닐)프로프-2-엔-1-온
THF(20 mL) 중 1-(3-니트로페닐)에타논(2 g, 12.11 mmol) 및 CS2(2.03 g, 26.64 mmol)의 용액에 t-BuOK(1 M, 26.64 mL)를 N2 하의 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. CH3I(8.59 g, 60.55 mmol)를 혼합물에 첨가하고 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(100 mL×2)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(200 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 3,3-비스(메틸티오)-1-(3-니트로페닐)프로프-2-엔-1-온(3.0 g, 11.14 mmol, 92% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.64분, m/z 270.0 [M+H]+.
단계 2: (Z)-3-(메틸티오)-1-(3-니트로페닐)-3-((1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)아미노)프로프-2-엔-1-온
톨루엔(72 mL) 중 3,3-비스(메틸티오)-1-(3-니트로페닐)프로프-2-엔-1-온(2.40 g, 8.91 mmol) 및 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-아민(2.90 g, 13.37 mmol)의 용액에 BF3.Et2O(126 mg, 891 μmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 물(50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(100 mL×3)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(100 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 역상 MPLC(FA 조건)로 정제하여 (Z)-3-(메틸티오)-1-(3-니트로페닐)-3-((1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)아미노)프로프-2-엔-1-온(1.9 g, 3.86 mmol, 43% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.74분, m/z 439.2 [M+H]+.
단계 3: (Z)-N'-하이드록시-3-(3-니트로페닐)-3-옥소-N-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)프로판이미드아미드
EtOH(200 mL) 중 NH2OH.HCl(950 mg, 13.68 mmol) 및 (Z)-3-(메틸티오)-1-(3-니트로페닐)-3-((1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)아미노)프로프-2-엔-1-온(1.5 g, 3.42 mmol)의 용액에 KOH(768 mg, 13.68 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 (Z)-N'-하이드록시-3-(3-니트로페닐)-3-옥소-N-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)프로판이미드아미드(2 g, 미정제)를 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 B), 0.74분, m/z 424.4 [M+H]+.
단계 4: 5-(3-니트로페닐)-N-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)이소옥사졸-3-아민
톨루엔(200 mL) 중 (Z)-N'-하이드록시-3-(3-니트로페닐)-3-옥소-N-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)프로판이미드아미드(2 g, 4.72 mmol)의 용액을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취용 HPLC(H2O 중 55-85% MeCN)로 정제하여 5-(3-니트로페닐)-N-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)이소옥사졸-3-아민(280 mg, 690.67 μmol, 56% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.70분, m/z 406.1 [M+H]+.
단계 5: 5-(3-아미노페닐)-N-(1H-인다졸-5-일)이소옥사졸-3-아민
EtOH(10 mL) 및 H2O(0.5 mL) 중 5-(3-니트로페닐)-N-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)이소옥사졸-3-아민(250 mg, 616.67 μmol)의 용액에 SnCl2.2H2O(695.7 mg, 3.08 mmol)를 실온에서 한꺼번에 첨가하고, 반응 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취용 HPLC(H2O 중 12-42% MeCN)로 정제하여 5-(3-아미노페닐)-N-(1H-인다졸-5-일)이소옥사졸-3-아민(70.1 mg, 226.33 μmol, 37% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.45분, m/z 292.1 [M+H]+.
실시예 34의 합성을 위한 일반적인 방법 G:
실시예 34: N-(3-(3-((1H-인다졸-5-일)아미노)이소옥사졸-5-일)페닐)-1H-이미다졸-4-카르복스아미드
DMF(1 mL) 중 5-(3-아미노페닐)-N-(1H-인다졸-5-일)이소옥사졸-3-아민(51 mg, 175.07 μmol) 및 1H-이미다졸-4-카르복실산(39 mg, 350.15 μmol)의 용액에 DIPEA(68 mg, 525.22 μmol) 및 PyBOP(182 mg, 350.15 μmol)를 실온에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 50℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)에 붓고 여과시켰다. 필터 케이크를 EtOAc(30 mL)로 세척하였다. 이어서, MeOH(2 mL) 중 필터 케이크의 혼합물에 K2CO3(60 mg)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고 여과시켰다. 필터 케이크를 EtOAc(30 mL)로 세척하였다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC(H2O 중 12-42% MeCN)로 정제하여 N-(3-(3-((1H-인다졸-5-일)아미노)이소옥사졸-5-일)페닐)-1H-이미다졸-4-카르복스아미드(20.90 mg, 53.69 μmol, 31% 수율)를 회백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.37분, m/z 386.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.89 (s, 1H), 12.68 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.99-7.97 (m, 3H), 7.90-7.80 (m, 2H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H).
상기에 제시된 바와 유사한 방식으로 제조된 화합물이 하기 표 8에 제공된다.
실시예 36-38의 합성을 위한 일반적인 경로:
단계 1: tert-부틸 2-(3-니트로벤조일)하이드라진카르복실레이트
DMF(250 mL) 중 3-니트로벤조산(5 g, 29.92 mmol) 및 tert-부틸 하이드라진카르복실레이트(3.95 g, 29.92 mmol)의 용액에 HATU(11.38 g, 29.92 mmol) 및 DIEA(5.80 g, 44.88 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O(1000 mL)와 EtOAc(150 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc(3×150 mL)로 추출하였다. 조합한 유기물을 염수(2×100 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 상으로 로딩하고 석유 에테르 중 0-75% EtOAc로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 2-(3-니트로벤조일)하이드라진카르복실레이트(8.20 g, 29.15 mmol, 97% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.47분, m/z 225.9 [M-56+H]+.
단계 2: 3-니트로벤조하이드라지드
디옥산(50 mL) 중 tert-부틸 2-(3-니트로벤조일)하이드라진카르복실레이트(7 g, 24.89 mmol)의 용액에 HCl/디옥산(4M, 50 mL)을 실온에서 첨가하고 용액을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고 필터 케이크를 NaHCO3 수용액(1 M)에 첨가하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O(50 mL)와 EtOAc(50 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기물을 염수(2×20 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 용매를 감압 하에서 제거하여 3-니트로벤조하이드라지드(3.50 g, 19.32 mmol, 78% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.18분, m/z 182.2 [M+H]+.
단계 3: 2-(3-니트로벤조일)-N-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)하이드라진카르복스아미드
디옥산(30 mL) 중 페닐 (1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)카르바메이트(1.25 g, 3.71 mmol) 및 3-니트로벤조하이드라지드(671 mg, 3.71 mmol)의 용액에 DIEA(958 mg, 7.41 mmol)를 실온에서 첨가하고 반응물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(50 mL)로 희석하고 1 M HCl 수용액으로 pH=7로 산성화하였다. 혼합물을 여과시키고 필터 케이크를 건조시켜 2-(3-니트로벤조일)-N-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)하이드라진카르복스아미드(1.37 g, 3.23 mmol, 87% 수율)를 연황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.50분, m/z 425.3 [M+H]+.
단계 4: 5-(3-니트로페닐)-N-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민
DCM(50 mL) 중 2-(3-니트로벤조일)-N-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)하이드라진카르복스아미드(1.36 g, 3.20 mmol)의 용액에 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드(855 mg, 4.49 mmol) 및 TEA(973 mg, 9.61 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응물을 0℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고 필터 케이크를 건조시켜 5-(3-니트로페닐)-N-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(660 mg, 1.62 mmol, 51% 수율)을 연황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.60분, m/z 407.2 [M+H]+.
단계 5: 5-(3-아미노페닐)-N-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민
EtOH(12 mL) 및 H2O(6 mL) 중 5-(3-니트로페닐)-N-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(650 mg, 1.60 mmol)의 용액에 Fe(447 mg, 8.00 mmol) 및 NH4Cl(856 mg, 15.99 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)로 희석하였다. 용액을 여과시키고 필터 케이크를 EtOAc(10 mL)로 분쇄하여 5-(3-아미노페닐)-N-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(490 mg, 1.30 mmol, 81% 수율)을 연황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.44분, m/z 377.3 [M+H]+.
단계 6: 5-(3-아미노페닐)-N-(1H-인다졸-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민
디옥산(10 mL) 중 5-(3-아미노페닐)-N-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(430 mg, 1.14 mmol)의 용액에 HCl/디옥산(4M, 10 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고 필터 케이크를 건조시켜 5-(3-아미노페닐)-N-(1H-인다졸-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(270 mg, 821.28 μmol, 72% 수율)을 연황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.35분, m/z 393.3 [M+H]+.
상기에 제시된 바와 유사한 방식(실시예 1 내지 5의 방법)으로 제조된 화합물이 하기 표 9에 제공된다:
실시예 39-41의 합성을 위한 일반적인 경로:
단계 1: 3-니트로벤조일 이소티오시아네이트
MeCN(40 mL) 중 3-니트로벤조일 클로라이드(3.5 g, 18.86 mmol) 및 KSCN(1.83 g, 18.86 mmol)의 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 3-니트로벤조일 이소티오시아네이트(3.93 g, 미정제)를 황색 고체로서 얻었다.
단계 2: 3-니트로-N-((1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)카르바모티오일)벤즈아미드
MeCN(40 mL) 중 3-니트로벤조일 이소티오시아네이트(3.93 g, 18.88 mmol) 및 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-아민(4.10 g, 18.88 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과시키고 필터 케이크를 MeCN(20 mL) 및 물(10 mL)로 세척하였다. 필터 케이크를 수집하여 3-니트로-N-((1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)카르바모티오일)벤즈아미드(7.15 g, 16.81 mmol, 89% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.65분, m/z 426.3 [M+H] +.
단계 3: (E)-메틸 N-(3-니트로벤조일)-N'-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)카르밤이미도티오에이트
THF(75 mL) 중 3-니트로-N-((1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)카르바모티오일)벤즈아미드(5 g, 11.75 mmol) 및 CH3I(2.50 g, 17.63 mmol)의 용액에 K2CO3(3.25 g, 23.50 mmol)를 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과시키고 필터 케이크를 물(40 mL)로 세척하였다. 필터 케이크를 수집하여 (E)-메틸 N-(3-니트로벤조일)-N'-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일) 카르밤이미도티오에이트(2.82 g, 6.42 mmol, 55% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.71분, m/z 440.1 [M+H]+.
단계 4: 5-(3-니트로페닐)-N-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-아민
MeOH(60 mL) 중 (E)-메틸 N-(3-니트로벤조일)-N'-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)카르밤이미도티오에이트(2.82 g, 6.42 mmol)의 용액에 NH2OH.HCl(1.34 g, 19.2 mmol) 및 TEA(3.90 g, 38.5 mmol)를 첨가하고, 반응 용액을 50℃에서 66시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과시키고 필터 케이크를 MeOH(20 mL)로 세척하였다. 필터 케이크를 수집하여 5-(3-니트로페닐)-N-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-아민(1.5 g, 3.69 mmol, 58% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.63분, m/z 407.1 [M+H]+.
단계 5: 5-(3-아미노페닐)-N-(1H-인다졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-아민
EtOH(5 mL) 및 H2O(0.2 mL) 중 5-(3-니트로페닐)-N-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-아민(200 mg, 492.13 μmol)의 용액에 SnCl2.2H2O(555 mg, 2.46 mmol)를 첨가하고, 반응 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(30 mL) 및 소듐 바이카르보네이트 용액(10%, 10 mL)에 첨가하였다. 용액을 여과시키고 여액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(H2O 중 19-49% MeCN)로 정제하여 5 5-(3-아미노페닐)-N-(1H-인다졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-아민(110 mg, 210.13 μmol, 43% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.49분, m/z 293.2 [M+H]+.
상기에 제시된 바와 유사한 방식으로 제조된 화합물이 하기 표 10에 제공된다:
실시예 42-44의 합성을 위한 일반적인 경로:
단계 1: (Z)-N'-하이드록시-3-니트로벤즈이미드아미드
피리딘(100 mL) 중 하이드록실아민;하이드로클로라이드(14.1 g, 202.6 mmol)의 용액에 3-니트로벤조니트릴(5 g, 33.76 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(100 mL×3)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(100 mL×2)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 (Z)-N'-하이드록시-3-니트로벤즈이미드아미드(6 g, 33.12 mmol, 98 수율)를 황색 고체로서 얻었다.
단계 2: 3-(3-니트로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-올
DMSO(10 mL) 중 (Z)-N'-하이드록시-3-니트로벤즈이미드아미드(3.5 g, 19.32 mmol) 및 디메틸 카르보네이트(2.61 g, 28.98 mmol)의 용액에 NaOH(1.16 g, 28.98 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 H2O(10 mL)로 희석하고, 농축된 HCl(15 mL)을 용액에 첨가한 후, 여과시키고 H2O(30 mL)로 세척하였다. 필터 케이크를 수집하여 3-(3-니트로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-올(2.5 g, 12.07 mmol, 62% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 3: 5-클로로-3-(3-니트로페닐)-1,2,4-옥사디아졸
POCl3(20 mL) 중 3-(3-니트로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-올(1 g, 4.83 mmol)의 교반된 혼합물에 Py(572.8 mg, 7.24 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 얼음물(100 mL)에 적가하고 에틸 아세테이트(30 mL×3)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(50 mL×2)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 5-클로로-3-(3-니트로페닐)-1,2,4-옥사디아졸(940 mg, 4.17 mmol, 86% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
단계 4: 3-(3-니트로페닐)-N-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-아민
DMF(15 mL) 중 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-아민(443.03 mg, 2.04 mmol)의 용액에 DIPEA(790.62 mg, 6.12 mmol)를 첨가한 후, 5-클로로-3-(3-니트로페닐)-1,2,4-옥사디아졸(460 mg, 2.04 mmol)을 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(100 mL×2)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(200 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 석유 에테르 중 10-50% EtOAc로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(3-니트로페닐)-N-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-아민(1.4 g, 3.44 mmol, 84% 수율)을 적색 오일로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.66분, m/z 407.3 [M+H]+.
단계 5: 3-(3-아미노페닐)-N-(1H-인다졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-아민
EtOH(12 mL) 및 H2O(0.4 mL) 중 3-(3-니트로페닐)-N-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-아민(400 mg, 984.27 μmol)의 용액에 SnCl2.2H2O(1.11 g, 4.92 mmol)를 첨가하고, 반응 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 물(30 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(30 mL×3)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(50 mL×2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취용 HPLC(H2O 중 8-38% MeCN)로 정제하여 3-(3-아미노페닐)-N-(1H-인다졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-아민(180 mg, 597.34 μmol, 30% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.42분, m/z 293.1 [M+H]+.
상기에 제시된 바와 유사한 방식으로 제조된 화합물이 하기 표 11에 제공된다:
실시예 45-47의 합성을 위한 일반적인 경로:
단계 1: 1-(6-클로로피리딘-2-일)-3-요오도-1H-인다졸
DMF(5 mL) 중 3-요오도-1H-인다졸(0.2 g, 819.56 umo), 2-클로로-6-니트로-피리딘(130 mg, 819.56 μmol), 및 Cs2CO3(534 mg, 1.64 mmol)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 N2 분위기 하의 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)와 물(20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 염수(20 mL×3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 석유 에테르 중 20-50% EtOAc로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(6-클로로피리딘-2-일)-3-요오도-1H-인다졸(0.25 g, 611.71 μmol, 75% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.87분, m/z 355.8 [M+H]+.
단계 2: 1-(6-클로로피리딘-2-일)-N-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-1H-인다졸-3-아민
디옥산(6 mL) 중 1-(6-클로로피리딘-2-일)-3-요오도-1H-인다졸(240 mg, 674.99 μmol) 및 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-아민(147 mg, 674.99 μmol)의 용액에 Xantphos(78 mg, 135.00 μmol) 및 Pd2(dba)3(62 mg, 67.50 μmol) 및 Cs2CO3(440 mg, 1.35 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 비우고, 질소로 플러싱하고 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 H2O(10 mL)와 EtOAc(10 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고 수성 물질을 EtOAc(3×10 mL)로 추출하였다. 조합한 유기물을 염수(2×10 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 상으로 로딩하고 석유 에테르 중 0-33% EtOAc로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(6-클로로피리딘-2-일)-N-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-1H-인다졸-3-아민(220 mg, 494.48 μmol, 73% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.80분, m/z 445.3 [M+H]+.
단계 3: 1-메틸-N-(6-(3-((1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)아미노)-1H-인다졸-1-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
디옥산(4 mL) 중 1-(6-클로로피리딘-2-일)-N-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-1H-인다졸-3-아민(200 mg, 449.52 μmol) 및 1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드(84 mg, 674.29 μmol)의 용액에 Pd2(dba)3(41 mg, 44.95 μmol), Xantphos(52 mg, 89.90 μmol) 및 Cs2CO3(293 mg, 899.05 μmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 비우고, 질소로 플러싱하고 100℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 H2O(10 mL)와 EtOAc(10 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc(3×10 mL)로 추출하였다. 조합한 유기물을 염수(2×10 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 상으로 로딩하고 석유 에테르 중 0-100% EtOAc로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-메틸-N-(6-(3-((1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)아미노)-1H-인다졸-1-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드(120 mg, 224.89 μmol, 50% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.65분, m/z 534.2 [M+H]+.
실시예 45: N-(6-(3-((1H-인다졸-5-일)아미노)-1H-인다졸-1-일)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
DCM(10 mL) 중 1-메틸-N-(6-(3-((1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)아미노)-1H-인다졸-1-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드(110 mg, 206.15 μmol)의 용액에 TFA(2.31 g, 20.26 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 용매를 감압 하에서 제거하고 미정제 생성물을 분취용 HPLC(H2O 중 36-66% MeCN)로 정제하여 N-(6-(3-((1H-인다졸-5-일)아미노)-1H-인다졸-1-일)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드(28.40 mg, 48.03 μmol, 23% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.56분, m/z 450.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.30 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 9.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.51 (s, 2H), 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.89-7.86 (m, 1H), 7.71-7.68 (m, 2H), 7.63-7.56 (m, 2H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 교환가능한 NH는 관찰되지 않음.
상기에 제시된 바와 유사한 방식으로 제조된 화합물이 하기 표 12에 제공된다:
실시예 48-49의 합성을 위한 일반적인 경로:
단계 1: 4-메틸-2-(트리부틸스탄닐)옥사졸
2-MeTHF(80 mL) 중 4-메틸옥사졸(2 g, 24.07 mmol)의 용액에 질소 하의 -78℃에서 n-BuLi(9.63 mL, 24.07 mmol, 2.5 M)을 서서히 첨가하고 반응물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 트리부틸틴 클로라이드(7.84 g, 24.07 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고 질소 하에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물 용매를 감압 하에서 제거하였다. 이어서, 잔류물을 석유 에테르(60 mL)에 현탁시켰다. 생성된 침전물을 여과시키고 여액을 감압 하에서 제거하여 4-메틸-2-(트리부틸스탄닐)옥사졸(8 g, 21.5 mmol, 89% 수율)을 무색 액체로서 얻었다.
단계 2: 2-(4-메틸옥사졸-2-일)이소니코틴산
디옥산(25 mL) 중 메틸 2-클로로이소니코티네이트(461 mg, 2.69 mmol) 및 4-메틸-2-(트리부틸스탄닐)옥사졸(5 g, 13.44 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4(311 mg, 268.72 μmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 비우고, 질소로 플러싱하고 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 0℃에서 포화 KF 수용액(80 mL)을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하고 수성 상을 EtOAc(2×80 mL)로 추출하였다. 조합한 유기물을 염수(2×100 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 상으로 로딩하고 석유 에테르 중 0-30% EtOAc로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-(4-메틸옥사졸-2-일)이소니코티네이트(40 mg, 183.31 μnol, 6.8% 수율)를 백색 고체로서 얻었고 수성 상을 역상 플래시(H2O 중 30-80% MeCN)로 정제하여 2-(4-메틸옥사졸-2-일)이소니코틴산(200 mg, 832.59 μmol, 31% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.28분, m/z 205.1 [M+H]+.
단계 3: 메틸 2-(4-메틸옥사졸-2-일)이소니코티네이트
MeOH(10 mL) 중 2-(4-메틸옥사졸-2-일)이소니코틴산(200 mg, 1.05 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드(250 mg, 2.10 mmol)를 0℃에서 첨가한 후, 반응물을 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 실온으로 냉각시키고 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 상으로 로딩하고 석유 에테르 중 0-35% EtOAc로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-(4-메틸옥사졸-2-일)이소니코티네이트(50 mg, 229.14 μmol, 22% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.41분, m/z 219.0 [M+H]+.
단계 4: 2-(4-메틸옥사졸-2-일)이소니코티노하이드라지드
MeOH(2 mL) 중 메틸 2-(4-메틸옥사졸-2-일)이소니코티네이트(90 mg, 412.45 μmol)의 용액에 하이드라진 수화물(211 mg, 4.12 mmol)을 실온에서 한꺼번에 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 실온으로 냉각시키고 용매를 감압 하에서 제거하여 2-(4-메틸옥사졸-2-일)이소니코티노하이드라지드(80 mg, 366.62 μmol, 89% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.24분, m/z 219.0 [M+H]+.
단계 5: N-(4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(2-(4-메틸옥사졸-2-일)이소니코티노일)하이드라진카르복스아미드
디옥산(10 mL) 중 2-(4-메틸옥사졸-2-일)이소니코티노하이드라지드(120 mg, 549.92 μmol) 및 페닐 (4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)카르바메이트(266 mg, 714.90 μmol)의 용액에 DIEA(213 mg, 1.65 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 실온으로 냉각시키고 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 실온에서 H2O(30 mL)로부터 재결정화하여 정제하여 N-(4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(2-(4-메틸옥사졸-2-일)이소니코티노일)하이드라진카르복스아미드(200 mg, 403.29 μmol, 73% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.39분, m/z 496.3 [M+H]+.
단계 6: N-(4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-5-(2-(4-메틸옥사졸-2-일)피리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민
DCM(20 mL) 중 N-(4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(2-(4-메틸옥사졸-2-일)이소니코티노일)하이드라진카르복스아미드(180 mg, 362.96 μmol)의 용액에 TosCl(97 mg, 508.15 μmol) 및 TEA(110 mg, 1.09 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 실온으로 가온하고 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 실온에서 MeOH(15 mL)로부터 재결정화하여 정제하여 N-(4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-5-(2-(4-메틸옥사졸-2-일)피리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(130 mg, 272.02 μmol, 75% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.47분, m/z 478.2 [M+H]+.
실시예 48: N-(4-클로로-1H-인다졸-5-일)-5-(2-(4-메틸옥사졸-2-일)피리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민
N-(4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-5-(2-(4-메틸옥사졸-2-일)피리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(120 mg, 251.10 μmol)의 용액에 HCl/디옥산(4 M, 12 mL)을 실온에서 첨가하고 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 DMSO(3 mL) 및 H2O(10 mL)로 실온에서 30분 동안 분쇄하여 N-(4-클로로-1H-인다졸-5-일)-5-(2-(4-메틸옥사졸-2-일)-피리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(13.10 mg, 32.60 μmol, 13% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.39분, m/z 394.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.48 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.85 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.05 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 4.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H).
상기에 제시된 바와 유사한 방식으로 제조된 화합물이 하기 표 13에 제공된다:
실시예 50-51의 합성을 위한 일반적인 경로:
단계 1: 메틸 3-(옥사졸-2-일)벤조에이트
디옥산(80 mL) 중 2-(트리부틸스탄닐)옥사졸(10 g, 27.92 mmol) 및 메틸 3-요오도벤조에이트(2.44 g, 9.31 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4(1.08 g, 930.67 μmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 H2O(110 mL)와 EtOAc(90 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc(2×90 mL)로 추출하였다. 조합한 유기물을 염수(100 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 상으로 로딩하고 석유 에테르 중 0-15% EtOAc로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 3-(옥사졸-2-일)벤조에이트(1 g, 4.92 mmol, 53% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.41분, m/z 204.2 [M+H]+.
단계 2: 3-(옥사졸-2-일)벤조하이드라지드
MeOH(15 mL) 중 메틸 3-(옥사졸-2-일)벤조에이트(500 mg, 2.46 mmol)의 용액에 하이드라진 하이드레이트(1.23 g, 24.08 mmol)를 실온에서 한꺼번에 첨가하고, 반응물을 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 실온으로 냉각시키고 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 MeOH(10 mL)로 실온에서 분쇄하여 3-(옥사졸-2-일)벤조하이드라지드(230 mg, 1.13 mmol, 46% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.24분, m/z 204.1 [M+H]+.
단계 3: N-(4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(3-(옥사졸-2-일)벤조일)하이드라진카르복스아미드
디옥산(8 mL) 중 3-(옥사졸-2-일)벤조하이드라지드(140 mg, 688.99 μmol) 및 페닐 (4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)카르바메이트(307.41 mg, 826.78 μmol)의 용액에 DIEA(178.09 mg, 1.38 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 실온으로 냉각시켰다. 그리고 혼합물을 H2O(15 mL)로 희석하였다. 반응 혼합물을 여과시키고 필터 케이크를 EtOAc(3×10 mL)로 세척하여 N-(4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(3-(옥사졸-2-일)벤조일)하이드라진카르복스아미드(180 mg, 374.30 μmol, 54% 수율)를 회백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.48분, m/z 481.2 [M+H]+.
단계 4: N-(4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-5-(3-(옥사졸-2-일)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민
DCM(10 mL) 중 N-(4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(3-(옥사졸-2-일)벤조일)하이드라진카르복스아미드(260 mg, 540.65 μmol)의 용액에 TEA(164 mg, 1.62 mmol) 및 TosCl(144 mg, 756.91 μmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 실온으로 가온하고 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 실온에서 MeOH(10 mL)로부터 재결정화하여 정제하여 N-(4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-5-(3-(옥사졸-2-일)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(122 mg, 263.56 μmol, 49% 수율)을 회백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.69분, m/z 462.9 [M+H]+.
실시예 50: N-(4-클로로-1H-인다졸-5-일)-5-(3-(옥사졸-2-일)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민
N-(4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-5-(3-(옥사졸-2-일)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(90 mg, 194.43 μmol)의 용액에 HCl/디옥산(4 M, 4 mL)을 실온에서 첨가한 후 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고 필터 케이크를 MeCN(30 mL)으로 세척하고 필터 케이크를 동결건조시켜 N-(4-클로로-1H-인다졸-5-일)-5-(3-(옥사졸-2-일)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(65.40 mg, 170.94 μmol, 88% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.51분, m/z 379.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.14-8.13 (m, 2H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 교환가능한 NH는 관찰되지 않음.
상기에 제시된 바와 유사한 방식으로 제조된 화합물이 하기 표 14에 제공된다:
실시예 52의 합성을 위한 방법:
단계 1: 메틸 5-브로모-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
DMF(50 mL) 중 메틸 5-브로모-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트(4.98 g, 21.46 mmol) 및 K2CO3(5.93 g, 42.93 mmol)의 혼합물에 MeI(4.57 g, 32.19 mmol)를 25℃에서 서서히 첨가하고, 혼합물을 35℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(600 mL)로 희석한 후 물(200 mL) 및 염수(200 mL)로 세척하였다. 유기 층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 메틸 5-브로모-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트(5.2 g, 21.13 mmol)를 회백색 고체로서 얻었다.
단계 2: 5-브로모-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르보하이드라지드
MeOH(10 mL) 중 메틸 5-브로모-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트(1 g, 4.06 mmol)의 용액에 N2H4.H2O(1.04 g, 20.32 mmol)를 25℃에서 한꺼번에 첨가한 후, 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 메탄올(30 mL)로 희석하고, 감압 하에서 농축시켜 5-브로모-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르보하이드라지드(950 mg, 3.86 mmol, 95% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 D), 0.17분, m/z 246.0 [M+H]+.
단계 3: 2-(5-브로모-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르보닐)-N-(4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)하이드라진카르복스아미드
디옥산(12 mL) 중 5-브로모-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르보하이드라지드(395 mg, 1.61 mmol) 및 페닐 N-(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)카르바메이트(596.9 mg, 1.61 mmol)의 용액에 DIPEA(415 mg, 3.21 mmol)를 실온에서 한꺼번에 첨가하고, 반응 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(15 mL)로 희석하고, 반응 용액을 여과시키고 필터 케이크를 에틸 아세테이트(3×10 mL)로 세척하였다. 필터 케이크를 수집하여 2-(5-브로모-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르보닐)-N-(4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)하이드라진카르복스아미드(430 mg, 820.98 μmol, 51% 수율)를 회백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.46분, m/z 525.3 [M+H]+.
단계 4: 3-브로모-5-(5-((4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온
DCM(12 mL) 중 2-(5-브로모-1-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르보닐)-N-(4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)하이드라진카르복스아미드(430 mg, 820.98 μmol)의 용액에 TosCl(219.12 mg, 1.15 mmol) 및 TEA(249.22 mg, 2.46 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과시키고 필터 케이크를 DMF(16 mL)로 세척하고 필터 케이크를 수집하여 3-브로모-5-(5-((4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온(180 mg, 355.91 μmol, 43% 수율)을 회백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.50분, m/z 507.0 [M+H]+.
단계 5: N-(5-(5-((4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-플루오로벤즈아미드
디옥산(3 mL) 중 3-브로모-5-(5-((4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온(180 mg, 355.91 μmol) 및 2-플루오로벤즈아미드(99 mg, 711.81 μmol)의 혼합물에 Cs2CO3(231.9 mg, 711.81 μmol), Xantphos(41.2 mg) 및 Pd2(dba)3(32.6 mg, 35.59 μmol)를 N2 하의 실온에서 한꺼번에 첨가한 후, 혼합물을 N2 하의 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200 mL)로 희석한 후 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 N-(5-(5-((4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-플루오로벤즈아미드(340 mg, 미정제)를 회백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.63분, m/z 564.4 [M+H]+.
실시예 52: N-(5-(5-((4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-플루오로벤즈아미드
DCM(5 mL) 중 N-(5-(5-((4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-플루오로벤즈아미드(320 mg, 567.41 μmol)의 용액에 TFA(7.70 g, 67.53 mmol)를 한꺼번에 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 디클로로메탄(5mL)으로 희석한 후 감압 하에서 농축시켜 미정제물을 얻었다. 미정제 생성물을 아세토니트릴(10 mL)로 80℃에서 재결정화하여 정제하여 N-(5-(5-((4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-플루오로벤즈아미드(31.40 mg, 62.17 μmol, 75% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.48분, m/z 480.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.07 (s, 1H), 9.77 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.12-8.00 (m, 3H), 7.93 (s, 1H), 7.73-7.67 (m, 1H), 7.48-7.39 (m, 4H), 3.65 (s, 3H).
실시예 53의 합성을 위한 방법:
단계 1: N-(4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-1-(2-니트로피리딘-4-일)-1H-인다졸-3-아민
디옥산(20 mL) 중 4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-아민(281.26 mg, 1.12 mmol) 및 3-요오도-1-(2-니트로피리딘-4-일)-1H-인다졸(450 mg, 1.23 mmol)의 혼합물에 Xantphos(129.31 mg, 223.48 μmol), Pd2(dba)3(102.32 mg, 111.74 μmol) 및 Cs2CO3(910.17 mg, 2.79 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 비우고, 질소로 플러싱하고 105℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이를 실온으로 냉각시키고 반응물을 H2O(30 mL)와 EtOAc(40 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc(2×40 mL)로 추출하였다. 조합한 유기물을 염수(2×50 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 상으로 로딩하고 석유 에테르 중 0-25% EtOAc로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-1-(2-니트로피리딘-4-일)-1H-인다졸-3-아민(350 mg, 714.41 μmol, 64% 수율)을 적색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.60분, m/z 490.2 [M+H]+.
단계 2: 1-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-1H-인다졸-3-아민
EtOH(8 mL) 및 물(2 mL) 중 N-(4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-1-(2-니트로피리딘-4-일)-1H-인다졸-3-아민(150 mg, 306.18 μmol)의 용액에 NH4Cl(163.78 mg, 3.06 mmol) 및 Fe(51.30 mg, 918.53 μmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고 필터 케이크를 MeOH(50 mL)로 세척하였다. 여액 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 H2O(20 ml)로 실온에서 10분 동안 분쇄하였다. 혼합물을 여과시키고 필터 케이크를 H2O(10 mL)로 세척하여 1-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-1H-인다졸-3-아민(110 mg, 239.17 μmol, 78% 수율)을 회백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.50분, m/z 460.1 [M+H]+.
단계 3: N-(4-(3-((4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)아미노)-1H-인다졸-1-일)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
피리딘(5 mL) 중 1-(2-아미노피리딘-4-일)-N-(4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-1H-인다졸-3-아민(100 mg, 217.42 μmol) 및 1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산(55 mg, 434.85 μmol)의 용액에 EDCI(104 mg, 543.56 μmol)를 실온에서 첨가하고 반응물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 잔류물을 H2O(20 mL)와 DCM(20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 DCM(2×20 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기물을 염수(2×30 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 용매를 감압 하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 역상 플래시(H2O 중 0-33% MeCN)로 정제하여 N-(4-(3-((4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)아미노)-1H-인다졸-1-일)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드(100 mg, 156.68 μmol, 72% 수율)를 갈색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.53분, m/z 568.2 [M+H]+.
실시예 53: N-(4-(3-((4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노)-1H-인다졸-1-일)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
N-(4-(3-((4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)아미노)-1H-인다졸-1-일)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드(95 mg, 167.25 μmol)의 용액에 HCl/디옥산(4 M, 4 mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고 필터 케이크를 MeCN(30 mL)으로 세척하였다. 미정제 생성물을 45℃에서 MeCN(15 mL)으로부터 재결정화하여 정제하여 N-(4-(3-((4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노)-1H-인다졸-1-일)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드(20.30 mg, 41.53 μmol, 25% 수율)를 녹색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.47분, m/z 484.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.96 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.34-8.28 (m, 3H), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.75-7.71 (m, 2H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 교환가능한 NH는 관찰되지 않음.
실시예 54의 합성을 위한 방법:
단계 1: 3-니트로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘
디옥산(100 mL) 중 3-브로모-5-니트로피리딘(3 g, 14.78 mmol)의 용액에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)(7.51 g, 29.56 mmol), Pd(dppf)Cl2(540 mg, 738.94 μmol) 및 AcOK(4.35 g, 44.34 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 비우고, 질소로 플러싱하고 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 혼합물을 H2O(100 mL)와 EtOAc(75 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc(3×75 mL)로 추출하였다. 조합한 유기물을 염수(2×75 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 상으로 로딩하고 석유 에테르 중 0-20% EtOAc로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-니트로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(3.5 g, 14.00 mmol, 94.5% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 2: 3-요오도-1-(5-니트로피리딘-3-일)-1H-인다졸
MeCN(80 mL) 중 3-니트로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(500 mg, 2.00 mmol) 및 3-요오도-1H-인다졸(488 mg, 2.00 mmol)의 용액에 피리딘(316 mg, 4.00 mmol), Cu(OAc)2(545 mg, 3.00 mmol), 붕산(247 mg, 4.00 mmol) 및 200 mg 4Å 분자체를 첨가하였고, 반응 용액을 공기로 버블링하고 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 H2O(200 mL)와 EtOAc(50 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기물을 염수(2×20 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 상으로 로딩하고 석유 에테르 중 0-15% EtOAc로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-요오도-1-(5-니트로피리딘-3-일)-1H-인다졸(270 mg, 737.48 μmol, 37% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.58분, m/z 367.0 [M+H]+.
단계 3: N-(4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-1-(5-니트로피리딘-3-일)-1H-인다졸-3-아민
디옥산(6 mL) 중 3-요오도-1-(5-니트로피리딘-3-일)-1H-인다졸(260 mg, 710.16 μmol) 및 4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-아민(179 mg, 710.16 μmol)의 용액에 Xantphos(82 mg, 142.03 μmol), Cs2CO3(463 mg, 1.42 mmol) 및 Pd2(dba)3(65 mg, 71.02 μmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 비우고, 질소로 플러싱하고 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 H2O(20 mL)와 EtOAc(10 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc(3×10 mL)로 추출하였다. 조합한 유기물을 염수(2×10 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 용매를 감압 하에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 상으로 로딩하고 석유 에테르 중 0-20% EtOAc로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-1-(5-니트로피리딘-3-일)-1H-인다졸-3-아민(270 mg, 551.12 μmol, 78% 수율)을 적색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.66분, m/z 490.1 [M+H]+.
단계 4: 1-(5-아미노피리딘-3-일)-N-(4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-1H-인다졸-3-아민
EtOH(16 mL) 및 H2O(4 mL) 중 N-(4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-1-(5-니트로피리딘-3-일)-1H-인다졸-3-아민(200 mg, 314.34 μmol)의 용액에 NH4Cl(168 mg, 3.14 mmol) 및 Fe(53 mg, 943.02 μmol)를 실온에서 첨가하고 반응물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 여과시키고 필터 케이크를 MeOH(70 mL)로 세척하였다. 여액 용매를 감압 하에서 제거하고 미정제 생성물을 H2O(20 mL)로 실온에서 10분 동안 분쇄하였다. 혼합물을 여과시키고 필터 케이크를 H2O(10 mL)로 세척하여 1-(5-아미노피리딘-3-일)-N-(4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-1H-인다졸-3-아민(120 mg, 260.91 μmol, 83% 수율)을 적색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.46분, m/z 460.2 [M+H]+.
단계 5: N-(5-(3-((4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)아미노)-1H-인다졸-1-일)피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
피리딘(10 mL) 중 1-(5-아미노피리딘-3-일)-N-(4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-1H-인다졸-3-아민(200 mg, 434.85 μmol) 및 1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산(165 mg, 1.30 mmol)의 용액에 EDCI(333 mg, 1.74 mmol)를 실온에서 첨가하고 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 잔류물을 역상 플래시(H2O 중 0-60% MeCN)로 정제하여 N-(5-(3-((4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)아미노)-1H-인다졸-1-일)피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드(100 mg, 176.05 μmol, 40% 수율)를 적색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.48분, m/z 568.4 [M+H]+.
실시예 54: N-(5-(3-((4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노)-1H-인다졸-1-일)피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
N-(5-(3-((4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)아미노)-1H-인다졸-1-일)피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드(90 mg, 158.44 μmol)의 용액에 HCl/디옥산(4 M, 6 mL)을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 제거하고 미정제 생성물을 실온에서 MeOH(10 mL)로부터 재결정화하여 정제하여 N-(5-(3-((4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노)-1H-인다졸-1-일)피리딘-3-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드(42.90 mg, 85.73 μmol, 54% 수율)를 갈색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.43분, m/z 484.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.9 (s, 1H), 9.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.81-8.77 (m, 2H), 8.51 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.13-8.10 (m, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65-7.58 (m, 2H), 7.33 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 교환가능한 NH는 관찰되지 않음.
실시예 55의 합성을 위한 방법:
단계 1: N-(4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(3-니트로벤조일)하이드라진카르복스아미드
THF(5 mL) 중 3-니트로벤조하이드라지드(162.4 mg, 896.50 μmol) 및 페닐 (4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)카르바메이트(400 mg, 1.08 mmol)의 혼합물에 DIEA(347.6 mg, 2.69 mmol)를 실온에서 첨가한 후, 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 실온에서 H2O(30 mL)로부터 재결정화하여 정제하여 N-(4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(3-니트로벤조일)하이드라진카르복스아미드(350 mg, 762.77 μmol, 85.1% 수율)를 적색 고체로서 얻었다.
단계 2: N-(4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-5-(3-니트로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민
DCM(5 mL) 중 N-(4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-2-(3-니트로벤조일)하이드라진카르복스아미드(340 mg, 740.98 μmol)의 혼합물에 TosCl(197.8 mg, 1.04 mmol), TEA(224.9 mg, 2.22 mmol)를 실온에서 첨가한 후, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 실온에서 메탄올(35 mL)로부터 재결정화하여 정제하여 N-(4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-5-(3-니트로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(260 mg, 589.78 μmol, 79.6% 수율)을 연황색 고체로서 얻었다.
단계 8: 5-(3-아미노페닐)-N-(4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민
EtOH(4 mL) 중 N-(4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-5-(3-니트로페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(250 mg, 567.10 μmol)의 혼합물에 Fe(95 mg, 1.70 mmol), NH4Cl(303.4 mg, 5.67 mmol) 및 H2O(1 mL)를 20℃에서 첨가한 후, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 여과시키고, 필터 케이크를 MeOH(10 mL)로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 H2O(20 mL)로 25℃에서 10분 동안 분쇄한 후 여과시키고, 필터 케이크를 H2O(10 mL)로 세척하여 5-(3-아미노페닐)-N-(4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민((130 mg, 316.41 μmol, 55.8% 수율)을 적색 고체로서 얻었다.
단계 9: N-(3-(5-((4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
Py(2 mL) 중 5-(3-아미노페닐)-N-(4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(70 mg, 170.38 μmol)의 혼합물에 1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산(21.5 mg, 170.38 μmol) 및 EDCI(81.7 mg, 425.94 μmol)를 실온에서 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20mL)에 붓고 여과지로 여과시키고, 필터 케이크를 MeOH(10 mL)로 세척하였다. 필터 층을 감압 하에서 농축시켜 N-(3-(5-((4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)아미노)-1,3,4 옥사디아졸-2-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드(88.4 mg, 미정제)를 적색 고체로서 얻었다.
실시예 55: N-(3-(5-((4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
N-(3-(5-((4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드(60 mg, 115.62 μmol)의 용액에 HCl/디옥산(4 M, 12. mL)을 실온에서 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에서 농축시켜 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 분취용 HPLC(H2O 중 30-80% MeCN)로 정제하여 N-(3-(5-((4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드(21.1 mg, 38.06 μmol, 39.9% 수율)를 회백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.39분, m/z 435.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.46 (s, 1 H) 10.08-10.04 (m, 2H) 8.34 (s, 2H) 8.14 (s, 1H) 8.04 (s, 1H) 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H) 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H) 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H) 7.56-7.51 (m, 2H) 3.90 (s, 3H).
실시예 56 - 60의 합성을 위한 일반적인 경로:
단계 1: 3-요오도-1-(3-니트로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
THF(20 mL) 중 3-요오도-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘(2 g, 8.16 mmol, 1 당량) 및 (3-니트로페닐)보론산(1.77 g, 10.61 mmol)의 용액에 4A MS(1 g) 및 Cu(OAc)2(2.22 g, 12.24 mmol), 피리딘(1.29 g, 16.33 mmol, 1.32 mL) 및 붕산(1.01 g, 16.33 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 O2(15 Psi) 하의 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 잔류물을 H2O(20 mL)로 희석하고 EtOAc 60 mL(3×20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취용 HPLC(H2O 중 34-64% MeCN)로 정제하여 3-요오도-1-(3-니트로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘(420 mg, 1.15 mmol, 14.05% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.41분, m/z 366.9 [M+H]+.
단계 2: N-(4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-1-(3-니트로페닐)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-아민
디옥산(3 mL) 중 3-요오도-1-(3-니트로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘(200.00 mg, 546.28 umol), 4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(178.76 mg, 710.16 umol), Pd2(dba)3(50.02 mg, 54.63 umol), Xantphos(63.22 mg, 109.26 umol) 및 Cs2CO3(355.98 mg, 1.09 mmol)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 N2 분위기 하의 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 석유 에테르 중 5-25% EtOAc로 용리하는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 N-(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)-1-(3-니트로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-3-아민(50 mg, 102.06 umol, 18.68% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.60분, m/z 490.1 [M+H]+.
단계 3: 1-(3-아미노페닐)-N-(4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-3-아민
EtOH(1 mL) 및 H2O(0.1 mL) 중 N-(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)-1-(3-니트로페닐)피라졸로[4,3-b]피리딘-3-아민(80 mg, 163.29 umol)의 용액에 Fe(45.60 mg, 816.47 umol) 및 NH4Cl(43.67 mg, 816.47 umol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시켜 불용성 Fe를 제거하고 여과액을 진공에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 H2O(10 mL)로 희석하고 EtOAc(3×10 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 1-(3-아미노페닐)-N-(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)피라졸로[4,3-b]피리딘-3-아민(65 mg, 141.33 umol, 86.55% 수율)을 황색 오일로서 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.57분, m/z 460.3 [M+H]+.
실시예 56의 합성을 위한 일반적인 방법 A:
단계 1: N-(3-(3-((4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)아미노)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
DMF(0.5 mL) 중 1-(3-아미노페닐)-N-(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)피라졸로[4,3-b]피리딘-3-아민(60.00 mg, 130.45 umol) 및 1-메틸피라졸-4-카르복실산(32.90 mg, 260.91 umol)의 용액에 HATU(99.21 mg, 260.91 umol) 및 DIEA(84.30 mg, 652.27 umol, 113.61 uL)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)에 붓고, EtOAc(3×10 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 상을 염수(10 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(H2O 중 55-85% MeCN)로 정제하여 N-[3-[3-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]페닐]-1-메틸-피라졸-4-카르복스아미드(50 mg, 88.02 umol, 67.47% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.5분, m/z 568.2 [M+H]+.
실시예 56: N-(3-(3-((4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노)-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
HCl/디옥산(4 M, 2 mL) 중 N-[3-[3-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]페닐]-1-메틸-피라졸-4-카르복스아미드(50 mg, 88.02 umol)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(H2O 중 34-64% MeCN)로 정제하여 N-[3-[3-[(4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노]피라졸로[4,3-b]피리딘-1-일]페닐]-1-메틸-피라졸-4-카르복스아미드(12.5 mg, 23.21 umol, 26.36% 수율, FA 염)를 갈색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.55분, m/z 484.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.35 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.59 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.38 - 8.32 (m, 2H), 8.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 3H), 7.52 - 7.48 (m, 2H), 3.91 (s, 3 H).
실시예 57의 합성을 위한 일반적인 방법 B:
단계 1: 1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-N-(4-클로로-1H-인다졸-5-일)-1H-인다졸-3-아민
디옥산(0.5 mL) 중 1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-N-(4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-1H-인다졸-3-아민(70 mg, 146.77 umol)의 용액에 HCl/디옥산(4 M, 1 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하여 1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-N-(4-클로로-1H-인다졸-5-일)-1H-인다졸-3-아민(200 mg, 509.14 umol)을 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.54분, m/z 393.1 [M+H]+.
실시예 57: N-(5-(3-((4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노)-1H-인다졸-1-일)-2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
DMF(2 mL) 중 1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-N-(4-클로로-1H-인다졸-5-일)-1H-인다졸-3-아민(200 mg, 509.14 umol), 1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산(64.21 mg, 509.14 umol)의 용액에 HATU(387.18 mg, 1.02 mmol) 및 DIEA(197.41 mg, 1.53 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(2×20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(2×10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 분취용-HPLC(H2O 중 30-60% MeCN)로 정제하여 N-(5-(3-((4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노)-1H-인다졸-1-일)-2-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드(4.1 mg, 7.78 umol, 1.5% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.62분, m/z 501.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.30 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 3H), 7.83 (dd, J = 8.8, 15.7 Hz, 2H), 7.56-7.45 (m, 3H), 7.44-7.37 (m, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H).
상기에 제시된 바와 유사한 방식으로 제조된 화합물이 하기 표 15에 제공된다.
실시예 61 및 62의 합성을 위한 일반적인 방법:
단계 1: N'-하이드록시-3-니트로벤즈이미드아미드
피리딘(60 mL) 중 3-니트로벤조니트릴(5 g, 33.76 mmol)의 혼합물에 NH2OH.HCl(14.07 g, 202.54 mmol)을 0℃에서 첨가한 후, 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(200 mL)로 희석한 후 에틸 아세테이트(3×100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(2×50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 N'-하이드록시-3-니트로벤즈이미드아미드(5.5 g, 30.36 mmol, 89.94% 수율)를 황색 고체로서 얻었다.
단계 2: 3-(3-니트로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-올
DMSO(25 mL) 중 N'-하이드록시-3-니트로벤즈이미드아미드(5.5 g, 30.36 mmol) 및 디메틸 카르보네이트(4.10 g, 45.54 mmol, 3.83 mL)의 혼합물에 NaOH(1.82 g, 45.54 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O(100 mL)로 희석하고, HCl(1N)을 첨가하여 pH를 7로 조정한 후, 여과시키고 H2O(300 mL)로 세척하여 3-(3-니트로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-올(3.4 g, 16.41 mmol, 54.06% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 3: 5-클로로-3-(3-니트로페닐)-1,2,4-옥사디아졸
POCl3(10 mL) 중 3-(3-니트로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-올(500 mg, 2.41 mmol)의 용액에 피리딘(286.40 mg, 3.62 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물(200 mL)에 적가하고, 에틸 아세테이트(2×80 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(2×50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 5-클로로-3-(3-니트로페닐)-1,2,4-옥사디아졸(500 mg, 2.22mmol, 91.82% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 4: N-(4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-3-(3-니트로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5 -아민
THF(2 mL) 중 4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-아민(111.58 mg, 443.29 umol)의 용액에 LiHMDS(1 M, 886.57 uL)를 0℃에서 첨가하고 30분 동안 교반한 후, 혼합물에 5-클로로-3-(3-니트로페닐)-1,2,4-옥사디아졸(100 mg, 443.29 umol)을 첨가하고 20℃에서 15.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(80 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(2×30 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(2×30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 N-(4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-3-(3-니트로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-아민(195 mg, 442.34 umol, 99.79% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 C), 0.586분, m/z 441.1 [M+H]+.
단계 5: 3-(3-아미노페닐)-N-(4-클로로-1H-인다졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-아민
EtOH(3 mL) 및 H2O(0.1 mL) 중 N-(4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-3-(3-니트로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-아민(195 mg, 442.34 umol)의 용액에 SnCl2.2H2O(501.62 mg, 2.22 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 잔류물을 분취용-HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um; 이동상: [물(FA)-MeCN];B%: 17%-47%,10.5분)로 정제하여 3-(3-아미노페닐)-N-(4-클로로-1H-인다졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-아민(75.1 mg, 218.35 umol, 49.36% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.343분, m/z 227.0 [M+H]+.
일반적인 방법 C:
실시예 61: N-(3-(5-((4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-2-플루오로벤즈아미드
피리딘(2 mL) 중 3-(3-아미노페닐)-N-(4-클로로-1H-인다졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-아민(100 mg, 306.05 umol), 2-플루오로벤조산(42.88 mg, 306.05 umol)의 용액에 EDCI(146.68 mg, 765.13 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(H2O 중 30-60% MeCN)로 정제하여 N-[3-[5-[(4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노]-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]-2-플루오로-벤즈아미드(59.1 mg, 130.75 umol, 42.72% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.518분, m/z 449.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.54 (s, 1H), 10.61 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70-7.55 (m, 6H), 7.58 (t, J= 8.0, 15.6Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 9.6, 17.6 Hz, 2H).
일반적인 방법 D:
단계 1: N-(3-(5-((4-클로로-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-카르보닐)-1H-인다졸-5-일)아미노)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
피리딘(2 mL) 중 3-(3-아미노페닐)-N-(4-클로로-1H-인다졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-아민(70 mg, 214.24 umol), 1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산(27.02 mg, 214.24 umol)의 용액에 EDCI(82.14 mg, 428.48 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 다량의 고체를 여과에 의해 수집하여 N-(3-(5-((4-클로로-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-카르보닐)-1H-인다졸-5-일)아미노)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드(100 mg, 미정제)를 백색 고체로서 얻었다.
실시예 62: N-(3-(5-((4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
DMF(2 mL) 중 N-(3-(5-((4-클로로-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-카르보닐)-1H-인다졸-5-일)아미노)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드(100 mg, 184.18 umol)의 용액에 K2CO3(76.37 mg, 552.55 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(H2O 중 35-65% MeCN)로 정제하여 N-[3-[5-[(4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노]-1,2,4-옥사디아졸-3-일]페닐]-1-메틸-피라졸-4-카르복스아미드(6.7 mg, 13.78 umol, 7.48% 수율, HCl 염)를 회백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.461분, m/z 435.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.23-8.15 (m, 2H), 8.04-7.97 (m, 2H), 7.63 (s, 2H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H).
실시예 63 및 64의 합성을 위한 일반적인 방법:
단계 1: 3-니트로벤조일 이소티오시아네이트
ACN(40 mL) 중 3-니트로벤조일 클로라이드(2 g, 10.78 mmol)의 혼합물에 포타슘 티오시아네이트(1.05 g, 10.78 mmol, 1.05 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시켜 필터 헤드 및 여액을 얻었고 여액을 진공 하에서 농축시켜 3-니트로벤조일 이소티오시아네이트(2.2 g, 10.57 mmol, 98.04% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
단계 2: N-((4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)카르바모티오일)-3-니트로벤즈아미드
MeCN(5 mL) 중 3-니트로벤조일 이소티오시아네이트(488.00 mg, 2.34 mmol) 및 4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(590 mg, 2.34 mmol)의 혼합물. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(30 mL)로 희석하고 EtOAc(3×30 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물에 EtOAc(5 mL)를 첨가하고 20℃에서 10분 동안 교반하고, 혼합물을 여과시키고 진공 하에서 농축시켜 N-((4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)카르바모티오일)-3-니트로벤즈아미드(1.1 g, 미정제)를 황색 고체로서 얻었다.
단계 3: (E)-메틸 N'-(4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-N-(3-니트로벤조일) 카르밤이미도티오에이트
THF(15 mL) 중 N-((4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)카르바모티오일)-3-니트로벤즈아미드(1.1 g, 2.39 mmol)의 혼합물에K2CO3(661.12 mg, 4.78 mmol) 및 MeI(1.70 g, 11.96 mmol, 744.49 uL)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물에 H2O(15 mL) 및 EtOAc(10 mL)를 첨가하고 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과시키고 필터 케이크를 진공 하에서 농축시켜 (E)-메틸 N'-(4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-N-(3-니트로벤조일)카르밤이미도티오에이트(800 mg, 1.69 mmol, 70.57% 수율)를 황색 고체로서 얻었다.
단계 3: N-(4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-5-(3-니트로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-아민
MeOH(6.6 mL) 중 (E)-메틸 N'-(4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-N-(3-니트로벤조일)카르밤이미도티오에이트(660 mg, 1.39 mmol)의 혼합물에 NH2OH.HCl(145.16 mg, 2.09 mmol) 및 TEA(422.75 mg, 4.18 mmol, 581.50 uL)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고 필터 케이크를 물(2 mL)로 세척하고 감압 하에서 건조시켜 N-(4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-5-(3-니트로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-아민(290 mg, 657.84 umol, 47.24% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 4: 5-(3-아미노페닐)-N-(4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-아민
EtOH(2.5 mL) 및 H2O(0.25 mL) 중 N-(4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-5-(3-니트로페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-아민(240 mg, 544.42 umol)의 용액에 SnCl2.2H2O(614.23 mg, 2.72 mmol)를 20℃에서 첨가한 후 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)에 용해시키고 EtOAc(3×50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 포화 NaCl(2×20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 5-(3-아미노페닐)-N-(4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-아민(180 mg, 미정제)을 갈색 오일로서 얻었다.
단계 5: 5-(3-아미노페닐)-N-(4-클로로-1H-인다졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-아민
DCM(2 mL) 중 5-(3-아미노페닐)-N-(4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-아민(180 mg, 438.11 umol)의 용액에 TFA(3.96 g, 34.73 mmol, 2.57 mL)를 20℃에서 첨가한 후 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 5-(3-아미노페닐)-N-(4-클로로-1H-인다졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-아민(100 mg, 306.05 umol, 69.86% 수율)을 갈색 고체로서 얻었다.
실시예 63: N-(3-(3-((4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
피리딘(2 mL) 중 5-(3-아미노페닐)-N-(4-클로로-1H-인다졸-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-아민(60 mg, 183.63 umol)의 용액에 1-메틸피라졸-4-카르복실산(27.79 mg, 220.36 umol) 및 EDCI(70.41 mg, 367.26 umol)를 20℃에서 첨가한 후 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취용 HPLC(H2O 중 28-58% MeCN) 및 분취용 HPLC(H2O 중 22-52% MeCN)로 정제하여 N-(3-(3-((4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드(10.2 mg, 22.84 umol, 12.44% 수율)를 연한 회백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.474분, m/z 435.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.41 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.50 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.06-8.00 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 - 7.63 (m, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 3.91 (s, 3 H).
상기에 제시된 바와 유사한 방식으로 제조된 화합물이 하기 표 16에 제공된다.
중간체 6의 합성을 위한 일반적인 경로:
단계 1: 4-브로모-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미도)페닐 1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트
피리딘(100 mL) 중 2-아미노-4-브로모-페놀(10 g, 53.19 mmol), 1-메틸피라졸-4-카르복실산(10.06 g, 79.78 mmol)의 용액에 EDCI(22.43 g, 117.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 물(300 mL)로 희석하고 EtOAc(3×200 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(2×100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 4-브로모-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미도)페닐 1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트(20 g, 49.48 mmol, 93.03% 수율)를 갈색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.402분, m/z 405.9 [M+H]+.
단계 2: N-(5-브로모-2-하이드록시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
MeOH(200 mL) 및 H2O(20 mL) 중 4-브로모-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미도)페닐 1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실레이트(20 g, 49.48 mmol)의 용액에 NaOH(3.96 g, 98.96 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 물(300 mL)로 희석하고 HCl(1N)로 pH를 8로 조정하고, EtOAc(3×100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(2×200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 N-(5-브로모-2-하이드록시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드(10 g, 33.77 mmol, 68.25% 수율)를 갈색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.393분, m/z 298.0 [M+H]+.
단계 3: 5-브로모-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤조[d]옥사졸
디옥산(20 mL) 중 N-(5-브로모-2-하이드록시페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드(2 g, 6.75 mmol), PPh3(1.77 g, 6.75 mmol)의 혼합물에 톨루엔(1 mL) 중 DEAD(1.18 g, 6.75 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 물(100 mL)로 희석하고 EtOAc(3×30 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(2×50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-60% EtOAc로 용리하는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤조[d]옥사졸(1.88 g, 6.76 mmol, 100.00% 수율)을 분홍색 고체로서 얻었다.
중간체 6: 2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]옥사졸
디옥산(20 mL) 중 5-브로모-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤조[d]옥사졸(1.88 g, 6.76 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(1.89 g, 7.44 mmol), KOAc(1.33 g, 13.52 mmol), Pd(dppf)Cl2(494.64 mg, 676.01 umol)의 혼합물을 탈기시키고 질소로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(2×50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(2×50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸)-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]옥사졸(1.8 g, 5.54 mmol, 81.89% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 65 및 66의 합성을 위한 일반적인 방법:
단계 1: 5-(3-요오도-1H-피라졸-1-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤조[d]옥사졸
MeCN(20 mL) 중 2-(1-메틸피라졸-4-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-벤조옥사졸(1.8 g, 5.54 mmol), 3-요오도-1H-피라졸(1.07 g, 5.54 mmol)의 용액에 피리딘(875.73 mg, 11.07 mmol), 붕산(684.53 mg, 11.07 mmol) 및 Cu(OAc)2(1.51 g, 8.30 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(2×20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(2×10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(H2O 중 27-57% MeCN)로 정제하여 5-(3-요오도-1H-피라졸-1-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤조[d]옥사졸(290 mg, 741.37 umol, 13.39% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
단계 2: 4-클로로-N-(1-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤조[d]옥사졸-5-일)-1H- 피라졸-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-아민
디옥산(3 mL) 중 5-(3-요오도-1H-피라졸-1-일)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤조[d]옥사졸(290 mg, 741.37 umol), 4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(186.61 mg, 741.37 umol), Pd2(dba)3(67.89 mg, 74.14 umol), Xantphos(85.79 mg, 148.27 umol) 및 Cs2CO3(483.11 mg, 1.48 mmol)의 혼합물을 탈기시키고 질소로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 질소 분위기 하의 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(2×30 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(2×30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=2:1)로 정제하여 4-클로로-N-(1-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤조[d]옥사졸-5-일)-1H-피라졸-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-아민(185 mg, 359.25 umol, 48.46% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.598분, m/z 515.3 [M+H]+.
실시예 65: 4-클로로-N-(1-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤조[d]옥사졸-5-일)-1H-피라졸-3-일)-1H-인다졸-5-아민
DCM(1 mL) 중 4-클로로-N-(1-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤조[d]옥사졸-5-일)-1H-피라졸-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-아민(180 mg, 349.54 umol)의 용액에 TFA(1.54 g, 13.51 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(H2O 중 25-55% MeCN)로 정제하여 4-클로로-N-(1-(2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤조[d]옥사졸-5-일)-1H-피라졸-3-일)-1H-인다졸-5-아민(39 mg, 89.16 umol, 25.51% 수율)을 회백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.513분, m/z 431.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.22 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.05 (s, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.81-7.74 (m, 2H), 7.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H).
상기에 제시된 바와 유사한 방식으로 제조된 화합물이 하기 표 17에 제공된다.
실시예 67의 합성을 위한 일반적인 방법:
단계 1: 3-요오도-1-(3-니트로페닐)피라졸로[4,3-c]피리딘
DMF(50 mL) 중 메틸 5-브로모-6-옥소-1H-피리딘-3-카르복실레이트(8.8 g, 37.93 mmol) 및 K2CO3(10.48 g, 75.85 mmol)의 혼합물에 MeI(8.07 g, 56.89 mmol, 3.54 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 35℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(70 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3×50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 메틸 5-브로모-1-메틸-6-옥소-피리딘-3-카르복실레이트(8.7 g, 35.36 mmol, 93.23% 수율)를 갈색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.47분, m/z 207.0 [M+H]+.
단계 2: 5-브로모-1-메틸-6-옥소-피리딘-3-카르보하이드라지드
MeOH(20 mL) 중 메틸 5-브로모-1-메틸-6-옥소-피리딘-3-카르복실레이트(2 g, 8.13 mmol, 1 당량)의 용액에 하이드라진 수화물(4.13 g, 82.50 mmol, 4.01 mL, 10.15 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 EtOH(10 mL)로 25℃에서 30분 동안 분쇄하고 여과시켜 5-브로모-1-메틸-6-옥소-피리딘-3-카르보하이드라지드(1 g, 4.06 mmol, 50.00% 수율)를 회백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.26분, m/z 248.0 [M+H]+.
단계 3: 1-[(5-브로모-1-메틸-6-옥소-피리딘-3-카르보닐)아미노]-3-(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)우레아
디옥산(2 mL) 중 5-브로모-1-메틸-6-옥소-피리딘-3-카르보하이드라지드(86.03 mg, 349.63 umol, 1 당량) 및 페닐 N-(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)카르바메이트(130 mg, 349.63 umol)의 용액에 DIEA(135.56 mg, 1.05 mmol, 182.70 uL)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 EtOAc(3 mL)로 25℃에서 30분 동안 분쇄하고 여과시켜 1-[(5-브로모-1-메틸-6-옥소-피리딘-3-카르보닐)아미노]-3-(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)우레아(120 mg, 229.11 umol, 65.53% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.43분, m/z 441.0 [M+H]+.
단계 4: 3-브로모-5-[5-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1-메틸-피리딘-2-온
DMF(3 mL) 중 1-[(5-브로모-1-메틸-6-옥소-피리딘-3-카르보닐)아미노]-3-(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)우레아(200 mg, 381.85 umol)의 용액에 TosCl(182.00 mg, 954.62 umol) 및 TEA(115.92 mg, 1.15 mmol, 159.45 uL)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취용 HPLC(H2O 중 35-65% MeCN)로 정제하여 3-브로모-5-[5-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1-메틸-피리딘-2-온(70 mg, 138.41 umol, 36.25% 수율)을 분홍색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.66분, m/z 505.0 [M+H]+.
단계 5: N-[5-[5-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1-메틸-2-옥소-3-피리딜]-1-메틸-피라졸-4-카르복스아미드
디옥산(0.5 mL) 중 3-브로모-5-[5-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1-메틸-피리딘-2-온(69.5 mg, 137.42 umol, 1 당량), 1-메틸피라졸-4-카르복스아미드(22.35 mg, 178.65 umol), Pd(dba)2(7.90 mg, 13.74 umol), Cs2CO3(89.55 mg, 274.84 umol) 및 Xantphos(15.90 mg, 27.48 umol)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 N2 분위기 하의 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 30% EtOAc로 분취 용리하여 정제하여 N-[5-[5-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1-메틸-2-옥소-3-피리딜]-1-메틸-피라졸-4-카르복스아미드(75 mg, 136.37 umol, 99.24% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.50분, m/z 550.2 [M+H]+.
실시예 67: N-[5-[5-[(4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1-메틸-2-옥소-3-피리딜]-1-메틸-피라졸-4-카르복스아미드
HCl/디옥산(4 M, 1 mL) 중 N-[5-[5-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1-메틸-2-옥소-3-피리딜]-1-메틸-피라졸-4-카르복스아미드(75 mg, 136.37 umol)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 DMF(2 mL)로 25℃에서 30분 동안 분쇄하고 여과시켜 N-[5-[5-[(4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-1-메틸-2-옥소-3-피리딜]-1-메틸-피라졸-4-카르복스아미드(3.8 mg, 7.57 umol, 5.55% 수율, HCl)를 갈색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.42분, m/z 466.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.45 (s, 1 H), 9.98 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.13 (s, 2H), 8.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.64 (s, 3H).
실시예 68 및 69의 합성을 위한 일반적인 경로:
단계 1: 5-브로모-3-클로로-1-메틸피리딘-2(1H)-온
DMF(50 mL) 중 5-브로모-3-클로로-피리딘-2-올(5 g, 23.99 mmol)의 용액에 MeI(17.02 g, 119.94 mmol, 7.47 mL) 및 K2CO3(6.63 g, 47.98 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3×100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(2×100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 5-브로모-3-클로로-1-메틸피리딘-2(1H)-온(3.23 g, 14.52 mmol, 60.53% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 1분, m/z 223.9.
단계 2: 3-클로로-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온
디옥산(20 mL) 중 5-브로모-3-클로로-1-메틸-피리딘-2-온(2 g, 8.99 mmol)의 용액에 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(2.74 g, 10.79 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(657.81 mg, 899.01 umol)를 N2 하의 20℃에서 첨가하고, 혼합물을 0.5시간 동안 교반하였다. 그리고 이어서, AcOK(2.65 g, 26.97 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3×25 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(2×20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-15% EtOAc로 용리하는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3-클로로-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온(1.3 g, 4.82 mmol, 53.65% 수율)을 황색 오일로서 얻었다.
단계 3: 3-클로로-5-(3-요오도-1H-인다졸-1-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온
MeCN(15 mL) 중 3-클로로-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-온(1.3 g, 4.82 mmol, 1 당량) 및 3-요오도-1H-인다졸(1.18 g, 4.82 mmol, 1 당량)의 용액에 Py(763.03 mg, 9.65 mmol, 778.60 uL), 붕산(596.46 mg, 9.65 mmol), Cu(OAc)2(1.31 g, 7.23 mmol) 및 2 g 4A 분자체를 첨가한 후, 혼합물에 공기를 버블링하고 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(2×50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(2×50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-10% EtOAc로 용리하는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3-클로로-1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2(1H)-온(250 mg, 648.36 umol, 13.44% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 4: 3-클로로-5-(3-((4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)아미노)-1H-인다졸-1-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온
디옥산(3 mL) 중 3-클로로-5-(3-요오도인다졸-1-일)-1-메틸-피리딘-2-온(250 mg, 648.36 umol) 및 4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(163.20 mg, 648.36 umol)의 혼합물에 Cs2CO3(422.50 mg, 1.30 mmol), Pd2(dba)3(59.37 mg, 64.84 umol) 및 Xantphos(75.03 mg, 129.67 umol)를 N2 하의 25℃에서 한꺼번에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고 모 용액을 농축시키고, 잔류물을 물(20 mL)에 첨가하고, 에틸 아세테이트(2×15 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(2×10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-10% EtOAc로 용리하는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3-클로로-5-(3-((4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)아미노)-1H-인다졸-1-일)-1-메틸피리딘-2(1H)-온(260 mg, 510.42 umol, 78.72% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 5: N-(5-(3-((4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)아미노)-1H-인다졸-1-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-플루오로벤즈아미드
디옥산(2 mL) 중 3-클로로-5-[3-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]인다졸-1-일]-1-메틸-피리딘-2-온(250 mg, 490.79 umol) 및 2-플루오로벤즈아미드(75.11 mg, 539.87 umol)의 용액에 Cs2CO3(319.82 mg, 981.57 umol), Pd2(dba)3(44.94 mg, 49.08 umol), 및 Xantphos(56.80 mg, 98.16 umol)를 N2 하에서 첨가하고, 혼합물을 105℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고 모 용액을 농축시키고, 잔류물을 물(40 mL)에 첨가하고, 에틸 아세테이트(2×15 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(2×10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-20% EtOAc로 용리하는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 N-(5-(3-((4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)아미노)-1H-인다졸-1-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-플루오로벤즈아미드(40 mg, 65.35 umol, 13.32% 수율)를 황색 고체로서 얻었다.
실시예 68: N-(5-(3-((4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노)-1H-인다졸-1-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-플루오로벤즈아미드
DCM(0.2 mL) 중 N-[5-[3-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]인다졸-1-일]-1-메틸-2-옥소-3-피리딜]-2-플루오로-벤즈아미드(40 mg, 65.35 umol)의 용액에 TFA(616.00 mg, 5.40 mmol, 0.4 mL)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 혼합물을 MeOH(5 mL)로 50℃에서 1시간 동안 분쇄하여 N-(5-(3-((4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노)-1H-인다졸-1-일)-1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2-플루오로벤즈아미드(14.7 mg, 42.06 umol, 16.42% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 1분, m/z 528.3. [M+H]+ .1H NMR (400 MHz, DMSO+CF3COOH) δ 9.80 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.01-7.90 (m, 3H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55-7.44 (m, 2H), 7.43-7.35 (m, 2H), 7.16 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H).
상기에 제시된 바와 유사한 방식으로 제조된 화합물이 하기 표 18에 제공된다.
실시예 70의 합성을 위한 일반적인 방법:
단계 1: tert-부틸 2-(4-브로모-2-메톡시페녹시)아세테이트
MeCN(100 mL) 중 4-브로모-2-메톡시-페놀(10 g, 49.25 mmol)의 용액에 K2CO3(13.61 g, 98.51 mmol) 및 tert-부틸 2-브로모아세테이트(9.61 g, 49.25 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 물(300 mL)을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭한 후, EtOAc(100 mL)로 희석하고 EtOAc(100 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 석유 중 0-15% EtOAc로 용리하는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 2-(4-브로모-2-메톡시페녹시)아세테이트(15.79 g, 48.29 mmol, 98.04% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
단계 2: tert-부틸 2-(2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)아세테이트
tert-부틸 2-(4-브로모-2-메톡시페녹시)아세테이트(156 mL)의 용액에 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(9.37 g, 36.89 mmol), AcOK(4.83 g, 49.18 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(1.80 g, 2.46 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 층으로 여과시키고 여액을 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 석유 중 0-15% EtOAc로 용리하는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 2-(2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)아세테이트(18 g, 45.46 mmol)를 황색 오일로서 얻었다.
단계 3: tert-부틸 2-(2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)아세테이트
MeCN(7 mL) 중 tert-부틸 2-(2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)아세테이트(500 mg, 1.37 mmol), 3-요오도-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸(299.68 mg, 1.14 mmol)의 용액에 피리딘(180.97 mg, 2.29 mmol), Cu(OAc)2(311.67 mg, 1.72 mmol) 및 붕산(141.47 mg, 2.29 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고 여액을 농축시켰다. 잔류물을 석유 중 0-25% EtOAc로 용리하는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 2-(4-(3-요오도-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-메톡시페녹시)아세테이트(500 mg, 1.00 mmol, 87.73% 수율)를 황색 오일로서 얻었다.
단계 4: tert-부틸 2-(4-(5-((4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)아미노)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-메톡시페녹시)아세테이트
디옥산(7 mL) 중 tert-부틸 2-(4-(3-요오도-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-메톡시페녹시)아세테이트(450 mg, 903.19 umol), 4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-아민(227.34 mg, 903.19 umol), Pd2(dba)3(82.71 mg, 90.32 umol), Xantphos(104.52 mg, 180.64 umol) 및 Cs2CO3(588.55 mg, 1.81 mmol)의 혼합물을 탈기시키고 질소로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 질소 분위기 하의 105℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(60 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(60 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 석유 중 0-25% EtOAc로 용리하는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 2-(4-(5-((4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)아미노)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-메톡시페녹시)아세테이트(240 mg, 385.83 umol, 42.72% 수율)를 황색 오일로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.666분, m/z 622.5 [M+H]+.
단계 5: 2-(4-(5-((4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-메톡시페녹시)아세트산
디옥산(0.5 mL) 중 tert-부틸 2-(4-(5-((4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)아미노)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-메톡시페녹시)아세테이트(50 mg, 80.38 umol)의 용액에 HCl/디옥산(4 M, 0.5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 2-(4-(5-((4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-메톡시페녹시)아세트산(50 mg, 미정제)을 황색 오일로서 얻었다.
실시예 70: 2-(4-(5-((4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-메톡시페녹시)-N-이소프로필아세트아미드
DMF(0.5 mL) 중 2-(4-(5-((4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-메톡시페녹시)아세트산(37.00 mg, 76.79 umol), 프로판-2-아민(4.99 mg, 84.47 umol), HATU(58.40 mg, 153.59 umol) 및 DIEA(29.78 mg, 230.38 umol)의 용액. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분취용 HPLC(H2O 중 42-72% MeCN)로 정제하여 2-(4-(5-((4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)-2-메톡시페녹시)-N-이소프로필아세트아미드(5 mg, 9.06 umol, 11.80% 수율)를 회백색 고체로 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.533분, m/z 523.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.25 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 4.5, 8.8 Hz, 2H), 6.27 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.93-378 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.05 (s, 3H).
실시예 71의 합성을 위한 일반적인 방법:
단계 1: 2-(트리부틸스탄닐)옥사졸
2-MeTHF(200 mL) 중 옥사졸(5 g, 72.40 mmol, 4.63 mL)의 용액에 질소 하의 -78℃에서 n-BuLi(2.5 M, 28.96 mL)을 서서히 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 트리부틸(클로로)스탄난(23.57 g, 72.40 mmol, 19.48 mL)을 혼합물에 첨가하고 25℃로 가온되도록 하고 1시간 동안 교반하였다. 0℃에서 포화 KF 수용액(320 mL)을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하고, 에틸 아세테이트(3 x 300 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(salt water)(2 x 200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 용매를 감압 하에서 제거하고 잔류물을 석유 에테르(100 mL)에 용해시켰다(taken up). 생성된 침전물을 여과에 의해 제거하고 여액을 감압 하에서 농축시켜 2-(트리부틸스탄닐)옥사졸(20 g, 55.85 mmol, 77.14% 수율)을 황색 시럽으로서 얻었다.
단계 2: 메틸 2-(옥사졸-2-일)이소니코티네이트
디옥산(80 mL) 중 트리부틸(옥사졸-2-일)스탄난(10 g, 27.92 mmol) 및 메틸 2-클로로피리딘-4-카르복실레이트(1.60 g, 9.31 mmol)의 혼합물에 Pd(PPh3)4(1.08 g, 930.82 umol)를 20℃에서 첨가한 후, 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)에 붓고, 수성 상을 에틸 아세테이트(2 x 80 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 석유 중 0-20% EtOAc로 용리하는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-(옥사졸-2-일)이소니코티네이트(400 mg, 1.96 mmol, 21.05% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
단계 3: 2-(옥사졸-2-일)이소니코티노하이드라지드
MeOH(10 mL) 중 메틸 2-(옥사졸-2-일)이소니코티네이트(400 mg, 1.96 mmol)의 혼합물에 N2H4.H2O(1.37 g, 26.77 mmol, 1.33 mL, 98% 순도)를 20℃에서 첨가한 후, 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하의 진공에서 농축시켜 잔류물을 얻어 2-(옥사졸-2-일) 이소니코티노하이드라지드(180 mg, 881.55 umol, 45.00% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
단계 4: 2-(2-(옥사졸-2-일)이소니코티노일)-N-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)하이드라진카르복스아미드
디옥산(5 mL) 중 2-(옥사졸-2-일)이소니코티노하이드라지드(170 mg, 832.58 umol, 1 당량) 및 페닐 N-(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)카르바메이트(337.07 mg, 999.09 umol)의 용액에 DIEA(322.81 mg, 2.50 mmol, 435.06 uL)를 25℃에서. 이어서, 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(2 x 20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 2-(2-(옥사졸-2-일)이소니코티노일)-N-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)하이드라진카르복스아미드(200 mg, 446.98 umol, 53.69% 수율)를 황색 고체로서 얻었다.
단계 5: 5-(2-(옥사졸-2-일)피리딘-4-일)-N-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민
DCM(3 mL) 및 DMF(1 mL) 중 2-(2-(옥사졸-2-일)이소니코티노일)-N-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)하이드라진카르복스아미드(120 mg, 268.19 umol)의 용액에 TEA(81.41 mg, 804.57 umol, 111.99 uL)를 20℃에서 첨가한 후 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후 TosCl(56.24 mg, 295.01 umol)을 혼합물에 첨가하고 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)에 용해시키고 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 포화 NaCl(3 x 3=20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 5-(2-(옥사졸-2-일)피리딘-4-일)-N-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(110 mg, 256.15 umol, 95.51% 수율)을 갈색 고체로서 얻었다.
실시예 71: N-(1H-인다졸-5-일)-5-(2-(옥사졸-2-일)피리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민
DCM(1 mL) 중 5-(2-(옥사졸-2-일)피리딘-4-일)-N-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(110 mg, 256.15 umol)의 용액에 TFA(770.00 mg, 6.75 mmol, 0.5 mL)를 20℃에서 첨가한 후 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취용 HPLC(H2O 중 12-42% MeCN)로 정제하여 N-(1H-인다졸-5-일)-5-(2-(옥사졸-2-일)피리딘-4-일)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(14.7 mg, 42.06 umol, 16.42% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.426분, m/z 345.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (br s, 1H), 9.09-8.85 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.16 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 1.6, 5.2 Hz, 1H), 7.61-7.46 (m, 3H).
실시예 72의 합성을 위한 일반적인 방법:
단계 1: 메틸 4-(2-tert-부톡시-2-옥소-에톡시)-3-메톡시-벤조에이트
MeCN(15 mL) 중 메틸 4-하이드록시-3-메톡시-벤조에이트(3 g, 16.47 mmol), tert-부틸 2-브로모아세테이트(6.42 g, 32.94 mmol, 4.87 mL)의 용액에 K2CO3(4.55 g, 32.94 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-25% EtOAc로 용리하는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-(2-tert-부톡시-2-옥소-에톡시)-3-메톡시-벤조에이트(4.5 g, 15.19 mmol, 92.22% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.47분, m/z 296.3 [M+H]+.
단계 2: 2-(2-메톡시-4-메톡시카르보닐-페녹시)아세트산
HCl/디옥산(30 mL) 중 메틸 4-(2-tert-부톡시-2-옥소-에톡시)-3-메톡시-벤조에이트(4.5 g, 15.19 mmol)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 2-(2-메톡시-4-메톡시카르보닐-페녹시)아세트산(4 g, 미정제)을 백색 고체로서 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.33분, m/z 241.0 [M+H]+.
단계 3: 메틸 4-[2-(이소프로필아미노)-2-옥소-에톡시]-3-메톡시-벤조에이트
DMF(30 mL) 중 2-(2-메톡시-4-메톡시카르보닐-페녹시)아세트산(4 g, 16.65 mmol), 프로판-2-아민(1.97 g, 33.30 mmol, 2.86 mL, 2 당량)의 용액에 HATU(9.50 g, 24.98 mmol) 및 DIEA(10.76 g, 83.26 mmol, 14.50 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-50% EtOAc로 용리하는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-[2-(이소프로필아미노)-2-옥소-에톡시]-3-메톡시-벤조에이트(6 g, 미정제)를 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.37분, m/z 282.0 [M+H]+.
단계 4: 2-[4-(하이드라진카르보닐)-2-메톡시-페녹시]-N-이소프로필-아세트아미드
MeOH(30 mL) 중 메틸 4-[2-(이소프로필아미노)-2-옥소-에톡시]-3-메톡시-벤조에이트(3 g, 10.66 mmol)의 용액에 하이드라진 수화물(5.1 g, 101.88 mmol, 4.95 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 2-[4-(하이드라진카르보닐)-2-메톡시-페녹시]-N-이소프로필-아세트아미드(1.5 g, 5.33 mmol, 50.00% 수율)를 백색 고체로 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.25분, m/z 281.9 [M+H]+.
단계 5: 2-[4-[[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)카르바모일아미노]카르바모일]-2-메톡시-페녹시]-N-이소프로필-아세트아미드
디옥산(5 mL) 중 2-[4-(하이드라진카르보닐)-2-메톡시-페녹시]-N-이소프로필-아세트아미드(300 mg, 1.07 mmol), 페닐 N-(4-클로로-1 테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)카르바메이트(396.52 mg, 1.07 mmol)의 용액에 DIEA(413.49 mg, 3.20 mmol, 557.27 uL)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(10 mL)와 EtOAc(10 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고 감압 하에서 농축시켜 2-[4-[[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)카르바모일아미노]카르바모일]-2-메톡시-페녹시]-N-이소프로필-아세트아미드(480 mg, 858.66 umol, 80.52% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.39분, m/z 559.1 [M+H]+.
단계 6: 2-[4-[5-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메톡시-페녹시]-N-이소프로필-아세트아미드
DMF(1 mL) 중 2-[4-[[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)카르바모일아미노]카르바모일]-2-메톡시-페녹시]-N-이소프로필-아세트아미드(100 mg, 178.89 umol)의 용액에 TosCl(85.26 mg, 447.22 umol) 및 TEA(54.30 mg, 536.66 umol, 74.70 uL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취용 HPLC(H2O 중 43-73% MeCN)로 정제하여 2-[4-[5-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메톡시-페녹시]-N-이소프로필-아세트아미드(20 mg, 36.97 umol, 20.67% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.47분, m/z 541.1 [M+H]+.
실시예 72: 2-[4-[5-[(4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메톡시-페녹시]-N-이소프로필-아세트아미드
HCl/디옥산(4 M, 2 mL) 중 2-[4-[5-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메톡시-페녹시]-N-이소프로필-아세트아미드(20 mg, 36.97 umol, 1 당량)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취용 HPLC(H2O 중 22-52% MeCN)로 정제하여 2-[4-[5-[(4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]-2-메톡시-페녹시]-N-이소프로필-아세트아미드(10 mg, 21.37 umol, 57.82% 수율, 97.655% 순도)를 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.40분, m/z 457.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.45 (s, 1 H), 10.06 - 9.89 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.85 - 7.75 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.96 - 3.83 (m, 4H), 1.09 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
실시예 73의 합성을 위한 일반적인 방법:
단계 1: 벤질 4-하이드록시-3-메톡시벤조에이트
MeOH(5 mL) 중 4-하이드록시-3-메톡시-벤조산(2 g, 11.89 mmol, 1 당량)의 용액에 Cs2CO3(1.94 g, 5.95 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, BnBr(2.03 g, 11.89 mmol, 1.41 mL)을 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(40 mL)로 희석하고 EtOAc(40 mL * 3)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-25% EtOAc로 용리하는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 벤질 4-하이드록시-3-메톡시-벤조에이트(2 g, 7.74 mmol, 65.11% 수율)를 무색 오일로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.42분, m/z 259.1 [M+H]+.
단계 2: 벤질 4-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시)-3-메톡시벤조에이트
MeCN(10 mL) 중 벤질 4-하이드록시-3-메톡시-벤조에이트(1 g, 3.87 mmol, 1 당량), tert-부틸 2-브로모아세테이트(1.51 g, 7.74 mmol, 1.14 mL)의 용액에 K2CO3(1.07 g, 7.74 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-25% EtOAc로 용리하는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 벤질 4-(2-tert-부톡시-2-옥소-에톡시)-3-메톡시-벤조에이트(1.4 g, 3.76 mmol, 97.09% 수율)를 무색 오일로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.56분, m/z 372.9 [M+H]+.
단계 3: 4-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시)-3-메톡시벤조산
MeOH(20 mL) 중 벤질 4-(2-tert-부톡시-2-옥소-에톡시)-3-메톡시-벤조에이트(1.4 g, 3.76 mmol), Pd/C(500 mg, 10% 순도)의 혼합물을 탈기시키고 Ar로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 H2(15 psi) 분위기 하의 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 4-(2-tert-부톡시-2-옥소-에톡시)-3-메톡시-벤조산(1 g, 3.54 mmol, 94.23% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.41분, m/z 282.9 [M+H]+.
단계 4: tert-부틸 2-(4-클로로카르보닐-2-메톡시-페녹시)아세테이트
DCM(5 mL) 중 4-(2-tert-부톡시-2-옥소-에톡시)-3-메톡시-벤조산(1 g, 3.54 mmol)의 용액에 (COCl)2(899.26 mg, 7.08 mmol, 620.18 uL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 tert-부틸 2-(4-클로로카르보닐-2-메톡시-페녹시)아세테이트(1 g, 3.33 mmol, 93.87% 수율)를 황색 고체로서 얻었다.
단계 5: tert-부틸 2-(4-카르본이소티오시아나티도일-2-메톡시-페녹시)아세테이트
MeCN(10 mL) 중 tert-부틸 2-(4-클로로카르보닐-2-메톡시-페녹시)아세테이트(1 g, 3.33 mmol)의 용액에 티오시아나토포타슘(484.72 mg, 4.99 mmol, 484.72 uL)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 tert-부틸 2-(4-카르본이소티오시아나티도일-2-메톡시-페녹시)아세테이트(1 g, 3.09 mmol, 93.00% 수율)를 갈색 고체로서 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.48분, m/z 346.0 [M+Na]+.
단계 6: tert-부틸 2-[4-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일) 카르바모티오일-카르바모일]-2-메톡시-페녹시]아세테이트
MeCN(10 mL) 중 tert-부틸 2-(4-카르본이소티오시아나티도일-2-메톡시-페녹시)아세테이트(1 g, 3.09 mmol)의 용액에 4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(700.57 mg, 2.78 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-25% EtOAc로 용리하는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 2-[4-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)카르바모티오일카르바모일]-2-메톡시-페녹시]아세테이트(1.2 g, 2.09 mmol, 80.00%)를 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.58분, m/z 575.1 [M+H]+.
단계 7: tert-부틸 2-[4-[[(E)-N-(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)-C-메틸설파닐-카르본이미도일]카르바모일]-2-메톡시-페녹시]아세테이트
THF(10 mL) 중 tert-부틸 2-[4-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)카르바모티오일카르바모일]-2-메톡시-페녹시]아세테이트(900 mg, 1.57 mmol, 1 당량), MeI(1.11 g, 7.83 mmol, 487.14 uL, 5 당량)의 용액에 K2CO3(432.59 mg, 3.13 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 tert-부틸 2-[4-[[(E)-N-(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)-C-메틸설파닐-카르본이미도일] 카르바모일]-2-메톡시-페녹시]아세테이트(900 mg, 1.53 mmol, 97.62% 수율)를 황색 고체로서 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.60분, m/z 589.2 [M+H]+.
단계 8: tert-부틸 2-(4-클로로카르보닐-2-메톡시-페녹시)아세테이트
MeOH(10 mL) 중 tert-부틸 2-[4-[[(E)-N-(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)-C-메틸설파닐-카르본이미도일]카르바모일]-2-메톡시-페녹시]아세테이트(900 mg, 1.53 mmol)의 용액에 NH2OH.HCl(530.82 mg, 7.64 mmol) 및 TEA(1.08 g, 10.69 mmol, 1.49 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-25% EtOAc로 용리하는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 2-[4-[3-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-메톡시-페녹시]아세테이트(290 mg, 521.57 umol, 34.14% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.8분, m/z 589.2 [M+H]+.
단계 9: 2-[4-[3-[(4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-메톡시-페녹시]아세트산
HCl/디옥산(5 mL) 중 tert-부틸 2-[4-[3-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-메톡시-페녹시]아세테이트(240 mg, 431.65 umol, 1 당량)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 2-[4-[3-[(4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-메톡시-페녹시]아세트산(180 mg, 미정제)을 황색 고체로서 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.41분, m/z 415.9 [M+H]+.
실시예 73: 2-[4-[3-[(4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-메톡시-페녹시]-N-이소프로필-아세트아미드
DMF(1 mL) 중 2-[4-[3-[(4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-메톡시-페녹시]아세트산(180 mg, 398.01 umol, 1 당량, HCl) 프로판-2-아민(47.05 mg, 796.02 umol, 68.39 uL)의 용액에 PyBOP(414.24 mg, 796.02 umol) 및 DIEA(257.20 mg, 1.99 mmol, 346.62 uL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취용 HPLC(H2O 중 19-49% MeCN)로 정제하여 2-[4-[3-[(4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노]-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-2-메톡시-페녹시]-N-이소프로필-아세트아미드(10.9 mg, 21.07 umol, 5.29% 수율, HCl 염)를 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.47분, m/z 456.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.40 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.86 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 2H), 7.58 - 7.52 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.89 (m, 4H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 74의 합성을 위한 일반적인 방법:
단계 1: 3,3-비스(메틸티오)-1-(3-니트로페닐)프로프-2-엔-1-온
THF(60 mL) 중 1-(3-니트로페닐)에타논(5 g, 30.28 mmol) 및 CS2(5.07 g, 66.61 mmol, 4.03 mL)의 용액에 t-BuOK(1 M, 66.61 mL)를 질소 하의 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. MeI(21.49 g, 151.38 mmol, 9.42 mL)를 혼합물에 첨가하고 혼합물을 20℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(5 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(50 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-50% EtOAc로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3,3-비스(메틸티오)-1-(3-니트로페닐)프로프-2-엔-1-온(2 g, 7.43 mmol, 24.53% 수율)을 황색 고체로서 얻었다.
단계 2: (Z)-3-((4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)아미노)-3-(메틸티오)-1-(3-니트로페닐)프로프-2-엔-1-온
톨루엔(5 mL) 중 3,3-비스(메틸티오)-1-(3-니트로페닐)프로프-2-엔-1-온(500 mg, 1.86 mmol), 4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-아민(467.28 mg, 1.86 mmol)의 혼합물을 120℃에서 36시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻은 후 DMF(3 mL)로 40℃에서 1시간 동안 분쇄하고 여과시켜 (Z)-3-((4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)아미노)-3-(메틸티오)-1-(3-니트로페닐)프로프-2-엔-1-온(328 mg, 693.53 umol, 41.00% 수율)을 갈색 고체로서 얻었다.
단계 3: N-(4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-5-(3-니트로페닐)이소옥사졸-3-아민
EtOH(4 mL) 중 (Z)-3-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-3-메틸설파닐-1-(3-니트로페닐)프로프-2-엔-1-온(320 mg, 676.61 umol)의 용액에 NH2OH.HCl(188.07 mg, 2.71 mmol), KOH(151.85 mg, 2.71 mmol)를 20℃에서 첨가하고 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 이어서, 톨루엔(4 mL) 중 잔류물의 용액을 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취용 HPLC(H2O 중 54-84% MeCN)로 정제하여 N-(4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-5-(3-니트로페닐)이소옥사졸-3-아민(60 mg, 136.41 umol, 20.48% 수율)을 갈색 고체로서 얻었다.
단계 4: 5-(3-아미노페닐)-N-(4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)이소옥사졸-3-아민
EtOH(2 mL) 및 H2O(0.2 mL) 중 N-(4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-5-(3-니트로페닐)이소옥사졸-3-아민(60 mg, 136.41 umol)의 용액에 SnCl2.2H2O(61.56 mg, 272.82 umol)를 20℃에서 첨가한 후 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20 mL)에 용해시키고 에틸 아세테이트(30 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 5-(3-아미노페닐)-N-(4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)이소옥사졸-3-아민(55 mg, 134.19 umol, 98.37% 수율)을 갈색 오일로서 얻었다.
단계 5: 5-(3-아미노페닐)-N-(4-클로로-1H-인다졸-5-일)이소옥사졸-3-아민
DCM(0.5 mL) 중 5-(3-아미노페닐)-N-(4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)이소옥사졸-3-아민(55 mg, 134.19 umol)의 용액에 TFA(2.82 g, 24.76 mmol, 1.83 mL)를 20℃에서 첨가한 후 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 석유 에테르 중 50% EtOAc로 용리하는 분취용 TLC로 정제하여 5-(3-아미노페닐)-N-(4-클로로-1H-인다졸-5-일)이소옥사졸-3-아민(20 mg, 61.40 umol, 45.75% 수율)을 갈색 고체로서 얻었다.
실시예 74: N-(3-(3-((4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노)이소옥사졸-5-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
피리딘(0.1 mL) 중 5-(3-아미노페닐)-N-(4-클로로-1H-인다졸-5-일)이소옥사졸-3-아민(15 mg, 46.05 umol)의 용액에 1-메틸피라졸-4-카르복실산(11.61 mg, 92.09 umol), EDCI(17.65 mg, 92.09 umol)를 20℃에서 첨가하고 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취용 HPLC(H2O 중 25-55% MeCN)로 정제하여 N-(3-(3-((4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노)이소옥사졸-5-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드(3.7 mg, 7.20 umol, 15.63% 수율, 93.37% 순도, FA 염)를 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.466분, m/z 434.2. [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 8.21 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 -7.50 (m, 3H), 7.49-7.39 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 3.97 (s, 3H).
실시예 75의 합성을 위한 일반적인 방법:
단계 1: tert-부틸 2-(4-브로모-2-플루오로페녹시)아세테이트
MeCN(100 mL) 중 4-브로모-2-플루오로-페놀(10 g, 52.36 mmol), tert-부틸 2-브로모아세테이트(11.23 g, 57.59 mmol, 8.51 mL)의 용액에 K2CO3(14.47 g, 104.71 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 물(100 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(30 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(50 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 tert-부틸 2-(4-브로모-2-플루오로페녹시)아세테이트(15.9 g, 52.11 mmol, 99.52% 수율)를 황색 오일로서 얻었다.
단계 2: tert-부틸 2-(2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)아세테이트
디옥산(10 mL) 중 tert-부틸 2-(4-브로모-2-플루오로페녹시)아세테이트(1 g, 3.28 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(915.42 mg, 3.60 mmol), KOAc(643.26 mg, 6.55 mmol), Pd(dppf)Cl2(239.79 mg, 327.72 umol)의 혼합물을 탈기시키고 질소로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(20 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(10 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-10% EtOAc로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 2-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]아세테이트(1.15 g, 3.27 mmol)를 황색 오일로서 얻었다.
단계 3: tert-부틸 2-(2-플루오로-4-(3-요오도-1H-피라졸-1-일)페녹시)아세테이트
MeCN(2 mL) 중 tert-부틸 2-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]아세테이트(300 mg, 851.78 umol), 3-요오도-1H-피라졸(165.22 mg, 851.78 umol)의 용액에 피리딘(134.75 mg, 1.70 mmol), 붕산(105.34 mg, 1.70 mmol) 및 Cu(OAc)2(232.07 mg, 1.28 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고 모 용액을 농축시키고, 잔류물을 물(80 mL)에 첨가하고, 에틸 아세테이트(50 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(50 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-25% EtOAc로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 2-[2-플루오로-4-(3-요오도피라졸-1-일)페녹시]아세테이트(240 mg, 573.89 umol, 67.38% 수율)를 황색 고체로서 얻었다.
단계 4: tert-부틸 2-(4-(3-((4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-플루오로페녹시)아세테이트
디옥산(3 mL) 중 tert-부틸 2-[2-플루오로-4-(3-요오도피라졸-1-일)페녹시]아세테이트(240 mg, 573.89 umol), 4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(144.45 mg, 573.89 umol), Pd2(dba)3(52.55 mg, 57.39 umol), Xantphos(99.62 mg, 172.17 umol) 및 Cs2CO3(373.97 mg, 1.15 mmol)의 혼합물을 탈기시키고 질소로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 질소 분위기 하의 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(30 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(20 mL x 2)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(10 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(H2O 중 63-93% MeCN)로 정제하여 tert-부틸 2-(4-(3-((4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-플루오로페녹시)아세테이트(55 mg, 101.48 umol, 17.68% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.662분, m/z 542.3 [M+H]+.
단계 5: 2-(4-(3-((4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-플루오로페녹시)아세트산
DCM(0.5 mL) 중 tert-부틸 2-(4-(3-((4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-플루오로페녹시)아세테이트(55 mg, 101.48 umol)의 용액에 TFA(770.00 mg, 6.75 mmol, 0.5 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 2-(4-(3-((4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-플루오로페녹시)아세트산(40 mg, 99.56 umol)을 황색 오일로서 얻었다.
실시예 75: 2-(4-(3-((4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-플루오로페녹시)-N-이소프로필아세트아미드
DMF(1 mL) 중 2-(4-(3-((4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-플루오로페녹시)아세트산(40 mg, 99.56 umol), 프로판-2-아민(5.88 mg, 99.56 umol)의 용액에 PyBOP(103.62 mg, 199.11 umol) 및 DIEA(25.73 mg, 199.11 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 분취용 HPLC(H2O 중 30-60% MeCN)로 정제하여 2-[4-[3-[(4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노]피라졸-1-일]-2-플루오로-페녹시]-N-이소프로필-아세트아미드(9.5 mg, 20.96 umol, 21.05% 수율)를 회백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.514분, m/z 443.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.20 - 8.12 (m, 1H), 8.07 - 7.96 (m, 2H), 7.90 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.15 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.01 - 3.87 (m, 1H), 1.09 (s, 6H).
실시예 76의 합성을 위한 일반적인 방법:
단계 1: 메틸 2-(7-브로모-2,3-디하이드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)아세테이트
MeCN(20 mL) 중 7-브로모-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진(2 g, 9.34 mmol), 메틸 2-브로모아세테이트(2.14 g, 14.01 mmol, 1.32 mL)의 용액에 K2CO3(2.58 g, 18.69 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-25% EtOAc로 용리하는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-(7-브로모-2,3-디하이드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)아세테이트(5.3 g, 18.52 mmol, 99.13% 수율)를 갈색 오일로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.46분, m/z 285.5 [M+H]+.
단계 2: 메틸 2-[7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1,4-벤즈옥사진-4-일]아세테이트
디옥산(10 mL) 중 메틸 2-(7-브로모-2,3-디하이드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)아세테이트(1 g, 3.50 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(1.33 g, 5.24 mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(285.42 mg, 349.50 umol), KOAc(686.02 mg, 6.99 mmol, 2 당량)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 N2 분위기 하의 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-25% EtOAc로 용리하는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-[7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1,4-벤즈옥사진-4-일]아세테이트(2.3 g, 6.90 mmol, 98.76% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.48분, m/z 333.6 [M+H]+.
단계 3: 메틸 2-[7-(3-요오도-4-메틸-피라졸-1-일)-2,3-디하이드로-1,4-벤즈옥사진-4-일]아세테이트
MeCN(10 mL) 중 메틸 2-[7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1,4-벤즈옥사진-4-일]아세테이트(1 g, 3.00 mmol), 3-요오도-4-메틸-1H-피라졸(561.85 mg, 2.70 mmol)의 용액에 Py(356.11 mg, 4.50 mmol, 363.37 uL) 및 Cu(OAc)2(1.09 g, 6.00 mmol), 4A MS(500 mg, 3.00 mmol) 및 붕산(371.16 mg, 6.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 O2(15 psi) 하의 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-25% EtOAc로 용리하는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 및 분취용 HPLC(H2O 중 50-80% MeCN)로 정제하여 메틸 2-[7-(3-요오도-4-메틸-피라졸-1-일)-2,3-디하이드로-1,4-벤즈옥사진-4-일]아세테이트(220 mg, 532.42 umol, 17.74% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.50분, m/z 413.5 [M+H]+.
단계 4: 메틸 2-[7-[3-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-4-메틸-피라졸-1-일]-2,3-디하이드로-1,4-벤즈옥사진-4-일]아세테이트
디옥산(2 mL) 중 메틸 2-[7-(3-요오도-4-메틸-피라졸-1-일)-2,3-디하이드로-1,4-벤즈옥사진-4-일]아세테이트(200 mg, 484.02 umol, 1 당량), 4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(121.83 mg, 484.02 umol, 1 당량), Pd2(dba)3(22.16 mg, 24.20 umol), Xantphos(28.01 mg, 48.40 umol) 및 Cs2CO3(315.40 mg, 968.03 umol)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 N2 분위기 하의 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 석유 에테르 중 30% EtOAc로 용리하는 분취용 TLC로 정제하여 메틸 2-[7-[3-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-4-메틸-피라졸-1-일]-2,3-디하이드로-1,4-벤즈옥사진-4-일]아세테이트(50 mg, 93.11 umol, 19.24% 수율)를 갈색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.58분, m/z 537.1 [M+H]+.
실시예 76: 메틸 2-[7-[3-[(4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노]-4-메틸-피라졸-1-일]-2,3-디하이드로-1,4-벤즈옥사진-4-일]아세테이트
HCl/디옥산(1 mL) 중 메틸 2-[7-[3-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-4-메틸-피라졸-1-일]-2,3-디하이드로-1,4-벤즈옥사진-4-일]아세테이트(25 mg, 46.55 umol, 1 당량)의 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취용 HPLC(H2O 중 50-80% MeCN)로 정제하여 메틸 2-[7-[3-[(4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노]-4-메틸-피라졸-1-일]-2,3-디하이드로-1,4-벤즈옥사진-4-일]아세테이트(19.2 mg, 41.89 umol, 89.98% 수율, 98.805% 순도)를 회백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.50분, m/z 452.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.16 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 3H), 6.65 - 6.57 (m, 1H), 4.26 - 4.19 (m, 4H), 3.65 (s, 3H), 3.46 - 3.40 (m, 2H), 1.97 (s, 3H).
실시예 77의 합성을 위한 일반적인 방법:
단계 1: 2-(7-브로모-2,3-디하이드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)-N-이소프로필-아세트아미드
MeCN(10 mL) 중 7-브로모-3,4-디하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진(2 g, 9.34 mmol), 2-브로모-N-이소프로필-아세트아미드(2.52 g, 14.01 mmol)의 용액에 K2CO3(2.58 g, 18.69 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-50% EtOAc로 용리하는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 2-(7-브로모-2,3-디하이드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)-N-이소프로필-아세트아미드(2 g, 6.39 mmol, 68.35% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.42분, m/z 315.0 [M+H]+.
단계 2: N-이소프로필-2-[7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1,4-벤즈옥사진-4-일]아세트아마이드
디옥산(5 mL) 중 2-(7-브로모-2,3-디하이드로-1,4-벤즈옥사진-4-일)-N-이소프로필-아세트아미드(2 g, 6.39 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(2.43 g, 9.58 mmol), KOAc(1.25 g, 12.77 mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(521.50 mg, 638.59 umol)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 N2 분위기 하의 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-50% EtOAc로 용리하는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 N-이소프로필-2-[7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1,4-벤즈옥사진-4-일]아세트아미드(2 g, 5.55 mmol, 86.94% 수율)를 황색 오일로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.44분, m/z 361.0 [M+H]+.
단계 3: 2-[7-(3-요오도-4-메틸-피라졸-1-일)-2,3-디하이드로-1,4-벤즈옥사진-4-일]-N-이소프로필-아세트아미드
MeCN(20 mL) 중 N-이소프로필-2-[7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-1,4-벤즈옥사진-4-일]아세트아미드(2 g, 5.55 mmol), 3-요오도-4-메틸-1H-피라졸(1.04 g, 5.00 mmol)의 용액에 Cu(OAc)2(2.02 g, 11.10 mmol) 및 피리딘(658.70 mg, 8.33 mmol, 672.14 uL), 4A MS(1 g, 5.55 mmol), 붕산(686.51 mg, 11.10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 O2(15 psi) 하의 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-75% EtOAc로 용리하는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 및 분취용 HPLC(H2O 중 10-20% MeCN)로 정제하여 2-[7-(3-요오도-4-메틸-피라졸-1-일)-2,3-디하이드로-1,4-벤즈옥사진-4-일]-N-이소프로필-아세트아미드(330 mg, 749.53 umol, 13.50% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.49분, m/z 440.7 [M+H]+.
단계 4: 2-[7-[3-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-4-메틸-피라졸-1-일]-2,3-디하이드로-1,4-벤즈옥사진-4-일]-N-이소프로필-아세트아미드
디옥산(0.5 mL) 중 2-[7-(3-요오도-4-메틸-피라졸-1-일)-2,3-디하이드로-1,4-벤즈옥사진-4-일]-N-이소프로필-아세트아미드(100 mg, 227.13 umol), 4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(57.17 mg, 227.13 umol), 4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(57.17 mg, 227.13 umol), Pd2(dba)3(20.80 mg, 22.71 umol), Xantphos(13.14 mg, 22.71 umol) 및 Cs2CO3(148.01 mg, 454.26 umol)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 N2 분위기 하의 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-60% EtOAc로 용리하는 분취용 TLC로 정제하여 2-[7-[3-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-4-메틸-피라졸-1-일]-2,3-디하이드로-1,4-벤즈옥사진-4-일]-N-이소프로필-아세트아미드(60 mg, 106.37 umol, 46.83% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.54분, m/z 564.2 [M+H]+.
실시예 77: 2-[7-[3-[(4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노]-4-메틸-피라졸-1-일]-2,3-디하이드로-1,4-벤즈옥사진-4-일]-N-이소프로필-아세트아미드
HCl/디옥산(2 mL), DCM(2 mL) 중 2-[7-[3-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-4-메틸-피라졸-1-일]-2,3-디하이드로-1,4-벤즈옥사진-4-일]-N-이소프로필-아세트아미드(60 mg, 106.37 umol)의 용액을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취용 HPLC(H2O 중 35-65% MeCN)로 정제하여 2-[7-[3-[(4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노]-4-메틸-피라졸-1-일]-2,3-디하이드로-1,4-벤즈옥사진-4-일]-N-이소프로필-아세트아미드(18.3 mg, 36.98 umol, 34.76% 수율, 96.977% 순도)를 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.48분, m/z 479.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.16 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 6.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.92 - 3.84 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
실시예 78 - 82의 합성을 위한 일반적인 경로:
단계 1: tert-부틸 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실레이트
디옥산(50 mL) 중 tert-부틸 6-브로모-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실레이트(5 g, 16.02 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(6.10 g, 24.02 mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1.31 g, 1.60 mmol), KOAc(3.14 g, 32.03 mmol)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 N2 분위기 하의 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-10% EtOAc로 용리하는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실레이트(3.3 g, 9.19 mmol, 57.35% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.79분, m/z 385.4 [M+H]+.
단계 2: tert-부틸 6-(3-요오도-4-메틸-피라졸-1-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실레이트
MeCN(2 mL) 중 tert-부틸 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실레이트(3 g, 8.35 mmol), 3-요오도-4-메틸-1H-피라졸(1.74 g, 8.35 mmol)의 용액에 Cu(OAc)2(2.28 g, 12.53 mmol) 및 4A MS(1.5 g), 피리딘(1.32 g, 16.70 mmol, 1.35 mL), 붕산(1.03 g, 16.70 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 O2(15 Psi) 하의 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 4A MS를 제거하였다. 잔류물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-23% EtOAc로 용리하는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 6-(3-요오도-4-메틸-피라졸-1-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실레이트(1.8 g, 4.10 mmol, 49.07% 수율)를 무색 오일로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.61분, m/z 439.9 [M+H]+.
단계 3: tert-부틸 6-[3-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-4-메틸-피라졸-1-일]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실레이트
디옥산(5 mL) 중 tert-부틸 6-(3-요오도-4-메틸-피라졸-1-일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실레이트(500 mg, 1.14 mmol), 4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(257.85 mg, 1.02 mmol), Pd2(dba)3(52.11 mg, 56.91 umol), Xantphos(65.86 mg, 113.82 umol) 및 Cs2CO3(741.70 mg, 2.28 mmol)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 N2 분위기 하의 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-23% EtOAc로 용리하는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 및 분취용 HPLC(H2O 중 80-100% MeCN)로 정제하여 tert-부틸 6-[3-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-4-메틸-피라졸-1-일]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실레이트(400 mg, 710.37 umol, 31.21% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.57분, m/z 563.2 [M+H]+.
단계 4: 4-클로로-N-[4-메틸-1-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)피라졸-3-일]-1H-인다졸-5-아민
HCl/디옥산(5 mL) 중 tert-부틸 6-[3-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-4-메틸-피라졸-1-일]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실레이트(290 mg, 515.02 umol)의 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 4-클로로-N-[4-메틸-1-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)피라졸-3-일]-1H-인다졸-5-아민(250 mg, HCl 염)을 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.48분, m/z 379.0 [M+H]+.
일반적인 방법 E:
실시예 78: 6-(3-((4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노)-4-메틸-1H-피라졸-1-일)-N-이소프로필-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복스아미드
DCM(2 mL) 중 4-클로로-N-(4-메틸-1-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)-1H-피라졸-3-일)-1H-인다졸-5-아민(170 mg, 448.72 umol) 및 2-이소시아나토프로판(381.88 mg, 4.49 mmol, 439.95 uL)의 용액에 DIEA(173.98 mg, 1.35 mmol, 234.48 uL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(H2O 중 40-70% MeCN)로 정제하여 페닐 (6-[3-[(4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노]-4-메틸-피라졸-1-일]-N-이소프로필-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복스아미드(30 mg, 64.66 umol, 14.41% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.585분, m/z 464.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.19 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52- 7.46 (m, 2H), 7.19-7.16 (m, 2H), 6.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.86-3.70 (m, 1H), 3.55 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 5.6 Hz, 2H),2.01 (s, 4H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
일반적인 방법 F:
실시예 79: [6-[3-[(4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노]-4-메틸-피라졸-1-일]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-사이클로프로필-메타논
DMF(0.5 mL) 중 4-클로로-N-[4-메틸-1-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)피라졸-3-일]-1H-인다졸-5-아민(30 mg, 72.23 umol, HCl 염), 사이클로프로판카르복실산(6.22 mg, 72.23 umol, 5.71 uL)의 용액에 PyBOP(75.18 mg, 144.47 umol) 및 DIEA(46.68 mg, 361.17 umol, 62.91 uL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고 EtOAc(10 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 그리고 이어서, MeOH(1 mL) 중 미정제물의 용액에 K2CO3(20 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 2시간 후에 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취용 HPLC(H2O 중 48-78% MeCN)로 정제하여 [6-[3-[(4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노]-4-메틸-피라졸-1-일]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-사이클로프로필-메타논(9.4 mg, 20.13 umol, 27.87% 수율)을 회백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.48분, m/z 447.0 [M+H]+.1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.18 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53 (s, 2H), 7.46 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.69 (s, 1H), 2.94 (s, 1H), 2.80 (s, 1H), 2.10 - 2.03 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 0.78 - 0.71 (m, 4H).
일반적인 방법 G:
실시예 80: 1-[6-[3-[(4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노]-4-메틸-피라졸-1-일]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-2-메틸-프로판-1-온
MeCN(0.5 mL) 중 4-클로로-N-[4-메틸-1-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-6-일)피라졸-3-일]-1H-인다졸-5-아민(30 mg, 72.23 umol, HCl 염), 2-메틸프로파노일 클로라이드(7.70 mg, 72.23 umol, 7.55 uL)의 용액에 DIEA(46.68 mg, 361.17 umol, 62.91 uL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고 EtOAc(10 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 그리고 이어서, MeOH(1 mL) 중 잔류물의 용액에 K2CO3(20 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 2시간 후에 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취용 HPLC(H2O 중 50-80% MeCN)로 정제하여 1-[6-[3-[(4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노]-4-메틸-피라졸-1-일]-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일]-2-메틸-프로판-1-온(10.4 mg, 22.82 umol, 31.59% 수율, 98.501% 순도)을 회백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.49분, m/z 448.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.19 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.69 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.57 - 7.38 (m, 3 H), 7.31 - 7.23 (m, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 4.70 (s, 1 H), 4.60 (s, 1 H), 3.80 - 3.63 (m, 2 H), 3.02 - 2.87 (m, 2 H), 2.80 (s, 1 H), 2.01 (s, 3 H), 1.11 - 0.95 (m, 6 H).
상기에 제시된 바와 유사한 방식으로 제조된 화합물이 하기 표 19에 제공된다.
실시예 83의 합성을 위한 방법:
단계 1: tert-부틸 6-브로모-1-옥소-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
THF(30 mL) 중 6-브로모-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(3 g, 13.27 mmol)의 용액에 Boc2O(3.19 g, 14.60 mmol) 및 DMAP(243.18 mg, 1.99 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3×100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(2×100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 6-브로모-1-옥소-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트(4.2 g, 12.88 mmol, 97% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.46분, m/z 271.9 [M-56]+.
단계 2: tert-부틸 1-옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
디옥산(45 mL) 중 tert-부틸 6-브로모-1-옥소-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트(4.2 g, 12.88 mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-디옥사보롤란)(3.92 g, 15.45 mmol)의 혼합물에 Pd(dppf)Cl2(942.15 mg, 1.29 mmol), AcOK(2.53 g, 25.75 mmol)를 N2 하의 25℃에서 한꺼번에 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3×100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(2×100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 1-옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트(2.6 g, 6.97 mmol, 54% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.50분, m/z 317.9 [M-56]+.
단계 3: tert-부틸 6-(3-요오도-4-메틸-1H-피라졸-1-일)-1-옥소-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
MeCN(10 mL) 중 tert-부틸 1-옥소-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트(800 mg, 2.14 mmol) 및 3-요오도-4-메틸-1H-피라졸(490.39 mg, 2.36 mmol)의 용액에 피리딘(339.08 mg, 4.29 mmol) 및 Cu(OAc)2(583.95 mg, 3.22 mmol) 및 4A-MS(100 mg, 2.14 mmol) 및 붕산(265.06 mg, 4.29 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(2×50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(2×50 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취용-HPLC(H2O 중 56%-86% MeCN)로 정제하여 tert-부틸 6-(3-요오도-4-메틸-1H-피라졸-1-일)-1-옥소-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트(240 mg, 529.48 umol, 25% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.51분, m/z 454.0 [M+H]+.
단계 4: tert-부틸 6-(3-((4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)아미노)-4-메틸-1H-피라졸-1-일)-1-옥소-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트
디옥산(1 mL) 중 tert-부틸 6-(3-요오도-4-메틸-1H-피라졸-1-일)-1-옥소-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트(100 mg, 220.62 umol) 및 4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-아민(55.53 mg, 220.62 umol)의 혼합물에 Xantphos(25.53 mg, 44.12 umol), Cs2CO3(143.76 mg, 441.24 umol) 및 Pd2(dba)3(20.20 mg, 22.06 umol)를 N2 하의 25℃에서 한꺼번에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(2×20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(2×20 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 6-(3-((4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)아미노)-4-메틸-1H-피라졸-1-일)-1-옥소-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트(100 mg, 136.90 umol, 62% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.57분, m/z 577.3 [M+H]+.
실시예 83: 6-(3-((4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노)-4-메틸-1H-피라졸-1-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온
DCM(2 mL) 중 tert-부틸 6-(3-((4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)아미노)-4-메틸-1H-피라졸-1-일)-1-옥소-3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트(100 mg, 136.90 umol)의 혼합물에 HCl/디옥산(4 M, 342.24 uL)을 한꺼번에 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 분취용-HPLC(H2O 중 31%-61% MeCN)로 정제하여 6-(3-((4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노)-4-메틸-1H-피라졸-1-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1(2H)-온(26.4 mg, 66.53 umol, 49% 수율)을 회백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.40분, m/z 393.0 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.22 (s, 1H) 8.29 (s, 1H) 8.01 (s, 1H) 7.82-7.87 (m, 2H) 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H) 7.59-7.65 (m, 2H) 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H) 7.29 (s, 1H) 3.36-3.40 (m, 2H) 2.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H) 2.03 (s, 3H).
실시예 84의 합성을 위한 일반적인 경로:
단계 1: 6-브로모-2-이소부틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온
THF(20 mL) 중 6-브로모-3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온(2 g, 8.85 mmol, 1 당량)의 용액에 NaH(1.77 g, 44.23 mmol, 60% 순도)를 25℃에서 1시간 동안 첨가한 후, 혼합물에 1-브로모-2-메틸-프로판(2.42 g, 17.69 mmol, 1.92 mL), KI(5.87 g, 35.39 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(20 mL)로 켄칭하고 EtOAc(3×60 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-30% EtOAc로 용리하는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 6-브로모-2-이소부틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온(2 g, 7.09 mmol, 80.12% 수율)을 얻어 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.467분, m/z 283.8 [M+H]+.
단계 2: 2-이소부틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온
디옥산(10 mL) 중 6-브로모-2-이소부틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온(1 g, 3.54 mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(1.35 g, 5.32 mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(289.41 mg, 354.39 umol) 및 KOAc(695.61 mg, 7.09 mmol)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 N2 분위기 하의 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-30% EtOAc로 용리하는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 2-이소부틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온(1 g, 3.04 mmol, 85.71% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.517분, m/z 330.0 [M+H]+.
단계 3: 6-(3-요오도-4-메틸-피라졸-1-일)-2-이소부틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온
MeCN(5 mL) 중 2-이소부틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온(200 mg, 607.46 umol) 및 3-요오도-4-메틸-1H-피라졸(113.72 mg, 546.71 umol)의 용액에 Py(72.07 mg, 911.19 umol, 73.55 uL), Cu(OAc)2(220.67 mg, 1.21 mmol), 4A MS(100 mg) 및 붕산(75.12 mg, 1.21 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취용 HPLC(H2O 중 55-85% MeCN)로 정제하여 6-(3-요오도-4-메틸-피라졸-1-일)-2-이소부틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온(40 mg, 97.74 umol, 16.09% 수율)을 무색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.543분, m/z 410.0 [M+H]+.
단계 4: 6-[3-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-4-메틸-피라졸-1-일]-2-이소부틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온
디옥산(4 mL) 중 6-(3-요오도-4-메틸-피라졸-1-일)-2-이소부틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온(100 mg, 244.34 umol, 1 당량), 4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(61.50 mg, 244.34 umol), Pd2(dba)3(11.19 mg, 12.22 umol), Xantphos(14.14 mg, 24.43 umol) 및 Cs2CO3(159.22 mg, 488.68 umol)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 N2 분위기 하의 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(5 mL)로 희석하고 EtOAc(3×15 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 석유 에테르 중 50% EtOAc로 용리하는 분취용 TLC로 정제하여 6-[3-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-4-메틸-피라졸-1-일]-2-이소부틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온(40 mg, 75.04 umol, 30.71% 수율)을 적색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.612분, m/z 533.3 [M+H]+.
실시예 84: 6-[3-[(4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노]-4-메틸-피라졸-1-일]-2-이소부틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온
HCl/디옥산(4 M, 3 mL) 중 6-[3-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-4-메틸-피라졸-1-일]-2-이소부틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온(40 mg, 75.04 umol)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취용 HPLC(H2O 중 50-80% MeCN)로 정제하여 6-[3-[(4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노]-4-메틸-피라졸-1-일]-2-이소부틸-3,4-디하이드로이소퀴놀린-1-온(8.5 mg, 17.42 umol, 23.21% 수율, 92% 순도)을 분홍색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.52분, m/z 449.1 [M+H]+. 1H 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.24 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 - 7.57 (m, 2 H), 7.49 (br d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 3.53 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.29 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.98 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.11 - 1.92 (m, 4H), 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예 85 - 89의 합성을 위한 일반적인 경로:
단계 1: 메틸 4-(3-요오도-4-메틸-피라졸-1-일)-2-메톡시-벤조에이트
THF(20 mL) 중 (3-메톡시-4-메톡시카르보닐-페닐)보론산(2 g, 9.52 mmol, 1 당량) 및 3-요오도-4-메틸-1H-피라졸(1.98 g, 9.52 mmol, 1 당량)의 용액에 Py(1.51 g, 19.05 mmol, 1.54 mL, 2 당량), 4A MS(1 g, 3.66 mmol), Cu(OAc)2(2.59 g, 14.29 mmol, 1.5 당량) 및 붕산(1.18 g, 19.05 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시켜 4A MS를 제거하고 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-25% EtOAc로 용리하는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 및 분취용-HPLC(H2O 중 50%-80% MeCN)로 정제하여 메틸 4-(3-요오도-4-메틸-피라졸-1-일)-2-메톡시-벤조에이트(1.6 g, 4.30 mmol, 45.14% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.50분, m/z 373.0 [M+H]+.
단계 2: 메틸 4-[3-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-4-메틸-피라졸-1-일]-2-메톡시-벤조에이트
디옥산(8 mL) 중 메틸 4-(3-요오도-4-메틸-피라졸-1-일)-2-메톡시-벤조에이트(800 mg, 2.15 mmol), 4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(703.41 mg, 2.79 mmol), Pd2(dba)3(196.85 mg, 214.96 umol), Xantphos(248.76 mg, 429.93 umol) 및 Cs2CO3(1.40 g, 4.30 mmol)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 N2 분위기 하의 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 25-33% EtOAc로 용리하는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-[3-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-4-메틸-피라졸-1-일]-2-메톡시-벤조에이트(1.07 g, 2.16 mmol)를 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.58분, m/z 496.1 [M+H]+.
단계 3: 4-[3-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-4-메틸-피라졸-1-일]-2-메톡시-벤조산
THF(10 mL) 및 H2O(10 mL) 중 메틸 4-[3-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-4-메틸-피라졸-1-일]-2-메톡시-벤조에이트(1.07 g, 2.16 mmol)의 용액에 LiOH.H2O(271.60 mg, 6.47 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(20 mL)로 희석하고 EtOAc(3×20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 4-[3-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-4-메틸-피라졸-1-일]-2-메톡시-벤조산(800 mg, 1.66 mmol, 76.94% 수율)을 청색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.53분, m/z 482.2 [M+H]+.
단계 4: 4-[3-[(4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노]-4-메틸-피라졸-1-일]-2-메톡시-벤조산
HCl/디옥산(4 M, 10 mL) 중 4-[3-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-4-메틸-피라졸-1-일]-2-메톡시-벤조산(800 mg, 1.66 mmol)의 용액. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 4-[3-[(4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노]-4-메틸-피라졸-1-일]-2-메톡시-벤조산(700 mg, 1.61 mmol, 97.10% 수율, HCl 염)을 녹색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.45분, m/z 398.0 [M+H]+.
실시예 85: 4-(3-((4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노)-4-메틸-1H-피라졸-1-일)-N-이소프로필-2-메톡시벤즈아미드
DMF(1 mL) 중 4-(3-((4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노)-4-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메톡시벤조산(80 mg, 201.10 umol), 프로판-2-아민(13.08 mg, 221.21 umol)의 용액에 pybop(209.30 mg, 402.20 umol) 및 DIEA(51.98 mg, 402.20 umol)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합 반응물을 분취용-HPLC(H2O 중 45%-75% MeCN)로 정제하여 4-(3-((4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노)-4-메틸-1H-피라졸-1-일)-N-이소프로필-2-메톡시벤즈아미드(15.1 mg, 33.47 umol, 17% 수율)를 회백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.59분, m/z 439.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.42-12.98 (m, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.86-7.78 (m, 2H), 7.73 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.40-7.27 (m, 3H), 4.06 (d, J = 6.8, 13.7 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
상기에 제시된 바와 유사한 방식으로 제조된 화합물이 하기 표 20에 제공된다.
중간체 1-3의 합성을 위한 일반적인 경로:
단계 1: 메틸 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트
디옥산(50 mL) 중 메틸 4-브로모-2-메톡시-벤조에이트(5 g, 20.40 mmol, 1 당량), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(6.22 g, 24.48 mmol, 1.2 당량), Pd(dppf)Cl2(746.43 mg, 1.02 mmol, 0.05 당량), KOAc(6.01 g, 61.21 mmol, 3 당량)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 N2 분위기 하의 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-9% EtOAc로 용리하는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트(5.9 g, 20.20 mmol, 98.99% 수율)를 황색 오일로서 얻었다.
단계 2: 메틸 4-(3-요오도-4-메틸-피라졸-1-일)-2-메톡시-벤조에이트
THF(50 mL) 중 메틸 2-메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트(5.8 g, 19.85 mmol, 1 당량) 및 3-요오도-4-메틸-1H-피라졸(4.13 g, 19.85 mmol, 1 당량)의 용액에 Py(3.14 g, 39.71 mmol, 3.20 mL, 2 당량) 및 4A MS(2.5 g, 3.66 mmol), Cu(OAc)2(5.41 g, 29.78 mmol, 1.5 당량) 및 붕산(2.46 g, 39.71 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 O2 분위기 하의 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 미정제 생성물을 역상 MPLC(FA 조건)로 정제하여 메틸 4-(3-요오도-4-메틸-피라졸-1-일)-2-메톡시-벤조에이트(4.5 g, 12.09 mmol, 60.90% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.50분, m/z 373.0 [M+H]+.
중간체 1: 메틸 4-[3-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일) 아미노]-4-메틸-피라졸-1-일]-2-메톡시-벤조에이트
디옥산(2 mL) 중 메틸 4-(3-요오도-4-메틸-피라졸-1-일)-2-메톡시-벤조에이트(2.3 g, 6.18 mmol, 1 당량), 4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(2.02 g, 8.03 mmol, 1.3 당량), Pd2(dba)3(565.93 mg, 618.02 umol, 0.1 당량), Xantphos(715.19 mg, 1.24 mmol, 0.2 당량) 및 Cs2CO3(4.03 g, 12.36 mmol, 2 당량)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 N2 분위기 하의 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-60% EtOAc로 용리하는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-[3-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-4-메틸-피라졸-1-일]-2-메톡시-벤조에이트(2.1 g, 4.23 mmol, 68.51% 수율)를 갈색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.55분, m/z 496.2 [M+H]+.
중간체 2: 4-[3-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일) 아미노]-4-메틸-피라졸-1-일]-2-메톡시-벤조산
THF(10 mL) 및 H2O(10 mL) 중 메틸 4-[3-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-4-메틸-피라졸-1-일]-2-메톡시-벤조에이트(2.1 g, 4.23 mmol, 1 당량)의 용액에 LiOH.H2O(888.42 mg, 21.17 mmol, 5 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl(1 N, 20 mL)로 희석하고 EtOAc(30 mL * 3)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 4-[3-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-4-메틸-피라졸-1-일]-2-메톡시-벤조산(2 g, 4.15 mmol, 98.01% 수율)을 갈색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.59분, m/z 482.2 [M+H] +.
중간체 3: 4-(3-((4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)아미노)-4-메틸-1H-피라졸-1-일)-N,2-디메톡시-N-메틸벤즈아미드
DMF(10 mL) 중 4-[3-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-4-메틸-피라졸-1-일]-2-메톡시-벤조산(1.3 g, 2.70 mmol, 1 당량) 및 N-메톡시메탄아민(526.25 mg, 5.39 mmol, 2 당량, HCl)의 용액에 HATU(1.54 g, 4.05 mmol, 1.5 당량) 및 DIEA(1.74 g, 13.49 mmol, 2.35 mL, 5 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O(30 mL)로 희석하고 EtOAc(30 mL * 3)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-70% EtOAc로 용리하는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 4-[3-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-4-메틸-피라졸-1-일]-N,2-디메톡시-N-메틸-벤즈아미드(1.3 g, 2.48 mmol, 91.80% 수율)를 갈색 오일로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.54분, m/z 525.3 [M+H] +.
중간체 4의 합성을 위한 일반적인 경로:
중간체 4: 4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)아닐린
디옥산(50 mL) 및 H2O(10 mL) 중 4-브로모아닐린(5 g, 29.07 mmol, 1 당량) 및 1-테트라하이드로피란-2-일-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸(8.89 g, 31.97 mmol, 1.1 당량)의 용액에 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1.19 g, 1.45 mmol, 0.05 당량) 및 Na2CO3(6.16 g, 58.13 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-50% EtOAc로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)아닐린(3.3 g, 13.56 mmol, 46.66% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.250분, m/z 244.2 [M+H]+.
중간체 5의 합성을 위한 일반적인 경로:
중간체 5: 6-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-아민
디옥산(50 mL) 및 H2O(10 mL) 중 6-클로로피리딘-3-아민(5 g, 38.89 mmol, 1 당량) 및 1-테트라하이드로피란-2-일-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸(10.82 g, 38.89 mmol, 1 당량)의 용액에 Na2CO3(8.24 g, 77.79 mmol, 2 당량) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1.59 g, 1.94 mmol, 0.05 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-100% EtOAc로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 6-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)피리딘-3-아민(6.8 g, 27.84 mmol, 71.57% 수율)을 얻어 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.237분, m/z 245.2 [M+H]+.
중간체 6의 합성을 위한 일반적인 경로:
중간체 6: 2-클로로-4-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)아닐린
디옥산(50 mL) 및 H2O(5 mL) 중 4-브로모-2-클로로-아닐린(5 g, 24.22 mmol, 1 당량) 및 1-테트라하이드로피란-2-일-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2)-디옥사보롤란-2-일)피라졸(8.08 g, 29.06 mmol, 1.2 당량)의 용액에 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(1.98 g, 2.42 mmol, 0.1 당량) 및 Na2CO3(5.13 g, 48.43 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-25% EtOAc로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-4-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)아닐린(4.5 g, 16.20 mmol, 66.90% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.452분, m/z 278.1 [M+H]+.
중간체 7 및 8의 합성을 위한 일반적인 경로:
중간체 7: 1-(6-클로로피리딘-2-일)-3-요오도-1H-인다졸
DMF(5 mL) 중 3-요오도-1H-인다졸(0.2 g, 819.56 umo), 2,6-디클로로피리딘(130 mg, 819.56 umol), 및 Cs2CO3(534 mg, 1.64 mmol)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 N2 분위기 하의 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL)와 물(20 mL) 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 염수(20 mL×3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 석유 에테르 중 20-50% EtOAc로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(6-클로로피리딘-2-일)-3-요오도-1H-인다졸(0.25 g, 611.71 umol, 75% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.87분, m/z 355.8 [M+H]+.
중간체 8: 1-(6-클로로피리딘-2-일)-N-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-1H-인다졸-3-아민
디옥산(6 mL) 중 1-(6-클로로피리딘-2-일)-3-요오도-1H-인다졸(240 mg, 674.99 μmol) 및 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-아민(147 mg, 674.99 μmol)의 용액에 Xantphos(78 mg, 135.00 μmol) 및 Pd2(dba)3(62 mg, 67.50 μmol) 및 Cs2CO3(440 mg, 1.35 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 비우고, 질소로 플러싱하고 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 H2O(10 mL)와 EtOAc(10 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 분리하고 수성 층을 EtOAc(3×10 mL)로 추출하였다. 조합한 유기물을 염수(2×10 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 실리카 상으로 로딩하고 석유 에테르 중 0-33% EtOAc로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(6-클로로피리딘-2-일)-N-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)-1H-인다졸-3-아민(220 mg, 494.48 μmol, 73% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.80분, m/z 445.3 [M+H]+.
중간체 9의 합성을 위한 일반적인 방법:
단계 1: 5-브로모-4-플루오로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸
DCM(10 mL) 중 5-브로모-4-플루오로-1H-인다졸(2 g, 9.30 mmol, 1 당량) 및 3,4-디하이드로-2H-피란(2.35 g, 27.90 mmol, 2.55 mL, 3 당량)의 용액에 TsOH.H2O(176.93 mg, 930.14 umol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-20% EtOAc로 용리하는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모-4-플루오로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸(2.6 g, 8.69 mmol, 93.44% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.459분, m/z 299.1 [M+H]+.
단계 2: N-(4-플루오로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)-1,1-디페닐-메탄이민
디옥산(10 mL) 중 5-브로모-4-플루오로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸(700 mg, 2.34 mmol, 1 당량), 디페닐메탄이민(636.14 mg, 3.51 mmol, 589.02 uL, 1.5 당량), Pd2(dba)3(107.14 mg, 117.00 umol, 0.05 당량), Xantphos(135.40 mg, 234.01 umol, 0.1 당량) 및 Cs2CO3(762.43 mg, 2.34 mmol, 1 당량)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 N2 분위기 하의 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-100% EtOAc로 용리하는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 N-(4-플루오로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)-1,1-디페닐-메탄이민(900 mg, 2.25 mmol, 96.28% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.555분, m/z 400.1 [M+H]+.
중간체 9: 4-플루오로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민: MeOH(1 mL) 중 N-(4-플루오로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)-1,1-디페닐-메탄이민(900 mg, 2.25 mmol, 1 당량)의 용액에 하이드록실아민;하이드로클로라이드(1.57 mg, 22.53 umol, 0.01 당량) 및 소듐;아세테이트(2.22 mg, 27.04 umol, 0.012 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-100% EtOAc로 용리하는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 4-플루오로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(520 mg, 2.21 mmol, 98.10% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.257분, m/z 236.1 [M+H]+.
중간체 10의 합성을 위한 일반적인 방법:
단계 1: 6-플루오로-5-니트로-1H-인다졸
H2SO4(44 mL) 중 6-플루오로-1H-인다졸(4 g, 29.38 mmol, 1 당량)의 용액에 KNO3(3.56 g, 35.21 mmol, 1.20 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 NaHCO3 용액으로 염기성화하고, EtOAc(50 mL * 3)로 추출하고, 염수로 세척하고 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과시킨 후, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-50% EtOAc로 용리하는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 6-플루오로-5-니트로-1H-인다졸(2.2 g, 11.04 mmol, 37.58% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.299분, m/z 182.1 [M+H]+.
단계 2: 6-플루오로-5-니트로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸
DCM(20 mL) 중 6-플루오로-5-니트로-1H-인다졸(1 g, 5.52 mmol, 1 당량) 및 3,4-디하이드로-2H-피란(1.39 g, 16.56 mmol, 1.51 mL, 3 당량)의 용액에 TsOH.H2O(105.02 mg, 552.11 umol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-50% EtOAc로 용리하는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 6-플루오로-5-니트로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸(1.1 g, 4.15 mmol, 75.12% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
중간체 10: 6-플루오로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민
6-플루오로-5-니트로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸(1 g, 3.77 mmol, 1 당량), Pd/C(0.1 g, 10% 순도), H2(1.00 당량) 및 MeOH(10 mL)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 H2 분위기 하의 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 6-플루오로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(880 mg, 3.74 mmol, 99.22% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.254분, m/z 236.2 [M+H]+.
중간체 11의 합성을 위한 일반적인 방법:
단계 1: 7-플루오로-5-니트로-1H-인다졸
H2SO4(44 mL) 중 7-플루오로-1H-인다졸(2 g, 14.69 mmol, 1 당량)의 용액에 KNO3(1.54 g, 15.23 mmol, 1.04 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 NaHCO3 용액으로 염기성화하고, EtOAc(50 mL*3)로 추출하고, 염수로 세척하고 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과시킨 후, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-50% EtOAc로 용리하는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 7-플루오로-5-니트로-1H-인다졸(2.5 g, 13.80 mmol, 93.95% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.302분, m/z 182.1 [M+H]+.
단계 2: 7-플루오로-5-니트로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸
DCM(5 mL) 중 7-플루오로-5-니트로-1H-인다졸(2.2 g, 12.15 mmol, 1 당량) 및 3,4-디하이드로-2H-피란(3.07 g, 36.44 mmol, 3.33 mL, 3 당량)의 용액에 TsOH.H2O(231.04 mg, 1.21 mmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-50% EtOAc로 용리하는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 7-플루오로-5-니트로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸(2.8 g, 10.56 mmol, 86.91% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.312분, m/z 266.1 [M+H]+.
중간체 11: 7-플루오로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민
MeOH(20 mL) 중 7-플루오로-5-니트로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸(100 mg, 377.02 umol, 1 당량), Pd/C(0.01 g, 10% 순도), H2(7.54 mmol)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 H2 분위기 하의 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 7-플루오로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(80 mg, 340.05 umol, 90.20% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.337분, m/z 236.1 [M+H]+.
중간체 12의 합성을 위한 일반적인 방법:
단계 1: 5-브로모-3-플루오로-1H-인다졸
AcOH(30 mL) 중 5-브로모-1H-인다졸(2 g, 10.15 mmol, 1 당량) 및 1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-디아조니아바이사이클로[2.2.2]옥탄;디테트라플루오로보레이트(7.19 g, 20.30 mmol, 2 당량)의 용액에 MeCN(300 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-50% EtOAc로 용리하는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모-3-플루오로-1H-인다졸(2 g, 9.30 mmol, 91.63% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.410분, m/z 214.9 [M+H]+.
단계 2: 5-브로모-3-플루오로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸
DCM(10 mL) 중 5-브로모-3-플루오로-1H-인다졸(1.2 g, 5.58 mmol, 1 당량) 및 3,4-디하이드로-2H-피란(1.41 g, 16.74 mmol, 1.53 mL, 3 당량)의 용액에 TsOH.H2O(106.16 mg, 558.08 umol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-50% EtOAc로 용리하는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모-3-플루오로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸(1.3 g, 4.35 mmol, 77.87% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 3: 벤질 N-(3-플루오로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)카르바메이트
디옥산(10 mL) 중 5-브로모-3-플루오로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸(500 mg, 1.67 mmol, 1 당량), 벤질 카르바메이트(757.99 mg, 5.01 mmol, 3 당량), Pd2(dba)3(76.53 mg, 83.57 umol, 0.05 당량), Xantphos(96.71 mg, 167.15 umol, 0.1 당량) 및 Cs2CO3(544.60 mg, 1.67 mmol, 1 당량)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 N2 분위기 하의 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-100% EtOAc로 용리하는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 벤질 N-(3-플루오로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)카르바메이트(350 mg, 947.51 umol, 56.69% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.504분, m/z 369.2 [M+H]+.
중간체 12: 3-플루오로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민
MeOH(10 mL) 중 벤질 N-(3-플루오로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)카르바메이트(300 mg, 812.15 umol, 1 당량), Pd/C(0.03 g, 10% 순도)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 H2 분위기 하의 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 3-플루오로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(150 mg, 637.60 umol, 78.51% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.271분, m/z 236.1 [M+H]+.
실시예 90-116의 합성을 위한 일반적인 방법:
일반적인 방법 A:
단계 1: 4-[3-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일) 아미노]-4-메틸-피라졸-1-일]-2-메톡시-N-(1-메틸피라졸-4-일)벤즈아미드
DMF(8 mL) 중 4-[3-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-4-메틸-피라졸-1-일]-2-메톡시-벤조산(1.2 g, 2.49 mmol, 1 당량) 및 1-메틸피라졸-4-아민(290.19 mg, 2.99 mmol, 1.2 당량)의 용액에 DIPEA(1.61 g, 12.45 mmol, 2.17 mL, 5 당량) 및 HATU(1.14 g, 2.99 mmol, 1.2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취용 HPLC(H2O 중 56-86% MeCN)로 정제하여 4-[3-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-4-메틸-피라졸-1-일]-2-메톡시-N-(1-메틸피라졸-4-일)벤즈아미드(1.2 g, 2.14 mmol, 85.90% 수율)를 갈색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.52분, m/z 561.4 [M+H] +.
실시예 90: 4-[3-[(4-클로로-1H-인다졸-5-일) 아미노]-4-메틸-피라졸-1-일]-2-메톡시-N-(1-메틸피라졸-4-일)벤즈아미드
HCl/디옥산(15 mL) 중 4-[3-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-4-메틸-피라졸-1-일]-2-메톡시-N-(1-메틸피라졸-4-일)벤즈아미드(1.2 g, 2.14 mmol, 1 당량)의 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 미정제 생성물을 MeOH로 25℃에서 30분 동안 분쇄하여 4-[3-[(4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노]-4-메틸-피라졸-1-일]-2-메톡시-N-(1-메틸피라졸-4-일)벤즈아미드(796.3 mg, 1.52 mmol, 71.03% 수율, 98% 순도, HCl)를 녹색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.47분, m/z 477.3 [M+H] +.1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 13.22 (br s, 1H), 9.92 (s, 1H),8.39 (s, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.83 - 7.72 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.31 (m, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.02 (s, 3H).
일반적인 방법 B:
단계 1: 4-(3-((4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)아미노)-4-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메톡시-N-(피리미딘-4-일)벤즈아미드
톨루엔(1 mL) 중 피리미딘-4-아민(95.88 mg, 1.01 mmol, 5 당량)의 용액에 AlMe3(2 M, 504.08 uL, 5 당량)를 0℃에서 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반한 후, 톨루엔(1 mL) 중 메틸 4-[3-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-4-메틸-피라졸-1-일]-2-메톡시-벤조에이트(100 mg, 201.63 umol, 1 당량)를 25℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(2 mL)로 켄칭하고 EtOAc(2 mL*3)로 추출하였다. 추출물을 조합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 4-[3-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-4-메틸-피라졸-1-일]-2-메톡시-N-피리미딘-4-일-벤즈아미드(100 mg, 178.89 umol, 88.72% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.54분, m/z 559.5 [M+H] +.
실시예 91: 4-(3-((4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노)-4-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메톡시-N-(피리미딘-4-일)벤즈아미드
HCl/디옥산(1 mL) 중 4-[3-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-4-메틸-피라졸-1-일]-2-메톡시-N-피리미딘-4-일-벤즈아미드(50 mg, 89.44 umol, 1 당량)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고 필터 케이크를 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 MeOH(3 mL)로 25℃에서 1시간 동안 분쇄한 후, 여과시키고 필터 케이크를 진공에서 농축시켜 4-[3-[(4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노]-4-메틸-피라졸-1-일]-2-메톡시-N-피리미딘-4-일-벤즈아미드(14.1 mg, 24.91 umol, 27.85% 수율, 90.336% 순도, HCl)를 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.48분, m/z 475.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.29 - 13.21 (m, 1H), 10.60 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.23 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 4H), 4.08 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).
일반적인 방법 C:
단계 1: 4-(3-((4-클로로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)아미노)-4-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메톡시-N-(4-메틸옥사졸-2-일)벤즈아미드
DCM(2 mL) 중 4-[3-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-4-메틸-피라졸-1-일]-2-메톡시-벤조산(200 mg, 415.00 umol, 1 당량)의 용액에 TBTU(266.50 mg, 830.00 umol, 2 당량), 4-메틸옥사졸-2-아민(81.43 mg, 830.00 umol, 2 당량) 및 DIEA(160.91 mg, 1.24 mmol, 216.86 uL, 3 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-100% EtOAc로 용리하는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 4-[3-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-4-메틸-피라졸-1-일]-2-메톡시-N-(4-메틸옥사졸-2-일)벤즈아미드(50 mg, 88.97 umol, 21.44% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.51분, m/z 562.3 [M+H] +.
실시예 92: 4-(3-((4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노)-4-메틸-1H-피라졸-1-일)-2-메톡시-N-(4-메틸옥사졸-2-일)벤즈아미드
HCl/디옥산(5 mL) 중 4-[3-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-4-메틸-피라졸-1-일]-2-메톡시-N-(4-메틸옥사졸-2-일)벤즈아미드(50 mg, 88.97 umol, 1 당량)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 역상 MPLC(TFA 조건)로 정제하여 4-[3-[(4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노]-4-메틸-피라졸-1-일]-2-메톡시-N-(4-메틸옥사졸-2-일)벤즈아미드(6.1 mg, 9.44 umol, 10.61% 수율, 91.625% 순도, TFA)를 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.45분, m/z 478.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.23 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 5.2, 8.8 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 3H), 3.96 (s, 3H), 2.11 - 1.95 (m, 6H).
상기에 제시된 바와 유사한 방식으로 제조된 화합물이 하기 표 21에 제공된다.
실시예 117-120의 합성을 위한 일반적인 경로:
단계 1: [4-[3-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-4-메틸-피라졸-1-일]-2-메톡시-페닐]-(1-메틸피라졸-4-일)메타논
THF(1 mL) 중 4-[3-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-4-메틸-피라졸-1-일]-N,2-디메톡시-N-메틸-벤즈아미드(100 mg, 190.48 umol, 1 당량), 4-요오도-1-메틸-피라졸(158.48 mg, 761.91 umol, 4 당량), i-PrMgBr(2 M, 476.19 uL, 5 당량)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 N2 분위기 하의 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 10 mL로 희석하고 EtOAc(15 mL * 3)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 [4-[3-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-4-메틸-피라졸-1-일]-2-메톡시-페닐]-(1-메틸피라졸-4-일)메타논(100 mg, 183.14 umol, 96.15% 수율)을 황색 오일로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.54분, m/z 546.2 [M+H] +.
실시예 117: [4-[3-[(4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노]-4-메틸-피라졸-1-일]-2-메톡시-페닐]-(1-메틸피라졸-4-일)메타논
HCl/디옥산(2 mL) 중 [4-[3-[(4-클로로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]-4-메틸-피라졸-1-일]-2-메톡시-페닐]-(1-메틸피라졸-4-일)메타논(100 mg, 183.14 umol, 1 당량)의 용액을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취용 HPLC(H2O 중 35-65% MeCN)로 정제하여 [4-[3-[(4-클로로-1H-인다졸-5-일)아미노]-4-메틸-피라졸-1-일]-2-메톡시-페닐]-(1-메틸 피라졸-4-일)메타논(9.4 mg, 19.35 umol, 10.57% 수율, 95.083% 순도)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.42분, m/z 462.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.14 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 3H), 7.37 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
상기에 제시된 바와 유사한 방식으로 제조된 화합물이 하기 표 22에 제공된다.
실시예 121의 합성을 위한 일반적인 방법:
단계 1: 메틸 4-(2-tert-부톡시-2-옥소-에톡시)-3-메톡시-벤조에이트
MeCN(15 mL) 중 메틸 4-하이드록시-3-메톡시-벤조에이트(3 g, 16.47 mmol), tert-부틸 2-브로모아세테이트(6.42 g, 32.94 mmol, 4.87 mL)의 용액에 K2CO3(4.55 g, 32.94 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-25% EtOAc로 용리하는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-(2-tert-부톡시-2-옥소-에톡시)-3-메톡시-벤조에이트(4.5 g, 15.19 mmol, 92.22% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.47분, m/z 296.3 [M+H]+.
단계 2: 2-(2-메톡시-4-메톡시카르보닐-페녹시)아세트산
HCl/디옥산(30 mL) 중 메틸 4-(2-tert-부톡시-2-옥소-에톡시)-3-메톡시-벤조에이트(4.5 g, 15.19 mmol)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 2-(2-메톡시-4-메톡시카르보닐-페녹시)아세트산(4 g, 미정제)을 백색 고체로서 얻었고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.33분, m/z 241.0 [M+H]+.
단계 3: 메틸 4-[2-(이소프로필아미노)-2-옥소-에톡시]-3-메톡시-벤조에이트
DMF(30 mL) 중 2-(2-메톡시-4-메톡시카르보닐-페녹시)아세트산(4 g, 16.65 mmol), 프로판-2-아민(1.97 g, 33.30 mmol, 2.86 mL, 2 당량)의 용액에 HATU(9.50 g, 24.98 mmol) 및 DIEA(10.76 g, 83.26 mmol, 14.50 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-50% EtOAc로 용리하는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-[2-(이소프로필아미노)-2-옥소-에톡시]-3-메톡시-벤조에이트(6 g, 미정제)를 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.37분, m/z 282.0 [M+H]+.
단계 4: 2-[4-(하이드라진카르보닐)-2-메톡시-페녹시]-N-이소프로필-아세트아미드
MeOH(30 mL) 중 메틸 4-[2-(이소프로필아미노)-2-옥소-에톡시]-3-메톡시-벤조에이트(3 g, 10.66 mmol)의 용액에 하이드라진 수화물(5.1 g, 101.88 mmol, 4.95 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 2-[4-(하이드라진카르보닐)-2-메톡시-페녹시]-N-이소프로필-아세트아미드(1.5 g, 5.33 mmol, 50.00% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.25분, m/z 281.9 [M+H]+.
단계 5: N-이소프로필-2-[2-메톡시-4-[[[4-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)페닐]카르바모일아미노]카르바모일]페녹시]아세트아미드
디옥산(5 mL) 중 2-[4-(하이드라진카르보닐)-2-메톡시-페녹시]-N-이소프로필-아세트아미드(500 mg, 1.78 mmol, 1 당량) 및 페닐 N-[4-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸)-4-일)페닐]카르바메이트(646.87 mg, 1.78 mmol, 1 당량)의 용액에 DIEA(690.14 mg, 5.34 mmol, 930.11 uL, 3 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취용 HPLC(H2O 중 25-55% MeCN)로 정제하여 N-이소프로필-2-[2-메톡시-4-[[[4-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)페닐]카르바모일아미노]카바모일] 페녹시]아세트아미드(400 mg, 726.47 umol, 40.81% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.40분, m/z 551.2 [M+H] +.
단계 6: N-이소프로필-2-[2-메톡시-4-[5-[4-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)아닐리노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페녹시]아세트아미드
DCM(3 mL) 중 N-이소프로필-2-[2-메톡시-4-[[[4-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)페닐] 카르바모일아미노]카르바모일]페녹시] 아세트아미드(350.00 mg, 635.66 umol, 1 당량)의 용액에 TosCl(302.97 mg, 1.59 mmol, 2.5 당량) 및 TEA(321.61 mg, 3.18 mmol, 442.38 uL, 5 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 DCM 중 0-20% MeOH로 용리하는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 N-이소프로필-2-[2-메톡시-4-[5-[4-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)아닐리노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페녹시]아세트아미드(300 mg, 563.29 umol, 88.61% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.44분, m/z 533.3 [M+H] +.
실시예 121: N-이소프로필-2-[2-메톡시-4-[5-[4-(1H-피라졸-4-일)아닐리노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페녹시]아세트아미드
HCl/디옥산(5 mL) 중 N-이소프로필-2-[2-메톡시-4-[5-[4-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)아닐리노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페녹시]아세트아미드(150 mg, 281.64 umol, 1 당량)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취용 HPLC(H2O 중 10-40% MeCN)로 정제하여 N-이소프로필-2-[2-메톡시-4-[5-[4-(1H-피라졸-4-일)아닐리노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페녹시] 아세트아미드(87.6 mg, 189.25 umol, 67.20% 수율, 96.89% 순도)를 회백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.39분, m/z 449.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.08 (s, 2H), 7.67 - 7.58 (m, 5H), 7.55 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.16 - 4.05 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
실시예 122-125의 합성을 위한 일반적인 방법:
단계 1: 2-클로로-6-(3-요오도-1H-피라졸-1-일)피리딘
DMF(10 mL) 중 3-요오도-1H-피라졸(1 g, 5.16 mmol, 1 당량) 및 2,6-디클로로피리딘(991.82 mg, 6.70 mmol, 1.3 당량)의 용액에 Cs2CO3(5.04 g, 15.47 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(100 ml)에 붓고, 여과시키고 고체를 진공에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 MeOH로 25℃에서 60분 동안 분쇄하여 2-클로로-6-(3-요오도피라졸-1-일)피리딘(2.7 g, 8.84 mmol, 85.72% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.488분, m/z 305.9 [M+H]+.
단계 2: N-(1-(6-클로로피리딘-2-일)-1H-피라졸-3-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-아민
디옥산(3 mL) 중 2-클로로-6-(3-요오도피라졸-1-일)피리딘(300 mg, 981.99 umol, 1 당량), 1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-아민(213.35 mg, 981.99 umol, 1 당량), Pd2(dba)3(89.92 mg, 98.20 umol, 0.1 당량), Xantphos(113.64 mg, 196.40 umol, 0.2 당량) 및 Cs2CO3(639.90 mg, 1.96 mmol, 2 당량)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 N2 분위기 하의 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취용 HPLC(H2O 중 55-85% MeCN)로 정제하여 N-[1-(6-클로로-2-피리딜)피라졸-3-일]-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(140 mg, 354.56 umol, 36.11% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.533분, m/z 395.1 [M+H]+.
단계 3: 1-메틸-N-(6-(3-((1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
디옥산(2 mL) 중 N-[1-(6-클로로-2-피리딜)피라졸-3-일]-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(140 mg, 354.56 umol, 1 당량), 1-메틸피라졸-4-카르복스아미드(48.80 mg, 390.01 umol, 1.1 당량), Pd2(dba)3(32.47 mg, 35.46 umol, 0.1 당량), Xantphos(41.03 mg, 70.91 umol, 0.2 당량) 및 Cs2CO3(231.04 mg, 709.12 umol, 2 당량)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 N2 분위기 하의 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취용-TLC(EtOAc)로 정제하여 1-메틸-N-[6-[3-[(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)아미노]피라졸-1-일]-2-피리딜]피라졸-4-카르복스아미드(150 mg, 310.22 umol, 87.50% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.568분, m/z 498.3 [M+H]+.
실시예 122: N-(6-(3-((1H-인다졸-5-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
HCl/디옥산(4 M, 4 mL) 중 1-메틸-N-[6-[3-[(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)아미노]피라졸-1-일]-2-피리딜]피라졸-4-카르복스아미드(150 mg, 310.22 umol, 1 당량)의 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 미정제 생성물을 EtOAc 및 MeOH로 25℃에서 30분 동안 분쇄하여 N-[6-[3-(1H-인다졸-5-일아미노)피라졸-1-일]-2-피리딜]-1-메틸-피라졸-4-카르복스아미드(107.7 mg, 240.15 umol, 77.41% 수율, 97.191% 순도, HCl)를 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.395분, m/z 400.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.32 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.43 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 8.02 - 7.93 (m, 3H), 7.61 - 7.53 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H).
상기에 제시된 바와 유사한 방식으로 제조된 화합물이 하기 표 23에 제공된다.
실시예 126-128의 합성을 위한 일반적인 방법:
단계 1: 4-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)아닐린 및 1-(6-클로로-2-피리딜)-3-요오도-인다졸의 커플링
디옥산(3 mL) 중 4-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)아닐린(300 mg, 1.23 mmol, 1 당량) 및 1-(6-클로로-2-피리딜)-3-요오도-인다졸(438.42 mg, 1.23 mmol, 1 당량)의 용액에 Cs2CO3(803.49 mg, 2.47 mmol, 2 당량), Pd2(dba)3(35.45 mg, 61.65 umol, 0.05 당량) 및 Xantphos(71.35 mg, 123.30 umol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(H2O 중 80-100% MeCN)로 정제하여 1-(6-클로로-2-피리딜)-N-[4-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)페닐]인다졸-3-아민(300 mg, 637.01 umol, 51.66% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.755분, m/z 471.1 [M+H]+.
단계 2: 1-메틸-N-(6-(3-((4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)-1H-인다졸-1-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
디옥산(1 mL) 중 1-(6-클로로-2-피리딜)-N-[4-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)페닐]인다졸-3-아민(50 mg, 106.17 umol, 1 당량) 및 1-메틸피라졸-4-카르복스아미드(19.93 mg, 159.25 umol, 1.5 당량)의 용액에 Pd2(dba)3(3.05 mg, 5.31 umol, 0.05 당량) 및 Xantphos(6.14 mg, 10.62 umol, 0.1 당량) 및 Cs2CO3(69.18 mg, 212.34 umol, 2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 분취용-TLC(SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/2)로 정제하여 1-메틸-N-[6-[3-[4-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)아닐리노]인다졸-1-일]-2-피리딜]피라졸-4-카르복스아미드(30 mg, 53.61 umol, 50.49% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.530분, m/z 560.3 [M+H]+.
실시예 126: N-(6-(3-((6-(1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)아미노)-1H-인다졸-1-일)피리딘-2-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
HCl/디옥산(4 M, 1 mL) 중 1-메틸-N-[6-[3-[[6-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)-3-피리딜]아미노]인다졸-1-일]-2-피리딜]피라졸-4-카르복스아미드(40 mg, 71.35 umol, 1 당량)의 혼합물을 N2 분위기 하의 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(H2O 중 13-43% MeCN)로 정제하여 1-메틸-N-[6-[3-[[6-(1H-피라졸-4-일)-3-피리딜]아미노]인다졸-1-일]-2-피리딜]피라졸-4-카르복스아미드(2.3 mg, 4.10 umol, 5.74% 수율, 93.1% 순도, FA)를 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.445분, m/z 477.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.33 (s, 1H), 9.68 - 9.59 (m, 1H), 9.18 - 9.11 (m, 1H), 9.07 - 8.99 (m, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.34 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 8.23 - 8.04 (m, 4H), 7.99 - 7.86 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.35 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H).
상기에 제시된 바와 유사한 방식으로 제조된 화합물이 하기 표 24에 제공된다.
실시예 129-131의 합성을 위한 일반적인 방법:
단계 1: 3-요오도-1-(3-니트로페닐)인다졸
MeCN(50 mL) 중 3-요오도-1H-인다졸(5 g, 20.49 mmol, 1 당량), (3-니트로페닐)보론산(3.42 g, 20.49 mmol, 1 당량), Cu(OAc)2(7.44 g, 40.98 mmol, 2 당량), Py(2.43 g, 30.73 mmol, 2.48 mL, 1.5 당량) 및 4A MS(2.5 g, 1.00 당량), 붕산(2.53 g, 40.98 mmol, 2 당량)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 N2 분위기 하의 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시켜 4A MS를 제거하였다. 잔류물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-17% EtOAc로 용리하는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3-요오도-1-(3-니트로페닐)인다졸(2.5 g, 6.85 mmol, 33.42% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.56분, m/z 365.9 [M+H]+.
단계 2: 1-(3-니트로페닐)-N-[4-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)페닐]인다졸-3-아민
디옥산(5 mL) 중 3-요오도-1-(3-니트로페닐)인다졸(500 mg, 1.37 mmol, 1 당량), 4-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)아닐린(333.18 mg, 1.37 mmol, 1 당량), Pd2(dba)3(125.40 mg, 136.94 umol, 0.1 당량), Xantphos(79.24 mg, 136.94 umol, 0.1 당량) 및 Cs2CO3(892.35 mg, 2.74 mmol, 2 당량)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 N2 분위기 하의 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-50% EtOAc로 용리하는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1-(3-니트로페닐)-N-[4-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)페닐]인다졸-3-아민(500 mg, 1.04 mmol, 75.99% 수율)을 갈색 오일로서 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.58분, m/z 481.0 [M+H] +.
단계 3: 1-(3-아미노페닐)-N-[4-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)페닐]인다졸-3-아민
EtOH(2 mL) 및 H2O(0.2 mL) 중 1-(3-니트로페닐)-N-[4-(1-테트라히드로피란-2-일피라졸-4-일)페닐]인다졸-3-아민(200 mg, 416.22 umol, 1 당량)의 용액에 Fe(116.22 mg, 2.08 mmol, 5 당량) 및 NH4Cl(111.32 mg, 2.08 mmol, 5 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시켜 불용성 물질을 제거하고 여과액을 진공에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 H2O 10mL로 희석하고 EtOAc(10 mL * 3)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 미정제 생성물 1-(3-아미노페닐)-N-[4-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)페닐]인다졸-3-아민(180 mg, 미정제)을 갈색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.51분, m/z 451.4 [M+H] +.
단계 4: 1-메틸-N-[3-[3-[4-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)아닐리노]인다졸-1-일]페닐]피라졸-4-카르복스아미드
DMF(3 mL) 중 1-(3-아미노페닐)-N-[4-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)페닐]인다졸-3-아민(180 mg, 399.53 umol, 1 당량) 및 1-메틸피라졸-4-카르복실산(100.77 mg, 799.05 umol, 2 당량)의 용액에 HATU(227.87 mg, 599.29 umol, 1.5 당량) 및 DIEA(154.91 mg, 1.20 mmol, 208.77 uL, 3 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고 EtOAc(15 mL * 3)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취용-TLC(SiO2, DCM: MeOH = 10:1)로 정제하여 1-메틸-N-[3-[3-[4-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)아닐리노]인다졸-1-일]페닐]피라졸-4-카르복스아미드(50 mg, 89.50 umol, 22.40% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.52분, m/z 559.2 [M+H]+.
실시예 129: 1-메틸-N-[3-[3-[4-(1H-피라졸-4-일)아닐리노]인다졸-1-일]페닐]피라졸-4-카르복스아미드
HCl/디옥산(3 mL) 중 1-메틸-N-[3-[3-[4-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)아닐리노]인다졸-1-일]페닐]피라졸-4-카르복스아미드(50 mg, 89.50 umol, 1 당량)의 용액을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취용 HPLC(H2O 중 35-65% MeCN)로 정제하여 1-메틸-N-[3-[3-[4-(1H-피라졸-4-일)아닐리노]인다졸-1-일]페닐]피라졸-4-카르복스아미드(6.8 mg, 14.20 umol, 15.86% 수율, 99.073% 순도)를 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.47분, m/z 475.0 [M+H] +.1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ = 8.32 - 8.30 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 - 7.91 (m, 2H), 7.87 - 7.84 (m, 1H), 7.84 - 7.84 (m, 1H), 7.87 - 7.84 (m, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 - 7.59 (m, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 5H), 7.64 - 7.48 (m, 1H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H).
상기에 제시된 바와 유사한 방식으로 제조된 화합물이 하기 표 25에 제공된다.
실시예 132-134의 합성을 위한 일반적인 방법:
단계 1: 3-니트로벤조하이드라지드
MeOH(50 mL) 중 메틸 3-니트로벤조에이트(5 g, 27.60 mmol, 1 당량)의 용액에 N2H4-H2O(10.620 g, 212.14 mmol, 10.31 mL, 7.69 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고 필터 케이크를 MeOH(20 mL)로 세척하고 진공에서 건조시켜 3-니트로벤조하이드라지드(4.2 g, 23.19 mmol, 84.00% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.157분, m/z 182.1 [M+H]+.
단계 2: 1-[(3-니트로벤조일)아미노]-3-[4-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)페닐]우레아
디옥산(10 mL) 중 페닐 N-[4-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)페닐]카르바메이트(900 mg, 2.48 mmol, 1 당량)의 용액에 DIEA(960.23 mg, 7.43 mmol, 1.29 mL, 3 당량) 및 3-니트로벤조하이드라지드(448.62 mg, 2.48 mmol, 1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-100% EtOAc로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-[(3-니트로벤조일)아미노]-3-[4-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)페닐]우레아(600 mg, 1.33 mmol, 53.79% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.408분, m/z 451.2 [M+H]+.
단계 3: 5-(3-니트로페닐)-N-(4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민
DMF(5 mL) 중 1-[(3-니트로벤조일)아미노]-3-[4-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)페닐]우레아(500 mg, 1.11 mmol, 1 당량)의 용액에 TosCl(529.05 mg, 2.78 mmol, 2.5 당량) 및 TEA(561.60 mg, 5.55 mmol, 772.50 uL, 5 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 분취용 HPLC(H2O 중 46-76% MeCN)로 정제하여 5-(3-니트로페닐)-N-[4-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(220 mg, 508.75 umol, 45.83% 수율)을 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.419분, m/z 433.3 [M+H]+.
단계 4: 5-(3-아미노페닐)-N-(4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민
EtOH(1 mL) 및 H2O(0.1 mL) 중 5-(3-니트로페닐)-N-[4-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(50 mg, 115.63 umol, 1 당량)의 용액에 Fe(32.29 mg, 578.13 umol, 5 당량) 및 NH4Cl(30.92 mg, 578.13 umol, 5 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공한 후, H2O(0.5 mL)를 서서히 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 분별 깔때기로 이동시키고, 수성 층 혼합물을 에틸 아세테이트(1 mL x 3)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수(1 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켜 5-(3-아미노페닐)-N-[4-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(50 mg, 미정제)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.377분, m/z 403.1 [M+H]+.
단계 5: 1-메틸-N-(3-(5-((4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
DMF(2 mL) 중 5-(3-아미노페닐)-N-[4-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)페닐]-1,3,4-옥사디아졸-2-아민(90 mg, 223.63 umol, 1 당량)의 용액에 HATU(127.55 mg, 335.45 umol, 1.5 당량) 및 DIEA(144.51 mg, 1.12 mmol, 194.76 uL, 5 당량) 및 1-메틸피라졸-4-카르복실산(56.41 mg, 447.26 umol, 2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 분취용-HPLC(컬럼: Phenomenex luna C18 150*25mm* 10um;이동상: [물(FA)-ACN];B%: 30%-60%,10분)로 정제하여 1-메틸-N-[3-[5-[4-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)아닐리노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐]피라졸-4-카르복스아미드(80 mg, 156.69 umol, 70.07% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.393분, m/z 511.3 [M+H]+.
실시예 132: N-(3-(5-((4-(1H-피라졸-4-일)페닐)아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-카르복스아미드
HCl/디옥산(1 mL) 중 1-메틸-N-[3-[5-[4-(1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-일)아닐리노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐]피라졸-4-카르복스아미드(40 mg, 78.35 umol, 1 당량)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 제공하였다. 잔류물을 EtOAc로 25℃에서 30분 동안 분쇄하여 1-메틸-N-[3-[5-[4-(1H-피라졸-4-일)아닐리노]-1,3,4-옥사디아졸-2-일]페닐]피라졸-4-카르복스아미드(57.3 mg, 116.61 umol, 74.42% 수율, 94.2% 순도, HCl)를 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.437분, m/z 427.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.76 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.11 - 8.06 (m, 3H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.64 - 7.49 (m, 7H), 3.91 (s, 3H).
상기에 제시된 바와 유사한 방식으로 제조된 화합물이 하기 표 26에 제공된다.
실시예 135-137의 합성을 위한 일반적인 방법:
단계 1: 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-요오도-인다졸
DMF(10 mL) 중 3-요오도-1H-인다졸(200 mg, 819.57 umol, 1 당량) 및 2,4-디클로로피리미딘(244.19 mg, 1.64 mmol, 2 당량)의 용액에 Cs2CO3(534.06 mg, 1.64 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-30% EtOAc로 용리하는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-요오도-인다졸(1.5 g, 4.21 mmol, 51.37% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.481분, m/z 356.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ = 8.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.94 - 7.88 (m, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 1H).
단계 2: 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-N-(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)인다졸-3-아민
디옥산(1 mL) 중 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-3-요오도-인다졸(100 mg, 280.47 umol, 1 당량), 1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-아민(67.03 mg, 308.51 umol, 1.1 당량), Pd2(dba)3(17.98 mg, 19.63 umol, 0.07 당량), Xantphos(22.72 mg, 39.27 umol, 0.14 당량) 및 Cs2CO3(91.38 mg, 280.47 umol, 1 당량)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 N2 분위기 하의 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-100% EtOAc로 용리하는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-N-(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)인다졸-3-아민(102 mg, 228.75 umol, 81.56% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.561분, m/z 446.1 [M+H]+.
단계 3: 1-메틸-N-[4-[3-[(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)아미노]인다졸-1-일]피리미딘-2-일]피라졸-4-카르복스아미드
디옥산(2 mL) 중 1-(2-클로로피리미딘-4-일)-N-(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)인다졸-3-아민(50 mg, 112.13 umol, 1 당량), 1-메틸피라졸-4-카르복스아미드(23.85 mg, 190.62 umol, 1.7 당량), Pd2(dba)3(5.13 mg, 5.61 umol, 0.05 당량), Xantphos(6.49 mg, 11.21 umol, 0.1 당량) 및 Cs2CO3(36.53 mg, 112.13 umol, 1 당량)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 N2 분위기 하의 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-100% EtOAc로 용리하는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1-메틸-N-[4-[3-[(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)아미노]인다졸-1-일]피리미딘-2-일]피라졸-4-카르복스아미드(50 mg, 93.53 umol, 83.41% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.424분, m/z 535.2 [M+H]+.
실시예 135: N-[4-[3-(1H-인다졸-5-일아미노)인다졸-1-일]피리미딘-2-일]-1-메틸-피라졸-4-카르복스아미드
HCl/디옥산(4 M) 중 1-메틸-N-[4-[3-[(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)아미노]인다졸-1-일]피리미딘-2-일]피라졸-4-카르복스아미드(50 mg, 93.53 umol, 1 당량)의 용액. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시킨 후, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 미정제 생성물을 MeOH(5 mL)로 25℃에서 30분 동안 분쇄하였다. 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 진공 하에서 건조시켜 N-[4-[3-(1H-인다졸-5-일아미노)인다졸-1-일]피리미딘-2-일]-1-메틸-피라졸-4-카르복스아미드(32.3 mg, 59.77 umol, 63.90% 수율, 90.1% 순도, HCl)를 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.368분, m/z 451.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.39 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.65 - 8.48 (m, 3H), 8.38 - 8.31 (m, 1H), 8.26 - 8.22 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.76 - 7.65 (m, 3H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 1H), 3.94 (s, 3H).
상기에 제시된 바와 유사한 방식으로 제조된 화합물이 하기 표 27에 제공된다.
실시예 138-141의 합성을 위한 일반적인 경로:
단계 1: 1-(6-클로로-2-피리딜)-4-플루오로-3-요오도-인다졸
DMF(5 mL) 중 2,6-디클로로피리딘(423.60 mg, 2.86 mmol, 1.5 당량)의 용액에 Cs2CO3(1.24 g, 3.82 mmol, 2 당량) 및 4-플루오로-3-요오도-1H-인다졸(500.00 mg, 1.91 mmol, 1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O 50 mL에 부은 후 15분 동안 교반하고, 혼합물을 여과시키고 필터 케이크를 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-10% EtOAc로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(6-클로로-2-피리딜)-4-플루오로-3-요오도-인다졸(300 mg, 803.10 umol, 42.09% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.60분, m/z 373.1 [M+H] +.
단계 2: 1-(6-클로로-2-피리딜)-4-플루오로-N-(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)인다졸-3-아민
디옥산(3 mL) 중 1-(6-클로로-2-피리딜)-4-플루오로-3-요오도-인다졸(264.78 mg, 708.81 umol, 1.1 당량), 1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-아민(140 mg, 644.37 umol, 1 당량), Pd2(dba)3(59.01 mg, 64.44 umol, 0.1 당량), Xantphos(74.57 mg, 128.87 umol, 0.2 당량) 및 Cs2CO3(419.90 mg, 1.29 mmol, 2 당량)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 N2 분위기 하의 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취용-TLC(SiO2, 석유 에테르 : 에틸 아세테이트=3/1)로 정제하여 1-(6-클로로-2-피리딜)-4-플루오로-N-(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸- 5-일)인다졸-3-아민(50 mg, 108.01 umol, 16.76% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.60분, m/z 463.1 [M+H] +.
단계 3: N-[6-[4-플루오로-3-[(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)아미노]인다졸-1-일]-2-피리딜]-1-메틸-피라졸-4-카르복스아미드
디옥산(2 mL) 중 1-(6-클로로-2-피리딜)-4-플루오로-N-(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)인다졸-3-아민(30 mg, 64.81 umol, 1 당량), 1-메틸피라졸-4-카르복스아미드(8.92 mg, 71.29 umol, 1.1 당량), Pd2(dba)3(5.93 mg, 6.48 umol, 0.1 당량), Xantphos(7.50 mg, 12.96 umol, 0.2 당량) 및 Cs2CO3(42.23 mg, 129.62 umol, 2 당량)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 N2 분위기 하의 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취용-TLC(SiO2, 석유 에테르 : 에틸 아세테이트=5/1)로 정제하여 N-[6-[4-플루오로-3-[(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)아미노]인다졸-1-일]-2-피리딜]-1-메틸-피라졸-4-카르복스아미드(16 mg, 29.01 umol, 44.76% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.53분, m/z 552.4 [M+H] +.
실시예 138: N-[6-[4-플루오로-3-(1H-인다졸-5-일아미노)인다졸-1-일]-2-피리딜]-1-메틸-피라졸-4-카르복스아미드
HCl/디옥산(2 mL) 중 N-[6-[4-플루오로-3-[(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)아미노]인다졸-1-일]-2-피리딜]-1-메틸-피라졸-4-카르복스아미드(16 mg, 29.01 umol, 1 당량)의 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취용 HPLC(H2O 중 36-66% MeCN)로 정제하여 N-[6-[4-플루오로-3-(1H-인다졸-5-일아미노)인다졸-1-일]-2-피리딜]-1-메틸-피라졸-4-카르복스아미드(5.1 mg, 10.07 umol, 34.72% 수율, 92.311% 순도)를 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.48분, m/z 468.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.58 - 8.46 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.01 - 7.89 (m, 2H), 7.72 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (dt, J = 5.6, 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.0, 10.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H).
상기에 제시된 바와 유사한 방식으로 제조된 화합물이 하기 표 28에 제공된다.
실시예 142-145의 합성을 위한 일반적인 경로:
단계 1: N-[1-(6-클로로-2-피리딜)인다졸-3-일]-4-플루오로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민
디옥산(1 mL) 중 4-플루오로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(200 mg, 850.13 umol, 1 당량), 1-(6-클로로-2-피리딜)-3-요오도-인다졸(302.27 mg, 850.13 umol, 1 당량), Pd2(dba)3(38.92 mg, 42.51 umol, 0.05 당량), Xantphos(49.19 mg, 85.01 umol, 0.1 당량) 및 Cs2CO3(276.99 mg, 850.13 umol, 1 당량)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 N2 분위기 하의 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-100% EtOAc로 용리하는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 N-[1-(6-클로로-2-피리딜)인다졸-3-일]-4-플루오로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(300 mg, 648.08 umol, 76.23%)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.580분, m/z 463.1 [M+H]+.
단계 2: N-[6-[3-[(4-플루오로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]인다졸-1-일]-2-피리딜]-1-메틸-피라졸-4-카르복스아미드
디옥산(10 mL) 중 N-[1-(6-클로로-2-피리딜)인다졸-3-일]-4-플루오로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(150 mg, 324.04 umol, 1 당량), 1-메틸피라졸-4-카르복스아미드(121.64 mg, 972.12 umol, 3 당량), Pd2(dba)3(14.84 mg, 16.20 umol, 0.05 당량), Xantphos(18.75 mg, 32.40 umol, 0.1 당량) 및 Cs2CO3(105.58 mg, 324.04 umol, 1 당량)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 N2 분위기 하의 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시킨 후, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취용 HPLC(H2O 중 32-62% MeCN)로 정제하여 N-[6-[3-[(4-플루오로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]인다졸-1-일]-2-피리딜]-1-메틸-피라졸-4-카르복스아미드(102 mg, 184.93 umol, 57.07% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.516분, m/z 552.2 [M+H]+.
실시예 142: N-[6-[3-[(4-플루오로-1H-인다졸-5-일)아미노]인다졸-1-일]-2-피리딜]-1-메틸-피라졸-4-카르복스아미드
HCl/디옥산(4 M) 중 N-[6-[3-[(4-플루오로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]인다졸-1-일]-2-피리딜]-1-메틸-피라졸-4-카르복스아미드(50 mg, 90.65 umol, 1 당량)의 혼합물을 25℃에서 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시킨 후, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 미정제 생성물을 DCM:MeOH =20:1로 25℃에서 30분 동안 분쇄하고, 여과시키고, 필터 케이크를 건조시켜 N-[6-[3-[(4-플루오로-1H-인다졸-5-일)아미노]인다졸-1-일]-2-피리딜]-1-메틸-피라졸-4-카르복스아미드(14.6 mg, 27.52 umol, 30.36% 수율, 95% 순도, HCl)를 녹색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.47분, m/z 468.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.28 (s, 1H), 9.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 - 7.95 (m, 1H), 7.82 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.57 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H).
상기에 제시된 바와 유사한 방식으로 제조된 화합물이 하기 표 29에 제공된다.
실시예 146의 합성을 위한 일반적인 방법:
단계 1: 3-메틸-5-니트로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸
DCM(20 mL) 중 3-메틸-5-니트로-1H-인다졸(1 g, 5.64 mmol, 1 당량) 및 3,4-디하이드로-2H-피란(1.42 g, 16.93 mmol, 1.55 mL, 3 당량)의 용액에 TsOH.H2O(107.37 mg, 564.46 umol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 3-메틸-5-니트로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸(1.3 g, 4.98 mmol, 88.15% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.475분, m/z 261.1 [M+H]+.
단계 2: 3-메틸-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민
MeOH(10 mL) 중 3-메틸-5-니트로-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸(1.3 g, 4.98 mmol, 1 당량), Pd/C(0.13 g, 10% 순도)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 H2 분위기 하의 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 3-메틸-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(1.1 g, 4.76 mmol, 95.58% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.210분, m/z 232.1 [M+H]+.
단계 3: N-[1-(6-클로로-2-피리딜)인다졸-3-일]-3-메틸-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민
디옥산(10 mL) 중 3-메틸-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(200 mg, 864.70 umol, 1 당량), 1-(6-클로로-2-피리딜)-3-요오도-인다졸(307.46 mg, 864.70 umol, 1 당량), Pd2(dba)3(39.59 mg, 43.24 umol, 0.05 당량), Xantphos(50.03 mg, 86.47 umol, 0.1 당량) 및 Cs2CO3(281.74 mg, 864.70 umol, 1 당량)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 N2 분위기 하의 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-100% EtOAc로 용리하는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 N-[1-(6-클로로-2-피리딜)인다졸-3-일]-3-메틸-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(350 mg, 762.62 umol, 88.19% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.667분, m/z 459.2 [M+H]+.
단계 4: 1-메틸-N-[6-[3-[(3-메틸-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]인다졸-1-일]-2-피리딜]피라졸-4-카르복스아미드
디옥산(1 mL) 중 N-[1-(6-클로로-2-피리딜)인다졸-3-일]-3-메틸-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-아민(50 mg, 108.95 umol, 1 당량), 1-메틸피라졸-4-카르복스아미드(17.72 mg, 141.63 umol, 1.3 당량), Pd2(dba)3(4.99 mg, 5.45 umol, 0.05 당량), Xantphos(6.30 mg, 10.89 umol, 0.1 당량) 및 Cs2CO3(35.50 mg, 108.95 umol, 1 당량)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 N2 분위기 하의 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시킨 후, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 MeOH로 25℃에서 30분 동안 분쇄하였다. 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 진공 하에서 건조시켜 1-메틸-N-[6-[3-[(3-메틸-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]인다졸-1-일]-2-피리딜]피라졸-4-카르복스아미드(59 mg, 107.74 umol, 98.89% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.591분, m/z 548.2 [M+H]+.
실시예 146: 1-메틸-N-[6-[3-[(3-메틸-1H-인다졸-5-일)아미노]인다졸-1-일]-2-피리딜]피라졸-4-카르복스아미드
HCl/디옥산(4 M) 중 1-메틸-N-[6-[3-[(3-메틸-1-테트라하이드로피란-2-일-인다졸-5-일)아미노]인다졸-1-일]-2-피리딜]피라졸-4-카르복스아미드(100 mg, 182.61 umol, 1 당량)의 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시킨 후, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 MeOH로 25℃에서 30분 동안 분쇄하였다. 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 진공 하에서 건조시켜 1-메틸-N-[6-[3-[(3-메틸-1H-인다졸-5-일)아미노]인다졸-1-일]-2-피리딜]피라졸-4-카르복스아미드(35.8 mg, 66.09 umol, 36.19% 수율, 92.3% 순도, HCl)를 황색 고체로서 제공하였다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.46분, m/z 464.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.31 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 9.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.43 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.01 - 7.93 (m, 1H), 7.90 - 7.85 (m, 1H), 7.75 - 7.69 (m, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.56 (s, 3H).
실시예 147의 합성을 위한 일반적인 경로:
단계 1: 3-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-3H-피롤-5-카르복스아미드
THF(2 mL) 중 1H-이미다졸-4-카르복스아미드(100 mg, 900.08 umol, 1 당량) 및 NaH(36.00 mg, 900.08 umol, 60% 순도, 1 당량)의 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, SEM-Cl(150.06 mg, 900.08 umol, 159.30 uL, 1 당량)을 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 15시간 동안 교반하였다. 0℃에서 H2O(1 mL)를 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭한 후, H2O(1 mL)로 희석하고 EtOAc(2 mL* 3)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 NaCl 수용액(3 mL)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에서 농축시켜 1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-4-카르복스아미드(100 mg, 414.32 umol, 46.03% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.33분, m/z 242.2 [M+H] +.
단계 2: N-(6-(3-((1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)아미노)-1H-인다졸-1-일)피리딘-2-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-카르복스아미드
디옥산(1 mL) 중 1-(6-클로로-2-피리딜)-N-(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)인다졸-3-아민(140 mg, 314.67 umol, 1 당량), 1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-4-카르복스아미드(91.14 mg, 377.60 umol, 1.2 당량), Xantphos(36.41 mg, 62.93 umol, 0.2 당량), Pd2(dba)3(28.81 mg, 31.47 umol, 0.1 당량) 및 Cs2CO3(205.05 mg, 629.33 umol, 2 당량)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 N2 분위기 하의 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-33% EtOAc로 용리하는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 N-[6-[3-[(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)아미노]인다졸-1-일]-2-피리딜]-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-4-카르복스아미드(30 mg, 46.17 umol, 14.67% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.59분, m/z 650.7 [M+H] +.
실시예 147: N-(6-(3-((1H-인다졸-5-일)아미노)-1H-인다졸-1-일)피리딘-2-일)-1H-이미다졸-4-카르복스아미드
HCl/디옥산(1 mL) 중 N-[6-[3-[(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)아미노]인다졸-1-일]-2-피리딜]-1-(2-트리메틸실릴에톡시메틸)이미다졸-4-카르복스아미드(30 mg, 46.17 umol, 1 당량)의 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 분취용 HPLC(H2O 중 18-48% MeCN)로 정제하여 N-[6-[3-(1H-인다졸-5-일아미노)인다졸-1-일]-2-피리딜]-1H-이미다졸-4-카르복스아미드(8.4 mg, 16.31 umol, 35.34% 수율, 91.650% 순도, HCl)를 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.40분, m/z 436.1 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.02 (s, 1H), 9.46 - 9.37 (m, 1H), 9.21 (s, 1H), 9.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.05 - 8.00 (m, 1H), 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 2H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H).
실시예 148의 합성을 위한 일반적인 경로:
단계 1: 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-카르보니트릴
DCM(10 mL) 중 1H-피라졸-4-카르보니트릴(1 g, 10.74 mmol, 1 당량) 및 TsOH.H2O(204.34 mg, 1.07 mmol, 0.1 당량)의 혼합물에 3,4-디하이드로-2H-피란(1.08 g, 12.89 mmol, 1.18 mL, 1.2 당량)을 0℃에서 5분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 반응물을 25℃에서 13시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 2 M Na2CO3 수용액(20 mL) 및 물(20 mL)로 세척하고, 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc로 분쇄하고 고체를 수집하고 석유 에테르 중 0-30% EtOAc로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-카르보니트릴(560 mg, 3.16 mmol, 29.42% 수율)을 백색 고체로서 얻었다.
단계 2: 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-카르보니트릴(560 mg, 3.16 mmol, 1 당량)을 MeOH(5 mL)에 용해시키고 이에 H2O2(3.61 g, 35.02 mmol, 3.06 mL, 33% 순도, 11.08 당량)를 첨가한 다음 Na2CO3(3 M, 3.16 mL, 3 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 20 mL와 수성 NaCl 10 ml 사이에 분배하였다. 유기 상을 분리하고 수성 상을 에틸 아세테이트 20 ml*3로 추출하고 조합한 유기물을 고체 Na2SO3로 교반한 다음 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 하에서 농축시켜 1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-카르복스아미드(540 mg, 2.77 mmol, 87.53% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
단계 3: 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-N-(6-(3-((1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일)아미노)-1H-인다졸-1-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
디옥산(5 mL) 중 1-(6-클로로-2-피리딜)-N-(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)인다졸-3-아민(200 mg, 449.52 umol, 1 당량), 1-테트라하이드로피란-2-일피라졸-4-카르복스아미드(175.51 mg, 899.05 umol, 2 당량), Pd2(dba)3(41.16 mg, 44.95 umol, 0.1 당량), Xantphos(52.02 mg, 89.90 umol, 0.2 당량) 및 Cs2CO3(439.39 mg, 1.35 mmol, 3 당량)의 혼합물을 탈기시키고 N2로 3회 퍼징한 후, 혼합물을 N2 분위기 하의 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 석유 에테르 중 0-80% EtOAc로 용리시켜 정제하여 1-테트라하이드로피란-2-일-N-[6-[3-[(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)아미노]인다졸-1-일]-2-피리딜]피라졸-4-카르복스아미드(180 mg, 298.18 umol, 66.33% 수율)를 황색 오일로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.52분, m/z 604.6 [M+H] +.
실시예 148: N-(6-(3-((1H-인다졸-5-일)아미노)-1H-인다졸-1-일)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복스아미드
HCl/디옥산(10 mL) 중 1-테트라하이드로피란-2-일-N-[6-[3-[(1-테트라하이드로피란-2-일인다졸-5-일)아미노]인다졸-1-일]-2-피리딜]피라졸-4-카르복스아미드(180 mg, 298.18 umol, 1 당량)의 혼합물. 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 미정제 생성물을 MeOH로 25℃에서 2시간 동안 분쇄하고, 여과시키고 필터 케이크를 진공에서 농축시켜 N-[6-[3-(1H-인다졸-5-일아미노)인다졸-1-일]-2-피리딜]-1H-피라졸-4-카르복스아미드(101.5 mg, 201.70 umol, 67.64% 수율, 93.776% 순도, HCl)를 황색 고체로서 얻었다. LC-MS (ES+, 방법 A), 0.42분, m/z 436.4 [M+H] +. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.30 (s, 1H), 9.51 - 9.23 (m, 1H), 9.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.39 (s, 2H), 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.01 - 7.93 (m, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 1H), 7.75 - 7.66 (m, 2H), 7.65 - 7.52 (m, 2H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H).
ROCK2 및 ROCK1 키나아제 검정
ROCK2 및 ROCK1 효소 역가는 Hot Spot 키나아제 검정을 사용하여 Reaction Biology(www.reactionbiology.com)에 의해 결정하였다. 검정을 위한 기본 반응 완충액은 1% DMSO 농도의 20 mM Hepes(pH 7.5), 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.01% Brij35, 0.02 mg/mL BSA, 0.1 mM Na3VO4, 및 2 mM DTT였다. 요구되는 보조인자는 각각의 키나아제 반응에 개별적으로 첨가하였다. 기질을 상기에 기재된 반응 완충액에서 신규하게 제조한 후, 보조인자를 전달하였다. 정제된 키나아제를 기질 용액에 첨가한 후 부드럽게 혼합하였다. 음파 작동(Acoustic) 기술(Echo550; 나노리터 범위)에 의해 화합물을 100% DMSO로부터 키나아제 반응 혼합물에 첨가한 후 실온에서 20분 동안 인큐베이션하였다. 33P-ATP(10μM)를 전달하여 반응을 개시한 후, 혼합물을 다시 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 키나아제 활성은 하기 참고문헌에 기재된 바와 같이 P81 필터-결합 방법에 의해 결정하였다: Anastassiadis T 등 Comprehensive assay of kinase catalytic activity reveals features of kinase inhibitor selectivity. Nat. Biotechnol. 2011 Oct 30;29(11):1039-45. doi: 10.1038/nbt.2017.
표 30은 특정한 화합물에 대해 상기에 기재된 검정에 의해 결정된 바와 같은 ROCK2 및 ROCK1 결합 활성을 나타낸다. 화합물은 IC50 값을 기반으로 "+", "++", "+++", 및 "++++"로 분류하였다. 범주 "+"는 ROCK IC50 값이 10 μM을 초과하는 화합물을 지칭한다. 범주 "++"는 ROCK IC50 값이 10 내지 3 μM인 화합물을 지칭한다. 범주 "+++"는 ROCK IC50 값이 3 내지 0.3 μM인 화합물을 지칭한다. 범주 "++++"는 ROCK IC50 값이 0.3 μM 미만인 화합물을 지칭한다. "ND"는 "결정되지 않음"을 지칭한다. "실시예 번호"의 화합물은 실시예 번호라는 명칭의 실시예의 최종 생성물이다.
등가물 및 범위
청구범위에서 "a", "an", 및 "the"와 같은 관사는 상반되게 나타내거나 달리 문맥상 명백하지 않는 한 하나 또는 하나 초과를 의미할 수 있다. 군의 하나 이상의 구성원 사이에 "또는"을 포함하는 청구범위 또는 설명은 상반되게 나타내거나 달리 문맥상 명백하지 않는 한 군 구성원 중 하나, 하나 초과, 또는 모두가 주어진 생성물 또는 프로세스에 존재하거나, 이용되거나, 또는 다르게는 관련된 경우 충족된 것으로 간주된다. 본 발명은 군의 정확히 한 구성원이 주어진 생성물 또는 프로세스에 존재하거나, 이용되거나, 또는 다르게는 관련된 구현예를 포함한다. 본 발명은 군 구성원 중 하나 초과, 또는 모두가 주어진 생성물 또는 프로세스에 존재하거나, 이용되거나, 또는 다르게는 관련된 구현예를 포함한다.
또한, 본 발명은 열거된 청구항 중 하나 이상으로부터의 하나 이상의 제한, 요소, 조항, 및 설명 용어가 또 다른 청구항에 도입되는 모든 변경, 조합, 및 순열을 포괄한다. 예를 들어, 또 다른 청구에 종속된 임의의 청구항은 동일한 기본 청구항에 종속된 임의의 다른 청구항에 존재하는 하나 이상의 제한을 포함하도록 변형될 수 있다. 요소가, 예를 들어, Markush 군 형식의 목록으로 표시되는 경우, 요소의 각각의 하위그룹 또한 개시되며, 임의의 요소(들)는 군으로부터 제거될 수 있다. 일반적으로, 본 발명 또는 본 발명의 측면이 특정 요소 및/또는 특징을 포함하는 것으로 지칭되는 경우, 본 발명의 특정한 구현예 또는 본 발명의 측면은 이러한 요소 및/또는 특징으로 이루어지거나, 또는 본질적으로 이루어진다는 것이 이해되어야 한다. 단순화의 목적으로, 이러한 구현예는 본원에서 구체적으로 인용되지 않았다. 또한, 용어 "포함하는" 및 "함유하는"은 개방적인 것으로 의도되었으며 추가적인 요소 또는 단계의 포함을 허용한다는 점에 유의해야 한다. 범위가 주어지는 경우, 엔드포인트가 포함된다. 또한, 달리 나타내거나 다르게는 통상의 기술자의 맥락 및 이해로부터 명백하지 않는 한, 범위로 표현되는 값은 문맥상 명백하게 달리 지시하지 않는 한, 본 발명의 상이한 구현예에서 언급된 범위 내의 임의의 특정 값 또는 하위-범위를 범위의 하한 단위의 10분의 1까지 가정할 수 있다.
본 출원은 다양한 발행된 특허, 공개된 특허 출원, 저널 기사, 및 기타 간행물을 참조하며, 이들 모두 본원에 참조로 포함된다. 임의의 포함된 참고문헌과 본 명세서 사이에 상충되는 내용이 있는 경우, 명세서가 우선한다. 또한, 선행 기술 내에 속하는 본 발명의 임의의 특정 구현예는 임의의 하나 이상의 청구항으로부터 명시적으로 배제될 수 있다. 이러한 구현예는 통상의 기술자에게 공지된 것으로 간주되므로, 이는 본원에서 명시적으로 배제를 제시하지 않더라도 배제될 수 있다. 본 발명의 임의의 특정 구현예는 선행 기술의 존재와 관련되는지 여부와 관계없이, 어떤 이유로든, 임의의 청구항으로부터 배제될 수 있다.
통상의 기술자는 본원에 기재된 특정 구현예에 대한 많은 등가물을 일상적인 실험만을 사용하여 인지하거나 확인할 수 있을 것이다. 본원에 기재된 본 구현예의 범위는 상기 설명에 제한되는 것으로 의도되는 것이 아니라, 첨부된 청구범위에 제시된 바와 같다. 통상의 기술자는 하기 청구범위에 정의된 바와 같이, 본 발명의 사상 또는 범위를 벗어나지 않고 본 설명에 대한 다양한 변경 및 변형이 이루어질 수 있음을 인식할 것이다.
Claims (154)
- 화학식 (I)의 화합물:
(I),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물로서,
여기서:
R1은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 질소 보호기이고;
R2는 수소, 할로겐, -CN, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 카르보사이클릴이고;
X는 CR7 또는 N이고;
Y는 CR8 또는 N이고;
Z는 CR9 또는 N이고;
R3은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 질소 보호기이고;
A는 , , , , , 또는 이고;
R4는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고;
R5는 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이거나; 또는 R4 및 R5는 이들이 부착된 원자와 함께 치환 또는 비치환된 카르보사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴을 형성하고;
B는 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 또는 카르보사이클릴이고;
각각의 R6은 독립적으로 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 카르보사이클릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로지방족, 옥소, -ORA, -N3, -N(RA)2, -SRA, -CN, -SCN, -C(=NRA)RA, -C(=NRA)ORA, -C(=NRA)N(RA)2, -C(=O)RA, -C(=O)ORA, -C(=O)N(RA)2, -NO2, -NRAC(=O)RA, -NRAC(=O)ORA, -NRAC(=O)N(RA)2, -NRAC(=NRA)N(RA)2, -OC(=O)RA, -OC(=O)ORA, -OC(=O)N(RA)2, -NRAS(O)2RA, -OS(O)2RA, 또는 -S(O)2RA이고;
n은 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
각각의 R7, R8, 및 R9는 독립적으로 수소, 할로겐, -CN, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
R10은 수소, 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 카르보사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴이고; 그리고
RA의 각각의 경우는, 독립적으로, 수소, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 헤테로지방족, 치환 또는 비치환된 카르보사이클릴, 치환 또는 비치환된 카르보사이클릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아르알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤타르알킬, 질소 원자에 부착된 경우 질소 보호기, 산소 원자에 부착된 경우 산소 보호기, 또는 황 원자에 부착된 경우 황 보호기이거나, 또는 2개의 RA기는 접합하여 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴 고리, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 고리를 형성하는 것인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항에 있어서, R1은 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물.
- 제1항에 있어서, R1은 수소인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 수소, 할로겐, 또는 치환 또는 비치환된 알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물.
- 제4항에 있어서, R2는 수소 또는 할로겐인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물.
- 제4항에 있어서, R2는 수소인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물.
- 제7항에 있어서, R3은 수소인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, X는 CR7인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물.
- 제9항에 있어서,
X는 CR7이고; 그리고
R7은 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 수소인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 CR8인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 CR9인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
X는 CR7이고, 여기서 R7은 수소 또는 할로겐, 바람직하게는 수소이고;
Y는 CR8이고, 여기서 R8은 수소이고; 그리고
Z는 CR9이고, 여기서 R9는 수소인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, B는 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 헤테로아릴인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물.
- 제14항에 있어서, B는 아릴 또는 헤테로아릴인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물.
- 제14항에 있어서, B는 페닐 또는 피리디닐인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물.
- 제14항에 있어서, B는 페닐인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물.
- 제14항에 있어서, B는 피리디닐인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1 또는 2인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물.
- 제19항에 있어서, n은 1인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물.
- 제19항에 있어서, n은 2인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, -B(R6)n은 , , 또는 인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물.
- 제22항에 있어서, -B(R6)n은 인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, -B(R6)n은 , , , , , 또는 인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, -B(R6)n은 인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, -B(R6)n은 이고, 여기서 B2는 5-6원 모노사이클릭 비치환된 헤테로아릴 또는 5-6원 모노사이클릭 비치환된 헤테로사이클릴이고, R6은 B2에 직접 부착되는 것인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6은 독립적으로 할로겐, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로지방족, 옥소, -ORA, -N(RA)2, -CN, -C(=NRA)RA, -C(=NRA)ORA, -C(=NRA)N(RA)2, -C(=O)RA, -C(=O)ORA, -C(=O)N(RA)2, -NRAC(=O)RA, -NRAC(=O)ORA, -NRAC(=O)N(RA)2, -NRAC(=NRA)N(RA)2, -OC(=O)RA, -OC(=O)ORA, -OC(=O)N(RA)2, -NRAS(O)2RA, -OS(O)2RA, 또는 -S(O)2RA인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6은 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 옥소, -ORA, -N(RA)2, 또는 -NRAC(=O)RA인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6은 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 옥소, -OC1-4 알킬, -OCH2C(=O)N(RA)2, -N(RA)2, 또는 -NRAC(=O)RA인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6은 독립적으로 C1-4 알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 옥소, -OC1-4 알킬, -OCH2C(=O)NHC1-4 알킬, -NH2, -NHC(=O)아릴, 또는 -NHC(=O)헤테로아릴이고, 여기서 각각의 알킬, 아릴, 및 헤테로아릴은 치환 또는 비치환되는 것인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6은 독립적으로 각각의 R6은 독립적으로 옥소, -CH3, -OCH3, -F,
, , , 또는 인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6은 독립적으로 옥소,
또는 인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6은 독립적으로 옥소,
, , 또는 인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R6은 독립적으로
또는 인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물.
- 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, A는 인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물.
- 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, A는 인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물.
- 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 수소, 할로겐, 또는 치환 또는 비치환된 알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물.
- 제39항에 있어서, R4는 수소인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물.
- 제39항에 있어서, R4는 치환 또는 비치환된 알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물.
- 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 수소, 할로겐, 또는 치환 또는 비치환된 알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물.
- 제42항에 있어서, R5는 수소인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물.
- 제42항에 있어서, R5는 치환 또는 비치환된 알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물.
- 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서,
R4는 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고; 그리고
R5는 수소 또는 치환 또는 비치환된 알킬이거나; 또는 R4 및 R5는 이들이 부착된 원자와 함께 치환 또는 비치환된 아릴 고리를 형성하는 것인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, R4 및 R5는 이들이 부착된 원자와 함께 치환 또는 비치환된 아릴 고리를 형성하는 것인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물.
- 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, A는 인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물.
- 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, A는 인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물.
- 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, A는 인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물.
- 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, A는 인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물.
- 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, A는 인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물.
- 제1항 내지 제37항 및 제51항 중 어느 한 항에 있어서, R10은 수소, 할로겐, 또는 치환 또는 비치환된 알킬인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물.
- 제52항에 있어서, R10은 수소인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물.
- 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-a)를 갖는 것인, 화합물:
(I-a),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-a-1)을 갖는 것인, 화합물:
(I-a-1),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-a-2)를 갖는 것인, 화합물:
(I-a-2),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-a-3)을 갖는 것인, 화합물:
(I-a-3),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-a-4)를 갖는 것인, 화합물:
(I-a-4),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-a-4a)를 갖는 것인, 화합물:
(I-a-4a),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-a-5)를 갖는 것인, 화합물:
(I-a-5),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-a-5a)를 갖는 것인, 화합물:
(I-a-5a),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-a-6)을 갖는 것인, 화합물:
(I-a-6),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-a-6a)를 갖는 것인, 화합물:
(I-a-6a),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-a-7)을 갖는 것인, 화합물:
(I-a-7),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-a-8)을 갖는 것인, 화합물:
(I-a-8),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-a-9)를 갖는 것인, 화합물:
(I-a-9),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-a-9a)를 갖는 것인, 화합물:
(I-a-9a),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-a-10)을 갖는 것인, 화합물:
(I-a-10),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-a-10a)를 갖는 것인, 화합물:
(I-a-10a),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-b)를 갖는 것인, 화합물:
(I-b),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-b-1)을 갖는 것인, 화합물:
(I-b-1),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-b-2)를 갖는 것인, 화합물:
(I-b-2),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-b-3)을 갖는 것인, 화합물:
(I-b-3),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-b-4)를 갖는 것인, 화합물:
(I-b-4),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-b-4a)를 갖는 것인, 화합물:
(I-b-4a),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-b-5)를 갖는 것인, 화합물:
(I-b-5),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-b-5a)를 갖는 것인, 화합물:
(I-b-5a),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-b-6)을 갖는 것인, 화합물:
(I-b-6),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-b-6a)를 갖는 것인, 화합물:
(I-b-6a),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-b-7)을 갖는 것인, 화합물:
(I-b-7),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-b-7a)를 갖는 것인, 화합물:
(I-b-7a),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-b-8)을 갖는 것인, 화합물:
(I-b-8),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-b-8a)를 갖는 것인, 화합물:
(I-b-8a),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-c)를 갖는 것인, 화합물:
(I-c),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-c-1)을 갖는 것인, 화합물:
(I-c-1),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-c-2)를 갖는 것인, 화합물:
(I-c-2),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-c-3)을 갖는 것인, 화합물:
(I-c-3),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-c-4)를 갖는 것인, 화합물:
(I-c-4),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-c-4a)를 갖는 것인, 화합물:
(I-c-4a),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-c-5)를 갖는 것인, 화합물:
(I-c-5),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-c-6)을 갖는 것인, 화합물:
(I-c-6),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-c-7)을 갖는 것인, 화합물:
(I-c-7),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-c-7a)를 갖는 것인, 화합물:
(I-c-7a),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-c-8)을 갖는 것인, 화합물:
(I-c-8),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-c-8a)를 갖는 것인, 화합물:
(I-c-8a),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-d)를 갖는 것인, 화합물:
(I-d),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-d-1)을 갖는 것인, 화합물:
(I-d-1),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-d-2)를 갖는 것인, 화합물:
(I-d-2),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-d-3)을 갖는 것인, 화합물:
(I-d-3),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-d-4)를 갖는 것인, 화합물:
(I-d-4),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-d-4a)를 갖는 것인, 화합물:
(I-d-4a),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-d-5)를 갖는 것인, 화합물:
(I-d-5),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-d-6)을 갖는 것인, 화합물:
(I-d-6),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-d-7)을 갖는 것인, 화합물:
(I-d-7),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-d-7a)를 갖는 것인, 화합물:
(I-d-7a),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-d-8)을 갖는 것인, 화합물:
(I-d-8),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-d-8a)를 갖는 것인, 화합물:
(I-d-8a),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-e)를 갖는 것인, 화합물:
(I-e),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-e-1)을 갖는 것인, 화합물:
(I-e-1),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-e-2)를 갖는 것인, 화합물:
(I-e-2),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-e-3)을 갖는 것인, 화합물:
(I-e-3),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-e-4)를 갖는 것인, 화합물:
(I-e-4),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-e-4a)를 갖는 것인, 화합물:
(I-e-4a),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-e-5)를 갖는 것인, 화합물:
(I-e-5),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-e-6)을 갖는 것인, 화합물:
(I-e-6),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-e-7)을 갖는 것인, 화합물:
(I-e-7),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-e-7a)를 갖는 것인, 화합물:
(I-e-7a),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-e-8)을 갖는 것인, 화합물:
(I-e-8),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-e-8a)를 갖는 것인, 화합물:
(I-e-8a),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-f)를 갖는 것인, 화합물:
(I-f),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-f-1)을 갖는 것인, 화합물:
(I-f-1),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-f-2)를 갖는 것인, 화합물:
(I-f-2),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-f-3)을 갖는 것인, 화합물:
(I-f-3),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-f-4)를 갖는 것인, 화합물:
(I-f-4),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-f-4a)를 갖는 것인, 화합물:
(I-f-4a),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-f-5)를 갖는 것인, 화합물:
(I-f-5),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-f-6)을 갖는 것인, 화합물:
(I-f-6),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-f-7)을 갖는 것인, 화합물:
(I-f-7),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-f-7a)를 갖는 것인, 화합물:
(I-f-7a),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-f-8)을 갖는 것인, 화합물:
(I-f-8),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 (I-f-8a)를 갖는 것인, 화합물:
(I-f-8a),
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기인, 화합물:
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물. - 제1항 내지 제132항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 호변이성질체.
- 제1항 내지 제132항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 필요로 하는 대상체에서 ROCK2와 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 유효량의 제1항 내지 제132항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물, 또는 제134항의 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 것인, 방법.
- 필요로 하는 대상체에서 ROCK2와 연관된 질환 또는 장애를 예방하는 방법으로서, 상기 방법은 유효량의 제1항 내지 제132항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물, 또는 제134항의 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 것인, 방법.
- ROCK2와 연관된 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제132항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물, 또는 제134항의 약제학적 조성물.
- ROCK2와 연관된 질환 또는 장애의 예방에 사용하기 위한, 제1항 내지 제132항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물, 또는 제134항의 약제학적 조성물.
- 제135항 또는 제136항, 또는 제137항 또는 제138항에 있어서, 상기 ROCK2와 연관된 질환 또는 장애는 섬유성 장애, 자가면역 질환, 염증성 병태, 부종, 안과 질환, 심혈관 질환, 중추신경계 장애, 또는 암인, 제135항 또는 제136항의 방법, 또는 제137항 또는 제138항에 사용하기 위한 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물, 또는 약제학적 조성물.
- 제135항 또는 제136항, 또는 제137항 또는 제138항에 있어서, 상기 ROCK2와 연관된 질환 또는 장애는 폐 섬유증, 낭포성 폐 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 방사선 유발성 폐 손상, 간경화증을 포함하는 간 섬유증, 동맥 섬유증을 포함하는 심장 섬유증, 심내막심근 섬유증, 오래된 심근경색증, 동맥 경직, 죽상경화증, 재발협착증, 관절섬유증, 크론병, 골수섬유증, 페이로니병, 신원성 전신 섬유증, 진행성 거대 섬유증, 후복막강 섬유증, 피부경화증/전신 경화증, 종격동 섬유증, 켈로이드 및 비대성 흉터, 신경교 반흔, 또는 신장 섬유증인, 제135항 또는 제136항의 방법, 또는 제137항 또는 제138항에 사용하기 위한 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물, 또는 약제학적 조성물.
- 제135항 또는 제136항, 또는 제137항 또는 제138항에 있어서, 상기 ROCK2와 연관된 질환 또는 장애는 헌팅턴병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 바텐병, 치매, 척수성 근위축증, 운동 신경 질환, 척수소뇌성 운동실조증, 급성 또는 만성 통증, 치매, 신경 변성, 척수 손상, 또는 뇌혈관 연축인, 제135항 또는 제136항의 방법, 또는 제137항 또는 제138항에 사용하기 위한 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물, 또는 약제학적 조성물.
- 제135항 또는 제136항, 또는 제137항 또는 제138항에 있어서, 상기 ROCK2와 연관된 질환 또는 장애는 녹내장인, 제135항 또는 제136항의 방법, 또는 제137항 또는 제138항에 사용하기 위한 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물, 또는 약제학적 조성물.
- 제135항 또는 제136항, 또는 제137항 또는 제138항에 있어서, 상기 ROCK2와 연관된 질환 또는 장애는 천식, 심혈관 염증, 신장 염증, 또는 동맥경화증인, 제135항 또는 제136항의 방법, 또는 제137항 또는 제138항에 사용하기 위한 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물, 또는 약제학적 조성물.
- 제135항 또는 제136항, 또는 제137항 또는 제138항에 있어서, 상기 ROCK2와 연관된 질환 또는 장애는 고혈압, 죽상경화증, 협심증, 동맥 폐쇄, 말초 동맥 질환, 말초 순환 장애, 뇌 해면상 기형, 재발협착증, 심장 비대, 고안압증, 뇌 허혈, 뇌혈관 연축, 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 또는 발기 부전인, 제135항 또는 제136항의 방법, 또는 제137항 또는 제138항에 사용하기 위한 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물, 또는 약제학적 조성물.
- 제135항 또는 제136항, 또는 제137항 또는 제138항에 있어서, 상기 ROCK2와 연관된 질환 또는 장애는 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 루푸스, 건선, 크론병, 아토피성 피부염, 습진, 또는 이식편대숙주질환(GVHD)인, 제135항 또는 제136항의 방법, 또는 제137항 또는 제138항에 사용하기 위한 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물, 또는 약제학적 조성물.
- 제135항 또는 제136항, 또는 제137항 또는 제138항에 있어서, 상기 ROCK2와 연관된 질환 또는 장애는 암인, 제135항 또는 제136항의 방법, 또는 제137항 또는 제138항에 사용하기 위한 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물, 또는 약제학적 조성물.
- 제135항 또는 제136항, 또는 제137항 또는 제138항에 있어서, 상기 ROCK2와 연관된 질환 또는 장애는 림프부종인, 제135항 또는 제136항의 방법, 또는 제137항 또는 제138항에 사용하기 위한 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물, 또는 약제학적 조성물.
- 제147항에 있어서, 상기 림프부종은 적어도 기생충 질환에 의해 유발되는 것인, 제147항의 방법, 또는 제147항에 사용하기 위한 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물, 또는 약제학적 조성물.
- 제135항 또는 제136항, 또는 제137항 또는 제138항에 있어서, 상기 ROCK2와 연관된 질환 또는 장애는 혈관부종, 뇌 부종, CHAPLE 증후군, 심장 부종, 태아 수종, 염증성 부종, 황반 부종, 점액부종, 폐 부종, 말초 부종, 안와주위 부종, 또는 피부 부종인, 제135항 또는 제136항의 방법, 또는 제137항 또는 제138항에 사용하기 위한 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물, 또는 약제학적 조성물.
- 제135항 또는 제136항, 또는 제137항 또는 제138항에 있어서, 상기 ROCK2와 연관된 질환 또는 장애는 유전성 혈관부종, 낭포 황반 부종, 어바인-가스 증후군, 당뇨병성 황반 부종, 또는 페달 부종인, 제135항 또는 제136항의 방법, 또는 제137항 또는 제138항에 사용하기 위한 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물, 또는 약제학적 조성물.
- ROCK2를 억제하는 방법으로서, ROCK2를 유효량의 제1항 내지 제132항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물, 또는 제134항의 약제학적 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 방법.
- 제151항에 있어서, 상기 ROCK2는 시험관내에 있는 것인, 방법.
- 제1항 내지 제132항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물, 및 추가적인 화합물에 대한 검정을 실행하는 것을 포함하는 화합물의 라이브러리를 스크리닝하는 방법으로서, 상기 추가적인 화합물은 상기 제1항 내지 제132항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물과 상이한 것인, 방법.
- 제1항 내지 제132항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물, 또는 제134항의 약제학적 조성물을 포함하는 키트, 및 상기 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 공결정, 호변이성질체, 입체이성질체, 용매화물, 수화물, 다형체, 동위원소 풍부 화합물, 또는 전구약물, 또는 또는 약제학적 조성물을 사용하기 위한 지침.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US63/225,695 | 2021-07-26 | ||
| US63/346,144 | 2022-05-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20240052752A true KR20240052752A (ko) | 2024-04-23 |
Family
ID=
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