JP2024518000A - グルコセレブロシダーゼ活性の小分子モジュレータ及びその使用 - Google Patents

グルコセレブロシダーゼ活性の小分子モジュレータ及びその使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2024518000A
JP2024518000A JP2024513163A JP2024513163A JP2024518000A JP 2024518000 A JP2024518000 A JP 2024518000A JP 2024513163 A JP2024513163 A JP 2024513163A JP 2024513163 A JP2024513163 A JP 2024513163A JP 2024518000 A JP2024518000 A JP 2024518000A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
pharma
acceptable salt
ceutically acceptable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2024513163A
Other languages
English (en)
Inventor
ハント，ケビン
ジェン，ジェンビン
シェン，シダ
Original Assignee
ヴァンキア バイオ，インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ヴァンキア バイオ，インコーポレイテッド filed Critical ヴァンキア バイオ，インコーポレイテッド
Publication of JP2024518000A publication Critical patent/JP2024518000A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/113—Spiro-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

活性が神経疾患及び障害（例えば、ゴーシェ病、パーキンソン病）に関連する酵素である、グルコセレブロシダーゼ（ＧＣａｓｅ）を調節する化合物が本明細書で提供される。本明細書に記載の化合物及び／又は組成物を投与することによって、化合物を含む医薬組成物及びキット、並びに対象の化合物でＧＣａｓｅ関連疾患及び障害（例えば、ゴーシェ病、パーキンソン病）を治療する方法も提供される。

Description

関連出願
本出願は、２０２１年４月３０日に出願された米国仮出願第６３／１８２，７２８号の３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）に基づく優先権を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
グルコセレブロシダーゼ（ＥＣ３．２．１．４５）は、β－グルコセレブロシダーゼ、β－グルコシダーゼ、Ｄ－グルコシル－Ｎ－アシルスフィンゴシングルコヒドロラーゼ、又はＧＣａｓｅとも呼ばれ、グルコシルセラミダーゼ活性を有する酵素である。グルコセレブロシダーゼは、糖脂質代謝の中間体である化学グルコセレブロシドのβ－グルコシド結合を切断するために必要である。グルコセレブロシダーゼはリソソームに局在し、グルコセレブロシダーゼ（ＧＢＡ１）の遺伝子の機能障害突然変異は、リソソームへの脂質の異常な蓄積に関連する。
ＧＢＡ１の変異によって引き起こされる遺伝病には、ゴーシェ病及びパーキンソン病等の神経変性疾患が含まれる。１型ゴーシェ病等の疾患の現在の治療は、２週間ごとに投与される酵素補充療法（ＥＲＴ）に限定されている。ＥＲＴは非常に高価であり、神経原性型のゴーシェ病には効果的ではない。Ｇｃａｓｅを活性化するための小分子化合物を発見し、使用するための努力は、限られた成功しか収めていない。したがって、Ｇｃａｓｅを有効に活性化し、神経変性疾患（例えば、ゴーシェ病及びパーキンソン病）の治療に有用な新規化合物が必要とされている。
本開示は、ＧＣａｓｅのモジュレータである化合物を提供する。これらの化合物は、ＧＣａｓｅ活性に関連する疾患（例えば、ゴーシェ病及びパーキンソン病等の神経変性疾患）を処置するための新規な組成物及び方法を提供する。
一態様では、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2024518000000001
 又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体又はプロドラッグが提供され、
Ｒ１は、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、ペンチル、ブチル、メチル、
－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、又は水素あるいはｎが０であり、Ｇが結合である場合、場合によりＡとスピロ環系を形成するヘテロシクリルであり、
Ｇは、結合、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＮＲ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－ＣＨ２Ｏ－、－Ｏ－又は－ＣＲ２Ｒ３－であり、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、又は置換若しくは非置換アルキルであるか、又はその同じ炭素上のＲ２及びＲ３は、炭素と共にカルボニルを形成し、
ｎは１又は０であり、
Ａは
Figure 2024518000000002
 であり、
各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルコキシ、ヒドロキシであるか、又はＲ４の２つの例が結合して架橋環を形成するか、又は同じ炭素上のＲ４の２つの場合は、炭素と共にカルボニルを形成し、
ｍは、０、１、２、３又は４であり、
Ｌは、結合、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ２－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｐｈ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ｉＰｒ）－，
－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｅｔ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｍｅ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＯＭｅ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２－，
－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、又は－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であり、
Ｒ５は、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換ヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換アリール、メチル、エチル、ブチル、ペンチル、ｔ－ブチル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＳＣＦ３、又は－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である。
別の態様では、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2024518000000003
 又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体又はプロドラッグが提供され、
Ｒ１は、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換カルボシクリル、又は置換若しくは非置換ヘテロシクリル、ペンチル、ブチル、又は
－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
Ｇは、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＮＲ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－ＣＨ２Ｏ－、－Ｏ－又は－ＣＲ２Ｒ３－であり、；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、又は置換若しくは非置換アルキルであり、
ｎは１又は０であり、
Ａは
Figure 2024518000000004
 であり、
各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルコキシであるか、又はＲ４の２つの例が結合して架橋環を形成するか、又は同じ炭素上のＲ４の２つの例は、炭素と共にカルボニルを形成し、
ｍは、０、１、２、３又は４であり、
Ｌは、結合、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－、又は－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｏ－であり、
Ｒ５は、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換ヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換カルボシクリル、又は置換若しくは非置換アリールオキシアルキルである。
別の態様では、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2024518000000005
 及びその薬学的に許容される塩共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体又はプロドラッグが提供され、
Ｒ１は、置換若しくは非置換ピリジニル、又は置換若しくは非置換フェニルであり、
Ｇは、－Ｏ－又は－ＣＲ２Ｒ３－であり、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、又は置換若しくは非置換アルキルであり、
ｎは１又は０であり、
Ａは、
Figure 2024518000000006
 であり、
各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキルであるか、又は同じ炭素上のＲ４の２つの例は、炭素と共にカルボニルを形成し、
ｍは、０、１、２、３又は４であり、
Ｌは、結合又は－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
Ｒ５は、置換若しくは非置換ピラゾロピラジニル、置換若しくは非置換インドリル、置換若しくは非置換オキサジアゾリル、置換若しくは非置換トリアゾリル、又は置換若しくは非置換ピラジニルである。
別の態様では、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2024518000000007
 及びその薬学的に許容される塩共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体又はプロドラッグが提供され、
Ｒ１は、置換若しくは非置換ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換アリールであり、
Ｇは、－Ｏ－又は－ＣＲ２Ｒ３－であり、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、又は置換若しくは非置換アルキルであり、
ｎは１又は０であり、
Ａは、
Figure 2024518000000008
 であり、
各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキルであるか、又は同じ炭素上のＲ４の２つの例は、炭素と共にカルボニルを形成し、
ｍは、０、１、２、３又は４であり、
Ｌは、結合又は－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
Ｒ５は、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換ヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換カルボシクリル、又は置換若しくは非置換アリールオキシアルキルである。
式（Ｉ）の特定の実施形態では、
Ｒ１は、置換若しくは非置換ピリジニル、又は置換若しくは非置換フェニルであり、
Ｇは、－Ｏ－又は－ＣＲ２Ｒ３－であり、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、又は置換若しくは非置換アルキルであり、
ｎは１又は０であり、
Ａは、
Figure 2024518000000009
 であり、
各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキルであるか、又は同じ炭素上のＲ４の２つの例は、炭素と共にカルボニルを形成し、
ｍは、０、１、２、３又は４であり、
Ｌは、結合又は－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
Ｒ５は、置換若しくは非置換ピラゾロピラジニル、置換若しくは非置換クロメノニル、置換若しくは非置換インドリル、置換若しくは非置換オキサジアゾリル、置換若しくは非置換ピラゾリル、置換若しくは非置換トリアゾリル、置換若しくは非置換ピラジニル、置換若しくは非置換テトラヒドロピラニル、置換若しくは非置換ヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、又は置換若しくは非置換アリールオキシアルキルである。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）、（Ｉ－ｆ）、（Ｉ－ｇ）、（Ｉ－ｈ）、（Ｉ－ｉ）、（ＩＩ－ａ）、（ＩＩ－ｂ）、（ＩＩ－ｃ）、（ＩＩ－ｄ）、（ＩＩＩ－ａ）、（ＩＩＩ－ｂ）、（ＩＩＩ－ｃ）、（ＩＩＩ－ｄ）、（ＩＶ－ａ）、（ＩＶ－ｂ）、（ＩＶ－ｃ）、（ＩＶ－ｄ）、（ＩＶ－ｅ）、（Ｖ－ａ）、（Ｖ－ｂ）、（Ｖ－ｃ）、又は（Ｖ－ｄ）：
Figure 2024518000000010
Figure 2024518000000011
の化合物、又はその薬学的に許容される塩である。
別の態様では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び場合により薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
別の態様では、疾患又は障害を治療することを必要とする対象の疾患又は障害を治療する方法であって、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を対象に投与することを含む方法が提供される。
特定の実施形態では、疾患又は障害はグルコセレブロシダーゼ活性に関連する。特定の実施形態では、疾患又は障害は、神経疾患又は障害である。特定の実施形態では、神経疾患又は障害は、パーキンソン病又はゴーシェ病である。
別の態様では、グルコセレブロシダーゼを活性化する方法であって、グルコセレブロシダーゼを有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物と共に対象に接触させることを含む方法が提供される。
別の態様では、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を含む、キットが提供される。特定の実施形態では、キットは、投与（例えば、ヒト投与）のための説明書を更に含む。
本発明の特定の実施形態の詳細は、以下に記載されるように、特定の実施形態の詳細な説明に記載される。本発明の他の特徴、目的、及び利点は、定義、実施例、及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。
定義
化学的定義
特定の官能基及び化学用語の定義を以下により詳細に記載する。化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄ．，ｉｎｓｉｄｅ ｃｏｖｅｒ，に従って同定され、特定の官能基は、一般に、そこに記載されるように定義される。更に、有機化学の一般原理、並びに特定の官能性部分及び反応性は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９；Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９；及びＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載される。
本明細書に記載される化合物は、１つ又は複数の不斉中心を含むことができ、したがって、様々な立体異性体形態、例えばエナンチオマー及び／又はジアステレオマーで存在することができる。例えば、本明細書に記載の化合物は、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー又は幾何異性体の形態であってもよく、又はラセミ混合物及び１つ以上の立体異性体が濃縮された混合物を含む立体異性体の混合物の形態であってもよい。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）並びにキラル塩の形成及び結晶化を含む当業者に公知の方法によって混合物から単離することができ、又は好ましい異性体は、不斉合成によって調製することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；及びＷｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．，Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ １９７２）を参照されたい。本発明は更に、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体としての化合物、及び代替的には様々な異性体の混合物としての化合物を包含する。
式中、
Figure 2024518000000012
 は、それに直接結合した部分の立体化学が特定されていない単結合であり、
Figure 2024518000000013
 は存在しないか又は単結合であり、
Figure 2024518000000014
 又は
Figure 2024518000000015
 は単結合又は二重結合である。
特に明記しない限り、本明細書に示される構造はまた、１つ以上の同位体濃縮原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、重水素若しくはトリチウムによる水素の置換、１８Ｆによる１９Ｆの置換、又は１３Ｃ若しくは１４Ｃによる１２Ｃの置換を除いて本構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。そのような化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析ツール又はプローブとして有用である。
値の範囲が列挙されている場合、その範囲内の各値及び部分範囲を包含することが意図されている。例えば、「Ｃ１～６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１～６、Ｃ１～５、Ｃ１～４、Ｃ１－３、Ｃ１～２、Ｃ２～６、Ｃ２～５、Ｃ２～４、Ｃ２～３、Ｃ３～６、Ｃ３～５、Ｃ３～４、Ｃ４～６、Ｃ４～５、及びＣ５～６アルキルを包含することが意図される。
「脂肪族」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、及び炭素環式基を指す。同様に、「ヘテロ脂肪族」という用語は、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル及び複素環基を指す。
「アルキル」という用語は、１～１０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐飽和炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ１～１０アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～９個の炭素原子を有する（「Ｃ１～９アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～８個の炭素原子を有する（「Ｃ１～８アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～７個の炭素原子を有する（「Ｃ１～７アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～６個の炭素原子を有する（「Ｃ１～６アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～５個の炭素原子を有する（「Ｃ１～５アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～４個の炭素原子を有する（「Ｃ１～４アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～３個の炭素原子を有する（「Ｃ１～３アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～２個の炭素原子を有する（「Ｃ１～２アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの実施形態では、アルキル基は、２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ２～６アルキル」）。Ｃ１～６アルキル基の例としては、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、プロピル（Ｃ３）（例えば、ｎ－プロピル、イソプロピル）、ブチル（Ｃ４）（例えば、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｉｓｏ－ブチル）、ペンチル（Ｃ５）（例えば、ｎ－ペンチル、３－ペンタニル、アミル、ネオペンチル、３－メチル－２－ブタニル、第三級アミル）及びヘキシル（Ｃ６）（例えば、ｎ－ヘキシル）が挙げられる。アルキル基の更なる例としては、ｎ－ヘプチル（Ｃ７）、ｎ－オクチル（Ｃ８）等が挙げられる。別段特定されない限り、アルキル基の各実例は、独立して、非置換である（「非置換アルキル」）か、又は１つ若しくは複数の置換基（例えば、Ｆ等のハロゲン）で置換される（「置換アルキル」）。特定の実施形態では、アルキル基は、非置換Ｃ１～１０アルキル（例えば、非置換Ｃ１～６アルキル、例えば、－ＣＨ３（Ｍｅ）、非置換エチル（Ｅｔ）、非置換プロピル（Ｐｒ、例えば、非置換ｎ－プロピル（ｎ－Ｐｒ）、非置換イソプロピル（ｉ－Ｐｒ））、非置換ブチル（Ｂｕ、例えば、非置換ｎ－ブチル（ｎ－Ｂｕ）、非置換ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－Ｂｕ又はｔ－Ｂｕ）、非置換ｓｅｃ－ブチル（ｓｅｃ－Ｂｕ）、非置換イソブチル（ｉ－Ｂｕ））である。特定の実施形態では、アルキル基は、置換Ｃ１～１０アルキル（例えば置換Ｃ１～６アルキル、例えば－ＣＦ３、Ｂｎ）である。
「ハロアルキル」という用語は、水素原子の１個又は複数が独立してハロゲン、例えばフルオロ、ブロモ、クロロ、又はヨードで置き換えられている置換アルキル基である。いくつかの実施形態では、ハロアルキル部分は、１～８個の炭素原子を有する（「Ｃ１～８ハロアルキル」）。いくつかの実施形態では、ハロアルキル部分は、１～６個の炭素原子を有する（「Ｃ１～６ハロアルキル」）。いくつかの実施形態では、ハロアルキル部分は、１～４個の炭素原子を有する（「Ｃ１～４ハロアルキル」）。いくつかの実施形態では、ハロアルキル部分は、１～３個の炭素原子を有する（「Ｃ１～３ハロアルキル」）。いくつかの実施形態では、ハロアルキル部分は、１～２個の炭素原子を有する（「Ｃ１～２ハロアルキル」）。ハロアルキル基の例としては、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、－ＣＣｌ３、－ＣＦＣｌ２、－ＣＦ２Ｃｌ等が挙げられる。
「アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるアルキル基を指す。いくつかの実施形態では、アルコキシ部分は、１～８個の炭素原子を有する（「Ｃ１～８アルコキシ」）。いくつかの実施形態では、アルコキシ部分は、１～６個の炭素原子を有する（「Ｃ１～６アルコキシ」）。いくつかの実施形態では、アルコキシ部分は、１～４個の炭素原子を有する（「Ｃ１～４アルコキシ」）。いくつかの実施形態では、アルコキシ部分は、１～３個の炭素原子を有する（「Ｃ１～３アルコキシ」）。いくつかの実施形態では、アルコキシ部分は、１～２個の炭素原子を有する（「Ｃ１～２アルコキシ」）。アルコキシの代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２－プロポキシ、ブトキシ及びｔｅｒｔ－ブトキシが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルコキシアルキル」という用語は、水素原子の１個又は複数が本明細書で定義されるアルコキシ基によって独立して置き換えられている置換アルキル基である。いくつかの実施形態では、アルコキシアルキル部分は、１～８個の炭素原子を有する（「Ｃ１～８アルコキシアルキル」）。いくつかの実施形態では、アルコキシアルキル部分は、１～６個の炭素原子を有する（「Ｃ１～６アルコキシアルキル」）。いくつかの実施形態では、アルコキシアルキル部分は、１～４個の炭素原子を有する（「Ｃ１～４アルコキシアルキル」）。いくつかの実施形態では、アルコキシアルキル部分は、１～３個の炭素原子を有する（「Ｃ１～３アルコキシアルキル」）。いくつかの実施形態では、アルコキシアルキル部分は、１～２個の炭素原子を有する（「Ｃ１～２アルコキシアルキル」）。
「ヘテロアルキル」という用語は、（すなわち、隣接する炭素原子の間に挿入される）内に酸素、窒素、又は硫黄から選択される、及び／又は親鎖の１つ以上の末端位置に配置された少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、１、２、３又は４個のヘテロ原子）を更に含むアルキル基を指す。特定の実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１～２０個の炭素原子及び１個以上のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１～２０アルキル」）を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１～１８個の炭素原子及び１個以上のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１～１８アルキル」）である。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１～１６個の炭素原子及び１個以上のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１～１６アルキル」）である。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１～１４個の炭素原子及び１個以上のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１－１４アルキル」）である。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１～１２個の炭素原子及び１個以上のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１～１２アルキル」）である。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１～１０個の炭素原子及び１個以上のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１～１０アルキル」）である。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１～８個の炭素原子及び１個以上のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１～８アルキル」）である。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１～６個の炭素原子及び１個以上のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１～６アルキル」）である。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１～４個の炭素原子及び１又は２個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１～４アルキル」）である。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１～３個の炭素原子及び１個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１－３アルキル」）である。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、親鎖内に１～２個の炭素原子及び１個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１～２アルキル」）である。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、１個の炭素原子及び１個のヘテロ原子を有する飽和基（「ヘテロＣ１アルキル」）である。いくつかの実施形態では、本明細書で定義されるヘテロアルキル基は、親鎖内に１個以上のヘテロ原子及び少なくとも１個の不飽和炭素を有する部分不飽和基、例えばカルボニル基である。例えば、ヘテロアルキル基は、１つ以上の炭素原子が不飽和カルボニル基であるように、その親鎖にアミド又はエステル官能基を含み得る。別段特定されない限り、ヘテロアルキル基の各実例は、独立して、非置換である（「非置換ヘテロアルキル」）か、又は１つ若しくはそれを超える置換基で置換される（「置換ヘテロアルキル」）。特定の実施形態では、ヘテロアルキル基は、非置換ヘテロＣ１～２０アルキルである。特定の実施形態では、ヘテロアルキル基は、非置換ヘテロＣ１～１０アルキルである。特定の実施形態では、ヘテロアルキル基は、置換ヘテロＣ１～２０アルキルである。特定の実施形態では、ヘテロアルキル基は、非置換ヘテロＣ１～１０アルキルである。
用語「アルケニル」は、２～１０個の炭素原子及び１つ以上の炭素－炭素二重結合（例えば、１、２、３又は４個の二重結合）を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素基のラジカルを指す。一部の実施形態では、アルケニル基は２～９個の炭素原子を有する（「Ｃ２～９アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は２～８個の炭素原子を有する（「Ｃ２～８アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は２～７個の炭素原子を有する（「Ｃ２～７アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ２～６アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は２～５個の炭素原子を有する（「Ｃ２～５アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は２～４個の炭素原子を有する（「Ｃ２～４アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は２～３個の炭素原子を有する（「Ｃ２～３アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１つ以上の炭素－炭素二重結合は、内部（例えば、２－ブテニル）又は末端（例えば、１－ブテニル）であり得る。Ｃ２～４アルケニル基の例としては、エテニル（Ｃ２）、１－プロペニル（Ｃ３）、２－プロペニル（Ｃ３）、１－ブテニル（Ｃ４）、２－ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）等が挙げられる。Ｃ２～６アルケニル基の例としては、上述のＣ２～４アルケニル基、並びにペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）等が挙げられる。アルケニルの更なる例としては、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）等が挙げられる。別段特定されない限り、アルケニル基の各実例は、独立して、非置換である（「非置換アルケニル」）か、又は１つ若しくはそれを超える置換基で置換される（「置換アルケニル」）。特定の実施形態では、アルケニル基は、非置換Ｃ２～１０アルケニルである。特定の実施形態では、アルケニル基は、置換Ｃ２～１０アルケニルである。アルケニル基において、立体化学が特定されないＣ＝Ｃ二重結合（例えば、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ３又は
Figure 2024518000000016
 ）は、（Ｅ）－又は（Ｚ）－二重結合であってもよい。
「ヘテロアルケニル」という用語は、（すなわち、隣接する炭素原子の間に挿入される）内に酸素、窒素、又は硫黄から選択される、及び／又は親鎖の１つ以上の末端位置に配置された少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、１、２、３又は４個のヘテロ原子）を更に含むアルケニル基を指す。特定の実施形態では、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に２～１０個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、及び１つ以上のヘテロ原子を有する基（「ヘテロＣ２～１０アルケニル」）を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に２～９個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、及び１個以上のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２～９アルケニル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に２～８個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、及び１個以上のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２～８アルケニル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に２～７個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、及び１個以上のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２～７アルケニル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に２～６個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、及び１個以上のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２～６アルケニル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に２～５個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、及び１又は２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２～５アルケニル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に２～４個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、及び１又は２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２～４アルケニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に２～３個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合及び１個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２～３アルケニル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアルケニル基は、親鎖内に２～６個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、及び１又は２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２～６アルケニル」）。別段特定されない限り、ヘテロアルケニル基の各実例は、独立して、非置換である（「非置換ヘテロアルケニル」）か、又は１つ若しくはそれを超える置換基で置換される（「置換ヘテロアルケニル」）。特定の実施形態では、ヘテロアルケニル基は、非置換ヘテロＣ２～１０アルケニルである。特定の実施形態では、ヘテロアルケニル基は、置換ヘテロＣ２～１０アルケニルである。
用語「アルキニル」は、２～１０個の炭素原子及び１つ以上の炭素－炭素三重結合（例えば、１、２、３又は４個の三重結合）を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ２～１０アルキニル」）。一部の実施形態では、アルキニル基は２～９個の炭素原子を有する（「Ｃ２～９アルキニル」）。一部の実施形態では、アルキニル基は２～８個の炭素原子を有する（「Ｃ２～８アルキニル」）。一部の実施形態では、アルキニル基は２～７個の炭素原子を有する（「Ｃ２～７アルキニル」）。一部の実施形態では、アルキニル基は２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ２～６アルキニル」）。一部の実施形態では、アルキニル基は２～５個の炭素原子を有する（「Ｃ２～５アルキニル」）。一部の実施形態では、アルキニル基は２～４個の炭素原子を有する（「Ｃ２～４アルキニル」）。一部の実施形態では、アルキニル基は２～３個の炭素原子を有する（「Ｃ２～３アルキニル」）。いくつかの実施形態では、アルキニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１つ以上の炭素－炭素三重結合は、内部（例えば、２－ブチニル）又は末端（例えば、１－ブチニル）であり得る。Ｃ２～４アルキニル基の例としては、エチニル（Ｃ２）、１－プロピニル（Ｃ３）、２－プロピニル（Ｃ３）、１－ブチニル（Ｃ４）、２－ブチニル（Ｃ４）等が挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ２～６アルケニル基の例としては、上述のＣ２～４アルキニル基、並びにペンチニル（Ｃ５）及びヘキシニル（Ｃ６）等が挙げられる。アルキニルの更なる例としては、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）等が挙げられる。別段特定されない限り、アルキニル基の各実例は、独立して、非置換である（「非置換アルキニル」）か、又は１つ若しくはそれを超える置換基で置換される（「置換アルキニル」）。特定の実施形態では、アルキニル基は、非置換Ｃ２～１０アルキニルである。特定の実施形態では、アルキニル基は、置換Ｃ２～１０アルキニルである。
「ヘテロアルキニル」という用語は、（すなわち、隣接する炭素原子の間に挿入される）内に酸素、窒素、又は硫黄から選択される、及び／又は親鎖の１つ以上の末端位置に配置された少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、１、２、３又は４個のヘテロ原子）を更に含むアルキニル基を指す。特定の実施形態では、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に２～１０個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合、及び１つ以上のヘテロ原子を有する基を指す（「ヘテロＣ２～１０アルキニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に２～９個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合及び１個以上のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２～９アルキニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に２～８個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合及び１個以上のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２～８アルキニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に２～７個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合及び１個以上のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２～７アルキニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に２～６個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合及び１個以上のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２～６アルキニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に２～５個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合及び１又は２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２～５アルキニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に２～４個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合及び１又は２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２～４アルキニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に２～３個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合及び１個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２～３アルキニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキニル基は、親鎖内に２～６個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合及び１又は２個のヘテロ原子を有する（「ヘテロＣ２～６アルキニル」）。別段特定されない限り、ヘテロアルキニル基の各実例は、独立して、非置換である（「非置換ヘテロアルキニル」）か、又は１つ若しくはそれを超える置換基で置換される（「置換ヘテロアルキニル」）。特定の実施形態では、ヘテロアルキニル基は、非置換ヘテロＣ２～１０アルキニルである。特定の実施形態では、ヘテロアルキニル基は、置換ヘテロＣ２～１０アルキニルである。
「カルボシクリル」又は「炭素環式」という用語は、非芳香族環系に３～１４個の環炭素原子（「Ｃ３～１４カルボシクリル」）及び０個のヘテロ原子を有する非芳香族環状炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、３～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～１０カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、３～８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～８カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、３～７個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～７カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、３～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、４～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ４～６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、５～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５～６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態では、カルボシクリル基は、５～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５～１０カルボシクリル」）。例示的なＣ３～６カルボシクリル基としては、限定されないが、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）等が挙げられる。例示的なＣ３～８カルボシクリル基としては、限定されないが、上述のＣ３～６カルボシクリル基、並びにシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）等が挙げられる。例示的なＣ３～１０カルボシクリル基としては、限定されないが、上述のＣ３～８カルボシクリル基、並びにシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ－１Ｈ－インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）等が挙げられる。前述の例が示すように、特定の実施形態では、カルボシクリル基は、単環式（「単環式カルボシクリル」）又は多環式（例えば、二環系（「二環式カルボシクリル」）又は三環系（「三環式カルボシクリル」）等の縮合、架橋又はスピロ環系を含む）のいずれかであり、飽和であり得るか、又は１つ以上の炭素－炭素二重結合若しくは三重結合を含み得る。「カルボシクリル」はまた、上記で定義されたようなカルボシクリル環が１つ又は複数のアリール基又はヘテロアリール基と縮合しており、結合点がカルボシクリル環上にあり、そのような場合、炭素の数は、炭素環系の炭素の数を指定し続ける環系を含む。別段特定されない限り、カルボシクリル基の各実例は、独立して、非置換である（「非置換カルボシクリル」）か、又は１つ若しくはそれを超える置換基で置換される（「置換カルボシクリル」）。特定の実施形態では、カルボシクリル基は、非置換Ｃ３－１４カルボシクリルである。特定の実施形態では、カルボシクリル基は、置換Ｃ３－１４カルボシクリルである。
いくつかの実施形態では、「カルボシクリル」は、３～１４個の環炭素原子を有する単環式飽和カルボシクリル基である（「Ｃ３－１４シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～１０シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３～８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～８シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、４～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ４～６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、５～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５～６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、５～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５～１０シクロアルキル」）。Ｃ５～６シクロアルキル基の例としては、シクロペンチル（Ｃ５）及びシクロヘキシル（Ｃ５）が挙げられる。Ｃ３～６シクロアルキル基の例としては、上述のＣ５～６シクロアルキル基並びにシクロプロピル（Ｃ３）及びシクロブチル（Ｃ４）が挙げられる。Ｃ３～８シクロアルキル基の例としては、上述のＣ３～６シクロアルキル基並びにシクロヘプチル（Ｃ７）及びシクロオクチル（Ｃ８）が挙げられる。別段特定されない限り、シクロアルキル基の各実例は、独立して、非置換である（「非置換シクロアルキル」）か、又は１つ若しくはそれを超える置換基で置換される（「置換シクロアルキル」）。特定の実施形態では、シクロアルキル基は、非置換Ｃ３－１４シクロアルキルである。特定の実施形態では、シクロアルキル基は、置換Ｃ３－１４シクロアルキルである。
「ヘテロシクリル」又は「複素環式」という用語は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する３～１４員の非芳香族環系のラジカルを指し、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される（「３～１４員ヘテロシクリル」）。１個以上の窒素原子を含むヘテロシクリル基では、結合点は、原子価が許す限り、炭素原子又は窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）又は多環式（例えば、縮合、架橋又はスピロ環系、例えば二環系（「二環式ヘテロシクリル」）又は三環系（「三環式ヘテロシクリル」））のいずれかであり得、飽和であり得るか、又は１つ以上の炭素－炭素二重結合若しくは三重結合を含み得る。ヘテロシクリル多環系は、一方又は両方の環に１個以上のヘテロ原子を含むことができる。「ヘテロシクリル」はまた、上で定義したヘテロシクリル環が１つ以上のカルボシクリル基と縮合しており、結合点がカルボシクリル又はヘテロシクリル環のいずれかである環系、又は上で定義したヘテロシクリル環が１つ以上のアリール又はヘテロアリール基と縮合しており、結合点がヘテロシクリル環上にあり、そのような場合、環員の数は、ヘテロシクリル環系の環員の数を指定し続ける環系を含む。別段特定されない限り、ヘテロシクリルの各実例は、独立して、非置換である（「非置換ヘテロシクリル」）か、又は１つ若しくはそれを超える置換基で置換される（「置換ヘテロシクリル」）。特定の実施形態では、ヘテロシクリル基は、非置換３～１４員ヘテロシクリルである。特定の実施形態では、ヘテロシクリル基は、置換３～１４員ヘテロシクリルである。
いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する５～１０員の非芳香族環系であり、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される（「５～１０員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する５～８員の非芳香族環系であり、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される（「５～８員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する５～６員の非芳香族環系であり、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される（「５～６員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
１個のヘテロ原子を含有する例示的な３員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、アジリジニル、オキシラニル及びチイラニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な４員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、アゼチジニル、オキセタニル及びチエタニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル及びピロリル－２，５－ジオンが挙げられる。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、ジオキソラニル、オキサチオラニル及びジチオラニルが挙げられる。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル及びチアジアゾリニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル及びチアニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル及びジオキサニルが挙げられる。３個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、トリアジニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な７員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、アゼパニル、オキセパニル及びチエパニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な８員ヘテロシクリル基としては、限定されないが、アゾカニル、オキセカニル及びチオカニルが挙げられる。例示的な二環式ヘテロシクリル基としては、限定されないが、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロ－ベンゾ－チエニル、テトラヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロイソクロメニル、デカヒドロナフチリジニル、デカヒドロ－１，８－ナフチリジニル、オクタヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール、インドリニル、フタルイミジル、ナフタルイミジル、クロマニル、クロメニル、１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、１，４，５，７－テトラヒドロ－ピラノ［３，４－ｂ］ピロリル、５，６－ジヒドロ－４Ｈ－フロ［３，２－ｂ］ピロリル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－フロ－［３，２－ｂ］ピラニル、５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、２，３－ジヒドロフロ［２，３－ｂ］ピリジニル、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ－［２，３－ｂ］ピリジニル、４，５，６，７－テトラヒドロ－フロ［３，２－ｃ］ピリジニル、４，５，６，７－テトラヒドロ－チエノ［３，２－ｂ］ピリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニル等が挙げられる。
用語「アリール」は、６～１４個の環炭素原子及び芳香環系に提供される０個のヘテロ原子を有する単環式又は多環式（例えば、二環式又は三環式）４ｎ＋２芳香環系（例えば、サイクリックアレイ内で共有される６、１０、又は１４個のπ電子を有すること）のラジカル（「Ｃ６～１４アリール」）を指す。いくつかの実施形態では、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」；例えば、フェニル）。いくつかの実施形態では、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」；例えば、１－ナフチル及び２－ナフチル等のナフチル）。いくつかの実施形態では、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」；例えば、アントラシル）。「アリール」はまた、上で定義したアリール環が１つ以上のカルボシクリル基又はヘテロシクリル基と縮合し、ラジカル又は結合点がアリール環上にある環系を含み、そのような場合、炭素原子の数は、アリール環系の炭素原子の数を指定し続ける。別段特定されない限り、アリール基の各実例は、独立して、非置換である（「非置換アリール」）か、又は１つ若しくはそれを超える置換基で置換される（「置換アリール」）。特定の実施形態では、アリール基は、非置換Ｃ６～１４アリールである。特定の実施形態では、アリール基は、置換Ｃ６～１４アリールである。
「アリールアルキル」は、「アルキル」のサブセットであり、アリール基で置換されたアルキル基を指し、ここで、結合点はアルキル部分上にある。
「ヘテロアリール」という用語は、芳香族環系に環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子が提供され、各ヘテロ原子が独立して窒素、酸素及び硫黄から選択される、５～１４員の単環式又は多環式（例えば、二環式、三環式）４ｎ＋２芳香族環系（例えば、サイクリックアレイ内で共有される６、１０、又は１４個のπ電子を有すること）のラジカルを指す（「５～１４員ヘテロアリール」）。１個以上の窒素原子を含むヘテロアリール基では、結合点は、原子価が許す限り、炭素原子又は窒素原子であり得る。ヘテロアリール多環系は、一方又は両方の環に１個以上のヘテロ原子を含むことができる。「ヘテロアリール」は、上で定義したヘテロアリール環が１つ以上のカルボシクリル基又はヘテロシクリル基と縮合し、結合点がヘテロアリール環上にある環系を含み、そのような場合、環員の数は、ヘテロアリール環系の環員の数を指定し続ける。「ヘテロアリール」はまた、上で定義したヘテロアリール環が１つ以上のアリール基と縮合しており、結合点がアリール環又はヘテロアリール環のいずれかにあり、そのような場合、環員の数が縮合多環式（アリール／ヘテロアリール）環系の環員の数を示す環系を含む。１つの環がヘテロ原子を含まない多環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリル等）、結合点は、いずれかの環、すなわち、ヘテロ原子を有する環（例えば、２－インドリル）又はヘテロ原子を含まない環（例えば、５－インドリル）のいずれかに存在し得る。
いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香族環系に提供される環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する５～１０員の芳香族環系であり、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される（「５～１０員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香族環系に提供される環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する５～８員の芳香族環系であり、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される（「５～８員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香族環系に提供される環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する５～６員の芳香族環系であり、各ヘテロ原子は、独立して、窒素、酸素及び硫黄から選択される（「５～６員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素及び硫黄から選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態では、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。別段特定されない限り、ヘテロアリール基の各実例は、独立して、非置換である（「非置換ヘテロアリール」）か、又は１つ若しくはそれを超える置換基で置換される（「置換ヘテロアリール」）。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、非置換５～１４員ヘテロアリールである。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、置換５～１４員ヘテロアリールである。
１個のヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定されないが、ピロリル、フラニル及びチオフェニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定されないが、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル及びイソチアゾリルが挙げられる。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定されないが、トリアゾリル、オキサジアゾリル及びチアジアゾリルが挙げられる。４個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、限定されないが、テトラゾリルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基としては、限定されないが、ピリジニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基としては、限定されないが、ピリダジニル、ピリミジニル及びピラジニルが挙げられる。３個又は４個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基としては、限定されないが、それぞれトリアジニル及びテトラジニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロアリール基としては、限定されないが、アゼピニル、オキセピニル及びチエピニルが挙げられる。例示的な５，６－二環式ヘテロアリール基としては、限定されないが、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、インドリジニル及びプリニルが挙げられる。例示的な６，６－二環式ヘテロアリール基としては、限定されないが、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル及びキナゾリニルが挙げられる。例示的な三環式ヘテロアリール基としては、限定されないが、フェナントリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル及びフェナジニルが挙げられる。
「ヘテロアリールアルキル」は、「アルキル」のサブセットであり、ヘテロアリール基によって置換されたアルキル基を指し、ここで、結合点はアルキル部分上にある。
「不飽和結合」という用語は、二重結合又は三重結合を指す。
「不飽和」又は「部分不飽和」という用語は、少なくとも１つの二重結合又は三重結合を含む部分を指す。
「飽和」という用語は、二重結合又は三重結合を含まない部分、すなわち部分が単結合のみを含む部分を指す。
基に接尾辞「－エン」を付すことは、基が二価部分であることを示し、例えば、アルキレンはアルキルの二価部分であり、アルケニレンはアルケニルの二価部分であり、アルキニレンはアルキニルの二価部分であり、ヘテロアルキレンはヘテロアルキルの二価部分であり、ヘテロアルケニレンはヘテロアルケニルの二価部分であり、ヘテロアルキニレンはヘテロアルキニルの二価部分であり、カルボシクリレンはカルボシクリルの二価部分であり、ヘテロシクリレンはヘテロシクリルの二価部分であり、アリーレンはアリールの二価部分であり、ヘテロアリーレンはヘテロアリールの二価部分である。
基は、特に明記しない限り、任意選択的に置換される。「場合により置換されている」という用語は、置換又は非置換であることを指す。特定の実施形態では、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリール基は、必要に応じて置換される。「場合により置換された」とは、置換又は非置換であり得る基（例えば、「置換」又は「非置換」アルキル、「置換」又は「非置換」アルケニル、「置換」又は「非置換」アルキニル、「置換」又は「非置換」ヘテロアルキル、「置換」又は「非置換」ヘテロアルケニル、「置換」又は「非置換」ヘテロアルキニル、「置換」又は「非置換」カルボシクリル、「置換」又は「非置換」ヘテロシクリル、「置換」又は「非置換」アリール又は「置換」又は「非置換」ヘテロアリール基）を指す。一般に、「置換された」という用語は、基上に存在する少なくとも１つの水素が許容可能な置換基、例えば、置換時に安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離、又は他の反応等による変換を自発的に受けない化合物をもたらす置換基で置換されることを意味する。別段示されない限り、「置換された」基は、基の１つ以上の置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与の構造中の２つ以上の位置が置換される場合、置換基は、各位置で同じ又は異なる。「置換された」という用語は、有機化合物の全ての許容可能な置換基による置換を含むと考えられ、安定な化合物の形成をもたらす本明細書に記載の置換基のいずれかを含む。本開示は、安定な化合物に到達するために、あらゆるそのような組み合わせを想定している。本開示の目的のために、窒素等のヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満たし、安定な部分の形成をもたらす、本明細書に記載の水素置換基及び／又は任意の適切な置換基を有し得る。本開示は、本明細書に記載の例示的置換基によっていかなる様式にも限定されることを意図しない。
置換されている場合、例示的な炭素原子置換基としては、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－ＯＮ（Ｒｂｂ）２、－Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｎ（Ｒｂｂ）３ ＋Ｘ－、－Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、－ＳＨ、－ＳＲａａ、－ＳＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＨＯ、－Ｃ（ＯＲｃｃ）３、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＯＣＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、－ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、－ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＳＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２ＯＲａａ、－ＯＳＯ２Ｒａａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｓｉ（Ｒａａ）３、－ＯＳｉ（Ｒａａ）３－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、－ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、－Ｐ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（ＯＲｃｃ）２、－Ｐ（Ｒｃｃ）３ ＋Ｘ－、－Ｐ（ＯＲｃｃ）３ ＋Ｘ－、－Ｐ（Ｒｃｃ）４、－Ｐ（ＯＲｃｃ）４、－ＯＰ（Ｒｃｃ）２、－ＯＰ（Ｒｃｃ）３ ＋Ｘ－、－ＯＰ（ＯＲｃｃ）２、－ＯＰ（ＯＲｃｃ）３ ＋Ｘ－、－ＯＰ（Ｒｃｃ）４、－ＯＰ（ＯＲｃｃ）４、－Ｂ（Ｒａａ）２、－Ｂ（ＯＲｃｃ）２、－ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ１～１０ペルハロアルキル、Ｃ２～１０アルケニル、Ｃ２～１０アルキニル、ヘテロＣ１～１０アルキル、ヘテロＣ２～１０アルケニル、ヘテロＣ２～１０アルキニル、Ｃ３～１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリール及び５～１４員ヘテロアリールが挙げられるが、これらに限定されず、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、０、１、２、３、４又は５個のＲｄｄ基で独立して置換されており、式中、Ｘ－は対イオンであるか、
又は炭素原子上の２個のジェミナル水素は、基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂ、又は＝ＮＯＲｃｃで置き換えられており、
Ｒａａの各実例は、独立して、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ１～１０ペルハロアルキル、Ｃ２～１０アルケニル、Ｃ２～１０アルキニル、ヘテロＣ１～１０アルキル、ヘテロＣ２～１０アルケニル、ヘテロＣ２～１０アルキニル、Ｃ３～１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリール及び５～１４員ヘテロアリールから選択されるか、又は２個のＲａａ基が連結して３～１４員ヘテロシクリル又は５～１４員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、０、１、２、３、４又は５個のＲｄｄ基で独立して置換されており、
Ｒｂｂの各実例は、独立して、水素、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｒｃｃ、－ＳＯ２ＯＲｃｃ、－ＳＯＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｃｃ）２）２、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ１～１０ペルハロアルキル、Ｃ２～１０アルケニル、Ｃ２～１０アルキニル、ヘテロＣ１～１０アルキル、ヘテロＣ２～１０アルケニル、ヘテロＣ２～１０アルキニル、Ｃ３～１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリール、及び５～１４員ヘテロアリール、又は２つのＲｂｂ基が連結して、３～１４員ヘテロシクリル又は５～１４員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、０、１、２、３、４、又は５個のＲｄｄ基で独立して置換されており、式中、Ｘ－は対イオンであり、
Ｒｃｃの各実例は、独立して、水素、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ１～１０ペルハロアルキル、Ｃ２～１０アルケニル、Ｃ２～１０アルキニル、ヘテロＣ１～１０アルキル、ヘテロＣ２～１０アルケニル、ヘテロＣ２～１０アルキニル、Ｃ３～１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリール及び５～１４員ヘテロアリールから選択されるか、又は２個のＲｃｃ基が連結して３～１４員ヘテロシクリル又は５～１４員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、０、１、２、３、４又は５個のＲｄｄ基で独立して置換されており、
Ｒｄｄの各実例は、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲｅｅ、－ＯＮ（Ｒｆｆ）２、－Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｎ（Ｒｆｆ）３ ＋Ｘ－、－Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、－ＳＨ、－ＳＲｅｅ、－ＳＳＲｅｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｅｅ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＯＣＯ２Ｒｅｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、－ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、－Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＳＯ２Ｒｅｅ、－ＳＯ２ＯＲｅｅ、－ＯＳＯ２Ｒｅｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、－ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ペルハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、ヘテロＣ１～６アルキル、ヘテロＣ２～６アルケニル、ヘテロＣ２～６アルキニル、Ｃ３～１０カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール、５～１０員ヘテロアリールであり、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、０、１、２、３、４、又は５個のＲｇｇ基で独立して置換されているか、又は２個のジェミナルＲｄｄ置換基が結合して＝Ｏ又は＝Ｓを形成することができ、式中、Ｘ－は対イオンであり、
Ｒｅｅの各実例は、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ペルハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、ヘテロＣ１～６アルキル、ヘテロＣ２～６アルケニル、ヘテロＣ２～６アルキニル、Ｃ３～１０カルボシクリル、Ｃ６～１０アリール、３～１０員ヘテロシクリル及び３～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、０、１、２、３、４又は５個のＲｇｇ基で独立して置換されており、
Ｒｆｆの各実例は、独立して、水素、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ペルハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、ヘテロＣ１～６アルキル、ヘテロＣ２～６アルケニル、ヘテロＣ２～６アルキニル、Ｃ３～１０カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６～１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールから選択されるか、又は２つのＲｆｆ基が連結して３～１０員ヘテロシクリル又は５～１０員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、０、１、２、３、４又は５個のＲｇｇ基で独立して置換されており、
Ｒｇｇの各実例は、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＣ１～６アルキル、－ＯＮ（Ｃ１～６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）３ ＋Ｘ－、－ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）２ ＋Ｘ－、－ＮＨ２（Ｃ１～６アルキル）＋Ｘ－、－ＮＨ３ ＋Ｘ－、－Ｎ（ＯＣ１～６アルキル）（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨ（ＯＨ）、－ＳＨ、－ＳＣ１～６アルキル、－ＳＳ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～６アルキル）、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１～６アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１～６アルキル）、－ＯＣＯ２（Ｃ１～６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１～６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨＣＯ２（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、－ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１～６アルキル）、－ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１～６アルキル、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＯＣ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－ＯＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１～６アルキル）、－ＳＯ２Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、－ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２（Ｃ１～６アルキル）、－ＳＯ２Ｏ（Ｃ１～６アルキル）、－ＯＳＯ２（Ｃ１～６アルキル）、－ＳＯ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｓｉ（Ｃ１～６アルキル）３、－ＯＳｉ（Ｃ１～６アルキル）３－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１～６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１～６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１～６アルキル）、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１～６アルキル、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１～６アルキル、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１～６アルキル）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１～６アルキル）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１～６アルキル）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１～６アルキル）２、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ペルハロアルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、ヘテロＣ１～６アルキル、ヘテロＣ２～６アルケニル、ヘテロＣ２～６アルキニル、Ｃ３～１０カルボシクリル、Ｃ６－１０アリール、３～１０員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリールであるか、又は２つのジェミナルＲｇｇ置換基が結合して＝Ｏ又は＝Ｓを形成することができ、式中、Ｘ－は対イオンである。
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、フッ素（フルオロ、－Ｆ）、塩素（クロロ、－Ｃｌ）、臭素（ブロモ、－Ｂｒ）又はヨウ素（ヨード、－Ｉ）を指す。
「ヒドロキシル」又は「ヒドロキシ」という用語は、－ＯＨ基を指す。「置換ヒドロキシル」又は「置換ヒドロキシル」という用語は、拡張して、親分子に直接結合した酸素原子が水素以外の基で置換されたヒドロキシル基を指し、－ＯＲａａ、－ＯＮ（Ｒｂｂ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＯＣＯ２Ｒａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＯＳＯ２Ｒａａ、－ＯＳｉ（Ｒａａ）３、－ＯＰ（Ｒｃｃ）２、－ＯＰ（Ｒｃｃ）３ ＋Ｘ－、－ＯＰ（ＯＲｃｃ）２、－ＯＰ（ＯＲｃｃ）３ ＋Ｘ－、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、及び－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２から選択される基を含み、式中、Ｘ－、Ｒａａ、Ｒｂｂ、及びＲｃｃは本明細書で定義される通りである。
「アミノ」という用語は、－ＮＨ２基を指す。「置換アミノ」という用語は、拡張して、一置換アミノ、二置換アミノ、又は三置換アミノを指す。特定の実施形態では、「置換アミノ」は、一置換アミノ又は二置換アミノ基である。
「一置換アミノ」という用語は、親分子に直接結合した窒素原子が１個の水素及び水素以外の１個の基で置換されているアミノ基を指し、－ＮＨ（Ｒｂｂ）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＮＨＣＯ２Ｒａａ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＮＨＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＮＨＳＯ２Ｒａａ、－ＮＨＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、及び－ＮＨＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２から選択される基を含み、式中、Ｒａａ、Ｒｂｂ及びＲｃｃは本明細書で定義される通りであり、基－ＮＨ（Ｒｂｂ）のＲｂｂは水素ではない。
「二置換アミノ」という用語は、親分子に直接結合した窒素原子が水素以外の２つの基で置換されているアミノ基を指し、－Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、－ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、－ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、及び－ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２から選択される基を含み、式中、Ｒａａ、Ｒｂｂ、及びＲｃｃは、親分子に直接結合した窒素原子が水素で置換されていないことを条件として、本明細書で定義される。
「三置換アミノ」という用語は、親分子に直接結合した窒素原子が３つの基で置換されているアミノ基を指し、－Ｎ（Ｒｂｂ）３及び－Ｎ（Ｒｂｂ）３ ＋Ｘ－から選択される基を含み、Ｒｂｂ及びＸ－は本明細書で定義される通りである。
「スルホニル」という用語は、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＳＯ２Ｒａａ、及び
－ＳＯ２ＯＲａａから選択される基を指し、式中、Ｒａａ及びＲｂｂは本明細書で定義される通りである。
「スルフィニル」という用語は、基－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａを指し、Ｒａａは本明細書で定義される通りである。
「アシル」という用語は、一般式：－Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＸ１、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＸ１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＸ１）２、－Ｃ（＝Ｓ）ＲＸ１、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＸ１）２、－Ｃ（＝Ｓ）Ｏ（ＲＸ１）、－Ｃ（＝Ｓ）Ｓ（ＲＸ１）、－Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＲＸ１、－Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＯＲＸ１、－Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＳＲＸ１、又は－Ｃ（＝ＮＲＸ１）Ｎ（ＲＸ１）２を有し、ＲＸ１が水素；ハロゲン；置換又は非置換ヒドロキシル；置換又は非置換チオール；置換又は非置換アミノ；置換又は非置換アシル、環式又は非環式、置換又は非置換分岐状又は非分岐状脂肪族；環式又は非環式、置換又は非置換分岐又は非分岐のヘテロ脂肪族；環式又は非環式、置換又は非置換、分岐又は非分岐アルキル；環状又は非環状、置換又は非置換、分岐又は非分岐アルケニル；置換又は非置換アルキニル；置換又は非置換アリール、置換又は非置換ヘテロアリール、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、モノ又はジ脂肪族アミノ、モノ又はジ－ヘテロ脂肪族アミノ、モノ又はジ－アルキルアミノ、モノ又はジ－ヘテロアルキルアミノ、モノ又はジ－アリールアミノ、又はモノ又はジ－ヘテロアリールアミノである基を指すか；又は２つのＲＸ１基が一緒になって５～６員複素環を形成する。例示的なアシル基としては、アルデヒド（－ＣＨＯ）、カルボン酸（－ＣＯ２Ｈ）、ケトン、ハロゲン化アシル、エステル、アミド、イミン、カーボネート、カルバメート及び尿素が挙げられる。アシル置換基には、それだけに限らないが、安定な部分（例えば、脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アシル、オキソ、イミノ、チオオキソ、シアノ、イソシアノ、アミノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシル、チオール、ハロ、脂肪族アミノ、ヘテロ脂肪族アミノ、アルキルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルアリール、アリールアルキル、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、アシルオキシ等であり、これらはそれぞれ、更に置換されていてもよいし、又はされていなくてもよい）の形成をもたらす本明細書に記載の置換基のいずれかが含まれる。
「オキソ」という用語は基＝Ｏを指し、「チオオキソ」という用語は基＝Ｓを指す。
窒素原子は、価数が許す限り、置換又は非置換であり得、一級、二級、三級及び四級窒素原子を含む。例示的な窒素原子置換基には、限定されないが、水素、ＯＨ、－ＯＲａａ、－Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｒｃｃ、－ＳＯ２ＯＲｃｃ、－ＳＯＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｃｃ）２）２、Ｃ１～１０アルキル、Ｃ１～１０ペルハロアルキル、Ｃ２～１０アルケニル、Ｃ２～１０アルキニル、ヘテロＣ１～１０アルキル、ヘテロＣ２～１０アルケニル、ヘテロＣ２～１０アルキニル、Ｃ３～１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリール及び５～１４員ヘテロアリール、又はＮ原子に結合した２個のＲｃｃ基が結合して、３～１４員ヘテロシクリル又は５～１４員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールは、０、１、２、３、４又は５個のＲｄｄ基で独立して置換されており、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ及びＲｄｄは本明細書で定義される。
特定の実施形態では、窒素原子上に存在する置換基は、窒素保護基（本明細書では「アミノ保護基」とも呼ばれる）である。窒素保護基としては、限定されないが、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｒｃｃ、－ＳＯ２ＯＲｃｃ、－ＳＯＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、Ｃ１～１０アルキル（例えば、アラルキル、ヘテロアラルキル）、Ｃ２～１０アルケニル、Ｃ２～１０アルキニル、ヘテロＣ１～１０アルキル、ヘテロＣ２～１０アルケニル、ヘテロＣ２～１０アルキニル、Ｃ３～１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６～１４アリール及び５～１４員ヘテロアリール基が挙げられ、式中、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール及びヘテロアリールは、０、１、２、３、４又は５個のＲｄｄ基で独立して置換されており、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ及びＲｄｄは本明細書で定義される通りである。窒素保護基は当技術分野で周知であり、参照により本明細書に組み込まれる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されているものが挙げられる。
例えば、アミド基（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）等の窒素保護基としては、限定されないが、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３－フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３－ピリジルカルボキサミド、Ｎ－ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ－フェニルベンズアミド、ｏ－ニトロフェニルアセトアミド、ｏ－ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’－ジチオベンジルオキシアシルアミノ）アセトアミド、３－（ｐ－ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３－（ｏ－ニトロフェニル）プロパンアミド、２－メチル－２－（ｏ－ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２－メチル－２－（ｏ－フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４－クロロブタンアミド、３－メチル－３－ニトロブタンアミド、ｏ－ニトロシンナミド、Ｎ－アセチルメチオニン誘導体、ｏ－ニトロベンズアミド及びｏ－（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミドが挙げられる。
カルバメート基（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ）等の窒素保護基としては、メチルカルバマート、エチルカルバマート、９－フルオレニルメチルカルバマート（Ｆｍｏｃ）、９－（２－スルホ）フルオレニルメチルカルバマート、９－（２，７－ジブロモ）フルオロエニルメチルカルバマート、２，７－ジ－ｔ－ブチル－［９－（１０，１０－ジオキソ－１０，１０，１０，１０－テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバマート（ＤＢＤ－Ｔｍｏｃ）、４－メトキシフェナシルカルバマート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２－トリクロロエチルカルバマート（Ｔｒｏｃ）、２－トリメチルシリルエチルカルバマート（Ｔｅｏｃ）、２－フェニルエチルカルバマート（ｈＺ）、１－（１－アダマンチル）－１－メチルエチルカルバマート（Ａｄｐｏｃ）、１，１－ジメチル－２－ハロエチルカルバマート、１，１－ジメチル－２，２－ジブロモエチルカルバマート（ＤＢ－ｔ－ＢＯＣ）、１，１－ジメチル－２，２，２－トリクロロエチルカルバマート（ＴＣＢＯＣ）、１－メチル－１－（４－ビフェニルイル）エチルカルバマート（Ｂｐｏｃ）、１－（３，５－ジ－ｔ－ブチルフェニル）－１－メチルエチルカルバマート（ｔ－Ｂｕｍｅｏｃ）、２－（２’－及び４’－ピリジル）エチルカルバマート（Ｐｙｏｃ）、２－（Ｎ，Ｎ－ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバマート、ｔ－ブチルカルバマート（ＢＯＣ又はＢｏｃ）、１－アダマンチルカルバマート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバマート（Ｖｏｃ）、アリルカルバマート（Ａｌｌｏｃ）、１－イソプロピルアリルカルバマート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバマート（Ｃｏｃ）、４－ニトロシンナミルカルバマート（Ｎｏｃ）、８－キノリルカルバマート、Ｎ－ヒドロキシピペリジニルカルバマート、アルキルジチオカルバマート、ベンジルカルバマート（Ｃｂｚ）、ｐ－メトキシベンジルカルバマート（Ｍｏｚ）、ｐ－ニトベンジルカルバマート、ｐ－ブロモベンジルカルバマート、ｐ－クロロベンジルカルバマート、２，４－ジクロロベンジルカルバマート、４－メチルスルフィニルベンジルカルバマート（Ｍｓｚ）、９－アントリルメチルカルバマート、ジフェニルメチルカルバマート、２－メチルチオエチルカルバマート、２－メチルスルホニルエチルカルバマート、２－（ｐ－トルエンスルホニル）エチルカルバマート、［２－（１，３－ジチアニル）］メチルカルバマート（Ｄｍｏｃ）、４－メチルチオフェニルカルバマート（Ｍｔｐｃ）、２，４－ジメチルチオフェニルカルバマート（Ｂｍｐｃ）、２－ホスホニオエチルカルバマート（Ｐｅｏｃ）、２－トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバマート（Ｐｐｏｃ）、１，１－ジメチル－２－シアノエチルカルバマート、ｍ－クロロ－ｐ－アシルオキシベンジルカルバマート、ｐ－（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバマート、５－ベンズイソオキサゾリルメチルカルバマート、２－（トリフルオロメチル）－６－クロモニルメチルカルバマート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ－ニトロフェニルカルバマート、３，５－ジメトキシベンジルカルバマート、ｏ－ニトロベンジルカルバマート、３，４－ジメトキシ－６－ニトロベンジルカルバマート、フェニル（ｏ－ニトロフェニル）メチルカルバマート、ｔ－アミルカルバマート、Ｓ－ベンジルチオカルバマート、ｐ－シアノベンジルカルバマート、シクロブチルカルバマート、シクロヘキシルカルバマート、シクロペンチルカルバマート、シクロプロピルメチルカルバマート、ｐ－デシルオキシベンジルカルバマート、２，２－ジメトキシアシルビニルカルバマート、ｏ－（Ｎ，Ｎ－ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバマート、１，１－ジメチル－３－（Ｎ，Ｎ－ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバマート、１，１－ジメチルプロピニルカルバマート、ジ（２－ピリジル）メチルカルバマート、２－フラニルメチルカルバマート、２－インドエチルカルバマート、イソボリルカルバマート、イソブチルカルバマート、イソニコチニルカルバマート、ｐ－（ｐ’－メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバマート、１－メチルシクロブチルカルバマート、１－メチルシクロヘキシルカルバマート、１－メチル－１－シクロプロピルメチルカルバマート、１－メチル－１－（３，５－ジメトキシフェニル）エチルカルバマート、１－メチル－１－（ｐ－フェニルアゾフェニル）エチルカルバマート、１－メチル－１－フェニルエチルカルバマート、１－メチル－１－（４－ピリジル）エチルカルバマート、フェニルカルバマート、ｐ－（フェニルアゾ）ベンジルカルバマート、２，４，６－トリ－ｔ－ブチルフェニルカルバマート、４－（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバマート、及び２，４，６－トリメチルベンジルカルバマートが挙げられるが、これらに限定されない。
スルホンアミド基（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ）等の窒素保護基としては、ｐ－トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６－トリメチル－４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６－トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６－ジメチル－４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６－テトラメチル－４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６－トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６－ジメトキシ－４－メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８－ペンタメチルクロマン－６－スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β－トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９－アントラセンスルホンアミド、４－（４’，８’－ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、及びフェナンシルスルホンアミドが挙げられるが、これらに限定されない。
他の窒素保護基としては、フェノチアジニル－（１０）－アシル誘導体、Ｎ’－ｐ－トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、Ｎ’－フェニルアミノチオアシル誘導体、Ｎ－ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ－アセチルメチオニン誘導体、４，５－ジフェニル－３－オキサゾリン－２－オン、Ｎ－フタルイミド、Ｎ－ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ－２，３－ジフェニルマレイミド、Ｎ－２，５－ジメチルピロール、Ｎ－１，１，４，４－テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５－置換１，３－ジメチル－１，３，５－トリアザシクロヘキサン－２－オン、５－置換１，３－ジベンジル－１，３，５－トリアザシクロヘキサン－２－オン、１－置換３，５－ジニトロ－４－ピリドン、Ｎ－メチルアミン、Ｎ－アリルアミン、Ｎ－［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ－３－アセトキシプロピルアミン、Ｎ－（１－イソプロピル－４－ニトロ－２－オキソ－３－ピロオリン－３－イル）アミン、第４級アンモニウム塩、Ｎ－ベンジルアミン、Ｎ－ジ（４－メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ－５－ジベンゾスベリルアミン、Ｎ－トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ－［（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ－９－フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ－２，７－ジクロロ－９－フルオレニルメチレンアミン、Ｎ－フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ－２－ピコリルアミノＮ’－オキシド、Ｎ－１，１－ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ－ベンジリデンアミン、Ｎ－ｐ－メトキシベンジリデンアミン、Ｎ－ジフェニルメチレンアミン、Ｎ－［（２－ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ－（Ｎ’，Ｎ’－ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’－イソプロピリデンジアミン、Ｎ－ｐ－ニトロベンジリデンアミン、Ｎ－サリチリデンアミン、Ｎ－５－クロロサリチリデンアミン、Ｎ－（５－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ－シクロヘキシリデンアミン、Ｎ－（５，５－ジメチル－３－オキソ－１－シクロヘキセニル）アミン、Ｎ－ボラン誘導体、Ｎ－ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ－［フェニル（ペンタアシルクロミウム－又はタングステン）アシル］アミン、Ｎ－銅キレート、Ｎ－亜鉛キレート、Ｎ－ニトロアミン、Ｎ－ニトロソアミン、アミンＮ－オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホラミダート、ｄｉベンジルホスホラミダート、ジフェニルホスホラミダート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ－ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４－ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２－ニトロ－４－メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、及び３－ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、窒素保護基は、ベンジル（Ｂｎ）、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、９－フルレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、３，４－ジメトキシベンジル（ＤＭＰＭ）、ｐ－メトキシフェニル（ＰＭＰ）、２，２，２－トリクロロエチルオキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）、トリフェニルメチル（Ｔｒ）、トシル（Ｔｓ）、ブロシル（Ｂｓ）、ノシル（Ｎｓ）、メシル（Ｍｓ）、トリフリル（Ｔｆ）又はダンシル（Ｄｓ）である。
特定の実施形態では、酸素原子上に存在する置換基は、酸素保護基（本明細書では「ヒドロキシル保護基」とも呼ばれる）である。酸素保護基には、それだけに限らないが、－Ｒａａ、－Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＣＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｓｉ（Ｒａａ）３、－Ｐ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（Ｒｃｃ）３ ＋Ｘ－、－Ｐ（ＯＲｃｃ）２、－Ｐ（ＯＲｃｃ）３ ＋Ｘ－、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、及び－Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２であり、式中、Ｘ－、Ｒａａ、Ｒｂｂ及びＲｃｃは、本明細書で定義される通りである。酸素保護基は当技術分野で周知であり、参照により本明細書に組み込まれる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されているものが挙げられる。
例示的な酸素保護基としては、メチル、メトキシｌメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ－ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ－メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４－メトキシフェノキシ）メチル（ｐ－ＡＯＭ）、グアイアコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ－ブトキシメチル、４－ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２－メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２－トリクロロエトキシメチル、ビス（２－クロロエトキシ）メチル、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３－ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１－メトキシシクロヘキシル、４－メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４－メトキシテトラヒドロチオピラニル、４－メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ－ジオキシド、１－［（２－クロロ－４－メチル）フェニル］－４－メトキシピペリジン－４－イル（ＣＴＭＰ）、１，４－ジオキサン－２－イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－７，８，８－トリメチル－４，７－メタノベンゾフラン－２－イル、１－エトキシエチル、１－（２－クロロエトキシ）エチル、１－メチル－１－メトキシエチル、１－メチル－１－ベンジルオキシエチル、１－メチル－１－ベンジルオキシ－２－フルオロエチル、２，２，２－トリクロロエチル、２－トリメチルシリルエチル、２－（フェニルセレニル）エチル、ｔ－ブチル、アリル、ｐ－クロロフェニル、ｐ－メトキシフェニル、２，４－ジニトロフェニル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ－メトキシベンジル、３，４－ジメトキシベンジル、ｏ－ニトロベンジル、ｐ－ニトロベンジル、ｐ－ハロベンジル、２，６－ジクロロベンジル、ｐ－シアノベンジル、ｐ－フェニルベンジル、２－ピコリル、４－ピコリル、３－メチル－２－ピコリルＮ－オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’－ジニトロベンジドリル、５－ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α－ナフチルジフェニルメチル、ｐ－メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ－メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ－メトキシフェニル）メチル、４－（４’－ブロモフェンアシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４’’－トリス（４，５－ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４’’－トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４’’－トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３－（イミダゾール－１－イル）ビス（４’，４’’－ジメトキシフェニル）メチル、１，１－ビス（４－メトキシフェニル）－１’－ピレニルメチル、９－アントリル、９－（９－フェニル）キサンテニル、９－（９－フェニル－１０－オキソ）アントリル、１，３－ベンゾジチオラン－２－イル、ベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ－ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ－ｐ－キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ－ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ホルマート、ベンゾイルホルマート、アセタート、クロロアセタート、ジクロロアセタート、トリクロロアセタート、トリフルオロアセタート、メトキシアセタート、トリフェニルメトキシアセタート、フェノキシアセタート、ｐ－クロロフェノキシアセタート、３－フェニルプロピオナート、４－オキソペンタノアート（レブリナート）、４，４－（エチレンジチオ）ペンタノアート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロアート、アダマントアート、クロトナート、４－メトキシクロトナート、ベンゾアート、ｐ－フェニルベンゾアート、２，４，６－トリメチルベンゾアート（メシトアート）、メチルカルボナート、９－フルオレニルメチルカルボナート（Ｆｍｏｃ）、エチルカルボナート、２，２，２－トリクロロエチルカルボナート（Ｔｒｏｃ）、２－（トリメチルシリル）エチルカルボナート（ＴＭＳＥＣ）、２－（フェニルスルホニル）エチルカルボナート（Ｐｓｅｃ）、２－（トリフェニルホスホニオ）エチルカルボナート（Ｐｅｏｃ）、イソブチルカルボナート、ビニルカルボナート、アリルカルボナート、ｔ－ブチルカルボナート（ＢＯＣ又はＢｏｃ）、ｐ－ニトロフェニルカルボナート、ベンジルカルボナート、ｐ－メトキシベンジルカルボナート、３，４－ジメトキシベンジルカルボナート、ｏ－ニトロベンジルカルボナート、ｐ－ニトロベンジルカルボナート、Ｓ－ベンジルチオカルボナート、４－エトキシ－１－ナフチルカルボナート、メチルジチオカルボナート、２－インドベンゾアート、４－アジドブチラート、４－ニトロ－４－メチルペンタノアート、ｏ－（ジブロモメチル）ベンゾアート、２－ホルミルベンゼンスルホナート、２－（メチルチオメトキシ）エチル、４－（メチルチオメトキシ）ブチラート、２－（メチルチオメトキシメチル）ベンゾアート、２，６－ジクロロ－４－メチルフェノキシアセタート、２，６－ジクロロ－４－（１，１，３，３－テトラメチルブチル）フェノキシアセタート、２，４－ビス（１，１－ジメチルプロピル）フェノキシアセタート、クロロジフェニルアセタート、イソブチラート、モノスクシノアート、（Ｅ）－２－メチル－２－ブテノアート、ｏ－（メトキシアシル）ベンゾアート、α－ナフトアート、ニトラート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホスホロジアミダート、アルキルＮ－フェニルカルバマート、ボラート、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４－ジニトロフェニルスルフェナート、スルファート、メタンスルホナート（メチラート）、ベンジルスルホナート、及びトシラート（Ｔｓ）が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、酸素保護基は、シリルである。特定の実施形態では、酸素保護基は、ｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロイルシリル（ＴＩＰＳ）、トリフェニルシリル（ＴＰＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリイソプロピルシロキシメチル（ＴＯＭ）、アセチル（Ａｃ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、アリルカーボネート、２，２，２－トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２－トリメチルシリルエチルカーボネート、メトキシメチル（ＭＯＭ）、１－エトキシエチル（ＥＥ）、２－メトキシ－２－プロピル（ＭＯＰ）、２，２，２－トリクロロエトキシエチル、２－メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２－トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、テトラヒドロフラニル（ＴＨＦ）、ｐ－メトキシフェニル（ＰＭＰ）である、トリフェニルメチル（Ｔｒ）、メトキシトリチル（ＭＭＴ）、ジメトキシトリチル（ＤＭＴ）、アリル、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、ｔ－ブチル、ベンジル（Ｂｎ）、アリル、又はピバロイル（Ｐｉｖ）である。
特定の実施形態では、硫黄原子上に存在する置換基は、硫黄保護基（「チオール保護基」とも呼ばれる）である。硫黄保護基には、それだけに限らないが、－Ｒａａ、－Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＣＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｓｉ（Ｒａａ）３、－Ｐ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（Ｒｃｃ）３ ＋Ｘ－、－Ｐ（ＯＲｃｃ）２、－Ｐ（ＯＲｃｃ）３ ＋Ｘ－、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、及び－Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２であり、式中、Ｒａａ、Ｒｂｂ及びＲｃｃは、本明細書で定義される通りである。硫黄保護基は当技術分野で周知であり、参照により本明細書に組み込まれる、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９に詳細に記載されているものが挙げられる。特定の実施形態では、硫黄保護基は、アセトアミドメチル、ｔ－Ｂｕ、３－ニトロ－２－ピリジンスルフェニル、２－ピリジン－スルフェニル、又はトリフェニルメチルである。
「対イオン」又は「アニオン性対イオン」は、電子的中性を維持するために、正に帯電した基と会合した負に帯電した基である。アニオン性対イオンは一価（すなわち、１つの形式的な負電荷を含む）であり得る。アニオン性対イオンはまた、二価又は三価等の多価（すなわち、２つ以上の形式的な負電荷を含む）であってもよい。例示的な対イオンとしては、ハロゲン化物イオン（例えば、Ｆ－、Ｃｌ－、Ｂｒ－、Ｉ－）、ＮＯ３ －、ＣｌＯ４ －、ＯＨ－、Ｈ２ＰＯ４ －、ＨＣＯ３ －、ＨＳＯ４ －、スルホン酸イオン（例えば、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート、ｐ－トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート、１０－カンファースルホネート、ナフタレン－２－スルホネート、ナフタレン－１－スルホン酸－５－スルホネート、エタン－１－スルホン酸－２－スルホネート等）、カルボン酸イオン（例えば、酢酸塩、プロパン酸塩、安息香酸塩、グリセリン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩等）、ＢＦ４ －、ＰＦ４ －、ＰＦ６ －、ＡｓＦ６ －、ＳｂＦ６ －、Ｂ［３，５－（ＣＦ３）２Ｃ６Ｈ３］４］－、Ｂ（Ｃ６Ｆ５）４ －、ＢＰｈ４ －、Ａｌ（ＯＣ（ＣＦ３）３）４ －、及びカルボランアニオン（例えば、ＣＢ１１Ｈ１２ －又は（ＨＣＢ１１Ｍｅ５Ｂｒ６）－）が挙げられる。多価であり得る例示的な対イオンとしては、ＣＯ３ ２－、ＨＰＯ４ ２－、ＰＯ４ ３－ 、Ｂ４Ｏ７ ２－、ＳＯ４ ２－、Ｓ２Ｏ３ ２－、カルボキシレートアニオン（例えば、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、アジピン酸塩、ピメリン酸塩、スベリン酸塩、アゼライン酸塩、セバシン酸塩、サリチル酸塩、フタル酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等）、及びカルボランが挙げられる。
これら及び他の例示的な置換基は、詳細な説明、実施例、及び特許請求の範囲に更に詳細に記載されている。本発明は、置換基の上記の例示的な列挙によっていかなる様式にも限定されることを意図しない。
他の定義
以下の定義は、本出願を通して使用されるより一般的な用語である。
本明細書で使用される場合、「塩」という用語は、ありとあらゆる塩を指し、薬学的に許容される塩を包含する。
「薬学的に許容される塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を伴わずにヒト及び／又は動物の組織と接触して使用するのに適しており、合理的な利益／リスク比に見合った塩を指す。薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．は、参照により本明細書に組み込まれるＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９に薬学的に許容される塩を詳細に記載している。本開示の化合物の薬学的に許容される塩には、適切な無機及び有機の酸及び塩基から誘導されるものが含まれる。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸により、又は有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸若しくはマロン酸により、又はイオン交換等の当技術分野で公知の他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が挙げられる。適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム及びＮ＋（Ｃ１～４アルキル）４ －塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等が含まれる。更なる薬学的に許容される塩としては、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩及びアリールスルホン酸塩等の対イオンを使用して形成される非毒性アンモニウム、第４級アンモニウム及びアミンカチオンが挙げられる。
「溶媒和物」という用語は、通常は加溶媒分解反応によって溶媒と会合する化合物又はその塩の形態を指す。この物理的会合は、水素結合を含み得る。従来の溶媒としては、水、メタノール、エタノール、酢酸、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジエチルエーテル等が挙げられる。本明細書に記載される化合物は、例えば結晶形態で調製されてもよく、溶媒和されてもよい。適切な溶媒和物は、薬学的に許容される溶媒和物を含み、化学量論的溶媒和物及び非化学量論的溶媒和物の両方を更に含む。ある特定の場合において、溶媒和物は、例えば、１つ又はそれを超える溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれるときに単離することができるであろう。「溶媒和物」は、溶液相溶媒和物及び単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物としては、水和物、エタノレート及びメタノレートが挙げられる。
「水和物」という用語は、水分子と会合する化合物を指す。典型的には、化合物の水和物に含まれる水分子の数は、水和物中の化合物分子の数に対して一定の比である。したがって、化合物の水和物は、例えば、一般式Ｒ・ｘＨ２Ｏで表すことができ、式中、Ｒは化合物であり、ｘは０より大きい数である。所与の化合物は、例えば、一水和物（ｘは１である）、低級水和物（ｘは、０より大きく１より小さい数、例えば、半水和物（Ｒ・０．５Ｈ２Ｏ）である、）、及び多水和物（ｘは、１より大きい数であり、例えば、二水和物（Ｒ・２Ｈ２Ｏ）及び六水和物（Ｒ・６Ｈ２Ｏ）である）を含む、２種類以上の水和物を形成し得る。
用語「互変異性体」又は「互変異性」は、水素原子の少なくとも１つの正式な移動及び少なくとも１つの原子価の変化（例えば、単結合から二重結合、三重結合から単結合、又はその逆）から生じる２つ以上の相互変換可能な化合物を指す。互変異性体の正確な比は、温度、溶媒及びｐＨを含むいくつかの因子に依存する。互変異性化（すなわち、互変異性対を与える反応）は、酸又は塩基によって触媒され得る。例示的な互変異性化としては、ケト－エノール、アミド－イミド、ラクタム－ラクチム、エナミン－イミン及びエナミン－（異なるエナミン）互変異性化が挙げられる。
同じ分子式を有するが、それらの原子の結合の性質若しくは配列又はそれらの原子の空間における配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれることも理解されるべきである。空間におけるそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。
互いに鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、４つの異なる基に結合する場合、一対のエナンチオマーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置によって特徴付けることができ、Ｃａｈｎ及びＰｒｅｌｏｇのＲ及びＳ配列決定規則によって、又は分子が偏光面を回転させる様式によって記載され、右旋性又は左旋性（すなわち、それぞれ（＋）又は（－）－異性体として）と呼ばれる。キラル化合物は、個々のエナンチオマー又はそれらの混合物として存在することができる。等しい割合のエナンチオマーを含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
用語「多形」は、化合物（又はその塩、水和物若しくは溶媒和物）の結晶形態を指す。多くの化合物は、様々な異なる結晶形態（すなわち、異なる多形）をとることができる。典型的には、そのような異なる結晶形態は、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトルを有し、及び／又は融点、密度、硬度、結晶形状、光学的及び電気的特性、安定性、溶解性、及びバイオアベイラビリティ等のいくつか又は全ての特性が変化し得る。再結晶溶媒、結晶化速度、貯蔵温度、及び他の要因は、１つの結晶形態が所与の調製物を支配する原因となり得る。化合物の様々な多形は、異なる条件下での結晶化によって調製することができる。
「共結晶」という用語は、少なくとも２つの成分から構成される結晶構造を指す。特定の実施形態では、共結晶は、本開示の化合物と、原子、イオン、分子、又は溶媒分子を含むがこれらに限定されない１つ又は複数の他の成分とを含む。特定の実施形態では、共結晶は、本開示の化合物及び１つ又は複数の溶媒分子を含む。特定の実施形態では、共結晶は、本開示の化合物と、１つ又は複数の酸又は塩基とを含む。特定の実施形態では、共結晶は、本開示の化合物と、当該化合物の異性体、互変異性体、塩、溶媒和物、水和物、合成前駆体、合成誘導体、断片、又は不純物を含むがこれらに限定されない、当該化合物に関連する１つ以上の成分とを含む。
「プロドラッグ」という用語は、インビボで薬学的に活性な本明細書に記載の化合物を提供するために、加溶媒分解又は生理学的条件下で除去される切断可能な基を有する化合物を指す。そのような例としては、限定されないが、コリンエステル誘導体等、Ｎ－アルキルモルホリンエステル等が挙げられる。本明細書に記載される化合物の他の誘導体は、それらの酸及び酸誘導体形態の両方で活性を有するが、酸感受性形態では、哺乳動物生物における溶解性、組織適合性、又は遅延放出の利点を提供することが多い（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｐｐ．７－９，２１－２４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ １９８５を参照されたい）。プロドラッグには、当業者に周知の酸誘導体、例えば、親酸と適切なアルコールとの反応によって調製されたエステル、又は親酸化合物と置換若しくは非置換アミン若しくは酸無水物若しくは混合無水物との反応によって調製されたアミドが含まれる。本明細書に記載の化合物に懸垂した酸性基から誘導される単純な脂肪族又は芳香族エステル、アミド、及び無水物は、特定のプロドラッグである。場合によっては、（アシルオキシ）アルキルエステル又は（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステル等の二重エステル型プロドラッグを調製することが望ましい。本明細書中に記載される化合物のＣ１－８アルキル、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－８アルキニル、アリール、Ｃ７－１２置換アリール及びＣ７－１２アリールアルキルエステルが好ましい場合がある。
「組成物」及び「製剤」という用語は互換的に使用される。
「調節する」という用語は、活性を減少若しくは阻害すること、及び／又は活性を増加若しくは増強することを意味する。例えば、グルコセレブロシダーゼ活性を調節することは、グルコセレブロシダーゼ活性を減少若しくは阻害すること、及び／又はグルコセレブロシダーゼ活性を増加若しくは増強することを意味する。本明細書に開示される化合物は、グルコセレブロシダーゼ活性を調節するために、例えばシャペロン又は活性化剤として投与され得る。
投与が企図される「対象」は、ヒト（すなわち、任意の年齢層の男性又は女性、例えば小児対象（例えば、乳児、小児、又は青年）又は成人対象（例えば、若年成人、中年成人、又は高齢者））又は非ヒト動物を指す。特定の実施形態では、非ヒト動物は哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザル又はアカゲザル）、商業的に関連のある哺乳動物（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ又はイヌ）、又は鳥類（例えば、商業的に関連する鳥、例えば、ニワトリ、アヒル、ガチョウ、又はシチメンチョウ））である。特定の実施形態では、非ヒト動物は、魚、爬虫類、又は両生類である。非ヒト動物は、任意の発達段階の雄又は雌であり得る。非ヒト動物は、トランスジェニック動物又は遺伝子操作動物であり得る。「患者」という用語は、疾患の治療を必要とするヒト対象を指す。対象は植物であってもよい。特定の実施形態では、植物は陸上植物である。特定の実施形態では、植物は非維管束陸上植物である。特定の実施形態では、植物は維管束植物である。特定の実施形態では、植物は種子植物である。特定の実施形態では、植物は栽培植物である。特定の実施形態では、植物は、双子葉植物である。特定の実施形態では、植物は、単子葉植物である。特定の実施形態では、植物は開花植物である。いくつかの実施形態では、植物は、穀物植物、例えばトウモロコシ、コーン、コムギ、イネ、エンバク、オオムギ、ライムギ又はキビである。いくつかの実施形態では、植物はマメ科植物、例えばマメ植物、例えばダイズ植物である。いくつかの実施形態では、植物は樹木又は低木である。
「生物学的試料」という用語は、組織試料（組織切片及び組織の針生検等）；細胞試料（例えば、細胞学的スメア（例えば、Ｐａｐ又は血液スメア）又は顕微解剖によって得られた細胞の試料）；全生物の試料（酵母又は細菌の試料等）；又は細胞画分、断片若しくは細胞小器官（例えば、細胞を溶解し、その成分を遠心分離又は他の方法で分離することによって得られる）を含む任意の試料を指す。生物学的試料の他の例としては、血液、血清、尿、精液、糞便、脳脊髄液、間質液、粘液、涙、汗、膿、生検組織（例えば、外科的生検又は針生検によって得られる）、乳頭吸引物、乳、膣液、唾液、スワブ（頬側スワブ等）、又は第１の生物学的試料に由来する生体分子を含有する任意の材料が挙げられる。
「投与する」、「投与すること」又は「投与」という用語は、本明細書に記載の化合物又はその組成物を対象の中又は上に埋め込む、吸収する、摂取する、注射する、吸入する、又は他の方法で導入することを指す。
「処置」、「処置する」及び「処置すること」という用語は、本明細書に記載の疾患の進行を逆転、緩和、又は阻害することを指す。いくつかの実施形態では、治療は、疾患の１つ又は複数の徴候又は症状が発症した後又は観察された後に投与され得る。処置はまた、例えば再発を遅延又は防止するために、症状が消散した後も継続され得る。
「状態」、「疾患」、及び「障害」という用語は互換的に使用される。
本明細書に記載の化合物の「有効量」は、所望の生物学的応答を誘発するのに十分な量を指す。本明細書に記載される化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、治療されている状態、投与様式、並びに対象の年齢及び健康状態等の要因に応じて異なり得る。特定の実施形態では、有効量は、治療有効量である。特定の実施形態では、有効量は、予防的処置である。特定の実施形態では、有効量は、単回用量における本明細書中に記載される化合物の量である。特定の実施形態では、有効量は、単回用量における本明細書中に記載される化合物の量である。
本明細書に記載される化合物の「治療有効量」は、状態の治療において治療上の利益を提供するか、又は状態に関連する１つ以上の症状を遅延又は最小化するのに十分な量である。化合物の治療有効量は、単独で、又は他の治療と組み合わせて、状態の治療において治療上の利益を提供する治療剤の量を意味する。「治療有効量」という用語は、治療全体を改善し、症状、徴候、又は状態の原因を軽減又は回避し、及び／又は別の治療剤の治療有効性を増強する量を包含し得る。特定の実施形態では、治療有効量は、ＧＣａｓｅ活性化に十分な量（例えば、ＧＣａｓｅの酵素活性の少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも１００％、少なくとも１５０％、少なくとも２００％、少なくとも２５０％、少なくとも３００％、又は少なくとも５００％の増加）である。特定の実施形態では、治療有効量は、疾患又は障害（例えば、神経障害）を治療するのに十分な量である。特定の実施形態では、治療有効量は、ＧＣａｓｅ活性化及び疾患又は障害（例えば、神経障害）の処置に十分な量である。
本明細書に記載される化合物の「予防有効量」は、状態、又は状態に関連する１つ以上の徴候若しくは症状を予防する、又はその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防有効量は、単独で又は他の薬剤と組み合わせて、状態の予防において予防的利益を提供する治療剤の量を意味する。「予防有効量」という用語は、全体的な予防を改善するか、又は別の予防剤の予防有効性を増強する量を包含することができる。特定の実施形態では、予防有効量は、ＧＣａｓｅ活性化に十分な量である。特定の実施形態では、予防有効量は、疾患又は障害（例えば、神経障害）を治療するのに十分な量である。特定の実施形態では、予防有効量は、ＧＣａｓｅ活性化及び疾患又は障害（例えば、神経障害）の処置に十分な量である。
本明細書で使用される場合、酵素の文脈、例えばＧＣａｓｅの文脈における「活性化する」又は「活性化」という用語は、酵素の活性の増加を指す。いくつかの実施形態では、この用語は、例えば、酵素活性のベースラインレベル（例えば、野生型ＧＣａｓｅの）であり得る初期レベルよりも統計学的に有意に高いレベルまでの酵素活性、例えばＧＣａｓｅ活性のレベルの上昇を指す。いくつかの実施形態では、この用語は、例えば、酵素活性のベースラインレベルであり得る初期レベルの１％超、５％超、１０％超、２５％超、５０％超、７５％超、１００％超、１５０％超、２００％超、３００％超、４００％超、５００％超、又は１０００％超のレベルまでの酵素活性、例えばＧＣａｓｅ活性のレベルの上昇を指す。
「免疫療法」という用語は、免疫応答を誘導、増強、又は抑制することによって疾患の治療を促進する治療剤を指す。免疫応答を誘発又は増幅するように設計された免疫療法は、活性化免疫療法として分類され、減少又は抑制する免疫療法は、抑制免疫療法として分類される。免疫療法は、常にではないが、典型的には、生物療法剤である。癌を処置するために多数の免疫療法が使用されている。これらには、モノクローナル抗体、養子細胞移入、サイトカイン、ケモカイン、ワクチン、及び小分子阻害剤が含まれるが、これらに限定されない。
「生物学的」、「生物学的薬物」、及び「生物学的産物」という用語は、ワクチン、血液及び血液成分、アレルゲン、体細胞、遺伝子治療、組織、核酸、及びタンパク質等の広範囲の産物を指す。生物製剤は、糖、タンパク質、若しくは核酸、又はこれらの物質の複雑な組み合わせを含み得るか、又は細胞及び組織等の生物体であり得る。生物製剤は、様々な天然源（例えば、ヒト、動物、微生物）から単離され得、生物工学的方法及び他の技術によって製造され得る。
用語「小分子」又は「小分子治療薬」は、天然に存在するか又は人工的に作製された（例えば、化学合成を介して）かにかかわらず、比較的低い分子量を有する分子を指す。典型的には、小分子は有機化合物である（すなわち、それは炭素を含有する）。小分子は、複数の炭素－炭素結合、立体中心、及び他の官能基（例えば、アミン、ヒドロキシル、カルボニル及び複素環等）を含み得る。特定の実施形態では、小分子の分子量は、約１，０００ｇ／ｍｏｌ以下、約９００ｇ／ｍｏｌ以下、約８００ｇ／ｍｏｌ以下、約７００ｇ／ｍｏｌ以下、約６００ｇ／ｍｏｌ以下、約５００ｇ／ｍｏｌ以下、約４００ｇ／ｍｏｌ以下、約３００ｇ／ｍｏｌ以下、約２００ｇ／ｍｏｌ以下、又は約１００ｇ／ｍｏｌ以下である。特定の実施形態では、小分子の分子量は、少なくとも約１００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約２００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約３００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約４００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約５００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約６００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約７００ｇ／ｍｏｌ、少なくとも約８００ｇ／ｍｏｌ、又は少なくとも約９００ｇ／ｍｏｌ、又は少なくとも約１，０００ｇ／ｍｏｌである。上記範囲（例えば、少なくとも約２００ｇ／ｍｏｌ～約５００ｇ／ｍｏｌ以下）の組み合わせも可能である。特定の実施形態では、小分子は、薬物（例えば、Ｃｏｄｅ ｏｆ Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ（Ｃ．Ｆ．Ｒ．）に規定されているようにＵ．Ｓ．Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎによって承認された分子）等の治療活性剤である。小分子はまた、１つ以上の金属原子及び／又は金属イオンと錯体形成されてもよい。この場合、小分子を「小有機金属分子」ともいう。好ましい小分子は、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトにおいて生物学的効果をもたらすという点で生物学的に活性である。小分子には、放射性核種及び造影剤が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、小分子は薬物である。好ましくは、必ずしもそうとは限らないが、薬物は、適切な政府機関又は規制機関によってヒト又は動物における使用のために既に安全かつ有効であると考えられているものである。例えば、ヒト使用のために承認された薬物は、参照により本明細書に組み込まれる２１Ｃ．Ｆ．Ｒ．§３３０．５、３３１から３６１、及び４４０から４６０の下でＦＤＡによって列挙されており、獣医学的使用のための薬物は、参照により本明細書に組み込まれる２１Ｃ．Ｆ．Ｒ．§５００から５８９の下でＦＤＡによって列挙されている。列挙された全ての薬物は、本発明による使用に許容されると考えられる。
「治療剤」という用語は、所望の、通常は有益な効果をもたらす治療特性を有する任意の物質を指す。例えば、治療剤は、疾患を治療、改善、及び／又は予防することができる。治療剤は、本明細書に開示されるように、生物製剤若しくは小分子治療薬、又はそれらの組み合わせであり得る。
特定の実施形態の詳細な説明
本明細書において、ＧＣａｓｅ（例えば、ＧＣａｓｅ活性化剤）のモジュレータである化合物が提供される。一態様では、提供されるＧＣａｓｅモジュレータは、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、プロドラッグ及び医薬組成物である。したがって、化合物は、それを必要とする対象におけるＧＣａｓｅ活性（例えば、神経疾患及び神経障害）に関連する疾患及び障害の治療及び／又は予防に有用である。
本明細書に記載される化合物は、ＧＣａｓｅと相互作用する。本明細書中に記載されるように、治療効果は、本明細書中に記載される化合物によるＧＣａｓｅの調節（例えば、活性化）、結合及び／又は改変の結果であり得る。化合物は、その薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体又はプロドラッグとして本明細書に記載される任意の組成物、キット又は方法で使用するために提供され得る。
式（Ｉ）の化合物
一態様では、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2024518000000017
 又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体又はプロドラッグが開示され、
Ｒ１は、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、ペンチル、ブチル、メチル、
－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、又は水素あるいはｎが０であり、Ｇが結合である場合、場合によりＡとスピロ環系を形成するヘテロシクリルであり、
Ｇは、結合、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＮＲ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－ＣＨ２Ｏ－、－Ｏ－又は－ＣＲ２Ｒ３－であり、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、又は置換若しくは非置換アルキルであるか、又はその同じ炭素上のＲ２及びＲ３は、炭素と共にカルボニルを形成し、
ｎは１又は０であり、
Ａは
Figure 2024518000000018
 であり、
各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルコキシ、ヒドロキシであるか、又はＲ４の２つの例が結合して架橋環を形成するか、又はその同じ炭素上のＲ４の２つの例は、炭素と共にカルボニルを形成し、
ｍは、０、１、２、３又は４であり、
Ｌは、結合、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ２－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｐｈ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ｉＰｒ）－，
－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｅｔ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｍｅ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＯＭｅ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２－，
－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、又は－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であり、
Ｒ５は、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換ヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換アリール、メチル、エチル、ブチル、ペンチル、ｔ－ブチル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＳＣＦ３、又は－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である。
式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態では、
Figure 2024518000000019
 又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体又はプロドラッグが提供され、
Ｒ１は、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換カルボシクリル、又は置換若しくは非置換ヘテロシクリル、ペンチル、ブチル、又は
－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
Ｇは、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＮＲ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－ＣＨ２Ｏ－、－Ｏ－又は－ＣＲ２Ｒ３－であり、；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、又は置換若しくは非置換アルキルであり、
ｎは１又は０であり、
Ａは
Figure 2024518000000020
 であり、
各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルコキシであるか、又はＲ４の２つの例が結合して架橋環を形成するか、又は同じ炭素上のＲ４の２つの場合は、炭素と共にカルボニルを形成し、
ｍは、０、１、２、３又は４であり、
Ｌは、結合、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－、又は－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｏ－であり、
Ｒ５は、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換ヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換カルボシクリル、又は置換若しくは非置換アリールオキシアルキルである。
式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態では、
Figure 2024518000000021
 又はその薬学的に許容される塩共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体又はプロドラッグであり、
Ｒ１は、置換若しくは非置換ピリジニル、又は置換若しくは非置換フェニルであり、
Ｇは、－Ｏ－又は－ＣＲ２Ｒ３－であり、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、又は置換若しくは非置換アルキルであり、
ｎは１又は０であり、
Ａは、
Figure 2024518000000022
 であり、
各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキルであるか、又は同じ炭素上のＲ４の２つの例は、炭素と共にカルボニルを形成し、
ｍは、０、１、２、３又は４であり、
Ｌは、結合又は－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
Ｒ５は、置換若しくは非置換ピラゾロピラジニル、置換若しくは非置換インドリル、置換若しくは非置換オキサジアゾリル、置換若しくは非置換トリアゾリル、又は置換若しくは非置換ピラジニルである。
式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態では、
Figure 2024518000000023
 又はその薬学的に許容される塩共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体又はプロドラッグであり、
Ｒ１は、置換若しくは非置換ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換アリールであり、
Ｇは、－Ｏ－又は－ＣＲ２Ｒ３－であり、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、又は置換若しくは非置換アルキルであり、
ｎは１又は０であり、
Ａは、
Figure 2024518000000024
 であり、
各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキルであるか、又は同じ炭素上のＲ４の２つの例は、炭素と共にカルボニルを形成し、
ｍは、０、１、２、３又は４であり、
Ｌは、結合又は－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
Ｒ５は、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換ヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換カルボシクリル、又は置換若しくは非置換アリールオキシアルキルである。
式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態では、
Ｒ１は、置換若しくは非置換ピリジニル、又は置換若しくは非置換フェニルであり、
Ｇは、－Ｏ－又は－ＣＲ２Ｒ３－であり、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、又は置換若しくは非置換アルキルであり、
ｎは１又は０であり、
Ａは、
Figure 2024518000000025
 であり、
各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキルであるか、又は同じ炭素上のＲ４の２つの例は、炭素と共にカルボニルを形成し、
ｍは、０、１、２、３又は４であり、
Ｌは、結合又は－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
Ｒ５は、置換若しくは非置換ピラゾロピラジニル、置換若しくは非置換クロメノニル、置換若しくは非置換インドリル、置換若しくは非置換オキサジアゾリル、置換若しくは非置換ピラゾリル、置換若しくは非置換トリアゾリル、置換若しくは非置換ピラジニル、置換若しくは非置換テトラヒドロピラニル、置換若しくは非置換ヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、又は置換若しくは非置換アリールオキシアルキルである。
Ｒ１
本明細書に記載される場合、Ｒ１は、ｎが０であり、Ｇが結合である場合、Ａとスピロ環系を形成する置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、ペンチル、ブチル、メチル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、又は水素、又は場合によりヘテロシクリルである。
特定の実施形態では、Ｒ１は、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換カルボシクリル、又は置換若しくは非置換ヘテロシクリル、ペンチル、ブチル若しくは－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である。
特定の実施形態では、Ｒ１は、置換若しくは非置換ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換アリールである。特定の実施形態では、Ｒ１は、置換若しくは非置換ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換フェニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、置換若しくは非置換ピリジニル、又は置換若しくは非置換アリールである。
特定の実施形態では、Ｒ１は、置換若しくは非置換ピラジニル、置換若しくは非置換ピリジニル、又は置換若しくは非置換フェニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、置換若しくは非置換ピリジニル、又は置換若しくは非置換フェニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、置換ピリジニル、又は置換若しくは非置換フェニルである。
特定の実施形態では、Ｒ１は、ハロアルキル又はハロアルコキシで置換されたピリジニル；非置換フェニル；又はハロゲン、ハロアルキル若しくはアルキルで置換されたフェニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、ハロアルキル又はハロアルコキシで置換されたピリジニル；非置換フェニル；又はハロゲン、ハロアルキル若しくはアルキルで置換されたフェニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１～４ハロアルキル又はＣ１～４ハロアルコキシで置換されたピリジニル；非置換フェニル；又はハロゲン、Ｃ１～４ハロアルキル若しくはＣ１～４アルキルで置換されたフェニルである。
特定の実施形態では、Ｒ１は、フルオロ、フルオロアルキル又はフルオロアルコキシで置換されたピリジニル；非置換フェニル；又はフルオロ、フルオロアルキル若しくはアルキルで置換されたフェニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、フルオロ、Ｃ１～４フルオロアルキル又はＣ１～４フルオロアルコキシで置換されたピリジニル；非置換フェニル；又はハロゲン、Ｃ１～４フルオロアルキル若しくはＣ１～４アルキルで置換されたフェニルである。
特定の実施形態では、Ｒ１は、ハロアルキル又はハロアルコキシで置換されたピリジニル；非置換フェニル；又はハロアルキル若しくはアルキルで置換されたフェニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～４ハロアルキル又はＣ１～４ハロアルコキシで置換されたピリジニル；非置換フェニル；又はＣ１～４ハロアルキル若しくはＣ１～４アルキルで置換されたフェニルである。
特定の実施形態では、Ｒ１は、フルオロアルキル又はフルオロアルコキシで置換されたピリジニル；非置換フェニル；又はフルオロアルキル若しくはアルキルで置換されたフェニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～４フルオロアルキル又はＣ１～４フルオロアルコキシで置換されたピリジニル；非置換フェニル；又はＣ１～４フルオロアルキル若しくはＣ１～４アルキルで置換されたフェニルである。
特定の実施形態では、Ｒ１は、ハロアルキル又はハロアルコキシで置換されたピリジニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、ハロアルキルで置換されたピリジニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～４ハロアルキル又はＣ１～４ハロアルコキシで置換されたピリジニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～４ハロアルキルで置換されたピリジニルである。
特定の実施形態では、Ｒ１は、フルオロアルキル又はフルオロアルコキシで置換されたピリジニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、フルオロアルキルで置換されたピリジニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～４フルオロアルキル又はＣ１～４フルオロアルコキシで置換されたピリジニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～４フルオロアルキルで置換されたピリジニルである。
特定の実施形態では、Ｒ１は、ハロアルコキシで置換されたピリジニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～４ハロアルコキシで置換されたピリジニルである。
特定の実施形態では、Ｒ１は、フルオロアルコキシで置換されたピリジニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～４フルオロアルコキシで置換されたピリジニルである。
特定の実施形態では、Ｒ１は、非置換フェニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、ハロアルキル又はアルキルで置換されたフェニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、ハロアルキル又はアルキルで置換されたフェニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～４ハロアルキル又はＣ１～４アルキルで置換されたフェニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、フルオロアルキル又はアルキルで置換されたフェニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～４フルオロアルキル又はＣ１～４アルキルで置換されたフェニルである。
特定の実施形態では、Ｒ１は、ハロアルキルで置換されたフェニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、フルオロアルキルで置換されたフェニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～４フルオロアルキルで置換されたフェニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、フルオロアルキルで置換されたフェニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～４フルオロアルキルで置換されたフェニルである。
特定の実施形態では、Ｒ１は、アルキルで置換されたフェニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１～４アルキルで置換されたフェニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、ハロゲンで置換されたフェニルである。特定の実施形態では、Ｒ１は、フルオロで置換されたフェニルである。
特定の実施形態では、Ｒ１は、水素、メチル、ブチル、ペンチル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２，、
Figure 2024518000000026
Figure 2024518000000027
である。
特定の実施形態では、Ｒ１は、ブチル、ペンチル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
Figure 2024518000000028
 である。
特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024518000000029
 である。
特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024518000000030
 である。
特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024518000000031
 である。
特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024518000000032
 である。
特定の実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2024518000000033
 である。
Ｇ
本明細書中に記載されるように、Ｇは、結合、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＮＲ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－ＣＨ２Ｏ－、－Ｏ－又は－ＣＲ２Ｒ３－である。特定の実施形態では、Ｇは、Ｓ（Ｏ）２－、－ＮＲ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－ＣＨ２Ｏ－、－Ｏ－又は－ＣＲ２Ｒ３－である。特定の実施形態では、Ｇは、－Ｏ－又は－ＣＲ２Ｒ３－である。
特定の実施形態では、Ｇは、－ＮＲ２－である。特定の実施形態では、Ｇは、－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－である。特定の実施形態では、Ｇは、－ＣＨ２Ｏ－である。特定の実施形態では、Ｇは、－Ｏ－である。特定の実施形態では、Ｇは、－ＣＲ２Ｒ３－である。特定の実施形態では、Ｇは、－ＣＨ２－又は－ＣＨ（ＣＨ３）－である。特定の実施形態では、Ｇは、－ＣＨ２－である。特定の実施形態では、Ｇは、－ＣＨ（ＣＨ３）－である。
Ｒ２及びＲ３
本明細書に記載されるように、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、又は置換若しくは非置換アルキルであるか、又は同じ炭素上のＲ２及びＲ３はその炭素と共にカルボニルを形成する。特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、又は置換若しくは非置換アルキルである。
特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素、又は置換若しくは非置換アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素又は置換若しくは非置換Ｃ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素又は非置換Ｃ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素又はメチルである。特定の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ、水素である。特定の実施形態では、同じ炭素上のＲ２及びＲ３は、その炭素とカルボニルを形成する。
特定の実施形態では、Ｒ２は、水素、ハロゲン、又は置換若しくは非置換アルキルであり、Ｒ３は水素である。特定の実施形態では、Ｒ２は、水素、又は置換若しくは非置換アルキルであり、Ｒ３は水素である。特定の実施形態では、Ｒ２は、置換若しくは非置換アルキルであり、Ｒ３は水素である。特定の実施形態では、Ｒ２は、非置換アルキルであり、Ｒ３は水素である。特定の実施形態では、Ｒ２は、非置換Ｃ１～４アルキルであり、Ｒ３は水素である。特定の実施形態では、Ｒ２は、メチルであり、Ｒ３は水素である。
ｎ
本明細書に記載されるように、ｎは１又は０である。特定の実施形態では、ｎは、１である。特定の実施形態では、ｎは、０である。特定の実施形態では、ｎが０である場合、Ａは
Figure 2024518000000034
 である。特定の実施形態では、ｎが１であるとき、Ａは、
Figure 2024518000000035
 又は
Figure 2024518000000036
 である。特定の実施形態では、ｎが１であるとき、Ａは、
Figure 2024518000000037
 である。
環Ａ
本明細書に記載されるように、Ａは
Figure 2024518000000038
 であり、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルコキシ、ヒドロキシであるか、又はＲ４の２つの例が結合して架橋環を形成するか、又は同じ炭素上のＲ４の２つの例は、その炭素とカルボニルを形成し、ｍは、０、１、２、３、又は４である。
特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000039
 であり、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキルであるか、又は同じ炭素上のＲ４の２つの例は、その炭素とカルボニルを形成し、ｍは、０、１、２、３、又は４である。
特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000040
 であり、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキルであるか、又は同じ炭素上のＲ４の２つの例は、その炭素とカルボニルを形成し、ｍは、０、１、２、３、又は４である。
特定の実施形態では、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルコキシ、ヒドロキシであるか、又はＲ４の２つの例が結合して架橋環を形成するか、又は同じ炭素上のＲ４の２つの例は、その炭素とカルボニルを形成する。特定の実施形態では、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル、同じ炭素上のＲ４の２つの例は、その炭素とカルボニルを形成する。
特定の実施形態では、Ｒ４は、ハロゲンであるか、又は同じ炭素上のＲ４の２つの場合は、その炭素と共にカルボニルを形成する。特定の実施形態では、Ｒ４は、フルオロであるか、又は同じ炭素上のＲ４の２つの場合は、その炭素と共にカルボニルを形成する。特定の実施形態では、Ｒ４は、ハロゲンである。特定の実施形態では、Ｒ４は、フルオロである。特定の実施形態では、同じ炭素上のＲ４の２つの場合は、その炭素と共にカルボニルを形成する。特定の実施形態では、各Ｒ４は、独立して、フルオロ、メチル、ＣＨ３ＯＣＨ２－、メトキシ、ジフルオロメトキシ、又は同じ炭素上のＲ４の２つの例は、その炭素とカルボニルを形成する。特定の実施形態では、各Ｒ４は、独立して、フルオロ、メチル、ＣＨ３ＯＣＨ２－、メトキシ又はジフルオロメトキシである。特定の実施形態では、各Ｒ４は、独立して、メチルである。特定の実施形態では、各Ｒ４は、独立して、ＣＨ３ＯＣＨ２－である。特定の実施形態では、各Ｒ４は、独立して、メトキシである。特定の実施形態では、各Ｒ４は、独立して、ジフルオロメトキシである。
特定の実施形態では、ｍは、０、１、２又は３である。特定の実施形態では、ｍは、０、１又は２である。特定の実施形態では、ｍは、０又は２である。特定の実施形態では、ｍは、０又は１である。特定の実施形態では、ｍは、１又は２である。特定の実施形態では、ｍは、０である。特定の実施形態では、ｍは、２である。特定の実施形態では、ｍは、１である。
特定の実施形態では、Ｒ４は、ハロゲンであるか、又は同じ炭素上のＲ４の２つの場合は、その炭素と共にカルボニルを形成し、ｍは２である。特定の実施形態では、Ｒ４は、フルオロであるか、又は同じ炭素上のＲ４の２つの場合は、その炭素と共にカルボニルを形成し、ｍは２である。特定の実施形態では、Ｒ４は、ハロゲンであり、ｍは２である。特定の実施形態では、Ｒ４は、フルオロであり、ｍは２である。特定の実施形態では、同じ炭素上のＲ４の２つの場合は、その炭素と共にカルボニルを形成し、ｍは２である。
特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000041
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000042
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000043
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000044
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000045
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000046
 である。
特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000047
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000048
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000049
 である。
特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000050
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000051
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000052
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000053
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000054
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000055
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000056
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000057
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000058
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000059
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000060
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000061
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000062
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000063
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000064
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000065
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000066
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000067
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000068
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000069
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000070
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000071
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000072
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000073
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000074
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000075
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000076
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000077
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000078
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000079
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000080
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000081
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000082
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000083
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000084
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000085
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000086
 である。
特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000087
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000088
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000089
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000090
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000091
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000092
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000093
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000094
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000095
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000096
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000097
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000098
 である。
特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000099
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000100
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000101
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000102
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000103
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000104
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000105
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000106
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000107
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000108
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000109
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000110
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000111
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000112
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000113
 である。
特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000114
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000115
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000116
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000117
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000118
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000119
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000120
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000121
 である。
特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000122
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000123
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000124
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000125
 である。
特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000126
 である。特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000127
 である。
Ｌ
本明細書に記載される場合、Ｌは、結合、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ２－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｐｈ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ｉＰｒ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｅｔ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｍｅ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＯＭｅ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、又は－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－である。
特定の実施形態では、Ｌは、結合、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－又は－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｏ－である。
特定の実施形態では、Ｌは、結合又は－Ｃ（＝Ｏ）－である。特定の実施形態では、Ｌは、結合である。特定の実施形態では、Ｌは、－Ｃ（＝Ｏ）－である。特定の実施形態では、Ｌは、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－である。特定の実施形態では、Ｌは、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｏ－である。
Ｒ５
本明細書に記載される場合、Ｒ５は、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換ヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換アリール、メチル、エチル、ブチル、ペンチル、ｔ－ブチル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＳＣＦ３、又は－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である。
特定の実施形態では、Ｒ５は、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換ヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換カルボシクリル、又は置換若しくは非置換アリールオキシアルキルである。
特定の実施形態では、Ｒ５は、置換若しくは非置換ピラゾロピラジニル、置換若しくは非置換インドリル、置換若しくは非置換オキサジアゾリル、置換若しくは非置換トリアゾリル、又は置換若しくは非置換ピラジニルである。
特定の実施形態では、Ｒ５は、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換ヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換カルボシクリル、又は置換若しくは非置換アリールオキシアルキルである。
特定の実施形態では、Ｒ５は、置換若しくは非置換ヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｒ５は、置換若しくは非置換ヘテロシクリルである。特定の実施形態では、Ｒ５は、置換若しくは非置換ヘテロアリールアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ５は、置換若しくは非置換カルボシクリルである。特定の実施形態では、Ｒ５は、置換若しくは非置換アリールオキシアルキルである。
特定の実施形態では、Ｒ５は、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換テトラヒドロピラニル、置換若しくは非置換ヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、又は置換若しくは非置換アリールオキシアルキルである。
特定の実施形態では、Ｒ５は、置換若しくは非置換ピラゾロピラジニル、置換若しくは非置換ピロロピラジニル、置換若しくは非置換イミダゾピラジニル、置換若しくは非置換ピラゾロピリジニル、置換若しくは非置換ピロロピリジニル、置換若しくは非置換イミダゾピリジニル、置換若しくは非置換トリアゾロピリジニル、置換若しくは非置換ピラゾロピリミジニル、置換若しくは非置換ピロロピリミジニル、置換若しくは非置換クロメノニル、置換若しくは非置換イソクロマニル、置換若しくは非置換インドリル、置換若しくは非置換キノキサリニル、置換若しくは非置換ベンゾフラニル、置換若しくは非置換ベンゾチオフェニル、置換若しくは非置換ベンズイミダゾリル、置換若しくは非置換ベンズオキサゾリル、置換若しくは非置換５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル、置換若しくは非置換ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－オニル、置換若しくは非置換７，８－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピリミジン－４（６Ｈ）－オニル、置換若しくは非置換１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オニル、置換若しくは非置換２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、置換若しくは非置換テトラヒドロナフタレニル、置換若しくは非置換イソキノリノニル、置換若しくは非置換キノリニル、置換若しくは非置換ナフチリジニル、置換若しくは非置換ナフチル、置換若しくは非置換ピリダジノニル、置換若しくは非置換ピリジンオニル、置換若しくは非置換オキサジアゾリル、置換若しくは非置換チアジアゾリル、置換若しくは非置換チアゾリル、置換若しくは非置換ピラゾリル、置換若しくは非置換トリアゾリル、置換若しくは非置換イミダゾリル、置換若しくは非置換ピロリル、置換若しくは非置換チオフェニル、置換若しくは非置換フラニル、置換若しくは非置換イソチアアゾリル、置換若しくは非置換イソオキサゾリル、置換若しくは非置換イソオキサゾロニル、置換若しくは非置換３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］チアジン－８－イル、置換若しくは非置換ピロリジノニル、置換若しくは非置換ピロリジニル、置換若しくは非置換１，４－ジアゼパニル、置換若しくは非置換ジオキソラノニル、置換若しくは非置換ピリジニル、置換若しくは非置換ピラジニル、置換若しくは非置換ピリダジニル、置換若しくは非置換ピリミジニル、置換若しくは非置換フェニル、置換若しくは非置換テトラヒドロピラニル、置換若しくは非置換テトラヒドロフラニル、置換若しくは非置換モルホリニル、置換若しくは非置換シクロオクチル、置換若しくは非置換シクロヘキシル、置換若しくは非置換シクロペンチル、置換若しくは非置換シクロブチル、置換若しくは非置換シクロプロピル、置換若しくは非置換ビシクロ［３．３．１］ノナニル、置換若しくは非置換ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、置換若しくは非置換７－オキサスピロ［３．５］ニン－１－エン－２－イル、置換若しくは非置換ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］フラン－５－イル、置換若しくは非置換アダマンチル、置換若しくは非置換スピロ［２．５］オクタン－４－イル、メチル、エチル、ブチル、ペンチル、ｔ－ブチル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＳＣＦ３、又は－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である。
特定の実施形態では、Ｒ５は、置換若しくは非置換ピラゾロピラジニル、置換若しくは非置換ピロロピラジニル、置換若しくは非置換イミダゾピラジニル、置換若しくは非置換ピラゾロピリジニル、置換若しくは非置換ピロロピリジニル、置換若しくは非置換ピラゾロピリミジニル、置換若しくは非置換インドリル、置換若しくは非置換キノキサリニル、置換若しくは非置換ベンゾフラニル、置換若しくは非置換５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル、置換若しくは非置換ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－オニル、置換若しくは非置換７，８－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピリミジン－４（６Ｈ）－オニル、置換若しくは非置換１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オニル、置換若しくは非置換２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、置換若しくは非置換テトラヒドロナフタレニル、置換若しくは非置換ピリダジノニル、置換若しくは非置換ピリジンオニル、置換若しくは非置換オキサジアゾリル、置換若しくは非置換チアジアゾリル、置換若しくは非置換チアゾリル、置換若しくは非置換ピラゾリル、置換若しくは非置換トリアゾリル、置換若しくは非置換ピラジニル、置換若しくは非置換ピリミジニル、置換若しくは非置換フェニル、置換若しくは非置換テトラヒドロピラニル、置換若しくは非置換モルホリニル、又は置換若しくは非置換シクロペンチルである。
特定の実施形態では、Ｒ５は、置換若しくは非置換ピラゾロピラジニル、置換若しくは非置換クロメノニル、置換若しくは非置換インドリル、置換若しくは非置換オキサジアゾリル、置換若しくは非置換ピラゾリル、置換若しくは非置換トリアゾリル、置換若しくは非置換ピラジニル、置換若しくは非置換テトラヒドロピラニル、置換若しくは非置換ヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、又は置換若しくは非置換アリールオキシアルキルである。
特定の実施形態では、Ｒ５は、置換若しくは非置換ピラゾロピラジニル、置換若しくは非置換クロメノニル、置換若しくは非置換インドリル、置換若しくは非置換オキサジアゾリル、置換若しくは非置換ピラゾリル、置換若しくは非置換トリアゾリル、置換若しくは非置換ピラジニル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換ヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、又は置換若しくは非置換アリールオキシアルキルである。
特定の実施形態では、Ｒ５は、置換若しくは非置換ピラゾロピラジニル、置換若しくは非置換ピロロピラジニル、置換若しくは非置換クロメノニル、置換若しくは非置換インドリル、置換若しくは非置換オキサジアゾリル、置換若しくは非置換ピラゾリル、置換若しくは非置換トリアゾリル、置換若しくは非置換ピラジニル、置換若しくは非置換テトラヒドロピラニル、置換若しくは非置換ピラゾリルメチル、置換若しくは非置換インドリルメチル、置換若しくは非置換シクロヘキシル、又は置換若しくは非置換フェニルオキシアルキルである。
特定の実施形態では、Ｒ５は、置換若しくは非置換ピラゾロピラジニル、置換若しくは非置換ピロロピラジニル、置換若しくは非置換クロメノニル、置換若しくは非置換インドリル、置換若しくは非置換オキサジアゾリル、置換若しくは非置換ピラゾリル、置換若しくは非置換トリアゾリル、又は置換若しくは非置換ピラジニルである。特定の実施形態では。特定の実施形態では、Ｒ５は、置換若しくは非置換ピラゾリルメチル又は置換若しくは非置換インドリルメチルである。
特定の実施形態では、Ｒ５は、置換若しくは非置換ピラゾロピラジニルである。特定の実施形態では、Ｒ５は、置換若しくは非置換ピロロピラジニルである。特定の実施形態では、Ｒ５は、置換若しくは非置換クロメノニルである。特定の実施形態では、Ｒ５は、置換若しくは非置換インドリルである。特定の実施形態では、Ｒ５は、置換若しくは非置換オキサジアゾリルである。特定の実施形態では、Ｒ５は、置換若しくは非置換ピラゾリルである。特定の実施形態では、Ｒ５は、置換若しくは非置換トリアゾリルである。特定の実施形態では、Ｒ５は、置換若しくは非置換ピラジニルである。特定の実施形態では、Ｒ５は、置換若しくは非置換テトラヒドロピラニルである。特定の実施形態では、Ｒ５は、置換若しくは非置換ピラゾリルメチルである。特定の実施形態では、Ｒ５は、置換若しくは非置換インドリルメチルである。特定の実施形態では、Ｒ５は、置換若しくは非置換シクロヘキシルである。特定の実施形態では、Ｒ５は、置換若しくは非置換フェニルオキシアルキルである。
特定の実施形態では、Ｒ５は、置換ピラゾロピラジニル、置換ピロロピラジニル、置換クロメノニル、置換インドリル、置換オキサジアゾリル、置換ピラゾリル、置換トリアゾリル、置換ピラジニル、置換テトラヒドロピラニル、置換ピラゾリルメチル、非置換インドリルメチル、置換シクロヘキシル、又は置換フェニルオキシプロピルである。
特定の実施形態では、Ｒ５は、置換ピラゾロピラジニル、置換ピロロピラジニル、置換クロメノニル、置換インドリル、置換オキサジアゾリル、置換ピラゾリル、置換トリアゾリル又は置換ピラジニルである。特定の実施形態では、Ｒ５は、置換テトラヒドロピラニルである。特定の実施形態では、Ｒ５は、置換ピラゾリルメチル又は非置換インドリルメチルである。特定の実施形態では、Ｒ５は、置換シクロヘキシルである。特定の実施形態では、Ｒ５は、置換フェニルオキシプロピルである。
特定の実施形態では、Ｒ５は、置換ピラゾロピラジニル、置換ピロロピラジニル、置換クロメノニル、置換インドリル、置換オキサジアゾリル、置換ピラゾリル、置換トリアゾリル、置換ピラジニル、置換テトラヒドロピラニル、置換ピラゾリルメチル、非置換インドリルメチル、置換シクロヘキシル、又は置換フェニルオキシプロピルであり、各置換Ｒ５は、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ハロゲン、アリールアルキル、アルコキシ、アルキル、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロシクリルで置換されている。
特定の実施形態では、Ｒ５は、アルキル又はハロアルキルで置換されたピラゾロピラジニルである。特定の実施形態では、Ｒ５は、アルキル又はハロアルキルで置換されたピロロピラジニルである。特定の実施形態では、Ｒ５は、ハロゲンで置換されたクロメノニルである。特定の実施形態では、Ｒ５は、ヘテロシクリルアルキル又はヘテロシクリルで置換されたインドリルである。特定の実施形態では、Ｒ５は、シクロアルキルで置換されたオキサジアゾリルである。特定の実施形態では、Ｒ５は、アリールアルキルで置換されたピラゾリルである。特定の実施形態では、Ｒ５は、アリールで置換されたトリアゾリルである。特定の実施形態では、Ｒ５は、ヘテロアリールで置換されたピラジニルである。特定の実施形態では、Ｒ５は、アリールで置換されたテトラヒドロピラニルである。特定の実施形態では、Ｒ５は、アルキル又はシクロアルキルで置換されたピラゾリルメチルである。特定の実施形態では、Ｒ５は、非置換インドリルメチルである。特定の実施形態では、Ｒ５は、ハロアルキルで置換されたシクロヘキシルである。特定の実施形態では、Ｒ５は、ハロアルキルで置換されたビシクロ［２．２．１］ヘプタニルである。特定の実施形態では、Ｒ５は、アルコキシで置換されたフェニルオキシプロピルである。
特定の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2024518000000128
 であり、式中、Ｒ２０及びＲ３０は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、又はＲ２０及びＲ３０は、それらが結合している原子と一緒になって、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールを形成する。
特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000129
 である。
特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000130
 である。
特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000131
 である。
特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000132
 である。
特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000133
 である。
特定の実施形態では、Ａは、
Figure 2024518000000134
 である。
特定の実施形態では、Ｒ２０及びＲ３０は、それぞれ独立して、水素又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、又はＲ２０及びＲ３０は、それらが結合している原子と一緒になって、置換若しくは非置換アリール又は置換若しくは非置換ヘテロアリールを形成する。
特定の実施形態では、Ｒ２０は、置換若しくは非置換ヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｒ２０は、非置換ヘテロアリールである。特定の実施形態では、Ｒ２０は、置換若しくは非置換チアジザオリルである。特定の実施形態では、Ｒ２０は、非置換チアジアゾリルである。
特定の実施形態では、Ｒ３０は、水素である。
特定の実施形態では、Ｒ２０は、置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、Ｒ３０は水素である。特定の実施形態では、Ｒ２０は、非置換ヘテロアリールであり、Ｒ３０は水素である。特定の実施形態では、Ｒ２０は、置換若しくは非置換チアジアザオリルであり、Ｒ３０は水素である。特定の実施形態では、Ｒ２０は、非置換チアジアザオリルであり、Ｒ３０は水素である。
特定の実施形態では、Ｒ２０及びＲ３０は、それらが結合している原子と一緒になって、置換若しくは非置換アリール又は置換若しくは非置換ヘテロアリールを形成する。
特定の実施形態では、Ｒ２０及びＲ３０は、それらが結合している原子と一緒になって、置換若しくは非置換アリールを形成する。特定の実施形態では、Ｒ２０及びＲ３０は、それらが結合している原子と一緒になって、置換若しくは非置換フェニルを形成する。特定の実施形態では、Ｒ２０及びＲ３０は、それらが結合している原子と一緒になって、置換フェニルを形成する。特定の実施形態では、Ｒ２０及びＲ３０は、それらが結合している原子と一緒になって、非置換フェニルを形成する。
特定の実施形態では、Ｒ２０及びＲ３０は、それらが結合している原子と一緒になって、置換若しくは非置換ヘテロアリールを形成する。特定の実施形態では、Ｒ２０及びＲ３０は、それらが結合している原子と一緒になって、置換若しくは非置換イミダゾリル、置換若しくは非置換ピロリル又は置換若しくは非置換ピラゾリルを形成する。特定の実施形態では、Ｒ２０及びＲ３０は、それらが結合している原子と一緒になって、置換若しくは非置換ピロリル又は置換若しくは非置換ピラゾリルを形成する。特定の実施形態では、Ｒ２０及びＲ３０は、それらが結合している原子と一緒になって、置換イミダゾリル、置換ピロリル又は置換ピラゾリルを形成する。特定の実施形態では、Ｒ２０及びＲ３０は、それらが結合している原子と一緒になって、置換ピロリル又は置換ピラゾリルを形成する。特定の実施形態では、Ｒ２０及びＲ３０は、それらが結合している原子と一緒になって、置換イミダゾリル、置換ピロリル又は置換ピラゾリルを形成し、ここで、イミダゾリル、ピロリル又はピラゾリルは、置換若しくは非置換アルキル又は置換若しくは非置換ヘテロシクリルで置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２０及びＲ３０は、それらが結合している原子と一緒になって、置換イミダゾリル、置換ピロリル又は置換ピラゾリルを形成し、ここで、イミダゾリル、ピロリル又はピラゾリルは、置換若しくは非置換アルキルで置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２０及びＲ３０は、それらが結合している原子と一緒になって、置換ピロリル又は置換ピラゾリルを形成し、ピロリル又はピラゾリルは、置換若しくは非置換アルキル、又は置換若しくは非置換ヘテロシクリルで置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２０及びＲ３０は、それらが結合している原子と一緒になって、置換ピロリル又は置換ピラゾリルを形成し、ここで、ピロリル又はピラゾリルは、置換若しくは非置換アルキルで置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２０及びＲ３０は、それらが結合している原子と一緒になって、置換イミダゾリル、置換ピロリル又は置換ピラゾリルを形成し、イミダゾリル、ピロリル又はピラゾリルは、非置換アルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル又はハロアルキルで置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２０及びＲ３０は、それらが結合している原子と一緒になって、置換イミダゾリル、置換ピロリル又は置換ピラゾリルを形成し、ここで、イミダゾリル、ピロリル又はピラゾリルは、非置換アルキル又はハロアルキルで置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２０及びＲ３０は、それらが結合している原子と一緒になって、置換ピロリル又は置換ピラゾリルを形成し、ここで、ピロリル又はピラゾリルは、非置換アルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル又はハロアルキルで置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２０及びＲ３０は、それらが結合している原子と一緒になって、置換ピロリル又は置換ピラゾリルを形成し、ここで、ピロリル又はピラゾリルは、非置換アルキル又はハロアルキルで置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２０及びＲ３０は、それらが結合している原子と一緒になって、置換イミダゾリル、置換ピロリル又は置換ピラゾリルを形成し、ここで、イミダゾリル、ピロリル又はピラゾリルは、非置換Ｃ１～４アルキル、４～５員ヘテロシクリルＣ１～４アルキル、４～５員ヘテロシクリル又はＣ１～４ハロアルキルで置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２０及びＲ３０は、それらが結合している原子と一緒になって、置換イミダゾリル、置換ピロリル又は置換ピラゾリルを形成し、ここで、イミダゾリル、ピロリル又はピラゾリルは、非置換Ｃ１～４アルキル又はＣ１～４ハロアルキルで置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２０及びＲ３０は、それらが結合している原子と一緒になって、置換ピロリル又は置換ピラゾリルを形成し、ここで、ピロリル又はピラゾリルは、非置換Ｃ１～４アルキル、４～５員ヘテロシクリルＣ１～４アルキル、４～５員ヘテロシクリル又はＣ１～４ハロアルキルで置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２０及びＲ３０は、それらが結合している原子と一緒になって、置換ピロリル又は置換ピラゾリルを形成し、ここで、ピロリル又はピラゾリルは、非置換Ｃ１～４アルキル又はＣ１～４ハロアルキルで置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２０及びＲ３０は、それらが結合している原子と一緒になって、置換イミダゾリル、置換ピロリル又は置換ピラゾリルを形成し、ここで、イミダゾリル、ピロリル又はピラゾリルは、非置換Ｃ１～４アルキルで置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２０及びＲ３０は、それらが結合している原子と一緒になって、置換ピロリル又は置換ピラゾリルを形成し、ここで、ピロリル又はピラゾリルは、非置換Ｃ１～４アルキルで置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２０及びＲ３０は、それらが結合している原子と一緒になって、置換イミダゾリル、置換ピロリル又は置換ピラゾリルを形成し、ここで、イミダゾリル、ピロリル又はピラゾリルは、Ｃ１～４ハロアルキルで置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２０及びＲ３０は、それらが結合している原子と一緒になって、置換ピロリル又は置換ピラゾリルを形成し、ここで、ピロリル又はピラゾリルは、Ｃ１～４ハロアルキルで置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２０及びＲ３０は、それらが結合している原子と一緒になって、置換イミダゾリル、置換ピロリル又は置換ピラゾリルを形成し、ここで、イミダゾリル、ピロリル又はピラゾリルは、４～５員ヘテロシクリルＣ１～４アルキルで置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２０及びＲ３０は、それらが結合している原子と一緒になって、置換ピロリル又は置換ピラゾリルを形成し、ここで、ピロリル又はピラゾリルは、４～５員ヘテロシクリルＣ１～４アルキルで置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２０及びＲ３０は、それらが結合している原子と一緒になって、置換イミダゾリル、置換ピロリル又は置換ピラゾリルを形成し、ここで、イミダゾリル、ピロリル又はピラゾリルは、４～５員ヘテロシクリルで置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２０及びＲ３０は、それらが結合している原子と一緒になって、置換ピロリル又は置換ピラゾリルを形成し、ここで、ピロリル又はピラゾリルは、４～５員ヘテロシクリルで置換されている。
特定の実施形態では、Ｒ２０及びＲ３０は、それらが結合している原子と一緒になって、置換若しくは非置換ピラゾリルを形成する。特定の実施形態では、Ｒ２０及びＲ３０は、それらが結合している原子と一緒になって、置換ピラゾリルを形成する。特定の実施形態では、Ｒ２０及びＲ３０は、それらが結合している原子と一緒になって、置換ピラゾリルを形成し、ここで、ピラゾリルは、置換若しくは非置換アルキル、又は置換若しくは非置換ヘテロシクリルで置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２０及びＲ３０は、それらが結合している原子と一緒になって、置換ピラゾリルを形成し、ここで、ピラゾリルは、置換若しくは非置換アルキルで置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２０及びＲ３０は、それらが結合している原子と一緒になって、置換ピラゾリルを形成し、ここで、ピラゾリルは、非置換アルキル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル又はハロアルキルで置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２０及びＲ３０は、それらが結合している原子と一緒になって、置換ピラゾリルを形成し、ここで、ピラゾリルは、非置換アルキル又はハロアルキルで置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２０及びＲ３０は、それらが結合している原子と一緒になって、置換ピラゾリルを形成し、ここで、ピラゾリルは、非置換Ｃ１～４アルキル、４～５員ヘテロシクリルＣ１～４アルキル、４～５員ヘテロシクリル又はＣ１～４ハロアルキルで置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２０及びＲ３０は、それらが結合している原子と一緒になって、置換ピラゾリルを形成し、ここで、ピラゾリルは、非置換Ｃ１～４アルキル又はＣ１～４ハロアルキルで置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２０及びＲ３０は、それらが結合している原子と一緒になって、置換ピラゾリルを形成し、ここで、ピラゾリルは、非置換Ｃ１～４アルキルで置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２０及びＲ３０は、それらが結合している原子と一緒になって、置換ピラゾリルを形成し、ピラゾリルは、Ｃ１～４ハロアルキルで置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２０及びＲ３０は、それらが結合している原子と一緒になって、置換ピラゾリルを形成し、ここで、ピラゾリルは、４～５員ヘテロシクリルで置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２０及びＲ３０は、それらが結合している原子と一緒になって、置換ピラゾリルを形成し、ピラゾリルは、４～５員ヘテロシクリルＣ１～４アルキルで置換されている。
特定の実施形態では、Ｒ２０及びＲ３０は、それらが結合している原子と一緒になって、置換若しくは非置換ピロリルを形成する。特定の実施形態では、Ｒ２０及びＲ３０は、それらが結合している原子と一緒になって、置換ピロリルを形成する。特定の実施形態では、Ｒ２０及びＲ３０は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されたものを形成し、ここで、ピロリルは、置換若しくは非置換ヘテロシクリル又は置換若しくは非置換アルキルで置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２０及びＲ３０は、それらが結合している原子と一緒になって、置換されたものを形成し、ここで、ピロリルは、置換若しくは非置換アルキルで置換される。特定の実施形態では、Ｒ２０及びＲ３０は、それらが結合している原子と一緒になって、置換ピロリルを形成し、ここで、ピロリルは、ヘテロシクリル、非置換アルキル又はハロアルキルで置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２０及びＲ３０は、それらが結合している原子と一緒になって、置換ピロリルを形成し、ここで、ピロリルは、非置換アルキル又はハロアルキルで置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２０及びＲ３０は、それらが結合している原子と一緒になって、置換ピロリルを形成し、ここで、ピロリルは、４～５員ヘテロシクリル、非置換Ｃ１～４アルキル又はＣ１～４ハロアルキルで置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２０及びＲ３０は、それらが結合している原子と一緒になって、置換ピロリルを形成し、ここで、ピロリルは、非置換Ｃ１～４アルキル又はＣ１～４ハロアルキルで置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２０及びＲ３０は、それらが結合している原子と一緒になって、置換ピロリルを形成し、ここで、ピロリルは、非置換Ｃ１～４アルキルで置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２０及びＲ３０は、それらが結合している原子と一緒になって、置換ピロリルを形成し、ここで、ピロリルはＣ１～４ハロアルキルで置換されている。特定の実施形態では、Ｒ２０及びＲ３０は、それらが結合している原子と一緒になって、置換ピロリルを形成し、ここで、ピロリルは、４～５員ヘテロシクリルで置換されている。
特定の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2024518000000135
 であり、ここで、Ｘは、Ｎ又はＣＨであり、Ｒａは、置換若しくは非置換アルキル、又は置換若しくは非置換ヘテロシクリルである。特定の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2024518000000136
 であり、ここで、Ｘは、Ｎ又はＣＨであり、Ｒａは、置換若しくは非置換ヘテロシクリルである。特定の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2024518000000137
 であり、ここで、Ｘは、Ｎ又はＣＨであり、Ｒａは、置換若しくは非置換アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2024518000000138
 であり、ここで、Ｘは、Ｎ又はＣＨであり、Ｒａはハロアルキル又はアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2024518000000139
 であり、ここで、Ｘは、Ｎ又はＣＨであり、Ｒａは、Ｃ１～４ハロアルキル又はＣ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2024518000000140
 であり、ここで、Ｘは、Ｎであり、Ｒａは、置換若しくは非置換ヘテロシクリルである。特定の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2024518000000141
 であり、ここで、Ｘは、Ｎであり、Ｒａは、置換若しくは非置換アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2024518000000142
 であり、ここで、Ｘは、Ｎであり、Ｒａはハロアルキル又はアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2024518000000143
 であり、ここで、Ｘは、Ｎであり、Ｒａは、Ｃ１～４ハロアルキル又はＣ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2024518000000144
 であり、ここで、Ｘは、ＣＨであり、Ｒａは、置換若しくは非置換アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2024518000000145
 であり、ここで、Ｘは、ＣＨであり、Ｒａはハロアルキル又はアルキルである。特定の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2024518000000146
 であり、ここで、Ｘは、ＣＨであり、Ｒａは、Ｃ１～４ハロアルキル又はＣ１～４アルキルである。
特定の実施形態では、Ｘは、Ｎ又はＣＨであり、Ｒａは、置換又は非置換アルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、Ｎ又はＣＨであり、Ｒａは、ヘテロシクリル、ハロアルキル又はアルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、Ｎ又はＣＨであり、Ｒａはハロアルキル又はアルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、Ｎ又はＣＨであり、Ｒａは、４～５員のヘテロシクリル、フルオロアルキル又はアルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、Ｎ又はＣＨであり、Ｒａは、フルオロアルキル又はアルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、Ｎ又はＣＨであり、Ｒａは、４～５員ヘテロシクリル、Ｃ１～４ハロアルキル又はＣ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、Ｎ又はＣＨであり、Ｒａは、Ｃ１～４ハロアルキル又はＣ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、Ｎ又はＣＨであり、Ｒａは、４員ヘテロシクリル、Ｃ１～４フルオロアルキル又はＣ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、Ｎ又はＣＨであり、Ｒａは、Ｃ１～４フルオロアルキル又はＣ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、Ｎであり、Ｒａは、置換若しくは非置換アルキル、又は置換若しくは非置換ヘテロシクリルである。特定の実施形態では、Ｘは、Ｎであり、Ｒａは、置換又は非置換アルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、Ｎであり、Ｒａは、ヘテロシクリル、ハロアルキル又はアルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、Ｎであり、Ｒａはハロアルキル又はアルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、Ｎであり、Ｒａは、４～５員のヘテロシクリル、フルオロアルキル又はアルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、Ｎであり、Ｒａは、フルオロアルキル又はアルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、Ｎであり、Ｒａは、Ｃ１～４ハロアルキル又はＣ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、Ｎ又はＣＨであり、Ｒａは、４員ヘテロシクリル、Ｃ１～４フルオロアルキル又はＣ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、Ｎであり、Ｒａは、Ｃ１～４フルオロアルキル又はＣ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、ＣＨであり、Ｒａは、置換又は非置換アルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、ＣＨであり、Ｒａは、４～５員のヘテロシクリルアルキル、４～５員のヘテロシクリル、ハロアルキル又はアルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、ＣＨであり、Ｒａはハロアルキル又はアルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、ＣＨであり、Ｒａは、４～５員ヘテロシクリルＣ１～４アルキル、４～５員ヘテロシクリル、Ｃ１～４ハロアルキル又はＣ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、ＣＨであり、Ｒａは、Ｃ１～４ハロアルキル又はＣ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、ＣＨであり、Ｒａは、４～５員のヘテロシクリルアルキル、４～５員のヘテロシクリル、フルオロアルキル又はアルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、ＣＨであり、Ｒａは、フルオロアルキル又はアルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、ＣＨであり、Ｒａは、４員ヘテロシクリルＣ１～４アルキル、４員ヘテロシクリル、Ｃ１～４フルオロアルキル又はＣ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、ＣＨであり、Ｒａは、Ｃ１～４フルオロアルキル又はＣ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、ＣＨであり、Ｒａは、Ｃ１～４アルキルである。特定の実施形態では、Ｘは、ＣＨであり、Ｒａはエチルである。特定の実施形態では、Ｘは、ＣＨであり、Ｒａはオキセタニルである。特定の実施形態では、Ｘは、ＣＨであり、Ｒａはオキセタニルメチルである。
特定の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2024518000000147
Figure 2024518000000148
である。
特定の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2024518000000149
Figure 2024518000000150
である。
特定の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2024518000000151
 である。特定の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2024518000000152
 である。
特定の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2024518000000153
 である。
特定の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2024518000000154
 である。
特定の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2024518000000155
 である。
特定の実施形態では、Ｒ５は、
Figure 2024518000000156
 である。
特定の実施形態
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ’）：
Figure 2024518000000157
 又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグであり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｇ、Ｌ、ｍ及びｎは本明細書で定義される通りである。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ａ）：
Figure 2024518000000158
 又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグであり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｇ、Ｌ及びｍは本明細書で定義される通りである。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｂ）：
Figure 2024518000000159
 又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグであり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ及びｍは本明細書で定義される通りである。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｃ）：
Figure 2024518000000160
 又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグであり、式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ及びｍは本明細書で定義される通りである。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｄ）：
Figure 2024518000000161
 又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグであり、式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、及びｍは本明細書で定義される通りである。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｅ）：
Figure 2024518000000162
 又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグであり、式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ及びｍは本明細書で定義される通りである。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｆ）：
Figure 2024518000000163
 又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグであり、式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、及びｍは本明細書で定義される通りである。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｇ）：
Figure 2024518000000164
 又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグであり、式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、及びｍは本明細書で定義される通りである。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｈ）：
Figure 2024518000000165
 又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグであり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｇ及びＬは本明細書で定義される通りである。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｉ）：
Figure 2024518000000166
 又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグであり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒａ及びｍは本明細書で定義される通りである。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
Figure 2024518000000167
 又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグであり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｇ、Ｌ、ｍ及びｎは本明細書で定義される通りである。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ－ａ）：
Figure 2024518000000168
 又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグであり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｇ、Ｌ及びｍは本明細書で定義される通りである。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ－ｂ）：
Figure 2024518000000169
 又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグであり、式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ及びｍは本明細書で定義される通りである。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ－ｃ）：
Figure 2024518000000170
 又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグであり、式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、及びｍは本明細書で定義される通りである。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ－ｄ）：
Figure 2024518000000171
 又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグであり、式中、Ｒ１及びＲ５は本明細書で定義される通りである。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：
Figure 2024518000000172
 又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグであり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｇ、Ｌ、ｍ及びｎは本明細書で定義される通りである。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ－ａ）：
Figure 2024518000000173
 又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグであり、式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｇ、Ｌ及びｍは本明細書で定義される通りである。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ－ｂ）：
Figure 2024518000000174
 又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグであり、式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ及びｍは本明細書で定義される通りである。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ－ｃ）：
Figure 2024518000000175
 又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグであり、式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、及びｍは本明細書で定義される通りである。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ－ｄ）：
Figure 2024518000000176
 又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグであり、式中、Ｒ１及びＲ５は本明細書で定義される通りである。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）：
Figure 2024518000000177
 又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグであり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｇ、Ｌ、ｍ及びｎは本明細書で定義される通りである。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ－ａ）：
Figure 2024518000000178
 又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグであり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｇ、Ｌ及びｍは本明細書で定義される通りである。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ－ｂ）：
Figure 2024518000000179
 又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグであり、式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ及びｍは本明細書で定義される通りである。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ－ｃ）：
Figure 2024518000000180
 又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグであり、式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、及びｍは本明細書で定義される通りである。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ－ｄ）：
Figure 2024518000000181
 又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグであり、式中、Ｒ１及びＲ５は本明細書で定義される通りである。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ－ｅ）：
Figure 2024518000000182
 又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグであり、式中、Ｒ１及びＲ５は本明細書で定義される通りである。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ－ａ）：
Figure 2024518000000183
 又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグであり、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｇ、Ｌ及びｍは本明細書で定義される通りである。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ－ｂ）：
Figure 2024518000000184
 又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグであり、式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｌ及びｍは本明細書で定義される通りである。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ－ｃ）：
Figure 2024518000000185
 又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグであり、式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、及びｍは本明細書で定義される通りである。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ－ｄ）：
Figure 2024518000000186
 又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグであり、式中、Ｒ１及びＲ５は本明細書で定義される通りである。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物の１つ、又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグである。
Figure 2024518000000187
Figure 2024518000000188
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、表１の化合物、又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグである。
Figure 2024518000000189
Figure 2024518000000190
Figure 2024518000000191
Figure 2024518000000192
Figure 2024518000000193
Figure 2024518000000194
Figure 2024518000000195
Figure 2024518000000196
Figure 2024518000000197
Figure 2024518000000198
Figure 2024518000000199
Figure 2024518000000200
Figure 2024518000000201
Figure 2024518000000202
Figure 2024518000000203
Figure 2024518000000204
Figure 2024518000000205
Figure 2024518000000206
Figure 2024518000000207
Figure 2024518000000208
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、表２の化合物、又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグである。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、表２の化合物の１つ又は複数、又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグではない。
Figure 2024518000000209
Figure 2024518000000210
Figure 2024518000000211
Figure 2024518000000212
Figure 2024518000000213
Figure 2024518000000214
Figure 2024518000000215
Figure 2024518000000216
Figure 2024518000000217
Figure 2024518000000218
Figure 2024518000000219
Figure 2024518000000220
Figure 2024518000000221
Figure 2024518000000222
Figure 2024518000000223
Figure 2024518000000224
特定の実施形態では、提供される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）は、１００，０００ｎＭ未満、５０，０００ｎＭ未満、２０，０００ｎＭ未満、１０，０００ｎＭ未満、５，０００ｎＭ未満、２，５００ｎＭ未満、１，０００ｎＭ未満、９００ｎＭ未満、８００ｎＭ未満、７００ｎＭ未満、６００ｎＭ未満、５００ｎＭ未満、４００ｎＭ未満、３００ｎＭ未満、２００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、９０ｎＭ未満、８０ｎＭ未満、７０ｎＭ未満、６０ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、４０ｎＭ未満、３０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、５ｎＭ未満、４ｎＭ未満、３ｎＭ未満、２ｎＭ未満、又は１ｎＭ未満のＥＣ５０でＧＣａｓｅを活性化する。
医薬組成物、キット、及び投与
本開示は、開示される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）、又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグ、及び場合により薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、医薬組成物中に有効量で提供される。特定の実施形態では、有効量は治療有効量である。特定の実施形態では、有効量は、予防有効量である。特定の実施形態では、有効量は、疾患又は障害を治療することを必要とする対象の疾患又は障害を治療するのに有効な量である。特定の実施形態では、有効量は、神経疾患又は障害を治療することを必要とする対象の神経疾患又は障害を治療するのに有効な量である。特定の実施形態では、有効量は、神経疾患又は障害を予防することを必要とする対象の神経疾患又は障害を予防するのに有効な量である。
特定の実施形態では、有効量は、疾患（例えば、神経疾患又は障害）を発症するリスクを低下させることを必要とする対象において疾患（例えば、神経疾患又は障害）を発症するリスクを低下させるのに有効な量である。
特定の実施形態では、有効量は、対象、組織、生物学的試料又は細胞におけるＧＣａｓｅの活性を増加させるのに有効な量である。
特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物を治療又は投与される対象は動物である。動物は、どちらの性別であってもよく、発達の任意の段階であってもよい。特定の実施形態では、本明細書中に記載される対象は、ヒトである。特定の実施形態では、対象は、非ヒト動物である。特定の実施形態では、対象は哺乳動物である。特定の実施形態では、対象は、非ヒト哺乳動物である。特定の実施形態では、対象は、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ又はヤギ等の家畜である。特定の実施形態では、対象は、イヌ又はネコ等のコンパニオンアニマルである。特定の実施形態では、対象は、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ又はヤギ等の家畜動物である。特定の実施形態では、対象は動物園動物である。別の実施形態では、対象は、げっ歯類（例えば、マウス、ラット）、イヌ、ブタ、又は非ヒト霊長類等の研究動物である。特定の実施形態では、動物は遺伝子操作された動物である。特定の実施形態では、動物はトランスジェニック動物（例えば、トランスジェニックマウス及びトランスジェニックブタ）である。特定の実施形態では、対象は、魚又は爬虫類である。
特定の実施形態では、有効量は、ＧＣａｓｅの活性を少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約１００％、少なくとも約１５０％、少なくとも約２００％、少なくとも約２５０％、少なくとも約３００％、少なくとも約４００％、少なくとも約５００％、又は少なくとも約１０００％増加させるのに有効な量である。特定の実施形態では、有効量は、本段落に記載の割合と本段落に記載の別の割合との間の範囲（両端を含む）だけＧＣａｓｅの活性を増加させるのに有効な量である。
本開示は、ＧＣａｓｅ関連疾患又は障害の処置を必要とする対象においてＧＣａｓｅ関連疾患又は障害を処置する際に使用するための、ＧＣａｓｅと相互作用する（例えば、活性化する）化合物を含む医薬組成物を提供する。本開示は、ＧＣａｓｅの異常な活性に関連する疾患又は障害の処置を必要とする対象においてＧＣａｓｅの異常な活性に関連する疾患又は障害を処置する際に使用するための、ＧＣａｓｅと相互作用する（例えば、活性化する）化合物を含む医薬組成物を提供する。本開示は、変異ＧＣａｓｅに関連する疾患又は障害の処置を必要とする対象において変異ＧＣａｓｅに関連する疾患又は障害を処置する際に使用するための、ＧＣａｓｅと相互作用する（例えば、活性化する）化合物を含む医薬組成物を提供する。
特定の実施形態では、組成物は、疾患又は障害の治療に使用するためのものである。特定の実施形態では、組成物は、神経疾患又は障害の治療に使用するためのものである。特定の実施形態では、組成物は、ゴーシェ病又はパーキンソン病の治療に使用するためのものである。特定の実施形態では、組成物は、ゴーシェ病の治療に使用するためのものである。特定の実施形態では、組成物は、パーキンソン病の治療に使用するためのものである。
本明細書に記載される化合物又は組成物は、１つ又は複数の追加の医薬剤（例えば、治療的及び／又は予防的に活性な薬剤）と組み合わせて投与することができる。化合物又は組成物は、それらの活性（例えば、疾患の処置を必要とする対象における疾患の処置、疾患の予防を必要とする対象における疾患の予防、及び／又は疾患の発症リスクの低減を必要とする対象における疾患の発症リスクの低減における活性（例えば、効力及び／又は有効性））を改善し、生物学的利用能を改善し、安全性を改善し、薬物耐性を低減し、代謝を低減及び／若しくは改変し、排泄を阻害し、並びに／あるいは対象又は細胞における分布を改変する追加の医薬剤と組み合わせて投与することができる。使用される治療は、同じ障害に対して所望の効果を達成することができ、及び／又は異なる効果を達成することができることも理解されよう。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物及び追加の医薬剤を含む本明細書に記載の医薬組成物は、化合物及び追加の医薬剤の一方を含むが両方を含まない医薬組成物にはない相乗効果を示す。
化合物又は組成物は、例えば併用療法として有用であり得る１つ又は複数の追加の医薬剤と同時、前又は後に投与することができる。医薬剤には、治療活性剤が含まれる。医薬剤には、予防活性剤も含まれる。医薬剤には、薬物化合物（例えば、Ｃｏｄｅ ｏｆ Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ（ＣＦＲ）に規定されているように、Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎによってヒト又は獣医学的使用について承認された化合物）、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖類、オリゴ糖類、多糖類、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチド又はタンパク質、タンパク質に連結された小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、及び細胞等の有機小分子が含まれる。特定の実施形態では、追加の医薬剤は、疾患（例えば、神経疾患又は障害）を治療及び／又は予防するのに有用な医薬剤である。各追加の医薬剤は、その医薬剤について決定された用量及び／又は時間スケジュールで投与することができる。追加の医薬剤はまた、互いに及び／又は本明細書に記載の化合物若しくは組成物と共に単回用量で投与されてもよく、又は異なる用量で別々に投与されてもよい。レジメンで使用する特定の組み合わせは、本明細書に記載の化合物と追加の医薬剤（複数可）との適合性並びに／又は達成される所望の治療効果及び／若しくは予防効果を考慮に入れる。一般に、追加の医薬剤（複数可）は、それらが個別に利用されるレベルを超えないレベルで組み合わせて利用されることが予想される。いくつかの実施形態では、組み合わせて利用されるレベルは、個別に利用されるレベルよりも低くなる。
特定の実施形態では、化合物又は医薬組成物は固体である。特定の実施形態では、化合物又は医薬組成物は粉末である。特定の実施形態では、化合物又は医薬組成物を液体に溶解して溶液を作製することができる。特定の実施形態では、化合物又は医薬組成物を水に溶解して水溶液を作製する。特定の実施形態では、医薬組成物は、親注射用の液体である。特定の実施形態では、医薬組成物は、経口投与用の液体（例えば、摂取）である。特定の実施形態では、医薬組成物は、静脈内注射用の液体（例えば、水溶液）である。特定の実施形態では、医薬組成物は、皮下注射用の液体（例えば、水溶液）である。
適切な薬学的に許容される賦形剤を所望の投与量で製剤化した後、本開示の医薬組成物は、治療される疾患又は状態に応じて、ヒト及び他の動物に経口、非経口、大槽内、腹腔内、局所、口腔等で投与することができる。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、（投与様式に応じて）１日又は数日間の１回又は複数回の用量投与で約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇを送達するのに十分な各医薬組成物の投与量レベルで経口的又は非経口的に投与される。特定の実施形態では、用量当たりの有効量は、所望の治療効果及び／又は予防効果を得るために、１日に１回又は複数回、１日当たり対象の体重の約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇで変化する。特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、所望の治療効果及び／又は予防効果を得るために、１日に１回又は複数回、１日当たり対象の体重の約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇを送達するのに十分な投与量レベルであり得る。所望の投与量は、１日３回、１日２回、１日１回、１日おきに、３日毎に、毎週、２週間毎に、３週間毎に、又は４週間毎に送達され得る。特定の実施形態では、所望の投与量は、複数回投与（例えば、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回又はそれを超える投与）を使用して送達され得る。特定の実施形態では、本明細書中に記載される組成物は、その薬剤が非特異的効果を引き起こす用量を下回る用量で投与される。
特定の実施形態では、医薬組成物は、単位用量当たり約０．００１ｍｇ～約１０００ｍｇの用量で投与される。特定の実施形態では、医薬組成物は、単位用量当たり約０．０１ｍｇ～約２００ｍｇの用量で投与される。特定の実施形態では、医薬組成物は、単位用量当たり約０．０１ｍｇ～約１００ｍｇの用量で投与される。特定の実施形態では、医薬組成物は、単位用量当たり約０．０１ｍｇ～約５０ｍｇの用量で投与される。特定の実施形態では、医薬組成物は、単位用量当たり約０．０１ｍｇ～約１０ｍｇの用量で投与される。特定の実施形態では、医薬組成物は、単位用量当たり約０．１ｍｇ～約１０ｍｇの用量で投与される。
本明細書に記載の医薬組成物は、薬理学の分野で公知の任意の方法によって調製することができる。一般に、そのような調製方法は、式（Ｉ）の化合物を含む組成物を担体及び／又は１つ若しくは複数の他の補助成分と会合させ、次いで、必要及び／又は望ましい場合、製品を所望の単回又は複数回投与単位に成形及び／又は包装する工程を含む。
医薬組成物は、バルクで、単一単位用量として、及び／又は複数の単一単位用量として調製、包装及び／又は販売することができる。本明細書で使用される場合、「単位用量」は、所定量の活性成分を含む医薬組成物の別個の量である。有効成分の量は、一般に、対象に投与されるであろう有効成分の投与量及び／又はそのような投与量の好都合な割合、例えばそのような投与量の半分又は１／３に等しい。
本発明の医薬組成物中の活性成分、薬学的に許容される賦形剤、及び／又は任意の追加の成分の相対量は、治療される対象の同一性、サイズ、及び／又は状態に応じて、更に組成物が投与される経路に応じて変化する。例として、組成物は、０．１％～１００％（ｗ／ｗ）の活性成分を含み得る。
提供される医薬組成物の製造に使用される薬学的に許容される賦形剤には、不活性希釈剤、分散剤及び／又は造粒剤、界面活性剤及び／又は乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存剤、緩衝剤、潤滑剤及び／又は油が含まれる。カカオバター及び坐剤ワックス等の賦形剤、着色剤、コーティング剤、甘味剤、香味料、及び芳香剤も組成物中に存在し得る。
例示的な希釈剤には、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ラクトースナトリウム、スクロース、セルロース、微結晶セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、コーンスターチ、粉末化糖、及びそれらの混合物が含まれる。
例示的な造粒剤及び／又は分散剤としては、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、粘土、アルギン酸、グアーガム、柑橘類パルプ、寒天、ベントナイト、セルロース及び木材製品、天然スポンジ、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、シリケート、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニルピロリドン）（クロスポビドン）、カルボキシメチルスターチナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、メチルセルロース、アルファ化デンプン（デンプン１５００）、微結晶性デンプン、水不溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Ｖｅｅｇｕｍ）、ラウリル硫酸ナトリウム、第四級アンモニウム化合物及びそれらの混合物が挙げられる。
例示的な界面活性剤及び／又は乳化剤としては、天然乳化剤（例えば、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、軟骨、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂肪、コレステロール、ワックス及びレシチン）、コロイド状粘土（例えば、ベントナイト（ケイ酸アルミニウム）及びＶｅｅｇｕｍ（ケイ酸アルミニウムマグネシウム））、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、モノステアリン酸トリアセチン、ジステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸グリセリル及びモノステアリン酸プロピレングリコール、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例えば、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、及びカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ２０）、ポリオキシエチレンソルビタン（Ｔｗｅｅｎ６０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ８０）、ソルビタンモノパルミテート（Ｓｐａｎ４０）、ソルビタンモノステアレート（Ｓｐａｎ６０）、ソルビタントリステアレート（Ｓｐａｎ６５）、グリセリルモノオレエート、ソルビタンモノオレエート（Ｓｐａｎ８０））、ポリオキシエチレンエステル（例えば、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（Ｍｙｒｊ４５）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシメチレン及びＳｏｌｕｔｏｌ）、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（商標））、ポリオキシエチレンエーテル、（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ３０））、ポリ（ビニル－ピロリドン）、ジエチレングリコールモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ－６８、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ－１８８、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドキュセートナトリウム及び／又はそれらの混合物が挙げられる。
例示的な結合剤には、デンプン（例えば、コーンスターチ及びデンプンペースト）、ゼラチン、糖（例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトール等）、天然及び合成ゴム（例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモスの抽出物、パンワールガム、ガティガム、イサポールハスクの粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、酢酸セルロース、ポリ（ビニル－ピロリドン）、ケイ酸マグネシウムアルミニウム（Ｖｅｅｇｕｍ）、及びカラスムギのアラボガラクタン）、アルギネート、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリレート、ワックス、水、アルコール、及び／又はそれらの混合物が含まれる。
例示的な防腐剤としては、酸化防止剤、キレート剤、抗菌性防腐剤、抗真菌性防腐剤、アルコール防腐剤、酸性防腐剤、及び他の防腐剤が挙げられる。特定の実施形態では、防腐剤は酸化防止剤である。他の実施形態では、防腐剤はキレート剤である。
例示的な酸化防止剤としては、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム及び亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
例示的なキレート剤としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）及びその塩及び水和物（例えば、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二カリウム等）、クエン酸及びその塩及び水和物（例えば、クエン酸一水和物）、フマル酸及びその塩及び水和物、リンゴ酸及びその塩及び水和物、リン酸及びその塩及び水和物、並びに酒石酸及びその塩及び水和物が挙げられる。例示的な抗菌性防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミドウレア、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール及びチメロサールが挙げられる。
例示的な抗真菌保存剤としては、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム及びソルビン酸が挙げられる。
例示的なアルコール保存剤としては、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシベンゾエート及びフェニルエチルアルコールが挙げられる。
例示的な酸性保存剤としては、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、β－カロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸及びフィチン酸が挙げられる。
他の防腐剤としては、トコフェロール、酢酸トコフェロール、メシル酸デスルホキシム、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、Ｇｌｙｄａｎｔ Ｐｌｕｓ、Ｐｈｅｎｏｎｉｐ、メチルパラベン、Ｇｅｒｍａｌｌ １１５、Ｇｅｒｍａｂｅｎ ＩＩ、Ｎｅｏｌｏｎｅ、Ｋａｔｈｏｎ及びＥｕｘｙｌが挙げられる。
例示的な緩衝剤としては、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオネートカルシウム、グルセプチン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ－グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸、三塩基性リン酸カルシウム、水酸化リン酸カルシウム、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、パイロジェンフリー水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコール及びこれらの混合物が挙げられる。
例示的な潤滑剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸グリセリル、水素化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物が挙げられる。
例示的な天然油には、アーモンド、アンズの穀粒、アボガド、ババス、ベルガモット、黒カレント種子、ボリジ、ケード、カモミール、キャノーラ、キャラウェイ、カルナウバ、ヒマシ、シナモン、ココアバター、ココナッツ、タラの肝臓、コーヒー、コーン、ワタ種子、エム、ユーカリ、月見草、魚、亜麻仁、ゲラニオール、ガウード、ブドウ種子、ヘーゼルナッツ、ヒソップ、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ、クク落花生、ラバンジン、ラベンダー、レモン、タイクベバ、マカデミアナッツ、マロウ、マンゴー種子、メドウフォーム種子、ミンク、ナツメグ、オリーブ、オレンジ、粗粒、パーム、パーム核、モモ核、ピーナッツ、ケシ種子、カボチャ種子、ナタネ、米ぬか、ローズマリー、ベニバナ、サンダルウッド、サスカナ、セイボリー、シーバックソーン、ゴマ、シアバター、シリコーン、ダイズ、ヒマワリ、ティーツリー、アザミ、ツバキ、ベチバー、クルミ、小麦胚芽の油が含まれる。例示的な合成油には、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
経口及び非経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤が含まれるが、これらに限定されない。活性剤に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物を含有し得る。不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤等のアジュバントも含むことができる。非経口投与のための特定の実施形態では、本発明の薬剤を、ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ ＥＬ（登録商標）（ポリエトキシル化ヒマシ油）、アルコール、油、改質油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、及びそれらの組み合わせ等の可溶化剤と混合する。
注射用調製物、例えば、滅菌注射用水性又は油性懸濁液は、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して公知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液又はエマルジョン、例えば１，３－ブタンジオール中の溶液としてであってもよい。使用され得る許容され得るビヒクル及び溶媒の中には、水、リンガー液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．及び等張塩化ナトリウム溶液がある。更に、滅菌固定油は、溶媒又は懸濁媒体として従来から使用されている。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の無菌性固定油を使用することができる。更に、オレイン酸等の脂肪酸が注射剤の調製に使用される。
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターによる濾過によって、又は使用前に滅菌水若しくは他の滅菌注射用媒体に溶解又は分散させることができる滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。
経口投与用の固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤が挙げられる。そのような固体剤形では、活性剤は、少なくとも１つの不活性な薬学的に許容される賦形剤又は担体、例えばクエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム及び／又はａ）充填剤又は増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸、ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース及びアカシア、ｃ）湿潤剤、例えばグリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケート及び炭酸ナトリウム、ｅ）溶液遅延剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール、ｈ）カオリン及びベントナイトクレー等の吸収剤、並びにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム等の潤滑剤及びそれらの混合物と混合され得る。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、剤形は緩衝剤も含み得る。
同様のタイプの固体組成物は、ラクトース又は乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング及び医薬製剤分野で周知の他のコーティング等のコーティング及びシェルを用いて調製することができる。それらは、場合により乳白剤を含有してもよく、活性成分（複数可）のみを、又は優先的に、腸管の特定の部分において、場合により遅延様式で放出する組成物であってもよい。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。同様のタイプの固体組成物は、ラクトース又は乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコール等の賦形剤を使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することもできる。
活性薬剤はまた、上記のように１つ以上の賦形剤と共にマイクロカプセル化された形態であってもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤及び顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング及び医薬製剤分野で周知の他のコーティング等のコーティング及びシェルを用いて調製することができる。そのような固体剤形では、活性剤は、スクロース、ラクトース又はデンプン等の少なくとも１つの不活性希釈剤と混合され得る。そのような剤形はまた、通常の慣行のように、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば錠剤化潤滑剤及び他の錠剤化助剤、例えばステアリン酸マグネシウム及び微結晶セルロースを含み得る。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合、剤形は緩衝剤も含み得る。それらは、場合により乳白剤を含有してもよく、活性成分（複数可）のみを、又は優先的に、腸管の特定の部分において、場合により遅延様式で放出する組成物であってもよい。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。
局所投与に適した製剤には、リニメント剤、ローション、ゲル、施用剤、水中油型又は油中水型エマルジョン、例えばクリーム、軟膏又はペースト等の液体又は半液体製剤；あるいは液滴等の溶液又は懸濁液が含まれる。皮膚表面への局所投与のための製剤は、ローション、クリーム、軟膏又は石鹸等の皮膚科学的に許容される担体と共に薬物を分散させることによって調製することができる。有用な担体は、適用を局在化させ、除去を阻害するために皮膚上にフィルム又は層を形成することができる。内部組織表面への局所投与のために、薬剤は、液体組織接着剤又は組織表面への吸着を増強することが知られている他の物質に分散させることができる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロース又はフィブリノーゲン／トロンビン溶液を有利に使用することができる。あるいは、ペクチン含有製剤等の組織コーティング溶液を使用することができる。眼科用製剤、点耳剤、及び点眼剤も、本発明の範囲内であると考えられる。更に、本開示は、身体への薬剤の制御された送達を提供するという追加の利点を有する経皮パッチの使用を企図する。そのような剤形は、薬剤を適切な媒体に溶解又は分注することによって作製することができる。吸収促進剤を使用して、皮膚を横切る薬剤の流動を増加させることもできる。速度は、速度制御膜を提供することによって、又は薬剤をポリマーマトリックス若しくはゲルに分散させることによって制御することができる。
更に、局所製剤用の担体は、水性アルコール系（例えば、液体及びゲル）、無水油若しくはシリコーン系、又は水中油型、油中水型、水中油中水型及びシリコーン中水中油型エマルジョンを含むがこれらに限定されない、エマルジョン系の形態であり得る。エマルジョンは、薄いローション（スプレー又はエアロゾル送達にも適し得る）、クリーム状ローション、軽いクリーム、重いクリーム等を含む広範囲の稠度をカバーすることができる。エマルジョンはまた、マイクロエマルジョン系を含むことができる。他の適切な局所用担体としては、無水固体及び半固体（ゲル及びスティック等）及び水性ベースのムース系が挙げられる。
キット（例えば、医薬品パック）も本開示に含まれる。提供されるキットは、本明細書に記載の医薬組成物又は化合物及び容器（例えば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、及び／又はディスペンサーパッケージ、又は他の適切な容器）を含み得る。いくつかの実施形態では、提供されるキットは、場合により、本明細書に記載の医薬組成物又は化合物の希釈又は懸濁のための医薬賦形剤を含む第２の容器を更に含み得る。いくつかの実施形態では、第１の容器及び第２の容器に提供される本明細書に記載の医薬組成物又は化合物は、組み合わされて１つの単位剤形を形成する。
したがって、一態様では、本明細書に記載の化合物又は医薬組成物を含む第１の容器を含むキットが提供される。特定の実施形態では、キットは、疾患（例えば、神経疾患又は障害）の処置を必要とする対象における疾患の処置に有用である。特定の実施形態では、キットは、疾患（例えば、神経疾患又は障害）の予防を必要とする対象における疾患の予防に有用である。特定の実施形態では、キットは、疾患（例えば、神経疾患又は障害）を発症するリスクを低下させることを必要とする対象において疾患を発症するリスクを低下させるために有用である。特定の実施形態では、キットは、対象又は細胞におけるＧＣａｓｅの活性を増加させるために有用である。
特定の実施形態では、本明細書中に記載されるキットは、そのキットを使用するための説明書を更に含む。本明細書に記載のキットはまた、Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ＦＤＡ）等の規制機関によって要求される情報を含み得る。特定の実施形態では、キットに含まれる情報は処方情報である。特定の実施形態では、キット及び説明書は、疾患（例えば、神経疾患又は障害）の処置を必要とする対象における疾患の処置を提供する。特定の実施形態では、キット及び説明書は、疾患（例えば、神経疾患又は障害）の予防を必要とする対象における疾患の予防を提供する。特定の実施形態では、キット及び説明書は、疾患（例えば、神経疾患又は障害）を発症することを低減することを必要とする対象における疾患の発症の低減を提供する。特定の実施形態では、キット及び説明書は、対象又は細胞におけるＧＣａｓｅの活性を増加させることを提供する。本明細書に記載のキットは、別個の組成物として本明細書に記載の１つ又は複数の追加の医薬剤を含み得る。
処置方法
本開示は、それを必要とする対象の疾患又は障害を治療する方法を提供する。特定の実施形態では、本開示は、ＧＣａｓｅ活性に関連する疾患又は障害を治療する方法を提供する。特定の実施形態では、本出願は、神経疾患又は障害を治療する方法を提供する。特定の実施形態では、本出願は、ゴーシェ病又はパーキンソン病を治療する方法を提供する。特定の実施形態では、本出願は、ゴーシェ病を治療する方法を提供する。特定の実施形態では、本出願は、パーキンソン病を治療する方法を提供する。
本開示は、ＧＣａｓｅを活性化する方法を提供する。本開示は、ＧＣａｓｅの活性を高める方法を提供する。特定の実施形態では、本出願は、インビトロでＧＣａｓｅ（例えば、ＧＣａｓｅの活性を増加させること）を活性化する方法を提供する。特定の実施形態では、本出願は、インビボでＧＣａｓｅ（例えば、ＧＣａｓｅの活性を増加させること）を活性化する方法を提供する。特定の実施形態では、本出願は、細胞内のＧＣａｓｅの活性を増加させる方法を提供する。特定の実施形態では、本出願は、ヒト細胞におけるＧＣａｓｅの活性を増加させる方法を提供する。
特定の実施形態では、本方法は、それを必要とする対象（例えば、神経疾患又は障害を有する対象）に、ＧＣａｓｅと相互作用する化合物、例えば、ＧＣａｓｅのモジュレータである化合物（例えば、ＧＣａｓｅの活性化剤）、ＧＣａｓｅの結合剤、又はＧＣａｓｅを修飾する化合物を投与することを含む。特定の実施形態では、方法は、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）、又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体、若しくはプロドラッグ、又は組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、本開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）又はその薬学的に許容される塩、共結晶、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、多形、同位体濃縮誘導体若しくはプロドラッグ若しくは組成物を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
本開示の別の目的は、本明細書に記載の障害又は疾患の治療に使用するための医薬品の製造における本明細書に記載の化合物（例えば、本明細書の任意の式）の使用である。本開示の別の目的は、本明細書に記載の障害又は疾患の治療に使用するための、本明細書に記載の化合物（例えば、本明細書の任意の式）の使用である。
本明細書に記載の発明をより完全に理解することができるように、以下の実施例を記載する。本出願に記載される例は、本明細書で提供される化合物、医薬組成物、及び方法を例示するために提供され、それらの範囲を限定するものとして決して解釈されるべきではない。
合成方法
式（Ｉ）の化合物を、以下に詳細に記載される合成スキーム及び手順に従って調製した。本出願に記載される例は、本明細書で提供される化合物、医薬組成物、及び方法を例示するために提供され、それらの範囲を限定するものとして決して解釈されるべきではない。以下の手順に明示的に記載されていない本開示の化合物は、類似の方法によって調製され得る。当業者は、本明細書で提供される開示から、及び有機合成の分野で公知の手段によってそのような化合物を作製する方法を理解するであろう。例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｄ．Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９１）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９４）；及びＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９５）及びそれに続く版に記載されているものは、代表的かつ有益である。反応条件を最適化するための方法、必要に応じて生成物による競合を最小限に抑えるための方法は、当技術分野で公知である。
一般手順Ａ
Figure 2024518000000225
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－オール（１９１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（ヒドロキシメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（２５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、ＰＰｈ３（４９２ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１．６０当量）及びＴＭＡＤ（３２３ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１．６当量）を窒素雰囲気下、０℃で分割して添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出すると、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（３９０ｍｇ、９２．８％）が淡黄色油として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
一般手順Ｂ
Figure 2024518000000226
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩：ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（３９０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン（４Ｍ、５．４ｍＬ）中のＨＣｌ（ガス）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮乾固した。粗生成物（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（３００ｍｇ、９４％）を更に精製することなく次の工程に直接使用した。ＭＳ ｍ／ｚ：２５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
一般手順Ｃ
Figure 2024518000000227
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－６－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（１６．２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（１２．０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１５．２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。過剰な固体をセライトで濾別し、濾液を真空下で濃縮した。生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：１～１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－６－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンが白色粉末として得られた（１６ｍｇ、６６．２％）。ＭＳ ｍ／ｚ：４４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
一般手順Ｄ
Figure 2024518000000228
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート：ＤＭＦ（３．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（ヒドロキシメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（２５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＨ（５１．６ｍｇ、１．１当量、６０％ｗ／ｗ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加し、室温まで温め、１５分間撹拌した。２－ブロモ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン（２６５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、混合物を６０℃で４時間加熱した。反応をＬＣＭＳによって監視した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させ、Ｃｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（３６０ｍｇ、８６）が無色油として得られた。
一般手順Ｅ
Figure 2024518000000229
（５－メチル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－３－イル）（３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン：５－メチル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－３－カルボン酸（１００ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＨＡＴＵ（１６５ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（２０４ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、４当量）及び３－（ピペリジン－３－イルメトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（１４０ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で滴下した。得られた混合物を０℃で３時間撹拌した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）及びブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＡＣＮ、３０分で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、（５－メチル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－３－イル）（３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（６０ｍｇ、２９．３％）を黄色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：４９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－６－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１）
Figure 2024518000000230
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（１６．２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（１２．０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、１．００当量を用いて一般手順Ｃに従い、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－６－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを白色粉末として得た（１６ｍｇ、６６．２％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２６（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｔｔ，Ｊ＝５５．７，４．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｔｄ，Ｊ＝１３．４，４．５ Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１０．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｄｔ，Ｊ＝１０．７，２．１ Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｔｄ，Ｊ＝３．２，１．３ Ｈｚ，２Ｈ），１．２３－１．２０（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－６－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２）
Figure 2024518000000231
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－オール（１９１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（ヒドロキシメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（２５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、ＰＰｈ３（４９２ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１．６０当量）及びＴＭＡＤ（３２３ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１．６当量）を窒素雰囲気下、０℃で分割して添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出すると、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（３９０ｍｇ、９２．８％）が淡黄色油として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩：ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（３９０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン中のＨＣｌ（ガス）（４Ｍ、５．４ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮乾固した。粗生成物（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（３００ｍｇ、９４％）を更に精製することなく次の工程に直接使用した。ＭＳ ｍ／ｚ：２５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－６－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（１６．２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（１２．０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１５．２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、室温で１５分間撹拌した。形成された固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、１６ｍｇ（６６．２％）の（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－６－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２６（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｔｔ，Ｊ＝５５．７，４．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｔｄ，Ｊ＝１３．４，４．５ Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１０．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｄｔ，Ｊ＝１０．７，２．１ Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｔｄ，Ｊ＝３．２，１．３ Ｈｚ，２Ｈ），１．２３－１．２０（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
（３－（フェノキシメチル）ピペリジン－１－イル）（５－（１－フェニルシクロペンチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メタノン（３）
Figure 2024518000000232
工程１：エチル３－（２－ベンゾイルヒドラジニル）－３－オキソプロパノアート：エチル（ヒドラジンカルボニル）ホルマート（５８３ｍｇ、４．４２ｍｍｏｌ、１．２０当量）及び１－フェニルシクロペンタン－１－カルボン酸（７００ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）を含むＤＣＭ（１２ｍＬ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２．１０ｇ、５．５２ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（７１３ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で滴下した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固して粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィ（フラッシュ４０ｇ、４０～６０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製すると、エチル２－オキソ－２－（２－（１－フェニルシクロペンタン－１－カルボニル）ヒドラジネイル）アセタート（８００ｍｇ、６０．７％）が淡黄色油として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：３０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：エチル５－（１－フェニルシクロペンチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキシラート：エチル２－オキソ－２－（２－（１－フェニルシクロペンタン－１－カルボニル）ヒドラジニル）アセタート（８００ｍｇ、２．６２９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＰＯＣｌ３（１０．０ｍＬ）中溶液を１００℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮乾固した。残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、１５分で５％～９５％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍを用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製して、エチル５－（１－フェニルシクロペンチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキシラート（６００ｍｇ、７１．７％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２６７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：５－（１－フェニルシクロペンチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボン酸：エチル５－（１－フェニルシクロペンチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキシラート（４５０ｍｇ、１．５７２ｍｍｏｌ、１．００当量）を含むＭｅＯＨ（２ｍＬ）の溶液に、ＮａＯＨ（９６．６ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ、３当量）を含む水（１．００ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮乾固した。そして、得られた混合物を以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、１５分で５％～９５％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍを用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製して、５－（１－フェニルシクロペンチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボン酸（３００ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：（３－（フェノキシメチル）ピペリジン－１－イル）（５－（１－フェニルシクロペンチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メタノン：５－（１－フェニルシクロペンチル）－１、３，４－オキサジアゾール－２－カルボン酸（１５０ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ、１．００当量）及び３－（フェノキシメチル）ピペリジン（１３３ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ、１．２当量）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（３３１ｍｇ、０．８７１ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（１１２ｍｇ、０．８７１ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で滴下した。得られた混合物を室温で更に３時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮乾固した。残渣を、以下の条件を用いて逆相Ｃｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈによって精製した：カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＦＡ）、１６分で２０％～７０％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、（３－（フェノキシメチル）ピペリジン－１－イル）（５－（１－フェニルシクロペンチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メタノン（３０．０ｍｇ、１１．４９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６１－８．５０（ｍ，２Ｈ），８．３６－８．３２（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．１３－８．０４（ｍ，１Ｈ），６．６０－６．２７（ｍ，１Ｈ），４．７５－４．６６（ｍ，３Ｈ），４．３８－４．３５（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４３－３．３８（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．７０（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－６－［３－（｛［２－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）ピペリジン－１－イル］ピラジン（４）
Figure 2024518000000233
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（｛［２－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート：ＴＨＦ（６ｍＬ）中の２－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－オール（２５０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（３００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、ＰＰｈ３（５８６ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、１．６０当量）及びＴＭＡＤ（３８４ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、１．６当量）を窒素雰囲気下、０℃で分割して添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル３－（｛［２－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（４６０ｍｇ、８７．６％）がオフホワイト色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：３－（ピペリジン－３－イルメトキシ）－２－（トリフルオロメトキシ）ピリジン塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル３－（｛［２－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（４６０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）を含むＤＣＭ（８ｍＬ）の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン（４Ｍ、４ｍＬ、）中のＨＣｌ（ガス）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮乾固した。粗生成物３－（ピペリジン－３－イルメトキシ）－２－（トリフルオロメトキシ）ピリジン塩酸塩（３８０ｍｇ）を更に精製することなく次の工程に直接使用した。ＭＳ ｍ／ｚ：２７７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：２－（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－６－［３－（｛［２－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３イル］オキシ｝メチル）－ピペリジン－１－イル］ピラジン：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－クロロ－６－（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－ピラジン（４０．０ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ、１．００当量）及び３－（ピペリジン－３－イルメトキシ）－２－（トリフルオロメトキシ）ピリジン塩酸塩（７５．６ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ、１．２０当量）の撹拌混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（４２．７ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。得られた混合物を８０℃で８時間撹拌した。得られた混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮乾固した。残渣を以下の条件で逆フラッシュによって精製した：カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、２０分で３０％～７０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、２－（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）－６－［３－（｛［２－（トリフルオロメトキシ）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）ピペリジン－１－イル］ピラジン（４５．１ｍｇ、５１．１％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．７３（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．９１－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７８－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．４５－７．３６（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．２３－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．０６（ｍ，１Ｈ），２．００－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．３９（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（２８２ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ－５４．６５１．ＭＳ ｍ／ｚ：４３９．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（（Ｓ）－３－（（Ｓ）－１－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（５ａ）及び１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（（Ｒ）－３－（（Ｒ）－１－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（５ｂ）；トランス－ラセミ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（５ｃ）
Figure 2024518000000234
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（１－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル３－（１－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１．００ｇ、４．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－（トリフルオロメチル）フェノール（７５８ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ、１当量）及びＰＰｈ３（１．９５ｇ、７．４４ｍｍｏｌ、１．６当量）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の撹拌混合物に、ＴＭＡＤ（１．２８ｇ、７．４４ｍｍｏｌ、１．６当量）を０℃で分割して添加した。得られた混合物を室温に加温し、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１／２）で溶出すると、ｔｅｒｔ－ブチル３－（１－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（６００ｍｇ、４９．７％）が無色油として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：３１８［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋．
工程２：３－（ピペリジン－３－イルメトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル３－（１－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（５００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）を含むＤＣＭ（２．５ｍＬ）の撹拌溶液に、ジオキサン（４Ｍ、２．５ｍＬ）中のＨＣｌ（ガス）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去した後、粗生成物３－（１－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）ピペリジン塩酸塩（３６０ｍｇ）を更に精製することなく次の工程に直接使用した。ＭＳ ｍ／ｚ：２６１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（３－（１－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン：３－（１－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）ピペリジン（１２０ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（１５３ｍｇ、０．７０２ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（３８１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で添加した。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＡＣＮ、３０分で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（３－（１－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（１５０ｍｇ、２４．２％）を黄色油として得た。混合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、トランスラセミ体（４０．５ｍｇ、２７．３％、推定構造）及びシスラセミ体（５ｃ、８０．０ｍｇ、５３．３％、推定構造）を得た。シスラセミ体（８０．０ｍｇ、５３．３％、推定構造）をキラルＨＰＬＣによって精製すると、１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（（Ｓ）－３－（（Ｓ）－１－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（５ａ；２０．０ｍｇ、２５．０％、推定構造）が無色油として得られ、１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（（Ｒ）－３－（（Ｒ）－１－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（５ｂ；２０．０ｍｇ、２５．０％）が無色油として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．６２－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０８－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．５４－６．２６（ｍ，１Ｈ），４．７４－４．４７（ｍ，５Ｈ），３．０２－２．９６（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８１（ｍ，３Ｈ），１．３０－１．２９（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
３－（｛１－［１－（２，２－ジフルオロエチル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］ピペリジン－３－イル｝メトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（１３）
Figure 2024518000000235
工程１：６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（１８０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２，２－ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（３７３ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）の撹拌混合物にＣｓ２ＣＯ３（１．１４ｇ、３．５０ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬｘ２）で抽出した。合わせた有機相を水（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固して粗生成物を得た。これをシリカゲルのクロマトグラフィ（フラッシュ４０ｇ、４０～６０％ＥＡ：ＰＥ）によって精製して、６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（１３０ｍｇ、５１．１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：２１９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：３－（｛１－［１－（２，２－ジフルオロエチル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］ピペリジン－３－イル｝メトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン：６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（５０．０ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＣｓ２ＣＯ３（２２３ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）中撹拌溶液に３－（ピペリジン－３－イルメトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（８１．４ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。得られた混合物を８０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮乾固した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、生成物を得た。生成物を、以下の条件を用いて逆相Ｃｏｍｂｉ－フラッシュクロマトグラフィによって更に精製した（カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、Ｂ相：ＭｅＣＮ、Ａ相：水；２０分で３５％から７５％のＢ勾配；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ）。純粋な画分を真空下で濃縮して、３－（｛１－［１－（２，２－ジフルオロエチル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］ピペリジン－３－イル｝メトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（２０．０ｍｇ、１９．８％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４３（ｓ，１Ｈ），８．２７－８．２６（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８３－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７１－７．６８（ｍ，１Ｈ），６．５５－６．２５（ｍ，１Ｈ），４．７８－４．５６（ｍ，３Ｈ），４．４１－４．３７（ｍ １Ｈ），４．２３－４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．１２（ｍ，１Ｈ），３．０１－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，１Ｈ），１．９２－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．４３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４４３．０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（６－（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール（１４）
Figure 2024518000000236
工程１：エチル２－（２－（６－クロロピラジン－２－カルボニル）ヒドラジニル）－２－オキソアセタート：６－クロロピラジン－２－カルボン酸（２．００ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＨＡＴＵ（４．８１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（４．７６ｇ、３７．８ｍｍｏｌ、３当量）及びエチル２－ヒドラジニル－２－オキソアセタート（１．６６ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で連続的に添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×２）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ相を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得た。これをシリカゲルのクロマトグラフィ（フラッシュ４０ｇ、４０～６０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、エチル２－（２－（６－クロロピラジン－２－カルボニル）ヒドラジニル）－２－オキソアセタート（２．００ｇ、５８．３％）を無色油として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２７３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：エチル５－（６－クロロピラジン－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－カルボキシラート：エチル２－（２－（６－クロロピラジン－２－カルボニル）ヒドラジニル）－２－オキソアセタート（１．００ｇ、３．６７ｍｍｏｌ、１当量）及びローソン試薬（８９１ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、０．６当量）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルのクロマトグラフィ（フラッシュ４０ｇ、４０～６０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）によって精製して、５－（６－クロロピラジン－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－カルボン酸エチル（４６０ｍｇ、４６．４％）を無色油として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２７１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：２－（６－クロロピラジン－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール：エチル５－（６－クロロピラジン－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－カルボキシラート（４６０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＣｌ濃縮物（１ｍＬ）を室温で滴下した。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィ（フラッシュ４０ｇ、４０～６０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ）により精製して、２－（６－クロロピラジン－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール（２７０ｍｇ、８０．２％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：１９９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１．００ｇ、４．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｏ－クレゾール（５０２ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ、１当量）及びＰＰｈ３（１９４９ｍｇ、７．４４ｍｍｏｌ、１．６当量）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の撹拌混合物に、ＴＭＡＤ（１．２８０ｇ、７．４４ｍｍｏｌ、１．６当量）を０℃で少しずつ添加した。得られた混合物を室温に加温し、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１／２）で溶出すると、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１．００ｇ、７０．５％）が無色油として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：２５０［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋
工程５：３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１．００ｇ、３．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）を、ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ）中のＤＣＭ（５ｍＬ）／ＨＣｌ（ガス）に溶解した。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去した後、粗生成物３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン塩酸塩（７５０ｍｇ）を更に精製することなく次の工程に直接使用した。ＭＳ ｍ／ｚ：２０６［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：２－（６－（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン塩酸塩（９０．０ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ、１当量）及び２－（６－クロロピラジン－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール（８２．１ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液にＣｓ２ＣＯ３（４８１ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下にて１００℃で２時間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮乾固した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、生成物を得た。生成物を、以下の条件を用いて逆相Ｃｏｍｂｉ－フラッシュクロマトグラフィによって更に精製した（カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、Ｂ相：ＭｅＣＮ、Ａ相：水；２０分で３５％から７５％のＢ勾配；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ）。純粋な画分を真空下で濃縮して、２－（６－（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール（３１．０ｍｇ、１９．７％）を黄緑色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７３（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），７．１９－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．８９－６．７８（ｍ，１Ｈ），４．６３－４．５３（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１３．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．０６（ｍ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，１０．３ Ｈｚ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１６－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６７－１．３９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３６８．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（３－（２－メチルフェネチル）ピペリジン－１－イル）（２－フェニル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタノン（１５）
Figure 2024518000000237
工程１：（２－メチルベンジル）トリフェニルホスホニウム：トルエン（１５ｍＬ）中の１－（クロロメチル）－２－メチルベンゼン（５００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ、１当量）及びＰＰｈ３（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、濾過し、濾過ケークをトルエン（３×１０ｍＬ）で洗浄すると、（２－メチルベンジル）トリフェニルホスホニウム（１．０１ｇ、７０．２％）が白色固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：３６７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－３－（２－メチルスチリル）ピペリジン－１－カルボキシラート：（２－メチルベンジル）トリフェニルホスホニウムクロリド（８００．０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、１．２０当量）を含むＴＨＦ（２０．００ｍＬ）の撹拌混合物に、Ｎ２雰囲気下、－７８℃でｎ－ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中２．５Ｍ、０．７９ｍＬ、１．２当量）を滴下した。得られた混合物を０℃に加温し、Ｎ２雰囲気下、０℃で１時間撹拌した。次いで、反応系を－７８℃に冷却した。撹拌溶液に、ＴＨＦ（１．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ホルミルピペリジン－１－カルボキシラート（３５３．０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）をＮ２雰囲気下、－７８℃で滴下した。得られた混合物を室温まで温め、Ｎ２雰囲気下、室温で８時間撹拌した。反応物を０℃の飽和ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１／３）で溶出すると、（Ｅ）－３－（２－メチルスチリル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３５０．０ｍｇ、７０．０％）が無色油として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：３０２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－メチルフェネチル）ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－３－（２－メチルスチリル）ピペリジン－１－カルボキシラート（３５０．０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．００当量）を含むＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）の溶液に、Ｐｔ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ、３５．０ｍｇ）を添加した。得られた混合物をＨ２（１ａｔｍ）雰囲気下、室温で一晩水素化した。反応系をｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、濾液を濃縮した。生成物ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－メチルフェネチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（３２０ｍｇ、９１．０％）。ＭＳ ｍ／ｚ：３０４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：３－（２－メチルフェネチル）ピペリジン塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－メチルフェネチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（３００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）を含むＤＣＭ（４ｍＬ）の撹拌溶液に、ＨＣｌ（ガス）を含む１，４－ジオキサン（４Ｍ、４ｍＬ）を０℃で滴下した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮乾固した。これにより、３－（２－メチルフェネチル）ピペリジン塩酸塩（２００ｍｇ、８４．０％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０４（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），７．１３－７．０５（ｍ，４Ｈ），３．３５－３．１７（ｍ，２Ｈ），２．７４－２．５３（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．８９－１．７５（ｍ，４Ｈ），１．４８－１．１９（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：２０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：（３－（２－メチルフェネチル）ピペリジン－１－イル）（２－フェニル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタノン：２－フェニル－２Ｈ－１、２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（２１．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＨＡＴＵ（４７．７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（６０ｕＬ、０．３４ｍｍｏｌ、３．０当量）及び３－（２－メチルフェネチル）ピペリジン塩酸塩（２７．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）を室温で順次添加した。得られた混合物を室温で更に１６時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮乾固した。残渣をＣｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈシリカゲルカラムによって精製した。これにより、（３－（２－メチルフェネチル）ピペリジン－１－イル）（２－フェニル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）メタノン（１６．０ｍｇ、３７．５％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３８（ｄ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄｔ，Ｊ＝１１．４，７．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｔｄ，Ｊ＝７．３，５．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．００（ｍ，４Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１３．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝４７．６，１３．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．３１－３．０２（ｍ，１Ｈ），３．０１－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），２．５５（ｑ，Ｊ＝７．１，６．３ Ｈｚ，１Ｈ），２．２３（ｄ，Ｊ＝６３．８ Ｈｚ，３Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｔｔ，Ｊ＝１３．３，３．７ Ｈｚ，１Ｈ），１．６９－１．２７（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－｛１－エチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル｝－３－［２－（トリフルオロメチル）フェノキシメチル］ピペリジン（１６）
Figure 2024518000000238
工程１：６－クロロ－１－エチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン：６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（３００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、１．００当量）及び炭酸セシウム（１．２７ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ、２当量）を含むＤＭＦ（４ｍＬ）の撹拌溶液に、ヨウ化エチル（４５４．０９ｍｇ、２．９１２ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で滴下した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固して粗生成物を得た。これをシリカゲルのクロマトグラフィ（フラッシュ４０ｇ、４０～６０％ＥＡ：ＰＥ）によって精製して、６－クロロ－１－エチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（３２０ｍｇ、９０．４％）を黄色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：１８３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：１－｛１－エチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル｝－３－［２－（トリフルオロメチル）フェノキシメチル］ピペリジン：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３－［２－（トリフルオロメチル）フェノキシメチル］ピペリジン（１００ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ、１．００当量）及び６－クロロ－１－エチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（８４．５ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌溶液にＣｓ２ＣＯ３（２５１．３３ｍｇ、０．７７２ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、１－｛１－エチルピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル｝－３－［２－（トリフルオロメチル）フェノキシメチル］ピペリジン（３２．６ｍｇ、２０．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．６６－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．０８（ｍ，１Ｈ），４．７２－４．６７（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．２１（ｍ，２Ｈ），４．１８－４．１３（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．０８（ｍ，１Ｈ），２．０１－２．９３（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．３７－１．３３（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－フェニル－５－（３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール（１７）
Figure 2024518000000239
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１．００ｇ、４．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）、２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－オール（７５８ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ、１当量）及びＰＰｈ３（１．９５ｇ、７．４４ｍｍｏｌ、１．６当量）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の撹拌混合物に、ＴＭＡＤ（１．２８ｇ、７．４４ｍｍｏｌ、１．６当量）を０℃で少しずつ添加した。得られた混合物を室温に加温し、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１／２）で溶出すると、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１．００ｇ、５９．７％）が無色油として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：３０５［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋．
工程２：３－（ピペリジン－３－イルメトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（５００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）を含むＤＣＭ（２．５ｍＬ）の撹拌溶液に、ジオキサン（４Ｍ、２．５ｍＬ）中のＨＣｌ（ガス）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去した後、粗生成物３－（ピペリジン－３－イルメトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（３６０ｍｇ）を更に精製することなく次の工程に直接使用した。ＭＳ ｍ／ｚ：２６１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：２－［５－（ピペリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール－２－イル］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩：３－（ピペリジン－３－イルメトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（７０．０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮ，Ｎ－ジメチル－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－カルボキサミド（５３．０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（１．００ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９７．７ｍｇ、０．９２７ｍｍｏｌ、３当量）を室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下にて１００℃で２時間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮乾固した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、生成物を得た。生成物を、以下の条件を用いて逆相Ｃｏｍｂｉ－フラッシュクロマトグラフィによって更に精製した（カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、Ｂ相：ＭｅＣＮ、Ａ相：水；２０分で３５％から７５％のＢ勾配；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ）。純粋な画分を真空下で濃縮して、２－フェニル－５－（３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１，３，４－オキサジアゾール（３２ｍｇ、３３．６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２６（ｄ，Ｊ＝２．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．７９（ｍ，３Ｈ），７．７５－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５９－７．４７（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．１７（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．８３－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．２３－２．１０（ｂｒ，１Ｈ），１．９５－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．３５（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－［（オキセタン－３－イル）メチル］－６－［（３Ｓ）－３－｛２－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピペリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－インドール（１８）
Figure 2024518000000240
工程１：ベンジル（Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシラート：（Ｓ）－１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペリジン－３－カルボン酸（１．５０ｇ、５．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（１５．０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＢＨ３－Ｍｅ２Ｓ（１．７ｍＬ、４Ｍ、３．００当量）をＮ２雰囲気下、０℃で滴下した。得られた混合物をＮ２雰囲気下にて０℃で３時間撹拌した。反応物を０℃の水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（２／１）で溶出すると、（Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（１．０ｇ、７０．４％）が無色油として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：２５０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ベンジル（Ｓ）－３－ホルミルピペリジン－１－カルボキシラート：ベンジル（Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で分割して添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：２０）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、（Ｓ）－３－ホルミルピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（４００．０ｍｇ、８０．１％）が無色油として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：２４８［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：トリフェニル（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）ホスホニウムブロミド：トルエン（５ｍＬ）中の１－（ブロモメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１当量）及びＰＰｈ３（６０８．０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾過ケークをトルエン（３×１０ｍＬ）で洗浄すると、トリフェニル（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）ホスホニウムブロミド（９００ｍｇ、８１．０％）が白色固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：ベンジル（Ｒ，Ｅ）－３－（２－（トリフルオロメチル）スチリル）ピペリジン－１－カルボキシラート：ＴＨＦ（１２．００ｍＬ）中のトリフェニル（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）ホスホニウム（３００．０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、Ｎ２雰囲気下、－７８℃でｎ－ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中２．５Ｍ、０．２６ｍＬ、１当量）を滴下した。得られた混合物を０℃に加温し、Ｎ２雰囲気下、０℃で３０分間撹拌した。次いで、反応系を－７８℃に冷却した。撹拌溶液に、ＴＨＦ（１．００ｍＬ）中のベンジル（Ｓ）－３－ホルミルピペリジン－１－カルボキシラート（１６３．０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）をＮ２雰囲気下、－７８℃で滴下した。得られた混合物を室温まで温め、Ｎ２雰囲気下、室温で８時間撹拌した。反応物を℃の飽和ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１／３）で溶出すると、ベンジル（Ｒ，Ｅ）－３－（２－（トリフルオロメチル）スチリル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１００ｍｇ、４０．０％）が無色油として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：３９０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：（Ｓ）－３－（２－（トリフルオロメチル）フェネチル）ピペリジン：ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中のベンジル（Ｒ，Ｅ）－３－（２－（トリフルオロメチル）スチリル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１００．００ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０％ｗ／ｗ、２０．０ｍｇ）を添加した。得られた混合物を、Ｈ２雰囲気（１ａｔｍ）下、室温で一晩水素化した。反応混合物をｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、濾液を濃縮乾固した。生成物（Ｓ）－３－（２－（トリフルオロメチル）フェネチル）ピペリジン（９０ｍｇ、９０．０％）を次の工程に直接使用した。ＭＳ ｍ／ｚ：２５８［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：（Ｓ）－（１Ｈ－インドール－６－イル）（３－（２－（トリフルオロメチル）フェネチル）ピペリジン－１－イル）メタノン：１Ｈ－インドール－６－カルボン酸（５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．００当量）及び（Ｓ）－３－（２－（トリフルオロメチル）フェネチル）ピペリジン（７９．８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１２９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＤＩＰＥＡ（５８．５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で滴下した。得られた混合物を室温で更に３時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮乾固した。残渣を、以下の条件を用いて逆相Ｃｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈによって精製した：カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＦＡ）、１６分で２０％～７０％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、（Ｓ）－（１Ｈ－インドール－６－イル）（３－（２－（トリフルオロメチル）フェネチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（３０．０ｍｇ、２４．１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．２５（ｓ，１Ｈ），７．６４－７．４５（ｍ，３Ｈ），７．４４－７．３８（ｍ，４Ｈ），７．００－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），４．３０－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．３４－２．６７（ｍ，４Ｈ），１．９２－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．４４－１．２０（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程７：１－［（オキセタン－３－イル）メチル］－６－［（３Ｓ）－３－｛２－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピペリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－インドール：６－［（３Ｓ）－３－｛２－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピペリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－インドール（１５．０ｍｇ、３７．５μｍｏｌ、１．００当量）を含むＤＭＦ（１．００ｍＬ）の混合物に、水素化ナトリウム６０％ｗ／ｗ（１．６５ｍｇ、４１．２μｍｏｌ、１．１当量）を室温で添加し、１５分間撹拌した。混合物に３－（ブロモメチル）オキセタン（５．６６ｍｇ、３７．５μｍｏｌ、１．０当量）を滴下した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、Ｃｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈで精製して、１－［（オキセタン－３－イル）メチル］６－［（３Ｓ）－３－｛２－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピペリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－インドール（１５ｍｇ、８５．１％）を淡黄色粘着性油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７４－７．３０（ｍ，７Ｈ），７．０１（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，８．０，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，６．１ Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｔｄ，Ｊ＝６．１，１．４ Ｈｚ，２Ｈ），４．３７－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．３６（ｍ，１Ｈ），３．１２－２．６０（ｍ，４Ｈ），１．９６－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．３２（ｍ，５Ｈ），１．３１－１．２１（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（オキセタン－３－イル）－６－［（３Ｓ）－３－｛２－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピペリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－インドール（１９）
Figure 2024518000000241
６－［（３Ｓ）－３－｛２－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピペリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－インドール（１５．０ｍｇ、３７．５μｍｏｌ、１．００当量）を含むＤＭＦ（１．００ｍＬ）の混合物に、水素化ナトリウム６０％ｗ／ｗ（１．６５ｍｇ、４１．２μｍｏｌ、１．１当量）を室温で添加し、１５分間撹拌した。混合物に３－ブロモオキセタン（５．１３ｍｇ、３７．５μｍｏｌ、１．０当量）を滴下した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮し、Ｃｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈで精製して、１－（オキセタン－３－イル）－６－［（３Ｓ）－３－｛２－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ピペリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－インドールを淡黄色粘着性油として得た（８．０ｍｇ、４６．８％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８７（ｄ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．３０（ｍ，６Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．８９－５．７６（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｔｄ，Ｊ＝７．４，３．３ Ｈｚ，２Ｈ），４．９２（ｑ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，２Ｈ），４．４６－４．２４（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．１４－２．６１（ｍ，４Ｈ），１．９６－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．２０（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
３－（｛１－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－４，４－ジフルオロピペリジン－３－イル｝メトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（２０）
Figure 2024518000000242
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４，４－ジフルオロ－３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート：ＴＨＦ（３ｍＬ）中の２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－オール（７７．９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｔｅｒｔ－ブチル４，４－ジフルオロ－３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、窒素雰囲気下、０℃でＰＰｈ３（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．６０当量）及びＴＭＡＤ（１３２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．６当量）を分割して添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４，４－ジフルオロ－３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１００ｍｇ、５２．８％）が淡黄色油として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３９７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：３－（（４，４－ジフルオロピペリジン－３－イル）メトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル４，４－ジフルオロ－３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の撹拌溶液に、１，４－ジオキサン（４Ｍ、１．２６ｍＬ）中のＨＣｌ（ガス）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮乾固した。粗生成物３－（（４，４－ジフルオロピペリジン－３－イル）メトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（８０ｍｇ）を更に精製することなく次の工程に直接使用した。ＭＳ ｍ／ｚ：２９７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：３－（｛１－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－４，４－ジフルオロピペリジン－３－イル｝メトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン：３－（（４，４－ジフルオロピペリジン－３－イル）メトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（１８．３ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（１２．０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）中撹拌溶液にＫ２ＣＯ３（１５．２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×２）で抽出した。有機層を蒸発させ、コンビフラッシュ（４ｇシリカゲルカラム）で精製し、Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ（１／１）で溶出した。画分を回収し、濃縮することにより、４ｍｇ（１５．２％）の３－（｛１－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－４，４－ジフルオロピペリジン－３－イル｝メトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジンを白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３０（ｄ，Ｊ＝５．１ Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．１７（ｔｔ，Ｊ＝５５．４，４．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄｔ，Ｊ＝１４．２，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．７１－４．６３（ｍ，２Ｈ），４．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．４７－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．４，１１．７，３．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．３３－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．００（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
３－（｛１－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－５，５－ジフルオロピペリジン－３－イル｝メトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（２１）
Figure 2024518000000243
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－５－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－５－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－オール（７８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）を用いて一般手順Ａに従い、ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－５－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１３７ｍｇ、５２．８％）を淡黄色油として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３９７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：３－［（５，５－ジフルオロピペリジン－３－イル）メトキシ］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－５－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．００当量）を用いて一般手順Ｂに従い、３－［（５，５－ジフルオロピペリジン－３－イル）メトキシ］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（９５ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２９７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：３－（｛１－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－５，５－ジフルオロピペリジン－３－イル｝メトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン：３－［（５，５－ジフルオロピペリジン－３－イル）メトキシ］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（１８．３ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（１２．０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、１．００当量）を用いて一般手順Ｃに従い、３－（｛１－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－５，５－ジフルオロピペリジン－３－イル｝メトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジンを白色粉末として得た（４ｍｇ、１５．２％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３２（ｄ，Ｊ＝４．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．１８（ｔｔ，Ｊ＝５５．５，４．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｔｄ，Ｊ＝１３．４，４．４ Ｈｚ，２Ｈ），４．５６（ｄ，Ｊ＝１４．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．５０－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝２５．０，１４．１，３．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，９．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．６３（ｓ，１Ｈ），２．３８（ｑ，Ｊ＝１１．２，１０．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．２１－２．０８（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
（２－（２－フルオロフェニル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）（３－（フェノキシメチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（２２）
Figure 2024518000000244
３－（フェノキシメチル）－１－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボニル）ピペリジン（２００ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１－フルオロ－２－ヨード－ベンゼン（３１０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、２当量）を含むＤＭＦ（３ｍＬ、３８．８ｍｍｏｌ、５５．５当量）の溶液に、ＣｕＩ（１３．３ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｎ１－（フラン－２－イルメチル）－Ｎ２－（２－メチルナフタレン－１－イル）オキサルアミド（２１．５ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＣｓ２ＣＯ３（６８３ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、３当量）をＮ２雰囲気下で添加した。得られた混合物を９０℃に加熱し、一晩撹拌した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）及びブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／５で溶出して不純な生成物を得た。不純な生成物を、以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって更に精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、１５分で３５％～７５％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、（２－（２－フルオロフェニル）－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）（３－（フェノキシメチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（１７．２ｍｇ、６．４７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５１－８．２５（ｄ，Ｊ＝２０．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝１１．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．５１－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．０２－６．８３（ｍ，２Ｈ），６．８１－６．７９（ｍ，１Ｈ），４．６２－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１３．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．０７－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．１８（ｍ，１Ｈ），３．１２－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．１３－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．３３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（６－（３－（（ｏ－トリロキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル）－１，３，４－チアジアゾール（２３）
Figure 2024518000000245
工程１：６－（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン：６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（１８０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１当量）及び３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン（２６３ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３２１ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、２当量）を空気雰囲気下室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下にて１００℃で一晩撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）、ブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、６－（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（１２０ｍｇ、３１．８％）がオフホワイト色固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：３２４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：２－（６－（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル）－１，３，４－チアジアゾール：６－（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（１００ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－ブロモ－１，３，４－チアジアゾール（５１．０ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（２ｍＬ）中撹拌溶液にＣｓ２ＣＯ３（２０１ｍｇ、０．６１８ｍｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＰｅｎｔＣｌ２－メチルピリジン（ｏ－ピコリン（２６．０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下にて１００℃で１６時間撹拌した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。得られた混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、１０分で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、２－（６－（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル）－１，３，４－チアジアゾール（１２．５ｍｇ、９．４４％）が得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：４０７．９５［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４８（ｄ，Ｊ＝１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．６３－８．４７（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．８７－６．７６（ｍ，１Ｈ），４．７３－４．３８（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝１１．９ Ｈｚ，２Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝１８．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．０１－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，２Ｈ）．
（３－（フェノキシメチル）ピペリジン－１－イル）（５－（２－フェニルプロパン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メタノン（２４）
Figure 2024518000000246
工程１：エチル２－（２－（２－メチル－２－フェニルプロパノイル）ヒドラジニル）－２－オキソアセタート：ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２－メチル－２－フェニルプロパン酸（１ｇ、６．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＨＡＴＵ（２．５５ｇ、６．６９ｍｍｏｌ、１．１当量）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（１．５７ｇ、１２．１ｍｍｏｌ、２当量）及びエチル２－ヒドラジニル－２－オキソアセタート（０．９７ｇ、７．３０ｍｍｏｌ、１．２当量）を分割して０°Ｃで添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、エチル２－（２－（２－メチル－２－フェニルプロパノイル）ヒドラジニル）－２－オキソアセタート（１．２ｇ、７０．８％）が白色固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：２７９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：エチル５－（２－フェニルプロパン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキシラート：エチル２－（２－（２－メチル－２－フェニルプロパノイル）ヒドラジニル）－２－オキソアセタート（１ｇ、３．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）のオキシ塩化リン（１０ｍＬ）中溶液を１００°Ｃで２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層をＮａ２ＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、エチル５－（２－フェニルプロパン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキシラート（６００ｍｇ、６４．１％）が淡黄色油として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：２６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：５－（２－フェニルプロパン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボン酸：エチル５－（２－フェニルプロパン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキシラート（２２０ｍｇ、０．８４５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮａＯＨ（１３５ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ、４当量）のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ／１ｍＬ）溶液を室温で３時間撹拌した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。混合物をＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ５に酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、５－（２－フェニルプロパン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボン酸（１４０ｍｇ、７１．３％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：（３－（フェノキシメチル）ピペリジン－１－イル）（５－（２－フェニルプロパン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メタノン：５－（２－フェニルプロパン－２－イル）－１、３，４－オキサジアゾール－２－カルボン酸（６０ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＨＡＴＵ（１０８ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（６６．７ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ、２当量）及び３－（フェノキシメチル）ピペリジン（５９．３ｍｇ、０．３１０ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で分割して添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で１０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、３－（フェノキシメチル）ピペリジン－１－イル）（５－（２－フェニルプロパン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メタノン（３５ｍｇ、３３．１１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４３－７．２２（ｍ，７Ｈ），７．０１－６．８２（ｍ，３Ｈ），４．４９－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．９８－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．３８－３．２４（ｍ，１Ｈ），３．１２－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．７０（ｍ，７Ｈ），１．５７－１．３９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（４－クロロ－７－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（２５）
Figure 2024518000000247
工程１：７－ブロモ－４－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルバルデヒド：７－ブロモ－４－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン（３００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、０℃でＰＯＣｌ３（５９６ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。混合物を１Ｍ ＮａＯＨでｐＨ１０に塩基性化した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、７－ブロモ－４－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルバルデヒド（１５０ｍｇ、４４．６％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２６０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：７－ブロモ－４－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸：７－ブロモ－４－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルバルデヒド（１５０ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＨ２ＰＯ４（４１６ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ、６．００当量）を空気雰囲気下にて０℃で添加した。５分後、ｔ－ＢｕＯＨ（５．００ｍＬ）、２，３－ジメチルブタ－２－エン（１２２ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、２．５０当量）及びＮａＣｌＯ２（７８．４ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。１６時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、７－ブロモ－４－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（１００ｍｇ、６２．８％）が白色固体として得られ、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ ｍ／ｚ：２７７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（７－ブロモ－４－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン：７－ブロモ－４－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（１００ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ、１．００当量）及び３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン（１１２ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ、１．５０当量）を含むＤＭＦ（３．００ｍＬ）の撹拌混合物に、ＨＡＴＵ（２０７ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ、１．５０当量）及びＤＩＰＥＡ（１４０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加し、得られた混合物をアルゴン雰囲気下、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＡＣＮ、１０分で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、１－｛７－ブロモ－４－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニル｝－３－（２－メチルフェノキシメチル）ピペリジン（１００ｍｇ、５９．５％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：４６４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：（４－クロロ－７－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－メタノン：ジオキサン（２．００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５０ｍＬ）中の１－｛７－ブロモ－４－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニル｝－３－（２－メチルフェノキシメチル）ピペリジン（１００ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びフェニルボロン酸（３９．５ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ、１．５０当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５９．７ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５．８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１００当量）を添加した。窒素雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣を以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＡＣＮ、１０分で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍにより逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した。これにより、１－｛４－クロロ－７－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニル｝－３－（２－メチルフェノキシメチル）ピペリジン（４０ｍｇ、４０．１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ８．２１－８．１３（ｍ，１Ｈ），７．９４－７．８８（ｍ，１Ｈ），７．６４－７．４３（ｍ，４Ｈ），７．１１－６．６９（ｍ，５Ｈ），４．４３－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．００－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．５５（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｓ，２Ｈ），２．３２－２．２２（ｓ，１Ｈ），２．１０－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．３９（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４５９．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（３－（１－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（２６）
Figure 2024518000000248
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（１－｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝エチル）ピペリジン－１－カルボキシラート：２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－オール（２９７ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｔｅｒｔ－ブチル３－（１－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（５０１ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、１．２当量）を用いて一般手順Ａに従い、ｔｅｒｔ－ブチル３－（１－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（３０ｍｇ、４．４％）を無色油として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３７５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：３－（１－（ピペリジン－３－イル）エトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル３－（１－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（５０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ、１．００当量）を用いて一般手順Ｂに従い、３－（１－（ピペリジン－３－イル）エトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（５０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２７５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３ １－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（３－（１－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン：３－（１－（ピペリジン－３－イル）エトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（５０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ、１．００当量）及び６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（３８．７ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、１．１当量）を使用して一般手順Ｃに従った。粗生成物を以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＡＣＮ、３０分で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４／２２０ｎｍを用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製して、１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（３－（１－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（１３．９ｍｇ、１８．６％）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１９－８．１６（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．７７－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６２－７．５６（ｍ，１Ｈ），６．４０－６．０９（ｍ，１Ｈ），４．７８－４．７２（ｍ，１Ｈ），４．６９－４．５９（ｍ，３Ｈ），４．５４－４．４８（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．１１－１．８７（ｍ，３Ｈ），１．７３－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．３８（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４５７．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
５－（フェノキシメチル）－１－（キノキサリン－２－イル）ピペリジン－２－オン（２７）
Figure 2024518000000249
工程１：１－ベンジル－５－（フェノキシメチル）ピペリジン－２－オン：１－ベンジル－５－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－２－オン（１９０ｍｇ、０．７８７ｍｍｏｌ、１．００当量）、フェノール（１４８ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．５当量）を用いて一般手順Ａに従い、１－ベンジル－５－（フェノキシメチル）ピペリジン－２－オン（１４０ｍｇ、５６．０％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２９６［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：５－（ベンジルアミノ）－４－（フェノキシメチル）ペンタン酸：ＭｅＯＨ（２．００ｍＬ）中のメチル１－ベンジル－５－（フェノキシメチル）ピペリジン－２－オン（２００ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、水（１．００ｍＬ）中のＮａＯＨ（７８．９ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、４．００当量）を添加した。混合物を１００℃で１時間撹拌した。混合物を３Ｍ ＨＣｌ水溶液で濃縮し、得られた混合物を以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、１５分で５％～９５％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍを用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製して、５－（ベンジルアミノ）－４－（フェノキシメチル）ペンタン酸（１５０ｍｇ、７７．７％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２９７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：５－アミノ－４－（フェノキシメチル）ペンタン酸：ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中の５－（ベンジルアミノ）－４－（フェノキシメチル）ペンタン酸（１００ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液にＰｄ／Ｃ（１６．６ｍｇ）を水と共に添加した。得られた混合物を室温で一晩水素化した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。反応系をｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物５－アミノ－４－（フェノキシメチル）ペンタン酸（１０３ｍｇ、粗）を次の工程に直接使用した。ＭＳ ｍ／ｚ：２１４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：５－（フェノキシメチル）ピペリジン－２－オン：ＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の５－アミノ－４－（フェノキシメチル）ペンタン酸（２００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、０℃で飽和Ｎａ２ＣＯ３（１．６ｍＬ）を添加した。混合物を１００℃で２時間撹拌した。得られた混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）及びブライン（１×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、Ｂ相：ＭｅＣＮ、Ａ相：水；１５分で５％から９５％のＢ勾配；検出器：ＵＶ２２０／２００ｎｍ）を用いた逆相フラッシュによって精製して、５－（フェノキシメチル）ピペリジン－２－オン（６４０ｍｇ、８６．０％）を無色シロップとして得た。ＭＳｍ／ｚ：２０６［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：５－（フェノキシメチル）－１－（キノキサリン－２－イル）ピペリジン－２－オン：５－（フェノキシメチル）ピペリジン－２－オン（５０．０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－クロロキノキサリン（４４．０ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ、１．５０当量）を含むジオキサン（３．００ｍＬ）の溶液に、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５．９ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ、０．０５当量）及びＫ２ＣＯ３（５４．９ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ、２．００当量）をＮ２雰囲気下で添加した。得られた混合物を６０℃に加熱し、一晩撹拌した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）及びブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１０で溶出すると、５－（フェノキシメチル）－１－（キノキサリン－２－イル）ピペリジン－２－オン（１５ｍｇ、８６．０％）が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３０（ｓ，１Ｈ），８．１５－８．１２（ｍ，１Ｈ），８．０４－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８９－７．８１（ｍ，２Ｈ），７．３８－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．０６－６．９８（ｍ，３Ｈ），４．３４－４．２８（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．１３（ｍ，２Ｈ），４．００－３．９３（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．６１（ｍ，３Ｈ），２．１９－２．１３（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．８４（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
３－（フェノキシメチル）－１－（１－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピペリジン（２８）
Figure 2024518000000250
工程１：４－ブロモ－１－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール：４－ブロモ－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール（４００ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びヨードフェニル（１６５４ｍｇ、８．１１ｍｍｏｌ、３当量）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液に、ＣｕＩ（５１．５ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ、０．１当量）、（１Ｓ，２Ｓ）－１－Ｎ，２－Ｎ－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（３８．５ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ、０．１０当量）及びＣｓ２ＣＯ３（２６４２ｍｇ、８．１１ｍｍｏｌ、３当量）をＮ２雰囲気下で添加した。得られた混合物を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）及びブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１で溶出すると、４－ブロモ－１－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（１００ｍｇ、１６．５％）が得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：２２４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：３－（フェノキシメチル）－１－（１－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピペリジン：４－ブロモ－１－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（６０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ、１．００当量）及び３－（フェノキシメチル）ピペリジン塩酸塩（６１．０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ、１当量）を含むジオキサン（２ｍＬ）の溶液に、Ｅｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ４（２４．６ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｅｐｈｏｓ（１４．３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＣｓ２ＣＯ３（２６２ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ、３当量）をＮ２雰囲気下で添加した。得られた混合物を９０℃に加熱し、一晩撹拌した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）及びブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１で溶出して不純な生成物を得た。不純な生成物を、以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって更に精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、１５分で３５％～７５％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、３－（フェノキシメチル）－１－（１－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピペリジン（１０ｍｇ、１１．２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０４－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．０９－６．７６（ｍ，３Ｈ），４．１１－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，３．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．７０－３．５４（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｔｄ，Ｊ＝１１．６，３．１ Ｈｚ，１Ｈ），２．７１－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．２４－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．１７（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（１Ｈ－インドール－６－イル）（３－（（フェニルスルホニル）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（２９）
Figure 2024518000000251
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－３－（（フェニルスルホニル）メチレン）ピペリジン－１－カルボキシラート：ジエチル（（フェニルスルホニル）メチル）ホスホナート（８８０ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、１．５当量）を含むＴＨＦ（８ｍＬ）の撹拌混合物に、ＮａＨ（６０％ｗ／ｚ油、１２０ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ、１．５０当量）をＮ２雰囲気下、０℃で滴下した。得られた混合物を室温まで温め、Ｎ２雰囲気下で３０分間撹拌した。次いで、反応系を０℃に冷却した。撹拌溶液に、ＴＨＦ（４．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－オキソピペリジン－１－カルボキシラート（３９９ｍｇ、２ｍｍｏｌ、１．００当量）をＮ２雰囲気下、０℃で滴下した。得られた混合物を室温まで温め、Ｎ２雰囲気下、室温で３時間撹拌した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。反応物を０℃で飽和ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）及びブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１／３）で溶出すると、（Ｅ）－３－（（フェニルスルホニル）メチレン）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、２９．５％）が無色油として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：３３８［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（フェニルスルホニル）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｅ）－３－［（ベンゼンスルホニル）メチリデン］ピペリジン－１－カルボキシラート（２００ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ、１．００当量）を含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ、炭素上１０％Ｐｄ、水で湿らせた）を添加した。得られた混合物を水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル３－［（ベンゼンスルホニル）メチル］ピペリジン－１－カルボキシラート（１６５ｍｇ、８２．０１％）を黄色油として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：３－（（フェニルスルホニル）メチル）ピペリジン：ｔｅｒｔ－ブチル３－［（ベンゼンスルホニル）メチル］ピペリジン－１－カルボキシラート（１２０ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ、１．００当量）を含むＤＣＭ（３ｍＬ）の撹拌溶液に、ジオキサン（１．５ｍＬ）中のＨＣｌ（ｇ）を０℃で滴下した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去した後、粗生成物３－［（ベンゼンスルホニル）メチル］ピペリジン（１３０ｍｇ）を更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ ｍ／ｚ：２４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：（１Ｈ－インドール－６－イル）（３－（（フェニルスルホニル）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン：１Ｈ－インドール－６－カルボン酸（９１．８ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ、１．００当量）、３－［（ベンゼンスルホニル）メチル］ピペリジン（１３０ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＨＡＴＵ（３２５ｍｇ、０．８５５ｍｍｏｌ、１．５当量）の混合物をＤＭＦ（２．００ｍＬ）に添加し、引き続いてＤＩＰＥＡ（９６．２ｍｇ、０．７４４ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮乾固した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、生成物を得た。生成物を、以下の条件を用いて逆相Ｃｏｍｂｉ－フラッシュクロマトグラフィによって更に精製した（カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、Ｂ相：ＭｅＣＮ、Ａ相：水；２０分で３５％から７５％のＢ勾配；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ）。純粋な画分を真空下で濃縮して、（１Ｈ－インドール－６－イル）（３－（（フェニルスルホニル）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（１９ｍｇ、９．９６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．２８（ｓ，１Ｈ），７．９８－７．３３（ｍ，８Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｔ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），２．９７－２．６８（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｔ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ，２Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝１１．３ Ｈｚ，１Ｈ），１．４４－１．１７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（１－エチル－６－（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール（３０）
Figure 2024518000000252
工程１：エチル６－ブロモ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－２－カルボキシラート：５－ブロモピラジン－２，３－ジアミン（１ｇ、５．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びエチル２，２，２－トリエトキシアセタート（３．５ｇ、１５．８ｍｍｏｌ、３．０当量）の２－メチルプロパン－２－オール（１０ｍＬ）中溶液を１００℃で３日間撹拌した。混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮した。残渣を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で５％～９５％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、エチル６－ブロモ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－２－カルボキシラート（７００ｍｇ、４８．８％）を黄色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２７１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：エチル６－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－２－カルボキシラート：エチル６－ブロモ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－２－カルボキシラート（７００ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ、１当量）及びヨウ化エチル（４８３ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ、１．２当量）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈した。合わせた有機層を水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（２：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、エチル６－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－２－カルボキシラート（４００ｍｇ、５１．８％）が黄色固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：２９９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：エチル１－エチル－６－（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－２－カルボキシラート：エチル６－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－２－カルボキシラート（４００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１当量）、３－（２－メチルフェノキシメチル）ピペリジン（３０２ｍｇ、１．４７１ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＮａ２ＣＯ３（２８３ｍｇ、２．６７４ｍｍｏｌ、２当量）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液を１００℃で３時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で１０％～９５％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、エチル１－エチル－６－（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－２－カルボキシラート（２９０ｍｇ、５１．２１％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：４２４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：１－エチル－６－（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－２－カルボヒドラジド：エチル１－エチル－６－（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－２－カルボキシラート（２９０ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ、１当量）を含むヒドラジン（４ｍＬ）の溶液を８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた粗生成物を更に精製することなく次の工程で直接使用した。ＭＳ ｍ／ｚ：４１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：１－エチル－Ｎ’－ホルミル－６－（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－２－カルボヒドラジド：１－エチル－６－（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－２－カルボヒドラジド（２９０ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ、１当量）のＨＣＯＯＨ（５ｍＬ）溶液を８０℃で２時間撹拌した。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で１０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、１－エチル－Ｎ’－ホルミル－６－（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－２－カルボヒドラジド（２００ｍｇ、６４．５％）を黄色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：４３８［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：２－（１－エチル－６－（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール：１－エチル－Ｎ’－ホルミル－６－（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－２－カルボヒドラジド（３０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びローソン試薬（１６．６ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、０．６０当量）を含むＰｈＣＨ３（２ｍＬ）の溶液を、１００℃で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。その残渣を、ＰＥ／ＥＡ（２：１）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製することにより、２－（１－エチル－６－（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－２－イル）－１，３，４－チアジアゾールを黄色固体として得た。残渣を以下の条件：カラム、シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で１０％～９０％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍを用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって更に精製した。これにより、２－（１－エチル－６－（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール（１２．２ｍｇ、４０．０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１８（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，２Ｈ），６．９９－６．７４（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｑ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，２Ｈ），４．７２－４．６２（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１２．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝９．２，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．９３－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．１２（ｍ，１Ｈ），３．１０－２．９８（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３０－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．４６（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４３５．９［Ｍ＋Ｈ］＋
１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（２－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（３１）
Figure 2024518000000253
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル５－（ヒドロキシメチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシラート（１００ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－オール（６４ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ、０．９当量）を使用して一般手順Ａに従うと、ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（７０ｍｇ、４２．８％）が無色油として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：３７５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：３－（（６－メチルピペリジン－３－イル）メトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（７０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ、１．００当量）を用いて一般手順Ｂに従い、３－（（６－メチルピペリジン－３－イル）メトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（５０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２７５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（２－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン：３－（（６－メチルピペリジン－３－イル）メトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（５０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ、１．００当量）及び６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（３８．７ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、１．１当量）を用いて、一般手順Ｃに従った。粗生成物を以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＡＣＮ、３０分で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４／２２０ｎｍを用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製して、１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（２－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（１７．３ｍｇ、２２．９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２３－８．１０（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７７－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６６－７．６１（ｍ，１Ｈ），６．４０－６．０９（ｍ，１Ｈ），４．９４－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．８１－４．７６（ｍ，１Ｈ），４．７２－４．６２（ｍ，２Ｈ），４．２９－４．２４（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．０７－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．１３（ｍ，１Ｈ），２．００－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．７４（ｍ，３Ｈ），１．３５－１．２９（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
５－メチル－６－フェニル－３－（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン（３２）
Figure 2024518000000254
工程１：６－クロロ－３－（２－フェニルエチニル）ピラジン－２－アミン：３－ブロモ－６－クロロピラジン－２－アミン（１ｇ、４．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）、エチニルベンゼン（０．７４ｇ、７．１９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＣｕＩ（０．０９ｇ、０．４８０ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＰＰｈ３（２．５２ｇ、９．５９ｍｍｏｌ、２当量）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）の撹拌混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．３４ｇ、０．４８０ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＴＥＡ（１．４６ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、３当量）を室温で添加した。得られた混合物をＮ２雰囲気下にて８０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を水（２×４０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、６－クロロ－３－（２－フェニルエチニル）ピラジン－２－アミン（８７０ｍｇ、７９．０％）を黄色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：３－クロロ－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン：６－クロロ－３－（２－フェニルエチニル）ピラジン－２－アミン（２００ｍｇ、０．８７１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｔ－ＢｕＯＫ（２００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、２．０５当量）のＮＭＰ（３ｍＬ）中溶液を８０℃で２時間撹拌した。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＯＨ、３０分で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、３－クロロ－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン（１７５ｍｇ、８７．５％）を黄色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：３－クロロ－５－メチル－６－フェニルピロロ［２，３－ｂ］ピラジン：３－クロロ－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン（１７０ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＣｓ２ＣＯ３（７２３ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、３当量）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の撹拌溶液に、ＭｅＩ（１２６ｍｇ、０．８８８ｍｍｏｌ、１．２当量）を室温で添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。残渣を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、３－クロロ－５－メチル－６－フェニルピロロ［２，３－ｂ］ピラジン（１５０ｍｇ、８３．２％）を黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ：２４４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：５－メチル－６－フェニル－３－（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン：ジオキサン（１ｍＬ）中の３－クロロ－５－メチル－６－フェニルピロロ［２，３－ｂ］ピラジン（５０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン塩酸塩（５４．７ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ、１．３当量）の撹拌溶液に、Ｎ２雰囲気下、室温で１６１２８９１－２９－８（１７．２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＣｓ２ＣＯ３（２００ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた混合物をＮ２雰囲気下にて１００℃で２時間撹拌した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）及びブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮した。残渣を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、５－メチル－６－フェニル－３－（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン（１４ｍｇ、１６．４７％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．６２－７．５３（ｍ，２Ｈ），７．５１－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４１－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０９－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．９４－６．８２（ｍ，１Ｈ），６．７８－６．７４（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），４．５１－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．０５－２．９４（ｍ，１Ｈ），２．８８－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．０５－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．４８（ｍ，１Ｈ），１．４５－１．２８（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
５－メチル－６－フェニル－３－（３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン（３３）
Figure 2024518000000255
３－（ピペリジン－３－イルメトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（９４．９ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ、１．３当量）及び３－クロロ－５－メチル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン（６０ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン（２ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎ２雰囲気下室温で１６１２８９１－２９－８（２０．７ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＣｓ２ＣＯ３（１６０ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた混合物をＮ２雰囲気下にて１００℃で２時間撹拌した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）及びブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮した。残渣を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、５－メチル－６－フェニル－３－（３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン（１７ｍｇ、１４．１９％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２６（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８５－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７２－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６７－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５６－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．３９（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝１１．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．１８（ｍ，２Ｈ），４．１５－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝１１．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．９６－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．１４（ｓ，１Ｈ），１．９６－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６７－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．３９（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
３－（フェノキシメチル）－１－［３－（トリフルオロメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７－カルボニル］ピペリジン（３４）
Figure 2024518000000256
工程１：４－ニトロフェニル３－（トリフルオロメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７－カルボキシラート：ＴＨＦ（２．００ｍＬ）中の３－（トリフルオロメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン塩酸塩（１００ｍｇ、４３７μｍｏｌ、１．０当量）、４－ニトロフェニルカルボノクロリダート（９７．０ｍｇ、１．１当量、４８１μｍｏｌ）及びＴＥＡ（１２２μＬ、２当量、８７５μｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過した。濾液を濃縮し、Ｃｏｍｂｉ－ｆｌａｓｈによって精製して、白色固体（８５ｍｇ、５４％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３５８［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：３－（フェノキシメチル）－１－［３－（トリフルオロメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７－カルボニル］ピペリジン：４－ニトロフェニル３－（トリフルオロメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７－カルボキシラート（２０．０ｍｇ、５６．０μｍｏｌ）、３－（フェノキシメチル）ピペリジン塩酸塩（１２．７ｍｇ、５６．０μｍｏｌ）及びＴＥＡ（９．３６μＬ、１．２当量、６７．２μｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１．００ｍＬ）の混合物を７０℃で一晩加熱した。反応の完了後、ＬＣ－ＭＳによって決定した。混合物に水（２ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ×２）で抽出した。有機層を濃縮し、Ｃｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈによって精製すると、３－（フェノキシメチル）－１－［３－（トリフルオロメチル）－５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ，８Ｈ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－７－カルボニル］ピペリジンが淡黄色油（２１ｍｇ、９２％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３０－７．２６（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｔｔ，Ｊ＝７．３，１．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．８８－６．８４（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，２Ｈ），４．２８－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．９３－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．４，８．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．７３－３．５６（ｍ，３Ｈ），２．９５（ｔｄ，Ｊ＝１１．８，１１．３，３．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．９０－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９４（ｄｑ，Ｊ＝１３．０，４．１ Ｈｚ，１Ｈ），１．８１（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，３．７ Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．１，１１．２，４．０ Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
３－（｛１－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－３－フルオロピペリジン－３－イル｝メトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（３５）
Figure 2024518000000257
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－３－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（２００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－オール（１４０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．０当量）を用いて一般手順Ａに従い、ｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－３－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１９０ｍｇ、５９％）を無色油として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３７９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：３－［（３－フルオロピペリジン－３－イル）メトキシ］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－３－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．００当量）を用いて一般手順Ｂに従って、３－［（３－フルオロピペリジン－３－イル）メトキシ］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（１５０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２７９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：３－（｛１－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－３－フルオロピペリジン－３－イル｝メトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン：３－［（３－フルオロピペリジン－３－イル）メトキシ］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（１７．３ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（１２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、１．１当量）を用いて一般手順Ｃに従って、３－（｛１－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－３－フルオロピペリジン－３－イル｝メトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（１８ｍｇ、７１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３３（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｔｔ，Ｊ＝５５．６，４．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．７４－４．５８（ｍ，３Ｈ），４．３５－４．１２（ｍ，３Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝２８．９，１４．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．３９－３．２７（ｍ，１Ｈ），２．１７－１．９６（ｍ，３Ｈ），１．８８－１．７５（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－６－（｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（３６）
Figure 2024518000000258
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－３－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（ヒドロキシメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（２５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－ブロモ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン（２６５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）を用いて一般手順Ｄに従い、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（３６０ｍｇ、８６％）を無色油として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（３６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．００当量）を用いて一般手順Ｂに従い、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（２５０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－６－（｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（１６．２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（１２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、１．１当量）を用いて一般手順Ｃに従い、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－６－（｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２３ｍｇ、９５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｔｔ，Ｊ＝５５．７，４．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｔｄ，Ｊ＝１３．４，４．５ Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１０．７ Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｄｔ，Ｊ＝１０．７，２．１ Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝３．３ Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｔｔ，Ｊ＝７．１，３．４ Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４４１［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（１－エチル－５－（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール（３７）
Figure 2024518000000259
工程１：２－（１－エチル－５－（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール：１－エチル－Ｎ’－ホルミル－５－［３－（２－メチルフェノキシメチル）ピペリジン－１－イル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－２－カルボヒドラジド（３０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びローソン試薬（１６．６ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、０．６０当量）のＰｈＣＨ３（２ｍＬ）溶液を１００℃で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。その残渣を、ＰＥ／ＥＡ（２：１）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製することにより、２－（１－エチル－５－（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール（４．５ｍｇ、１５．１％）を黄色固体として得た。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で１０％～９０％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、２－（１－エチル－５－（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール（４．５ｍｇ、１５．１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．１９－７．１１（，２Ｈ），６．８９－６．８４（ｍ，１Ｈ），６．８３－６．７８（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｑ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，２Ｈ），４．３９－４．２１（ｍ，２Ｈ），４．０１－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．２９－３．１７（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．０７－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．５１（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－メチル－５－フェニル－３－（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－オン（３８）
Figure 2024518000000260
工程１：４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－３－カルバルデヒド：４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン（５００ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、１．００当量）を含むＤＭＦ（５．０ｍＬ）の溶液に、０℃でＰＯＣｌ３（１．３８ｇ、９．００ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。混合物を１Ｍ ＮａＯＨでｐＨ１０に塩基性化した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－３－カルバルデヒド（３５０ｍｇ、５９．９％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：１９５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸：４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－３－カルバルデヒド（３００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１当量）及び２，３－ジメチルブタ－２－エン（３２４ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ、２．５当量）のｔ－ＢｕＯＨ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＣｌＯ２（２０９ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＮａＨ２ＰＯ４（１１０９ｍｇ、９．２４ｍｍｏｌ、６．０当量）を窒素雰囲気下０℃で分割して添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。得られた混合物をＰＨ約３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を真空下で濃縮して、４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（２５０ｍｇ、７７．０％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２１１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－３－イル）（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン：４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－３－カルボン酸（２３０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１当量）及び３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン（２６９ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（６２２ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（４２３ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ、３当量）を窒素雰囲気下０℃で滴下した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応物を室温で水で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－３－イル）（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（３００ｍｇ、６９．０％）が白色固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：３９８［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：１－メチル－３－（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－オン：（４－クロロ－１－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－３－イル）（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（１５０ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ、１当量）のＡｃＯＨ（２．５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮＨ４ＯＡｃ（２９０ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ、１０当量）を空気雰囲気下、０℃で分割して添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下にて１００℃で一晩撹拌した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（２：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、１－メチル－３－（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－オン（１００ｍｇ、６９．９１％）が白色固体として得られた。ＭＳｍ／ｚ：３８０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：１－メチル－５－フェニル－３－（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－オン：１－メチル－３－（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－オン（１００ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ、１当量）及びヨードベンゼン（１０７．５３ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ、２当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１７１ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ、２当量）及びＣｕＩ（５．０２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、０．１当量）、１，１０フェナントロリン（９．５０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、０．２当量）を空気雰囲気下室温で添加した。得られた混合物をアルゴン雰囲気下、１００℃で一晩撹拌した。反応物を室温で水で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）及びブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、２０分で１０％～９０％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、１－メチル－５－フェニル－３－（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－オン（３５ｍｇ、２９．１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５９－７．２９（ｍ，６Ｈ），７．２８－６．９９（ｍ，３Ｈ），６．９７－６．７３（ｍ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．６２－４．１９（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１８．３ Ｈｚ，３Ｈ），３．６１－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．１１－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，１Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝２５．５ Ｈｚ，１Ｈ），１．８８－１．１８（ｍ，６Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４５６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
５－メチル－６－フェニル－３－（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン（３９）
Figure 2024518000000261
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシラート：ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｏ－クレゾール（２００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシラート（４４７ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＴＨＦ（４ｍＬ）中のＰＰｈ３（７２８ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ、１．５当量）の撹拌混合物に、ＴＭＡＤ（４７８ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で少しずつ添加した。得られた混合物を５０℃に加温し、一晩撹拌した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１／１）で溶出すると、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピロリジン－１－カルボキシラート（１２０ｍｇ、２２．３％）が黄色固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：２９２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピロリジン塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－メチルフェノキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシラート（１２０ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ、１当量）を含むＤＣＭ（２．５ｍＬ）の撹拌溶液に、ジオキサン（２．５ｍＬ）中のＨＣｌ（ガス）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去した後、粗生成物３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピロリジン塩酸塩（１００ｍｇ）を更に精製することなく次の工程に直接使用した。ＭＳ ｍ／ｚ：１９２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：５－メチル－６－フェニル－３－（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン：３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピロリジン（１００ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ、１当量）及び３－（２－メチルフェノキシメチル）ピロリジン（８６．３ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ、１．１当量）を含むＤＭＦ（１．００ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（８７．０ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ、２当量）を室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下にて１００℃で２時間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮乾固した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、生成物を得た。生成物を、以下の条件を用いて逆相Ｃｏｍｂｉ－フラッシュクロマトグラフィによって更に精製した（カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、Ｂ相：ＭｅＣＮ、Ａ相：水；２０分で３５％から７５％のＢ勾配；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ）。純粋な画分を真空下で濃縮して、５－メチル－６－フェニル－３－（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピロリジン－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン（１３ｍｇ、１０．４０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，７．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｓ，４Ｈ），３．５６（ｑ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，６．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，１Ｈ），２．１７（ｓ，４Ｈ），１．９８（ｔ，Ｊ＝１２．７，７．２ Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３９８．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－［６－（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピラジン－２－イル］－６－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（４０）
Figure 2024518000000262
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（１６．２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－クロロ－６－（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピラジン（１１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、１．１当量）を用いて一般手順Ｃに従い、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－［６－（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピラジン－２－イル］－６－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１３ｍｇ、５６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１０．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｄｔ，Ｊ＝１０．６，１．９ Ｈｚ，２Ｈ），１．９７－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．２８－１．２５（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（４－｛５－メチル－２－［３－（フェノキシメチル）ピペリジン－１－イル］－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン６－イル｝ピペリジン－１－イル）エタン１－オン（４１）
Figure 2024518000000263
工程１：１－（４－｛２－ブロモ－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－６－イル｝ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン：４－｛２－ブロモ－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－６－イル｝ピペリジン（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２６６μＬ、１．５当量、１．５２ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（８７．０μＬ、１．２当量、１．２２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍｌ）と合わせた。反応混合物を一晩撹拌した。粗反応混合物を真空下で濃縮し、クロマトグラフィ（シリカゲル、１２ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５０：５０から１００：０）によって精製した。分画を濃縮し、真空下で乾燥させて、１－（４－｛２－ブロモ－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－６－イル｝ピペリジン－１－イル）エタン－１－オンを白色固体として得た（３１０，９０％）。ＭＳ ｍ／ｚ：３３８［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：１－（４－｛５－メチル－２－［３－（フェノキシメチル）ピペリジン－１－イル］－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン６－イル｝ピペリジン－１－イル）エタン１－オン：１－（４－｛２－ブロモ－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－６－イル｝ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（１４．８ｍｇ、４３．９μｍｏｌ）及び１－（４－｛２－ブロモ－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－６－イル｝ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（１４．８ｍｇ、４３．９μｍｏｌ）と、ジセリウム（１＋）カルボナート（４２．９ｍｇ、３当量、１３２μｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（３．６７ｍｇ、０．１当量、４．３９μｍｏｌ）とを含む１，４－ジオキサン（５００μＬ）の混合物を、７０℃で一晩加熱した。反応をＬＣＭＳによって監視した。混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、１２ｇ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝５０：５０から１００：０）によって精製して、１－（４－｛５－メチル－２－［３－（フェノキシメチル）ピペリジン－１－イル］－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］－ピラジン－６－イル｝ピペリジン－１－イル）エタン－１－オンを無色の油として得た（５ｍｇ、２５％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．３２－７．２４（ｍ，２Ｈ），６．９９－６．８９（ｍ，３Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１２．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，３．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１２．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．８８（ｍ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｔｄ，Ｊ＝１３．１，２．５ Ｈｚ，２Ｈ），３．１６－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．９２－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，１０．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．６７（ｔｄ，Ｊ＝１３．２，３．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．０４（ｓ，４Ｈ），２．００－１．８４（ｍ，５Ｈ），１．７６（ｄｔ，Ｊ＝１３．１，３．６ Ｈｚ，１Ｈ），１．６４－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．３９（ｍ，１Ｈ），１．３９－１．２９（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４４８［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（｛１－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－４，４－ジフルオロピペリジン－３－イル｝メトキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン（４２）
Figure 2024518000000264
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４，４－ジフルオロ－３－（｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル４，４－ジフルオロ－３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１２０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－ブロモ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン（１０８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）を用いて一般手順Ｄに従い、ｔｅｒｔ－ブチル４，４－ジフルオロ－３－（｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１８１ｍｇ、９６％）を無色油として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３９７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：２－［（４，４－ジフルオロピペリジン－３－イル）メトキシ］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル４，４－ジフルオロ－３－（｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１８１ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．００当量）を用いて一般手順Ｂに従い、２－［（４，４－ジフルオロピペリジン－３－イル）メトキシ］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（１５０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２９７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：２－（｛１－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－４，４－ジフルオロピペリジン－３－イル｝メトキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン：２－［（４，４－ジフルオロピペリジン－３－イル）メトキシ］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（１８．３ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（１２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、１．１当量）を用いて一般手順Ｃに従い、２－（｛１－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－４，４－ジフルオロピペリジン－３－イル｝メトキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン（１７ｍｇ、６５％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２８（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．７８－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．１９（ｔｔ，Ｊ＝５５．５，４．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｔｄ，Ｊ＝１３．３，４．５ Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１４．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，８．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄｄ，Ｊ＝１５．３，３．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，１０．４，３．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，９．６，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），２．６５－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．００（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４７９［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（｛１－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－３－フルオロピペリジン－３－イル｝メトキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン（４３）
Figure 2024518000000265
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－３－（｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１１１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－ブロモ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン（１０８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）を用いて一般手順Ｄに従い、ｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－３－（｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１７７ｍｇ、９８％）を無色油として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３７９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：２－［（４，４－ジフルオロピペリジン－３－イル）メトキシ］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－３－（｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１７７ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．００当量）を用いて一般手順Ｂに従い、２－［（３－フルオロピペリジン－３－イル）メトキシ］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（１６０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２７９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：２－（｛１－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－３－フルオロピペリジン－３－イル｝メトキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン：２－［（３－フルオロピペリジン－３－ｙｌ）メトキシ］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（１７．３ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（１２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、１．１当量）を用いて一般手順Ｃに従い、２－（｛１－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－３－フルオロピペリジン－３－イル｝メトキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン（２３ｍｇ、９１％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２１（ｔｔ，Ｊ＝５５．６，４．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．７０－４．６１（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝３．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，８．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄｔ，Ｊ＝１２．９，４．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝２７．１，１４．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．４１－３．３３（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．１１（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．７５（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
４－（２－オキソ－２－（３－（フェノキシメチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－２－フェニルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（４４）
Figure 2024518000000266
工程１：４－クロロ－２－フェニルピリダジン－３（２Ｈ）－オン：４－クロロピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１ｇ、７．６６１ｍｍｏｌ、１当量）及びヨードベンゼン（３．１３ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、２当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（７．４９ｇ、２２．９ｍｍｏｌ、３当量）及びＣｕＩ（０．１５ｇ、０．７６６ｍｍｏｌ、０．１当量）、１，１０フェナントロリン（０．１４ｇ、０．７６６ｍｍｏｌ、０．１当量）を空気雰囲気下室温で添加した。得られた混合物をアルゴン雰囲気下、１００℃で一晩撹拌した。反応物を室温で水でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×６ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、１０分で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍを用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した。これにより、４－クロロ－２－フェニルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（６００ｍｇ、３７．９％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２０７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：メチル２－（３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロピリダジン－４－イル）アセタート：４－クロロ－２－フェニルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（５８０ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ、１当量）及びｔｅｒｔ－ブチル［（１－メトキシエテニル）オキシ］ジメチルシラン（６３４ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ（６ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２５７ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ、０．１当量）、フッ化亜鉛（２９０ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ、１当量）及びトリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスファン（１１３ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ、０．２当量）を空気雰囲気下室温で添加した。得られた混合物をアルゴン雰囲気下にて１００℃で１６時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を、ＰＥ／ＥＡ（５：１）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製することにより、メチル２－（３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロピリダジン－４－イル）アセタート（３５０ｍｇ、５１．０％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：２－（３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロピリダジン－４－イル）酢酸：ＴＨＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のメチル２－（３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロピリダジン－４－イル）アセタート（３５０ｍｇ、１．４３３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（４１．１ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１．２当量）を空気雰囲気下、０℃で滴下した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた混合物を真空下で濃縮して、２－（３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロピリダジン－４－イル）酢酸（２５０ｍｇ、７５．８％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：４－（２－オキソ－２－（３－（フェノキシメチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－２－フェニルピリダジン－３（２Ｈ）－オン：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２－（３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロピリダジン－４－イル）酢酸（１００ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ、１当量）及び３－（フェノキシメチル）ピペリジン（１２４ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ、１．５当量）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、０℃でＨＡＴＵ（２４７ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（１６８ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、３当量）を滴下した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応物を室温で水でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、４－（２－オキソ－２－（３－（フェノキシメチル）ピペリジン－１－イル）エチル）－２－フェニルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（２０ｍｇ、１１．４％）が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０３－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．３９（ｍ，５Ｈ），７．３９－７．２１（ｍ，３Ｈ），６．９９－６．８６（ｍ，３Ｈ），４．４１－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９８－３．６９（ｍ，３Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．２１－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．６２（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝４０．２ Ｈｚ，２Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（６－（（Ｓ）－３－（（Ｓ）－１－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール（４５ａ）及び２－（６－（（Ｓ）－３－（（Ｒ）－１－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール（４５ｂ）
Figure 2024518000000267
工程１：２－（６－（３－（１－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール：３－（１－（ピペリジン－３－イル）エトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（２０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－クロロ－６－（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピラジン（１４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．１当量）を用いて、一般手順Ｃに従った。粗生成物を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、１０分で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、２－（６－（３－（１－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール（３５ｍｇ）を黄色固体として得た。この生成物を以下の条件：カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ ＴｒｉａｒｔＣ１８、３０＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：１２分で４２％Ｂから５５％Ｂ、５５％Ｂ；波長：２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：１０．６３／１１．３を用いた分取ＨＰＬＣによって更に精製した。これにより、２－（６－（（Ｓ）－３－（（Ｓ）－１－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－１、３，４－チアジアゾール（４５ａ、１９．２ｍｇ、５４．８％）及び２－（６－（（Ｓ）－３－（（Ｒ）－１－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－１、３，４－チアジアゾール（４５ｂ，７ｍｇ，２０％）を黄色固体として得た。４５ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）：δ９．５０（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｍ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．３７（ｍ，２Ｈ），３．１４－３．０６（ｍ，１Ｈ），３．０９－３．００（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．０７（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．４５ｂ： １Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４）：δ ９．４８（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
（３－（フェノキシメチル）ピペリジン－１－イル）（４－（５－フェニル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン（４６）
Figure 2024518000000268
工程１：エチル４－（２－ベンゾイルヒドラジン－１－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシラート：ベンゾヒドラジド（５００ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ、１当量）及び４－（エトキシカルボニル）オキサン－４－カルボン酸（８９１ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ、１．２当量）を含むＤＣＭ（１１ｍＬ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（２０９４ｍｇ、５．５１ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（７１２ｍｇ、５．５１ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で滴下した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、エチル４－（２－ベンゾイルヒドラジン－１－カルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシラート（６６０ｍｇ、５６．１０％）が淡黄色油として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：エチル４－（５－フェニル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシラート：エチル４－（Ｎ’－ベンゾイルヒドラジンカルボニル）オキサン－４－カルボキシラート（６６０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、１当量）のＰＯＣｌ３（１０．０８ｍＬ、６５．７ｍｍｏｌ、２５当量）中溶液を１００℃で２時間撹拌した。残渣を０℃の水でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）及びブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、エチル４－（５－フェニル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシラート（２００ｍｇ、３２．１１％）が白色固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：３０３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：４－（５－フェニル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸：エチル４－（５－フェニル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）オキサン－４－カルボキシラート（２００ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ、１当量）を含むＭｅＯＨ（２ｍＬ）の溶液に、ＮａＯＨ（３９．６９ｍｇ、０．９９３ｍｍｏｌ、１．５当量）を含む水（１．００ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を３ＭのＨＣｌ水溶液で濃縮した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１５ｍＬ）及びブライン（１×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、得られた混合物を減圧下で濃縮して、４－（５－フェニル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸（１５０ｍｇ、８２．６７％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２７５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：（３－（フェノキシメチル）ピペリジン－１－イル）（４－（５－フェニル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン：４－（５－フェニル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ヘキサン－４－カルボン酸（１５０ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ、１当量）及び３－（フェノキシメチル）ピペリジン（１２５．５３ｍｇ、０．６５６ｍｍｏｌ、１．２当量）を含むＤＭＦ（３ｍＬ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（３１１．９２ｍｇ、０．８２１ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（１０６．０３ｍｇ、０．８２１ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で滴下した。得られた混合物を室温で更に３時間撹拌した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いて逆相Ｃｏｍｂｉ－Ｆｌａｓｈによって精製した：カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＦＡ）、１６分で２０％～７０％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、（３－（フェノキシメチル）ピペリジン－１－イル）（４－（５－フェニル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン（３０ｍｇ、１１．４９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０２－７．９５（ｍ，２Ｈ），７．６８－７．５３（ｍ，３Ｈ），７．２８－７．２１（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝２２．６，７．６ Ｈｚ，３Ｈ），３．９８－３．４３（ｍ，８Ｈ），２．８１（ｄｄ，Ｊ＝６３．５，１４．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．３０－２．１７（ｍ，４Ｈ），１．７０（ｓ，２Ｈ），１．５９（ｓ，１Ｈ），１．２３（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（（３Ｒ，５Ｓ）－３－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（４７ａ）及び１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（（３Ｓ，５Ｓ）－３－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（４７ｂ）
Figure 2024518000000269
工程１：（５－メチルピペリジン－３－イル）メタノールｔｅｒｔ－ブチル：（５－メチルピリジン－３－イル）メタノール（１ｇ、８．１２ｍｍｏｌ、１当量）を含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＨＣｌ（６Ｍ）（１ｍＬ）の溶液に、圧力タンク内でＰｔＯ２（０．３７ｇ、１．６２ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。混合物を３０ｐｓｉの水素圧下、室温で一晩水素化し、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、減圧下で濃縮した。これにより、（５－メチルピペリジン－３－イル）メタノール（６００ｍｇ、カード）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：１３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピペリジン－１－カルボキシラート：（５－メチルピペリジン－３－イル）メタノール（０．６０ｇ、４．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．５２ｇ、６．９６ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＴＥＡ（１．４１ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（８：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピペリジン－１－カルボキシラート（４５０ｍｇ、４２．２％）が無色油として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：２３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）－５－メチルピペリジン－１－カルボキシラート（４００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－オール（４２６ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、１．５当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＰＰｈ３（７３２ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、１．６当量）及びＴＭＡＤ（４８０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、１．６当量）を添加し、得られた混合物を窒素雰囲気下室温で一晩撹拌した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（８：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（２００ｍｇ、３０．６％）が無色油として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：３７５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：３－（（５－メチルピペリジン－３－イル）メトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩：３－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（２００ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ、１．００当量）を含むＤＣＭ（３．０ｍＬ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下、室温でＨＣｌ（ガス）を含む１，４－ジオキサン（３．０ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、３－（（５－メチルピペリジン－３－イル）メトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（３１０ｍｇ、粗）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２７５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（（３Ｒ，５Ｓ）－３－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（推定）；１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（（３Ｓ，５Ｓ）－３－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（推定）：３－（（５－メチルピペリジン－３－イル）メトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（１２０ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ、１．００当量）及び６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（９５．６ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（１３９ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、３当量）を窒素雰囲気下１００℃で添加した。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＡＣＮ、１０分で１０％～９０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（３－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（７０ｍｇ）を白色固体として得た。この生成物を以下の条件：カラム：ＹＭＣ－ＡｃｔｕｓＴｒｉａｒｔＣ１８、３０＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：８分で５７％Ｂから６５％Ｂ、６５％Ｂ；波長：２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：６．４３を用いて分取ＨＰＬＣによって更に精製した。これにより、１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（（３Ｒ，５Ｓ）－３－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（４７ａ、仮定、７．３ｍｇ、３．９％）及び１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（（３Ｓ，５Ｓ）－３－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（４７ｂ、仮定、４４．１ｍｇ、２２．７％）を白色固体として得た。４７ａ： １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２６－８．２１（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．６７－７．５８（ｍ，１Ｈ），６．５５－６．１９（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．５４（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，２Ｈ），３．９９－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．８７－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．３５（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝３０．２ Ｈｚ，１Ｈ），１．８４－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．４９（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４５６．９［Ｍ＋Ｈ］＋．４７ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４７（ｓ，１Ｈ），８．３０－８．２５（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．６７（ｍ，１Ｈ），６．５７－６．２４（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝１２．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．７３－４．６１（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１２．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．２７－４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．９９（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１２．６ Ｈｚ，１Ｈ），１．７７－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．１３－１．０２（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４５６．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（４－メチル－３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（４８）
Figure 2024518000000270
工程１：メチル４－メチルピペリジン－３－カルボキシラート：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のメチル４－メチルニコチナート（１ｇ、６．６１５ｍｍｏｌ、１当量）及びＰｔＯ２（３８０ｍｇ、１．６７３ｍｍｏｌ、０．２５当量）の撹拌混合物に、ＨＣｌ（１ｍＬ）を空気雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物メチル４－メチルピペリジン－３－カルボキシラート（１ｇ、９６．１５％）を黄色油として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：１５８［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル４－メチルピペリジン－１，３－ジカルボキシラート：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル４－メチルピペリジン－３－カルボキシラート（１ｇ、６．３６ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌混合物に、空気雰囲気下、０℃でＴＥＡ（２ｇ、１９．８ｍｍｏｌ、３．１１当量）及び０℃でジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボナート（１ｇ、４．５８２ｍｍｏｌ、０．７２当量）を添加した。得られた混合物を空気雰囲気下、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル４－メチルピペリジン－１，３－ジカルボキシラート（１．２４ｇ、７５．８％）が無色油として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：２５８［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルピペリジン－１－カルボキシラート：テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル４－メチルピペリジン－１，３－ジカルボキシラート（１．２ｇ、４．６６３ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌混合物に、空気雰囲気下、０℃でＬｉＡｌＨ４（５．６０ｍＬ、１４７．５４７ｍｍｏｌ、３１．６４当量）を滴下した。得られた混合物を空気雰囲気下にて０℃で１時間撹拌した。０℃で水（０．２４ｍＬ）を添加することによって、反応をクエンチした。溶液１０％ＮａＯＨ（０．４８ｍＬ）を混合物に滴下し、最後に水（０．７２ｍＬ）を滴下する。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固して粗生成物を得た。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（０～１００％２０分）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルピペリジン－１－カルボキシラート（７９６ｍｇ、７４．４％）が無色油として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：２３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル４－メチル－３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）－４－メチルピペリジン－１－カルボキシラート（７９０ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ、１当量）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）の撹拌混合物に、ＮａＨ（油中６０％、４１３ｍｇ、１０．３ｍｍｏｌ、３当量）を空気雰囲気下、０℃で分割して添加した。混合物を室温で１０分間撹拌した。３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（５６９ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を空気雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮乾固した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（０～１００％２０分）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－メチル－３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１．１２ｇ、８６．８％）が無色油として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３７５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：３－（（４－メチルピペリジン－３－イル）メトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル４－メチル－３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１．１ｇ、２．９３８ｍｍｏｌ、１当量）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の撹拌混合物に、ＨＣｌ（ガス）を含む１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）を、空気雰囲気下、０℃で滴下した。得られた混合物を空気雰囲気下にて０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮乾固した。これにより、３－（（４－メチルピペリジン－３－イル）メトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（９４６ｍｇ、粗）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２７５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（４－メチル－３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン：ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の３－（（４－メチルピペリジン－３－イル）メトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（１６２．２９ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＮａ２ＣＯ３（１５０．９７ｍｇ、１．４２５ｍｍｏｌ、３当量）の撹拌混合物に、６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（１００ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ、１当量）を室温にて空気雰囲気下で添加した。得られた混合物を空気雰囲気下にて１００℃で１．５時間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮乾固した。生成物を、以下の条件を用いて逆相Ｃｏｍｂｉ－フラッシュクロマトグラフィによって更に精製した（カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、Ｂ相：ＭｅＣＮ、Ａ相：水；２０分で３５％から８０％のＢ勾配；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ）。純粋な画分を真空下で濃縮して、１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（２－メチル－３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（８０．６ｍｇ、３３．５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３２－８．２４（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｔｔ，Ｊ＝５４．９，３．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１３．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．７５－４．６０（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１３．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．１２－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．８２（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．６４（ｍ，３Ｈ），１．４１－１．２２（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－メチル－３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（４８ａ）；
１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－メチル－３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（４８ｂ）；
１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－メチル－３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（４８ｃ）；
１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－メチル－３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（４８ｄ）；
Figure 2024518000000271
化合物４８を分取によって更に精製した。以下の条件を用いたＨＰＬＣ：カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｆ－Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ－－－－－分取；流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：１０分で５６％Ｂから７２％Ｂ、７２％Ｂ；波長：２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：８．８３／９．８８。得られた２つのラセミ体をキラルによって更に精製した。以下の条件を用いたＨＰＬＣ：カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ－３、４．６＊５０ｍｍ、３ｕｍ；移動相Ａ：Ｈｅｘ（０．１％ＤＥＡ）：ＩＰＡ＝７０：３０；流速：１ｍＬ／ｍｉｎ；グラジエント：０％Ｂ～０％Ｂ；注入量：５ｕｌ ｍＬ。これにより、１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－メチル－３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（４８ａ、１７．１ｍｇ、２１．２％）、１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－メチル－３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（４８ｂ、１６．６ｍｇ、２０．６％）、１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（（３Ｒ，４Ｓ）－４－メチル－３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（４８ｃ、２０．２ｍｇ、２５．１％）及び１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（（３Ｓ）を得た、４Ｒ）－４－メチル－３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（４８ｄ、１８．３ｍｇ、２２．７％）を白色固体として得た。
４８ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３９（ｄ，Ｊ＝２８．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３１－８．２０（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１８．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝３１．０，８．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝３７．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｔ，Ｊ＝５５．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．８９－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝１５．０ Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１４．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝９．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），３．０６（ｓ，１Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝１２．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｑ，Ｊ＝１４．５，１４．１ Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝１２．１ Ｈｚ，１Ｈ），１．０９－０．９９（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
４８ｂ： １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４３（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝４．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝５５．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｄ，Ｊ＝１３．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝１５．２ Ｈｚ，２Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１３．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｓ，１Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝１２．１ Ｈｚ，１Ｈ），１．８４－１．７１（ｍ，３Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝３５．８ Ｈｚ，１Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
４８ｃ： １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｔ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１４．７，４．０ Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．７，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．６ Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，３．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，６．５ Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｓ，１Ｈ），２．１４（ｓ，１Ｈ），１．７０（ｓ，１Ｈ），１．５６（ｓ，１Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
４８ｄ： １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．４８－６．２３（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１４．８，４．０ Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．７，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．３ Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，３．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｔｄ，Ｊ＝８．６，８．１，４．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．２６（ｓ，１Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），１．７７－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（５－メチル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－３－イル）（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（４９）
Figure 2024518000000272
工程１：メチル５－メチル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－３－カルボキシラート：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の３－クロロ－５－メチル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン（３００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＥＡ（３７３ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ、３当量）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９０．０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ、０．１当量）を室温で添加した。得られた混合物を５０ａｔｍのＣＯ雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×４０ｍＬ）及びブライン（１×４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／２で溶出すると、メチル５－メチル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－３－カルボキシラート（３００ｍｇ、９１．１％）が褐色固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：２６８［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：５－メチル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－３－カルボン酸：５－メチル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－３－カルボキシラート（３００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮａＯＨ（１７９ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ、４当量）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中撹拌溶液に室温で。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。混合物をＨＣｌ（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨ５に酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、５－メチル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－３－カルボン酸（２６０ｍｇ、９５．６％）を褐色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２５４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（５－メチル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－３－イル）（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン：ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の５－メチル－６－フェニルピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－３－カルボン酸（１００ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＨＡＴＵ（１６５ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ、１．１当量）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（２０４ｍｇ、１．５８０ｍｍｏｌ、４当量）及び３－（２－メチルフェノキシメチル）ピペリジン塩酸塩（１０５ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で滴下した。得られた混合物を０℃で３時間撹拌した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。残渣を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、（５－メチル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－３－イル）（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（６０ｍｇ、３３．８４％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６４－８．５６（ｍ，１Ｈ），７．８１－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．６６－７．５３（ｍ，３Ｈ），７．２０－６．９４（ｍ，２Ｈ），６．９２－６．９２（ｍ，１Ｈ），６．９１－６．６９（ｍ，２Ｈ），４．６５－４．３１（ｍ，１Ｈ），４．０５－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．７０－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．２４－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，１Ｈ），２．１５－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（５－メチル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－３－イル）（３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（５０）
Figure 2024518000000273
５－メチル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－３－カルボン酸（１００ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び３－（ピペリジン－３－イルメトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（１４０ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ、１．２当量）を用いて一般手順Ｅに従い、（５－メチル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－３－イル）（３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（６０ｍｇ、２９．３％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５５－８．５２（ｍ，１Ｈ），８．２９－８．１６（ｍ，１Ｈ），７．９０－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．７５－７．６７（ｍ，２Ｈ），７．６５－７．４７（ｍ，４Ｈ），６．９３－６．８９（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．１５（ｍ，２Ｈ），４．１３－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．５９（ｍ，４Ｈ），３．１９－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．１３－２．０８（ｍ，１Ｈ），２．００－１．３５（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
（５－（ジフルオロ（フェニル）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）（３－（フェノキシメチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（５１）
Figure 2024518000000274
工程１：エチル２－オキソ－２－（２－（２－オキソ－２－フェニルアセチル）ヒドラジニル）アセタート：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のベンゾイルギ酸（７００ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ、１当量）、エチル（ヒドラジンカルボニル）ホルメート（６７７ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＨＡＴＵ（２．６６ｇ、６．９９ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（１．２１ｇ、９．３３ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で１０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、エチル２－オキソ－２－（２－（２－オキソ－２－フェニルアセチル）ヒドラジニル）アセタート（７５０ｍｇ、６０．９％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２６５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２．エチル５－ベンゾイル－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキシラート：エチル２－オキソ－２－（２－（２－オキソ－２－フェニルアセチル）ヒドラジニル）アセタート（７５０ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）のオキシ塩化リン（６ｍＬ）中溶液を１００℃で８時間撹拌した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（３０ｍＬ）を０℃で添加することによってクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、エチル５－ベンゾイル－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキシラート（３００ｍｇ、４２．９％）が黄色固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：２４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：エチル５－（ジフルオロ（フェニル）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキシラート：エチル５－ベンゾイル－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキシラート（３００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＡＳＴ（１．９６ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、１０当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を５０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、エチル５－［ジフルオロ（フェニル）メチル］－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキシラート（１５０ｍｇ、４５．９％）が黄色固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：２６９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：５－（ジフルオロ（フェニル）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボン酸：エチル５－（ジフルオロ（フェニル）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＬｉＯＨ（１６．１ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ、１．２当量）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）／ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物（１４０ｍｇ）を更に精製することなく次の工程で直接使用した。ＭＳ ｍ／ｚ：２４１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：（５－（ジフルオロ（フェニル）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）（３－（フェノキシメチル）ピペリジン－１－イル）メタノン：５－（ジフルオロ（フェニル）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボン酸（５０ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ、１．００当量）及び３－（フェノキシメチル）ピペリジン（４３．８ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ、１．１当量）を用いて一般手順Ｅに従い、（５－（ジフルオロ（フェニル）メチル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）（３－（フェノキシメチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（２０ｍｇ、２３．２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７７－７．５７（ｍ，５Ｈ），７．３４－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．００－６．８４（ｍ，３Ｈ），４．５５－４．１８（ｍ，２Ｈ），３．９９－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．４２－３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１５－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．１７－１．９８（ｓ，１Ｈ），１．９６－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．３７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４１３．９０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（５－メチル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル）（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（５２）
Figure 2024518000000275
工程１：５－クロロ－３－（フェニルエチニル）ピラジン－２－アミン：３－ブロモ－５－クロロピラジン－２－アミン（６００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びエチニルベンゼン（３５２ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ、１．２当量）を含むＴＨＦ（６ｍＬ）の溶液に、ＣｕＩ（５４．８ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＴＥＡ（８７３ｍｇ、８．６３ｍｍｏｌ、３当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２０２ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ、０．１当量）をＮ２雰囲気下で添加した。結果として得られた混合物を８０℃に加熱し、２時間撹拌した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）及びブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、１０分で１０％～９０％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、５－クロロ－３－（２－フェニルエチニル）ピラジン－２－アミン（４００ｍｇ、６０．５％）を褐色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：２－クロロ－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン：ＮＭＰ（５ｍＬ）中の５－クロロ－３－（２－フェニルエチニル）ピラジン－２－アミン（４００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（９７７ｍｇ、８．７１ｍｍｏｌ、５当量）をＮ２雰囲気下で添加した。結果として得られた混合物を８０℃に加熱し、２時間撹拌した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）及びブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、１０分で１０％～９０％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、２－クロロ－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン（３５０ｍｇ、８７．５％）を褐色黄色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：２－クロロ－５－メチル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン：Ｎ２雰囲気下のＤＭＦ（４ｍＬ）中の２－クロロ－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン（４００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＭｅＩ（３７０ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＣｓ２ＣＯ３（１１３４ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に。反応は室温で一晩継続した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。合わせた有機層を水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、１０分で１０％～９０％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、２－クロロ－５－メチル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン（３００ｍｇ、７０．６％）を黄緑色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２４４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：メチル５－メチル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－カルボキシラート：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２－クロロ－５－メチル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジンの溶液に、圧力タンク中でＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６７．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＴＥＡ（２９０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を窒素で１時間パージし、次いで、一酸化炭素を用いて５０ａｔｍまで１００℃で一晩加圧した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。反応混合物を室温に冷却し、濾過して不溶性固体を除去した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、１０分で１０％～９０％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、６－（４－フルオロフェニル）－５－メチルピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（２２０ｍｇ、８０．７％）を褐色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２６８［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：５－メチル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－カルボン酸：Ｎ２雰囲気下のＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のメチル６－（４－フルオロフェニル）－５－メチルピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－カルボキシラート（１８０ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ、１当量）及びＮａＯＨ（５３．８ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に。結果として得られた混合物を５０℃に加熱し、２時間撹拌した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。残渣をＨＣｌ（０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）でｐＨ３に酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、１０分で１０％～９０％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、５－メチル－６－フェニルピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－カルボン酸（１２０ｍｇ、７０．３％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２５４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：（５－メチル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル）（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン：５－メチル－６－フェニルピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ、１当量）及び２－メチル－３－（ピペリジン－３－イルメトキシ）ピリジン（９７．７ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ、１．２当量）を用いて一般手順Ｅに従い、（５－メチル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル）（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（４０ｍｇ、２３．０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５５－８．３８（ｍ，１Ｈ），７．７９－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６６－７．５３（ｍ，３Ｈ），７．２２－６．８８（ｍ，３Ｈ），６．８８－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．７９－６．６９（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．２４（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．６２（ｍ，６Ｈ），３．２１－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，１Ｈ），２．０７（ｓ，１Ｈ），１．９６－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．３８（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（１－メチル－２－フェニル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－イル）（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（５３）
Figure 2024518000000276
工程１：エチル（Ｅ）－Ｎ－（３－アミノ－５－ブロモピラジン－２－イル）ベンズイミデート：（トリエトキシメチル）ベンゼン（４０ｍＬ）中の５－ブロモピラジン－２，３－ジアミン（３ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を１３０℃で２日間撹拌した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、エチル（Ｅ）－Ｎ－（３－アミノ－５－ブロモピラジン－２－イル）ベンズイミデート（７００ｍｇ、１３．７％）が黄色固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：６－ブロモ－２－フェニル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン：エチル（Ｅ）－Ｎ－（３－アミノ－５－ブロモピラジン－２－イル）ベンズイミデート（７００ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を１１０℃で一晩撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、６－ブロモ－２－フェニル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン（４００ｍｇ）が得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：２７５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：６－ブロモ－１－メチル－２－フェニル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン：６－ブロモ－２－フェニル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン（４００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＣＨ３Ｉ（２４７ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＣｓ２ＣＯ３（９４７ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ、２当量）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、６－ブロモ－１－メチル－２－フェニル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン（２８０ｍｇ、６６．６％）が黄色固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：２８９［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：メチル１－メチル－２－フェニル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－カルボキシラート：６－ブロモ－１－メチル－２－フェニル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン（２８０ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｅｔ３Ｎ（２９４ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ、３当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７０．８ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、０．１当量）を含むＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の溶液を、一酸化炭素雰囲気下にて１００℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、メチル１－メチル－２－フェニル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－カルボキシラート（２００ｍｇ、７７．０％）が黄色固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：２６９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：１－メチル－２－フェニル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－カルボン酸：メチル１－メチル－２－フェニル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－カルボキシラート（２００ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ、１当量）及びＬｉＯＨ（２１．４ｍｇ、０．８９５ｍｍｏｌ、１．２当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物／得られた混合物を更に精製することなく次の工程で直接使用した。ＭＳ ｍ／ｚ：２５５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：（１－メチル－２－フェニル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－イル）（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン：１－メチル－２－フェニル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－カルボン酸（１５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１当量）及び３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン（１３３ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．１当量）を用いて一般手順Ｅに従い、（１－メチル－２－フェニル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－イル）（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（１５ｍｇ、５．７０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６８（ｄ，Ｊ＝２４．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．０５－７．９７（ｍ，２Ｈ），７．７０－７．６２（ｍ，３Ｈ），７．２１－６．６４（ｍ，４Ｈ），４．６９－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．６４（ｍ，６Ｈ），３．２１－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，１Ｈ），２．１７－２．０４（ｍ，１Ｈ），２．００－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．３５（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
（１－メチル－２－フェニル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－５－イル）（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（５４）
Figure 2024518000000277
１－メチル－２－フェニル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－５－カルボン酸（５０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、１．００当量）及び３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン（４４．４ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ、１．１当量）を用いて一般手順Ｅに従い、（１－メチル－２－フェニル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－５－イル）（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（１５ｍｇ、１７．１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６０（ｄ，Ｊ＝３７．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．０７－８．００（ｍ，２Ｈ），７．７３－７．６２（ｍ，３Ｈ），７．１９－６．６９（ｍ，４Ｈ），４．７０－４．２４（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．５８（ｍ，６Ｈ），３．２３－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，１Ｈ），２．１５－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．４２（ｓ，４Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４４２．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（６－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル）（３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（５５）
Figure 2024518000000278
工程１：５－クロロ－３－（（４－フルオロフェニル）エチニル）ピラジン－２－アミン：３－ブロモ－５－クロロピラジン－２－アミン（６００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１－エチニル－４－フルオロベンゼン（４１４ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ、１．２当量）を含むＴＨＦ（６．５ｍＬ）の溶液に、ＣｕＩ（５４．８ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＴＥＡ（８７３ｍｇ、８．６３ｍｍｏｌ、３当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２０２ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ、０．１当量）をＮ２雰囲気下で添加した。結果として得られた混合物を８０℃に加熱し、２時間撹拌した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）及びブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、１０分で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、５－クロロ－３－（（４－フルオロフェニル）エチニル）ピラジン－２－アミン（５００ｍｇ、７０．１％）を褐色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２４８［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：２－クロロ－６－（４－フルオロフェニル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン：ＮＭＰ（６ｍＬ）中の５－クロロ－３－（（４－フルオロフェニル）エチニル）ピラジン－２－アミン（５００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（４５３ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ、２当量）をＮ２雰囲気下で添加した。得られた混合物を８０℃に加熱し、２時間撹拌した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）及びブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、１０分で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、２－クロロ－６－（４－フルオロフェニル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン（３５０ｍｇ、７０．０％）を黄色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２４８［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：２－クロロ－６－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン：Ｎ２雰囲気下のＤＭＦ（６ｍＬ）中の２－クロロ－６－（４－フルオロフェニル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン（３５０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＭｅＩ（３００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＣｓ２ＣＯ３（１３８１ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に。反応は室温で一晩継続した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した。合わせた有機層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、１０分で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、２－クロロ－６－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン（２５０ｍｇ、７７．２％）を黄色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２６２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：メチル６－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－カルボキシラート：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２－クロロ－６－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン（２５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、圧力タンク中でＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６７．０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＴＥＡ（２９０ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を窒素で１時間パージし、次いで、一酸化炭素を用いて５０ａｔｍまで１００℃で一晩加圧した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。反応混合物を室温に冷却し、濾過して不溶性固体を除去した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、１０分で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、６－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－カルボン酸メチル（２２０ｍｇ、８０．７％）を褐色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２８６［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：６－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－カルボン酸：Ｎ２雰囲気下のＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のメチル６－（４－フルオロフェニル）－５－メチルピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－カルボキシラート（２２０ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ、１当量）及びＮａＯＨ（６１．５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に。結果として得られた混合物を５０℃に加熱し、２時間撹拌した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。残渣をＨＣｌ（０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）でｐＨ３に酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、１０分で１０％～９０％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、５－メチル－６－フェニルピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－カルボン酸（１２０ｍｇ、５１．３％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２７２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：（６－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル）（３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン：５－メチル－６－フェニルピロロ５－メチル－６－フェニルピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－カルボン酸（６０ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ、１当量）及び３－（ピペリジン－３－イルメトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（６９．０ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ、１．２当量）を用いて一般手順Ｅに従い、（６－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル）（３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（２０．１ｍｇ、１７．７０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５４－８．３２（ｍ，１Ｈ），８．３１－８．１４（ｍ，１Ｈ），７．９０－７．５９（ｍ，４Ｈ），７．５４－７．３９（ｍ，２Ｈ），６．９３－６．５５（ｍ，１Ｈ），４．６５－３．９０（ｍ，３Ｈ），３．８８－３．７４（ｍ，４Ｈ），３．２４－２．８３（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｓ，１Ｈ），１．９６－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．３８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：５１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（１－メチル－２－フェニル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－イル）（３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（５６）
Figure 2024518000000279
３－メチル－２－フェニルイミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－５－カルボン酸（４０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ、１．００当量）及び３－（ピペリジン－３－イルメトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（４５．０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、１．１当量）を用いて一般手順Ｅに従い、（１－メチル－２－フェニル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－イル）（３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５７（ｄ，Ｊ＝５１．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．３０－８．１４（ｍ，１Ｈ），８．０６－７．９４（ｍ，２Ｈ），７．７７－７．５８（ｍ，５Ｈ），４．６９－４．１２（ｍ，２Ｈ），４．０８－３．８７（ｍ，４Ｈ），３．８８－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．２３－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．２１－１．３６（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（１－メチル－２－フェニル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－５－イル）（３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（５７）
Figure 2024518000000280
１－メチル－２－フェニル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－５－カルボン酸（５０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、１．００当量）及び３－（ピペリジン－３－イルメトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（５６．３ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ、１．１当量）を使用する一般手順Ｅに従って、（１－メチル－２－フェニル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－５－イル）（３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（１５ｍｇ、１５．２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６７（ｄ，Ｊ＝３１．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．３２－８．２２（ｍ，１Ｈ），８．０５－７．９０（ｍ，２Ｈ），７．７７－７．５５（ｍ，５Ｈ），４．６０－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２４－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，１Ｈ），３．８９－３．７１（ｍ，４Ｈ），３．２０－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．０１（ｍ，１Ｈ），２．００－１．３８（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（６－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－３－イル）（３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（５８）
Figure 2024518000000281
工程１：６－クロロ－３－（（４－フルオロフェニル）エチニル）ピラジン－２－アミン：３－ブロモ－６－クロロピラジン－２－アミン（５００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ、１当量）及び１－エチニル－４－フルオロベンゼン（３４５ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、１．２当量）並びにＣｕＩ（１５．２ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１６８ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＴＥＡ（７２８ｍｇ、７．１９ｍｍｏｌ、３当量）のＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液を８０℃で２時間撹拌した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（３：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、６－クロロ－３－（（４－フルオロフェニル）エチニル）ピラジン－２－アミン（４５０ｍｇ、７５．７％）が黄色固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：２４８［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：３－クロロ－６－（４－フルオロフェニル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン：６－クロロ－３－（（４－フルオロフェニル）エチニル）ピラジン－２－アミン（２００ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ、１当量）及びｔ－ＢｕＯＫ（１８１ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、２当量）のＮＭＰ（２ｍＬ）中溶液を８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、１５分で１０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、３－クロロ－６－（４－フルオロフェニル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン（１５０ｍｇ、７５．０％）を黄色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２４８［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：３－クロロ－６－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン：３－クロロ－６－（４－フルオロフェニル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン（２８０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１当量）及びＭｅＩ（１９２ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＣｓ２ＣＯ３（１１０５ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ、３当量）を含むＤＭＦ（３ｍＬ）の溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、１０分で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、３－クロロ－６－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン（１５０ｍｇ、５０．７％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２６２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：メチル６－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－３－カルボキシラート：３－クロロ－６－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン（８０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ、１当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２．３ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＴＥＡ（９２．８ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ、３当量）を含むＭｅＯＨ（３ｍＬ）の溶液を、ＣＯ雰囲気下にて１００℃及び５０ａｔｍで一晩撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＭｅＯＨ（２×３ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物メチル６－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－３－カルボキシラート（１００ｍｇ、粗）を更に精製することなく次の工程に直接使用した。ＭＳ ｍ／ｚ：２８６［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：６－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－３－カルボン酸：メチル６－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－３－カルボキシラート（１００ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ、１当量）及びＮａＯＨ（５６．０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、４当量）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液を５０℃で２時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ３に酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）及びブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物６－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－３－カルボン酸（１００ｍｇ、粗）を更に精製することなく次の工程に直接使用した。ＭＳ ｍ／ｚ：２７２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：（６－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－３－イル）（３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン：３－（ピペリジン－３－イルメトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（１１５．１４ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ、１．２当量）及び６－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－３－カルボン酸（１００ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ、１．００当量）を用いて一般手順Ｅに従い、（６－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－３－イル）（３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（２９．３ｍｇ、１５．４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７４－８．５８（ｍ，１Ｈ），８．４０－８．２０（ｍ，１Ｈ），７．９４－７．６７（ｍ，４Ｈ），７．５８－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．０１－６．９５（ｍ，１Ｈ），４．８２－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．８９（ｍ，３Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．２７－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．４７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：５１４．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－クロロ－３－（｛１－［１－（２，２－ジフルオロエチル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］ピペリジン－３－イル｝メトキシ）ピリジン（５９）
Figure 2024518000000282
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（２－クロロピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート：２－クロロピリジン－３－オール（５００ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（９９７ｍｇ、４．６３ｍｍｏｌ、１．２当量）を使用して一般手順Ａに従うと、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（２－クロロピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（８００ｍｇ、６３．４％）が白色固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：３２７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：２－クロロ－３－（ピペリジン－３－イルメトキシ）ピリジン塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（２－クロロピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（４００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）を用いて一般手順Ｂに従い、２－クロロ－３－（ピペリジン－３－イルメトキシ）ピリジン塩酸塩（３００ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２２７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：６－（３－（（（２－クロロピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン：６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（６０ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－クロロ－３－（ピペリジン－３－イルメトキシ）ピリジン塩酸塩（８６．６ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ、１．２当量）を用いて一般手順Ｃに従い、６－（３－（（（２－クロロピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（３０ｍｇ、２６．５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９９－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．６３－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４１－７．３７（ｍ，１Ｈ），６．６５－６．２３（ｍ，１Ｈ），４．７２－４．６１（ｍ，３Ｈ），４．３７－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．１７（ｍ，１Ｈ），３．１３－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．４８（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－［６－（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピラジン－２－イル］－６－（｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（６０）
Figure 2024518000000283
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（２２．３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、１当量）及び２－クロロ－６－（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピラジン（１５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、１当量）を用いて一般手順Ｃに従い、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－［６－（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピラジン－２－イル］－６－（｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを黄色粉末として得た（１１ｍｇ、３５％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．１８（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ，ＣＤＣｌ３溶媒ピークと重複），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｄｔ，Ｊ＝１０．４，２．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４２１．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－６－（｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（６１）
Figure 2024518000000284
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（ヒドロキシメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（１０６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）を用いて一般手順Ｄに従い、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（１４０ｍｇ、８３％）を無色油として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（１４０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）を用いて一般手順Ｂに従い、２－［（３－フルオロピペリジン－３－イル）メトキシ］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（１３０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－６－（｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（１６．２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（１２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、１．１当量）を用いて一般手順Ｃに従い、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－６－（｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１７ｍｇ、７０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４６－８．３７（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｔｔ，Ｊ＝５５．６，４．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｔｄ，Ｊ＝１３．３，４．５ Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１０．７ Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｄｔ，Ｊ＝１０．７，２．１ Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝３．５ Ｈｚ，２Ｈ），１．３３－１．２６（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４４１．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－６－（｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（６２）
Figure 2024518000000285
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（ヒドロキシメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）及び５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－オール（７６．５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）を無色油としてｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（２４ｍｇ、１４％）に使用して、一般手順Ａに従った。ＭＳ ｍ／ｚ：３５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（２４ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、１．００当量）を用いて一般手順Ｂに従い、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（２０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－６－（｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（１６．２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（１２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、１．１当量）を用いて一般手順Ｃに従い、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－６－（｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１３ｍｇ、５４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５３－８．４７（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｔｔ，Ｊ＝５５．７，４．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｔｄ，Ｊ＝１３．４，４．６ Ｈｚ，２Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，８．８ Ｈｚ，４Ｈ），３．６９（ｄｔ，Ｊ＝１０．８，２．１ Ｈｚ，２Ｈ），１．９５－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，３．８ Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４４１．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－６－（｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（６３）
Figure 2024518000000286
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（ヒドロキシメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．００当量）及び６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－オール（７６．５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）を用いて、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（１０６ｍｇ、６３％）を無色油として用いて、一般手順Ａに従った。ＭＳ ｍ／ｚ：３５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（１０６ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、１．００当量）を用いて一般手順Ｂに従い、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（８０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－６－（｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（１６．２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（１２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、１．１当量）を用いて一般手順Ｃに従い、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－６－（｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１０ｍｇ、４１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３９（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２７（ｍ，１Ｈ），６．２３（ｔｔ，Ｊ＝５５．７，４．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｔｄ，Ｊ＝１３．３，４．５ Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１０．７ Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｄｔ，Ｊ＝１０．８，２．０ Ｈｚ，２Ｈ），１．９０（ｓ，２Ｈ），１．２８（ｄｑ，Ｊ＝６．８，３．４ Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４４１．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－［４，４－ジフルオロ－３－（｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）ピペリジン－１－イル］－６－（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピラジン（６４）
Figure 2024518000000287
２－［（４，４－ジフルオロピペリジン－３－イル）メトキシ］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１当量）及び２－クロロ－６－（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピラジン（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１当量）を用いて一般手順Ｃに従い、２－［４，４－ジフルオロ－３－（｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）ピペリジン－１－イル］－６－（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピラジンを淡黄色油として得た（９ｍｇ、３３％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，８．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｄｔ，Ｊ＝１３．８，３．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－４．２０（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，１０．３，３．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，９．６，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｄｄｑ，Ｊ＝１８．７，９．３，４．７ Ｈｚ，１Ｈ），２．２７（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．０，９．６，７．１ Ｈｚ，１Ｈ），２．１６－２．０１（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４５９．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－［３－フルオロ－３－（｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）ピペリジン－１－イル］－６－（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピラジン（６５）
Figure 2024518000000288
２－［（３－フルオロピペリジン－３－イル）メトキシ］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（１９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１当量）及び２－クロロ－６－（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピラジン（１２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１当量）を用いて一般手順Ｃに従い、２－［３－フルオロ－３－（｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）ピペリジン－１－イル］－６－（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピラジンを淡黄色油として得た（９ｍｇ、３３％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１９（ｓ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝３．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，８．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．１１（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝２６．８，１４．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．３８－３．２９（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｔ，Ｊ＝１１．５ Ｈｚ，１Ｈ），２．０３－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，４．５ Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４４１．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（３－（２－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（６６）
Figure 2024518000000289
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－２－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピペリジン－１－カルボキシラート：１－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－オン（４．００ｇ、２１．３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＬＤＡ（４．５６ｇ、４２．５ｍｍｏｌ、２．００当量）を－７８℃で添加した。再懸濁混合物をこの温度で０．５時間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチル３－オキソピペリジン－１－カルボキシラート（４．２４ｇ、２１．３ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＺｎＣｌ（ＴＨＦ中０．７Ｍ、３０．４ｍＬ、１．００当量）をアルゴン雰囲気下、－７８℃で滴下した。更に０．５時間反応させた後、室温で反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×４０ｍＬ）及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１／２）で溶出すると、ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－２－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（２．００ｇ、２４．３％）が白色固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：３８９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－３－（２－オキソ－２－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）エチリデン）ピペリジン－１－カルボキシラート：ＤＣＭ（４．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－２－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（２．００ｇ、５．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＢｕｒｇｅｓｓ試薬（６．１５ｇ、２５．８ｍｍｏｌ、５．００当量）の混合物を、空気雰囲気下、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×４０ｍＬ）及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１／１）で溶出すると、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－３－（２－オキソ－２－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）エチリデン）ピペリジン－１－カルボキシラートが得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：３７０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－オキソ－２－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－３－（２－オキソ－２－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）エチリデン）ピペリジン－１－カルボキシラート（１．２ｇ、３．２５ｍｍｏｌ、１当量）を含むＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ、炭素上１０％Ｐｄ、水で湿らせた）を添加した。得られた混合物を室温で一晩水素化した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。反応系をｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、デス・マーチン試薬（２．７６ｇ、６．５０ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。再懸濁混合物を室温で２時間反応させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１／１）で溶出すると、ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－オキソ－２－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（５５０ｍｇ）が得られ、これを次の工程に直接使用した。ＭＳ ｍ／ｚ：３７２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－ヒドロキシ－２－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－オキソ－２－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（５５０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）を含むＴＨＦ（５．００ｍＬ）の撹拌溶液に、空気雰囲気下、０℃でＣＨ３ＭｇＩ（９８５ｍｇ、５．９２ｍｍｏｌ、４．００当量）を滴下した。反応物を０℃の水でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１／１）で溶出すると、ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－ヒドロキシ－２－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）ピペリジン－１－カルボキシラート（２８０ｍｇ、４８．８％）が白色固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：３８８［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）アリル）ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－ヒドロキシ－２－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）ピペリジン－１－カルボキシラート（２８０ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴｓＯＨ（６２２ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ、５．００当量）を含むトルエン（３．００ｍＬ）の混合物を、空気雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。上記混合物に、ＮａＨＣＯ３（３６４ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ、６．００当量）及びＢｏｃ２Ｏ（２３７ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を室温で添加した。得られた混合物を室温で更に２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１／１）で溶出すると、ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）アリル）ピペリジン－１－カルボキシラート（２２０ｍｇ、８２．４％）が白色固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：３７０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）アリル）ピペリジン－１－カルボキシラート（２２０ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ、１．００当量）を含むＭｅＯＨ（４．００ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（６．３４ｍｇ、炭素上１０％Ｐｄ、水で湿らせた）を添加した。得られた混合物を室温で一晩水素化した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。反応系をｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）ピペリジン－１－カルボキシラート（２００ｍｇ）を次の工程のために直接使用した。ＭＳ ｍ／ｚ：３７２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程７：３－（２－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）ピペリジン塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）ピペリジン－１－カルボキシラート（２００ｍｇ）を用いて一般手順Ｂに従い、粗生成物３－（２－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）ピペリジン塩酸塩（２００ｍｇ）を更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ ｍ／ｚ：２６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程８：１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（３－（２－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン：３－（２－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）ピペリジン塩酸塩（１００ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（７１．０ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ、１．００当量）を用いて一般手順Ｃに従った。残渣を、以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した（カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、Ｂ相：ＭｅＣＮ、Ａ相：水；２０分で０％から１００％のＢ勾配；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ）。これにより、１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（３－（２－（２－（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（２５．０ｍｇ、１７．０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３５（ｄ，Ｊ＝３．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝１．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．６２（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．５６－６．２８（ｍ，１Ｈ），４．７１－４．６０（ｍ，２Ｈ），４．４７－４．２５（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｓ，１Ｈ），３．１３－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９０－２．６２（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｓ，１Ｈ），１．７２－１．５４（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝１４．１ Ｈｚ，２Ｈ），１．２９－１．１５（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４５４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－イル）（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（６７）
Figure 2024518000000290
工程１：メチル１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－カルボキシラート：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（３００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｅｔ３Ｎ（４５９ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ、３当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ、０．１当量）の溶液を一酸化炭素雰囲気下にて１００℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、メチル１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－カルボキシラート（２５０ｍｇ、９３．０％）が黄色固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：１７９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－カルボン酸：メチル１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－カルボキシラート（２５０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５８．８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。得られた混合物をＨＣｌ（３Ｍ）でｐＨ約３に酸性化した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１５ｍＬ）及びブライン（１×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－カルボン酸（２５０ｍｇ、粗）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：１６６［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－イル）（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン：１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－カルボン酸（１００ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ、１．００当量）及び３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン塩酸塩（１４６ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ、１．００当量）を含むＤＭＦ（３．００ｍＬ）の撹拌混合物に、ＨＡＴＵ（３８０ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＩＰＥＡ（２３４ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。得られた混合物をアルゴン雰囲気下、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＡＣＮ、１０分で１０％～９５％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－イル）（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（１００ｍｇ、４７．０％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３５２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－イル）（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン：（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－イル）（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（１００ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ、１当量）及びヨードベンゼン（１１６ｍｇ、０．５７０ｍｍｏｌ、２．０当量）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液に、ＣｕＩ（５．４ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、０．１当量）、１，１０フェナントロリン（５．２ｍｇ、０．０２８、０．１当量）及びＣｓ２ＣＯ３（３２３ｍｇ、０．８５２ｍｍｏｌ、３当量）をＮ２雰囲気下で添加した。得られた混合物を１００℃に加熱し、一晩撹拌した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×１５ｍＬ）及びブライン（１×１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／２で溶出して不純な生成物を得た。これを以下の条件で逆相フラッシュクロマトグラフィによって更に精製した（カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、Ｂ相：ＭｅＣＮ、Ａ相：水；２０分で３５％から７５％のＢ勾配；検出器：ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ）。これにより、（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－イル）（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（１１．２ｍｇ、９．２０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．９１－８．７０（ｍ，１Ｈ），８．５９－８．３３（ｍ，１Ｈ），８．２９－８．１９（ｍ，２Ｈ），７．６１－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１８－６．６４（ｍ，４Ｈ），４．７７－４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０８－３．７１（ｍ，３Ｈ），３．４７－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．３２－２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０８－１．６７（ｍ，３Ｈ），１．６６－１．４９（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（５－メチル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル）（３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（６８）
Figure 2024518000000291
５－メチル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－カルボン酸（１５０ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ、１．００当量）及び３－（ピペリジン－３－イルメトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（１５４．ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ、１当量）を用いて一般手順Ｅに従った。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＡＣＮ、１０分で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、（５－メチル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－イル）（３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（２０．１ｍｇ、６．８５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５３－８．３３（ｍ，１Ｈ），８．３１－８．１６（ｍ，１Ｈ），７．８８－７．６９（ｍ，３Ｈ），７．６８－７．５０（ｍ，４Ｈ），６．９３－６．５７（ｍ，１Ｈ），４．６７－３．９４（ｍ，３Ｈ），３．９７－３．７５（ｍ，４Ｈ），３．２４－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．２０－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．３７（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
６－（３－（（（３－クロロピラジン－２－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（６９）
Figure 2024518000000292
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（３－クロロピラジン－２－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート：３－クロロピラジン－２－オール（５００ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ、１当量）及びｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（８２４ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ、１当量を使用して一般手順Ａに従うと、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（３－クロロピラジン－２－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（３５０ｍｇ、２７．８７％）が白色固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：３２８［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：２－クロロ－３－（ピペリジン－３－イルメトキシ）ピラジン塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（３－クロロピラジン－２－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（３５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）を用いて一般手順Ｂに従い、粗生成物２－クロロ－３－（ピペリジン－３－イルメトキシ）ピラジン塩酸塩（２２０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２２８［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：６－（３－（（（３－クロロピラジン－２－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン：６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（６０ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－クロロ－３－（ピペリジン－３－イルメトキシ）ピラジン塩酸塩（８６．６ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ、１．２当量）を使用して一般手順Ｃに従った。残渣を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、６－（３－（（（２－クロロピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（３０ｍｇ、２６．５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４５（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝２．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｔｔ，Ｊ＝５５．０，３．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．７３－４．５３（ｍ，３Ｈ），４．４５－４．２６（ｍ，３Ｈ），３．３０－３．１７（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．０６（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．４０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４１０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（３－（（（３－メチルピラジン－２－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（７０）
Figure 2024518000000293
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（３－メチルピラジン－２－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１ｇ、４．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）及び３－メチルピラジン－２－オール（０．６１ｇ、５．５７ｍｍｏｌ、１．２当量）を用いて一般手順Ａに従い、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（３－メチルピラジン－２－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（７００ｍｇ、４９．０％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３０８［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：２－メチル－３－（ピペリジン－３－イルメトキシ）ピラジン塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（３－メチルピラジン－２－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（７００ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１当量）を用いて一般手順Ｂに従い、粗生成物２－メチル－３－（ピペリジン－３－イルメトキシ）ピラジン塩酸塩（５５０ｍｇ）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２０８［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（３－（（（３－メチルピラジン－２－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン：２－メチル－３－（ピペリジン－３－イルメトキシ）ピラジン塩酸塩（１００ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ、１．００当量）及び６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（１０７ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ、１．２当量）を用いて一般手順Ｃに従った。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、３０分で１０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（３－（（（３－メチルピラジン－２－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（９６．３ｍｇ、５９．９７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．６０－６．４０（ｍ，１Ｈ），４．７１－４．５７（ｍ，３Ｈ），４．３９－４．２８（ｍ，２Ｈ），４．２７－４．１７（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．１７（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝１５．２ Ｈｚ，１Ｈ），１．９６－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．４１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（４－（６－（３－（２－（トリフルオロメチル）フェネチル）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（７０）
Figure 2024518000000294
工程１．２－ブロモ－６－（３－（２－（トリフルオロメチル）フェネチル）ピペリジン－１－イル）ピラジン：２，６－ジブロモピラジン（２２０ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ、１当量）、３－（２－（トリフルオロメチル）フェネチル）ピペリジン（２６２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＮａ２ＣＯ３（１９６ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、２当量）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液を１００℃で３時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（３：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、２－ブロモ－６－（３－（２－（トリフルオロメチル）フェネチル）ピペリジン－１－イル）ピラジン（１５０ｍｇ、３９．２％）がオフホワイト色固体として得られた。ＭＳｍ／ｚ：４１４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：１－（４－（６－（３－（２－（トリフルオロメチル）フェネチル）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）エタン－１－オン：２－ブロモ－６－（３－（２－（トリフルオロメチル）フェネチル）ピペリジン－１－イル）ピラジン（１５０ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ、１当量）、１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）エタン－１－オン（１３６ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２６．５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＫ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ、２当量）を含むジオキサン（４ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０．８ｍＬ）の溶液を、アルゴン雰囲気下にて８０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（５：１）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製することにより、１－（４－（６－（３－（２－（トリフルオロメチル）フェネチル）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）エタン－１－オン（１２０ｍｇ、７２．３％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：４５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：１－（４－（６－（３－（２－（トリフルオロメチル）フェネチル）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン：ＣＦ３ＣＨ２ＯＨ（５ｍＬ）中の１－（４－（６－（３－（２－（トリフルオロメチル）フェネチル）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）エタン－１－オン（６０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＰｄ／Ｃ（１．３９ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、０．１当量）の溶液を水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。沈殿した固体を濾過によって回収し、ＭｅＯＨ（４×２０ｍＬ）で洗浄した。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、１０分で１０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、１－（４－（６－（３－（２－（トリフルオロメチル）フェネチル）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（２０ｍｇ、３２．９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝１３．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．９３－３．８３（ｄ，Ｊ＝１３．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．１５－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６４－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．０１（ｓ，４Ｈ），１．９２－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７２（ｍ，３Ｈ），１．６９－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．３６（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（４－（５－メチル－３－（３－（（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－６－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（７２）
Figure 2024518000000295
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１ｇ、４．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）、６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－オール（０．９１ｇ、５．５７ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＰＰｈ３（１．９５ｇ、７．４３ｍｍｏｌ、１．６当量）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の撹拌混合物に、ＴＭＡＤ（１．２８ｇ、７．４３ｍｍｏｌ、１．６当量）を０℃で分割して添加した。得られた混合物を室温に加温し、室温で一晩撹拌した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１／４）で溶出すると、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（７００ｍｇ、４１．８％）が白色固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：２－（ピペリジン－３－イルメトキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（７００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、１当量）及び４Ｎ ＨＣｌ（ガス）１，４－ジオキサン溶液（５ｍＬ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液を室温で２時間撹拌した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。得られた混合物を真空下で濃縮して、２－（ピペリジン－３－イルメトキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（５５０ｍｇ、粗）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：１－（４－（５－メチル－３－（３－（（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－６－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン：ジオキサン（１ｍＬ）中の２－（ピペリジン－３－イルメトキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（６０．８ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ、１．２当量）及び１－（４－（３－クロロ－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－６－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（５０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液にＣｓ２ＣＯ３（８３．４ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＰｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＰｅｎｔＣｌ２－メチルピリジン（ｏ－ピコリン）（１４．３ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。得られた混合物を９０℃で１６時間撹拌した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、３０分で１０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、１－（４－（５－メチル－３－（３－（（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－６－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（１９．８ｍｇ、２１．６８％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１４－８．０７（ｍ，１Ｈ），８．０４－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．４４（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．１８（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝３．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１３．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．１３（ｍ，４Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１３．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．７２－３．５９（ｍ，３Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝１３．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．１２－２．９４（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝１２．９ Ｈｚ，１Ｈ），２．１７－２．０１（ｍ，４Ｈ），２．００－１．８７（ｍ，３Ｈ），１．８３－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．３３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：５１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（４－（５－メチル－３－（３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－６－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（７３）
Figure 2024518000000296
１－（４－（３－クロロ－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－６－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（５０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ、１当量）及び３－（ピペリジン－３－イルメトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（６０．８ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ、１．２当量）のジオキサン（１ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１１１ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ、２当量）及び１６１２８９１－２９－８（１４．３ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、０．１当量）を２５℃で分割して添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下にて１００℃で２時間撹拌した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）及びブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で５％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。純粋な画分を蒸発乾固すると、１－（４－（５－メチル－３－（３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－６－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（２０．６ｍｇ、２３．１％）が淡黄色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２６（ｄ，Ｊ＝４．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８５－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．７３－７．６５（ｍ，２Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝１２．６ Ｈｚ，２Ｈ），４．２５－４．１４（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１３．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．２５－３．１４（ｍ，１Ｈ），３．１１－２．９２（ｍ，２Ｈ），２．８４－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．７１－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．００－１．８３（ｍ，３Ｈ），１．８２－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．３４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：５１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
６－［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル］－１Ｈ－インドール（７４）
Figure 2024518000000297
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（３６．６ｍｇ、１２４μｍｏｌ）及び１Ｈ－インドール－６－カルボン酸（２０ｍｇ、１２４μｍｏｌ）を用いて一般手順Ｅに従い、６－［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル］－１Ｈ－インドールを白色の泡沫として得た（３４ｍｇ、６８％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３６（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝２．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１２．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１２．３ Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝３４．１ Ｈｚ，２Ｈ），１．１４（ｔｔ，Ｊ＝７．１，３．３ Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４０２．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－［３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル］－６－（｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（７５）
Figure 2024518000000298
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（３６．６ｍｇ、１２４μｍｏｌ）及び３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（１９．１ｍｇ、１２４μｍｏｌ）を用いて一般手順Ｅに従い、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－［３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル］－６－（｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２２ｍｇ、４５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ，ＣＤＣｌ３溶媒ピークと重複），７．０１－６．７６（ｍ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｈ，Ｊ＝１０．９，９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．２１－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝１２．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝４４．０，７．７，３．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ），１．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．３，３．７Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３９５．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
３－（フェノキシメチル）－１－［５－（３－フェニルオキソラン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－カルボニル］ピペリジン（７６）
Figure 2024518000000299
工程１：３－フェニルテトラヒドロフラン－３－カルボニトリル：ＮａＨ（２．０５ｇ、５１．２ｍｍｏｌ、３．００当量）のＮＭＰ（２０ｍＬ）中撹拌混合物に、２－フェニルアセトニトリル（２．００ｇ、１７．１ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１－クロロ－２－（クロロメトキシ）エタン（２．２０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）中溶液を－２０℃で滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を０℃で、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件を用いて逆フラッシュによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカ；移動相、水中ＭｅＣＮ、２０分で５％～９５％の勾配；検出器、ＵＶ２００ｎｍ。これにより、３－フェニルテトラヒドロフラン－３－カルボニトリル（１．２５ｇ、４２．３％）を淡褐色油として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：１７４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：３－フェニルテトラヒドロフラン－３－カルボン酸：３－フェニルテトラヒドロフラン－３－カルボニトリル（１．１５ｇ、６．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン（４．６０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｈ２ＳＯ４（６．９ｍＬ、６２．１ｍｍｏｌ、９．３６当量）を０℃で滴下した。得られた混合物を１１０℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却させ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を３×２０ｍＬのＮａＯＨ（２Ｎ）で洗浄した。水層を濃ＨＣｌでｐＨ５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、３－フェニルテトラヒドロフラン－３－カルボン酸（６２０ｍｇ、４８．６％）を淡褐色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：１９３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：エチル２－オキソ－２－（２－（３－フェニルテトラヒドロフラン－３－カルボニル）ヒドラジニル）アセタート：３－フェニルテトラヒドロフラン－３－カルボン酸（６２０ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）及びエチル２－ヒドラジニル－２－オキソアセタート（１６．５０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、１．２０当量）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の撹拌混合物に、ＨＡＴＵ（１．３５ｇ、３．５５ｍｍｏｌ、１．１０当量）及びＤＩＰＥＡ（１．２５ｇ、９．６８ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件で逆フラッシュによって精製した：カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＦＡ）、２０分で０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ２００ｎｍ。これにより、エチル２－オキソ－２－（２－（３－フェニルテトラヒドロフラン－３－カルボニル）ヒドラジニル）アセタート（６４０ｍｇ、６４．８％）を淡黄色半固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３０７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：２－オキソ－２－（２－（３－フェニルテトラヒドロフラン－３－カルボニル）ヒドラジニル）酢酸：エチル２－オキソ－２－（２－（３－フェニルテトラヒドロフラン－３－カルボニル）ヒドラジニル）アセタート（３５０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）／ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５７．５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１．２０当量）のＨ２Ｏ（３ｍＬ）中溶液を０℃で添加した。得られた混合物を室温で６時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（水溶液）（２Ｎ）でｐＨ５に酸性化した。残渣を以下の条件で逆フラッシュによって精製した：カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＦＡ）、２０分で０％～３０％の勾配；検出器、ＵＶ２００ｎｍ。これにより、２－オキソ－２－（２－（３－フェニルテトラヒドロフラン－３－カルボニル）ヒドラジニル）酢酸（１９０ｍｇ、５９．８％）をオフホワイト色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２７９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：Ｎ’－（２－オキソ－２－（３－（フェノキシメチル）ピペリジン－１－イル）アセチル）－３－フェニルテトラヒドロフラン－３－カルボヒドラジド：２－オキソ－２－（２－（３－フェニルテトラヒドロフラン－３－カルボニル）ヒドラジニル）酢酸（１７０ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ、１．００当量）及び３－（フェノキシメチル）ピペリジン（１５３ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ、１．１０当量）を含むＤＭＦ（４ｍＬ）の撹拌混合物に、０℃でＨＡＴＵ（２５６ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ、１．１０当量）及びＤＩＰＥＡ（２３７ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を水（１５ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件で逆フラッシュによって精製した：カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＦＡ）、２０分で５％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、Ｎ’－（２－オキソ－２－（３－（フェノキシメチル）ピペリジン－１－イル）アセチル）－３－フェニルテトラヒドロフラン－３－カルボヒドラジド（１５０ｍｇ、５４．４％）をオフホワイト色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：４５２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：（３－（フェノキシメチル）ピペリジン－１－イル）（５－（３－フェニルテトラヒドロフラン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メタノン：Ｎ’－（２－オキソ－２－（３－（フェノキシメチル）ピペリジン－１－イル）アセチル）－３－フェニルテトラヒドロフラン－３－カルボヒドラジド（１１０ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ、１．００当量）を含むＰＯＣｌ３（３ｍＬ）の溶液を、窒素雰囲気下にて１００℃で６時間撹拌した。反応物を０℃で、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ１：２）によって精製して粗生成物を得た。粗生成物を以下の条件で逆フラッシュによって精製した：カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＦＡ）、２０分で５％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ２２０ｎｍ。これにより、（３－（フェノキシメチル）ピペリジン－１－イル）（５－（３－フェニルテトラヒドロフラン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）メタノン（１５．５ｍｇ、１４．６％）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．４２－７．２９（ｍ，６Ｈ），７．２８－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０６－６．７８（ｍ，３Ｈ），４．９１－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．７６－４．６６（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．０６（ｍ，３Ｈ），３．９８－３．７９（ｍ，２Ｈ），３．４４－３．２０（ｍ，２Ｈ），３．１３－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６８－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．５０（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ，ｍ／ｚ：４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（（２Ｓ、５Ｒ）－２－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（７７）
Figure 2024518000000300
工程１：（（３Ｒ，６Ｓ）－１－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－６－メチルピペリジン－３－イル）メタノール：（（３Ｒ，６Ｓ）－６－メチルピペリジン－３－イル）メタノール（１５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）及び６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（２５３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液にＮａ２ＣＯ３（３０７ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。残渣を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、（（３Ｒ，６Ｓ）－１－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－６－メチルピペリジン－３－イル）メタノール（２２０ｍｇ、６０．８％）を黄色油として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３１２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（（２Ｓ、５Ｒ）－２－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン：（（３Ｒ，６Ｓ）－１－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－６－メチルピペリジン－３－イル）メタノール（２００ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ、１．００当量）及び３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（２１２ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、２当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＨ（１８．５ｍｇ、０．７７０ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で分割して添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（５ｍＬ）を０℃で添加することによってクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、３－１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（（２Ｓ、５Ｒ）－２－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（１００ｍｇ、３４．１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４３（ｓ，１Ｈ），８．２９－８．２８（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８６－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７４－７．７０（ｍ，１Ｈ），６．６１－６．２３（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），４．８２－４．６０（ｍ，３Ｈ），４．３２－４．２７（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．１９（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｓ，１Ｈ），１．９０－１．５９（ｍ，４Ｈ），１．２４－１．２２（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
３－｛［（３Ｓ，６Ｓ）－１－［１－（２，２－ジフルオロエチル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－６－メチルピペリジン－３－イル］メトキシ｝－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（７８）
Figure 2024518000000301
工程１：（（３Ｓ，６Ｓ）－１－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－６－メチルピペリジン－３－イル）メタノール：（（３Ｓ，６Ｓ）－６－メチルピペリジン－３－イル）メタノール塩酸塩（２００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１当量）及び６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（２６４ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液にＮａ２ＣＯ３（３１２ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。残渣を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、（（３Ｓ，６Ｓ）－１－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－６－メチルピペリジン－３－イル）メタノール（１２０ｍｇ、３１．９３％）を黄色油として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３１２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン：（（３Ｓ，６Ｓ）－１－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－６－メチルピペリジン－３－イル）メタノール（１２０ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ、１当量）及び３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（６９．９９ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＨ（１３．９ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で分割して添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（５ｍＬ）を０℃で添加することによってクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（（２Ｓ，５Ｓ）－２－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（７３．４ｍｇ、４１．０％）をオフホワイト色半固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２９（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．５７（ｍ，１Ｈ），６．４７－６．１４（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．５５－４．４５（ｍ，３Ｈ），４．２５－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｓ，１Ｈ），２．０６－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝１０．８ Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（（２Ｒ，５Ｒ）－２－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（７９）
Figure 2024518000000302
工程１：（（３Ｒ，６Ｒ）－１－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－６－メチルピペリジン－３－イル）メタノール：（（３Ｒ，６Ｒ）－６－メチルピペリジン－３－イル）メタノール塩酸塩（１５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）及び６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（２５３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液にＮａ２ＣＯ３（３０７ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。残渣を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、（（３Ｒ，６Ｒ）－１－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－６－メチルピペリジン－３－イル）メタノール（９０ｍｇ、３１．９％）を黄色油として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３１２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（（２Ｒ，５Ｒ）－２－メチル－５－（（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン：（（３Ｒ，６Ｒ）－１－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－６－メチルピペリジン－３－イル）メタノール（８０ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ、１当量）及び３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（４６．６ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＨ（１５．４ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（５ｍＬ）を０℃で添加することによってクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（（２Ｒ，５Ｒ）－２－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（６３ｍｇ、５３．４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２４－８．１５（ｍ，２Ｈ）７．９４（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．５０（ｍ，１Ｈ），６．３５－５．９３（ｍ，１Ｈ），４．７９－４．６３（ｍ，２Ｈ），４．５７－４．４４（ｍ，２Ｈ），４．２５－４．１７（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．４０（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．２３－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．３５（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（８０）
Figure 2024518000000303
工程１：（（３Ｓ，６Ｒ）－１－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－６－メチルピペリジン－３－イル）メタノール：（（３Ｓ，６Ｒ）－６－メチルピペリジン－３－イル）メタノール塩酸塩（１５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１当量）、Ｎａ２ＣＯ３（２４６ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ、２当量）及び６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（２７９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１．１当量）を含むＤＭＦ（３ｍＬ）の溶液を９０℃で２時間撹拌した。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で１０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、（（３Ｓ，６Ｒ）－１－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－６－メチルピペリジン－３－イル）メタノール（１５０ｍｇ、４１．５％）を無色油として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３１２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン：（（３Ｓ，６Ｒ）－１－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－６－メチルピペリジン－３－イル）メタノール（１００ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ、１当量）及び３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（６３．６ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ、１．２当量）を含むＤＭＦ（３ｍＬ）の溶液に、ＮａＨ（９．２ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で分割して添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（５ｍＬ）を０℃で添加することによってクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、１０分で１０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（６０ｍｇ、４０．５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｔｔ，Ｊ＝５５．０，４．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．９３－４．８２（ｍ，１Ｈ），４．７９－４．５８（ｍ，３Ｈ），４．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．５，４．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．１５－４．０８（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝１２．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．１３－２．００（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．６３（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４５６．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（５－メチル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（８１）
Figure 2024518000000304
３－（２－メチルフェノキシメチル）ピペリジン（３４．１ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ、１．２当量）を用いて一般手順Ｅに従い、（５－メチル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（５８．３ｍｇ、９５．０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６４－８．２４（ｍ，２Ｈ），７．６６－７．４５（ｍ，５Ｈ），７．１９－６．９３（ｍ，２Ｈ），６．９２－６．６８（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝３０．５，１２．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．９３－３．７１（ｍ，５Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝９．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．００－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｓ，１Ｈ），１．９３－１．５６（ｍ，３Ｈ），１．５２－１．２１（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（５－メチル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）（３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（８２）
Figure 2024518000000305
工程１：３－（フェニルエチニル）ピラジン－２－アミン：３－ブロモピラジン－２－アミン（１．００ｇ、５．７５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びエチニルベンゼン（０．７００ｇ、６．９０ｍｍｏｌ、１．２０当量）並びにＣｕＩ（０．１１０ｇ、０．５７５ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＴＥＡ（１．７４ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、３．００当量）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．４００ｇ、０．５７５ｍｍｏｌ、０．１当量）をＮ２雰囲気下で添加した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、３－（フェニルエチニル）ピラジン－２－アミン（４８０ｍｇ、９６．９％）を白色固体として得た。生成物をＴＬＣによって確認した。ＭＳ ｍ／ｚ：１９６［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン：３－（フェニルエチニル）ピラジン－２－アミン（２００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．００当量）の（２ｍＬ）中撹拌溶液にｔ－ＢｕＯＫ（２３０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。得られた混合物をＮ２雰囲気下にて８０℃で２時間撹拌した。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）、２０分で５％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ。これにより、６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン（１９０ｍｇ、９５．０％）を黄色の油として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：１９６［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：５－メチル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン（９５０ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＣＨ３Ｉ（１．３９ｇ、７．３０ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌溶液にＣｓ２ＣＯ３（２．３８ｇ、７．３０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。得られた混合物をＮ２雰囲気下、室温で２時間撹拌した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（６：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、５－メチル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン（４９０ｍｇ、４８．１％）を黄色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：５－メチル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルバルデヒド：ＰＯＣｌ３（９８９ｍｇ、６．４５ｍｍｏｌ、３．００当量）を含むＤＭＦ（７ｍＬ）の撹拌溶液に、５－メチル－６－フェニルピロロ［２，３－ｂ］ピラジン（４５０ｍｇ、２．１５１ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。得られた混合物を０℃で３時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で約ｐＨ８に中和した水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、５－メチル－６－フェニルピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルバルデヒド（２００ｍｇ、３９．２％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２３８［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：５－メチル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボン酸：５－メチル－６－フェニルピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルバルデヒド（２００ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）中撹拌混合物に、ＮａＨ２ＰＯ４（６０６ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ、６当量）を空気雰囲気下、０℃で添加した。５分後、ｔ－ＢｕＯＨ（５．００ｍＬ）、２－メチル－２－ブテン（１４７．８０ｍｇ、２．１０７ｍｍｏｌ、２．５当量）及びＮａＣｌＯ２（７３．９０ｍｇ、１．２６４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。１６時間後、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×１５ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、５－メチル－６－フェニルピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボン酸（８０ｍｇ、３７．４７％）を白色固体として得、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ ｍ／ｚ：２６８［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：（５－メチル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）（３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン：５－メチル－６－フェニルピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボン酸（５０．０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＨＡＴＵ（９０．１ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ、１．２０当量）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中撹拌溶液に、３－（ピペリジン－３－イルメトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（５６．５ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ、１．１０当量）及びＤＩＥＡ（７６．６ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。得られた混合物をＮ２雰囲気下、室温で２時間撹拌した。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＡＣＮ、２０分で５％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、（５－メチル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）（３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（４３ｍｇ４３．０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５４－８．１０（ｍ，３Ｈ），７．７８－７．４９（ｍ，７Ｈ），４．４５－４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１４－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，５Ｈ），３．００－２．７１（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．５３（ｍ，３Ｈ），１．４６－１．１９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
（６－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）（３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（８３）
Figure 2024518000000306
工程１：３－（（４－フルオロフェニル）エチニル）ピラジン－２－アミン：１－エチニル－４－フルオロベンゼン（８２９ｍｇ、６．９０ｍｍｏｌ、１．２０当量）及び３－ブロモピラジン－２－アミン（１．００ｇ、５．７５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＣｕＩ（１１０ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ、０．１００当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４０４ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ、０．１００当量）及びＴＥＡ（１．７５ｇ、１７．３ｍｍｏｌ、３．００当量）をＮ２雰囲気下で添加した。最終反応混合物に８０℃で２時間マイクロ波を照射した。混合物を室温まで冷却した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、３－［２－（４－フルオロフェニル）エチニル］ピラジン－２－アミン（９８０ｍｇ、７８．０％）を赤色油として得た。生成物をＴＬＣによって確認した。ＭＳ ｍ／ｚ：２１４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：６－（４－フルオロフェニル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン：３－（（４－フルオロフェニル）エチニル）ピラジン－２－アミン（９００ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｔ－ＢｕＯＫ（９４８ｍｇ、８．４４ｍｍｏｌ、２．００当量）の撹拌溶液に。得られた混合物をＮ２雰囲気下にて８０℃で２時間撹拌した。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ（０．１％ＦＡ）、２０分で５％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ。これにより、６－（４－フルオロフェニル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン（８５０ｍｇ、９４．５％）を赤色油として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２１４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：６－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の６－（４－フルオロフェニル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン（８５０ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＣＨ３Ｉ（８４９ｍｇ、５．９８ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌溶液／混合物にＣｓ２ＣＯ３（１．９５ｇ、５．９８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。得られた混合物をＮ２雰囲気下、室温で２時間撹拌した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（６：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、６－（４－フルオロフェニル）－５－メチルピロロ［２，３－ｂ］ピラジン（４５０ｍｇ、４９．７％）を赤色油として得た。生成物をＴＬＣによって確認した。ＭＳ ｍ／ｚ：２２８［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：６－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルバルデヒド：ＰＯＣｌ３（９１１ｍｇ、５．９４０ｍｍｏｌ、３．００当量）のＤＭＦ（７ｍＬ）中撹拌溶液に６－（４－フルオロフェニル）－５－メチルピロロ［２，３－ｂ］ピラジン（４５０ｍｇ、２．１５１ｍｍｏｌ、１．００当量）を添加した。得られた混合物を０℃で３時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で約ｐＨ８に中和した水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、６－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルバルデヒド（２００ｍｇ、３９．６％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２５６［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：６－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボン酸：６－（４－フルオロフェニル）－５－メチルピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルバルデヒド（８０．０ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ、１．００当量）を含むＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）の撹拌混合物に、ＮａＨ２ＰＯ４（２２６ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、６．００当量）を空気雰囲気下にて０℃で添加した。５分後、ｔ－ＢｕＯＨ（５．００ｍＬ）、２－メチル－２－ブテン（５５．０ｍｇ、０．７８２ｍｍｏｌ、２．５０当量）及びＮａＣｌＯ２（４２．５ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。１６時間後、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×１５ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、６－（４－フルオロフェニル）－５－メチルピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボン酸（４０ｍｇ、４７．０５％）を白色固体として得た。生成物をＴＬＣによって確認した。ＭＳ ｍ／ｚ：２７２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：（６－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）（３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン：３－（ピペリジン－３－イルメトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（３１．７ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、１．１０当量）及びＨＡＴＵ（５０．５ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ、１．２０当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）中撹拌溶液／混合物に、６－（４－フルオロフェニル）－５－メチルピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボン酸（３０．０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＤＩＥＡ（４２．９ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。得られた混合物をＮ２雰囲気下、室温で２時間撹拌した。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＡＣＮ、２０分で５％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、（６－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）（３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（２７ｍｇ４７．５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５４－８．１３（ｍ，３Ｈ），７．９０－７．４７（ｍ，４Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，２Ｈ），４．４５－４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．００（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｓ，４Ｈ），３．５３（ｄ，１Ｈ），３．００－２．７５（ｍ，２Ｈ），１．９９－１．０７（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：５１４．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（３－（（（３－（ジフルオロメチル）ピラジン－２－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（８４）
Figure 2024518000000307
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（３－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１２０ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ、１当量）及び３－（トリフルオロメチル）ピラジン－２（１Ｈ）－オン（９１．５ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ、１当量）を用いて一般手順に従い、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（３－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１２０ｍｇ、５９．５８％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３６２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：２－（ピペリジン－３－イルメトキシ）－３－（トリフルオロメチル）ピラジン塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（３－（トリフルオロメチル）ピラジン－２－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１２０ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ、１当量）を用いて一般手順Ｂに従い、粗生成物２－（ピペリジン－３－イルメトキシ）－３－（トリフルオロメチル）ピラジン塩酸塩（１１０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２６２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（３－（（（３－（ジフルオロメチル）ピラジン－２－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン：Ａ２－（ピペリジン－３－イルメトキシ）－３－（トリフルオロメチル）ピラジン塩酸塩（５０ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ、１当量）及び６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（４６．０ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ、１．１当量）を使用して、一般手順Ｃに従った。これにより、１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（３－（（（（３－（ジフルオロメチル）ピラジン－２－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（４０ｍｇ、４７．１４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５８（ｄ，Ｊ＝２．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝２．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｔｔ，Ｊ＝５５．０，４．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．７１－４．５９（ｍ，３Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，５．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．４１－４．３１（ｍ，２Ｈ），３．２４－３．１２（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１０．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．２０－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．４０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（４－（５－メチル－３－（３－（フェノキシメチル）ピペリジン－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－６－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（８５）
Figure 2024518000000308
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－アミノ－５－クロロピラジン－２－イル）エチニル）ピペリジン－１－カルボキシラート：３－ブロモ－６－クロロピラジン－２－アミン（５００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１当量）及びｔｅｒｔ－ブチル４－エチニルピペリジン－１－カルボキシラート（６０２ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、１．２当量）並びにＣｕＩ（４５．７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１６８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＴＥＡ（７２８ｍｇ、７．１９ｍｍｏｌ、３当量）を含むＴＨＦ（８ｍＬ）の溶液を８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－アミノ－５－クロロピラジン－２－イル）エチニル）ピペリジン－１－カルボキシラート（７００ｍｇ、８６．６％）が黄色固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：３３７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－クロロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－アミノ－５－クロロピラジン－２－イル）エチニル）ピペリジン－１－カルボキシラート（７００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｔ－ＢｕＯＫ（４８７ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ、２．０当量）を含むＮＭＰ（７．０ｍＬ）の溶液を８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。合わせた有機層を水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－クロロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（６００ｍｇ、８２．１％）が黄色固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：３３７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－クロロ－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－クロロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（６００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）並びにヨウ化メチル（３０３ｍｇ、２．１３７ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＣｓ２ＣＯ３（１．７４ｇ、５．３４ｍｍｏｌ、３．０当量）を含むＤＭＦ（６ｍＬ）の溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を更に精製することなく次の工程で直接使用した。ＭＳ ｍ／ｚ：３５１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：３－クロロ－５－メチル－６－（ピペリジン－４－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－クロロ－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（６００ｍｇ）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液。上記混合物に、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のＨＣｌ（ガス）を０℃で０．５分間にわたって滴下した。得られた混合物を室温で更に２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を更に精製することなく次の工程で直接使用した。ＭＳ ｍ／ｚ：２５１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：１－（４－（３－クロロ－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－６－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン：３－クロロ－５－メチル－６－（ピペリジン－４－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン塩酸塩（４５０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）を含むＤＣＭ（５．０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（６００ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で滴下した。上記混合物に、無水酢酸（２４２ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で０．５分間にわたって滴下した。得られた混合物を室温で更に２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を更に精製することなく次の工程で直接使用した。ＭＳ ｍ／ｚ：２９３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：１－（４－（５－メチル－３－（３－（フェノキシメチル）ピペリジン－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－６－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン：１－（４－（３－クロロ－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－６－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（６０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び３－（フェノキシメチル）ピペリジン塩酸塩（５１．３ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＣｓ２ＣＯ３（１３３ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ、２当量）及びＰｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＰｅｎｔＣｌ２－メチルピリジン（ｏ－ピコリン（１７．２４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、０．１当量）を含むジオキサン（１．５ｍＬ）の溶液を、窒素雰囲気下にて９０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、１０分で１０％～６０％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、１－（４－（５－メチル－３－（３－（フェノキシメチル）ピペリジン－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－６－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（５４．２ｍｇ、５８．９％）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０２－６．８９（ｍ，３Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１２．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１３．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝１３．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．００－３．８５（ｄ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝１２．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．１２－２．９８（ｍ，２Ｈ），２．９３－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝１３．０ Ｈｚ，１Ｈ），２．１５－１．９０（ｍ，７Ｈ），１．８３－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．３０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（４－（５－メチル－３－（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－６－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（８６）
Figure 2024518000000309
ジオキサン（１．００ｍＬ）中の３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン塩酸塩（５９．５ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ、１．２０当量）及び１－（４－（３－クロロ－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－６－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（６０．０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（５４．３ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ、２．５０当量）及び１６１２８９１－２９－８（３４．５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、０．２００当量）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下にて９０℃で２時間撹拌した。残渣を、以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した（カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、Ｂ相：ＭｅＣＮ、Ａ相：水；２０分で０％から１００％のＢ勾配；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ）。これにより、１－（４－（５－メチル－３－（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－６－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（６０．０ｍｇ、６３．４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０９（ｓ，１Ｈ），７．１７－７．１２（ｍ，２Ｈ），６．９５－６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８９－６．７７（ｍ，１Ｈ），６．２０（ｓ，１Ｈ），４．５５－４．４６（ｍ，２Ｈ），４．２２－４．１８（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．８５（ｍ，３Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．２５－３．１６（ｍ，１Ｈ），３．１０－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．９０－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．６３（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，４Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），１．８０－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．５６（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．３４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（４－（３－（３－（フルオロ（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－６－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（８７）
Figure 2024518000000310
ジオキサン（３．００ｍＬ）中の１－（４－（３－クロロ－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－６－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（１２０ｍｇ、０．４１０ｍｍｏｌ、１．００当量）及び（３－（フルオロ（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン塩酸塩（１１７ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ、１．１００当量）の撹拌溶液にＣｓ２ＣＯ３（２６７ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ、２．００当量）及び１６１２８９１－２９－８（３４．５ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、０．１００当量）を添加した。得られた混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、２０分で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、１－（４－（３－（３－（フルオロ（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－６－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（４０．０ｍｇ、１９．８％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝０．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１２．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．４８－４．３９（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１３．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．５６－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝１１．７ Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｓ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．８９（ｍ，５Ｈ），１．７２（ｓ，１Ｈ），１．６４－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．３４（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
６－（３－（（３，５－ジフルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（８８）
Figure 2024518000000311
３－（（３，５－ジフルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン塩酸塩（１０２ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ、１．２当量）及び６－クロロ－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（６０．０ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ、１．００当量）を用いて一般手順Ｃに従った。反応混合物を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、１５分で１０％～６０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、６－（３－（（３，５－ジフルオロフェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（３４．０ｍｇ、２７．６％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），６．８７－６．８１（ｍ，３Ｈ），５．９４－５．８９（ｍ，１Ｈ），５．１５－４．９９（ｍ，４Ｈ），４．５７－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．０７－４．０３（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．１５－１．９４（ｍ，３Ｈ），１．８５－１．５４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－６－（｛［３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（８９）
Figure 2024518000000312
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（ヒドロキシメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（１００ｍｇ、４６９μｍｏｌ）及び２－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン（１０６ｍｇ、４６９μｍｏｌ）を用いて一般手順Ｄに従い、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（１３６ｍｇ、８１％）を無色油として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｂに従い、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（１１０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－６－（｛［３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（９９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（８４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｃに従い、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－６－（｛［３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（８６ｍｇ、５０％）をオフホワイト色ワックスとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２９（ｄｄｄ，Ｊ＝５．０，１．９，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，１．９，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，５．０，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｔｔ，Ｊ＝５５．７，４．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｔｄ，Ｊ＝１３．３，４．５ Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｄ，Ｊ＝１０．７ Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｄｔ，Ｊ＝１０．７，２．１ Ｈｚ，２Ｈ），１．９２－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．３３－１．１８（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４４１．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－６－（｛［４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（９０）
Figure 2024518000000313
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（ヒドロキシメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（１００ｍｇ、４６９μｍｏｌ）及び２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン（１０６ｍｇ、４６９μｍｏｌ）を用いて一般手順Ｄに従い、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（１５５ｍｇ、９２％）を無色油として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（１５５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｂに従い、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（１２０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－６－（｛［４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（２０．２ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）及び６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（１５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｃに従い、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－６－（｛［４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１０ｍｇ、３３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２８（ｄ，Ｊ＝５．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．１０－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｔｔ，Ｊ＝５５．７，４．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｔｄ，Ｊ＝１３．３，４．５ Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１０．７ Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｄｔ，Ｊ＝１０．７，２．０ Ｈｚ，２Ｈ），１．９２－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．２６（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４４１．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－６－（｛［４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（９１）
Figure 2024518000000314
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（ヒドロキシメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（１００ｍｇ、４６９μｍｏｌ）及び４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－オール（７７ｍｇ、４６９μｍｏｌ）を用いて一般手順Ａに従い、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（５３ｍｇ、３２％）を無色油として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（５３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｂに従い、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（４０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－６－（｛［４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（２０．２ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）及び６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（１５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｃに従い、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－６－（｛［４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２２ｍｇ、７３％）を淡黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝４．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｔｔ，Ｊ＝５５．７，４．５ Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｔｄ，Ｊ＝１３．３，４．５ Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１０．７ Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｄｔ，Ｊ＝１０．７，２．１ Ｈｚ，２Ｈ），１．９３（ｄ，Ｊ＝３．６ Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｄｄ，Ｊ＝６．４，３．４ Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４４１．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－６－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（９２）
Figure 2024518000000315
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（ヒドロキシメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（１００ｍｇ、４６９μｍｏｌ）及び２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－オール（７７ｍｇ、４６９μｍｏｌ）を用いて一般手順Ａに従い、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（５６ｍｇ、３３％）を無色油として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（５６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｂに従い、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（４２ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－６－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（２０．２ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）及び６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（１５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｃに従い、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－６－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１７ｍｇ、７３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５５（ｄ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．２３（ｔｔ，Ｊ＝５５．７，４．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｔｄ，Ｊ＝１３．３，４．５ Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１０．７ Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｄｔ，Ｊ＝１０．８，１．９ Ｈｚ，２Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝３．３ Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４４１．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（（３Ｓ、５Ｒ）－３－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（９３）
Figure 2024518000000316
工程１：（（３Ｒ，５Ｓ）－１－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－５－メチルピペリジン－３－イル）メタノール：［（３Ｒ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－３－イル］メタノール塩酸塩（１００ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ、１．００当量）及び６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（１３２ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）中撹拌溶液にＮａ２ＣＯ３（１６０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。残渣を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、［（３Ｒ，５Ｓ）－１－［１－（２，２－ジフルオロエチル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－５－メチルピペリジン－３－イル］メタノールを黄色固体として得た（１６０ｍｇ、８５．１３％）。ＭＳ ｍ／ｚ：３１２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（（３Ｓ、５Ｒ）－３－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン：［（３Ｒ，５Ｓ）－１－［１－（２，２－ジフルオロエチル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－５－メチルピペリジン－３－イル］メタノール（１００ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ、１当量）及び３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（７９．５４ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＨ（１９．３ｍｇ、０．８０２ｍｍｏｌ、２．５当量）を分割して０℃で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。０℃で水（２ｍＬ）を添加することによって、反応をクエンチした。残渣を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、３－｛［（３Ｒ，５Ｓ）－１－［１－（２，２－ジフルオロエチル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－５－メチルピペリジン－３－イル］メトキシ｝－２－（トリフルオロメチル）ピリジンを白色固体として得た（７０ｍｇ、４７．７５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４７（ｓ，１Ｈ），８．２９－８．２７（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８５－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７３－７．６９（ｍ，１Ｈ），６．６６－６．２０（ｍ，１Ｈ），４．９７－４．９３（ｍ，１Ｈ），４．７３－４．６２（ｍ，２Ｈ），４．５５－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．０７－４．０１（ｍ，１Ｈ），２．７２－２．５５（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，１Ｈ），１．９３－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｓ，１Ｈ），１．１４－１．０６（ｍ，１Ｈ），１．００－０．９７（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（（３Ｒ，５Ｓ）－３－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（９４）
Figure 2024518000000317
工程１：（（３Ｓ，５Ｒ）－１－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－５－メチルピペリジン－３－イル）メタノール：［（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチルピペリジン－３－イル］メタノール塩酸塩（１５０ｍｇ、０．９０５ｍｍｏｌ、１当量）及び６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（２１７．７２ｍｇ、０．９９６ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）中撹拌溶液にＮａ２ＣＯ３（２３９．９２ｍｇ、２．２６３ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。残渣を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、［（３Ｓ，５Ｒ）－１－［１－（２，２－ジフルオロエチル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－５－メチルピペリジン－３－イル］メタノールを白色固体として得た（２００ｍｇ、７０．９５％）。ＭＳ ｍ／ｚ：３１２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（（３Ｒ，５Ｓ）－３－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン：［（３Ｓ，５Ｒ）－１－［１－（２，２－ジフルオロエチル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－５－メチルピペリジン－３－イル］メタノール（１００ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ、１当量）及び３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（５８．３３ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＨ（１１．５６ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で分割して添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（５ｍＬ）を０℃で添加することによってクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、３－｛［（３Ｓ，５Ｒ）－１－［１－（２，２－ジフルオロエチル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－５－メチルピペリジン－３－イル］メトキシ｝－２－（トリフルオロメチル）ピリジンを白色固体として得た（１１０ｍｇ、７４．６６％）。Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４７（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝４．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．６８（ｍ，１Ｈ），６．５７－６．２４（ｍ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝１３．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．７３－４．６２（ｍ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１２．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．２６－４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），２．７２－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝４．２ Ｈｚ，１Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ，１Ｈ），１．７２（ｓ，１Ｈ），１．１０－０．９４（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（（３Ｒ，５Ｒ）－３－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（９５）
Figure 2024518000000318
工程１：（（３Ｒ，５Ｒ）－１－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－５－メチルピペリジン－３－イル）メタノール：［（３Ｒ，５Ｒ）－５－メチルピペリジン－３－イル］メタノール塩酸塩（１００ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ、１当量）及び６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（１３１．９５ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）中撹拌溶液にＮａ２ＣＯ３（１５９．９５ｍｇ、１．５１０ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。残渣を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、［（３Ｒ，５Ｒ）－１－［１－（２，２－ジフルオロエチル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－５－メチルピペリジン－３－イル］メタノールを黄色固体として得た（１６０ｍｇ、８５．１３％）。ＭＳ ｍ／ｚ：３１２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（（３Ｒ，５Ｒ）－３－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン：［（３Ｒ，５Ｒ）－１－［１－（２，２－ジフルオロエチル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－５－メチルピペリジン－３－イル］メタノール（１５０ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ、１当量）及びＮａＨ（１７．３４ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（８７．４９ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ、１．１当量）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。残渣を以下の条件：カラム、シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、２０分で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍを用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製して、３－｛［（３Ｒ，５Ｒ）－１－［１－（２，２－ジフルオロエチル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－５－メチルピペリジン－３－イル］メトキシ｝－２－（トリフルオロメチル）ピリジンを白色固体として得た（１７０ｍｇ、７５．８４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２５－８．２２（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．７６－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６５－７．６０（ｍ，１Ｈ），６．５２－６．２１（ｔ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．６４－４．５４（ｍ，２Ｈ），４．１６－４．１０（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．９９－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８７－３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．４２－３．３５（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．５１（ｍ，１Ｈ），０．９７－０．９２（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
（２－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－イル）（３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（９６）
Figure 2024518000000319
工程１：メチル６－クロロ－５－（４－フルオロベンズイミドアミド）ピラジン－２－カルボキシラート：メチル５，６－ジクロロピラジン－２－カルボキシラート（４００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１当量）、４－フルオロベンゼンカルボキシイミドアミド（２９３ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＮａ２ＣＯ３（４０９ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ、２当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を１００℃で２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、メチル６－クロロ－５－（４－フルオロベンズイミドアミド）ピラジン－２－カルボキシラートが黄色固体（５００ｍｇ、８３．８％）として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：３０９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：メチル２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－カルボキシラート：メチル６－クロロ－５－（４－フルオロベンズイミダミド）ピラジン－２－カルボキシラート（５００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１当量）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液を１２０℃で一晩撹拌した。残渣を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、メチル２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－カルボキシラートを黄色固体として得た（１５０ｍｇ、３４．０％）。ＭＳ ｍ／ｚ：２７３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：メチル２－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－カルボキシラート：メチル２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ、１当量）、ＭｅＩ（１１７ｍｇ、０．８２７ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＣｓ２ＣＯ３（３５９ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、２当量）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液を室温で一晩撹拌した。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、１０分で１０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、メチル２－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－カルボキシラートを黄色固体として得た（８０ｍｇ、５０．７％）。ＭＳ ｍ／ｚ：２８７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：２－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－カルボン酸：ＭｅＯＨ（１ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中のメチル２－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－カルボキシラート（８０ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ、１当量）及びＬｉＯＨ（８．０３ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を更に精製することなく次の工程で直接使用した。ＭＳ ｍ／ｚ：２７３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：（２－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－イル）（３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン：２－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－カルボン酸（５０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＩＰＥＡ（４７．５ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ、２当量）を含むＤＭＦ（１．５ｍＬ）の溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製すると、（２－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－イル）（３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノンが白色固体（１１ｍｇ、１１．１９％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６７（ｄ，Ｊ＝４１．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝４７．１，４．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．１３－８．０２（ｍ，２Ｈ），７．９０－７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５６－７．４７（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝１１０．５，１２．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．２７－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．７０（ｍ，５Ｈ），３．１９－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．４０（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：５１４．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（２－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－５－イル）（３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（９７）
Figure 2024518000000320
２－（４－フルオロフェニル）－１－メチルイミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－５－カルボン酸（５０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ、１当量）及び３－（ピペリジン－３－イルメトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（５２．６ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ、１．１当量）を用いて一般手順Ｅに従い、（２－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－５－イル）（３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノンを白色固体として得た（３０ｍｇ、３１．７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５６（ｄ，Ｊ＝６８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝４６．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１２－８．０３（ｍ，２Ｈ），７．８９－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５６－７．４６（ｍ，２Ｈ），４．６７－４．１２（ｍ，２Ｈ），４．０８－３．８５（ｍ，４Ｈ），３．８３－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．２０－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．１９－１．４０（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：５１４．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（オキセタン－３－イル）－６－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（９８）
Figure 2024518000000321
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（６７．４ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ、１．１０当量）及び６－クロロ－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（５０ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ、１．００当量）を用いて、一般手順Ｃに従った。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。残渣を、以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した（カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、Ｂ相：ＭｅＣＮ、Ａ相：水；２０分で０％から１００％のＢ勾配；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ）。これにより、１－（オキセタン－３－イル）－６－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジンを黄色固体として得た（５９．０ｍｇ、５４．０％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３３－８．３２（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．７２（ｍ，１Ｈ），６．０１－５．９０（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，２Ｈ），５．０４－５．０１（ｍ，２Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１１．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．７１－３．６３（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｄ，Ｊ＝３．３ Ｈｚ，２Ｈ），１．２３－１．１９（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（（３Ｓ，５Ｓ）－３－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（１００）
Figure 2024518000000322
工程１：（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－５－メチルピペリジン－３－イル）メタノール：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の［（３Ｓ，５Ｓ）－５－メチルピペリジン－３－イル］メタノール（１００ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｎａ２ＣＯ３（１６４．０６ｍｇ、１．５４８ｍｍｏｌ、２当量）及び６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（１６９．１８ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を１００℃で２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製することにより、（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－５－メチルピペリジン－３－イル）メタノールをオフホワイト色ワックスとして得た（１５０ｍｇ、６２．２５％）。ＭＳ ｍ／ｚ：３１２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（（３Ｓ，５Ｓ）－３－メチル－５－（（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン：（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－５－メチルピペリジン－３－イル）メタノール（１５０ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ、１当量）及びＮａＨ（１３．８７ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下０℃で３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（８７．５ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。合わせた有機層を水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物（１５０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣによって精製すると、１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（（３Ｓ，５Ｓ）－３－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジンが白色固体（１０３ｍｇ、４６．３７％）として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４１（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．７７－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．４０－６．３５（ｍ，１Ｈ），４．６９－４．５４（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，２Ｈ），４．００－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８９－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．３６（ｍ，１Ｈ），２．４２－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．５２（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－［１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－６－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１０１）
Figure 2024518000000323
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（ヒドロキシメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（２５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及び２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－オール（１９１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ａに従い、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラートを無色油として得た（３９０ｍｇ、９３％）。ＭＳ ｍ／ｚ：３５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（３９０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｂに従い、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（３００ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－［１－（２，２，２トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－６－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（１６．２ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）及び６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（１３ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｃに従い、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－［１－（２，２，２トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－６－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１４ｍｇ、５６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８２－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｑ，Ｊ＝９．１ Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１１．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１０．９ Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｓ，２Ｈ），１．１９－１．１５（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４５９．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（６－（３－（２－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）プロピル）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール（１０２）
Figure 2024518000000324
３－［１－（ピペリジン－３－イル）プロパン－２－イル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（７０ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ、１当量）及び２－クロロ－６－（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピラジン（４９．５ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ、１．１当量）を用いて一般手順Ｃに従った。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１／１）で溶出して粗生成物を得た。粗生成物を、以下の条件を用いて逆相Ｃｏｍｂｉ－フラッシュクロマトグラフィによって更に精製した（カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、Ｂ相：ＭｅＣＮ、Ａ相：水；２０分で４０％から９５％のＢ勾配；検出器：ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ）。純粋な画分を真空下で濃縮して、２－（６－（３－（２－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）プロピル）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール（２４．８ｍｇ、２５．１８％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７４（ｄｄ，Ｊ＝５．５，０．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．６５－８．５１（ｍ，２Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝３．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｔ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｔ，Ｊ＝８．８，４．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．５１－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１０－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．７８（ｍ，０．５Ｈ），２．７１－２．６１（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．５４（ｍ，３Ｈ），１．５４－１．４１（ｍ，２Ｈ），１．３１－１．１３（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－イル）（３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（１０３）
Figure 2024518000000325
工程１：メチル１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－カルボキシラート：ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（３００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＴＥＡ（４５７ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を、２０気圧のＣＯ雰囲気下、１００℃で４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、メチル１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－カルボキシラート（１８０ｍｇ、６７．０％）が黄色油として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：１７９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－カルボン酸：メチル１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．８４２ｍｍｏｌ、１当量）及びＮａＯＨ（１３４ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ、４当量）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液を室温で２時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（水溶液）でｐＨ２に酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－カルボン酸（１００ｍｇ、７２．３％）を白色固体として得た。粗生成物を更に精製することなく次の工程で直接使用した。ＭＳ ｍ／ｚ：１６５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－イル）（３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン：１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－カルボン酸（１００ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を、ＨＡＴＵ（２７８．０１ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＤＩＥＡ（２３６ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、３当量）で窒素雰囲気下０℃で１０分間処理し、引き続いて３－（ピペリジン－３－イルメトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（１９８ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で更に２時間撹拌した。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；水中移動相ＭｅＣＮ、１５分で１０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－イル）（３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（７０ｍｇ、２８．２％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：４０７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－イル）（３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン：（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－イル）（３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（５０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ、１当量）及びヨードフェニル（５０．２ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ、２当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液にＣｓ２ＣＯ３（８０．１ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ、２当量）及びＣｕＩ（２．３４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。得られた混合物を１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、１５分で１０％～６０％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、（１－フェニル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－イル）（３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（８ｍｇ、１３．２％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０１－８．６２（ｍ，２Ｈ），８．３６－８．１２（ｍ，３Ｈ），７．９２－７．６０（ｍ，４Ｈ），７．５１－７．４０（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．４３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－イル）（３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（１０４）
Figure 2024518000000326
（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－イル）（３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（５０．０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１－フルオロ－４－ヨードベンゼン（５４．６ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ、２．００当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液にＣｓ２ＣＯ３（７９．９ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ、２．００当量）及びＣｕＩ（２．３５ｍｇ、０．０１２０ｍｍｏｌ、０．１００当量）を添加した。得られた混合物を１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、２０分で５％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、（１－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５－イル）（３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（５．６ｍｇ、９．０９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０４－８．７１（ｍ，２Ｈ），８．３９－８．１９（ｍ，３Ｈ），７．９６－７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｔｄ，Ｊ＝８．９，２．１ Ｈｚ，２Ｈ），４．４２－４．０６（ｍ，２Ｈ），４．０６－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．１７（ｍ，２Ｈ），３．０７－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．４０－１．８５（ｍ，３Ｈ），１．７７－１．４７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：５０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
（１－メチル－２－フェニル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－５－イル）（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メタノン（１０５）
Figure 2024518000000327
６－ブロモ－１－メチル－２－フェニルイミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン（５０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、１当量）ＴＥＡ（３５．０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、２当量）、キサントホスＰｄ Ｇ３（１６．６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、０．１当量）及び（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（４４．６ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（１ｍＬ）中溶液を、ＣＯ雰囲気下にて５０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＥＡで溶出して不純な生成物を得た。これを以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で１０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、（１－メチル－２－フェニル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－５－イル）（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メタノン（６０ｍｇ、７０．２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．０７－７．９９（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－７．６３（ｍ，４Ｈ），４．２５－４．１０（ｍ，２Ｈ），４．０３－３．９３（ｍ，６Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，３．７ Ｈｚ，１Ｈ），１．８４－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．１９－１．０９（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４９５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（１－メチル－２－フェニル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－イル）（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メタノン（１０６）
Figure 2024518000000328
６－ブロモ－１－メチル－２－フェニルイミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン（５０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、１当量）、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（４４．７ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（３５ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ、２当量）及びキサントホスＰｄ Ｇ４（１６．６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、０．１当量）のジオキサン（３ｍＬ）中溶液を５０℃で一晩、ＣＯ雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＥＡで溶出して不純な生成物を得た。これを以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で１０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、（１－メチル－２－フェニル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－イル）（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メタノン（３５ｍｇ、３９．７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８６（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．０９－７．９９（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－７．６２（ｍ，４Ｈ），４．２７－４．０９（ｍ，２Ｈ），４．０８－３．８９（ｍ，６Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，３．６ Ｈｚ，１Ｈ），１．８５－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．２０－１．１０（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４９５［Ｍ＋Ｈ］＋．
４－（２－オキソ－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エチル）－２－フェニルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１０７）
Figure 2024518000000329
２－（３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロピリダジン－４－イル）酢酸（１０５ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ、１．００当量）及び（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（１４７．８ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ、１．１０当量）を用いて一般手順Ｅに従った。得られた混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮乾固した。生成物を、以下の条件を用いて逆相Ｃｏｍｂｉ－フラッシュクロマトグラフィによって更に精製した（カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、Ｂ相：ＭｅＣＮ、Ａ相：水；２０分で３５％から７５％のＢ勾配；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ）。純粋な画分を真空下で濃縮して、４－（２－オキソ－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）エチル）－２－フェニルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（４７．０ｍｇ、２１．６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３２（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．７６－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６０－７．５６（ｍ，５Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝４．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．１７（ｍ，２Ｈ），３．８３－３．５９（ｍ，５Ｈ），３．５３（ｓ，０．５Ｈ），３．４０（ｓ，０．５Ｈ），１．８６－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．１６－１．１２（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（３－（２－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）プロピル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（１０８）
Figure 2024518000000330
工程１：３－（プロパ－１－エン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン：３－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（９００ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ、１当量）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．３３ｇ、７．９６ｍｍｏｌ、２当量）を含むジオキサン（１０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４５ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ、０．０５当量）及びＫ２ＣＯ３（１６５０ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ、３当量）をＮ２雰囲気下で添加した。結果として得られた混合物を８０℃に加熱し、２時間撹拌した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×４０ｍＬ）及びブライン（１×４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１０で溶出して、３－（プロパ－１－エン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（７００ｍｇ、９３．９％）を無色油として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：１８８［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：３－（１－ブロモプロパ－１－エン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（推定）：３－（プロパ－１－エン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（２００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１当量）及びＮＢＳ（２２８ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、室温でＡＩＢＮ（１７．５ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１ｘ１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、３－（１－ブロモプロパ－１－エン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（仮定、１００ｍｇ、３５．２％）が無色油として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：２６６［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル５－（２－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）プロパ－１－エン－１－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラート（推定）：ジオキサン（１０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中の３－（１－ブロモプロパ－１－エン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（３８０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１当量）及びｔｅｒｔ－ブチル５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラート（７０１ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１．６当量）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８２．５ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、０．０５当量）及びＮａ２ＣＯ３（４５４ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ、３当量）をＮ２雰囲気下で添加した。得られた混合物を６０℃に加熱し、一晩撹拌した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×４０ｍＬ）及びブライン（１×４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／２で溶出すると、ｔｅｒｔ－ブチル５－（２－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）プロパ－１－エン－１－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラート（仮定、１８０ｍｇ、３４．２％）が無色油として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：３１３［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル３－｛２－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］プロピル｝ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル５－（２－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）プロパ－１－エン－１－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラート（２００ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ、１当量）を含むＭｅＯＨ（３ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（９９．１１ｍｇ）を水と共に添加した。得られた混合物を室温で一晩水素化した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。反応系をｃｅｌｉｔｅを通して濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物ｔｅｒｔ－ブチル３－｛２－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］プロピル｝ピペリジン－１－カルボキシラート（１８０ｍｇ）を次の工程に直接使用した。ＭＳ ｍ／ｚ：３７３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：３－［１－（ピペリジン－３－イル）プロパン－２－イル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル３－｛２－［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］プロピル｝ピペリジン－１－カルボキシラート（１８０ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ、１当量）を用いて一般手順Ｂに従い、粗生成物３－［１－（ピペリジン－３－イル）プロパン－２－イル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（１６０ｍｇ）を更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ ｍ／ｚ：２７３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（３－（２－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）プロピル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン：３－［１－（ピペリジン－３－ｙｌ）プロパン－２－イル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（７０ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ、１当量）及び６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（４９．５６ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ、１当量）を用いて、一般手順Ｃに従った。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１／１）で溶出して粗生成物を得た。粗生成物を、以下の条件を用いて逆相Ｃｏｍｂｉ－フラッシュクロマトグラフィによって更に精製した（カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、Ｂ相：ＭｅＣＮ、Ａ相：水；２０分で４０％から９５％のＢ勾配；検出器：ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ）。純粋な画分を真空下で濃縮して、１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（３－（２－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）プロピル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（２４ｍｇ、２３．３０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５６（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝３．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．２３－８．０８（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，４．６，２．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．６２－６．２１（ｍ，１Ｈ），４．８３－４．５６（ｍ，２Ｈ），４．５６－４．１６（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．２４（ｍ，１Ｈ），３．２１－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．８４（ｍ，０．５Ｈ），２．６７－２．５８（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．６５（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．３７（ｍ，２Ｈ），１．３２－１．１７（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
６－［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－６－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル］－１Ｈ－インドール（１０９）
Figure 2024518000000331
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（３７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－インドール－６－カルボン酸（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｅに従い、６－［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－６－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル］－１Ｈ－インドール（４１ｍｇ、８２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．２８（ｔ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝１．５，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｔｄ，Ｊ＝２．０，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，１Ｈ），３．５１－３．３８（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝１０．７ Ｈｚ，２Ｈ），１．０２（ｔｔ，Ｊ＝６．８，３．３ Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４０２．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－［３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル］－６－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１１０）
Figure 2024518000000332
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（３７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（１９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｅに従い、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－［３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル］－６－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（３２ｍｇ、６５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．９２（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１１．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．０６（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝１２．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，４．４ Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｐ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．８０－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，６Ｈ），０．９７（ｄｔ，Ｊ＝６．９，３．４ Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（４－（６－（３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（１１１）
Figure 2024518000000333
工程１：６－（３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン：６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（５００ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ、１当量）、３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン（１ｇ、３．８８ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＮａ２ＣＯ３（１．０３ｇ、９．７５ｍｍｏｌ、３当量）を含むＤＭＦ（４ｍＬ）の溶液を１００℃で３時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、６－（３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（５００ｍｇ、４１．０％）が白色固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：３７８［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラート：６－（３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（５００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１当量）、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３、６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イルボロン酸（４５１ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（４８１ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、２当量）及びＥｔ３Ｎ（４０２ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ、３当量）を含むＤＣＭ（１０ｍＬ）の溶液を、Ｏ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラート（１５０ｍｇ、２０．２％）が白色固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：５５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３．ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル）－３、６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ、１当量）及びＰｄ／Ｃ（２．８６ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、０．１当量）を含むＣＨ３ＣＨ２ＯＨ（３ｍＬ）の溶液を、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＭｅＯＨ（４×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物（８０ｍｇ）を更に精製することなく次の工程で直接使用した。ＭＳ ｍ／ｚ：５６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４．１－（ピペリジン－４－イル）－６－（３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（８０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、１当量）を含むＨＣｌ（ガス）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）／ＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物（５０ｍｇ）を更に精製することなく次の工程で直接使用した。ＭＳ ｍ／ｚ：４６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５．１－（４－（６－（３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン：１－（ピペリジン－４－イル）－６－（３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（３０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、１当量）、ＡｃＣｌ（７．６７ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＥｔ３Ｎ（１９．８ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ、３当量）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）の溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＥＡで溶出して不純な化合物を得た。これを以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって更に精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で１０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、１－（４－（６－（３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（１５ｍｇ、１９．４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．８６－４．７４（ｍ，１Ｈ），４．７２－４．６２（ｍ，１Ｈ），４．５４－４．４３（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，２Ｈ），３．２９－３．１８（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．０８（ｍ，１Ｈ），３．０３－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．００（ｍ，５Ｈ），１．９６－１．７６（ｍ，５Ｈ），１．６５－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．３９（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：５０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（３－メチル－４－（６－（３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（１１２）
Figure 2024518000000334
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－４－（６－（３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラート：ジオキサン（３ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０．６ｍＬ）中の２－ブロモ－６－｛３－［２－（トリフルオロメチル）フェノキシメチル］ピペリジン－１－イル｝ピラジン（１３０ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ、１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２．９ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、０．１当量）、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチル－５，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イルボロン酸（８２．８ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＫ２ＣＯ３（８６．３３ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ、２当量）の溶液を８０℃で一晩、アルゴン雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－４－（６－（３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラート（１３０ｍｇ、７８．１％）が得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：５３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（５－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－６－（３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピラジン塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル５－メチル－４－（６－（３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラート（１３０ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ、１当量）を含むＤＣＭ（３ｍＬ）／ＨＣｌ（ガス）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物（８０ｍｇ）を更に精製することなく次の工程で直接使用した。ＭＳ ｍ／ｚ：４３３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：１－（５－メチル－４－（６－（３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）エタン－１－オン：２－（５－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－６－（３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピラジン（８０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ、１当量）、ＡｃＣｌ（２９．０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、２当量）及びＥｔ３Ｎ（５６．２ｍｇ、０．５５５ｍｍｏｌ、３当量）を含むＤＣＭ（３ｍＬ）の溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、１－（５－メチル－４－（６－（３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）エタン－１－オン（７５ｍｇ、８５．４％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：４７５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：１－（３－メチル－４－（６－（３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン：ＣＦ３ＣＨ２ＯＨ（４ｍＬ）中の１－（５－メチル－４－（６－（３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）エタン－１－オン（６０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ、１当量）及びＰｄ／Ｃ（２．６９ｍｇ、炭素上１０％Ｐｄ、水で湿らせた）の溶液を、水素雰囲気下、室温で２日間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＭｅＯＨ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、１－（３－メチル－４－（６－（３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オンが得られた。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で１０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、１－（３－メチル－４－（６－（３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（１５ｍｇ、２４．４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．２１（ｍ，３Ｈ），４．１５－４．０６（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７３－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．１４－２．８８（ｍ，４Ｈ），２．２８－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９４（ｍ，５Ｈ），１．９２－１．７２（ｍ，３Ｈ），１．７０－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．３６（ｍ，２Ｈ），０．６１－０．４７（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
シクロプロピル（４－（６－（３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）メタノン（１１３）
Figure 2024518000000335
工程１：２－ブロモ－６－（３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピラジン：２，６－ジブロモピラジン（３００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１当量）、３－［２－（トリフルオロメチル）フェノキシメチル］ピペリジン（３５９ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＮａ２ＣＯ３（２６７ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、２当量）を含むＤＭＦ（４ｍＬ）の溶液を１００℃で３時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、２－ブロモ－６－（３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピラジン（３００ｍｇ、５７．１％）が得られた。ＭＳｍ／ｚ：４１６［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラート：２－ブロモ－６－（３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピラジン（１３０ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ、１当量）、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－４－イルボロン酸（７８．０ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２．８ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＫ２ＣＯ３（８６．３ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ、２当量）を含むジオキサン（５ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を、アルゴン雰囲気下にて８０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラート（１５０ｍｇ、９２．６％）が得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：５１９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：２－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－６－（３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピラジン塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－（３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ、１当量）を含む１，４－ジオキサン（３ｍＬ）／ＤＣＭ（３ｍＬ）のＨＣｌ（ガス）溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物（１００ｍｇ）を更に精製することなく次の工程で直接使用した。ＭＳ ｍ／ｚ：４１９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：１－（３－メチル－４－（６－（３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－６－（３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピラジン塩酸塩（１００ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ、１当量）、シクロプロパンカルボン酸（２４．７ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＨＡＴＵ（１３６ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（９２．６ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。合わせた有機層を水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、１－（３－メチル－４－（６－（３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（８０ｍｇ、６８．１％）が得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：４８７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５．シクロプロピル（４－（６－（３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）メタノン：１－（３－メチル－４－（６－（３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（６０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ、１当量）及びＰｄ／Ｃ（１．３１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、０．１当量）のＣＦ３ＣＨ２ＯＨ（４ｍＬ）溶液を水素雰囲気下、室温で１日間撹拌した。得られた混合物をＭｅＯＨで洗浄し、濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で１０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、シクロプロピル（４－（６－（３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）メタノン（３０ｍｇ、４８．８０％）をオフホワイト色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１０（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．４１（ｍ，２Ｈ），４．３７－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．２３－４．１５（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．７，５．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝９．６，７．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．２２－３．０８（ｍ，１Ｈ），３．００－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．８９－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｓ，１Ｈ），１．５５－１．３３（ｍ，３Ｈ），０．８１－０．６４（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
６－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（３，５－ジフルオロピリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（１１４）
Figure 2024518000000336
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（３，５－ジフルオロピリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ－［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（ヒドロキシメチル）－３－アザビシクロ－［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（２２０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１当量）及びＮａＨ（７４．２６ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ、３当量）を用いて一般手順Ｄに従い、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（３，５－ジフルオロピリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（２２０ｍｇ、６５．３％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３２７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（３，５－ジフルオロピリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］－ヘキサン塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（３，５－ジフルオロピリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（２２０ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ、１当量）を用いて一般手順Ｂに従い、粗生成物（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（３，５－ジフルオロピリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（１２０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２２７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：６－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（３，５－ジフルオロピリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（３，５－ジフルオロピリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ－［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（１２０ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ、１当量）及び６－クロロ－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（１２３ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ、１．１当量）を用いて一般手順Ｃに従い、６－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（３，５－ジフルオロピリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（４４ｍｇ、２０．７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５１－８．３６（ｍ，２Ｈ），８．２５－８．１２（ｍ，１Ｈ），８．０９－７．９７（ｍ，１Ｈ），５．９６－５．７３（ｍ，１Ｈ），５．０９－５．０２（ｍ，２Ｈ），５．００－４．９１（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｄ，２Ｈ），３．９２－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．５１（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．２０－１．０５（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４０１．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
５－（（３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）スルホニル）－１Ｈ－インドール（１１５）
Figure 2024518000000337
３－（ピペリジン－３－イルメトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（６９．７ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ、１．２０当量）及び１Ｈ－インドール－５－スルホニルクロリド（５０．０ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（１．００ｍＬ）中撹拌溶液に、ＴＥＡ（６７．２ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した（カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、Ｂ相：ＭｅＣＮ、Ａ相：水；２０分で０％から１００％のＢ勾配；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ）。これにより、５－（（３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）スルホニル）－１Ｈ－インドール（４０．０ｍｇ、４１．１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．６３（ｓ，１Ｈ），８．２６－８．２５（ｍ，１Ｈ），７．９７－７．９６（ｍ，１Ｈ），７．７６－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６９－７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４２－７．３９（ｍ，１Ｈ），６．６５－６．６３（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．０７（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．９７（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．５０（ｍ，１Ｈ），２．３３－２．１６（ｍ，２Ｈ），２．０７－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．５０（ｍ，１Ｈ），１．１２－０．９５（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（２－メチル－３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（１１６）
Figure 2024518000000338
工程１：メチル２－メチルピペリジン－３－カルボキシラート：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のメチル２－メチルニコチナート（１ｇ、６．６１５ｍｍｏｌ、１当量）及びＰｔＯ２（３８０ｍｇ、１．６７３ｍｍｏｌ、０．２５当量）の撹拌混合物に、ＨＣｌ（１ｍＬ）を空気雰囲気下、室温で滴下した。得られた混合物を水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物メチル２－メチルピペリジン－３－カルボキシラート（１．００ｇ、９６．１％）を黄色油として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：１５８［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル２－メチルピペリジン－１，３－ジカルボキシラート：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル２－メチルピペリジン－３－カルボキシラート（１ｇ、６．３６ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌混合物に、空気雰囲気下、０℃でＴＥＡ（２ｇ、１９．７６５ｍｍｏｌ、３．１１当量）及び０℃でジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボナート（１ｇ、４．５８ｍｍｏｌ、０．７２当量）を添加した。得られた混合物を空気雰囲気下にて０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（０～１００％２０分）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル２－メチルピペリジン－１，３－ジカルボキシラート（１．２４ｇ、７５．７％）が無色油として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：２５８［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシラート：テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル２－メチルピペリジン－１，３－ジカルボキシラート（１．２ｇ、４．６６ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌混合物に、空気雰囲気下、０℃でＬｉＡｌＨ４（５．６０ｍＬ、１４７ｍｍｏｌ、３１．６当量）を滴下した。得られた混合物を空気雰囲気下にて０℃で１時間撹拌した。０℃で水（０．２４ｍＬ）、１０％ＮａＯＨ（０．４８ｍＬ）及び水（０．７２ｍＬ）を順次添加することによって、反応をクエンチした。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固して粗生成物を得た。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（０～１００％２０分）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシラート（７９６ｍｇ、７４．４％）が無色油として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：２３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシラート（７９０ｍｇ、３．４４５ｍｍｏｌ、１当量）及び３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（５６８．７３ｍｇ、３．４４５ｍｍｏｌ、１当量）を用いて一般手順Ｄに従い、ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１．１２ｇ、８６．８３％）を無色油として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３７５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：３－（（２－メチルピペリジン－３－イル）メトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン：ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１．１ｇ、２．９３８ｍｍｏｌ、１当量）を用いて一般手順Ｂに従い、粗生成物３－（（２－メチルピペリジン－３－イル）メトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（９４６ｍｇ、粗）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２７５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（２－メチル－３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン：３－（（２－メチルピペリジン－３－イル）メトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（１６２．２９ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ、１．１当量）及び６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（１００ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ、１当量）を用いて、一般手順Ｃに従った。粗生成物を、以下の条件を用いて逆相Ｃｏｍｂｉ－フラッシュクロマトグラフィによって精製した（カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、Ｂ相：ＭｅＣＮ、Ａ相：水；２０分で３５％から８０％のＢ勾配；検出器：ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ）。純粋な画分を真空下で濃縮して、１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（２－メチル－３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（８０．６ｍｇ、３３．５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，Ｊ＝４．６，１．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，Ｊ＝８．６，４．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｔ，Ｊ＝５５．０，４．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝１４．７，４．０，２．２ Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｄ，Ｊ＝１３．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｓ，Ｊ＝９．８，５．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝１２．１ Ｈｚ，１Ｈ），２．２８（ｓ，１Ｈ），１．８９－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝１１．７，１１．２，８．１ Ｈｚ，２Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
６－（２－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（１１７）
Figure 2024518000000339
工程１：メチル６－メチルピペリジン－３－カルボキシラート：ＭｅＯＨ（５．００ｍＬ）中のメチル６－メチルニコチナート（１．００ｇ、６．６１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＰｔＯ２（３８０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、０．２５０当量）の撹拌混合物に、濃ＨＣｌ（１．００ｍＬ）を大気雰囲気下、室温で滴下した。得られた混合物を水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物メチル６－メチルピペリジン－３－カルボキシラート（１．００ｇ）を更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ ｍ／ｚ：１５８［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル６－メチルピペリジン－１，３－ジカルボキシラート：ＤＣＭ（２０．０ｍＬ）中のメチル６－メチルピペリジン－３－カルボキシラート（１．００ｇ、６．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、空気雰囲気下、０℃でＴＥＡ（２．００ｇ、１９．７ｍｍｏｌ、３．１１当量）及び０℃でジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカルボナート（１．００ｇ、４．５８ｍｍｏｌ、０．７２０当量）を添加した。得られた混合物を空気雰囲気下にて０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（０～１００％２０分）で溶出すると、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル６－メチルピペリジン－１，３－ジカルボキシラート（１．２４ｇ、７５．７％）が無色油として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：２５８［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル５－（ヒドロキシメチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシラート：テトラヒドロフラン（１５．０ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル６－メチルピペリジン－１，３－ジカルボキシラート（１．２０ｇ、４．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、空気雰囲気下、０℃でＬｉＡｌＨ４（５．６０ｍＬ、１４７ｍｍｏｌ、３１．６４当量）を滴下した。得られた混合物を空気雰囲気下にて０℃で１時間撹拌した。水（２４０μＬ）、１０％ＮａＯＨ（４８０μＬ）及び水（７２０μＬ）を混合物に順次添加することによって、反応をクエンチした。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＴＨＦ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固して粗生成物を得た。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１／１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル５－（ヒドロキシメチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシラート（７９６ｍｇ、７４．４％）が無色油として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：２３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル５－（ヒドロキシメチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボキシラート（７９０ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）及び３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（５６８ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）を用いて一般手順Ｄに従い、ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１．１２ｇ、８６．８％）を無色油として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３７５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：３－（（６－メチルピペリジン－３－イル）メトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１．１０ｇ、２．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）を用いて一般手順Ｂに従い、粗生成物３－［（６－メチルピペリジン－３－イル）メトキシ］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（９４６ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３１１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：６－（２－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン：３－［（６－メチルピペリジン－３－イル）メトキシ］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（１６２．２ｍｇ、０．５２２ｍｍｏｌ、１．１０当量）及び６－クロロ－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（１００ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ、１．００当量）を用いて一般手順Ｃに従った。粗生成物を、以下の条件を用いて逆相Ｃｏｍｂｉ－フラッシュクロマトグラフィによって精製した（カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、Ｂ相：ＭｅＣＮ、Ａ相：水；２０分で３５％から８０％のＢ勾配；検出器：ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ）。純粋な画分を真空下で濃縮して、３－（｛６－メチル－１－［１－（オキセタン－３－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］ピペリジン－３－イル｝メトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（５０．５ｍｇ、２３．５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．３１－８．２８（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．７１（ｍ，１Ｈ），５．９３－５．８２（ｍ，１Ｈ），５．０６－５．０２（ｍ，２Ｈ），４．９６－４．９２（ｍ，２Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝１３．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．２９－４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．１３（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝１２．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝１２．９ Ｈｚ，１Ｈ），１．８３－１．６３（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
６－（２－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１－（オキセタン－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（１１８）
Figure 2024518000000340
３－（（６－メチルピペリジン－３－イル）メトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（１５２ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ、１．１０当量）及び６－クロロ－１－（オキセタン－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（１００ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ、１．００当量）を用いて一般手順Ｃに従った。粗生成物を、以下の条件を用いて逆相Ｃｏｍｂｉ－フラッシュクロマトグラフィによって精製した（カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、Ｂ相：ＭｅＣＮ、Ａ相：水；２０分で３０％から７５％のＢ勾配；検出器：ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ）。純粋な画分を真空下で濃縮して、３－（｛６－メチル－１－［１－（オキセタン－３－イルメチル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］ピペリジン－３－イル｝メトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（１０２ｍｇ、４７．５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２９－８．２７（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．７０（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１３．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．６６－４．６２（ｍ，２Ｈ），４．５５－４．４５（ｍ，４Ｈ），４．３０－４．２７（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．３９（ｍ，１Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝１２．７ Ｈｚ，１Ｈ），２．１１－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．６１（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（１１９）
Figure 2024518000000341
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１０００ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ、１当量）及び３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（９２０ｍｇ、５．５８ｍｍｏｌ、１．２当量）を用いて一般手順Ｄに従い、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１２００ｍｇ、７１．６％）を無色油として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：３－（ピペリジン－３－イルメトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１２００ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ、１当量）を用いて一般手順Ｂに従い、粗生成物３－（ピペリジン－３－イルメトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（８００ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン：３－（ピペリジン－３－イルメトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（８０．０ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ、１．００当量）及び６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（５８．８ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ、１．００当量）を用いて一般手順Ｃに従った。粗生成物を、以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した（カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、Ｂ相：ＭｅＣＮ、Ａ相：水；２０分で０％から１００％のＢ勾配；検出器：ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ）。これにより、１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（３－（（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ、４１．８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８８（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－７．６４（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｔｔ，Ｊ＝５５．１，４．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１３．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．７３－４．５６（ｍ，３Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．８，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．１１－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝１１．９ Ｈｚ，１Ｈ），２．１２－１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．３６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
６－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（１２０）
Figure 2024518000000342
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－６－（（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（ヒドロキシメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（１２０ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ、１当量）及び２，３，５－トリフルオロピリジン（８９．９ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ、１．２当量）を用いて一般手順Ｄに従い、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（１３０ｍｇ、７４．９％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３２７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（１３０ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ、１当量）を用いて一般手順Ｂに従い、粗生成物（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（３，４－ジフルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（５０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２２７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：６－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（５０ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ、１当量）及び６－クロロ－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（４６．５ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ、１当量）を用いて、一般手順Ｃに従った。粗生成物を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、６－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（４２．６ｍｇ、４８．１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１０－８．０４（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．６８（ｍ，２Ｈ），５．９５－５．８０（ｍ，１Ｈ），５．１１－５．０３（ｍ，２Ｈ），５．０１－４．９１（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），４．０２－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．４９（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．２８－１．１１（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４０１．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（４－（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１２１）
Figure 2024518000000343
工程１：メチル２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリミジン－４－カルボキシラート：メチル２－クロロピリミジン－４－カルボキシラート（８０．０ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ、１．００当量）及び（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（１４４ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ、１．０５当量）を用いて一般手順Ｃに従い、メチル２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリミジン－４－カルボキシラート（１５０ｍｇ、８２．１％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３９５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリミジン－４－カルボヒドラジド：ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中のメチル２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリミジン－４－カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮＨ２ＮＨ２Ｈ２Ｏ（３８．１ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物を８０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリミジン－４－カルボヒドラジド（１５０ｍｇ）を淡黄色の粗固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３９５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：Ｎ’－ホルミル－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリミジン－４－カルボヒドラジド：２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリミジン－４－カルボヒドラジド（１５０ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ、１．００当量）のＨＣＯＯＨ（３ｍＬ）中溶液を８０℃で２時間撹拌した。残渣を、以下の条件を用いて逆フラッシュによって精製した：カラム、Ｃ１８ｇｅｌ；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＦＡ）、１６分で２０％～７０％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、Ｎ’－ホルミル－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリミジン－４－カルボヒドラジド（１６０ｍｇ、９９．６％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：２－（２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－１，３，４－チアジアゾール：Ｎ’－ホルミル－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリミジン－４－カルボヒドラジド（１５０ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ、１．００当量）及びローソン試薬（１４３ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ、１．００当量）のトルエン（３ｍＬ）中混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応物を室温で、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、キラル－分取ＨＰＬＣによって精製した（２＃ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ－０１））：カラム、Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ３０＊１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相、水（０．１％ＦＡ）及びＡＣＮ（９分で５４％までの４０％ＡＣＮ）；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、２－（２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－１，３，４－チアジアゾール（８４．９ｍｇ、５６．８％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ ９．７６（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．３０－８．２１（ｍ，１Ｈ），７．８６－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．７３－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），３．９２－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．５１（ｍ，２Ｈ），１．８９－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．２０－１．１０（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
６－（２－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１－（２，２，２トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（１２２）
Figure 2024518000000344
３－（（６－メチルピペリジン－３－イル）メトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（１４４．４ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ、１．１０当量）及び６－クロロ－１－（２，２，２トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（１００ｍｇ、０．４２３ｍｍｏｌ、１．００当量）を用いて一般手順Ｃに従った。粗生成物を、以下の条件を用いて逆相Ｃｏｍｂｉ－フラッシュクロマトグラフィによって更に精製した（カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、Ｂ相：ＭｅＣＮ、Ａ相：水；２０分で３０％から７５％のＢ勾配；検出器：ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ）。純粋な画分を真空下で濃縮して、６－（２－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１－（２，２，２トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（８３．０ｍｇ、４０．１％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝４．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．８１－７．７７（ｍ，１Ｈ），５．２５－５．１０（ｍ，２Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝１５．０ Ｈｚ，２Ｈ），４．４０－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝１２．６ Ｈｚ，－１Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ，－１Ｈ），１．９２－１．６５（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（２－メトキシエチル）－６－（２－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（１２３）
Figure 2024518000000345
３－（（６－メチルピペリジン－３－イル）メトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（１６０ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ、１．１０当量）及び１－（２－メトキシエチル）－６－メチル－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（１００ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ、１．００当量）を用いて一般手順Ｃに従った。粗生成物を、以下の条件を用いて逆相Ｃｏｍｂｉ－フラッシュクロマトグラフィによって更に精製した（カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、Ｂ相：ＭｅＣＮ、Ａ相：水；２０分で３０％から７５％のＢ勾配；検出器：ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ）。純粋な画分を真空下で濃縮して、１－（２－メトキシエチル）－６－（２－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（９５．２ｍｇ、４４．８％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２９－８．２７（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．７０（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝１２．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－４．３５（ｍ，２Ｈ），４．２９－４．２５（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．１２（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝１２．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．１４－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．６２（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－シクロブチル－６－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（３，５－ジフルオロフェノキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（１２４）
Figure 2024518000000346
（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（３，５－ジフルオロフェノキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（５０．０ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ、１．００当量）及び６－クロロ－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（５１．４ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ、１．１０当量）を用いて、一般手順Ｃに従った。粗生成物を、以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した（カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、Ｂ相：ＭｅＣＮ、Ａ相：水；２０分で５％から１００％のＢ勾配；検出器：ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ）。これにより、１－シクロブチル－６－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（３，５－ジフルオロフェノキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（３６．０ｍｇ、４０．３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），６．８４－６．６８（ｍ，３Ｈ），５．９５－５．８０（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，２Ｈ），５．０２－４．９１（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１１．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１１．５ Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（ｄ，Ｊ＝３．３ Ｈｚ，２Ｈ），１．１９－１．０８（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
４－（２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（３，５－ジフルオロフェノキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－２－オキソエチル）－２－フェニルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１２５）
Figure 2024518000000347
２－（３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロピリダジン－４－イル）酢酸（４０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、１．００当量）及び（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（３，５－ジフルオロフェノキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（５０．０ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ、１．１０当量）を用いて一般手順Ｅに従った。粗生成物を、以下の条件を用いて逆相Ｃｏｍｂｉ－フラッシュクロマトグラフィによって精製した（カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、Ｂ相：ＭｅＣＮ、Ａ相：水；２０分で３５％から７５％のＢ勾配；検出器：ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ）。純粋な画分を真空下で濃縮して、４－（２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（３，５－ジフルオロフェノキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－２－オキソエチル）－２－フェニルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（２８．０ｍｇ、３４．２％）を橙色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０１（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４７（ｍ，４Ｈ），７．４４－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝４．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．７９－６．６７（ｍ，３Ｈ），４．００－３．９４（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１０．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．６９－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｓ，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１５．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｓ，１Ｈ），１．７６－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６７－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．０８－１．０２（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（２－エトキシエチル）－６－（３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（１２６）
Figure 2024518000000348
工程１：６－クロロ－１－（２－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン：ＤＭＦ（６ｍＬ）中の６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（６００ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１－ブロモ－２－エトキシエタン（７０６ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ、１．２０当量）の撹拌溶液にＣｓ２ＣＯ３（２２３４ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×３０ｍＬ）及びブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、６－クロロ－１－（２－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（４５０ｍｇ、５１．２％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２２７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：３－（フェノキシメチル）－１－（１－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピペリジン：３－（ピペリジン－３－イルメトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（８０．０ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ、１．００当量）及び６－クロロ－１－（２－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（６１．３ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ、１．００当量）を用いて一般手順Ｃに従った。粗生成物を、以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した（カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、Ｂ相：ＭｅＣＮ、Ａ相：水；２０分で０％から１００％のＢ勾配；検出器：ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ）。これにより、１－（２－エトキシエチル）－６－（３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（４５ｍｇ、４．４２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．３０－８．２３（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．６４（ｍ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１３．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．４０－４．３１（ｍ，３Ｈ），４．２６－４．１５（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｑ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝１１．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１０．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｓ，１Ｈ），１．９６－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．３６（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
６－（３－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１－（２，２，２トリフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（１２７）
Figure 2024518000000349
６－クロロ－１－（２，２，２トリフルオロエチル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（５０ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ、１当量）及び３－［（５－メチルピペリジン－３－イル）メトキシ］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（６３．８ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ、１．１当量）を用いて一般手順Ｃに従った。粗生成物を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＦＡ）、２０分で１０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、３－（｛５－メチル－１－［１－（２，２，２トリフルオロエチル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］ピペリジン－３－イル｝メトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（６４．５ｍｇ、６４．３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５１－８．４３（ｍ，１Ｈ），８．２９－８．２２（ｍ，１Ｈ），８．１９－８．１２（ｍ，１Ｈ），７．８５－７．７２（ｍ，１Ｈ），７．７１－７．６１（ｍ，１Ｈ），５．２１－４．９２（ｍ，２Ｈ），４．３０－３．８８（ｍ，４Ｈ），３．８２－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．４２（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４０－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１９－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８３－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．００－０．９３（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（１Ｈ－インドール－６－イル）（２－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（１２８）
Figure 2024518000000350
ＤＭＦ（２ｍＬ）中１Ｈ－インドール－６－カルボン酸（６０．０ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ、１．００当量）及び３－（（６－メチルピペリジン－３－イル）メトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（１２７ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ、１．１０当量）を使用して一般手順Ｅに従った。粗生成物を、以下の条件を用いて逆相Ｃｏｍｂｉ－フラッシュクロマトグラフィによって更に精製した（カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、Ｂ相：ＭｅＣＮ、Ａ相：水；２０分で３５％から７５％のＢ勾配；検出器：ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ）。純粋な画分を真空下で濃縮して、（１Ｈ－インドール－６－イル）（２－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（９３．８ｍｇ、５９．８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．２３（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝４．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．８１－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．３８（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．４８－６．４６（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，４Ｈ），２．９０（ｓ，１Ｈ），２．０４（ｄ，Ｊ＝２９．７ Ｈｚ，１Ｈ），１．８０－１．４９（ｍ，４Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－５－イル）（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メタノン（２２３）
Figure 2024518000000351
工程１：メチル６－クロロ－５－（４－フルオロベンズイミドアミド）ピラジン－２－カルボキシラート：ＤＭＦ（５ｍＬ）中のメチル５，６－ジクロロピラジン－２－カルボキシラート（１ｇ、４．８３ｍｍｏｌ、１当量）及びＮａ２ＣＯ３（１．５４ｇ、１４．５ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を１００℃で２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、メチル６－クロロ－５－（４－フルオロベンゼンイミダミド）ピラジン－２－カルボキシラート（１．１ｇ、７３．８％）が得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：３０９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：メチル２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－カルボキシラート：メチル６－クロロ－５－（４－フルオロベンズイミダミド）ピラジン－２－カルボキシラート（１．１ｇ、３．５６ｍｍｏｌ、１当量）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液を１３０℃で一晩撹拌した。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で１０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、メチル２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－カルボキシラート（２００ｍｇ、２０．６％）が得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：２７３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：メチル２－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－５－カルボキシラート：メチル２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－カルボキシラート（２００ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ、１当量）、ＭｅＩ（１１４ｍｇ、０．８０８ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＣｓ２ＣＯ３（４７８ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、２当量）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液を室温で一晩撹拌した。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で１０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、メチル２－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－５－カルボキシラート（１００ｍｇ、４７．５％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２８７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：２－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－５－カルボン酸：メチルメチル２－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－５－カルボキシラート（１００ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ、１当量）及びＬｉＯＨ（９．２０ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ、１．１当量）のＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）／ＴＨＦ（０．５ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物（９０ｍｇ）を更に精製することなく次の工程で直接使用した。ＥＳ，ｍ／ｚ：２７３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５（２－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－５－イル）（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メタノン：２－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－５－カルボン酸（３０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、１当量）、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（３１．３ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＨＡＴＵ（６２．８ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（７１．２ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ、５当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で１０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、（２－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－５－イル）（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メタノン（８ｍｇ、１４．０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝４．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．１５－８．０５（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，２Ｈ），４．２２（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，６．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，７．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－３．８８（ｍ，６Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，３．９ Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｑ，Ｊ＝３．８ Ｈｚ，２Ｈ），１．１４（ｔｔ，Ｊ＝６．８，３．４ Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：５３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（（２－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－イル）（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メタノン（２２４）
Figure 2024518000000352
２－（４－フルオロフェニル）－３－メチルイミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－５－カルボン酸（３０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、１当量）及び（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（３１．３ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、１．１当量）を用いて一般手順Ｅに従った。粗生成物を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で１０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、（（２－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－イル）（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メタノン（２０ｍｇ、３４．４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝４．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．１４－８．０６（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．４７（ｍ，２Ｈ），４．２７－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｄ，Ｊ＝１４．４ Ｈｚ，６Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，３．９ Ｈｚ，１Ｈ），１．８３－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｔｔ，Ｊ＝６．８，３．３ Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：５１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（４－（５－メチル－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－６－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（２２５）
Figure 2024518000000353
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－アミノ－６－クロロピラジン－２－イル）エチニル）ピペリジン－１－カルボキシラート：３－ブロモ－５－クロロピラジン－２－アミン（２ｇ、９．６０ｍｍｏｌ、１当量）及びｔｅｒｔ－ブチル４－エチニルピペリジン－１－カルボキシラート（２．４１ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、１．２当量）を含むＴＨＦ（３０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＣｕＩ（０．１８ｇ、０．９６０ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．６７ｇ、０．９６０ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＴＥＡ（２．９１ｇ、２８．８ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳで監視した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。得られた混合物を濃縮し、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＡＣＮ、２０分で５％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４／２２０ｎｍを用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－アミノ－６－クロロピラジン－２－イル）エチニル）ピペリジン－１－カルボキシラート（２．００ｇ、６２．５％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３３７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－アミノ－６－クロロピラジン－２－イル）エチニル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１ｇ、３．００ｍｍｏｌ、１当量）及びｔ－ＢｕＯＫ（０．６７ｇ、５．９４ｍｍｏｌ、２当量）を含むＮＭＰ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。得られた混合物を以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＡＣＮ、２０分で５％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４／２２０ｎｍを用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（６００ｍｇ、６０．０％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３３７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロ－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロ－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１ｇ、２．９７ｍｍｏｌ、１当量）及びＣｓ２ＣＯ３（２．９０ｇ、８．９１ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＭｅＩ（０．５１ｇ、３．５６ｍｍｏｌ、１．２当量）を含むＤＭＦ（１５ｍＬ）の撹拌溶液に。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。得られた混合物を以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＡＣＮ、２０分で５％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４／２２０ｎｍを用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロ－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（５００ｍｇ、４８．０％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３５１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：メチル６－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－クロロ－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－６－イル）ピペリジン－１－カルボキシラート（５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０４ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＴＥＡ（４３２ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ、３．０当量）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中撹拌溶液に。得られた混合物をＣＯ雰囲気（５０ａｔｍ）にて１００℃で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。得られた混合物を以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＡＣＮ、２０分で５％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４／２２０ｎｍを用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製して、６－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－カルボン酸メチルを白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３７５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：メチル５－メチル－６－（ピペリジン－４－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－カルボキシラート塩酸塩：メチル６－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－カルボキシラート（２００ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ、１当量）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）及びＨＣｌ（ガス）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中撹拌溶液に。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、メチル５－メチル－６－（ピペリジン－４－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－カルボキシラート塩酸塩（２００ｍｇ、粗）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２７５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：メチル６－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－カルボキシラート：ＤＣＭ（４ｍＬ）中のメチル５－メチル－６－（ピペリジン－４－イル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－カルボキシラート塩酸塩（３００ｍｇ、１．０９４ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＥＡ（３３２ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＡｃ２Ｏ（１３４ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌溶液に。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳで監視した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。得られた混合物を濃縮し、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＡＣＮ、２０分で５％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４／２２０ｎｍを用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製して、６－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－カルボン酸メチルを白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３１７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程７：６－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－カルボン酸：ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中のメチル６－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－カルボキシラート（１１８ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ、１当量）及びＮａＯＨ（６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、４当量）の撹拌溶液に。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳで監視した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＡＣＮ、２０分で５％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４／２２０ｎｍを用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製して、６－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－カルボン酸を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３０３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程８：１－（４－（５－メチル－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－６－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン：６－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－５－メチル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－カルボン酸（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）及び（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（４７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．１当量）ＨＡＴＵ（６９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＤＩＰＥＡ（６４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中撹拌溶液に。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。残渣を、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＡＣＮ、２０分で５％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４／２２０ｎｍを用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製して、１－（４－（５－メチル－２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－６－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（１３．６ｍｇ、１５．０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１２．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），４．１０－３．９８（ｍ，３Ｈ），３．９２（ｓ，４Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１２．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．３４－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．８５－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．０３（ｍ，５Ｈ），１．８４（ｓ，２Ｈ），１．７８－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．２３－１．０９（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：５４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－［６－（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピラジン－２－カルボニル］－６－（｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２２６）
Figure 2024518000000354
工程１：（６－クロロピラジン－２－イル）（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メタノン：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の６－クロロピラジン－２－カルボン酸（１２０ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ、１．００当量）及び（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２２３ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌混合物に、０℃でＤＩＰＥＡ（３９１ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ、４．００当量）及びＨＡＴＵ（３１７ｍｇ、０．８３３ｍｍｏｌ、１．１０当量）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（２：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、（６－クロロピラジン－２－イル）（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メタノン（２７０ｍｇ、８９．５％）が淡黄色油として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：３９９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：メチル６－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）ピラジン－２－カルボキシラート：（６－クロロピラジン－２－イル）（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メタノン（２７０ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４９．５４ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、０．１０当量）及びＴＥＡ（２０６ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で添加した。得られた混合物を一酸化炭素雰囲気（３０ａｔｍ）下、１００℃で一晩撹拌した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、メチル６－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）ピラジン－２－カルボキシラート（２２０ｍｇ、７６．９％）が淡黄色油として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：６－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド：ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の６－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）ピラジン－２－カルボキシラート（１４０ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮＨ２ＮＨ２Ｈ２Ｏ（４７．４ｍｇ、０．９４８ｍｍｏｌ、２．００当量）の混合物を８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、６－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（１６０ｍｇ）を淡黄色の粗固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：Ｎ’－ホルミル－６－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド：６－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（１６０ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＨＣＯＯＨ（３ｍＬ）中溶液を８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を以下の条件で逆フラッシュによって精製した：カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＦＡ）、１６分で２０％～６０％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、Ｎ’－ホルミル－６－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（３０ｍｇ、１７．６％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：４５１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：（６－（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピラジン－２－イル）（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メタノン：Ｎ’－ホルミル－６－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（３０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、１．００当量）のトルエン（２ｍＬ）中撹拌溶液に、ローソン試薬（２１．６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、０．８００当量）を添加した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応物を０℃で、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件で逆フラッシュによって精製した：カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＦＡ）、１６分で３０％～６０％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、（６－（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピラジン－２－イル）（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メタノン（１０．３ｍｇ、３４．４％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ９．６２（ｓ，１Ｈ），９．５８（ｓ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．２５（ｍ，２Ｈ），４．１８－３．９８（ｍ，３Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，４．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．９１－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．２４－１．１６（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
５－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（３，５－ジフルオロフェノキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－１－メチル－２－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン（２２７）
Figure 2024518000000355
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－６－（３，５－ジフルオロフェノキシメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（３７．７４ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ、１当量）及び５－ブロモ－１－メチル－２－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン（６０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ、１当量）を用いて一般手順Ｃに従った。粗生成物を最初にシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出して生成物を得た。生成物を、以下の条件を用いて逆相Ｃｏｍｂｉ－フラッシュクロマトグラフィによって更に精製した（カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、Ｂ相：ＭｅＣＮ、Ａ相：水；２０分で３５％から７５％のＢ勾配；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ）。純粋な画分を真空下で濃縮して、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（３，５－ジフルオロフェノキシメチル）－３－｛３－メチル－２－［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－５－イル｝－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２８．７ｍｇ、３３．７５％）を黄緑色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６２（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝４．２ Ｈｚ，２Ｈ），８．００（ｓ，Ｊ＝３．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．８１－６．７０（ｍ，３Ｈ），４．２１（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１０．５ Ｈｚ，２Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１０．１ Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｓ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝３．５ Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：５０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
６－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（３，４－ジフルオロピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（２７８）
Figure 2024518000000356
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（２，３－ジフルオロピリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（ヒドロキシメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（１２０ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ、１当量）及び２，３，４－トリフルオロピリジン（８９．９ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ、１．２当量）を用いて一般手順Ｄに従い、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（２，３－ジフルオロピリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（１４８ｍｇ、８０．６％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３２７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（２，３－ジフルオロピリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（２，３－ジフルオロピリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（１４８ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ、１当量）を用いて一般手順Ｂに従い、粗生成物（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（２，３－ジフルオロピリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（６０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２２７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：６－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（２，３－ジフルオロピリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン：（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（２，３－ジフルオロピリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ－［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（６０ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ、１当量）及び６－クロロ－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（５５．９ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ、１当量）を用いて、一般手順Ｃに従った。粗生成物を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、６－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（２，３－ジフルオロピリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（４８．８ｍｇ、４６．０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９６－７．８５（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｔ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，１Ｈ），５．９１－５．８２（ｍ，１Ｈ），５．０９－５．０２（ｍ，２Ｈ），５．０１－４．９１（ｍ，２Ｈ），４．２１（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，２Ｈ），３．９６－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．５２（ｍ，２Ｈ），１．９７－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．１４（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
６－（（３Ｓ、５Ｒ）－３－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１－（オキセタン－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（２２９ａ）及び
６－（（３Ｓ、５Ｓ）－３－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１－（オキセタン－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（２２９ｂ）
Figure 2024518000000357
３－（（５－メチルピペリジン－３－イル）メトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（８１．１ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ、１．１当量）及び６－クロロ－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（５０ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮａ２ＣＯ３（７５．５ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ、３．０当量）を用いて一般手順Ｃに従い、６－（３－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（６７ｍｇ）を白色固体として得た。この生成物を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｆ－Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９＊１００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：７分で４５％Ｂから７１％Ｂ、７１％Ｂ；波長：２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：６．３５を用いて分取ＨＰＬＣによって更に精製した。これにより、６－（（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１－（オキセタン－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（２２９ａ、推定構造、３６．４ｍｇ、５４．３％）及び６－（（３Ｓ，５Ｓ）－３－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１－（オキセタン－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（２２９ｂ、推定構造、１３．６ｍｇ、２０．３％）を白色固体として得た。
２２９ａ： １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２６－８．２０（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６５－７．５８（ｍ，１Ｈ），５．８６－５．７４（ｍ，１Ｈ），５．０４－４．９５（ｍ，２Ｈ），４．９５－４．８８（ｍ，１Ｈ），４．８８－４．８０（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．０９（ｍ，２Ｈ），４．０５－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．７８（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，１Ｈ），２．０２－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．４９（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
２２９ｂ： １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４４（ｓ，１Ｈ），８．３２－８．２６（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７６－７．６８（ｍ，１Ｈ），５．９４－５．８２（ｍ，１Ｈ），５．０８－４．９９（ｍ，２Ｈ），４．９９－４．８９（ｍ，２Ｈ），４．８９－４．８１（ｍ，１Ｈ），４．５６－４．４７（ｍ，１Ｈ），４．２７－４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．０２（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ，１Ｈ），１．７５－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．１５－１．０２（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（２－メトキシエチル）－６－（（３Ｓ、５Ｒ）－３－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（２３０ａ）及び１－（２－メトキシエチル）－６－（（３Ｓ、５Ｓ）－３－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（２３０ｂ）
Figure 2024518000000358
６－クロロ－１－（２－メトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（５０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び３－［（５－メチルピペリジン－３－イル）メトキシ］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（７０．９５ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ、１．１当量）を用いて一般手順Ｃに従い、１－（２－メトキシエチル）－６－（３－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（８０ｍｇ）を黄色固体として得た。この生成物を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｆ－ＰｈｅｎｙｌＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９＊１００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：７分で４５％Ｂから７３％Ｂ、７３％Ｂ；波長：２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：６．３７を用いて分取ＨＰＬＣによって更に精製した。これにより、１－（２－メトキシエチル）－６－（（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－（（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（２３０ａ、３９．７ｍｇ、４９．６％）及び１－（２－メトキシエチル）－６－（（３Ｓ，５Ｓ）－３－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（２３０ｂ、２１．５ｍｇ、２６．８％）を黄色固体として得た。
２３０ａ： １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７７－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６６－７．５９（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．２５（ｍ，２Ｈ），４．１６－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．８９－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｓ，１Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．４０－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．４８（ｍ，１Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
２３０ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３０－８．２５（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．８５－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７４－７．６８（ｍ，１Ｈ），４．８６（ｄ，Ｊ＝１３．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－４．３３（ｍ，２Ｈ），４．２６－４．１９（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．７，７．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝５．５ Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．７４－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１２．７ Ｈｚ，１Ｈ），１．７８－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．１３－１．０２（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
（３－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）（２－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（２３１）
Figure 2024518000000359
３－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（５０ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ、１当量）及び３－（（６－メチルピペリジン－３－イル）メトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（１１１ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ、１．１当量）を用いて一般手順Ｅに従い、（３－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）（２－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（５６ｍｇ、４１．９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．０８－１２．６５（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），７．８５－７．６６（ｍ，２Ｈ），６．３３－６．１３（ｍ，１Ｈ），５．０１－４．８０（ｍ，１Ｈ），４．６６－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．２９－３．９１（ｍ，２Ｈ），３．１８－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．５７（ｍ，４Ｈ），１．２９－１．１４（ｍ，９Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－［２－メチル－５－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）ピペリジン－１－イル］－６－（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピラジン（２３２）
Figure 2024518000000360
２－（６－クロロピラジン－２－イル）－１、３，４－チアジアゾール（５０ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ、１当量）及び３－（（６－メチルピペリジン－３－イル）メトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（８６ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ、１．１当量）を用いて一般手順Ｃに従い、２－（６－（２－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール（３７．１ｍｇ、３２．７％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７５（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７５－７．７０（ｍ，１Ｈ），４．８０－４．７２（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．２２（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．１４（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．６２（ｍ，４Ｈ），１．２２－１．１８（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
６－（（３Ｓ、５Ｒ）－３－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１－（オキセタン－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（２３３ａ）及び
６－（（３Ｓ、５Ｓ）－３－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１－（オキセタン－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（２３３ｂ）
Figure 2024518000000361
６－クロロ－１－（オキセタン－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（５０ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ、１当量）及び３－（（５－メチルピペリジン－３－イル）メトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩を用いて一般手順Ｃに従い、６－（３－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１－（オキセタン－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジンを白色固体として得た。この生成物を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｆ－ＰｈｅｎｙｌＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９＊１００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：７分で４５％Ｂから７１％Ｂ、７１％Ｂ；波長：２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：６．３５を用いて分取ＨＰＬＣによって更に精製した。これにより、６－（（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１－（オキセタン－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（２３３ａ、推定構造、４１．０ｍｇ、３９．３％）及び６－（（３Ｓ，５Ｓ）－３－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１－（オキセタン－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（２３３ｂ、推定構造、１８．０ｍｇ、１７．４％）を白色固体として得た。
２３３ａ：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．３６（ｓ，１Ｈ），８．２９－８．２５（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７４－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６６－７．６０（ｍ，１Ｈ），４．８８－４．８１（ｍ，２Ｈ），４．７２－４．６５（ｍ，２Ｈ），４．６１－４．５５（ｍ，２Ｈ），４．２８－４．０９（ｍ，４Ｈ），４．００－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｓ，１Ｈ），２．５６（ｓ，１Ｈ），２．１９－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．１８－１．０９（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
２３３ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．３２（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７６－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０４－４．９７（ｍ，１Ｈ），４．８３－４．７５（ｍ，２Ｈ），４．６７－４．５９（ｍ，４Ｈ），４．５８－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０５－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．４９（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．５９（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．８７－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．２２－１．１１（ｍ，１Ｈ），１．０８－１．０３（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（３－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）（（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（２３４ａ）及び（３－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）（（３Ｓ，５Ｓ）－３－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（２３４ｂ）
Figure 2024518000000362
３－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（５０ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ、１当量）及び３－（（５－メチルピペリジン－３－イル）メトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（１１１ｍｇ、０．３５６ｍｍｏｌ、１．１当量）を用いて一般手順Ｅに従い、（３－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）（（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（１００ｍｇ）を淡黄色固体として得た。この生成物を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｆ－Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９＊１００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：８分で３５％Ｂから５６％Ｂ、５６％Ｂ；波長：２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：７．２２を用いて分取ＨＰＬＣによって更に精製した。これにより、（３－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）（（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－（（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（２３４ａ、５８．４ｍｇ、４３．３％）及び（３－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）（（３Ｓ，５Ｓ）－３－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（２３４ｂ、３２．９ｍｇ、２４．３％）を淡黄色固体として得た。
２３４ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２４－８．１１（ｍ，１Ｈ），７．７５－７．５５（ｍ，２Ｈ），６．４０－６．０３（ｍ，１Ｈ），４．２４－３．９３（ｍ，４Ｈ），３．８４－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．１８－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９５－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．２７（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．５６（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．９ Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｄｄ，Ｊ＝２１．２，７．０ Ｈｚ，４Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，２Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
２３４ｂ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２６－８．１３（ｍ，１Ｈ），７．７９－７．５２（ｍ，２Ｈ），６．４２－６．１９（ｍ，１Ｈ），４．６９－４．４１（ｍ，２Ｈ），４．１７－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．１３－３．００（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２６－２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ），１．２６－０．８８（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（３－（（２－メトキシフェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）（５－メチル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）メタノン（２３５）
Figure 2024518000000363
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２－メトキシフェノキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（２００ｍｇ、０．９２９ｍｍｏｌ、１当量）及び２－メトキシフェノール（１７３ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１．５当量）を使用して一般手順Ａに従うと、ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－メトキシフェノキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１８０ｍｇ、５０．０％）が黄色固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：３２２［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：３－（（２－メトキシフェノキシ）メチル）ピペリジン塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２－メトキシフェノキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１８０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）を用いて一般手順Ｂに従い、粗生成物３－（ピペリジン－３－イルメトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（１２０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２２２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（３－（（２－メトキシフェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）（５－メチル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）メタノン：５－メチル－６－フェニルピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボン酸（３０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ、１当量）及び３－（（２－メトキシフェノキシ）メチル）ピペリジン塩酸塩（２６．２ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ、１当量）を用いて、一般手順Ｅに従った。得られた混合物を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＦＡ）、２０分で１０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、３－（２－メトキシフェノキシメチル）－１－｛５－メチル－６－フェニルピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボニル｝ピペリジン（２４ｍｇ、４３．５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５４－８．２１（ｍ，２Ｈ），７．６８－７．４２（ｍ，５Ｈ），７．０１－６．６８（ｍ，４Ｈ），４．５１－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．５９（ｍ，６Ｈ），３．００－２．７５（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．５４－１．０２（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４０５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（５－メチル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）（３－（（２－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（２３６）
Figure 2024518000000364
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（２００ｍｇ、０．９２９ｍｍｏｌ、１当量）及び２－（トリフルオロメトキシ）フェノール（１７３ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１．５当量）を使用して一般手順Ａに従うと、ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－メトキシフェノキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１８０ｍｇ、５０％）が黄色固体として得られたＭＳ ｍ／ｚ：３２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：３－（（２－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）ピペリジン塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１８０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）を用いて一般手順Ｂに従い、粗生成物３－（（２－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）ピペリジン塩酸塩（１２０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２７６［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（５－メチル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）（３－（（２－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン：５－メチル－６－フェニルピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボン酸（３０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ、１当量）及び３－（（２－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）メチル）ピペリジン塩酸塩（３２．６ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ、１当量）を用いて、一般手順Ｅに従った。粗生成物を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＦＡ）、２０分で１０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、１－｛５－メチル－６－フェニルピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボニル｝－３－２－（トリフルオロメトキシ）フェノキシメチル］ピペリジン（２９．１ｍｇ、４７．７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５５－８．２４（ｍ，２Ｈ），７．６７－７．４２（ｍ，５Ｈ），７．４０－６．９０（ｍ，４Ｈ），４．５３－４．２６（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．６８（ｍ，４Ｈ），３．６８－３．６１（ｍ，１Ｈ），３．０８－２．７２（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．１９（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：５１１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
４－（２－（６－（３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル）エチル）モルホリン（２３７）
Figure 2024518000000365
４－（２－（６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル）エチル）モルホリン（６０ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ、１当量）及び３－（ピペリジン－３－イルメトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（６４．１ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ、１．１当量）を用いて一般手順Ｃに従った。粗生成物を、以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した（カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、Ｂ相：ＭｅＣＮ、Ａ相：水；１０分で１０％から９０％のＢ勾配；検出器：ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ）。これにより、４－（２－（６－（３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル）エチル）モルホリン（３０ｍｇ、２７．１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．６２（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１３．２，３．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｔ，３Ｈ），４．２１－４．１３（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｔ，Ｊ＝９．７，８．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，２Ｈ），３．４４－３．３４（ｍ，４Ｈ），３．１４－３．０４（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝６．３ Ｈｚ，２Ｈ），２．４０－２．２９（ｍ，４Ｈ），２．１３－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．８２－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（６－（３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル）エタン－１－アミン（２３８）
Figure 2024518000000366
３－（ピペリジン－３－イルメトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（６０ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ、１当量）及び２－（６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルエタン－１－アミン（６２．４３ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ、１．２当量）を用いて一般手順Ｃに従った。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出すると、生成物が得られた。生成物を、以下の条件を用いて逆相Ｃｏｍｂｉ－フラッシュクロマトグラフィによって更に精製した（カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、Ｂ相：ＭｅＣＮ、Ａ相：水；２０分で３５％から７５％のＢ勾配；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ）。純粋な画分を真空下で濃縮して、Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（６－（３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル）エタン－１－アミン（３６ｍｇ、３２．８３％）を黄緑色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－７．６７（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１９．０ Ｈｚ，３Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．１４（ｓ，１Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１１．７ Ｈｚ，１Ｈ），２．７２－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，７Ｈ），１．９１（ｓ，１Ｈ），１．８１（ｓ，１Ｈ），１．５８（ｓ，１Ｈ），１．４８（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４５０．２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ－（（１－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）－Ｎ－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（２３９）
Figure 2024518000000367
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（メチル（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（４４８ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ、１．１当量）及び２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン（６００ｍｇ、２．６２８ｍｍｏｌ、１当量）を用いて一般手順Ｄに従い、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（メチル（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（２５０ｍｇ、２５．２２％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３７４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：Ｎ－メチル－Ｎ－（ピペリジン－３－イルメチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（メチル（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（２５０ｍｇ、０．６６９ｍｍｏｌ、１当量）を用いて一般手順Ｂに従い、粗生成物Ｎ－メチル－Ｎ－（ピペリジン－３－イルメチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン塩酸塩（２００ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２７４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：Ｎ－（（１－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）－Ｎ－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン：６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（６０ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ、１当量）及びＮ－メチル－Ｎ－（ピペリジン－３－イルメチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン塩酸塩（９０．０ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ、１．２当量）を用いて一般手順Ｃに従った。粗生成物を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した（カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、Ｂ相：ＭｅＣＮ、Ａ相：水；２０分で０％から１００％のＢ勾配；検出器：ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ）。これにより、Ｎ－（（１－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）－Ｎ－メチル－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－アミン（４１．５ｍｇ、３３．１６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，２Ｈ），６．５５－６．２２（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．５３（ｍ，２Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝１３．３ Ｈｚ，２Ｈ），３．６９－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．１２（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），２．９８－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝１０．５ Ｈｚ，２Ｈ），１．５４－１．３０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（４－（（１－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）ピペリジン－３－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（２４０）
Figure 2024518000000368
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（ピリジン－４－イルオキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（２００ｍｇ、０．９２９ｍｍｏｌ、１当量）、ピリジン－４－オール（９７．２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＴＭＡＤ（２５６ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１．６当量）及びＰＰｈ３（３９０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１．６当量）を含むＴＨＦ（３ｍＬ）の溶液を、窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（ピリジン－４－イルオキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１５０ｍｇ、５５．２％）が得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：２９３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２．ｔｅｒｔ－ブチル３－（（ピペリジン－４－イルオキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（ピリジン－４－イルオキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ、１当量）及びＰｔＯ２（２３．３ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ、０．２当量）を含むＡｃＯＨ（２ｍＬ）の溶液を、水素雰囲気下、４０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物（６５ｍｇ）を更に精製することなく次の工程で直接使用した。ＭＳ ｍ／ｚ：２９９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３．ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（１－アセチルピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート：ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（ピペリジン－４－イルオキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（６５ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ、１当量）、ＡｃＣｌ（２５．５ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＥｔ３Ｎ（６５．７ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で１０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（（１－アセチルピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（３７ｍｇ、３３．６％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３４１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４．１－（４－（ピペリジン－３－イルメトキシ）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（１－アセチルピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（３７ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ、１当量）を用いて一般手順Ｂに従い、粗生成物１－（４－（ピペリジン－３－イルメトキシ）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン塩酸塩（３０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２４１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５．１－（４－（（１－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）ピペリジン－３－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン：１－（４－（ピペリジン－３－イルメトキシ）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン塩酸塩（３０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、１当量）及びＮａ２ＣＯ３（２６．５ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ、２当量）を含むＤＭＦ（１ｍＬ）を用いて、一般手順Ｃに従い、１００℃で２時間撹拌した。得られた混合物を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で１０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、１－（４－（（１－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）ピペリジン－３－イル）メトキシ）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（２２ｍｇ、４１．４％）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｔｔ，Ｊ＝５５．０，３．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｔｄ，Ｊ＝１４．９，３．９ Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１３．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１３．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．８２－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．５４（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．４０－４．３３（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．１１（ｍ，３Ｈ），３．０３－２．９５（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ，３Ｈ），１．８９－１．６４（ｍ，５Ｈ），１．５９－１．４３（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．２７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４２２．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（２－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－５－イル）（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メタノン（２４１）
Figure 2024518000000369
工程１：Ｎ－（３－アミノ－５－ブロモピラジン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド：４－フルオロ安息香酸（１ｇ、７．１４ｍｍｏｌ、１当量）、５－ブロモピラジン－２，３－ジアミン（２．１６ｇ、１１．４ｍｍｏｌ、１．６当量）、ＨＡＴＵ（５．４３ｇ、１４．３ｍｍｏｌ、２当量）及びＤＩＰＥＡ（２．７７ｇ、２１．４ｍｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を７０℃で一晩撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、Ｎ－（３－アミノ－５－ブロモピラジン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（８００ｍｇ、３６．０％）が得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：３１１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：５－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン：Ｎ－（３－アミノ－５－ブロモピラジン－２－イル）－４－フルオロベンズアミド（８００ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、１当量）のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を１００℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈した。合わせた有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、５－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン（６００ｍｇ、７９．６％）が得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：２９３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：５－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン：５－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン（６００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、１当量）、ＭｅＩ（３１９ｍｇ、２．２５２ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＣｓ２ＣＯ３（１．３ｇ、４．０９ｍｍｏｌ、２当量）を含むＤＭＦ（４ｍＬ）の溶液を室温で一晩撹拌した。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で１０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、５－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン（３００ｍｇ、４７．７％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３０７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４．（２－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－５－イル）（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メタノン：５－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン（６０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ、１当量）、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（５５．５ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｅｔ３Ｎ（５９．３ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ、３当量）及びキサントホスＰｄＧ４（１８．８０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、０．１当量）のジオキサン（２ｍＬ）中溶液を、一酸化炭素雰囲気下にて５０℃で一晩撹拌した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出して不純な生成物を得た。これを以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で１０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、（２－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－５－イル）（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メタノン（４０ｍｇ、３９．２％）を白色固体として得た。ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．１５－８．０５（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｔ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．５７－７．４３（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．５ Ｈｚ，２Ｈ），４．０４－３．９４（ｍ，５Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，３．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．６３－３．５６（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｄｔ，Ｊ＝７．１，３．３ Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：５１２．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
（２－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－イル）（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メタノン（２４２）
Figure 2024518000000370
６－ブロモ－２－（４－フルオロフェニル）－１－メチルイミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン（３０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、１当量）、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２７．８ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｅｔ３Ｎ（２９．７ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ、３当量）及びキサントホスＰｄ４Ｇ（９．４０ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ、０．１当量）のジオキサン（１ｍＬ）中溶液を、一酸化炭素雰囲気下、４０℃で一晩撹拌した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、（２－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－イル）（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メタノンが得られた。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で１０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、（２－（４－フルオロフェニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－イル）（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メタノン（６ｍｇ、１１．４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８５（ｓ，１Ｈ），８．１５－８．０５（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｔ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．４２（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．３ Ｈｚ，２Ｈ），４．０５－３．９２（ｍ，６Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１２．２，３．３ Ｈｚ，１Ｈ），１．８７－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．１７－１．０７（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：５１２．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（４－（１－メチル－５－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（２４３）
Figure 2024518000000371
工程１：１－アセチル－Ｎ－（３－アミノ－５－ブロモピラジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド：１－アセチルピペリジン－４－カルボン酸（１．５ｇ、８．７６ｍｍｏｌ、１当量）、５－ブロモピラジン－２，３－ジアミン（２．６５ｇ、１４．０ｍｍｏｌ、１．６当量）、ＨＡＴＵ（６．６６ｇ、１７．５ｍｍｏｌ、２当量）及びＤＩＰＥＡ（３．４０ｇ、２６．３ｍｍｏｌ、３当量）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液を７０℃で一晩撹拌した。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で１０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、１－アセチル－Ｎ－（３－アミノ－５－ブロモピラジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド（１ｇ、３３．３％）が得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：３４２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２．１－（４－（５－ブロモ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン：１－アセチル－Ｎ－（３－アミノ－５－ブロモピラジン－２－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド（１ｇ、２．９２ｍｍｏｌ、１当量）のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）溶液を１００℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で１０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、１－（４－（５－ブロモ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（６００ｍｇ、６３．３％）が得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：３２４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３．１－（４－（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン：１－（４－（５－ブロモ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（６００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１当量）、ＭｅＩ（２８９ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＣｓ２ＣＯ３（１２０６ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ、２当量）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液を室温で一晩撹拌した。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で１０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、１－（４－（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（３５０ｍｇ、５５．９１％）が得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：３３８［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４．１－（４－（１－メチル－５－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン：１－（４－（５－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（５０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ、１当量）、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（３８．２ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ、１当量）、Ｅｔ３Ｎ（４４．９ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ、３当量）及びキサントホスＰｄ Ｇ３（１４．２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、０．１当量）を含むジオキサン（３ｍＬ）の溶液を、一酸化炭素雰囲気下、５０℃で一晩撹拌した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出して不純な生成物を得た。これを以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で１０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、１－（４－（１－メチル－５－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（３０ｍｇ、３６．８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．９８－７．９１（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．１１（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１３．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．２８－４．１４（ｍ，２Ｈ），４．０２－３．９２（ｍ，３Ｈ），３．９１－３．７７（ｍ，４Ｈ），３．５９－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３２－３．２１（ｍ，１Ｈ），２．８７－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．９５（ｍ，５Ｈ），１．８９－１．７５（ｍ，３Ｈ），１．７１－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．１４－１．０５（ｍ １Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：５４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（４－（１－メチル－６－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（２４４）
Figure 2024518000000372
１－（４－｛６－ブロモ－１－メチルイミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－２－イル｝ピペリジン－１－イル）エタノン（５０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ、１当量）、Ｅｔ３Ｎ（４４．９ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ、３当量）、キサントホスＰｄ Ｇ４（１４．２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、０．１当量）及び（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（３８．２ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（３ｍＬ）中溶液を、一酸化炭素雰囲気下にて５０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出して不純な生成物を得た。これを以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で１０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、１－（４－（１－メチル－６－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（３０ｍｇ、３７．３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７４（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，３．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．５２－４．４０（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．１３（ｍ，２Ｈ），４．０８－３．９０（ｍ，４Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．６１－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．５２－３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２１（ｍ，１Ｈ），２．８７－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９０－１．７５（ｍ，３Ｈ），１．６９－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．１４－１．０４（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：５４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（４－（５－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（３，５－ジフルオロフェノキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（２４５）
Figure 2024518000000373
１－（４－｛５－ブロモ－１－メチルイミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－２－イル｝ピペリジン－１－イル）エタノン（５０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ、１当量）、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（３，５－ジフルオロフェノキシメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（３３．３ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ、１当量）、Ｅｔ３Ｎ（４４．９ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ、３当量）及びキサントホスＰｄ Ｇ３（１４．２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、０．１当量）のジオキサン（３ｍＬ）中溶液を、一酸化炭素雰囲気下にて５０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出して不純な生成物を得た。これを以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で１０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、１－（４－（５－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（３，５－ジフルオロフェノキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（４０ｍｇ、５３．０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６８（ｓ，１Ｈ），６．７８－６．６９（ｍ，３Ｈ），４．４９－４．４３（ｍ，１Ｈ），４．００－３．８２（ｍ，１０Ｈ），３．６０－３．４４（ｍ，３Ｈ），３．４３－３．３１（ｍ，２Ｈ），２．８５－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．８４（ｍ，５Ｈ），１．８３－１．６０（ｍ，４Ｈ），１．１１－１．０４（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：５１０．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（４－（６－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（３，５－ジフルオロフェノキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（２４６）
Figure 2024518000000374
１－（４－｛６－ブロモ－１－メチルイミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－２－イル｝ピペリジン－１－イル）エタノン（５０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ、１当量）、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（３，５－ジフルオロフェノキシメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（３３．３ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ、１当量）、Ｅｔ３Ｎ（４４．９ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ、３当量）及びキサントホスＰｄＧ４（１４．２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、０．１当量）のジオキサン（３ｍＬ）中溶液を、一酸化炭素雰囲気下にて５０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出して不純な生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、１－（４－（５－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（３，５－ジフルオロフェノキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（３０ｍｇ、３９．０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７６（ｓ，１Ｈ），６．７８－６．６８（ｍ，３Ｈ），４．４９－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．０２－３．８８（ｍ，９Ｈ），３．６０－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．４８－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．２４（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．０７－１．９６（ｍ，５Ｈ），１．８７－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．６３（ｍ，３Ｈ），１．１０－１．０３（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：５１０．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－［５－（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピラジン－２－カルボニル］－６－（｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２４７）
Figure 2024518000000375
工程１：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（５－ブロモピラジン－２－カルボニル）－６－（｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン：５－ブロモピラジン－２－カルボン酸（１２０ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ、１．００当量）及び（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（１７４ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ、１．００当量）を用いて一般手順Ｅに従い、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（５－ブロモピラジン－２－カルボニル）－６－（｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１６０ｍｇ、６１．０％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：４４３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：メチル５－［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ－［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル］ピラジン－２－カルボキシラート：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－（５－ブロモピラジン－２－カルボニル）－６－（｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１６０ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２６．４ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、０．１０当量）及びＴＥＡ（１０９．５９ｍｇ、１．０８３ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で添加した。得られた混合物を一酸化炭素雰囲気（３０ａｔｍ）下、１００℃で一晩撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、メチル５－［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル］ピラジン－２－カルボキシラート（１４０ｍｇ、９１．８％）が淡黄色油として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：５－［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］－ヘキサン－３－カルボニル］ピラジン－２－カルボヒドラジド：ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中のメチル５－［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル］ピラジン－２－カルボキシラート（１４０ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＮＨ２ＮＨ２Ｈ２Ｏ（３３．１９ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温で添加した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これにより、５－［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル］ピラジン－２－カルボヒドラジド（１２０ｍｇ、粗）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：Ｎ’－ホルミル－５－［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル］ピラジン－２－カルボヒドラジド：５－［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル］－ピラジン－２－カルボヒドラジド（１２０ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ、１．００当量）を室温でＨＣＯＯＨ（２ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を以下の条件で逆フラッシュによって精製した：カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＦＡ）、１６分で２０％～６０％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、Ｎ’－ホルミル－５－［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル］ピラジン－２－カルボヒドラジド（１００ｍｇ、７８．１％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：４５１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－［５－（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピラジン－２－カルボニル］－６－（｛［６－（トリフルオロメチル）－ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン：Ｎ’－ホルミル－５－［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル］ピラジン－２－カルボヒドラジド（３０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、１．００当量）のトルエン（２ｍＬ）中撹拌溶液に、室温でローソン試薬（２１．５５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、０．８０当量）を添加した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応物を０℃で、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件で逆フラッシュによって精製した：カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＦＡ）、１６分で３０％～６０％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－［５－（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピラジン－２－カルボニル］－６－（｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１７ｍｇ、５６．９１％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ９．６１（ｓ，１Ｈ），９．５２（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），９．０４（ｄ，Ｊ＝１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｔ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．３３－４．２６（ｍ，２Ｈ），４．１４－３．９７（ｍ，３Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，３．６ Ｈｚ，１Ｈ），１．８８－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．２３－１．１５（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エチル）－６－（３－（（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（２４８）
Figure 2024518000000376
工程１：６－クロロ－１－（２－（２，２，２トリフルオロエトキシ）エチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン：６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（２００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１当量）及び２－（２，２，２トリフルオロエトキシ）エタン－１－オール（２７９ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１．５当量）を使用して一般手順Ａに従い、６－クロロ－１－（２－（２，２，２トリフルオロエトキシ）エチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（８０ｍｇ、２２．１％）を黄色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２８１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：３－（フェノキシメチル）－１－（１－フェニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピペリジン：３－（ピペリジン－３－イルメトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（８０．０ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ、１．００当量）及び６－クロロ－１－（２－（２，２，２トリフルオロエトキシ）エチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジネ（７５．６ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ、１．００当量）を用いて一般手順Ｃに従った。粗生成物を、以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した（カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、Ｂ相：ＭｅＣＮ、Ａ相：水；２０分で０％から１００％のＢ勾配；検出器：ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ）。これにより、１－（２－（２，２，２トリフルオロエトキシ）エチル）－６－（３－（（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（４５ｍｇ、３３．０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３９（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．１ Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．７３－７．６６（ｍ，１Ｈ），４．６８－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．３３（ｍ，３Ｈ），４．２５－４．１６（ｍ，１Ｈ），４．１５－３．９３（ｍ，５Ｈ），３．１９－３．０７（ｍ，１Ｈ），３．００（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１０．３ Ｈｚ，１Ｈ），２．１５－２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，３．７ Ｈｚ，１Ｈ），１．８６－１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．３２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：５０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（１－（２－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）（３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（２４９）
Figure 2024518000000377
工程１：１－（２－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－カルボン酸：メチル１－（２－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－カルボキシラート（５０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ、１当量）及びＮａＯＨ（３２．０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、４当量）のＨ２Ｏ（１ｍＬ、５５．５ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）中撹拌溶液に。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した。得られた混合物を以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＡＣＮ、２０分で５％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４／２２０ｎｍを用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製して、１－（２－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－カルボン酸（３０ｍｇ、６３．５％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２３７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（１－（２－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）（３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン：１－（２－エトキシエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－カルボン酸（３０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ、１当量）及び３－（ピペリジン－３－イルメトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（４１．４ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、１．１当量）を用いて一般手順Ｅに従った。粗生成物を以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＡＣＮ、２０分で５％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４／２２０ｎｍを用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製して、淡黄色半固体として３－（｛１－［１－（２－エトキシエチル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－カルボニル］ピペリジン－３－イル｝メトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（５５．３ｍｇ、８９．５％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８４－８．６９（ｍ，１Ｈ），８．５９－８．５４（ｍ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝３０．０，４．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．８７－７．５９（ｍ，２Ｈ），４．６７－４．５９（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．９３－３．６３（ｍ，４Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝０．９ Ｈｚ，２Ｈ），３．１７－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．２９－１．７９（ｍ，３Ｈ），１．６９－１．４０（ｍ，２Ｈ），０．９６－０．８２（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
３－（｛１－［３－（２－エトキシエチル）イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－カルボニル］ピペリジン－３－イル｝メトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（２５０）
Figure 2024518000000378
工程１：１－（２－エトキシエチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－カルボン酸：メチル１－（２－エトキシエチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－カルボキシラート（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）を含むＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１６．８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。得られた混合物をＨＣｌ（３Ｍ）でｐＨ約３に酸性化した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１５ｍＬ）及びブライン（１×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、１－（２－エトキシエチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－カルボン酸（５０ｍｇ、粗）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２３７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（１－（２－エトキシエチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－イル）（３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン：１－（２－エトキシエチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－カルボン酸（５０ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ、１当量）及び３－（ピペリジン－３－イルメトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（６６．２ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ、１．２当量）を用いて一般手順Ｅに従った。粗生成物を以下の条件：カラム、シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、１０分で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍを用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製して、（１－（２－エトキシエチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－イル）（３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（２３．８ｍｇ、２３．５％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８１（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｍ，１Ｈ），８．１７（ｍ，１Ｈ），７．７９－７．５３（ｍ，２Ｈ），４．７０－４．４３（ｍ，３Ｈ），４．２２－３．７５（ｍ，５Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．２９－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１１－１．４８（ｍ，４Ｈ），１．１２－１．００（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（１－（２－エトキシエチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－５－イル）（３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（２５１）
Figure 2024518000000379
工程１：１－（２－エトキシエチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－５－カルボン酸：メチル１－（２－エトキシエチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－５－カルボン酸（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１６．８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。得られた混合物をＨＣｌ（３Ｍ）でｐＨ約３に酸性化した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１５ｍＬ）及びブライン（１×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、得られた混合物を減圧下で濃縮し、１－（２－エトキシエチル）－１－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－６－カルボン酸（２５ｍｇ、粗）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２３７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（１－（２－エトキシエチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－５－イル）（３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン：１－（２－エトキシエチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－５－カルボン酸（５０ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ、１当量）及び３－（ピペリジン－３－イルメトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（６６．２ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ、１．２当量）を用いて一般手順Ｅに従った。粗生成物を以下の条件：カラム、シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、１０分で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍを用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製して、（１－（２－エトキシエチル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－５－イル）（３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（２０．７ｍｇ、２０．４％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．８４－８．７２（ｍ，１Ｈ），８．７０－８．５３（ｍ，１Ｈ），８．２６－８．１０（ｍ，１Ｈ），７．８０－７．５４（ｍ，２Ｈ），４．７２－４．５５（ｍ，３Ｈ），４．４２－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．９６－３．８４（ｍ，３Ｈ），３．５７－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．３０－３．０９（ｍ，２Ｈ），２．３１－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．５２（ｍ，４Ｈ），１．２０－１．０８（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（１Ｈ－インドール－６－イル）（（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（２５２ａ）及び（１Ｈ－インドール－６－イル）（（３Ｓ，５Ｓ）－３－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（２５２ｂ）
Figure 2024518000000380
工程１：（１Ｈ－インドール－６－イル）（３－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン：１Ｈ－インドール－６－カルボン酸（８０ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ、１当量）及び３－（（５－メチルピペリジン－３－イル）メトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（１６９．６８ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ、１．１当量）を用いて、一般手順Ｅに従った。粗生成物を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、１５分で５％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、（１Ｈ－インドール－６－イル）（３－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（８０ｍｇ）を白色固体として得た。この生成物を以下の条件：カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｆ－Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ１９＊１５０ｍｍ ５μｍ，ｎ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：１０分で４０％Ｂから５５％Ｂ、５５％Ｂ；波長：２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：８．１３を用いて分取ＨＰＬＣによって更に精製した。これにより、（１Ｈ－インドール－６－イル）（（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（２５２ａ、推定構造、３９．０ｍｇ、１９．６％）及び（１Ｈ－インドール－６－イル）（（３Ｓ，５Ｓ）－３－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（２５２ｂ、推定構造、１３．６ｍｇ、１８．６％）を白色固体として得た。２５２ａ： １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１７（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝４．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．８８－７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５６－７．３０（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｓ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｓ，１Ｈ），２．２４（ｓ，１Ｈ），１．９０（ｓ，１Ｈ），１．８１－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．４６（ｍ，１Ｈ），０．８８（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．２５２ｂ： １Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．３２（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝４．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．９５－７．７０（ｄ，Ｊ＝２２．５ Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝３．３ Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝２．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），２．１５（ｓ，１Ｈ），１．９９（ｄ，Ｊ＝１２．７ Ｈｚ，１Ｈ），１．７５（ｓ，１Ｈ），１．２５－０．７２（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－［５－メチル－６－（２－メチルフェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボニル］－３－（２－メチルフェノキシメチル）ピペリジン（２５３）
Figure 2024518000000381
工程１：３－［２－（２－メチルフェニル）エチニル］ピラジン－２－アミン：３－クロロピラジン－２－アミン（１ｇ、７．７２ｍｍｏｌ、１当量）及び１－エチニル－２－メチルベンゼン（１．０８ｇ、９．２６ｍｍｏｌ、１．２当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＣｕＩ（０．１５ｇ、０．７７２ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．５４ｇ、０．７７２ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＴＥＡ（３．２２ｍＬ、２３．１５７ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下にて８０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた混合物を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、３－［２－（２－メチルフェニル）エチニル］ピラジン－２－アミン（１．１２ｇ、６９．３％）が褐色固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：２１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン：３－（２－フェニルエチニル）ピラジン－２－アミン（１ｇ、５．１２２ｍｍｏｌ、１当量）及びｔ－ＢｕＯＫ（０．８６ｇ、７．６８３ｍｍｏｌ、１．５当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を８０℃で３時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。合わせた有機層を水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン（４００ｍｇ、４０．０％）を黄色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：５－メチル－６－（２－メチルフェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン）：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６－（２－メチルフェニル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン（２００ｍｇ、０．９５６ｍｍｏｌ、１当量）及びＣｓ２ＣＯ３（９３４ｍｇ、２．８６８ｍｍｏｌ、３当量）の撹拌溶液に、室温でＭｅＩ（２０３ｍｇ、１．４３４ｍｍｏｌ、１．５当量）を滴下した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、５－メチル－６－（２－メチルフェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン）を黄色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２２４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：５－メチル－６－（２－メチルフェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルバルデヒド：５－メチル－６－（２－メチルフェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン（２００ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ、１当量）及びＰＯＣｌ３（１ｍＬ）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液を５０℃で１２時間撹拌した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、５－メチル－６－（２－メチルフェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルバルデヒド（１６０ｍｇ、７１．０８％）を褐色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２５２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：５－メチル－６－（２－メチルフェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボン酸：５－メチル－６－（２－メチルフェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルバルデヒド（２００ｍｇ、０．７９６ｍｍｏｌ、１当量）及び２－メチル－２－ブテン（１４０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、２．５当量）のｎ－ＢｕＯＨ（２ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０．４ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＨ２ＰＯ４（５７３ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ、６当量）及びＮａＣｌＯ２（１０７．９７ｍｇ、１．１９４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した。残渣を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより、５－メチル－６－（２－メチルフェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボン酸（１５０ｍｇ、７０．５％）を黄色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２６８［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：１－［５－メチル－６－（２－メチルフェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボニル］－３－（２－メチルフェノキシメチル）ピペリジン：５－メチル－６－（２－メチルフェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボン酸（１００ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＨＡＴＵ（１５６．４８ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（１４５．０６ｍｇ、１．１２２ｍｍｏｌ、３当量）及び３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン塩酸塩（９９．３ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ、１．１０当量）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。残渣を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、２０分で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、１－［５－メチル－６－（２－メチルフェニル）ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボニル］－３－（２－メチルフェノキシメチル）ピペリジン（３３ｍｇ、１９．４％）を淡黄色固体として得た。Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４５（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．４７－６．９３（ｍ，６Ｈ），６．８２－６．７９（ｍ，２Ｈ），４．３５－４．２２（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．８５（ｍ ２Ｈ），３．５０（ｓ，４Ｈ），２．９７－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．０７（ｍ，４Ｈ），１．８９－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｓ，１Ｈ），１．３８－１．２３（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－［６－（２－メトキシフェニル）－５－メチルピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボニル］－３－（２－メチルフェノキシメチル）ピペリジン（２５４）
Figure 2024518000000382
工程１：３－［２－（２－メトキシフェニル）エチニル］ピラジン－２－アミン：３－クロロピラジン－２－アミン（１ｇ、７．７Ｃｍｍｏｌ、１当量）及び１－エチニル－２－メトキシベンゼン（１．２２ｇ、９．２６ｍｍｏｌ、１．２当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、ＣｕＩ（０．１５ｇ、０．７７ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．５６ｇ、０．７７２ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＴＥＡ（２．３４ｇ、２３．１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下にて８０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、３－［２－（２－メトキシフェニル）エチニル］ピラジン－２－アミン（７００ｍｇ、４０．２６％）が褐色固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：２２６［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：６－（２－メトキシフェニル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン：３－［２－（２－メトキシフェニル）エチニル］ピラジン－２－アミン（１．５ｇ、６．６６ｍｍｏｌ、１当量）及びｔ－ＢｕＯＫ（１．１２ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、１．５当量）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液を８０℃で１３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、６－（２－メトキシフェニル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン（６００ｍｇ、４０．０％）が黄色固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：２２６［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：６－（２－メトキシフェニル）－５－メチルピロロ［２，３－ｂ］ピラジン：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の６－（２－メトキシフェニル）－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン（３００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１当量）及びＣｓ２ＣＯ３（１３０２ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ、３当量）の撹拌溶液に、室温でＭｅＩ（２８４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４０×ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、６－（２－メトキシフェニル）－５－メチルピロロ［２，３－ｂ］ピラジン（３００ｍｇ、９４．１４％）を褐色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２４０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：６－（２－メトキシフェニル）－５－メチルピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルバルデヒド：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の６－（２－メトキシフェニル）－５－メチルピロロ［２，３－ｂ］ピラジン（３００ｍｇ、１．２５４ｍｍｏｌ、１当量）及びＰＯＣｌ３（１．５ｍＬ）の溶液を５０℃で１２時間撹拌した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。得られた混合物をＰＨ約８に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、６－（２－メトキシフェニル）－５－メチルピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルバルデヒド（２６０ｍｇ、７７．５８％）を褐色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２６８［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：６－（２－メトキシフェニル）－５－メチルピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボン酸：６－（２－メトキシフェニル）－５－メチルピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルバルデヒド（２６０ｍｇ、０．９７３ｍｍｏｌ、１当量）及び２－メチル－２－ブテン（１７０．５６ｍｇ、２．４３３ｍｍｏｌ、２．５当量）のｎ－ＢｕＯＨ（３ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＨ２ＰＯ４（７００．２３ｍｇ、５．８３８ｍｍｏｌ、６当量）及びＮａＣｌＯ２（１３１．９６ｍｇ、１．４６０ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、６－（２－メトキシフェニル）－５－メチルピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボン酸（２４０ｍｇ、８７．１％）を黄色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２８４［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：１－［６－（２－メトキシフェニル）－５－メチルピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボニル］－３－（２－メチルフェノキシメチル）ピペリジン：６－（２－メトキシフェニル）－５－メチルピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボン酸（１００ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＨＡＴＵ（１４７．６４ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（１３６．８７ｍｇ、１．０５９ｍｍｏｌ、３当量）及び３－（２－メチルフェノキシメチル）ピペリジン塩酸塩（１０２．４１ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。得られた混合物を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、１－［６－（２－メトキシフェニル）－５－メチルピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボニル］－３－（２－メチルフェノキシメチル）ピペリジン（３６ｍｇ、２１．７％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５３－８．２０（ｍ，２Ｈ），７．５５－７．５３（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．０１（ｍ，２Ｈ），７．０１－６．６６（ｍ，３Ｈ），４．３３（ｓ，１Ｈ），３．８０－３．７１（ｍ，５Ｈ），３．５９（ｓ，４Ｈ），２．９８－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，１Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．４５－１．２４（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
（６－シクロプロピル－５－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（２５５）
Figure 2024518000000383
工程１：６－シクロプロピル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン：３－（シクロプロピルエチニル）ピラジン－２－アミン（１．００ｇ、６．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｔ－ＢｕＯＫ（１．０６ｇ、９．４２ｍｍｏｌ、１．５０当量）のＮＭＰ（１０．０ｍＬ）中溶液を８０℃で１０時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１／２）で溶出すると、６－シクロプロピル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン（７００ｍｇ、７０．０％）が黄色固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：１６０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：６－シクロプロピル－５－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン：６－シクロプロピル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン（３００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びヨードベンゼン（７６９ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ、２．００当量）を含むＤＭＦ（３．００ｍＬ）の撹拌溶液に、ＣｕＩ（３５．９ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ、０．１００当量）並びに１，１０フェナントロリン（６７．９ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ、０．２００当量）及びＣｓ２ＣＯ３（１８４２ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下にて１２０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１／１）で溶出すると、６－シクロプロピル－５－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン（３２０ｍｇ、７２．２％）が黄色固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：２３６［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：６－シクロプロピル－５－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルバルデヒド：６－シクロプロピル－５－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン（３２０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＰＯＣｌ３（６２６ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ、３．００当量）を含むＤＭＦ（４．００ｍＬ）の溶液を、空気雰囲気下にて０℃で一晩撹拌した。反応物を室温で水でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１／１）で溶出すると、６－シクロプロピル－５－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルバルデヒド（２００ｍｇ、６０．０％）が白色固体として得られた。ＭＳｍ／ｚ：２６４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：６－シクロプロピル－５－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボン酸：６－シクロプロピル－５－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルバルデヒド（２００ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－メチルブタ－２－エン（１３３ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、２．５０当量）のｎ－ＢｕＯＨ（２．００ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０．５００ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＨ２ＰＯ４（５４７ｍｇ、４．５６ｍｍｏｌ、６．００当量）及びＮａＣｌＯ２（１０３ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、１５分で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、６－シクロプロピル－５－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボン酸（１８０ｍｇ、８４．８％）を黄色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２８０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：（６－シクロプロピル－５－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル－イル）ピペリジン－１－イル）メタノン：６－シクロプロピル－５－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボン酸（１００ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＨＡＴＵ（１５０ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ、１．１０当量）のＤＭＦ（１．００ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１３９ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、３．００当量）及び３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン塩酸塩（１０４ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ、１．２０当量）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、（６－シクロプロピル－５－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（５０．０ｍｇ、２９．９％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３９（ｄｄ，Ｊ＝２８．３，２．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，２．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．５０（ｍ，５Ｈ），７．１７－６．７３（ｍ，４Ｈ），４．５４（ｄｄ，Ｊ＝５０．０，１２．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．０１－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝９．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．１２－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，１Ｈ），２．１２－２．００（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．７９（ｍ，３Ｈ），１．６３－１．３８（ｍ，４Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，４Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４６７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（５－イソプロピル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（２５６）
Figure 2024518000000384
工程１：５－イソプロピル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルバルデヒド：５－イソプロピル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン（１００ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＰＯＣｌ３（０．５００ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ、２５．５当量）を含むＤＭＦ（１．００ｍＬ）の溶液を５０℃で１２時間撹拌した。反応物を室温で水でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１／１）で溶出すると、５－イソプロピル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルバルデヒド（９０．０ｍｇ、８０．５％）が黄色固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：２６６［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：５－イソプロピル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボン酸：５－イソプロピル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルバルデヒド（９０．００ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－メチルブタ－２－エン（５９．５ｍｇ、０．８４８ｍｍｏｌ、２．５００当量）のｎ－ＢｕＯＨ（１．００ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０．２００ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＨ２ＰＯ４（２４４ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、６．００当量）及びＮａＣｌＯ２（４６．０ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、１５分で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、５－イソプロピル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボン酸（９０．０ｍｇ、９４．３％）を黄色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２８２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（５－イソプロピル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン：５－イソプロピル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボン酸（９０．０ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＨＡＴＵ（１３４ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ、１．１００当量）のＤＭＦ（１．００ｍＬ）中撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１２４ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ、３．００当量）及び３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン塩酸塩（９２．８ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ、１．２０当量）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、（５－イソプロピル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（４０．０ｍｇ、２６．７％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４９－８．３９（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝１１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝４８．９ Ｈｚ，５Ｈ），７．１８－６．９３（ｍ，２Ｈ），６．９２－６．７９（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝７．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｔ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝１５．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｔ，Ｊ＝９．５ Ｈｚ，１Ｈ），２．９８－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．５７（ｍ，９Ｈ），１．４３（ｓ，４Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４６９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（３，５－ジメチル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（２５７）
Figure 2024518000000385
工程１：６－クロロ－３－（フェニルエチニル）ピラジン－２－アミン：３－ブロモ－６－クロロピラジン－２－アミン（１０００ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ、１当量）及びフェニルアセチレン（９８５ｍｇ、９．６６ｍｍｏｌ、２当量）、ＣｕＩ（９２．２ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３５３ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＴＥＡ（１．４６ｇ、２０．９ｍｍｏｌ、３当量）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物を、不活性雰囲気下にて８０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィによって精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／１）で溶出した。これにより、５－メチル－３－（２－フェニルエチニル）ピラジン－２－アミン（１．００ｇ、９０．４％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：３－クロロ－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン：ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の５－メチル－３－（２－フェニルエチニル）ピラジン－２－アミン（１．００ｇ、３．９４ｍｍｏｌ、１当量）及びｔ－ＢｕＯＫ（５３１ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物を、不活性雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。反応をＬＣＭＳによって監視した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。残渣を、以下の条件を用い、逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＦＡ）、２０分で５％～１００％の勾配、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、２－メチル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン（７００ｍｇ、７０．０％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：３－クロロ－５－メチル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン：２－メチル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン（７００ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、１当量）、ＭｅＩ（４３４ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、１当量）及びＣｓ２ＣＯ３（２．００ｇ、６．１２ｍｍｏｌ、２当量）を含むＤＭＦ（７ｍＬ）の混合物を、空気雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、以下の条件を用いた逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＦＡ）、２０分で５％～１００％の勾配、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、３－クロロ－５－メチル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン（６００ｍｇ、８０．６％）を白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ：２４４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：３，５－ジメチル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン：ジオキサン（６ｍＬ）中の３－クロロ－５－メチル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン（６００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ、１当量）及びメチルボロン酸（５９２ｍｇ、９．８８ｍｍｏｌ、４当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８９．５ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ、０．０５当量）及びＮａ２ＣＯ３（７８２ｍｇ、７．３８ｍｍｏｌ、３当量）をＮ２雰囲気下で添加した。得られた混合物を８０℃に加熱し、一晩撹拌した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×４０ｍＬ）及びブライン（１×４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、３，５－ジメチル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン（４２０ｍｇ、７６．５％）を無色オイルとして得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２２４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：３，５－ジメチル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルバルデヒド：ＰＯＣｌ３（４１１ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、３，５－ジメチル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン（４００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で分割して添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下にて０℃で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で約ｐＨ８に中和した水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、３，５－ジメチル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルバルデヒド（２５０ｍｇ、５５．６％）を黄色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２５２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：３，５－ジメチル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボン酸：Ｈ２Ｏ（１．００ｍＬ）中の３，５－ジメチル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルバルデヒド（２５０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、ＮａＨ２ＰＯ４（７２０ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ、６．００当量）を空気雰囲気下、０℃で添加した。５分後、ｔ－ＢｕＯＨ（５．００ｍＬ）、２，３－ジメチルブタ－２－エン（２０８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ、２．５０当量）及びＮａＣｌＯ２（１６７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。１６時間後、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×１５ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、３，５－ジメチル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボン酸（１５０ｍｇ、５６．０％）が白色固体として得られ、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ ｍ／ｚ：２６８［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程７：（３，５－ジメチル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン塩酸塩（５６．７ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＨＡＴＵ（８５ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌混合物に、ＤＩＥＡ（７２．５ｍｇ、６．０６ｍｍｏｌ、３当量）及び３，５－ジメチル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボン酸（５０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃の不活性雰囲気下で分割して添加した。得られた混合物を、不活性雰囲気下、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を、以下の条件を用い、逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、水中ＡＣＮ、２０分で５％～１００％の勾配、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、（３，５－ジメチル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（３０ｍｇ、３５．２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３４（ｄ，Ｊ＝４７．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．３６（ｍ，５Ｈ），７．２２－６．６７（ｍ，４Ｈ），４．５１－４．２６（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．６１（ｍ，５Ｈ），３．６１－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．００－２．７３（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．５８（ｍ，３Ｈ），２．１７（ｓ，１Ｈ），１．９９－１．６０（ｍ，３Ｈ），１．４７（ｓ，２Ｈ），１．４３－１．２０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４５５．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（２－ベンジルモルホリノ）（３－（（（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（２５８）
Figure 2024518000000386
２－ベンジルモルホリン（５０．０ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－（ピペリジン－３－イルメトキシ）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（７３．４ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ、１．００当量）を含むＡＣＮ（１．５０ｍＬ）の撹拌混合物に、ＣＤＩ（４５．７ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ、１．００当量）を空気雰囲気下、室温で分割して添加した。得られた混合物を空気雰囲気下、室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（２０分で０％から１００％の勾配）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、２－ベンジル－４－［３－（｛［３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）ピペリジン－１－カルボニル］モルホリン（粗）が得られた。粗生成物を、以下の条件（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｆ－Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤ ｃｏｌｕｍｎ，１９＊２５０ｍｍ，５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：９分で４７％Ｂから６３％Ｂ、６３％Ｂ；波長：２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：８．４７；実行回数：０）を用いてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して、（２－ベンジルモルホリノ）（３－（（（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（１０．９ｍｇ、７．８％）を黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２７－８．２６（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３４－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．２２－７．１７（ｍ，３Ｈ），３．９３－３．７９（ｍ，３Ｈ），３．７３－３．５３（ｍ，４Ｈ），３．５１－３．４０（ｍ，２Ｈ），３．０８－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９３－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．６４（ｍ，４Ｈ），２．０２－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．２５（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
６－［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－６－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル］－１Ｈ－インドール（２５９）
Figure 2024518000000387
１Ｈ－インドール－６－カルボン酸（１６．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－６－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｅに従い、６－［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－６－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル］－１Ｈ－インドール（１５ｍｇ、３７％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１９（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝２．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３２（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝３．０，１．９，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝９．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝９．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄ，Ｊ＝１２．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝１２．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，４．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝１１．１ Ｈｚ，１Ｈ），１．９４－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｐ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
３－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－１－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２６０）
Figure 2024518000000388
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル１－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル１－（ヒドロキシメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－オール（３８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）を用いて一般手順Ａに従い、ｔｅｒｔ－ブチル１－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（１１０ｍｇ、１３０％、粗）を無色油として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：１－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル１－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（１１０ｍｇ、１ｍｍｏｌ、１．００当量）を用いて一般手順Ｂに従い、粗生成物１－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（１００ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：３－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－１－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン：２１－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２２．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．００当量）及び６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．００当量）を用いて一般手順Ｃに従い、３－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－１－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１１ｍｇ、２５％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２８（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｔ，Ｊ＝３．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｔｄ，Ｊ＝１５．０，３．９ Ｈｚ，２Ｈ），４．４７－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１０．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１０．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，９．１ Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｄｔ，Ｊ＝８．５，４．３ Ｈｚ，１Ｈ），１．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．９ Ｈｚ，１Ｈ），０．６５（ｔ，Ｊ＝４．６ Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
６－［１－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル］－１Ｈ－インドール（２６１）
Figure 2024518000000389
１Ｈ－インドール－６－カルボン酸（１６．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び１－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｅに従い、６－［１－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボニル］－１Ｈ－インドール（９ｍｇ、２２％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．２８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝１５．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｔ，Ｊ＝２７．９ Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝３．０，１．９，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．４９－４．２４（ｍ，２Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝６２．７，１１．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．８１－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．６４－３．４０（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝１９．７ Ｈｚ，１Ｈ），０．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．０ Ｈｚ，１Ｈ），０．５０（ｔ，Ｊ＝４．６ Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（６－（（３Ｓ、５Ｒ）－３－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール（２６２ａ）及び２－（６－（（３Ｓ、５Ｓ）－３－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール（２６２ｂ）
Figure 2024518000000390
工程１：メチル６－（３－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－カルボキシラート：メチル６－ブロモピラジン－２－カルボキシラート（１３２ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ、１．０当量）並びに１６１２８９１－２９－８（５１．４ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＣｓ２ＣＯ３（５９７ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、３当量）を含むジオキサン（２ｍＬ）の溶液に、３－（（５－メチルピペリジン－３－イル）メトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（１９０ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた混合物を１００Ｃで２時間撹拌した。得られた混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、１５分で５％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、メチル６－（３－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－カルボキシラート（６０ｍｇ、２３．９％）を黄色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：４１１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：６－（３－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－カルボヒドラジド：メチル６－（３－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－カルボキシラート（６０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ、１当量）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、ヒドラジン水和物（９８％、１ｍＬ）を０℃で滴下した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、１５分で５％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、６－（３－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（４０ｍｇ、６６．７％）を黄色半固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：４１１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：Ｎ’－ホルミル－６－（３－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－カルボヒドラジド：６－（３－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（４０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、１当量）のギ酸（１ｍＬ）中撹拌溶液に。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いた逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、１５分で５％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、Ｎ’－ホルミル－６－（３－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－カルボヒドラジド（２８ｍｇ、６３．２％）を黄色油として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：４３９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：２－（６－（３－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール：Ｎ’－ホルミル－５－［３－メチル－５－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）ピペリジン－１－イル］ピラジン－２－カルボヒドラジド（２８ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、１当量）のメチルベンゼン（１ｍＬ）中撹拌溶液に、ローソン試薬（１５．５ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、０．６当量）を添加した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、１０分で５％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、２－（６－（３－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール（１６ｍｇ）を黄色固体として得た。この生成物を以下の条件：カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｆ－Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ１９＊１５０ｍｍ ５μｍ，ｎ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：７分で４５％Ｂから５７％Ｂ、５７％Ｂ；波長：２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：７．５８を用いて分取ＨＰＬＣによって更に精製した。これにより、２－（６－（（３Ｓ、５Ｒ）－３－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－１、３，４－チアジアゾール（２６２ａ、推定構造、７．７ｍｇ、２１．１％）及び２－（６－（（３Ｓ、５Ｓ）－３－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－１、３，４－チアジアゾール（２６２ｂ、推定構造、７．１ｍｇ、１３．８％）を白色固体として得た。２６２ａ： １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．４３（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝４．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６８－７．６３（ｍ，１Ｈ），７．５７－７．５１（ｍ，１Ｈ），４．１４－３．９６（ｍ，４Ｈ），２．７６－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝３．９ Ｈｚ，１Ｈ），１．９１－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｓ，１Ｈ），１．１９（ｓ，１Ｈ），０．９８－０．９４（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．２６２ｂ： １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．３９（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝４．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．１１－４．０５（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．４１－２．３３（ｍ，１Ｈ），１．９８－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．５１（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ）：４３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（２，５－ジメチル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（２６３）
Figure 2024518000000391
工程１：５－メチル－３－（フェニルエチニル）ピラジン－２－アミン：３－クロロ－５－メチルピラジン－２－アミン（１０００ｍｇ、６．９６ｍｍｏｌ、１当量）及びフェニルアセチレン（１．４２ｇ、１４．０ｍｍｏｌ、２当量）、ＣｕＩ（１３２ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４８９ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＴＥＡ（２１２ｇ、２０．９ｍｍｏｌ、３当量）を含むＴＨＦ（８ｍＬ）の混合物を、不活性雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィによって精製し、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１／１）で溶出した。これにより、５－メチル－３－（２－フェニルエチニル）ピラジン－２－アミン（１．１２ｇ、７６．８％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：２－メチル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５－メチル－３－（２－フェニルエチニル）ピラジン－２－アミン（１．１２ｇ、５．３５ｍｍｏｌ、１当量）及びｔ－ＢｕＯＫ（０．７２０ｇ、６．４２ｍｍｏｌ、１．２当量）の混合物を、不活性雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。反応をＬＣＭＳによって監視した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。残渣を、以下の条件を用い、逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＦＡ）、２０分で５％～１００％の勾配、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、２－メチル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン（７８０ｍｇ、６９．６％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：２，５－ジメチル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン：２－メチル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン（７８０ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ、１当量）、ＭｅＩ（５２．９ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＣｓ２ＣＯ３（２．４３ｇ、７．４５ｍｍｏｌ、２当量）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合物を、空気雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、以下の条件を用いた逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＦＡ）、２０分で５％～１００％の勾配、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、２，５－ジメチル－６－フェニルピロロ［２，３－ｂ］ピラジン（４７０ｍｇ、５６．４％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２２４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：２，５－ジメチル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルバルデヒド：ＰＯＣｌ３（２０６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）を含むＤＭＦ（３ｍＬ）の撹拌溶液に、２，５－ジメチル－６－フェニルピロロ［２，３－ｂ］ピラジン（２００ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ、１当量）を分割して０℃で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下にて０℃で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で約ｐＨ８に中和した水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、２，５－ジメチル－６－フェニルピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルバルデヒド（１８０ｍｇ、７６．０％）を黄色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２５２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：２，５－ジメチル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボン酸：２，５－ジメチル－６－フェニルピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルバルデヒド（１８０ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＨ２ＰＯ４（５１６ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ、６．００当量）を空気雰囲気下、０℃で添加した。５分後、ｔ－ＢｕＯＨ（５．００ｍＬ）、２，３－ジメチルブタ－２－エン（１５０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、２．５０当量）及びＮａＣｌＯ２（９７．２ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。１６時間後、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×１５ｍＬ）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、７－ブロモ－４－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（１１５ｍｇ、６０．０％）が白色固体として得られ、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ ｍ／ｚ：２６８［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：（２，５－ジメチル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン塩酸塩（９２．１ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＨＡＴＵ（１７０ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌混合物に、ＤＩＥＡ（１４５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、３当量）及び２，５－ジメチル－６－フェニルピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボン酸（１００ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃の不活性雰囲気下で分割して添加した。得られた混合物を、不活性雰囲気下、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を、以下の条件を用い、逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、水中ＡＣＮ、２０分で５％～１００％の勾配、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、（２，５－ジメチル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（１１２ｍｇ、６３．７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４１－８．１１（ｍ，１Ｈ），７．７１－７．３６（ｍ，５Ｈ），７．１８－６．８１（ｍ，３Ｈ），６．８１－６．６７（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．２７（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．８３（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．６６（ｍ，４Ｈ），３．５５－３．４５（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８５－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，１Ｈ），２．５４（ｓ，２Ｈ），２．１８（ｓ，１Ｈ），１．９１－１．５４（ｍ，３Ｈ），１．５１（ｓ，２Ｈ），１．４１－１．２２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４５５．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（２－メトキシ－５－メチル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（２６４）
Figure 2024518000000392
工程１：５－クロロ－３－（フェニルエチニル）ピラジン－２－アミン：３，５－ジクロロピラジン－２－アミン（１．００ｇ、６．１０ｍｍｏｌ、１当量）及びフェニルアセチレン（１．２５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、２当量）、ＣｕＩ（１１７ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４２８ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ、０．１当量）、ＴＥＡ（１．８５ｇ、１８．３ｍｍｏｌ、３当量）を含むＴＨＦ（１５ｍＬ）の混合物を、空気雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。反応をＬＣＭＳによって監視した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。残渣を、以下の条件を用い、逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＦＡ）、２０分で５％～１００％の勾配、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、５－クロロ－３－（２－フェニルエチニル）ピラジン－２－アミン（８００ｍｇ、５７．１％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２３０［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋．
工程２：２－クロロ－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン：５－クロロ－３－（２－フェニルエチニル）ピラジン－２－アミン（８００ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ、１当量）及びｔ－ＢｕＯＫ（７８２ｍｇ、６．９７ｍｍｏｌ、２当量）を含むＮＭＰ（５ｍＬ）の混合物を、空気雰囲気下、８０℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。反応をＬＣＭＳによって監視した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＦＡ）、２０分で５％～１００％の勾配、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、２－クロロ－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン（５６０ｍｇ、７０．０％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：２－クロロ－５－メチル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン：２－クロロ－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン（５６０ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１当量）及びＭｅＩ（３４．６ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ、０．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５９ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ、２当量）を含むＤＭＦ（４ｍＬ）の混合物を、空気雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＦＡ）、２０分で５％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、２－クロロ－５－メチル－６－フェニルピロロ［２，３－ｂ］ピラジン（４５０ｍｇ、７５．７％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２４４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：２－クロロ－５－メチル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルバルデヒド：ＰＯＣｌ３（２０６ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、２，５－ジメチル－６－フェニルピロロ［２，３－ｂ］ピラジン（２１８ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で分割して添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下にて０℃で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で約ｐＨ８に中和した水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、２，５－ジメチル－６－フェニルピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルバルデヒド（１９５ｍｇ、７６．０％）を黄色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２７２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：２－クロロ－５－メチル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボン酸：２，５－ジメチル－６－フェニルピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルバルデヒド（１９５ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ、１．００当量）のＨ２Ｏ（１．００ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＨ２ＰＯ４（５１６ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ、６．００当量）を空気雰囲気下、０℃で添加した。５分後、ｔ－ＢｕＯＨ（５．００ｍＬ）、２，３－ジメチルブタ－２－エン（１５０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、２．５０当量）及びＮａＣｌＯ２（９７．２ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を添加した。１６時間後、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×１５ｍＬ）及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、７－ブロモ－４－クロロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（１９０ｍｇ、９２．０％）が白色固体として得られ、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ ｍ／ｚ：２８８［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：（２－クロロ－５－メチル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン：２－クロロ－５－メチル－６－フェニルピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボン酸（１９０ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ、１当量）及び３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン塩酸塩（１７５ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＨＡＴＵ（３０１ｍｇ、０．７９２ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＤＩＥＡ（２５６ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、３当量）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を、空気雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。残渣を、以下の条件を用いた逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル、移動相、水（０．１％ＦＡ）中のＭｅＣＮ、２０分で５％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、１－｛２－クロロ－５－メチル－６－フェニルピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボニル｝－３－（２－メチルフェノキシメチル）ピペリジン（１３０ｍｇ、４１．４％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：４７５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程７：（２－メトキシ－５－メチル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－イル）（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン：１－｛２－クロロ－５－メチル－６－フェニルピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボニル｝－３－（２－メチルフェノキシメチル）ピペリジン（５５．０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ３ＯＨ（２．７５ｍＬ、６８．１ｍｍｏｌ、５８７当量）中撹拌混合物にナトリウムメトキシド（１．１０ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ、１７６当量）を０℃で分割して添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下にて０℃で３時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＦＡ）、２０分で５％～１００％の勾配、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、１－｛２－メトキシ－５－メチル－６－フェニルピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボニル｝－３－（２－メチルフェノキシメチル）ピペリジン（４３．２ｍｇ、７４．７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．０７－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．６０－７．４３（ｍ，５Ｈ），７．１７－６．７１（ｍ，４Ｈ），４．３８－４．２９（ｍ，１Ｈ），３．９５－３．８０（ｍ，５Ｈ），３．７５－３．６９（ｍ，３Ｈ），３．５９－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．１０－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．２１－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，２Ｈ），１．４４－１．２０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４５５．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（２－フルオロ－３－メトキシプロピル）－６－（（３Ｒ，５Ｓ）－３－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（２６５）
Figure 2024518000000393
工程１：１－（６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル）－３－メトキシプロパン－２－オール：ＴＨＦ（３ｍＬ）中の６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（２００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１当量）、３－メトキシプロパン－１，２－ジオール（２７４ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ、２当量）、ＰＰｈ３（４０７ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１．２当量）の撹拌混合物に、ＴＭＡＤ（２６７ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で少しずつ添加した。得られた混合物を５０℃に加温し、一晩撹拌した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１／１）で溶出すると、１－（６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル）－３－メトキシプロパン－２－オール（７０ｍｇ、２２．３％）が黄色固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：２４３［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：６－クロロ－１－（２－フルオロ－３－メトキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン：１－｛６－クロロピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル｝－３－メトキシプロパン－２－オール（５０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ、１当量）を含むＤＣＭ（１ｍＬ）の溶液に、ＤＡＳＴ（１６６ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、５当量）を０℃で滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝２／３）によって精製して、６－クロロ－１－（２－フルオロ－３－メトキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（３５ｍｇ、６９．４％）を黄色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２４５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（（３Ｓ，５Ｒ）－１－（１－（２－フルオロ－３－メトキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－５－メチルピペリジン－３－イル）メタノール：１－（６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－１－イル）－３－メトキシプロパン－２－オール（３５ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチルピペリジン－３－イル）メタノール塩酸塩（２３．７０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、１当量）及びＮａ２ＣＯ３（４５．５ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ、３当量）を室温で順次添加した。混合物を５０℃で２時間撹拌した。得られた混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、水（１×２０ｍＬ）及びブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＥＡ／ＰＥ（１／１）で溶出することにより、（（３Ｓ，５Ｒ）－１－（１－（２－フルオロ－３－メトキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－５－メチルピペリジン－３－イル）メタノール（２０ｍｇ、４１．４３％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３３８［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：１－（２－フルオロ－３－メトキシプロピル）－６－（（３Ｒ，５Ｓ）－３－メチル－５－（（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン：（（３Ｓ，５Ｒ）－１－（１－（２－フルオロ－３－メトキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－５－メチルピペリジン－３－イル）メタノール（２０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、１．００当量）を含むＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液に、ＮａＨ（２．８５ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ、２当量）を不活性雰囲気下にて０℃で分割して添加した。混合物をこの温度で３０分間反応させた。次いで、混合物に、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（１９．５ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ、２当量）をワンポットで添加した。反応物を室温まで温め、１６時間反応させた。反応物を０℃で１０ｍＬの水によってクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶媒を除去した後、残渣を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、２０分で３５％～８０％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、１－（２－フルオロ－３－メトキシプロピル）－６－（（３Ｒ，５Ｓ）－３－メチル－５－（（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（１５ｍｇ、５２．４５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４３（ｄ，Ｊ＝１．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝４．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｍ．５．２２－４．９６，１Ｈ），４．８６（４．９３－４．７９，１Ｈ），４．６７－４．３２（ｍ，３Ｈ），４．２７－４．１６（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．７４－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），２．８０－２．６４（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９６－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｑ，Ｊ＝１２．２ Ｈｚ，１Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（（Ｓ）－３－（（Ｒ）－１－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（２６６ａ）及び１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（（Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（２６６ｂ）
Figure 2024518000000394
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－ホルミルピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチルｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（２ｇ、９．２９ｍｍｏｌ、１当量）を含むＤＣＭ（２０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＤＭＰ（４．７３ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、（３Ｓ）－３－ホルミルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．３ｇ、６５．６％）が無色油として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：２１４［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（１－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－ホルミルピペリジン－１－カルボキシラート（１．３ｇ、６．０９ｍｍｏｌ、１当量）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＣＨ３ＭｇＢｒ（２．４４ｍＬ、７．３１ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で滴下した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（１０ｍＬ）を０℃で添加することによってクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、（３Ｒ）－３－（１－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７００ｍｇ、５０．０％）が無色油として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：２３０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（１－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（１－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（７００ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、１当量）、２－（トリフルオロメチル）フェノール（５４４ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＰＰｈ３（１２００ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ、１．５当量）を含むＴＨＦ（６ｍＬ）の撹拌混合物に、ＴＭＡＤ（７８８ｍｇ、４．５７ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で少しずつ添加した。得られた混合物を室温に加温し、室温で一晩撹拌した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１／２）で溶出すると、（３Ｓ）－３－（１－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３３０ｍｇ、２８．９％）が無色油として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：３７４［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：（３Ｓ）－３－（１－（２－（（ジフルオロ－ｌ３－メチル）－ｌ２－フルオロニル）フェノキシ）エチル）ピペリジン塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（１－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（３３０ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ、１当量）を、ジオキサン（３ｍＬ）中のＤＣＭ（３ｍＬ）／ＨＣｌ（ガス）に溶解した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去した後、粗生成物（３Ｓ）－３－（１－（２－（（ジフルオロ－ｌ３－メチル）－ｌ２－フルオロアニル）フェノキシ）エチル）ピペリジン塩酸塩（２００ｍｇ）を更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ ｍ／ｚ：２７４［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（（３Ｓ）－３－（１－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン：（３Ｓ）－３－（１－（２－（（ジフルオロ－ｌ３－メチル）－ｌ２－フルオロニル）フェノキシ）エチル）ピペリジン塩酸塩（２００ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ、１当量）及び６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（１５４ｍｇ、０．７０８ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＣｓ２ＣＯ３（６２９ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を１００℃で２時間撹拌した。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、１０分で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（（３Ｓ）－３－（１－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（７０ｍｇ）を白色固体として得た。この生成物を以下の条件：カラム：Ｌｕｘ ５ｕｍ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－４、２．１２＊２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＤＥＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：２０分で６０％Ｂから６０％Ｂ；波長：１９８／２５２ｎｍ；ＲＴ１（分）：１８；ＲＴ２（分）：１９；試料溶媒：ＭｅＯＨ－ＨＰＬＣ；注入量：０．２ｍＬを用いたキラルＨＰＬＣによって更に精製した。これにより、１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（（Ｓ）－３－（（Ｒ）－１－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（２６６ａ、１５ｍｇ、２１．４％）を無色油として、１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（（Ｒ）－３－（（Ｓ）－１－（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）エチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（２６６ｂ、１０ｍｇ、１４．２％）を淡黄色固体として得た。
２６６ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．６６－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．５４－６．２２（ｍ，１Ｈ），４．７６－４．５４（ｍ，４Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１３．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝１１．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．０１－２．９２（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．７７（ｍ，３Ｈ），１．５９－１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
２６６ｂ： １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．６６－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．５５－６．２２（ｍ，１Ｈ），４．７６－４．５４（ｍ，４Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝１３．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．１３－２．９２（ｍ，２Ｈ），１．９３－１．７７（ｍ，３Ｈ），１．６０－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．１ Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－５－イル）（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メタノン（２６７）
Figure 2024518000000395
工程１：Ｎ－（３－アミノ－５－ブロモピラジン－２－イル）－５－フルオロピコリンアミド：５－フルオロピリジン－２－カルボン酸（１．５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、１当量）、５－ブロモピラジン－２，３－ジアミン（３．２１ｇ、１７．０ｍｍｏｌ、１．６当量）、ＨＡＴＵ（６．０６ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（２．７５ｇ、２１．３ｍｍｏｌ、２当量）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液を７０℃で２日間撹拌した。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で１０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、Ｎ－（３－アミノ－５－ブロモピラジン－２－イル）－５－フルオロピリジン－２－カルボキサミド（１．２ｇ、３６．２％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３１２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：５－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン：Ｎ－（３－アミノ－５－ブロモピラジン－２－イル）－５－フルオロピリジン－２－カルボキサミド（１．２ｇ、３．８４ｍｍｏｌ、１当量）のＡｃＯＨ（１０ｍＬ）溶液を１００℃で３日間撹拌した。反応物を０℃で、Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）でクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で１０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、５－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン（３００ｍｇ、２６．５％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２９４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３．５－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン：５－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン（３００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１当量）、ＣＨ３Ｉ（１５９ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＣｓ２ＣＯ３（６６５ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ、２当量）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液を室温で一晩撹拌した。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で１０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。ＭＳ ｍ／ｚ：３０８［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４．（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－５－イル）（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メタノン：５－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン（４０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、１当量）、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（３３．５ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、１当量）、キサントホスＰｄ Ｇ４（１２．５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＴＥＡ（２６．３ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ、２当量）のジオキサン（２ｍＬ）溶液を、一酸化炭素雰囲気下、５０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出して不純な生成物を得た。これを以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって更に精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で１０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－５－イル）（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メタノン（８ｍｇ１２．０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８７（ｄ，Ｊ＝２．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｔｄ，Ｊ＝８．７，２．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｓ，３Ｈ），４．２３－４．１１（ｍ，２Ｈ），４．０２－３．９１（ｍ，３Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，４．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．８７－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．１８－１．０８（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：５１３．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－５－イル）（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メタノン（２６８）
Figure 2024518000000396
２－｛６－ブロモ－１－メチルイミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル｝－５－フルオロピリジン（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）、ＴＥＡ（２６．４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、２当量）、キサントホスＰｄＧ３（１２．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１当量）及び（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－６－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（３３．６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１当量）のジオキサン（３ｍＬ）中溶液を、一酸化炭素雰囲気下にて５０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出して不純な生成物を得た。これを以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で１０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、（２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－５－イル）（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）メタノン（８ｍｇ、１１．６０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９５－８．８４（ｍ，２Ｈ），８．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，４．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．１１－８．０１（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｓ，３Ｈ），４．２２－４．１２（ｍ，２Ｈ），４．０６－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝１１．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．６６－３．５７（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．７６（ｍ，２Ｈ），１．１７－１．１４（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：５１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－メチル－５－（（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（２６９）
Figure 2024518000000397
（（３Ｓ，６Ｒ）－１－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－６－メチルピペリジン－３－イル）メタノール（３０．０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、１．００当量）及び２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン（２３．９ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、１．５０当量）を用いて一般手順Ｄに従った。粗生成物を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＦＡ）、２０分で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－メチル－５－（（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（２４．０ｍｇ、５４．６％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０２－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．２１（ｍ，１Ｈ），６．５７－６．２８（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），４．８３－４．５０（ｍ，３Ｈ），４．４０－４．２２（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．０７－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．５２（ｍ，４Ｈ），１．２２－１．２０（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
３－｛５－メチル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボニル｝－１－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２７０）
Figure 2024518000000398
５－メチル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボン酸（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び１－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２０．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｅに従い、３－｛５－メチル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボニル｝－１－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２２ｍｇ、５６％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５１（ｄ，Ｊ＝２．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｔ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．２８－８．２５（ｍ，１Ｈ），７．６０－７．４９（ｍ，４Ｈ），７．４７－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．３０－４．２４（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝９．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝９．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．５７－３．５３（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，４．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．２ Ｈｚ，１Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，１Ｈ），０．４２（ｔ，Ｊ＝４．９ Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４９４．６［Ｍ＋Ｈ］＋．
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－｛５－メチル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボニル｝－６－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２７１）
Figure 2024518000000399
５－メチル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボン酸（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－６－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｅに従い、（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－｛５－メチル－６－フェニル－５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－７－カルボニル｝－６－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（１０ｍｇ、２０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３３－８．２７（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝２．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．５８－７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．８ Ｈｚ，３Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，７．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，８．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｄ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．６４－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１１．１ Ｈｚ，１Ｈ），１．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，５．０ Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｔｄ，Ｊ＝７．７，５．１ Ｈｚ，１Ｈ），１．４６（ｐ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４９４．６［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－メチル－５－（（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（２７２）
Figure 2024518000000400
工程１：（（３Ｓ，６Ｒ）－１－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－６－メチルピペリジン－３－イル）メタノール：（（３Ｓ，６Ｒ）－６－メチルピペリジン－３－イル）メタノール塩酸塩（２５０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）及び６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（３３０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）を用いて、一般手順Ｃに従った。粗生成物を、以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した（カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、Ｂ相：ＭｅＣＮ、Ａ相：水；２０分で０％から１００％のＢ勾配；検出器：ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ）。これにより、（（３Ｓ，６Ｒ）－１－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－６－メチルピペリジン－３－イル）メタノール（４００ｍｇ、８５．１％）を黄色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３１２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－メチル－５－（（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン：（（３Ｓ，６Ｒ）－１－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－６－メチルピペリジン－３－イル）メタノール（３０．０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、１．００当量）及び５－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（２３．９ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、１．５０当量）を用いて一般手順Ｄに従った。粗生成物を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＦＡ）、２０分で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－メチル－５－（（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（２０．０ｍｇ、４５．５％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５３－８．５２（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８９－７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７０－７．６６（ｍ，１Ｈ），６．６５－６．２３（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），４．７４－４．５８（ｍ，３Ｈ），４．２０－４．１０（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｓ，１Ｈ），１．８２－１．７５（ｍ，３Ｈ），１．６７－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．２４－１．２２（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－メチル－５－（（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（２７５）
Figure 2024518000000401
（（３Ｓ，６Ｒ）－１－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－６－メチルピペリジン－３－イル）メタノール（３０．０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、１．００当量）及び３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（２３．９ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、１．５０当量）を用いて一般手順Ｄに従った。粗生成物を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＦＡ）、２０分で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－メチル－５－（（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（２０．０ｍｇ、４５．５％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６８－８．６７（ｍ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），６．６４－６．２５（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），４．７５－４．５２（ｍ，３Ｈ），４．２７－４．１０（ｍ，２Ｈ），２．９７－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｓ，１Ｈ），１．８９－１．５５（ｍ，４Ｈ），１．２４－１．２１（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－メチル－５－（（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（２７４）
Figure 2024518000000402
（（３Ｓ，６Ｒ）－１－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－６－メチルピペリジン－３－イル）メタノール（３０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、１当量）及び３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン（２３．８ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、１．５当量）を用いて一般手順Ｄに従った。粗生成物を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－メチル－５－（（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（３０ｍｇ、６８．２１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．５１－８．３７（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．６９－７．６７（ｍ，１Ｈ），６．６１－６．２２（ｍ，１Ｈ），４．８８－４．８６（ｍ，１Ｈ），４．８１－４．５７（ｍ，３Ｈ），４．４３－４．３９（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．２０（ｍ，１Ｈ），２．９８－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，２Ｈ），１．９１－１．５７（ｍ，４Ｈ），１．２４－１．２２（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－メチル－５－（（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（２７５）
Figure 2024518000000403
（（３Ｓ，６Ｒ）－１－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－６－メチルピペリジン－３－イル）メタノール（３０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、１当量）及び２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（２３．８ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、１．５当量）を用いて一般手順Ｄに従った。粗生成物を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－メチル－５－（（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（２０ｍｇ、４５．４８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６１（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．１２－８．０８（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．０９（ｍ，１Ｈ），６．６３－６．２３（ｍ，１Ｈ），４．９０（ｓ，１Ｈ），４．７９－４．４７（ｍ，３Ｈ），４．３８－４．３６（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．８７（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｓ，１Ｈ），１．９２－１．５１（ｍ，４Ｈ），１．２３－１．１５（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－メチル－５－（（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（２７６）
Figure 2024518000000404
（（３Ｓ，６Ｒ）－１－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－６－メチルピペリジン－３－イル）メタノール及び２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン（２３．８ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、１．５当量）を用いて一般手順Ｄに従った。粗生成物を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－メチル－５－（（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（２０ｍｇ、４５．５％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４６－８．４４（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．２８（ｍ，１Ｈ），６．５７－６．２８（ｍ，１Ｈ），４．９２－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．７１－４．６２（ｍ，２Ｈ），４．６１－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．２９（ｍ，２Ｈ），２．９５－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．０８－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．６８（ｍ，３Ｈ），１．６８－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．２３－１．１５（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－メチル－５－（（（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（２７７）
Figure 2024518000000405
（（３Ｓ，６Ｒ）－１－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－６－メチルピペリジン－３－イル）メタノール（３０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、１当量）及び２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン（２３．８ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、１．５当量）を用いて一般手順Ｄに従った。粗生成物を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－メチル－５－（（（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（２０ｍｇ、４５．４８％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５５－８．３３（ｍ，２Ｈ），８．２４－８．００（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．１８（ｍ，１Ｈ），６．５５－６．２５（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），４．７９－４．５６（ｍ，３Ｈ），４．５２－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．２９（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９３－１．４９（ｍ，４Ｈ），１．２３－１．２１（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（２７８）
Figure 2024518000000406
（（３Ｓ，６Ｒ）－１－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－６－メチルピペリジン－３－イル）メタノール（３０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、１当量）及び４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（２３．８ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、１．５当量）を用いて一般手順Ｄに従った。粗生成物を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（２０ｍｇ、４５．４８％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６０－８．５９（ｍ，１Ｈ），８．４９－８．４６（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．５３－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．３３（ｍ，１Ｈ），６．６３－６．２６（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），４．７２－４．６４（ｍ，２Ｈ），４．６０－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．１２（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｓ，１Ｈ），２．０７（ｓ，１Ｈ），１．８１－１．７４（ｍ，３Ｈ），１．６５－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．２３－１．２１（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（３－（フェノキシメチル）ピペリジン－１－イル）（４－（２－フェニルチアゾール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン（２７９）
Figure 2024518000000407
工程１：メチル４－（２－ブロモアセチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシラート：メチル４－アセチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシラート（５００ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ、１当量）及びＢｒ２（６４３ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ、１．５当量）を含む０℃のＭｅＯＨ（５ｍＬ）の溶液。得られた混合物を５０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を以下の条件を用いてフラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＰＥ中ＥＡ、１５分で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、メチル４－（２－ブロモアセチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシラート（４００ｍｇ、５６．２％）を黄色油として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２６５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：メチル４－（２－フェニルチアゾール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシラート：メチル４－（２－ブロモアセチル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシラート（２００ｍｇ、０．７５４ｍｍｏｌ、１当量）並びにチオベンズアミド（１５５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＣｓ２ＣＯ３（７３７ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を１００℃で２時間撹拌した。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、１５分で５％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、メチル４－（２－フェニルチアゾール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシラート（８０ｍｇ、３４．９％）を黄色油として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３０４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：４－（２－フェニルチアゾール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸：メチル４－（２－フェニルチアゾール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキシラート（８０ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ、１当量）及びＮａＯＨ（４２．１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、４当量）を含むＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）の溶液を、５０℃で２時間撹拌した。混合物を１ＭのＨＣｌ（水溶液）でｐＨ５に酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。これにより、４－（２－フェニルチアゾール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸（５０ｍｇ、６５．５％）を黄色の油として得た。粗生成物を更に精製することなく次の工程で直接使用した。ＭＳ ｍ／ｚ：２９０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：（３－（フェノキシメチル）ピペリジン－１－イル）（４－（２－フェニルチアゾール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４－（２－フェニルチアゾール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸（５０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、１当量）及び３－（フェノキシメチル）ピペリジン塩酸塩（３９．３５ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、１当量）及びＨＡＴＵ（６５．７１ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＩＥＡ（６７．００ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を室温で２時間撹拌した。残渣を、以下の条件を用いた逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、１５分で５％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、（３－（フェノキシメチル）ピペリジン－１－イル）（４－（２－フェニルチアゾール－５－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メタノン（２８ｍｇ、３４．９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９６－７．８７（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５４－７．４０（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），６．９９－６．６７（ｍ，３Ｈ），４．５４－３．４２（ｍ，８Ｈ），３．０３－２．５８（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．００（ｍ，４Ｈ），１．８０－１．０７（ｍ，５Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
（６Ｓ）－６－（３－（（ｏ－トリロキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）－７，８－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピリミジン－４（６Ｈ）－オン（２８０）
Figure 2024518000000408
（Ｓ）－４－オキソ－４，６，７，８－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピリミジン－６－カルボン酸（６０ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ、１．０当量）及び３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン塩酸塩（８０ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ、１．０当量）を用いて一般手順Ｅに従った。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出すると、生成物が得られた。生成物を、以下の条件を用いて逆相Ｃｏｍｂｉ－フラッシュクロマトグラフィによって更に精製した（カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、Ｂ相：ＭｅＣＮ、Ａ相：水；２０分で３５％から７５％のＢ勾配；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ）。純粋な画分を真空下で濃縮して、（６Ｓ）－６－（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）－７，８－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピリミジン－４（６Ｈ）－オン（４３ｍｇ、３４．４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８５（ｄ，Ｊ＝９．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，１Ｈ），５．７９－５．４３（ｍ，２Ｈ），４．４９－３．７３（ｍ，Ｊ＝８．２，１．４ Ｈｚ，４Ｈ），３．２１－３．１３（ｍ，１Ｈ），３．１１－２．９３（ｍ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，２Ｈ），２．７９－２．６７（ｍ，１Ｈ），２．４９－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．１３（ｍ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，３Ｈ），２．０８－１．９７（ｍ，Ｊ＝１１．９ Ｈｚ，１Ｈ），１．９６－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．３２（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イルメチル）－６－（（３Ｒ，５Ｓ）－３－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（２８１）
Figure 2024518000000409
工程１：１－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イルメチル）－６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン：６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（１３０ｍｇ、０．８４１ｍｍｏｌ、１当量）、ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イルメタノール（９０．８ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ、１．１当量）を用いて一般手順Ａに従った。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１／４）で溶出すると、１－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イルメチル）－６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（１００ｍｇ、５０．７％）が白色固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：２３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（（３Ｓ，５Ｒ）－１－（１－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－５－メチルピペリジン－３－イル）メタノール：１－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イルメチル）－６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（６０ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ、１当量）及び（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチルピペリジン－３－イル）メタノール塩酸塩（４２．３ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ、１当量）を用いて一般手順Ｃに従った。粗生成物を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＡＣＮ、１０分で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、（（３Ｓ，５Ｒ）－１－（１－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－５－メチルピペリジン－３－イル）メタノール（６０ｍｇ、７１．６％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３２８［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：１－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イルメチル）－６－（（３Ｒ，５Ｓ）－３－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン：（（３Ｓ，５Ｒ）－１－（１－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－５－メチルピペリジン－３－イル）メタノール（６０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ、１当量）及び３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（４５．３ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ、１．５当量）を用いて一般手順Ｄに従った。粗生成物を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、１－（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イルメチル）－６－（（３Ｒ，５Ｓ）－３－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（３３．４ｍｇ、３８．４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４１（ｓ，１Ｈ），８．３１－８．２５（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．６８（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．２０（ｍ，３Ｈ），４．０６－３．９８（ｍ，１Ｈ），２．７０－２．６２（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，１Ｈ），２．１７－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝１２．７ Ｈｚ，１Ｈ），１．７７－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ），１．１２－１．０３（ｍ，１Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－メチル－５－（（（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（２８２）
Figure 2024518000000410
（（３Ｓ，６Ｒ）－１－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－６－メチルピペリジン－３－イル）メタノール（３０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、１当量）及び４－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン（２３．８ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、１．５当量）を用いて一般手順Ｄに従った。粗生成物を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（（２Ｒ，５Ｓ）－２－メチル－５－（（（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（１３ｍｇ、２９．５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：４５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７３－８．７２（ｍ，２Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．３９－７．３８（ｍ，１Ｈ），６．５５－６．２６（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），４．７９－４．５８（ｍ，３Ｈ），４．３６－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．１６（ｍ，１Ｈ），２．９６－２．８６（ｍ １Ｈ），２．０９－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．６２（ｍ，３Ｈ），１．２３－１．２１（ｍ，３Ｈ）．
（Ｓ）－１－（（２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メチル）－６－（３－（（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（２８３）
Figure 2024518000000411
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１．００ｇ、４．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）及び３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（０．７７０ｇ、４．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）を用いて一般手順Ｄに従った。粗生成物を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２０分で０％から１００％の勾配）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、（Ｓ）－３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６３ｇ、９７．７％）が黄色油として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（Ｓ）－３－（ピペリジン－３－イルメトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（７２３ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、１．００当量）を用いて一般手順Ｂに従い、粗生成物（Ｓ）－３－（ピペリジン－３－イルメトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（７５２．６ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（Ｓ）－１－（（２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メチル）－６－（３－（（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン：（Ｓ）－３－（ピペリジン－３－イルメトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（１３４ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ、１．１０当量）及び１－（（（２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メチル）－６－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（１０９ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ、１．００当量）を用いて一般手順Ｃに従った。粗生成物を以下の条件：カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ３０＊１５０ｍｍ５μｍ，ｎ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：１５分で４０％Ｂから８５％Ｂ、８５％Ｂ；波長：２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：６．４８を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製して、（Ｓ）－１－（（２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）メチル）－６－（３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（４６．５ｍｇ、２２．９％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２８－８．２７（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．７１－７．６８（ｍ，１Ｈ），４．７１－４．６６（ｍ，１Ｈ），４．５１（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｓ，３Ｈ），４．２４－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，２Ｈ），４．０９－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．１７－３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０１－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．１８（ｍ，２Ｈ），２．１７－２．０６（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．９４－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．３９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
３－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－１－（｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２８４）
Figure 2024518000000412
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル１－（｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート：２－ブロモ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン（５３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｔｅｒｔ－ブチル１－（ヒドロキシメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）を用いて一般手順Ｄに従い、ｔｅｒｔ－ブチル１－（｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（６０ｍｇ、７１％）を無色油として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：１－（｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル１－（｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（６０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ、１．００当量）を用いて一般手順Ｂに従い、粗生成物１－（｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（５０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：３－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－１－（｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン：１－（｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（３２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）及び６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（２３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．００当量）を用いて、一般手順Ｃに従った。粗生成物を以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＡＣＮ、３０分で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４／２２０ｎｍを用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製して、３－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－１－（｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（３２ｍｇ、６８％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．５，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｔｔ，Ｊ＝５４．９，３．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．７３－４．５８（ｍ，３Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１１．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１０．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１０．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝３２．３，９．３ Ｈｚ，２Ｈ），１．９５－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），０．６１（ｔ，Ｊ＝４．６ Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
３－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－１－（｛［４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２８５）
Figure 2024518000000413
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル１－（｛［４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート：２－ブロモ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン（５３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）及びｔｅｒｔ－ブチル１－（ヒドロキシメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）を用いて一般手順Ｄに従い、ｔｅｒｔ－ブチル１－（｛［４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（５５ｍｇ、６５％）を無色油として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：１－（｛［４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル１－（｛［４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（５５ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ、１．００当量）を用いて一般手順Ｂに従い、粗生成物１－（｛［４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン塩酸塩（５０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：３－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－１－（｛［４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン：１ １－（｛［４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）及び６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（２６ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）を用いて一般手順Ｃに従った。粗生成物を以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＡＣＮ、３０分で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４／２２０ｎｍを用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製して、３－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－１－（｛［４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２０ｍｇ、３９％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝５．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｔｔ，Ｊ＝５４．９，３．９ Ｈｚ，２Ｈ），４．６８（ｔｄ，Ｊ＝１５．０，３．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１１．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１１．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝１０．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｄ，Ｊ＝１０．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝２３．８，１０．６ Ｈｚ，２Ｈ），１．９１－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．８ Ｈｚ，１Ｈ），０．６２（ｔ，Ｊ＝４．６ Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
６－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（３，５－ジフルオロフェノキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン（２８６）
Figure 2024518000000414
工程１：Ｎ－（３－アミノ－５－ブロモピラジン－２－イル）－５－フルオロピコリンアミド：５－フルオロピコリン酸（１ｇ、７．０９ｍｍｏｌ、１当量）、５－ブロモピラジン－２，３－ジアミン（１．３４ｇ、７．０９ｍｍｏｌ、１当量）、ＨＡＴＵ（４．０４ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（２．７５ｇ、２１．３ｍｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を７０℃で一晩撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈した。合わせた有機層を水（３×４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０：１）で溶出すると、Ｎ－（３－アミノ－５－ブロモピラジン－２－イル）－５－フルオロピリジン－２－カルボキサミド（８００ｍｇ、３６．２％）が得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：３１２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：５－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン：Ｎ－（３－アミノ－５－ブロモピラジン－２－イル）－５－フルオロピリジン－２－カルボキサミド（８００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、１当量）のＣＨ３ＣＯＯＨ（５ｍＬ）中溶液を１００℃で２日間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を２×１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、３０分で１０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、５－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン（１００ｍｇ、１３．３％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２９４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：５－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン：５－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１当量）、ＭｅＩ（７２．４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＣｓ２ＣＯ３（３３２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、３当量）を含むＤＭＦ（１．５ｍＬ）の溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、５－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン（５０ｍｇ、４７．７％）が得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：３０８［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４．６－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（３，５－ジフルオロフェノキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン：５－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（３，５－ジフルオロフェノキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（６３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、２当量）及びＰｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＰｅｎｔＣｌ２－メチルピリジン（ｏ－ピコリン（８．１９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１当量）のジオキサン（２ｍＬ）溶液を８０℃で一晩撹拌した。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で１０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、６－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（３，５－ジフルオロフェノキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン（６ｍｇ、１２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５１（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．４７－６．３６（ｍ，３Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝２９．１，８．６ Ｈｚ，４Ｈ），３．６７－３．５６（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．３１－１．２３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
５－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（３，５－ジフルオロフェノキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン（２８７）
Figure 2024518000000415
５－ブロモ－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）、（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（３，５－ジフルオロフェノキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（９５．１７ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ、３当量）及びＰｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＰｅｎｔＣｌ２－メチルピリジン（ｏ－ピコリン）（８．１９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ、０．１当量）のジオキサン（２ｍＬ）中溶液をアルゴン雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）及びブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝３／２で溶出して不純な生成物を得た。これを以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で１０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、５－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（（３，５－ジフルオロフェノキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－２－（５－フルオロピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン（４．６ｍｇ、９．４０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６０－８．５２（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６２－７．５０（ｍ，１Ｈ），６．４６－６．３７（ｍ，３Ｈ），４．２９（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝２８．０，８．５ Ｈｚ，４Ｈ），３．６６－３．５７（ｍ，３Ｈ），１．８７－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．３２－１．２０（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４５３．２０［Ｍ＋Ｈ］＋．
１，３－ジエチル－５－（（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－（（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－２－オン（２８８ａ）；１，３－ジエチル－５－（（３Ｓ，５Ｓ）－３－メチル－５－（（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－２－オン（２８８ｂ）
Figure 2024518000000416
工程１：５－ブロモ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－２－オン：ＡＣＮ（４．００ｍＬ）中の５－ブロモピラジン－２，３－ジアミン（１ｇ、５．２９ｍｍｏｌ、１当量）及びＣＤＩ（０．９４ｇ、５．８２ｍｍｏｌ、１．１当量）の撹拌溶液にＮａ２ＣＯ３（１．６８ｇ、１５．９ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた混合物を８０℃で一晩撹拌した。残渣を、以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した（カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、Ｂ相：ＭｅＣＮ、Ａ相：水；２０分で０％から１００％のＢ勾配；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ）。これにより、５－ブロモ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－２－オン（３００ｍｇ、２６．４％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：５－ブロモ－１，３－ジエチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－２－オン：ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の５－ブロモ－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－２－オン（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、１当量）及びヨードエタン（６５３ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ、３当量）の撹拌溶液にＣｓ２ＣＯ３（９０９ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。残渣を、以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した（カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、Ｂ相：ＭｅＣＮ、Ａ相：水；２０分で０％から１００％のＢ勾配；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ）。これにより、５－ブロモ－１，３－ジエチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－２－オン（１８０ｍｇ、４７．６％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２７１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：１，３－ジエチル－５－（３－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－２－オン：ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の５－ブロモ－１，３－ジエチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－２－オン（１８０ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ、１当量）及び３－（（（５－メチルピペリジン－３－イル）メトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（２００ｍｇ、０．７３０ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＮａ２ＣＯ３（２１１ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、３当量）の溶液を１００℃で２時間撹拌した。残渣を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、２０分で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、１，３－ジエチル－５－（３－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－２－オンを白色固体として得た。この生成物を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｆ－Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９＊１００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：７分で４５％Ｂから７１％Ｂ、７１％Ｂ；波長：２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：６．３５を用いて分取ＨＰＬＣによって更に精製した。これにより、１，３－ジエチル－５－（（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－（（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－２－オン（２８８ａ、１１ｍｇ、１０．５％）及び１，３－ジエチル－５－（（３Ｓ，５Ｓ）－３－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン－２－オン（２８８ｂ、４９ｍｇ、４６．７％）を白色固体として得た。
２８８ａ： １Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２４（ｄ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．８６－７．７５（ｍ，１Ｈ），７．７３－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），４．３５－４．０４（ｍ，４Ｈ），３．９２－３．７６（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝１２．３ Ｈｚ，１Ｈ），１．９９－１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．４９（ｍ，３Ｈ），１．３１－１．２１（ｍ，６Ｈ），１．０５－０．９４（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
２８８ｂ： １Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３２－８．１４（ｍ，１Ｈ），７．９１－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７２－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），４．２０－３．９９（ｍ，３Ｈ），３．９５－３．７５（ｍ，５Ｈ），３．１１－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．９９－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．３３－１．１４（ｍ，６Ｈ），０．９９－０．８９（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（２，２－ジフルオロエチル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（１－（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－アミン（２８９）
Figure 2024518000000417
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）（メチル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（メチルアミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（８３．６ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ、１当量）及び６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（８０ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ、１．００当量）を用いて一般手順Ｃに従った。粗生成物を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチルｔｅｒｔ－ブチル３－（（（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）（メチル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１００ｍｇ、５９．９％）が白色油として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：４１１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：１－（２，２－ジフルオロエチル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（ピペリジン－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－アミン塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチルｔｅｒｔ－ブチル３－（（（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）（メチル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１００ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ、１当量）を用いて一般手順Ｂに従い、粗生成物１－（２，２－ジフルオロエチル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（ピペリジン－３－イルメチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－アミン塩酸塩を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３１１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：１－（２，２－ジフルオロエチル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（１－（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－アミン：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン（８７．４ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＣｓ２ＣＯ３（３１５ｍｇ、０．９６６ｍｍｏｌ、３当量）の撹拌混合物に、１－（２，２－ジフルオロエチル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（ピペリジン－３－イルメチル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－アミン（１００ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ、１当量）並びにＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２７．３ｍｇ、０．０３２０ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＸ－Ｐｈｏｓ（１５．４ｍｇ、０．０３２０ｍｍｏｌ、０．１当量）を室温で分割して添加した。得られた混合物を１００℃で３時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）及びブライン（１×１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝３／２で溶出して不純な生成物を得た。これを以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって更に精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、２０分で５％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、１－（２，２－ジフルオロエチル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（｛１－［３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－３－イル｝メチル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－アミン（２７ｍｇ、１７．３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５５－８．３９（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．０２－７．９４（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．５７－６．２０（ｍ，１Ｈ），４．７５－４．５７（ｍ，２Ｈ），３．７４－３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．２３－３．１４（ｍ，３Ｈ），２．９３－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．１４（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｓ，１Ｈ），１．８５－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．４８（ｍ，１Ｈ），１．３６－１．１７（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４０５．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール（２９０）
Figure 2024518000000418
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－６－（５－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボン酸（３００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１当量）及びＮａＨ（６３．４ｍｇ、２．６４０ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌混合物に、２－アミノ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（３０６ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した。混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、シリコゲルカラムで精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１／１）の勾配で溶出した。画分を回収し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル１－オキソ－２－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシラート（２２０ｍｇ、４６％）を無色油として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３８５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－６－［５－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシラート（１２０ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ、１当量）を用いて一般手順Ｂに従い、粗生成物２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール塩酸塩（１００ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２８５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：２－（（１Ｒ，５Ｓ，６ｒ）－３－（１－（オキセタン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール：２－［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１、３－ベンゾチアゾール塩酸塩（１００ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ、１当量）及び６－クロロ－１－（オキセタン－３－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（８１．５ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ、１．１当量）を用いて、一般手順Ｃに従った。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出すると、生成物が得られた。生成物を、以下の条件を用いて逆相Ｃｏｍｂｉ－フラッシュクロマトグラフィによって更に精製した（カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、Ｂ相：ＭｅＣＮ、Ａ相：水；２０分で３５％から７５％のＢ勾配；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ）。純粋な画分を真空下で濃縮して、２－［（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－３－［１－（オキセタン－３－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］－５－（トリフルオロメチル）－１，３－ベンゾチアゾール（８ｍｇ、４．８９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３０（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝５．０ Ｈｚ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．９０（ｐ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，２Ｈ），４．９８（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１１．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．７６－３．７０（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（３－メトキシ－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（２９１）
Figure 2024518000000419
工程１：（５－メトキシピペリジン－３－イル）メタノール：（５－メトキシピリジン－３－イル）メタノール（５００ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ、１当量）及びＰｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）を含むＴＦＥ（５ｍＬ）の混合物を、水素６０ａｔｍ下、５０℃で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗混合物を更に精製することなく次の工程で直接使用した。これにより、（５－メトキシピペリジン－３－イル）メタノール（４００ｍｇ、６５．９％）を無色の油として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：１４６［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）－５－メトキシピペリジン－１－カルボキシラート：ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（５－メトキシピペリジン－３－イル）メタノール（２００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１当量）及びＢｏｃ２Ｏ（３９０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１．３当量）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（４１８ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ、３当量）を窒素雰囲気下、０℃で分割して添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（５：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）－５－メトキシピペリジン－１－カルボキシラート（２３０ｍｇ、６４．６％）が白色油として得られた。ＭＳｍ／ｚ：２４６［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル３－メトキシ－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート：３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（１７４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．３当量）及びｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）－５－メトキシピペリジン－１－カルボキシラート（２００ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ、１当量）を用いて一般手順Ｄに従った。粗生成物を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＦＡ）、２０分で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル３－メトキシ－５－（（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（２２０ｍｇ、６７．０％）を無色の油として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３９１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：３－（（５－メトキシピペリジン－３－イル）メトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩：３－メトキシ－５－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ、１当量）を用いて一般手順Ｂに従い、粗生成物３－（（５－メトキシピペリジン－３－イル）メトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（１００ｍｇ、８５．１％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２９１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（３－メトキシ－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン：３－［（５－メトキシピペリジン－３－イル）メトキシ］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（４０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、１．０当量）及び６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（３０．１ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、１．０当量）を用いて一般手順Ｃに従った。粗生成物を、以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した（カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、Ｂ相：ＭｅＣＮ、Ａ相：水；２０分で０％から１００％のＢ勾配；検出器：ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ）。これにより、１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（３－メトキシ－５－（（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（２０ｍｇ、３０．７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．９１－７．７１（ｍ，１Ｈ），７．７５－７．６３（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｔ，Ｊ＝５４．９，３．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．８７－４．４５（ｍ，４Ｈ），４．３４－４．１４（ｍ，１Ｈ），４．１４－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｓ，４Ｈ），３．０６－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．２２－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．４３－１．３３（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋
（４－フルオロ－７－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（２９２）
Figure 2024518000000420
工程１：７－ブロモ－４－フルオロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸：エチル７－ブロモ－４－フルオロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキシラート（１７０ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ、１当量）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）を含むＭｅＯＨ（２ｍＬ）の撹拌溶液に、ＮａＯＨ（９４．７ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、４当量）を０℃で添加した。混合物を室温で２時間反応させた。混合物をＨＣｌ（水溶液）でｐＨ２に酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物７－ブロモ－４－フルオロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（１００ｍｇ、６５．２％）を更に精製することなく次の工程に直接使用した。ＭＳ ｍ／ｚ：２５９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：（７－ブロモ－４－フルオロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン：７－ブロモ－４－フルオロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（１００ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ、１当量）及び３－（２－メチルフェノキシメチル）ピペリジン塩酸塩（９３．３３ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ、１当量）並びにＨＡＴＵ（１４６．７９ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＩＥＡ（１４９．６９ｍｇ、１．１５８ｍｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を室温で２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＦＡ）、２０分で１０％～１００％の勾配、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、（７－ブロモ－４－フルオロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（４０ｍｇ、２３．２％）を黄色油として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：４４６［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（４－フルオロ－７－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン：（７－ブロモ－４－フルオロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１当量）及びフェニルボロン酸（５．４６ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、２当量）並びにＫ２ＣＯ３（９．２９ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、３当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．５９ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ、０．１当量）を含むジオキサン（１ｍＬ）の溶液を、窒素雰囲気下にて１００℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＦＡ）、１０分で１０％～１００％の勾配、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、（４－フルオロ－７－フェニルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（４．２ｍｇ、４１．０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ８．０４（ｓ，１Ｈ），７．９１－７．７９（ｍ，２Ｈ），７．６２－７．５０（ｍ，３Ｈ），７．３５－６．９２（ｍ，３Ｈ），６．９０－６．６８（ｍ，３Ｈ），４．２２－３．８１（ｍ，３Ｈ），３．７８－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．４１（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，１Ｈ），２．１３（ｓ，１Ｈ），１．９８（ｓ，１Ｈ），１．８７（ｓ，１Ｈ），１．７０（ｓ，１Ｈ），１．６４－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
６－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－６－（（３，５－ジフルオロフェノキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－１－メチル－２－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン（２９３）
Figure 2024518000000421
工程１：６－ブロモ－２－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５－ブロモピラジン－２，３－ジアミン（１０１ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＮａＨ（２３．４ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌混合物に、メチル６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－カルボキシラート（１００ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。得られた混合物を５０℃で３時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発させ、シリコゲルカラムで精製し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出した。画分を回収し、濃縮し、６－ブロモ－２－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン（８０ｍｇ、４７．７％）を無色油として得た。ＭＳｍ／ｚ：３４４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：６－ブロモ－１－メチル－２－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン：６－ブロモ－２－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン（８０ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ、１当量）及びＭｅＩ（３９．６ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＣｓ２ＣＯ３（１５１ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ、２当量）を含むＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液を０℃で２時間撹拌した。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、１０分で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、６－ブロモ－１－メチル－２－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン（６０ｍｇ、７２．０％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３５８［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：６－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－６－（（３，５－ジフルオロフェノキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－１－メチル－２－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン：ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－６－（３，５－ジフルオロフェノキシメチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン（４１．５ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ、１．１当量）及び６－ブロモ－１－メチル－２－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン（６０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（３５．５ｍｇ、０．３３６ｍｍｏｌ、２当量）を室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下にて１００℃で２時間撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮乾固した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、生成物を得た。生成物を、以下の条件を用いて逆相Ｃｏｍｂｉ－フラッシュクロマトグラフィによって更に精製した（カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、Ｂ相：ＭｅＣＮ、Ａ相：水；２０分で３５％から７５％のＢ勾配；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ）。純粋な画分を真空下で濃縮して、６－（（１Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）－６－（（３，５－ジフルオロフェノキシ）メチル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－１－メチル－２－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピラジン（１２ｍｇ、１３．４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５７（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｔ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｔ，Ｊ＝３．９ Ｈｚ，２Ｈ），６．８１－６．７０（ｍ，３Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１０．７ Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１０．３ Ｈｚ，２Ｈ），１．８７（ｓ，２Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝３．４ Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：５０２．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（１－メチル－２，７－ジフェニル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（２９４）
Figure 2024518000000422
工程１：エチル２－（４－クロロ－３－ニトロピリジン－２－イル）－３－オキソ－３－フェニルプロパノアート：（２－クロロ－３－ニトロピリジン－４－イル）クロラニウム（２００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１当量）及びＮａＨ（７４．２ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ、３当量）を含むＤＭＦ（４ｍＬ）の撹拌混合物に、空気雰囲気下、室温でエチルベンゾイルアセタート（２３８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。反応物を０℃の水でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＦＡ）、２０分で０％～１００％の勾配、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、エチル２－（４－クロロ－３－ニトロピリジン－２－イル）－３－オキソ－３－フェニルプロパノアート（８０ｍｇ、４４．２％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３４９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：エチル７－クロロ－２－フェニル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボキシラート：エチル２－（４－クロロ－３－ニトロピリジン－２－イル）－３－オキソ－３－フェニルプロパノエート（１００ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ、１当量）及びＦｅ（９６．１ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、６当量）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）中撹拌溶液にＮＨ４Ｃｌ（９２．０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、６当量）を添加した。得られた混合物を８０℃で２時間撹拌した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。得られた混合物を濾過した。濾過ケークをＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、エチル７－クロロ－２－フェニル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボキシラート（５０ｍｇ、５７．９％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３０１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：エチル７－クロロ－１－メチル－２－フェニル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボキシラート：エチル７－クロロ－２－フェニル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボキシラート（５０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ、１当量）及びＭｅＩ（３５．４ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）中撹拌溶液にＣｓ２ＣＯ３（１６２ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。残渣を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、エチル７－クロロ－１－メチル－２－フェニルピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボキシラート（５０ｍｇ、９５．５％）を淡黄色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ：３１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：エチル１－メチル－２，７－ジフェニル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボキシラート：エチル７－クロロ－１－メチル－２－フェニル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボキシラート（４５ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ、１当量）及びフェニルボロン酸（２６．２ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ、１．５当量）を含むジオキサン（０．５ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０．１ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８．４３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＮａ２ＣＯ３（４５．５ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下にて１００℃で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、エチル１－メチル－２，７－ジフェニル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボキシラート（５０ｍｇ、９８．１％）が淡黄色油として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：３５７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：１－メチル－２，７－ジフェニル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸：エチル１－メチル－２，７－ジフェニル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボキシラート（５０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、１当量）及びＮａＯＨ（２２．４ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ、４当量）のＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）／ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中溶液を５０℃で２時間撹拌した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。残渣を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、１５分で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、１－メチル－２，７－ジフェニル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸（４０ｍｇ、８６．８％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３２９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：（１－メチル－２，７－ジフェニル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン：１－メチル－２，７－ジフェニル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルボン酸（２５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＨＡＴＵ（３１．８ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、１．１当量）を含むＤＭＦ（０．５ｍＬ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２９．５ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ、３当量）及び３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン塩酸塩（２２．１ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で滴下した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。残渣を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、２０分で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、（１－メチル－２，７－ジフェニル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（５ｍｇ、１２．７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．２８－８．２６（ｍ，１Ｈ），７．７２－７．６４（ｍ，２Ｈ），７．５８－７．４７（ｍ，９Ｈ），７．１４－７．０９（ｍ，２Ｈ），６．８６－６．７８（ｍ，２Ｈ），４．３７－４．３０（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，２Ｈ），２．１６－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．７０（ｍ，４Ｈ），１．３９－１．１７（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：５１６．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（２－（メトキシメチル）－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（２９５）
Figure 2024518000000423
工程１：メチル６－（メトキシメチル）ニコチナート：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６－（メトキシメチル）ニコチン酸（５００ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ、１当量）及びＮａ２ＣＯ３（９５１ｍｇ、８．９７ｍｍｏｌ、３当量）の撹拌混合物に、ＭｅＩ（４７８ｍｇ、１１．９ｍｍｏｌ、４当量）を窒素雰囲気下にて０℃で滴下した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＦＡ）、２０分で０％～１００％の勾配、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、メチルメチル６－（メトキシメチル）ニコチナート（３６０ｍｇ、５９．７％）を白色油として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：１８２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：メチル６－（メトキシメチル）ピペリジン－３－カルボキシラート：ＴＦＥ（１０ｍＬ）中のメチル６－（メトキシメチル）ニコチナート（４３０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ）を水と共に室温で水素雰囲気下にて分割して添加した。得られた混合物を水素（５０ａｔｍ）下、６０℃で２日間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。反応をＬＣＭＳによって監視した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＤＣＭ（３×５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。得られた粗混合物を更に精製することなく次の工程で直接使用した。ＭＳ ｍ／ｚ：１８８［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル６－（メトキシメチル）ピペリジン－１，３－ジカルボキシラート：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル６－（メトキシメチル）ピペリジン－３－カルボキシラート（４００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ、１当量）及びＢｏｃ２Ｏ（６９９．３７ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ、１．５当量）の撹拌混合物に、窒素雰囲気下、０℃でＴＥＡ（４３２ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ、２当量）を分割して添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、１－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル６－（メトキシメチル）ピペリジン－１，３－ジカルボキシラート（４２０ｍｇ、６６．３％）が白色油として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：２８８［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６－（メトキシメチル）ピペリジン－３－カルボン酸：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル６－（メトキシメチル）ピペリジン－１，３－ジカルボキシラート（５００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌混合物に、窒素雰囲気下、０℃でＮａＯＨ（２７８ｍｇ、６．９６ｍｍｏｌ、４当量）を分割して添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。残渣を濃ＨＣｌでｐＨ６に酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２×１５ｍＬ）及びブライン（１×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を更に精製することなく次の工程で直接使用した。ＭＳ ｍ／ｚ：２７４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル５－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシラート：１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６－（メトキシメチル）ピペリジン－３－カルボン酸（１００ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ、１当量）を含むＴＨＦ（１．５ｍＬ）の撹拌混合物に、ＢＨ３－Ｍｅ２Ｓ（８３．３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、３当量）を窒素雰囲気下、０℃で分割して添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下にて０℃で２時間撹拌した。反応物を０℃の水でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２×１５ｍＬ）及びブライン（１×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、１０分で１０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル５－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（８０ｍｇ、７５．８％）を白色油として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２６０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル２－（メトキシメチル）－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート：３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（６６．８ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ、１．５当量）及びｔｅｒｔ－ブチル５－（ヒドロキシメチル）－２－（メトキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（７０ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ、１当量）を用いて一般手順Ｄに従った。粗生成物を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＦＡ）、２０分で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル２－（メトキシメチル）－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（８０ｍｇ、７３．２％）を白色油として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：４０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程７：３－（（６－（メトキシメチル）ピペリジン－３－イル）メトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル２－（メトキシメチル）－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（８０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ、１当量）を用いて一般手順Ｂに従い、粗生成物３－（（６－（メトキシメチル）ピペリジン－３－イル）メトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（４５ｍｇ）を更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ ｍ／ｚ：３０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程８：１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（２－（メトキシメチル）－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン：３－（（６－（メトキシメチル）ピペリジン－３－イル）メトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（２０ｍｇ、０．０６６０ｍｍｏｌ、１当量）及び６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（１５．８ｍｇ、０．０７３０ｍｍｏｌ、１．１当量）を用いて、一般手順Ｃに従った。粗生成物を、以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した（カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、Ｂ相：ＭｅＣＮ、Ａ相：水；２０分で０％から１００％のＢ勾配；検出器：ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ）。これにより、１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（２－（メトキシメチル）－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（１０ｍｇ、３０．９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４３（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝４．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．７５－７．６７（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｓ，０Ｈ），６．６３－６．１８（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），４．７３－４．６０（ｍ，２Ｈ），４．３０－４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，６．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｓ，１Ｈ），２．９６－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，１Ｈ），１．８８（ｓ，１Ｈ），１．７８－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｓ，２Ｈ），１．３７（ｓ，４Ｈ），１．２３（ｓ，０Ｈ），０．９６（ｓ，０Ｈ），０．７４（ｄ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４８７［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（４－フルオロ－３－（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）ベンゾニトリル（２９６）
Figure 2024518000000424
（７－ブロモ－４－フルオロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）メタノン（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１当量）及び（２－シアノフェニル）ボロン酸（６．５８ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、２当量）並びにＫ２ＣＯ３（９．２９ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、３当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．５９ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ、０．１当量）のジオキサン（１ｍＬ）中溶液を、窒素雰囲気下にて１００℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＦＡ）、２０分で１０％～１００％の勾配、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、２－（４－フルオロ－３－（３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボニル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－７－イル）ベンゾニトリル（５．５ｍｇ、５１．０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｔ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．８６－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．５０－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１０－７．０５（ｍ，１Ｈ），７．００－６．９５（ｍ，１Ｈ），６．８０－６．７０（ｍ，２Ｈ），４．７０－４．１６（ｍ，１Ｈ），４．００－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．２０－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．４１（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
シクロプロピル（４－（６－（３－（（２－（トリフルオロメチル）フェノキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）ピペリジン－１－イル）メタノン（２９７）
Figure 2024518000000425
工程１．（（３Ｓ，５Ｒ）－１－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－５－メチルピペリジン－３－イル）メタノール：（（３Ｓ，５Ｒ）－５－メチルピペリジン－３－イル）メタノール塩酸塩（３００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、１当量）、６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（４３５ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＮａ２ＣＯ３（３８４ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ、２当量）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液を１００℃で２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。その残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出されるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製することにより、（（３Ｓ，５Ｒ）－１－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－５－メチルピペリジン－３－イル）メタノール（３００ｍｇ、５３．２％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３１２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２（３Ｓ、５Ｒ）－１－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－５－メチルピペリジン－３－カルバルデヒド：ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（（３Ｓ，５Ｒ）－１－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－５－メチルピペリジン－３－イル）メタノール（３００ｍｇ、０．９６４ｍｍｏｌ、１当量）及びＤＭＰ（６１３ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（２：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、（３Ｓ，５Ｒ）－１－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－５－メチルピペリジン－３－カルバルデヒド（２００ｍｇ、６７．１％）が白色固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：３１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３Ｎ－（（（３Ｒ，５Ｒ）－１－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－５－メチルピペリジン－３－イル）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン：（３Ｓ，５Ｒ）－１－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－５－メチルピペリジン－３－カルバルデヒド（１５０ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ、１当量）及びビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン塩酸塩（１１６ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、２当量）のＣＨ３ＯＨ（３ｍＬ）／ＣＨ３ＣＯＯＨ（０．６ｍＬ）中溶液を０℃で２時間撹拌し、引き続いてＮａＢＨ３ＣＮ（９１．４ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、３当量）を５０℃で添加した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（３ｍＬ）を０℃で添加することによってクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、Ｎ－（（（３Ｒ，５Ｒ）－１－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－５－メチルピペリジン－３－イル）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン（４０ｍｇ、２１．９％）が得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４．Ｎ－（（（３Ｒ，５Ｒ）－１－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－５－メチルピペリジン－３－イル）メチル）－Ｎ－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン：Ｎ－（（（３Ｒ，５Ｒ）－１－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－５－メチルピペリジン－３－イル）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン（４０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、１当量）及びＮａＨ（７．６５ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ、３当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）中撹拌溶液に、ＣＨ３Ｉ（１６．６ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で２時間滴下した。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で１０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、Ｎ－（（（３Ｒ，５Ｒ）－１－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－５－メチルピペリジン－３－イル）メチル）－Ｎ－メチルビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－アミン（２０ｍｇ、４７．８％）をオフホワイト色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．３５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｔｔ，Ｊ＝５５．４，４．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．８１－４．７３（ｍ，１Ｈ），４．７２－４．６２（ｍ，２Ｈ），４．６１－４．５４（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．４５（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，１Ｈ），２．４１－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２９－２．２０（ｍ，４Ｈ），１．９５－１．６６（ｍ，９Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｑ，Ｊ＝１２．０ Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３９１．１０［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（２９８ａ）；１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（（３Ｓ、４Ｒ）－４－メトキシ－３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（２９８ｂ）
Figure 2024518000000426
工程１：メチル４－メトキシピペリジン－３－カルボキシラート：ＴＦＥ（１０ｍＬ）中のメチル４－メトキシニコチナート（３００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌混合物に、Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ）を室温で分割して添加した。得られた混合物をＨ２（５０ａｔｍ）下、６０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却した。反応をＬＣＭＳによって監視した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。得られた混合物を濾過し、濾過ケークをＤＣＭ（３×５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、メチル４－メトキシピペリジン－３－カルボキシラート（２００ｍｇ、８２．０％）が無色油として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：１７４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル４－メトキシピペリジン－１，３－ジカルボキシラート：ＤＣＭ（２ｍＬ）中のメチル４－メトキシピペリジン－３－カルボキシラート（２００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１当量）及びＢｏｃ２Ｏ（３７８ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１．５０当量）の撹拌混合物に、ＴＥＡ（１７５ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１．５０当量）を窒素雰囲気下にて０℃で滴下した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、１－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル４－メトキシピペリジン－１，３－ジカルボキシラート（１９０ｍｇ、６０．２％）が白色油として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：２７４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メトキシピペリジン－３－カルボン酸：１－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル４－メトキシピペリジン－１，３－ジカルボキシラート（１５０ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ、１当量）及びＮａＯＨ（４３．９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、２当量）を含むＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。混合物をＨＣｌ（水溶液）でｐＨ６に酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２×１５ｍＬ）及びブライン（１×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＦＡ）、２０分で５％～１００％の勾配、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メトキシピペリジン－３－カルボン酸（１２０ｍｇ、７５．８％）を白色油として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２６０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）－４－メトキシピペリジン－１－カルボキシラート：ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メトキシピペリジン－３－カルボン酸（１１０ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌混合物に、ＢＨ３－Ｍｅ２Ｓ（１６１ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、５当量）を窒素雰囲気下にて０℃で滴下した。得られた混合物を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。反応物を０℃の水でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（２×１５ｍＬ）及びブライン（１×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）－４－メトキシピペリジン－１－カルボキシラート（９０ｍｇ、８６．４％）が白色油として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：２４６［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル４－メトキシ－３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）－４－メトキシピペリジン－１－カルボキシラート（８０ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ、１当量）及び３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（６９．９ｍｇ、０．４２４ｍｍｏｌ、１．３当量）を用いて一般手順Ｄに従った。粗生成物を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＦＡ）、２０分で１０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル４－メトキシ－３－（（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（４５ｍｇ、３５．３％）を白色油として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３９１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：３－（（４－メトキシピペリジン－３－イル）メトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル４－メトキシ－３－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（７０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ、１当量）を用いて一般手順Ｂに従い、粗生成物３－（（４－メトキシピペリジン－３－イル）メトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（５０ｍｇ、８６．４６％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２９１［Ｍ＋Ｈ］＋
工程７：１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（４－メトキシ－３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン：３－（（４－メトキシピペリジン－３－イル）メトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（４０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ、１当量）及び６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（３６．１ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ、１．２当量）を用いて、一般手順Ｃに従った。粗生成物を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、２０分で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（４－メトキシ－３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（４５ｍｇ）を白色固体として得た。この生成物を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｆ－Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９＊１００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：７分で４５％Ｂから７１％Ｂ、７１％Ｂ；波長：２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：６．３５を用いて分取ＨＰＬＣによって更に精製した。これにより、１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－メトキシ－３－（（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（２９８ａ、１５ｍｇ、２３．０％）及び１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（（３Ｓ，４Ｒ）－４－メトキシ－３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（２９８ｂ、１１ｍｇ、１６．８％）を白色固体として得た。
２９８ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝４．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．７４－７．６６（ｍ，１Ｈ），６．６４－６．２１（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｓ，１Ｈ），４．６９－４．６０（ｍ，２Ｈ），４．４８－４．３６（ｍ，２Ｈ），４．２６－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．２３－３．０７（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０６（ｓ，１Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝１２．１ Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
２９８ｂ： １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４３（ｓ，１Ｈ），８．２８－８．２２（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．６２（ｍ，１Ｈ），６．６３－６．１２（ｍ，１Ｈ），４．６９－４．５６（ｍ，２Ｈ），４．３６－４．２３（ｍ，２Ｈ），４．１８－４．０８（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．０３（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．４７（ｍ，１Ｈ），３．４７－３．３７（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１０－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．６４（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（（３Ｓ、５Ｒ）－３－（ジフルオロメトキシ）－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（２９９ａ）；１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（（３Ｒ，５Ｒ）－３－（ジフルオロメトキシ）－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（２９９ｂ）
Figure 2024518000000427
工程１：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル５－（ジフルオロメトキシ）ピペリジン－１，３－ジカルボキシラート：ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル５－ヒドロキシピペリジン－１，３－ジカルボキシラート（２５ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、１．００当量）及び（ブロモジフルオロメチル）トリメチルシラン（３９．１ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、２当量）の撹拌混合物に、ＫＨＦ２（１５．０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、２当量）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）を窒素雰囲気下、０℃で分割して添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下にて６０℃で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却した。反応をＬＣＭＳによって監視した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、１０分で１０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル５－（ジフルオロメトキシ）ピペリジン－１，３－ジカルボキシラート（２００ｍｇ、７５．８％）を白色油として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３１０［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－（ジフルオロメトキシ）ピペリジン－３－カルボン酸：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル５－（ジフルオロメトキシ）ピペリジン－１，３－ジカルボキシラート（２０．０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、１当量）及びＮａＯＨ（１０．３ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ、４当量）を含むＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。反応物をＨＣｌ（３Ｍ）によって０℃でＰＨ約３に酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）及びブライン（１×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、１０分で１０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－（ジフルオロメトキシ）ピペリジン－３－カルボン酸（１８０ｍｇ、７５．８％）を白色油として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２９６［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル３－（ジフルオロメトキシ）－５－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシラート：ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－（ジフルオロメトキシ）ピペリジン－３－カルボン酸（２０．０ｍｇ、０．０６０８ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌混合物に、ＢＨ３－Ｍｅ２Ｓ（２０．５ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ、４当量）を窒素雰囲気下、０℃で分割して添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下にて０℃で２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。反応物を０℃の水でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）及びブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、１０分で１０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル３－（ジフルオロメトキシ）－５－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１１０ｍｇ、７５．８％）を白色油として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２８２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル３－（ジフルオロメトキシ）－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル３－（ジフルオロメトキシ）－５－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１００ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ、１当量）及び３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（７６．３ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ、１．３当量）を用いて一般手順Ｄに従った。粗生成物を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＦＡ）、２０分で１０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル３－（ジフルオロメトキシ）－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１１０ｍｇ、７２．５％）を白色油として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：４２７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：３－（（５－（ジフルオロメトキシ）ピペリジン－３－イル）メトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル３－（ジフルオロメトキシ）－５－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１００ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ、１当量）を用いて一般手順Ｂに従い、粗生成物３－（（５－（ジフルオロメトキシ）ピペリジン－３－イル）メトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（９０ｍｇ）を得て、更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ ｍ／ｚ：３２７［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン：３－｛［５－（ジフルオロメトキシ）ピペリジン－３－イル］メトキシ｝－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（９０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ、１当量）及び６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（７３．７ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ、１．１当量）を用いて、一般手順Ｃに従った。粗生成物を、以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した（カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、Ｂ相：ＭｅＣＮ、Ａ相：水；２０分で０％から１００％のＢ勾配；検出器：ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ）。これにより、１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（４０ｍｇ）を白色固体として得た。この生成物を以下の条件：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｆ－Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤ Ｃｏｌｕｍｎ、１９＊１００ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：７分で４５％Ｂから７１％Ｂ、７１％Ｂ；波長：２５４／２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：６．３５を用いた分取ＨＰＬＣによって更に精製した。これにより、１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（３Ｓ，５Ｒ）－３－（ジフルオロメトキシ）－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（２９９ａ、１２．８ｍｇ、８．２％）及び１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（３Ｓ，５Ｓ）－３－（ジフルオロメトキシ）－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（２９９ｂ、１０．４ｍｇ、６．６％）を白色固体として得た。
２９９ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４２（ｓ，１Ｈ），８．３０－８．２５（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８５－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７４－７．６６（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．７２（ｍ，１Ｈ），６．５９－６．２３（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｄ，Ｊ＝１３．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．７３－４．５５（ｍ，４Ｈ），４．２８－４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１３．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．０７－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｓ，１Ｈ），１．８４－１．７３（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：５０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
２９９ｂ： １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝４．５ Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．８３－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．７３－７．６７（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．６５－６．２５（ｍ，１Ｈ），４．７４－４．６２（ｍ，４Ｈ），４．３５－４．２３（ｍ，２Ｈ），４．１７－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．１５－３．０７（ｍ，１Ｈ），３．０６－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．１９（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．５５（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：５０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－４－フェニル－６－（３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（３００）
Figure 2024518000000428
工程１：２，６－ジクロロ－４－フェニルピリジン：４－ブロモ－２，６－ジクロロピリジン（５００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、１当量）及びフェニルボロン酸（３２２ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、１．２当量）を含むジオキサン（５ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６１ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＮａ２ＣＯ３（７００ｍｇ、６．６１ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下にて１００℃で一晩撹拌した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。得られた混合物を真空下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、２，６－ジクロロ－４－フェニルピリジン（４００ｍｇ、８１．０％）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２２４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：６－クロロ－４－フェニルピリジン－２（１Ｈ）－オン：２，６－ジクロロ－４－フェニルピリジン（２００ｍｇ、０．８９３ｍｍｏｌ、１当量）及びｔ－ＢｕＯＫ（３００ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ、３当量）のｔ－ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中溶液を１００℃で一晩撹拌した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、３０分で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、６－クロロ－４－フェニルピリジン－２（１Ｈ）－オン（１８０ｍｇ、９８．１％）を白色固体として得た。ＭＳｍ／ｚ：２０６［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（Ｓ）－４－フェニル－６－（３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン：ジオキサン（１．５ｍＬ）中の（Ｓ）－３－（ピペリジン－３－イルメトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（１７３ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ、１．２当量）及び６－クロロ－４－フェニルピリジン－２（１Ｈ）－オン（１００ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液にＣｓ２ＣＯ３（４７５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、３当量）及びＰｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＰｅｎｔＣｌ２－メチルピリジン（ｏ－ピコリン）（４０．９ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下にて９０℃で一晩撹拌した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＦＡ）、３０分で０％～１００％の勾配、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、（Ｓ）－４－フェニル－６－（３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（４４ｍｇ、２１．０７％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．３２（ｓ，１Ｈ），８．２７－８．２５（ｍ，１Ｈ），７．８２－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７１－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６３－７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．３８（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），６．０６－６．０６（ｍ，１Ｈ），４．４３－３．９４（ｍ，４Ｈ），３．０４－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．０８－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９１－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．３４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（３－（（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン（３０６）
Figure 2024518000000429
工程１：４，６－ジクロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン：４，６－ジクロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（３００ｍｇ、１．５９６ｍｍｏｌ、１当量）及びＣｓ２ＣＯ３（１０４０ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ、２当量）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の撹拌溶液に、２，２－ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（５１２ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で滴下した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＦＡ）、３０分で０％～１００％の勾配、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、４，６－ジクロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（３００ｍｇ、７４．６％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２５２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン：４，６－ジクロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（２００ｍｇ、１．０６４ｍｍｏｌ、１当量）及びｔ－ＢｕＯＫ（３５８ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ、３当量）のｔ－ＢｕＯＨ（２ｍＬ）中溶液を１００℃で一晩撹拌した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、３０分で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン（１５０ｍｇ、８３．２％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２３４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（Ｓ）－１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン：ジオキサン（２ｍＬ）中の６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン（４０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ、１当量）及び（Ｓ）－３－（ピペリジン－３－イルメトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（５５．９ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ、１．１当量）の撹拌混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（１６７ｍｇ、０．５１３ｍｍｏｌ、３当量）及びＰｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＰｅｎｔＣｌ２－メチルピリジン（ｏ－ピコリン（１４．４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、０．１当量）を空気雰囲気下、室温で添加した。得られた混合物を窒素雰囲気下にて１００℃で一晩撹拌した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。残渣をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ１２：１）によって精製して、１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－［（３Ｓ）－３－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）ピペリジン－１－イル］－５Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン（２５．９ｍｇ、１８．６％）を淡黄色油として得た。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＦＡ）、３０分で０％～１００％の勾配、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、（Ｓ）－１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（３－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オン（２５．９ｍｇ、１８．６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．７８（ｓ，１Ｈ），８．２７－８．２６（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８３－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７２－７．６９（ｍ，１Ｈ），６．５５－６．１７（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），４．７１－４．５５（ｍ，２Ｈ），４．２３－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．６３（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．６８（ｍ，２Ｈ），２．１４（ｓ，１Ｈ），１．８８－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．７４（ｍ，１Ｈ），１６４－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．３６（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
（１Ｈ－インドール－６－イル）（４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）メタノン（３０７）
Figure 2024518000000430
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシラート（２００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、１当量）、５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－オール（１６４ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ、２当量）及びＰＰｈ３（３９０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１．５当量）を含むＴＨＦ（３ｍＬ）の撹拌混合物に、ＴＭＡＤ（２６０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で分割して添加した。得られた混合物を５０℃に加温し、一晩撹拌した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１／１）で溶出すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート（１００ｍｇ、２２．３％）が黄色固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ）：３４７［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：３－（ピペリジン－４－イルオキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート（１００ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ、１当量）を用いて一般手順Ｂに従い、粗生成物３－（ピペリジン－４－イルオキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（９０ｍｇ）を更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ ｍ／ｚ：２４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３（１Ｈ－インドール－６－イル）（４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）メタノン：ＤＭＦ（２．００ｍＬ）中３－（ピペリジン－４－イルオキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（４０ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１Ｈ－インドール－６－カルボン酸（８０．０ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ、１．５０当量）を用いて一般手順Ｅに従った。粗生成物を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＡＣＮ、１０分で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、（１Ｈ－インドール－６－イル）（４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）メタノン（５０．９ｍｇ、５９．５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．２８（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝２．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｔ，Ｊ＝２．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝５．５，２．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｔ，Ｊ＝２．５ Ｈｚ，１Ｈ），５．００－４．８９（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｓ，２Ｈ），１．２２（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，４．９ Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３９０［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（４－（（（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（３０８）
Figure 2024518000000431
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１００ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ、１当量）及び４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン（９２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．２当量）を用いて一般手順Ｄに従った。粗生成物を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、２０分で１０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１５０ｍｇ、８９．６％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：４－（ピペリジン－４－イルメトキシ）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ、１当量）を用いて一般手順Ｂに従い、粗生成物４－（ピペリジン－４－イルメトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（１００ｍｇ、粗）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（４－（（（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン：４－（ピペリジン－４－イルメトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（８９．５ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ、１．１当量）及び６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（６０ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ、１．００当量）を用いて、一般手順Ｃに従った。粗生成物を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、３０分で１０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（４－（（（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（５８．０ｍｇ、５１．６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７２－８．６６（ｍ，２Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝５．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｔｔ，Ｊ＝５４．９，３．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｔｄ，Ｊ＝１５．０，３．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１３．２ Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．１３－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．３１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４３３．０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（４－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（３０９）
Figure 2024518000000432
２－（ピペリジン－４－イルオキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（８０ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（７０．８ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ、１．００当量）を用いて一般手順Ｃに従った。粗生成物を、以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した（カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、Ｂ相：ＭｅＣＮ、Ａ相：水；２０分で５％から９５％のＢ勾配；検出器：ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ）。これにより、１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（４－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（６０ｍｇ、４３．１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｔ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｔｔ，Ｊ＝５４．９，３．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．３５－５．２５（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｔｄ，Ｊ＝１５．０，３．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．２２－４．１１（ｍ，２Ｈ），３．７１－３．６０（ｍ，２Ｈ），２．１９－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．７１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
（１Ｈ－インドール－６－イル）（４－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）メタノン（３１０）
Figure 2024518000000433
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシラート（１００ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びエチル３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン（９０．２ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ、１．１０当量）を用いて一般手順Ｄに従った。粗生成物を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＦＡ）、２０分で５％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート（８５．０ｍｇ、４９．４％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：３－（ピペリジン－４－イルオキシ）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート（８５．０ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ、１．００当量）を用いて一般手順Ｂに従い、粗生成物５－（ピペリジン－４－イルオキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（５０．０ｍｇ）を更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ ｍ／ｚ：２４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（１Ｈ－インドール－６－イル）（４－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）メタノン：５－（ピペリジン－４－イルオキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（５０．０ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１Ｈ－インドール－６－カルボン酸（３９．３ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ、１．２０当量）を用いて一般手順Ｅに従った。粗生成物を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、２０分で５％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、（１Ｈ－インドール－６－イル）（４－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）メタノン（３９．８ｍｇ、５０．０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．２８（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．４３－８．３７（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｍ，Ｊ＝５．１，２．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｍ，Ｊ＝７．２，４．５ Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｍ，Ｊ＝８．２，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｍ，Ｊ＝２．９，１．９，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｍ，Ｊ＝７．１，３．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．３７－３．３１（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｓ，１Ｈ），２．０３（ｓ，２Ｈ），１．７３（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（４－（（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（３１１）
Figure 2024518000000434
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（２３８ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＰＰｈ３（３０９ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．６当量）、ＤＥＡＤ（２０５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．６当量）及び４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－オール（１２０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１当量）を含むトルエン（３ｍＬ）の溶液を、空気雰囲気下、１００℃で一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＦＡ）、３０分で０％～１００％の勾配、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（２４７ｍｇ、９３．２％）を黄色油として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：３－（ピペリジン－４－イルメトキシ）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（２４７ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、１当量）を用いて一般手順Ｂに従い、粗生成物３－（ピペリジン－４－イルメトキシ）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（１００ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（４－（（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン：６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（１０１ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．２当量）及び３－（ピペリジン－４－イルメトキシ）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）を用いて一般手順Ｃに従った。粗生成物を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＦＡ）、３０分で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（４－（（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン（３９ｍｇ、２２．８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝４．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．６０－６．２６（ｍ，１Ｈ），４．７６－４．６５（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１３．３ Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．１４－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝４．６ Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝１３．０ Ｈｚ，２Ｈ），１．４８－１．３２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４４３．０５［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（４－（（（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（３１２）
Figure 2024518000000435
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート：トルエン（１ｍＬ）中の３－（ピペリジン－４－イルメトキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（１９８ｍｇ、０．９２０ｍｍｏｌ、１当量）の撹拌混合物に、空気雰囲気下、０℃で５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－オール（１５０ｍｇ、０．９２０ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＰＰｈ３（３６２ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＤＥＡＤ（２４０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ、１．５当量）を分割して添加した。得られた混合物を空気雰囲気下にて１００℃で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２０分で０％から１００％の勾配）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（２５６ｍｇ、７７．２％）が淡黄色固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：３－（ピペリジン－４－イルメトキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチルｔｅｒｔ－ブチル４－（（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１当量）を用いて一般手順Ｂに従い、粗生成物３－（ピペリジン－４－イルメトキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（１２３ｍｇ）を淡黄色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２９７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（４－（（（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン：３－（ピペリジン－４－イルメトキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（１２３ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ、１．３当量）及び６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（７０ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ、１当量）を用いて、一般手順Ｃに従った。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（１５分で６０％～９０％の勾配）で溶出すると、１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（４－（（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（１１２ｍｇ、７８．９％）が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６１（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｍ，１Ｈ），４．８０－４．５０（ｍ，４Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｔ，Ｊ＝１２．４ Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｓ，１Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１２．７ Ｈｚ，２Ｈ），１．４７－１．３０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４４３．１５［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（４－（（（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（３１３）
Figure 2024518000000436
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１００ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＮａＨ（５５．７ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、３．００当量、６０％）を含むＤＭＦ（１．５ｍＬ）の撹拌混合物に、２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン（８４．４ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ、１．１０当量）をＮ２雰囲気下、０℃で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。反応物を０℃の水でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ｍＬ）及びブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＦＡ）、２０分で５％～１００％の勾配、検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（８５ｍｇ、５０．８％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：２－（ピペリジン－４－イルメトキシ）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（８５ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ、１．００当量）を用いて一般手順Ｂに従い、粗生成物２－（ピペリジン－４－イルメトキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（８０ｍｇ）を更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ ｍ／ｚ：２６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（４－（（（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン：ＤＭＦ（１．００ｍＬ）中の２－（ピペリジン－４－イルメトキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（８１．５ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ、１．００当量）及び６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（６０．０ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液にＮａ２ＣＯ３（８７．３ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ、３．００当量）を添加した。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。残渣を、以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した（カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、Ｂ相：ＭｅＣＮ、Ａ相：水；２０分で０％から１００％のＢ勾配；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ）。これにより、１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（４－（（（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（６０ｍｇ、５０．１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５１－８．４１（ｍ，２Ｈ），８．１８－８．０５（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．５８－６．２９（ｍ，１Ｈ），４．８２－４．５２（ｍ，４Ｈ），４．３１－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．０８－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．２３－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．８９－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．２３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４４３．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（１Ｈ－インドール－６－イル）（４－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）メタノン（３１４）
Figure 2024518000000437
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシラート（１００ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びエチル５－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（９０．２ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ、１．１０当量）を用いて一般手順Ｄに従った。粗生成物を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＦＡ）、２０分で５％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、エチルｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート（８５．０ｍｇ、４９．４％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：５－（ピペリジン－４－イルオキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート（８５．０ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ、１．００当量）を用いて一般手順Ｂに従い、粗生成物５－（ピペリジン－４－イルオキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（５０．０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（１Ｈ－インドール－６－イル）（４－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）メタノン：ＤＭＦ（３．００ｍＬ）中５－（ピペリジン－４－イルオキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（５０．０ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１Ｈ－インドール－６－カルボン酸（３９．３ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ、１．２０当量）を用いて一般手順Ｅに従った。粗生成物を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、２０分で５％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、（１Ｈ－インドール－６－イル）（４－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）メタノン（３９．８ｍｇ、５０．０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．２７（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．５１－６．４５（ｍ，１Ｈ），４．９１（ｔ，Ｊ＝３．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），２．０３（ｓ，２Ｈ），１．６９（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（４－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（３１５）
Figure 2024518000000438
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（２００ｍｇ、０．９２９ｍｍｏｌ、１当量）及び４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（１８４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．２当量）を用いた一般手順Ｄに従う。粗生成物を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、２０分で１０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（２２０ｍｇ、６５．７％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：４－（ピペリジン－４－イルメトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（２２０ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ、１当量）を用いて一般生成物Ｂに従うと、粗生成物４－（ピペリジン－４－イルメトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（１７０ｍｇ）が白色固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：２６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（４－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン：４－（ピペリジン－４－イルメトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（８１．４ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ、１当量）及び６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（６０ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ、１．００当量）を用いて、一般手順Ｃに従った。粗生成物を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、３０分で１０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（４－（（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（６３．２ｍｇ、５１．６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５６（ｄ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２５（ｍ，１Ｈ），６．６４－６．２６（ｍ，１Ｈ），４．７５－４．６５（ｍ，２Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１３．４ Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝１２．４ Ｈｚ，２Ｈ），２．１７（ｓ，１Ｈ），１．９０（ｄ，Ｊ＝１３．０ Ｈｚ，２Ｈ），１．４７－１．２７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（４－（（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（３１６）
Figure 2024518000000439
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（１００ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びエチル５－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（８４．４ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ、１．１０当量）を用いて一般手順Ｄに従った。粗生成物を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＦＡ）、２０分で５％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、エチルｔｅｒｔ－ブチル４－（（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（８５ｍｇ、５０．８％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：５－（ピペリジン－４－イルメトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（８５ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ、１．００当量）を用いて一般手順Ｂに従い、粗生成物５－（ピペリジン－４－イルメトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（５０．０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（４－（（（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン：５－（ピペリジン－４－イルメトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（５０．０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、１．００当量）及び６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（４６．２ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ、１．１０当量）を用いて一般手順Ｃに従った。粗生成物を、以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した（カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、Ｂ相：ＭｅＣＮ、Ａ相：水；２０分で５％から１００％のＢ勾配；検出器：ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ）。これにより、１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（４－（（（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（４９．０ｍｇ、５７．６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５０－８．４３（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．６１－６．２６（ｍ，１Ｈ），４．７６－４．５７（ｍ，４Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝１２．４ Ｈｚ，２Ｈ），２．２４－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９５－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．４４－１．３１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４４３．３９［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（４－（（（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（３１７）
Figure 2024518000000440
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（３００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）並びに２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（２７６ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、１．２０当量）及びＣｓ２ＣＯ３（１．３１ｇ、４．１７ｍｍｏｌ、３．００当量）を含むＤＭＦ（４．００ｍＬ）の溶液を１００℃で２時間撹拌した。残渣を、以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した（カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、Ｂ相：ＭｅＣＮ、Ａ相：水；２０分で０％から１００％のＢ勾配；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ）。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（４５４ｍｇ、９０．４％）を黄色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：２－（ピペリジン－４－イルメトキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（４５０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）を用いて一般手順Ｂに従い、粗生成物２－（ピペリジン－４－イルメトキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（３００ｍｇ）を更に精製することなく次の工程に使用した。ＭＳ ｍ／ｚ：２６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（４－（（（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン：２－（ピペリジン－４－イルメトキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（８１．５ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ、１．００当量）及び６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（６０．０ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ、１．００当量）を用いて、一般手順Ｃに従った。粗生成物を、以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した（カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、Ｂ相：ＭｅＣＮ、Ａ相：水；２０分で０％から１００％のＢ勾配；検出器：ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ）。これにより、１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（４－（（（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（８３．４ｍｇ、６８．４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５８（ｓ，１Ｈ），８．５０－８．４５（ｍ，１Ｈ），８．１５－８．０４（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．６０－６．２７（ｍ，１Ｈ），４．７９－４．５６（ｍ，４Ｈ），４．３２－４．２１（ｍ，２Ｈ），３．０９－３．０２（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｓ，１Ｈ），１．９３－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．２９（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（１Ｈ－インドール－６－イル）（４－（（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）メタノン（３１８）
Figure 2024518000000441
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシラート（１００ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ、１当量）及び４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン（９０．２０ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ、１当量）を用いて一般手順Ｄに従った。粗生成物を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＦＡ）、２０分で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート（６０ｍｇ、３４．８％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：４－（ピペリジン－４－イルオキシ）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート（６０ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、１当量）を用いて一般手順Ｂに従い、粗生成物４－（ピペリジン－４－イルオキシ）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（４０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（１Ｈ－インドール－６－イル）（４－（（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）メタノン：４－（ピペリジン－４－イルオキシ）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（４０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ、１当量）及び１Ｈ－インドール－６－カルボン酸（２８．８ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ、１．１当量）を用いて一般手順Ｃに従った。粗生成物を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＡＣＮ、１０分で１０％～９５％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、（１Ｈ－インドール－６－イル）（４－（（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）メタノン（１３．４ｍｇ、２０．７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．２６（ｓ，１Ｈ），８．８９－８．５９（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．５０－７．４１（ｍ，３Ｈ），７．１３－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．５６－６．３３（ｍ，１Ｈ），５．２６－４．９０（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．３７（ｍ，４Ｈ），２．００（ｓ，２Ｈ），１．７３（ｓ，２Ｈ），１．２８－１．１６（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（１Ｈ－インドール－６－イル）（４－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）メタノン（３１９）
Figure 2024518000000442
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシラート（１００ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ、１当量）及び４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（９０．２ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ、１．１当量）を用いて一般手順Ｄに従った。粗生成物を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、２０分で１０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート（１００ｍｇ、５８．１％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：４－（ピペリジン－４－イルオキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート（１００ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ、１当量）を用いて一般手順Ｂに従い、４－（ピペリジン－４－イルオキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（８０ｍｇ、粗）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（１Ｈ－インドール－６－イル）（４－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）メタノン：１Ｈ－インドール－６－カルボン酸（３１．３ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ、１．１当量）及び４－（ピペリジン－４－イルオキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（５０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ、１当量）を用いて一般手順Ｅに従った。粗生成物を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ）、３０分で１０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、（１Ｈ－インドール－６－イル）（４－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）メタノン（３０．４ｍｇ、４３．７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．２７（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３８－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１２－６．９９（ｍ，１Ｈ），６．５３－６．４３（ｍ，１Ｈ），５．０６－４．９３（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝２１．８ Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
（１Ｈ－インドール－６－イル）（４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）メタノン（３２０）
Figure 2024518000000443
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシラート（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１当量）及び３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（１０７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１．３当量）を用いて一般手順Ｄに従った。粗生成物を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＦＡ）、２０分で５％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート（１００ｍｇ、５７．６％）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：３－（ピペリジン－４－イルオキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル４－｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピペリジン－１－カルボキシラート（１００ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ、１当量）を用いて一般手順Ｂに従い、粗生成物３－（ピペリジン－４－イルオキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（１００ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（１Ｈ－インドール－６－イル）（４－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）メタノン：１Ｈ－インドール－６－カルボン酸（７８．５ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ、１．２当量）及び３－（ピペリジン－４－イルオキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（１００ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ、１当量）を用いて一般手順Ｅに従った。粗生成物を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、２０分で１０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、（１Ｈ－インドール－６－イル）（４－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）メタノン（８０．９ｍｇ、５０．９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．２８（ｓ，１Ｈ），８．２９－８．２３（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．０９－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．５１－６．４５（ｍ，１Ｈ），５．０３－４．９３（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１５．５ Ｈｚ，２Ｈ），１．９９（ｓ，２Ｈ），１．８４－１．４１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（１Ｈ－インドール－６－イル）（４－（（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）メタノン（３２１）
Figure 2024518000000444
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシラート（１００ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ、１当量）及び２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン（８２ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ、１当量）を用いて一般手順Ｄに従った。粗生成物を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＦＡ）、２０分で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート（１２０ｍｇ、６９．７％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：２－（ピペリジン－４－イルオキシ）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート（１２０ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ、１当量）を用いて一般手順Ｂに従い、粗生成物２－（ピペリジン－４－イルオキシ）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（８０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（１Ｈ－インドール－６－イル）（４－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）メタノン：２－（ピペリジン－４－イルオキシ）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン（８０ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ、１当量）及び１Ｈ－インドール－６－カルボン酸（７８．５ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ、１．５当量）を用いて一般手順Ｃに従った。粗生成物を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＡＣＮ、３０分で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、（１Ｈ－インドール－６－イル）（４－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）メタノン（２０ｍｇ、５０．６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．２７（ｓ，１Ｈ），８．４５－８．４３（ｍ，１Ｈ），８．１３－８．１０（ｍ，１Ｈ），７．５９－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．４８－６．４７（ｍ，１Ｈ），５．５１－５．４８（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，４Ｈ），２．０８－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
（１Ｈ－インドール－６－イル）（４－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）メタノン（３２２）
Figure 2024518000000445
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシラート（１００ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ、１当量）及び２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン（８２ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ、１当量）を用いて一般手順Ｄに従った。粗生成物を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＦＡ）、２０分で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート（１２０ｍｇ、６９．７３％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：２－（ピペリジン－４－イルオキシ）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート（１２０ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ、１当量）を用いて一般手順Ｂに従い、粗生成物２－（ピペリジン－４－イルオキシ）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（８０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（１Ｈ－インドール－６－イル）（４－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）メタノン：２－（ピペリジン－４－イルオキシ）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン（８０ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ、１当量）及び１Ｈ－インドール－６－カルボン酸（７８．５ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ、１．５当量）を用いて一般手順Ｅに従った。粗生成物を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＡＣＮ、３０分で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、（１Ｈ－インドール－６－イル）（４－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）メタノン（２０ｍｇ、５０．６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．２８（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝５．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝５．４，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．５１－６．４５（ｍ，１Ｈ），５．４４－５．２７（ｍ，１Ｈ），４．２０－３．６０（ｍ，２Ｈ）３．４６－３．３６（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｓ，２Ｈ），１．６９（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
３－（｛１－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］ピペリジン－４－イル｝メトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（３２３）
Figure 2024518000000446
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）及び３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（３８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）を用いて一般手順Ｄに従い、ｔｅｒｔ－ブチル４－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（５５ｍｇ、６６％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：３－［（ピペリジン－４－イル）メトキシ］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル４－（｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）を用いて一般手順Ｂに従い、粗生成物３－［（ピペリジン－４－イル）メトキシ］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（４０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：３－（｛１－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］ピペリジン－４－イル｝メトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン：３－［（ピペリジン－４－ｙｌ）メトキシ］２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（２７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）及び６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）を用いて一般手順Ｃに従い、３－（｛１－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］ピペリジン－４－イル｝メトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（３３ｍｇ、８２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８４－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｔｔ，Ｊ＝５４．９，３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｔｄ，Ｊ＝１５．０，３．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，３．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２３－２．１１（ｍ，１Ｈ），１．８９（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｑｄ，Ｊ＝１２．５，４．１Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（｛１－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］ピペリジン－４－イル｝メトキシ）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン（３２４）
Figure 2024518000000447
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（｛［４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）及び２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ピリジン（３８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）を用いて一般手順Ｄに従い、ｔｅｒｔ－ブチル４－（｛［４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（４７ｍｇ、５６％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：２－［（ピペリジン－４－イル）メトキシ］－４－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル４－（｛［４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（４７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）を用いて一般手順Ｂに従い、粗生成物２－［（ピペリジン－４－イル）メトキシ］－４－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（４０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：２－（｛１－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］ピペリジン－４－イル｝メトキシ）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン：２－［（ピペリジン－４－ｙｌ）メトキシ］－４－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（２７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）及び６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）を用いて一般手順Ｃに従い、２－（｛１－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］ピペリジン－４－イル｝メトキシ）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン（２０ｍｇ、４９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５０（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝５．３ Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），６．５９－６．３３（ｍ，１Ｈ），４．７１（ｔｄ，Ｊ＝１５．０，３．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝１３．２ Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝６．５ Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，２．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．２３－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．９７－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．３２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（４－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（３２５）
Figure 2024518000000448
３－（ピペリジン－４－イルオキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（７０ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ、１．００当量）及び６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（６１．９ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ、１．００当量）を用いて一般手順Ｃに従った。粗生成物を、以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した（カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、Ｂ相：ＭｅＣＮ、Ａ相：水；２０分で５％から９５％のＢ勾配；検出器：ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ）。これにより、１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（４－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（６０ｍｇ、４９．３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５１（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．５ Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｔｔ，Ｊ＝５４．９，３．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．０４－４．９７（ｍ，１Ｈ），４．７０（ｔｄ，Ｊ＝１５．０，３．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．０１－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８６－３．７５（ｍ，２Ｈ），２．１２－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．７２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（４－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（３２６）
Figure 2024518000000449
２－（ピペリジン－４－イルオキシ）－４－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（９１．７ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ、１．００当量）及び６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（７０．８ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ、１．００当量）を用いて一般手順Ｃに従った。粗生成物を、以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した（カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、Ｂ相：ＭｅＣＮ、Ａ相：水；２０分で５％から９５％のＢ勾配；検出器：ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ）。これにより、１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（４－（（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（４０ｍｇ、２８．７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５．４，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．１８（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｔｔ，Ｊ＝５４．９，３．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｔｔ，Ｊ＝８．１，３．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｔｄ，Ｊ＝１５．０，３．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．２５－４．１５（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．５７（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．７０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（１Ｈ－インドール－６－イル）（４－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）メタノン（３２７）
Figure 2024518000000450
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシラート（１００ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ、１当量）及び２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン（８２ｍｇ、０．４９７ｍｍｏｌ、１当量）を用いて一般手順Ｄに従った。粗生成物を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＦＡ）、２０分で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート（１２０ｍｇ、６９．７３％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：２－（ピペリジン－４－イルオキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート（２２０ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ、１当量）を用いて一般手順Ｂに従い、粗生成物２－（ピペリジン－４－イルオキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（８０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（１Ｈ－インドール－６－イル）（４－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）メタノン：２－（ピペリジン－４－イルオキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン（８０ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ、１当量）及び１Ｈ－インドール－６－カルボン酸（７８．５ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ、１．５当量）を用いて一般手順Ｃに従った。粗生成物を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＡＣＮ、１０分で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、（１Ｈ－インドール－６－イル）（４－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）メタノン（７８ｍｇ、６１．６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．３９－１１．１５（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｔ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．５９－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．４３（ｍ，３Ｈ），７．１７－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．５４－６．３９（ｍ，１Ｈ），５．４３－５．１４（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．３９（ｍ，２Ｈ），２．１４－１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．６１（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（｛１－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］ピペリジン－４－イル｝メトキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン（３２８）
Figure 2024518000000451
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）及び２－ブロモ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン（５３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）を用いて一般手順Ｄに従い、ｔｅｒｔ－ブチル４－（｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（５４ｍｇ、６５％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：２－［（ピペリジン－４－イル）メトキシ］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル４－（｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝メチル）ピペリジン－１－カルボキシラート（５４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）を用いて一般手順Ｂに従い、粗生成物２－［（ピペリジン－４－イル）メトキシ］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（４０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：２－（｛１－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］ピペリジン－４－イル｝メトキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン：２－［（ピペリジン－４－ｙｌ）メトキシ］－６－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（２７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）及び６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）を用いて一般手順Ｃに従い、２－（｛１－［１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル］ピペリジン－４－イル｝メトキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン（２８ｍｇ、７０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．４，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｔｔ，Ｊ＝５４．９，３．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｔｄ，Ｊ＝１５．０，３．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｄ，Ｊ＝１３．１ Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｔｄ，Ｊ＝１３．０，２．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．１９－２．０７（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｑｄ，Ｊ＝１２．４，４．１ Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（４－（（１－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（３２９）
Figure 2024518000000452
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（１－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシラート：６－クロロ－１－（２，２－ジフルオロエチル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（１００ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ、１当量）及びｔｅｒｔ－ブチル３－（ピペリジン－４－イルオキシ）アゼチジン－１－カルボキシラート（１２９．００ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ、１．１当量）を用いて一般手順Ｃに従い、ｔｅｒｔ－ブチル１－オキソ－２－（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシラート（２２０ｍｇ、４６％）を無色油として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：４００［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：６－（４－（アゼチジン－３－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（１－（１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）ピペリジン－４－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシラート（６０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ、１当量）を用いて一般手順Ｂに従い、粗生成物３－（（ｏ－トリルオキシ）メチル）ピロリジン（１００ｍｇ）を更に精製することなく次の工程で直接使用した。ＭＳ ｍ／ｚ：３３９［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（４－（（１－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン：６－（４－（アゼチジン－３－イルオキシ）ピペリジン－１－イル）－１－（２，２－ジフルオロエチル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン塩酸塩（５０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ、１当量）及び３－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）ピリジン（２６．８ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ、１．１当量）を用いて、一般手順Ｃに従った。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出すると、生成物が得られた。生成物を、以下の条件を用いて逆相Ｃｏｍｂｉ－フラッシュクロマトグラフィによって更に精製した（カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、Ｂ相：ＭｅＣＮ、Ａ相：水；２０分で３５％から７５％のＢ勾配；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ）。純粋な画分を真空下で濃縮して、１－（２，２－ジフルオロエチル）－６－（４－（（１－（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）アゼチジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン（２０．２ｍｇ、２８．２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４８（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝４．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｔ，Ｊ＝５５．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｔ，Ｊ＝１５．１ Ｈｚ，２Ｈ），４．６０（ｓ，１Ｈ），４．３３－４．２０（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝４５．８ Ｈｚ，４Ｈ），１．９５（ｓ，２Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝１１．３ Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（６－（４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール（３３０）
Figure 2024518000000453
２－（ピペリジン－４－イルオキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（８１．８ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ、１．１０当量）及び２－（６－クロロピラジン－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール（６０ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ、１．００当量）を用いて一般手順Ｃに従った。粗生成物を、以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した（カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、Ｂ相：ＭｅＣＮ、Ａ相：水；２０分で０％から１００％のＢ勾配；検出器：ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ）。これにより、２－（６－（４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－１，３，４－チアジアゾール（８４ｍｇ、６８．１％）を黄緑色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７２（ｓ，１Ｈ），８．６５－８．５７（ｍ，３Ｈ），８．１０－８．０６（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），５．４４－５．３７（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．５１（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８３－１．７３（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（（１－（６－（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ニコチノニトリル（３３１）
Figure 2024518000000454
２－（６－クロロピラジン－２－イル）－１、３，４－チアジアゾール（１００ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ、１当量）及び２－（ピペリジン－４－イルオキシ）ニコチノニトリル塩酸塩（１１２ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ、１．１当量）を用いて、一般手順Ｃに従った。粗生成物を、以下の条件を用いて逆相Ｃｏｍｂｉ－フラッシュクロマトグラフィによって更に精製した（カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、Ｂ相：ＭｅＣＮ、Ａ相：水；２０分で３５％から７５％のＢ勾配；検出器：ＵＶ ２５４／２２０ｎｍ）。純粋な画分を真空下で濃縮して、２－（（１－（６－（１，３，４－チアジアゾール－２－イル）ピラジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ニコチノニトリル（５０ｍｇ、２７．１８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．７２（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄｄ，Ｊ＝５．０，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．０ Ｈｚ，１Ｈ），５．５０－５．４３（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．１，３．５ Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｄｄ，Ｊ＝１９．７，１０．１ Ｈｚ，２Ｈ），１．８３（ｄｄ，Ｊ＝１２．３，４．１ Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（（１－（１Ｈ－インドール－６－カルボニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル（３３２）
Figure 2024518000000455
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシラート（２００ｍｇ、０．９９４ｍｍｏｌ、１当量）及び２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル（２４６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１．２当量）を用いて、一般手順Ｄに従った。粗生成物を、ＰＥ／ＥＡ（１：１）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製すると、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート（１２０ｍｇ、３２．５％）が無色油として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：３７２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：２－（ピペリジン－４－イルオキシ）－５－（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－シアノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート（１２０ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ、１当量）を用いて一般手順に従い、粗生成物２－（ピペリジン－４－イルオキシ）－５－（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル塩酸塩（１００ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２７２［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：２－（（１－（１Ｈ－インドール－６－カルボニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル：２－（ピペリジン－４－イルオキシ）－５－（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル塩酸塩（１００ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ、１当量）及び１Ｈ－インドール－６－カルボン酸（５２．４ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ、１当量）を用いて一般手順Ｅに従った。粗生成物を以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、ＭｅＣＮ水溶液（０．１％ＦＡ）、２０分で１０％～５０％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍを用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製して、２－（（１－（１Ｈ－インドール－６－カルボニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）－５－（トリフルオロメチル）ニコチノニトリル（９０ｍｇ、６６．８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．２８（ｄ，Ｊ＝２．６ Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｄｄ，Ｊ＝１８．８，２．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１１－７．０４（ｍ，１Ｈ），６．５５－６．４５（ｍ，１Ｈ），５．５６－５．４８（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．７６（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．４７（ｍ，２Ｈ），２．１２－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．７４（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（１Ｈ－インドール－６－イル）（４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）メタノン（３３３）
Figure 2024518000000456
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシラート（５００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ、１当量）及び２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（４９２ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ、１．２当量）を用いて一般手順Ｄに従った。粗生成物を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、２０分で０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート（７１０ｍｇ、７８．４％）を白色油として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：３４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：２－（ピペリジン－４－イルオキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート（７００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、１当量）を用いて一般手順Ｂに従い、粗生成物２－（ピペリジン－４－イルオキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（４００ｍｇ、８０．３８％）を白色固体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２４７［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：（１Ｈ－インドール－６－イル）（４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）メタノン：１Ｈ－インドール－６－カルボン酸（５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）及び２－（ピペリジン－４－イルオキシ）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（８４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．１当量）を用いて一般手順Ｅに従った。粗生成物を、以下の条件に従って逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、３０分で１０％～１００％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、（１Ｈ－インドール－６－イル）（４－（（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）メタノン（７４．４ｍｇ、６１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．２８（ｓ，１Ｈ），８．６３－８．５７（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．５０－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１０－６．９８（ｍ，２Ｈ），６．５０－６．４７（ｍ，１Ｈ），５．４５－５．３２（ｍ，１Ｈ），４．０４－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．３７（ｍ，２Ｈ）２．０５（ｓ，２Ｈ），１．７１（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（（１－（１Ｈ－インドール－６－カルボニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ニコチノニトリル（３３４）
Figure 2024518000000457
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－シアノピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート：ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシラート（９８９ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ、１．２当量）及びメチル２－フルオロピリジン－３－カルボニトリル（５００ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ、１当量）を用いて一般手順Ｄに従い、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－シアノピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート（２４０ｍｇ、１９．３％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ，ｍ／ｚ）：３０４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：２－（ピペリジン－４－イルオキシ）ニコチノニトリル塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（３－シアノピリジン－２－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボキシラート（２４０ｍｇ、０．７９１ｍｍｏｌ、１当量）を用いて一般手順Ｂに従い、粗生成物２－（ピペリジン－４－イルオキシ）ニコチノニトリル塩酸塩（１００ｍｇ）を得て、これを更に精製することなく次の工程で直接使用した。ＭＳ ｍ／ｚ：２０４［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：２－（（１－（１Ｈ－インドール－６－カルボニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ニコチノニトリル：１Ｈ－インドール－６－カルボン酸（１００ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ、１当量）及び２－（ピペリジン－４－イルオキシ）ニコチノニトリル塩酸塩（１５１ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ、１．２当量）を使用して、一般手順Ｅに従った。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）で溶出すると、生成物が得られた。生成物を、以下の条件を用いて逆相Ｃｏｍｂｉ－フラッシュクロマトグラフィによって更に精製した（カラム、Ｃ１８ゲル；移動相、Ｂ相：ＭｅＣＮ、Ａ相：水；２０分で３５％から７５％のＢ勾配；検出器：ＵＶ２５４／２２０ｎｍ）。純粋な画分を真空下で濃縮して、２－（（１－（１Ｈ－インドール－６－カルボニル）ピペリジン－４－イル）オキシ）ニコチノニトリル（４０ｍｇ、１８．６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．２８（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝５．０，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝３．０，１．９，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｄｔ，Ｊ＝７．９，４．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝１０．２ Ｈｚ，２Ｈ），２．０６（ｄ，Ｊ＝１０．５ Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－｛４－［（ベンジルオキシ）メチル］ピペリジン－１－イル｝－２－（２－フェニル－１，３－チアゾール－４－イル）エタン－１－オン（３３５）
Figure 2024518000000458
４－（２－フェニル－１，３－チアゾール－４－イル）ピペリジン（２３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２－酢酸（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｅに従い、１－｛４－［（ベンジルオキシ）メチル］ピペリジン－１－イル｝－２－（２－フェニル－１，３－チアゾール－４－イル）エタン－１－オン（３８ｍｇ、８２％）を淡黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９５－７．８９（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３５－７．２７（ｍ，５Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），４．７２－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，２．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．０２－３．８７（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｑｄ，Ｊ＝９．０，６．３ Ｈｚ，２Ｈ），３．１１－３．００（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，２．９ Ｈｚ，１Ｈ），１．８７（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．８，７．４，４．６ Ｈｚ，１Ｈ），１．８０（ｔｄｄ，Ｊ＝１３．９，４．４，２．３ Ｈｚ，２Ｈ），１．２４－１．０５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（２－フェニル－１，３－チアゾール－４－イル）－１－［４－（２－フェニルエトキシ）ピペリジン－１－イル］エタン－１－オン（３３６）
Figure 2024518000000459
４－（２－フェニルエトキシ）ピペリジン（２３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２－（２－フェニル－１，３－チアゾール－４－イル）酢酸（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｅに従い、２－（２－フェニル－１，３－チアゾール－４－イル）－１－［４－（２－フェニルエトキシ）ピペリジン－１－イル］エタン－１－オン（３７ｍｇ、８０％）を淡黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９４－７．８７（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．３９（ｍ，３Ｈ），７．３０－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．１７（ｍ，３Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝０．８ Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．６，０．９ Ｈｚ，２Ｈ），３．８５－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｔｄｄ，Ｊ＝９．２，７．２，２．１ Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｔｔ，Ｊ＝７．２，３．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．２，７．９，３．７ Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｔ，Ｊ＝７．１ Ｈｚ，２Ｈ），１．８２－１．６８（ｍ，２Ｈ），１．５５（ｄｄｑ，Ｊ＝２０．５，１２．６，４．４，４．０ Ｈｚ，４Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－［４－（３－メチルブトキシ）ピペリジン－１－イル］－２－（２－フェニル－１，３－チアゾール－４－イル）エタン－１－オン（３３７）
Figure 2024518000000460
４－（３－メチルブトキシ）ピペリジン（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２－（２－フェニル－１，３－チアゾール－４－イル）酢酸（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｅに従い、１－［４－（３－メチルブトキシ）ピペリジン－１－イル］－２－（２－フェニル－１，３－チアゾール－４－イル）エタン－１－オン（３４ｍｇ、８０％）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９４－７．８８（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｔｄ，Ｊ＝４．６，４．２，２．６ Ｈｚ，３Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．９５－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．４２（ｍ，４Ｈ），３．４２－３．３４（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｄｔ，Ｊ＝９．７，４．７ Ｈｚ，２Ｈ），１．７４－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｄｔ，Ｊ＝８．５，４．３ Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｑ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３７３．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－［４－（ペンチルオキシ）ピペリジン－１－イル］－２－（２－フェニル－１，３－チアゾール－４－ｙｌ）エタン－１－オン（３３８）
Figure 2024518000000461
４－（ペンチルオキシ）ピペリジン塩酸塩（２４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２－（２－フェニル－１，３－チアゾール－４－イル）酢酸（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｅに従うと、１－［４－（ペンチルオキシ）ピペリジン－１－イル］－２－（２－フェニル－１，３－チアゾール－４－ｙｌ）エタン－１－オン（３４ｍｇ、８０％）が淡黄色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９５－７．８４（ｍ，２Ｈ），７．４６－７．３７（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．９６－３．８４（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．３１（ｍ，５Ｈ），１．８７－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．５１（ｍ，４Ｈ），１．３４－１．２５（ｍ，４Ｈ），０．９４－０．８６（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３７３．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（４－ブトキシピペリジン－１－イル）－２－（２－フェニル－１，３－チアゾール－４－イル）エタン－１－オン（３３９）
Figure 2024518000000462
４－ブトキシピペリジン（１８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２－（２－フェニル－１，３－チアゾール－４－イル）酢酸（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を用いて一般手順Ｅに従い、１－（４－ブトキシピペリジン－１－イル）－２－（２－フェニル－１，３－チアゾール－４－イル）エタン－１－オン（２８ｍｇ、６９％）をオフホワイト色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９５－７．８７（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄｔ，Ｊ＝５．０，３．１ Ｈｚ，３Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．９５－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．３５（ｍ，５Ｈ），１．８７－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｑｄ，Ｊ＝８．２，７．６，５．０ Ｈｚ，４Ｈ），１．４２－１．３１（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．４ Ｈｚ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３５９．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（１Ｈ－インドール－６－イル）（３－（フェノキシメチル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン（３４０）
Figure 2024518000000463
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシラート：８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボン酸（２００ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、ＢＨ３－Ｍｅ２Ｓ（１１９ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、２当量）をＮ２雰囲気下、０℃で滴下した。得られた混合物を室温に加温し、Ｎ２雰囲気下で一晩撹拌した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。反応物を０℃の水でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件を用いる逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、２０分で５％～６０％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、ｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシラート（１７０ｍｇ、８９．９％）を無色の油として得た。ＭＳ ｍ／ｚ：１８６［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル３－（フェノキシメチル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシラート：ＴＨＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（ヒドロキシメチル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシラート（１７０ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ、１．００当量）、フェノール（１３３ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、２当量）及びＰＰｈ３（２７７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．５当量）の撹拌混合物に、ＴＭＡＤ（１８２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で少しずつ添加した。得られた混合物を室温に加温し、室温で一晩撹拌した。所望の生成物をＬＣＭＳによって検出することができた。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１／５）で溶出すると、ｔｅｒｔ－ブチル３－（フェノキシメチル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシラート（１８０ｍｇ、８０．５％）が無色半固体として得られた。ＭＳ ｍ／ｚ：２６２［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］＋．
工程３：３－（フェノキシメチル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル３－（フェノキシメチル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシラート（１８０ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ、１．００当量）を用いて一般手順Ｂに従い、粗生成物３－（フェノキシメチル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（１４０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ：２１８［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：（１Ｈ－インドール－６－イル）（３－（フェノキシメチル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン：１Ｈ－インドール－６－カルボン酸（４４．５ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ、１当量）及び３－（フェノキシメチル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩（７０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ、１．００当量）を用いて一般手順Ｅに従った。粗生成物をＰｒｅｐ－ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／１）によって精製して、粗生成物を得た。粗生成物を以下の条件を用いて逆相フラッシュクロマトグラフィによって精製した：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中ＭｅＣＮ、１５分で３５％～７０％の勾配；検出器、ＵＶ ２５４ｎｍ。これにより、（１Ｈ－インドール－６－イル）（３－（フェノキシメチル）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノン（３０ｍｇ、３０．１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．２６（ｓ，１Ｈ），７．６３－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｔ，１Ｈ），７．３３－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄｄ，１Ｈ），７．００－６．８３（ｍ，３Ｈ），６．４７（ｔ，１Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｄ，２Ｈ），２．４５－２．３８（ｍ，１Ｈ），２．００－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．８４－１．６５（ｍ，４Ｈ），１．５６（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（２－フェニル－１，３－チアゾール－４－イル）－１－（４－｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（３９９）
Figure 2024518000000464
４－（ピペリジン－４－イルオキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（３２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２－（２－フェニル－１，３－チアゾール－４－イル）酢酸（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）を用いて一般手順Ｅに従い、２－（２－フェニル－１，３－チアゾール－４－イル）－１－（４－｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（２８ｍｇ、６９％）を淡黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５２（ｄ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－７．８５（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．３７（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝０．９ Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．６８（ｔｔ，Ｊ＝６．６，３．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．８１－３．６９（ｍ，３Ｈ），１．９８－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．８７－１．７７（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４４８．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（２－フェニル－１，３－チアゾール－４－イル）－１－（４－｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（４００）
Figure 2024518000000465
３－（ピペリジン－４－イルオキシ）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（３２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２－（２－フェニル－１，３－チアゾール－４－イル）酢酸（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）を用いて一般手順Ｅに従い、２－（２－フェニル－１，３－チアゾール－４－イル）－１－（４－｛［２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（４６ｍｇ、９０％）を淡黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２５（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－７．８６（ｍ，２Ｈ），７．４５－７．３７（ｍ，４Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｔｔ，Ｊ＝５．２，３．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．０８－３．８４（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，１０．０，３．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，９．９，３．８ Ｈｚ，１Ｈ），１．９５－１．８０（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４４８．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（２－フェニル－１，３－チアゾール－４－イル）－１－（４－｛［３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（４０１）
Figure 2024518000000466
２－（ピペリジン－４－イルオキシ）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（３２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２－（２－フェニル－１，３－チアゾール－４－イル）酢酸（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）を用いて一般手順Ｅに従い、２－（２－フェニル－１，３－チアゾール－４－イル）－１－（４－｛［３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（１２ｍｇ、２４％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝５．０，１．９，０．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．９４－７．８７（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３６（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝０．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，５．０，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．５０－５．４４（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．９０（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｄｔｔ，Ｊ＝２２．７，１３．５，４．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，８．１，５．２ Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｄｑ，Ｊ＝１４．１，４．３ Ｈｚ，４Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４４８．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（２－フェニル－１，３－チアゾール－４－イル）－１－（４－｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（４０２）
Figure 2024518000000467
２－（ピペリジン－４－イルオキシ）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（３２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２－（２－フェニル－１，３－チアゾール－４－イル）酢酸（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）を用いて一般手順Ｅに従い、２－（２－フェニル－１，３－チアゾール－４－イル）－１－（４－｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］オキシ｝ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（３６ｍｇ、７１％）を淡黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝５．０，１．９，０．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．９４－７．８７（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，２．０，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．４４－７．３６（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝０．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，５．０，０．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．５０－５．４４（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．９０（ｍ，３Ｈ），３．７８（ｄｔｔ，Ｊ＝２２．７，１３．５，４．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，８．１，５．２ Ｈｚ，１Ｈ），１．８９（ｄｑ，Ｊ＝１４．１，４．３ Ｈｚ，４Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：４４８．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（２－フェニル－１，３－チアゾール－４－イル）－１－［４－（ピリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－イル］エタン－１－オン（４０３）
Figure 2024518000000468
４－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピリジン（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２－（２－フェニル－１，３－チアゾール－４－イル）酢酸（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）を用いて一般手順Ｅに従い、２－（２－フェニル－１，３－チアゾール－４－イル）－１－［４－（ピリジン－４－イルオキシ）ピペリジン－１－イル］エタン－１－オン（２９ｍｇ、６７％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４４－８．３９（ｍ，２Ｈ），７．９５－７．８８（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．３９（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），６．８３－６．７６（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｔｔ，Ｊ＝６．６，３．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．０６－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．５，３．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．８０－３．７２（ｍ，３Ｈ），１．９８－１．７８（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３８０．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
４－フェノキシ－１－（１－フェニルシクロペンタンカルボニル）ピペリジン（４０４）
Figure 2024518000000469
４－フェノキシピペリジン（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）及び１－フェニルシクロペンタン－１－カルボン酸（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）を用いて一般手順Ｅに従い、４－フェノキシ－１－（１－フェニルシクロペンタンカルボニル）ピペリジン（９ｍｇ、２３％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３１（ｔ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），７．２５－７．１７（ｍ，５Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｄｑ，Ｊ＝６．７，３．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，１ Ｈ），３．６６（ｓ，１Ｈ），３．３０（ｓ，１Ｈ），３．０２（ｓ，１Ｈ），２．４３（ｓ，２Ｈ），２．０４－１．８５（ｍ，４Ｈ），１．７５（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．２６（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（４－フェノキシピペリジン－１－カルボニル）キノキサリン（４０５）
Figure 2024518000000470
４－フェノキシピペリジン（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びキノキサリン－２－カルボン酸（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）を使用して一般手順Ｅに従うと、２－（４－フェノキシピペリジン－１－カルボニル）キノキサリン（２８ｍｇ、７３％）が淡黄色油として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１８（ｄ，Ｊ＝１．４ Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｔ，Ｊ＝７．４，１．７ Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝６．７，４．５，１．９ Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｔｔ，Ｊ＝７．２，１．５ Ｈｚ，２Ｈ），７．０２－６．９２（ｍ，３Ｈ），４．６８（ｄｔ，Ｊ＝６．３，３．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｔ，Ｊ＝１３．７，５．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．００－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．２，４．２ Ｈｚ，１Ｈ），２．１６－１．９９（ｍ，３Ｈ），１．９９－１．８８（ｍ，１Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－６－カルボニル）－４－フェノキシピペリジン（４０６）
Figure 2024518000000471
４－フェノキシピペリジン（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－６－カルボン酸（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）を用いて一般手順Ｅに従い、１－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－６－カルボニル）－４－フェノキシピペリジン（３８ｍｇ、９３％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３２－７．２７（ｍ，２Ｈ），６．９９－６．９４（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ，３Ｈ），６．８９－６．８５（ｍ，１Ｈ），４．５８（ｄｔ，Ｊ＝６．６，３．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｓ，４Ｈ），３．７６－３．４５（ｍ，４Ｈ），１．８８（ｓ，４Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
４－フェノキシ－１－（５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニル）ピペリジン（４０７）
Figure 2024518000000472
４－フェノキシピペリジン（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）及び５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボン酸（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）を用いて一般手順Ｅに従い、４－フェノキシ－１－（５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－カルボニル）ピペリジン（３２ｍｇ、８５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３１－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔｔ，Ｊ＝７．３，１．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．９４－６．９０（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｔｔ，Ｊ＝６．８，３．５ Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．４１（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝６．７，４．１，２．１ Ｈｚ，４Ｈ），２．０９－１．８３（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｄｑ，Ｊ＝６．６，３．０ Ｈｚ，４Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（４－フェノキシピペリジン－１－イル）－２－（２－フェニル－１，３－チアゾール－４－イル）エタン－１－オン（４０８）
Figure 2024518000000473
４－フェノキシピペリジン（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２－（２－フェニル－１，３－チアゾール－４－イル）酢酸（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）を用いて一般手順Ｅに従い、１－（４－フェノキシピペリジン－１－イル）－２－（２－フェニル－１，３－チアゾール－４－イル）エタン－１－オン（３２ｍｇ、８５％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９６－７．８９（ｍ，２Ｈ），７．４７－７．４１（ｍ，３Ｈ），７．３１－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｔｔ，Ｊ＝７．３，１．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．８８（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｔｔ，Ｊ＝６．５，３．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．０３－３．９３（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，８．４，３．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．８２－３．６４（ｍ，３Ｈ），１．８６（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
１－（７－メチル－１－ベンゾフラン－２－カルボニル）－４－フェノキシピペリジン（４０９）
Figure 2024518000000474
４－フェノキシピペリジン（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）及び７－メチル－１－ベンゾフラン－２－カルボン酸（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）を用いて一般手順Ｅに従い、１－（７－メチル－１－ベンゾフラン－２－カルボニル）－４－フェノキシピペリジン（３３ｍｇ、９７％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４５（ｔ，Ｊ＝４．６ Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝０．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝４．７ Ｈｚ，２Ｈ），６．９８－６．８９（ｍ，３Ｈ），４．６２（ｔｔ，Ｊ＝６．４，３．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．１２－３．７８（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．０７－１．８８（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
４－フェノキシ－１－（２－フェニル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボニル）ピペリジン（４１０）
Figure 2024518000000475
４－フェノキシピペリジン（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２－フェニル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボン酸（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）を用いて一般手順Ｅに従い、４－フェノキシ－１－（２－フェニル－２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボニル）ピペリジン（３５ｍｇ、９９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１０－８．０４（ｍ，２Ｈ），７．５４－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．０１－６．９２（ｍ，３Ｈ），４．６６（ｔｔ，Ｊ＝６．５，３．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，８．６，３．６ Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．６，４．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．００－３．８６（ｍ，２Ｈ），２．０６（ｄｄｑ，Ｊ＝１２．６，６．９，３．４ Ｈｚ，２Ｈ），１．９７（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．２ Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（３－メトキシフェノキシ）－１－（４－フェノキシピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（４１１）
Figure 2024518000000476
４－フェノキシピペリジン（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２－（３－メトキシフェノキシ）酢酸（２１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）を用いて一般手順Ｅに従い、２－（３－メトキシフェノキシ）－１－（４－フェノキシピペリジン－１－イル）エタン－１－オン（３１ｍｇ、９９％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２９（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．２ Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔｔ，Ｊ＝７．４，１．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．９３－６．８７（ｍ，２Ｈ），６．５８－６．５０（ｍ，３Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，２Ｈ），４．５６（ｔｔ，Ｊ＝６．４，３．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７８－３．６８（ｍ，３Ｈ），３．５５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．４，４．１ Ｈｚ，１Ｈ），１．８８（ｄｔｔ，Ｊ＝２４．８，１３．８，４．６ Ｈｚ，４Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
６－（４－フェノキシピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－インドール（４１２）
Figure 2024518000000477
４－フェノキシピペリジン（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）及び１Ｈ－インドール－６－カルボン酸（１８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）を用いて一般手順Ｅに従い、６－（４－フェノキシピペリジン－１－カルボニル）－１Ｈ－インドール（２８ｍｇ、９７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５６（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３２－７．２７（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．９５－６．９１（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝３．１，２．０，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｔｔ，Ｊ＝６．８，３．５ Ｈｚ，１Ｈ），４．１０－３．３１（ｍ，４Ｈ），２．１６－１．６８（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
４－フェノキシ－１－［３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル］ピペリジン（４１３）
Figure 2024518000000478
４－フェノキシピペリジン（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）及び３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボン酸（１７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）を用いて一般手順Ｅに従い、４－フェノキシ－１－［３－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボニル］ピペリジン（２８ｍｇ、９７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ－３）δ ７．３１－７．２７（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｔｔ，Ｊ＝８．１，０．９ Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．１ Ｈｚ，２Ｈ），６．４１－６．３３（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｔｔ，Ｊ＝６．６，３．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．１４－３．７６（ｍ，４Ｈ），３．０２（ｐｄ，Ｊ＝７．０，０．７ Ｈｚ，１Ｈ），２．８１（ｓ，１Ｈ），１．９５（ｄ，Ｊ＝４６．５ Ｈｚ，４Ｈ），１．３０（ｓ，３Ｈ），１．２９（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－（４－フェノキシピペリジン－１－イル）キノキサリン（４１４）
Figure 2024518000000479
４－フェノキシピペリジン（３５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２－クロロキノキサリン（３３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を用いて一般手順Ｃに従い、２－（４－フェノキシピペリジン－１－イル）キノキサリン（４６ｍｇ、７６％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝９．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．６４－７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，６．２，２．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．７ Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｔｔ，Ｊ＝７．８，３．７ Ｈｚ，１Ｈ），４．２５－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，８．９，３．４ Ｈｚ，２Ｈ），２．１３－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．６２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
６－［４－（ベンジルオキシ）ピペリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－インドール（４１５）
Figure 2024518000000480
４－（ベンジルオキシ）ピペリジン塩酸塩（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）及び１Ｈ－インドール－６－カルボン酸（１８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）を用いて一般手順Ｅに従い、６－［４－（ベンジルオキシ）ピペリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－インドール（３５ｍｇ、９６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５２（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，０．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２３－７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．５２－６．４１（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．１８－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｔｔ，Ｊ＝７．６，３．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．３８－３．２２（ｍ，２Ｈ），２．０１－１．５６（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
６－［４－（フェノキシメチル）ピペリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－インドール（４１６）
Figure 2024518000000481
４－（フェノキシメチル）ピペリジン塩酸塩（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）及び１Ｈ－インドール－６－カルボン酸（１８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）を用いて一般手順Ｅに従い、６－［４－（フェノキシメチル）ピペリジン－１－カルボニル］－１Ｈ－インドール（２４ｍｇ、６５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｑ，Ｊ＝１．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２６（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｔｔ，Ｊ＝７．３，１．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．９１－６．８５（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝３．１，２．０，１．０ Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝６５．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝６８．６ Ｈｚ，２Ｈ），２．１６－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｓ，２Ｈ），１．４０（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－［４－（ベンジルオキシ）ピペリジン－１－イル］キノキサリン（４１７）
Figure 2024518000000482
４－（ベンジルオキシ）ピペリジン塩酸塩（２８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２－クロロキノキサリン（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）を用いて一般手順Ｃに従い、２－［４－（ベンジルオキシ）ピペリジン－１－イル］キノキサリン（３０ｍｇ、７７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，６．９，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，４．５，２．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．８，３．９ Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｔｔ，Ｊ＝７．７，３．７ Ｈｚ，１Ｈ），３．４６－３．３５（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．６５（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
２－［４－（フェノキシメチル）ピペリジン－１－イル］キノキサリン（４１８）
Figure 2024518000000483
４－（フェノキシメチル）ピペリジン塩酸塩（２８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２－クロロキノキサリン（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）を用いて一般手順Ｃに従って、２－［４－（フェノキシメチル）ピペリジン－１－イル］キノキサリン（２７ｍｇ、７０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．６１（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．３ Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄｔ，Ｊ＝８．２，６．８，１．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄｔ，Ｊ＝８．２，６．９，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔｔ，Ｊ＝７．４，０．９ Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｔｄ，Ｊ＝７．３，１．１ Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄｑ，Ｊ＝７．１，１．１ Ｈｚ，２Ｈ），４．６５（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，２．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｔｄ，Ｊ＝１２．９，２．７ Ｈｚ，２Ｈ），２．２０－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｑｄ，Ｊ＝１２．５，４．３ Ｈｚ，２Ｈ）．ＭＳ ｍ／ｚ：３２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
生物学的アッセイのデータ及び手順
例示的な化合物を、ＨＥＬＡ細胞における生細胞ＰＦＢアッセイでＧＣａｓｅの活性化について評価した（本質的には、Ｙｓｓｅｌｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，「ＬＲＲＫ２ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｒｅｇｕｌａｔｅｓ ｌｙｓｏｓｏｍａｌ ｇｌｕｃｏｃｅｒｅｂｒｏｓｉｄａｓｅ ｉｎ ｎｅｕｒｏｎｓ ｄｅｒｉｖｅｄ ｆｒｏｍ Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ」 Ｎａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（２０１９）１０：５５７０に記載されているように）。表３の結果は、本開示の化合物がＧＣａｓｅの強力な活性化剤であることを実証している。ＥＣ５０範囲：Ａ：＜１０μＭ；Ｂ：＞１０～５０μＭ；Ｃ：＞５０～１００μＭ；Ｄ：＞１００μＭ。
Figure 2024518000000484
Figure 2024518000000485
Figure 2024518000000486
Figure 2024518000000487
Figure 2024518000000488
Figure 2024518000000489
Figure 2024518000000490
Figure 2024518000000491
同等物及び範囲
特許請求の範囲において、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び「前記（ｔｈｅ）」等の冠詞は、反対のことが示されていない限り、又は文脈から明らかでない限り、１つ又は複数を意味し得る。群の１つ以上のメンバーの間に「又は」を含む特許請求の範囲又は記載は、反対に示されない限り、又は文脈から明らかでない限り、１つ、２つ以上、又は全ての群メンバーが所与の生成物又はプロセスに存在するか、所与の生成物又はプロセスに使用されるか、又は所与の生成物又はプロセスに関連する場合に満たされると見なされる。本発明は、群の正確に１つのメンバーが所与の生成物又はプロセス中に存在するか、所与の生成物又はプロセス中で使用されるか、そうでなければ所与の生成物又はプロセスに関連する実施形態を含む。本発明は、２つ以上又は全ての群メンバーが所与の生成物又はプロセス中に存在するか、所与の生成物又はプロセス中で使用されるか、又は所与の生成物又はプロセスに関連する実施形態を含む。
更に、本発明は、列挙された特許請求の範囲の１つ又は複数からの１つ又は複数の限定、要素、節、及び記述用語が別の特許請求の範囲に導入される全ての変形、組み合わせ、及び置換を包含する。例えば、別の請求項に従属する任意の請求項は、同じ基本請求項に従属する任意の他の請求項に見られる１つ又は複数の制限を含むように修正することができる。要素が例えばマーカッシュグループ形式でリストとして提示される場合、要素の各サブグループも開示され、任意の要素（複数可）をグループから除去することができる。一般に、本発明又は本発明の態様が特定の要素及び／又は特徴を含むと言及される場合、本発明又は本発明の態様の特定の実施形態は、そのような要素及び／又は特徴からなるか、又は本質的になることを理解されたい。簡単にするために、これらの実施形態は、本明細書では具体的に示されていない。「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」という用語は、オープンであることを意図しており、追加の要素又は工程の包含を可能にすることにも留意されたい。範囲が与えられる場合、端点が含まれる。更に、別段の指示がない限り、又は文脈及び当業者の理解から明らかでない限り、範囲として表される値は、文脈が明らかにそうでないことを指示しない限り、本発明の異なる実施形態では記載された範囲内の任意の特定の値又は部分範囲を、範囲の下限の単位の１０分の１まで想定することができる。
本出願は、様々な発行された特許、公開された特許出願、雑誌記事、及び他の刊行物を指し、それらの全てが参照により本明細書に組み込まれる。組み込まれた参考文献のいずれかと本明細書との間に矛盾がある場合、本明細書が優先するものとする。更に、先行技術に含まれる本発明の任意の特定の実施形態は、特許請求の範囲のいずれか１つ又は複数から明示的に除外することができる。そのような実施形態は当業者に知られていると考えられるので、除外が本明細書に明示的に記載されていなくても、それらは除外され得る。本発明の任意の特定の実施形態は、先行技術の存在に関連するか否かにかかわらず、任意の理由で任意の請求項から除外することができる。
当業者は、本明細書に記載の特定の実施形態に対する多くの等価物を認識するか、又は日常的な実験のみを使用して確認することができるであろう。本明細書に記載された本実施形態の範囲は、上記の説明に限定されるものではなく、添付の特許請求の範囲に記載されたものである。当業者は、以下の特許請求の範囲に定義される本発明の趣旨又は範囲から逸脱することなく、この説明に対する様々な変更及び修正を行うことができることを理解するであろう。
完全を期すために、本開示の様々な態様は、以下の番号付けされた条項に記載されている。
条項１．式（Ｉ）の化合物：
Figure 2024518000000492
 又はその薬学的に許容される塩であって、
Ｒ１は、置換若しくは非置換ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換アリールであり、
Ｇは、－Ｏ－又は－ＣＲ２Ｒ３－であり、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、又は置換若しくは非置換アルキルであり、
ｎは１又は０であり、
Ａは
Figure 2024518000000493
 であり、
各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキルであるか、又は同じ炭素上のＲ４の２つの例は、炭素と共にカルボニルを形成し、
ｍは、０、１、２、３又は４であり、
Ｌは、結合又は－Ｃ（＝Ｏ）－であり、及び
Ｒ５は、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換ヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換カルボシクリル、又は置換若しくは非置換アリールオキシアルキルである、
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
条項２．式（Ｉ）の化合物：
Figure 2024518000000494
 又は薬学的に許容される塩であって、
Ｒ１は、置換若しくは非置換ピリジニル、又は置換若しくは非置換フェニルであり、
Ｇは、－Ｏ－又は－ＣＲ２Ｒ３－であり、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、又は置換若しくは非置換アルキルであり、
ｎは１又は０であり、
Ａは、
Figure 2024518000000495
 であり、
各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキルであるか、又は同じ炭素上のＲ４の２つの例は、炭素と共にカルボニルを形成し、
ｍは、０、１、２、３又は４であり、
Ｌは、結合又は－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
Ｒ５は、置換若しくは非置換ピラゾロピラジニル、置換若しくは非置換クロメノニル、置換若しくは非置換インドリル、置換若しくは非置換オキサジアゾリル、置換若しくは非置換ピラゾリル、置換若しくは非置換トリアゾリル、置換若しくは非置換ピラジニル、置換若しくは非置換テトラヒドロピラニル、置換若しくは非置換ヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、又は置換若しくは非置換アリールオキシアルキルである、
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
条項３．Ｒ１が、置換ピリジニル、又は置換若しくは非置換フェニルである、
条項１又は２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
条項４．Ｒ１は、ハロアルキル若しくはハロアルコキシで置換されたピリジニル、非置換フェニル、又はハロアルキル若しくはアルキルで置換されたフェニルである、
条項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
条項５．Ｒ１は、ハロアルキル又はハロアルコキシで置換されたピリジニルである、
条項１～４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
条項６．Ｒ１は、ハロアルキルで置換されたピリジニルである、
条項１～５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
条項７．Ｒ１は、非置換フェニルである、
条項１～４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
条項８．Ｒ１は、ハロアルキル又はアルキルで置換されたフェニルである、
条項１～４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
条項９．Ｒ１は、ハロアルキルで置換されたフェニルである、
条項１～４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
条項１０．Ｒ１は、
Figure 2024518000000496
 である、
条項１～４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
条項１１．Ｒ１は、
Figure 2024518000000497
 である、
条項１～４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
条項１２．Ｒ１は、
Figure 2024518000000498
 である、
条項１～４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
条項１３．Ｒ１は、
Figure 2024518000000499
 である、
条項１～４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
条項１４．Ｇは－Ｏ－である、
条項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
条項１５．Ｇは、－ＣＲ２Ｒ３－である、
条項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
条項１６．Ｇは、－ＣＨ２－又は－ＣＨ（ＣＨ３）－である、
条項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
条項１７．Ｇは、－ＣＨ２－である、
条項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
条項１８．Ｇは、－ＣＨ（ＣＨ３）－である、
条項１～１３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
条項１９．ｎは１である、
条項１～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
条項２０．ｎは０である、
条項１～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
条項２１．ｎが０である場合、Ａは
Figure 2024518000000500
 である、
条項１～１８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
条項２２．Ａは
Figure 2024518000000501
 である、
条項１～２０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
条項２３．Ａは
Figure 2024518000000502
 である、
条項１～２０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
条項２４．Ａは
Figure 2024518000000503
である、
条項１～２０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
条項２５．Ａは
Figure 2024518000000504
 である、
条項１～２０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
条項２６．Ａは
Figure 2024518000000505
 である、
条項１～２０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
条項２７．Ａは
Figure 2024518000000506
 である、
条項１～２０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
条項２８．Ａは
Figure 2024518000000507
 である、
条項１～２０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
条項２９．Ａは
Figure 2024518000000508
 である、
条項１～２０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
条項３０．Ａは
Figure 2024518000000509
 である、
条項１～２０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
条項３１．Ａは
Figure 2024518000000510
 である、
条項１～２０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
条項３２．Ｒ４はハロゲンであるか、又は同じ炭素上のＲ４の２つの場合は、その炭素と共にカルボニルを形成する、
条項１～３１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
条項３３．Ｒ４はフルオロであるか、又は同じ炭素上のＲ４の２つの場合は、その炭素と共にカルボニルを形成する、条項１～３１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
条項３４．Ｒ４はフルオロである、
条項１～３１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
条項３５．ｍは０である、
条項１～３４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
条項３６．ｍは２である、
条項１～３４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
条項３７．Ｌは結合である、
条項１～３６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
条項３８．Ｌは－Ｃ（＝Ｏ）－である、
条項１～３６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
条項３９．Ｒ５は、置換若しくは非置換ピラゾロピラジニル、置換若しくは非置換ピロロピラジニル、置換若しくは非置換クロメノニル、置換若しくは非置換インドリル、置換若しくは非置換オキサジアゾリル、置換若しくは非置換ピラゾリル、置換若しくは非置換トリアゾリル、置換若しくは非置換ピラジニル、置換若しくは非置換テトラヒドロピラニル、置換若しくは非置換ピラゾリルメチル、置換若しくは非置換インドリルメチル、置換若しくは非置換シクロヘキシル、又は置換若しくは非置換フェニルオキシアルキルである、
条項１～３８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
条項４０．Ｒ５は、置換ピラゾロピラジニル、置換ピロロピラジニル、置換クロメノニル、置換インドリル、置換オキサジアゾリル、置換ピラゾリル、置換トリアゾリル、置換ピラジニル、置換テトラヒドロピラニル、置換ピラゾリルメチル、非置換インドリルメチル、置換シクロヘキシル又は置換フェニルオキシプロピルである、
条項１～３９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
条項４１．Ｒ５は、置換ピラゾロピラジニル、置換ピロロピラジニル、置換クロメノニル、置換インドリル、置換オキサジアゾリル、置換ピラゾリル、置換トリアゾリル、置換ピラジニル、置換テトラヒドロピラニル、置換ピラゾリルメチル、非置換インドリルメチル、置換シクロヘキシル又は置換フェニルオキシプロピルであり、各置換Ｒ５は、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ハロゲン、アリールアルキル、アルコキシ、アルキル、ヘテロシクリルアルキル又はヘテロシクリルで置換されている、
条項１～４０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
条項４２．Ｒ５は、
Figure 2024518000000511
 である、
条項１～４１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
条項４３．Ｒ５は、
Figure 2024518000000512
 である、
条項１～４２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
条項４４．Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素、又は置換若しくは非置換アルキルである、
条項１～４３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
条項４５．Ｒ３は、水素である、
条項１～４４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
条項４６．Ｒ３は、置換若しくは非置換アルキルである、
条項１～４５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
条項４７．Ｒ３は、非置換アルキルである、
条項１～４６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
条項４８．化合物が、式（Ｉ－ａ）：
Figure 2024518000000513
 又はその薬学的に許容される塩である、条項１に記載の化合物。
条項４９．化合物が、式（Ｉ－ｂ）：
Figure 2024518000000514
 又はその薬学的に許容される塩である、条項１に記載の化合物。
条項５０．化合物が、式（Ｉ－ｃ）：
Figure 2024518000000515
 又はその薬学的に許容される塩である、条項１に記載の化合物。
条項５１．化合物が、式（Ｉ－ｄ）：
Figure 2024518000000516
 又はその薬学的に許容される塩である、条項１に記載の化合物。
条項５２．化合物が、式（Ｉ－ｅ）：
Figure 2024518000000517
 又はその薬学的に許容される塩である、条項１に記載の化合物。
条項５３．化合物が、式（Ｉ－ｆ）：
Figure 2024518000000518
 又はその薬学的に許容される塩である、条項１に記載の化合物。
条項５４．化合物が、式（Ｉ－ｇ）：
Figure 2024518000000519
 又はその薬学的に許容される塩である、条項１に記載の化合物。
条項５５．化合物が、式（Ｉ－ｈ）：
Figure 2024518000000520
 又はその薬学的に許容される塩である、条項１に記載の化合物。
条項５６．化合物が、式（Ｉ－ｉ）：
Figure 2024518000000521
 又はその薬学的に許容される塩であり、
Ｒ２は、水素又はアルキルであり、
Ｒａは、アルキル又はハロアルキルである、
条項１に記載の化合物。
条項５７．化合物が、式（ＩＩ－ａ）：
Figure 2024518000000522
 又はその薬学的に許容される塩である、条項１に記載の化合物。
条項５８．化合物が、式（ＩＩ－ｂ）：
Figure 2024518000000523
 又はその薬学的に許容される塩である、条項１に記載の化合物。
条項５９．化合物が、式（ＩＩ－ｃ）：
Figure 2024518000000524
 又はその薬学的に許容される塩である、条項１に記載の化合物。
条項６０．化合物が、式（ＩＩ－ｄ）：
Figure 2024518000000525
 又はその薬学的に許容される塩である、条項１に記載の化合物。
条項６１．化合物が、式（ＩＩＩ－ａ）：
Figure 2024518000000526
 又はその薬学的に許容される塩である、条項１に記載の化合物。
条項６２．化合物が、式（ＩＩＩ－ｂ）：
Figure 2024518000000527
 又はその薬学的に許容される塩である、条項１に記載の化合物。
条項６３．化合物が、式（ＩＩＩ－ｃ）：
Figure 2024518000000528
 又はその薬学的に許容される塩である、条項１に記載の化合物。
条項６４．化合物が、式（ＩＩＩ－ｄ）：
Figure 2024518000000529
 又はその薬学的に許容される塩である、条項１に記載の化合物。
条項６５．化合物が、式（ＩＶ－ａ）：
Figure 2024518000000530
 又はその薬学的に許容される塩である、条項１に記載の化合物。
条項６６．化合物が、式（ＩＶ－ｂ）：
Figure 2024518000000531
 又はその薬学的に許容される塩である、条項１に記載の化合物。
条項６７．化合物が、式（ＩＶ－ｃ）：
Figure 2024518000000532
 又はその薬学的に許容される塩である、条項１に記載の化合物。
条項６８．化合物が、式（ＩＶ－ｄ）：
Figure 2024518000000533
 又はその薬学的に許容される塩である、条項１に記載の化合物。
条項６９．化合物が、式（ＩＶ－ｅ）：
Figure 2024518000000534
 又はその薬学的に許容される塩である、条項１に記載の化合物。
条項７０．化合物が、以下
Figure 2024518000000535
Figure 2024518000000536
又はその薬学的に許容される塩である、
請求項１に記載の化合物。
条項７１．条項１～７０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物。
条項７２．条項１～７０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は条項７１に記載の医薬組成物と、化合物又は医薬組成物をそれを必要とする対象に投与するための説明書と、を含むキット。
条項７３．疾患又は障害を治療することを必要とする対象において、疾患又は障害を治療する方法であって、有効量の条項１～７０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は条項７１に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
条項７４．疾患又は障害がグルコセレブロシダーゼ活性に関連する、条項７３に記載の方法。
条項７５．疾患又は障害が神経疾患又は障害である、条項７３又は７４に記載の方法。
条項７６．神経疾患又は障害がパーキンソン病又はゴーシェ病である、条項７５に記載の方法。
条項７７．グルコセレブロシダーゼを活性化する方法であって、グルコセレブロシダーゼを有効量の条項１～７０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は条項７１に記載の医薬組成物と接触させることを含む、方法。
条項７８．接触させることがインビトロである、条項７７に記載の方法。
条項７９．接触させることがインビボである、条項７７に記載の方法。
本開示の更なる様々な態様は、以下の番号が付けられた実施形態に記載されている。
実施形態１．式（Ｉ）の化合物：
Figure 2024518000000537
 又はその薬学的に許容される塩であって、
Ｒ１は、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、ペンチル、ブチル、メチル、
－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、又は水素あるいはｎが０であり、Ｇが結合である場合、場合によりＡとスピロ環系を形成するヘテロシクリルであり、
Ｇは、結合、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＮＲ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－ＣＨ２Ｏ－、－Ｏ－又は－ＣＲ２Ｒ３－であり、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、又は置換若しくは非置換アルキルであるか、又はその同じ炭素上のＲ２及びＲ３は、炭素と共にカルボニルを形成し、
ｎは１又は０であり、
Ａは
Figure 2024518000000538
 であり、
各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルコキシ、ヒドロキシであるか、又はＲ４の２つの例が結合して架橋環を形成するか、又は同じ炭素上のＲ４の２つの場合は、その炭素と共にカルボニルを形成し、
ｍは、０、１、２、３又は４であり、
Ｌは、結合、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ２－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｐｈ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ｉＰｒ）－，
－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｅｔ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｍｅ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＯＭｅ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２－，
－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、又は－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であり、
Ｒ５は、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換ヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換アリール、メチル、エチル、ブチル、ペンチル、ｔ－ブチル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＳＣＦ３、又は－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である、
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２．式（Ｉ）の化合物：
Figure 2024518000000539
 又はその薬学的に許容される塩であって、
Ｒ１は、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換カルボシクリル、又は置換若しくは非置換ヘテロシクリル、ペンチル、ブチル、又は
－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
Ｇは、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＮＲ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－ＣＨ２Ｏ－、－Ｏ－又は－ＣＲ２Ｒ３－であり、；
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、又は置換若しくは非置換アルキルであり、
ｎは１又は０であり、
Ａは
Figure 2024518000000540
 であり、
各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルコキシであるか、又はＲ４の２つの例が結合して架橋環を形成するか、又は同じ炭素上のＲ４の２つの例は、炭素と共にカルボニルを形成し、
ｍは、０、１、２、３又は４であり、
Ｌは、結合、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－、又は－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｏ－であり、
Ｒ５は、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換ヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換カルボシクリル、又は置換若しくは非置換アリールオキシアルキルである、
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３．式（Ｉ）の化合物：
Figure 2024518000000541
 又はその薬学的に許容される塩であって、
Ｒ１は、置換若しくは非置換ピリジニル、又は置換若しくは非置換フェニルであり、
Ｇは、－Ｏ－又は－ＣＲ２Ｒ３－であり、
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、又は置換若しくは非置換アルキルであり、
ｎは１又は０であり、
Ａは、
Figure 2024518000000542
 であり、
各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキルであるか、又は同じ炭素上のＲ４の２つの例は、炭素と共にカルボニルを形成し、
ｍは、０、１、２、３又は４であり、
Ｌは、結合又は－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
Ｒ５は、置換若しくは非置換ピラゾロピラジニル、置換若しくは非置換インドリル、置換若しくは非置換オキサジアゾリル、置換若しくは非置換トリアゾリル、又は置換若しくは非置換ピラジニルである、
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４．Ｒ１は、置換若しくは非置換ピラジニル、置換若しくは非置換ピリジニル、又は置換若しくは非置換フェニルである、実施形態１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５．Ｒ１が、置換ピリジニル、又は置換若しくは非置換フェニルである、実施形態１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態６．Ｒ１は、ハロアルキル若しくはハロアルコキシで置換されたピリジニル、非置換フェニル、又はハロゲン、ハロアルキル若しくはアルキルで置換されたフェニルである、実施形態１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態７．Ｒ１は、ハロアルキル又はハロアルコキシで置換されたピリジニルである、実施形態１～４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態８．Ｒ１は、ハロアルキルで置換されたピリジニルである、実施形態１～７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態９．Ｒ１は、非置換フェニルである、実施形態１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１０．Ｒ１は、ハロゲン、ハロアルキル又はアルキルで置換されたフェニルである、実施形態１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１１．Ｒ１は、ハロアルキルで置換されたフェニルである、実施形態１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１２．Ｒ１は、水素、メチル、ブチル、ペンチル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
Figure 2024518000000543
Figure 2024518000000544
である、実施形態１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１３．Ｒ１は、ブチル、ペンチル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
Figure 2024518000000545
 である、実施形態１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１４．Ｒ１が、
Figure 2024518000000546
 である、実施形態１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１５．Ｒ１が、
Figure 2024518000000547
 である、実施形態１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１６．Ｒ１が
Figure 2024518000000548
 である、実施形態１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１７．Ｒ１が
Figure 2024518000000549
 である、実施形態１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１８．Ｇが－Ｏ－である、実施形態１～１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態１９．Ｇが－ＣＲ２Ｒ３－である、実施形態１～１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２０．Ｇが－ＣＨ２－又は－ＣＨ（ＣＨ３）－である、実施形態１～１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２１．Ｇが－ＣＨ２－である、実施形態１～１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２２．Ｇが－ＣＨ（ＣＨ３）－である、実施形態１～１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２３．ｎが１である、実施形態１～２２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２４．ｎが０である、実施形態１～２２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２５．ｎが０である場合、Ａは
Figure 2024518000000550
 である、実施形態１～２４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２６．Ａが
Figure 2024518000000551
 である、実施形態１～２４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２７．Ａが
Figure 2024518000000552
 である、実施形態１～２４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２８．Ａが
Figure 2024518000000553
 である、実施形態１～２４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態２９．Ａが
Figure 2024518000000554
 である、実施形態１～２４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３０．Ａが
Figure 2024518000000555
 である、実施形態１～２４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３１．Ａが
Figure 2024518000000556
 である、実施形態１～２４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３２．Ａが
Figure 2024518000000557
 である、実施形態１～２４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３３．Ａが
Figure 2024518000000558
 である、実施形態１～２４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３４．Ａが
Figure 2024518000000559
 である、実施形態１～２４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３５．Ａが
Figure 2024518000000560
 である、実施形態１～２４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３６．Ａが
Figure 2024518000000561
 である、実施形態１～２４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３７．Ａが
Figure 2024518000000562
 である、実施形態１～２４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３８．各Ｒ４は独立して、ハロゲンであるか、又は同じ炭素上のＲ４の２つの場合は、その炭素と共にカルボニルを形成する、実施形態１～３７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態３９．各Ｒ４が独立して、Ｒ４がフルオロであるか、又は同じ炭素上のＲ４の２つの場合は、その炭素と共にカルボニルを形成する、実施形態１～３８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４０．Ｒ４がフルオロである、実施形態１～３９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４１．各Ｒ４は、独立して、フルオロ、メチル、ＣＨ３ＯＣＨ２－、メトキシ、ジフルオロメトキシ、又は同じ炭素上のＲ４の２つの場合は、その炭素と共にカルボニルを形成する、実施形態１～３７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４２．ｍが０である、実施形態１～４１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４３．ｍが２である、実施形態１～４１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４４．Ｌが結合である、実施形態１～４３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４５．Ｌが－Ｃ（＝Ｏ）－である、実施形態１～４３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４６．Ｌが－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－である、実施形態１～４３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４７．Ｌが－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｏ－である、実施形態１～４３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４８．Ｒ５は、置換若しくは非置換ピラゾロピラジニル、置換若しくは非置換ピロロピラジニル、置換若しくは非置換イミダゾピラジニル、置換若しくは非置換ピラゾロピリジニル、置換若しくは非置換ピロロピリジニル、置換若しくは非置換イミダゾピリジニル、置換若しくは非置換トリアゾロピリジニル、置換若しくは非置換ピラゾロピリミジニル、置換若しくは非置換ピロロピリミジニル、置換若しくは非置換クロメノニル、置換若しくは非置換イソクロマニル、置換若しくは非置換インドリル、置換若しくは非置換キノキサリニル、置換若しくは非置換ベンゾフラニル、置換若しくは非置換ベンゾチオフェニル、置換若しくは非置換ベンゾイミダゾリル、置換若しくは非置換ベンゾオキサゾリル、置換若しくは非置換５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル、置換若しくは非置換ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－オニル、置換若しくは非置換７，８－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピリミジン－４（６Ｈ）－オニル、置換若しくは非置換１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オニル、置換若しくは非置換２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、置換若しくは非置換テトラヒドロナフタレニル、置換若しくは非置換イソキノリノニル、置換若しくは非置換キノリニル、置換若しくは非置換ナフチリジニル、置換若しくは非置換ナフチル、置換若しくは非置換ピリダジノニル、置換若しくは非置換ピリジノニル、置換若しくは非置換オキサジアゾリル、置換若しくは非置換チアジアゾリル、置換若しくは非置換チアゾリル、置換若しくは非置換ピラゾリル、置換若しくは非置換トリアゾリル、置換若しくは非置換イミダゾリル、置換若しくは非置換ピロリル、置換若しくは非置換チオフェニル、置換若しくは非置換フラニル、置換若しくは非置換イソチアゾリル、置換若しくは非置換イソキサゾリル、置換若しくは非置換イソオキサゾロニル、置換若しくは非置換３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］チアジン－８－イル、置換若しくは非置換ピロジニノニル、置換若しくは非置換ピロリジニル、置換若しくは非置換１，４－ジアゼパニル、置換若しくは非置換ジオキソラノニル、置換若しくは非置換ピリジニル、置換若しくは非置換ピラジニル、置換若しくは非置換ピリダジニル、置換若しくは非置換ピリミジニル、置換若しくは非置換フェニル、置換若しくは非置換テトラヒドロピラニル、置換若しくは非置換テトラヒドロフラニル、置換若しくは非置換モルホリニル、置換若しくは非置換シクロオクチル、置換若しくは非置換シクロヘキシル、置換若しくは非置換シクロペンチル、置換若しくは非置換シクロブチル、置換若しくは非置換シクロプロピル、置換若しくは非置換ビシクロ［３．３．１］ノナニル、置換若しくは非置換ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、置換若しくは非置換７－オキサスピロ［３．５］ノン－１－エン－２－イル、置換若しくは非置換ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］フラン－５－イル、置換若しくは非置換アダマンチル、置換若しくは非置換スピロ［２．５］オクタン－４－イル、メチル、エチル、ブチル、ペンチル、ｔ－ブチル、
－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＳＣＦ３、又は－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である、実施形態１～４７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態４９．Ｒ５は、置換若しくは非置換ピラゾロピラジニル、置換若しくは非置換ピロロピラジニル、置換若しくは非置換イミダゾピラジニル、置換若しくは非置換ピラゾロピリジニル、置換若しくは非置換ピロロピリジニル、置換若しくは非置換ピラゾロピリミジニル、置換若しくは非置換インドリル、置換若しくは非置換キノキサリニル、置換若しくは非置換ベンゾフラニル、置換若しくは非置換５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル、置換若しくは非置換ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－オニル、置換若しくは非置換７，８－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピリミジン－４（６Ｈ）－オニル、置換若しくは非置換１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オニル、置換若しくは非置換２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、置換若しくは非置換テトラヒドロナフタレニル、置換若しくは非置換ピリダジノニル、置換若しくは非置換ピリジノニル、置換若しくは非置換オキサジアゾリル、置換若しくは非置換チアジアゾリル、置換若しくは非置換チアゾリル、置換若しくは非置換ピラゾリル、置換若しくは非置換トリアゾリル、置換若しくは非置換ピラジニル、置換若しくは非置換ピリミジニル、置換若しくは非置換フェニル、置換若しくは非置換テトラヒドロピラニル、置換若しくは非置換モルホリニル、又は置換若しくは非置換シクロペンチルである、実施形態１～４７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５０．Ｒ５は、置換若しくは非置換ピラゾロピラジニル、置換若しくは非置換ピロロピラジニル、置換若しくは非置換インドリル、置換若しくは非置換オキサジアゾリル、置換若しくは非置換ピラゾリル、置換若しくは非置換トリアゾリル、置換若しくは非置換ピラジニル、置換若しくは非置換テトラヒドロピラニル、置換若しくは非置換ピラゾリルメチル、置換若しくは非置換インドリルメチル、置換若しくは非置換シクロヘキシル、又は置換若しくは非置換フェニルオキシアルキルである、実施形態１～４９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５１．Ｒ５は、置換ピラゾロピラジニル、置換ピロロピラジニル、置換インドリル、置換オキサジアゾリル、置換ピラゾリル、置換トリアゾリル、置換ピラジニル、置換テトラヒドロピラニル、置換ピラゾリルメチル、非置換インドリルメチル、置換シクロヘキシル又は置換フェニルオキシプロピルである、実施形態１～５０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５２．Ｒ５は、置換ピラゾロピラジニル、置換ピロロピラジニル、置換インドリル、置換オキサジアゾリル、置換ピラゾリル、置換トリアゾリル、置換ピラジニル、置換テトラヒドロピラニル、置換ピラゾリルメチル、非置換インドリルメチル、置換シクロヘキシル又は置換フェニルオキシプロピルであり、各置換Ｒ５は、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ハロゲン、アリールアルキル、アルコキシ、アルキル、ヘテロシクリルアルキル又はヘテロシクリルで置換されている、実施形態１～５１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５３．Ｒ５は、
Figure 2024518000000563
 であり、
Ｒ２０及びＲ３０は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、又はＲ２０及びＲ３０は、それらが結合している原子と一緒になって、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールを形成する、実施形態１～４７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５４．Ａが
Figure 2024518000000564
 である、実施形態５３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５５．Ｒ２０及びＲ３０は、それぞれ独立して、水素又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、又はＲ２０及びＲ３０は、それらが結合している原子と一緒になって、置換若しくは非置換アリール又は置換若しくは非置換ヘテロアリールを形成する、実施形態５３又は５４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５６．Ｒ２０がヘテロアリールである、実施形態５３～５５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５７．Ｒ２０がチアジアゾリルである、実施形態５３～５６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５８．Ｒ３０が水素である、実施形態５３～５７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態５９．Ｒ２０及びＲ３０が、それらが結合している原子と一緒になって、置換若しくは非置換アリール又は置換若しくは非置換ヘテロアリールを形成する、実施形態５３～５５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態６０．Ｒ２０及びＲ３０が、それらが結合している原子と一緒になって、置換若しくは非置換ヘテロアリールを形成する、実施形態５３～５５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態６１．Ｒ２０及びＲ３０が、それらが結合している原子と一緒になって、置換若しくは非置換イミダゾリル、置換若しくは非置換ピロリル又は置換若しくは非置換ピラゾリルを形成する、実施形態５３～５５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態６２．Ｒ２０及びＲ３０が、それらが結合している原子と一緒になって、置換若しくは非置換ピラゾリルを形成する、実施形態５３～５５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態６３．Ｒ５が
Figure 2024518000000565
Figure 2024518000000566
である、実施形態１～５３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態６４．Ｒ５が
Figure 2024518000000567
 である、実施形態１～５３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態６５．Ｒ５が
Figure 2024518000000568
 である、実施形態１～５３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態６６．Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立して、水素、又は置換若しくは非置換アルキルである、実施形態１～６５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態６７．Ｒ３が水素である、実施形態１～６６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態６８．Ｒ３が置換若しくは非置換アルキルである、実施形態１～６６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態６９．Ｒ３が非置換アルキルである、実施形態１～６８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
実施形態７０．化合物が、式（Ｉ－ａ）：
Figure 2024518000000569
 （Ｉ－ａ）又はその薬学的に許容される塩である、実施形態１～３のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態７１．化合物が、式（Ｉ－ｂ）：
Figure 2024518000000570
 （Ｉ－ｂ）又はその薬学的に許容される塩である、実施形態１～３のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態７２．化合物が、式（Ｉ－ｃ）：
Figure 2024518000000571
 （Ｉ－ｃ）又はその薬学的に許容される塩である、実施形態１～３のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態７３．化合物が、式（Ｉ－ｄ）：
Figure 2024518000000572
 （Ｉ－ｄ）又はその薬学的に許容される塩である、実施形態１～３のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態７４．化合物が、式（Ｉ－ｅ）：
Figure 2024518000000573
 （Ｉ－ｅ）又はその薬学的に許容される塩である、実施形態１～３のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態７５．化合物が、式（Ｉ－ｆ）：
Figure 2024518000000574
 （Ｉ－ｆ）又はその薬学的に許容される塩である、実施形態１～３のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態７６．化合物が、式（Ｉ－ｇ）：
Figure 2024518000000575
 （Ｉ－ｇ）又はその薬学的に許容される塩である、実施形態１～３のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態７７．化合物が、式（Ｉ－ｈ）：
Figure 2024518000000576
 （Ｉ－ｈ）又はその薬学的に許容される塩である、実施形態１～３のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態７８．化合物が、式（Ｉ－ｉ）：
Figure 2024518000000577
 又はその薬学的に許容される塩であり、Ｒ２は、水素又はアルキルであり、Ｒａは、置換若しくは非置換アルキル、又は置換若しくは非置換ヘテロシクリルである、実施形態１～３のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態７９．化合物が、式（ＩＩ－ａ）：
Figure 2024518000000578
 （ＩＩ－ａ）又はその薬学的に許容される塩である、実施形態１又は２に記載の化合物。
実施形態８０．化合物が、式（ＩＩ－ｂ）：
Figure 2024518000000579
 （ＩＩ－ｂ）又はその薬学的に許容される塩である、実施形態１又は２に記載の化合物。
実施形態８１．化合物が、式（ＩＩ－ｃ）：
Figure 2024518000000580
 （ＩＩ－ｃ）又はその薬学的に許容される塩である、実施形態１又は２に記載の化合物。
実施形態８２．化合物が、式（ＩＩ－ｄ）：
Figure 2024518000000581
 （ＩＩ－ｄ）又はその薬学的に許容される塩である、実施形態１又は２に記載の化合物。
実施形態８３．化合物が、式（ＩＩＩ－ａ）：
Figure 2024518000000582
 （ＩＩＩ－ａ）又はその薬学的に許容される塩である、実施形態１又は２に記載の化合物。
実施形態８４．化合物が、式（ＩＩＩ－ｂ）：
Figure 2024518000000583
 （ＩＩＩ－ｂ）又はその薬学的に許容される塩である、実施形態１又は２に記載の化合物。
実施形態８５．化合物が、式（ＩＩＩ－ｃ）：
Figure 2024518000000584
 （ＩＩＩ－ｃ）又はその薬学的に許容される塩である、実施形態１又は２に記載の化合物。
実施形態８６．化合物が、式（ＩＩＩ－ｄ）：
Figure 2024518000000585
 （ＩＩＩ－ｄ）又はその薬学的に許容される塩である、実施形態１又は２に記載の化合物。
実施形態８７．化合物が、式（ＩＶ－ａ）：
Figure 2024518000000586
 （ＩＶ－ａ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩である、実施形態１～３のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態８８．化合物が、式（ＩＶ－ｂ）：
Figure 2024518000000587
 （ＩＶ－ｂ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩である、実施形態１～３のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態８９．化合物が、式（ＩＶ－ｃ）：
Figure 2024518000000588
 （ＩＶ－ｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩である、実施形態１～３のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態９０．化合物が、式（ＩＶ－ｄ）：
Figure 2024518000000589
 （ＩＶ－ｄ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩である、実施形態１～３のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態９１．化合物が、式（ＩＶ－ｅ）：
Figure 2024518000000590
 （ＩＶ－ｅ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩である、実施形態１～３のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態９２．化合物が、式（Ｖ－ａ）：
Figure 2024518000000591
 （Ｖ－ａ）又はその薬学的に許容される塩である、実施形態１又は２に記載の化合物。
実施形態９３．化合物が、式（Ｖ－ｂ）：
Figure 2024518000000592
 （Ｖ－ｂ）又はその薬学的に許容される塩である、実施形態１又は２に記載の化合物。
実施形態９４．化合物が、式（Ｖ－ｃ）：
Figure 2024518000000593
 （Ｖ－ｃ）又はその薬学的に許容される塩である、実施形態１又は２に記載の化合物。
実施形態９５．化合物が、式（Ｖ－ｄ）：
Figure 2024518000000594
 （Ｖ－ｄ）又はその薬学的に許容される塩である、実施形態１又は２に記載の化合物。
実施形態９６．表１の化合物又はその薬学的に許容される塩である、実施形態１～３のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態９７．表２の化合物又はその薬学的に許容される塩である、実施形態１～３のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態９８．表２の化合物の１つ又は複数あるいはその薬学的に許容される塩ではない、実施形態１～９５のいずれか一項に記載の化合物。
実施形態９９．実施形態１～９８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物。
実施形態１００．実施形態１～９８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は実施形態９９に記載の医薬組成物と、化合物又は医薬組成物をそれを必要とする対象に投与するための説明書と、を含むキット。
実施形態１０１．疾患又は障害を治療することを必要とする対象において、疾患又は障害を治療する方法であって、有効量の実施形態１～９８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は実施形態９９に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
実施形態１０２．疾患又は障害がグルコセレブロシダーゼ活性に関連する、実施形態１０１に記載の方法。
実施形態１０３．疾患又は障害が神経疾患又は障害である、実施形態１０１又は１０２に記載の方法。
実施形態１０４．神経疾患又は障害がパーキンソン病又はゴーシェ病である、実施形態１０３に記載の方法。
実施形態１０５．グルコセレブロシダーゼを活性化する方法であって、グルコセレブロシダーゼを有効量の実施形態１～９８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は実施形態９９に記載の医薬組成物と接触させることを含む、方法。
実施形態１０６．接触させることがインビトロである、実施形態１０５に記載の方法。
実施形態１０７．接触させることがインビボである、実施形態１０５に記載の方法。

Claims (107)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2024518000000595
     又はその薬学的に許容される塩であって、
    Ｒ１は、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、ペンチル、ブチル、メチル、
    －ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、又は水素あるいはｎが０であり、Ｇが結合である場合、場合によりＡとスピロ環系を形成するヘテロシクリルであり、
    Ｇは、結合、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＮＲ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－ＣＨ２Ｏ－、－Ｏ－又は－ＣＲ２Ｒ３－であり、
    Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、又は置換若しくは非置換アルキルであるか、又は同じ炭素上のＲ２及びＲ３は、その炭素と共にカルボニルを形成し、
    ｎは１又は０であり、
    Ａは
    Figure 2024518000000596
     又は
    Figure 2024518000000597
     であり、
    各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルコキシ、ヒドロキシであるか、又はＲ４の２つの場合が結合して架橋環を形成するか、又は同じ炭素上のＲ４の２つの場合は、その炭素と共にカルボニルを形成し、
    ｍは、０、１、２、３又は４であり、
    Ｌは、結合、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ２－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｐｈ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ｉＰｒ）－、
    －Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｅｔ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｍｅ）－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）２－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＯＭｅ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２－、
    －Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２－、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－、又は－ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であり、
    Ｒ５は、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換ヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換アリール、メチル、エチル、ブチル、ペンチル、ｔ－ブチル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＳＣＦ３、又は－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である、
    式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  2. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2024518000000598
     又はその薬学的に許容される塩であって、
    Ｒ１は、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換カルボシクリル、又は置換若しくは非置換ヘテロシクリル、ペンチル、ブチル、又は
    －ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
    Ｇは、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＮＲ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－ＣＨ２Ｏ－、－Ｏ－又は－ＣＲ２Ｒ３－であり、；
    Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、又は置換若しくは非置換アルキルであり、
    ｎは１又は０であり、
    Ａは
    Figure 2024518000000599
     又は
    Figure 2024518000000600
     であり、
    各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換アルコキシであるか、又はＲ４の２つの場合が結合して架橋環を形成するか、又は同じ炭素上のＲ４の２つの場合は、炭素と共にカルボニルを形成し、
    ｍは、０、１、２、３又は４であり、
    Ｌは、結合、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－、又は－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｏ－であり、
    Ｒ５は、置換若しくは非置換ヘテロアリール、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換ヘテロアリールアルキル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換カルボシクリル、又は置換若しくは非置換アリールオキシアルキルである、
    式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2024518000000601
     又はその薬学的に許容される塩であって、
    Ｒ１は、置換若しくは非置換ピリジニル、又は置換若しくは非置換フェニルであり、
    Ｇは、－Ｏ－又は－ＣＲ２Ｒ３－であり、
    Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、又は置換若しくは非置換アルキルであり、
    ｎは１又は０であり、
    Ａは、
    Figure 2024518000000602
     又は
    Figure 2024518000000603
     であり、
    各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキルであるか、又は同じ炭素上のＲ４の２つの場合は、炭素と共にカルボニルを形成し、
    ｍは、０、１、２、３又は４であり、
    Ｌは、結合又は－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
    Ｒ５は、置換若しくは非置換ピラゾロピラジニル、置換若しくは非置換インドリル、置換若しくは非置換オキサジアゾリル、置換若しくは非置換トリアゾリル、又は置換若しくは非置換ピラジニルである、
    式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ１は、置換若しくは非置換ピラジニル、置換若しくは非置換ピリジニル、又は置換若しくは非置換フェニルである、
    請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ１が、置換ピリジニル、又は置換若しくは非置換フェニルである、
    請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ１は、ハロアルキル若しくはハロアルコキシで置換されたピリジニル、非置換フェニル、又はハロゲン、ハロアルキル若しくはアルキルで置換されたフェニルである、
    請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ１は、ハロアルキル又はハロアルコキシで置換されたピリジニルである、
    請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ１は、ハロアルキルで置換されたピリジニルである、
    請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ１は、非置換フェニルである、
    請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ１は、ハロゲン、ハロアルキル又はアルキルで置換されたフェニルである、
    請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ１は、ハロアルキルで置換されたフェニルである、
    請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ１は、水素、メチル、ブチル、ペンチル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
    Figure 2024518000000604
    Figure 2024518000000605
    又は
    Figure 2024518000000606
     である、
    請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ１は、ブチル、ペンチル、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、
    Figure 2024518000000607
    Figure 2024518000000608
    又は
    Figure 2024518000000609
     である、
    請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ１は、
    Figure 2024518000000610
    Figure 2024518000000611
    又は
    Figure 2024518000000612
     である、
    請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  15. Ｒ１は、
    Figure 2024518000000613
     又は
    Figure 2024518000000614
     である、
    請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  16. Ｒ１は、
    Figure 2024518000000615
     又は
    Figure 2024518000000616
     である、
    請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  17. Ｒ１は、
    Figure 2024518000000617
     又は
    Figure 2024518000000618
     である、
    請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  18. Ｇは、－Ｏ－である、
    請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  19. Ｇは、－ＣＲ２Ｒ３－である、
    請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  20. Ｇは、－ＣＨ２－又は－ＣＨ（ＣＨ３）－である、
    請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  21. Ｇは、－ＣＨ２－である、
    請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  22. Ｇは、－ＣＨ（ＣＨ３）－である、
    請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  23. ｎは１である、
    請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  24. ｎは０である、
    請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  25. ｎが０である場合、Ａは
    Figure 2024518000000619
     である、
    請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  26. Ａは、
    Figure 2024518000000620
     である、
    請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  27. Ａは、
    Figure 2024518000000621
     である、
    請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  28. Ａは、
    Figure 2024518000000622
     又は
    Figure 2024518000000623
     である、
    請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  29. Ａは、
    Figure 2024518000000624
     である、
    請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  30. Ａは、
    Figure 2024518000000625
     である、
    請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  31. Ａは、
    Figure 2024518000000626
     である、
    請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  32. Ａは、
    Figure 2024518000000627
     である、
    請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  33. Ａは、
    Figure 2024518000000628
     である、
    請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  34. Ａは、
    Figure 2024518000000629
     である、
    請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  35. Ａは、
    Figure 2024518000000630
     又は
    Figure 2024518000000631
     である、
    請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  36. Ａは、
    Figure 2024518000000632
     である、
    請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  37. Ａは、
    Figure 2024518000000633
     である、
    請求項１～２４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  38. 各Ｒ４は独立して、ハロゲンであるか、又は同じ炭素上のＲ４の２つの場合は、その炭素と共にカルボニルを形成する、
    請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  39. 各Ｒ４は独立して、Ｒ４はフルオロであるか、又は同じ炭素上のＲ４の２つの場合は、その炭素と共にカルボニルを形成する、
    請求項１～３８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  40. Ｒ４はフルオロである、
    請求項１～３９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  41. 各Ｒ４は、独立して、フルオロ、メチル、ＣＨ３ＯＣＨ２－、メトキシ、ジフルオロメトキシ、又は同じ炭素上のＲ４の２つの場合は、その炭素と共にカルボニルを形成する、
    請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  42. ｍは０である、
    請求項１～４１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  43. ｍは２である、
    請求項１～４１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  44. Ｌは結合である、
    請求項１～４３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  45. Ｌは、－Ｃ（＝Ｏ）－である、
    請求項１～４３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  46. Ｌは、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－である、
    請求項１～４３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  47. Ｌは、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｏ－である、
    請求項１～４３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  48. Ｒ５は、置換若しくは非置換ピラゾロピラジニル、置換若しくは非置換ピロロピラジニル、置換若しくは非置換イミダゾピラジニル、置換若しくは非置換ピラゾロピリジニル、置換若しくは非置換ピロロピリジニル、置換若しくは非置換イミダゾピリジニル、置換若しくは非置換トリアゾロピリジニル、置換若しくは非置換ピラゾロピリミジニル、置換若しくは非置換ピロロピリミジニル、置換若しくは非置換クロメノニル、置換若しくは非置換イソクロマニル、置換若しくは非置換インドリル、置換若しくは非置換キノキサリニル、置換若しくは非置換ベンゾフラニル、置換若しくは非置換ベンゾチオフェニル、置換若しくは非置換ベンゾイミダゾリル、置換若しくは非置換ベンゾオキサゾリル、置換若しくは非置換５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル、置換若しくは非置換ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－オニル、置換若しくは非置換７，８－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピリミジン－４（６Ｈ）－オニル、置換若しくは非置換１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オニル、置換若しくは非置換２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、置換若しくは非置換テトラヒドロナフタレニル、置換若しくは非置換イソキノリノニル、置換若しくは非置換キノリニル、置換若しくは非置換ナフチリジニル、置換若しくは非置換ナフチル、置換若しくは非置換ピリダジノニル、置換若しくは非置換ピリジノニル、置換若しくは非置換オキサジアゾリル、置換若しくは非置換チアジアゾリル、置換若しくは非置換チアゾリル、置換若しくは非置換ピラゾリル、置換若しくは非置換トリアゾリル、置換若しくは非置換イミダゾリル、置換若しくは非置換ピロリル、置換若しくは非置換チオフェニル、置換若しくは非置換フラニル、置換若しくは非置換イソチアゾリル、置換若しくは非置換イソキサゾリル、置換若しくは非置換イソオキサゾロニル、置換若しくは非置換３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］チアジン－８－イル、置換若しくは非置換ピロジニノニル、置換若しくは非置換ピロリジニル、置換若しくは非置換１，４－ジアゼパニル、置換若しくは非置換ジオキソラノニル、置換若しくは非置換ピリジニル、置換若しくは非置換ピラジニル、置換若しくは非置換ピリダジニル、置換若しくは非置換ピリミジニル、置換若しくは非置換フェニル、置換若しくは非置換テトラヒドロピラニル、置換若しくは非置換テトラヒドロフラニル、置換若しくは非置換モルホリニル、置換若しくは非置換シクロオクチル、置換若しくは非置換シクロヘキシル、置換若しくは非置換シクロペンチル、置換若しくは非置換シクロブチル、置換若しくは非置換シクロプロピル、置換若しくは非置換ビシクロ［３．３．１］ノナニル、置換若しくは非置換ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、置換若しくは非置換７－オキサスピロ［３．５］ノン－１－エン－２－イル、置換若しくは非置換ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］フラン－５－イル、置換若しくは非置換アダマンチル、置換若しくは非置換スピロ［２．５］オクタン－４－イル、メチル、エチル、ブチル、ペンチル、ｔ－ブチル、
    －ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＳＣＦ３、又は－ＯＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である、
    請求項１～４７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  49. Ｒ５は、置換若しくは非置換ピラゾロピラジニル、置換若しくは非置換ピロロピラジニル、置換若しくは非置換イミダゾピラジニル、置換若しくは非置換ピラゾロピリジニル、置換若しくは非置換ピロロピリジニル、置換若しくは非置換ピラゾロピリミジニル、置換若しくは非置換インドリル、置換若しくは非置換キノキサリニル、置換若しくは非置換ベンゾフラニル、置換若しくは非置換５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジニル、置換若しくは非置換ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－オニル、置換若しくは非置換７，８－ジヒドロピロロ［１，２－ａ］ピリミジン－４（６Ｈ）－オニル、置換若しくは非置換１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－４－オニル、置換若しくは非置換２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシニル、置換若しくは非置換テトラヒドロナフタレニル、置換若しくは非置換ピリダジノニル、置換若しくは非置換ピリジノニル、置換若しくは非置換オキサジアゾリル、置換若しくは非置換チアジアゾリル、置換若しくは非置換チアゾリル、置換若しくは非置換ピラゾリル、置換若しくは非置換トリアゾリル、置換若しくは非置換ピラジニル、置換若しくは非置換ピリミジニル、置換若しくは非置換フェニル、置換若しくは非置換テトラヒドロピラニル、置換若しくは非置換モルホリニル、又は置換若しくは非置換シクロペンチルである、
    請求項１～４７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  50. Ｒ５は、置換若しくは非置換ピラゾロピラジニル、置換若しくは非置換ピロロピラジニル、置換若しくは非置換インドリル、置換若しくは非置換オキサジアゾリル、置換若しくは非置換ピラゾリル、置換若しくは非置換トリアゾリル、置換若しくは非置換ピラジニル、置換若しくは非置換テトラヒドロピラニル、置換若しくは非置換ピラゾリルメチル、置換若しくは非置換インドリルメチル、置換若しくは非置換シクロヘキシル、又は置換若しくは非置換フェニルオキシアルキルである、
    請求項１～４９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  51. Ｒ５は、置換ピラゾロピラジニル、置換ピロロピラジニル、置換インドリル、置換オキサジアゾリル、置換ピラゾリル、置換トリアゾリル、置換ピラジニル、置換テトラヒドロピラニル、置換ピラゾリルメチル、非置換インドリルメチル、置換シクロヘキシル又は置換フェニルオキシプロピルである、
    請求項１～５０のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  52. Ｒ５は、置換ピラゾロピラジニル、置換ピロロピラジニル、置換インドリル、置換オキサジアゾリル、置換ピラゾリル、置換トリアゾリル、置換ピラジニル、置換テトラヒドロピラニル、置換ピラゾリルメチル、非置換インドリルメチル、置換シクロヘキシル又は置換フェニルオキシプロピルであり、各置換Ｒ５は、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、ハロゲン、アリールアルキル、アルコキシ、アルキル、ヘテロシクリルアルキル又はヘテロシクリルで置換されている、
    請求項１～５１のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  53. Ｒ５は、
    Figure 2024518000000634
     又は
    Figure 2024518000000635
     であり、
    Ｒ２０及びＲ３０は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、又はＲ２０及びＲ３０は、それらが結合している原子と一緒になって、置換若しくは非置換カルボシクリル、置換若しくは非置換ヘテロシクリル、置換若しくは非置換アリール、又は置換若しくは非置換ヘテロアリールを形成する、
    請求項１～４７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  54. Ａは
    Figure 2024518000000636
     である、
    請求項５３に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  55. Ｒ２０及びＲ３０は、それぞれ独立して、水素又は置換若しくは非置換ヘテロアリールであり、又はＲ２０及びＲ３０は、それらが結合している原子と一緒になって、置換若しくは非置換アリール又は置換若しくは非置換ヘテロアリールを形成する、
    請求項５３又は５４のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  56. Ｒ２０は、ヘテロアリールである、
    請求項５３～５５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  57. Ｒ２０は、チアジアゾリルである、
    請求項５３～５６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  58. Ｒ３０は、水素である、
    請求項５３～５７のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  59. Ｒ２０及びＲ３０は、それらが結合している原子と一緒になって、置換若しくは非置換アリール又は置換若しくは非置換ヘテロアリールを形成する、
    請求項５３～５５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  60. Ｒ２０及びＲ３０は、それらが結合している原子と一緒になって、置換若しくは非置換ヘテロアリールを形成する、
    請求項５３～５５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  61. Ｒ２０及びＲ３０は、それらが結合している原子と一緒になって、置換若しくは非置換イミダゾリル、置換若しくは非置換ピロリル又は置換若しくは非置換ピラゾリルを形成する、
    請求項５３～５５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  62. Ｒ２０及びＲ３０は、それらが結合している原子と一緒になって、置換若しくは非置換ピラゾリルを形成する、
    請求項５３～５５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  63. Ｒ５は、
    Figure 2024518000000637
    Figure 2024518000000638
    又は
    Figure 2024518000000639
     である、
    請求項１～５３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  64. Ｒ５は、
    Figure 2024518000000640
     又は
    Figure 2024518000000641
     である、
    請求項１～５３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  65. Ｒ５は、
    Figure 2024518000000642
     である、
    請求項１～５３のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  66. Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して、水素、又は置換若しくは非置換アルキルである、
    請求項１～６５のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  67. Ｒ３は、水素である、
    請求項１～６６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  68. Ｒ３は、置換若しくは非置換アルキルである、
    請求項１～６６のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  69. Ｒ３は、非置換アルキルである、
    請求項１～６８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  70. 前記化合物が、式（Ｉ－ａ）：
    Figure 2024518000000643
     又はその薬学的に許容される塩である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  71. 前記化合物が、式（Ｉ－ｂ）：
    Figure 2024518000000644
     又はその薬学的に許容される塩である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  72. 前記化合物が、式（Ｉ－ｃ）：
    Figure 2024518000000645
     又はその薬学的に許容される塩である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  73. 前記化合物が、式（Ｉ－ｄ）：
    Figure 2024518000000646
     又はその薬学的に許容される塩である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  74. 前記化合物が、式（Ｉ－ｅ）：
    Figure 2024518000000647
     又はその薬学的に許容される塩である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  75. 前記化合物が、式（Ｉ－ｆ）：
    Figure 2024518000000648
     又はその薬学的に許容される塩である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  76. 前記化合物が、式（Ｉ－ｇ）：
    Figure 2024518000000649
     又はその薬学的に許容される塩である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  77. 前記化合物が、式（Ｉ－ｈ）：
    Figure 2024518000000650
     又はその薬学的に許容される塩である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  78. 前記化合物が、式（Ｉ－ｉ）：
    Figure 2024518000000651
     又はその薬学的に許容される塩であり、
    Ｒ２は、水素又はアルキルであり、
    Ｒａは、置換若しくは非置換アルキル、又は置換若しくは非置換ヘテロシクリルである、
    請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  79. 前記化合物が、式（ＩＩ－ａ）：
    Figure 2024518000000652
     又はその薬学的に許容される塩である、請求項１又は２に記載の化合物。
  80. 前記化合物が、式（ＩＩ－ｂ）：
    Figure 2024518000000653
     又はその薬学的に許容される塩である、請求項１又は２に記載の化合物。
  81. 前記化合物が、式（ＩＩ－ｃ）：
    Figure 2024518000000654
     又はその薬学的に許容される塩である、請求項１又は２に記載の化合物。
  82. 前記化合物が、式（ＩＩ－ｄ）：
    Figure 2024518000000655
     又はその薬学的に許容される塩である、請求項１又は２に記載の化合物。
  83. 前記化合物が、式（ＩＩＩ－ａ）：
    Figure 2024518000000656
     又はその薬学的に許容される塩である、請求項１又は２に記載の化合物。
  84. 前記化合物が、式（ＩＩＩ－ｂ）：
    Figure 2024518000000657
     又はその薬学的に許容される塩である、請求項１又は２に記載の化合物。
  85. 前記化合物が、式（ＩＩＩ－ｃ）：
    Figure 2024518000000658
     又はその薬学的に許容される塩である、請求項１又は２に記載の化合物。
  86. 前記化合物が、式（ＩＩＩ－ｄ）：
    Figure 2024518000000659
     又はその薬学的に許容される塩である、請求項１又は２に記載の化合物。
  87. 前記化合物が、式（ＩＶ－ａ）：
    Figure 2024518000000660
     又はその薬学的に許容される塩である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  88. 前記化合物が、式（ＩＶ－ｂ）：
    Figure 2024518000000661
     又はその薬学的に許容される塩である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  89. 前記化合物が、式（ＩＶ－ｃ）：
    Figure 2024518000000662
     又はその薬学的に許容される塩である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  90. 前記化合物が、式（ＩＶ－ｄ）：
    Figure 2024518000000663
     又はその薬学的に許容される塩である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  91. 前記化合物が、式（ＩＶ－ｅ）：
    Figure 2024518000000664
     又はその薬学的に許容される塩である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  92. 前記化合物が、式（Ｖ－ａ）：
    Figure 2024518000000665
     又はその薬学的に許容される塩である、請求項１又は２に記載の化合物。
  93. 前記化合物が、式（Ｖ－ｂ）：
    Figure 2024518000000666
  94. 前記化合物が、式（Ｖ－ｃ）：
    Figure 2024518000000667
     又はその薬学的に許容される塩である、請求項１又は２に記載の化合物。
  95. 前記化合物が、式（Ｖ－ｄ）：
    Figure 2024518000000668
     又はその薬学的に許容される塩である、請求項１又は２に記載の化合物。
  96. 表１の化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  97. 表２の化合物又はその薬学的に許容される塩である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  98. 表２の化合物の１つ又は複数あるいはその薬学的に許容される塩ではない、請求項１～９５のいずれか一項に記載の化合物。
  99. 請求項１～９８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物。
  100. 請求項１～９８に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は請求項９９に記載の医薬組成物と、前記化合物又は医薬組成物をそれを必要とする対象に投与するための説明書と、を含むキット。
  101. 疾患又は障害を治療することを必要とする対象において、疾患又は障害を治療する方法であって、有効量の請求項１～９８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は請求項９９に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
  102. 前記疾患又は障害がグルコセレブロシダーゼ活性に関連する、請求項１０１に記載の方法。
  103. 前記疾患又は障害が神経疾患又は障害である、請求項１０１又は１０２に記載の方法。
  104. 前記神経疾患又は障害がパーキンソン病又はゴーシェ病である、請求項１０３に記載の方法。
  105. グルコセレブロシダーゼを活性化する方法であって、グルコセレブロシダーゼを有効量の請求項１～９８のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、又は請求項９９に記載の医薬組成物と接触させることを含む、方法。
  106. 前記接触させることがインビトロである、請求項１０５に記載の方法。
  107. 前記接触させることがインビボである、請求項１０５に記載の方法。

JP2024513163A 2021-04-30 2022-04-28 グルコセレブロシダーゼ活性の小分子モジュレータ及びその使用 Pending JP2024518000A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163182728P 2021-04-30 2021-04-30
US63/182,728 2021-04-30
PCT/US2022/026715 WO2022232383A1 (en) 2021-04-30 2022-04-28 Small molecule modulators of glucocerebrosidase activity and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2024518000A true JP2024518000A (ja) 2024-04-23

Family

ID=83848834

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2024513163A Pending JP2024518000A (ja) 2021-04-30 2022-04-28 グルコセレブロシダーゼ活性の小分子モジュレータ及びその使用

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20240262832A1 (ja)
EP (1) EP4329881A1 (ja)
JP (1) JP2024518000A (ja)
KR (1) KR20240005805A (ja)
CN (1) CN117642404A (ja)
AU (1) AU2022265691A1 (ja)
BR (1) BR112023022524A2 (ja)
CA (1) CA3218259A1 (ja)
MX (1) MX2023012882A (ja)
WO (1) WO2022232383A1 (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024123967A1 (en) * 2022-12-08 2024-06-13 Senya Pharmaceuticals, Inc. Sarm1 inhibitors, pharmaceutical compositions, and therapeutic applications
WO2024158931A1 (en) * 2023-01-25 2024-08-02 Epirium Bio Inc. Pgdh inhibitors and methods of making and using

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2507348C (en) * 2004-05-13 2013-07-16 The Hospital For Sick Children Real time methylumbelliferone-based assay
CA2966581A1 (en) * 2014-11-06 2016-05-12 Lysosomal Therapeutics Inc. Substituted pyrrolo[1,2-a]pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders
US10882865B2 (en) * 2018-08-31 2021-01-05 Northwestern University Pyrrolopyrimidine compounds and uses thereof for modulating glucocerebrosidase activity

Also Published As

Publication number Publication date
MX2023012882A (es) 2024-01-17
CA3218259A1 (en) 2022-11-03
BR112023022524A2 (pt) 2024-01-02
WO2022232383A1 (en) 2022-11-03
AU2022265691A1 (en) 2023-11-09
CN117642404A (zh) 2024-03-01
KR20240005805A (ko) 2024-01-12
EP4329881A1 (en) 2024-03-06
US20240262832A1 (en) 2024-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11370798B2 (en) Compounds useful as inhibitors of ATR kinase
US9388173B2 (en) PRMT5 inhibitors and uses thereof
JP7427812B2 (ja) 血漿カリクレインの阻害剤およびその使用
US20170210751A1 (en) Prmt5 inhibitors and uses thereof
AU2014227775A1 (en) CARM1 inhibitors and uses thereof
JP2024518000A (ja) グルコセレブロシダーゼ活性の小分子モジュレータ及びその使用
AU2014330089A1 (en) Bicyclic alkyne derivatives and uses thereof
CA3235270A1 (en) Small molecule modulators of glucocerebrosidase activity and uses thereof
KR20240016286A (ko) 글루코세레브로시다아제 활성의 저분자 조절제 및 이의 용도
WO2024059096A2 (en) C5ar1 antagonists and uses thereof
TW202327575A (zh) 葡糖腦苷脂酶活性的小分子調節劑及其用途
JP2024529487A (ja) Ｒｏｃｋ２阻害剤およびその使用
AU2013364139A1 (en) PRMT5 inhibitors and uses thereof