CN117642404A - 葡糖脑苷脂酶活性的小分子调节剂及其用途 - Google Patents

葡糖脑苷脂酶活性的小分子调节剂及其用途 Download PDF

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Abstract

本文提供了调节葡糖脑苷脂酶(GCase)的化合物，所述葡糖脑苷脂酶是其活性与神经疾病和障碍(例如戈谢病、帕金森病)相关的酶。还提供了包含所述化合物的药物组合物和药盒，以及通过施用本文所述的化合物和/或组合物用所述化合物治疗个体中GCase相关疾病和障碍(例如戈谢病、帕金森病)的方法。

Description

葡糖脑苷脂酶活性的小分子调节剂及其用途
相关申请
本申请要求在35U.S.C.§119(e)下于2021年4月30日提交的美国临时申请63/182,728的优先权，将其全部内容通过参考并入本文中。
背景
葡糖脑苷脂酶(EC 3.2.1.45)，也称为β-葡糖脑苷脂酶、β-葡糖苷酶、D-葡糖基-N-酰基鞘氨醇葡糖水解酶或GCase，是具有葡糖神经酰胺酶活性的酶。葡糖脑苷脂酶是切割化学葡糖脑苷脂的β-糖苷键所必需的，所述化学葡糖脑苷脂是糖脂代谢中的中间体。葡糖脑苷脂酶位于溶酶体中，并且葡糖脑苷脂酶(GBA1)基因中的失能突变与溶酶体中脂质的异常积累相关。
由GBA1突变引起的遗传疾病包括神经变性疾病，例如戈谢病和帕金森病。目前对于疾病例如1型戈谢病的治疗限于每两周施用的酶替代疗法(ERT)。ERT非常昂贵，并且对戈谢病的神经原形式无效。发现和使用小分子化合物来活化GCase的努力取得了有限的成功。因此，需要有效活化Gcase并且可用于治疗神经变性疾病(例如戈谢病和帕金森病)的新化合物。
概述
本公开提供了作为GCase调节剂的化合物。这些化合物提供了用于治疗与GCase活性相关的疾病(例如，神经变性疾病，例如戈谢病和帕金森病)的新组合物和方法。
在一个方面，提供了式(I)化合物：
及其可药用盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或前药，其中：
R1为取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、戊基、丁基、甲基、-CH2CH2CH(CH3)2或氢，或任选地为与A形成螺环环系的杂环基(当n为0并且G为键时)；
G为键、-S(O)2-、-NR2-、-CH2CH2O-、-CH2O-、-O-或-CR2R3-；
R2和R3各自独立地为氢、卤素、或取代的或未取代的烷基，或在同一碳上的R2和R3与该碳形成羰基；
n为1或0；
A为
每个R4独立地为卤素、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烷氧基、羟基、或两个R4的实例连接形成桥环、或同一碳上两个R4的实例与该碳形成羰基；
m为0、1、2、3或4；
L为键、-C(＝O)-、-C(＝O)CH2-、-C(＝O)CF2-、-C(＝O)CH(Ph)-、-C(＝O)CH(iPr)-、-C(＝O)CH(Et)-、-C(＝O)CH(Me)-、-C(＝O)C(CH3)2-、-C(＝O)CH(OMe)-、-C(＝O)CH2CH2-、-C(＝O)CH2CH2CH2-、-C(＝O)CH2CH2CH2O-、-C(＝O)CH(CH3)CH2-、-C(＝O)CH2O-、-C(＝O)CH2OCH2-、-C(＝O)CH(CH3)O-、-C(＝O)CH2CH＝CH-、-C(＝O)NHCH2CH2CH2-、-C(＝O)NHCH2CH2-、-CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2C(CH3)2-、-C(＝O)NH-或-CH2C(＝O)NH-；并且
R5为取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的芳基、甲基、乙基、丁基、戊基、叔丁基、-CH2CH2CH(CH3)2、-SCF3或-OCH2CH(CH3)2。
在另一个方面，提供了式(I)化合物：
及其可药用盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或前药，其中：
R1为取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的碳环基、或取代的或未取代的杂环基、戊基、丁基、或-CH2CH2CH(CH3)2；
G为-S(O)2-、-NR2-、-CH2CH2O-、-CH2O-、-O-或-CR2R3-；
R2和R3各自独立地为氢、卤素、或取代的或未取代的烷基；
n为1或0；
A为
每个R4独立地为卤素、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烷氧基、或两个R4的实例连接形成桥环、或同一碳上两个R4的实例与该碳形成羰基；
m为0、1、2、3或4；
L为键、-C(＝O)-、-C(＝O)CH2-或-C(＝O)CH2O-；并且
R5为取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的碳环基、或取代的或未取代的芳氧基烷基。
在另一个方面，提供了式(I)化合物：
及其可药用盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或前药，其中：
R1为取代的或未取代的吡啶基、或取代的或未取代的苯基；
G为-O-或-CR2R3-；
R2和R3各自独立地为氢、卤素、或取代的或未取代的烷基；
n为1或0；
A为
每个R4独立地为卤素、取代的或未取代的烷基、或同一碳上两个R4的实例与该碳形成羰基；
m为0、1、2、3或4；
L为键或-C(＝O)-；并且
R5为取代的或未取代的吡唑并吡嗪基、取代的或未取代的吲哚基、取代的或未取代的噁二唑基、取代的或未取代的三唑基、或取代的或未取代的吡嗪基。
在另一个方面，提供了式(I)化合物：
及其可药用盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或前药，其中：
R1为取代的或未取代的杂芳基、或取代的或未取代的芳基；
G为-O-或-CR2R3-；
R2和R3各自独立地为氢、卤素、或取代的或未取代的烷基；
n为1或0；
A为
每个R4独立地为卤素、取代的或未取代的烷基、或同一碳上两个R4的实例与该碳形成羰基；
m为0、1、2、3或4；
L为键或-C(＝O)-；并且
R5为取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的碳环基、或取代的或未取代的芳氧基烷基。
在式(I)的某些实施方案中：
R1为取代的或未取代的吡啶基、或取代的或未取代的苯基；
G为-O-或-CR2R3-；
R2和R3各自独立地为氢、卤素、或取代的或未取代的烷基；
n为1或0；
A为
每个R4独立地为卤素、取代的或未取代的烷基、或同一碳上两个R4的实例与该碳形成羰基；
m为0、1、2、3或4；
L为键或-C(＝O)-；并且
R5为取代的或未取代的吡唑并吡嗪基、取代的或未取代的色烯酮基、取代的或未取代的吲哚基、取代的或未取代的噁二唑基、取代的或未取代的吡唑基、取代的或未取代的三唑基、取代的或未取代的吡嗪基、取代的或未取代的四氢吡喃基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的环烷基、或取代或未取代的芳氧基烷基。
在某些实施方案中，式(I)化合物为式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(II-a)、(II-b)、(II-c)、(II-d)、(III-a)、(III-b)、(III-c)、(III-d)、(IV-a)、(IV-b)、(IV-c)、(IV-d)、(IV-e)、(V-a)、(V-b)、(V-c)或(V-d)的化合物：
或其可药用盐。
在另一个方面，提供了药物组合物，其包含式(I)化合物或其可药用盐和任选的可药用赋形剂。
在另一个方面，提供了治疗需要其的个体中的疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述个体施用式(I)化合物或其可药用盐、或包含式(I)化合物的药物组合物。
在某些实施方案中，所述疾病或障碍与葡糖脑苷脂酶活性有关。在某些实施方案中，所述疾病或障碍是神经疾病或障碍。在某些实施方案中，神经疾病或障碍是帕金森病或戈谢病。
在另一个方面，提供了活化葡糖脑苷脂酶的方法，所述方法包括在个体中用有效量的式(I)化合物或其可药用盐、或包含式(I)化合物的药物组合物接触葡糖脑苷脂酶。
在另一个方面，提供了药盒，其包含式(I)化合物或其可药用盐，或包含式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物。在某些实施方案中，所述药盒还包含施用(例如，人施用)的说明书。
本发明的某些实施例的细节在如下所述的某些实施方案的详细描述中阐述。根据定义、实施例和权利要求，本发明的其它特征、目的和优点将是显而易见的。
定义
化学定义
下面更详细地描述特定官能团和化学术语的定义。化学元素根据元素周期表，CAS版本，Handbook of Chemistry and Physics，第75版，内封面进行鉴定，并且具体官能团通常为如其中所述定义的。此外，有机化学的一般原则以及特定官能部分和反应性描述在Organic Chemistry,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito,1999；Smith和March,March’sAdvanced Organic Chemistry，第5版，John Wiley&Sons,Inc.,NewYork,2001；Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989；和Carruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis，第3版，Cambridge University Press,Cambridge,1987中。
本文所述的化合物可以包含一个或多个不对称中心，因此可以以多种立体异构形式存在，例如对映异构体和/或非对映异构体。例如，本文所述的化合物可以是单独的对映异构体、非对映异构体或几何异构体的形式，或者可以是立体异构体混合物的形式，包括外消旋混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。异构体可以通过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离，所述方法包括手性高压液相色谱(HPLC)和手性盐的形成和结晶；或者优选的异构体可以通过不对称合成制备。参见例如Jacques等人,Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Wilen等人,Tetrahedron 33:2725(1977)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；和Wilen,S.H.,Tables of Resolving Agents and OpticalResolutions p.268(E.L.Eliel编著，Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)。本发明另外包括作为基本上不含其它异构体的单独异构体的化合物，以及可选地作为多种异构体的混合物的化合物。
在化学式中，是单键，其中直接与其连接的部分的立体化学未指定，---为不存在或单键，并且/>为单键或双键。
除非另有说明，否则本文所述的结构也意味着包括仅在于存在一个或多个同位素富集的原子的方面不同的化合物。例如，具有本发明结构的化合物(除了氢被氘或氚替代、19F被18F替代、12C被13C或14C替代之外)都在本公开内容的范围内。此类化合物可用作例如生物测定中的分析工具或探针。
当列出值的范围时，其旨在涵盖该范围内的每个值和子范围。例如“C1-6烷基”旨在涵盖C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5和C5-6烷基。
术语“脂族”指烷基、烯基、炔基和碳环基。同样，术语“杂脂族”指杂烷基、杂烯基、杂炔基和杂环基。
术语“烷基”指具有1至10个碳原子的直链或支链饱和烃基的基团(“C1-10烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至9个碳原子(“C1-9烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至8个碳原子(“C1-8烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至7个碳原子(“C1-7烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至6个碳原子(“C1-6烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至5个碳原子(“C1-5烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至4个碳原子(“C1-4烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至3个碳原子(“C1-3烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至2个碳原子(“C1-2烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1个碳原子(“C1烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有2至6个碳原子(“C2-6烷基”)。C1-6烷基的实例包括甲基(C1)、乙基(C2)、丙基(C3)(例如，正丙基、异丙基)、丁基(C4)(例如，正丁基、叔丁基、仲丁基、异丁基)、戊基(C5)(例如，正戊基、3-戊烷基(pentanyl)、戊基(amyl)、新戊基、3-甲基-2-丁烷基(butanyl)、叔戊基)、和己基(C6)(例如，正己基)。烷基的其它实例包括正庚基(C7)、正辛基(C8)等。除非另有说明，否则烷基在每种情况下独立地为未取代的(“未取代的烷基”)或被一个或多个取代基(例如，卤素，例如F)取代(“取代的烷基”)。在某些实施方案中，烷基为未取代的C1-10烷基(例如，未取代的C1-6烷基，例如-CH3(Me)、未取代的乙基(Et)、未取代的丙基(Pr，例如未取代的正-丙基(n-Pr)、未取代的异丙基(i-Pr))、未取代的丁基(Bu，例如未取代的正丁基(n-Bu)、未取代的叔丁基(tert-Bu或t-Bu)、未取代的仲丁基(sec-Bu)、未取代的异丁基(i-Bu))。在某些实施方案中，烷基为取代的C1-10烷基(例如，取代的C1-6烷基，例如-CF3、Bn)。
术语“卤代烷基”是取代的烷基，其中一个或多个氢原子独立地被卤素(例如氟、溴、氯或碘)替代。在一些实施方案中，卤代烷基部分具有1至8个碳原子(“C1-8卤代烷基”)。在一些实施方案中，卤代烷基部分具有1至6个碳原子(“C1-6卤代烷基”)。在一些实施方案中，卤代烷基部分具有1至4个碳原子(“C1-4卤代烷基”)。在一些实施方案中，卤代烷基部分具有1至3个碳原子(“C1-3卤代烷基”)。在一些实施方案中，卤代烷基部分具有1至2个碳原子(“C1-2卤代烷基”)。卤代烷基的实例包括-CHF2、-CH2F、-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3、-CF2CF2CF3、-CCl3、-CFCl2、-CF2Cl等。
术语“烷氧基”指通过氧原子与母体分子部分连接的如本文定义的烷基。在一些实施方案中，烷氧基部分具有1至8个碳原子(“C1-8烷氧基”)。在一些实施方案中，烷氧基部分具有1至6个碳原子(“C1-6烷氧基”)。在一些实施方案中，烷氧基部分具有1至4个碳原子(“C1-4烷氧基”)。在一些实施方案中，烷氧基部分具有1至3个碳原子(“C1-3烷氧基”)。在一些实施方案中，烷氧基部分具有1至2个碳原子(“C1-2烷氧基”)。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。
术语“烷氧基烷基”是取代的烷基，其中一个或多个氢原子独立地被如本文所定义的烷氧基替代。在一些实施方案中，烷氧基烷基部分具有1至8个碳原子(“C1-8烷氧基烷基”)。在一些实施方案中，烷氧基烷基部分具有1至6个碳原子(“C1-6烷氧基烷基”)。在一些实施方案中，烷氧基烷基部分具有1至4个碳原子(“C1-4烷氧基烷基”)。在一些实施方案中，烷氧基烷基部分具有1至3个碳原子(“C1-3烷氧基烷基”)。在一些实施方案中，烷氧基烷基部分具有1至2个碳原子(“C1-2烷氧基烷基”)。
术语“杂烷基”指其进一步包含至少一个选自氧、氮或硫的杂原子(例如1、2、3或4个杂原子)的烷基，所述杂原子在母链内(即插入相邻碳原子之间)和/或位于母链的一个或多个末端位置。在一些实施方案中，杂烷基指在母链内具有1至20个碳原子和1个或多个杂原子的饱和基团(“杂C1-20烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是在母链内具有1至18个碳原子和1个或多个杂原子的饱和基团(“杂C1-18烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是在母链内具有1至16个碳原子和1个或多个杂原子的饱和基团(“杂C1-16烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是在母链内具有1至14个碳原子和1个或多个杂原子的饱和基团(“杂C1-14烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是在母链内具有1至12个碳原子和1个或多个杂原子的饱和基团(“杂C1-12烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是在母链内具有1至10个碳原子和1个或多个杂原子的饱和基团(“杂C1-10烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是在母链内具有1至8个碳原子和1个或多个杂原子的饱和基团(“杂C1-8烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是在母链内具有1至6个碳原子和1个或多个杂原子的饱和基团(“杂C1-6烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是在母链内具有1至4个碳原子和1个或2个杂原子的饱和基团(“杂C1-4烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是在母链内具有1至3个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C1-3烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是在母链内具有1至2个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C1-2烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是在母链内具有1个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C1烷基”)。在一些实施方案中，本文定义的杂烷基是在母链内具有1个或多个杂原子和至少一个不饱和碳的部分不饱和基团，例如羰基。例如，杂烷基可以在其母链中包含酰胺或酯官能团，使得一个或多个碳原子是不饱和的羰基。除非另有说明，否则杂烷基在每种情况下独立地为未取代的(“未取代的杂烷基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂烷基”)。在某些实施方案中，杂烷基为未取代的杂C1-20烷基。在某些实施方案中，杂烷基是未取代的杂C1-10烷基。在某些实施方案中，杂烷基是取代的杂C1-20烷基。在某些实施方案中，杂烷基是未取代的杂C1-10烷基。
术语“烯基”指具有2至10个碳原子和一个或多个碳-碳双键(例如，1、2、3或4个双键)的直链或支链烃基。在一些实施方案中，烯基具有2至9个碳原子(“C2-9烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至8个碳原子(“C2-8烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至7个碳原子(“C2-7烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至6个碳原子(“C2-6烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至5个碳原子(“C2-5烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至4个碳原子(“C2-4烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至3个碳原子(“C2-3烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2个碳原子(“C2烯基”)。一个或多个碳-碳双键可以是内部的(例如，在2-丁烯基中)或末端的(例如，在1-丁烯基中)。C2-4烯基的实例包括乙烯基(C2)、1-丙烯基(C3)、2-丙烯基(C3)、1-丁烯基(C4)、2-丁烯基(C4)、丁二烯基(C4)等。C2-6烯基的实例包括前述的C2-4烯基以及戊烯基(C5)、戊二烯基(C5)、己烯基(C6)等。烯基的另外的实例包括庚烯基(C7)、辛烯基(C8)、辛三烯基(C8)等。除非另有说明，否则烯基在每种情况下独立地为未取代的(“未取代的烯基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的烯基”)。在某些实施方案中，烯基是未取代的C2-10烯基。在某些实施方案中，烯基是取代的C2-10烷基。在烯基中，未指定立体化学的C＝C双键(例如，-CH＝CHCH3或)可以是(E)-或(Z)-双键。
术语“杂烯基”指其进一步包含至少一个选自氧、氮或硫的杂原子(例如1、2、3或4个杂原子)的烯基，所述杂原子在母链内(即插入相邻碳原子之间)和/或位于母链的一个或多个末端位置。在某些实施方案中，杂烯基指在母链内具有2至10个碳原子、至少一个双键和1个或多个杂原子的基团(“杂C2-10烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基在母链内具有2至9个碳原子、至少一个双键和1个或多个杂原子(“杂C2-9烯基”)。在某些实施方案中，杂烯基在母链内具有2至8个碳原子、至少一个双键和1个或多个杂原子的基团(“杂C2-8烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基在母链内具有2至7个碳原子、至少一个双键和1个或多个杂原子(“杂C2-7烯基”)。在某些实施方案中，杂烯基在母链内具有2至6个碳原子、至少一个双键和1个或多个杂原子(“杂C2-6烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基在母链内具有2至5个碳原子、至少一个双键和1个或2个杂原子(“杂C2-5烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基在母链内具有2至4个碳原子、至少一个双键和1个或2个杂原子(“杂C2-4烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基在母链内具有2至3个碳原子、至少一个双键和1个杂原子(“杂C2-3烯基”)。在一些实施方案中，杂烯基在母链内具有2至6个碳原子、至少一个双键和1个或2个杂原子(“杂C2-6烯基”)。除非另有说明，否则杂烯基在每种情况下独立地为未取代的(“未取代的杂烯基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂烯基”)。在某些实施方案中，杂烯基为取代的杂C2-10烯基。在某些实施方案中，杂烯基为取代的杂C2-10烯基。
术语“炔基”指具有2至10个碳原子和一个或多个碳-碳三键(例如，1、2、3或4个三键)的直链或支链烃基(“C2-10炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至9个碳原子(“C2-9炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至8个碳原子(“C2-8炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至7个碳原子(“C2-7炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至6个碳原子(“C2-6炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至5个碳原子(“C2-5炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至4个碳原子(“C2-4炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至3个碳原子(“C2-3炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2个碳原子(“C2炔基”)。一个或多个碳-碳三键可以是内部的(例如，在2-丁炔基中)或末端的(例如，在1-丁炔基中)。C2-4炔基的实例包括但不限于乙炔基(C2)、1-丙炔基(C3)、2-丙炔基(C3)、1-丁炔基(C4)、2-丁炔基(C4)等。C2-6炔基的实例包括前述的C2-4炔基以及戊炔基(C5)、己炔基(C6)等。炔基的其它实例包括庚炔基(C7)、辛炔基(C8)等。除非另有说明，否则炔基在每种情况下独立地为未取代的(“未取代的炔基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的炔基”)。在某些实施方案中，炔基为未取代的C2-10炔基。在某些实施方案中，炔基为取代的C2-10炔基。
术语“杂炔基”指其进一步包含至少一个选自氧、氮或硫的杂原子(例如1、2、3或4个杂原子)的炔基，所述杂原子在母链内(即插入相邻碳原子之间)和/或位于母链的一个或多个末端位置。在某些实施方案中，杂炔基指在母链内具有2至10个碳原子、至少一个三键和1个或多个杂原子的基团(“杂C2-10炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基在母链内具有2至9个碳原子、至少一个三键和1个或多个杂原子(“杂C2-9炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基在母链内具有2至8个碳原子、至少一个三键和1个或多个杂原子(“杂C2-8炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基在母链内具有2至7个碳原子、至少一个三键和1个或多个杂原子(“杂C2-7炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基在母链内具有2至6个碳原子、至少一个三键和1个或多个杂原子(“杂C2-6炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基在母链内具有2至5个碳原子、至少一个三键和1个或2个杂原子(“杂C2-5炔基”)。在某些实施方案中，杂炔基在母链内具有2至4个碳原子、至少一个三键和1个或2个杂原子(“杂C2-4炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基在母链内具有2至3个碳原子、至少一个三键和1个杂原子(“杂C2-3炔基”)。在一些实施方案中，杂炔基在母链内具有2至6个碳原子、至少一个三键和1个或2个杂原子(“杂C2-6炔基”)。除非另有说明，否则杂炔基在每种情况下独立地为未取代的(“未取代的杂炔基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂炔基”)。在某些实施方案中，杂炔基为未取代的杂C2-10炔基。在某些实施方案中，杂炔基为取代的杂C2-10炔基。
术语“碳环基”或“碳环”指在非芳族环系中具有3至14个环碳原子(“C3-14碳环基”)和零个杂原子的非芳族环烃基的基团。在一些实施方案中，碳环基具有3至10个环碳原子(“C3-10碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3至8个环碳原子(“C3-8碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3至7个环碳原子(“C3-7碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3至6个环碳原子(“C3-6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有4至6个环碳原子(“C4-6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有5至6个环碳原子(“C5-6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有5至10个环碳原子(“C5-10碳环基”)。示例性的C3-6碳环基包括但不限于，环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环己二烯基(C6)等。示例性的C3-8碳环基包括但不限于上述C3-6碳环基以及环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)、环辛基(C8)、环辛烯基(C8)、双环[2.2.1]庚基(C7)、双环[2.2.2]辛基(C8)等。示例性的C3-10碳环基包括但不限于上述C3-8碳环基以及环壬基(C9)、环壬烯基(C9)、环癸基(C10)、环癸烯基(C10)、八氢-1H-茚基(C9)、十氢萘基(C10)、螺[4.5]癸基(C10)等。如前述实例说明的，在某些实施方案中，碳环基是单环的(“单环碳环基”)或多环的(例如，含有稠合、桥连或螺环系，例如双环系(“双环碳环基”)或三环系(“三环碳环基”))，并且可以是饱和的或可以含有一个或多个碳-碳双键或三键。“碳环基”还包括环系，其中如上定义的碳环基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合，其中连接点位于碳环基环上，并且在这种情况下，碳数继续指定碳环环系中的碳数。除非另有说明，否则碳环基在每种情况下独立地为未取代的(“未取代的碳环基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的碳环基”)。在某些实施方案中，碳环基为未取代的C3-14碳环基。在某些实施方案中，碳环基为取代的C3-14碳环基。
在一些实施方案中，“碳环基”是具有3-14个环碳原子的单环饱和的碳环基(“C3-14环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3至10个环碳原子(“C3-10环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3至8个环碳原子(“C3-8环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3至6个环碳原子(“C3-6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有4至6个环碳原子(“C4-6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5至6个环碳原子(“C5-6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5至10个环碳原子(“C5-10环烷基”)。C5-6环烷基的实例包括环戊基(C5)和环己基(C6)。C3-6环烷基的实例包括上述C5-6环烷基以及环丙基(C3)和环丁基(C4)。C3-8环烷基的实例包括上述C3-6环烷基以及环庚基(C7)和环辛基(C8)。除非另有说明，否则环烷基在每种情况下独立地为未取代的(“未取代的环烷基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的环烷基”)。在某些实施方案中，环烷基为未取代的C3-14环烷基。在某些实施方案中，环烷基为取代的C3-14环烷基。
术语“杂环基”或“杂环”指具有环碳原子和1-4个环杂原子的3-至14-元非芳族环系的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“3-14元杂环基”)。在含有一个或多个氮原子的杂环基中，只要化合价允许，连接点可以是碳或氮原子。杂环基可以是单环的(“单环杂环基”)或多环的(例如，稠合、桥连或螺环系，例如双环系(“双环杂环基”)或三环系(“三环杂环基”))，并且可以是饱和的或可以含有一个或多个碳-碳双键或三键。杂环基多环环系可以在一个或两个环中包含一个或多个杂原子。“杂环基”还包括其中如上所定义的杂环基环与一个或多个碳环基稠合的环系(其中连接点位于碳环基或杂环基环上)，或包括其中如上所定义的杂环基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环系(其中连接点位于杂环基环上)，并且在这种情况下，环成员的数目继续指定杂环基环系中的环成员的数目。除非另有说明，否则杂环基在每种情况下独立地为未取代的(“未取代的杂环基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂环基”)。在某些实施方案中，杂环基为未取代的3-14元杂环基。在某些实施方案中，杂环基为取代的杂3-14元杂环基。
在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元非芳族环系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-8元非芳族环系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-8元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元非芳族环系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂环基”)。在一些实施方案中，5-6元杂环基具有1-3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂环基具有1-2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂环基具有1个选自氮、氧和硫的环杂原子。
示例性的含有1个杂原子的3元杂环基包括但不限于氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基和硫杂环丙烷基。示例性的含有1个杂原子的4元杂环基包括但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。示例性的含有1个杂原子的5元杂环基包括但不限于四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。示例性的含有2个杂原子的5元杂环基包括但不限于二氧戊环基、氧硫杂环戊基和二硫杂环戊基。示例性的含有3个杂原子的5元杂环基包括但不限于三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。示例性的含有1个杂原子的6元杂环基包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和噻烷基。示例性的含有2个杂原子的6元杂环基包括但不限于哌嗪基、吗啉基、二噻烷基和二噁烷基。示例性的含有3个杂原子的6元杂环基包括但不限于三嗪基。示例性的含有1个杂原子的7元杂环基包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。示例性的含有1个杂原子的8元杂环基包括但不限于氮杂环辛烷基、氧杂环辛烷基和硫杂环辛烷基。示例性双环杂环基包括但不限于二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、四氢苯并噻吩基、四氢苯并呋喃基、四氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、八氢色烯基、八氢异色烯基、十氢萘啶基、十氢-1,8-萘啶基、八氢吡咯并[3,2-b]吡咯、二氢吲哚基、邻苯二甲酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基、色满基、色烯基、1H-苯并[e][1,4]二氮杂基、1,4,5,7-四氢吡喃并[3,4-b]吡咯基、5,6-二氢-4H-呋喃并[3,2-b]吡咯基、6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-b]吡喃基、5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃基、2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶基、4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、4,5,6,7-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶基、4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-b]吡啶基、1,2,3,4-四氢-1,6-萘啶基等。
术语“芳基”指单环或多环(例如双环或三环)4n+2芳族环系(例如，具有6、10或14个在环阵列中共享的π电子)的基团，其在芳族环系中具有6-14个环碳原子和零个杂原子(“C6-14芳基”)。在一些实施方案中，芳基具有6个环碳原子(“C6芳基”；例如，苯基)。在一些实施方案中，芳基具有10个环碳原子(“C10芳基”；例如，萘基，例如1-萘基和2-萘基)。在一些实施方案中，芳基具有14个环碳原子(“C14芳基”；例如，蒽基)。“芳基”还包括环系，其中如上定义的芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合，其中连接基团或连接点位于芳基环上，并且在这种情况下，碳原子数继续指定芳基环系中的碳原子数。除非另有说明，否则芳基在每种情况下独立地为未取代的(“未取代的芳基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的芳基”)。在某些实施方案中，芳基为未取代的C6-14芳基芳基。在某些实施方案中，芳基为取代的C6-14芳基。
“芳基烷基”是“烷基”的子集，并且是指被芳基取代的烷基，其中连接点位于烷基部分上。
术语“杂芳基”指5-14元单环的或多环的(例如，双环的、三环的)4n+2芳族环系的基团(例如，具有6、10或14个在环阵列中共享的π电子)，其在芳族环系中具有环碳原子和1-4个环杂原子，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-14元杂芳基”)。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，只要化合价允许，连接点可以是碳或氮原子。杂芳基多环环系可以在一个或两个环中包含一个或多个杂原子。“杂芳基”包括其中如上定义的杂芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合的环系，其中连接点位于杂芳基环上，并且在这种情况下，环成员的数目继续指定杂芳基环系中的环成员的数目。“杂芳基”还包括其中如上定义的杂芳基环与一个或多个芳基稠合的环系，其中连接点位于芳基或杂芳基环上，并且在这种情况下，环成员的数目指定稠合多环(芳基/杂芳基)环系中的环成员的数目。其中一个环不含杂原子的多环杂芳基(例如吲哚基、喹啉基、咔唑基等)，连接点可以位于任一个环上，即在带有杂原子的环上(例如，2-吲哚基)或不含杂原子的环上(例如，5-吲哚基)。
在一些实施方案中，杂芳基是在芳族环系中提供的具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元芳族环系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-10元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基是在芳族环系中提供的具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-8元芳族环系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-8元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基是在芳族环系中提供的具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元芳族环系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5-6元杂芳基”)。在一些实施方案中，5-6元杂芳基具有1-3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂芳基具有1-2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂芳基具有1个选自氮、氧和硫的环杂原子。除非另有说明，否则杂芳基在每种情况下独立地为未取代的(“未取代的杂芳基”)或被一个或多个取代基取代(“取代的杂芳基”)。在某些实施方案中，杂芳基为未取代的5-14元杂芳基。在某些实施方案中，杂芳基为取代的5-14元杂芳基。
示例性的含有1个杂原子的5元杂芳基包括但不限于吡咯基、呋喃基和噻吩基。示例性的含有2个杂原子的5元杂芳基包括但不限于咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。示例性的含有3个杂原子的5元杂芳基包括但不限于三唑基、噁二唑基和噻二唑基。示例性的含有4个杂原子的5元杂芳基包括但不限于四唑基。示例性的含有1个杂原子的6元杂芳基包括但不限于吡啶基。示例性的含有2个杂原子的6元杂芳基包括但不限于哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。示例性的含有3个或4个杂原子的6元杂芳基分别包括但不限于三嗪基和四嗪基。示例性的含有1个杂原子的7元杂芳基包括但不限于氮杂基、氧杂/>基和硫杂/>基。示例性的5,6-双环杂芳基包括但不限于吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲嗪基和嘌呤基。示例性的6,6-双环杂芳基包括但不限于萘啶基、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。示例性的三环杂芳基包括但不限于菲啶基、二苯并呋喃基、咔唑基、吖啶基、吩噻嗪基、吩噁嗪基和吩嗪基。
“杂芳基烷基”是“烷基”的子集，并且指被杂芳基取代的烷基，其中连接点位于烷基部分上。
术语“不饱和键”指双键或三键。
术语“不饱和的”或“部分不饱和的”指包括至少一个双键或三键的部分。
术语“饱和的”指不含双键或三键的部分，即该部分仅含有单键。
在基团上附加后缀“-亚基”表示该基团是二价部分，例如，亚烷基是烷基的二价部分，亚烯基是烯基的二价部分，亚炔基是炔基的二价部分，亚杂烷基是杂烷基的二价部分，亚杂烯基是杂烯基的二价部分，亚杂炔基是杂炔基的二价部分，亚碳环基是碳环基的二价部分，亚杂环基是杂环基的二价部分，亚芳基是芳基的二价部分，并且亚杂芳基是杂芳基的二价部分。
除非另有明确说明，否则基团是任选取代的。术语“任选取代的”指取代的或未取代的。在某些实施方案中，烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基是任选取代的。“任选取代的”指可以是取代的或未取代的基团(例如，“取代的”或“未取代的”烷基、“取代的”或“未取代的”烯基、“取代的”或“未取代的”炔基、“取代的”或“未取代的”杂烷基、“取代的”或“未取代的”杂烯基、“取代的”或“未取代的”杂炔基、“取代的”或“未取代的”碳环基、“取代的”或“未取代的”杂环基、“取代的”或“未取代的”芳基或“取代的”或“未取代的”杂芳基)。通常，术语“取代的”指基团上存在的至少一个氢被可允许的取代基替代，例如，在取代时产生稳定化合物的取代基，例如，不会自发地经历转化(例如通过重排、环化、消除或其它反应)的化合物。除非另有说明，否则“取代的”基团在该基团的一个或多个可取代的位置处具有取代基，并且当任何给定结构中的多于一个位置被取代时，每个位置处的取代基相同或不同。术语“取代的”预期包括用有机化合物的所有允许的取代基取代，并且包括导致形成稳定化合物的本文所述的任何取代基。本公开考虑了任何和所有此类组合以得到稳定的化合物。出于本公开的目的，杂原子例如氮可以具有氢取代基和/或如本文所述的其满足杂原子的化合价并且导致形成稳定部分的任何适合的取代基。本公开不旨在以任何方式受本文所述的示例性取代基的限制。
当被取代时，示例性的碳原子取代基包括但不限于卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORaa、-ON(Rbb)2、-N(Rbb)2、-N(Rbb)3 +X-、-N(ORcc)Rbb、-SH、-SRaa、-SSRcc、-C(＝O)Raa、-CO2H、-CHO、-C(ORcc)3、-CO2Raa、-OC(＝O)Raa、-OCO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-OC(＝O)N(Rbb)2、-NRbbC(＝O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-OC(＝NRbb)Raa、-OC(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-OC(＝NRbb)N(Rbb)2、-NRbbC(＝NRbb)N(Rbb)2、-C(＝O)NRbbSO2Raa、-NRbbSO2Raa、-SO2N(Rbb)2、-SO2Raa、-SO2ORaa、-OSO2Raa、-S(＝O)Raa、-OS(＝O)Raa、-Si(Raa)3、-OSi(Raa)3-C(＝S)N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa、-C(＝S)SRaa、-SC(＝S)SRaa、-SC(＝O)SRaa、-OC(＝O)SRaa、-SC(＝O)ORaa、-SC(＝O)Raa、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2、-OP(＝O)(Raa)2、-OP(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)(N(Rbb)2)2、-OP(＝O)(N(Rbb)2)2、-NRbbP(＝O)(Raa)2、-NRbbP(＝O)(ORcc)2、-NRbbP(＝O)(N(Rbb)2)2、-P(Rcc)2、-P(ORcc)2、-P(Rcc)3 +X-、-P(ORcc)3 +X-、-P(Rcc)4、-P(ORcc)4、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3 +X-、-OP(ORcc)2、-OP(ORcc)3 +X-、-OP(Rcc)4、-OP(ORcc)4、-B(Raa)2、-B(ORcc)2、-BRaa(ORcc)、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、杂C1-10烷基、杂C2-10烯基、杂C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；其中X-为抗衡离子；
或者碳原子上的两个孪位氢被基团＝O、＝S、＝NN(Rbb)2、＝NNRbbC(＝O)Raa、＝NNRbbC(＝O)ORaa、＝NNRbbS(＝O)2Raa、＝NRbb或＝NORcc替代；
Raa在每种情况下独立地选自C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、杂C1-10烷基、杂C2-10烯基、杂C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或者两个Raa基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rbb在每种情况下独立地选自氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)(N(Rcc)2)2、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、杂C1-10烷基、杂C2-10烯基、杂C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或者两个Rbb基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；其中X-为抗衡离子；
Rcc在每种情况下独立地选自氢、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、杂C1-10烷基、杂C2-10烯基、杂C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或者两个Rcc基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rdd在每种情况下独立地选自卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2、-N(Rff)3 +X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(＝O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(＝O)Ree、-OCO2Ree、-C(＝O)N(Rff)2、-OC(＝O)N(Rff)2、-NRffC(＝O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(＝O)N(Rff)2、-C(＝NRff)ORee、-OC(＝NRff)Ree、-OC(＝NRff)ORee、-C(＝NRff)N(Rff)2、-OC(＝NRff)N(Rff)2、-NRffC(＝NRff)N(Rff)2、-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(＝O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(＝S)N(Rff)2、-C(＝O)SRee、-C(＝S)SRee、-SC(＝S)SRee、-P(＝O)(ORee)2、-P(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(ORee)2、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、C3-6碳环基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代，或者两个孪位Rdd取代基可以连接形成＝O或＝S；其中X-为抗衡离子；
Ree在每种情况下独立地选自C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基和3-10元杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；
Rff在每种情况下独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、C3-6碳环基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，或者两个Rff基团连接形成3-10元杂环基或5-10元杂芳基环，其中烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；并且
Rgg在每种情况下独立地选自卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1-6烷基、-ON(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)3 +X-、-NH(C1-6烷基)2 +X-、-NH2(C1-6烷基)+X-、-NH3 +X-、-N(OC1-6烷基)(C1-6烷基)、-N(OH)(C1-6烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC1-6烷基、-SS(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-OCO2(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-OC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-NHCO2(C1-6烷基)、-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)NH2、-C(＝NH)O(C1-6烷基)、-OC(＝NH)(C1-6烷基)、-OC(＝NH)OC1-6烷基、-C(＝NH)N(C1-6烷基)2、-C(＝NH)NH(C1-6烷基)、-C(＝NH)NH2、-OC(＝NH)N(C1-6烷基)2、-OC(＝NH)NH(C1-6烷基)、-OC(＝NH)NH2、-NHC(＝NH)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝NH)NH2、-NHSO2(C1-6烷基)、-SO2N(C1-6烷基)2、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2NH2、-SO2(C1-6烷基)、-SO2O(C1-6烷基)、-OSO2(C1-6烷基)、-SO(C1-6烷基)、-Si(C1-6烷基)3、-OSi(C1-6烷基)3、-C(＝S)N(C1-6烷基)2、C(＝S)NH(C1-6烷基)、C(＝S)NH2、-C(＝O)S(C1-6烷基)、-C(＝S)SC1-6烷基、-SC(＝S)SC1-6烷基、-P(＝O)(OC1-6烷基)2、-P(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(OC1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基；或者两个孪位Rgg取代基可以连接形成＝O或＝S；其中X-为抗衡离子。
术语“卤代”或“卤素”指氟(氟代，-F)、氯(氯代，-Cl)、溴(溴代，-Br)或碘(碘代，-I)。
术语“羟基”是指基团-OH。术语“取代的羟基”通过延伸指其中直接连接到母体分子的氧原子被除了氢之外的基团取代的羟基，并且包括选自以下的基团：-ORaa、-ON(Rbb)2、-OC(＝O)SRaa、-OC(＝O)Raa、-OCO2Raa、-OC(＝O)N(Rbb)2、-OC(＝NRbb)Raa、-OC(＝NRbb)ORaa、-OC(＝NRbb)N(Rbb)2、-OS(＝O)Raa、-OSO2Raa、-OSi(Raa)3、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3 +X-、-OP(ORcc)2、-OP(ORcc)3 +X-、-OP(＝O)(Raa)2、-OP(＝O)(ORcc)2和-OP(＝O)(N(Rbb)2)2，其中X-、Raa、Rbb和Rcc为如本文定义的。
术语“氨基”指基团-NH2。术语“取代的氨基”通过延伸指单取代的氨基、二取代的氨基或三取代的氨基。在某些实施方案中，“取代的氨基”为单取代的氨基或二取代的氨基。
术语“单取代的氨基”指其中直接连接到母体分子上的氮原子被一个氢和一个非氢基团取代的氨基，并且包括选自以下的基团：-NH(Rbb)、-NHC(＝O)Raa、-NHCO2Raa、-NHC(＝O)N(Rbb)2、-NHC(＝NRbb)N(Rbb)2、-NHSO2Raa、-NHP(＝O)(ORcc)2和-NHP(＝O)(N(Rbb)2)2，其中Raa、Rbb和Rcc为如本文定义的，并且其中基团-NH(Rbb)的Rbb不是氢。
术语“二取代的氨基”指其中直接连接到母体分子上的氮原子被两个非氢基团取代的氨基，并且包括选自以下的基团：-N(Rbb)2、-NRbbC(＝O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(＝O)N(Rbb)2、-NRbbC(＝NRbb)N(Rbb)2、-NRbbSO2Raa、-NRbbP(＝O)(ORcc)2和-NRbbP(＝O)(N(Rbb)2)2，其中Raa、Rbb和Rcc为如本文定义的，条件是直接连接到母体分子的氮原子不被氢取代。
术语“三取代的氨基”指其中直接连接到母体分子上的氮原子被三个基团取代的氨基，并且包括选自-N(Rbb)3和-N(Rbb)3 +X-的基团，其中Rbb和X-为如本文定义的。
术语“磺酰基”指选自-SO2N(Rbb)2、-SO2Raa和-SO2ORaa的基团，其中Raa和Rbb为如本文定义的。
术语“亚磺酰基”指基团-S(＝O)Raa，其中Raa为如本文定义的。
术语“酰基”指具有以下通式的基团：-C(＝O)RX1、-C(＝O)ORX1、-C(＝O)-O-C(＝O)RX1、-C(＝O)SRX1、-C(＝O)N(RX1)2、-C(＝S)RX1、-C(＝S)N(RX1)2、-C(＝S)O(RX1)、-C(＝S)S(RX1)、-C(＝NRX1)RX1、-C(＝NRX1)ORX1、-C(＝NRX1)SRX1或-C(＝NRX1)N(RX1)2，其中RX1氢；卤素；取代或未取代的羟基；取代或未取代的硫羟基；取代或未取代的氨基；取代或未取代的酰基、环状或非环状的、取代或未取代的、支链或非支链的脂族基团；环状或非环状的、取代或未取代的、支链或非支链的杂脂族基团；环状或非环状的、取代或未取代的、支链或非支链的烷基；环状或非环状的、取代或未取代的、支链或非支链的烯基；取代或未取代的炔基；取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、脂族氧基、杂脂族氧基、烷氧基、杂烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、脂族硫氧基、杂脂族硫氧基、烷硫氧基、杂烷硫氧基、芳基硫氧基、杂芳基硫氧基、单-或二-脂族氨基、单-或二-杂脂族氨基、单-或二-烷基氨基、单-或二-杂烷基氨基、单-或二-芳基氨基、或单-或二-杂芳基氨基；或者两个RX1基团结合在一起形成5至6元杂环环。示例性的酰基包括醛(-CHO)、羧酸(-CO2H)、酮、酰卤、酯、酰胺、亚胺、碳酸酯、氨基甲酸酯和脲。酰基取代基包括但不限于本文所述的导致形成稳定部分的任何取代基(例如，脂族基、烷基、烯基、炔基、杂脂族基、杂环基、芳基、杂芳基、酰基、氧代、亚氨基、硫代(thiooxo)、氰基、异氰基、氨基、叠氮基、硝基、羟基、硫羟基、卤素、脂族基氨基、杂脂族基氨基、烷基氨基、杂烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、烷基芳基、芳基烷基、脂族基氧基、杂脂族基氧基、烷氧基、杂烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、脂族基硫氧基、杂脂族基硫氧基、烷基硫氧基、杂烷基硫氧基、芳基硫氧基、杂芳基硫氧基、酰氧基等，其各自可以被或可以不被进一步取代)。
术语“氧代”指基团＝O，并且术语“硫代”指基团＝S。
只要化合价允许，氮原子可以是取代的或未取代的，并且包括伯、仲、叔和季氮原子。示例性的氮原子取代基包括但不限于氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、-P(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(N(Rcc)2)2、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、杂C1-10烷基、杂C2-10烯基、杂C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、6-14芳基和5-14元杂芳基，或者两个连接N原子的Rcc基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代，并且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd为如本文定义的。
在某些实施方案中，氮原子上存在的取代基是氮保护基(在本文中也称为“氨基保护基”)。氮保护基包括但不限于-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRcc)Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、C1-10烷基(例如，芳烷基、杂芳烷基)、C2-10烯基、C2-10炔基、杂C1-10烷基、杂C2-10烯基、杂C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳烷基、芳基和杂芳基各自独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；并且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd为如本文定义的。氮保护基是本领域熟知的，并且包括在Protecting Groups in OrganicSynthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts，第3版，John Wiley&Sons,1999中详细描述的那些，将其通过引用并入本文。
例如，氮保护基例如酰胺基(例如，-C(＝O)Raa)包括但不限于甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯基乙酰胺、3-苯基丙酰胺、吡啶酰胺、3-吡啶基甲酰胺、N-苯甲酰基苯丙氨酰基衍生物、苯甲酰胺、对苯基苯甲酰胺、邻硝基苯基乙酰胺、邻硝基苯氧基乙酰胺、乙酰基乙酰胺、(N’-二硫代苄氧基酰基氨基)乙酰胺、3-(对羟基苯基)丙酰胺、3-(邻硝基苯基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻苯基偶氮苯氧基)丙酰胺、4-氯丁酰胺、3-甲基-3-硝基丁酰胺、邻-硝基肉桂酰胺、N-乙酰甲硫氨酸衍生物、邻硝基苯甲酰胺和邻(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰胺。
氮保护基例如氨基甲酸酯基团(例如，-C(＝O)ORaa)包括但不限于氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、9-芴基甲基氨基甲酸酯(Fmoc)、9-(2-磺基)芴基甲基氨基甲酸酯、9-(2,7-二溴)芴基甲基氨基甲酸酯、2,7-二叔丁基-[9-(10,10-二氧代-10,10,10,10-四氢噻吨基)]甲基氨基甲酸酯(DBD-Tmoc)、4-甲氧基苯酰基氨基甲酸酯(Phenoc)、2,2,2-三氯乙基氨基甲酸酯(Troc)、2-三甲基甲硅烷基乙基氨基甲酸酯(Teoc)、2-苯基乙基氨基甲酸酯(hZ)、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯(Adpoc)、1,1-二甲基-2-卤代乙基氨基甲酸酯、1,1-二甲基-2,2-二溴乙基氨基甲酸酯(DB-t-Boc)、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基氨基甲酸酯(TCBOC)、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基氨基甲酸酯(Bpoc)、1-(3,5-二叔丁基苯基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯(t-Bumeoc)、2-(2’-和4’-吡啶基)乙基氨基甲酸酯(Pyoc)、2-(N,N-二环己基甲酰氨基)乙基氨基甲酸酯、氨基甲酸叔丁酯(BOC或Boc)、1-金刚烷基氨基甲酸酯(Adoc)、乙烯基氨基甲酸酯(Voc)、烯丙基氨基甲酸酯(Alloc)、1-异丙基烯丙基氨基甲酸酯(Ipaoc)、肉桂基氨基甲酸酯(Coc)、4-硝基肉桂基氨基甲酸酯(Noc)、8-喹啉基氨基甲酸酯、N-羟基哌啶基氨基甲酸酯、烷基二硫代氨基甲酸酯、氨基甲酸苄酯(Cbz)、对甲氧基苄基氨基甲酸酯(Moz)、对硝基苄基氨基甲酸酯、对溴苄基氨基甲酸酯、对氯苄基氨基甲酸酯、2,4-二氯苄基氨基甲酸酯、4-甲基亚磺酰基苄基氨基甲酸酯(Msz)、9-蒽基甲基氨基甲酸酯、二苯基甲基氨基甲酸酯、2-甲硫基乙基氨基甲酸酯、2-甲基磺酰基乙基氨基甲酸酯、2-(对甲苯磺酰基)乙基氨基甲酸酯、2-(1,3-二噻烷基)]甲基氨基甲酸酯(Dmoc)、4-甲基噻吩基氨基甲酸酯(Mtpc)、2,4-二甲基噻吩基氨基甲酸酯(Bmpc)、2-膦酰基乙基氨基甲酸酯(Peoc)、2-三苯基膦酰基异丙基氨基甲酸酯(Ppoc)、1,1-二甲基-2-氰基乙基氨基甲酸酯、间氯对酰氧基苄基氨基甲酸酯、对(二羟基硼基)苄基氨基甲酸酯、5-苯并异噁唑基甲基氨基甲酸酯、2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基氨基甲酸酯(Tcroc)、间硝基苯基氨基甲酸酯、3,5-二甲氧基苄基氨基甲酸酯、邻硝基苄基氨基甲酸酯、3,4-二甲氧基-6-硝基苄基氨基甲酸酯、苯基(邻硝基苯基)甲基氨基甲酸酯、叔戊基氨基甲酸酯、S-苄基硫代氨基甲酸酯、对氰基苄基氨基甲酸酯、环丁基氨基甲酸酯、环己基氨基甲酸酯、环戊基氨基甲酸酯、环丙基甲基氨基甲酸酯、对癸氧基苄基氨基甲酸酯、2,2-二甲氧基酰基乙烯基氨基甲酸酯、邻(N,N-二甲基甲酰氨基)苄基氨基甲酸酯、1,1-二甲基-3-(N,N-二甲基甲酰氨基)丙基氨基甲酸酯、1,1-二甲基丙炔基氨基甲酸酯、二(2-吡啶基)甲基氨基甲酸酯、2-呋喃基甲基氨基甲酸酯、2-碘乙基氨基甲酸酯、异冰片基氨基甲酸酯、异丁基氨基甲酸酯、异烟碱基氨基甲酸酯、对(对’-甲氧基苯基偶氮)苄基氨基甲酸酯、1-甲基环丁基氨基甲酸酯、1-甲基环己基氨基甲酸酯、1-甲基-1-环丙基甲基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(对苯基偶氮苯基)乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-苯基乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基氨基甲酸酯、氨基甲酸苯酯、对-(苯基偶氮)苄基氨基甲酸酯、2,4,6-三-叔丁基苯基氨基甲酸酯、4-(三甲基铵)苄基氨基甲酸酯和2,4,6-三甲基苄基氨基甲酸酯。
氮保护基，例如磺酰胺基(例如，-S(＝O2Raa)包括但不限于对甲苯磺酰胺(Ts)、苯磺酰胺、2,3,6-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mtr)、2,4,6-三甲氧基苯磺酰胺(Mtb)、2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Pme)、2,3,5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mte)、4-甲氧基苯磺酰胺(Mbs)、2,4,6-三甲基苯磺酰胺(Mts)、2,6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰胺(iMds)、2,2,5,7,8-五甲基色满-6-磺酰胺(Pmc)、甲磺酰胺(Ms)、β-三甲基甲硅烷基乙磺酰胺(SES)、9-蒽磺酰胺、4-(4’,8’-二甲氧基萘基甲基)苯磺酰胺(DNMBS)、苄基磺酰胺、三氟甲基磺酰胺和苯酰基磺酰胺。
其它氮保护基包括但不限于吩噻嗪基-(10)-酰基衍生物、N’-对甲苯磺酰基氨基酰基衍生物、N’-苯基氨基硫代酰基衍生物、N-苯甲酰基苯丙氨酰基衍生物、N-乙酰甲硫氨酸衍生物、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、N-邻苯二甲酰亚胺、N-二硫杂琥珀酰亚胺(Dts)、N-2,3-二苯基马来酰亚胺、N-2,5-二甲基吡咯、N-1,1,4,4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷加合物(STABASE)、5-取代的1,3-二甲基-1,3,5-三氮杂环己烷-2-酮、5-取代的1,3-二苄基-1,3,5-三氮杂环己烷-2-酮、1-取代的3,5-二硝基-4-吡啶酮、N-甲胺、N-烯丙胺、N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲胺(SEM)、N-3-乙酰氧基丙胺、N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-pyroolin-3-基)胺、季铵盐、N-苄胺、N-双(4-甲氧基苯基)甲胺、N-5-二苯并环庚胺、N-三苯基甲胺(Tr)、N-[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]胺(MMTr)、N-9-苯基芴基胺(PhF)、N-2,7-二氯-9-芴基亚甲基胺、N-二茂铁基甲基氨基(Fcm)、N-2-吡啶甲基氨基N’-氧化物、N-1,1-二甲硫基亚甲基胺、N-亚苄基胺、N-对-甲氧基亚苄基胺、N-二苯基亚甲基胺、N-[(2-吡啶基)mesityl]亚甲基胺、N-(N’,N’-二甲基氨基亚甲基)胺、N,N’-亚异丙基二胺、N-对硝基亚苄基胺、N-亚水杨酰基胺、N-5-氯亚水杨酰基胺、N-(5-氯-2-羟基苯基)苯基亚甲基胺、N-亚环己基胺、N-(5,5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基)胺、N-硼烷衍生物、N-二苯基硼酸衍生物、N-[苯基(五酰基铬或钨)酰基]胺、N-铜螯合物、N-锌螯合物、N-硝基胺、N-亚硝基胺、胺N-氧化物、二苯基膦酰胺(Dpp)、二甲硫基膦酰胺(Mpt)、二苯基硫代膦酰胺(Ppt)、二烷基氨基磷酸酯、二苄基氨基磷酸酯、二苯基氨基磷酸酯、苯次磺酰胺、邻硝基苯次磺酰胺(Nps)、2,4-二硝基苯次磺酰胺、五氯苯次磺酰胺、2-硝基-4-甲氧基苯次磺酰胺、三苯基甲基次磺酰胺和3-硝基吡啶次磺酰胺(Npys)。在某些实施方案中，氮保护基是苄基(Bn)、叔丁氧基羰基(BOC)、苄氧羰基(Cbz)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基(Ac)、苯甲酰基(Bz)、对甲氧基苄基(PMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)、对甲氧基苯基(PMP)、2,2,2-三氯乙氧基羰基(Troc)、三苯基甲基(Tr)、甲苯磺酰基(Ts)、溴苯磺酰基(Bs)、硝基苯磺酰基(Ns)、甲磺酰基(Ms)、三氟甲磺酰基(Tf)或丹磺酰基(Ds)。
在某些实施方案中，氧原子上存在的取代基是氧保护基(在本文中也称为“羟基保护基”)。氧保护基包括但不限于-Raa、-N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa、-C(＝O)Raa、-CO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-S(＝O)Raa、-SO2Raa、-Si(Raa)3、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3 +X-、-P(ORcc)2、-P(ORcc)3 +X-、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2和-P(＝O)(N(Rbb)2)2，其中X-、Raa、Rbb和Rcc为如本文定义的。氧保护基是本领域熟知的，并且包括在Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts，第3版，JohnWiley&Sons,1999中详细描述的那些，将其通过引用并入本文。
示例性的氧保护基包括但不限于甲基、甲氧基甲基(MOM)、甲硫基甲基(MTM)、叔丁基硫代甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基(SMOM)、苄氧基甲基(BOM)、对甲氧基苄氧基甲基(PMBM)、(4-甲氧基苯氧基)甲基(p-AOM)、愈创木酚甲基(GUM)、叔丁氧基甲基、4-戊烯氧基甲基(POM)、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2,2,2-三氯乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEMOR)、四氢吡喃基(THP)、3-溴四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基(MTHP)、4-甲氧基四氢噻喃基、4-甲氧基四氢噻喃基S,S-二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基(CTMP)、1,4-二噁烷-2-基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基、2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氢-7,8,8-三甲基-4,7-亚甲基(methano)苯并呋喃-2-基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苯基硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、对氯苯基、对甲氧基苯基、2,4-二硝基苯基、苄基(Bn)、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对卤代苄基、2,6-二氯苄基、对氰基苄基、对苯基苄基、2-吡啶甲基、4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N-氧化物(oxido)、二苯基甲基、对,对’-二硝基二苯甲基、5-二苯并环庚基、三苯甲基、α-萘基二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、二(对甲氧基苯基)苯基甲基、三(对甲氧基苯基)甲基、4-(4’-溴苯酰氧基苯基)二苯基甲基、4,4’,4”-三(4,5-二氯邻苯二甲酰亚氨基苯基)甲基、4,4’,4”-三(乙酰丙酰氧基(levulinoyloxy)苯基)甲基、4,4’,4”-三(苯甲酰氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基)双(4’,4”-二甲氧基苯基)甲基、1,1-双(4-甲氧基苯基)-1’-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫吨基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1,3-苯并二硫杂环戊烷-2-基、苯并异噻唑基S,S-二氧化物、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、二甲基异丙基甲硅烷基(IPDMS)、二乙基异丙基甲硅烷基(DEIPS)、二甲基叔己基(thexyl)甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三苄基甲硅烷基、三对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基(DPMS)、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基(TBMPS)、甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)、4,4-(亚乙基二硫代)戊酸酯(乙酰丙酰基二硫缩醛)、新戊酸酯、金刚烷酸酯、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯(均三甲苯酸酯)、碳酸甲酯、9-芴基甲基碳酸酯(Fmoc)、碳酸乙酯、2,2,2-三氯乙基碳酸酯(Troc)、2-(三甲基甲硅烷基)乙基碳酸酯(TMSEC)、2-(苯基磺酰基)乙基碳酸酯(Psec)、2-(三苯基膦基)乙基碳酸酯(Peoc)、碳酸异丁酯、碳酸乙烯酯、碳酸烯丙酯、碳酸叔丁酯(BOC或Boc)、碳酸对硝基苯酯、碳酸苄酯、碳酸对甲氧基苄酯、3,4-二甲氧基苄基碳酸酯、邻硝基苄基碳酸酯、对硝基苄基碳酸酯、S-苄基硫代碳酸酯、4-乙氧基-1-萘基碳酸酯、二硫代碳酸甲酯、2-碘代苯甲酸酯、4-叠氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、邻(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、2-(甲硫基甲氧基)乙基、4-(甲硫基甲氧基)丁酸酯、2-(甲硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯、2,6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2,6-二氯-4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2,4-双(1,1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、异丁酸酯、单琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯、邻-(甲氧基酰基)苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、烷基N,N,N’,N’-四甲基磷酰二酰胺酯(phosphorodiamidate)、N-苯基氨基甲酸烷基酯、硼酸酯、二甲基硫代膦酰基、2,4-二硝基苯基次磺酸烷基酯、硫酸酯、甲磺酸酯(methanesulfonate)(甲磺酸酯(mesylate))、苄基磺酸酯和甲苯磺酸酯(Ts)。在某些实施方案中，氧保护基是甲硅烷基。在某些实施方案中，氧保护基是叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、三苯基甲硅烷基(TPS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三甲基甲硅烷基(TMS)、三异丙基甲硅烷氧基甲基(TOM)、乙酰基(Ac)、苯甲酰基(Bz)、烯丙基碳酸酯、2,2,2-三氯乙基碳酸酯(Troc)、2-三甲基甲硅烷基乙基碳酸酯、甲氧基甲基(MOM)、1-乙氧基乙基(EE)、2-甲氧基-2-丙基(MOP)、2,2,2-三氯乙氧基乙基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(SEM)、甲硫基甲基(MTM)、四氢吡喃基(THP)、四氢呋喃基(THF)、对甲氧基苯基(PMP)、三苯基甲基(Tr)、甲氧基三苯甲基(MMT)、二甲氧基三苯甲基(DMT)、烯丙基、对甲氧基苄基(PMB)、叔丁基、苄基(Bn)、烯丙基或新戊酰基(Piv)。
在某些实施方案中，硫原子上存在的取代基是硫保护基(也称为“硫羟基保护基”)。硫保护基包括但不限于-Raa、-N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa、-C(＝O)Raa、-CO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-S(＝O)Raa、-SO2Raa、-Si(Raa)3、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3 +X-、-P(ORcc)2、-P(ORcc)3 +X-、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2和-P(＝O)(N(Rbb)2)2，其中Raa、Rbb和Rcc为如本文定义的。硫保护基是本领域熟知的，并且包括在Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts，第3版，JohnWiley&Sons,1999中详细描述的那些，将其通过引用并入本文。在某些实施方案中，硫保护基是乙酰氨基甲基、t-Bu、3-硝基-2-吡啶次磺酰基、2-吡啶-次磺酰基或三苯基甲基。
“抗衡离子”或“阴离子抗衡离子”是为了保持电中性而与带正电荷的基团缔合的带负电荷的基团。阴离子抗衡离子可以是单价的(即，包括一个形式负电荷)。阴离子抗衡离子也可以是多价的(即，包括多于一个形式负电荷)，例如二价或三价的。示例性的抗衡离子包括卤素离子(例如，F-、Cl-、Br-、I-)、NO3 -、ClO4 -、OH-、H2PO4 -、HCO3 -、HSO4 -、磺酸根离子(例如，甲磺酸根、三氟甲磺酸根、对甲苯磺酸根、苯磺酸根、10-樟脑磺酸根、萘-2-磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙-1-磺酸-2-磺酸根等)、羧酸根离子(例如，乙酸根、丙酸根、苯甲酸根、甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、乙醇酸根、葡糖酸根等)、BF4 -、PF4 -、PF6 -、AsF6 -、SbF6 -、B[3,5-(CF3)2C6H3]4]-、B(C6F5)4 -、BPh4 -、Al(OC(CF3)3)4 -和碳硼烷阴离子(例如，CB11H12 -或(HCB11Me5Br6)-)。可以是多价的示例性抗衡离子包括CO3 2-、HPO4 2-、PO4 3-、B4O7 2-、SO4 2-、S2O3 2-、羧酸根阴离子(例如酒石酸根、柠檬酸根、富马酸根、马来酸根、苹果酸根、丙二酸根、葡糖酸根、琥珀酸根、戊二酸根、己二酸根、庚二酸根、辛二酸根、壬二酸根、癸二酸根、水杨酸根、邻苯二甲酸根、天冬氨酸根、谷氨酸根等)和碳硼烷。
这些和其它示例性取代基更详细地描述在详述、实施例和权利要求中。本发明不旨在以任何方式受上述示例性取代基清单的限制。
其它定义
以下定义是在整个本申请中使用的更通用的术语。
如本文使用的术语“盐”指任何和所有盐，并且包括可药用盐。
术语“可药用盐”指在合理的医学判断范围内，适合用于与人和/或动物的组织接触而没有过度毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理的利益/风险比相称的那些盐。可药用盐是本领域熟知的。例如，Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19中详细描述的可药用盐，将其通过引用并入本文。本公开的化合物的可药用盐包括衍生自适合的无机和有机的酸和碱的那些。可药用的无毒酸加成盐的实例是氨基与无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或与有机酸(例如，乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)或通过使用本领域已知的其它方法(例如离子交换)形成的盐。其它可药用盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。衍生自适合的碱的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4烷基)4 -的盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。当适合时，其它可药用盐包括使用抗衡离子例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。
术语“溶剂化物”指通常通过溶剂分解反应与溶剂缔合的化合物或其盐的形式。这种物理缔合可以包括氢键合。常规溶剂包括水、甲醇、乙醇、乙酸、DMSO、THF、乙醚等。本文所述的化合物可以例如以结晶形式制备，并且可以溶剂化。适合的溶剂化物包括可药用溶剂化物，并且还包括化学计量的溶剂化物和非化学计量的溶剂化物。在某些情况下，溶剂化物将能够分离，例如，当一个或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物。代表性的溶剂化物包括水合物、乙醇化物和甲醇化物。
术语“水合物”指与水分子缔合的化合物。通常，化合物的水合物中包含的水分子的数量与水合物中化合物分子的数量成一定比例。因此，化合物的水合物可以例如由通式R·xH2O表示，其中R是所述化合物，并且x是大于0的数。给定的化合物可以形成多于一种类型的水合物，包括例如一水合物(x为1)、低级水合物(x为大于0并且小于1的数，例如半水合物(R·0.5H2O))和多水合物(x为大于1的数，例如二水合物(R·2H2O)和六水合物(R·6H2O))。
术语“互变异构体”或“互变异构的”指由氢原子的至少一种形式迁移和化合价的至少一种变化(例如，单键到双键，三键到单键，或反之亦然)产生的两种或多种可相互转化的化合物。互变异构体的确切比率取决于若干因素，包括温度、溶剂和pH。互变异构(即，提供互变异构对的反应)可以通过酸或碱催化。示例性的互变异构化包括酮-烯醇、酰胺-亚酰胺、内酰胺-亚内酰胺、烯胺-亚胺和烯胺-(不同的烯胺)互变异构化。
还应当理解，具有相同分子式但其原子键合的性质或顺序或其原子空间排列不同的化合物被称为“异构体”。原子空间排列不同的异构体称为“立体异构体”。
彼此不是镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，并且彼此是不可重叠的镜像的立体异构体被称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如，其与四个不同的基团键合，一对对映异构体是可能的。对映异构体可以通过其不对称中心的绝对构型来表征，并且通过Cahn和Prelog的R-和S-排序规则来描述，或者通过其中分子旋转偏振光平面并且指定为右旋或左旋(即，分别为(+)或(-)-异构体)的方式来描述。手性化合物可以作为单独的对映异构体或作为其混合物存在。含有等比例对映异构体的混合物称为“外消旋混合物”。
术语“多晶型物”指化合物(或其盐、水合物或溶剂化物)的结晶形式。许多化合物可以采用多种不同的晶体形式(即，不同的多晶型物)。通常，此类不同的结晶形式具有不同的X射线衍射图、红外光谱，和/或可以在一些或所有性质上不同，所述性质例如熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学性质、稳定性、溶解度和生物利用度。重结晶溶剂、结晶速率、储存温度和其它因素可能导致一种晶体形式在给定制剂中占主导地位。化合物的多种多晶型物可以通过在不同条件下结晶来制备。
术语“共晶”指由至少两种组分组成的结晶结构。在某些实施方案中，共晶含有本公开的化合物和一种或多种其它组分，包括但不限于原子、离子、分子或溶剂分子。在某些实施方案中，共晶含有本公开的化合物和一种或多种溶剂分子。在某些实施方案中，共晶含有本公开的化合物和一种或多种酸或碱。在某些实施方案中，共晶含有本公开的化合物和与所述化合物相关的一种或多种组分，包括但不限于所述化合物的异构体、互变异构体、盐、溶剂化物、水合物、合成前体、合成衍生物、片段或杂质。
术语“前药”指具有可裂解基团的化合物，所述可裂解基团通过溶剂分解或在生理条件下除去，以提供在体内具有药学活性的本文所述的化合物。这样的实例包括但不限于胆碱酯衍生物等、N-烷基吗啉酯等。本文所述化合物的其它衍生物在其酸和酸衍生物形式下均具有活性，但是在酸敏感形式下通常提供溶解性、组织相容性或在哺乳动物生物体中延迟释放的优点(参见，Bundgard,H.,Design of Prodrugs,pp.7-9,21-24,Elsevier,Amsterdam 1985)。前药包括本领域技术人员熟知的酸衍生物，例如通过母体酸与适合的醇反应制备的酯、或通过母体酸化合物与取代或未取代的胺反应制备的酰胺、或酸酐、或混合酸酐。连接(pendant)在本文所述化合物上的酸性基团的简单脂族或芳族酯、酰胺和酸酐是特别的前药。在一些情况下，期望制备双酯型前药，例如(酰氧基)烷基酯或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯。本文所述化合物的C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、芳基、C7-12取代的芳基和C7-12芳基烷基酯可以是优选的。
术语“组合物”和“制剂”可互换使用。
术语“调节”指降低或抑制活性和/或增加或增强活性。例如，调节葡糖脑苷脂酶活性指降低或抑制葡糖脑苷脂酶活性和/或增加或增强葡糖脑苷脂酶活性。可以施用本文公开的化合物以调节葡糖脑苷脂酶活性，例如作为伴侣蛋白或活化剂。
预期施用的“个体”指人(即，任何年龄组的男性或女性，例如儿科个体(例如婴儿、儿童或青少年)或成人个体(例如年轻成人、中年成人或老年成人))或非人动物。在某些实施方案中，非人动物是哺乳动物(例如，灵长类动物(例如，食蟹猴或恒河猴)、商业上相关的哺乳动物(例如，牛、猪、马、绵羊、山羊、猫或狗)或鸟(例如，商业上相关的鸟，例如鸡、鸭、鹅或火鸡))。在某些实施方案中，非人动物是鱼、爬行动物或两栖动物。非人动物可以是处于任何发育阶段的雄性或雌性。非人动物可以是转基因动物或基因工程动物。术语“患者”指需要治疗疾病的人个体。个体也可以是植物。在某些实施方案中，植物是陆生植物。在某些实施方案中，植物是非维管陆生植物。在某些实施方案中，植物是维管陆生植物。在某些实施方案中，植物是种子植物。在某些实施方式中，植物是栽培植物。在某些实施方案中，植物是双子叶植物。在某些实施方案中，植物是单子叶植物。在某些实施方案中，植物是开花植物。在一些实施方案中，植物是谷物植物，例如玉蜀黍、玉米、小麦、稻、燕麦、大麦、黑麦或小米。在一些实施方案中，植物是豆科植物，例如豆植物，例如大豆植物。在一些实施方案中，植物是树或灌木。
术语“生物样品”指任何样品，包括组织样品(例如，组织切片和组织的针活检)；细胞样品(例如，细胞学涂片(例如，巴氏涂片或血液涂片)或通过显微解剖获得的细胞样品)；完整生物体的样品(例如，酵母或细菌的样品)；或细胞级分、片段或细胞器(例如，通过裂解细胞并且通过离心或其它方式分离其组分获得的)。生物样品的其它实例包括血液、血清、尿液、精液、粪便物质、脑脊液、间质液、粘液、泪液、汗液、脓液、活检组织(例如，通过手术活检或针吸活检获得的)、乳头抽吸物、乳、阴道液、唾液、拭子(例如口腔拭子)或含有衍生自第一生物样品的生物分子的任何材料。
术语“施用”指将本文所述的化合物或其组合物植入、吸收、摄取、注射、吸入或以其它方式引入个体体内或个体上。
术语“治疗”指逆转、减轻或抑制本文所述疾病的进展。在一些实施方案中，可以在已经发展或已经观察到疾病的一种或多种体征或症状之后施用治疗。也可以在症状消退之后继续治疗，例如，以延迟或预防复发。
术语“病症”、“疾病”和“障碍”可互换使用。
本文所述化合物的“有效量”指足以引起期望生物响应的量。本文所述化合物的有效量可以取决于例如期望生物学终点、化合物的药代动力学、治疗的病症、施用方式以及个体的年龄和健康状况的因素而不同。在某些实施方案中，有效量是治疗有效量。在某些实施方案中，有效量是预防性治疗。在某些实施方案中，有效量是单剂量中本文所述的化合物的量。在一些实施方案中，有效量是多剂量中本文所述的化合物的组合量。
本文所述化合物的“治疗有效量”是在病症治疗中足以提供治疗益处或足以延迟或最小化与该病症相关的一种或多种症状的量。化合物的治疗有效量是指单独或与其它疗法组合的在病症的治疗中提供治疗益处的治疗剂的量。术语“治疗有效量”可以涵盖改善总体治疗，减少或避免病症的症状、体征或病因，和/或增强另外的治疗剂的治疗功效的量。在某些实施方案中，治疗有效量是足以活化GCase的量(例如，GCase的酶活性增加至少5％、至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少100％、至少150％、至少200％、至少250％、至少300％或至少500％)。在某些实施方案中，治疗有效量为足以治疗疾病或障碍(例如，神经障碍)的量。在某些实施方案中，治疗有效量是足以活化GCase并且治疗疾病或障碍(例如，神经障碍)的量。
本文所述化合物的“预防有效量”是足以预防病症或与该病症相关的一种或多种体征或症状或预防其复发的量。化合物的预防有效量指单独或与其它活性剂组合的治疗剂的量，其在预防病症中提供预防益处。术语“预防有效量”可以涵盖改善总体预防或增强另外的预防剂的预防功效的量。在某些实施方案中，预防有效量是足以活化GCase的量。在某些实施方案中，预防有效量为足以治疗疾病或障碍(例如，神经障碍)的量。在一些实施方案中，预防有效量为足以活化GCase并且治疗疾病或障碍(例如，神经障碍)的量。
如本文在酶的上下文中例如在GCase的上下文中使用的术语“激活”或“活化”指酶活性的增加。在一些实施方案中，该术语指酶活性(例如GCase活性)的水平增加至统计学上显著高于初始水平的水平，所述初始水平可以是例如酶活性(例如野生型GCase)的基线水平。在一些实施方案中，该术语指酶活性(例如GCase活性)水平增加至大于酶活性的初始水平，例如基线水平的1％、大于5％、大于10％、大于25％、大于50％、大于75％、大于100％、大于150％、大于200％、大于300％、大于400％、大于500％或大于1000％。
术语“免疫疗法”是指通过诱导、增强或抑制免疫应答来促进疾病治疗的治疗剂。设计用于引发或放大免疫应答的免疫疗法被分类为活化免疫疗法，而降低或抑制的免疫疗法被分类为抑制免疫疗法。免疫疗法通常但不总是生物治疗剂。许多免疫疗法用于治疗癌症。这些包括但不限于单克隆抗体、过继性细胞转移、细胞因子、趋化因子、疫苗和小分子抑制剂。
术语“生物剂”、“生物药”和“生物制品”是指广泛的产品范围，例如疫苗、血液和血液组分、过敏原、体细胞、基因疗法、组织、核酸和蛋白质。生物剂可以包括糖、蛋白质或核酸，或这些物质的复杂组合，或者可以是活实体，例如细胞和组织。生物剂可以从多种天然来源(例如，人、动物、微生物)中分离，并且可以通过生物技术方法和其它技术产生。
术语“小分子”或“小分子治疗剂”指具有相对低分子量的分子，无论是天然存在的还是人工产生的(例如，通过化学合成)。通常，小分子是有机化合物(即，其含有碳)。小分子可含有多个碳-碳键、立体中心和其它官能团(例如胺、羟基、羰基和杂环环等)。在某些实施方案中，小分子的分子量不超过约1,000g/mol、不超过约900g/mol、不超过约800g/mol、不超过约700g/mol、不超过约600g/mol、不超过约500g/mol、不超过约400g/mol、不超过约300g/mol、不超过约200g/mol或不超过约100g/mol。在某些实施方案中，小分子的分子量为至少约100g/mol、至少约200g/mol、至少约300g/mol、至少约400g/mol、至少约500g/mol、至少约600g/mol、至少约700g/mol、至少约800g/mol、或至少约900g/mol、或至少约1,000g/mol。上述范围的组合(例如，至少约200g/mol并且不超过约500g/mol)也是可能的。在某些实施方案中，小分子是治疗活性剂，例如药物(例如，如联邦法规(C.F.R.)中提供的由美国食品和药物管理局批准的分子)。小分子也可以与一个或多个金属原子和/或金属离子络合。在这种情况下，小分子也称为“小有机金属分子”。优选的小分子是生物活性的，因为它们在动物，优选哺乳动物，更优选人中产生生物效应。小分子包括但不限于放射性核素和显像剂。在某些实施方案中，小分子是药物。优选地，尽管不是必须的，该药物是已经被适合的政府机构或监管机构认为在人或动物中使用是安全和有效的药物。例如，批准用于人使用的药物由FDA在21C.F.R.§§330.5、331至361和440至460下列出，将其通过引用并入本文；用于兽医用途的药物由FDA在21C.F.R.§§500至589下列出，将其通过引用并入本文。所有列出的药物都被认为可根据本发明使用。
术语“治疗剂”指具有产生期望的、通常有益的效果的治疗性质的任何物质。例如，治疗剂可以治疗、改善和/或预防疾病。如本文所公开的治疗剂可以是生物剂或小分子治疗剂或其组合。
某些实施方案的详述
本文提供作为GCase调节剂(例如，GCase活化剂)的化合物。在一个方面，所提供的GCase调节剂是式(I)化合物，及其可药用盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物、前药和药物组合物。因此，所述化合物可用于治疗和/或预防需要其的个体中与GCase活性相关的疾病和障碍(例如，神经疾病和障碍)。
本文所述的化合物与GCase相互作用。如本文所述，治疗效果可以是通过本文所述的化合物调节(例如，活化)、结合和/或修饰GCase的结果。所述化合物可以作为其可药用盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或前药提供用于本文所述的任何组合物、药盒或方法中。
式(I)化合物
在一个方面，公开了式(I)化合物：
或其可药用盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或前药，其中
R1为取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、戊基、丁基、甲基、-CH2CH2CH(CH3)2或氢，或任选为与A形成螺环环系的杂环基(当n为0并且G为键时)；
G为键、-S(O)2-、-NR2-、-CH2CH2O-、-CH2O-、-O-或-CR2R3-；
R2和R3各自独立地为氢、卤素、或取代的或未取代的烷基，或在同一碳上的R2和R3与该碳形成羰基；
n为1或0；
A为
每个R4独立地为卤素、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烷氧基、羟基、或两个R4的实例连接形成桥环、或同一碳上两个R4的实例与该碳形成羰基；
m为0、1、2、3或4；
L为键、-C(＝O)-、-C(＝O)CH2-、-C(＝O)CF2-、-C(＝O)CH(Ph)-、-C(＝O)CH(iPr)-、-C(＝O)CH(Et)-、-C(＝O)CH(Me)-、-C(＝O)C(CH3)2-、-C(＝O)CH(OMe)-、-C(＝O)CH2CH2-、-C(＝O)CH2CH2CH2-、-C(＝O)CH2CH2CH2O-、-C(＝O)CH(CH3)CH2-、-C(＝O)CH2O-、-C(＝O)CH2OCH2-、-C(＝O)CH(CH3)O-、-C(＝O)CH2CH＝CH-、-C(＝O)NHCH2CH2CH2-、-C(＝O)NHCH2CH2-、-CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2C(CH3)2-、-C(＝O)NH-或-CH2C(＝O)NH-；和
R5为取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的芳基、甲基、乙基、丁基、戊基、叔丁基、-CH2CH2CH(CH3)2、-SCF3或-OCH2CH(CH3)2。
在式(I)化合物的某些实施方案中：
或其可药用盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或前药，其中：
R1为取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的碳环基、或取代的或未取代的杂环基、戊基、丁基或-CH2CH2CH(CH3)2；
G为-S(O)2-、-NR2-、-CH2CH2O-、-CH2O-、-O-或-CR2R3-；
R2和R3各自独立地为氢、卤素、或取代的或未取代的烷基；
n为1或0；
A为
每个R4独立地为卤素、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烷氧基、或两个R4的实例连接形成桥环、或同一碳上两个R4的实例与该碳形成羰基；
m为0、1、2、3或4；
L为键、-C(＝O)-、-C(＝O)CH2-或-C(＝O)CH2O-；和
R5为取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的碳环基、或取代的或未取代的芳氧基烷基。
在式(I)化合物的某些实施方案中：
或其可药用盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或前药，其中：
R1为取代的或未取代的吡啶基、或取代的或未取代的苯基；
G为-O-或-CR2R3-；
R2和R3各自独立地为氢、卤素、或取代的或未取代的烷基；
n为1或0；
A为
每个R4独立地为卤素、取代的或未取代的烷基、或同一碳上两个R4的实例与该碳形成羰基；
m为0、1、2、3或4；
L为键或-C(＝O)-；并且
R5为取代的或未取代的吡唑并吡嗪基、取代的或未取代的吲哚基、取代的或未取代的噁二唑基、取代的或未取代的三唑基、或取代的或未取代的吡嗪基。
在式(I)化合物的某些实施方案中：
或其可药用盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或前药，其中：
R1为取代的或未取代的杂芳基、或取代的或未取代的芳基；
G为-O-或-CR2R3-；
R2和R3各自独立地为氢、卤素、或取代的或未取代的烷基；
n为1或0；
A为
每个R4独立地为卤素、取代的或未取代的烷基、或同一碳上两个R4的实例与该碳形成羰基；
m为0、1、2、3或4；
L为键或-C(＝O)-；并且
R5为取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的碳环基、或取代的或未取代的芳氧基烷基。
在式(I)化合物的某些实施方案中：
R1为取代的或未取代的吡啶基、或取代的或未取代的苯基；
G为-O-或-CR2R3-；
R2和R3各自独立地为氢、卤素、或取代的或未取代的烷基；
n为1或0；
A为
每个R4独立地为卤素、取代的或未取代的烷基、或同一碳上两个R4的实例与该碳形成羰基；
m为0、1、2、3或4；
L为键或-C(＝O)-；并且
R5为取代的或未取代的吡唑并吡嗪基、取代的或未取代的色烯酮基、取代的或未取代的吲哚基、取代的或未取代的噁二唑基、取代的或未取代的吡唑基、取代的或未取代的三唑基、取代的或未取代的吡嗪基、取代的或未取代的四氢吡喃基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的环烷基、或取代或未取代的芳氧基烷基。
R1
如本文所述的，R1为取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、戊基、丁基、甲基、-CH2CH2CH(CH3)2、或氢，或任选与A形成螺环环系的杂环基(当n是0并且G是键时)。
在某些实施方案中，R1为取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的碳环基、或取代的或未取代的杂环基、戊基、丁基、或-CH2CH2CH(CH3)2。
在某些实施方案中，R1为取代或未取代的杂芳基，或取代或未取代的芳基。在某些实施方案中，R1为取代或未取代的杂芳基，或取代或未取代的苯基。在某些实施方案中，R1为取代的或未取代的吡啶基，或取代的或未取代的芳基。
在某些实施方案中，R1为取代或未取代的吡嗪基，或取代或未取代的吡啶基、或取代的或未取代的苯基。在某些实施方案中，R1为取代或未取代的吡啶基，或取代或未取代的苯基。在某些实施方案中，R1为取代的吡啶基、或取代的或未取代的苯基。
在某些实施方案中，R1为被卤代烷基或卤代烷氧基取代的吡啶基，未取代的苯基，或被卤素、卤代烷基或烷基取代的苯基。在某些实施方案中，R1为被卤素、卤代烷基或卤代烷氧基取代的吡啶基；未取代的苯基；或被卤素、卤代烷基或烷基取代的苯基。在某些实施方案中，R1为被卤素、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基取代的吡啶基；未取代的苯基；或被卤素、C1-4卤代烷基或C1-4烷基取代的苯基。
在某些实施方案中，R1为被氟、氟烷基或氟烷氧基取代的吡啶基；未取代的苯基；或被氟、氟烷基或烷基取代的苯基。在某些实施方案中，R1为被氟、C1-4氟烷基或C1-4氟烷氧基取代的吡啶基；未取代的苯基；或被氟、C1-4氟烷基或C1-4烷基取代的苯基。
在某些实施方案中，R1为被卤代烷基或卤代烷氧基取代的吡啶基；未取代的苯基；或被卤代烷基或烷基取代的苯基。在某些实施方案中，R1为被C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基取代的吡啶基；未取代的苯基；或被C1-4卤代烷基或C1-4烷基取代的苯基。
在某些实施方案中，R1被氟烷基或氟烷氧基取代的吡啶基；未取代的苯基；或被氟烷基或烷基取代的苯基。在某些实施方案中，R1为被C1-4氟烷基或C1-4氟烷氧基取代的吡啶基；未取代的苯基；或被C1-4氟烷基或C1-4烷基取代的苯基。
在某些实施方案中，R1为被卤代烷基或卤代烷氧基取代的吡啶基。在某些实施方案中，R1为被卤代烷基取代的吡啶基。在某些实施方案中，R1为被C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基取代的吡啶基。在某些实施方案中，R1为被C1-4卤代烷基取代的吡啶基。
在某些实施方案中，R1为被氟烷基或氟烷氧基取代的吡啶基。在某些实施方案中，R1为被氟烷基取代的吡啶基。在某些实施方案中，R1为被C1-4氟烷基或C1-4氟烷氧基取代的吡啶基。在某些实施方案中，R1为被C1-4氟烷基取代的吡啶基。
在某些实施方案中，R1为被卤代烷氧基取代的吡啶基。在某些实施方案中，R1为被C1-4卤代烷氧基取代的吡啶基。
在某些实施方案中，R1为被氟烷氧基取代的吡啶基。在某些实施方案中，R1为被C1-4氟烷氧基取代的吡啶基。
在某些实施方案中，R1为未取代的苯基。在某些实施方案中，R1为被卤素、卤代烷基或烷基取代的苯基。在某些实施方案中，R1为被卤代烷基或烷基取代的苯基。在某些实施方案中，R1为被C1-4卤代烷基或C1-4烷基取代的苯基。在某些实施方案中，R1为被氟烷基或烷基取代的苯基。在某些实施方案中，R1为被C1-4氟烷基或C1-4烷基取代的苯基。
在某些实施方案中，R1为被卤代烷基取代的苯基。在某些实施方案中，R1为被氟烷基取代的苯基。在某些实施方案中，R1为被C1-4氟烷基取代的苯基。在某些实施方案中，R1为被氟烷基取代的苯基。某些实施方案中，R1为被C1-4氟烷基取代的苯基。
在某些实施方案中，R1为被烷基取代的苯基。在某些实施方案中，R1为被C1-4烷基取代的苯基。在某些实施方案中，R1为被卤素取代的苯基。在某些实施方案中，R1为被氟取代的苯基。
在某些实施方案中，R1为氢、甲基、丁基、戊基、-CH2CH2CH(CH3)2、
/>
在某些实施方案中，R1为丁基、戊基、-CH2CH2CH(CH3)2、
在某些实施方案中，R1为
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G
如本文所述的，G为键、-S(O)2-、-NR2-、-CH2CH2O-、-CH2O-、-O-或-CR2R3-。在某些实施方案中，G为-S(O)2-、-NR2-、-CH2CH2O-、-CH2O-、-O-或-CR2R3-。在某些实施方案中，G为-O-或-CR2R3-。
在某些实施方案中，G为-NR2-。在某些实施方案中，G为-CH2CH2O-。在某些实施方案中，G为-CH2O-。在某些实施方案中，G为-O-。在某些实施方案中，G为-CR2R3-。在某些实施方案中，G为-CH2-或-CH(CH3)-。在某些实施方案中，G为-CH2-。在某些实施方案中，G为-CH(CH3)-。
R2和R3
如本文所述的，R2和R3各自独立地为氢、卤素、或取代的或未取代的烷基，或在同一碳上的R2和R3与该碳形成羰基。在某些实施方案中，R2和R3各自独立地为氢、卤素、或取代的或未取代的烷基。
在某些实施方案中，R2和R3各自独立地为氢、或取代的或未取代的烷基。在某些实施方案中，R2和R3各自独立地为氢、或取代的或未取代的C1-4烷基。在某些实施方案中，R2和R3各自独立地为氢或未取代的C1-4烷基。在某些实施方案中，R2和R3各自独立地为氢或甲基。在某些实施方案中，R2和R3各自为氢。在某些实施方案中，在同一碳上的R2和R3与该碳形成羰基。
在某些实施方案中，R2为氢、卤素或取代的或未取代的烷基；并且R3为氢。在某些实施方案中，R2为氢、或取代的或未取代的烷基；并且R3为氢。在某些实施方案中，R2为取代的或未取代的烷基；并且R3为氢。在某些实施方案中，R2为未取代的烷基；并且R3为氢。在某些实施方案中，R2为未取代的C1-4烷基；并且R3为氢。在某些实施方案中，R2为甲基；并且R3为氢。
n
如本文所述的，n为1或0。在某些实施方案中，n为1。在某些实施方案中，n为0。在某些实施方案中，当n为0时，则A为在某些实施方案中，当n为1时，则A为在某些实施方案中，当n为1时，则A为
环A
如本文所述的，A为 每个R4独立地为卤素、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烷氧基、羟基、或两个R4的实例连接形成桥环、或同一碳上两个R4的实例与该碳形成羰基；和m为0、1、2、3或4。/>
在某些实施方案中，A为每个R4独立地为卤素、取代的或未取代的烷基、或同一碳上两个R4的实例与该碳形成羰基；并且m为0、1、2、3或4。
在某些实施方案中，A为每个R4独立地为卤素、取代的或未取代的烷基、或同一碳上两个R4的实例与该碳形成羰基；并且m为0、1、2、3或4。
在某些实施方案中，每个R4独立地为卤素、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烷氧基、羟基，或者两个R4的实例连接形成桥环、或同一碳上两个R4的实例与该碳形成羰基。在某些实施方案中，每个R4独立地为卤素、取代的或未取代的烷基，或同一碳上的两个R4的实例与该碳形成羰基。
在某些实施方案中，R4为卤素或同一碳上的两个R4的实例与该碳形成羰基。在某些实施方案中，R4为氟，或同一碳上的两个R4的实例与该碳形成羰基。在某些实施方案中，R4为卤素。在某些实施方案中，R4为氟。在某些实施方案中，同一碳上的两个R4的实例与该碳形成羰基。在某些实施方案中，每个R4独立地为氟、甲基、CH3OCH2-、甲氧基、二氟甲氧基、或同一碳上的两个R4的实例与该碳形成羰基。在某些实施方案中，每个R4独立地为氟、甲基、CH3OCH2-、甲氧基或二氟甲氧基。在某些实施方案中，每个R4独立地为甲基。在某些实施方案中，每个R4独立地为CH3OCH2-。在某些实施方案中，每个R4独立地为甲氧基。在某些实施方案中，每个R4独立地为二氟甲氧基。
在某些实施方案中，m为0、1、2或3。在某些实施方案中，m为0、1或2。在某些实施方案中，m为0或2。在某些实施方案中，m为0或1。在某些实施方案中，m为1或2。在某些实施方案中，m为0。在某些实施方案中，m为2。在某些实施方案中，m为1。
在某些实施方案中，R4为卤素或同一碳上的两个R4的实例与该碳形成羰基；并且m为2。在某些实施方案中，R4为氟或同一碳上的两个R4的实例与该碳形成羰基；并且m为2。在某些实施方案中，R4为卤素；并且m为2。在某些实施方案中，R4为氟；并且m为2。在某些实施方案中，同一碳上的两个R4的实例与该碳形成羰基；并且m为2。
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L
如本文所述的，L为键、-C(＝O)-、-C(＝O)CH2-、-C(＝O)CF2-、-C(＝O)CH(Ph)-、-C(＝O)CH(iPr)-、-C(＝O)CH(Et)-、-C(＝O)CH(Me)-、-C(＝O)C(CH3)2-、-C(＝O)CH(OMe)-、-C(＝O)CH2CH2-、-C(＝O)CH2CH2CH2-、-C(＝O)CH2CH2CH2O-、-C(＝O)CH(CH3)CH2-、-C(＝O)CH2O-、-C(＝O)CH2OCH2-、-C(＝O)CH(CH3)O-、-C(＝O)CH2CH＝CH-、-C(＝O)NHCH2CH2CH2-、-C(＝O)NHCH2CH2-、-CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2C(CH3)2-、-C(＝O)NH-或-CH2C(＝O)NH-。
在某些实施方案中，L为键、-C(＝O)-、-C(＝O)CH2-或-C(＝O)CH2O-。
在某些实施方案中，L为键或-C(＝O)-。在某些实施方案中，L为键。在某些实施方案中，L为-C(＝O)-。在某些实施方案中，L为-C(＝O)CH2-。在某些实施方案中，L为-C(＝O)CH2O-。
R5
如本文所述的，R5为取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的芳基、甲基、乙基、丁基、戊基、叔丁基、-CH2CH2CH(CH3)2、-SCF3或-OCH2CH(CH3)2。
在某些实施方案中，R5为取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的碳环基、或取代的或未取代的芳氧基烷基。
在某些实施方案中，R5为取代的或未取代的吡唑并吡嗪基、取代的或未取代的吲哚基、取代的或未取代的噁二唑基、取代的或未取代的三唑基、或取代的或未取代的吡嗪基。
在某些实施方案中，R5为取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的碳环基、或取代的或未取代的芳氧基烷基。
在某些实施方案中，R5为取代的或未取代的杂芳基。在某些实施方案中，R5为取代的或未取代的杂环基。在某些实施方案中，R5为取代的或未取代的杂芳基烷基。在某些实施方案中，R5为取代的或未取代的碳环基。在某些实施方案中，R5为取代的或未取代的芳氧基烷基。
在某些实施方案中，R5为取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的四氢吡喃基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的环烷基、或取代的或未取代的芳氧基烷基。
在某些实施方案中，R5为取代的或未取代的吡唑并吡嗪基、取代的或未取代的吡咯并吡嗪基、取代的或未取代的咪唑并吡嗪基、取代的或未取代的吡唑并吡啶基、取代的或未取代的吡咯并吡啶基、取代的或未取代的咪唑并吡啶基、取代的或未取代的三唑并吡啶基、取代的或未取代的吡唑并嘧啶基、取代的或未取代的吡咯并嘧啶基、取代的或未取代的色烯酮基、取代的或未取代的异色满基、取代的或未取代的吲哚基、取代的或未取代的喹喔啉基、取代的或未取代的苯并呋喃基、取代的或未取代的苯并噻吩基、取代的或未取代的苯并咪唑基、取代的或未取代的苯并噁唑基、取代的或未取代的5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基、取代的或未取代的吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮基、取代的或未取代的7,8-二氢吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮基、取代的或未取代的1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮基、取代的或未取代的2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英基、取代的或未取代的四氢萘基、取代的或未取代的异喹啉酮基、取代的或未取代的喹啉基、取代的或未取代的萘啶基、取代的或未取代的萘基、取代的或未取代的哒嗪酮基、取代的或未取代的吡啶酮基、取代的或未取代的噁二唑基、取代的或未取代的噻二唑基、取代的或未取代的噻唑基、取代的或未取代的吡唑基、取代的或未取代的三唑基、取代的或未取代的咪唑基、取代的或未取代的吡咯基、取代的或未取代的噻吩基、取代的或未取代的呋喃基、取代的或未取代的异噻唑基、取代的或未取代的异噁唑基、取代的或未取代的异噁唑酮基、取代的或未取代的3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-8-基、取代的或未取代的吡咯烷酮基、取代的或未取代的吡咯烷基、取代的或未取代的1,4-二氮杂环庚烷基、取代的或未取代的二氧杂环戊酮基、取代的或未取代的吡啶基、取代的或未取代的吡嗪基、取代的或未取代的哒嗪基、取代的或未取代的嘧啶基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的四氢吡喃基、取代的或未取代的四氢呋喃基、取代的或未取代的吗啉基、取代的或未取代的环辛基、取代的或未取代的环己基、取代的或未取代的环戊基、取代的或未取代的环丁基、取代的或未取代的环丙基、取代的或未取代的双环[3.3.1]壬基、取代的或未取代的双环[2.2.1]庚基、取代的或未取代的7-氧杂螺[3.5]-壬-1-烯-2-基、取代的或未取代的六氢-1H-环戊二烯并[c]呋喃-5-基、取代的或未取代的金刚烷基、取代的或未取代的螺[2.5]辛-4-基、甲基、乙基、丁基、戊基、叔丁基、-CH2CH2CH(CH3)2、-SCF3或-OCH2CH(CH3)2。
在某些实施方案中，R5为取代的或未取代的吡唑并吡嗪基、取代的或未取代的吡咯并吡嗪基、取代的或未取代的咪唑并吡嗪基、取代的或未取代的吡唑并吡啶基、取代的或未取代的吡咯并吡啶基、取代的或未取代的吡唑并嘧啶基、取代的或未取代的吲哚基、取代的或未取代的喹喔啉基、取代的或未取代的苯并呋喃基、取代的或未取代的5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基、取代的或未取代的吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮基、取代的或未取代的7,8-二氢吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮基、取代的或未取代的1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮基、取代的或未取代的2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英基、取代的或未取代的四氢萘基、取代的或未取代的哒嗪酮基、取代的或未取代的吡啶酮基、取代的或未取代的噁二唑基、取代的或未取代的噻二唑基、取代的或未取代的噻唑基、取代的或未取代的吡唑基、取代的或未取代的三唑基、取代的或未取代的吡嗪基、取代的或未取代的嘧啶基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的四氢吡喃基、取代的或未取代的吗啉基、或取代的或未取代的环戊基。
在某些实施方案中，R5为取代的或未取代的吡唑并吡嗪基、取代的或未取代的色烯酮基、取代的或未取代的吲哚基、取代的或未取代的噁二唑基、取代的或未取代的吡唑基、取代的或未取代的三唑基、取代的或未取代的吡嗪基、取代的或未取代的四氢吡喃基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的环烷基、或取代或未取代的芳氧基烷基。
在某些实施方案中，R5为取代的或未取代的吡唑并吡嗪基、取代的或未取代的色烯酮基、取代的或未取代的吲哚基、取代的或未取代的噁二唑基、取代的或未取代的吡唑基、取代的或未取代的三唑基、取代的或未取代的吡嗪基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的环烷基、或取代的或未取代的芳氧基烷基。
在某些实施方案中，R5为取代的或未取代的吡唑并吡嗪基、取代的或未取代的吡咯并吡嗪基、取代的或未取代的色烯酮基、取代的或未取代的吲哚基、取代的或未取代的噁二唑基、取代的或未取代的吡唑基、取代的或未取代的三唑基、取代的或未取代的吡嗪基、取代的或未取代的四氢吡喃基、取代的或未取代的吡唑基甲基、取代的或未取代的吲哚基甲基、取代的或未取代的环己基、或取代的或未取代的苯氧基烷基。
在某些实施方案中，R5为取代的或未取代的吡唑并吡嗪基、取代的或未取代的吡咯并吡嗪基、取代的或未取代的色烯酮基、取代的或未取代的吲哚基、取代的或未取代的噁二唑基、取代的或未取代的吡唑基、取代的或未取代的三唑基、或取代的或未取代的吡嗪基。在某些实施方案中，R5为取代的或未取代的吡唑基甲基、或取代的或未取代的吲哚基甲基。
在某些实施方案中，R5为取代的或未取代的吡唑并吡嗪基。在某些实施方案中，R5为取代的或未取代的吡咯并吡嗪基。在某些实施方案中，R5为取代的或未取代的色烯酮基。在某些实施方案中，R5为取代的或未取代的吲哚基。在某些实施方案中，R5为取代的或未取代的噁二唑基。在某些实施方案中，R5为取代的或未取代的吡唑基。在某些实施方案中，R5为取代的或未取代的三唑基。在某些实施方案中，R5为取代的或未取代的吡嗪基。在某些实施方案中，R5为取代的或未取代的四氢吡喃基。在某些实施方案中，R5为取代的或未取代的吡唑基甲基。在某些实施方案中，R5为取代的或未取代的吲哚基甲基。在某些实施方案中，R5为取代的或未取代的环己基。在某些实施方案中，R5为取代的或未取代的苯氧基烷基。
在某些实施方案中，R5为取代的吡唑并吡嗪基、取代的吡咯并吡嗪基、取代的色烯酮基、取代的吲哚基、取代的噁二唑基、取代的吡唑基、取代的三唑基、取代的吡嗪基、取代的四氢吡喃基、取代的吡唑基甲基、未取代的吲哚基甲基、取代的环己基、或取代的苯氧基丙基。
在某些实施方案中，R5为取代的吡唑并吡嗪基、取代的吡咯并吡嗪基、取代的色烯酮基、取代的吲哚基、取代的噁二唑基、取代的吡唑基、取代的三唑基或取代的吡嗪基。在某些实施方案中，R5为取代的四氢吡喃基。在某些实施方案中，R5为取代的吡唑基甲基或未取代的吲哚基甲基。在某些实施方案中，R5为取代的环己基。在某些实施方案中，R5为取代的苯氧基丙基。
在某些实施方案中，R5为取代的吡唑并吡嗪基、取代的吡咯并吡嗪基、取代的色烯酮基、取代的吲哚基、取代的噁二唑基、取代的吡唑基、取代的三唑基、取代的吡嗪基、取代的四氢吡喃基、取代的吡唑基甲基、未取代的吲哚基甲基、取代的环己基、或取代的苯氧基丙基，其中每个取代的R5被卤代烷基、环烷基、杂芳基、芳基、卤素、芳基烷基、烷氧基、烷基、杂环基烷基或杂环基取代。
在某些实施方案中，R5为被烷基或卤代烷基取代的吡唑并吡嗪基。在某些实施方案中，R5为被烷基或卤代烷基取代的吡咯并吡嗪基。在某些实施方案中，R5为被卤素取代的色烯酮基。在某些实施方案中，R5为被杂环基烷基或杂环基取代的吲哚基。在某些实施方案中，R5为被环烷基取代的噁二唑基。在某些实施方案中，R5为被芳基烷基取代的吡唑基。在某些实施方案中，R5为被芳基取代的三唑基。在某些实施方案中，R5为被杂芳基取代的吡嗪基。在某些实施方案中，R5为被芳基取代的四氢吡喃基。在某些实施方案中，R5为被烷基或环烷基取代的吡唑基甲基。在某些实施方案中，R5为未取代的吲哚基甲基。在某些实施方案中，R5为被卤代烷基取代的环己基。在某些实施方案中，R5为被卤代烷基取代的双环[2.2.1]庚基。在某些实施方案中，R5为被烷氧基取代的苯氧基丙基。
在某些实施方案中，R5为其中R20和R30各自独立地为氢、卤素、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；或R20和R30与它们连接的原子一起形成取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基。
在某些实施方案中，A为
在某些实施方案中，A为
在某些实施方案中，A为/>
在某些实施方案中，A为
在某些实施方案中，A为
在某些实施方案中，A为
在某些实施方案中，R20和R30各自独立地为氢或取代的或未取代的杂芳基；或R20和R30与它们连接的原子一起形成取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基。
在某些实施方案中，R20为取代的或未取代的杂芳基。在某些实施方案中，R20为未取代的杂芳基。在某些实施方案中，R20为取代的或未取代的噻二唑基。在某些实施方案中，R20为未取代的噻二唑基。
在某些实施方案中，R30为氢。
在某些实施方案中，R20为取代的或未取代的杂芳基；并且R30为氢。在某些实施方案中，R20为未取代的杂芳基；并且R30为氢。在某些实施方案中，R20为取代的或未取代的噻二唑基；并且R30为氢。在某些实施方案中，R20为未取代的噻二唑基；并且R30为氢。
在某些实施方案中，R20和R30与它们连接的原子一起形成取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基。
在某些实施方案中，R20和R30与它们连接的原子一起形成取代的或未取代的芳基。在某些实施方案中，R20和R30与它们连接的原子一起形成取代的或未取代的苯基。在某些实施方案中，R20和R30与它们连接的原子一起形成取代的苯基。在某些实施方案中，R20和R30与它们连接的原子一起形成未取代的苯基。
在某些实施方案中，R20和R30与它们连接的原子一起形成取代的或未取代的杂芳基。在某些实施方案中，R20和R30与它们连接的原子一起形成取代的或未取代的咪唑基、取代的或未取代的吡咯基、或取代的或未取代的吡唑基。在某些实施方案中，R20和R30与它们连接的原子一起形成取代的或未取代的吡咯基、或取代的或未取代的吡唑基。在某些实施方案中，R20和R30与它们连接的原子一起形成取代的咪唑基、取代的吡咯基、或取代的吡唑基。在某些实施方案中，R20和R30与它们连接的原子一起形成取代的吡咯基、或取代的吡唑基。在某些实施方案中，R20和R30与它们连接的原子一起形成取代的咪唑基、取代的吡咯基、或取代的吡唑基，其中所述咪唑基、吡咯基或吡唑基被取代的或未取代的烷基、或取代的或未取代的杂环基取代。在某些实施方案中，R20和R30与它们连接的原子一起形成取代的咪唑基、取代的吡咯基、或取代的吡唑基，其中所述咪唑基、吡咯基或吡唑基被取代的或未取代的烷基取代。在某些实施方案中，R20和R30与它们连接的原子一起形成取代的吡咯基、或取代的吡唑基，其中所述吡咯基或吡唑基被取代的或未取代的烷基、或取代的或未取代的杂环基取代。在某些实施方案中，R20和R30与它们连接的原子一起形成取代的吡咯基、或取代的吡唑基，其中所述吡咯基或吡唑基被取代的或未取代的烷基取代。在某些实施方案中，R20和R30与它们连接的原子一起形成取代的咪唑基、取代的吡咯基、或取代的吡唑基，其中所述咪唑基、吡咯基或吡唑基被取代的烷基、杂环基烷基、杂环基或卤代烷基取代。在某些实施方案中，R20和R30与它们连接的原子一起形成取代的咪唑基、取代的吡咯基、或取代的吡唑基，其中所述咪唑基、吡咯基或吡唑基被未取代的烷基或卤代烷基取代。在某些实施方案中，R20和R30与它们连接的原子一起形成取代的吡咯基、或取代的吡唑基，其中所述吡咯基或吡唑基被未取代的烷基、杂环基烷基、杂环基或卤代烷基取代。在某些实施方案中，R20和R30与它们连接的原子一起形成取代的吡咯基、或取代的吡唑基，其中所述吡咯基或吡唑基被未取代的烷基或卤代烷基取代。在某些实施方案中，R20和R30与它们连接的原子一起形成取代的咪唑基、取代的吡咯基、或取代的吡唑基，其中所述咪唑基、吡咯基或吡唑基被未取代的C1-4烷基、4-5元杂环基C1-4烷基、4-5元杂环基或C1-4卤代烷基取代。在某些实施方案中，R20和R30与它们连接的原子一起形成取代的咪唑基、取代的吡咯基、或取代的吡唑基，其中所述咪唑基、吡咯基或吡唑基被未取代的C1-4烷基或C1-4卤代烷基取代。在某些实施方案中，R20和R30与它们连接的原子一起形成取代的吡咯基、或取代的吡唑基，其中所述吡咯基或吡唑基被未取代的C1-4烷基、4-5元杂环基C1-4烷基、4-5元杂环基或C1-4卤代烷基取代。在某些实施方案中，R20和R30与它们连接的原子一起形成取代的吡咯基、或取代的吡唑基，其中所述吡咯基或吡唑基被未取代的C1-4烷基或C1-4卤代烷基取代。在某些实施方案中，R20和R30与它们连接的原子一起形成取代的咪唑基、取代的吡咯基、或取代的吡唑基，其中所述咪唑基、吡咯基或吡唑基被未取代的C1-4烷基取代。在某些实施方案中，R20和R30与它们连接的原子一起形成取代的吡咯基、或取代的吡唑基，其中所述吡咯基或吡唑基被未取代的C1-4烷基取代。在某些实施方案中，R20和R30与它们连接的原子一起形成取代的咪唑基、取代的吡咯基、或取代的吡唑基，其中所述咪唑基、吡咯基或吡唑基被C1-4卤代烷基取代。在某些实施方案中，R20和R30与它们连接的原子一起形成取代的吡咯基、或取代的吡唑基，其中所述吡咯基或吡唑基被C1-4卤代烷基取代。在某些实施方案中，R20和R30与它们连接的原子一起形成取代的咪唑基、取代的吡咯基、或取代的吡唑基，其中所述咪唑基、吡咯基或吡唑基被4-5元杂环基C1-4烷基取代。在某些实施方案中，R20和R30与它们连接的原子一起形成取代的吡咯基、或取代的吡唑基，其中所述吡咯基或吡唑基被4-5元杂环基C1-4烷基取代。在某些实施方案中，R20和R30与它们连接的原子一起形成取代的咪唑基、取代的吡咯基、或取代的吡唑基，其中所述咪唑基、吡咯基或吡唑基被4-5元杂环基取代。在某些实施方案中，R20和R30与它们连接的原子一起形成取代的吡咯基、或取代的吡唑基，其中所述吡咯基或吡唑基被4-5元杂环基取代。
在某些实施方案中，R20和R30与它们连接的原子一起形成取代的或未取代的吡唑基。在某些实施方案中，R20和R30与它们连接的原子一起形成取代的吡唑基。在某些实施方案中，R20和R30与它们连接的原子一起形成取代的吡唑基，其中所述吡唑基被取代的或未取代的烷基、或取代的或未取代的杂环基取代。在某些实施方案中，R20和R30与它们连接的原子一起形成取代的吡唑基，其中所述吡唑基被取代的或未取代的烷基取代。在某些实施方案中，R20和R30与它们连接的原子一起形成取代的吡唑基，其中所述吡唑基被未取代的烷基、杂环基烷基、杂环基或卤代烷基取代。在某些实施方案中，R20和R30与它们连接的原子一起形成取代的吡唑基，其中所述吡唑基被未取代的烷基或卤代烷基取代。在某些实施方案中，R20和R30与它们连接的原子一起形成取代的吡唑基，其中所述吡唑基被未取代的C1-4烷基、4-5元杂环基C1-4烷基、4-5元杂环基或C1-4卤代烷基取代。在某些实施方案中，R20和R30与它们连接的原子一起形成取代的吡唑基，其中所述吡唑基被未取代的C1-4烷基或C1-4卤代烷基取代。在某些实施方案中，R20和R30与它们连接的原子一起形成取代的吡唑基，其中所述吡唑基被未取代的C1-4烷基取代。在某些实施方案中，R20和R30与它们连接的原子一起形成取代的吡唑基，其中所述吡唑基被C1-4卤代烷基取代。在某些实施方案中，R20和R30与它们连接的原子一起形成取代的吡唑基，其中所述吡唑基被4-5元杂环基取代。在某些实施方案中，R20和R30与它们连接的原子一起形成取代的吡唑基，其中所述吡唑基被4-5元杂环基C1-4烷基取代。
在某些实施方案中，R20和R30与它们连接的原子一起形成取代的或未取代的吡咯基。在某些实施方案中，R20和R30与它们连接的原子一起形成取代的吡咯基。在某些实施方案中，R20和R30与它们连接的原子一起形成取代的吡咯基，其中所述吡咯基被取代的或未取代的杂环基、或取代的或未取代的烷基取代。在某些实施方案中，R20和R30与它们连接的原子一起形成取代的吡咯基，其中所述吡咯基被取代的或未取代的烷基取代。在某些实施方案中，R20和R30与它们连接的原子一起形成取代的吡咯基，其中所述吡咯基被杂环基、未取代的烷基或卤代烷基取代。在某些实施方案中，R20和R30与它们连接的原子一起形成取代的吡咯基，其中所述吡咯基被未取代的烷基或卤代烷基取代。在某些实施方案中，R20和R30与它们连接的原子一起形成取代的吡咯基，其中所述吡咯基被4-5元杂环基、未取代的C1-4烷基或C1-4卤代烷基取代。在某些实施方案中，R20和R30与它们连接的原子一起形成取代的吡咯基，其中所述吡咯基被未取代的C1-4烷基或C1-4卤代烷基取代。在某些实施方案中，R20和R30与它们连接的原子一起形成取代的吡咯基，其中所述吡咯基被未取代的C1-4烷基取代。在某些实施方案中，R20和R30与它们连接的原子一起形成取代的吡咯基，其中所述吡咯基被C1-4卤代烷基取代。在某些实施方案中，R20和R30与它们连接的原子一起形成取代的吡咯基，其中所述吡咯基被4-5元杂环基取代。
在某些实施方案中，R5为其中X为N或CH；并且Ra为取代的或未取代的烷基、或取代的或未取代的杂环基。在某些实施方案中，R5为/>其中X为N或CH；并且Ra为取代的或未取代的杂环基。在某些实施方案中，R5为/>其中X为N或CH；并且Ra为取代的或未取代的烷基。在某些实施方案中，R5为/>其中X为N或CH；并且Ra为卤代烷基或烷基。在某些实施方案中，R5为/>其中X为N或CH；并且Ra为C1-4卤代烷基或C1-4烷基。在某些实施方案中，R5为/>其中X为N；并且Ra为取代的或未取代的杂环基。在某些实施方案中，R5为/>其中X为N；并且Ra为取代的或未取代的烷基。在某些实施方案中，R5为/>其中X为N；并且Ra为卤代烷基或烷基。在某些实施方案中，R5为/>其中X为N；并且Ra为C1-4卤代烷基或C1-4烷基。在某些实施方案中，R5为/>其中X为CH；并且Ra为取代的或未取代的烷基。在某些实施方案中，R5为/>其中X为CH；并且Ra为卤代烷基或烷基。在某些实施方案中，R5为/>其中X为CH；并且Ra为C1-4卤代烷基或C1-4烷基。
在某些实施方案中，X为N或CH；并且Ra为取代的或未取代的烷基。在某些实施方案中，X为N或CH；并且Ra为杂环基、卤代烷基或烷基。在某些实施方案中，X为N或CH；并且Ra为卤代烷基或烷基。在某些实施方案中，X为N或CH；并且Ra为4-5元杂环基、氟烷基或烷基。在某些实施方案中，X为N或CH；并且Ra为氟烷基或烷基。在某些实施方案中，X为N或CH；并且Ra为4-5元杂环基、C1-4卤代烷基或C1-4烷基。在某些实施方案中，X为N或CH；并且Ra为C1-4卤代烷基或C1-4烷基。在某些实施方案中，X为N或CH；并且Ra为4-元杂环基、C1-4氟烷基或C1-4烷基。在某些实施方案中，X为N或CH；并且Ra为C1-4氟烷基或C1-4烷基。在某些实施方案中，X为N；并且Ra为取代的或未取代的烷基、或取代的或未取代的杂环基。在某些实施方案中，X为N；并且Ra为取代的或未取代的烷基。在某些实施方案中，X为N；并且Ra为杂环基、卤代烷基或烷基。在某些实施方案中，X为N；并且Ra为卤代烷基或烷基。在某些实施方案中，X为N；并且Ra为4-5元杂环基、氟烷基或烷基。在某些实施方案中，X为N；并且Ra为氟烷基或烷基。在某些实施方案中，X为N；并且Ra为C1-4卤代烷基或C1-4烷基。在某些实施方案中，X为N或CH；并且Ra为4-元杂环基、C1-4氟烷基或C1-4烷基。在某些实施方案中，X为N；并且Ra为C1-4氟烷基或C1-4烷基。在某些实施方案中，X为CH；并且Ra为取代的或未取代的烷基。在某些实施方案中，X为CH；并且Ra为4-5元杂环基烷基、4-5元杂环基、卤代烷基或烷基。在某些实施方案中，X为CH；并且Ra为卤代烷基或烷基。在某些实施方案中，X为CH；并且Ra为4-5元杂环基C1-4烷基、4-5元杂环基、C1-4卤代烷基或C1-4烷基。在某些实施方案中，X为CH；并且Ra为C1-4卤代烷基或C1-4烷基。在某些实施方案中，X为CH；并且Ra为4-5元杂环基烷基、4-5元杂环基、氟烷基或烷基。在某些实施方案中，X为CH；并且Ra为氟烷基或烷基。在某些实施方案中，X为CH；并且Ra为4-元杂环基C1-4烷基、4-元杂环基、C1-4氟烷基或C1-4烷基。在某些实施方案中，X为CH；并且Ra为C1-4氟烷基或C1-4烷基。在某些实施方案中，X为CH；并且Ra为C1-4烷基。在某些实施方案中，X为CH；并且Ra为乙基。在某些实施方案中，X为CH；并且Ra为氧杂环丁烷基。在某些实施方案中，X为CH；并且Ra为氧杂环丁烷基甲基。
在某些实施方案中，R5为
/>
/>
在某些实施方案中，R5为
/>
在某些实施方案中，R5为
在某些实施方案中，R5为
/>
在某些实施方案中，R5为
在某些实施方案中，R5为在某些实施方案中，R5为/>在某些实施方案中，R5为某些实施方案
在某些实施方案中，式(I)化合物是式(I’)：
或其可药用盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或前药；其中R1、R2、R3、R4、R5、G、L、m和n为如本文定义的。
在某些实施方案中，式(I)化合物是式(I-a)：
或其可药用盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或前药；其中R1、R2、R4、R5、G、L和m为如本文定义的。
在某些实施方案中，式(I)化合物是式(I-b)：
或其可药用盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或前药；其中R1、R2、R4、R5、L和m为如本文定义的。
在某些实施方案中，式(I)化合物是式(I-c)：
或其可药用盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或前药；其中R1、R4、R5、L和m为如本文定义的。
在某些实施方案中，式(I)化合物是式(I-d)：
或其可药用盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或前药；其中R1、R4、R5和m为如本文定义的。
在某些实施方案中，式(I)化合物是式(I-e)：
或其可药用盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或前药；其中R1、R4、R5、L和m为如本文定义的。
在某些实施方案中，式(I)化合物是式(I-f):
或其可药用盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或前药；其中R1、R4、R5和m为如本文定义的。
在某些实施方案中，式(I)化合物是式(I-g)：
或其可药用盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或前药；其中R1、R4、R5和m为如本文定义的。
在某些实施方案中，式(I)化合物是式(I-h)：
或其可药用盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或前药；其中R1、R2、R5、G和L为如本文定义的。
在某些实施方案中，式(I)化合物是式(I-i)：
或其可药用盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或前药；其中R1、R2、R4、Ra和m为如本文定义的。
在某些实施方案中，式(I)化合物是式(II)：
或其可药用盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或前药；其中R1、R2、R3、R4、R5、G、L、m和n为如本文定义的。
在某些实施方案中，式(I)化合物是式(II-a)：
或其可药用盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或前药；其中R1、R2、R4、R5、G、L和m为如本文定义的。
在某些实施方案中，式(I)化合物是式(II-b)：
或其可药用盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或前药；其中R1、R4、R5、L和m为如本文定义的。
在某些实施方案中，式(I)化合物是式(II-c)：
或其可药用盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或前药；其中R1、R4、R5和m为如本文定义的。
在某些实施方案中，式(I)化合物是式(II-d)：
或其可药用盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或前药；其中R1和R5为如本文定义的。
在某些实施方案中，式(I)化合物是式(III)：
或其可药用盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或前药；其中R1、R2、R3、R4、R5、G、L、m和n为如本文定义的。
在某些实施方案中，式(I)化合物是式(III-a)：
或其可药用盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或前药；其中R1、R4、R5、G、L和m为如本文定义的。
在某些实施方案中，式(I)化合物是式(III-b)：
或其可药用盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或前药；其中R1、R4、R5、L和m为如本文定义的。
在某些实施方案中，式(I)化合物是式(III-c)：
或其可药用盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或前药；其中R1、R4、R5和m为如本文定义的。
在某些实施方案中，式(I)化合物是式(III-d)：
或其可药用盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或前药；其中R1和R5为如本文定义的。
在某些实施方案中，式(I)化合物是式(IV)：
或其可药用盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或前药；其中R1、R2、R3、R4、R5、G、L、m和n为如本文定义的。
在某些实施方案中，式(I)化合物是式(IV-a)：
或其可药用盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或前药；其中R1、R2、R4、R5、G、L和m为如本文定义的。
在某些实施方案中，式(I)化合物是式(IV-b)：
或其可药用盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或前药；其中R1、R4、R5、L和m为如本文定义的。
在某些实施方案中，式(I)化合物是式(IV-c)：
或其可药用盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或前药；其中R1、R4、R5和m为如本文定义的。
在某些实施方案中，式(I)化合物是式(IV-d)：
或其可药用盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或前药；其中R1和R5为如本文定义的。
在某些实施方案中，式(I)化合物是式(IV-e)：
或其可药用盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或前药；其中R1和R5为如本文定义的。
在某些实施方案中，式(I)化合物是式(V-a)：
或其可药用盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或前药；其中R1、R2、R4、R5、G、L和m为如本文定义的。
在某些实施方案中，式(I)化合物是式(V-b)：
或其可药用盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或前药；其中R1、R4、R5、L和m为如本文定义的。
在某些实施方案中，式(I)化合物是式(V-c)：
或其可药用盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或前药；其中R1、R4、R5和m为如本文定义的。
在某些实施方案中，式(I)化合物是式(V-d):
或其可药用盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或前药；其中R1和R5为如本文定义的。
在某些实施方案中，式(I)化合物是以下化合物之一、或其可药用盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或前药：
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在某些实施方案中，式(I)化合物是表1的化合物或其可药用盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或前药。
表1.
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在某些实施方案中，式(I)化合物是表2的化合物或其可药用盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或前药。在一些实施方案中，式(I)化合物不是表2的化合物中的一个或多个、或其可药用盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或前药。
表2.
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在某些实施方案中，所提供的化合物(例如，式(I)化合物)活化GCase的EC50小于100,000nM、小于50,000nM、小于20,000nM、小于10,000nM、小于5,000nM、小于2,500nM、小于1,000nM、小于900nM、小于800nM、小于700nM、小于600nM、小于500nM、小于400nM、小于300nM、小于200nM、小于100nM、小于90nM、小于80nM、小于70nM、小于60nM、小于50nM、小于40nM、小于30nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM、小于4nM、小于3nM、小于2nM或小于1nM。
药物组合物、药盒和施用
本公开提供了药物组合物，其包含公开的化合物(例如，式(I)化合物)或其可药用盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或前药，以及任选的可药用赋形剂。在某些实施方案中，本文所述的药物组合物包含式(I)化合物或其可药用盐和可药用赋形剂。
在某些实施方案中，式(I)化合物在药物组合物中以有效量提供。在某些实施方案中，所述有效量是治疗有效量。在某些实施方案中，所述有效量是预防有效量。在某些实施方案中，所述有效量为在需要其的个体中有效治疗疾病或障碍的量。在某些实施方案中，所述有效量为在需要其的个体中有效治疗神经疾病或障碍的量。在某些实施方案中，所述有效量为在需要其的个体中有效预防神经疾病或障碍的量。
在某些实施方案中，有效量是在需要其的个体中有效降低发展为疾病(例如，神经疾病或障碍)的风险的量。
在某些实施方案中，有效量是在个体、组织、生物样品或细胞中有效增加GCase活性的量。
在某些实施方案中，治疗或施用本文所述化合物的个体是动物。动物可以是任一性别，并且可以处于任何发育阶段。在某些实施方案中，本文所述的个体是人。在某些实施方案中，个体是非人动物。在某些实施方案中，个体是哺乳动物。在某些实施方案中，个体是非人哺乳动物。在某些实施方案中，个体是家养动物，例如狗、猫、牛、猪、马、绵羊或山羊。在某些实施方案中，个体是伴侣动物，例如狗或猫。在某些实施方案中，个体是家畜动物，例如牛、猪、马、绵羊或山羊。在某些实施方案中，个体是动物园动物。在另一个实施方案中，个体是研究动物，例如啮齿动物(例如，小鼠、大鼠)、狗、猪或非人灵长类动物。在某些实施方案中，动物是基因工程动物。在某些实施方案中，动物是转基因动物(例如，转基因小鼠和转基因猪)。在某些实施方案中，个体是鱼或爬行动物。
在某些实施方案中，有效量是有效提高GCase活性至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约100％、至少约150％、至少约200％、至少约250％、至少约300％、至少约400％、至少约500％或至少约1000％的量。在某些实施方案中，所述有效量是有效提高GCase活性在本段中描述的百分比至本段中描述的另一百分比之间的范围(包括端点)的量。
本公开提供了包含与GCase相互作用(例如，活化)的化合物的药物组合物，其用于在有需要的个体中治疗GCase相关疾病或障碍。本公开提供了包含与GCase相互作用(例如，活化)的化合物的药物组合物，其用于在需要其的个体中治疗与GCase的异常活性相关的疾病或障碍。本公开提供了包含与GCase相互作用(例如，活化)的化合物的药物组合物，其用于在需要其的个体中治疗与突变的GCase相关的疾病或障碍。
在某些实施方案中，所述组合物用于治疗疾病或障碍。在某些实施方案中，所述组合物用于治疗神经疾病或障碍。在某些实施方案中，所述组合物用于治疗戈谢病或帕金森病。在某些实施方案中，所述组合物用于治疗戈谢病。在某些实施方案中，所述组合物用于治疗帕金森病。
如本文所述的化合物或组合物可以与一种或多种另外的药物活性剂(例如，治疗和/或预防活性剂)组合施用。所述化合物或组合物可以与另外的药物活性剂组合施用，所述另外的药物活性剂在个体或细胞中改善其活性(例如，在需要其的个体中治疗疾病、在需要其的个体中预防疾病和/或在需要其的个体中降低发展疾病的风险中的活性(例如，效力和/或功效))、改善生物利用度、改善安全性、降低耐药性、减少和/或修饰代谢、抑制排泄和/或修饰分布。还应当理解，所采用的疗法可以对相同的障碍实现期望的效果，和/或其可以实现不同的效果。在某些实施方案中，本文所述的包含本文所述的化合物和另外的药物活性剂的药物组合物显示出协同作用，该协同作用在包括化合物和另外的药物活性剂中的一种但不是两者的药物组合物中不存在。
化合物或组合物可以与一种或多种另外的药物活性剂同时、在其之前或之后施用，其可以用作例如组合疗法。药物活性剂包括治疗活性剂。药物活性剂还包括预防活性剂。药物活性剂包括小有机分子，例如药物化合物(例如，如联邦法规(CFR)中提供的美国食品和药物管理局批准用于人或兽医用途的化合物)、肽、蛋白质、碳水化合物、单糖、寡糖、多糖、核蛋白、粘蛋白、脂蛋白、合成多肽或蛋白质、与蛋白质连接的小分子、糖蛋白、类固醇、核酸、DNA、RNA、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反义寡核苷酸、脂质、激素、维生素和细胞。在某些实施方案中，所述另外的药物活性剂是可用于治疗和/或预防疾病(例如，神经疾病或障碍)的药物活性剂。每种另外的药物活性剂可以以针对该药物活性剂确定的剂量和/或时间表施用。所述另外的药物活性剂也可以彼此一起和/或与本文所述的化合物或组合物一起以单剂量施用或以不同剂量分开施用。在方案中使用的特定组合将考虑本文所述的化合物与另外的药物活性剂的相容性和/或待实现的期望治疗和/或预防效果。通常，预期组合中的一种或多种另外的药物活性剂以不超过它们单独使用的水平的水平使用。在一些实施方案中，组合使用的水平将低于单独使用的水平。
在某些实施方案中，所述化合物或药物组合物是固体。在某些实施方案中，所述化合物或药物组合物是粉末。在某些实施方案中，所述化合物或药物组合物可以溶解在液体中以制备溶液。在某些实施方案中，将所述化合物或药物组合物溶解在水中以制备水溶液。在某些实施方案中，所述药物组合物是用于非肠道注射的液体。在某些实施方案中，所述药物组合物是用于口服施用(例如，摄取)的液体。在某些实施方案中，所述药物组合物是用于静脉内注射的液体(例如水溶液)。在某些实施方案中，所述药物组合物是用于皮下注射的液体(例如，水溶液)。
在用适合的可药用赋形剂以期望剂量配制之后，本公开的药物组合物可以口服、非肠道、脑池内、腹膜内、局部、经颊等施用于人和其它动物，这取决于待治疗的疾病或病症。
在某些实施方案中，包含式(I)化合物的药物组合物以每种药物组合物的剂量水平口服或非肠道施用，所述剂量水平足以在一次或多次施用中递送约0.001mg/kg至约200mg/kg，持续一天或几天(取决于施用方式)。在某些实施方案中，每剂量的有效量为每天约0.001mg/kg至约200mg/kg、约0.001mg/kg至约100mg/kg、约0.01mg/kg至约100mg/kg、约0.01mg/kg至约50mg/kg、优选约0.1mg/kg至约40mg/kg、优选约0.5mg/kg至约30mg/kg、约0.01mg/kg至约10mg/kg、约0.1mg/kg至约10mg/kg的个体体重，每天一次或多次，以获得期望的治疗和/或预防效果。在某些实施方案中，本文所述的化合物可以处于足以递送约0.001mg/kg至约200mg/kg、约0.001mg/kg至约100mg/kg、约0.01mg/kg至约100mg/kg、约0.01mg/kg至约50mg/kg、优选约0.1mg/kg至约40mg/kg、优选约0.5mg/kg至约30mg/kg、约0.01mg/kg至约10mg/kg、约0.1mg/kg至约10mg/kg并且更优选约1mg/kg至约25mg/kg个体体重/天的剂量水平，每天一次或多次，以获得期望的治疗和/或预防效果。期望的剂量可以以每天三次、每天两次、每天一次、每隔一天、每三天、每周、每两周、每三周或每四周递送。在某些实施方案中，可以使用多次施用(例如，两次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次、十一次、十二次、十三次、十四次或更多次施用)递送期望的剂量。在某些实施方案中，本文所述的组合物以低于活性剂引起非特异性作用的剂量的剂量施用。
在某些实施方案中，药物组合物以每单位剂量约0.001mg至约1000mg的剂量施用。在某些实施方案中，药物组合物以每单位剂量约0.01mg至约200mg的剂量施用。在某些实施方案中，药物组合物以每单位剂量约0.01mg至约100mg的剂量施用。在某些实施方案中，药物组合物以每单位剂量约0.01mg至约50mg的剂量施用。在某些实施方案中，药物组合物以每单位剂量约0.01mg至约10mg的剂量施用。在某些实施方案中，药物组合物以每单位剂量约0.1mg至约10mg的剂量施用。
本文所述的药物组合物可以通过药理学领域已知的任何方法制备。通常，此类制备方法包括以下步骤：将包含式(I)化合物的组合物与载体和/或一种或多种其它辅助成分结合，然后如果需要和/或期望，将产品成形和/或包装成期望的单剂量或多剂量单位。
药物组合物可以作为单一单位剂量和/或作为多个单一单位剂量批量制备、包装和/或销售。如本文使用的“单位剂量”是包含预定量的活性成分的药物组合物的离散量。活性成分的量通常等于将施用于个体的活性成分的剂量和/或此类剂量的方便分数，例如此类剂量的一半或三分之一。
本发明的药物组合物中的活性成分、可药用赋形剂和/或任何其它成分的相对量将取决于待治疗的个体的身份、大小和/或状况而不同，并且进一步取决于组合物的施用途径而不同。举例来说，组合物可以包含0.1％至100％(w/w)的活性成分。
用于制备所提供的药物组合物的可药用赋形剂包括惰性稀释剂、分散剂和/或造粒剂、表面活性剂和/或乳化剂、崩解剂、粘合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂和/或油。赋形剂例如可可脂和栓剂蜡、着色剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂也可以存在于组合物中。
示例性的稀释剂包括碳酸钙、碳酸钠、磷酸钙、磷酸二钙、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钠、乳糖、蔗糖、纤维素、微晶纤维素、高岭土、甘露醇、山梨醇、肌醇、氯化钠、干淀粉、玉米淀粉、糖粉及其混合物。
示例性的造粒剂和/或分散剂包括马铃薯淀粉、玉米淀粉、木薯淀粉、淀粉羟乙酸钠、粘土、海藻酸、瓜尔胶、柑桔渣、琼脂、膨润土、纤维素和木制品、天然海绵、阳离子交换树脂、碳酸钙、硅酸盐、碳酸钠、交联聚(乙烯基吡咯烷酮)(交聚维酮)、羧甲基淀粉钠(淀粉羟乙酸钠)、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠(交联羧甲基纤维素)、甲基纤维素、预胶化淀粉(淀粉1500)、微晶淀粉、水不溶性淀粉、羧甲基纤维素钙、硅酸镁铝(Veegum)、十二烷基硫酸钠、季铵化合物及其混合物。
示例性的表面活性剂和/或乳化剂包括天然乳化剂(例如，阿拉伯胶、琼脂、海藻酸、海藻酸钠、黄蓍胶、角叉菜胶(chondrux)、胆固醇、黄原胶、果胶、明胶、蛋黄、酪蛋白、羊毛脂、胆固醇、蜡和卵磷脂)、胶态粘土(例如，膨润土(硅酸铝)和Veegum(硅酸镁铝))、长链氨基酸衍生物、高分子量醇(例如，硬脂醇、鲸蜡醇、油醇、单硬脂酸三醋精、乙二醇二硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯和丙二醇单硬脂酸酯、聚乙烯醇)、卡波姆(例如，羧聚亚甲基(carboxypolymethylene)、聚丙烯酸、丙烯酸聚合物和羧乙烯基聚合物)、角叉菜胶(carrageenan)、纤维素衍生物(例如，羧甲基纤维素钠、粉末纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素)、脱水山梨醇脂肪酸酯(例如，聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯(吐温20)、聚氧乙烯脱水山梨醇(吐温60)、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯(吐温80)、脱水山梨醇单棕榈酸酯(司盘40)、脱水山梨醇单硬脂酸酯(司盘60)、脱水山梨醇三硬脂酸酯(司盘65)、单油酸甘油酯、脱水山梨醇单油酸酯(司盘80))、聚氧乙烯酯(例如，聚氧乙烯单硬脂酸酯(Myrj 45)、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙氧基化蓖麻油、聚氧亚甲基硬脂酸酯和Solutol)、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯(例如CremophorTM)、聚氧乙烯醚(例如，聚氧乙烯月桂基醚(Brij 30))、聚(乙烯基吡咯烷酮)、单月桂酸二甘醇酯、油酸三乙醇胺酯、油酸钠、油酸钾、油酸乙酯、油酸、月桂酸乙酯、月桂基硫酸钠、普流尼克F-68、泊洛沙姆-188、西曲溴铵、氯化十六烷基吡啶鎓、苯扎氯铵、多库酯钠和/或其混合物。
示例性的粘合剂包括淀粉(例如，玉米淀粉和淀粉糊)、明胶、糖(例如，蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糊精、糖蜜、乳糖、乳糖醇、甘露醇等)、天然和合成树胶(例如，阿拉伯胶、藻酸钠、爱尔兰苔藓提取物、潘瓦尔胶、茄替胶、依莎贝果壳(isapol husks)粘液、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、乙酸纤维素、聚(乙烯基吡咯烷酮)、硅酸镁铝(Veegum)和落叶松阿拉伯半乳聚糖)、藻酸盐、聚环氧乙烷、聚乙二醇、无机钙盐、硅酸、聚甲基丙烯酸酯、蜡、水、醇和/或其混合物。
示例性的防腐剂包括抗氧化剂、螯合剂、抗微生物防腐剂、抗真菌防腐剂、醇防腐剂、酸性防腐剂和其它防腐剂。在某些实施方案中，防腐剂是抗氧化剂。在其它实施方案中，防腐剂是螯合剂。
示例性的抗氧化剂包括α生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚、丁羟甲苯、单硫代甘油、焦亚硫酸氢钾、丙酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸氢钠和亚硫酸钠。
示例性的螯合剂包括乙二胺四乙酸(EDTA)及其盐和水合物(例如，乙二胺四乙酸钠、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸三钠、乙二胺四乙酸二钠钙、乙二胺四乙酸二钾等)、柠檬酸及其盐和水合物(例如，柠檬酸一水合物)、富马酸及其盐和水合物、苹果酸及其盐和水合物、磷酸及其盐和水合物、以及酒石酸及其盐和水合物。示例性的抗微生物防腐剂包括苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、溴硝丙二醇、溴化十六烷基三甲铵、氯化十六烷基吡啶鎓、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲苯酚、甲酚、乙醇、甘油、海克替啶、咪脲、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、硝酸苯汞、丙二醇和硫柳汞。
示例性的抗真菌防腐剂包括对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯甲酸钾、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠和山梨酸。
示例性的醇防腐剂包括乙醇、聚乙二醇、苯酚、酚类化合物、双酚、氯丁醇、羟基苯甲酸酯和苯乙醇。
示例性的酸性防腐剂包括维生素A、维生素C、维生素E、β-胡萝卜素、柠檬酸、乙酸、脱氢乙酸、抗坏血酸、山梨酸和植酸。
其它防腐剂包括生育酚、生育酚乙酸酯、甲磺酸去铁铵(deteroxime mesylate)、溴化十六烷基三甲铵、丁羟茴醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、乙二胺、十二烷基硫酸钠(SLS)、十二烷基醚硫酸钠(SLES)、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸氢钠、亚硫酸钾、焦亚硫酸氢钾、GlydantPlus、Phenonip、对羟基苯甲酸甲酯、Germall 115、Germaben II、Neolone、Kathon和Euxyl。
示例性的缓冲剂包括柠檬酸盐缓冲溶液、乙酸盐缓冲溶液、磷酸盐缓冲溶液、氯化铵、碳酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、葡乳醛酸钙、葡庚糖酸钙、葡糖酸钙、D-葡糖酸、甘油磷酸钙、乳酸钙、丙酸、乙酰丙酸钙、戊酸、磷酸氢钙(dibasic calcium phosphate)、磷酸、磷酸三钙、羟基磷灰石(calcium hydroxide phosphate)、乙酸钾、氯化钾、葡糖酸钾、钾混合物、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸钾混合物、乙酸钠、碳酸氢钠、氯化钠、柠檬酸钠、乳酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钠混合物、氨丁三醇、氢氧化镁、氢氧化铝、海藻酸、无热原水。等渗盐水、林格氏溶液、乙醇及其混合物。
示例性的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、二氧化硅、滑石、麦芽、山嵛酸甘油酯、氢化植物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、月桂基硫酸镁、月桂基硫酸钠及其混合物。
示例性的天然油包括扁桃仁油、杏仁油、鳄梨油、巴巴苏油、香柠檬油、黑加仑种子油、琉璃苣油、杜松(cade)油、甘菊油、介花油、葛缕子(caraway)油、巴西棕榈油、蓖麻油、肉桂油、可可脂油、椰子油、鳕鱼肝油、咖啡油、玉米油、棉籽油、鸸鹋(emu)油、桉树油、月见草油、鱼油、亚麻籽油、香叶醇油、葫芦油、葡萄籽油、榛子油、牛膝草(hyssop)油、肉豆寇酸异丙酯油、霍霍巴木油、夏威夷果油、醒目薰衣草(lavandin)油、熏衣草油、柠檬油、山苍子(litsea cubeba)油、澳洲坚果油、锦葵油、芒果籽油、白芒花籽油、水貂油、肉豆蔻油、橄榄油、橙油、橙连鳍鲑(orange roughy)油、棕榈油、棕榈仁油、桃仁油、花生油、罂粟籽油、南瓜籽油、油菜籽油、米糠油、迷迭香油、红花油、檀香油、山茶花(sasquana)油、香薄荷(savoury)油、沙棘油、芝麻油、乳木果油、硅酮油、大豆油、向日葵油、茶树油、蓟油、山茶(tsubaki)油、岩兰草油、胡桃油和小麦胚芽油。示例性的合成油包括但不限于，硬脂酸丁酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、环甲硅油、癸二酸二乙酯、二甲硅油360、肉豆蔻酸异丙酯、矿物油、辛基十二烷醇、油醇、硅酮油及其混合物。
用于口服和非肠道施用的液体剂型包括但不限于可药用乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性剂之外，液体剂型可以含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯及其混合物。除了惰性稀释剂之外，口服组合物还可以包含佐剂，例如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。在用于非肠道施用的某些实施方案中，将本发明的活性剂与增溶剂例如(聚乙氧基化蓖麻油)、醇、油、改性油、二醇、聚山梨酯、环糊精、聚合物及其组合混合。
可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性混悬剂，可以根据已知技术使用适合的分散剂或润湿剂和助悬剂配制。无菌可注射制剂还可以是在无毒非肠道可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液剂、混悬剂或乳剂，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的媒介物和溶剂是水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的固定油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，在制备注射剂中使用脂肪酸例如油酸。
可注射制剂可以被灭菌，例如，通过细菌截留过滤器过滤，或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，其可以在使用前溶解或分散在无菌水或其它无菌可注射介质中。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，将活性剂与至少一种惰性可药用赋形剂或载体(例如柠檬酸钠或磷酸氢钙)和/或以下物质组合：a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵化合物，g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物也可以用作软和硬填充明胶胶囊剂中的填充剂，所述胶囊剂使用赋形剂例如乳糖或乳的糖以及高分子量聚乙二醇等。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和壳(例如肠溶包衣和药物配制领域熟知的其它包衣)制备。它们可以任选含有遮光剂，并且还可以是仅在或优先在肠道的某部分任选以延迟方式释放活性成分的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。类似类型的固体组合物也可用作软和硬填充明胶胶囊剂中的填充剂，所述胶囊剂使用赋形剂例如乳糖或乳的糖以及高分子量聚乙二醇等。
活性剂也可以是含有一种或多种如上所述赋形剂的微胶囊形式。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和壳(例如肠溶包衣、释放控制包衣和药物配制领域熟知的其它包衣)制备。在此类固体剂型中，活性剂可以与至少一种惰性稀释剂例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。如正常实践，此类剂型还可以包含除惰性稀释剂之外的其它物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。它们可以任选含有遮光剂，并且还可以是具有仅在或优先在肠道的某部分任选以延迟方式释放活性成分的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
适于局部施用的制剂包括液体或半液体制剂，例如搽剂、洗剂、凝胶剂、涂剂、水包油或油包水乳剂，例如乳膏剂、软膏剂或糊剂；或溶液剂或混悬剂，例如滴剂。用于局部施用于皮肤表面的制剂可以通过用皮肤病学可接受的载体例如洗剂、乳膏剂、软膏剂或皂分散药物来制备。可用的载体能够在皮肤上形成膜或层以局部施用并且抑制移除。对于向内部组织表面的局部施用，可以将活性剂分散在液体组织粘合剂或已知增强对组织表面吸附的其它物质中。例如，可以有利地使用羟丙基纤维素或纤维蛋白原/凝血酶溶液。可选择的是，可以使用组织包衣溶液，例如含果胶的制剂。眼用制剂、滴耳剂和滴眼剂也预期在本发明的范围内。另外，本公开考虑使用透皮贴剂，其具有提供向身体的控制递送活性剂的附加优点。此类剂型可以通过将活性剂溶解或分散在适合的介质中制备。吸收促进剂也可以用于增加活性剂穿过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或通过将活性剂分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。
另外，用于局部制剂的载体可以是水醇体系(例如液体和凝胶)、无水油或硅酮基体系或乳液体系的形式，包括但不限于水包油、油包水、水包油包水和硅酮包水包油乳液。乳液可以覆盖宽范围的稠度，包括稀洗剂(其也可适用于喷雾或气溶胶递送)、乳膏状洗剂、轻乳膏剂、重乳膏等。乳液还可以包括微乳液体系。其它适合的局部用载体包括无水固体和半固体(例如凝胶和棒)；和水基摩丝体系。
本公开还包括药盒(例如药物包装)。提供的药盒可以包含本文所述的药物组合物或化合物和容器(例如，小瓶、安瓿、瓶、注射器和/或分配器包装，或其它适合的容器)。在一些实施方案中，提供的药盒可以任选进一步包括第二容器，所述第二容器包含用于稀释或悬浮本文所述的药物组合物或化合物的药物赋形剂。在一些实施方案中，将在第一容器和第二容器中提供的本文所述的药物组合物或化合物组合以形成一个单位剂型。
因此，在一个方面，提供了药盒，其包括包含本文所述的化合物或药物组合物的第一容器。在某些实施方案中，所述药盒可用于在需要其的个体中治疗疾病(例如，神经疾病或障碍)。在某些实施方案中，所述药盒可用于在需要其的个体中预防疾病(例如，神经疾病或障碍)。在某些实施方案中，所述药盒可用于在需要其的个体中降低发展疾病(例如，神经疾病或障碍)的风险。在某些实施方案中，所述药盒可用于提高个体或细胞中GCase的活性。
在某些实施方案中，本文所述的药盒还包括使用该药盒的说明书。本文所述的药盒还可以包括管理机构例如美国食品和药物管理局(FDA)所要求的信息。在某些实施方案中，药盒中包括的信息是处方信息。在某些实施方案中，所述药盒和说明书提供用于在需要其的个体中治疗疾病(例如，神经疾病或障碍)。在某些实施方案中，所述药盒和说明书提供用于在需要其的个体中预防疾病(例如，神经疾病或障碍)。在某些实施方案中，所述药盒和说明书用于在需要其的个体中降低发展疾病(例如，神经疾病或障碍)的风险。在某些实施方案中，所述药盒和说明书提供提高个体或细胞中GCase的活性。本文所述的药盒可以包括本文所述的一种或多种另外的药物活性剂作为单独的组合物。
治疗方法
本公开提供了在需要其的个体中治疗疾病或障碍的方法。在某些实施方案中，本公开提供了用于治疗与GCase活性相关的疾病或障碍的方法。在某些实施方案中，本申请提供了治疗神经疾病或障碍的方法。在某些实施方案中，本申请提供了治疗戈谢病或帕金森病的方法。在某些实施方案中，本申请提供了治疗戈谢病的方法。在某些实施方案中，本申请提供了治疗帕金森病的方法。
本公开提供了活化GCase的方法。本公开提供了提高GCase活性的方法。在某些实施方案中，本申请提供了在体外活化GCase(例如，提高GCase的活性)的方法。在某些实施方案中，本申请提供了在体内活化GCase(例如，提高GCase的活性)的方法。在某些实施方案中，本申请提供了提高细胞中GCase活性的方法。在某些实施方案中，本申请提供了提高人细胞中GCase活性的方法。
在某些实施方案中，所述方法包括向需要其的个体(例如，患有神经疾病或障碍的个体)施用与GCase相互作用的化合物，例如，作为GCase调节剂的化合物(例如，GCase的活化剂)、GCase的结合剂或修饰GCase的化合物。在某些实施方案中，所述方法包括向需要其的个体施用本公开的化合物(例如，式(I)化合物)或其可药用盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或前药或组合物。在一些实施方案中，所述方法包括施用包含本公开的化合物(例如，式(I)化合物)或其可药用盐、共晶、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或前药或组合物的药物组合物。
本公开的另一个目的是如本文所述的化合物(例如，本文任何化学式的化合物)在制备用于治疗本文所述的障碍或疾病的药物中的用途。本公开的另一个目的是如本文所述的化合物(例如，本文的任何化学式的化合物)用于治疗本文所述的障碍或疾病的用途。
实施例
为了更充分地理解本文所述的本发明，列出了以下实施例。提供本申请中描述的实施例以阐述本文提供的化合物、药物组合物和方法，并且不应以任何方式解释为限制其范围。
合成方法
按照以下详细描述的合成方案和方法制备式(I)化合物。提供本申请中描述的实施例以说明本文提供的化合物、药物组合物和方法，并且不应以任何方式解释为限制其范围。在以下程序中未明确描述的本公开的化合物可以通过类似方法制备。本领域普通技术人员将理解如何从本文提供的公开内容和通过有机合成领域已知的方法制备此类化合物。例如，在R.Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第2版，JohnWiley and Sons(1991)；L.Fieser and M.Fieser,Fieser and Fieser’s Reagents forOrganic Synthesis,John Wiley and Sons(1994)；和L.Paquette编著，Encyclopedia ofReagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)及其后续版本中描述的那些是代表性和指导性的。用于优化反应条件(如果必要，使竞争副产物最小化)的方法是本领域已知的。
通用方法A
(1R,5S,6S)-6-({[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己 烷-3-甲酸叔丁酯：在0℃，在氮气气氛下，向搅拌的2-(三氟甲基)吡啶-3-醇(191mg，1.17mmol，1.00当量)和(1R,5S,6r)-6-(羟基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(250mg，1.17mmol，1.00当量)在THF(10mL)中的混合物中分批加入PPh3(492mg，1.88mmol，1.60当量)和TMAD(323mg，1.88mmol，1.6当量)。在室温，在氮气气氛下，搅拌得到的混合物过夜。通过用己烷/EtOAc(3:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈浅黄色油状物的(1R,5S,6S)-6-({[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(390mg，92.8％)。LCMS(ES,m/z)：359[M+H]+。
通用方法B
(1R,5S,6S)-6-({[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己 烷盐酸盐：向搅拌的(1R,5S,6S)-6-({[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(390mg，1.09mmol，1.00当量)在DCM(5mL)中的溶液中加入在1,4-二噁烷中的HCl(气体)(4M，5.4mL)。在室温，搅拌得到的混合物2小时。将得到的混合物真空浓缩至干。将粗产物(1R,5S,6S)-6-({[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(300mg，94％)直接用于下一步而无需进一步纯化。MS m/z：259[M+H]+。
通用方法C
(1R,5S,6S)-3-[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]-6-({[2-(三 氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷：向搅拌的(1R,5S,6S)-6-({[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(16.2mg，0.055mmol，1.00当量)和6-氯-1-(2,2-二氟乙基)吡唑并[3,4-b]吡嗪(12.0mg，0.055mmol，1.00当量)在DMF(1mL)中的溶液中加入K2CO3(15.2mg，0.11mmol，2当量)。在60℃，搅拌得到的混合物16小时。通过硅藻土滤出过量的固体，并且真空浓缩滤液。通过用己烷/EtOAc(3:1至1:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化产物，得到呈白色粉末的(1R,5S,6S)-3-[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]-6-({[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(16mg，66.2％)。MS m/z：441.2[M+H]+。
通用方法D
(1R,5S,6S)-6-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯：在0℃，向(1R,5S,6S)-6-(羟基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(250mg，1.17mmol)在DMF(3.00mL)中的溶液中加入NaH(51.6mg，1.1当量，60％w/w，1.29mmol)，并且使其温至室温并且搅拌15分钟。将2-溴-6-(三氟甲基)吡啶(265mg，1.17mmol)加入混合物中，并且在60℃加热该混合物4小时。通过LCMS监测反应。将混合物用水稀释，并且用EtOAc(20mL×2)萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥，过滤，蒸发，并且通过Combi-Flash纯化，得到呈无色油状物的(1R,5S,6S)-6-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(360mg，86)。
通用方法E
(5-甲基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-基)(3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮：在0℃，向搅拌的5-甲基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-甲酸(100mg，0.395mmol，1.00当量)和HATU(165mg，0.435mmol，1.1当量)在DMF(1.5mL)中的溶液中滴加DIEA(204mg，1.58mmol，4当量)和3-(哌啶-3-基甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(140mg，0.474mmol，1.2当量)。在0℃，搅拌得到的混合物3小时。可以通过LCMS检测期望的产物。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，用水(2×20mL)和盐水(1×20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥。在过滤之后，浓缩滤液。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相：在水中的ACN，在30分钟内0％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到了呈黄色固体的(5-甲基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-基)(3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(60mg，29.3％)。MS m/z：496.2[M+H]+
(1R,5S,6S)-3-[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]-6-({[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(1)
按照通用方法C，使用(1R,5S,6S)-6-({[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(16.2mg，0.055mmol，1.00当量)和6-氯-1-(2,2-二氟乙基)吡唑并[3,4-b]吡嗪(12.0mg，0.055mmol，1.00当量)，得到呈白色粉末的(1R,5S,6S)-3-[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]-6-({[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(16mg，66.2％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.26(dd,J＝4.6,1.2Hz,1H),8.02(s,1H),7.91(s,1H),7.43(dd,J＝8.5,4.5Hz,1H),7.34(dd,J＝8.3,1.2Hz,1H),6.21(tt,J＝55.7,4.5Hz,1H),4.64(td,J＝13.4,4.5Hz,2H),4.11(d,J＝6.2Hz,2H),3.94(d,J＝10.8Hz,2H),3.66(dt,J＝10.7,2.1Hz,2H),1.92(td,J＝3.2,1.3Hz,2H),1.23-1.20(m,1H)。MS m/z：441.2[M+H]+。
(1R,5S,6r)-3-[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]-6-({[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(2)
步骤1：(1R,5S,6r)-6-(((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环 [3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯：在0℃，在氮气气氛下，向搅拌的2-(三氟甲基)吡啶-3-醇(191mg，1.17mmol，1.00当量)和(1R,5S,6r)-6-(羟基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(250mg，1.17mmol，1.00当量)在THF(10mL)中的混合物中分批加入PPh3(492mg，1.88mmol，1.60当量)和TMAD(323mg，1.88mmol，1.6当量)。在室温，在氮气气氛下，搅拌得到的混合物过夜。通过用己烷/EtOAc(3:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈淡黄色油状物的(1R,5S,6r)-6-(((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(390mg，92.8％)。LCMS(ES,m/z)：359[M+H]+。
步骤2：(1R,5S,6r)-6-(((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环 [3.1.0]己烷盐酸盐：向搅拌的(1R,5S,6r)-6-(((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(390mg，1.09mmol，1.00当量)在DCM(5mL)中的溶液中加入在1,4-二噁烷中的HCl(气体)(4M,5.4mL)。在室温，搅拌得到的混合物2小时。将得到的混合物真空浓缩至干。将粗产物(1R,5S,6r)-6-(((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(300mg，94％)直接用于下一步而无需进一步纯化。MS m/z：259[M+H]+。
步骤3：(1R,5S,6r)-3-[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]-6- ({[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷：向搅拌的(1R,5S,6r)-6-(((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(16.2mg，0.055mmol，1.00当量)和6-氯-1-(2,2-二氟乙基)吡唑并[3,4-b]吡嗪(12.0mg，0.055mmol，1.00当量)在DMF(1mL)中的溶液中加入K2CO3(15.2mg，0.11mmol，2当量)。在60℃，搅拌得到的混合物16小时。将反应混合物用水(10mL)稀释，并且在室温搅拌15分钟。将形成的固体过滤，用水洗涤，干燥，得到呈白色粉末的16mg(66.2％)(1R,5S,6r)-3-[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]-6-({[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.26(dd,J＝4.6,1.2Hz,1H),8.02(s,1H),7.91(s,1H),7.43(dd,J＝8.5,4.5Hz,1H),7.34(dd,J＝8.3,1.2Hz,1H),6.21(tt,J＝55.7,4.5Hz,1H),4.64(td,J＝13.4,4.5Hz,2H),4.11(d,J＝6.2Hz,2H),3.94(d,J＝10.8Hz,2H),3.66(dt,J＝10.7,2.1Hz,2H),1.92(td,J＝3.2,1.3Hz,2H),1.23-1.20(m,1H)。MS m/z：441.2[M+H]+。
(3-(苯氧基甲基)哌啶-1-基)(5-(1-苯基环戊基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮(3)
步骤1：3-(2-苯甲酰基肼基)-3-氧代丙酸乙酯：在0℃，向搅拌的(肼羰基)甲酸乙酯(583mg，4.42mmol，1.20当量)和1-苯基环戊烷-1-甲酸(700mg，3.68mmol，1.00当量)在DCM(12mL)中的溶液中滴加HATU(2.10g，5.52mmol，1.5当量)和DIPEA(713mg，5.52mmol，1.5当量)。在室温，搅拌得到的混合物3小时。将反应用水(20mL)稀释，并且用DCM(25mL×2)萃取。将合并的有机相用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩至干，得到粗产物。将其通过硅胶色谱(FLASH 40g，40-60％的EtOAc:PE)纯化，得到呈浅黄色油状物的2-氧代-2-(2-(1-苯基环戊烷-1-羰基)肼基)乙酸乙酯(800mg，60.7％)。MS m/z：305[M+H]+。
步骤2：5-(1-苯基环戊基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯：在100℃，搅拌2-氧代-2-(2-(1-苯基环戊烷-1-羰基)肼基)乙酸乙酯(800mg，2.629mmol，1.00当量)在POCl3(10.0mL)中的溶液2小时。将得到的混合物真空浓缩至干。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在15分钟内5％至95％的梯度；检测器，UV 254nm，得到呈白色固体的5-(1-苯基环戊基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(600mg，71.7％)。MS m/z：267[M+H]+。
步骤3：5-(1-苯基环戊基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸：向5-(1-苯基环戊基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(450mg，1.572mmol，1.00当量)在MeOH(2mL)中的溶液中加入在水(1.00mL)中的NaOH(96.6mg，2.41mmol，3当量)。在室温，搅拌混合物1小时。将得到的混合物真空浓缩至干。并且将得到的混合物通过具有以下条件的反相快速色谱纯化：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在15分钟内5％至95％的梯度；检测器，UV 254nm，得到呈白色固体的5-(1-苯基环戊基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸(300mg)。MS m/z：259[M+H]+。
步骤4：(3-(苯氧基甲基)哌啶-1-基)(5-(1-苯基环戊基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲 酮：在0℃，向搅拌的5-(1-苯基环戊基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸(150mg，0.581mmol，1.00当量)和3-(苯氧基甲基)哌啶(133mg，0.697mmol，1.2当量)在DMF(2mL)中的溶液中滴加HATU(331mg，0.871mmol，1.5当量)和DIPEA(112mg，0.871mmol，1.5当量)。在室温，再搅拌得到的混合物3小时。将反应混合物用水(10mL)稀释，用EtOAc(15mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(3×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，将滤液减压浓缩至干。通过具有以下条件的反相Combi-Flash纯化残留物：柱，C18凝胶；流动相，在水中的MeCN(0.1％的FA)，在16分钟内20％至70％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的(3-(苯氧基甲基)哌啶-1-基)(5-(1-苯基环戊基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮(30.0mg，11.49％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61-8.50(m,2H),8.36-8.32(m,1H),8.15(s,1H),8.13-8.04(m,1H),6.60-6.27(m,1H),4.75-4.66(m,3H),4.38-4.35(m,1H),3.71-3.54(m,2H),3.43-3.38(m,1H),2.30-2.27(m,1H),2.10-1.96(m,1H),1.94-1.82(m,1H),1.73-1.70(m,1H)。MS m/z：432.2[M+H]+。
2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-6-[3-({[2-(三氟甲氧基)吡啶-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]吡嗪(4)
步骤1：3-({[2-(三氟甲氧基)吡啶-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：在0℃，在氮气气氛下，向搅拌的2-(三氟甲氧基)吡啶-3-醇(250mg，1.40mmol，1.00当量)和3-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，1.40mmol，1.00当量)在THF(6mL)中的混合物中分批加入PPh3(586mg，2.23mmol，1.60当量)和TMAD(384mg，2.23mmol，1.6当量)。在室温，在氮气气氛下，搅拌得到的混合物过夜。通过用PE/EtOAc(1:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈类白色固体的3-({[2-(三氟甲氧基)吡啶-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(460mg，87.6％)。LCMS(ES,m/z)：377[M+H]+。
步骤2：3-(哌啶-3-基甲氧基)-2-(三氟甲氧基)吡啶盐酸盐：向搅拌的3-({[2-(三氟甲氧基)吡啶-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(460mg，1.22mmol，1.00当量)在DCM(8mL)中的溶液中加入在1,4-二噁烷中的HCl(气体)(4M，4mL)。在室温，搅拌得到的混合物2小时。将得到的混合物真空浓缩至干。将粗产物3-(哌啶-3-基甲氧基)-2-(三氟甲氧基)吡啶盐酸盐(380mg)直接用于下一步而无需进一步纯化。MS m/z：277[M+H]+。
步骤3：2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-6-[3-({[2-(三氟甲氧基)吡啶-3-基]氧基}甲 基)-哌啶-1-基]吡嗪：向搅拌的2-氯-6-(1,3,4-噻二唑-2-基)吡嗪(40.0mg，0.201mmol，1.00当量)和3-(哌啶-3-基甲氧基)-2-(三氟甲氧基)吡啶盐酸盐(75.6mg，0.241mmol，1.20当量)在DMF(3mL)中的混合物中加入Na2CO3(42.7mg，0.402mmol，2.00当量)。在80℃，搅拌得到的混合物8小时。将得到的混合物用水(20mL)稀释，用EtOAc(15mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(2×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，将滤液减压浓缩至干。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18凝胶；流动相，在水中的MeCN，在20分钟内30％至70％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈浅黄色固体的2-(1,3,4-噻二唑-2-基)-6-[3-({[2-(三氟甲氧基)吡啶-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]吡嗪(45.1mg，51.1％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ9.73(s,1H),8.59(s,1H),8.48(s,1H),7.91-7.86(m,1H),7.78-7.70(m,1H),7.45-7.36(m,1H),4.48-4.35(m,1H),4.31-4.18(m,1H),4.16-4.04(m,2H),3.23-3.01(m,2H),2.21-2.06(m,1H),2.00-1.88(m,1H),1.87-1.76(m,1H),1.70-1.39(m,2H)。19FNMR(282MHz,DMSO-d6)：δ-54.651。MS m/z：439.10[M+H]+。
1-(2,2-二氟乙基)-6-((S)-3-((S)-1-(2-(三氟甲基)苯氧基)乙基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(5a)和1-(2,2-二氟乙基)-6-((R)-3-((R)-1-(2-(三氟甲基)苯氧基)乙基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(5b)；反式-外消旋-1-(2,2-二氟乙基)-1-(2-(三氟甲基)苯氧基)乙基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(5c)
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步骤1：3-(1-(2-(三氟甲基)苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：在0℃，向搅拌的3-(1-羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g，4.65mmol，1.00当量)、2-(三氟甲基)苯酚(758mg，4.65mmol，1当量)和PPh3(1.95g，7.44mmol，1.6当量)在THF(10mL)中的混合物中分批加入TMAD(1.28g，7.44mmol，1.6当量)。将得到的混合物温至室温，并且在室温搅拌过夜。将得到的混合物减压浓缩至干。通过用EtOAc/PE(1/2)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈无色油状物的3-(1-(2-(三氟甲基)苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(600mg，49.7％)。MS m/z：318[M-tBu+H]+。
步骤2：3-(哌啶-3-基甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐：向搅拌的3-(1-(2-(三氟甲基)苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.38mmol，1.00当量)在DCM(2.5mL)中的溶液中加入在二噁烷中的HCl(气体)(4M，2.5mL)。在室温，搅拌混合物2小时。在除去溶剂之后，将粗产物3-(1-(2-(三氟甲基)苯氧基)乙基)哌啶盐酸盐(360mg)直接用于下一步而无需进一步纯化。MS m/z：261[M+H]+。
步骤3：1-(2,2-二氟乙基)-6-(3-(1-(2-(三氟甲基)苯氧基)乙基)哌啶-1-基)- 1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪：在0℃，向搅拌的3-(1-(2-(三氟甲基)苯氧基)乙基)哌啶(120mg，0.585mmol，1.00当量)和6-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(153mg，0.702mmol，1.2当量)在DMF(2mL)中的溶液中加入Na2CO3(381mg，1.17mmol，2当量)。在100℃，搅拌得到的混合物2小时。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化反应混合物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的ACN，在30分钟内0％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈黄色油状物的1-(2,2-二氟乙基)-6-(3-(1-(2-(三氟甲基)苯氧基)乙基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(150mg，24.2％)。通过制备-HPLC纯化混合物，得到反式外消旋体(40.5mg，27.3％，假定结构)和顺式外消旋体(5c，80.0mg，53.3％，假定结构)。通过手性HPLC纯化顺式外消旋体(80.0mg，53.3％，假定结构)，得到呈无色油状物的1-(2,2-二氟乙基)-6-((S)-3-((S)-1-(2-(三氟甲基)苯氧基)乙基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(5a；20.0mg，25.0％，假定结构)和呈无色油状物的1-(2,2-二氟乙基)-6-((R)-3-((R)-1-(2-(三氟甲基)苯氧基)乙基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(5b；20.0mg，25.0％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(s,1H),8.11(s,1H),7.62-7.58(m,2H),7.32-7.29(m,2H),7.08-7.04(m,1H),6.54-6.26(m,1H),4.74-4.47(m,5H),3.02-2.96(m,2H),1.95-1.81(m,3H),1.30-1.29(m,3H)。MS m/z：456.2[M+H]+。
3-({1-[1-(2,2-二氟乙基)吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]哌啶-3-基}甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶(13)
步骤1：6-氯-1-(2,2-二氟乙基)吡唑并[3,4-b]吡嗪：向搅拌的6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(180mg，1.16mmol，1.00当量)和2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯(373mg，1.75mmol，1.5当量)在DMF(2mL)中的混合物中加入Cs2CO3(1.14g，3.50mmol，3当量)。在室温，搅拌得到的混合物3小时。将反应用水(20mL)稀释，并且用EtOAc(20mL×2)萃取。将合并的有机相用水(40mL)、盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩至干，得到粗产物。将其通过硅胶色谱(Flash 40g，40-60％EA:PE)纯化，得到呈黄色固体的6-氯-1-(2,2-二氟乙基)吡唑并[3,4-b]吡嗪(130mg，51.1％)。LCMS(ES,m/z)：219[M+H]+。
步骤2：3-({1-[1-(2,2-二氟乙基)吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]哌啶-3-基}甲氧 基)-2-(三氟甲基)吡啶：向搅拌的6-氯-1-(2,2-二氟乙基)吡唑并[3,4-b]吡嗪(50.0mg，0.229mmol，1.00当量)和Cs2CO3(223mg，0.687mmol，3当量)在DMF(1mL)中的溶液中加入3-(哌啶-3-基甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(81.4mg，0.275mmol，1.2当量)。在80℃，搅拌得到的混合物4小时。将得到的混合物用水(20mL)稀释，并且用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，将滤液减压浓缩至干。通过用EtOAc/PE(1:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到产物。通过具有以下条件(柱，C18凝胶；流动相，B相：MeCN，A相：水；在20分钟内35％至75％B的梯度；检测器：UV 254/220nm)的反相Combi-快速色谱进一步纯化产物。将纯级分真空浓缩，得到呈黄色固体的3-({1-[1-(2,2-二氟乙基)吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]哌啶-3-基}甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶(20.0mg，19.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H),8.27-8.26(m,1H),8.12(s,1H),7.83-7.81(m,1H),7.71-7.68(m,1H),6.55-6.25(m,1H),4.78-4.56(m,3H),4.41-4.37(m1H),4.23-4.20(m,1H),4.10-4.05(m,1H),3.18-3.12(m,1H),3.01-2.95(m,1H),2.11(s,1H),1.92-1.80(m,2H),1.63-1.43(m,2H)。MS m/z：443.05[M+H]+。
2-(6-(3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-1,3,4-噻二唑(14)
步骤1：2-(2-(6-氯吡嗪-2-羰基)肼基)-2-氧代乙酸乙酯：在0℃，向搅拌的6-氯吡嗪-2-甲酸(2.00g，12.6mmol，1.0当量)和HATU(4.81g，12.6mmol，1.0当量)在DMF(20mL)中的溶液中依次加入DIEA(4.76g，37.8mmol，3当量)和2-肼基-2-氧代乙酸乙酯(1.66g，12.6mmol，1.0当量)。在室温，搅拌得到的混合物3小时。将反应用水(100mL)稀释，并且用EtOAc(60mL×2)萃取。将合并的EtOAc相用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，得到粗产物。将其通过硅胶色谱(Flash 40g，40-60％EtOAc:PE)纯化，得到呈无色油状物的2-(2-(6-氯吡嗪-2-羰基)肼基)-2-氧代乙酸乙酯(2.00g,58.3％)。MS m/z：273[M+H]+。
步骤2：5-(6-氯吡嗪-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酸乙酯：在100℃，搅拌2-(2-(6-氯吡嗪-2-羰基)肼基)-2-氧代乙酸乙酯(1.00g，3.67mmol，1当量)和Lawesson试剂(891mg，2.20mmol，0.6当量)在甲苯(10mL)中的溶液16小时。通过硅胶色谱(Flash 40g，40-60％EtOAc:PE)纯化反应混合物，得到呈无色油状物的5-(6-氯吡嗪-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酸乙酯(460mg，46.4％)。MS m/z：271[M+H]+。
步骤3：2-(6-氯吡嗪-2-基)-1,3,4-噻二唑：在室温，向搅拌的5-(6-氯吡嗪-2-基)-1,3,4-噻二唑-2-甲酸乙酯(460mg，1.70mmol，1.00当量)在二噁烷(5mL)中的溶液中滴加浓HCl(1mL)。在100℃，搅拌得到的混合物2小时。将得到的混合物真空浓缩至干。通过硅胶色谱(Flash 40g，40-60％EtOAc:PE)纯化残留物，得到呈白色固体的2-(6-氯吡嗪-2-基)-1,3,4-噻二唑(270mg，80.2％)。MS m/z：199[M+H]+。
步骤4：3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：在0℃，向搅拌的3-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g，4.65mmol，1.00当量)、邻甲酚(502mg，4.65mmol，1当量)和PPh3(1949mg，7.44mmol，1.6当量)在THF(10mL)中的混合物中分批加入TMAD(1.280g，7.44mmol，1.6当量)。将得到的混合物温至室温，并且在室温搅拌过夜。将得到的混合物减压浓缩至干。通过用EtOAc/PE(1/2)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈无色油状物的3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g，70.5％)。MS m/z：250[M-tBu+H]+。
步骤5：3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶盐酸盐：将3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g，3.27mmol，1.00当量)溶于DCM(5mL)/在二噁烷中的HCl(气体)(4M，5mL)中。在室温，搅拌混合物1小时。在除去溶剂之后，将粗产物3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶盐酸盐(750mg)直接用于下一步而无需进一步纯化。MS m/z：206[M+H]+。
步骤6：2-(6-(3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-1,3,4-噻二唑：向搅拌的3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶盐酸盐(90.0mg，0.425mmol，1当量)和2-(6-氯吡嗪-2-基)-1,3,4-噻二唑(82.1mg，0.425mmol，1.00当量)在DMF(2mL)中的溶液中加入Cs2CO3(481mg，1.28mmol，3当量)。在100℃，在氮气气氛下，搅拌得到的混合物2小时。将得到的混合物用水(20mL)稀释，并且用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO2干燥。在过滤之后，将滤液减压浓缩至干。通过用EtOAc/PE(1:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到产物。通过具有以下条件(柱，C18凝胶；流动相，B相：MeCN，A相：水；在20分钟内35％至75％B的梯度；检测器：UV 254/220nm)的反相Combi-快速色谱进一步纯化产物。将纯级分真空浓缩，得到呈黄绿色固体的2-(6-(3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-1,3,4-噻二唑(31.0mg，19.7％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.73(s,1H),8.59(s,1H),8.51(s,1H),7.19-7.07(m,2H),6.93(d,J＝8.0Hz,1H),6.89-6.78(m,1H),4.63-4.53(m,1H),4.28(d,J＝13.4Hz,1H),4.05-3.84(m,2H),3.19-3.06(m,1H),3.00(dd,J＝13.1,10.3Hz,1H),2.25(s,3H),2.16-2.03(m,1H),1.98-1.87(m,1H),1.87-1.75(m,1H),1.67-1.39(m,2H)。MS m/z：368.15[M+H]+。
(3-(2-甲基苯乙基)哌啶-1-基)(2-苯基-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲酮(15)
步骤1：(2-甲基苄基)三苯基磷鎓：在100℃，搅拌1-(氯甲基)-2-甲基苯(500mg，3.6mmol，1当量)和PPh3(1.0g，3.9mmol，1.1当量)在甲苯(15mL)中的溶液16小时。将反应混合物冷却至室温，然后过滤，并且用甲苯(3×10mL)洗涤滤饼，得到呈白色固体的(2-甲基苄基)三苯基磷鎓(1.01g，70.2％)。MS m/z：367[M+H]+。
步骤2：(E)-3-(2-甲基苯乙烯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：在-78℃，在N2气氛下，向搅拌的(2-甲基苄基)三苯基磷鎓盐酸盐(800.0mg，1.99mmol，1.20当量)在THF(20.00mL)中的混合物中滴加n-BuLi(2.5M，在THF中，0.79mL，1.2当量)。使得到的混合物温至0℃，并且在0℃，在N2气氛下，搅拌1小时。然后，将反应体系冷却至-78℃。在-78℃，在N2气氛下，向搅拌的溶液中滴加在THF(1.00mL)中的3-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(353.0mg，1.65mmol，1.00当量)。使得到的混合物温至室温，并且在室温，在N2气氛下，搅拌8小时。在0℃，用饱和的NH4HCO3水溶液猝灭反应。用EtOAc(3×10mL)萃取得到的混合物。将合并的有机层用盐水(1×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。通过用EtOAc/PE(1/3)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈无色油状物的(E)-3-(2-甲基苯乙烯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(350.0mg，70.0％)。MS m/z：302[M+H]+。
步骤3：3-(2-甲基苯乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：向(E)-3-(2-甲基苯乙烯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(350.0mg，1.1mmol，1.00当量)在MeOH(5.00mL)中的溶液中加入Pt/C(10％w/w，35.0mg)。在室温，在H2(1atm)气氛下，将得到的混合物氢化过夜。通过硅藻土过滤反应体系，并且浓缩滤液。产物3-(2-甲基苯乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(320mg，91.0％)。MS m/z：304[M+H]+。
步骤4：3-(2-甲基苯乙基)哌啶盐酸盐：在0℃，向搅拌的3-(2-甲基苯乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.99mmol，1.00当量)在DCM(4mL)中的溶液中滴加在1,4-二噁烷中的HCl(气体)(4M，4mL)。在室温，搅拌得到的混合物2小时。将得到的混合物真空浓缩至干。这得到呈白色固体的3-(2-甲基苯乙基)哌啶盐酸盐(200mg，84.0％)。MS m/z：204.2[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,1H),8.81(s,1H),7.13-7.05(m,4H),3.35-3.17(m,2H),2.74-2.53(m,4H),2.25(s,3H),1.89-1.75(m,4H),1.48-1.19(m,3H)。MS m/z：204.2[M+H]+。
步骤5：(3-(2-甲基苯乙基)哌啶-1-基)(2-苯基-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲酮：在室温，向搅拌的2-苯基-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸(21.6mg，0.11mmol，1.00当量)和HATU(47.7mg，0.12mmol，1.1当量)在DMF(2mL)中的溶液中依次加入DIPEA(60uL，0.34mmol，3.0当量)和3-(2-甲基苯乙基)哌啶盐酸盐(27.5mg，0.11mmol，1.00当量)。在室温，再搅拌得到的混合物16小时。将反应混合物用水(10mL)稀释，用EtOAc(15mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(3×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，将滤液减压浓缩至干。通过Combi-Flash硅胶柱纯化残留物。这得到呈无色油状物的(3-(2-甲基苯乙基)哌啶-1-基)(2-苯基-2H-1,2,3-三唑-4-基)甲酮(16.0mg，37.5％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.38(d,J＝2.5Hz,1H),8.03(dd,J＝8.0,5.3Hz,2H),7.60(dt,J＝11.4,7.8Hz,2H),7.48(td,J＝7.3,5.1Hz,1H),7.20-7.00(m,4H),4.39(d,J＝13.0Hz,1H),4.27(dd,J＝47.6,13.3Hz,1H),3.31-3.02(m,1H),3.01-2.74(m,1H),2.64(t,J＝7.9Hz,1H),2.55(q,J＝7.1,6.3Hz,1H),2.23(d,J＝63.8Hz,3H),1.95(d,J＝12.8Hz,1H),1.75(tt,J＝13.3,3.7Hz,1H),1.69-1.27(m,5H)。MSm/z：375.3[M+H]+。
1-{1-乙基吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基}-3-[2-(三氟甲基)苯氧基甲基]哌啶(16)
步骤1：6-氯-1-乙基吡唑并[3,4-b]吡嗪：在0℃，向搅拌的6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(300mg，1.94mmol，1.00当量)和碳酸铯(1.27mg，3.88mmol，2当量)在DMF(4mL)中的溶液中滴加碘乙烷(454.09mg，2.912mmol，1.5当量)。在室温，搅拌得到的混合物1小时。将反应用水(20mL)稀释，并且用EtOAc(25mL×2)萃取。将合并的有机相用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩至干，得到粗产物。将其通过硅胶色谱(Flash 40g，40-60％EA:PE)纯化，得到呈黄色固体的6-氯-1-乙基吡唑并[3,4-b]吡嗪(320mg，90.4％)。MS m/z：183[M+H]+。
步骤2：1-{1-乙基吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基}-3-[2-(三氟甲基)苯氧基甲基]哌 啶：向搅拌的3-[2-(三氟甲基)苯氧基甲基]哌啶(100mg，0.386mmol，1.00当量)和6-氯-1-乙基吡唑并[3,4-b]吡嗪(84.5mg，0.463mmol，1.2当量)在DMF(1mL)中的溶液中加入Cs2CO3(251.33mg，0.772mmol，2当量)。在80℃，搅拌得到的混合物3小时。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化反应混合物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在30分钟内0％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈黄色固体的1-{1-乙基吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基}-3-[2-(三氟甲基)苯氧基甲基]哌啶(32.6mg，20.8％)。LCMS(ES,m/z)：406.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(s,1H),8.01(s,1H),7.66-7.60(m,2H),7.29-7.26(m,1H),7.13-7.08(m,1H),4.72-4.67(m,1H),4.40-4.35(m,1H),4.28-4.21(m,2H),4.18-4.13(m,1H),4.04-3.98(m,1H),3.17-3.08(m,1H),2.01-2.93(m,1H),2.18-2.04(m,1H),1.96-1.76(m,2H),1.65-1.42(m,2H),1.37-1.33(m,3H)。MS m/z：406.1[M+H]+。
2-苯基-5-(3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1,3,4-噁二唑(17)
步骤1：3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：在0℃，向搅拌的3-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g，4.65mmol，1.00当量)、2-(三氟甲基)吡啶-3-醇(758mg，4.65mmol，1当量)和PPh3(1.95g，7.44mmol，1.6当量)在THF(10mL)中的混合物中分批加入TMAD(1.28g，7.44mmol，1.6当量)。将得到的混合物温至室温，并且在室温搅拌过夜。将得到的混合物减压浓缩至干。通过用EtOAc/PE(1/2)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈无色油状物的3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g，59.7％)。MS m/z：305[M-tBu+H]+。
步骤2：3-(哌啶-3-基甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐：向搅拌的3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.38mmol，1.00当量)在DCM(2.5mL)中的溶液中加入在二噁烷中的HCl(气体)(4M，2.5mL)。在室温，搅拌混合物2小时。在除去溶剂之后，将粗产物3-(哌啶-3-基甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(360mg)直接用于下一步而无需进一步纯化。MS m/z：261[M+H]+。
步骤3：2-[5-(哌啶-3-基)-1,3,4-噻二唑-2-基]-6-(三氟甲基)吡啶盐酸盐：在室温，向搅拌的3-(哌啶-3-基甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(70.0mg，0.236mmol，1.00当量)和N,N-二甲基-1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-甲酰胺(53.0mg，0.236mmol，1.00当量)在DMF(1.00mL)中的溶液中加入K2CO3(97.7mg，0.927mmol，3当量)。在100℃，在氮气气氛下，搅拌得到的混合物2小时。将得到的混合物用水(20mL)稀释，并且用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO2干燥。在过滤之后，将滤液减压浓缩至干。通过用EtOAc/PE(1:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到产物。通过具有以下条件(柱，C18凝胶；流动相，B相：MeCN，A相：水；在20分钟内35％至75％B的梯度；检测器：UV 254/220nm)的反相Combi-快速色谱进一步纯化产物。将纯级分真空浓缩，得到呈白色固体的2-苯基-5-(3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1,3,4-噁二唑(32mg，33.6％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(d,J＝2.2Hz,1H),7.90-7.79(m,3H),7.75-7.65(m,1H),7.59-7.47(m,1H),4.26-4.17(m,1H),4.15-4.03(m,2H),3.83-3.94(m,1H),3.21-3.02(m,2H),2.23-2.10(br,1H),1.95-1.74(m,2H),1.72-1.55(m,1H),1.50-1.35(m,1H)。MS m/z：405.1[M+H]+。
1-[(氧杂环丁烷-3-基)甲基]-6-[(3S)-3-{2-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}哌啶-1-羰基]-1H-吲哚(18)
步骤1：(S)-3-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸苄酯：在0℃，在N2气氛下，向搅拌的(S)-1-((苄氧基)羰基)哌啶-3-甲酸(1.50g，5.68mmol，1.00当量)在THF(15.0mL)中的溶液中滴加BH3-Me2S(1.7mL，4M，3.00当量)。在0℃，在N2气氛下，搅拌得到的混合物3小时。在0℃，用水(30mL)猝灭反应，并且用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。通过用EtOAc/PE(2/1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈无色油状物的(S)-3-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(1.0g，70.4％)。MS m/z：250[M+H]+。
步骤2：(S)-3-甲酰基哌啶-1-甲酸苄酯：在0℃，向搅拌的(S)-3-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸苄酯(500mg，2.0mmol，1.00当量)在DCM(10mL)中的溶液中分批加入Dess-Martin(1.0g，2.4mmol，1.2当量)。在室温，搅拌得到的混合物3小时。过滤得到的混合物；用DCM(3×10mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。通过用PE/EA(1:20)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈无色油状物的(S)-3-甲酰基哌啶-1-甲酸苄酯(400.0mg，80.1％)。MS m/z：248[M+H]+。
步骤3：(2-(三氟甲基)苄基)三苯基磷鎓氢溴酸盐：在100℃，搅拌1-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯(500mg，2.1mmol，1当量)和PPh3(608.0mg，2.3mmol，1.1当量)在甲苯(5mL)中的溶液16小时。将反应混合物冷却至室温，并且过滤，用甲苯(3×10mL)洗涤滤饼，得到呈白色固体的(2-(三氟甲基)苄基)三苯基磷鎓氢溴酸盐(900mg，81.0％)。MS m/z：421[M+H]+。
步骤4：(R,E)-3-(2-(三氟甲基)苯乙烯基)哌啶-1-甲酸苄酯：在-78℃，在N2气氛下，向搅拌的(2-(三氟甲基)苄基)三苯基磷鎓氢溴酸盐(300.0mg，0.65mmol，1.00当量)在THF(12.00mL)中的混合物中滴加n-BuLi(2.5M，在THF中，0.26mL，1当量)。使得到的混合物温至0℃，并且在0℃，在N2气氛下，搅拌30分钟。然后，将反应体系冷却至-78℃。在78℃，在N2气氛下，向搅拌的溶液中滴加在THF(1.00mL)中的(S)-3-甲酰基哌啶-1-甲酸苄酯(163.0mg，0.65mmol，1.00当量)。使得到的混合物温至室温，并且在室温，在N2气氛下，搅拌8小时。在0℃，用饱和的NH4HCO3水溶液猝灭反应。用EtOAc(3×10mL)萃取得到的混合物。将合并的有机层用盐水(1×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。通过用EtOAc/PE(1/3)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈无色油状物的(R,E)-3-(2-(三氟甲基)苯乙烯基)哌啶-1-甲酸苄酯(100mg，40.0％)。MS m/z：390[M+H]+。
步骤5：(S)-3-(2-(三氟甲基)苯乙基)哌啶：向(R,E)-3-(2-(三氟甲基)苯乙烯基)哌啶-1-甲酸苄酯(100.00mg，0.333mmol，1.00当量)在MeOH(5.00mL)中的溶液中加入Pd/C(20％w/w，20.0mg)。在室温，在H2气氛(1atm)下，将得到的混合物氢化过夜。通过硅藻土过滤反应混合物，并且浓缩滤液至干。产物(S)-3-(2-(三氟甲基)苯乙基)哌啶(90mg，90.0％)直接用于下一步。MS m/z：258[M+H]+。
步骤6：(S)-(1H-吲哚-6-基)(3-(2-(三氟甲基)苯乙基)哌啶-1-基)甲酮：向搅拌的1H-吲哚-6-甲酸(50mg，0.31mmol，1.00当量)和(S)-3-(2-(三氟甲基)苯乙基)哌啶(79.8mg，0.31mmol，1.0当量)在DMF(2mL)中的溶液中滴加HATU(129mg，0.34mmol，1.1当量)和DIPEA(58.5mg，0.46mmol，1.5当量)。在室温，再搅拌得到的混合物3小时。将反应混合物用水(10mL)稀释，用EtOAc(15mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水(3×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，将滤液减压浓缩至干。通过具有以下条件的反相Combi-Flash纯化残留物：柱，C18凝胶；流动相，在水中的MeCN(0.1％FA)，在16分钟内20％至70％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的(S)-(1H-吲哚-6-基)(3-(2-(三氟甲基)苯乙基)哌啶-1-基)甲酮(30.0mg，24.1％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.25(s,1H),7.64-7.45(m,3H),7.44-7.38(m,4H),7.00-6.98(m,1H),6.47(s,1H),4.30-3.60(m,2H),3.34-2.67(m,4H),1.92-1.89(m,1H),1.61-1.68(m,2H),1.44-1.20(m,3H)。MS m/z：401.2[M+H]+。
步骤7：1-[(氧杂环丁烷-3-基)甲基]-6-[(3S)-3-{2-[2-(三氟甲基)苯基]乙基} 哌啶-1-羰基]-1H-吲哚：在室温，向6-[(3S)-3-{2-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}哌啶-1-羰基]-1H-吲哚(15.0mg，37.5μmol，1.00当量)在DMF(1.00mL)中的混合物中加入氢化钠60％w/w(1.65mg，41.2μmol，1.1当量)，并且搅拌15分钟。向混合物中滴加3-(溴甲基)氧杂环丁烷(5.66mg，37.5μmol，1.0当量)。在室温，搅拌混合物16小时。通过LCMS监测反应。将混合物用水(15mL)稀释，并且用EtOAc(20mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩，并且用Combi-Flash纯化，得到呈淡黄色粘稠油状物的1-[(氧杂环丁烷-3-基)甲基]-6-[(3S)-3-{2-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}哌啶-1-羰基]-1H-吲哚(15mg，85.1％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.74-7.30(m,7H),7.01(ddd,J＝9.8,8.0,1.4Hz,1H),6.48(d,J＝3.2Hz,1H),4.60(dd,J＝7.8,6.1Hz,2H),4.52(d,J＝7.4Hz,2H),4.40(td,J＝6.1,1.4Hz,2H),4.37-4.09(m,1H),3.85-3.52(m,1H),3.50-3.36(m,1H),3.12-2.60(m,4H),1.96-1.87(m,1H),1.78-1.32(m,5H),1.31-1.21(m,1H)。MS m/z：471.1[M+H]+。
1-(氧杂环丁烷-3-基)-6-[(3S)-3-{2-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}哌啶-1-羰基]-1H-吲哚(19)
在室温，向6-[(3S)-3-{2-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}哌啶-1-羰基]-1H-吲哚(15.0mg，37.5μmol，1.00当量)在DMF(1.00mL)中的混合物中加入氢化钠60％w/w(1.65mg，41.2μmol，1.1当量)，并且搅拌15分钟。向混合物中滴加3-溴氧杂环丁烷(5.13mg，37.5μmol，1.0当量)。在室温，搅拌混合物16小时。通过LCMS监测反应。将混合物用水(15mL)稀释，并且用EtOAc(20mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩，并且用Combi-Flash纯化，得到呈浅黄色粘稠油状物的1-(氧杂环丁烷-3-基)-6-[(3S)-3-{2-[2-(三氟甲基)苯基]乙基}哌啶-1-羰基]-1H-吲哚(8.0mg，46.8％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.87(d,J＝3.2Hz,1H),7.71-7.30(m,6H),7.07(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),6.62(d,J＝3.2Hz,1H),5.89-5.76(m,1H),5.05(td,J＝7.4,3.3Hz,2H),4.92(q,J＝6.1Hz,2H),4.46-4.24(m,1H),3.85-3.53(m,1H),3.14-2.61(m,4H),1.96-1.87(m,1H),1.82-1.20(m,6H)。MS m/z：457.1[M+H]+。
3-({1-[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]-4,4-二氟哌啶-3-基}甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶(20)
步骤1：4,4-二氟-3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁 酯：在0℃，在氮气气氛下，向搅拌的2-(三氟甲基)吡啶-3-醇(77.9mg，0.48mmol，1.00当量)和4,4-二氟-3-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.48mmol，1.00当量)在THF(3mL)中的混合物中分批加入PPh3(200mg，0.76mmol，1.60当量)和TMAD(132mg，0.76mmol，1.6当量)。在室温，在氮气气氛下，搅拌得到的混合物过夜。通过用己烷/EtOAc(4:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈浅黄色油状物的4,4-二氟-3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，52.8％)。LCMS(ES,m/z)：397[M+H]+。
步骤2：3-((4,4-二氟哌啶-3-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐：向搅拌的4,4-二氟-3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.25mmol，1.00当量)在DCM(2mL)中的溶液中加入在1,4-二噁烷中的HCl(气体)(4M，1.26mL)。在室温，搅拌得到的混合物2小时。将得到的混合物真空浓缩至干。将粗产物3-((4,4-二氟哌啶-3-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(80mg)直接用于下一步而无需进一步纯化。MS m/z：297[M+H]+。
步骤3：3-({1-[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]-4,4-二氟哌 啶-3-基}甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶：向搅拌的3-((4,4-二氟哌啶-3-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(18.3mg，0.055mmol，1.00当量)和6-氯-1-(2,2-二氟乙基)吡唑并[3,4-b]吡嗪(12.0mg，0.055mmol，1.00当量)在DMF(1mL)中的溶液中加入K2CO3(15.2mg，0.11mmol，2当量)。在60℃，搅拌得到的混合物16小时。将反应混合物用水(10mL)稀释，并且用EtOAc(15mL×2)萃取。蒸发有机层，并且用Hex/EtOAc(1/1)洗脱的Combi-Flash(4g硅胶柱)纯化。收集级分，并且浓缩，得到4mg(15.2％)呈白色粉末的3-({1-[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]-4,4-二氟哌啶-3-基}甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝5.1Hz,2H),8.06(s,1H),7.47(dd,J＝8.5,4.5Hz,1H),7.40(d,J＝8.5Hz,1H),6.17(tt,J＝55.4,4.4Hz,1H),4.88(dt,J＝14.2,4.9Hz,1H),4.71-4.63(m,2H),4.56(dd,J＝9.2,3.6Hz,1H),4.47-4.40(m,1H),4.08(t,J＝9.6Hz,1H),3.48(ddd,J＝14.4,11.7,3.3Hz,1H),3.33-3.25(m,1H),2.74-2.59(m,1H),2.31-2.20(m,1H),2.16-2.00(m,1H)。MS m/z：479.2[M+H]+。
3-({1-[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]-5,5-二氟哌啶-3-基}甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶(21)
步骤1：3,3-二氟-5-({[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁 酯：按照通用方法A，使用3,3-二氟-5-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.48mmol，1.00当量)和2-(三氟甲基)吡啶-3-醇(78mg，0.48mmol，1.00当量)，得到呈浅黄色油状物的3,3-二氟-5-({[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(137mg，52.8％)。MS m/z：397[M+H]+。
步骤2：3-[(5,5-二氟哌啶-3-基)甲氧基]-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐：按照通用方法B，使用3,3-二氟-5-({[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.3mmol，1.00当量)，得到3-[(5,5-二氟哌啶-3-基)甲氧基]-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(95mg)。MS m/z：297[M+H]+。
步骤3：3-({1-[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]-5,5-二氟哌 啶-3-基}甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶：按照通用方法C，使用3-[(5,5-二氟哌啶-3-基)甲氧基]-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(18.3mg，0.055mmol，1.00当量)和6-氯-1-(2,2-二氟乙基)吡唑并[3,4-b]吡嗪(12.0mg，0.055mmol，1.00当量)，得到呈白色粉末的3-({1-[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]-5,5-二氟哌啶-3-基}甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶(4mg，15.2％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.32(d,J＝4.7Hz,1H),8.29(s,1H),8.08(d,J＝1.0Hz,1H),7.49(dd,J＝8.5,4.6Hz,1H),7.37(d,J＝8.5Hz,1H),6.18(tt,J＝55.5,4.4Hz,1H),4.67(td,J＝13.4,4.4Hz,2H),4.56(d,J＝14.0Hz,1H),4.50-4.41(m,1H),4.18(dd,J＝9.1,4.1Hz,1H),4.06(t,J＝8.1Hz,1H),3.66(ddd,J＝25.0,14.1,3.0Hz,1H),3.41(dd,J＝13.7,9.4Hz,1H),2.63(s,1H),2.38(q,J＝11.2,10.0Hz,1H),2.21-2.08(m,1H)。MS m/z：479.2[M+H]+。
(2-(2-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)(3-(苯氧基甲基)哌啶-1-基)甲酮(22)
在N2气氛下，向3-(苯氧基甲基)-1-(2H-1,2,3-三唑-4-羰基)哌啶(200mg，0.698mmol，1.00当量)和1-氟-2-碘-苯(310mg，1.40mmol，2当量)在DMF(3mL，38.8mmol，55.5当量)中的溶液中加入CuI(13.3mg，0.070mmol，0.1当量)、N1-(呋喃-2-基甲基)-N2-(2-甲基萘-1-基)草酰胺(21.5mg，0.070mmol，0.1当量)和Cs2CO3(683mg，2.10mmol，3当量)。将得到的混合物加热至90℃，并且搅拌过夜。可以通过LCMS检测期望的产物。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，用水(2×20mL)和盐水(1×20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥。在过滤之后，浓缩滤液。通过用EtOAc/PE＝1/5洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到不纯的产物。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化所述不纯的产物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在15分钟内35％至75％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的(2-(2-氟苯基)-2H-1,2,3-三唑-4-基)(3-(苯氧基甲基)哌啶-1-基)甲酮(17.2mg，6.47％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51-8.25(d,J＝20.9Hz,1H),7.69-7.24(m,1H),7.59(t,J＝11.3Hz,2H),7.51-7.37(m,1H),7.30(t,J＝7.7Hz,1H),7.19(t,J＝7.2Hz,1H),7.02-6.83(m,2H),6.81-6.79(m,1H),4.62-4.33(m,1H),4.27(d,J＝13.2Hz,1H),4.07-3.72(m,2H),3.27-3.18(m,1H),3.12-2.78(m,1H),2.13-1.96(m,1H),1.97-1.86(m,1H),1.84-1.69(m,1H),1.66-1.33(m,2H)。MS m/z：381.2[M+H]+。
2-(6-(3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)-1,3,4-噻二唑(23)
步骤1：6-(3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪：在室温，在空气气氛下，向搅拌的6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(180mg，1.16mmol，1当量)和3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶(263mg，1.28mmol，1.1当量)在DMF(3mL)中的溶液中加入K2CO3(321mg，2.33mmol，2当量)。在100℃，在氮气气氛下，搅拌得到的混合物过夜。将得到的混合物用EtOAc(30mL)稀释。将合并的有机层用水(2×20mL)和盐水(1×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，将滤液减压浓缩。通过用PE/EA(5:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈类白色固体的6-(3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(120mg，31.8％)。MS m/z：324[M+H]+。
步骤2：2-(6-(3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1- 基)-1,3,4-噻二唑：向搅拌的6-(3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(100mg，0.309mmol，1.00当量)和2-溴-1,3,4-噻二唑(51.0mg，0.309mmol，1当量)在二噁烷(2mL)中的溶液中加入Cs2CO3(201mg，0.618mmol，2当量)、Pd-PEPPSI-IPentCl 2-甲基吡啶(邻-甲基吡啶(26.0mg，0.031mmol，0.1当量)。在100℃，在氮气气氛下，搅拌得到的混合物16小时。可以通过LCMS检测期望的产物。将得到的混合物用水(10mL)稀释，用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，将滤液减压浓缩。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在10分钟内10％至50％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到2-(6-(3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)-1,3,4-噻二唑(12.5mg，9.44％)。MS m/z：407.95[M+H]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.48(d,J＝1.7Hz,1H),8.63-8.47(m,2H),7.21-7.07(m,2H),6.93(d,J＝8.0Hz,1H),6.87-6.76(m,1H),4.73-4.38(m,2H),3.98(d,J＝6.2Hz,2H),3.21(d,J＝11.9Hz,2H),2.22(s,3H),2.11(d,J＝18.2Hz,1H),2.01-1.80(m,2H),1.60(d,J＝9.1Hz,2H)。
(3-(苯氧基甲基)哌啶-1-基)(5-(2-苯基丙烷-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮(24)
步骤1：2-(2-(2-甲基-2-苯基丙酰基)肼基)-2-氧代乙酸乙酯：在0℃，向搅拌的2-甲基-2-苯基丙酸(1g，6.09mmol，1.00当量)和HATU(2.55g，6.69mmol，1.1当量)在DCM(50mL)中的溶液中分批加入DIEA(1.57g，12.1mmol，2当量)和2-肼基-2-氧代乙酸乙酯(0.97g，7.30mmol，1.2当量)。在室温，搅拌得到的混合物16小时。将得到混合物真空浓缩。通过用PE/EA(1/1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈白色固体的2-(2-(2-甲基-2-苯基丙酰基)肼基)-2-氧代乙酸乙酯(1.2g，70.8％)。MS m/z：279[M+H]+。
步骤2：5-(2-苯基丙烷-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯：在100℃，搅拌2-(2-(2-甲基-2-苯基丙酰基)肼基)-2-氧代乙酸乙酯(1g，3.59mmol，1.00当量)在磷酰氯(10mL)中的溶液2小时。将得到的混合物用EtOAc(100mL)稀释。将有机层用Na2CO3(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。通过用PE/EA(1:2)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈浅黄色油状物的5-(2-苯基丙烷-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(600mg，64.1％)。MS m/z：261[M+H]+。
步骤3：5-(2-苯基丙烷-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸：在室温，搅拌5-(2-苯基丙烷-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(220mg，0.845mmol，1.00当量)和NaOH(135mg，3.38mmol，4当量)在MeOH/H2O(1mL/1mL)中的溶液3小时。可以通过LCMS检测期望的产物。将混合物用HCl(1mol/L)酸化至pH 5。将得到的混合物用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用水(3×15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在30分钟内0％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的5-(2-苯基丙烷-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸(140mg，71.3％)。MS m/z：233[M+H]+。
步骤4：(3-(苯氧基甲基)哌啶-1-基)(5-(2-苯基丙烷-2-基)-1,3,4-噁二唑-2- 基)甲酮：在0℃，向搅拌的5-(2-苯基丙烷-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸(60mg，0.258mmol，1.00当量)和HATU(108mg，0.284mmol，1.1当量)在DMF(1mL)中的溶液中分批加入DIEA(66.7mg，0.516mmol，2当量)和3-(苯氧基甲基)哌啶(59.3mg，0.310mmol，1.2当量)。在室温，搅拌得到的混合物2小时。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在30分钟内10％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的3-(苯氧基甲基)哌啶-1-基)(5-(2-苯基丙烷-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮(35mg，33.11％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.43-7.22(m,7H),7.01-6.82(m,3H),4.49-4.09(m,2H),3.98-3.76(m,2H),3.38-3.24(m,1H),3.12-2.87(m,1H),2.07-2.05(m,1H),1.93-1.85(m,1H),1.83-1.70(m,7H),1.57-1.39(m,2H)。MS m/z：406.3[M+H]+。
(4-氯-7-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(25)
步骤1：7-溴-4-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醛：在0℃，向7-溴-4-氯吡唑并[1,5-a]吡啶(300mg，1.29mmol，1.00当量)的溶液中加入POCl3(596mg，3.88mmol，3.00当量)。在室温，在氮气气氛下，搅拌得到的混合物2小时。将混合物用1M NaOH碱化至pH 10。将得到的混合物用CH2Cl2(3×30mL)萃取。将合并的有机层用水(2×30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。这得到呈白色固体的7-溴-4-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醛(150mg，44.6％)。MS m/z：260[M+H]+。
步骤2：7-溴-4-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸：在0℃，在空气气氛下，向搅拌的7-溴-4-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醛(150mg，0.578mmol，1.00当量)在H2O(1.00mL)中的溶液中加入NaH2PO4(416mg，3.46mmol，6.00当量)。在5分钟之后，加入t-BuOH(5.00mL)、2,3-二甲基丁-2-烯(122mg，1.45mmol，2.50当量)和NaClO2(78.4mg，0.867mmol，1.50当量)。在16小时之后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤，并且浓缩，得到呈白色固体的7-溴-4-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(100mg，62.8％)，使用其而无需进一步纯化。MS m/z：277[M+H]+。
步骤3：(7-溴-4-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1- 基)甲酮：向搅拌的7-溴-4-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(100mg，0.363mmol，1.00当量)和3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶(112mg，0.544mmol，1.50当量)在DMF(3.00mL)中的混合物中加入HATU(207mg，0.544mmol，1.50当量)和DIPEA(140mg，1.09mmol，3.00当量)。在室温，在氩气气氛下，搅拌得到的混合物1小时。将得到的混合物用水(10mL)稀释，并且用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，将滤液减压浓缩。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的ACN，在10分钟内10％至50％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的1-{7-溴-4-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基}-3-(2-甲基苯氧基甲基)哌啶(100mg，59.5％)。MS m/z：464[M+H]+。
步骤4：(4-氯-7-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶- 1-基)-甲酮：向1-{7-溴-4-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基}-3-(2-甲基苯氧基甲基)哌啶(100mg，0.216mmol，1.00当量)和苯基硼酸(39.5mg，0.324mmol，1.50当量)在二噁烷(2.00mL)和H2O(0.50mL)中的溶液中加入K2CO3(59.7mg，0.430mmol，2.00当量)和Pd(dppf)Cl2(15.8mg，0.02mmol，0.100当量)。在80℃，在氮气气氛下，搅拌2小时之后，将得到的混合物减压浓缩。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的ACN，在10分钟内10％至50％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的1-{4-氯-7-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羰基}-3-(2-甲基苯氧基甲基)哌啶(40mg，40.1％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ8.21-8.13(m,1H),7.94-7.88(m,1H),7.64-7.43(m,4H),7.11-6.69(m,5H),4.43-4.34(m,1H),4.00-3.84(m,2H),3.68-3.55(m,1H),2.97(s,2H),2.32-2.22(s,1H),2.10-2.00(m,1H),1.94-1.75(m,2H),1.63-1.39(m,4H)。MS m/z：459.9[M+H]+。
1-(2,2-二氟乙基)-6-(3-(1-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(26)
步骤1：3-(1-{[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照通用方法A，使用2-(三氟甲基)吡啶-3-醇(297mg，1.82mmol，1.00当量)和3-(1-羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(501mg，2.18mmol，1.2当量)，得到呈无色油状物的3-(1-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(30mg，4.4％)。MS m/z：375[M+H]+。
步骤2：3-(1-(哌啶-3-基)乙氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐：按照通用方法B，使用3-(1-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.134mmol，1.00当量)，得到3-(1-(哌啶-3-基)乙氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(50mg)。MS m/z：275[M+H]+。
步骤3：1-(2,2-二氟乙基)-6-(3-(1-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙基)哌 啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪：按照通用方法C，使用3-(1-(哌啶-3-基)乙氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(50mg，0.161mmol，1.00当量)和6-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(38.7mg，0.177mmol，1.1当量)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化所述粗产物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的ACN，在30分钟内10％至50％的梯度；检测器，UV254/220nm，得到呈类白色固体的1-(2,2-二氟乙基)-6-(3-(1-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(13.9mg，18.6％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ8.32(s,1H),8.19-8.16(m,2H),7.97(s,1H),7.77-7.74(m,1H),7.62-7.56(m,1H),6.40-6.09(m,1H),4.78-4.72(m,1H),4.69-4.59(m,3H),4.54-4.48(m,1H),3.16-3.05(m,2H),2.11-1.87(m,3H),1.73-1.60(m,2H),1.41-1.38(m,3H)。MS m/z：457.20[M+H]+。
5-(苯氧基甲基)-1-(喹喔啉-2-基)哌啶-2-酮(27)
步骤1：1-苄基-5-(苯氧基甲基)哌啶-2-酮：按照通用方法A，使用1-苄基-5-(羟基甲基)哌啶-2-酮(190mg，0.787mmol，1.00当量)、苯酚(148mg，1.57mmol，1.5当量)，得到呈白色固体的1-苄基-5-(苯氧基甲基)哌啶-2-酮(140mg，56.0％)。MS m/z：296[M+H]+。
步骤2：5-(苄基氨基)-4-(苯氧基甲基)戊酸：向甲基1-苄基-5-(苯氧基甲基)哌啶-2-酮(200mg，0.493mmol，1.00当量)在MeOH(2.00mL)中的溶液中加入在水(1.00mL)中的NaOH(78.9mg，1.97mmol，4.00当量)。在100℃，搅拌混合物1小时。将混合物通过3M HCl水溶液浓缩，并且通过具有以下条件的反相快速色谱纯化得到的混合物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在15分钟内5％至95％的梯度；检测器，UV 254nm，得到呈白色固体的5-(苄基氨基)-4-(苯氧基甲基)戊酸(150mg，77.7％)。MS m/z：297[M+H]+。
步骤3：5-氨基-4-(苯氧基甲基)戊酸：向5-(苄基氨基)-4-(苯氧基甲基)戊酸(100mg，0.333mmol，1.00当量)在MeOH(5.00mL)中的溶液中加入Pd/C(16.6mg)和水。在室温，将得到的混合物氢化过夜。可以通过LCMS检测期望的产物。通过硅藻土过滤反应体系，并且浓缩滤液。将粗产物5-氨基-4-(苯氧基甲基)戊酸(103mg，粗物质)直接用于下一步。MSm/z：214[M+H]+。
步骤4：5-(苯氧基甲基)哌啶-2-酮：在0℃，向搅拌的5-氨基-4-(苯氧基甲基)戊酸(200mg，1.83mmol，1.00当量)在DMF(5.00mL)中的溶液中加入饱和的Na2CO3(1.6mL)。在100℃，搅拌混合物2小时。将得到的混合物用DCM(50mL)稀释，用水(2×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤，并且经无水硫酸钠干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。通过具有以下条件的反相快速色谱(柱，C18凝胶；流动相，B相：MeCN，A相：水；在15分钟内5％至95％B的梯度；检测器：UV220/200nm)纯化粗产物，得到呈无色浆状物的5-(苯氧基甲基)哌啶-2-酮(640mg，86.0％)。MS m/z：206[M+H]+。
步骤5：5-(苯氧基甲基)-1-(喹喔啉-2-基)哌啶-2-酮：在N2气氛下，向5-(苯氧基甲基)哌啶-2-酮(50.0mg，0.143mmol，1.00当量)和2-氯喹喔啉(44.0mg，0.215mmol，1.50当量)在二噁烷(3.00mL)中的溶液中加入RuPhos Pd G3(5.9mg，0.007mmol，0.05当量)和K2CO3(54.9mg，0.286mmol，2.00当量)。将得到的混合物加热至60℃，并且搅拌过夜。可以通过LCMS检测期望的产物。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，用水(2×20mL)和盐水(1×10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥。在过滤之后，浓缩滤液。通过用EtOAc/PE＝1/10洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈白色固体的5-(苯氧基甲基)-1-(喹喔啉-2-基)哌啶-2-酮(15mg，86.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.30(s,1H),8.15-8.12(m,1H),8.04-7.91(m,1H),7.89-7.81(m,2H),7.38-7.33(m,2H),7.06-6.98(m,3H),4.34-4.28(m,1H),4.16-4.13(m,2H),4.00-3.93(m,1H),2.80-2.61(m,3H),2.19-2.13(m,1H),1.91-1.84(m,1H)。MS m/z：334.0[M+H]+。
3-(苯氧基甲基)-1-(1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)哌啶(28)
步骤1：4-溴-1-苯基-1H-1,2,3-三唑：在N2气氛下，向4-溴-2H-1,2,3-三唑(400mg，2.70mmol，1.00当量)和碘代苯(1654mg，8.11mmol，3当量)在DMF(5mL)中的溶液中加入CuI(51.5mg，0.270mmol，0.1当量)、(1S,2S)-1-N,2-N-二甲基环己烷-1,2-二胺(38.5mg，0.270mmol，0.10当量)和Cs2CO3(2642mg，8.11mmol，3当量)。将得到的混合物加热至100℃，并且搅拌过夜。可以通过LCMS检测期望的产物。将反应混合物用EtOAc(30mL)稀释，用水(2×30mL)和盐水(1×30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥。在过滤之后，浓缩滤液。通过用EtOAc/PE＝1/1洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到4-溴-1-苯基-1H-1,2,3-三唑(100mg，16.5％)。MS m/z：224[M+H]+。
步骤2：3-(苯氧基甲基)-1-(1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)哌啶：在N2气氛下，向4-溴-1-苯基-1H-1,2,3-三唑(60mg，0.268mmol，1.00当量)和3-(苯氧基甲基)哌啶盐酸盐(61.0mg，0.268mmol，1当量)在二噁烷(2mL)中的溶液中加入Ephos Pd G4(24.6mg，0.027mmol，0.1当量)、Ephos(14.3mg，0.027mmol，0.1当量)和Cs2CO3(262mg，0.804mmol，3当量)。将得到的混合物加热至90℃，并且搅拌过夜。可以通过LCMS检测期望的产物。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，用水(2×20mL)和盐水(1×10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥。在过滤之后，浓缩滤液。通过用EtOAc/PE＝1/1洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到不纯的产物。通过具有以下条件的反相快速色谱进一步纯化该不纯的产物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在15分钟内35％至75％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的3-(苯氧基甲基)-1-(1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)哌啶(10mg，11.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(s,1H),8.04-7.76(m,2H),7.57(t,J＝7.8Hz,2H),7.44(t,J＝7.4Hz,1H),7.39-7.21(m,2H),7.09-6.76(m,3H),4.11-3.88(m,2H),3.84(dd,J＝11.7,3.8Hz,1H),3.70-3.54(m,1H),2.76(td,J＝11.6,3.1Hz,1H),2.71-2.62(m,2H),2.24-2.05(m,1H),1.94-1.82(m,1H),1.82-1.74(m,1H),1.70-1.58(m,1H),1.40-1.17(m,1H)。MS m/z：335.0[M+H]+。
(1H-吲哚-6-基)(3-((苯基磺酰基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(29)
步骤1：(E)-3-((苯基磺酰基)亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：在0℃，在N2气氛下，向搅拌的((苯基磺酰基)甲基)膦酸二乙酯(880mg，3.01mmol，1.5当量)在THF(8mL)中的混合物中滴加NaH(60％w/z油，120mg，3.01mmol，1.50当量)。使得到的混合物温至室温，并且在N2气氛下，搅拌3分钟。然后，将反应体系冷却至0℃。在0℃，在N2气氛下，向搅拌的溶液中滴加在THF(4.00mL)中的3-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(399mg，2mmol，1.00当量)。使得到的混合物温至室温，并且在室温，在N2气氛下，搅拌3小时。可以通过LCMS检测期望的产物。在0℃，用饱和的NH4HCO3水溶液猝灭反应。将得到的混合物用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用水(2×20mL)和盐水(1×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。通过用EtOAc/PE(1/3)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈无色油状物的(E)-3-((苯基磺酰基)亚甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，29.5％)。MS m/z：338[M+H]+。
步骤2：3-((苯基磺酰基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：向搅拌的(3E)-3-[(苯磺酰基)亚甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.593mmol，1.00当量)在MeOH(10mL)中的溶液中加入Pd/C(20mg，在碳上的10％Pd，用水润湿)。在室温，在氢气气氛下，搅拌得到的混合物过夜。将得到的混合物过滤，用MeOH(3×10mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。这得到呈黄色油状物的3-[(苯磺酰基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(165mg，82.01％)。MS m/z：340[M+H]+。
步骤3：3-((苯基磺酰基)甲基)哌啶：在0℃，向搅拌的3-[(苯磺酰基)甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.354mmol，1.00当量)在DCM(3mL)中的溶液中滴加在二噁烷中的HCl(气体)(1.5mL)。在室温，搅拌得到的混合物2小时。在除去溶剂之后，将粗产物3-[(苯磺酰基)甲基]哌啶(130mg)用于下一步而无需进一步纯化。MS m/z：240[M+H]+。
步骤4：(1H-吲哚-6-基)(3-((苯基磺酰基)甲基)哌啶-1-基)甲酮：在室温，将1H-吲哚-6-甲酸(91.8mg，0.570mmol，1.00当量)、3-[(苯磺酰基)甲基]哌啶(130mg，0.546mmol，1.1当量)和HATU(325mg，0.855mmol，1.5当量)的混合物加入DMF(2.00mL)中，接着加入DIPEA(96.2mg，0.744mmol，1.5当量)。在室温，搅拌混合物16小时。将得到的混合物用水(20mL)稀释，并且用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，将滤液减压浓缩至干。通过用EtOAc/PE(1:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到产物。通过具有以下条件的反相Combi-快速色谱进一步纯化产物(柱，C18凝胶；流动相，B相：MeCN，A相：水；在20分钟内35％至75％B的梯度；检测器：UV 254/220nm)。将纯级分真空浓缩，得到呈白色固体的(1H-吲哚-6-基)(3-((苯基磺酰基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(19mg，9.96％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.28(s,1H),7.98-7.33(m,8H),6.97(d,J＝8.1Hz,1H),6.50(t,J＝2.4Hz,1H),4.22(s,2H),3.29(s,2H),2.97-2.68(m,2H),1.88(t,J＝12.8Hz,2H),1.60(d,J＝11.3Hz,1H),1.44-1.17(m,2H)。MS m/z：393.1[M+H]+。
2-(1-乙基-6-(3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-1,3,4-噻二唑(30)
步骤1：6-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-甲酸乙酯：在100℃，搅拌5-溴吡嗪-2,3-二胺(1g，5.29mmol，1.00当量)和2,2,2-三乙氧基乙酸乙酯(3.5g，15.8mmol，3.0当量)在2-甲基丙-2-醇(10mL)中的溶液3天。使混合物冷却至室温，并且真空浓缩。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在30分钟内5％至95％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈黄色固体的6-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-甲酸乙酯(700mg，48.8％)。MS m/z：271[M+H]+。
步骤2：6-溴-1-乙基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-甲酸乙酯：在室温，搅拌6-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-甲酸乙酯(700mg，2.58mmol，1当量)和碘乙烷(483mg，3.10mmol，1.2当量)在DMF(5mL)中的溶液过夜。将得到的混合物用EtOAc(40mL)稀释。将合并的有机层用水(3×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。通过用PE/EA(2:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈黄色固体的6-溴-1-乙基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-甲酸乙酯(400mg，51.8％)。MS m/z：299[M+H]+。
步骤3：1-乙基-6-(3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪- 2-甲酸乙酯：在100℃，搅拌6-溴-1-乙基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-甲酸乙酯(400mg，1.34mmol，1当量)、3-(2-甲基苯氧基甲基)哌啶(302mg，1.471mmol，1.1当量)和Na2CO3(283mg，2.674mmol，2当量)在DMF(5mL)中的溶液3小时。将得到的混合物用EtOAc(30mL)稀释。将有机层用水(3×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在30分钟内10％至95％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈浅黄色固体的1-乙基-6-(3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-甲酸乙酯(290mg，51.21％)。MS m/z：424[M+H]+。
步骤4：1-乙基-6-(3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪- 2-酰肼：在80℃，搅拌1-乙基-6-(3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-甲酸乙酯(290mg，0.685mmol，1当量)在肼(4mL)中的溶液2小时。将得到的混合物真空浓缩。将得到的粗产物直接用于下一步而无需进一步纯化。MS m/z：410[M+H]+。
步骤5：1-乙基-N’-甲酰基-6-(3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-咪唑并 [4,5-b]吡嗪-2-酰肼：在80℃，搅拌1-乙基-6-(3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-酰肼(290mg，0.708mmol，1当量)在HCOOH(5mL)中的溶液2小时。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，硅胶；流动相，在水中的MeCN，在30分钟内10％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈黄色固体的1-乙基-N’-甲酰基-6-(3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-酰肼(200mg，64.5％)。MS m/z：438[M+H]+。
步骤6：2-(1-乙基-6-(3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡 嗪-2-基)-1,3,4-噻二唑：在100℃，搅拌1-乙基-N’-甲酰基-6-(3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-酰肼(30mg，0.069mmol，1.00当量)和Lawesson试剂(16.6mg，0.041mmol，0.60当量)在PhCH3(2mL)中的溶液3小时。将得到的混合物真空浓缩。通过用PE/EA(2:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈黄色固体的2-(1-乙基-6-(3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-1,3,4-噻二唑。通过具有以下条件的反相快速色谱进一步纯化残留物：柱，硅胶；流动相，在水中的MeCN，在30分钟内10％至90％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈黄色固体的2-(1-乙基-6-(3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-1,3,4-噻二唑(12.2mg，40.0％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.18(s,1H),8.27(s,1H),7.16(t,J＝7.7Hz,2H),6.99-6.74(m,2H),4.90(q,J＝7.1Hz,2H),4.72-4.62(m,1H),4.33(d,J＝12.9Hz,1H),4.00(dd,J＝9.2,4.8Hz,1H),3.93-3.83(m,1H),3.23-3.12(m,1H),3.10-2.98(m,1H),2.31(s,3H),2.30-2.19(m,1H),2.05-1.96(m,1H),1.95-1.87(m,1H),1.86-1.67(m,1H),1.60-1.46(m,4H)。MSm/z：435.9[M+H]+
1-(2,2-二氟乙基)-6-(2-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(31)
步骤1：2-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照通用方法A，使用5-(羟基甲基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.436mmol，1.00当量)和2-(三氟甲基)吡啶-3-醇(64mg，0.392mmol，0.9当量)，得到呈无色油状物的2-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(70mg，42.8％)。MS m/z：375[M+H]+。
步骤2：3-((6-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐：按照通用方法B，使用2-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(70mg，0.187mmol，1.00当量)，得到3-((6-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(50mg)。MS m/z：275[M+H]+。
步骤3：1-(2,2-二氟乙基)-6-(2-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲 基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪：按照通用方法C，使用3-((6-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(50mg，0.161mmol，1.00当量)和6-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(38.7mg，0.177mmol，1.1当量)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化所述粗产物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的ACN，在30分钟内10％至50％的梯度；检测器，UV 254/220nm，得到呈白色固体的1-(2,2-二氟乙基)-6-(2-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(17.3mg，22.9％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ8.32(s,1H),8.23-8.10(m,1H),7.99(s,1H),7.77-7.72(m,1H),7.66-7.61(m,1H),6.40-6.09(m,1H),4.94-4.88(m,1H),4.81-4.76(m,1H),4.72-4.62(m,2H),4.29-4.24(m,1H),4.12-4.06(m,1H),3.07-2.97(m,1H),2.23-2.13(m,1H),2.00-1.90(m,1H),1.88-1.74(m,3H),1.35-1.29(m,3H)。MS m/z：457.2[M+H]+。
5-甲基-6-苯基-3-(3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(32)
步骤1：6-氯-3-(2-苯基乙炔基)吡嗪-2-胺：在室温，向搅拌的3-溴-6-氯吡嗪-2-胺(1g，4.79mmol，1.00当量)、乙炔基苯(0.74g，7.19mmol，1.50当量)、CuI(0.09g，0.480mmol，0.1当量)和PPh3(2.52g，9.59mmol，2当量)在DMF(10mL)中的混合物中加入Pd(PPh3)2Cl2(0.34g，0.480mmol，0.1当量)和TEA(1.46g,14.3mmol，3当量)。在80℃，在N2气氛下，搅拌得到的混合物16小时。将得到的混合物用EtOAc(40mL)稀释。将得到的混合物用水(2×40mL)洗涤。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥。在过滤之后，将滤液减压浓缩。通过具有以下条件的快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在30分钟内0％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈黄色固体的6-氯-3-(2-苯基乙炔基)吡嗪-2-胺(870mg，79.0％)。MS m/z：230[M+H]+。
步骤2：3-氯-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪：在80℃，搅拌6-氯-3-(2-苯基乙炔基)吡嗪-2-胺(200mg，0.871mmol，1.00当量)和t-BuOK(200mg，1.78mmol，2.05当量)在NMP(3mL)中的溶液2小时。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，MeOH的水溶液，在30分钟内0％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈黄色固体的3-氯-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(175mg，87.5％)。MS m/z：230[M+H]+。
步骤3：3-氯-5-甲基-6-苯基吡咯并[2,3-b]吡嗪：在室温，向搅拌的3-氯-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(170mg，0.740mmol，1.00当量)和Cs2CO3(723mg，2.22mmol，3当量)在DMF(2mL)中的溶液中加入MeI(126mg，0.888mmol，1.2当量)。在室温，搅拌得到的混合物3小时。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在30分钟内0％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈黄色固体的3-氯-5-甲基-6-苯基吡咯并[2,3-b]吡嗪(150mg，83.2％)。MS m/z：244[M+H]+。
步骤4：5-甲基-6-苯基-3-(3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-5H-吡咯并[2,3- b]吡嗪：在室温，在N2气氛下，向搅拌的3-氯-5-甲基-6-苯基吡咯并[2,3-b]吡嗪(50mg，0.205mmol，1.00当量)和3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶盐酸盐(54.7mg，0.267mmol，1.3当量)在二噁烷(1mL)中的溶液中加入1612891-29-8(17.2mg，0.021mmol，0.1当量)和Cs2CO3(200mg，0.615mmol，3当量)。在100℃，在N2气氛下，搅拌得到的混合物2小时。可以通过LCMS检测期望的产物。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，用水(2×20mL)和盐水(1×20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥。在过滤之后，浓缩滤液。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相：在水中的MeCN，在30分钟内0％至100％的梯度；检测器，UV254nm。这得到呈黄色固体的5-甲基-6-苯基-3-(3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(14mg，16.47％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H),7.62-7.53(m,2H),7.51-7.42(m,2H),7.41-7.32(m,1H),7.09-7.05(m,2H),6.94-6.82(m,1H),6.78-6.74(m,1H),6.52(s,1H),4.51-4.46(m,1H),4.20-4.17(m,1H),3.94-3.90(m,1H),3.85-3.81(m,1H),3.62(s,3H),3.05-2.94(m,1H),2.88-2.82(m,1H),2.17(s,3H),2.05 -2.00(m,1H),1.92-1.80(m,1H),1.75-1.70(m,1H),1.57-1.48(m,1H),1.45-1.28(m,1H)。MS m/z：413.0[M+H]+。
5-甲基-6-苯基-3-(3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(33)
在室温，在N2气氛下，向搅拌的3-(哌啶-3-基甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(94.9mg，0.320mmol，1.3当量)和3-氯-5-甲基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(60mg，0.246mmol，1.00当量)在二噁烷(2mL)中的溶液中加入1612891-29-8(20.7mg，0.025mmol，0.1当量)和Cs2CO3(160mg，0.492mmol，2当量)。在100℃，在N2气氛下，搅拌得到的混合物2小时。可以通过LCMS检测期望的产物。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，用水(2×20mL)和盐水(1×20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥。在过滤之后，浓缩滤液。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相：在水中的MeCN，在30分钟内0％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈黄色固体的5-甲基-6-苯基-3-(3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(17mg，14.19％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(dd,J＝4.5,1.2Hz,1H),8.19(s,1H),7.85-7.80(m,1H),7.72-7.67(m,1H),7.67-7.60(m,2H),7.56-7.47(m,2H),7.47-7.39(m,1H),6.60(s,1H),4.54(d,J＝11.1Hz,1H),4.30-4.18(m,2H),4.15-4.07(m,1H),3.68(s,3H),3.03(t,J＝11.0Hz,1H),2.96-2.86(m,1H),2.14(s,1H),1.96-1.86(m,1H),1.86-1.76(m,1H),1.67-1.53(m,1H),1.50-1.39(m,1H)。MS m/z：468.3[M+H]+。
3-(苯氧基甲基)-1-[3-(三氟甲基)-5H,6H,7H,8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-羰基]哌啶(34)
步骤1：4-硝基苯基3-(三氟甲基)-5H,6H,7H,8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7- 甲酸酯：在室温，搅拌3-(三氟甲基)-5H,6H,7H,8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(100mg，437μmol，1.0当量)、4-硝基苯基氯甲酸酯(97.0mg，1.1当量，481μmol)和TEA(122μL，2当量，875μmol)在THF(2.00mL)中的混合物16小时。将混合物过滤。将滤液浓缩，并且通过Combi-flash纯化，得到白色固体(85mg，54％)。MS m/z：358[M+H]+。
步骤2：3-(苯氧基甲基)-1-[3-(三氟甲基)-5H,6H,7H,8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a] 吡嗪-7-羰基]哌啶：在70℃，加热4-硝基苯基3-(三氟甲基)-5H,6H,7H,8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-甲酸酯(20.0mg，56.0μmol)、3-(苯氧基甲基)哌啶盐酸盐(12.7mg，56.0μmol)和TEA(9.36μL,1.2当量，67.2μmol)在DMF(1.00mL)中的混合物过夜。在通过LC-MS确定反应完成之后，向混合物中加入水(2mL)，并且用EtOAc(3mL×2)萃取。将有机层浓缩，并且通过Combi-Flash纯化，得到呈浅黄色油状物的3-(苯氧基甲基)-1-[3-(三氟甲基)-5H,6H,7H,8H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-羰基]哌啶(21mg，92％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.30-7.26(m,2H),6.95(tt,J＝7.3,1.1Hz,1H),6.88-6.84(m,2H),4.70(d,J＝1.4Hz,2H),4.28-4.15(m,2H),3.93-3.83(m,2H),3.79(dd,J＝9.4,8.1Hz,1H),3.73-3.56(m,3H),2.95(td,J＝11.8,11.3,3.0Hz,1H),2.90-2.78(m,1H),2.17-2.07(m,1H),1.94(dq,J＝13.0,4.1Hz,1H),1.81(dt,J＝13.6,3.7Hz,1H),1.39(dtd,J＝13.1,11.2,4.0Hz,1H)。MS m/z：410[M+H]+。
3-({1-[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]-3-氟哌啶-3-基}甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶(35)
步骤1：3-氟-3-({[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照通用方法A，使用3-氟-3-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.86mmol，1.00当量)和2-(三氟甲基)吡啶-3-醇(140mg，0.86mmol，1.0当量)，得到呈无色油状物的3-氟-3-({[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(190mg，59％)。MS m/z：379[M+H]+。
步骤2：3-[(3-氟哌啶-3-基)甲氧基]-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐：按照通用方法B，使用3-氟-3-({[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(190mg，0.5mmol，1.00当量)，得到3-[(3-氟哌啶-3-基)甲氧基]-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(150mg)。MS m/z：279[M+H]+。
步骤3：3-({1-[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]-3-氟哌啶-3- 基}甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶：按照通用方法C，使用3-[(3-氟哌啶-3-基)甲氧基]-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(17.3mg，0.055mmol，1.00当量)和6-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(12mg，0.055mmol，1.1当量)，得到呈白色固体的3-({1-[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]-3-氟哌啶-3-基}甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶(18mg，71％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.33(dd,J＝4.5,1.2Hz,1H),8.28(s,1H),8.05(s,1H),7.49(dd,J＝8.5,4.6Hz,1H),7.40(dd,J＝8.5,1.2Hz,1H),6.21(tt,J＝55.6,4.5Hz,1H),4.74-4.58(m,3H),4.35-4.12(m,3H),3.60(dd,J＝28.9,14.3Hz,1H),3.39-3.27(m,1H),2.17-1.96(m,3H),1.88-1.75(m,1H)。MS m/z：461[M+H]+。
(1R,5S,6S)-3-[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]-6-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(36)
步骤1：3-氟-3-({[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照通用方法D，使用(1R,5S,6S)-6-(羟基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(250mg，1.17mmol，1.00当量)和2-溴-6-(三氟甲基)吡啶(265mg，1.17mmol，1.0当量)，得到呈无色油状物的(1R,5S,6S)-6-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(360mg，86％)。MS m/z：359[M+H]+。
步骤2：(1R,5S,6S)-6-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环 [3.1.0]己烷盐酸盐：按照通用方法B，使用(1R,5S,6S)-6-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(360mg，1mmol，1.00当量)，得到(1R,5S,6S)-6-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(250mg)。MS m/z：259[M+H]+。
步骤3：(1R,5S,6S)-3-[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]-6- ({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷：按照通用方法C，使用(1R,5S,6S)-6-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(16.2mg，0.055mmol，1.00当量)和6-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(12mg，0.055mmol，1.1当量)，得到呈白色固体的(1R,5S,6S)-3-[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]-6-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(23mg，95％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),7.91(s,1H),7.72(t,J＝7.8Hz,1H),7.25(s,1H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),6.22(tt,J＝55.7,4.5Hz,1H),4.65(td,J＝13.4,4.5Hz,2H),4.32(d,J＝7.2Hz,2H),3.95(d,J＝10.7Hz,2H),3.65(dt,J＝10.7,2.1Hz,2H),1.89(d,J＝3.3Hz,2H),1.22(tt,J＝7.1,3.4Hz,1H)。MS m/z：441[M+H]+。
2-(1-乙基-5-(3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-1,3,4-噻二唑(37)
步骤1：2-(1-乙基-5-(3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡 嗪-2-基)-1,3,4-噻二唑：在100℃，搅拌1-乙基-N’-甲酰基-5-[3-(2-甲基苯氧基甲基)哌啶-1-基]咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-酰肼(30mg，0.069mmol，1.00当量)和Lawesson试剂(16.6mg，0.041mmol，0.60当量)在PhCH3(2mL)中的溶液3小时。将得到的混合物真空浓缩。通过用PE/EA(2:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈黄色固体的2-(1-乙基-5-(3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-1,3,4-噻二唑(4.5mg，15.1％)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，硅胶；流动相，在水中的MeCN，在30分钟内10％至90％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈黄色固体的2-(1-乙基-5-(3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)-1,3,4-噻二唑(4.5mg，15.1％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.25(s,1H),8.42(s,1H),7.19-7.11(,2H),6.89-6.84(m,1H),6.83-6.78(m,1H),5.02(q,J＝7.1Hz,2H),4.39-4.21(m,2H),4.01-3.86(m,2H),3.29-3.17(m,2H),2.50-2.35(m,1H),2.27(s,3H),2.07-1.98(m,1H),1.97-1.86(m,2H),1.63-1.51(m,4H)。MS m/z：436.2[M+H]+。
1-甲基-5-苯基-3-(3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1-羰基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(38)
步骤1：4-氯-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-甲醛：在0℃，向4-氯-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶(500mg，3.00mmol，1.00当量)在DMF(5.0mL)中的溶液中加入POCl3(1.38g,9.00mmol，3.0当量)。在室温，在氮气气氛下，搅拌得到的混合物2小时。将混合物用1MNaOH碱化至pH 10。将得到的混合物用CH2Cl2(3×30mL)萃取。将合并的有机层用水(2×30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。这得到呈白色固体的4-氯-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-甲醛(350mg，59.9％)。MS m/z：195[M+H]+。
步骤2：4-氯-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-甲酸：在0℃，在氮气气氛下，向搅拌的4-氯-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-甲醛(300mg，1.54mmol，1当量)和2,3-二甲基丁-2-烯(324mg，3.85mmol，2.5当量)在t-BuOH(5mL)和H2O(1mL)中的溶液中分批加入NaClO2(209mg，2.31mmol，1.5当量)和NaH2PO4(1109mg，9.24mmol，6.0当量)。在室温，在氮气气氛下，搅拌得到的混合物过夜。将得到的混合物酸化至pH～3，并且用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用水(2×30mL)和盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，真空浓缩滤液，得到呈白色固体的4-氯-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-甲酸(250mg，77.0％)。MSm/z：211[M+H]+。
步骤3：(4-氯-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)(3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌 啶-1-基)甲酮：在0℃，在氮气气氛下，向搅拌的4-氯-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-甲酸(230mg，1.09mmol，1当量)和3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶(269mg，1.31mmol，1.2当量)在DMF(3mL)中的溶液中滴加HATU(622mg，1.63mmol，1.5当量)和DIPEA(423mg，3.27mmol，3当量)。在室温，在氮气气氛下，搅拌得到的混合物2小时。在室温，用水稀释反应。将得到的混合物用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。通过用PE/EA(5:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈白色固体的(4-氯-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)(3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(300mg，69.0％)。MS m/z：398[M+H]+。
步骤4：1-甲基-3-(3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1-羰基)-1,5-二氢-4H-吡咯并 [3,2-c]吡啶-4-酮：在0℃，在空气气氛下，向搅拌的(4-氯-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基)(3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(150mg，0.377mmol，1当量)在AcOH(2.5mL)中的溶液中分批加入NH4OAc(290mg，3.77mmol，10当量)。在100℃，在氮气气氛下，搅拌得到的混合物过夜。可以通过LCMS检测期望的产物。将得到的混合物减压浓缩。通过用PE/EA(2:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈白色固体的1-甲基-3-(3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1-羰基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100mg，69.91％)。MS m/z：380[M+H]+。
步骤5：1-甲基-5-苯基-3-(3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1-羰基)-1,5-二氢-4H- 吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮：在室温，在空气气氛下，向搅拌的1-甲基-3-(3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1-羰基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(100mg，0.264mmol，1当量)和碘代苯(107.53mg，0.528mmol，2当量)在DMF(3mL)中的溶液中加入Cs2CO3(171mg，0.528mmol，2当量)和CuI(5.02mg，0.026mmol，0.1当量)、1,10-菲咯啉(9.50mg，0.053mmol，0.2当量)。在100℃，在氩气气氛下，搅拌得到的混合物过夜。在室温，将反应用水稀释。将得到的混合物用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用水(2×20mL)和盐水(1×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，将滤液减压浓缩。通过具有以下条件的快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在20分钟内10％至90％的梯度；检测器，UV254nm。这得到呈白色固体的1-甲基-5-苯基-3-(3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1-羰基)-1,5-二氢-4H-吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮(35mg，29.1％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.59-7.29(m,6H),7.28-6.99(m,3H),6.97-6.73(m,2H),6.69(d,J＝7.4Hz,1H),4.62-4.19(m,1H),4.01-3.81(m,2H),3.73(d,J＝18.3Hz,3H),3.61-3.48(m,1H),3.11-2.72(m,2H),2.18(s,1H),2.04(d,J＝25.5Hz,1H),1.88-1.18(m,6H)。MS m/z：456.0[M+H]+。
5-甲基-6-苯基-3-(3-((邻-甲苯氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(39)
步骤1：3-((邻-甲苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯：在0℃，向搅拌的在THF(5mL)的邻甲酚(200mg，1.85mmol，1当量)、3-(羟基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(447mg，2.22mmol，1.2当量)和在THF(4mL)中的PPh3(728mg，2.77mmol，1.5当量)的混合物中分批加入TMAD(478mg，2.77mmol，1.5当量)。使得到的混合物温至50℃，并且搅拌过夜。可以通过LCMS检测期望的产物。将得到的混合物减压浓缩。通过用EtOAc/PE(1/1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈黄色固体的3-((邻-甲苯氧基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(120mg，22.3％)。MS m/z：292[M+H]+。
步骤2：3-((邻-甲苯氧基)甲基)吡咯烷盐酸盐：向搅拌的3-(2-甲基苯氧基甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.412mmol，1当量)在DCM(2.5mL)中的溶液中加入在二噁烷中的HCl(气体)(2.5mL)。在室温，搅拌混合物2小时。在除去溶剂之后，粗产物3-((邻-甲苯氧基)甲基)吡咯烷盐酸盐(100mg)直接用于下一步而无需进一步纯化。MS m/z：192[M+H]+。
步骤3：5-甲基-6-苯基-3-(3-((邻-甲苯氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-5H-吡咯并[2, 3-b]吡嗪：在室温，向搅拌的3-((邻-甲苯氧基)甲基)吡咯烷(100mg，0.410mmol，1当量)和3-(2-甲基苯氧基甲基)吡咯烷(86.3mg，0.451mmol，1.1当量)在DMF(1.00mL)中的溶液中加入Na2CO3(87.0mg，0.820mmol，2当量)。在100℃，在氮气气氛下，搅拌得到的混合物2小时。将得到的混合物用水(20mL)稀释，并且用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，将滤液减压浓缩至干。通过用EtOAc/PE(1:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到产物。通过具有以下条件的反相Combi-Flash进一步纯化产物(柱，C18凝胶；流动相，B相：MeCN，A相：水；在20分钟内35％至75％B的梯度；检测器：UV 254/220nm)。将纯级分真空浓缩，得到呈白色固体的5-甲基-6-苯基-3-(3-((邻-甲苯氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(13mg，10.40％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.87(s,1H),7.63(d,J＝7.6Hz,2H),7.51(t,J＝7.5Hz,2H),7.42(t,J＝7.3Hz,1H),7.14(d,J＝7.4Hz,2H),6.96(d,J＝8.1Hz,1H),6.84(t,J＝7.4Hz,1H),6.60(s,1H),4.06(d,J＝6.5Hz,2H),3.79(dd,J＝10.5,7.5Hz,1H),3.72(s,4H),3.56(q,J＝8.2Hz,1H),3.45(dd,J＝10.6,6.6Hz,1H),2.85(t,J＝7.1Hz,1H),2.17(s,4H),1.98(t,J＝12.7,7.2Hz,1H)。MSm/z：398.9[M+H]+。
(1R,5S,6S)-3-[6-(1,3,4-噻二唑-2-基)吡嗪-2-基]-6-({[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(40)
按照通用方法C，使用(1R,5S,6S)-6-({[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(16.2mg，0.055mmol，1.00当量)和2-氯-6-(1,3,4-噻二唑-2-基)吡嗪(11mg，0.055mmol，1.1当量)，得到呈白色固体的(1R,5S,6S)-3-[6-(1,3,4-噻二唑-2-基)吡嗪-2-基]-6-({[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(13mg，56％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.19(s,1H),8.85(s,1H),8.28(dd,J＝4.6,1.2Hz,1H),7.97(s,1H),7.46(dd,J＝8.5,4.6Hz,1H),7.37(d,J＝8.5Hz,1H),4.13(d,J＝6.2Hz,2H),3.90(d,J＝10.4Hz,2H),3.63(dt,J＝10.6,1.9Hz,2H),1.97-1.89(m,2H),1.28-1.25(m,1H)。MS m/z：421[M+H]+。
1-(4-{5-甲基-2-[3-(苯氧基甲基)哌啶-1-基]-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基}哌啶-1-基)乙-1-酮(41)
步骤1：1-(4-{2-溴-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基}哌啶-1-基)乙-1-酮：将4-{2-溴-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基}哌啶(300mg，1.02mmol)、DIPEA(266μL，1.5当量，1.52mmol)和乙酰氯(87.0μL，1.2当量，1.22mmol)与DCM(4mL)混合。搅拌反应混合物过夜。将粗反应混合物真空浓缩，并且通过色谱(硅胶，12g，EtOAc/己烷＝50:50至100:0)纯化。将级分浓缩，并且真空干燥，得到呈白色固体的1-(4-{2-溴-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基}哌啶-1-基)乙-1-酮(310，90％)。MS m/z：338[M+H]+。
步骤2：1-(4-{5-甲基-2-[3-(苯氧基甲基)哌啶-1-基]-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪- 6-基}哌啶-1-基)乙-1-酮：在70℃，加热1-(4-{2-溴-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基}哌啶-1-基)乙-1-酮(14.8mg，43.9μmol)和1-(4-{2-溴-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基}哌啶-1-基)乙-1-酮(14.8mg，43.9μmol)和碳酸二铯(1+)(42.9mg，3当量，132μmol)、RuPhos Pd G3(3.67mg，0.1当量，4.39μmol)在1,4-二噁烷(500μL)中的混合物过夜。通过LCMS监测反应。将混合物冷却至室温，并且通过硅藻土过滤。将滤液浓缩，并且通过快速色谱(硅胶，12g，EtOAc/己烷＝50:50至100:0)纯化，得到呈无色油状物的1-(4-{5-甲基-2-[3-(苯氧基甲基)哌啶-1-基]-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基}哌啶-1-基)乙-1-酮(5mg，25％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.95(s,1H),7.32-7.24(m,2H),6.99-6.89(m,3H),6.15(s,1H),4.52(d,J＝12.9Hz,1H),4.24(dd,J＝12.7,3.8Hz,1H),4.06(d,J＝12.7Hz,1H),3.97-3.88(m,3H),3.73(s,3H),3.20(td,J＝13.1,2.5Hz,2H),3.16-3.03(m,2H),2.92-2.83(m,1H),2.75(dd,J＝12.7,10.2Hz,1H),2.67(td,J＝13.2,3.0Hz,1H),2.04(s,4H),2.00-1.84(m,5H),1.76(dt,J＝13.1,3.6Hz,1H),1.64-1.53(m,2H),1.49-1.39(m,1H),1.39-1.29(m,1H)。MS m/z：448[M+H]+。
2-({1-[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]-4,4-二氟哌啶-3-基}甲氧基)-6-(三氟甲基)吡啶(42)
步骤1：4,4-二氟-3-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁 酯：按照通用方法D，使用4,4-二氟-3-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.48mmol，1.00当量)和2-溴-6-(三氟甲基)吡啶(108mg，0.48mmol，1.0当量)，得到呈无色油状物的4,4-二氟-3-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(181mg，96％)。MSm/z：397[M+H]+。
步骤2：2-[(4,4-二氟哌啶-3-基)甲氧基]-6-(三氟甲基)吡啶盐酸盐：按照通用方法B，使用4,4-二氟-3-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(181mg，1mmol，1.00当量)，得到2-[(4,4-二氟哌啶-3-基)甲氧基]-6-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(150mg)。MS m/z：297[M+H]+。
步骤3：2-({1-[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]-4,4-二氟哌 啶-3-基}甲氧基)-6-(三氟甲基)吡啶：按照通用方法C，使用2-[(4,4-二氟哌啶-3-基)甲氧基]-6-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(18.3mg，0.055mmol，1.00当量)和6-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(12mg，0.055mmol，1.1当量)，得到呈无色油状物的2-({1-[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]-4,4-二氟哌啶-3-基}甲氧基)-6-(三氟甲基)吡啶(17mg，65％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.28(s,1H),8.05(s,1H),7.78-7.72(m,1H),7.29(d,J＝7.3Hz,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),6.19(tt,J＝55.5,4.5Hz,1H),4.79(dd,J＝11.3,4.0Hz,1H),4.62(td,J＝13.3,4.5Hz,2H),4.48(d,J＝14.0Hz,1H),4.43(dd,J＝11.3,8.9Hz,1H),4.31(dd,J＝15.3,3.8Hz,1H),3.64(ddd,J＝14.0,10.4,3.6Hz,1H),3.54(ddd,J＝13.9,9.6,1.5Hz,1H),2.65-2.56(m,1H),2.31-2.23(m,1H),2.16-2.00(m,1H)。MSm/z：479[M+H]+。
2-({1-[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]-3-氟哌啶-3-基}甲氧基)-6-(三氟甲基)吡啶(43)
步骤1：3-氟-3-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照通用方法D，使用3-氟-3-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(111mg，0.48mmol，1.00当量)和2-溴-6-(三氟甲基)吡啶(108mg，0.48mmol，1.0当量)，得到呈无色油状物的3-氟-3-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(177mg，98％)。MS m/z：379[M+H]+。
步骤2：2-[(4,4-二氟哌啶-3-基)甲氧基]-6-(三氟甲基)吡啶盐酸盐：按照通用方法B，使用3-氟-3-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(177mg，1mmol，1.00当量)，得到2-[(3-氟哌啶-3-基)甲氧基]-6-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(160mg)。MS m/z：279[M+H]+。
步骤3：2-({1-[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]-3-氟哌啶-3- 基}甲氧基)-6-(三氟甲基)吡啶：按照通用方法C，使用2-[(3-氟哌啶-3-基)甲氧基]-6-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(17.3mg，0.055mmol，1.00当量)和6-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(12mg，0.055mmol，1.1当量)，得到呈无色油状物的2-({1-[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]-3-氟哌啶-3-基}甲氧基)-6-(三氟甲基)吡啶(23mg，91％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.27(s,1H),8.03(s,1H),7.77(t,J＝7.9Hz,1H),7.30(d,J＝7.3Hz,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),6.21(tt,J＝55.6,4.5Hz,1H),4.70-4.61(m,2H),4.57(s,1H),4.53(d,J＝3.7Hz,1H),4.45(dd,J＝14.2,8.7Hz,1H),4.28(dt,J＝12.9,4.3Hz,1H),3.61(dd,J＝27.1,14.2Hz,1H),3.41-3.33(m,1H),2.20-2.11(m,1H),2.10-1.86(m,2H),1.86-1.75(m,1H)。MS m/z：461[M+H]+。
4-(2-氧代-2-(3-(苯氧基甲基)哌啶-1-基)乙基)-2-苯基哒嗪-3(2H)-酮(44)
步骤1：4-氯-2-苯基哒嗪-3(2H)-酮：在室温，在空气气氛下，向搅拌的4-氯哒嗪-3(2H)-酮(1g，7.661mmol，1当量)和碘代苯(3.13g，15.3mmol，2当量)在DMF(10mL)中的溶液中加入Cs2CO3(7.49g，22.9mmol，3当量)和CuI(0.15g,0.766mmol，0.1当量)、1,10-菲咯啉(0.14g，0.766mmol，0.1当量)。在100℃，在氩气气氛下，搅拌得到的混合物过夜。在室温，用水猝灭反应。将得到的混合物用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1×6mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，将滤液减压浓缩。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在10分钟内10％至50％的梯度；检测器，UV254nm。这得到呈白色固体的4-氯-2-苯基哒嗪-3(2H)-酮(600mg，37.9％)。MS m/z：207[M+H]+。
步骤2：2-(3-氧代-2-苯基-2,3-二氢哒嗪-4-基)乙酸甲酯：在室温，在空气气氛下，向搅拌的4-氯-2-苯基哒嗪-3(2H)-酮(580mg，2.80mmol，1当量)和叔丁基[(1-甲氧基乙烯基)氧基]二甲基硅烷(634mg，3.36mmol，1.2当量)在DMF(6mL)中的溶液中加入Pd2(dba)3(257mg，0.281mmol，0.1当量)、氟化锌(290mg，2.80mmol，1当量)和三叔丁基磷烷(113mg，0.561mmol，0.2当量)。在100℃，在氩气气氛下，搅拌得到的混合物16小时。将得到的混合物用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。通过用PE/EA(5:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈白色固体的2-(3-氧代-2-苯基-2,3-二氢哒嗪-4-基)乙酸甲酯(350mg，51.0％)。MS m/z：245[M+H]+。
步骤3：2-(3-氧代-2-苯基-2,3-二氢哒嗪-4-基)乙酸：在0℃，在空气气氛下，向搅拌的2-(3-氧代-2-苯基-2,3-二氢哒嗪-4-基)乙酸甲酯(350mg，1.433mmol，1当量)在THF(2mL)和H2O(2mL)中的溶液中滴加LiOH(41.1mg，1.72mmol，1.2当量)。在室温，在氮气气氛下，搅拌得到的混合物2小时。将得到的混合物真空浓缩，得到呈白色固体的2-(3-氧代-2-苯基-2,3-二氢哒嗪-4-基)乙酸(250mg，75.8％)。MS m/z：231[M+H]+。
步骤4：4-(2-氧代-2-(3-(苯氧基甲基)哌啶-1-基)乙基)-2-苯基哒嗪-3(2H)-酮：在0℃，在氮气气氛下，向搅拌的2-(3-氧代-2-苯基-2,3-二氢哒嗪-4-基)乙酸(100mg，0.434mmol，1当量)和3-(苯氧基甲基)哌啶(124mg，0.651mmol，1.5当量)在DMF(3mL)中的溶液中滴加HATU(247mg，0.651mmol，1.5当量)和DIPEA(168mg，1.30mmol，3当量)。在室温，在氮气气氛下，搅拌得到的混合物2小时。在室温，用水猝灭反应。将得到的混合物用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。通过用PE/EA(5:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈白色固体的4-(2-氧代-2-(3-(苯氧基甲基)哌啶-1-基)乙基)-2-苯基哒嗪-3(2H)-酮(20mg，11.4％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.03-7.97(m,1H),7.57-7.39(m,5H),7.39-7.21(m,3H),6.99-6.86(m,3H),4.41-3.99(m,1H),3.98-3.69(m,3H),3.65(d,J＝8.0Hz,2H),3.21-3.06(m,1H),2.91-2.62(m,1H),1.93(d,J＝40.2Hz,2H),1.73(d,J＝12.8Hz,1H),1.40(d,J＝9.2Hz,2H)。MSm/z：404.1[M+H]+。
2-(6-((S)-3-((S)-1-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-1,3,4-噻二唑(45a)和2-(6-((S)-3-((R)-1-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-1,3,4-噻二唑(45b)
步骤1：2-(6-(3-(1-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)吡嗪-2- 基)-1,3,4-噻二唑：按照通用方法C，使用3-(1-(哌啶-3-基)乙氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(20mg，0.064mmol，1.00当量)和2-氯-6-(1,3,4-噻二唑-2-基)吡嗪(14mg，0.07mmol，1.1当量)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化粗产物：柱，硅胶；流动相，在水中的MeCN，在10分钟内10％至50％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈黄色固体的2-(6-(3-(1-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-1,3,4-噻二唑(35mg)。通过具有以下条件的制备HPLC进一步纯化产物：柱：YMC-Actus Triart C18，30*150mm，5μm；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流速:60mL/分钟；梯度：在12分钟内42％B至55％B，55％B；波长：254/220nm；RT1(分钟)：10.63/11.3。这得到呈黄色固体的2-(6-((S)-3-((S)-1-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-1,3,4-噻二唑(45a，19.2mg，54.8％)和2-(6-((S)-3-((R)-1-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-1,3,4-噻二唑(45b，7mg，20％)。45a: 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)：δ9.50(s,1H),8.60(s,1H),8.33(s,1H),8.18(m,1H),7.76(m,1H),7.60(m,1H),4.72(m,1H),4.54-4.37(m,2H),3.14-3.06(m,1H),3.09-3.00(m,1H),2.13-2.07(m,1H),2.06-1.85(m,2H),1.73-1.56(m,2H),1.41(d,J＝6.2Hz,3H)。MS m/z：437.1[M+H]+。45b: 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：1H NMR(400MHz,甲醇-d4)：δ9.48(s,1H),8.57(s,1H),8.30(s,1H),8.13(m,1H),7.67(m,1H),7.53(m,1H),4.65(m,1H),4.46-4.37(m,1H),4.29-4.19(m,1H),3.31-3.20(m,2H),2.01-1.93(m,2H),1.93-1.84(m,1H),1.74-1.59(m,2H),1.38(d,J＝6.1Hz,3H)。MS m/z：437.2[M+H]+。
(3-(苯氧基甲基)哌啶-1-基)(4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮(46)
步骤1：4-(2-苯甲酰肼-1-羰基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸乙酯：在0℃，向搅拌的苯甲酰肼(500mg，3.67mmol，1当量)和4-(乙氧基羰基)氧杂环己烷-4-甲酸(891mg，4.41mmol，1.2当量)在DCM(11mL)中的溶液中滴加HATU(2094mg，5.51mmol，1.5当量)和DIPEA(712mg，5.51mmol，1.5当量)。在室温，搅拌得到的混合物3小时。通过用PE/EA(1:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈浅黄色油状物的4-(2-苯甲酰肼-1-羰基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸乙酯(660mg，56.10％)。MS m/z：321[M+H]+。
步骤2：4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸乙酯：在100℃，搅拌4-(N’-苯甲酰基肼羰基)氧杂环己烷-4-甲酸乙酯(660mg，2.06mmol，1当量)在POCl3(10.08mL，65.7mmol，25当量)中的溶液2小时。在0℃，用水猝灭残留物。将得到的混合物用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用水(2×10mL)和盐水(1×20mL)洗涤，经无水Na2SO2干燥。在过滤之后，将滤液减压浓缩。通过用PE/EA(1:2)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈白色固体的4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸乙酯(200mg，32.11％)。MS m/z：303[M+H]+。
步骤3：4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸：向4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)氧杂环己烷-4-甲酸乙酯(200mg，0.662mmol，1当量)在MeOH(2mL)中的溶液中加入在水(1.00mL)中的NaOH(39.69mg，0.993mmol，1.5当量)。在室温，搅拌混合物1小时。将混合物用3M HCl水溶液浓缩。用EtOA(3×10mL)萃取水相。将合并的有机层用水(2×15mL)和盐水(1×15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，将得到的混合物减压浓缩，得到呈白色固体的4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸(150mg，82.67％)。MS m/z：275[M+H]+。
步骤4：(3-(苯氧基甲基)哌啶-1-基)(4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)四氢-2H- 吡喃-4-基)甲酮：在0℃，向搅拌的4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)氧杂环己烷-4-甲酸(150mg，0.547mmol，1当量)和3-(苯氧基甲基)哌啶(125.53mg，0.656mmol，1.2当量)在DMF(3mL)中的溶液中滴加HATU(311.92mg，0.821mmol，1.5当量)和DIPEA(106.03mg，0.821mmol，1.5当量)。在室温，再搅拌得到的混合物3小时。将得到的混合物用水(10mL)稀释。将得到的混合物用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，将滤液减压浓缩。通过具有以下条件的反相Combi-Flash纯化残留物：柱，C18凝胶；流动相，在水中的MeCN(0.1％FA)，在16分钟内20％至70％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的(3-(苯氧基甲基)哌啶-1-基)(4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮(30mg，11.49％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02-7.95(m,2H),7.68-7.53(m,3H),7.28-7.21(m,2H),6.89(dd,J＝22.6,7.6Hz,3H),3.98-3.43(m,8H),2.81(dd,J＝63.5,14.6Hz,2H),2.30-2.17(m,4H),1.70(s,2H),1.59(s,1H),1.23(s,2H)。MS m/z：448.1[M+H]+。
1-(2,2-二氟乙基)-6-((3R,5S)-3-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(47a)和1-(2,2-二氟乙基)-6-((3S,5S)-3-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(47b)
步骤1：(5-甲基哌啶-3-基)甲醇叔丁基：在压力槽中，向(5-甲基吡啶-3-基)甲醇(1g，8.12mmol，1当量)在MeOH(10mL)和HCl(6M)(1mL)中的溶液中加入PtO2(0.37g,1.62mmol，0.2当量)。在室温，在30psi氢气压力下，将混合物氢化过夜，通过硅藻土垫过滤，并且减压浓缩。这得到呈白色固体的(5-甲基哌啶-3-基)甲醇(600mg，粗物质)。MS m/z：130[M+H]+。
步骤2：3-(羟基甲基)-5-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯：向搅拌的(5-甲基哌啶-3-基)甲醇(0.60g，4.64mmol，1.00当量)在DCM(5.0mL)中的溶液中加入Boc2O(1.52g，6.96mmol，1.5当量)和TEA(1.41g，13.9mmol，3.0当量)。在室温，在氮气气氛下，搅拌得到的混合物2小时。可以通过LCMS检测期望的产物。将得到的混合物减压浓缩。通过用PE/EA(8:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈无色油状物的3-(羟基甲基)-5-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(450mg，42.2％)。MS m/z：230[M+H]+。
步骤3：3-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：向搅拌的3-(羟基甲基)-5-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(400mg，1.74mmol，1.00当量)和2-(三氟甲基)吡啶-3-醇(426mg，2.61mmol，1.5当量)在THF(5mL)中的溶液中加入PPh3(732mg，2.79mmol，1.6当量)和TMAD(480mg，2.79mmol，1.6当量)。在室温，在氮气气氛下，搅拌得到的混合物过夜。可以通过LCMS检测期望的产物。将得到的混合物减压浓缩。通过用PE/EA(8:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈无色油状物的3-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，30.6％)。MS m/z：375[M+H]+。
步骤4：3-((5-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐：在室温，在氮气气氛下，向搅拌的3-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸酯(200mg，0.534mmol，1.00当量)在DCM(3.0mL)中的溶液中滴加在1,4-二噁烷中的HCl(气体)(3.0mL)。将得到的混合物真空浓缩。这得到呈白色固体的3-((5-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(310mg，粗物质)。MS m/z：275[M+H]+。
步骤5：1-(2,2-二氟乙基)-6-((3R,5S)-3-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基) 氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(假定的)；1-(2,2-二氟乙基)-6-((3S, 5S)-3-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡 嗪(假定的)：在100℃，在氮气气氛下，向搅拌的3-((5-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(120mg，0.437mmol，1.00当量)和6-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(95.6mg，0.437mmol，1当量)在DMF(3mL)中的溶液中加入Na2CO3(139mg，1.31mmol，3当量)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的ACN，在10分钟内10％至90％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的1-(2,2-二氟乙基)-6-(3-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(70mg)。将该产物通过具有以下条件的制备HPLC进一步纯化：柱：YMC-Actus TriartC18，30*150mm，5μm；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流速：60mL/分钟；梯度：在8分钟内57％B至65％B，65％B；波长：220nm；RT1(分钟)：6.43。这得到呈白色固体的1-(2,2-二氟乙基)-6-((3R,5S)-3-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(47a，假定的，7.3mg，3.9％)和1-(2,2-二氟乙基)-6-((3S,5S)-3-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(47b，假定的，44.1mg，22.7％)。47a: 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(s,1H),8.26-8.21(m,1H),8.08(s,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.67-7.58(m,1H),6.55-6.19(m,1H),4.65-4.54(m,2H),4.13(d,J＝7.1Hz,2H),3.99-3.91(m,2H),3.87-3.79(m,1H),3.42-3.35(m,1H),2.04(d,J＝30.2Hz,1H),1.84-1.73(m,1H),1.61-1.49(m,1H),0.95(d,J＝6.7Hz,3H)。MS m/z：456.9[M+H]+。47b:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(s,1H),8.30-8.25(m,1H),8.13(s,1H),7.82(d,J＝8.6Hz,1H),7.74-7.67(m,1H),6.57-6.24(m,1H),4.94(d,J＝12.6Hz,1H),4.73-4.61(m,2H),4.52(d,J＝12.3Hz,1H),4.27-4.20(m,1H),4.07-3.99(m,1H),2.73-2.54(m,2H),2.17-2.07(m,1H),1.90(d,J＝12.6Hz,1H),1.77-1.66(m,1H),1.13-1.02(m,1H),0.98(d,J＝6.5Hz,3H)。MS m/z：456.9[M+H]+。
1-(2,2-二氟乙基)-6-(4-甲基-3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(48)
步骤1：4-甲基哌啶-3-甲酸乙酯：在室温，在空气气氛下，向搅拌的4-甲基烟酸甲酯(1g，6.615mmol，1当量)和PtO2(380mg，1.673mmol，0.25当量)在MeOH(5mL)中的混合物中加入HCl(1mL)。在室温，在氢气气氛下，搅拌得到的混合物过夜。将得到的混合物过滤，并且用MeOH(3×10mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液，得到呈黄色油状物的粗产物4-甲基哌啶-3-甲酸甲酯(1g，96.15％)。MS m/z：158[M+H]+。
步骤2：4-甲基哌啶-1,3-二甲酸1-(叔丁酯)3-甲酯：在0℃，向搅拌的4-甲基哌啶-3-甲酸甲酯(1g，6.36mmol，1当量)在DCM(20mL)中的混合物中加入TEA(2g，19.8mmol，3.11当量)，并且在0℃，在空气气氛下，向其中加入二碳酸二叔丁酯(1g，4.582mmol，0.72当量)。在室温，在空气气氛下，搅拌得到的混合物2小时。将得到混合物减压浓缩。通过用PE/EA(1/1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈无色油状物的4-甲基哌啶-1,3-二甲酸1-(叔丁酯)3-甲酯(1.24g，75.8％)。MS m/z：258[M+H]+。
步骤3：3-(羟基甲基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯：在0℃，在空气气氛下，向搅拌的4-甲基哌啶-1,3-二甲酸1-(叔丁酯)3-甲酯(1.2g，4.663mmol，1当量)在四氢呋喃(15mL)中的混合物中滴加LiAlH4(5.60mL，147.547mmol，31.64当量)。在0℃，在空气气氛下，搅拌得到的混合物1小时。在0℃，通过加入水(0.24mL)猝灭反应。将10％NaOH溶液(0.48mL)滴入混合物中，最后滴入水(0.72mL)。将得到的混合物过滤，用EtOAc(3×10mL)洗涤滤饼，经无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩至干，得到粗产物。通过用PE/EA(0-100％，20分钟)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈无色油状物的3-(羟基甲基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(796mg，74.4％)。MS m/z：230[M+H]+。
步骤4：4-甲基-3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：在0℃，在空气气氛下，向搅拌的3-(羟基甲基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(790mg，3.44mmol，1当量)在DMF(10mL)中的混合物中分批加入NaH(60％，在油中，413mg，10.3mmol，3当量)。在室温，搅拌混合物10分钟。在室温，在空气气氛下，搅拌3-氟-2-(三氟甲基)吡啶(569mg，3.44mmol，1当量)的溶液过夜。将反应混合物用水(50mL)猝灭，用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，将滤液减压浓缩至干。通过用PE/EA(0-100％，20分钟)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈无色油状物的4-甲基-3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.12g，86.8％)。LCMS(ES,m/z)：375[M+H]+。
步骤5：3-((4-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐：在0℃，在空气气氛下，向搅拌的4-甲基-3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.1g，2.938mmol，1当量)在DCM(10mL)中的混合物中滴加在1,4-二噁烷中的HCl(气体)(10mL)。在0℃，在空气气氛下，搅拌得到的混合物1小时。将得到的混合物真空浓缩至干。这得到呈白色固体的3-((4-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(946mg，粗物质)。MS m/z：275[M+H]+。
步骤6：1-(2,2-二氟乙基)-6-(4-甲基-3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲 基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪：在室温，在空气气氛下，向搅拌的3-((4-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶(162.29mg，0.522mmol，1.1当量)和Na2CO3(150.97mg，1.425mmol，3当量)在DMF(1.5mL)中的混合物中加入6-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(100mg，0.475mmol，1当量)。在100℃，在空气气氛下，搅拌得到的混合物1.5小时。将得到的混合物用水(20mL)稀释，并且用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机层用水(2×30mL)和盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，将滤液减压浓缩至干。通过具有以下条件的反相Combi-Flash进一步纯化产物(柱，C18凝胶；流动相，B相：MeCN，A相：水；在20分钟内35％至80％B的梯度；检测器：UV 254/220nm)。将纯级分真空浓缩，得到呈黄色固体的1-(2,2-二氟乙基)-6-(2-甲基-3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(80.6mg，33.5％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H),8.32-8.24(m,1H),8.13(s,1H),7.87(d,J＝8.7Hz,1H),7.72(dd,J＝8.7,4.5Hz,1H),6.41(tt,J＝54.9,3.9Hz,1H),4.85(d,J＝13.2Hz,1H),4.75-4.60(m,2H),4.52(d,J＝13.5Hz,1H),4.44(dd,J＝9.9,2.7Hz,1H),4.08(dd,J＝9.6,7.2Hz,1H),3.12-3.01(m,1H),2.95-2.82(m,1H),1.86-1.64(m,3H),1.41-1.22(m,1H),1.03(d,J＝5.7Hz,3H)。MS m/z：457.2[M+H]+。
1-(2,2-二氟乙基)-6-((3R,4R)-4-甲基-3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(48a)；
1-(2,2-二氟乙基)-6-((3S,4S)-4-甲基-3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(48b)；
1-(2,2-二氟乙基)-6-((3R,4S)-4-甲基-3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(48c)；
1-(2,2-二氟乙基)-6-((3S,4R)-4-甲基-3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(48d)
通过具有以下条件的制备HPLC进一步纯化化合物48：柱：XSelect CSH F-苯基OBD柱，19*250mm，5μm；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：MeOH---制备的；流速：25mL/分钟；梯度：在10分钟内56％B至72％B，72％B；波长：254/220nm；RT1(分钟)：8.83/9.88。将得到的两种外消旋体通过具有以下条件的手性HPLC进一步纯化：柱：CHIRALPAK IG-3，4.6*50mm，3um；流动相A：Hex(0.1％DEA)：IPA＝70:30；流速：1mL/分钟；梯度：0％B至0％B；注射体积：5uL mL。这得到呈白色固体的1-(2,2-二氟乙基)-6-((3R,4R)-4-甲基-3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(48a，17.1mg，21.2％)、1-(2,2-二氟乙基)-6-((3S,4S)-4-甲基-3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(48b，16.6mg，20.6％)、1-(2,2-二氟乙基)-6-((3R,4S)-4-甲基-3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(48c，20.2mg，25.1％)和1-(2,2-二氟乙基)-6-((3S,4R)-4-甲基-3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(48d，18.3mg，22.7％)。
48a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(d,J＝28.6Hz,1H),8.31-8.20(m,1H),8.10(d,J＝18.7Hz,1H),7.83(dd,J＝31.0,8.7Hz,1H),7.67(d,J＝37.2Hz,1H),6.41(t,J＝55.0Hz,1H),4.89-4.79(m,1H),4.67(t,J＝15.0Hz,2H),4.52(d,J＝14.4Hz,1H),4.44(d,J＝9.7Hz,1H),4.08(s,1H),3.06(s,1H),2.87(d,J＝12.0Hz,1H),1.76(q,J＝14.5,14.1Hz,3H),1.32(d,J＝12.1Hz,1H),1.09-0.99(m,3H)。MS m/z：457.1[M+H]+。
48b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H),8.28(d,J＝4.5Hz,1H),8.13(s,1H),7.86(d,J＝8.5Hz,1H),7.72(dd,J＝9.0,4.6Hz,1H),6.34(d,J＝55.1Hz,1H),4.85(d,J＝13.6Hz,1H),4.67(t,J＝15.2Hz,2H),4.51(d,J＝13.1Hz,1H),4.43(d,J＝9.4Hz,1H),4.07(d,J＝8.7Hz,1H),3.06(s,1H),2.87(d,J＝12.1Hz,1H),1.84-1.71(m,3H),1.28(d,J＝35.8Hz,1H),1.02(d,J＝5.6Hz,3H)。MS m/z：457.1[M+H]+。
48c：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H),8.23(d,J＝4.4Hz,1H),8.08(s,1H),7.79(d,J＝8.6Hz,1H),7.62(dd,J＝8.6,4.5Hz,1H),6.36(t,J＝4.0Hz,1H),4.57(d,J＝14.7,4.0Hz,2H),4.20(dd,J＝9.7,4.8Hz,1H),4.09(t,J＝9.6Hz,1H),3.99(dd,J＝13.5,6.6Hz,2H),3.80(dd,J＝13.4,3.3Hz,1H),3.59(dd,J＝11.1,6.5Hz,1H),2.26(s,1H),2.14(s,1H),1.70(s,1H),1.56(s,1H),1.06(d,J＝7.1Hz,3H)。MS m/z：457.1[M+H]+。
48d：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H),8.23(dd,J＝4.5,1.1Hz,1H),8.08(s,1H),7.79(d,J＝8.6Hz,1H),7.62(dd,J＝8.6,4.5Hz,1H),6.48-6.23(m,1H),4.57(d,J＝14.8,4.0Hz,2H),4.20(dd,J＝9.7,4.9Hz,1H),4.09(t,J＝9.6Hz,1H),3.99(dd,J＝13.6,6.3Hz,2H),3.80(dd,J＝13.4,3.5Hz,1H),3.58(td,J＝8.6,8.1,4.2Hz,1H),2.26(s,1H),2.14(d,J＝4.8Hz,1H),1.77-1.66(m,1H),1.60-1.50(m,1H),1.06(d,J＝7.1Hz,3H)。MS m/z：457.1[M+H]+。
(5-甲基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-基)(3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(49)
步骤1：5-甲基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-甲酸甲酯：在室温，向搅拌的3-氯-5-甲基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(300mg，1.23mmol，1.00当量)和TEA(373mg，3.69mmol，3当量)在MeOH(5mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(90.0mg，0.123mmol，0.1当量)。在100℃，在50atm的CO气氛下，搅拌得到的混合物16小时。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，用水(2×40mL)和盐水(1×40mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥。在过滤之后，浓缩滤液。通过用EtOAc/PE＝1/2洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈棕色固体的5-甲基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-甲酸甲酯(300mg，91.1％)。MS m/z：268[M+H]+。
步骤2：5-甲基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-甲酸：在室温，向搅拌的5-甲基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-甲酸酯(300mg，1.12mmol，1.00当量)和NaOH(179mg，4.48mmol，4当量)在MeOH(2mL)/H2O(2mL)中的溶液中。在50℃，搅拌得到的混合物2小时。可以通过LCMS检测期望的产物。将混合物用HCl(1mol/L)酸化至pH 5。将得到的混合物用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用水(3×15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。这得到呈棕色固体的5-甲基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-甲酸(260mg，95.6％)。MS m/z：254[M+H]+。
步骤3：(5-甲基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-基)(3-((邻-甲苯氧基)甲基) 哌啶-1-基)甲酮：在0℃，向搅拌的5-甲基-6-苯基吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-甲酸(100mg，0.395mmol，1.00当量)和HATU(165mg，0.435mmol，1.1当量)在DMF(1.5mL)中的溶液中滴加DIEA(204mg，1.580mmol，4当量)和3-(2-甲基苯氧基甲基)哌啶盐酸盐(105mg，0.435mmol，1.1当量)。在0℃，搅拌得到的混合物3小时。可以通过LCMS检测期望的产物。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在30分钟内0％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈黄色固体的(5-甲基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-基)(3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(60mg，33.84％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64-8.56(m,1H),7.81-7.69(m,2H),7.66-7.53(m,3H),7.20-6.94(m,2H),6.92-6.92(m,1H),6.91-6.69(m,2H),4.65-4.31(m,1H),4.05-3.87(m,2H),3.85(s,1H),3.74(s,2H),3.70-3.65(m,1H),3.24-2.87(m,2H),2.22(s,1H),2.15-2.10(m,1H),1.93-1.90(m,1H),1.85-1.81(m,1H),1.71-1.61(m,1H),1.49(s,3H)。MS m/z：441.3[M+H]+。
(5-甲基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-基)(3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(50)
按照通用方法E，使用5-甲基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-甲酸(100mg，0.395mmol，1.00当量)和3-(哌啶-3-基甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(140mg，0.474mmol，1.2当量)，得到呈黄色固体的(5-甲基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-基)(3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(60mg，29.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55-8.52(m,1H),8.29-8.16(m,1H),7.90-7.75(m,1H),7.75-7.67(m,2H),7.65-7.47(m,4H),6.93-6.89(m,1H),4.66-4.15(m,2H),4.13-4.09(m,1H),3.99-3.59(m,4H),3.19-2.86(m,2H),2.13-2.08(m,1H),2.00-1.35(m,4H)。MS m/z：496.2[M+H]+
(5-(二氟(苯基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)(3-(苯氧基甲基)哌啶-1-基)甲酮(51)
步骤1：2-氧代-2-(2-(2-氧代-2-苯基乙酰基)肼基)乙酸乙酯：在室温，搅拌苯甲酰甲酸(700mg，4.66mmol，1当量)、(肼羰基)甲酸乙酯(677mg，5.13mmol，1.1当量)、HATU(2.66g，6.99mmol，1.5当量)和DIPEA(1.21g，9.33mmol，2当量)在DCM(20mL)中的混合物3小时。将得到的混合物用水(3×10mL)洗涤。将得到的混合物真空浓缩。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在30分钟内10％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的2-氧代-2-(2-(2-氧代-2-苯基乙酰基)肼基)乙酸乙酯(750mg，60.9％)。MS m/z：265[M+H]+。
步骤2.5-苯甲酰基-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯：在100℃，搅拌2-氧代-2-(2-(2-氧代-2-苯基乙酰基)肼基)乙酸乙酯(750mg，2.84mmol，1.00当量)在三氯氧磷(6mL)中的溶液8小时。在0℃，通过加入饱和的NaHCO3(水溶液)(30mL)猝灭反应。将得到的混合物用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用水(2×15mL)洗涤，经无水Na2SO2干燥。在过滤之后，将滤液减压浓缩。通过用PE/EA(5:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈黄色固体的5-苯甲酰基-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(300mg，42.9％)。MS m/z：247[M+H]+。
步骤3：5-(二氟(苯基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯：在50℃，搅拌5-苯甲酰基-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(300mg，1.22mmol，1.00当量)和DAST(1.96g，12.2mmol，10当量)在DCM(5mL)中的溶液过夜。将得到的混合物真空浓缩。通过用PE/EA(5:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈黄色固体的5-[二氟(苯基)甲基]-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(150mg，45.9％)。MS m/z：269[M+H]+。
步骤4：5-(二氟(苯基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸：在室温，搅拌5-(二氟(苯基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸乙酯(150mg，0.560mmol，1.00当量)和LiOH(16.1mg，0.671mmol，1.2当量)在THF(0.5mL)/MeOH(0.5mL)/H2O(0.5mL)中的溶液过夜。将得到的混合物真空浓缩。将粗产物(140mg)直接用于下一步而无需进一步纯化。MS m/z：241[M+H]+。
步骤5：(5-(二氟(苯基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)(3-(苯氧基甲基)哌啶-1-基) 甲酮：按照通用方法E，使用5-(二氟(苯基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-甲酸(50mg，0.208mmol，1.00当量)和3-(苯氧基甲基)哌啶(43.8mg，0.229mmol，1.1当量)，得到呈白色固体的(5-(二氟(苯基)甲基)-1,3,4-噁二唑-2-基)(3-(苯氧基甲基)哌啶-1-基)甲酮(20mg，23.2％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.77-7.57(m,5H),7.34-7.22(m,2H),7.00-6.84(m,3H),4.55-4.18(m,2H),3.99-3.79(m,2H),3.42-3.33(m,1H),3.15-2.91(m,1H),2.17-1.98(s,1H),1.96-1.71(m,2H),1.67-1.37(m,2H)。MS m/z：413.90[M+H]+。
(5-甲基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)(3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(52)
步骤1：5-氯-3-(苯基乙炔基)吡嗪-2-胺：在N2气氛下，向3-溴-5-氯吡嗪-2-胺(600mg，2.87mmol，1.00当量)和乙炔基苯(352mg，3.45mmol，1.2当量)在THF(6mL)中的溶液中加入CuI(54.8mg，0.288mmol，0.1当量)和TEA(873mg，8.63mmol，3当量)和Pd(PPh3)2Cl2(202mg，0.288mmol，0.1当量)。将得到的混合物加热至80℃，并且搅拌2小时。可以通过LCMS检测期望的产物。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，用水(2×20mL)和盐水(1×30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在10分钟内10％至90％的梯度；检测器，UV254nm。这得到呈棕色固体的5-氯-3-(2-苯基乙炔基)吡嗪-2-胺(400mg，60.5％)。MS m/z：230[M+H]+。
步骤2：2-氯-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪：在N2气氛下，向5-氯-3-(2-苯基乙炔基)吡嗪-2-胺(400mg，1.74mmol，1.00当量)在NMP(5mL)中的溶液中加入t-BuOK(977mg，8.71mmol，5当量)。将得到的混合物加热至80℃，并且搅拌2小时。可以通过LCMS检测期望的产物。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，用水(2×20mL)和盐水(1×30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，硅胶；流动相，在水中的MeCN，在10分钟内10％至90％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈棕黄色固体的2-氯-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(350mg，87.5％)。MS m/z：230[M+H]+。
步骤3：2-氯-5-甲基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪：在N2气氛下，向2-氯-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(400mg，1.74mmol，1.00当量)和MeI(370mg，2.61mmol，1.5当量)和Cs2CO3(1134mg，3.48mmol，2当量)在DMF(4mL)中的溶液中。反应在室温持续一晚。可以通过LCMS检测期望的产物。将得到的混合物用EtOAc(50mL)稀释。将合并的有机层用水(3×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。将得到的混合物减压浓缩。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在10分钟内10％至90％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈黄绿色固体的2-氯-5-甲基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(300mg，70.6％)。MS m/z：244[M+H]+。
步骤4：5-甲基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-甲酸甲酯：在压力槽中，向2-氯-5-甲基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪在MeOH(5mL)中的溶液中加入Pd(PPh3)2Cl2(67.0mg，0.09mmol，0.1当量)和TEA(290mg，2.86mmol，3当量)。将混合物用氮气吹扫1小时，然后在100℃，用一氧化碳加压至50atm，持续一晚。可以通过LCMS检测期望的产物。将反应混合物冷却至室温，并且过滤以除去不溶性固体。将得到的混合物减压浓缩。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在10分钟内10％至90％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈棕色固体的6-(4-氟苯基)-5-甲基吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-甲酸甲酯(220mg，80.7％)。MS m/z：268[M+H]+。
步骤5：5-甲基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-甲酸：在N2气氛下，向6-(4-氟苯基)-5-甲基吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-甲酸甲酯(180mg，0.673mmol，1当量)和NaOH(53.8mg，1.34mmol，2当量)在H2O(2mL)中的溶液中。将得到的混合物加热至50℃，并且搅拌2小时。可以通过LCMS检测期望的产物。将残留物用HCl(0.5mL，1.0mmol)酸化至pH 3。将得到混合物用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在10分钟内10％至90％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的5-甲基-6-苯基吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-甲酸(120mg，70.3％)。MS m/z：254[M+H]+。
步骤6：(5-甲基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)(3-((邻-甲苯氧基)甲基) 哌啶-1-基)甲酮：按照通用方法E，使用5-甲基-6-苯基吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-甲酸(100mg，0.395mmol，1当量)和2-甲基-3-(哌啶-3-基甲氧基)吡啶(97.7mg，0.474mmol，1.2当量)，得到呈白色固体的(5-甲基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)(3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(40mg，23.0％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.55-8.38(m,1H),7.79-7.70(m,2H),7.66-7.53(m,3H),7.22-6.88(m,3H),6.88-6.79(m,1H),6.79-6.69(m,1H),4.68-4.24(m,1H),3.99-3.62(m,6H),3.21-2.85(m,2H),2.22(s,1H),2.07(s,1H),1.96-1.70(m,2H),1.67-1.38(m,4H)。MS m/z：441.1[M+H]+。
(1-甲基-2-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)(3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(53)
步骤1：(E)-N-(3-氨基-5-溴吡嗪-2-基)苯甲亚氨酸乙酯：在130℃，搅拌5-溴吡嗪-2,3-二胺(3g，15.9mmol，1当量)在(三乙氧基甲基)苯(40mL)中的溶液2天。通过用PE/EA(5:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈黄色固体的(E)-N-(3-氨基-5-溴吡嗪-2-基)苯甲亚氨酸乙酯(700mg，13.7％)。MS m/z：321[M+H]+。
步骤2：6-溴-2-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪：在110℃，搅拌(E)-N-(3-氨基-5-溴吡嗪-2-基)苯甲亚氨酸乙酯(700mg)在DMF(5mL)中的溶液过夜。将得到的混合物用EtOAc(40mL)萃取。将合并的有机层用水(3×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。通过用PE/EA(1:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到6-溴-2-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(400mg)。MS m/z：275[M+H]+。
步骤3：6-溴-1-甲基-2-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪：在室温，搅拌6-溴-2-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(400mg，1.44mmol，1.00当量)、CH3I(247mg，1.74mmol，1.2当量)和Cs2CO3(947mg，2.91mmol，2当量)在DMF(5mL)中的溶液过夜。将得到的混合物用EtOAc(30mL)萃取。将合并的有机层用水(3×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。通过用PE/EA(1:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈黄色固体的6-溴-1-甲基-2-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(280mg，66.6％)。MS m/z：289[M+H]+。
步骤4：1-甲基-2-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-甲酸甲酯：在100℃，在一氧化碳气氛下，搅拌6-溴-1-甲基-2-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(280mg，0.968mmol，1.00当量)、Et3N(294mg，2.90mmol，3当量)和Pd(dppf)Cl2(70.8mg，0.097mmol，0.1当量)在MeOH(10mL)中的溶液过夜。将得到的混合物真空浓缩。通过用PE/EA(1:2)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈黄色固体的1-甲基-2-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-甲酸甲酯(200mg，77.0％)。MS m/z：269[M+H]+。
步骤5：1-甲基-2-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-甲酸：在室温，搅拌1-甲基-2-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-甲酸甲酯(200mg，0.746mmol，1当量)和LiOH(21.4mg，0.895mmol，1.2当量)在THF(2mL)/H2O(2mL)/MeOH(2mL)中的溶液过夜。将得到的混合物真空浓缩。将粗产物/得到的混合物直接用于下一步而无需进一步纯化。MS m/z：255[M+H]+。
步骤6：(1-甲基-2-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)(3-((邻-甲苯氧基)甲基) 哌啶-1-基)甲酮：按照通用方法E，使用1-甲基-2-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-甲酸(150mg，0.59mmol，1当量)和3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶(133mg，0.65mmol，1.1当量)，得到呈白色固体的(1-甲基-2-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)(3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(15mg，5.70％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(d,J＝24.7Hz,1H),8.05-7.97(m,2H),7.70-7.62(m,3H),7.21-6.64(m,4H),4.69-4.22(m,1H),4.04-3.64(m,6H),3.21-2.87(m,2H),2.22(s,1H),2.17-2.04(m,1H),2.00-1.87(m,1H),1.86-1.67(m,1H),1.65-1.35(m,4H)。MS m/z：442.2[M+H]+。
(1-甲基-2-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)(3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(54)
按照通用方法E，使用1-甲基-2-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-甲酸(50mg，0.197mmol，1.00当量)和3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶(44.4mg，0.217mmol，1.1当量)，得到呈白色固体的(1-甲基-2-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)(3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(15mg，17.1％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(d,J＝37.4Hz,1H),8.07-8.00(m,2H),7.73-7.62(m,3H),7.19-6.69(m,4H),4.70-4.24(m,1H),4.02-3.58(m,6H),3.23-2.88(m,2H),2.22(s,1H),2.15-2.00(m,1H),1.98-1.83(m,1H),1.85-1.65(m,1H),1.63-1.42(s,4H)。MS m/z：442.20[M+H]+。
(6-(4-氟苯基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)(3-((2-(三氟甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(55)
步骤1：5-氯-3-((4-氟苯基)乙炔基)吡嗪-2-胺：在N2气氛下，向3-溴-5-氯吡嗪-2-胺(600mg，2.87mmol，1.00当量)和1-乙炔基-4-氟苯(414mg，3.45mmol，1.2当量)在THF(6.5mL)中的溶液中加入CuI(54.8mg，0.288mmol，0.1当量)和TEA(873mg，8.63mmol，3当量)和Pd(PPh3)2Cl2(202mg，0.288mmol，0.1当量)。将得到的混合物加热至80℃，并且搅拌2小时。可以通过LCMS检测期望的产物。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，用水(2×20mL)和盐水(1×30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，将滤液减压浓缩。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在10分钟内10％至50％的梯度；检测器，254nm。这得到呈棕色固体的5-氯-3-((4-氟苯基)乙炔基)吡嗪-2-胺(500mg，70.1％)。MS m/z：248[M+H]+。
步骤2：2-氯-6-(4-氟苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪：在N2气氛下，向5-氯-3-((4-氟苯基)乙炔基)吡嗪-2-胺(500mg，2.01mmol，1.00当量)在NMP(6mL)中的溶液中加入t-BuOK(453mg，4.03mmol，2当量)。将得到的混合物加热至80℃，并且搅拌2小时。可以通过LCMS检测期望的产物。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，用水(2×20mL)和盐水(1×30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。通过具有以下条件得反相快速色谱纯化残留物：柱，硅胶；流动相，在水中的MeCN，在10分钟内10％至50％的梯度；检测器，UV254nm。这得到呈黄色固体的2-氯-6-(4-氟苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(350mg，70.0％)。MS m/z：248[M+H]+。
步骤3：2-氯-6-(4-氟苯基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪：在N2气氛下，向2-氯-6-(4-氟苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(350mg，1.41mmol，1.00当量)和MeI(300mg，2.12mmol，1.5当量)和Cs2CO3(1381mg，4.24mmol，3当量)在DMF(6mL)中的溶液中。反应在室温持续一晚。可以通过LCMS监测期望的产物。将得到的混合物用水(50mL)稀释。将合并的有机层用EtOAc(3×50mL)萃取，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。将得到的混合物减压浓缩。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在10分钟内10％至50％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈黄色固体的2-氯-6-(4-氟苯基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(250mg，77.2％)。MS m/z：262[M+H]+。
步骤4：6-(4-氟苯基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-甲酸甲酯：在压力槽中，向2-氯-6-(4-氟苯基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(250mg，0.95mmol，1.00当量)在MeOH(5mL)中的溶液中加入Pd(PPh3)2Cl2(67.0mg，0.096mmol，0.1当量)和TEA(290mg，2.86mmol，3当量)。将混合物用氮气吹扫1小时，然后在100℃用一氧化碳加压至50atm，持续一晚。可以通过LCMS检测期望的产物。将反应混合物冷却至室温，并且过滤以除去不溶性固体。将得到的混合物减压浓缩。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在10分钟内10％至50％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈棕色固体的6-(4-氟苯基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-甲酸甲酯(220mg，80.7％)。MSm/z：286[M+H]+。
步骤5：6-(4-氟苯基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-甲酸：在N2气氛下，向6-(4-氟苯基)-5-甲基吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-甲酸甲酯(220mg，0.769mmol，1当量)和NaOH(61.5mg，1.53mmol，2当量)在H2O(2mL)中的溶液中。将得到的混合物加热至50℃，并且搅拌2小时。可以通过LCMS检测期望的产物。将残留物用HCl(0.5mL，1.0mmol)酸化至pH 3。将得到的混合物用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机层用水(3×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。将得到的混合物减压浓缩。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在10分钟内10％的90％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的5-甲基-6-苯基吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-甲酸(120mg，51.3％)。MS m/z：272[M+H]+。
步骤6：(6-(4-氟苯基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)(3-((2-(三氟甲 基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮：按照通用方法E，使用5-甲基-6-苯基吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-甲酸(60mg，0.221mmol，1当量)和3-(哌啶-3-基甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶(69.0mg，0.265mmol，1.2当量)，得到呈黄色固体的(6-(4-氟苯基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)(3-((2-(三氟甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(20.1mg，17.70％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.54-8.32(m,1H),8.31-8.14(m,1H),7.90-7.59(m,4H),7.54-7.39(m,2H),6.93-6.55(m,1H),4.65-3.90(m,3H),3.88-3.74(m,4H),3.24-2.83(m,2H),2.06(s,1H),1.96-1.66(m,2H),1.65-1.38(m,2H)。MS m/z：514.1[M+H]+。
(1-甲基-2-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)(3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(56)
按照通用方法E，使用3-甲基-2-苯基咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-甲酸(40mg，0.157mmol，1.00当量)和3-(哌啶-3-基甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶(45.0mg，0.173mmol，1.1当量)，得到(1-甲基-2-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)(3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,J＝51.5Hz,1H),8.30-8.14(m,1H),8.06-7.94(m,2H),7.77-7.58(m,5H),4.69-4.12(m,2H),4.08-3.87(m,4H),3.88-3.67(m,1H),3.23-2.80(m,2H),2.21-1.36(m,5H)。MS m/z：497.0[M+H]+。
(1-甲基-2-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)(3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(57)
按照通用方法E，使用1-甲基-2-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-甲酸(50mg，0.197mmol，1.00当量)和3-(哌啶-3-基甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶(56.3mg，0.217mmol，1.1当量)，得到呈白色固体的(1-甲基-2-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)(3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(15mg，15.2％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.67(d,J＝31.4Hz,1H),8.32-8.22(m,1H),8.05-7.90(m,2H),7.77-7.55(m,5H),4.60-4.40(m,1H),4.24-4.06(m,1H),3.96(s,1H),3.89-3.71(m,4H),3.20-2.86(m,2H),2.21-2.01(m,1H),2.00-1.38(m,4H)。MS m/z：497.0[M+H]+。
(6-(4-氟苯基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-基)(3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(58)
步骤1：6-氯-3-((4-氟苯基)乙炔基)吡嗪-2-胺：在80℃，搅拌3-溴-6-氯吡嗪-2-胺(500mg，2.39mmol，1当量)和1-乙炔基-4-氟苯(345mg，2.87mmol，1.2当量)和CuI(15.2mg，0.240mmol，0.1当量)和Pd(PPh3)2Cl2(168mg，0.240mmol，0.1当量)和TEA(728mg，7.19mmol，3当量)在THF(8mL)中的溶液2小时。通过用PE/EA(3:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈黄色固体的6-氯-3-((4-氟苯基)乙炔基)吡嗪-2-胺(450mg，75.7％)。MS m/z：248[M+H]+。
步骤2：3-氯-6-(4-氟苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪：在80℃，搅拌6-氯-3-((4-氟苯基)乙炔基)吡嗪-2-胺(200mg，0.808mmol，1当量)和t-BuOK(181mg，1.61mmol，2当量)在NMP(2mL)中的溶液2小时。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化得到的混合物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在15分钟内10％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈黄色固体的3-氯-6-(4-氟苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(150mg，75.0％)。MS m/z：248[M+H]+。
步骤3：3-氯-6-(4-氟苯基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪：在室温，搅拌3-氯-6-(4-氟苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(280mg，1.13mmol，1当量)和MeI(192mg，1.35mmol，1.2当量)和Cs2CO3(1105mg，3.39mmol，3当量)在DMF(3mL)中的溶液2小时。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，用水(2×15mL)和盐水(15mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥。在过滤之后，浓缩滤液。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在10分钟内10％至50％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的3-氯-6-(4-氟苯基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(150mg，50.7％)。MS m/z：262[M+H]+。
步骤4：6-(4-氟苯基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-甲酸甲酯：在100℃和50atm下，在CO气氛下，搅拌3-氯-6-(4-氟苯基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(80mg，0.306mmol，1当量)和Pd(dppf)Cl2(22.3mg，0.031mmol，0.1当量)和TEA(92.8mg，0.918mmol，3当量)在MeOH(3mL)中的溶液过夜。将得到的混合物过滤，用MeOH(2×3mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。将粗产物6-(4-氟苯基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-甲酸甲酯(100mg，粗物质)直接用于下一步而无需进一步纯化。MS m/z：286[M+H]+。
步骤5：6-(4-氟苯基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-甲酸：在50℃，搅拌6-(4-氟苯基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-甲酸甲酯(100mg，0.351mmol，1当量)和NaOH(56.0mg，1.40mmol，4当量)在MeOH(1mL)和H2O(1mL)中的溶液2小时。将混合物用HCl(1M)酸化至pH 3。将得到的混合物用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用水(2×10mL)和盐水(1×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。将粗产物6-(4-氟苯基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-甲酸(100mg，粗物质)直接用于下一步而无需进一步纯化。MS m/z：272[M+H]+。
步骤6：(6-(4-氟苯基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-基)(3-(((2-(三氟甲 基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮：按照通用方法E，使用3-(哌啶-3-基甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(115.14mg，0.443mmol，1.2当量)和6-(4-氟苯基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-甲酸(100mg，0.369mmol，1.00当量)，得到呈白色固体的(6-(4-氟苯基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-3-基)(3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(29.3mg，15.4％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.74-8.58(m,1H),8.40-8.20(m,1H),7.94-7.67(m,4H),7.58-7.48(m,2H),7.01-6.95(m,1H),4.82-4.32(m,1H),4.29-4.15(m,1H),4.04-3.89(m,3H),3.76(s,2H),3.27-2.93(m,2H),2.30-2.10(m,1H),2.09-1.85(m,2H),1.78-1.47(m,2H)。MS m/z：514.3[M+H]+。
2-氯-3-({1-[1-(2,2-二氟乙基)吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]哌啶-3-基}甲氧基)吡啶(59)
步骤1：3-(((2-氯吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照通用方法A，使用2-氯吡啶-3-醇(500mg，3.86mmol，1.00当量)和3-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(997mg，4.63mmol，1.2当量)，得到呈白色固体的3-(((2-氯吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(800mg，63.4％)。MS m/z：327[M+H]+。
步骤2：2-氯-3-(哌啶-3-基甲氧基)吡啶盐酸盐：按照通用方法B，使用3-(((2-氯吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(400mg，1.22mmol，1.00当量)，得到2-氯-3-(哌啶-3-基甲氧基)吡啶盐酸盐(300mg)。MS m/z：227[M+H]+。
步骤3：6-(3-(((2-氯吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H- 吡唑并[3,4-b]吡嗪：按照通用方法C，使用6-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(60mg，0.274mmol，1.00当量)和2-氯-3-(哌啶-3-基甲氧基)吡啶盐酸盐(86.6mg，0.329mmol，1.2当量)，得到呈白色固体的6-(3-(((2-氯吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(30mg，26.5％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,1H),8.12(s,1H),7.99-7.97(m,1H),7.63-7.60(m,1H),7.41-7.37(m,1H),6.65-6.23(m,1H),4.72-4.61(m,3H),4.37-4.33(m,1H),4.17-4.02(m,2H),3.28-3.17(m,1H),3.13-3.06(m,1H),2.18-2.08(m,1H),1.98-1.78(m,2H),1.64-1.48(m,2H)。MS m/z：409.2[M+H]+。
(1R,5S,6S)-3-[6-(1,3,4-噻二唑-2-基)吡嗪-2-基]-6-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(60)
按照通用方法C，使用(1R,5S,6S)-6-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(22.3mg，0.075mmol，1当量)和2-氯-6-(1,3,4-噻二唑-2-基)吡嗪(15mg，0.075mmol，1当量)，得到呈黄色粉末的(1R,5S,6S)-3-[6-(1,3,4-噻二唑-2-基)吡嗪-2-基]-6-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(11mg，35％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.18(s,1H),8.83(s,1H),7.95(s,1H),7.72(t,J＝7.8Hz,1H),7.25(s,1H,overlapped with CDCl3 solvent peak),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),4.32(d,J＝7.2Hz,2H),3.90(d,J＝10.4Hz,2H),3.60(dt,J＝10.4,2.1Hz,2H),1.88(d,J＝3.5Hz,2H),1.21(m,1H)。MS m/z：421.4[M+H]+。
(1R,5S,6S)-3-[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]-6-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(61)
步骤1：(1R,5S,6S)-6-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环 [3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯：按照通用方法D，使用(1R,5S,6S)-6-(羟基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(100mg，0.47mmol，1.00当量)和2-溴-5-(三氟甲基)吡啶(106mg，0.47mmol，1.0当量)，得到呈无色油状物的(1R,5S,6S)-6-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(140mg，83％)。MS m/z：359[M+H]+。
步骤2：(1R,5S,6S)-6-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环 [3.1.0]己烷盐酸盐：按照通用方法B，使用(1R,5S,6S)-6-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(140mg，0.39mmol，1.00当量)，得到2-[(3-氟哌啶-3-基)甲氧基]-6-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(130mg)。MS m/z：259[M+H]+。
步骤3：(1R,5S,6S)-3-[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]-6- ({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷：按照通用方法C，使用(1R,5S,6S)-6-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(16.2mg，0.055mmol，1.00当量)和6-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(12mg，0.055mmol，1.1当量)，得到呈白色固体的(1R,5S,6S)-3-[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]-6-({[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(17mg，70％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.46-8.37(m,1H),8.03(s,1H),7.92(s,1H),7.78(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),6.84(d,J＝8.7Hz,1H),6.22(tt,J＝55.6,4.5Hz,1H),4.65(td,J＝13.3,4.5Hz,2H),4.32(d,J＝7.1Hz,2H),3.96(d,J＝10.7Hz,2H),3.66(dt,J＝10.7,2.1Hz,2H),1.86(d,J＝3.5Hz,2H),1.33-1.26(m,1H)。MS m/z：441.4[M+H]+。
(1R,5S,6S)-3-[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]-6-({[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(62)
步骤1：(1R,5S,6S)-6-({[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环 [3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯：按照通用方法A，使用(1R,5S,6S)-6-(羟基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(100mg，0.47mmol，1.00当量)和5-(三氟甲基)吡啶-3-醇(76.5mg，0.47mmol，1.0当量)，得到呈无色油状物的(1R,5S,6S)-6-({[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(24mg，14％)。MS m/z：359[M+H]+。
步骤2：(1R,5S,6S)-6-({[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环 [3.1.0]己烷盐酸盐：按照通用方法B，使用(1R,5S,6S)-6-({[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(24mg，0.067mmol，1.00当量)，得到(1R,5S,6S)-6-({[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(20mg)。MS m/z：259[M+H]+。
步骤3：(1R,5S,6S)-3-[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]-6- ({[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷：按照通用方法C，使用(1R,5S,6S)-6-({[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(16.2mg，0.055mmol，1.00当量)和6-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(12mg，0.055mmol，1.1当量)，得到呈白色固体的(1R,5S,6S)-3-[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]-6-({[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(13mg，54％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.53-8.47(m,2H),8.04(s,1H),7.94(s,1H),7.37(d,J＝2.4Hz,1H),6.23(tt,J＝55.7,4.5Hz,1H),4.66(td,J＝13.4,4.6Hz,2H),4.02(dd,J＝13.9,8.8Hz,4H),3.69(dt,J＝10.8,2.1Hz,2H),1.95-1.86(m,2H),1.27(dd,J＝7.2,3.8Hz,1H)。MS m/z：441.4[M+H]+。
(1R,5S,6S)-3-[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]-6-({[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(63)
步骤1：(1R,5S,6S)-6-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环 [3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯：按照通用方法A，使用(1R,5S,6S)-6-(羟基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(100mg，0.47mmol，1.00当量)和6-(三氟甲基)吡啶-3-醇(76.5mg，0.47mmol，1.0当量)，得到呈无色油状物的(1R,5S,6S)-6-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(106mg，63％)。MS m/z：359[M+H]+。
步骤2：(1R,5S,6S)-6-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环 [3.1.0]己烷盐酸盐：按照通用方法B，使用(1R,5S,6S)-6-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(106mg，0.067mmol，1.00当量)，得到(1R,5S,6S)-6-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(80mg)。MS m/z：259[M+H]+。
步骤3：(1R,5S,6S)-3-[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]-6- ({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷：按照通用方法C，使用(1R,5S,6S)-6-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(16.2mg，0.055mmol，1.00当量)和6-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(12mg，0.055mmol，1.1当量)，得到呈白色固体的(1R,5S,6S)-3-[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]-6-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(10mg，41％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.39(d,J＝2.8Hz,1H),8.04(d,J＝0.8Hz,1H),7.94(s,1H),7.63(d,J＝8.7Hz,1H),7.31-7.27(m,1H),6.23(tt,J＝55.7,4.5Hz,1H),4.66(td,J＝13.3,4.5Hz,2H),4.04(d,J＝7.0Hz,2H),4.00(d,J＝10.7Hz,2H),3.69(dt,J＝10.8,2.0Hz,2H),1.90(s,2H),1.28(dq,J＝6.8,3.4Hz,1H)。MS m/z：441.4[M+H]+。
2-[4,4-二氟-3-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-6-(1,3,4-噻二唑-2-基)吡嗪(64)
按照通用方法C，使用2-[(4,4-二氟哌啶-3-基)甲氧基]-6-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(20mg，0.06mmol，1当量)和2-氯-6-(1,3,4-噻二唑-2-基)吡嗪(12mg，0.06mmol，1当量)，得到呈浅黄色油状物的2-[4,4-二氟-3-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-6-(1,3,4-噻二唑-2-基)吡嗪(9mg，33％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.19(s,1H),8.89(s,1H),8.32(s,1H),7.75(t,J＝7.8Hz,1H),7.29(d,J＝7.3Hz,1H),6.96(d,J＝8.4Hz,1H),4.78(dd,J＝11.2,4.1Hz,1H),4.43(dd,J＝11.2,8.9Hz,1H),4.38(dt,J＝13.8,3.8Hz,1H),4.33-4.20(m,1H),3.59(ddd,J＝13.9,10.3,3.7Hz,1H),3.51(ddd,J＝13.9,9.6,1.6Hz,1H),2.61(ddq,J＝18.7,9.3,4.7Hz,1H),2.27(ddt,J＝14.0,9.6,7.1Hz,1H),2.16-2.01(m,1H)。MS m/z：459.4[M+H]+。
2-[3-氟-3-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-6-(1,3,4-噻二唑-2-基)吡嗪(65)
按照通用方法C，使用2-[(3-氟哌啶-3-基)甲氧基]-6-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(19mg，0.06mmol，1当量)和2-氯-6-(1,3,4-噻二唑-2-基)吡嗪(12mg，0.06mmol，1当量)，得到呈浅黄色油状物的2-[3-氟-3-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-6-(1,3,4-噻二唑-2-基)吡嗪(9mg，33％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.19(s,1H),8.83(s,1H),8.30(s,1H),7.76(t,J＝7.8Hz,1H),7.30(d,J＝7.2Hz,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),4.57(d,J＝3.3Hz,1H),4.53(s,1H),4.37(dd,J＝14.1,8.8Hz,1H),4.22-4.11(m,1H),3.58(dd,J＝26.8,14.1Hz,1H),3.38-3.29(m,1H),2.16(t,J＝11.5Hz,1H),2.03-1.87(m,2H),1.81(dt,J＝13.4,4.5Hz,1H)。MS m/z：441.4[M+H]+。
1-(2,2-二氟乙基)-6-(3-(2-(2-(三氟甲基)苯基)丙基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(66)
步骤1：3-羟基-3-(2-氧代-2-(2-(三氟甲基)苯基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：在-78℃，向搅拌的1-(2-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮(4.00g，21.3mmol，1.00当量)在THF(20.0mL)中的溶液中加入LDA(4.56g，42.5mmol，2.00当量)。在该温度，使得到的混合物搅拌0.5小时，接着在-78℃，在氩气气氛下，滴加3-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.24g，21.3mmol，1.00当量)和ZnCl(0.7M，在THF中，30.4mL，1.00当量)。在再反应0.5小时之后，在室温，用饱和的NH4Cl(水溶液)猝灭反应。将得到的混合物用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×40mL)和盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。通过用EtOAc/PE(1/2)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈白色固体的3-羟基-3-(2-氧代-2-(2-(三氟甲基)苯基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.00g，24.3％)。MS m/z：389[M+H]+。
步骤2：(E)-3-(2-氧代-2-(2-(三氟甲基)苯基)亚乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：在室温，在空气气氛下，搅拌3-羟基-3-(2-氧代-2-(2-(三氟甲基)苯基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.00g，5.16mmol，1.00当量)和Burgess试剂(6.15g，25.8mmol，5.00当量)在DCM(4.00mL)中的混合物过夜。将得到的混合物减压浓缩。将得到的混合物用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(3×40mL)和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。通过用EtOAc/PE(1/1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到(E)-3-(2-氧代-2-(2-(三氟甲基)苯基)亚乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。MS m/z：370[M+H]+。
步骤3：3-(2-氧代-2-(2-(三氟甲基)苯基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：向(E)-3-(2-氧代-2-(2-(三氟甲基)苯基)亚乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.2g，3.25mmol，1当量)在MeOH(20mL)中的溶液中加入Pd/C(120mg，在碳上的10％Pd，水润湿的)。在室温，将得到的混合物氢化过夜。可以通过LCMS检测期望的产物。将反应体系通过硅藻土过滤，并且浓缩滤液。将粗产物溶于DCM(20mL)中，并且加入Dess-Martin试剂(2.76g，6.50mmol，2当量)。在室温，使得到的混合物反应2小时，过滤并且浓缩。通过用EtOAc/PE(1/1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到3-(2-氧代-2-(2-(三氟甲基)苯基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(550mg)，将其直接用于下一步。MS m/z：372[M+H]+。
步骤4：3-(2-羟基-2-(2-(三氟甲基)苯基)丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：在0℃，在空气气氛下，向搅拌的3-(2-氧代-2-(2-(三氟甲基)苯基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(550mg，1.48mmol，1.00当量)在THF(5.00mL)中的溶液中滴加CH3MgI(985mg，5.92mmol，4.00当量)。在0℃，用水猝灭反应。将得到的混合物用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用水(3×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。通过用EtOAc/PE(1/1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈白色固体的3-(2-羟基-2-(2-(三氟甲基)苯基)丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(280mg，48.8％)。MS m/z：388[M+H]+。
步骤5：3-(2-(2-(三氟甲基)苯基)烯丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：在100℃，在空气气氛下，搅拌3-(2-羟基-2-(2-(三氟甲基)苯基)丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(280mg，0.723mmol，1.00当量)和TsOH(622mg，3.62mmol，5.00当量)在甲苯(3.00mL)中的混合物2小时。在室温，向上述混合物中加入NaHCO3(364mg，4.34mmol，6.00当量)和Boc2O(237mg，1.09mmol，1.50当量)。在室温，再搅拌得到的混合物2小时。将得到的混合物用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用水(2×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。通过用EtOAc/PE(1/1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈白色固体的3-(2-(2-(三氟甲基)苯基)烯丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(220mg，82.4％)。MS m/z：370[M+H]+。
步骤6：3-(2-(2-(三氟甲基)苯基)丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：向3-(2-(2-(三氟甲基)苯基)烯丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(220mg，0.596mmol，1.00当量)在MeOH(4.00mL)中的溶液中加入Pd/C(6.34mg，在碳上的10％Pd，水润湿的)。在室温，将得到的混合物氢化过夜。可以通过LCMS检测期望的产物。将反应体系通过硅藻土过滤，并且浓缩滤液。将粗产物3-(2-(2-(三氟甲基)苯基)丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg)直接用于下一步。MS m/z：372[M+H]+。
步骤7：3-(2-(2-(三氟甲基)苯基)丙基)哌啶盐酸盐：按照通用方法B，使用3-(2-(2-(三氟甲基)苯基)丙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg)，得到粗产物3-(2-(2-(三氟甲基)苯基)丙基)哌啶盐酸盐(200mg)，将其用于下一步而无需进一步纯化。MS m/z：261[M+H]+。
步骤8：1-(2,2-二氟乙基)-6-(3-(2-(2-(三氟甲基)苯基)丙基)哌啶-1-基)-1H- 吡唑并[3,4-b]吡嗪：按照通用方法C，使用3-(2-(2-(三氟甲基)苯基)丙基)哌啶盐酸盐(100mg，0.325mmol，1.00当量)和6-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(71.0mg，0.325mmol，1.00当量)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物(柱，C18凝胶；流动相，B相：MeCN，A相：水；在20分钟内0％至100％B的梯度；检测器：UV 254/220nm)。这得到呈白色固体的1-(2,2-二氟乙基)-6-(3-(2-(2-(三氟甲基)苯基)丙基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(25.0mg，17.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(d,J＝3.9Hz,1H),8.10(d,J＝1.0Hz,1H),7.69-7.62(m,3H),7.39(t,J＝7.6Hz,1H),6.56-6.28(m,1H),4.71-4.60(m,2H),4.47-4.25(m,2H),3.26(s,1H),3.13-3.01(m,1H),2.90-2.62(m,1H),1.81(s,1H),1.72-1.54(m,3H),1.44(d,J＝14.1Hz,2H),1.29-1.15(m,4H)。MS m/z：454[M+H]+。
(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-5-基)(3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(67)
步骤1：1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-5-甲酸甲酯：在100℃，在一氧化碳气氛下，搅拌5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(300mg，1.51mmol，1.00当量)、Et3N(459mg，4.54mmol，3当量)和Pd(dppf)Cl2(110mg，0.151mmol，0.1当量)在MeOH(10mL)中的溶液过夜。将得到的混合物真空浓缩。通过用PE/EA(1:2)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈黄色固体的1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-5-甲酸甲酯(250mg，93.0％)。MS m/z：179[M+H]+。
步骤2：1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-5-甲酸：在0℃，向搅拌的1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-5-甲酸甲酯(250mg，1.40mmol，1当量)在THF(3mL)和H2O(3mL)中的溶液中加入LiOH·H2O(58.8mg，0.4mmol，2当量)。在0℃，搅拌得到的混合物2小时。将得到的混合物用HCl(3M)酸化至pH～3。将水相用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用水(2×15mL)和盐水(1×15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，将得到的混合物减压浓缩，得到呈白色固体的1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-5-甲酸(250mg，粗物质)。MS m/z：166[M+H]+。
步骤3：(1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-5-基)(3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲 酮：向搅拌的1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-5-甲酸(100mg，0.606mmol，1.00当量)和3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶盐酸盐(146mg，0.606mmol，1.00当量)在DMF(3.00mL)中的混合物中加入HATU(380mg，0.606mmol，1.00当量)和DIPEA(234mg，1.82mmol，3.00当量)。在室温，在氩气气氛下，搅拌得到的混合物1小时。将得到的混合物用水(10mL)稀释。将得到的混合物用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的ACN，在10分钟内10％至95％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的(1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-5-基)(3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(100mg，47.0％)。MS m/z：352[M+H]+。
步骤4：(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-5-基)(3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1- 基)甲酮：在N2气氛下，向(1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-5-基)(3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(100mg，0.284mmol，1当量)和碘代苯(116mg，0.570mmol，2.0当量)在DMF(2mL)中的溶液中加入CuI(5.4mg，0.028mmol，0.1当量)、1,10-菲咯啉(5.2mg，0.028，0.1当量)和Cs2CO3(323mg，0.852mmol，3当量)。将得到的混合物加热至100℃，并且搅拌过夜。可以通过LCMS检测期望的产物。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，用水(2×15mL)和盐水(1×15mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥。在过滤之后，浓缩滤液。通过用EtOAc/PE＝1/2洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到不纯的产物。将其通过具有以下条件的反相快速色谱进一步纯化(柱，C18凝胶；流动相，B相：MeCN，A相：水；在20分钟内35％至75％B的梯度；检测器：UV 254/220nm)。这得到呈白色固体的(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-5-基)(3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(11.2mg，9.20％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.91-8.70(m,1H),8.59-8.33(m,1H),8.29-8.19(m,2H),7.61-7.52(m,2H),7.43-7.34(m,1H),7.18-6.64(m,4H),4.77-4.20(m,1H),4.08-3.71(m,3H),3.47-3.34(m,1H),3.28-3.03(m,1H),2.32-2.12(m,2H),2.08-1.67(m,3H),1.66-1.49(m,3H)。MS m/z：428.1[M+H]+。
(5-甲基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)(3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(68)
按照通用方法E，使用5-甲基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-甲酸(150mg，0.592mmol，1.00当量)和3-(哌啶-3-基甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶(154.mg，0.592mmol，1当量)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的ACN，在10分钟内10％至50％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈黄色固体的(5-甲基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基)(3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(20.1mg，6.85％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.53-8.33(m,1H),8.31-8.16(m,1H),7.88-7.69(m,3H),7.68-7.50(m,4H),6.93-6.57(m,1H),4.67-3.94(m,3H),3.97-3.75(m,4H),3.24-2.82(m,2H),2.20-1.99(m,1H),1.97-1.37(m,4H)。MS m/z：496.0[M+H]+。
6-(3-(((3-氯吡嗪-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(69)
步骤1：3-(((3-氯吡嗪-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照通用方法A，使用3-氯吡嗪-2-醇(500mg，3.83mmol，1当量)和3-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(824mg，3.83mmol，1当量)，得到呈白色固体的3-(((3-氯吡嗪-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(350mg，27.87％)。MS m/z：328[M+H]+。
步骤2：2-氯-3-(哌啶-3-基甲氧基)吡嗪盐酸盐：按照通用方法B，使用3-(((3-氯吡嗪-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(350mg，1.07mmol，1.00当量)，得到粗产物2-氯-3-(哌啶-3-基甲氧基)吡嗪盐酸盐(220mg)。MS m/z：228[M+H]+。
步骤3：6-(3-(((3-氯吡嗪-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H- 吡唑并[3,4-b]吡嗪：按照通用方法C，使用6-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(60mg，0.274mmol，1.00当量)和2-氯-3-(哌啶-3-基甲氧基)吡嗪盐酸盐(86.6mg，0.329mmol，1.2当量)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在30分钟内0至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的6-(3-(((2-氯吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(30mg，26.5％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,1H),8.21(d,J＝2.7Hz,1H),8.12(s,1H),8.07(d,J＝2.7Hz,1H),6.42(tt,J＝55.0,3.9Hz,1H),4.73-4.53(m,3H),4.45-4.26(m,3H),3.30-3.17(m,1H),3.17-3.06(m,1H),2.22-2.09(m,1H),1.97-1.74(m,2H),1.65-1.40(m,2H)。MS m/z：410.0[M+H]+。
1-(2,2-二氟乙基)-6-(3-(((3-甲基吡嗪-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(70)
步骤1：3-(((3-甲基吡嗪-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照通用方法A，使用3-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g，4.64mmol，1.00当量)和3-甲基吡嗪-2-醇(0.61g，5.57mmol，1.2当量)，得到呈白色固体的3-(((3-甲基吡嗪-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(700mg，49.0％)。MS m/z：308[M+H]+。
步骤2：2-甲基-3-(哌啶-3-基甲氧基)吡嗪盐酸盐：按照通用方法B，使用3-(((3-甲基吡嗪-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(700mg，2.27mmol，1当量)，得到呈白色固体的粗产物2-甲基-3-(哌啶-3-基甲氧基)吡嗪盐酸盐(550mg)。MS m/z：208[M+H]+。
步骤3：1-(2,2-二氟乙基)-6-(3-(((3-甲基吡嗪-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)- 1H-吡唑并[3,4-b]
吡嗪：按照通用方法C，使用2-甲基-3-(哌啶-3-基甲氧基)吡嗪盐酸盐(100mg，0.410mmol，1.00当量)和6-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(107mg，0.492mmol，1.2当量)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，MeCN水溶液(0.1％NH3.H2O)，在30分钟内10％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的1-(2,2-二氟乙基)-6-(3-(((3-甲基吡嗪-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(96.3mg，59.97％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(s,1H),8.11(s,1H),8.04(d,J＝2.9Hz,1H),8.00(d,J＝2.9Hz,1H),6.60-6.40(m,1H),4.71-4.57(m,3H),4.39-4.28(m,2H),4.27-4.17(m,1H),3.27-3.17(m,1H),3.14-3.03(m,1H),2.47(s,3H),2.09(d,J＝15.2Hz,1H),1.96-1.87(m,1H),1.84-1.76(m,1H),1.63-1.41(m,2H)。MS m/z：390.2[M+H]+。
1-(4-(6-(3-(2-(三氟甲基)苯乙基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(70)
步骤1.2-溴-6-(3-(2-(三氟甲基)苯乙基)哌啶-1-基)吡嗪：在100℃，搅拌2,6-二溴吡嗪(220mg，0.925mmol，1当量)、3-(2-(三氟甲基)苯乙基)哌啶(262mg，1.02mmol，1.1当量)和Na2CO3(196mg，1.85mmol，2当量)在DMF(2mL)中的溶液3小时。将得到的混合物用EtOAc(30mL)稀释。将有机层用水(3×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。通过用PE/EA(3:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈类白色固体的2-溴-6-(3-(2-(三氟甲基)苯乙基)哌啶-1-基)吡嗪(150mg，39.2％)。MS m/z：414[M+H]+。
步骤2：1-(4-(6-(3-(2-(三氟甲基)苯乙基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-3,6-二氢吡 啶-1(2H)-基)乙-1-酮：在80℃，在氩气气氛下，搅拌2-溴-6-(3-(2-(三氟甲基)苯乙基)哌啶-1-基)吡嗪(150mg，0.362mmol，1当量)、1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮(136mg，0.543mmol，1.5当量)、Pd(dppf)Cl2(26.5mg，0.036mmol，0.1当量)和K2CO3(100mg，0.724mmol，2当量)在二噁烷(4mL)/H2O(0.8mL)中的溶液过夜。将得到的混合物真空浓缩。通过用PE/EA(5:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈白色固体的1-(4-(6-(3-(2-(三氟甲基)苯乙基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮(120mg，72.3％)。MS m/z：459[M+H]+。
步骤3：1-(4-(6-(3-(2-(三氟甲基)苯乙基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基) 乙-1-酮：在室温，在氢气气氛下，搅拌1-(4-(6-(3-(2-(三氟甲基)苯乙基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮(60mg，0.131mmol，1.00当量)和Pd/C(1.39mg，0.013mmol，0.1当量)在CF3CH2OH(5mL)中的溶液过夜。通过过滤收集沉淀的固体，并且用MeOH(4×20mL)洗涤。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在10分钟内10％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的1-(4-(6-(3-(2-(三氟甲基)苯乙基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(20mg，32.9％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,1H),7.71(s,1H),7.61(t,J＝7.3Hz,2H),7.26(d,J＝8.6Hz,1H),7.09(t,J＝7.5Hz,1H),4.48(d,J＝12.8Hz,2H),4.19(d,J＝13.0Hz,1H),4.03-4.07(m,1H),3.99(t,J＝8.8Hz,1H),3.93-3.83(d,J＝13.5Hz,1H),3.15-3.04(m,1H),2.99-2.90(m,1H),2.89-2.80(m,1H),2.78-2.70(m,1H),2.64-2.55(m,1H),2.01(s,4H),1.92-1.84(m,1H),1.84-1.72(m,3H),1.69-1.60(m,1H),1.57-1.36(m,3H)。MS m/z：463.1[M+H]+。
1-(4-(5-甲基-3-(3-(((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(72)
步骤1：3-(((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：在0℃，向搅拌的3-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g，4.64mmol，1.00当量)、6-(三氟甲基)吡啶-2-醇(0.91g，5.57mmol，1.2当量)和PPh3(1.95g，7.43mmol，1.6当量)在THF(10mL)中的混合物中分批加入TMAD(1.28g，7.43mmol，1.6当量)。使得到的混合物温至室温，并且在室温搅拌过夜。可以通过LCMS检测期望的产物。将得到的混合物减压浓缩。通过用EtOAc/PE(1/4)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈白色固体的3-(((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(700mg，41.8％)。MS m/z：361[M+H]+。
步骤2：2-(哌啶-3-基甲氧基)-6-(三氟甲基)吡啶盐酸盐：在室温，搅拌3-(((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(700mg，1.94mmol，1当量)和4N HCl(气体)1,4-二噁烷溶液(5mL)在DCM(5mL)中的混合物2小时。可以通过LCMS检测期望的产物。将得到的混合物减压浓缩，得到呈白色固体的2-(哌啶-3-基甲氧基)-6-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(550mg，粗物质)。MS m/z：261[M+H]+。
步骤3：1-(4-(5-甲基-3-(3-(((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1- 基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)哌啶-1-基)乙-1-酮：向搅拌的2-(哌啶-3-基甲氧基)-6-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(60.8mg，0.205mmol，1.2当量)和1-(4-(3-氯-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(50mg，0.171mmol，1.00当量)在二噁烷(1mL)中的溶液中加入Cs2CO3(83.4mg，0.257mmol，1.5当量)和Pd-PEPPSI-IPentCl 2-甲基吡啶(邻-甲基吡啶)(14.3mg，0.017mmol，0.1当量)。在90℃，搅拌得到的混合物16小时。可以通过LCMS检测期望的产物。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，MeCN水溶液(0.1％NH3.H2O)，在30分钟内10％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈黄色固体的1-(4-(5-甲基-3-(3-(((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(19.8mg，21.68％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14-8.07(m,1H),8.04 -7.93(m,1H),7.53 -7.44(m,1H),7.29 -7.18(m,1H),6.19(d,J＝3.3Hz,1H),4.52(d,J＝13.1Hz,1H),4.39-4.13(m,4H),3.93(d,J＝13.5Hz,1H),3.72-3.59(m,3H),3.20(t,J＝13.0Hz,1H),3.12-2.94(m,2H),2.93-2.84(m,1H),2.67(t,J＝12.9Hz,1H),2.17-2.01(m,4H),2.00 -1.87(m,3H),1.83-1.71(m,1H),1.64 -1.51(m,2H),1.49-1.33(m,2H)。MS m/z：517.3[M+H]+。
1-(4-(5-甲基-3-(3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(73)
在25℃，向搅拌的1-(4-(3-氯-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(50mg，0.171mmol，1当量)和3-(哌啶-3-基甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(60.8mg，0.205mmol，1.2当量)在二噁烷(1mL)中的溶液中分批加入Cs2CO3(111mg，0.342mmol，2当量)和1612891-29-8(14.3mg，0.017mmol，0.1当量)。在100℃，在氮气气氛下，搅拌得到的混合物2小时。可以通过LCMS检测期望的产物。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，用水(2×20mL)和盐水(1×20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥。在过滤之后，浓缩滤液。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在30分钟内5％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。将纯级分蒸发至干，得到呈浅黄色固体的1-(4-(5-甲基-3-(3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(20.6mg，23.1％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(d,J＝4.3Hz,1H),8.06(s,1H),7.85-7.79(m,1H),7.73-7.65(m,2H),6.19(s,1H),4.50(t,J＝12.6Hz,2H),4.25-4.14(m,2H),4.08(t,J＝8.9Hz,1H),3.92(d,J＝13.4Hz,1H),3.64(s,3H),3.25-3.14(m,1H),3.11-2.92(m,2H),2.84-2.79(m,1H),2.71-2.61(m,1H),2.17-2.06(m,1H),2.04(s,3H),2.00-1.83(m,3H),1.82-1.72(m,1H),1.64-1.50(m,2H),1.47-1.34(m,2H)。MS m/z：517.1[M+H]+。
6-[(1R,5S,6S)-6-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基]-1H-吲哚(74)
按照通用方法E，使用(1R,5S,6S)-6-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(36.6mg，124μmol)和1H-吲哚-6-甲酸(20mg，124μmol)，得到呈白色泡沫状物的6-[(1R,5S,6S)-6-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基]-1H-吲哚(34mg，68％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.36(s,1H),7.69(t,J＝7.8Hz,1H),7.62(d,J＝8.1Hz,1H),7.55(s,1H),7.30(t,J＝2.9Hz,1H),7.23(d,J＝7.3Hz,1H),7.19(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,1H),6.57(dd,J＝3.4,1.9Hz,1H),4.31(d,J＝12.1Hz,1H),4.24(d,J＝7.2Hz,2H),3.67(s,2H),3.54(d,J＝12.3Hz,1H),1.65(d,J＝34.1Hz,2H),1.14(tt,J＝7.1,3.3Hz,1H)。MS m/z：402.4[M+H]+。
(1R,5S,6S)-3-[3-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-羰基]-6-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(75)
按照通用方法E，使用(1R,5S,6S)-6-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(36.6mg，124μmol)和3-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸(19.1mg，124μmol)，得到(1R,5S,6S)-3-[3-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-羰基]-6-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(22mg，45％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.24(brs,1H),7.70(q,J＝6.9Hz,1H),7.24(s,1H,与CDCl3溶剂峰重叠),7.01-6.76(m,1H),6.44(d,J＝4.4Hz,1H),4.28(h,J＝10.9,9.0Hz,2H),4.21-4.07(m,2H),3.87(dd,J＝11.4,5.1Hz,1H),3.62(dd,J＝12.6,5.4Hz,1H),3.01(p,J＝6.8Hz,1H),1.76(ddd,J＝44.0,7.7,3.8Hz,2H),1.24(s,6H),1.11(dd,J＝7.3,3.7Hz,1H)。MS m/z：395.4[M+H]+。
3-(苯氧基甲基)-1-[5-(3-苯基氧杂环戊烷-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-羰基]哌啶(76)
步骤1：3-苯基四氢呋喃-3-甲腈：在-20℃，向搅拌的NaH(2.05g，51.2mmol，3.00当量)在NMP(20mL)中的混合物中滴加2-苯基乙腈(2.00g，17.1mmol，1.00当量)和1-氯-2-(氯甲氧基)乙烷(2.20g，17.1mmol，1.00当量)在Et2O(5mL)中的溶液。在室温，搅拌得到的混合物过夜。在0℃，用饱和的NH4Cl(水溶液)猝灭反应。将得到的混合物用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18二氧化硅；流动相，在水中的MeCN，在20分钟内5％至95％的梯度；检测器，UV 200nm。这得到呈浅棕色油状物的3-苯基四氢呋喃-3-甲腈(1.25g，42.3％)。MS m/z：174[M+H]+。
步骤2：3-苯基四氢呋喃-3-甲酸：在0℃，向搅拌的3-苯基四氢呋喃-3-甲腈(1.15g，6.64mmol，1.00当量)在二噁烷(4.60mL)中的溶液中滴加H2SO4(6.9mL，62.1mmol，9.36当量)。在110℃，搅拌得到的混合物过夜。使混合物冷却至室温，并且用EtOAc(3×15mL)萃取。将有机层用3×20mL的NaOH(2N)洗涤。将水层用浓HCl酸化至pH 5，并且用EtOAc(3×25mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。这得到呈浅棕色固体的3-苯基四氢呋喃-3-甲酸(620mg，48.6％)。MS m/z：193[M+H]+。
步骤3：2-氧代-2-(2-(3-苯基四氢呋喃-3-羰基)肼基)乙酸乙酯：在0℃，向搅拌的3-苯基四氢呋喃-3-甲酸(620mg，3.23mmol，1.00当量)和2-肼基-2-氧代乙酸乙酯(16.50mg，0.125mmol，1.20当量)在DMF(5mL)中的混合物中加入HATU(1.35g，3.55mmol，1.10当量)和DIPEA(1.25g，9.68mmol，3.00当量)。在室温，搅拌得到的混合物2小时。将得到的混合物用水(20mL)稀释。将得到的混合物用EtOAc(3×25mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18凝胶；流动相，在水中的MeCN(0.1％FA)，在20分钟内0％至50％的梯度；检测器，UV 200nm。这得到呈浅黄色半固体的2-氧代-2-(2-(3-苯基四氢呋喃-3-羰基)肼基)乙酸乙酯(640mg，64.8％)。MS m/z：307[M+H]+。
步骤4：2-氧代-2-(2-(3-苯基四氢呋喃-3-羰基)肼基)乙酸：在0℃，向搅拌的2-氧代-2-(2-(3-苯基四氢呋喃-3-羰基)肼基)乙酸乙酯(350mg，1.14mmol，1.00当量)在THF(3mL)/MeOH(6mL)中的溶液中加入LiOH.H2O(57.5mg，1.37mmol，1.20当量)在H2O(3mL)中的溶液。在室温，搅拌得到的混合物6小时。将混合物用HCl(水溶液)(2N)酸化至pH 5。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18凝胶；流动相，在水中的MeCN(0.1％FA)，在20分钟内0％至30％的梯度；检测器，UV 200nm。这得到呈类白色固体的2-氧代-2-(2-(3-苯基四氢呋喃-3-羰基)肼基)乙酸(190mg，59.8％)。MS m/z：279[M+H]+。
步骤5：N’-(2-氧代-2-(3-(苯氧基甲基)哌啶-1-基)乙酰基)-3-苯基四氢呋喃-3- 酰肼：在0℃，向搅拌的2-氧代-2-(2-(3-苯基四氢呋喃-3-羰基)肼基)乙酸(170mg，0.611mmol，1.00当量)和3-(苯氧基甲基)哌啶(153mg，0.672mmol，1.10当量)在DMF(4mL)中的混合物中加入HATU(256mg，0.672mmol，1.10当量)和DIPEA(237mg，1.83mmol，3.00当量)。在室温，搅拌得到的混合物2小时。将得到的混合物用水(15mL)稀释。将得到的混合物用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18凝胶；流动相，在水中的MeCN(0.1％FA)，在20分钟内5％至50％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈类白色固体的N’-(2-氧代-2-(3-(苯氧基甲基)哌啶-1-基)乙酰基)-3-苯基四氢呋喃-3-酰肼(150mg，54.4％)。MS m/z：452[M+H]+。
步骤6：(3-(苯氧基甲基)哌啶-1-基)(5-(3-苯基四氢呋喃-3-基)-1,3,4-噁二唑- 2-基)甲酮：在100℃，在氮气气氛下，搅拌N’-(2-氧代-2-(3-(苯氧基甲基)哌啶-1-基)乙酰基)-3-苯基四氢呋喃-3-酰肼(110mg，0.244mmol，1.00当量)在POCl3(3mL)中的溶液6小时。在0℃，用饱和的NaHCO3(水溶液)猝灭反应。将得到的混合物用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。通过Prep-TLC(PE/EA 1:2)纯化残留物，得到粗产物。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化粗产物：柱，C18凝胶；流动相，在水中的MeCN(0.1％FA)，在20分钟内5％至50％的梯度；检测器，UV 220nm。这得到呈类白色固体的(3-(苯氧基甲基)哌啶-1-基)(5-(3-苯基四氢呋喃-3-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲酮(15.5mg，14.6％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.42-7.29(m,6H),7.28-7.25(m,1H),7.06-6.78(m,3H),4.91-4.78(m,1H),4.76-4.66(m,1H),4.51-4.06(m,3H),3.98-3.79(m,2H),3.44-3.20(m,2H),3.13-2.84(m,1H),2.68-2.52(m,1H),2.22-2.06(m,1H),2.06-1.96(m,1H),1.96-1.83(m,1H),1.76-1.64(m,2H),1.61-1.50(m,1H)。MS,m/z：434.1[M+H]+。
1-(2,2-二氟乙基)-6-((2S,5R)-2-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(77)
步骤1：((3R,6S)-1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-6-甲基 哌啶-3-基)甲醇：向搅拌的((3R,6S)-6-甲基哌啶-3-基)甲醇(150mg，1.16mmol，1.00当量)和6-氯-1-(2,2-二氟乙基)吡唑并[3,4-b]吡嗪(253mg，1.16mmol，1当量)在DMF(2mL)中的溶液中加入Na2CO3(307mg，2.90mmol，2.5当量)。在100℃，搅拌得到的混合物2小时。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在30分钟内0至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈黄色油状物的((3R,6S)-1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-6-甲基哌啶-3-基)甲醇(220mg，60.8％)。MS m/z：312[M+H]+。
步骤2：1-(2,2-二氟乙基)-6-((2S,5R)-2-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基) 氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪：在0℃，向搅拌的((3R,6S)-1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-6-甲基哌啶-3-基)甲醇(200mg，0.642mmol，1.00当量)和3-氟-2-(三氟甲基)吡啶(212mg，1.28mmol，2当量)在DMF(2mL)中的溶液中分批加入NaH(18.5mg，0.770mmol，1.2当量)。在室温，搅拌得到的混合物3小时。在0℃，通过加入饱和的NH4Cl(水溶液)(5mL)猝灭反应。将得到的混合物用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在30分钟内0至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的3-1-(2,2-二氟乙基)-6-((2S,5R)-2-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(100mg，34.1％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H),8.29-8.28(m,1H),8.13(s,1H),7.86-7.83(m,1H),7.74-7.70(m,1H),6.61-6.23(m,1H),4.87(s,1H),4.82-4.60(m,3H),4.32-4.27(m,1H),4.15-4.19(m,1H),2.95-2.86(m,1H),2.07(s,1H),1.90-1.59(m,4H),1.24-1.22(m,3H)。MS m/z：457.2[M+H]+。
3-{[(3S,6S)-1-[1-(2,2-二氟乙基)吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]-6-甲基哌啶-3-基]甲氧基}-2-(三氟甲基)吡啶(78)
步骤1：((3S,6S)-1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-6-甲基 哌啶-3-基)甲醇：向搅拌的((3S,6S)-6-甲基哌啶-3-基)甲醇盐酸盐(200mg，1.21mmol，1当量)和6-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(264mg，1.21mmol，1当量)在DMF(3mL)中的溶液中加入Na2CO3(312mg，3.02mmol，2.5当量)。在100℃，搅拌得到的混合物2小时。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在30分钟内0至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈黄色油状物的((3S,6S)-1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-6-甲基哌啶-3-基)甲醇(120mg，31.93％)。MSm/z：312[M+H]+。
步骤2：1-(2,2-二氟乙基)-6-((2S,5S)-2-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基) 氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪：在0℃，向搅拌的((3S,6S)-1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-6-甲基哌啶-3-基)甲醇(120mg，0.385mmol，1当量)和3-氟-2-(三氟甲基)吡啶(69.99mg，0.424mmol，1.1当量)在DMF(2mL)中的溶液中分批加入NaH(13.9mg，0.578mmol，1.5当量)。在室温，搅拌得到的混合物3小时。在0℃，通过加入饱和的NH4Cl(水溶液)(5mL)猝灭反应。将得到的混合物用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用水(3×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在30分钟内0至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈类白色半固体的1-(2,2-二氟乙基)-6-((2S,5S)-2-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(73.4mg，41.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(d,J＝1.2Hz,1H),8.22(d,J＝4.4Hz,1H),8.07(d,J＝1.2Hz,1H),7.74(d,J＝8.6Hz,1H),7.64-7.57(m,1H),6.47-6.14(m,1H),4.67(t,J＝6.4Hz,1H),4.55-4.45(m,3H),4.25-4.08(m,2H),3.36(d,J＝4.4Hz,1H),2.37(s,1H),2.06-1.90(m,2H),1.52(d,J＝10.8Hz,2H),1.25(d,J＝6.5Hz,3H)。MS m/z：457.0[M+H]+。
1-(2,2-二氟乙基)-6-((2R,5R)-2-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(79)
步骤1：((3R,6R)-1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-6-甲基 哌啶-3-基)甲醇：向搅拌的((3R,6R)-6-甲基哌啶-3-基)甲醇盐酸盐(150mg，1.16mmol，1.00当量)和6-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(253mg，1.16mmol，1当量)在DMF(2mL)中的溶液中加入Na2CO3(307mg，2.90mmol，2.5当量)。在100℃，搅拌得到的混合物2小时。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在30分钟内0至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈黄色油状物的((3R,6R)-1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-6-甲基哌啶-3-基)甲醇(90mg，31.9％)。MS m/z：312[M+H]+。
步骤2：1-(2,2-二氟乙基)-6-((2R,5R)-2-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基) 氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪：在0℃，向搅拌的((3R,6R)-1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-6-甲基哌啶-3-基)甲醇(80mg，0.257mmol，1当量)和3-氟-2-(三氟甲基)吡啶(46.6mg，0.283mmol，1.1当量)在DMF(1mL)中的溶液中加入NaH(15.4mg，0.386mmol，1.5当量)。在室温，搅拌得到的混合物1小时。在0℃，通过加入饱和的NH4Cl(水溶液)(5mL)猝灭反应。将得到的混合物用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在30分钟内0至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的1-(2,2-二氟乙基)-6-((2R,5R)-2-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(63mg，53.4％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.24-8.15(m,2H)7.94(s,1H),7.67-7.58(m,1H),7.53-7.50(m,1H),6.35-5.93(m,1H),4.79-4.63(m,2H),4.57-4.44(m,2H),4.25-4.17(m,1H),4.15-4.08(m,1H),3.48-3.40(m,1H),2.54-2.44(m,1H),2.23-1.96(m,2H),1.70-1.56(m,2H),1.39-1.35(m,3H)。MS m/z：457.1[M+H]+。
1-(2,2-二氟乙基)-6-((2R,5S)-2-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(80)
步骤1：((3S,6R)-1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-6-甲基 哌啶-3-基)甲醇：在90℃，搅拌((3S,6R)-6-甲基哌啶-3-基)甲醇盐酸盐(150mg，1.16mmol，1当量)、Na2CO3(246mg，2.32mmol，2当量)和6-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(279mg，1.27mmol，1.1当量)在DMF(3mL)中的溶液2小时。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在30分钟内10％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈无色油状物的((3S,6R)-1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-6-甲基哌啶-3-基)甲醇(150mg，41.5％)。MS m/z：312[M+H]+。
步骤2：1-(2,2-二氟乙基)-6-((2R,5S)-2-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基) 氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪：在0℃，向((3S,6R)-1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-6-甲基哌啶-3-基)甲醇(100mg，0.321mmol，1当量)和3-氟-2-(三氟甲基)吡啶(63.6mg，0.385mmol，1.2当量)在DMF(3mL)中的溶液中分批加入NaH(9.2mg，0.385mmol，1.2当量)。在室温，搅拌得到的混合物2小时。在0℃，通过加入饱和的NH4Cl(水溶液)(5mL)猝灭反应。将得到的混合物用EtOAc萃取(3×10mL)。将合并的有机层用水(3×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，硅胶；流动相，在水中的MeCN，在10分钟内10％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的1-(2,2-二氟乙基)-6-((2R,5S)-2-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(60mg，40.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(s,1H),8.28(dd,J＝4.5,1.1Hz,1H),8.13(s,1H),7.84(d,J＝8.5Hz,1H),7.72(dd,J＝8.6,4.5Hz,1H),6.41(tt,J＝55.0,4.0Hz,1H),4.93-4.82(m,1H),4.79-4.58(m,3H),4.29(dd,J＝9.5,4.6Hz,1H),4.15-4.08(m,1H),2.90(t,J＝12.6Hz,1H),2.13-2.00(m,1H),1.89-1.63(m,4H),1.22(d,J＝6.8Hz,3H)。MS m/z：456.9[M+H]+。
(5-甲基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)(3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(81)
按照通用方法E，使用3-(2-甲基苯氧基甲基)哌啶(34.1mg，0.166mmol，1.2当量)，得到呈白色固体的(5-甲基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)(3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(58.3mg，95.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64-8.24(m,2H),7.66-7.45(m,5H),7.19-6.93(m,2H),6.92-6.68(m,2H),4.39(dd,J＝30.5,12.6Hz,1H),3.93-3.71(m,5H),3.51(t,J＝9.3Hz,1H),3.00-2.74(m,2H),2.17(s,1H),1.93-1.56(m,3H),1.52-1.21(m,4H)。MS m/z：441.3[M+H]+。
(5-甲基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)(3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(82)
步骤1：3-(苯基乙炔基)吡嗪-2-胺：在N2气氛下，向3-溴吡嗪-2-胺(1.00g，5.75mmol，1.00当量)和乙炔基苯(0.700g，6.90mmol，1.20当量)和CuI(0.110g，0.575mmol，0.1当量)和TEA(1.74g，17.3mmol，3.00当量)在THF(10mL)中的溶液中加入Pd(PPh3)2Cl2(0.400g，0.575mmol，0.1当量)。在80℃，搅拌得到的混合物2小时。通过用PE/EtOAc(5:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈白色固体的3-(苯基乙炔基)吡嗪-2-胺(480mg，96.9％)。通过TLC确认产物。MS m/z：196[M+H]+。
步骤2：6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪：向搅拌的3-(苯基乙炔基)吡嗪-2-胺(200mg，1.03mmol，1.00当量)在(2mL)中的溶液中加入t-BuOK(230mg，2.05mmol，2.00当量)。在80℃，在N2气氛下，搅拌得到的混合物2小时。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN(0.1％FA)，在20分钟内5％至100％的梯度；检测器，UV 254/220nm。这得到呈黄色油状物的6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(190mg，95.0％)。MS m/z：196[M+H]+。
步骤3：5-甲基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪：向搅拌的6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(950mg，4.87mmol，1.00当量)和CH3I(1.39g，7.30mmol，1.50当量)在THF(10mL)中的溶液中加入Cs2CO3(2.38g，7.30mmol，1.50当量)。在室温，在N2气氛下，搅拌得到的混合物2小时。通过用PE/EtOAc(6:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈黄色固体的5-甲基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(490mg，48.1％)。MS m/z：210[M+H]+。
步骤4：5-甲基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醛：向搅拌的POCl3(989mg，6.45mmol，3.00当量)在DMF(7mL)中的溶液中加入5-甲基-6-苯基吡咯并[2,3-b]吡嗪(450mg，2.151mmol，1.00当量)。在0℃，搅拌得到的混合物3小时。通过LCMS监测反应。将混合物用水(20mL)稀释，用饱和NaHCO3(水溶液)中和至pH～8。将得到的混合物用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用水(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。这得到呈白色固体的5-甲基-6-苯基吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醛(200mg，39.2％)。MS m/z：238[M+H]+。
步骤5：5-甲基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸：在0℃，在空气气氛下，向搅拌的5-甲基-6-苯基吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醛(200mg，0.843mmol，1.00当量)在H2O(1.00mL)中的混合物中加入NaH2PO4(606mg，5.06mmol，6当量)。在5分钟之后，加入t-BuOH(5.00mL)、2-甲基-2-丁烯(147.80mg，2.107mmol，2.5当量)和NaClO2(73.90mg，1.264mmol，1.5当量)。在16小时之后，将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(2×15mL)和盐水(20mL)洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，得到呈白色固体的5-甲基-6-苯基吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(80mg，37.47％)，使用其而无需进一步纯化。MS m/z：268[M+H]+。
步骤6：(5-甲基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)(3-(((2-(三氟甲基)吡 啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮：向搅拌的5-甲基-6-苯基吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(50.0mg，0.197mmol，1.00当量)和HATU(90.1mg，0.236mmol，1.20当量)在DMF(1.5mL)中的溶液中加入3-(哌啶-3-基甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶(56.5mg，0.217mmol，1.10当量)和DIEA(76.6mg，0.591mmol，3.00当量)。在室温，在N2气氛下，搅拌得到的混合物2小时。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的ACN，在20分钟内5％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的(5-甲基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)(3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(43mg，43.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54-8.10(m,3H),7.78-7.49(m,7H),4.45-4.26(m,1H),4.14-3.94(m,1H),3.74(s,5H),3.00-2.71(m,2H),1.96-1.53(m,3H),1.46-1.19(m,2H)。MS m/z：496.2[M+H]+。
(6-(4-氟苯基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)(3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(83)
步骤1：3-((4-氟苯基)乙炔基)吡嗪-2-胺：在N2气氛下，向搅拌的1-乙炔基-4-氟苯(829mg，6.90mmol，1.20当量)和3-溴吡嗪-2-胺(1.00g，5.75mmol，1.00当量)在THF(20mL)中的溶液中加入CuI(110mg，0.575mmol，0.100当量)和Pd(PPh3)2Cl2(404mg，0.575mmol，0.100当量)和TEA(1.75g，17.3mmol，3.00当量)。在80℃，将最终反应混合物用微波辐射照射2小时。使混合物冷却至室温。通过用PE/EtOAc(1:1)洗脱的硅胶柱色谱法纯化残留物，得到呈红色油状物的3-[2-(4-氟苯基)乙炔基]吡嗪-2-胺(980mg，78.0％)。通过TLC确认产物。MS m/z：214[M+H]+。
步骤2：6-(4-氟苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪：向搅拌的3-((4-氟苯基)乙炔基)吡嗪-2-胺(900mg，4.22mmol，1.00当量)和t-BuOK(948mg，8.44mmol，2.00当量)中的溶液中。在80℃，在N2气氛下，搅拌得到的混合物2小时。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN(0.1％FA)，在20分钟内5％至100％的梯度；检测器，UV 254/220nm。这得到呈红色油状物的6-(4-氟苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(850mg，94.5％)。MS m/z：214[M+H]+。
步骤3：6-(4-氟苯基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪：向搅拌的6-(4-氟苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(850mg，3.99mmol，1.00当量)和CH3I(849mg，5.98mmol，1.50当量)在THF(20mL)中的溶液/混合物中加入Cs2CO3(1.95g，5.98mmol，1.50当量)。在室温，在N2气氛下，搅拌得到的混合物2小时。通过用PE/EtOAc(6:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈红色油状物的6-(4-氟苯基)-5-甲基吡咯并[2,3-b]吡嗪(450mg，49.7％)。通过TLC确认产物。MS m/z：228[M+H]+。
步骤4：6-(4-氟苯基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醛：向搅拌的POCl3(911mg，5.940mmol，3.00当量)在DMF(7mL)中的溶液中加入6-(4-氟苯基)-5-甲基吡咯并[2,3-b]吡嗪(450mg，2.151mmol，1.00当量)。在0℃，搅拌得到的混合物3小时。通过LCMS监测反应。将混合物用水(20mL)稀释，用饱和NaHCO3(水溶液)中和至pH～8。将得到的混合物用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用水(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。这得到呈白色固体的6-(4-氟苯基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醛(200mg，39.6％)。MS m/z：256[M+H]+。
步骤5：6-(4-氟苯基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸：在0℃，在空气气氛下，向搅拌的6-(4-氟苯基)-5-甲基吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醛(80.0mg，0.313mmol，1.00当量)在H2O(1.00mL)中的混合物中加入NaH2PO4(226mg，1.88mmol，6.00当量)。在5分钟之后，加入t-BuOH(5.00mL)、2-甲基-2-丁烯(55.0mg，0.782mmol，2.50当量)和NaClO2(42.5mg，0.470mmol，1.50当量)。在16小时之后，将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(2×15mL)和盐水(20mL)洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，得到呈白色固体的6-(4-氟苯基)-5-甲基吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(40mg，47.05％)。通过TLC确认产物。MS m/z：272[M+H]+。
步骤6：(6-(4-氟苯基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)(3-(((2-(三氟甲 基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮：向搅拌的3-(哌啶-3-基甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶(31.7mg，0.122mmol，1.10当量)和HATU(50.5mg，0.133mmol，1.20当量)在DMF(1mL)中的溶液/混合物中加入6-(4-氟苯基)-5-甲基吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(30.0mg，0.111mmol，1.00当量)和DIEA(42.9mg，0.333mmol，3.00当量)。在室温，在N2气氛下，搅拌得到的混合物2小时。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的ACN，在20分钟内5％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的(6-(4-氟苯基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)(3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(27mg，47.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54-8.13(m,3H),7.90-7.47(m,4H),7.41(t,J＝8.7Hz,2H),4.45-4.18(m,1H),4.11-4.00(m,1H),3.73(s,4H),3.53(d,1H),3.00-2.75(m,2H),1.99-1.07(m,5H)。MS m/z：514.5[M+H]+。
1-(2,2-二氟乙基)-6-(3-(((3-(二氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(84)
步骤1：3-(((3-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照通用方法，使用3-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.557mmol，1当量)和3-(三氟甲基)吡嗪-2(1H)-酮(91.5mg，0.557mmol，1当量)，得到呈白色固体的3-(((3-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，59.58％)。MS m/z：362[M+H]+。
步骤2：2-(哌啶-3-基甲氧基)-3-(三氟甲基)吡嗪盐酸盐：按照通用方法B，使3-(((3-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.332mmol，1当量)，得到粗产物2-(哌啶-3-基甲氧基)-3-(三氟甲基)吡嗪盐酸盐(110mg)。MS m/z：262[M+H]+。
步骤3：1-(2,2-二氟乙基)-6-(3-(((3-(二氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)甲基)哌啶- 1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪：按照通用方法C，使用2-(哌啶-3-基甲氧基)-3-(三氟甲基)吡嗪盐酸盐(50mg，0.191mmol，1当量)和6-氯-1-(2,2-二氟乙基)吡唑并[3,4-b]吡嗪(46.0mg，0.210mmol，1.1当量)。这得到呈白色固体的1-(2,2-二氟乙基)-6-(3-(((3-(二氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(40mg，47.14％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(d,J＝2.6Hz,1H),8.43(s,1H),8.40(d,J＝2.6Hz,1H),8.12(s,1H),6.40(tt,J＝55.0,4.0Hz,1H),4.71-4.59(m,3H),4.49(dd,J＝10.7,5.2Hz,1H),4.41-4.31(m,2H),3.24-3.12(m,1H),3.02(dd,J＝13.2,10.2Hz,1H),2.20-2.11(m,1H),1.95-1.86(m,1H),1.85-1.76(m,1H),1.63-1.40(m,2H)。MS m/z：444.0[M+H]+。
1-(4-(5-甲基-3-(3-(苯氧基甲基)哌啶-1-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(85)
步骤1：4-((3-氨基-5-氯吡嗪-2-基)乙炔基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：在80℃，搅拌3-溴-6-氯吡嗪-2-胺(500mg，2.40mmol，1当量)和4-乙炔基哌啶-1-甲酸叔丁酯(602mg，2.88mmol，1.2当量)和CuI(45.7mg，0.24mmol，0.1当量)和Pd(PPh3)2Cl2(168mg，0.24mmol，0.1当量)和TEA(728mg，7.19mmol，3当量)在THF(8mL)中的溶液2小时。将得到的混合物减压浓缩。通过用PE/EA(1:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈黄色固体的4-((3-氨基-5-氯吡嗪-2-基)乙炔基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(700mg，86.6％)。MS m/z：337[M+H]+。
步骤2：4-(3-氯-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：在80℃，搅拌4-((3-氨基-5-氯吡嗪-2-基)乙炔基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(700mg，2.17mmol，1.00当量)和t-BuOK(487mg，4.34mmol，2.0当量)在NMP(7.0mL)中的溶液2小时。将得到的混合物用EtOAc(30mL)稀释。将合并的有机层用水(3×30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。通过用PE/EA(1:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈黄色固体的4-(3-氯-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(600mg，82.1％)。MS m/z：337[M+H]+。
步骤3：4-(3-氯-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：在室温，搅拌4-(3-氯-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(600mg，1.78mmol，1.00当量)和碘甲烷(303mg，2.137mmol，1.2当量)和Cs2CO3(1.74g，5.34mmol，3.0当量)在DMF(6mL)中的溶液2小时。将得到的混合物用EtOAc(30mL)稀释。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。将粗物质直接用于下一步而无需进一步纯化。MS m/z：351[M+H]+。
步骤4：3-氯-5-甲基-6-(哌啶-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪盐酸盐：4-(3-氯-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(600mg)在DCM(5mL)中的溶液。在0℃，历经0.5分钟，向上述混合物中滴加在1,4-二噁烷中的HCl(气体)(5mL)。在室温，再搅拌得到的混合物2小时。将得到的混合物减压浓缩。将粗产物直接用于下一步而无需进一步纯化。MS m/z：251[M+H]+。
步骤5：1-(4-(3-氯-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)哌啶-1-基)乙-1-酮：在0℃，向搅拌的3-氯-5-甲基-6-(哌啶-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪盐酸盐(450mg，1.98mmol，1.00当量)在DCM(5.0mL)中的溶液中滴加TEA(600mg，5.93mmol，3.0当量)。在0℃，历经0.5分钟，向上述混合物中滴加乙酸酐(242mg，2.37mmol，1.2当量)。在室温，再搅拌得到的混合物2小时。将得到的混合物用EtOAc(50mL)稀释。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。将粗产物直接用于下一步而无需进一步纯化。MS m/z：293[M+H]+。
步骤6：1-(4-(5-甲基-3-(3-(苯氧基甲基)哌啶-1-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪- 6-基)哌啶-1-基)乙-1-酮：在90℃，在氮气气氛下，搅拌1-(4-(3-氯-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(60mg，0.205mmol，1.00当量)和3-(苯氧基甲基)哌啶盐酸盐(51.3mg，0.226mmol，1.1当量)和Cs2CO3(133mg，0.410mmol，2当量)和Pd-PEPPSI-IPentCl 2-甲基吡啶(邻-甲基吡啶(17.24mg，0.021mmol，0.1当量)在二噁烷(1.5mL)中的溶液2小时。将得到的混合物减压浓缩。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在10分钟内10％至60％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈类白色固体的1-(4-(5-甲基-3-(3-(苯氧基甲基)哌啶-1-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(54.2mg，58.9％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.09(s,1H),7.35-7.25(m,2H),7.02-6.89(m,3H),6.20(s,1H),4.52(d,J＝12.9Hz,1H),4.35(d,J＝13.8Hz,1H),4.18(d,J＝13.2Hz,1H),4.00-3.85(d,J＝6.3Hz,3H),3.66(s,3H),3.21(t,J＝12.3Hz,1H),3.12-2.98(m,2H),2.93-2.82(m,1H),2.68(t,J＝13.0Hz,1H),2.15-1.90(m,7H),1.83-1.70(m,1H),1.64-1.50(m,2H),1.50-1.30(m,2H)。MS m/z：448.1[M+H]+。
1-(4-(5-甲基-3-(3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(86)
向搅拌的3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶盐酸盐(59.5mg，0.246mmol，1.20当量)和1-(4-(3-氯-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(60.0mg，0.205mmol，1.00当量)在二噁烷(1.00mL)中的溶液中加入Na2CO3(54.3mg，0.512mmol，2.50当量)和1612891-29-8(34.5mg，0.041mmol，0.200当量)。在90℃，在氮气气氛下，搅拌得到的混合物2小时。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物(柱，C18凝胶；流动相，B相：MeCN，A相：水；在20分钟内0％至100％B的梯度；检测器：UV 254/220nm)。这得到呈白色固体的1-(4-(5-甲基-3-(3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(60.0mg，63.4％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.09(s,1H),7.17-7.12(m,2H),6.95-6.92(m,1H),6.89-6.77(m,1H),6.20(s,1H),4.55-4.46(m,2H),4.22-4.18(m,1H),4.03-3.85(m,3H),3.66(s,3H),3.25-3.16(m,1H),3.10-2.95(m,2H),2.90-2.83(m,1H),2.72-2.63(m,1H),2.24(s,3H),2.04(s,4H),1.94(s,3H),1.80-1.76(m,1H),1.60-1.56(m,2H),1.50-1.34(m,2H)。MS m/z：462.3[M+H]+。
1-(4-(3-(3-(氟(邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(87)
向搅拌的1-(4-(3-氯-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(120mg，0.410mmol，1.00当量)和(3-(氟(邻-甲苯氧基)甲基)哌啶盐酸盐(117mg，0.451mmol，1.100当量)在二噁烷(3.00mL)中的溶液中加入Cs2CO3(267mg，0.820mmol，2.00当量)和1612891-29-8(34.5mg，0.041mmol，0.100当量)。在90℃，搅拌得到的混合物2小时。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化反应混合物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在20分钟内0％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈黄色固体的1-(4-(3-(3-(氟(邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(40.0mg，19.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,1H),7.15(t,J＝8.4Hz,2H),6.95(d,J＝7.9Hz,1H),6.86(t,J＝7.3Hz,1H),6.20(d,J＝0.7Hz,1H),4.52(d,J＝12.9Hz,1H),4.48-4.39(m,1H),4.19(s,1H),4.14(s,1H),4.08(d,J＝12.8Hz,1H),3.93(d,J＝13.6Hz,1H),3.67(s,3H),3.56-3.42(m,1H),3.19(d,J＝12.8Hz,2H),3.06(t,J＝11.7Hz,1H),2.64(s,1H),2.25(s,3H),2.04(s,3H),2.03-1.89(m,5H),1.72(s,1H),1.64-1.52(m,1H),1.47-1.34(m,1H)。MS m/z：480.1[M+H]+。
6-(3-((3,5-二氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(88)
按照通用方法C，使用3-((3,5-二氟苯氧基)甲基)哌啶盐酸盐(102mg，0.362mmol，1.2当量)和6-氯-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(60.0mg，0.302mmol，1.00当量)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化反应混合物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在15分钟内10％至60％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈黄色固体的6-(3-((3,5-二氟苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(34.0mg，27.6％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,1H),8.23(s,1H),6.87-6.81(m,3H),5.94-5.89(m,1H),5.15-4.99(m,4H),4.57-4.35(m,2H),4.07-4.03(m,2H),3.32-3.13(m,2H),2.15-1.94(m,3H),1.85-1.54(m,2H)。MS m/z：402.0[M+H]+。
(1R,5S,6S)-3-[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]-6-({[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(89)
步骤1：(1R,5S,6S)-6-({[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环 [3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯：按照通用方法D，使用(1R,5S,6S)-6-(羟基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(100mg，469μmol)和2-溴-3-(三氟甲基)吡啶(106mg，469μmol)，得到呈无色油状物的(1R,5S,6S)-6-({[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(136mg，81％)。MS m/z：359[M+H]+。
步骤2：(1R,5S,6S)-6-({[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环 [3.1.0]己烷盐酸盐：按照通用方法B，使用(1R,5S,6S)-6-({[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(150mg，0.42mmol)，得到(1R,5S,6S)-6-({[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(110mg)。MS m/z：259[M+H]+。
步骤3：(1R,5S,6S)-3-[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]-6- ({[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷：按照通用方法C，使用(1R,5S,6S)-6-({[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(99mg，0.38mmol)和6-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(84mg，0.38mmol)，得到呈类白色蜡状物的(1R,5S,6S)-3-[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]-6-({[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(86mg，50％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.29(ddd,J＝5.0,1.9,0.8Hz,1H),8.02(s,1H),7.91(s,1H),7.87(ddd,J＝7.6,1.9,0.9Hz,1H),6.97(ddd,J＝7.5,5.0,0.8Hz,1H),6.22(tt,J＝55.7,4.5Hz,1H),4.65(td,J＝13.3,4.5Hz,2H),4.42(d,J＝6.7Hz,2H),3.93(d,J＝10.7Hz,2H),3.65(dt,J＝10.7,2.1Hz,2H),1.92-1.85(m,2H),1.33-1.18(m,1H).MS m/z：441.4[M+H]+。
(1R,5S,6S)-3-[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]-6-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(90)
步骤1：(1R,5S,6S)-6-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环 [3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯：按照通用方法D，使用(1R,5S,6S)-6-(羟基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(100mg，469μmol)和2-溴-4-(三氟甲基)吡啶(106mg，469μmol)，得到呈无色油状物的(1R,5S,6S)-6-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(155mg，92％)。MS m/z：359[M+H]+。
步骤2：(1R,5S,6S)-6-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环 [3.1.0]己烷盐酸盐：按照通用方法B，使用(1R,5S,6S)-6-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(155mg，0.42mmol)，得到(1R,5S,6S)-6-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(120mg)。MS m/z：259[M+H]+。
步骤3：(1R,5S,6S)-3-[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]-6- ({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷：按照通用方法C，使用(1R,5S,6S)-6-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(20.2mg，0.069mmol)和6-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(15mg，0.069mmol)，得到呈白色固体的(1R,5S,6S)-3-[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]-6-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(10mg，33％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.28(d,J＝5.3Hz,1H),8.03(s,1H),7.92(s,1H),7.10-7.05(m,1H),6.99(d,J＝1.5Hz,1H),6.22(tt,J＝55.7,4.5Hz,1H),4.65(td,J＝13.3,4.5Hz,2H),4.30(d,J＝7.1Hz,2H),3.96(d,J＝10.7Hz,2H),3.66(dt,J＝10.7,2.0Hz,2H),1.92-1.79(m,2H),1.30-1.26(m,1H)。MS m/z：441.4[M+H]+。
(1R,5S,6S)-3-[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]-6-({[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(91)
步骤1：(1R,5S,6S)-6-({[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环 [3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯：按照通用方法A，使用(1R,5S,6S)-6-(羟基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(100mg，469μmol)和4-(三氟甲基)吡啶-3-醇(77mg，469μmol)，得到呈无色油状物的(1R,5S,6S)-6-({[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(53mg，32％)。MS m/z：359[M+H]+。
步骤2：(1R,5S,6S)-6-({[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环 [3.1.0]己烷盐酸盐：按照通用方法B，使用(1R,5S,6S)-6-({[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(53mg，0.15mmol)，得到(1R,5S,6S)-6-({[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(40mg)。MS m/z：259[M+H]+。
步骤3：(1R,5S,6S)-3-[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]-6- ({[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷：按照通用方法C，使用(1R,5S,6S)-6-({[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(20.2mg，0.069mmol)和6-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(15mg，0.069mmol)，得到呈浅黄色油状物的(1R,5S,6S)-3-[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]-6-({[4-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(22mg，73％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.46(s,1H),8.39(d,J＝4.8Hz,1H),8.04(s,1H),7.94(s,1H),7.47(d,J＝4.9Hz,1H),6.23(tt,J＝55.7,4.5Hz,2H),4.66(td,J＝13.3,4.5Hz,2H),4.22(d,J＝6.3Hz,2H),3.96(d,J＝10.7Hz,2H),3.68(dt,J＝10.7,2.1Hz,2H),1.93(d,J＝3.6Hz,2H),1.28(dd,J＝6.4,3.4Hz,1H)。MS m/z：441.4[M+H]+。
(1R,5S,6S)-3-[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]-6-({[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(92)
步骤1：(1R,5S,6S)-6-({[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环 [3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯：按照通用方法A，使用(1R,5S,6S)-6-(羟基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(100mg，469μmol)和2-(三氟甲基)吡啶-4-醇(77mg，469μmol)，得到呈无色油状物的(1R,5S,6S)-6-({[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(56mg，33％)。MS m/z：359[M+H]+。
步骤2：(1R,5S,6S)-6-({[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环 [3.1.0]己烷盐酸盐：按照通用方法B，使用(1R,5S,6S)-6-({[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(56mg，0.16mmol)，得到(1R,5S,6S)-6-({[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(42mg)。MS m/z：259[M+H]+。
步骤3：(1R,5S,6S)-3-[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]-6- ({[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷：按照通用方法C，使用(1R,5S,6S)-6-({[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(20.2mg，0.069mmol)和6-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(15mg，0.069mmol)，得到呈白色固体的(1R,5S,6S)-3-[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]-6-({[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(17mg，73％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.55(d,J＝5.7Hz,1H),8.05(s,1H),7.94(s,1H),7.19(d,J＝2.4Hz,1H),6.95(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H),6.23(tt,J＝55.7,4.5Hz,1H),4.66(td,J＝13.3,4.5Hz,2H),4.04(d,J＝7.0Hz,2H),4.00(d,J＝10.7Hz,2H),3.69(dt,J＝10.8,1.9Hz,2H),1.90(d,J＝3.3Hz,2H),1.29(m,1H)。MS m/z：441.4[M+H]+。
1-(2,2-二氟乙基)-6-((3S,5R)-3-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(93)
步骤1：((3R,5S)-1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-5-甲基 哌啶-3-基)甲醇：向搅拌的[(3R,5S)-5-甲基哌啶-3-基]甲醇盐酸盐(100mg，0.604mmol，1.00当量)和6-氯-1-(2,2-二氟乙基)吡唑并[3,4-b]吡嗪(132mg，0.604mmol，1当量)在DMF(1mL)中的溶液中加入Na2CO3(160mg，1.51mmol，2.5当量)。在100℃，搅拌得到的混合物2小时。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在30分钟内0至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈黄色固体的[(3R,5S)-1-[1-(2,2-二氟乙基)吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]-5-甲基哌啶-3-基]甲醇(160mg，85.13％)。MS m/z：312[M+H]+。
步骤2：1-(2,2-二氟乙基)-6-((3S,5R)-3-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基) 氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪：在0℃，向搅拌的[(3R,5S)-1-[1-(2,2-二氟乙基)吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]-5-甲基哌啶-3-基]甲醇(100mg，0.321mmol，1当量)和3-氟-2-(三氟甲基)吡啶(79.54mg，0.482mmol，1.5当量)在DMF(1mL)中的溶液中分批加入NaH(19.3mg，0.802mmol，2.5当量)。在室温，搅拌得到的混合物2小时。在0℃，通过加入水(2mL)猝灭反应。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在30分钟内0至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的3-{[(3R,5S)-1-[1-(2,2-二氟乙基)吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]-5-甲基哌啶-3-基]甲氧基}-2-(三氟甲基)吡啶(70mg，47.75％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.47(s,1H),8.29-8.27(m,1H),8.13(s,1H),7.85-7.82(m,1H),7.73-7.69(m,1H),6.66-6.20(m,1H),4.97-4.93(m,1H),4.73-4.62(m,2H),4.55-4.51(m,1H),4.26-4.22(m,1H),4.07-4.01(m,1H),2.72-2.55(m,2H),2.12(s,1H),1.93-1.88(m,1H),1.72(s,1H),1.14-1.06(m,1H),1.00-0.97(m,3H)。MSm/z：457.0[M+H]+。
1-(2,2-二氟乙基)-6-((3R,5S)-3-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(94)
步骤1：((3S,5R)-1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-5-甲基 哌啶-3-基)甲醇：向搅拌的[(3S,5R)-5-甲基哌啶-3-基]甲醇盐酸盐(150mg，0.905mmol，1当量)和6-氯-1-(2,2-二氟乙基)吡唑并[3,4-b]吡嗪(217.72mg，0.996mmol，1.1当量)在DMF(2.00mL)中的溶液中加入Na2CO3(239.92mg，2.263mmol，2.5当量)。在100℃，搅拌得到的混合物2小时。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在30分钟内0至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的[(3S,5R)-1-[1-(2,2-二氟乙基)吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]-5-甲基哌啶-3-基]甲醇(200mg，70.95％)。MS m/z：312[M+H]+。
步骤2：1-(2,2-二氟乙基)-6-((3R,5S)-3-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基) 氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪：在0℃，向搅拌的[(3S,5R)-1-[1-(2,2-二氟乙基)吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]-5-甲基哌啶-3-基]甲醇(100mg，0.321mmol，1当量)和3-氟-2-(三氟甲基)吡啶(58.33mg，0.353mmol，1.1当量)在DMF(1.5mL)中的溶液中分批加入NaH(11.56mg，0.482mmol，1.5当量)。在室温，搅拌得到的混合物3小时。在0℃，通过加入饱和的NH4Cl(水溶液)(5mL)猝灭反应。将得到的混合物用EtOAc(10mL)萃取。将合并的有机层用水(3×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在30分钟内0至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的3-{[(3S,5R)-1-[1-(2,2-二氟乙基)吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]-5-甲基哌啶-3-基]甲氧基}-2-(三氟甲基)吡啶(110mg，74.66％)。HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.47(s,1H),8.27(d,J＝4.5Hz,1H),8.13(s,1H),7.83(d,J＝8.6Hz,1H),7.73-7.68(m,1H),6.57-6.24(m,1H),4.94(d,J＝13.0Hz,1H),4.73-4.62(m,2H),4.52(d,J＝12.7Hz,1H),4.26-4.20(m,1H),4.03(t,J＝8.9Hz,1H),2.72-2.54(m,2H),2.12(d,J＝4.2Hz,1H),1.90(d,J＝12.8Hz,1H),1.72(s,1H),1.10-0.94(m,4H)。MS m/z：457.2[M+H]+
1-(2,2-二氟乙基)-6-((3R,5R)-3-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(95)
步骤1：((3R,5R)-1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-5-甲基 哌啶-3-基)甲醇：向搅拌的[(3R,5R)-5-甲基哌啶-3-基]甲醇盐酸盐(100mg，0.604mmol，1当量)和6-氯-1-(2,2-二氟乙基)吡唑并[3,4-b]吡嗪(131.95mg，0.604mmol，1当量)在DMF(1mL)中的溶液中加入Na2CO3(159.95mg，1.510mmol，2.5当量)。在100℃，搅拌得到的混合物2小时。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在30分钟内0至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈黄色固体的[(3R,5R)-1-[1-(2,2-二氟乙基)吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]-5-甲基哌啶-3-基]甲醇(160mg，85.13％)。MS m/z：312[M+H]+。
步骤2：1-(2,2-二氟乙基)-6-((3R,5R)-3-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基) 氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪：在室温，向搅拌的[(3R,5R)-1-[1-(2,2-二氟乙基)吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]-5-甲基哌啶-3-基]甲醇(150mg，0.482mmol，1当量)和NaH(17.34mg，0.723mmol，1.5当量)在DMF(2mL)中的溶液中加入3-氟-2-(三氟甲基)吡啶(87.49mg，0.530mmol，1.1当量)。在室温，搅拌得到的混合物1小时。通过LCMS监测反应。可以通过LCMS检测期望的产物。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，硅胶；流动相，在水中的MeCN，在20分钟内10％至50％的梯度；检测器，UV 254nm，得到呈白色固体的3-{[(3R,5R)-1-[1-(2,2-二氟乙基)吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]-5-甲基哌啶-3-基]甲氧基}-2-(三氟甲基)吡啶(170mg，75.84％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(s,1H),8.25-8.22(m,1H),8.09(s,1H),7.76-7.71(m,1H),7.65-7.60(m,1H),6.52-6.21(t,J＝4.0Hz,1H),4.64-4.54(m,2H),4.16-4.10(d,J＝7.2Hz,2H),3.99-3.90(m,2H),3.87-3.80(dd,J＝13.2,6.0Hz,1H),3.42-3.35(m,1H),2.40-2.31(m,1H),2.05-1.93(m,1H),1.84-1.73(m,1H),1.60-1.51(m,1H),0.97-0.92(d,J＝6.6Hz,3H)。MS m/z：457.2[M+H]+。
(2-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)(3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(96)
步骤1：6-氯-5-(4-氟苯亚氨酰氨基)吡嗪-2-甲酸甲酯：在100℃，搅拌5,6-二氯吡嗪-2-甲酸甲酯(400mg，1.93mmol，1当量)、4-氟苯亚氨酰胺(293mg，2.13mmol，1.1当量)和Na2CO3(409mg，3.86mmol，2当量)在DMF(3mL)中的溶液2小时。将得到的混合物用EtOAc(30mL)稀释。将有机层用水(3×15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。通过用PE/EA(1:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈黄色固体的6-氯-5-(4-氟苯亚氨酰氨基)吡嗪-2-甲酸甲酯(500mg，83.8％)。MS m/z：309[M+H]+。
步骤2：2-(4-氟苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-甲酸甲酯：在120℃，搅拌6-氯-5-(4-氟苯亚氨酰氨基)吡嗪-2-甲酸甲酯(500mg，1.62mmol，1当量)在DMF(5mL)中的溶液过夜。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在30分钟内0至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈黄色固体的2-(4-氟苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-甲酸甲酯(150mg，34.0％)。MS m/z：273[M+H]+。
步骤3：2-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-甲酸甲酯：在室温，搅拌2-(4-氟苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-甲酸甲酯(150mg，0.551mmol，1当量)、MeI(117mg，0.827mmol，1.5当量)和Cs2CO3(359mg，1.10mmol，2当量)在DMF(5mL)中的溶液过夜。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在10分钟内10％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈黄色固体的2-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-甲酸甲酯(80mg，50.7％)。MS m/z：287[M+H]+。
步骤4：2-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-甲酸：在室温，搅拌2-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-甲酸甲酯(80mg，0.279mmol，1当量)和LiOH(8.03mg，0.335mmol，1.2当量)在MeOH(1mL)/H2O(1mL)中的溶液过夜。将得到的混合物真空浓缩。将粗产物直接用于下一步而无需进一步纯化。MS m/z：273[M+H]+。
步骤5：(2-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)(3-(((2-(三氟甲 基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮：在室温，搅拌2-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-甲酸(50mg，0.184mmol，1当量)和DIPEA(47.5mg，0.368mmol，2当量)在DMF(1.5mL)中的溶液2小时。将得到的混合物用EtOAc(10mL)稀释。将有机层用水(3×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。通过制备-HPLC纯化粗产物，得到呈白色固体的(2-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)(3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(11mg，11.19％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(d,J＝41.9Hz,1H),8.22(dd,J＝47.1,4.5Hz,1H),8.13-8.02(m,2H),7.90-7.60(m,2H),7.56-7.47(m,2H),4.47(dd,J＝110.5,12.7Hz,1H),4.27-4.05(m,1H),3.99-3.70(m,5H),3.19-2.85(m,2H),2.20-2.04(m,1H),1.94-1.40(m,4H)。MS m/z：514.9[M+H]+。
(2-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)(3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(97)
按照通用方法E，使用2-(4-氟苯基)-1-甲基咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-甲酸(50mg，0.184mmol，1当量)和3-(哌啶-3-基甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶(52.6mg，0.202mmol，1.1当量)，得到呈白色固体的(2-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)(3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(30mg，31.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(d,J＝68.1Hz,1H),8.22(dd,J＝46.9,4.5Hz,1H),8.12-8.03(m,2H),7.89-7.59(m,2H),7.56-7.46(m,2H),4.67-4.12(m,2H),4.08-3.85(m,4H),3.83-3.68(m,1H),3.20-2.86(m,2H),2.19-1.40(m,5H)。MS m/z：514.9[M+H]+。
1-(氧杂环丁烷-3-基)-6-((1R,5S,6r)-6-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(98)
按照通用方法C，使用(1R,5S,6r)-6-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(67.4mg，0.261mmol，1.10当量)和6-氯-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(50mg，0.237mmol，1.00当量)。在100℃，搅拌得到的混合物2小时。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物(柱，C18凝胶；流动相，B相：MeCN，A相：水；在20分钟内0％至100％B的梯度；检测器：UV 254/220nm)。这得到呈黄色固体的1-(氧杂环丁烷-3-基)-6-((1R,5S,6r)-6-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(59.0mg，54.0％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.33-8.32(m,1H),8.25(s,1H),8.15(s,1H),7.88(d,J＝8.1Hz,1H),7.75-7.72(m,1H),6.01-5.90(m,1H),5.12(t,J＝6.4Hz,2H),5.04-5.01(m,2H),4.27(d,J＝6.8Hz,2H),3.95(d,J＝11.0Hz,2H),3.71-3.63(m,2H),1.96(d,J＝3.3Hz,2H),1.23-1.19(m,1H)。MS m/z：433.1[M+H]+。
1-(2,2-二氟乙基)-6-((3S,5S)-3-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(100)
步骤1：((3S,5S)-1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-5-甲基 哌啶-3-基)甲醇：在100℃，搅拌[(3S,5S)-5-甲基哌啶-3-基]甲醇(100mg，0.774mmol，1.00当量)、Na2CO3(164.06mg，1.548mmol，2当量)和6-氯-1-(2,2-二氟乙基)吡唑并[3,4-b]吡嗪(169.18mg，0.774mmol，1.00当量)在DMF(2mL)中的溶液2小时。将得到的混合物用EtOAc(40mL)萃取。将合并的有机层用水(3×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。通过用PE/EA(1:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈类白色蜡状物的((3S,5S)-1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-5-甲基哌啶-3-基)甲醇(150mg，62.25％)。MS m/z：312[M+H]+。
步骤2：1-(2,2-二氟乙基)-6-((3S,5S)-3-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基) 氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪：在0℃，在氩气气氛下，向搅拌的((3S,5S)-1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-5-甲基哌啶-3-基)甲醇(150mg，0.482mmol，1当量)和NaH(13.87mg，0.578mmol，1.2当量)在DMF(3mL)中的溶液中加入3-氟-2-(三氟甲基)吡啶(87.5mg，0.530mmol，1.1当量)。将得到的混合物用EtOAc(30mL)稀释。将合并的有机层用水(3×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。通过制备-HPLC纯化粗产物(150mg)，得到呈白色固体的1-(2,2-二氟乙基)-6-((3S,5S)-3-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(103mg，46.37％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.41(s,1H),8.24(dd,J＝4.6,1.1Hz,1H),8.09(s,1H),7.77-7.72(m,1H),7.63(dd,J＝8.6,4.5Hz,1H),6.40-6.35(m,1H),4.69-4.54(m,2H),4.14(d,J＝7.0Hz,2H),4.00-3.90(m,2H),3.89-3.79(m,1H),3.45-3.36(m,1H),2.42-2.27(m,1H),2.06-1.92(m,1H),1.87-1.77(m,1H),1.63-1.52(m,1H),0.95(d,J＝6.7Hz,3H)。MS m/z：457.0[M+H]+。
(1R,5S,6S)-3-[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]-6-({[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(101)
步骤1：(1R,5S,6S)-6-({[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环 [3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯：按照通用方法A，使用(1R,5S,6S)-6-(羟基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(250mg，1.17mmol)和2-(三氟甲基)吡啶-3-醇(191mg，1.17mmol)，得到呈无色油状物的(1R,5S,6S)-6-({[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(390mg，93％)。MS m/z：359[M+H]+。
步骤2：(1R,5S,6S)-6-({[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环 [3.1.0]己烷盐酸盐：按照通用方法B，使用(1R,5S,6S)-6-({[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(390mg，1.09mmol)，得到(1R,5S,6S)-6-({[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(300mg)。MS m/z：259[M+H]+。
步骤3：(1R,5S,6S)-3-[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]-6- ({[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷：按照通用方法C，使用(1R,5S,6S)-6-({[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(16.2mg，0.055mmol)和6-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(13mg，0.055mmol)，得到呈白色固体的(1R,5S,6S)-3-[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]-6-({[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(14mg，56％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.25(dd,J＝4.5,1.1Hz,1H),8.18(s,1H),8.11(s,1H),7.82-7.79(m,1H),7.68(dd,J＝8.6,4.5Hz,1H),5.13(q,J＝9.1Hz,2H),4.20(d,J＝6.9Hz,2H),3.88(d,J＝11.0Hz,2H),3.61(d,J＝10.9Hz,2H),1.89(s,2H),1.19-1.15(m,1H)。MSm/z：459.4[M+H]+。
2-(6-(3-(2-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-1,3,4-噻二唑(102)
按照通用方法C，使用3-[1-(哌啶-3-基)丙-2-基]-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(70mg，0.227mmol，1当量)和2-氯-6-(1,3,4-噻二唑-2-基)吡嗪(49.5mg，0.250mmol，1.1当量)。通过用EtOAc/PE(1/1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到粗产物。通过具有以下条件的反相Combi-快速色谱进一步纯化粗产物(柱，C18凝胶；流动相，B相：MeCN，A相：水；在20分钟内40％至95％B的梯度；检测器：UV 254/220nm)。将纯级分真空浓缩，得到呈黄色固体的2-(6-(3-(2-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-1,3,4-噻二唑(24.8mg，25.18％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.74(dd,J＝5.5,0.7Hz,1H),8.65-8.51(m,2H),8.44(d,J＝3.9Hz,1H),8.17(t,J＝7.9Hz,1H),7.70(dt,J＝8.8,4.5Hz,1H),4.51-4.09(m,2H),3.28-3.22(m,1H),3.10-2.96(m,1H),2.91-2.78(m,0.5H),2.71-2.61(m,1H),1.86-1.75(m,1H),1.73-1.54(m,3H),1.54-1.41(m,2H),1.31-1.13(m,4H)。MS m/z：435.0[M+H]+。
(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-5-基)(3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(103)
步骤1：1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-5-甲酸甲酯：在100℃，在20atm的CO气氛下，搅拌5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(300mg，1.50mmol，1当量)和Pd(dppf)Cl2(110mg，0.151mmol，0.1当量)和TEA(457mg，4.52mmol，3当量)在MeOH(4mL)中的溶液4小时。将得到的混合物减压浓缩。通过用PE/EA(1:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈黄色油状物的1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-5-甲酸甲酯(180mg，67.0％)。MS m/z：179[M+H]+。
步骤2：1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-5-甲酸：在室温，搅拌1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-5-甲酸甲酯(150mg，0.842mmol，1当量)和NaOH(134mg，3.36mmol，4当量)在MeOH(1mL)和H2O(1mL)中的溶液2小时。将混合物用HCl(水溶液)酸化至pH 2。将得到的混合物用EtOAc(3×5mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。这得到呈白色固体的1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-5-甲酸(100mg，72.3％)。将粗物质直接用于下一步而无需进一步纯化。MS m/z：165[M+H]+。
步骤3：(1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-5-基)(3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲 基)哌啶-1-基)甲酮：在0℃，在氮气气氛下，用HATU(278.01mg，0.731mmol，1.2当量)和DIEA(236mg，1.82mmol，3当量)处理1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-5-甲酸(100mg，0.609mmol，1当量)在DMF(2mL)中的溶液10分钟，接着在0℃，加入3-(哌啶-3-基甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(198mg，0.670mmol，1.1当量)。在室温，再搅拌得到的混合物2小时。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相：在水中的MeCN，在15分钟内10％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的(1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-5-基)(3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(70mg，28.2％)。MS m/z：407[M+H]+。
步骤4：(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-5-基)(3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基) 氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮：向搅拌的(1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-5-基)(3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(50mg，0.123mmol，1当量)和碘代苯(50.2mg，0.246mmol，2当量)在DMF(2mL)中的溶液中加入Cs2CO3(80.1mg，0.246mmol，2当量)和CuI(2.34mg，0.012mmol，0.1当量)。在110℃，搅拌得到的混合物2小时。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化反应混合物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在15分钟内10％至60％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈浅黄色固体的(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-5-基)(3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(8mg，13.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01-8.62(m,2H),8.36-8.12(m,3H),7.92-7.60(m,4H),7.51-7.40(m,1H),2.18-2.03(m,1H),1.98-1.78(m,2H),1.66-1.43(m,2H)。MS m/z：483.1[M+H]+。
(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-5-基)(3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(104)
向搅拌的(1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-5-基)(3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(50.0mg，0.123mmol，1.00当量)和1-氟-4-碘代苯(54.6mg，0.246mmol，2.00当量)在DMF(2mL)中的溶液中加入Cs2CO3(79.9mg，0.246mmol，2.00当量)和CuI(2.35mg，0.0120mmol，0.100当量)。在110℃，搅拌得到的混合物2小时。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化反应混合物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在20分钟内5％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-5-基)(3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(5.6mg，9.09％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.04-8.71(m,2H),8.39-8.19(m,3H),7.96-7.67(m,2H),7.57(td,J＝8.9,2.1Hz,2H),4.42-4.06(m,2H),4.06-3.75(m,2H),3.30-3.17(m,2H),3.07-2.91(m,1H),2.40-1.85(m,3H),1.77-1.47(m,2H)。MS m/z：501.2[M+H]+。
(1-甲基-2-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)((1R,5S,6r)-6-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)甲酮(105)
在50℃，在CO气氛下，搅拌6-溴-1-甲基-2-苯基咪唑并[4,5-b]吡嗪(50mg，0.173mmol，1当量)、TEA(35.0mg，0.35mmol，2当量)、Xantphos Pd G3(16.6mg，0.02mmol，0.1当量)和(1R,5S,6S)-6-({[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(44.6mg，0.173mmol，1当量)在二噁烷(1mL)中的溶液过夜。将得到的混合物真空浓缩。通过用EA洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到不纯的产物。将其通过具有以下条件的反相快速色谱纯化：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在30分钟内10％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的(1-甲基-2-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)((1R,5S,6r)-6-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)甲酮(60mg，70.2％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.78(s,1H),8.25(dd,J＝4.5,1.2Hz,1H),8.07-7.99(m,2H),7.80(d,J＝8.6Hz,1H),7.72-7.63(m,4H),4.25-4.10(m,2H),4.03-3.93(m,6H),3.61(dd,J＝12.2,3.7Hz,1H),1.84-1.71(m,2H),1.19-1.09(m,1H)。MS m/z：495[M+H]+。
(1-甲基-2-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)((1R,5S,6r)-6-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)甲酮(106)
在50℃，在CO气氛下，搅拌6-溴-1-甲基-2-苯基咪唑并[4,5-b]吡嗪(50mg，0.173mmol，1当量)、(1R,5S,6S)-6-({[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(44.7mg，0.173mmol，1当量)、TEA(35mg，0.346mmol，2当量)和Xantphos Pd G4(16.6mg，0.017mmol，0.1当量)在二噁烷(3mL)中的溶液过夜。将得到的混合物真空浓缩。通过用EA洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到不纯的产物。将其通过具有以下条件的反相快速色谱纯化：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在30分钟内10％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的(1-甲基-2-苯基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)((1R,5S,6r)-6-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)甲酮(35mg，39.7％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.86(s,1H),8.25(dd,J＝4.5,1.2Hz,1H),8.09-7.99(m,2H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.72-7.62(m,4H),4.27-4.09(m,2H),4.08-3.89(m,6H),3.61(dd,J＝12.3,3.6Hz,1H),1.85-1.73(m,2H),1.20-1.10(m,1H)。MS m/z：495[M+H]+。
4-(2-氧代-2-((1R,5S,6r)-6-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)乙基)-2-苯基哒嗪-3(2H)-酮(107)
按照通用方法E，使用2-(3-氧代-2-苯基-2,3-二氢哒嗪-4-基)乙酸(105mg，0.456mmol，1.00当量)和(1R,5S,6r)-6-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(147.8mg，0.502mmol，1.10当量)。将得到的混合物用水(30mL)稀释，并且用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，将滤液减压浓缩至干。通过具有以下条件的反相Combi-快速色谱进一步纯化产物(柱，C18凝胶；流动相，B相：MeCN，A相：水；在20分钟内35％至75％B的梯度；检测器：UV254/220nm)。将纯级分真空浓缩，得到呈白色固体的4-(2-氧代-2-((1R,5S,6r)-6-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)乙基)-2-苯基哒嗪-3(2H)-酮(47.0mg，21.6％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.32(d,J＝4.4Hz,1H),8.08(d,J＝4.0Hz,1H),7.86(d,J＝8.7Hz,1H),7.76-7.72(m,1H),7.60-7.56(m,5H),7.43(d,J＝4.1Hz,1H),4.30-4.17(m,2H),3.83-3.59(m,5H),3.53(s,0.5H),3.40(s,0.5H),1.86-1.82(m,1H),1.78 -1.73(m,1H),1.16 -1.12(m,1H)。MS m/z：471.2[M+H]+。
1-(2,2-二氟乙基)-6-(3-(2-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(108)
步骤1：3-(丙-1-烯-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶：向3-溴-2-(三氟甲基)吡啶(900mg，3.98mmol，1当量)和4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.33g，7.96mmol，2当量)在二噁烷(10mL)/H2O(2mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(145mg，0.199mmol，0.05当量)和K2CO3(1650mg，12.0mmol，3当量)。在N2气氛下，将得到的混合物加热至80℃，并且搅拌2小时。可以通过LCMS检测期望的产物。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，用水(2×40mL)和盐水(1×40mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥。在过滤之后，浓缩滤液。通过用EtOAc/PE＝1/10洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈无色油状物的3-(丙-1-烯-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶(700mg，93.9％)。MS m/z：188[M+H]+。
步骤2：3-(1-溴丙-1-烯-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶(假定的)：在室温，向搅拌的3-(丙-1-烯-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶(200mg，1.07mmol，1当量)和NBS(228mg，1.28mmol，1.2当量)在DMF(5mL)中的溶液中加入AIBN(17.5mg，0.107mmol，0.1当量)。在室温，在氮气气氛下，搅拌得到的混合物16小时。通过LCMS监测反应。将得到的混合物用水(50mL)稀释，并且用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1×150mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。通过用PE/EA(15:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈无色油状物的3-(1-溴丙-1-烯-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶(假定的，100mg，35.2％)。MS m/z：266[M+H]+。
步骤3：5-(2-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙-1-烯-1-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲 酸叔丁酯(假定的)：在N2气氛下，向3-(1-溴丙-1-烯-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶(380mg，1.43mmol，1当量)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(701mg，2.28mmol，1.6当量)在二噁烷(10mL)/H2O(2mL)中的溶液中加入Pd(PPh3)4(82.5mg，0.071mmol，0.05当量)和Na2CO3(454mg，4.28mmol，3当量)。将得到的混合物加热至60℃，并且搅拌过夜。可以通过LCMS检测期望的产物。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，用水(2×40mL)和盐水(1×40mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥。在过滤之后，浓缩滤液。通过用EtOAc/PE＝1/2洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈无色油状物5-(2-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙-1-烯-1-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(假定的，180mg，34.2％)。MS m/z：313[M-tBu+H]+。
步骤4：3-{2-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯：向5-(2-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙-1-烯-1-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(200mg，0.543mmol，1当量)在MeOH(3mL)中的溶液中加入Pd(OH)2/C(99.11mg)和水。在室温，将得到的混合物氢化过夜。可以通过LCMS检测期望的产物。将反应体系过滤通过硅藻土，并且浓缩滤液。将粗产物3-{2-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(180mg)直接用于下一步。MS m/z：373[M+H]+。
步骤5：3-[1-(哌啶-3-基)丙-2-基]-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐：按照通用方法B，使用3-{2-[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(180mg，0.483mmol，1当量)，得到粗产物3-[1-(哌啶-3-基)丙-2-基]-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(160mg)，将其用于下一步而无需进一步纯化。MS m/z：273[M+H]+。
步骤6：1-(2,2-二氟乙基)-6-(3-(2-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙基)哌啶-1- 基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪：按照通用方法C，使用3-[1-(哌啶-3-基)丙-2-基]-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(70mg，0.227mmol，1当量)和6-氯-1-(2,2-二氟乙基)吡唑并[3,4-b]吡嗪(49.56mg，0.227mmol，1当量)。通过用EtOAc/PE(1/1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到粗产物。通过具有以下条件的反相Combi-快速色谱进一步纯化粗产物(柱，C18凝胶；流动相，B相：MeCN，A相：水；在20分钟内40％至95％B的梯度；检测器：UV 254/220nm)。将纯级分真空浓缩，得到呈白色固体的1-(2,2-二氟乙基)-6-(3-(2-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(24mg，23.30％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(d,J＝4.4Hz,1H),8.38(d,J＝3.7Hz,1H),8.23-8.08(m,2H),7.70(ddd,J＝7.3,4.6,2.2Hz,1H),6.62-6.21(m,1H),4.83-4.56(m,2H),4.56-4.16(m,2H),3.30-3.24(m,1H),3.21-2.97(m,1H),2.95-2.84(m,0.5H),2.67-2.58(m,1H),1.86-1.86(m,1H),1.77-1.65(m,2H),1.66-1.55(m,1H),1.51-1.37(m,2H),1.32-1.17(m,4H)。MS m/z：455.2[M+H]+。
6-[(1R,5S,6R)-6-({[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基]-1H-吲哚(109)
按照通用方法E，使用(1R,5S,6S)-6-({[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(37mg，0.12mmol)和1H-吲哚-6-甲酸(20mg，0.12mmol)，得到呈白色固体的6-[(1R,5S,6R)-6-({[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基]-1H-吲哚(41mg，82％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.28(t,J＝2.3Hz,1H),8.24(dd,J＝4.5,1.1Hz,1H),7.77(dd,J＝8.7,1.2Hz,1H),7.67(dd,J＝8.6,4.5Hz,1H),7.55(d,J＝8.2Hz,1H),7.50(dd,J＝1.5,0.8Hz,1H),7.47-7.42(m,1H),7.09(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),6.47(td,J＝2.0,0.9Hz,1H),4.13(d,J＝6.8Hz,2H),4.03(dd,J＝12.8,5.8Hz,1H),3.73(s,1H),3.51-3.38(m,2H),1.69(d,J＝10.7Hz,2H),1.02(tt,J＝6.8,3.3Hz,1H)。MS m/z：402.4[M+H]+。
(1R,5S,6R)-3-[3-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-羰基]-6-({[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(110)
按照通用方法E，使用(1R,5S,6S)-6-({[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(37mg，0.12mmol)和3-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸(19mg，0.12mmol)，得到呈白色固体的(1R,5S,6R)-3-[3-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-羰基]-6-({[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(32mg，65％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.92(s,1H),8.24(dd,J＝4.5,1.2Hz,1H),7.78(d,J＝8.6Hz,1H),7.66(dd,J＝8.6,4.5Hz,1H),6.36(s,1H),4.26(d,J＝11.7Hz,1H),4.22-4.06(m,2H),3.86(d,J＝12.1Hz,1H),3.78(dd,J＝12.0,4.3Hz,1H),3.45(dd,J＝12.2,4.4Hz,1H),2.95(p,J＝7.0Hz,1H),1.80-1.64(m,2H),1.21(d,J＝6.9Hz,6H),0.97(dt,J＝6.9,3.4Hz,1H)。MSm/z：395.2[M+H]+。
1-(4-(6-(3-((2-(三氟甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(111)
步骤1：6-(3-((2-(三氟甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪：在100℃，搅拌6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(500mg，3.23mmol，1当量)、3-((2-(三氟甲基)苯氧基)甲基)哌啶(1g，3.88mmol，1.2当量)和Na2CO3(1.03g，9.75mmol，3当量)在DMF(4mL)中的溶液3小时。将得到的混合物用EtOAc(30mL)稀释。将有机层用水(3×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。通过用PE/EA洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈白色固体的6-(3-((2-(三氟甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(500mg，41.0％)。MS m/z：378[M+H]+。
步骤2：4-(6-(3-((2-(三氟甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡 嗪-1-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯：在室温，在O2气氛下，搅拌6-(3-((2-(三氟甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(500mg，1.33mmol，1当量)、1-(叔丁氧基羰基)-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基硼酸(451mg，1.98mmol，1.5当量)、Cu(OAc)2(481mg，2.65mmol，2当量)和Et3N(402mg，3.97mmol，3当量)在DCM(10mL)中的溶液过夜。将得到的混合物真空浓缩。通过用PE/EA(1:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈白色固体的4-(6-(3-((2-(三氟甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(150mg，20.2％)。MS m/z：559[M+H]+。
步骤3：4-(6-(3-((2-(三氟甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡 嗪-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：在室温，在氢气气氛下，搅拌4-(6-(3-((2-(三氟甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(150mg，0.269mmol，1当量)和Pd/C(2.86mg，0.027mmol，0.1当量)在CH3CH2OH(3mL)中的溶液过夜。将得到的混合物过滤，并且用MeOH(4×10mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。将粗产物(80mg)直接用于下一步而无需进一步纯化。MS m/z：561[M+H]+。
步骤4：1-(哌啶-4-基)-6-(3-((2-(三氟甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑 并[3,4-b]吡嗪盐酸盐：在室温，搅拌4-(6-(3-((2-(三氟甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(80mg，0.143mmol，1当量)在在1,4-二噁烷中的HCl(气体)(2mL)/DCM(2mL)溶液中的溶液2小时。将得到的混合物真空浓缩。将粗产物(50mg)直接用于下一步而无需进一步纯化。MS m/z：461[M+H]+。
步骤5：1-(4-(6-(3-((2-(三氟甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4- b]吡嗪-1-基)哌啶-1-基)乙-1-酮：在室温，搅拌1-(哌啶-4-基)-6-(3-((2-(三氟甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(30mg，0.065mmol，1当量)、AcCl(7.67mg，0.098mmol，1.5当量)和Et3N(19.8mg，0.195mmol，3当量)在DCM(2mL)中的溶液2小时。将得到的混合物真空浓缩。通过用EA洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到不纯的化合物。将其通过具有以下条件的反相快速色谱进一步纯化：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在30分钟内10％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的1-(4-(6-(3-((2-(三氟甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(15mg，19.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(s,1H),8.03(s,1H),7.63(t,J＝8.8Hz,2H),7.28(d,J＝8.3Hz,1H),7.10(t,J＝7.6Hz,1H),4.86-4.74(m,1H),4.72-4.62(m,1H),4.54-4.43(m,1H),4.42-4.37(m,1H),4.17-4.09(m,1H),4.01(t,J＝8.9Hz,2H),3.29-3.18(m,1H),3.17-3.08(m,1H),3.03-2.92(m,1H),2.82-2.70(m,1H),2.17-2.00(m,5H),1.96-1.76(m,5H),1.65-1.51(m,1H),1.52-1.39(m,1H)。MS m/z：503.2[M+H]+。
1-(3-甲基-4-(6-(3-((2-(三氟甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(112)
步骤1：5-甲基-4-(6-(3-((2-(三氟甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)- 3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯：在80℃，在氩气气氛下，搅拌2-溴-6-{3-[2-(三氟甲基)苯氧基甲基]哌啶-1-基}吡嗪(130mg，0.312mmol，1当量)、Pd(dppf)Cl2(22.9mg，0.031mmol，0.1当量)、1-(叔丁氧基羰基)-3-甲基-5,6-二氢-2H-吡啶-4-基硼酸(82.8mg，0.343mmol，1.1当量)和K2CO3(86.33mg，0.624mmol，2当量)在二噁烷(3mL)/H2O(0.6mL)中的溶液过夜。将得到的混合物真空浓缩。通过用PE/EA(1:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到5-甲基-4-(6-(3-((2-(三氟甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(130mg，78.1％)。MS m/z：533[M+H]+。
步骤2：(5-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6-(3-((2-(三氟甲基)苯氧基)甲基) 哌啶-1-基)吡嗪盐酸盐：在室温，搅拌5-甲基-4-(6-(3-((2-(三氟甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(130mg，0.244mmol，1当量)在DCM(3mL)/在1,4-二噁烷中的HCl(气体)(3mL)中的溶液2小时。将得到的混合物真空浓缩。将粗产物(80mg)直接用于下一步而无需进一步纯化。MS m/z：433[M+H]+。
步骤3：1-(5-甲基-4-(6-(3-((2-(三氟甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2- 基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮：在室温，搅拌2-(5-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6-(3-((2-(三氟甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)吡嗪(80mg，0.185mmol，1当量)、AcCl(29.0mg，0.37mmol，2当量)和Et3N(56.2mg，0.555mmol，3当量)在DCM(3mL)中的溶液2小时。将得到的混合物真空浓缩。通过用PE/EA(1:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈白色固体的1-(5-甲基-4-(6-(3-((2-(三氟甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮(75mg，85.4％)。MS m/z：475[M+H]+。
步骤4：1-(3-甲基-4-(6-(3-((2-(三氟甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2- 基)哌啶-1-基)乙-1-酮：在室温，在氢气气氛下，搅拌1-(5-甲基-4-(6-(3-((2-(三氟甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮(60mg，0.126mmol，1当量)和Pd/C(2.69mg，在碳上的10％Pd，水润湿的)在CF3CH2OH(4mL)中的溶液2天。将得到的混合物过滤，用MeOH(3×20mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。通过用PE/EA(1:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到1-(3-甲基-4-(6-(3-((2-(三氟甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)乙-1-酮。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在30分钟内10％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的1-(3-甲基-4-(6-(3-((2-(三氟甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(15mg，24.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,1H),7.67(d,J＝2.0Hz,1H),7.62(t,J＝8.5Hz,2H),7.25(d,J＝8.3Hz,1H),7.09(t,J＝7.6Hz,1H),4.49-4.21(m,3H),4.15-4.06(m,1H),4.04-3.95(m,1H),3.73-3.65(m,1H),3.14-2.88(m,4H),2.28-2.17(m,1H),2.05-1.94(m,5H),1.92-1.72(m,3H),1.70-1.59(m,1H),1.57-1.36(m,2H),0.61-0.47(m,3H)。MS m/z：477.2[M+H]+。
环丙基(4-(6-(3-((2-(三氟甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)甲酮(113)
步骤1：2-溴-6-(3-((2-(三氟甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)吡嗪：在100℃，搅拌2,6-二溴吡嗪(300mg，1.26mmol，1当量)、3-[2-(三氟甲基)苯氧基甲基]哌啶(359mg，1.38mmol，1.1当量)和Na2CO3(267mg，2.52mmol，2当量)在DMF(4mL)中的溶液3小时。将得到的混合物用EtOAc(40mL)稀释。将有机层用水(3×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。通过用PE/EA洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到2-溴-6-(3-((2-(三氟甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)吡嗪(300mg，57.1％)。MS m/z：416[M+H]+。
步骤2：4-(6-(3-((2-(三氟甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-3,6-二氢 吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯：在80℃，在氩气气氛下，搅拌2-溴-6-(3-((2-(三氟甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)吡嗪(130mg，0.312mmol，1当量)、1-(叔丁氧基羰基)-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基硼酸(78.0mg，0.343mmol，1.1当量)、Pd(dppf)Cl2(22.8mg，0.031mmol，0.1当量)和K2CO3(86.3mg，0.624mmol，2当量)在二噁烷(5mL)/H2O(1mL)中的溶液3小时。将得到的混合物真空浓缩。通过用PE/EA洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到4-(6-(3-((2-(三氟甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(150mg，92.6％)。MSm/z：519[M+H]+。
步骤3：2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6-(3-((2-(三氟甲基)苯氧基)甲基)哌啶- 1-基)吡嗪盐酸盐：在室温，搅拌4-(6-(3-((2-(三氟甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(150mg，0.289mmol，1当量)在在1,4-二噁烷中的HCl(气体)(3mL)/DCM(3mL)溶液中的溶液2小时。将得到的混合物真空浓缩。将粗产物(100mg)直接用于下一步而无需进一步纯化。MS m/z：419[M+H]+。
步骤4：1-(3-甲基-4-(6-(3-((2-(三氟甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2- 基)哌啶-1-基)乙-1-酮：在室温，搅拌2-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-6-(3-((2-(三氟甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)吡嗪盐酸盐(100mg，0.239mmol，1当量)、环丙烷甲酸(24.7mg，0.287mmol，1.2当量)、HATU(136mg，0.358mmol，1.5当量)和DIPEA(92.6mg，0.717mmol，3当量)在DMF(2mL)中的溶液2小时。将得到的混合物用EtOAc(30mL)稀释。将合并的有机层用水(3×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。通过用PE/EA(1:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到1-(3-甲基-4-(6-(3-((2-(三氟甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(80mg，68.1％)。MS m/z：487[M+H]+。
步骤5.环丙基(4-(6-(3-((2-(三氟甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)哌 啶-1-基)甲酮：在室温，在氢气气氛下，搅拌1-(3-甲基-4-(6-(3-((2-(三氟甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(60mg，0.123mmol，1当量)和Pd/C(1.31mg，0.012mmol，0.1当量)在CF3CH2OH(4mL)中的溶液1天。将得到的混合物用MeOH洗涤，并且浓缩。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在30分钟内10％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈类白色油状物的环丙基(4-(6-(3-((2-(三氟甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)甲酮(30mg，48.80％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.10(s,1H),7.73(s,1H),7.61(t,J＝7.2Hz,2H),7.26(d,J＝8.7Hz,1H),7.09(t,J＝7.6Hz,1H),4.54-4.41(m,2H),4.37-4.21(m,1H),4.23-4.15(m,1H),4.10(dd,J＝9.7,5.1Hz,1H),4.00(dd,J＝9.6,7.8Hz,1H),3.22-3.08(m,1H),3.00-2.90(m,1H),2.89-2.72(m,2H),2.70-2.61(m,1H),2.08-1.94(m,2H),1.92-1.82(m,2H),1.81-1.71(m,2H),1.64(s,1H),1.55-1.33(m,3H),0.81-0.64(m,4H)。MS m/z：498.1[M+H]+。
6-((1R,5S,6r)-6-(((3,5-二氟吡啶-4-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(114)
步骤1：(1R,5S,6r)-6-(((3,5-二氟吡啶-4-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环-[3.1.0] 己烷-3-甲酸叔丁酯：按照通用方法D，使用(1R,5S,6r)-6-(羟基甲基)-3-氮杂双环-[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(220mg，1.03mmol，1当量)和NaH(74.26mg，3.1mmol，3当量)，得到呈白色固体的(1R,5S,6r)-6-(((3,5-二氟吡啶-4-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(220mg，65.3％)。MS m/z：327[M+H]+。
步骤2：(1R,5S,6r)-6-(((3,5-二氟吡啶-4-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]- 己烷盐酸盐：按照通用方法B，使用(1R,5S,6r)-6-(((3,5-二氟吡啶-4-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(220mg，0.674mmol，1当量)，得到粗产物(1R,5S,6r)-6-(((3,5-二氟吡啶-4-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(120mg)。MS m/z：227[M+H]+。
步骤3：6-((1R,5S,6r)-6-(((3,5-二氟吡啶-4-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环 [3.1.0]-己烷-3-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪：按照通用方法C，使用(1R,5S,6r)-6-(((3,5-二氟吡啶-4-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环-[3.1.0]己烷盐酸盐(120mg，0.530mmol，1当量)和6-氯-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(123mg，0.583mmol，1.1当量)，得到呈白色固体的6-((1R,5S,6r)-6-(((3,5-二氟吡啶-4-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(44mg，20.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51-8.36(m,2H),8.25-8.12(m,1H),8.09-7.97(m,1H),5.96-5.73(m,1H),5.09-5.02(m,2H),5.00-4.91(m,2H),4.35(d,2H),3.92-3.76(m,2H),3.62-3.51(m,2H),1.95-1.78(m,2H),1.20-1.05(m,1H)。MS m/z：401.10[M+H]+。
5-((3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)磺酰基)-1H-吲哚(115)
向搅拌的3-(哌啶-3-基甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(69.7mg，0.266mmol，1.20当量)和1H-吲哚-5-磺酰氯(50.0mg，0.222mmol，1.00当量)在DCM(1.00mL)中的溶液中加入TEA(67.2mg，0.666mmol，3.00当量)。在0℃，搅拌得到的混合物2小时。将得到的混合物真空浓缩。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物(柱，C18凝胶；流动相，B相：MeCN，A相：水；在20分钟内0％至100％B的梯度；检测器：UV 254/220nm)。这得到呈白色固体的5-((3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)磺酰基)-1H-吲哚(40.0mg，41.1％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.63(s,1H),8.26-8.25(m,1H),7.97-7.96(m,1H),7.76-7.74(m,1H),7.69-7.66(m,1H),7.61-7.54(m,2H),7.42-7.39(m,1H),6.65-6.63(m,1H),4.11-4.07(m,1H),4.01-3.97(m,1H),3.70-3.68(m,1H),3.52-3.50(m,1H),2.33-2.16(m,2H),2.07-2.05(m,1H),1.83-1.64(m,2H),1.56-1.50(m,1H),1.12-0.95(m,1H)。MS m/z：440.0[M+H]+。
1-(2,2-二氟乙基)-6-(2-甲基-3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(116)
步骤1：2-甲基哌啶-3-甲酸甲酯：在室温，在空气气氛下，向搅拌的2-甲基烟酸甲酯(1g，6.615mmol，1当量)和PtO2(380mg，1.673mmol，0.25当量)在MeOH(5mL)中的混合物中滴加HCl(1mL)。在室温，在氢气气氛下，搅拌得到的混合物过夜。将得到的混合物过滤，并且用MeOH(3×10mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液，得到呈黄色油状物的粗产物2-甲基哌啶-3-甲酸甲酯(1.00g，96.1％)。MS m/z:158[M+H]+。
步骤2：2-甲基哌啶-1,3-二甲酸1-(叔丁酯)3-甲酯：在0℃，向搅拌的2-甲基哌啶-3-甲酸甲酯(1g，6.36mmol，1当量)在DCM(20mL)中的混合物中加入TEA(2g，19.765mmol，3.11当量)，并且在0℃，在空气气氛下，加入二碳酸二叔丁酯(1g，4.58mmol，0.72当量)。在0℃，在空气气氛下，搅拌得到的混合物2小时。将得到的混合物减压浓缩。通过用PE/EA(在20分钟内0-100％)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈无色油状物的2-甲基哌啶-1,3-二甲酸1-(叔丁酯)3-甲酯(1.24g，75.7％)。MS m/z：258[M+H]+。
步骤3：3-(羟基甲基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯：在0℃，在空气气氛下，向搅拌的2-甲基哌啶-1,3-二甲酸1-(叔丁酯)3-甲酯(1.2g，4.66mmol，1当量)在四氢呋喃(15mL)中的混合物中滴加LiAlH4(5.60mL，147mmol，31.6当量)。在0℃，在空气气氛下，搅拌得到的混合物搅拌1小时。通过在0℃依次加入水(0.24mL)、10％NaOH(0.48mL)和水(0.72mL)猝灭反应。将得到的混合物过滤，将滤饼用EtOAc(3×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩至干，得到粗产物。通过用PE/EA(在20分钟内0-100％)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈无色油状物的3-(羟基甲基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(796mg，74.4％)。MS m/z：230[M+H]+。
步骤4：2-甲基-3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照通用方法D，使用3-(羟基甲基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(790mg，3.445mmol，1当量)和3-氟-2-(三氟甲基)吡啶(568.73mg，3.445mmol，1当量)，得到呈无色油状物的2-甲基-3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.12g，86.83％)。MS m/z：375[M+H]+。
步骤5：3-((2-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶：按照通用方法B，使用2-甲基-3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.1g，2.938mmol，1当量)，得到呈白色固体的粗产物3-((2-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶(946mg，粗物质)。MS m/z：275[M+H]+。
步骤6：1-(2,2-二氟乙基)-6-(2-甲基-3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲 基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪：按照通用方法C，使用3-((2-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶(162.29mg，0.522mmol，1.1当量)和6-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(100mg，0.475mmol，1当量)。通过具有以下条件的反相Combi-快速色谱纯化粗产物(柱，C18凝胶；流动相，B相：MeCN，A相：水；在20分钟内35％至80％B的梯度；检测器：UV 254/220nm)。将纯级分真空浓缩，得到呈黄色固体的1-(2,2-二氟乙基)-6-(2-甲基-3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(80.6mg，33.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(s,1H),8.28(s,J＝4.6,1.1Hz,1H),8.13(s,1H),7.87(d,J＝8.5Hz,1H),7.71(s,J＝8.6,4.5Hz,1H),6.41(t,J＝55.0,4.0Hz,1H),5.22(s,1H),4.68(d,J＝14.7,4.0,2.2Hz,2H),4.37(d,J＝13.5Hz,1H),4.23(s,J＝9.8,5.9Hz,1H),4.01(t,J＝9.6Hz,1H),3.12(t,J＝12.1Hz,1H),2.28(s,1H),1.89-1.76(m,1H),1.68(d,J＝7.7Hz,1H),1.57(d,J＝11.7,11.2,8.1Hz,2H),1.10(d,J＝6.8Hz,3H)。MS m/z：457.0[M+H]+。
6-(2-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(117)
步骤1：6-甲基哌啶-3-甲酸甲酯：在室温，在空气气氛下，向搅拌的6-甲基烟酸甲酯(1.00g，6.61mmol，1.00当量)和PtO2(380mg，1.67mmol，0.250当量)在MeOH(5.00mL)中的混合物滴加浓HCl(1.00mL)。在室温，在氢气气氛下，搅拌得到的混合物过夜。将得到的混合物过滤，用MeOH(3×10mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液，将粗产物6-甲基哌啶-3-甲酸甲酯(1.00g)用于下一步而无需进一步纯化。MS m/z：158[M+H]+。
步骤2：6-甲基哌啶-1,3-二甲酸1-(叔丁酯)3-甲酯：在0℃，向搅拌的6-甲基哌啶-3-甲酸甲酯(1.00g，6.36mmol，1.00当量)在DCM(20.0mL)中的混合物中加入TEA(2.00g，19.7mmol，3.11当量)，并且在0℃，在空气气氛下，加入二碳酸二叔丁酯(1.00g，4.58mmol，0.720当量)。在0℃，在空气气氛下，搅拌得到的混合物2小时。将得到的混合物减压浓缩。通过用PE/EtOAc(在20分钟内0-100％)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈无色油状物的6-甲基哌啶-1,3-二甲酸1-(叔丁酯)3-甲酯(1.24g，75.7％)。MS m/z：258[M+H]+。
步骤3：5-(羟基甲基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯：在0℃，在空气气氛下，向搅拌的6-甲基哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(1.20g，4.66mmol，1.00当量)在四氢呋喃(15.0mL)中的混合物中滴加LiAlH4(5.60mL，147mmol，31.64当量)。在0℃，在空气气氛下，搅拌得到的混合物1小时。通过向混合物中依次加入水(240μL)、10％NaOH(480μL)和水(720μL)猝灭反应。将得到的混合物过滤，将滤饼用EtOAc(3×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。过滤并且真空浓缩至干，得到粗产物。通过用PE/EA(1/1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈无色油状物的5-(羟基甲基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(796mg，74.4％)。MS m/z：230[M+H]+。
步骤4：2-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照通用方法D，使用5-(羟基甲基)-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(790mg，3.44mmol，1.00当量)和3-氟-2-(三氟甲基)吡啶(568mg，3.44mmol，1.00当量)，得到呈无色油状物的2-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.12g，86.8％)。MS m/z：375[M+H]+。
步骤5：3-((6-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐：按照通用方法B，使用2-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.10g，2.93mmol，1.00当量)，得到粗产物3-[(6-甲基哌啶-3-基)甲氧基]-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(946mg)。MS m/z：311[M+H]+。
步骤6：6-(2-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1-(氧 杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪：按照通用方法C，使用3-[(6-甲基哌啶-3-基)甲氧基]-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(162.2mg，0.522mmol，1.10当量)和6-氯-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(100mg，0.475mmol，1.00当量)。通过具有以下条件的反相Combi-快速色谱纯化粗产物(柱，C18凝胶；流动相，B相：MeCN，A相：水；在20分钟内35％至80％B的梯度；检测器：UV 254/220nm)。将纯级分真空浓缩，得到呈黄色固体的3-({6-甲基-1-[1-(氧杂环丁烷-3-基)吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]哌啶-3-基}甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶(50.5mg，23.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(s,1H),8.31-8.28(m,1H),8.18(s,1H),7.85(d,J＝8.5Hz,1H),7.75-7.71(m,1H),5.93-5.82(m,1H),5.06-5.02(m,2H),4.96-4.92(m,2H),4.86(s,1H),4.66(d,J＝13.3Hz,1H),4.29-4.26(m,1H),4.17-4.13(m,1H),2.92(t,J＝12.6Hz,1H),2.06(d,J＝12.9Hz,1H),1.83-1.63(m,4H),1.22(d,J＝6.8Hz,3H)。MS m/z：449.2[M+H]+。
6-(2-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(118)
按照通用方法C，使用3-((6-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(152mg，0.490mmol，1.10当量)和6-氯-1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(100mg，0.445mmol，1.00当量)。通过具有以下条件的反相Combi-快速色谱纯化粗产物(柱，C18凝胶；流动相，B相：MeCN，A相：水；在20分钟内30％至75％B的梯度；检测器：UV 254/220nm)。将纯级分真空浓缩，得到呈黄色固体的3-({6-甲基-1-[1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]哌啶-3-基}甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶(102mg，47.5％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,1H),8.29-8.27(m,1H),8.03(s,1H),7.84(d,J＝8.6Hz,1H),7.75-7.70(m,1H),4.86(s,1H),4.70(d,J＝13.5Hz,1H),4.66-4.62(m,2H),4.55-4.45(m,4H),4.30-4.27(m,1H),4.15-4.10(m,1H),3.47-3.39(m,1H),2.91(t,J＝12.7Hz,1H),2.11-2.01(m,1H),1.85-1.61(m,4H),1.22(d,J＝6.7Hz,3H)。MS m/z：463.2[M+H]+。
1-(2,2-二氟乙基)-6-(3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(119)
步骤1：3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照通用方法D，使用3-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1000mg，4.65mmol，1当量)和3-氟-2-(三氟甲基)吡啶(920mg，5.58mmol，1.2当量)，得到呈无色油状物的3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1200mg，71.6％)。MS m/z：361[M+H]+。
步骤2：3-(哌啶-3-基甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐：按照通用方法B，使用3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1200mg，3.33mmol，1当量)，得到粗产物3-(哌啶-3-基甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(800mg)。MS m/z：261[M+H]+。
步骤3：1-(2,2-二氟乙基)-6-(3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶- 1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶：按照通用方法C，使用3-(哌啶-3-基甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(80.0mg，0.270mmol，1.00当量)和6-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(58.8mg，0.270mmol，1.00当量)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化粗产物(柱，C18凝胶；流动相，B相：MeCN，A相：水；在20分钟内0％至100％B的梯度；检测器：UV 254/220nm)。这得到呈白色固体的1-(2,2-二氟乙基)-6-(3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(50mg，41.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(s,1H),8.26(dd,J＝4.6,1.2Hz,1H),8.05(s,1H),7.80(d,J＝8.6Hz,1H),7.72-7.64(m,1H),6.39(tt,J＝55.1,4.1Hz,1H),4.92(d,J＝13.0Hz,1H),4.73-4.56(m,3H),4.19(dd,J＝9.8,4.9Hz,1H),4.05(t,J＝8.9Hz,1H),3.11-3.01(m,1H),2.96(t,J＝11.9Hz,1H),2.12-1.98(m,1H),1.98-1.85(m,1H),1.85-1.73(m,1H),1.53-1.36(m,2H)。MS m/z：443.0[M+H]+。
6-((1R,5S,6r)-6-(((3,5-二氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(120)
步骤1：(1R,5S,6R)-6-(((3,5-二氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0] 己烷-3-甲酸叔丁酯：按照通用方法D，使用(1R,5S,6r)-6-(羟基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(120mg，0.563mmol，1当量)和2,3,5-三氟吡啶(89.9mg，0.676mmol，1.2当量)，得到呈白色固体的(1R,5S,6r)-6-(((3,5-二氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(130mg，74.9％)。MS m/z：327[M+H]+。
步骤2：(1R,5S,6r)-6-(((3,5-二氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0] 己烷盐酸盐：按照通用方法B，使用(1R,5S,6r)-6-(((3,5-二氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(130mg，0.398mmol，1当量)，得到粗产物(1R,5S,6r)-6-(((3,4-二氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(50mg)。MS m/z：227[M+H]+。
步骤3：6-((1R,5S,6r)-6-(((3,5-二氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环 [3.1.0]己烷-3-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪：按照通用方法C，使用(1R,5S,6r)-6-(((3,5-二氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(50mg，0.221mmol，1当量)和6-氯-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(46.5mg，0.221mmol，1当量)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化粗产物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在30分钟内0至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的6-((1R,5S,6r)-6-(((3,5-二氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(42.6mg，48.1％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(s,1H),8.10-8.04(m,1H),7.82-7.68(m,2H),5.95-5.80(m,1H),5.11-5.03(m,2H),5.01-4.91(m,2H),4.10(d,J＝7.2Hz,2H),4.02-3.88(m,2H),3.75-3.49(m,2H),1.95-1.85(m,2H),1.28-1.11(m,1H)。MS m/z：401.10[M+H]+。
(1R,5S,6r)-3-(4-(1,3,4-噻二唑-2-基)嘧啶-2-基)-6-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(121)
步骤1：2-((1R,5S,6r)-6-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-4-甲酸甲酯：按照通用方法C，使用2-氯嘧啶-4-甲酸甲酯(80.0mg，0.464mmol，1.00当量)和(1R,5S,6r)-6-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(144mg，0.487mmol，1.05当量)，得到呈浅黄色固体的2-((1R,5S,6r)-6-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-4-甲酸甲酯(150mg，82.1％)。MS m/z：395[M+H]+。
步骤2：2-((1R,5S,6r)-6-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环 [3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-4-酰肼：在80℃，搅拌2-((1R,5S,6r)-6-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-4-甲酸甲酯(150mg，0.380mmol，1.00当量)和NH2NH2H2O(38.1mg，0.760mmol，2.00当量)在EtOH(3mL)中的混合物3小时。将得到的混合物真空浓缩。这得到呈浅黄色粗固体的2-((1R,5S,6r)-6-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-4-酰肼(150mg)。MS m/z：395[M+H]+。
步骤3：N’-甲酰基-2-((1R,5S,6r)-6-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)- 3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-4-酰肼：在80℃，搅拌2-((1R,5S,6r)-6-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-4-酰肼(150mg，0.380mmol，1.00当量)在HCOOH(3mL)中的溶液2小时。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18凝胶；流动相，在水中的MeCN(0.1％FA)，在16分钟内20％至70％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈浅黄色固体的N’-甲酰基-2-((1R,5S,6r)-6-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-4-酰肼(160mg，99.6％)。MSm/z：423[M+H]+。
步骤4：2-(2-((1R,5S,6r)-6-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-3-氮杂双 环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-4-基)-1,3,4-噻二唑：在80℃，搅拌N’-甲酰基-2-((1R,5S,6r)-6-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-4-酰肼(150mg，0.355mmol，1.00当量)和Lawesson试剂(143mg，0.355mmol，1.00当量)在甲苯(3mL)中的混合物2小时。在室温，用饱和的NaHCO3(水溶液)猝灭反应。将得到的混合物用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。通过具有以下条件的手性-制备-HPLC纯化粗产物(2#SHIMADZU(HPLC-01))：柱，Xselect CSHC18 OBD柱30*150mm 5um；流动相，水(0.1％FA)和ACN(在9分钟内40％ACN直至54％)；检测器，UV 254nm。这得到呈浅黄色固体的2-(2-((1R,5S,6r)-6-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-4-基)-1,3,4-噻二唑(84.9mg，56.8％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ9.76(s,1H),8.58(d,J＝4.8Hz,1H),8.30-8.21(m,1H),7.86-7.77(m,1H),7.73-7.62(m,1H),7.41(d,J＝4.8Hz,1H),4.20(s,2H),3.92-3.80(m,2H),3.65-3.51(m,2H),1.89-1.79(m,2H),1.20-1.10(m,1H)。MS m/z：421.1[M+H]+。
6-(2-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(122)
按照通用方法C，使用3-((6-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(144.4mg，0.465mmol，1.10当量)和6-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(100mg，0.423mmol，1.00当量)。通过具有以下条件的反相Combi-快速色谱进一步纯化粗产物(柱，C18凝胶；流动相，B相：MeCN，A相：水；在20分钟内30％至75％B的梯度；检测器：UV254/220nm)。将纯级分真空浓缩，得到呈浅黄色固体的6-(2-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(83.0mg，40.1％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,1H),8.35(d,J＝4.5Hz,1H),8.25(s,1H),7.92(d,J＝8.5Hz,1H),7.81-7.77(m,1H),5.25-5.10(m,2H),4.90(d,J＝15.0Hz,2H),4.40-4.35(m,1H),4.16(t,J＝8.8Hz,1H),2.95(t,J＝12.6Hz,-1H),2.14(d,J＝5.4Hz,-1H),1.92-1.65(m,4H),1.30(d,J＝6.7Hz,3H)。MS m/z：475.2[M+H]+。
1-(2-甲氧基乙基)-6-(2-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(123)
按照通用方法C，使用3-((6-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(160mg，0.517mmol，1.10当量)和1-(2-甲氧基乙基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(100mg，0.470mmol，1.00当量)。通过具有以下条件的反相Combi-快速色谱进一步纯化粗产物(柱，C18凝胶；流动相，B相：MeCN，A相：水；在20分钟内30％至75％B的梯度；检测器：UV254/220nm)。将纯级分真空浓缩，得到呈黄色固体的1-(2-甲氧基乙基)-6-(2-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(95.2mg，44.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(s,1H),8.29-8.27(m,1H),8.03(s,1H),7.84(d,J＝8.1Hz,1H),7.73-7.70(m,1H),4.86(d,J＝8.0Hz,1H),4.66(d,J＝12.4Hz,1H),4.42-4.35(m,2H),4.29 -4.25(m,1H),4.16-4.12(m,1H),3.77(t,J＝5.5Hz,2H),3.19(s,3H),2.91(t,J＝12.6Hz,1H),2.14-2.01(m,1H),1.85-1.62(m,4H),1.22(d,J＝6.8Hz,3H)。MSm/z：451.2[M+H]+。
1-环丁基-6-((1R,5S,6r)-6-((3,5-二氟苯氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(124)
按照通用方法C，使用(1R,5S,6r)-6-((3,5-二氟苯氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(50.0mg，0.222mmol，1.00当量)和6-氯-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(51.4mg，0.244mmol，1.10当量)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化粗产物(柱，C18凝胶；流动相，B相：MeCN，A相：水；在20分钟内5％至100％的梯度；检测器：UV254/220nm)。这得到呈白色固体的1-环丁基-6-((1R,5S,6r)-6-((3,5-二氟苯氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(36.0mg，40.3％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.18(s,1H),8.07(s,1H),6.84-6.68(m,3H),5.95-5.80(m,1H),5.06(t,J＝6.4Hz,2H),5.02-4.91(m,2H),3.98(d,J＝7.1Hz,2H),3.91(d,J＝11.0Hz,2H),3.60(d,J＝11.5Hz,2H),1.86(d,J＝3.3Hz,2H),1.19-1.08(m,1H)。MS m/z：400.2[M+H]+。
4-(2-((1R,5S,6r)-6-((3,5-二氟苯氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-2-氧代乙基)-2-苯基哒嗪-3(2H)-酮(125)
按照通用方法E，使用2-(3-氧代-2-苯基-2,3-二氢哒嗪-4-基)乙酸(40mg，0.174mmol，1.00当量)和(1R,5S,6r)-6-((3,5-二氟苯氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(50.0mg，0.191mmol，1.10当量)。通过具有以下条件的反相Combi-快速色谱纯化粗产物(柱，C18凝胶；流动相，B相：MeCN，A相：水；在20分钟内35％至75％B的梯度；检测器：UV 254/220nm)。将纯级分真空浓缩，得到呈橙色固体的4-(2-((1R,5S,6r)-6-((3,5-二氟苯氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-2-氧代乙基)-2-苯基哒嗪-3(2H)-酮(28.0mg，34.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01(d,J＝4.0Hz,1H),7.54-7.47(m,4H),7.44-7.39(m,1H),7.36(d,J＝4.1Hz,1H),6.79-6.67(m,3H),4.00-3.94(m,1H),3.91-3.86(m,1H),3.77(d,J＝10.3Hz,1H),3.69-3.64(m,1H),3.60(d,J＝7.1Hz,1H),3.56(s,1H),3.49(d,J＝15.8Hz,1H),2.83(s,1H),1.76 -1.72(m,1H),1.67-1.64(m,1H),1.08-1.02(m,1H)。MS m/z：438.2[M+H]+。
1-(2-乙氧基乙基)-6-(3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(126)
步骤1：6-氯-1-(2-乙氧基乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪：向搅拌的6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(600mg，3.87mmol，1.00当量)和1-溴-2-乙氧基乙烷(706mg，4.64mmol，1.20当量)在DMF(6mL)中的溶液中加入Cs2CO3(2234mg，5.88mmol，2.00当量)。在室温，搅拌得到的混合物2小时。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，用水(2×30mL)和盐水(1×30mL)，经无水硫酸钠干燥。在过滤之后，浓缩滤液。通过用EtOAc/PE＝1/2洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到6-氯-1-(2-乙氧基乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(450mg，51.2％)。MS m/z：227[M+H]+。
步骤2：3-(苯氧基甲基)-1-(1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)哌啶：按照通用方法C，使用3-(哌啶-3-基甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(80.0mg，0.270mmol，1.00当量)和6-氯-1-(2-乙氧基乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(61.3mg，0.270mmol，1.00当量)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化粗产物(柱，C18凝胶；流动相，B相：MeCN，A相：水；在20分钟内0％至100％B的梯度；检测器：UV 254/220nm)。这得到呈白色固体的1-(2-乙氧基乙基)-6-(3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(45mg，4.42％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,1H),8.30-8.23(m,1H),8.03(s,1H),7.82(d,J＝8.6Hz,1H),7.74-7.64(m,1H),4.63(d,J＝13.4Hz,1H),4.40-4.31(m,3H),4.26-4.15(m,1H),4.15-4.04(m,1H),3.78(t,J＝5.7Hz,2H),3.40(q,J＝7.0Hz,2H),3.13(t,J＝11.3Hz,1H),3.00(dd,J＝13.2,10.2Hz,1H),2.11(s,1H),1.96-1.74(m,2H),1.65-1.36(m,2H),0.97(t,J＝7.0Hz,3H)。MS m/z：451.1[M+H]+。
6-(3-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(127)
按照通用方法C，使用6-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[3,4-b]吡嗪(50mg，0.211mmol，1当量)和3-[(5-甲基哌啶-3-基)甲氧基]-2-(三氟甲基)吡啶(63.8mg，0.232mmol，1.1当量)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化粗产物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN(0.1％FA)，在20分钟内10％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的3-({5-甲基-1-[1-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]哌啶-3-基}甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶(64.5mg，64.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51-8.43(m,1H),8.29-8.22(m,1H),8.19-8.12(m,1H),7.85-7.72(m,1H),7.71-7.61(m,1H),5.21-4.92(m,2H),4.30-3.88(m,4H),3.82-3.75(m,1H),3.49-3.42(m,1H),2.70-2.57(m,1H),2.40-2.30(m,1H),2.19-1.85(m,1H),1.83-1.52(m,2H),1.00-0.93(m,3H)。MS m/z：475.1[M+H]+。
(1H-吲哚-6-基)(2-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(128)
按照通用方法E，使用在DMF(2mL)中的1H-吲哚-6-甲酸(60.0mg，0.372mmol，1.00当量)和3-((6-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(127mg，0.409mmol，1.10当量)。通过具有以下条件的反相Combi-快速色谱进一步纯化粗产物(柱，C18凝胶；流动相，B相：MeCN，A相：水；在20分钟内35％至75％B的梯度；检测器：UV 254/220nm)。将纯级分真空浓缩，得到呈白色固体的(1H-吲哚-6-基)(2-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(93.8mg，59.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.23(s,1H),8.24(d,J＝4.5Hz,1H),7.81-7.62(m,2H),7.55(d,J＝8.1Hz,1H),7.47-7.38(m,2H),6.98(d,J＝8.1Hz,1H),6.48-6.46(m,1H),4.10(s,4H),2.90(s,1H),2.04(d,J＝29.7Hz,1H),1.80-1.49(m,4H),1.20(d,J＝6.9Hz,3H)。MS m/z：418.2[M+H]+。
(2-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)((1R,5S,6r)-6-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)甲酮(223)
步骤1：6-氯-5-(4-氟苯亚氨酰氨基)吡嗪-2-甲酸甲酯：在100℃，搅拌5,6-二氯吡嗪-2-甲酸甲酯(1g，4.83mmol，1当量)和Na2CO3(1.54g，14.5mmol，3当量)在DMF(5mL)中的溶液2小时。将得到的混合物用EtOAc(30mL)萃取。将合并的有机层用水(3×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。通过用PE/EA(1:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到6-氯-5-(4-氟苯亚氨酰氨基)吡嗪-2-甲酸甲酯(1.1g，73.8％)。MS m/z：309[M+H]+。
步骤2：2-(4-氟苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-甲酸甲酯：在130℃，搅拌6-氯-5-(4-氟苯亚氨酰氨基)吡嗪-2-甲酸甲酯(1.1g，3.56mmol，1当量)在DMF(10mL)中的溶液过夜。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在30分钟内10％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到2-(4-氟苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-甲酸甲酯(200mg，20.6％)。MS m/z：273[M+H]+。
步骤3：2-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-甲酸甲酯：在室温，搅拌2-(4-氟苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-甲酸甲酯(200mg，0.735mmol，1当量)、MeI(114mg，0.808mmol，1.1当量)和Cs2CO3(478mg，1.47mmol，2当量)在DMF(2mL)中的溶液过夜。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在30分钟内10％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到2-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-甲酸甲酯(100mg，47.5％)。MS m/z：287[M+H]+。
步骤4：2-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-甲酸：在室温，搅拌2-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-甲酸甲酯(100mg，0.349mmol，1当量)和LiOH(9.20mg，0.384mmol，1.1当量)在MeOH(0.5mL)/THF(0.5mL)/H2O(0.5mL)中的溶液过夜。将得到的混合物真空浓缩。将粗产物(90mg)直接用于下一步而无需进一步纯化。ES,m/z：273[M+H]+。
步骤5.(2-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)((1R,5S,6r)-6- (((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)甲酮：在室温，搅拌2-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-甲酸(30mg，0.110mmol，1当量)、(1R,5S,6S)-6-({[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(31.3mg，0.121mmol，1.1当量)、HATU(62.8mg，0.165mmol，1.5当量)和DIPEA(71.2mg，0.550mmol，5当量)在DMF(1mL)中的溶液2小时。将得到的混合物用EtOAc(30mL)稀释。将有机层用水(3×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在30分钟内10％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的(2-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)((1R,5S,6r)-6-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)甲酮(8mg，14.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(s,1H),8.25(d,J＝4.5Hz,1H),8.15-8.05(m,2H),7.80(d,J＝8.6Hz,1H),7.68(dd,J＝8.6,4.5Hz,1H),7.51(t,J＝8.9Hz,2H),4.22(dd,J＝10.7,6.6Hz,1H),4.13(dd,J＝10.7,7.0Hz,1H),4.06-3.88(m,6H),3.61(dd,J＝12.3,3.9Hz,1H),1.79(q,J＝3.8Hz,2H),1.14(tt,J＝6.8,3.4Hz,1H)。MS m/z：531.1[M+H]+。
((2-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)((1R,5S,6r)-6-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)甲酮(224)
按照通用方法E，使用2-(4-氟苯基)-3-甲基咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-甲酸(30mg，0.110mmol，1当量)和(1R,5S,6S)-6-({[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(31.3mg，0.121mmol，1.1当量)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化粗产物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在30分钟内10％至100％的梯度；检测器，UV254nm。这得到呈白色固体的((2-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)((1R,5S,6r)-6-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)甲酮(20mg，34.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(s,1H),8.25(d,J＝4.5Hz,1H),8.14-8.06(m,2H),7.79(d,J＝8.6Hz,1H),7.67(dd,J＝8.6,4.5Hz,1H),7.55-7.47(m,2H),4.27-4.10(m,2H),3.96(d,J＝14.4Hz,6H),3.61(dd,J＝12.2,3.9Hz,1H),1.83-1.74(m,2H),1.13(tt,J＝6.8,3.3Hz,1H)。MS m/z：513.1[M+H]+。
1-(4-(5-甲基-2-((1R,5S,6r)-6-(((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(225)
步骤1：4-((3-氨基-6-氯吡嗪-2-基)乙炔基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：向搅拌的3-溴-5-氯吡嗪-2-胺(2g，9.60mmol，1当量)和4-乙炔基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.41g，11.5mmol，1.2当量)在THF(30mL)中的溶液中加入CuI(0.18g，0.960mmol，0.1当量)和Pd(PPh3)2Cl2(0.67g，0.960mmol，0.1当量)和TEA(2.91g，28.8mmol，3.0当量)。在80℃，搅拌得到的混合物2小时。通过LCMS监测反应。可以通过LCMS检测期望的产物。将得到的混合物浓缩，并且通过具有以下条件的反相快速色谱纯化：柱，C18硅胶；流动相，在水中的ACN，在20分钟内5％至100％的梯度；检测器，UV 254/220nm，得到呈白色固体的4-((3-氨基-6-氯吡嗪-2-基)乙炔基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.00g，62.5％)。MS m/z：337[M+H]+。
步骤2：4-(2-氯-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：向搅拌的4-((3-氨基-6-氯吡嗪-2-基)乙炔基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g，3.00mmol，1当量)和t-BuOK(0.67g，5.94mmol，2当量)在NMP(10mL)中的溶液中。在80℃，搅拌得到的混合物2小时。通过LCMS监测反应。可以通过LCMS检测期望的产物。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化得到的混合物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的ACN，在20分钟内5％至100％的梯度；检测器，UV254/220nm，得到呈白色固体的4-(2-氯-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(600mg，60.0％)。MS m/z：337[M+H]+。
步骤3：4-(2-氯-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：向搅拌的4-(2-氯-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g，2.97mmol，1当量)和Cs2CO3(2.90g，8.91mmol，3.0当量)和MeI(0.51g，3.56mmol，1.2当量)在DMF(15mL)中的溶液中。在室温，搅拌得到的混合物2小时。通过LCMS监测反应。可以通过LCMS检测期望的产物。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化得到的混合物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的ACN，在20分钟内5％至100％的梯度；检测器，UV 254/220nm，得到呈白色固体的4-(2-氯-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，48.0％)。MS m/z：351[M+H]+。
步骤4：6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-甲 酸甲酯：向搅拌的4-(2-氯-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.42mmol，1当量)和Pd(dppf)Cl2(104mg，0.143mmol，0.1当量)和TEA(432mg，4.27mmol，3.0当量)在MeOH(5mL)中的溶液中。在100℃，在CO气氛(50atm)下，搅拌得到的混合物16小时。通过LCMS监测反应。可以通过LCMS检测期望的产物。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化得到的混合物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的ACN，在20分钟内5％至100％的梯度；检测器，UV 254/220nm，得到呈白色固体的6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-甲酸甲酯。MS m/z：375[M+H]+。
步骤5：5-甲基-6-(哌啶-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-甲酸甲酯盐酸盐：向搅拌的6-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-甲酸甲酯(200mg，0.534mmol，1当量)在DCM(5mL)和在1,4-二噁烷中的HCl(气体)(5mL)中的溶液中。在室温，搅拌得到的混合物2小时。将得到的混合物真空浓缩。这得到呈白色固体的5-甲基-6-(哌啶-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-甲酸甲酯盐酸盐(200mg，粗物质)。MS m/z：275[M+H]+。
步骤6：6-(1-乙酰基哌啶-4-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-甲酸甲酯：向搅拌的5-甲基-6-(哌啶-4-基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-甲酸甲酯盐酸盐(300mg，1.094mmol，1当量)和TEA(332mg，3.28mmol，3.0当量)和Ac2O(134mg，1.31mmol，1.2当量)在DCM(4mL)中的溶液中。在室温，搅拌得到的混合物2小时。通过LCMS监测反应。可以通过LCMS检测期望的产物。将得到的混合物浓缩，并且通过具有以下条件的反相快速色谱纯化：柱，C18硅胶；流动相，在水中的ACN，在20分钟内5％至100％的梯度；检测器，UV 254/220nm，得到呈白色固体的6-(1-乙酰基哌啶-4-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-甲酸甲酯。MSm/z：317[M+H]+。
步骤7：6-(1-乙酰基哌啶-4-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-甲酸：向搅拌的6-(1-乙酰基哌啶-4-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-甲酸甲酯(118mg，0.373mmol，1当量)和NaOH(60mg，1.5mmol，4当量)在MeOH(1mL)和H2O(1mL)中的溶液中。在室温，搅拌得到的混合物2小时。通过LCMS监测反应。可以通过LCMS检测期望的产物。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的ACN，在20分钟内5％至50％的梯度；检测器，UV 254/220nm，得到呈白色固体的6-(1-乙酰基哌啶-4-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-甲酸。MS m/z：303[M+H]+。
步骤8：1-(4-(5-甲基-2-((1R,5S,6r)-6-(((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲 基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)哌啶-1-基)乙-1- 酮：向搅拌的6-(1-乙酰基哌啶-4-基)-5-甲基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-甲酸(50mg，0.16mmol，1当量)和(1R,5S,6r)-6-(((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(47mg，0.18mmol，1.1当量)、HATU(69mg，0.18mmol，1.1当量)和DIPEA(64mg，0.49mmol，3.0当量)在DMF(1.0mL)中的溶液中。在室温，搅拌得到的混合物2小时。通过LCMS监测反应。可以通过LCMS检测期望的产物。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的ACN，在20分钟内5％至100％的梯度；检测器，UV 254/220nm，得到呈黄色固体的1-(4-(5-甲基-2-((1R,5S,6r)-6-(((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-6-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(13.6mg，15.0％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,1H),8.03(dd,1H),7.53(d,J＝7.3Hz,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H),6.63(s,1H),4.62(d,J＝12.7Hz,1H),4.28(d,J＝7.2Hz,2H),4.10-3.98(m,3H),3.92(s,4H),3.61(d,J＝12.4Hz,1H),3.34-3.25(m,2H),2.85-2.72(m,1H),2.15-2.03(m,5H),1.84(s,2H),1.78-1.51(m,2H),1.23-1.09(m,1H)。MS m/z：543.2[M+H]+。
(1R,5S,6S)-3-[6-(1,3,4-噻二唑-2-基)吡嗪-2-羰基]-6-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(226)
步骤1：(6-氯吡嗪-2-基)((1R,5S,6r)-6-(((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲 基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)甲酮：在0℃，向搅拌的6-氯吡嗪-2-甲酸(120mg，0.757mmol，1.00当量)和(1R,5S,6r)-6-(((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(223mg，0.757mmol，1.00当量)在DMF(3mL)中的混合物中加入DIPEA(391mg，3.03mmol，4.00当量)和HATU(317mg，0.833mmol，1.10当量)。在室温，搅拌得到的混合物2小时。将得到的混合物用水(10mL)稀释。将得到的混合物用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。通过用PE/EA(2:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈浅黄色油状物的(6-氯吡嗪-2-基)((1R,5S,6r)-6-(((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)甲酮(270mg，89.5％)。MS m/z：399[M+H]+。
步骤2：6-((1R,5S,6r)-6-(((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环 [3.1.0]己烷-3-羰基)吡嗪-2-甲酸甲酯：在0℃，向搅拌的(6-氯吡嗪-2-基)((1R,5S,6r)-6-(((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)甲酮(270mg，0.677mmol，1.00当量)在MeOH(10mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(49.54mg，0.068mmol，0.10当量)和TEA(206mg，2.03mmol，3.00当量)。在100℃，在一氧化碳气氛(30atm)下，搅拌得到的混合物过夜。将得到的混合物用水(30mL)稀释。将得到的混合物用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。通过用PE/EA(1:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈浅黄色油状物的6-((1R,5S,6r)-6-(((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基)吡嗪-2-甲酸甲酯(220mg，76.9％)。MS m/z：423[M+H]+。
步骤3：6-((1R,5S,6r)-6-(((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环 [3.1.0]己烷-3-羰基)吡嗪-2-酰肼：在80℃，搅拌6-((1R,5S,6r)-6-(((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基)吡嗪-2-甲酸酯(140mg，0.331mmol，1.00当量)和NH2NH2H2O(47.4mg，0.948mmol，2.00当量)在EtOH(3mL)中的混合物2小时。将得到的混合物真空浓缩。这得到呈浅黄色粗固体的6-((1R,5S,6r)-6-(((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基)吡嗪-2-酰肼(160mg)。MSm/z：423[M+H]+。
步骤4：N’-甲酰基-6-((1R,5S,6r)-6-(((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)- 3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基)吡嗪-2-酰肼：在80℃，搅拌6-((1R,5S,6r)-6-(((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基)吡嗪-2-酰肼(160mg，0.379mmol，1.00当量)在HCOOH(3mL)中的溶液2小时。将得到的混合物真空浓缩。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18凝胶；流动相，在水中的MeCN(0.1％FA)，在16分钟内20％至60％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈浅黄色固体的N’-甲酰基-6-((1R,5S,6r)-6-(((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基)吡嗪-2-酰肼(30mg，17.6％)。MS m/z：451[M+H]+。
步骤5：(6-(1,3,4-噻二唑-2-基)吡嗪-2-基)((1R,5S,6r)-6-(((6-(三氟甲基)吡 啶-2-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)甲酮：向搅拌的N’-甲酰基-6-((1R,5S,6r)-6-(((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基)吡嗪-2-酰肼(30mg，0.067mmol，1.00当量)在甲苯(2mL)中的溶液中加入Lawesson试剂(21.6mg，0.054mmol，0.800当量)。在80℃，搅拌得到的混合物2小时。在0℃，用饱和的NaHCO3(水溶液)猝灭反应。将得到的混合物用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18凝胶；流动相，在水中的MeCN(0.1％FA)，在16分钟内30％至60％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈浅黄色固体的(6-(1,3,4-噻二唑-2-基)吡嗪-2-基)((1R,5S,6r)-6-(((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)甲酮(10.3mg，34.4％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ9.62(s,1H),9.58(s,1H),9.10(s,1H),7.84(t,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝7.2Hz,1H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H),4.35-4.25(m,2H),4.18-3.98(m,3H),3.70(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),1.91-1.80(m,2H),1.24-1.16(m,1H)。MSm/z：449.0[M+H]+。
5-((1R,5S,6r)-6-((3,5-二氟苯氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-1-甲基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(227)
按照通用方法C，使用(1R,5S,6R)-6-(3,5-二氟苯氧基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(37.74mg，0.168mmol，1当量)和5-溴-1-甲基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(60mg，0.168mmol，1当量)。将粗产物最初通过用EtOAc/PE(1:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化，得到产物。通过具有以下条件的反相Combi-快速色谱进一步纯化产物(柱，C18凝胶；流动相，B相：MeCN，A相：水；在20分钟内35％至75％B的梯度；检测器：UV 254/220nm)。将纯级分真空浓缩，得到呈黄绿色固体的(1R,5S,6S)-6-(3,5-二氟苯氧基甲基)-3-{3-甲基-2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(28.7mg，33.75％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(d,J＝8.1Hz,1H),8.28(t,J＝7.8Hz,1H),8.10(d,J＝4.2Hz,2H),8.00(s,J＝3.9Hz,1H),6.81-6.70(m,3H),4.21(s,3H),3.99(d,J＝7.2Hz,2H),3.91(d,J＝10.5Hz,2H),3.56(d,J＝10.1Hz,2H),1.88(s,2H),1.27(t,J＝3.5Hz,1H)。MS m/z：503.2[M+H]+。
6-((1R,5S,6r)-6-(((3,4-二氟吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(278)
步骤1：(1R,5S,6r)-6-(((2,3-二氟吡啶-4-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0] 己烷-3-甲酸叔丁酯：按照通用方法D，使用(1R,5S,6r)-6-(羟基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(120mg，0.563mmol，1当量)和2,3,4-三氟吡啶(89.9mg，0.676mmol，1.2当量)，得到呈白色固体的(1R,5S,6r)-6-(((2,3-二氟吡啶-4-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(148mg，80.6％)。MS m/z：327[M+H]+。
步骤2：(1R,5S,6r)-6-(((2,3-二氟吡啶-4-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0] 己烷盐酸盐：按照通用方法B，使用(1R,5S,6r)-6-(((2,3-二氟吡啶-4-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(148mg，0.454mmol，1当量)，得到粗产物(1R,5S,6r)-6-(((2,3-二氟吡啶-4-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(60mg)。MS m/z：227[M+H]+。
步骤3：6-((1R,5S,6r)-6-(((2,3-二氟吡啶-4-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环 [3.1.0]-己烷-3-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪：按照通用方法C，使用(1R,5S,6r)-6-(((2,3-二氟吡啶-4-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环-[3.1.0]己烷盐酸盐(60mg，0.265mmol，1当量)和6-氯-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(55.9mg，0.265mmol，1当量)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化粗产物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在30分钟内0至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的6-((1R,5S,6r)-6-(((2,3-二氟吡啶-4-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(48.8mg，46.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(s,1H),8.07(s,1H),7.96-7.85(m,1H),7.26(t,J＝5.7Hz,1H),5.91-5.82(m,1H),5.09-5.02(m,2H),5.01-4.91(m,2H),4.21(d,J＝7.3Hz,2H),3.96-3.87(m,2H),3.65-3.52(m,2H),1.97-1.89(m,2H),1.29-1.14(m,1H)。MS m/z：401.2[M+H]+。
6-((3S,5R)-3-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(229a)和
6-((3S,5S)-3-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(229b)
按照通用方法C，使用3-((5-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(81.1mg，0.261mmol，1.1当量)和6-氯-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(50mg，0.237mmol，1.00当量)和Na2CO3(75.5mg，0.711mmol，3.0当量)，得到呈白色固体的6-(3-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(67mg)。将该产物通过具有以下条件的制备HPLC进一步纯化：柱：XBridge Prep F-苯基OBD柱，19*100mm，5μm；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流速：25mL/分钟；梯度：在7分钟内从45％B至71％B，71％B；波长：254/220nm；RT1(分钟)：6.35。这得到呈白色固体的6-((3S,5R)-3-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(229a，假定结构，36.4mg，54.3％)和6-((3S,5S)-3-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(229b，假定结构，13.6mg，20.3％)。
229a： 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(s,1H),8.26-8.20(m,1H),8.14(s,1H),7.73(d,J＝8.6Hz,1H),7.65-7.58(m,1H),5.86-5.74(m,1H),5.04-4.95(m,2H),4.95-4.88(m,1H),4.88-4.80(m,1H),4.19-4.09(m,2H),4.05-3.96(m,1H),3.95-3.86(m,1H),3.86-3.78(m,1H),3.31-3.25(m,1H),2.35(s,1H),2.02-1.95(m,1H),1.85-1.75(m,1H),1.60-1.49(m,1H),0.94(d,J＝6.7Hz,3H)。MS m/z：449.2[M+H]+。
229b： 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(s,1H),8.32-8.26(m,1H),8.19(s,1H),7.84(d,J＝8.6Hz,1H),7.76-7.68(m,1H),5.94-5.82(m,1H),5.08-4.99(m,2H),4.99-4.89(m,2H),4.89-4.81(m,1H),4.56-4.47(m,1H),4.27-4.18(m,1H),4.11-4.02(m,1H),2.75-2.64(m,1H),2.61-2.53(m,1H),2.16-2.04(m,1H),1.90(d,J＝12.8Hz,1H),1.75-1.66(m,1H),1.15-1.02(m,1H),0.97(d,J＝6.5Hz,3H)。MS m/z：449.2[M+H]+。
1-(2-甲氧基乙基)-6-((3S,5R)-3-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(230a)和1-(2-甲氧基乙基)-6-((3S,5S)-3-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(230b)
按照通用方法C，使用6-氯-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(50mg，0.235mmol，1.00当量)和3-[(5-甲基哌啶-3-基)甲氧基]-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(70.95mg，0.259mmol，1.1当量)，得到呈黄色固体的1-(2-甲氧基乙基)-6-(3-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(80mg)。将该产物通过具有以下条件的制备HPLC进一步纯化：柱：XBridge Prep F-苯基OBD柱，19*100mm，5μm；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流速：25mL/分钟；梯度：在7分钟内从45％B至73％B，73％B；波长：254/220nm；RT1(分钟)：6.37。这得到呈黄色固体的1-(2-甲氧基乙基)-6-((3S,5R)-3-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(230a，39.7mg，49.6％)和1-(2-甲氧基乙基)-6-((3S,5S)-3-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(230b，21.5mg，26.8％)。
230a： 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H),8.23(dd,J＝4.5,1.1Hz,1H),7.99(s,1H),7.77-7.71(m,1H),7.66-7.59(m,1H),4.34-4.25(m,2H),4.16-4.10(m,2H),3.97(dd,J＝13.2,3.8Hz,1H),3.89-3.83(m,2H),3.71(t,J＝5.5Hz,2H),3.28(s,1H),3.16(s,3H),2.40-2.30(m,1H),2.04-1.92(m,1H),1.84-1.74(m,1H),1.60-1.48(m,1H),0.95(d,J＝6.7Hz,3H)。MS m/z:451.2[M+H]+。
230b：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(s,1H),8.30-8.25(m,1H),8.03(s,1H),7.85-7.81(m,1H),7.74-7.68(m,1H),4.86(d,J＝13.4Hz,1H),4.51(d,J＝12.8Hz,1H),4.42-4.33(m,2H),4.26-4.19(m,1H),4.06(dd,J＝9.7,7.9Hz,1H),3.76(t,J＝5.5Hz,2H),3.19(s,3H),2.74-2.65(m,1H),2.62-2.55(m,1H),2.17-2.06(m,1H),1.91(d,J＝12.7Hz,1H),1.78-1.66(m,1H),1.13-1.02(m,1H),0.98(d,J＝6.6Hz,3H)。MS m/z：451.2[M+H]+。
(3-异丙基-1H-吡唑-5-基)(2-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(231)
按照通用方法E，使用3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸(50mg，0.324mmol，1当量)和3-((6-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(111mg，0.356mmol，1.1当量)，得到呈白色固体的(3-异丙基-1H-吡唑-5-基)(2-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(56mg，41.9％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.08-12.65(m,1H),8.25(s,1H),7.85-7.66(m,2H),6.33-6.13(m,1H),5.01-4.80(m,1H),4.66-4.41(m,1H),4.29-3.91(m,2H),3.18-2.67(m,2H),2.02-1.84(m,1H),1.74-1.57(m,4H),1.29-1.14(m,9H)。MSm/z：411.2[M+H]+。
2-[2-甲基-5-({[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-6-(1,3,4-噻二唑-2-基)吡嗪(232)
/>
按照通用方法C，使用2-(6-氯吡嗪-2-基)-1,3,4-噻二唑(50mg，0.252mmol，1当量)和3-((6-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(86mg，0.277mmol，1.1当量)，得到呈浅黄色固体的2-(6-(2-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-1,3,4-噻二唑(37.1mg，32.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.75(s,1H),8.61(s,1H),8.46(s,1H),8.28(d,J＝4.4Hz,1H),7.87-7.83(m,1H),7.75-7.70(m,1H),4.80-4.72(m,1H),4.52-4.45(m,1H),4.28-4.22(m,1H),4.21-4.14(m,1H),2.97-2.88(m,1H),2.12-2.01(m,1H),1.86-1.62(m,4H),1.22-1.18(m,3H)。MS m/z：437.1[M+H]+。
6-((3S,5R)-3-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(233a)和
6-((3S,5S)-3-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(233b)
按照通用方法C，使用6-氯-1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(50mg，0.223mmol，1当量)和3-((5-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐，得到呈白色固体的6-(3-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪。将该产物通过具有以下条件的制备HPLC进一步纯化：柱：XBridge Prep F-苯基OBD柱，19*100mm，5μm；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流速：25mL/分钟；梯度：在7分钟内45％B至71％B，71％B；波长：254/220nm；RT1(分钟)：6.35。这得到呈白色固体的6-((3S,5R)-3-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(233a，假定结构，41.0mg，39.3％)和6-((3S,5S)-3-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(233b，假定结构，18.0mg，17.4％)。
233a：1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ8.36(s,1H),8.29-8.25(m,1H),7.96(s,1H),7.74-7.68(m,1H),7.66-7.60(m,1H),4.88-4.81(m,2H),4.72-4.65(m,2H),4.61-4.55(m,2H),4.28-4.09(m,4H),4.00-3.92(m,1H),3.64-3.50(m,1H),3.44(s,1H),2.56(s,1H),2.19-1.95(m,2H),1.81-1.69(m,1H),1.18-1.09(m,3H)。MS m/z：463.1[M+H]+。
233b： 1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.32(s,1H),8.22(dd,J＝4.6,1.2Hz,1H),7.92(s,1H),7.76-7.71(m,1H),7.63(dd,J＝8.6,4.6Hz,1H),5.04-4.97(m,1H),4.83-4.75(m,2H),4.67-4.59(m,4H),4.58-4.52(m,1H),4.23(dd,J＝9.4,4.6Hz,1H),4.05-3.99(m,1H),3.60-3.49(m,1H),2.81-2.71(m,1H),2.69-2.59(m,1H),2.29-2.17(m,1H),2.04-1.96(m,1H),1.87-1.75(m,1H),1.22-1.11(m,1H),1.08-1.03(m,3H)。MS m/z：463.1[M+H]+。
(3-异丙基-1H-吡唑-5-基)((3S,5R)-3-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(234a)和(3-异丙基-1H-吡唑-5-基)((3S,5S)-3-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(234b)
按照通用方法E，使用3-异丙基-1H-吡唑-5-甲酸(50mg，0.324mmol，1当量)和3-((5-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(111mg，0.356mmol，1.1当量)，得到呈浅黄色固体的(3-异丙基-1H-吡唑-5-基)((3S,5R)-3-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(100mg)。将该产物通过具有以下条件的制备HPLC进一步纯化：柱：XBridge Prep F-苯基OBD柱，19*100mm，5μm；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流速：25mL/分钟；梯度：在8分钟内35％B至56％B，56％B；波长：254/220nm；RT1(分钟)：7.22。这得到呈浅黄色固体的(3-异丙基-1H-吡唑-5-基)((3S,5R)-3-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(234a，58.4mg，43.3％)和(3-异丙基-1H-吡唑-5-基)((3S,5S)-3-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(234b，32.9mg，24.3％)。
234a：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.24-8.11(m,1H),7.75-7.55(m,2H),6.40-6.03(m,1H),4.24-3.93(m,4H),3.84-3.62(m,1H),3.18-2.96(m,1H),2.95-2.81(m,1H),2.47-2.27(m,1H),2.03-1.83(m,2H),1.66-1.56(m,1H),1.29(d,J＝6.9Hz,2H),1.16(dd,J＝21.2,7.0Hz,4H),1.02(d,J＝6.6Hz,2H),0.89(d,J＝6.4Hz,1H)。MS m/z：411.2[M+H]+。
234b：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.26-8.13(m,1H),7.79-7.52(m,2H),6.42-6.19(m,1H),4.69-4.41(m,2H),4.17-3.80(m,2H),3.13-3.00(m,1H),2.96-2.28(m,2H),2.26-2.09(m,1H),2.09-1.92(m,1H),1.86-1.71(m,1H),1.30(d,J＝6.8Hz,6H),1.26-0.88(m,4H)。MSm/z：411.1[M+H]+。
(3-((2-甲氧基苯氧基)甲基)哌啶-1-基)(5-甲基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)甲酮(235)
步骤1：3-((2-甲氧基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照通用方法A，使用3-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.929mmol，1当量)和2-甲氧基苯酚(173mg，1.39mmol，1.5当量)，得到呈黄色固体的3-(2-甲氧基苯氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(180mg，50.0％)。MS m/z：322[M+H]+。
步骤2：3-((2-甲氧基苯氧基)甲基)哌啶盐酸盐：按照通用方法B，使用3-((2-甲氧基苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(180mg，1.38mmol，1.00当量)，得到粗产物3-(哌啶-3-基甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(120mg)。MS m/z：222[M+H]+。
步骤3：(3-((2-甲氧基苯氧基)甲基)哌啶-1-基)(5-甲基-6-苯基-5H-吡咯并[2, 3-b]吡嗪-7-基)甲酮：按照通用方法E，使用5-甲基-6-苯基吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(30mg，0.118mmol，1当量)和3-((2-甲氧基苯氧基)甲基)哌啶盐酸盐(26.2mg，0.118mmol，1当量)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化得到的混合物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN(0.1％FA)，在20分钟内10％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的3-(2-甲氧基苯氧基甲基)-1-{5-甲基-6-苯基吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-羰基}哌啶(24mg，43.5％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.54-8.21(m,2H),7.68-7.42(m,5H),7.01-6.68(m,4H),4.51-4.19(m,1H),3.88-3.59(m,6H),3.00-2.75(m,2H),1.88-1.63(m,2H),1.54-1.02(m,3H)。MS m/z：405.15[M+H]+。
(5-甲基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)(3-((2-(三氟甲氧基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(236)
步骤1：3-((2-(三氟甲氧基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照通用方法A，使用3-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.929mmol，1当量)和2-(三氟甲氧基)苯酚(173mg，1.39mmol，1.5当量)，得到呈黄色固体的3-(2-甲氧基苯氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(180mg，50％)。MS m/z：322[M+H]+。
步骤2：3-((2-(三氟甲氧基)苯氧基)甲基)哌啶盐酸盐：按照通用方法B，使用3-((2-(三氟甲氧基)苯氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(180mg，1.38mmol，1.00当量)，得到粗产物3-((2-(三氟甲氧基)苯氧基)甲基)哌啶盐酸盐(120mg)。MS m/z：276[M+H]+。
步骤3：(5-甲基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)(3-((2-(三氟甲氧基)苯 氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮：按照通用方法E，使用5-甲基-6-苯基吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(30mg，0.118mmol，1当量)和3-((2-(三氟甲氧基)苯氧基)甲基)哌啶盐酸盐(32.6mg，0.118mmol，1当量)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化粗产物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN(0.1％FA),在20分钟内10％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的1-{5-甲基-6-苯基吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-羰基}-3-[2-(三氟甲氧基)苯氧基甲基]哌啶(29.1mg，47.7％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.55-8.24(m,2H),7.67-7.42(m,5H),7.40-6.90(m,4H),4.53-4.26(m,1H),4.01-3.93(m,1H),3.81-3.68(m,4H),3.68-3.61(m,1H),3.08-2.72(m,2H),1.95-1.55(m,2H),1.45-1.19(m,2H),0.99(d,J＝6.5Hz,1H)。MS m/z：511.15[M+H]+。
4-(2-(6-(3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)乙基)吗啉(237)
按照通用方法C，使用4-(2-(6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)乙基)吗啉(60mg，0.224mmol，1当量)和3-(哌啶-3-基甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(64.1mg，0.246mmol，1.1当量)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化粗产物(柱，C18凝胶；流动相，B相：MeCN，A相：水；在10分钟内10％至90％B的梯度；检测器：UV 254/220nm)。这得到呈黄色固体的4-(2-(6-(3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)乙基)吗啉(30mg，27.1％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,1H),8.24(d,1H),7.99(s,1H),7.76(d,J＝8.6Hz,1H),7.69-7.62(m,1H),4.58(d,J＝13.2,3.8Hz,1H),4.30(t,3H),4.21-4.13(m,1H),4.03(t,J＝9.7,8.0Hz,1H),3.67(s,2H),3.44-3.34(m,4H),3.14-3.04(m,1H),2.99-2.90(m,1H),2.70(t,J＝6.3Hz,2H),2.40-2.29(m,4H),2.13-2.00(m,1H),1.92-1.83(m,1H),1.82-1.72(m,1H),1.44(s,2H)。MS m/z：492.1[M+H]+。
N,N-二甲基-2-(6-(3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)乙-1-胺(238)
按照通用方法C，使用3-(哌啶-3-基甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(60mg，0.231mmol，1当量)和2-(6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)-N,N-二甲基乙-1-胺(62.43mg，0.277mmol，1.2当量)。将粗产物通过用EtOAc/PE(1:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化，得到产物。通过具有以下条件的反相Combi-快速色谱进一步纯化产物(柱，C18凝胶；流动相，B相：MeCN，A相：水；在20分钟内35％至75％B的梯度；检测器：UV 254/220nm)。将纯级分真空浓缩，得到呈黄绿色固体的N,N-二甲基-2-(6-(3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)乙-1-胺(36mg，32.83％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(s,1H),8.27(s,1H),8.01(s,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.72-7.67(m,1H),4.65-4.57(m,1H),4.32(d,J＝19.0Hz,3H),4.20(s,1H),4.09(t,J＝8.8Hz,1H),3.14(s,1H),3.03(d,J＝11.7Hz,1H),2.72-2.66(m,2H),2.11(s,7H),1.91(s,1H),1.81(s,1H),1.58(s,1H),1.48(s,1H)。MS m/z：450.25[M+H]+。
N-((1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)哌啶-3-基)甲基)-N-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(239)
/>
步骤1：3-((甲基(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照通用方法D，使用3-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(448mg，2.89mmol，1.1当量)和2-氟-6-(三氟甲基)吡啶(600mg，2.628mmol，1当量)，得到呈白色固体的3-((甲基(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(250mg，25.22％)。MS m/z：374[M+H]+。
步骤2：N-甲基-N-(哌啶-3-基甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺盐酸盐：按照通用方法B，使用3-((甲基(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(250mg，0.669mmol，1当量)，得到粗产物N-甲基-N-(哌啶-3-基甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺盐酸盐(200mg)。MS m/z：274[M+H]+。
步骤3：N-((1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)哌啶-3-基)甲 基)-N-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺：按照通用方法C，使用6-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(60mg，0.274mmol，1当量)和N-甲基-N-(哌啶-3-基甲基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺盐酸盐(90.0mg，0.329mmol，1.2当量)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化粗物质(柱，C18凝胶；流动相，B相：MeCN，A相：水；在20分钟内0％至100％B的梯度；检测器：UV 254/220nm)。这得到呈白色固体的N-((1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)哌啶-3-基)甲基)-N-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(41.5mg，33.16％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(s,1H),8.10(s,1H),7.69(t,J＝8.0Hz,1H),6.93(d,J＝7.7Hz,2H),6.55-6.22(m,1H),4.65-4.53(m,2H),4.31(d,J＝13.3Hz,2H),3.69-3.60(m,1H),3.52-3.44(m,1H),3.21-3.12(m,1H),3.08(s,3H),2.98-2.89(m,1H),2.07-1.96(m,1H),1.78(d,J＝10.5Hz,2H),1.54-1.30(m,2H)。MS m/z：456.2[M+H]+。
1-(4-((1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)哌啶-3-基)甲氧基)哌啶-1-基)乙-1-酮(240)
步骤1：3-((吡啶-4-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：在室温，在氮气气氛下，搅拌3-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.929mmol，1当量)、吡啶-4-醇(97.2mg，1.02mmol，1.1当量)、TMAD(256mg，1.48mmol，1.6当量)和PPh3(390mg，1.49mmol，1.6当量)在THF(3mL)中的溶液过夜。将得到的混合物真空浓缩。通过用PE/EA(1:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到3-((吡啶-4-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，55.2％)。MS m/z：293[M+H]+。
步骤2.3-((哌啶-4-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：在40℃，在氢气气氛下，搅拌3-((吡啶-4-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.513mmol，1当量)和PtO2(23.3mg，0.103mmol，0.2当量)在AcOH(2mL)中的溶液过夜。将得到的混合物真空浓缩。将粗产物(65mg)直接用于下一步而无需进一步纯化。MS m/z：299[M+H]+。
步骤3.3-(((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：在室温，搅拌3-((哌啶-4-基氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(65mg，0.216mmol，1当量)、AcCl(25.5mg，0.324mmol，1.5当量)和Et3N(65.7mg，0.648mmol，3当量)在DCM(3mL)中的溶液3小时。将得到的混合物真空浓缩。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在30分钟内10％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的3-(((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(37mg，33.6％)。MS m/z：341[M+H]+。
步骤4.1-(4-(哌啶-3-基甲氧基)哌啶-1-基)乙-1-酮盐酸盐：按照通用方法B，使用3-(((1-乙酰基哌啶-4-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(37mg，0.109mmol，1当量)，得到粗产物1-(4-(哌啶-3-基甲氧基)哌啶-1-基)乙-1-酮盐酸盐(30mg)。MS m/z：241[M+H]+。
步骤5.1-(4-((1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)哌啶-3-基) 甲氧基)哌啶-1-基)乙-1-酮：按照通用方法C，使用在DMF(1mL)中的1-(4-(哌啶-3-基甲氧基)哌啶-1-基)乙-1-酮盐酸盐(30mg，0.125mmol，1当量)和Na2CO3(26.5mg，0.250mmol，2当量)，在100℃，搅拌2小时。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化得到的混合物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在30分钟内10％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈类白色固体的1-(4-((1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)哌啶-3-基)甲氧基)哌啶-1-基)乙-1-酮(22mg，41.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(s,1H),8.11(s,1H),6.43(tt,J＝55.0,3.9Hz,1H),4.66(td,J＝14.9,3.9Hz,2H),4.40(d,J＝13.2Hz,1H),4.28(d,J＝13.3Hz,1H),3.82-3.68(m,1H),3.66-3.54(m,1H),3.53-3.44(m,1H),3.40-4.33(m,2H),3.26-3.11(m,3H),3.03-2.95(m,1H),1.98(d,J＝1.8Hz,3H),1.89-1.64(m,5H),1.59-1.43(m,2H),1.42-1.27(m,2H)。MS m/z：422.9[M+H]+。
(2-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)((1R,5S,6r)-6-(((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)甲酮(241)
步骤1：N-(3-氨基-5-溴吡嗪-2-基)-4-氟苯甲酰胺：在70℃，搅拌4-氟苯甲酸(1g，7.14mmol，1当量)、5-溴吡嗪-2,3-二胺(2.16g，11.4mmol，1.6当量)、HATU(5.43g，14.3mmol，2当量)和DIPEA(2.77g，21.4mmol，3当量)在DMF(10mL)中的溶液过夜。将得到的混合物用EtOAc(50mL)稀释。将有机层用水(3×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。通过用PE/EA(1:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到N-(3-氨基-5-溴吡嗪-2-基)-4-氟苯甲酰胺(800mg，36.0％)。MS m/z：311[M+H]+。
步骤2：5-溴-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪：在100℃，搅拌N-(3-氨基-5-溴吡嗪-2-基)-4-氟苯甲酰胺(800mg，2.57mmol，1当量)在AcOH(10mL)中的溶液过夜。将得到的混合物真空浓缩。将得到的混合物用CH2Cl2(50mL)稀释。将合并的有机层用NaHCO3水溶液(2×30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。通过用PE/EA(1:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到5-溴-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(600mg，79.6％)。MS m/z：293[M+H]+。
步骤3：5-溴-2-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪：在室温，搅拌5-溴-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(600mg，2.04mmol，1当量)、MeI(319mg，2.252mmol，1.1当量)和Cs2CO3(1.3g，4.09mmol，2当量)在DMF(4mL)中的溶液过夜。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在30分钟内10％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到5-溴-2-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(300mg，47.7％)。MS m/z：307[M+H]+。
步骤4.(2-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)((1R,5S,6r)-6- (((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)甲酮：在50℃，在一氧化碳气氛下，搅拌5-溴-2-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(60mg，0.195mmol，1当量)、(1R,5S,6S)-6-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(55.5mg，0.215mmol，1.1当量)、Et3N(59.3mg，0.585mmol，3当量)和XantphosPd G4(18.80mg，0.020mmol，0.1当量)在二噁烷(2mL)中的溶液过夜。通过用PE/EA(1:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到不纯的产物。将其通过具有以下条件的反相快速色谱纯化：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在30分钟内10％至100％的梯度；检测器，UV254nm。这得到呈白色固体的(2-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)((1R,5S,6r)-6-(((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)甲酮(40mg，39.2％)。NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.76(s,1H),8.15-8.05(m,2H),7.96(t,J＝7.9Hz,1H),7.57-7.43(m,3H),7.16(d,J＝8.5Hz,1H),4.23(dd,J＝7.3,2.5Hz,2H),4.04-3.94(m,5H),3.88(dd,J＝11.3,3.0Hz,1H),3.63-3.56(m,1H),1.84-1.77(m,2H),1.11(dt,J＝7.1,3.3Hz,1H)。MS m/z：512.8[M+H]+。
(2-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)((1R,5S,6r)-6-(((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)甲酮(242)
在40℃，在一氧化碳气氛下，搅拌6-溴-2-(4-氟苯基)-1-甲基咪唑并[4,5-b]吡嗪(30mg，0.098mmol，1当量)、(1R,5S,6S)-6-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(27.8mg，0.108mmol，1.1当量)、Et3N(29.7mg，0.294mmol，3当量)和Xantphos Pd 4G(9.40mg，0.010mmol，0.1当量)在二噁烷(1mL)中的溶液过夜。通过用PE/EA(1:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到(2-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)((1R,5S,6r)-6-(((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)甲酮。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在30分钟内10％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的(2-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)((1R,5S,6r)-6-(((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)甲酮(6mg，11.4％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.85(s,1H),8.15-8.05(m,2H),7.96(t,J＝7.9Hz,1H),7.55-7.42(m,3H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H),4.23(dd,J＝7.2,1.3Hz,2H),4.05-3.92(m,6H),3.60(dd,J＝12.2,3.3Hz,1H),1.87-1.77(m,2H),1.17-1.07(m,1H)。MS m/z：512.8[M+H]+。
1-(4-(1-甲基-5-((1R,5S,6r)-6-(((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(243)
步骤1：1-乙酰基-N-(3-氨基-5-溴吡嗪-2-基)哌啶-4-甲酰胺：在70℃，搅拌1-乙酰基哌啶-4-甲酸(1.5g，8.76mmol，1当量)、5-溴吡嗪-2,3-二胺(2.65g，14.0mmol，1.6当量)、HATU(6.66g，17.5mmol，2当量)和DIPEA(3.40g，26.3mmol，3当量)在DMF(10mL)中的溶液过夜。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在30分钟内10％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到1-乙酰基-N-(3-氨基-5-溴吡嗪-2-基)哌啶-4-甲酰胺(1g，33.3％)。MS m/z：342[M+H]+。
步骤2.1-(4-(5-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)哌啶-1-基)乙-1-酮：在100℃，搅拌1-乙酰基-N-(3-氨基-5-溴吡嗪-2-基)哌啶-4-甲酰胺(1g，2.92mmol，1当量)在AcOH(10mL)中的溶液过夜。将得到的混合物真空浓缩。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在30分钟内10％至100％的梯度；检测器，UV254nm。这得到1-(4-(5-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(600mg，63.3％)。MS m/z：324[M+H]+。
步骤3.1-(4-(5-溴-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)哌啶-1-基)乙-1-酮：在室温，搅拌1-(4-(5-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(600mg，1.85mmol，1当量)、MeI(289mg，2.04mmol，1.1当量)和Cs2CO3(1206mg，3.70mmol，2当量)在DMF(5mL)中的溶液过夜。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在30分钟内10％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到1-(4-(5-溴-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(350mg，55.91％)。MS m/z：338[M+H]+。
步骤4.1-(4-(1-甲基-5-((1R,5S,6r)-6-(((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲 基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)哌啶-1-基)乙-1- 酮：在50℃，在一氧化碳气氛下，搅拌1-(4-(5-溴-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(50mg，0.148mmol，1当量)、(1R,5S,6S)-6-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(38.2mg，0.148mmol，1当量)、Et3N(44.9mg，0.444mmol，3当量)和Xantphos Pd G3(14.2mg，0.015mmol，0.1当量)在二噁烷(3mL)中的溶液过夜。通过用PE/EA(1:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到不纯的产物。将其通过具有以下条件的反相快速色谱纯化：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在30分钟内10％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的1-(4-(1-甲基-5-((1R,5S,6r)-6-(((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(30mg，36.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(dd,J＝2.5,1.2Hz,1H),7.98-7.91(m,1H),7.47-7.42(m,1H),7.17-7.11(m,1H),4.46(d,J＝13.0Hz,1H),4.28-4.14(m,2H),4.02-3.92(m,3H),3.91-3.77(m,4H),3.59-3.51(m,1H),3.49-3.42(m,1H),3.32-3.21(m,1H),2.87-2.74(m,1H),2.08-1.95(m,5H),1.89-1.75(m,3H),1.71-1.64(m,1H),1.14 -1.05(m 1H)。MS m/z：544.1[M+H]+。
1-(4-(1-甲基-6-((1R,5S,6r)-6-(((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(244)
在50℃，在一氧化碳气氛下，搅拌1-(4-{6-溴-1-甲基咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-基}哌啶-1-基)乙酮(50mg，0.148mmol，1当量)、Et3N(44.9mg，0.444mmol，3当量)、Xantphos PdG4(14.2mg，0.015mmol，0.1当量)和(1R,5S,6S)-6-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(38.2mg，0.148mmol，1当量)在二噁烷(3mL)中的溶液过夜。将得到的混合物减压浓缩。通过用PE/EA(1:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到不纯的产物。将其通过具有以下条件的反相快速色谱纯化：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在30分钟内10％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的1-(4-(1-甲基-6-((1R,5S,6r)-6-(((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(30mg，37.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),7.95(t,J＝8.0Hz,1H),7.46(dd,J＝7.8,3.0Hz,1H),7.13(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),4.52-4.40(m,1H),4.28-4.13(m,2H),4.08-3.90(m,4H),3.88(s,3H),3.61-3.53(m,1H),3.52-3.43(m,1H),3.31-3.21(m,1H),2.87-2.71(m,1H),2.06(s,3H),2.03-1.94(m,2H),1.90-1.75(m,3H),1.69-1.57(m,1H),1.14-1.04(m,1H)。MS m/z：544.2[M+H]+。
1-(4-(5-((1R,5S,6r)-6-((3,5-二氟苯氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(245)
在50℃，在一氧化碳气氛下，搅拌1-(4-{5-溴-1-甲基咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-基}哌啶-1-基)乙酮(50mg，0.148mmol，1当量)、(1R,5S,6S)-6-(3,5-二氟苯氧基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(33.3mg，0.148mmol，1当量)、Et3N(44.9mg，0.444mmol，3当量)和Xantphos Pd G3(14.2mg，0.015mmol，0.1当量)在二噁烷(3mL)中的溶液过夜。将得到的混合物减压浓缩。通过用PE/EA(1:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到不纯的产物。将其通过具有以下条件的反相快速色谱纯化：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在30分钟内10％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的1-(4-(5-((1R,5S,6r)-6-((3,5-二氟苯氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(40mg，53.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),6.78-6.69(m,3H),4.49-4.43(m,1H),4.00-3.82(m,10H),3.60-3.44(m,3H),3.43-3.31(m,2H),2.85-2.71(m,1H),2.06-1.84(m,5H),1.83-1.60(m,4H),1.11-1.04(m,1H)。MS m/z：510.9[M+H]+。
1-(4-(6-((1R,5S,6r)-6-((3,5-二氟苯氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(246)
在50℃，在一氧化碳气氛下，搅拌1-(4-{6-溴-1-甲基咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-基}哌啶-1-基)乙酮(50mg，0.148mmol，1当量)、(1R,5S,6S)-6-(3,5-二氟苯氧基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(33.3mg，0.148mmol，1当量)、Et3N(44.9mg，0.444mmol，3当量)和Xantphos Pd G4(14.2mg，0.015mmol，0.1当量)在二噁烷(3mL)中的溶液过夜。将得到的混合物减压浓缩。通过用PE/EA(1:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到不纯的产物。通过制备-HPLC纯化粗产物，得到呈白色固体的1-(4-(5-((1R,5S,6r)-6-((3,5-二氟苯氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-基)哌啶-1-基)乙-1-酮(30mg，39.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(s,1H),6.78-6.68(m,3H),4.49-4.46(m,1H),4.02-3.88(m,9H),3.60-3.55(m,1H),3.48-3.42(m,1H),3.33-3.24(m,1H),2.80-2.70(m,1H),2.07-1.96(m,5H),1.87-1.82(m,1H),1.73-1.63(m,3H),1.10-1.03(m,1H)。MS m/z：510.9[M+H]+。
(1R,5S,6S)-3-[5-(1,3,4-噻二唑-2-基)吡嗪-2-羰基]-6-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(247)
步骤1：(1R,5S,6S)-3-(5-溴吡嗪-2-羰基)-6-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基} 甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷：按照通用方法E，使用5-溴吡嗪-2-甲酸(120mg，0.591mmol，1.00当量)和(1R,5S,6S)-6-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(174mg，0.591mmol，1.00当量)，得到呈浅黄色固体的(1R,5S,6S)-3-(5-溴吡嗪-2-羰基)-6-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(160mg，61.0％)。MS m/z：443[M+H]+。
步骤2：5-[(1R,5S,6S)-6-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环- [3.1.0]己烷-3-羰基]吡嗪-2-甲酸甲酯：在0℃，向搅拌的(1R,5S,6S)-3-(5-溴吡嗪-2-羰基)-6-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(160mg，0.361mmol，1.00当量)在MeOH(8mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(26.4mg，0.036mmol，0.10当量)和TEA(109.59mg，1.083mmol，3.00当量)。在100℃，在一氧化碳气氛(30atm)下，搅拌得到的混合物过夜。将得到的混合物用水(20mL)稀释。将得到的混合物用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。通过用PE/EA(1:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈浅黄色油状物的5-[(1R,5S,6S)-6-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基]吡嗪-2-甲酸甲酯(140mg，91.8％)。MS m/z：423[M+H]+。
步骤3：5-[(1R,5S,6S)-6-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环 [3.1.0]-己烷-3-羰基]吡嗪-2-酰肼：在室温，向搅拌的5-[(1R,5S,6S)-6-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基]吡嗪-2-甲酸甲酯(140mg，0.331mmol，1.00当量)在EtOH(2mL)中的溶液中加入NH2NH2H2O(33.19mg，0.662mmol，2.00当量)。在80℃，搅拌得到的混合物2小时。将得到的混合物真空浓缩。这得到呈浅黄色固体的5-[(1R,5S,6S)-6-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基]吡嗪-2-酰肼(120mg，粗物质)。MS m/z：423[M+H]+。
步骤4：N’-甲酰基-5-[(1R,5S,6S)-6-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)- 3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基]吡嗪-2-酰肼：在室温，将5-[(1R,5S,6S)-6-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基]-吡嗪-2-酰肼(120mg，0.284mmol，1.00当量)溶于HCOOH(2mL)中。在80℃，搅拌得到的溶液2小时。将得到的混合物真空浓缩。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18凝胶；流动相，在水中的MeCN(0.1％FA)，在16分钟内20％至60％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈浅黄色固体的N’-甲酰基-5-[(1R,5S,6S)-6-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基]吡嗪-2-酰肼(100mg，78.1％)。MS m/z：451[M+H]+。
步骤5：(1R,5S,6S)-3-[5-(1,3,4-噻二唑-2-基)吡嗪-2-羰基]-6-({[6-(三氟甲 基)-吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷：在室温，向搅拌的N’-甲酰基-5-[(1R,5S,6S)-6-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基]吡嗪-2-酰肼(30mg，0.067mmol，1.00当量)在甲苯(2mL)中的溶液中加入Lawesson试剂(21.55mg，0.054mmol，0.80当量)。在80℃，搅拌得到的混合物2小时。在0℃，用饱和的NaHCO3(水溶液)猝灭反应。将得到的混合物用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18凝胶；流动相，在水中的MeCN(0.1％FA)，在16分钟内30％至60％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈浅黄色固体的(1R,5S,6S)-3-[5-(1,3,4-噻二唑-2-基)吡嗪-2-羰基]-6-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(17mg，56.91％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ9.61(s,1H),9.52(d,J＝1.6Hz,1H),9.04(d,J＝1.6Hz,1H),7.84(t,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝7.2Hz,1H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H),4.33-4.26(m,2H),4.14-3.97(m,3H),3.68(dd,J＝12.0,3.6Hz,1H),1.88-1.80(m,2H),1.23-1.15(m,1H)。MS m/z：449.0[M+H]+。
1-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)-6-(3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(248)
步骤1：6-氯-1-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪：按照通用方法A，使用6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(200mg，1.29mmol，1当量)和2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙-1-醇(279mg，1.93mmol，1.5当量)，得到呈黄色固体的6-氯-1-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(80mg，22.1％)。MS m/z：281[M+H]+。
步骤2：3-(苯氧基甲基)-1-(1-苯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)哌啶：按照通用方法C，使用3-(哌啶-3-基甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(80.0mg，0.270mmol，1.00当量)和6-氯-1-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(75.6mg，0.270mmol，1.00当量)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化粗产物(柱，C18凝胶；流动相，B相：MeCN，A相：水；在20分钟内0％至100％B的梯度；检测器：UV 254/220nm)。这得到呈白色固体的1-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙基)-6-(3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(45mg，33.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(s,1H),8.27(dd,J＝4.5,1.1Hz,1H),8.06(s,1H),7.82(d,J＝8.5Hz,1H),7.73-7.66(m,1H),4.68-4.60(m,1H),4.50-4.33(m,3H),4.25-4.16(m,1H),4.15-3.93(m,5H),3.19-3.07(m,1H),3.00(dd,J＝13.2,10.3Hz,1H),2.15-2.08(m,1H),1.91(dd,J＝12.5,3.7Hz,1H),1.86-1.76(m,1H),1.64-1.32(m,2H)。MS m/z：505.0[M+H]+。
(1-(2-乙氧基乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)(3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(249)
步骤1：1-(2-乙氧基乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-甲酸：向搅拌的1-(2-乙氧基乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-甲酸甲酯(50mg，0.200mmol，1当量)和NaOH(32.0mg，0.80mmol，4当量)在H2O(1mL，55.5mmol)和MeOH(1mL)中的溶液中。在室温，搅拌得到的混合物2小时。通过LCMS监测反应。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化得到的混合物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的ACN，在20分钟内5％至100％的梯度；检测器，UV 254/220nm，得到呈白色固体的1-(2-乙氧基乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-甲酸(30mg，63.5％)。MS m/z：237[M+H]+。
步骤2：(1-(2-乙氧基乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)(3-(((2-(三氟甲基) 吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮：按照通用方法E，使用1-(2-乙氧基乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-甲酸(30mg，0.127mmol，1当量)和3-(哌啶-3-基甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(41.4mg，0.140mmol，1.1当量)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化粗产物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的ACN，在20分钟内5％至100％的梯度；检测器，UV 254/220nm，得到呈浅黄色半固体的3-({1-[1-(2-乙氧基乙基)吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-羰基]哌啶-3-基}甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶(55.3mg，89.5％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.84-8.69(m,1H),8.59-8.54(m,1H),8.23(dd,J＝30.0,4.4Hz,1H),7.87-7.59(m,2H),4.67-4.59(m,1H),4.58-4.48(m,1H),4.37-4.04(m,2H),3.93-3.63(m,4H),3.27(d,J＝0.9Hz,2H),3.17-2.87(m,2H),2.29-1.79(m,3H),1.69-1.40(m,2H),0.96-0.82(m,3H)。MS m/z：479.1[M+H]+。
3-({1-[3-(2-乙氧基乙基)咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-羰基]哌啶-3-基}甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶(250)
步骤1：1-(2-乙氧基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-甲酸：在0℃，向搅拌的1-(2-乙氧基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-甲酸甲酯(50mg，0.2mmol，1当量)在MeOH(0.5mL)、THF(0.5mL)和H2O(0.5mL)中的溶液中加入LiOH·H2O(16.8mg，0.4mmol，2当量)。在0℃，搅拌得到的混合物2小时。将得到的混合物用HCl(3M)酸化至PH～3。用EtOAc(3×10mL)萃取水相。将合并的有机层用水(2×15mL)和盐水(1×15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩得到的混合物，得到呈白色固体的1-(2-乙氧基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-甲酸(50mg，粗物质)。MS m/z：237[M+H]+。
步骤2：(1-(2-乙氧基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)(3-(((2-(三氟甲基) 吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮：按照通用方法E，使用1-(2-乙氧基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-甲酸(50mg，0.212mmol，1当量)和3-(哌啶-3-基甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶(66.2mg，0.254mmol，1.2当量)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化粗产物：柱，硅胶；流动相，在水中的MeCN，在10分钟内10％至50％的梯度；检测器，UV 254nm，得到呈浅黄色固体的(1-(2-乙氧基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-基)(3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(23.8mg，23.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.71(m,1H),8.17(m,1H),7.79-7.53(m,2H),4.70-4.43(m,3H),4.22-3.75(m,5H),3.44(m,2H),3.29-3.05(m,2H),2.23(m,1H),2.11-1.48(m,4H),1.12-1.00(m,3H)。MS m/z：479.1[M+H]+。
(1-(2-乙氧基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)(3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(251)
步骤1：1-(2-乙氧基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-甲酸：在0℃，向搅拌的1-(2-乙氧基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-甲酸甲酯(50mg，0.2mmol，1当量)在MeOH(0.5mL)、THF(0.5mL)和H2O(0.5mL)中的溶液中加入LiOH·H2O(16.8mg，0.4mmol，2当量)。在0℃，搅拌得到的混合物2小时。将得到的混合物用HCl(3M)酸化至PH～3。用EtOAc(3×10mL)萃取水相。将合并的有机层用水(2×15mL)和盐水(1×15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩得到的混合物，得到呈白色固体的1-(2-乙氧基乙基)-1-咪唑并[4,5-b]吡嗪-6-甲酸(25mg，粗物质)。MS m/z：237[M+H]+。
步骤2：(1-(2-乙氧基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)(3-(((2-(三氟甲基) 吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮：按照通用方法E，使用1-(2-乙氧基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-甲酸(50mg，0.212mmol，1当量)和3-(哌啶-3-基甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶(66.2mg，0.254mmol，1.2当量)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化粗产物：柱，硅胶；流动相，在水中的MeCN，在10分钟内10％至50％的梯度；检测器，UV 254nm，得到呈浅黄色固体的(1-(2-乙氧基乙基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)(3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(20.7mg，20.4％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.84-8.72(m,1H),8.70-8.53(m,1H),8.26-8.10(m,1H),7.80-7.54(m,2H),4.72-4.55(m,3H),4.42-4.04(m,2H),3.96-3.84(m,3H),3.57-3.47(m,2H),3.30-3.09(m,2H),2.31-2.16(m,1H),2.08-1.52(m,4H),1.20-1.08(m,3H)。MS m/z：479.1[M+H]+。
(1H-吲哚-6-基)((3S,5R)-3-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(252a)和(1H-吲哚-6-基)((3S,5S)-3-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(252b)
步骤1：(1H-吲哚-6-基)(3-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌 啶-1-基)甲酮：按照通用方法E，使用1H-吲哚-6-甲酸(80mg，0.496mmol，1当量)和3-((5-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(169.68mg，0.546mmol，1.1当量)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化粗产物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在15分钟内5％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的(1H-吲哚-6-基)(3-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(80mg)。将该产物通过具有以下条件的制备HPLC进一步纯化：柱：Xselect CSH F-苯基OBD柱19*150mm 5μm,n；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流速：25mL/分钟；梯度：在10分钟内40％B至55％B，55％B；波长：254/220nm；RT1(分钟)：8.13。这得到呈白色固体的(1H-吲哚-6-基)((3S,5R)-3-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(252a，假定结构，39.0mg，19.6％)和(1H-吲哚-6-基)((3S,5S)-3-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(252b，假定结构，13.6mg，18.6％)。252a： 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.17(s,1H),8.23(d,J＝4.5Hz,1H),7.88-7.63(m,2H),7.56-7.30(m,3H),6.92(s,1H),6.43(s,1H),4.07(s,2H),3.63(s,3H),3.13(s,1H),2.24(s,1H),1.90(s,1H),1.81-1.71(m,1H),1.58-1.46(m,1H),0.88(s,3H)。MS m/z：418.1[M+H]+。252b： 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.32(s,1H),8.31(d,J＝4.5Hz,1H),7.95-7.70(d,J＝22.5Hz,2H),7.62(d,J＝8.1Hz,1H),7.51(d,J＝3.3Hz,2H),7.07(d,J＝8.1Hz,1H),6.54(d,J＝2.6Hz,1H),4.14(s,2H),2.15(s,1H),1.99(d,J＝12.7Hz,1H),1.75(s,1H),1.25-0.72(m,4H)。MS m/z：418.1[M+H]+。
1-[5-甲基-6-(2-甲基苯基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-羰基]-3-(2-甲基苯氧基甲基)哌啶(253)
步骤1：3-[2-(2-甲基苯基)乙炔基]吡嗪-2-胺：向搅拌的3-氯吡嗪-2-胺(1g，7.72mmol，1当量)和1-乙炔基-2-甲基苯(1.08g，9.26mmol，1.2当量)在THF(10mL)中的溶液中加入CuI(0.15g，0.772mmol，0.1当量)和Pd(PPh3)2Cl2(0.54g，0.772mmol，0.1当量)和TEA(3.22mL，23.157mmol，3.0当量)。在80℃，在氮气气氛下，搅拌得到的混合物3小时。将得到的混合物真空浓缩。通过用PE/EA(1:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化得到的混合物，得到呈棕色固体的3-[2-(2-甲基苯基)乙炔基]吡嗪-2-胺(1.12g，69.3％)。MS m/z：210[M+H]+。
步骤2：6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪：在80℃，搅拌3-(2-苯基乙炔基)吡嗪-2-胺(1g，5.122mmol，1当量)和t-BuOK(0.86g，7.683mmol，1.5当量)在THF(10mL)中的溶液3小时。将得到的混合物用(50mL)稀释。将合并的有机层用水(3×30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。通过用PE/EA(1:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈黄色固体的6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(400mg，40.0％)。MS m/z：210[M+H]+。
步骤3：5-甲基-6-(2-甲基苯基)吡咯并[2,3-b]吡嗪)：在室温，向搅拌的6-(2-甲基苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(200mg，0.956mmol，1当量)和Cs2CO3(934mg，2.868mmol，3当量)在DMF(2mL)中的溶液中滴加MeI(203mg，1.434mmol，1.5当量)。在室温，搅拌得到的混合物2小时。可以通过LCMS检测期望的产物。将得到的混合物用EtOAc(30mL)稀释。将有机层用水(3×15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。这得到呈黄色固体的5-甲基-6-(2-甲基苯基)吡咯并[2,3-b]吡嗪)。MS m/z：224[M+H]+。
步骤4：5-甲基-6-(2-甲基苯基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醛：在50℃，搅拌5-甲基-6-(2-甲基苯基)吡咯并[2,3-b]吡嗪(200mg，0.896mmol，1当量)和POCl3(1mL)在DMF(2mL)中的溶液12小时。可以通过LCMS检测期望的产物。将得到的混合物用EtOAc(10mL)稀释。将有机层用水(3×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。这得到呈棕色固体的5-甲基-6-(2-甲基苯基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醛(160mg，71.08％)。MS m/z：252[M+H]+。
步骤5：5-甲基-6-(2-甲基苯基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸：向搅拌的5-甲基-6-(2-甲基苯基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醛(200mg，0.796mmol，1当量)和2-甲基-2-丁烯(140mg，2.00mmol，2.5当量)在n-BuOH(2mL)/H2O(0.4mL)中的溶液中加入NaH2PO4(573mg，4.77mmol，6当量)和NaClO2(107.97mg，1.194mmol，1.5当量)。在50℃，搅拌得到的混合物2小时。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在30分钟内0至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈黄色固体的5-甲基-6-(2-甲基苯基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(150mg，70.5％)。MS m/z：268[M+H]+。
步骤6：1-[5-甲基-6-(2-甲基苯基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-羰基]-3-(2-甲基苯氧 基甲基)哌啶：在0℃，向搅拌的5-甲基-6-(2-甲基苯基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(100mg，0.374mmol，1.00当量)和HATU(156.48mg，0.411mmol，1.1当量)在DMF(1mL)中的溶液中加入DIEA(145.06mg，1.122mmol，3当量)和3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶盐酸盐(99.3mg，0.411mmol，1.10当量)。在室温，搅拌得到的混合物2小时。可以通过LCMS检测期望的产物。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，硅胶；流动相，在水中的MeCN，在20分钟内0％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈浅黄色固体的1-[5-甲基-6-(2-甲基苯基)吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-羰基]-3-(2-甲基苯氧基甲基)哌啶(33mg，19.4％)。HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,1H),8.38(s,1H),7.47-6.93(m,6H),6.82-6.79(m,2H),4.35-4.22(m,1H),3.90-3.85(m 2H),3.50(s,4H),2.97-2.84(m,2H),2.20-2.07(m,4H),1.89-1.80(m,2H),1.69(s,1H),1.38-1.23(m,4H)。MS m/z：455.2[M+H]+。
1-[6-(2-甲氧基苯基)-5-甲基吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-羰基]-3-(2-甲基苯氧基甲基)哌啶(254)
步骤1：3-[2-(2-甲氧基苯基)乙炔基]吡嗪-2-胺：向搅拌的3-氯吡嗪-2-胺(1g，7.7C mmol，1当量)和1-乙炔基-2-甲氧基苯(1.22g，9.26mmol，1.2当量)在THF(10mL)中的溶液中加入CuI(0.15g，0.77mmol，0.1当量)和Pd(dppf)Cl2(0.56g，0.772mmol，0.1当量)和TEA(2.34g，23.1mmol，3当量)。在80℃，在氮气气氛下，搅拌得到的混合物3小时。将得到的混合物真空浓缩。通过用PE/EA(1:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈棕色固体的3-[2-(2-甲氧基苯基)乙炔基]吡嗪-2-胺(700mg，40.26％)。MS m/z：226[M+H]+。
步骤2：6-(2-甲氧基苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪：在80℃，搅拌3-[2-(2-甲氧基苯基)乙炔基]吡嗪-2-胺(1.5g，6.66mmol，1当量)和t-BuOK(1.12g，9.99mmol，1.5当量)在THF(15mL)中的溶液13小时。将得到的混合物真空浓缩。通过用PE/EA(1:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈黄色固体的6-(2-甲氧基苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(600mg，40.0％)。MS m/z：226[M+H]+。
步骤3：6-(2-甲氧基苯基)-5-甲基吡咯并[2,3-b]吡嗪：在室温，向搅拌的6-(2-甲氧基苯基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(300mg，1.33mmol，1当量)和Cs2CO3(1302mg，4.00mmol，3当量)在DMF(3mL)中的溶液中加入MeI(284mg，2.00mmol，1.5当量)。在室温，搅拌得到的混合物3小时。将得到的混合物用EtOAc(40x mL)萃取。将合并的有机层用水(3×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。这得到呈棕色固体的6-(2-甲氧基苯基)-5-甲基吡咯并[2,3-b]吡嗪(300mg，94.14％)。MS m/z：240[M+H]+。
步骤4：6-(2-甲氧基苯基)-5-甲基吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醛：在50℃，搅拌6-(2-甲氧基苯基)-5-甲基吡咯并[2,3-b]吡嗪(300mg，1.254mmol，1当量)和POCl3(1.5mL)在DMF(3mL)中的溶液12小时。可以通过LCMS检测期望的产物。将得到的混合物碱化至PH～8，用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用水(3×15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。这得到呈棕色固体的6-(2-甲氧基苯基)-5-甲基吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醛(260mg，77.58％)。MS m/z：268[M+H]+。
步骤5：6-(2-甲氧基苯基)-5-甲基吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸：向搅拌的6-(2-甲氧基苯基)-5-甲基吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醛(260mg，0.973mmol，1当量)和2-甲基-2-丁烯(170.56mg，2.433mmol，2.5当量)在n-BuOH(3mL)/H2O(0.5mL)中的溶液中加入NaH2PO4(700.23mg，5.838mmol，6当量)和NaClO2(131.96mg，1.460mmol，1.5当量)。在50℃，搅拌得到的混合物2小时。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化得到的混合物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在30分钟内0至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈黄色固体的6-(2-甲氧基苯基)-5-甲基吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(240mg，87.1％)。MS m/z：284[M+H]+。
步骤6：1-[6-(2-甲氧基苯基)-5-甲基吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-羰基]-3-(2-甲基苯 氧基甲基)哌啶：在0℃，向搅拌的6-(2-甲氧基苯基)-5-甲基吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(100mg，0.353mmol，1.00当量)和HATU(147.64mg，0.388mmol，1.1当量)在DMF(1mL)中的溶液中加入DIEA(136.87mg，1.059mmol，3当量)和3-(2-甲基苯氧基甲基)哌啶盐酸盐(102.41mg，0.424mmol，1.2当量)。在室温，搅拌得到的混合物2小时。可以通过LCMS检测期望的产物。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化得到的混合物：柱，硅胶；流动相，在水中的MeCN，在30分钟内0至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈浅黄色固体的1-[6-(2-甲氧基苯基)-5-甲基吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-羰基]-3-(2-甲基苯氧基甲基)哌啶(36mg，21.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53-8.20(m,2H),7.55-7.53(m,1H),7.40-7.16(m,2H),7.19-7.01(m,2H),7.01-6.66(m,3H),4.33(s,1H),3.80-3.71(m,5H),3.59(s,4H),2.98-2.78(m,2H),2.16(s,1H),1.78(s,3H),1.45-1.24(m,4H)。MS m/z：471.2[M+H]+。
(6-环丙基-5-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)(3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(255)
步骤1：6-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪：在80℃，搅拌3-(环丙基乙炔基)吡嗪-2-胺(1.00g，6.28mmol，1.00当量)和t-BuOK(1.06g，9.42mmol，1.50当量)在NMP(10.0mL)中的溶液10小时。将得到的混合物用EtOAc(50mL)稀释。将有机层用水(3×30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。通过用EtOAc/PE(1/2)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈黄色固体的6-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(700mg，70.0％)。MS m/z：160[M+H]+。
步骤2：6-环丙基-5-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪：向搅拌的6-环丙基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(300mg，1.89mmol，1.00当量)和碘代苯(769mg，3.77mmol，2.00当量)在DMF(3.00mL)中的溶液中加入CuI(35.9mg，0.189mmol，0.100当量)和1,10-菲咯啉(67.9mg，0.377mmol，0.200当量)和Cs2CO3(1842mg，5.66mmol，3.00当量)。在120℃，在氮气气氛下，搅拌得到的混合物12小时。将得到的混合物用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用水(3×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。通过用EtOAc/PE(1/1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈黄色固体的6-环丙基-5-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(320mg，72.2％)。MS m/z：236[M+H]+。
步骤3：6-环丙基-5-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醛：在0℃，在空气气氛下，搅拌6-环丙基-5-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(320mg，1.36mmol，1.00当量)和POCl3(626mg，4.07mmol，3.00当量)在DMF(4.00mL)中的溶液过夜。在室温，用水猝灭反应。将得到的混合物用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用水(3×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。通过用EtOAc/PE(1/1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈白色固体的6-环丙基-5-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醛(200mg，60.0％)。MS m/z：264[M+H]+。
步骤4：6-环丙基-5-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸：向搅拌的6-环丙基-5-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醛(200mg，0.760mmol，1.00当量)和2-甲基丁-2-烯(133mg，1.90mmol，2.50当量)在n-BuOH(2.00mL)/H2O(0.500mL)中的溶液中加入NaH2PO4(547mg，4.56mmol，6.00当量)和NaClO2(103mg，1.14mmol，1.50当量)。在50℃，搅拌得到的混合物2小时。将得到的混合物用EtOAc(15mL)稀释。将有机层用水(3×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，硅胶；流动相，在水中的MeCN，在15分钟内0％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈黄色固体的6-环丙基-5-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(180mg，84.8％)。MS m/z：280[M+H]+。
步骤5：(6-环丙基-5-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)(3-((邻-甲苯氧基)甲 基)哌啶-1-基)甲酮：在0℃，向搅拌的6-环丙基-5-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(100mg，0.358mmol，1.00当量)和HATU(150mg，0.394mmol，1.10当量)在DMF(1.00mL)中的溶液中加入DIPEA(139mg，1.07mmol，3.00当量)和3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶盐酸盐(104mg，0.430mmol，1.20当量)。在室温，搅拌得到的混合物3小时。可以通过LCMS检测期望的产物。将得到的混合物用EtOAc(15mL)稀释。将有机层用水(3×15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，硅胶；流动相，在水中的MeCN，在30分钟内0至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈浅黄色固体的(6-环丙基-5-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)(3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(50.0mg，29.9％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(dd,J＝28.3,2.6Hz,1H),8.19(dd,J＝11.4,2.6Hz,1H),7.64-7.50(m,5H),7.17-6.73(m,4H),4.54(dd,J＝50.0,12.7Hz,1H),4.01-3.80(m,2H),3.58(t,J＝9.3Hz,1H),3.12-2.93(m,2H),2.22(s,1H),2.12-2.00(m,1H),1.93-1.79(m,3H),1.63-1.38(m,4H),0.81(d,J＝7.9Hz,4H)。MS m/z：467[M+H]+。
(5-异丙基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)(3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(256)
步骤1：5-异丙基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醛：在50℃，搅拌5-异丙基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(100mg，0.421mmol，1.00当量)和POCl3(0.500mL，10.7mmol，25.5当量)在DMF(1.00mL)中的溶液12小时。在室温，用水猝灭反应。将得到的混合物用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用水(3×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。通过用EtOAc/PE(1/1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈黄色固体的5-异丙基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醛(90.0mg，80.5％)。MS m/z：266[M+H]+。
步骤2：5-异丙基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸：向搅拌的5-异丙基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醛(90.00mg，0.339mmol，1.00当量)和2-甲基丁-2-烯(59.5mg，0.848mmol，2.500当量)在n-BuOH(1.00mL)/H2O(0.200mL)中的溶液中加入NaH2PO4(244mg，2.03mmol，6.00当量)和NaClO2(46.0mg，0.509mmol，1.50当量)。在50℃，搅拌得到的混合物2小时。将得到的混合物用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用水(3×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，硅胶；流动相，在水中的MeCN，在15分钟内0％至100％的梯度；检测器，UV254nm。这得到呈黄色固体的5-异丙基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(90.0mg，94.3％)。MS m/z：282[M+H]+。
步骤3：(5-异丙基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)(3-((邻-甲苯氧基)甲 基)哌啶-1-基)甲酮：在0℃，向搅拌的5-异丙基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(90.0mg，0.320mmol，1.00当量)和HATU(134mg，0.352mmol，1.100当量)在DMF(1.00mL)中的溶液中加入DIPEA(124mg，0.960mmol，3.00当量)和3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶盐酸盐(92.8mg，0.384mmol，1.20当量)。在室温，搅拌得到的混合物3小时。可以通过LCMS检测期望的产物。将得到的混合物用EtOAc(15mL)稀释。将有机层用水(3×15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，硅胶；流动相，在水中的MeCN，在30分钟内0至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈浅黄色固体的(5-异丙基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)(3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(40.0mg，26.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49-8.39(m,1H),8.35(d,J＝11.5Hz,1H),7.47(d,J＝48.9Hz,5H),7.18-6.93(m,2H),6.92-6.79(m,1H),6.75(d,J＝7.5Hz,1H),4.48(t,J＝6.7Hz,1H),4.32(t,J＝15.8Hz,1H),3.83(s,2H),3.50(t,J＝9.5Hz,1H),2.98-2.81(m,2H),2.20-2.12(m,1H),1.84-1.57(m,9H),1.43(s,4H)。MS m/z：469[M+H]+。
(3,5-二甲基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)(3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(257)
步骤1：6-氯-3-(苯基乙炔基)吡嗪-2-胺：在80℃，在惰性气氛下，搅拌3-溴-6-氯吡嗪-2-胺(1000mg，4.83mmol，1当量)和苯乙炔(985mg，9.66mmol，2当量)、CuI(92.2mg，0.483mmol，0.1当量)、Pd(PPh3)2Cl2(353mg，0.483mmol，0.1当量)、TEA(1.46g，20.9mmol，3当量)在THF(10mL)中的混合物2小时。使该混合物冷却至室温，并且浓缩。通过用PE/EtOAc＝(1/1)洗脱的快速色谱纯化残留物。这得到呈白色固体的5-甲基-3-(2-苯基乙炔基)吡嗪-2-胺(1.00g，90.4％)。MS m/z：230[M+H]+。
步骤2：3-氯-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪：在100℃，在惰性气氛下，搅拌5-甲基-3-(2-苯基乙炔基)吡嗪-2-胺(1.00g，3.94mmol，1当量)和t-BuOK(531mg，4.73mmol，1.2当量)在NMP(10mL)中的混合物2小时。使混合物冷却至室温。通过LCMS监测反应。可以通过LCMS检测期望的产物。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶，流动相，在水中的MeCN(0.1％FA)，在20分钟内5％至100％的梯度，检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的2-甲基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(700mg，70.0％)。MS m/z：230[M+H]+。
步骤3：3-氯-5-甲基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪：在室温，在空气气氛下，搅拌2-甲基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(700mg，3.06mmol，1当量)、MeI(434mg，3.06mmol，1当量)和Cs2CO3(2.00g，6.12mmol，2当量)在DMF(7mL)中的混合物16小时。将得到的混合物浓缩，并且通过具有以下条件的反相快速色谱纯化：柱，C18硅胶，流动相，在水中的MeCN(0.1％FA)，在20分钟内5％至100％的梯度，检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的3-氯-5-甲基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(600mg，80.6％)。MS m/z：244[M+H]+。
步骤4：3,5-二甲基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪：在N2气氛下，向3-氯-5-甲基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(600mg，2.46mmol，1当量)和甲基硼酸(592mg，9.88mmol，4当量)在二噁烷(6mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(89.5mg，0.123mmol，0.05当量)和Na2CO3(782mg，7.38mmol，3当量)。将得到的混合物加热至80℃，并且搅拌过夜。可以通过LCMS检测期望的产物。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，用水(2×40mL)和盐水(1×40mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥。在过滤之后，浓缩滤液。通过用EtOAc/PE＝1/1洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈无色油状物的3,5-二甲基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(420mg，76.5％)。MS m/z：224[M+H]+。
步骤5：3,5-二甲基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醛：在0℃，向搅拌的POCl3(411mg，2.69mmol，1.5当量)在DMF(5mL)中的溶液中分批加入3,5-二甲基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(400mg，1.79mmol，1当量)。在0℃，在氮气气氛下，搅拌得到的混合物2小时。通过LCMS监测反应。将混合物用水(20mL)稀释，用饱和的NaHCO3(水溶液)中和至pH～8。将得到的混合物用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用水(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。这得到呈黄色固体的3,5-二甲基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醛(250mg，55.6％)。MS m/z：252[M+H]+。
步骤6：3,5-二甲基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸：在0℃，在空气气氛下，向搅拌的3,5-二甲基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醛(250mg，1.00mmol，1.00当量)在H2O(1.00mL)中的溶液中加入NaH2PO4(720mg，6.00mmol，6.00当量)。在5分钟之后，加入t-BuOH(5.00mL)、2,3-二甲基丁-2-烯(208mg，2.5mmol，2.50当量)和NaClO2(167mg，1.50mmol，1.50当量)。在16小时之后，将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(2×15mL)和盐水(20mL)洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，得到呈白色固体的3,5-二甲基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(150mg，56.0％)，使用其而无需进一步纯化。MSm/z：268[M+H]+。
步骤7：(3,5-二甲基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)(3-((邻-甲苯氧基) 甲基)哌啶-1-基)甲酮：在0℃，在惰性气氛下，向搅拌的3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶盐酸盐(56.7mg，0.449mmol，1.2当量)和HATU(85mg，0.225mmol，1.2当量)在DMF(1mL)中的溶液中分批加入DIEA(72.5mg，6.06mmol，3当量)和3,5-二甲基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(50mg，0.187mmol，1.00当量)。在室温，在惰性气氛下，搅拌得到的混合物2小时。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化得到的混合物：柱，C18硅胶，流动相，在水中的ACN，在20分钟内5％至100％的梯度，检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的(3,5-二甲基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)(3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(30mg，35.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(d,J＝47.1Hz,1H),7.71-7.36(m,5H),7.22-6.67(m,4H),4.51-4.26(m,1H),3.97-3.61(m,5H),3.61-3.42(m,1H),3.00-2.73(m,2H),2.67-2.58(m,3H),2.17(s,1H),1.99-1.60(m,3H),1.47(s,2H),1.43-1.20(m,2H)。MS m/z：455.20[M+H]+。
(2-苄基吗啉代)(3-(((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(258)
在室温，在空气气氛下，向搅拌的2-苄基吗啉(50.0mg，0.282mmol，1.00当量)和2-(哌啶-3-基甲氧基)-3-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(73.4mg，0.282mmol，1.00当量)在ACN(1.50mL)中的溶液中分批加入CDI(45.7mg，0.282mmol，1.00当量)。在室温，在空气气氛下，搅拌得到的混合物1小时。将得到的混合物减压浓缩。通过用PE/EA(在20分钟内0至100％的梯度)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到2-苄基-4-[3-({[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)哌啶-1-羰基]吗啉(粗物质)。通过具有以下条件的Prep-HPLC纯化粗产物(柱：Xselect CSH F-苯基OBD柱，19*250mm，5μm；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流速：25mL/分钟；梯度：在9分钟内47％B至63％B，63％B；波长：254/220nm；RT1(分钟)：8.47；运行次数：0)，得到呈黄色油状物的(2-苄基吗啉代)(3-(((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(10.9mg，7.8％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27 -8.26(m,1H),7.47-7.43(m,1H),7.34-7.32(m,1H),7.31-7.28(m,1H),7.25(s,1H),7.22-7.17(m,3H),3.93-3.79(m,3H),3.73-3.53(m,4H),3.51-3.40(m,2H),3.08-2.96(m,1H),2.93-2.86(m,1H),2.81-2.64(m,4H),2.02-1.95(m,1H),1.90-1.81(m,1H),1.50-1.25(m,3H)。MS m/z：464.1[M+H]+
6-[(1R,5S,6R)-6-({[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基]-1H-吲哚(259)
按照通用方法E，使用1H-吲哚-6-甲酸(16.4mg，0.1mmol)和(1R,5S,6R)-6-({[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(30mg，0.1mmol)，得到呈无色油状物的6-[(1R,5S,6R)-6-({[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基]-1H-吲哚(15mg，37％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.19(s,1H),8.26(dd,J＝4.5,1.2Hz,1H),7.79(dd,J＝8.6,1.1Hz,1H),7.71(dd,J＝8.6,4.5Hz,1H),7.43(t,J＝2.7Hz,1H),7.41-7.32(m,2H),6.84(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),6.43(ddd,J＝3.0,1.9,0.9Hz,1H),4.23(t,J＝9.6Hz,1H),4.07(t,J＝9.4Hz,1H),3.94(d,J＝12.7Hz,1H),3.82(d,J＝12.5Hz,1H),3.64(dd,J＝12.4,4.7Hz,1H),3.52(d,J＝11.1Hz,1H),1.94-1.83(m,2H),1.46(p,J＝8.0Hz,1H)。MS m/z：402.2[M+H]+
3-[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]-1-({[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(260)
步骤1：1-({[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3- 甲酸叔丁酯：按照通用方法A，使用1-(羟基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(50mg，0.23mmol，1.00当量)和2-(三氟甲基)吡啶-3-醇(38mg，0.23mmol，1.0当量)，得到呈无色油状物的1-({[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(110mg，130％，粗物质)。MS m/z：359.2[M+H]+。
步骤2：1-({[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸 盐：按照通用方法B，使用1-({[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(110mg，1mmol，1.00当量)，得到粗产物1-({[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(100mg)。MS m/z：259[M+H]+。
步骤3：3-[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]-1-({[2-(三氟甲 基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷：按照通用方法C，使用2 1-({[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(22.3mg，0.1mmol，1.00当量)和6-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(30mg，0.1mmol，1.00当量)，得到呈无色油状物的3-[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]-1-({[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(11mg，25％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.28(dd,J＝4.5,1.2Hz,1H),8.14(s,1H),8.08(s,1H),7.81(dd,J＝8.8,1.2Hz,1H),7.71(dd,J＝8.6,4.5Hz,1H),6.44(t,J＝3.8Hz,1H),4.67(td,J＝15.0,3.9Hz,2H),4.47-4.38(m,2H),4.00(d,J＝10.7Hz,1H),3.91(d,J＝10.7Hz,1H),3.64(dd,J＝14.8,9.1Hz,2H),1.85(dt,J＝8.5,4.3Hz,1H),1.07(dd,J＝8.2,4.9Hz,1H),0.65(t,J＝4.6Hz,1H)。MS m/z：441.2[M+H]+。
6-[1-({[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基]-1H-吲哚(261)
按照通用方法E，使用1H-吲哚-6-甲酸(16.4mg，0.1mmol)和1-({[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(30mg，0.1mmol)，得到呈无色油状物的6-[1-({[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基]-1H-吲哚(9mg，22％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.28(s,1H),8.25(d,J＝15.6Hz,1H),7.72(t,J＝27.9Hz,2H),7.56(d,J＝8.2Hz,1H),7.52-7.49(m,1H),7.46(t,J＝2.8Hz,1H),7.09(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),6.47(ddd,J＝3.0,1.9,0.9Hz,1H),4.49-4.24(m,2H),4.12(dd,J＝62.7,11.5Hz,1H),3.81-3.70(m,1H),3.64-3.40(m,2H),1.63(d,J＝19.7Hz,1H),0.93(dd,J＝8.1,5.0Hz,1H),0.50(t,J＝4.6Hz,1H)。MS m/z：402.2[M+H]+。
2-(6-((3S,5R)-3-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-1,3,4-噻二唑(262a)和2-(6-((3S,5S)-3-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-1,3,4-噻二唑(262b)
步骤1：6-(3-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)吡嗪- 2-甲酸甲酯：向6-溴吡嗪-2-甲酸甲酯(132mg，0.611mmol，1.0当量)和1612891-29-8(51.4mg，0.061mmol，0.1当量)和Cs2CO3(597mg，1.83mmol，3当量)在二噁烷(2mL)中的溶液中加入3-((5-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(190mg，0.611mmol，1当量)。在100℃，搅拌得到的混合物2小时。将得到的混合物用EA(20mL)稀释，用水(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，硅胶；流动相，在水中的MeCN，在15分钟内5％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈黄色固体的6-(3-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(60mg，23.9％)。MS m/z：411[M+H]+。
步骤2：6-(3-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)吡嗪- 2-酰肼：在0℃，向搅拌的6-(3-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(60mg，0.146mmol，1当量)在MeOH(1mL)中的溶液中滴加水合肼(98％，1mL)。在80℃，搅拌得到的混合物2小时。将得到的混合物减压浓缩。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，硅胶；流动相，在水中的MeCN，在15分钟内5％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈黄色半固体的6-(3-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-酰肼(40mg，66.7％)。MS m/z：411[M+H]+。
步骤3：N’-甲酰基-6-(3-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶- 1-基)吡嗪-2-酰肼：向搅拌的6-(3-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-酰肼(40mg，0.097mmol，1当量)在甲酸(1mL)中的溶液中。在80℃，搅拌得到的混合物2小时。将得到的混合物减压浓缩。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在15分钟内5％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈黄色油状物的N’-甲酰基-6-(3-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-酰肼(28mg，63.2％)。MS m/z：439[M+H]+。
步骤4：2-(6-(3-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)吡 嗪-2-基)-1,3,4-噻二唑：向搅拌的N’-甲酰基-5-[3-甲基-5-({[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]吡嗪-2-酰肼(28mg，0.064mmol，1当量)在甲基苯(1mL)中的溶液中加入Lawesson试剂(15.5mg，0.038mmol，0.6当量)。在80℃，搅拌得到的混合物2小时。将得到的混合物减压浓缩。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，硅胶；流动相，在水中的MeCN，在10分钟内5％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈黄色固体的2-(6-(3-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-1,3,4-噻二唑(16mg)。将该产物通过具有以下条件的制备HPLC进一步纯化：柱：Xselect CSH F-苯基OBD柱19*150mm 5μm，n；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流速：25mL/分钟；梯度：在7分钟内45％B至57％B，57％B；波长：254/220nm；RT1(分钟)：7.58。这得到呈白色固体的2-(6-((3S,5R)-3-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-1,3,4-噻二唑(262a，假定结构，7.7mg，21.1％)和2-(6-((3S,5S)-3-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-1,3,4-噻二唑(262b，假定结构，7.1mg，13.8％)。262a： 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.43(s,1H),8.53(s,1H),8.27(s,1H),8.12(d,J＝4.6Hz,1H),7.68-7.63(m,1H),7.57-7.51(m,1H),4.14-3.96(m,4H),2.76-2.69(m,1H),2.53-2.46(m,1H),2.13(d,J＝3.9Hz,1H),1.91-1.88(m,1H),1.71(s,1H),1.19(s,1H),0.98-0.94(m,3H)。MS m/z：437.0[M+H]+。262b： 1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.39(s,1H),8.44(s,1H),8.21(s,1H),8.04(d,J＝4.6Hz,1H),7.55-7.49(m,1H),7.43(dd,J＝8.6,4.6Hz,1H),4.11-4.05(m,1H),4.04-3.99(m,1H),3.97-3.90(m,2H),3.67-3.60(m,1H),3.16-3.09(m,1H),2.41-2.33(m,1H),1.98-1.80(m,2H),1.60-1.51(m,1H),0.94(d,J＝6.7Hz,3H)。MSm/z)：437.0[M+H]+。
(2,5-二甲基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)(3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(263)
步骤1：5-甲基-3-(苯基乙炔基)吡嗪-2-胺：在80℃，在惰性气氛下，搅拌3-氯-5-甲基吡嗪-2-胺(1000mg，6.96mmol，1当量)和苯乙炔(1.42g，14.0mmol，2当量)、CuI(132mg，0.697mmol，0.1当量)、Pd(PPh3)2Cl2(489mg，0.697mmol，0.1当量)、TEA(212g，20.9mmol，3当量)在THF(8mL)中的混合物2小时。使该混合物冷却至室温并且浓缩。通过用PE/EtOAc＝(1/1)洗脱的快速色谱纯化残留物。这得到呈白色固体的5-甲基-3-(2-苯基乙炔基)吡嗪-2-胺(1.12g，76.8％)。MS m/z：210[M+H]+。
步骤2：2-甲基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪：在100℃，在惰性气氛下，搅拌5-甲基-3-(2-苯基乙炔基)吡嗪-2-胺(1.12g，5.35mmol，1当量)和t-BuOK(0.720g，6.42mmol，1.2当量)在THF(5mL)中的混合物2小时。使混合物冷却至室温。通过LCMS监测反应。可以通过LCMS检测期望的产物。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶，流动相，在水中的MeCN(0.1％FA)，在20分钟内5％至100％的梯度，检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的2-甲基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(780mg，69.6％)。MS m/z：210[M+H]+。
步骤3：2,5-二甲基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪：在室温，在空气气氛下，搅拌2-甲基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(780mg，3.72mmol，1当量)、MeI(52.9mg，0.373mmol，0.1当量)和Cs2CO3(2.43g，7.45mmol，2当量)在THF(10mL)中的混合物16小时。将得到的混合物浓缩，并且通过具有以下条件的反相快速色谱纯化：柱，C18硅胶，流动相，在水中的MeCN(0.1％FA)，在20分钟内5％至100％的梯度，检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的2,5-二甲基-6-苯基吡咯并[2,3-b]吡嗪(470mg，56.4％)。MS m/z：224[M+H]+。
步骤4：2,5-二甲基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醛：在0℃，向搅拌的POCl3(206mg，1.34mmol，1.5当量)在DMF(3mL)中的溶液中分批加入2,5-二甲基-6-苯基吡咯并[2,3-b]吡嗪(200mg，0.896mmol，1当量)。在0℃，在氮气气氛下，搅拌得到的混合物2小时。通过LCMS监测反应。将得到的混合物用水(20mL)稀释，用饱和NaHCO3(水溶液)中和至pH～8。将得到的混合物用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用水(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。这得到呈黄色固体的2,5-二甲基-6-苯基吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醛(180mg，76.0％)。MS m/z：252[M+H]+。
步骤5：2,5-二甲基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸：在0℃，在空气气氛下，向搅拌的2,5-二甲基-6-苯基吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醛(180mg，0.717mmol，1.00当量)在H2O(1.00mL)中的溶液中加入NaH2PO4(516mg，4.30mmol，6.00当量)。在5分钟之后，加入t-BuOH(5.00mL)、2,3-二甲基丁-2-烯(150mg，1.80mmol，2.50当量)和NaClO2(97.2mg，0.867mmol，1.50当量)。在16小时之后，将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(2×15mL)和盐水(20mL)洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，得到呈白色固体的7-溴-4-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(115mg，60.0％)，使用其而无需进一步纯化。MS m/z：268[M+H]+。
步骤6：(2,5-二甲基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)(3-((邻-甲苯氧基) 甲基)哌啶-1-基)甲酮：在0℃，在惰性气氛下，向搅拌的3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶盐酸盐(92.1mg，0.449mmol，1.2当量)和HATU(170mg，0.449mmol，1.2当量)在DMF(1mL)中的混合物中分批加入DIEA(145mg，1.12mmol，3当量)和2,5-二甲基-6-苯基吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(100mg，0.374mmol，1.00当量)。在室温，在惰性气氛下，搅拌得到的混合物2小时。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化得到的混合物：柱，C18硅胶，流动相，在水中的ACN，在20分钟内5％至100％的梯度，检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的(2,5-二甲基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)(3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(112mg，63.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41-8.11(m,1H),7.71-7.36(m,5H),7.18-6.81(m,3H),6.81-6.67(m,1H),4.46-4.27(m,1H),3.94-3.83(m,1H),3.81-3.66(m,4H),3.55-3.45(m,1H),2.97-2.86(m,1H),2.85-2.75(m,1H),2.59(s,1H),2.54(s,2H),2.18(s,1H),1.91-1.54(m,3H),1.51(s,2H),1.41-1.22(m,2H)。MS m/z：455.20[M+H]+。
(2-甲氧基-5-甲基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)(3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(264)
步骤1：5-氯-3-(苯基乙炔基)吡嗪-2-胺：在80℃，在空气气氛下，搅拌3,5-二氯吡嗪-2-胺(1.00g，6.10mmol，1当量)和苯乙炔(1.25g，12.2mmol，2当量)、CuI(117mg，0.610mmol，0.1当量)、Pd(PPh3)2Cl2(428mg，0.610mmol，0.1当量)、TEA(1.85g，18.3mmol，3当量)在THF(15mL)中的混合物2小时。使混合物冷却至室温。通过LCMS监测反应。可以通过LCMS检测期望的产物。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶，流动相，在水中的MeCN(0.1％FA)，在20分钟内5％至100％的梯度，检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的5-氯-3-(2-苯基乙炔基)吡嗪-2-胺(800mg，57.1％)。MS m/z：230[M-tBu+H]+。
步骤2：2-氯-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪：在80℃，在空气气氛下，搅拌5-氯-3-(2-苯基乙炔基)吡嗪-2-胺(800mg，3.48mmol，1当量)和t-BuOK(782mg，6.97mmol，2当量)在NMP(5mL)中的混合物2小时。使混合物冷却至室温。通过LCMS监测反应。可以通过LCMS检测期望的产物。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN(0.1％FA)，在20分钟内5％至100％的梯度，检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的2-氯-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(560mg，70.0％)。MS m/z：230[M+H]+。
步骤3：2-氯-5-甲基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪：在室温，在空气气氛下，搅拌2-氯-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪(560mg，2.44mmol，1当量)和MeI(34.6mg，0.244mmol，0.1当量)、Cs2CO3(1.59mg，4.88mmol，2当量)在DMF(4mL)中的混合物16小时。通过LCMS监测反应。可以通过LCMS检测期望的产物。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN(0.1％FA)，在20分钟内5％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的2-氯-5-甲基-6-苯基吡咯并[2,3-b]吡嗪(450mg，75.7％)。MS m/z：244[M+H]+。
步骤4：2-氯-5-甲基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醛：在0℃，向搅拌的POCl3(206mg，1.34mmol，1.5当量)在DMF(3mL)中的溶液中分批加入2,5-二甲基-6-苯基吡咯并[2,3-b]吡嗪(218mg，0.896mmol，1当量)。在0℃，在氮气气氛下，搅拌得到的混合物2小时。通过LCMS监测反应。将混合物用水(20mL)稀释，用饱和NaHCO3(水溶液)中和至pH～8。将得到的混合物用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用水(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。这得到呈黄色固体的2,5-二甲基-6-苯基吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醛(195mg，76.0％)。MS m/z：272[M+H]+。
步骤5：2-氯-5-甲基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸：在0℃，在空气气氛下，向搅拌的2,5-二甲基-6-苯基吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醛(195mg，0.717mmol，1.00当量)在H2O(1.00mL)中的溶液中加入NaH2PO4(516mg，4.30mmol，6.00当量)。在5分钟之后，加入t-BuOH(5.00mL)、2,3-二甲基丁-2-烯(150mg，1.80mmol，2.50当量)和NaClO2(97.2mg，0.867mmol，1.50当量)。在16小时之后，将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(2×15mL)和盐水(20mL)洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，得到呈白色固体的7-溴-4-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(190mg，92.0％)，使用其而无需进一步纯化。MS m/z：288[M+H]+。
步骤6：(2-氯-5-甲基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)(3-((邻-甲苯氧基) 甲基)哌啶-1-基)甲酮：在室温，在空气气氛下，搅拌2-氯-5-甲基-6-苯基吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(190mg，0.660mmol，1当量)和3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶盐酸盐(175mg，0.726mmol，1.1当量)、HATU(301mg，0.792mmol，1.20当量)、DIEA(256mg，1.98mmol，3当量)在DMF(2mL)中的混合物2小时。通过LCMS监测反应。可以通过LCMS检测期望的产物。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶，流动相，在水中的MeCN(0.1％FA)，在20分钟内5％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的1-{2-氯-5-甲基-6-苯基吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-羰基}-3-(2-甲基苯氧基甲基)哌啶(130mg，41.4％)。MS m/z：475[M+H]+。
步骤7：(2-甲氧基-5-甲基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-基)(3-((邻-甲苯 氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮：在0℃，向搅拌的1-{2-氯-5-甲基-6-苯基吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-羰基}-3-(2-甲基苯氧基甲基)哌啶(55.0mg，0.116mmol，1当量)在CH3OH(2.75mL，68.1mmol，587当量)中的混合物中分批加入甲醇钠(1.10mL，20.4mmol，176当量)。在0℃，在氮气气氛下，搅拌得到的混合物3小时。通过LCMS监测反应。可以通过LCMS检测期望的产物。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶，流动相，在水中的MeCN(0.1％FA)，在20分钟内5％至100％的梯度，检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的1-{2-甲氧基-5-甲基-6-苯基吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-羰基}-3-(2-甲基苯氧基甲基)哌啶(43.2mg，74.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07-7.97(m,1H),7.60-7.43(m,5H),7.17-6.71(m,4H),4.38-4.29(m,1H),3.95-3.80(m,5H),3.75-3.69(m,3H),3.59-3.51(m,1H),3.10-2.95(m,1H),2.92-2.75(m,1H),2.21-1.90(m,2H),1.84-1.69(m,2H),1.50(s,2H),1.44-1.20(m,2H)。MS m/z：455.20[M+H]+。
1-(2-氟-3-甲氧基丙基)-6-((3R,5S)-3-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(265)
步骤1：1-(6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)-3-甲氧基丙-2-醇：向搅拌的6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(200mg，1.29mmol，1当量)、3-甲氧基丙烷-1,2-二醇(274mg，2.59mmol，2当量)、PPh3(407mg，1.55mmol，1.2当量)在THF(3mL)中的混合物中分批加入TMAD(267mg，1.55mmol，1.2当量)。将得到的混合物温至50℃，并且搅拌过夜。可以通过LCMS检测期望的产物。将得到的混合物减压浓缩。通过用EtOAc/PE(1/1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈黄色固体的1-(6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)-3-甲氧基丙-2-醇(70mg，22.3％)。MS m/z：243[M+H]+。
步骤2：6-氯-1-(2-氟-3-甲氧基丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪：在0℃，向1-{6-氯吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基}-3-甲氧基丙-2-醇(50mg，0.206mmol，1当量)在DCM(1mL)中的溶液中滴加DAST(166mg，1.03mmol，5当量)。在室温，搅拌混合物2小时。真空除去溶剂。通过制备-TLC(EtOAc/PE＝2/3)纯化残留物，得到呈黄色固体的6-氯-1-(2-氟-3-甲氧基丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(35mg，69.4％)。MS m/z：245[M+H]+。
步骤3：((3S,5R)-1-(1-(2-氟-3-甲氧基丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-5- 甲基哌啶-3-基)甲醇：在室温，向搅拌的1-(6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-1-基)-3-甲氧基丙-2-醇(35mg，0.143mmol，1当量)在DMF(1mL)中的溶液中依次加入((3S,5R)-5-甲基哌啶-3-基)甲醇盐酸盐(23.70mg，0.143mmol，1当量)和Na2CO3(45.5mg，0.429mmol，3当量)。在50℃，搅拌混合物2小时。将得到的混合物用EA(20mL)稀释，用水(1×20mL)和盐水(1×20mL)洗涤，并且经无水硫酸钠干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。通过用EA/PE(1/1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈白色固体的((3S,5R)-1-(1-(2-氟-3-甲氧基丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-5-甲基哌啶-3-基)甲醇(20mg，41.43％)。MS m/z：338[M+H]+。
步骤4：1-(2-氟-3-甲氧基丙基)-6-((3R,5S)-3-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶- 3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪：在0℃，在惰性气氛下，向((3S,5R)-1-(1-(2-氟-3-甲氧基丙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-5-甲基哌啶-3-基)甲醇(20mg，0.059mmol，1.00当量)在DMF(1mL)中的溶液中分批加入NaH(2.85mg，0.118mmol，2当量)。在该温度下，使混合物反应30分钟。然后，向混合物中一锅加入在DMF(0.5mL)中的3-氟-2-(三氟甲基)吡啶(19.5mg，0.118mmol，2当量)。使反应温至室温，并且反应16小时。在0℃，用10mL的水猝灭反应。将水层用EtOAc(10mL×3)洗涤。将合并的有机层经硫酸钠干燥。在除去有机溶剂之后，通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，硅胶；流动相，在水中的MeCN，在20分钟内35％至80％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的1-(2-氟-3-甲氧基丙基)-6-((3R,5S)-3-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(15mg，52.45％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(d,J＝1.0Hz,1H),8.27(d,J＝4.5Hz,1H),8.09(s,1H),7.83(d,J＝8.6Hz,1H),7.71(dd,J＝8.6,4.5Hz,1H),5.10(m.5.22-4.96,1H),4.86(4.93-4.79,1H),4.67-4.32(m,3H),4.27-4.16(m,1H),4.05(t,J＝8.7Hz,1H),3.74-3.47(m,2H),3.29(s,3H),2.80-2.64(m,1H),2.61-2.54(m,1H),2.20-2.01(m,1H),1.96-1.83(m,1H),1.79-1.64(m,1H),1.08(q,J＝12.2Hz,1H),0.98(d,J＝6.5Hz,3H)。MS m/z：483.2[M+H]+。
1-(2,2-二氟乙基)-6-((S)-3-((R)-1-(2-(三氟甲基)苯氧基)乙基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(266a)和1-(2,2-二氟乙基)-6-((R)-3-((S)-1-(2-(三氟甲基)苯氧基)乙基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(266b)
步骤1：(S)-3-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯：在0℃，向搅拌的(S)-3-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2g，9.29mmol，1当量)在DCM(20mL)中的溶液中加入DMP(4.73g，11.1mmol，1.2当量)。在室温，搅拌得到的混合物2小时。可以通过LCMS检测期望的产物。将得到的混合物减压浓缩。通过用PE/EA(1:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈无色油状物的(3S)-3-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.3g，65.6％)。MS m/z：214[M+H]+。
步骤2：(3S)-3-(1-羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：在0℃，向搅拌的(R)-3-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.3g，6.09mmol，1当量)在THF(10mL)中的溶液中滴加CH3MgBr(2.44mL，7.31mmol，1.2当量)。在室温，搅拌得到的混合物2小时。可以通过LCMS检测期望的产物。在0℃，通过加入饱和的NH4Cl(水溶液)(10mL)猝灭反应。将得到的混合物用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。通过用PE/EA(1:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈无色油状物的(3R)-3-(1-羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(700mg，50.0％)。MS m/z：230[M+H]+
步骤3：(3S)-3-(1-(2-(三氟甲基)苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：在0℃，向搅拌的(3S)-3-(1-羟基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(700mg，3.05mmol，1当量)、2-(三氟甲基)苯酚(544mg，3.35mmol，1.1当量)和PPh3(1200mg，4.57mmol，1.5当量)在THF(6mL)中的混合物中分批加入TMAD(788mg，4.57mmol，1.5当量)。使得到的混合物温至室温，并且在室温搅拌过夜。可以通过LCMS检测期望的产物。将得到的混合物减压浓缩。通过用EtOAc/PE(1/2)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈无色油状物的(3S)-3-(1-(2-(三氟甲基)苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(330mg，28.9％)。MS m/z：374[M+H]+。
步骤4：(3S)-3-(1-(2-((二氟-l3-甲基)-l2-荧烷基(fluoraneyl))苯氧基)乙基) 哌啶盐酸盐：将(3S)-3-(1-(2-(三氟甲基)苯氧基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(330mg，0.884mmol，1当量)溶于DCM(3mL)/在二噁烷中的HCl(气体)(3mL)中。在室温，搅拌混合物2小时。在除去溶剂之后，将粗产物(3S)-3-(1-(2-((二氟-l3-甲基)-l2-荧烷基)苯氧基)乙基)哌啶盐酸盐(200mg)用于下一步而无需进一步纯化。MS m/z：274[M+H]+
步骤5：1-(2,2-二氟乙基)-6-((3S)-3-(1-(2-(三氟甲基)苯氧基)乙基)哌啶-1- 基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪：在100℃，搅拌(3S)-3-(1-(2-((二氟-l3-甲基)-l2-荧烷基)苯氧基)乙基)哌啶盐酸盐(200mg，0.644mmol，1当量)和6-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(154mg，0.708mmol，1.1当量)和Cs2CO3(629mg，1.93mmol，3当量)在DMF(3mL)中的溶液2小时。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，硅胶；流动相，在水中的MeCN，在10分钟内10％至50％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的1-(2,2-二氟乙基)-6-((3S)-3-(1-(2-(三氟甲基)苯氧基)乙基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(70mg)。将该产物通过具有以下条件的制备手性HPLC进一步纯化：柱：Lux 5um纤维素-4，2.12*25cm，5μm；流动相A：水(0.05％DEA)，流动相B：ACN；流速：20mL/分钟；梯度：在20分钟内60％B至60％B；波长：198/252nm；RT1(分钟)：18；RT2(分钟)：19；样品溶剂：MeOH--HPLC；注射体积：0.2mL。这得到呈无色油状物的1-(2,2-二氟乙基)-6-((S)-3-((R)-1-(2-(三氟甲基)苯氧基)乙基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(266a，15mg，21.4％)和呈浅黄色固体的1-(2,2-二氟乙基)-6-((R)-3-((S)-1-(2-(三氟甲基)苯氧基)乙基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(266b，10mg，14.2％)。
266a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39(s,1H),8.11(s,1H),7.66-7.54(m,2H),7.27(d,J＝8.5Hz,1H),7.06(t,J＝7.6Hz,1H),6.54-6.22(m,1H),4.76-4.54(m,4H),4.41(d,J＝13.5Hz,1H),3.08(t,J＝11.4Hz,1H),3.01-2.92(m,1H),1.93-1.77(m,3H),1.59-1.40(m,2H),1.30(d,J＝6.0Hz,3H)。MS m/z：456.2[M+H]+。
266b： 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,1H),8.11(s,1H),7.66-7.54(m,2H),7.27(d,J＝8.5Hz,1H),7.06(t,J＝7.6Hz,1H),6.55-6.22(m,1H),4.76-4.54(m,4H),4.41(d,J＝13.4Hz,1H),3.13-2.92(m,2H),1.93-1.77(m,3H),1.60-1.42(m,2H),1.29(d,J＝6.1Hz,3H)。MS m/z：456.1[M+H]+。
(2-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)((1R,5S,6r)-6-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)甲酮(267)
步骤1：N-(3-氨基-5-溴吡嗪-2-基)-5-氟吡啶酰胺：在70℃，搅拌5-氟吡啶-2-甲酸(1.5g，10.6mmol，1当量)、5-溴吡嗪-2,3-二胺(3.21g，17.0mmol，1.6当量)、HATU(6.06g，15.9mmol，1.5当量)和DIPEA(2.75g，21.3mmol，2当量)在DMF(10mL)中的溶液2天。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在30分钟内10％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的N-(3-氨基-5-溴吡嗪-2-基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺(1.2g，36.2％)。MS m/z：312[M+H]+。
步骤2：5-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪：在100℃，搅拌N-(3-氨基-5-溴吡嗪-2-基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺(1.2g，3.84mmol，1当量)在AcOH(10mL)中的溶液3天。在0℃，用Na2CO3(水溶液)猝灭反应。将得到的混合物真空浓缩。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在30分钟内10％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的5-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(300mg，26.5％)。MS m/z：294[M+H]+。
步骤3.5-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪：在室温，搅拌5-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(300mg，1.02mmol，1当量)、CH3I(159mg，1.12mmol，1.1当量)和Cs2CO3(665mg，2.04mmol，2当量)在DMF(5mL)中的溶液过夜。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在30分钟内10％至100％的梯度；检测器，UV 254nm.MS m/z：308[M+H]+。
步骤4.(2-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)((1R,5S, 6r)-6-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)甲酮：在50℃，在一氧化碳气氛下，搅拌5-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(40mg，0.130mmol，1当量)、(1R,5S,6S)-6-({[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(33.5mg，0.130mmol，1当量)、Xantphos Pd G4(12.5mg，0.013mmol，0.1当量)和TEA(26.3mg，0.260mmol，2当量)在二噁烷(2mL)中的溶液过夜。将得到的混合物减压浓缩。通过用PE/EA(1:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到不纯的产物。将其通过具有以下条件的反相快速色谱进一步纯化：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在30分钟内10％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的(2-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)((1R,5S,6r)-6-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)甲酮(8mg12.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(d,J＝2.9Hz,1H),8.82(s,1H),8.56(dd,J＝8.9,4.6Hz,1H),8.25(d,J＝4.4Hz,1H),8.06(td,J＝8.7,2.9Hz,1H),7.80(d,J＝8.6Hz,1H),7.68(dd,J＝8.6,4.5Hz,1H),4.26(s,3H),4.23-4.11(m,2H),4.02-3.91(m,3H),3.61(dd,J＝12.3,4.0Hz,1H),1.87-1.75(m,2H),1.18-1.08(m,1H)。MS m/z：513.9[M+H]+。
(2-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)((1R,5S,6r)-6-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)甲酮(268)
在50℃，在一氧化碳气氛下，搅拌2-{6-溴-1-甲基咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基}-5-氟吡啶(40mg，0.13mmol，1当量)、TEA(26.4mg，0.26mmol，2当量)、Xantphos Pd G3(12.5mg，0.01mmol，0.1当量)和(1R,5S,6S)-6-({[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(33.6mg，0.13mmol，1当量)在二噁烷(3mL)中的溶液过夜。将得到的混合物真空浓缩。通过用PE/EA(1:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到不纯的产物。将其通过具有以下条件的反相快速色谱纯化：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在30分钟内10％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的(2-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-5-基)((1R,5S,6r)-6-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)甲酮(8mg，11.60％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95-8.84(m,2H),8.55(dd,J＝8.9,4.6Hz,1H),8.25(d,J＝4.4Hz,1H),8.11-8.01(m,1H),7.80(d,J＝8.6Hz,1H),7.67(dd,J＝8.5,4.5Hz,1H),4.25(s,3H),4.22-4.12(m,2H),4.06-3.99(m,2H),3.95(d,J＝11.6Hz,1H),3.66-3.57(m,1H),1.85-1.76(m,2H),1.17 -1.14(m,1H)。MS m/z：514.2[M+H]+。
1-(2,2-二氟乙基)-6-((2R,5S)-2-甲基-5-(((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(269)
按照通用方法D，使用((3S,6R)-1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-6-甲基哌啶-3-基)甲醇(30.0mg，0.096mmol，1.00当量)和2-氟-6-(三氟甲基)吡啶(23.9mg，0.144mmol，1.50当量)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化粗产物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN(0.1％FA)，在20分钟内0％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈无色油状物的1-(2,2-二氟乙基)-6-((2R,5S)-2-甲基-5-(((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(24.0mg，54.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,1H),8.12(s,1H),8.02-7.97(m,1H),7.51-7.49(m,1H),7.23-7.21(m,1H),6.57-6.28(m,1H),4.90(s,1H),4.83-4.50(m,3H),4.40-4.22(m,2H),2.95-2.89(m,1H),2.07-2.04(m,1H),1.86-1.52(m,4H),1.22-1.20(d,J＝6.8Hz,3H)。MS m/z：457.1[M+H]+。
3-{5-甲基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-羰基}-1-({[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(270)
按照通用方法E，使用5-甲基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(20mg，0.08mmol)和1-({[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(20.4mg，0.08mmol)，得到呈无色油状物的3-{5-甲基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-羰基}-1-({[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(22mg，56％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.51(d,J＝2.6Hz,1H),8.30(t,J＝2.5Hz,1H),8.28-8.25(m,1H),7.60-7.49(m,4H),7.47-7.42(m,1H),7.40(dd,J＝8.5,4.6Hz,1H),7.30(d,J＝8.5Hz,1H),4.30-4.24(m,1H),4.10(s,1H),4.04(t,J＝9.5Hz,1H),3.89(d,J＝9.7Hz,1H),3.83(s,3H),3.57-3.53(m,1H),3.39-3.34(m,2H),3.29(dd,J＝10.7,4.0Hz,1H),1.54(dd,J＝8.3,4.2Hz,1H),0.84(t,J＝6.8Hz,1H),0.42(t,J＝4.9Hz,1H).MS m/z：494.6[M+H]+。
(1R,5S,6R)-3-{5-甲基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-羰基}-6-({[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(271)
按照通用方法E，使用5-甲基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(20mg，0.08mmol)和(1R,5S,6R)-6-({[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(30mg，0.1mmol)，得到呈白色固体的(1R,5S,6R)-3-{5-甲基-6-苯基-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-羰基}-6-({[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(10mg，20％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.33-8.27(m,2H),7.95(d,J＝2.6Hz,1H),7.84(dd,J＝8.7,1.2Hz,1H),7.77(dd,J＝8.5,4.5Hz,1H),7.58-7.52(m,2H),7.48(dd,J＝5.1,1.8Hz,3H),4.35(dd,J＝10.7,7.4Hz,1H),4.19(dd,J＝10.6,8.3Hz,1H),3.71(s,3H),3.67(d,J＝12.8Hz,1H),3.64-3.55(m,2H),3.47(d,J＝11.1Hz,1H),1.90(dd,J＝7.8,5.0Hz,1H),1.83(td,J＝7.7,5.1Hz,1H),1.46(p,J＝8.0Hz,1H)。MS m/z：494.6[M+H]+。
1-(2,2-二氟乙基)-6-((2R,5S)-2-甲基-5-(((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(272)
步骤1：((3S,6R)-1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-6-甲基 哌啶-3-基)甲醇：按照通用方法C，使用((3S,6R)-6-甲基哌啶-3-基)甲醇盐酸盐(250mg，1.51mmol，1.00当量)和6-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(330mg，1.51mmol，1.00当量)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化粗产物(柱，C18凝胶；流动相，B相：MeCN，A相：水；在20分钟内0％至100％B的梯度；检测器：UV 254/220nm)。这得到呈黄色固体的((3S,6R)-1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-6-甲基哌啶-3-基)甲醇(400mg，85.1％)。MS m/z：312[M+H]+。
步骤2：1-(2,2-二氟乙基)-6-((2R,5S)-2-甲基-5-(((6-(三氟甲基)吡啶-3-基) 氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪：按照通用方法D，使用((3S,6R)-1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-6-甲基哌啶-3-基)甲醇(30.0mg，0.096mmol，1.00当量)和5-氟-2-(三氟甲基)吡啶(23.9mg，0.144mmol，1.50当量)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化粗产物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN(0.1％FA)，在20分钟内0％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈无色油状物的1-(2,2-二氟乙基)-6-((2R,5S)-2-甲基-5-(((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(20.0mg，45.5％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.53-8.52(m,1H),8.47(s,1H),8.13(s,1H),7.89-7.86(m,1H),7.70-7.66(m,1H),6.65-6.23(m,1H),4.91(s,1H),4.74-4.58(m,3H),4.20-4.10(m,2H),2.97-2.89(m,1H),2.07(s,1H),1.82-1.75(m,3H),1.67-1.60(m,1H),1.24-1.22(m,3H)。MS m/z：457.1[M+H]+。
1-(2,2-二氟乙基)-6-((2R,5S)-2-甲基-5-(((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(275)
按照通用方法D，使用((3S,6R)-1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-6-甲基哌啶-3-基)甲醇(30.0mg，0.096mmol，1.00当量)和3-氟-5-(三氟甲基)吡啶(23.9mg，0.144mmol，1.50当量)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化粗产物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN(0.1％FA)，在20分钟内0％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈无色油状物的1-(2,2-二氟乙基)-6-((2R,5S)-2-甲基-5-(((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(20.0mg，45.5％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.68-8.67(m,1H),8.58(s,1H),8.47(s,1H),8.14(s,1H),7.84(s,1H),6.64-6.25(m,1H),4.91(s,1H),4.75-4.52(m,3H),4.27-4.10(m,2H),2.97-2.88(m,1H),2.06(s,1H),1.89-1.55(m,4H),1.24-1.21(m,3H)。MS m/z：457.1[M+H]+。
1-(2,2-二氟乙基)-6-((2R,5S)-2-甲基-5-(((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(274)
按照通用方法D，使用((3S,6R)-1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-6-甲基哌啶-3-基)甲醇(30mg，0.096mmol，1当量)和3-氟-4-(三氟甲基)吡啶(23.8mg，0.144mmol，1.5当量)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化粗产物：柱，硅胶；流动相，在水中的MeCN，在30分钟内0至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的1-(2,2-二氟乙基)-6-((2R,5S)-2-甲基-5-(((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(30mg，68.21％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),8.51-8.37(m,2H),8.13(s,1H),7.69-7.67(m,1H),6.61-6.22(m,1H),4.88-4.86(m,1H),4.81-4.57(m,3H),4.43-4.39(m,1H),4.26-4.20(m,1H),2.98-2.82(m,1H),2.08(s,2H),1.91-1.57(m,4H),1.24-1.22(m,3H)。MS m/z：457.1[M+H]+。
1-(2,2-二氟乙基)-6-((2R,5S)-2-甲基-5-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(275)
按照通用方法D，使用((3S,6R)-1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-6-甲基哌啶-3-基)甲醇(30mg，0.096mmol，1当量)和2-氟-5-(三氟甲基)吡啶(23.8mg，0.144mmol，1.5当量)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化粗产物：柱，硅胶；流动相，在水中的MeCN，在30分钟内0至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的1-(2,2-二氟乙基)-6-((2R,5S)-2-甲基-5-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(20mg，45.48％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.61(s,1H),8.45(s,1H),8.13(s,1H),8.12-8.08(m,1H),7.12-7.09(m,1H),6.63-6.23(m,1H),4.90(s,1H),4.79-4.47(m,3H),4.38-4.36(m,2H),2.95-2.87(m,1H),2.06(s,1H),1.92-1.51(m,4H),1.23-1.15(m,3H)。MS m/z：457.1[M+H]+。
1-(2,2-二氟乙基)-6-((2R,5S)-2-甲基-5-(((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(276)
按照通用方法D，使用((3S,6R)-1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-6-甲基哌啶-3-基)甲醇和2-氟-4-(三氟甲基)吡啶(23.8mg，0.144mmol，1.5当量)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化粗产物：柱，硅胶；流动相，在水中的MeCN，在30分钟内0至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈无色油状物的1-(2,2-二氟乙基)-6-((2R,5S)-2-甲基-5-(((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(20mg，45.5％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46-8.44(m,2H),8.12(s,1H),7.35-7.33(m,1H),7.28-7.28(m,1H),6.57-6.28(m,1H),4.92-4.90(m,1H),4.71-4.62(m,2H),4.61-4.54(m,1H),4.42-4.29(m,2H),2.95-2.89(m,1H),2.08-2.05(m,1H),1.86-1.68(m,3H),1.68-1.54(m,1H),1.23-1.15(m,3H)。MS m/z：457.1[M+H]+。
1-(2,2-二氟乙基)-6-((2R,5S)-2-甲基-5-(((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(277)
按照通用方法D，使用((3S,6R)-1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-6-甲基哌啶-3-基)甲醇(30mg，0.096mmol，1当量)和2-氟-3-(三氟甲基)吡啶(23.8mg，0.144mmol，1.5当量)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化粗产物：柱，硅胶；流动相，在水中的MeCN，在30分钟内0至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈无色油状物的1-(2,2-二氟乙基)-6-((2R,5S)-2-甲基-5-(((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(20mg，45.48％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55-8.33(m,2H),8.24-8.00(m,2H),7.21-7.18(m,1H),6.55-6.25(m,1H),4.85(s,1H),4.79-4.56(m,3H),4.52-4.48(m,1H),4.34-4.29(m,1H),2.92-2.86(m,1H),2.16-2.02(m,1H),1.93-1.49(m,4H),1.23-1.21(m,3H)。MS m/z：457.1[M+H]+。
1-(2,2-二氟乙基)-6-((2R,5S)-2-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(278)
按照通用方法D，使用((3S,6R)-1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-6-甲基哌啶-3-基)甲醇(30mg，0.096mmol，1当量)和4-氟-2-(三氟甲基)吡啶(23.8mg，0.144mmol，1.5当量)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化粗产物：柱，硅胶；流动相，在水中的MeCN，在30分钟内0至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈无色油状物的1-(2,2-二氟乙基)-6-((2R,5S)-2-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(20mg，45.48％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60-8.59(m,1H),8.49-8.46(m,1H),8.13(s,1H),7.53-7.51(m,1H),7.35-7.33(m,1H),6.63-6.26(m,1H),4.91(s,1H),4.72-4.64(m,2H),4.60-4.57(m,1H),4.26-4.12(m,2H),2.92(s,1H),2.07(s,1H),1.81-1.74(m,3H),1.65-1.60(m,1H),1.23-1.21(m,3H)。MS m/z：457.1[M+H]+。
(3-(苯氧基甲基)哌啶-1-基)(4-(2-苯基噻唑-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮(279)
步骤1：4-(2-溴乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯：在0℃，4-乙酰基四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯(500mg，2.68mmol，1当量)和Br2(643mg，4.02mmol，1.5当量)在MeOH(5mL)中的溶液。在50℃，搅拌得到的混合物2小时。将得到的混合物真空浓缩。通过具有以下条件的快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在PE中的EA，在15分钟内0％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈黄色油状物的4-(2-溴乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯(400mg，56.2％)。MS m/z：265[M+H]+。
步骤2：4-(2-苯基噻唑-5-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯：在100℃，搅拌4-(2-溴乙酰基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯(200mg，0.754mmol，1当量)和硫代苯甲酰胺(155mg，1.13mmol，1.5当量)和Cs2CO3(737mg，2.26mmol，3当量)在DMF(3mL)中的溶液2小时。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在15分钟内5％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈黄色油状物的4-(2-苯基噻唑-5-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯(80mg，34.9％)。MS m/z：304[M+H]+。
步骤3：4-(2-苯基噻唑-5-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸：在50℃，搅拌4-(2-苯基噻唑-5-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸甲酯(80mg，0.264mmol，1当量)和NaOH(42.1mg，1.05mmol，4当量)在MeOH(1mL)和H2O(1mL)中的溶液2小时。将混合物用1M HCl(水溶液)酸化至pH 5。将得到的混合物用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1×30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。这得到呈黄色油状物的4-(2-苯基噻唑-5-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸(50mg，65.5％)。将粗产物直接用于下一步而无需进一步纯化。MS m/z：290[M+H]+。
步骤4：(3-(苯氧基甲基)哌啶-1-基)(4-(2-苯基噻唑-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基) 甲酮：在室温，搅拌4-(2-苯基噻唑-5-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酸(50mg，0.173mmol，1当量)和3-(苯氧基甲基)哌啶盐酸盐(39.35mg，0.173mmol，1当量)和HATU(65.71mg，0.173mmol，1当量)和DIEA(67.00mg，0.519mmol，3当量)在DMF(1mL)中的溶液2小时。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在15分钟内5％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的(3-(苯氧基甲基)哌啶-1-基)(4-(2-苯基噻唑-5-基)四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮(28mg，34.9％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96-7.87(m,2H),7.60(s,1H),7.54-7.40(m,3H),7.22(s,2H),6.99-6.67(m,3H),4.54-3.42(m,8H),3.03-2.58(m,2H),2.32-2.00(m,4H),1.80-1.07(m,5H)。MS m/z：463.2[M+H]+。
(6S)-6-(3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1-羰基)-7,8-二氢吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮(280)
按照通用方法E，使用(S)-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲酸(60mg，0.333mmol，1.0当量)和3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶盐酸盐(80mg，0.333mmol，1.0当量)。将粗产物通过用EtOAc/PE(1:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化，得到产物。将产物通过具有以下条件的反相Combi-快速色谱进一步纯化(柱，C18凝胶；流动相，B相：MeCN，A相：水；在20分钟内35％至75％B的梯度；检测器：UV 254/220nm)。将纯级分真空浓缩，得到呈白色固体的(6S)-6-(3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1-羰基)-7,8-二氢吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮(43mg，34.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.85(d,J＝9.7Hz,1H),7.22(t,J＝8.1Hz,2H),6.95(t,J＝7.9Hz,1H),6.87(d,J＝7.7Hz,1H),6.32(d,J＝7.1Hz,1H),5.79-5.43(m,2H),4.49-3.73(m,J＝8.2,1.4Hz,4H),3.21-3.13(m,1H),3.11-2.93(m,J＝7.1Hz,2H),2.79-2.67(m,1H),2.49 -2.33(m,1H),2.26 -2.13(m,J＝7.0Hz,3H),2.08-1.97(m,J＝11.9Hz,1H),1.96-1.82(m,2H),1.79-1.67(m,1H),1.66-1.32(m,1H)。MS m/z：368.1[M+H]+。
1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基甲基)-6-((3R,5S)-3-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(281)
步骤1：1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基甲基)-6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪：按照通用方法A，使用6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(130mg，0.841mmol，1当量)、双环[1.1.1]戊烷-1-基甲醇(90.8mg，0.925mmol，1.1当量)。通过用EtOAc/PE(1/4)洗脱的硅胶柱色谱纯化粗产物，得到呈白色固体的1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基甲基)-6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(100mg，50.7％)。MS m/z：235[M+H]+。
步骤2：((3S,5R)-1-(1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪- 6-基)-5-甲基哌啶-3-基)甲醇：按照通用方法C，使用1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基甲基)-6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(60mg，0.256mmol，1当量)和((3S,5R)-5-甲基哌啶-3-基)甲醇盐酸盐(42.3mg，0.256mmol，1当量)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化粗产物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的ACN，在10分钟内10％至50％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的((3S,5R)-1-(1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-5-甲基哌啶-3-基)甲醇(60mg，71.6％)。MS m/z：328[M+H]+。
步骤3：1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基甲基)-6-((3R,5S)-3-甲基-5-(((2-(三氟甲 基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪：按照通用方法D，使用((3S,5R)-1-(1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-5-甲基哌啶-3-基)甲醇(60mg，0.183mmol，1当量)和3-氟-2-(三氟甲基)吡啶(45.3mg，0.274mmol，1.5当量)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化粗产物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在30分钟内0至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的1-(双环[1.1.1]戊烷-1-基甲基)-6-((3R,5S)-3-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(33.4mg，38.4％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(s,1H),8.31-8.25(m,1H),8.01(s,1H),7.84(d,J＝8.5Hz,1H),7.74-7.68(m,1H),4.91(d,J＝12.8Hz,1H),4.54-4.45(m,1H),4.32-4.20(m,3H),4.06-3.98(m,1H),2.70-2.62(m,1H),2.61-2.54(m,1H),2.41(s,1H),2.17-2.06(m,1H),1.89(d,J＝12.7Hz,1H),1.77-1.67(m,1H),1.62(s,6H),1.12-1.03(m,1H),0.97(d,J＝6.5Hz,3H)。MS m/z：473.2[M+H]+。
1-(2,2-二氟乙基)-6-((2R,5S)-2-甲基-5-(((3-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(282)
按照通用方法D，使用((3S,6R)-1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-6-甲基哌啶-3-基)甲醇(30mg，0.096mmol，1当量)和4-氟-3-(三氟甲基)吡啶(23.8mg，0.144mmol，1.5当量)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化粗产物：柱，硅胶；流动相，在水中的MeCN，在30分钟内0至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的1-(2,2-二氟乙基)-6-((2R,5S)-2-甲基-5-(((3-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(13mg，29.5％)。LCMS(ES,m/z)：457.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73-8.72(m,2H),8.42(s,1H),8.12(s,1H),7.39-7.38(m,1H),6.55-6.26(m,1H),4.85(s,1H),4.79-4.58(m,3H),4.36-4.32(m,1H),4.21-4.16(m,1H),2.96-2.86(m 1H),2.09-2.06(m,1H),1.86-1.80(m,1H),1.78-1.62(m,3H),1.23-1.21(m,3H)。
(S)-1-((2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)-6-(3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(283)
步骤1：(S)-3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照通用方法D，使用(S)-3-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g，4.64mmol，1.00当量)和3-氟-2-(三氟甲基)吡啶(0.770g，4.64mmol，1.00当量)。通过用PE/EtOAc(在20分钟内0至100％的梯度)洗脱的硅胶柱色谱纯化粗产物，得到呈黄色油状物的(S)-3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.63g，97.7％)。MS m/z：361[M+H]+。
步骤2：(S)-3-(哌啶-3-基甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐：按照通用方法B，使用(S)-3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(723mg，2.00mmol，1.00当量)，得到粗产物(S)-3-(哌啶-3-基甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(752.6mg)。MS m/z：261[M+H]+。
步骤3：(S)-1-((2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)-6-(3-(((2-(三氟甲基)吡啶- 3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪：按照通用方法C，使用(S)-3-(哌啶-3-基甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(134mg，0.454mmol，1.10当量)和1-((2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)-6-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(109mg，0.413mmol，1.00当量)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化粗产物：柱：Xselect CSH C18 OBD柱30*150mm 5μm，n；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流速：60mL/分钟；梯度：在15分钟内40％B至85％B，85％B；波长：254/220nm；RT1(分钟)：6.48，得到呈浅黄色固体的(S)-1-((2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)甲基)-6-(3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(46.5mg，22.9％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,1H),8.28-8.27(m,1H),8.01(s,1H),7.82(d,J＝8.5Hz,1H),7.71-7.68(m,1H),4.71-4.66(m,1H),4.51(s,2H),4.39(s,3H),4.24-4.21(m,1H),4.16(d,J＝7.2Hz,2H),4.09-4.04(m,1H),3.17-3.11(m,1H),3.01-2.95(m,1H),2.63-2.53(m,1H),2.28-2.18(m,2H),2.17-2.06(m,1H),2.04-1.95(m,2H),1.94-1.87(m,1H),1.84-1.79(m,1H),1.65-1.39(m,2H)。MS m/z：489.2[M+H]+。
3-[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]-1-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(284)
步骤1：1-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3- 甲酸叔丁酯：按照通用方法D，使用2-溴-6-(三氟甲基)吡啶(53mg，0.23mmol，1.00当量)和1-(羟基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(50mg，0.23mmol，1.0当量)，得到呈无色油状物的1-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(60mg，71％)。MS m/z：359[M+H]+。
步骤2：1-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸 盐：按照通用方法B，使用1-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(60mg，0.167mmol，1.00当量)，得到粗产物1-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(50mg)。MS m/z：259[M+H]+。
步骤3：3-[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]-1-({[6-(三氟甲 基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷：按照通用方法C，使用1-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(32mg，0.11mmol，1.00当量)和6-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(23mg，0.11mmol，1.00当量)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化粗产物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的ACN，在30分钟内10％至50％的梯度；检测器，UV 254/220nm，得到呈无色油状物的3-[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]-1-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(32mg，68％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.13(s,1H),8.07(s,1H),7.99(ddd,J＝8.5,7.5,0.9Hz,1H),7.50(d,J＝7.3Hz,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),6.43(tt,J＝54.9,3.9Hz,1H),4.73-4.58(m,3H),4.40(d,J＝11.5Hz,1H),4.00(d,J＝10.8Hz,1H),3.88(d,J＝10.7Hz,1H),3.67(dd,J＝32.3,9.3Hz,2H),1.95-1.82(m,1H),1.09(dd,J＝8.2,4.8Hz,1H),0.61(t,J＝4.6Hz,1H)。MS m/z：441.2[M+H]+。
3-[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]-1-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(285)
步骤1：1-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3- 甲酸叔丁酯：按照通用方法D，使用2-溴-4-(三氟甲基)吡啶(53mg，0.23mmol，1.00当量)和1-(羟基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(50mg，0.23mmol，1.0当量)，得到呈无色油状物的1-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(55mg，65％)。MS m/z：359[M+H]+。
步骤2：1-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸 盐：按照通用方法B，使用1-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(55mg，0.153mmol，1.00当量)，得到粗产物1-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(50mg)。MS m/z：259[M+H]+。
步骤3：3-[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]-1-({[4-(三氟甲 基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷：按照通用方法C，使用1-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(35mg，0.12mmol，1.00当量)和6-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(26mg，0.12mmol，1.00当量)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化粗产物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的ACN，在30分钟内10％至50％的梯度；检测器，UV 254/220nm，得到呈无色油状物的3-[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]-1-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(20mg，39％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝5.3Hz,1H),8.13(s,1H),8.09(s,1H),7.37-7.30(m,1H),7.28(s,1H),6.44(tt,J＝54.9,3.9Hz,2H),4.68(td,J＝15.0,3.8Hz,2H),4.61(d,J＝11.4Hz,1H),4.49(d,J＝11.4Hz,1H),4.02(d,J＝10.7Hz,1H),3.89(d,J＝10.7Hz,1H),3.67(dd,J＝23.8,10.6Hz,2H),1.91-1.83(m,1H),1.08(dd,J＝8.2,4.8Hz,1H),0.62(t,J＝4.6Hz,1H)。MS m/z：441.2[M+H]+。
6-((1R,5S,6r)-6-((3,5-二氟苯氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(286)
步骤1：N-(3-氨基-5-溴吡嗪-2-基)-5-氟吡啶酰胺：在70℃，搅拌5-氟吡啶甲酸(1g，7.09mmol，1当量)、5-溴吡嗪-2,3-二胺(1.34g，7.09mmol，1当量)、HATU(4.04g，10.6mmol，1.5当量)和DIPEA(2.75g，21.3mmol，3当量)在DMF(10mL)中的溶液过夜。将得到的混合物用EtOAc(80mL)稀释。将合并的有机层用水(3×40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。通过用CH2Cl2/MeOH(20:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到N-(3-氨基-5-溴吡嗪-2-基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺(800mg，36.2％)。MS m/z：312[M+H]+。
步骤2：5-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪：在100℃，搅拌N-(3-氨基-5-溴吡嗪-2-基)-5-氟吡啶-2-甲酰胺(800mg，2.56mmol，1当量)在CH3COOH(5mL)中的溶液2天。将得到的混合物真空浓缩。将残留物溶于CH2Cl2(30mL)中。将得到的混合物用2×10mL的饱和NaHCO3(水溶液)洗涤。将得到的混合物真空浓缩。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN(0.1％NH3.H2O)，在30分钟内10％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到5-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(100mg，13.3％)。MS m/z：294[M+H]+。
步骤3：5-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪：在室温，搅拌5-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(100mg，0.34mmol，1当量)、MeI(72.4mg，0.51mmol，1.5当量)和Cs2CO3(332mg，1.02mmol，3当量)在DMF(1.5mL)中的溶液过夜。将得到的混合物用EtOAc(30mL)萃取。将合并的有机层用水(3×15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。通过用PE/EA(1:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到5-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(50mg，47.7％)。MS m/z：308[M+H]+。
步骤4.6-((1R,5S,6r)-6-((3,5-二氟苯氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3- 基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪：在80℃，在氩气气氛下，搅拌5-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(30mg，0.1mmol，1当量)、(1R,5S,6r)-6-((3,5-二氟苯氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(28mg，0.1mmol，1.1当量)、Cs2CO3(63mg，0.2mmol，2当量)和Pd-PEPPSI-IPentCl 2-甲基吡啶(邻-甲基吡啶(8.19mg，0.01mmol，0.1当量)在二噁烷(2mL)中的溶液过夜。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在30分钟内10％至100％的梯度；检测器，UV254nm。这得到呈黄色固体的6-((1R,5S,6r)-6-((3,5-二氟苯氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(6mg，12％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(t,J＝4.8Hz,2H),7.86(s,1H),7.55(td,J＝8.5,2.8Hz,1H),6.47-6.36(m,3H),4.20(s,3H),3.94(dd,J＝29.1,8.6Hz,4H),3.67-3.56(m,2H),1.85-1.81(m,1H),1.31-1.23(m,2H)。MS m/z：453.0[M+H]+。
5-((1R,5S,6r)-6-((3,5-二氟苯氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(287)
在80℃，在氩气气氛下，搅拌5-溴-2-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(30mg，0.1mmol，1当量)、(1R,5S,6r)-6-((3,5-二氟苯氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(27mg，0.11mmol，1.1当量)、Cs2CO3(95.17mg，0.291mmol，3当量)和Pd-PEPPSI-IPentCl 2-甲基吡啶(邻-甲基吡啶)(8.19mg，0.01mmol，0.1当量)在二噁烷(2mL)中的溶液过夜。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，用水(2×10mL)和盐水(1×10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥。在过滤之后，浓缩滤液。通过用EtOAc/PE＝3/2洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到不纯的产物。将其通过具有以下条件的反相快速色谱纯化：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在30分钟内10％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈黄色固体的5-((1R,5S,6r)-6-((3,5-二氟苯氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-2-(5-氟吡啶-2-基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(4.6mg，9.40％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60-8.52(m,2H),7.70(s,1H),7.62-7.50(m,1H),6.46-6.37(m,3H),4.29(s,3H),3.93(dd,J＝28.0,8.5Hz,4H),3.66-3.57(m,3H),1.87-1.78(m,2H),1.32-1.20(m,1H)。MS m/z：453.20[M+H]+。
1,3-二乙基-5-((3S,5R)-3-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-酮(288a)；1,3-二乙基-5-((3S,5S)-3-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-酮(288b)
步骤1：5-溴-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-酮：向搅拌的5-溴吡嗪-2,3-二胺(1g，5.29mmol，1当量)和CDI(0.94g，5.82mmol，1.1当量)在ACN(4.00mL)中的溶液中加入Na2CO3(1.68g，15.9mmol，3当量)。在80℃，搅拌得到的混合物过夜。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物(柱，C18凝胶；流动相，B相：MeCN，A相：水；在20分钟内0％至100％B的梯度；检测器：UV 254/220nm)。这得到呈白色固体的5-溴-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-酮(300mg，26.4％)。MS m/z：215[M+H]+。
步骤2：5-溴-1,3-二乙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-酮：向搅拌的5-溴-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-酮(300mg，1.4mmol，1当量)和碘乙烷(653mg，4.19mmol，3当量)在DMF(2.00mL)中的溶液中加入Cs2CO3(909mg，2.79mmol，2当量)。在室温，搅拌得到的混合物过夜。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物(柱，C18凝胶；流动相，B相：MeCN，A相：水；在20分钟内0％至100％B的梯度；检测器：UV 254/220nm)。这得到呈白色固体的5-溴-1,3-二乙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-酮(180mg，47.6％)。MSm/z：271[M+H]+。
步骤3：1,3-二乙基-5-(3-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶- 1-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-酮：在100℃，搅拌5-溴-1,3-二乙基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-酮(180mg，0.664mmol，1当量)和3-((5-甲基哌啶-3-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶(200mg，0.730mmol，1.1当量)和Na2CO3(211mg，1.99mmol，3当量)在DMF(2.0mL)中的溶液2小时。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，硅胶；流动相，在水中的MeCN，在20分钟内0％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的1,3-二乙基-5-(3-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-酮。将该产物通过具有以下条件的制备HPLC进一步纯化：柱：XBridge Prep F-苯基OBD柱，19*100mm，5μm；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流速：25mL/分钟；梯度：在7分钟内45％B至71％B，71％B；波长：254/220nm；RT1(分钟)：6.35。这得到呈白色固体的1,3-二乙基-5-((3S,5R)-3-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-酮(288a，11mg，10.5％)和1,3-二乙基-5-((3S,5S)-3-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2-酮(288b，49mg，46.7％)。
288a: 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.24(d,J＝4.4Hz,1H),7.86-7.75(m,1H),7.73-7.64(m,1H),7.58(s,1H),4.35-4.04(m,4H),3.92-3.76(m,4H),2.81(t,J＝12.3Hz,1H),1.99-1.78(m,1H),1.75-1.49(m,3H),1.31-1.21(m,6H),1.05-0.94(m,3H)。MS m/z：465.2[M+H]+。
288b: 1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.32-8.14(m,1H),7.91-7.81(m,1H),7.72-7.65(m,1H),7.56(s,1H),4.20-3.99(m,3H),3.95-3.75(m,5H),3.11-3.03(m,1H),2.99-2.84(m,1H),2.27-2.10(m,2H),1.72-1.59(m,2H),1.33-1.14(m,6H),0.99-0.89(m,3H)。MS m/z：465.2[M+H]+。
1-(2,2-二氟乙基)-N-甲基-N-((1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺(289)
步骤1：3-(((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)(甲基)氨基)甲 基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照通用方法C，使用3-((甲基氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(83.6mg，0.366mmol，1当量)和6-氯-1-(2,2-二氟乙基)吡唑并[3,4-b]吡嗪(80mg，0.366mmol，1.00当量)。将粗产物通过用PE/EA(1:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化，得到呈白色油状物的3-(((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)(甲基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，59.9％)。MS m/z：411[M+H]+。
步骤2：1-(2,2-二氟乙基)-N-甲基-N-(哌啶-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪- 6-胺盐酸盐：按照通用方法B，使用3-(((1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)(甲基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.244mmol，1当量)，得到粗产物1-(2,2-二氟乙基)-N-甲基-N-(哌啶-3-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺盐酸盐。MS m/z：311[M+H]+。
步骤3：1-(2,2-二氟乙基)-N-甲基-N-((1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基) 甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺：在室温，向搅拌的2-溴-3-(三氟甲基)吡啶(87.4mg，0.386mmol，1.2当量)和Cs2CO3(315mg，0.966mmol，3当量)在DMF(2mL)中的混合物中分批加入1-(2,2-二氟乙基)-N-甲基-N-(哌啶-3-基甲基)吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺(100mg，0.322mmol，1当量)和XPhos Pd G3(27.3mg，0.0320mmol，0.1当量)和X-Phos(15.4mg，0.0320mmol，0.1当量)。在100℃，搅拌得到的混合物3小时。使混合物冷却至室温。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，用水(2×10mL)和盐水(1×15mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥。在过滤之后，浓缩滤液。通过用EtOAc/PE＝3/2洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到不纯的产物。将其通过具有以下条件的反相快速色谱进一步纯化：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在20分钟内5％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的1-(2,2-二氟乙基)-N-甲基-N-({1-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}甲基)吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-胺(27mg，17.3％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55-8.39(m,1H),8.27(s,1H),8.11(s,1H),8.02-7.94(m,1H),7.20-7.05(m,1H),6.57-6.20(m,1H),4.75-4.57(m,2H),3.74-3.53(m,2H),3.47-3.36(m,2H),3.23-3.14(m,3H),2.93-2.83(m,1H),2.82-2.69(m,1H),2.26-2.14(m,1H),2.07(s,1H),1.85-1.73(m,2H),1.63-1.48(m,1H),1.36-1.17(m,1H).MS m/z：405.15[M+H]+。
2-((1R,5S,6r)-3-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)-5-(三氟甲基)苯并[d]噻唑(290)
步骤1：(1R,5S,6r)-6-(5-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己 烷-3-甲酸叔丁酯：在0℃，向(1R,5S,6R)-3-(叔丁氧基羰基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酸(300mg，1.32mmol，1当量)和NaH(63.4mg，2.640mmol，2当量)在DMF(5mL)中的搅拌混合物中加入2-氨基-4-(三氟甲基)苯硫醇(306mg，1.58mmol，1.2当量)。在室温，搅拌得到的混合物3小时。通过LCMS监测反应。将混合物用水(10mL)猝灭，并且用EtOAc(3×10mL)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，干燥，蒸发，并且用硅胶柱纯化，用己烷/EtOAc(1/1)的梯度洗脱。收集级分，并且浓缩，得到呈无色油状物的1-氧代-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(220mg，46％)。MS m/z：385[M+H]+。
步骤2：2-((1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)-5-(三氟甲基)苯并[d]噻 唑盐酸盐：按照通用方法B，使用(1R,5S,6R)-6-[5-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(120mg，0.312mmol，1当量)，得到粗产物2-((1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)-5-(三氟甲基)苯并[d]噻唑盐酸盐(100mg)。MS m/z：285[M+H]+。
步骤3：2-((1R,5S,6r)-3-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6- 基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)-5-(三氟甲基)苯并[d]噻唑：按照通用方法C，使用2-[(1R,5S,6S)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]-5-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑盐酸盐(100mg，0.352mmol，1当量)和6-氯-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡唑并[3,4-b]吡嗪(81.5mg，0.387mmol，1.1当量)。将粗产物通过用EtOAc/PE(1:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化，得到产物。将产物通过具有以下条件的反相Combi-快速色谱进一步纯化(柱，C18凝胶；流动相，B相：MeCN，A相：水；在20分钟内35％至75％B的梯度；检测器：UV 254/220nm)。将纯级分真空浓缩，得到呈白色固体的2-[(1R,5S,6S)-3-[1-(氧杂环丁烷-3-基)吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基]-5-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑(8mg，4.89％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(d,J＝8.3Hz,1H),8.22(d,J＝5.0Hz,2H),8.13(s,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),5.90(p,J＝7.2Hz,1H),5.07(t,J＝6.4Hz,2H),4.98(t,J＝7.1Hz,2H),4.14(d,J＝11.4Hz,2H),3.76-3.70(m,2H),2.60(s,3H)。MS m/z：460.2[M+H]+。
1-(2,2-二氟乙基)-6-(3-甲氧基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(291)
步骤1：(5-甲氧基哌啶-3-基)甲醇：在50℃，在氢气60atm下，搅拌(5-甲氧基吡啶-3-基)甲醇(500mg，3.59mmol，1当量)和Pd/C(150mg)在TFE(5mL)的混合物过夜。通过LCMS监测反应。可以通过LCMS检测期望的产物。将得到的混合物过滤，并且用DCM(3×10mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。将得到的粗混合物直接用于下一步而无需进一步纯化。这得到呈无色油状物的(5-甲氧基哌啶-3-基)甲醇(400mg，65.9％)。MS m/z：146[M+H]+。
步骤2：3-(羟基甲基)-5-甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯：在0℃，在氮气气氛下，向搅拌的(5-甲氧基哌啶-3-基)甲醇(200mg，1.37mmol，1当量)和Boc2O(390mg，1.79mmol，1.3当量)在DCM(2mL)中的混合物中分批加入TEA(418mg，4.13mmol，3当量)。在室温，在氮气气氛下，搅拌得到的混合物2小时。通过LCMS监测反应。可以通过LCMS检测期望的产物。将得到的混合物减压浓缩。通过用PE/EA(5:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈白色油状物的3-(羟基甲基)-5-甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(230mg，64.6％)。MS m/z：246[M+H]+。
步骤3：3-甲氧基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁 酯：按照通用方法D，使用3-氟-2-(三氟甲基)吡啶(174mg，1.05mmol，1.3当量)和3-(羟基甲基)-5-甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.815mmol，1当量)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化粗产物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN(0.1％FA)，在20分钟内0％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈无色油状物的3-甲氧基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(220mg，67.0％)。MS m/z：391[M+H]+。
步骤4：3-((5-甲氧基哌啶-3-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐：按照通用方法B，使用3-甲氧基-5-({[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸酯(150mg，0.384mmol，1当量)，得到粗产物3-((5-甲氧基哌啶-3-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(100mg，85.1％)。MS m/z：291[M+H]+。
步骤5：1-(2,2-二氟乙基)-6-(3-甲氧基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲 基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪：按照通用方法C，使用3-[(5-甲氧基哌啶-3-基)甲氧基]-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(40mg，0.138mmol，1.0当量)和6-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(30.1mg，0.138mmol，1.0当量)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化粗产物(柱，C18凝胶；流动相，B相：MeCN，A相：水；在20分钟内0％至100％B的梯度；检测器：UV 254/220nm)。这得到呈白色固体的1-(2,2-二氟乙基)-6-(3-甲氧基-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(20mg，30.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(s,1H),8.27(dd,J＝4.6,1.2Hz,1H),8.14(s,1H),7.91-7.71(m,1H),7.75-7.63(m,1H),6.40(t,J＝54.9,3.9Hz,1H),4.87-4.45(m,4H),4.34-4.14(m,1H),4.14-3.92(m,1H),3.37(s,4H),3.06-2.93(m,2H),2.22-2.17(m,1H),1.43-1.33(m,1H)。MSm/z：473.1[M+H]+
(4-氟-7-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(292)
步骤1：7-溴-4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸：在0℃，向7-溴-4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(170mg，0.592mmol，1当量)和H2O(2mL)在MeOH(2mL)中的搅拌溶液中加入NaOH(94.7mg，2.36mmol，4当量)。使混合物在室温反应2小时。将混合物用HCl(水溶液)酸化至pH 2。将得到的混合物用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。将粗产物7-溴-4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(100mg，65.2％)直接用于下一步而无需进一步纯化。MS m/z：259[M+H]+。
步骤2：(7-溴-4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1- 基)甲酮：在室温，搅拌7-溴-4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(100mg，0.386mmol，1当量)和3-(2-甲基苯氧基甲基)哌啶盐酸盐(93.33mg，0.386mmol，1当量)和HATU(146.79mg，0.386mmol，1当量)和DIEA(149.69mg，1.158mmol，3当量)在DMF(2mL)中的溶液2小时。将得到的混合物(20mL)用EtOAc稀释。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN(0.1％FA)，在20分钟内10％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈黄色油状物的(7-溴-4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(40mg，23.2％)。MS m/z：446[M+H]+。
步骤3：(4-氟-7-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶- 1-基)甲酮：在100℃，在氮气气氛下，搅拌(7-溴-4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(10mg，0.022mmol，1当量)和苯基硼酸(5.46mg，0.044mmol，2当量)和K2CO3(9.29mg，0.066mmol，3当量)和Pd(PPh3)4(2.59mg，0.002mmol，0.1当量)在二噁烷(1mL)中的溶液过夜。将得到的混合物真空浓缩。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN(0.1％FA)，在10分钟内10％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的(4-氟-7-苯基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(4.2mg，41.0％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.04(s,1H),7.91-7.79(m,2H),7.62-7.50(m,3H),7.35-6.92(m,3H),6.90-6.68(m,3H),4.22-3.81(m,3H),3.78-3.65(m,1H),3.58-3.41(m,2H),2.25(s,1H),2.13(s,1H),1.98(s,1H),1.87(s,1H),1.70(s,1H),1.64-1.55(m,1H),1.51(s,2H)。MS m/z：444.1[M+H]+。
6-((1R,5S,6R)-6-((3,5-二氟苯氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-1-甲基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(293)
步骤1：6-溴-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪：向5-溴吡嗪-2,3-二胺(101mg，0.536mmol，1.1当量)和NaH(23.4mg，0.974mmol，2当量)在DMF(2mL)中的搅拌混合物中加入6-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(100mg，0.487mmol，1当量)。在50℃，搅拌得到的混合物3小时。通过LCMS监测反应。将混合物用水(10mL)稀释，并且用EtOAc(3×10mL)萃取。将有机层合并，用盐水洗涤，干燥，蒸发，并且用硅胶柱纯化，用己烷/EtOAc梯度洗脱。收集各级分，并且浓缩，得到呈无色油状物的6-溴-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(80mg，47.7％)。MS m/z：344[M+H]+。
步骤2：6-溴-1-甲基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪：在0℃，搅拌6-溴-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(80mg，0.232mmol，1当量)和MeI(39.6mg，0.278mmol，1.2当量)和Cs2CO3(151mg，0.464mmol，2当量)在DMF(2mL)中的溶液2小时。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，硅胶；流动相，在水中的MeCN，在10分钟内10％至50％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的6-溴-1-甲基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(60mg，72.0％)。MS m/z：358[M+H]+。
步骤3：6-((1R,5S,6R)-6-((3,5-二氟苯氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3- 基)-1-甲基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪：在室温，向搅拌的(1R,5S,6R)-6-(3,5-二氟苯氧基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(41.5mg，0.185mmol，1.1当量)和6-溴-1-甲基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(60mg，0.168mmol，1.00当量)在DMF(2.00mL)中的溶液中加入Na2CO3(35.5mg，0.336mmol，2当量)。在100℃，在氮气气氛下，搅拌得到的混合物2小时。将得到的混合物用水(20mL)稀释，并且用EtOAc(3×15mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液至干。通过用EtOAc/PE(1:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到产物。通过具有以下条件的反相Combi-快速色谱进一步纯化产物(柱，C18凝胶；流动相，B相：MeCN，A相：水；在20分钟内35％至75％B的梯度；检测器：UV 254/220nm)。将纯级分真空浓缩，得到呈白色固体的6-((1R,5S,6R)-6-((3,5-二氟苯氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-1-甲基-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪(12mg，13.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,J＝8.2Hz,1H),8.27(t,J＝7.9Hz,1H),8.00(t,J＝3.9Hz,2H),6.81-6.70(m,3H),4.14(s,3H),3.98(d,J＝7.1Hz,2H),3.90(d,J＝10.7Hz,2H),3.58(d,J＝10.3Hz,2H),1.87(s,2H),1.17(t,J＝3.4Hz,1H)。MS m/z：502.9[M+H]+。
(1-甲基-2,7-二苯基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)(3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(294)
步骤1：2-(4-氯-3-硝基吡啶-2-基)-3-氧代-3-苯基丙酸乙酯：在室温，在空气气氛下，向搅拌的(2-氯-3-硝基吡啶-4-基)氯鎓(200mg，1.03mmol，1当量)和NaH(74.2mg，3.09mmol，3当量)在DMF(4mL)中的混合物中加入苯甲酰基乙酸乙酯(238mg，1.24mmol，1.2当量)。在室温，搅拌得到的混合物3小时。可以通过LCMS检测期望的产物。在0℃，用水猝灭反应。将得到的混合物用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用水(3×10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN(0.1％FA)，在20分钟内0％至100％的梯度；检测器，UV254nm。这得到呈白色固体的2-(4-氯-3-硝基吡啶-2-基)-3-氧代-3-苯基丙酸乙酯(80mg，44.2％)。MS m/z：349[M+H]+。
步骤2：7-氯-2-苯基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯：向搅拌的2-(4-氯-3-硝基吡啶-2-基)-3-氧代-3-苯基丙酸乙酯(100mg，0.287mmol，1当量)和Fe(96.1mg，1.72mmol，6当量)在EtOH(1mL)/H2O(1mL)中的溶液中加入NH4Cl(92.0mg，1.72mmol，6当量)。在80℃，搅拌得到的混合物2小时。可以通过LCMS检测期望的产物。将得到的混合物过滤，用MeOH(3×10mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，硅胶；流动相，在水中的MeCN，在30分钟内0至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈浅黄色固体的7-氯-2-苯基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(50mg，57.9％)。MS m/z：301[M+H]+。
步骤3：7-氯-1-甲基-2-苯基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯：向搅拌的7-氯-2-苯基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(50mg，0.166mmol，1当量)和MeI(35.4mg，0.249mmol，1.5当量)在DMF(1mL)中的溶液中加入Cs2CO3(162mg，0.498mmol，3当量)。在室温，搅拌得到的混合物2小时。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，硅胶；流动相，在水中的MeCN，在30分钟内0至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈浅黄色固体的7-氯-1-甲基-2-苯基吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(50mg，95.5％)。MS m/z：315[M+H]+。
步骤4：1-甲基-2,7-二苯基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯：向搅拌的7-氯-1-甲基-2-苯基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(45mg，0.143mmol，1当量)和苯基硼酸(26.2mg，0.214mmol，1.5当量)在二噁烷(0.5mL)/H2O(0.1mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(8.43mg，0.014mmol，0.1当量)和Na2CO3(45.5mg，0.429mmol，3当量)。在100℃，在氮气气氛下，搅拌得到的混合物3小时。将得到的混合物真空浓缩。通过用PE/EtOAc(1:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈浅黄色油状物的1-甲基-2,7-二苯基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(50mg，98.1％)。MS m/z：357[M+H]+。
步骤5：1-甲基-2,7-二苯基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸：在50℃，搅拌1-甲基-2,7-二苯基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸乙酯(50mg，0.140mmol，1当量)和NaOH(22.4mg，0.560mmol，4当量)在H2O(0.5mL)/MeOH(0.5mL)中的溶液2小时。可以通过LCMS检测期望的产物。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，硅胶；流动相，在水中的MeCN，在15分钟内0％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的1-甲基-2,7-二苯基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(40mg，86.8％)。MS m/z：329[M+H]+。
步骤6：(1-甲基-2,7-二苯基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)(3-((邻-甲苯氧基) 甲基)哌啶-1-基)甲酮：在0℃，向搅拌的1-甲基-2,7-二苯基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(25mg，0.076mmol，1.00当量)和HATU(31.8mg，0.084mmol，1.1当量)在DMF(0.5mL)中的溶液中滴加DIPEA(29.5mg，0.228mmol，3当量)和3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶盐酸盐(22.1mg，0.091mmol，1.2当量)。在室温，搅拌得到的混合物3小时。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，硅胶；流动相，在水中的MeCN，在20分钟内0％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的(1-甲基-2,7-二苯基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)(3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(5mg，12.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28-8.26(m,1H),7.72-7.64(m,2H),7.58-7.47(m,9H),7.14-7.09(m,2H),6.86-6.78(m,2H),4.37-4.30(m,1H),3.93-3.71(m,2H),3.19(s,3H),2.79(s,2H),2.16-2.07(m,1H),1.76-1.70(m,4H),1.39-1.17(m,3H)。MS m/z：516.4[M+H]+。
1-(2,2-二氟乙基)-6-(2-(甲氧基甲基)-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(295)
步骤1：6-(甲氧基甲基)烟酸甲酯：在0℃，在氮气气氛下，向搅拌的6-(甲氧基甲基)烟酸(500mg，2.99mmol，1当量)和Na2CO3(951mg，8.97mmol，3当量)在DMF(10mL)中的混合物中滴加MeI(478mg，11.9mmol，4当量)。在室温，在氮气气氛下，搅拌得到的混合物过夜。可以通过LCMS检测期望的产物。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN(0.1％FA)，在20分钟内0％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色油状物的6-(甲氧基甲基)烟酸甲酯(360mg，59.7％)。MS m/z：182[M+H]+。
步骤2：6-(甲氧基甲基)哌啶-3-甲酸甲酯：在室温，在氢气气氛下，向搅拌的6-(甲氧基甲基)烟酸甲酯(430mg，2.37mmol，1当量)在TFE(10mL)中的混合物中分批加入Pd/C(120mg)和水。在60℃，在氢气(50atm)下，搅拌得到的混合物2天。使混合物冷却至室温。通过LCMS监测反应。可以通过LCMS检测期望的产物。将得到的混合物过滤，并且用DCM(3×5mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。将得到的粗混合物直接用于下一步而无需进一步纯化。MSm/z：188[M+H]+。
步骤3：6-(甲氧基甲基)哌啶-1,3-二甲酸1-(叔丁酯)3-甲酯：在0℃，在氮气气氛下，向搅拌的6-(甲氧基甲基)哌啶-3-甲酸甲酯(400mg，2.13mmol，1当量)和Boc2O(699.37mg，3.20mmol，1.5当量)在DCM(10mL)中的混合物中分批加入TEA(432mg，4.27mmol，2当量)。在室温，在氮气气氛下，搅拌得到的混合物2小时。通过LCMS监测反应。可以通过LCMS检测期望的产物。通过用PE/EA(1:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈白色油状物的6-(甲氧基甲基)哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-甲基酯(420mg，66.3％)。MS m/z：288[M+H]+。
步骤4：1-(叔丁氧基羰基)-6-(甲氧基甲基)哌啶-3-甲酸：在0℃，在氮气气氛下，向搅拌的6-(甲氧基甲基)哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(500mg，1.74mmol，1当量)在MeOH(2mL)中的混合物中分批加入NaOH(278mg，6.96mmol，4当量)。在室温，在氮气气氛下，搅拌得到的混合物2小时。在室温，在氮气气氛下，搅拌得到的混合物2小时。可以通过LCMS检测期望的产物。将残留物用浓HCl酸化至pH 6。将得到的混合物用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机相用水(2×15mL)和盐水(1×15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。将粗产物直接用于下一步而无需进一步纯化。MS m/z：274[M+H]+。
步骤5：5-(羟基甲基)-2-(甲氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：在0℃，在氮气气氛下，向1-(叔丁氧基羰基)-6-(甲氧基甲基)哌啶-3-甲酸(100mg，0.366mmol，1当量)在THF(1.5mL)中的搅拌混合物中分批加入BH3-Me2S(83.3mg，1.09mmol，3当量)。在0℃，在氮气气氛下，搅拌得到的混合物2小时。在0℃，用水猝灭反应。将得到的混合物用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机相用水(2×15mL)和盐水(1×15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在10分钟内10％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色油状物的5-(羟基甲基)-2-(甲氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(80mg，75.8％)。MS m/z：260[M+H]+。
步骤6：2-(甲氧基甲基)-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸 叔丁酯：按照通用方法D，使用3-氟-2-(三氟甲基)吡啶(66.8mg，0.405mmol，1.5当量)和5-(羟基甲基)-2-(甲氧基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(70mg，0.270mmol，1当量)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化粗产物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN(0.1％FA)，在20分钟内0％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色油状物的2-(甲氧基甲基)-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(80mg，73.2％)。MS m/z：405[M+H]+。
步骤7：3-((6-(甲氧基甲基)哌啶-3-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐：按照通用方法B，使用2-(甲氧基甲基)-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(80mg，0.198mmol，1当量)，得到粗产物3-((6-(甲氧基甲基)哌啶-3-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(45mg)，用于下一步而无需进一步纯化。MS m/z：305[M+H]+。
步骤8：1-(2,2-二氟乙基)-6-(2-(甲氧基甲基)-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基) 氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪：按照通用方法C，使用3-((6-(甲氧基甲基)哌啶-3-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(20mg，0.0660mmol，1当量)和6-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(15.8mg，0.0730mmol，1.1当量)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化粗产物(柱，C18凝胶；流动相，B相：MeCN，A相：水；在20分钟内0％至100％B的梯度；检测器：UV 254/220nm)。这得到呈白色固体的1-(2,2-二氟乙基)-6-(2-(甲氧基甲基)-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(10mg，30.9％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H),8.28(d,J＝4.5Hz,1H),8.11(s,1H),7.83(d,J＝8.5Hz,1H),7.75-7.67(m,1H),6.66(s,0H),6.63-6.18(m,1H),4.89(s,2H),4.73-4.60(m,2H),4.30-4.23(m,1H),4.14-4.05(m,1H),3.75-3.66(m,1H),3.54(dd,J＝10.2,6.3Hz,1H),3.25(s,3H),3.18(s,1H),2.96-2.85(m,1H),2.08(s,1H),1.88(s,1H),1.78-1.67(m,2H),1.56(s,2H),1.37(s,4H),1.23(s,0H),0.96(s,0H),0.74(d,J＝7.4Hz,1H)。MS m/z：487[MH]+
2-(4-氟-3-(3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苄腈(296)
在100℃，在氮气气氛下，搅拌(7-溴-4-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)(3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(10mg，0.022mmol，1当量)和(2-氰基苯基)硼酸(6.58mg，0.044mmol，2当量)和K2CO3(9.29mg，0.066mmol，3当量)和Pd(PPh3)4(2.59mg，0.002mmol，0.1当量)在二噁烷(1mL)中的溶液过夜。将得到的混合物真空浓缩。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN(0.1％FA)，在20分钟内10％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的2-(4-氟-3-(3-((邻-甲苯氧基)甲基)哌啶-1-羰基)吡唑并[1,5-a]吡啶-7-基)苄腈(5.5mg，51.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(s,1H),8.08(d,J＝7.7Hz,1H),7.93(t,J＝7.7Hz,1H),7.86-7.73(m,2H),7.50-7.30(m,1H),7.19(s,1H),7.10-7.05(m,1H),7.00-6.95(m,1H),6.80-6.70(m,2H),4.70-4.16(m,1H),4.00-3.80(m,2H),3.70-3.60(m,1H),3.20-2.89(m,2H),2.30-2.10(m,1H),2.05-1.95(m,1H),1.95-1.85(m,1H),1.85-1.75(m,1H),1.61-1.41(m,4H)。MS m/z：469.1[M+H]+。
环丙基(4-(6-(3-((2-(三氟甲基)苯氧基)甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)哌啶-1-基)甲酮(297)
步骤1.((3S,5R)-1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-5-甲基 哌啶-3-基)甲醇：在100℃，搅拌((3S,5R)-5-甲基哌啶-3-基)甲醇盐酸盐(300mg，1.81mmol，1当量)、6-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(435mg，1.99mmol，1.1当量)和Na2CO3(384mg，3.62mmol，2当量)在DMF(5mL)中的溶液2小时。将得到的混合物用EtOAc(40mL)萃取。将合并的有机层用水(3×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。通过用PE/EA(1:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈白色固体的((3S,5R)-1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-5-甲基哌啶-3-基)甲醇(300mg，53.2％)。MS m/z：312[M+H]+。
步骤2.(3S,5R)-1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-5-甲基哌 啶-3-甲醛：在0℃，搅拌((3S,5R)-1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-5-甲基哌啶-3-基)甲醇(300mg，0.964mmol，1当量)和DMP(613mg，1.45mmol，1.5当量)在DCM(5mL)中的溶液2小时。将得到的混合物减压浓缩。通过用PE/EA(2:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈白色固体的(3S,5R)-1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-5-甲基哌啶-3-甲醛(200mg，67.1％)。MS m/z：310[M+H]+。
步骤3.N-(((3R,5R)-1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-5-甲 基哌啶-3-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-胺：在0℃，搅拌(3S,5R)-1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-5-甲基哌啶-3-甲醛(150mg，0.485mmol，1当量)和双环[1.1.1]戊烷-1-胺盐酸盐(116mg，0.97mmol，2当量)在CH3OH(3mL)/CH3COOH(0.6mL)中的溶液2小时，接着在50℃，加入NaBH3CN(91.4mg，1.46mmol，3当量)。通过加入饱和的NaHCO3(水溶液)(3mL)猝灭反应。将得到的混合物真空浓缩。通过用PE/EA(1:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到N-(((3R,5R)-1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-5-甲基哌啶-3-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-胺(40mg，21.9％)。MS m/z：377[M+H]+。
步骤4.N-(((3R,5R)-1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-5-甲 基哌啶-3-基)甲基)-N-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-胺：在0℃，向搅拌的N-(((3R,5R)-1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-5-甲基哌啶-3-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-胺(40mg，0.106mmol，1当量)和NaH(7.65mg，0.318mmol，3当量)在DMF(1mL)中的溶液中滴加CH3I(16.6mg，0.117mmol，1.1当量)2小时。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在30分钟内10％至100％的梯度；检测器，UV254nm。这得到呈类白色油状物的N-(((3R,5R)-1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-5-甲基哌啶-3-基)甲基)-N-甲基双环[1.1.1]戊烷-1-胺(20mg，47.8％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.35(s,1H),7.97(s,1H),6.26(tt,J＝55.4,4.1Hz,1H),4.81-4.73(m,1H),4.72-4.62(m,2H),4.61-4.54(m,1H),2.61-2.45(m,2H),2.42(s,1H),2.41-2.35(m,1H),2.29-2.20(m,4H),1.95-1.66(m,9H),1.00(d,J＝6.6Hz,3H),0.89(q,J＝12.0Hz,1H)。MS m/z：391.10[M+H]+。
1-(2,2-二氟乙基)-6-((3R,4R)-4-甲氧基-3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(298a)；1-(2,2-二氟乙基)-6-((3S,4R)-4-甲氧基-3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(298b)
步骤1：4-甲氧基哌啶-3-甲酸甲酯：在室温，向搅拌的4-甲氧基烟酸甲酯(300mg，1.19mmol，1当量)在TFE(10mL)中的混合物中分批加入Pd/C(60mg)。在60℃，在H2(50atm)下，搅拌得到的混合物过夜。使混合物冷却至室温。通过LCMS监测反应。可以通过LCMS检测期望的产物。将得到的混合物过滤，并且用DCM(3×5mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。通过用PE/EA(1:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈无色油状物的4-甲氧基哌啶-3-甲酸甲酯(200mg，82.0％)。MS m/z：174[M+H]+。
步骤2：4-甲氧基哌啶-1,3-二甲酸1-(叔丁酯)3-甲酯：在0℃，在氮气气氛下，向搅拌的4-甲氧基哌啶-3-甲酸甲酯(200mg，1.15mmol，1当量)和Boc2O(378mg，1.73mmol，1.50当量)在DCM(2mL)中的混合物中滴加TEA(175mg，1.73mmol，1.50当量)。在室温，在氮气气氛下，搅拌得到的混合物2小时。通过LCMS监测反应。可以通过LCMS检测期望的产物。通过用PE/EA(1:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈白色油状物的4-甲氧基哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(190mg，60.2％)。MS m/z：274[M+H]+。
步骤3：1-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基哌啶-3-甲酸：在室温，在氮气气氛下，搅拌4-甲氧基哌啶-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(150mg，0.549mmol，1当量)和NaOH(43.9mg，1.09mmol，2当量)在MeOH(1.5mL)中的混合物2小时。通过LCMS监测反应。可以通过LCMS检测期望的产物。将混合物用HCl(水溶液)酸化至pH 6。将得到的混合物用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机相用水(2×15mL)和盐水(1×15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN(0.1％FA)，在20分钟内5％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色油状物的1-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基哌啶-3-甲酸(120mg，75.8％)。MS m/z：260[M+H]+
步骤4：3-(羟基甲基)-4-甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯：在0℃，在氮气气氛下，向搅拌的1-(叔丁氧基羰基)-4-甲氧基哌啶-3-甲酸(110mg，0.424mmol，1当量)在THF(1.5mL)中的混合物中滴加BH3-Me2S(161mg，2.12mmol，5当量)。在室温，在氮气气氛下，搅拌得到的混合物2小时。通过LCMS监测反应。可以通过LCMS检测期望的产物。在0℃，用水猝灭反应。将得到的混合物用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机相用水(2×15mL)和盐水(1×15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩。通过用PE/EA(1:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈白色油状物的3-(羟基甲基)-4-甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(90mg，86.4％)。MS m/z：246[M+H]+
步骤5：4-甲氧基-3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁 酯：按照通用方法D，使用3-(羟基甲基)-4-甲氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(80mg，0.326mmol，1当量)和3-氟-2-(三氟甲基)吡啶(69.9mg，0.424mmol，1.3当量)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化粗产物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN(0.1％FA)，在20分钟内10％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色油状物的4-甲氧基-3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(45mg，35.3％)。MS m/z：391[M+H]+
步骤6：3-((4-甲氧基哌啶-3-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐：按照通用方法B，使用4-甲氧基-3-({[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(70mg，0.179mmol，1当量)，得到粗产物3-((4-甲氧基哌啶-3-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(50mg，86.46％)。MS m/z：291[M+H]+
步骤7：1-(2,2-二氟乙基)-6-(4-甲氧基-3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲 基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪：按照通用方法C，使用3-((4-甲氧基哌啶-3-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(40mg，0.138mmol，1当量)和6-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(36.1mg，0.166mmol，1.2当量)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化粗产物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在20分钟内0％至100％的梯度；检测器，UV254nm。这得到呈白色固体的1-(2,2-二氟乙基)-6-(4-甲氧基-3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(45mg)。将该产物通过具有以下条件的制备HPLC进一步纯化：柱：XBridge Prep F-苯基OBD柱，19*100mm，5μm；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流速：25mL/分钟；梯度：在7分钟内：45％B至71％B，71％B；波长：254/220nm；RT1(分钟)：6.35。这得到呈白色固体的1-(2,2-二氟乙基)-6-((3R,4R)-4-甲氧基-3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(298a，15mg，23.0％)和1-(2,2-二氟乙基)-6-((3S,4R)-4-甲氧基-3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(298b，11mg，16.8％)。
298a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46(s,1H),8.27(d,J＝4.6Hz,1H),8.14(s,1H),7.83(d,J＝8.5Hz,1H),7.74-7.66(m,1H),6.64-6.21(m,1H),4.71(s,1H),4.69-4.60(m,2H),4.48-4.36(m,2H),4.26-4.18(m,1H),3.46(d,J＝8.3Hz,1H),3.23-3.07(m,2H),2.30-2.21(m,1H),2.06(s,1H),1.42(d,J＝12.1Hz,1H)。MS m/z：473.1[M+H]+。
298b： 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H),8.28-8.22(m,1H),8.12(s,1H),7.82(d,J＝8.6Hz,1H),7.70-7.62(m,1H),6.63-6.12(m,1H),4.69-4.56(m,2H),4.36-4.23(m,2H),4.18-4.08(m,1H),4.11-4.03(m,1H),3.75-3.68(m,1H),3.58-3.47(m,1H),3.47-3.37(m,1H),2.39-2.29(m,1H),2.10-1.96(m,1H),1.75-1.64(m,1H)。MS m/z：473.1[M+H]+。
1-(2,2-二氟乙基)-6-((3S,5R)-3-(二氟甲氧基)-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(299a)；1-(2,2-二氟乙基)-6-((3R,5R)-3-(二氟甲氧基)-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(299b)
步骤1：5-(二氟甲氧基)哌啶-1,3-二甲酸1-(叔丁酯)3-甲酯：在0℃，在氮气气氛下，向搅拌的5-羟基哌啶-1,3-二甲酸1-(叔丁酯)3-甲酯(25mg，0.096mmol，1.00当量)和(溴二氟甲基)三甲基硅烷(39.1mg，0.192mmol，2当量)在DCM(0.5mL)中的混合物中分批加入KHF2(15.0mg，0.192mmol，2当量)和H2O(0.5mL)。在60℃，在氮气气氛下，搅拌得到的混合物过夜。使混合物冷却至室温。通过LCMS监测反应。可以通过LCMS检测期望的产物。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在10分钟内10％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色油状物的5-(二氟甲氧基)哌啶-1,3-二甲酸1-(叔丁酯)3-甲酯(200mg，75.8％)。MS m/z：310[M+H]+。
步骤2：1-(叔丁氧基羰基)-5-(二氟甲氧基)哌啶-3-甲酸：在室温，在氮气气氛下，搅拌5-(二氟甲氧基)哌啶-1,3-二甲酸1-(叔丁酯)3-甲酯(20.0mg，0.065mmol，1当量)和NaOH(10.3mg，0.260mmol，4当量)在MeOH(0.5mL)中的混合物2小时。通过LCMS监测反应。可以通过LCMS检测期望的产物。在0℃，将反应物用HCl(3M)酸化至PH～3。将得到的混合物用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用水(2×10mL)和盐水(1×15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在10分钟内10％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色油状物的1-(叔丁氧基羰基)-5-(二氟甲氧基)哌啶-3-甲酸(180mg，75.8％)。MS m/z：296[M+H]+。
步骤3：3-(二氟甲氧基)-5-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：在0℃，在氮气气氛下，向搅拌的1-(叔丁氧基羰基)-5-(二氟甲氧基)哌啶-3-甲酸(20.0mg，0.0608mmol，1当量)在THF(0.5mL)中的混合物中分批加入BH3-Me2S(20.5mg，0.272mmol，4当量)。在0℃，在氮气气氛下，搅拌得到的混合物2小时。通过LCMS监测反应。可以通过LCMS检测期望的产物。在0℃，用水猝灭反应。将得到的混合物用EtOAc(3×10mL)萃取。将合并的有机层用水(2×10mL)和盐水(1×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在10分钟内10％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色油状物的3-(二氟甲氧基)-5-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(110mg，75.8％)。MS m/z：282[M+H]+。
步骤4：3-(二氟甲氧基)-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸 叔丁酯：按照通用方法D，使用3-(二氟甲氧基)-5-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.355mmol，1当量)和3-氟-2-(三氟甲基)吡啶(76.3mg，0.461mmol，1.3当量)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化粗产物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN(0.1％FA)，在20分钟内10％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色油状物的3-(二氟甲氧基)-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(110mg，72.5％)。MS m/z：427[M+H]+。
步骤5：3-((5-(二氟甲氧基)哌啶-3-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐：按照通用方法B，使用3-(二氟甲氧基)-5-({[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.235mmol，1当量)，得到粗产物3-((5-(二氟甲氧基)哌啶-3-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(90mg)，用于下一步而无需进一步纯化。MS m/z：327[M+H]+
步骤6：1-(2,2-二氟乙基)-6-(3-(二氟甲氧基)-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基) 氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪：按照通用方法C，使用3-{[5-(二氟甲氧基)哌啶-3-基]甲氧基}-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(90mg，0.306mmol，1当量)和6-氯-1-(2,2-二氟乙基)吡唑并[3,4-b]吡嗪(73.7mg，0.337mmol，1.1当量)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化粗产物(柱，C18凝胶；流动相，B相：MeCN，A相：水；在20分钟内0％至100％B的梯度；检测器：UV 254/220nm)。这得到呈白色固体的1-(2,2-二氟乙基)-6-(3-(二氟甲氧基)-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(40mg)。将该产物通过具有以下条件的制备HPLC进一步纯化：柱：XBridge Prep F-苯基OBD柱，19*100mm，5μm；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：ACN；流速：25mL/分钟；梯度：在7分钟内45％B至71％B，71％B；波长：254/220nm；RT1(分钟)：6.35。这得到呈白色固体的1-(2,2-二氟乙基)-6-(3S,5R)-3-(二氟甲氧基)-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(299a，12.8mg，8.2％)和1-(2,2-二氟乙基)-6-(3S,5S)-3-(二氟甲氧基)-5-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(299b，10.4mg，6.6％)。
299a：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(s,1H),8.30-8.25(m,1H),8.13(s,1H),7.85-7.78(m,1H),7.74-7.66(m,1H),6.97-6.72(m,1H),6.59-6.23(m,1H),4.80(d,J＝13.3Hz,1H),4.73-4.55(m,4H),4.28-4.20(m,1H),4.15-4.06(m,1H),3.43(d,J＝13.2Hz,1H),3.07-2.96(m,1H),2.44-2.31(m,1H),2.05(s,1H),1.84-1.73(m,1H)。MS m/z：509.1[M+H]+。
299b： 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(s,1H),8.28(d,J＝4.5Hz,1H),8.17(s,1H),7.83-7.78(m,1H),7.73-7.67(m,1H),6.84(s,1H),6.65-6.25(m,1H),4.74-4.62(m,4H),4.35-4.23(m,2H),4.17-4.10(m,1H),3.15-3.07(m,1H),3.06-2.96(m,1H),2.28-2.19(m,2H),1.66-1.55(m,1H)。MS m/z：509.1[M+H]+。
(S)-4-苯基-6-(3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-2(1H)-酮(300)
步骤1：2,6-二氯-4-苯基吡啶：向搅拌的4-溴-2,6-二氯吡啶(500mg，2.20mmol，1当量)和苯基硼酸(322mg，2.65mmol，1.2当量)在二噁烷(5mL)/H2O(1mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(161mg，0.220mmol，0.1当量)和Na2CO3(700mg，6.61mmol，3当量)。在100℃，在氮气气氛下，搅拌得到的混合物过夜。可以通过LCMS检测期望的产物。将得到的混合物真空浓缩。通过用PE/EtOAc(1:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈浅黄色固体的2,6-二氯-4-苯基吡啶(400mg，81.0％)。MS m/z：224[M+H]+。
步骤2：6-氯-4-苯基吡啶-2(1H)-酮：在100℃，搅拌2,6-二氯-4-苯基吡啶(200mg，0.893mmol，1当量)和t-BuOK(300mg，2.68mmol，3当量)在t-BuOH(2mL)中的溶液过夜。可以通过LCMS检测期望的产物。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN(0.1％NH3·H2O),在30分钟内0至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的6-氯-4-苯基吡啶-2(1H)-酮(180mg，98.1％)。MS m/z：206[M+H]+。
步骤3：(S)-4-苯基-6-(3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)吡 啶-2(1H)-酮：向搅拌的(S)-3-(哌啶-3-基甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(173mg，0.583mmol，1.2当量)和6-氯-4-苯基吡啶-2(1H)-酮(100mg，0.486mmol，1.00当量)在二噁烷(1.5mL)中的溶液中加入Cs2CO3(475mg，1.46mmol，3当量)和Pd-PEPPSI-IPentCl 2-甲基吡啶(邻-甲基吡啶)(40.9mg，0.049mmol，0.1当量)。在90℃，在氮气气氛下，搅拌得到的混合物过夜。可以通过LCMS检测期望的产物。将得到的混合物用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用水(3×30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN(0.1％FA)，在30分钟内0至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈浅黄色固体的(S)-4-苯基-6-(3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-2(1H)-酮(44mg，21.07％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H),8.27-8.25(m,1H),7.82-7.80(m,1H),7.71-7.67(m,1H),7.63-7.54(m,2H),7.48-7.38(m,2H),6.26(s,1H),6.06-6.06(m,1H),4.43-3.94(m,4H),3.04-2.62(m,2H),2.08-2.07(m,1H),1.91-1.88(m,1H),1.74-1.71(m,1H),1.61-1.34(m,2H)。MS m/z：430.3[M+H]+。
(S)-1-(2,2-二氟乙基)-6-(3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(306)
步骤1：4,6-二氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶：在0℃，向搅拌的4,6-二氯-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(300mg，1.596mmol，1当量)和Cs2CO3(1040mg，3.19mmol，2当量)在DMF(5mL)中的溶液中滴加三氟甲磺酸2,2-二氟乙酯(512mg，2.40mmol，1.5当量)。在室温，搅拌得到的混合物2小时。可以通过LCMS检测期望的产物。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN(0.1％FA)，在30分钟内0至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的4,6-二氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(300mg，74.6％)。MS m/z：252[M+H]+。
步骤2：6-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮：在100℃，搅拌4,6-二氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(200mg，1.064mmol，1当量)和t-BuOK(358mg，3.19mmol，3当量)在t-BuOH(2mL)中的溶液过夜。可以通过LCMS检测期望的产物。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN(0.1％NH3·H2O)，在30分钟内0至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的6-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(150mg，83.2％)。MSm/z：234[M+H]+。
步骤3：(S)-1-(2,2-二氟乙基)-6-(3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌 啶-1-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮：在室温，在空气气氛下，向搅拌的6-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(40mg，0.171mmol，1当量)和(S)-3-(哌啶-3-基甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(55.9mg，0.188mmol，1.1当量)在二噁烷(2mL)中的混合物中加入Cs2CO3(167mg，0.513mmol，3当量)和Pd-PEPPSI-IPentCl 2-甲基吡啶(邻-甲基吡啶(14.4mg，0.017mmol，0.1当量)。在100℃，在氮气气氛下，搅拌得到的混合物过夜。可以通过LCMS检测期望的产物。通过制备-TLC(CH2Cl2/MeOH 12:1)纯化残留物，得到呈浅黄色油状物的1-(2,2-二氟乙基)-6-[(3S)-3-({[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-基]-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(25.9mg，18.6％)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN(0.1％FA)，在30分钟内0至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的(S)-1-(2,2-二氟乙基)-6-(3-(((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮(25.9mg，18.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.78(s,1H),8.27-8.26(m,1H),7.90(s,1H),7.83-7.81(m,1H),7.72-7.69(m,1H),6.55-6.17(m,1H),5.85(s,1H),4.71-4.55(m,2H),4.23-3.99(m,2H),3.66-3.63(m,2H),2.78-2.68(m,2H),2.14(s,1H),1.88-1.85(m,1H),1.77-1.74(m,1H),164-1.58(m,1H),1.42-1.36(m,1H)。MS m/z：458.2[M+H]+。
(1H-吲哚-6-基)(4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮(307)
步骤1：4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：在0℃，向搅拌的4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，1.29mmol，1当量)、5-(三氟甲基)吡啶-3-醇(164mg，2.59mmol，2当量)和PPh3(390mg，1.55mmol，1.5当量)在THF(3mL)中的混合物中分批加入TMAD(260mg，1.55mmol，1.2当量)。将得到的混合物温至50℃，并且搅拌过夜。可以通过LCMS检测期望的产物。将得到的混合物减压浓缩。通过用EtOAc/PE(1/1)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈黄色固体的4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，22.3％)。MS m/z)：347[M+H]+。
步骤2：3-(哌啶-4-基氧基)-5-(三氟甲基)吡啶盐酸盐：按照通用方法B，使用4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.485mmol，1当量)，得到粗产物3-(哌啶-4-基氧基)-5-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(90mg)，用于下一步而无需进一步纯化。MS m/z：247[M+H]+。
步骤3.(1H-吲哚-6-基)(4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮：按照通用方法E，使用3-(哌啶-4-基氧基)-5-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(40mg，0.363mmol，1.00当量)和1H-吲哚-6-甲酸(80.0mg，0.544mmol，1.50当量)在DMF(2.00mL)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化粗产物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的ACN，在10分钟内10％至50％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的(1H-吲哚-6-基)(4-((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮(50.9mg，59.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.28(s,1H),8.64(d,J＝2.7Hz,1H),8.55(s,1H),7.87(t,J＝2.3Hz,1H),7.58(d,J＝8.1Hz,1H),7.46(dd,J＝5.5,2.4Hz,2H),7.06(dd,J＝8.1,1.4Hz,1H),6.48(t,J＝2.5Hz,1H),5.00-4.89(m,1H),3.45-3.36(m,2H),3.33(s,3H),2.03-1.97(m,2H),1.67(s,2H),1.22(dd,J＝16.9,4.9Hz,1H)。MS m/z：390[M+H]+。
1-(2,2-二氟乙基)-6-(4-(((3-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(308)
步骤1：4-(((3-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照通用方法D，使用4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.465mmol，1当量)和4-氯-3-(三氟甲基)吡啶(92mg，0.55mmol，1.2当量)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化粗产物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN(0.1％NH3.H2O)，在20分钟内10％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的4-(((3-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，89.6％)。MS m/z：361[M+H]+。
步骤2：4-(哌啶-4-基甲氧基)-3-(三氟甲基)吡啶盐酸盐：按照通用方法B，使用4-(((3-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.416mmol，1当量)，得到呈白色固体的粗产物4-(哌啶-4-基甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(100mg，粗物质)。MS m/z：261[M+H]+。
步骤3：1-(2,2-二氟乙基)-6-(4-(((3-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)甲基)哌啶- 1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪：按照通用方法C，使用4-(哌啶-4-基甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(89.5mg，0.274mmol，1.1当量)和6-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(60mg，0.274mmol，1.00当量)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化粗产物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN(0.1％NH3.H2O)，在30分钟内10％至100％的梯度；检测器，UV254nm。这得到呈白色固体的1-(2,2-二氟乙基)-6-(4-(((3-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(58.0mg，51.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72-8.66(m,2H),8.48(s,1H),8.13(s,1H),7.34(d,J＝5.9Hz,1H),6.43(tt,J＝54.9,3.8Hz,1H),4.69(td,J＝15.0,3.8Hz,2H),4.61(d,J＝13.2Hz,2H),4.14(d,J＝6.2Hz,2H),3.13-3.01(m,2H),2.28-2.11(m,1H),1.92-1.83(m,2H),1.45-1.31(m,2H)。MS m/z：433.05[M+H]+。
1-(2,2-二氟乙基)-6-(4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(309)
按照通用方法C，使用2-(哌啶-4-基氧基)-6-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(80mg，0.325mmol，1.00当量)和6-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(70.8mg，0.325mmol，1.00当量)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化粗产物(柱，C18凝胶；流动相，B相：MeCN，A相：水；在20分钟内5％至95％B的梯度；检测器：UV 254/220nm)。这得到呈白色固体的1-(2,2-二氟乙基)-6-(4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(60mg，43.1％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,1H),8.15(s,1H),7.99(t,1H),7.49(d,J＝7.3Hz,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),6.45(tt,J＝54.9,3.8Hz,1H),5.35-5.25(m,1H),4.71(td,J＝15.0,3.8Hz,2H),4.22-4.11(m,2H),3.71-3.60(m,2H),2.19-2.05(m,2H),1.84-1.71(m,2H)。MS m/z：429.2[M+H]+。
(1H-吲哚-6-基)(4-((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮(310)
步骤1：4-((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照通用方法D，使用4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.497mmol，1.00当量)和3-氟-4-(三氟甲基)吡啶乙酯(90.2mg，0.547mmol，1.10当量)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化粗产物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN(0.1％FA)，在20分钟内5％至100％的梯度；检测器，UV254nm。这得到呈白色固体的4-((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(85.0mg，49.4％)。MS m/z：347[M+H]+。
步骤2：3-(哌啶-4-基氧基)-4-(三氟甲基)吡啶盐酸盐：按照通用方法B，使用4-((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(85.0mg，0.245mmol，1.00当量)，得到粗产物5-(哌啶-4-基氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(50.0mg)，用于下一步而无需进一步纯化。MS m/z：247[M+H]+。
步骤3：(1H-吲哚-6-基)(4-((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮：按照通用方法E，使用5-(哌啶-4-基氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(50.0mg，0.203mmol，1.00当量)和1H-吲哚-6-甲酸(39.3mg，0.244mmol，1.20当量)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化粗产物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在20分钟内5％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的(1H-吲哚-6-基)(4-((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮(39.8mg，50.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.28(s,1H),8.81(s,1H),8.43-8.37(m,1H),7.65(m,J＝5.1,2.3Hz,1H),7.58(d,J＝8.1Hz,1H),7.47(m,J＝7.2,4.5Hz,2H),7.06(m,J＝8.2,1.2Hz,1H),6.48(m,J＝2.9,1.9,0.9Hz,1H),5.11(m,J＝7.1,3.3Hz,1H),3.53(s,2H),3.37-3.31(m,2H),3.33(s,1H),2.03(s,2H),1.73(s,2H)。MSm/z：390.2[M+H]+。
1-(2,2-二氟乙基)-6-(4-(((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(311)
步骤1：4-(((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：在100℃，在空气气氛下，搅拌4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(238mg，1.11mmol，1.5当量)、PPh3(309mg，1.18mmol，1.6当量)、DEAD(205mg，1.18mmol，1.6当量)和4-(三氟甲基)吡啶-3-醇(120mg，0.74mmol，1当量)在甲苯(3mL)中的溶液过夜。通过LCMS监测反应。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN(0.1％FA)，在30分钟内0％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。将得到的混合物减压浓缩。这得到呈黄色油状物的4-(((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(247mg，93.2％)。MS m/z：361[M+H]+。
步骤2：3-(哌啶-4-基甲氧基)-4-(三氟甲基)吡啶盐酸盐：按照通用方法B，使用4-(((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(247mg，0.69mmol，1当量)，得到粗产物3-(哌啶-4-基甲氧基)-4-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(100mg)。MS m/z：261[M+H]+。
步骤3：1-(2,2-二氟乙基)-6-(4-(((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶- 1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶：按照通用方法C，使用6-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(101mg，0.46mmol，1.2当量)和3-(哌啶-4-基甲氧基)-4-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(100mg，0.39mmol，1.00当量)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化粗产物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN(0.1％FA)，在30分钟内0％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的1-(2,2-二氟乙基)-6-(4-(((4-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(39mg，22.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.48(s,1H),8.41(d,J＝4.8Hz,1H),8.13(s,1H),7.64(d,J＝4.9Hz,1H),6.60-6.26(m,1H),4.76-4.65(m,2H),4.61(d,J＝13.3Hz,2H),4.19(d,J＝6.2Hz,2H),3.14-3.01(m,2H),2.17(d,J＝4.6Hz,1H),1.89(d,J＝13.0Hz,2H),1.48-1.32(m,2H)。MS m/z：443.05[M+H]+。
1-(2,2-二氟乙基)-6-(4-(((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(312)
步骤1：4-(((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：在0℃，在空气气氛下，向搅拌的3-(哌啶-4-基甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(198mg，0.920mmol，1当量)在甲苯(1mL)中的混合物中分批加入5-(三氟甲基)吡啶-3-醇(150mg，0.920mmol，1.00当量)和PPh3(362mg，1.38mmol，1.5当量)和DEAD(240mg，1.38mmol，1.5当量)。在100℃，在空气气氛下，搅拌得到的混合物过夜。将得到的混合物减压浓缩。通过用PE/EtOAc(在20分钟内0％至100％的梯度)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈浅黄色固体的4-(((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(256mg，77.2％)。MSm/z：361[M+H]+。
步骤2：3-(哌啶-4-基甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶盐酸盐：按照通用方法B，使用4-(((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.55mmol，1当量)，得到呈浅黄色固体的粗产物3-(哌啶-4-基甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(123mg)。MS m/z：297[M+H]+。
步骤3：1-(2,2-二氟乙基)-6-(4-(((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶- 1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪：按照通用方法C，使用3-(哌啶-4-基甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(123mg，0.416mmol，1.3当量)和6-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(70mg，0.320mmol，1当量)。将粗产物通过用CH3CN/H2O(在15分钟内60％至90％的梯度)洗脱的硅胶柱色谱纯化，得到呈白色固体的1-(2,2-二氟乙基)-6-(4-(((5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(112mg，78.9％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(d,J＝2.8Hz,1H),8.54(s,1H),8.48(s,1H),8.13(s,1H),7.77(t,J＝2.4Hz,1H),6.44(m,1H),4.80-4.50(m,4H),4.08(d,J＝6.4Hz,2H),3.08(t,J＝12.4Hz,2H),2.17(s,1H),1.92(d,J＝12.7Hz,2H),1.47-1.30(m,2H)。MS m/z：443.15[M+H]+。
1-(2,2-二氟乙基)-6-(4-(((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(313)
步骤1：4-(((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：在0℃，在N2气氛下，向搅拌的4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.464mmol，1.00当量)和NaH(55.7mg，1.39mmol，3.00当量，60％)在DMF(1.5mL)中的混合物中加入2-氟-3-(三氟甲基)吡啶(84.4mg，0.510mmol，1.10当量)。在室温，搅拌得到的混合物2小时。可以通过LCMS检测期望的产物。在0℃，用水猝灭反应。将得到的混合物用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用水(2×10mL)和盐水(1×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN(0.1％FA)，在20分钟内5％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的4-(((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(85mg，50.8％)。MS m/z：361[M+H]+。
步骤2：2-(哌啶-4-基甲氧基)-3-(三氟甲基)吡啶盐酸盐：按照通用方法B，使用4-(((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(85mg，0.235mmol，1.00当量)，得到粗产物2-(哌啶-4-基甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(80mg)，用于下一步而无需进一步纯化。MS m/z：261[M+H]+。
步骤3：1-(2,2-二氟乙基)-6-(4-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶- 1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪：向搅拌的2-(哌啶-4-基甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(81.5mg，0.274mmol，1.00当量)和6-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(60.0mg，0.274mmol，1.00当量)在DMF(1.00mL)中的溶液中加入Na2CO3(87.3mg，0.822mmol，3.00当量)。在100℃，搅拌得到的混合物2小时。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物(柱，C18凝胶；流动相，B相：MeCN，A相：水；在20分钟内0％至100％B的梯度；检测器：UV254/220nm)。这得到呈白色固体的1-(2,2-二氟乙基)-6-(4-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(60mg，50.1％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51-8.41(m,2H),8.18-8.05(m,2H),7.24-7.11(m,1H),6.58-6.29(m,1H),4.82-4.52(m,4H),4.31-4.30(m,2H),3.08-3.01(m,2H),2.23-2.07(m,1H),1.89-1.86(m,2H),1.42-1.23(m,2H)。MS m/z：443.4[M+H]+。
(1H-吲哚-6-基)(4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮(314)
步骤1：4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照通用方法D，使用4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.497mmol，1.00当量)和5-氟-2-(三氟甲基)吡啶乙酯(90.2mg，0.547mmol，1.10当量)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化粗产物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN(0.1％FA)，在20分钟内5％至100％的梯度；检测器，UV254nm。这得到呈白色固体的4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(85.0mg，49.4％)。MS m/z：347[M+H]+。
步骤2：5-(哌啶-4-基氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐：按照通用方法B，使用4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(85.0mg，0.245mmol，1.00当量)，得到粗产物5-(哌啶-4-基氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(50.0mg)。MS m/z：247[M+H]+。
步骤3：(1H-吲哚-6-基)(4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮：按照通用方法E，使用在DMF(3.00mL)中的5-(哌啶-4-基氧基)-2-(三氟甲基)吡啶(50.0mg，0.203mmol，1.00当量)和1H-吲哚-6-甲酸(39.3mg，0.244mmol，1.20当量)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化粗产物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在20分钟内5％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的(1H-吲哚-6-基)(4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮(39.8mg，50.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.27(s,1H),8.48(d,J＝2.8Hz,1H),7.84(d,J＝8.7Hz,1H),7.70(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),7.58(d,J＝8.1Hz,1H),7.50-7.43(m,2H),7.05(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),6.51-6.45(m,1H),4.91(t,J＝3.9Hz,1H),3.86(s,2H),3.51(s,2H),2.03(s,2H),1.69(s,2H)。MS m/z：390.1[M+H]+。
1-(2,2-二氟乙基)-6-(4-(((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(315)
步骤1：4-(((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照通用方法D，使用4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.929mmol，1当量)和4-氯-2-(三氟甲基)吡啶(184mg，1.11mmol，1.2当量)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化粗产物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN(0.1％NH3.H2O)，在20分钟内10％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的4-(((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(220mg，65.7％)。MS m/z：361[M+H]+。
步骤2：4-(哌啶-4-基甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐：按照通用方法B，使用4-(((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(220mg，0.610mmol，1当量)，得到呈白色固体的粗产物4-(哌啶-4-基甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(170mg)。MS m/z：261[M+H]+。
步骤3：1-(2,2-二氟乙基)-6-(4-(((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)甲基)哌啶- 1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪：按照通用方法C，使用4-(哌啶-4-基甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(81.4mg，0.274mmol，1当量)和6-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(60mg，0.274mmol，1.00当量)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化粗产物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN(0.1％NH3.H2O)，在30分钟内10％至100％的梯度；检测器，UV254nm。这得到呈白色固体的1-(2,2-二氟乙基)-6-(4-(((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(63.2mg，51.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(d,J＝5.7Hz,1H),8.48(s,1H),8.12(s,1H),7.44(d,J＝2.4Hz,1H),7.32-7.25(m,1H),6.64-6.26(m,1H),4.75-4.65(m,2H),4.60(d,J＝13.4Hz,2H),4.09(d,J＝6.4Hz,2H),3.07(t,J＝12.4Hz,2H),2.17(s,1H),1.90(d,J＝13.0Hz,2H),1.47-1.27(m,2H)。MS m/z：433.2[M+H]+。
1-(2,2-二氟乙基)-6-(4-(((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(316)
步骤1：4-(((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照通用方法D，使用4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.464mmol，1.00当量)和乙基5-氟-2-(三氟甲基)吡啶(84.4mg，0.510mmol，1.10当量)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化粗产物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN(0.1％FA)，在20分钟内5％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的4-(((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(85mg，50.8％)。MS m/z：361[M+H]+。
步骤2：5-(哌啶-4-基甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐：按照通用方法B，使用4-(((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(85mg，0.485mmol，1.00当量)，得到粗产物5-(哌啶-4-基甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(50.0mg)。MS m/z：261[M+H]+。
步骤3：1-(2,2-二氟乙基)-6-(4-(((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶- 1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪：按照通用方法C，使用5-(哌啶-4-基甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶(50.0mg，0.192mmol，1.00当量)和6-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(46.2mg，0.211mmol，1.10当量)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化粗产物(柱，C18凝胶；流动相，B相：MeCN，A相：水；在20分钟内5％至100％的梯度；检测器：UV 254/220nm)。这得到呈白色固体的1-(2,2-二氟乙基)-6-(4-(((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(49.0mg，57.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50-8.43(m,2H),8.13(s,1H),7.84(d,J＝8.7Hz,1H),7.62(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),6.61-6.26(m,1H),4.76-4.57(m,4H),4.07(d,J＝6.4Hz,2H),3.07(t,J＝12.4Hz,2H),2.24-2.11(m,1H),1.95-1.88(m,2H),1.44-1.31(m,2H)。MS m/z：443.39[M+H]+。
1-(2,2-二氟乙基)-6-(4-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(317)
步骤1：4-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：在100℃，搅拌4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，1.39mmol，1.00当量)和2-氟-5-(三氟甲基)吡啶(276mg，1.67mmol，1.20当量)和Cs2CO3(1.31g，4.17mmol，3.00当量)在DMF(4.00mL)中的溶液2小时。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物(柱，C18凝胶；流动相，B相：MeCN，A相：水；在20分钟内0％至100％B的梯度；检测器：UV 254/220nm)。这得到呈黄色固体的4-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(454mg，90.4％)。MS m/z：361[M+H]+。
步骤2：2-(哌啶-4-基甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶盐酸盐：按照通用方法B，使用4-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(450mg，1.26mmol，1.00当量)，得到粗产物2-(哌啶-4-基甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(300mg)，用于下一步而无需进一步纯化。MS m/z：261[M+H]+。
步骤3：1-(2,2-二氟乙基)-6-(4-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶- 1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪：按照通用方法C，使用2-(哌啶-4-基甲氧基)-5-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(81.5mg，0.274mmol，1.00当量)和6-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(60.0mg，0.274mmol，1.00当量)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化粗产物(柱，C18凝胶；流动相，B相：MeCN，A相：水；在20分钟内0％至100％B的梯度；检测器：UV 254/220nm)。这得到呈白色固体的1-(2,2-二氟乙基)-6-(4-(((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(83.4mg，68.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(s,1H),8.50-8.45(m,1H),8.15-8.04(m,2H),7.03(d,J＝8.9Hz,1H),6.60-6.27(m,1H),4.79-4.56(m,4H),4.32-4.21(m,2H),3.09-3.02(m,2H),2.16(s,1H),1.93-1.85(m,2H),1.42-1.29(m,2H)。MS m/z：443.3[M+H]+。
(1H-吲哚-6-基)(4-((3-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮(318)
步骤1：4-((3-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照通用方法D，使用4-羟基哌啶-1-甲酸述叔丁酯(100mg，0.497mmol，1当量)和4-氯-3-(三氟甲基)吡啶(90.20mg，0.497mmol，1当量)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化粗产物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN(0.1％FA)，在20分钟内0％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的4-((3-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(60mg，34.8％)。MS m/z：347[M+H]+。
步骤2：4-(哌啶-4-基氧基)-3-(三氟甲基)吡啶盐酸盐：按照通用方法B，使用4-((3-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(60mg，0.173mmol，1当量)，得到粗产物4-(哌啶-4-基氧基)-3-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(40mg)。MS m/z：247[M+H]+。
步骤3：(1H-吲哚-6-基)(4-((3-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮：按照通用方法C，使用4-(哌啶-4-基氧基)-3-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(40mg，0.162mmol，1当量)和1H-吲哚-6-甲酸(28.8mg，0.178mmol，1.1当量)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化粗产物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的ACN，在10分钟内10％至95％的梯度；检测器，UV254nm。这得到呈白色固体的(1H-吲哚-6-基)(4-((3-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮(13.4mg，20.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.26(s,1H),8.89-8.59(m,2H),7.58(d,1H),7.50-7.41(m,3H),7.13-6.93(m,1H),6.56-6.33(m,1H),5.26-4.90(m,1H),3.97-3.37(m,4H),2.00(s,2H),1.73(s,2H),1.28-1.16(m,1H)。MS m/z：390.1[M+H]+。
(1H-吲哚-6-基)(4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮(319)
步骤1：4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照通用方法D，使用4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.497mmol，1当量)和4-氟-2-(三氟甲基)吡啶(90.2mg，0.547mmol，1.1当量)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化粗产物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN(0.1％NH3.H2O)，在20分钟内10％至100％的梯度；检测器，UV254nm。这得到呈白色固体的4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，58.1％)。MS m/z：347[M+H]+。
步骤2：4-(哌啶-4-基氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐：按照通用方法B，使用4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.289mmol，1当量)，得到呈白色固体的4-(哌啶-4-基氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(80mg，粗物质)。MS m/z：247[M+H]+。
步骤3：(1H-吲哚-6-基)(4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮：按照通用方法E，使用1H-吲哚-6-甲酸(31.3mg，0.195mmol，1.1当量)和4-(哌啶-4-基氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(50mg，0.177mmol，1当量)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化粗产物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN(0.1％NH3.H2O)，在30分钟内10％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的(1H-吲哚-6-基)(4-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮(30.4mg，43.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.27(s,1H),8.56(d,J＝5.7Hz,1H),7.58(d,J＝8.2Hz,1H),7.52-7.43(m,3H),7.38-7.31(m,1H),7.12-6.99(m,1H),6.53-6.43(m,1H),5.06-4.93(m,1H),3.86(s,2H),3.42(s,2H),2.05(d,J＝21.8Hz,2H),1.67(s,2H)。MS m/z：390.2[M+H]+。
(1H-吲哚-6-基)(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮(320)
/>
步骤1：4-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照通用方法D，使用4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.50mmol，1当量)和3-氟-2-(三氟甲基)吡啶(107mg，0.65mmol，1.3当量)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化粗产物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN(0.1％FA)，在20分钟内5％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到4-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，57.6％)。MS m/z：347[M+H]+。
步骤2：3-(哌啶-4-基氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐：按照通用方法B，使用4-{[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.289mmol，1当量)，得到粗产物3-(哌啶-4-基氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(100mg)。MS m/z：247[M+H]+。
步骤3：(1H-吲哚-6-基)(4-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮：按照通用方法E，使用1H-吲哚-6-甲酸(78.5mg，0.487mmol，1.2当量)和3-(哌啶-4-基氧基)-2-(三氟甲基)吡啶(100mg，0.406mmol，1当量)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化粗产物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在20分钟内10％至100％的梯度；检测器，UV254nm。将得到的混合物减压浓缩。这得到呈白色固体的(1H-吲哚-6-基)(4-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮(80.9mg，50.9％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.28(s,1H),8.29-8.23(m,1H),7.91(d,J＝8.6Hz,1H),7.72-7.65(m,1H),7.58(d,J＝8.1Hz,1H),7.50-7.43(m,2H),7.09-7.03(m,1H),6.51-6.45(m,1H),5.03-4.93(m,1H),3.69(s,2H),3.53(d,J＝15.5Hz,2H),1.99(s,2H),1.84-1.41(m,2H)。MS m/z：390.1[M+H]+。
(1H-吲哚-6-基)(4-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮(321)
步骤1：4-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照通用方法D，使用4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.497mmol，1当量)和2-氟-3-(三氟甲基)吡啶(82mg，0.497mmol，1当量)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化粗产物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN(0.1％FA)，在20分钟内0％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的4-((3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，69.7％)。MSm/z：347[M+H]+。
步骤2：2-(哌啶-4-基氧基)-4-(三氟甲基)吡啶盐酸盐：按照通用方法B，使用4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.674mmol，1当量)，得到粗产物2-(哌啶-4-基氧基)-4-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(80mg).MS m/z：247[M+H]+。
步骤3：(1H-吲哚-6-基)(4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮：按照通用方法C，使用2-(哌啶-4-基氧基)-4-(三氟甲基)吡啶(80mg，0.325mmol，1当量)和1H-吲哚-6-甲酸(78.5mg，0.488mmol，1.5当量)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化粗产物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的ACN，在30分钟内0至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的(1H-吲哚-6-基)(4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮(20mg，50.6％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.27(s,1H),8.45-8.43(m,1H),8.13-8.10(m,1H),7.59-7.57(m,1H),7.53-7.41(m,2H),7.19-7.16(m,1H),7.07-7.05(m,1H),6.48-6.47(m,1H),5.51-5.48(m,1H),3.69(s,4H),2.08-2.01(m,2H),1.75(s,2H)。MS m/z：390.2[M+H]+。
(1H-吲哚-6-基)(4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮(322)
步骤1：4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照通用方法D，使用4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.497mmol，1当量)和2-氟-4-(三氟甲基)吡啶(82mg，0.497mmol，1当量)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化粗产物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN(0.1％FA)，在20分钟内0％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，69.73％)。MS m/z：347[M+H]+。
步骤2：2-(哌啶-4-基氧基)-4-(三氟甲基)吡啶盐酸盐：按照通用方法B，使用4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.674mmol，1当量)，得到粗产物2-(哌啶-4-基氧基)-4-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(80mg)。MS m/z：247[M+H]+。
步骤3：(1H-吲哚-6-基)(4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮：按照通用方法E，使用2-(哌啶-4-基氧基)-4-(三氟甲基)吡啶(80mg，0.325mmol，1当量)和1H-吲哚-6-甲酸(78.5mg，0.488mmol，1.5当量)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化粗产物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的ACN，在30分钟内0至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的(1H-吲哚-6-基)(4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮(20mg，50.6％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.28(s,1H),8.43(d,J＝5.3Hz,1H),7.58(d,J＝8.1Hz,1H),7.49-7.43(m,2H),7.32(dd,J＝5.4,1.5Hz,1H),7.19(s,1H),7.05(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),6.51-6.45(m,1H),5.44-5.27(m,1H),4.20-3.60(m,2H)3.46-3.36(m,2H),2.04(s,2H),1.69(s,2H)。MS m/z：390.1[M+H]+。
3-({1-[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]哌啶-4-基}甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶(323)
步骤1：4-({[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照通用方法D，使用4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.23mmol，1当量)和3-氟-2-(三氟甲基)吡啶(38mg，0.23mmol，1当量)，得到呈白色固体的4-({[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(55mg，66％)。MS m/z：361[M+H]+。
步骤2：3-[(哌啶-4-基)甲氧基]-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐：按照通用方法B，使用4-({[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(55mg，0.15mmol，1当量)，得到粗产物3-[(哌啶-4-基)甲氧基]-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(40mg)。MS m/z：261[M+H]+。
步骤3：3-({1-[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]哌啶-4-基}甲 氧基)-2-(三氟甲基)吡啶：按照通用方法C，使用3-[(哌啶-4-基)甲氧基]-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(27mg，0.1mmol，1当量)和6-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(20mg，0.1mmol，1当量)，得到呈白色固体的3-({1-[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]哌啶-4-基}甲氧基)-2-(三氟甲基)吡啶(33mg，82％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.48(s,1H),8.25(dd,J＝4.6,1.1Hz,1H),8.13(s,1H),7.84-7.74(m,1H),7.69(dd,J＝8.6,4.5Hz,1H),6.43(tt,J＝54.9,3.8Hz,1H),4.69(td,J＝15.0,3.8Hz,2H),4.61(dd,J＝13.1,3.2Hz,2H),4.08(d,J＝6.3Hz,2H),3.06(td,J＝12.9,2.6Hz,2H),2.23-2.11(m,1H),1.89(dd,J＝13.2,3.6Hz,2H),1.38(qd,J＝12.5,4.1Hz,2H)。MS m/z：443.3[M+H]+。
2-({1-[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]哌啶-4-基}甲氧基)-4-(三氟甲基)吡啶(324)
步骤1：4-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照通用方法D，使用4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.23mmol，1当量)和2-氟-4-(三氟甲基)吡啶(38mg，0.23mmol，1当量)，得到呈白色固体的4-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(47mg，56％)。MS m/z：361[M+H]+。
步骤2：2-[(哌啶-4-基)甲氧基]-4-(三氟甲基)吡啶盐酸盐：按照通用方法B，使用4-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(47mg，0.15mmol，1当量)，得到粗产物2-[(哌啶-4-基)甲氧基]-4-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(40mg)。MS m/z：261[M+H]+。
步骤3：2-({1-[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]哌啶-4-基}甲 氧基)-4-(三氟甲基)吡啶：按照通用方法C，使用2-[(哌啶-4-基)甲氧基]-4-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(27mg，0.1mmol，1当量)和6-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(20mg，0.1mmol，1当量)，得到呈白色固体的2-({1-[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]哌啶-4-基}甲氧基)-4-(三氟甲基)吡啶(20mg，49％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.50(s,1H),8.45(d,J＝5.3Hz,1H),8.15(s,1H),7.34(dd,J＝5.1,1.3Hz,1H),7.24(s,1H),6.59-6.33(m,1H),4.71(td,J＝15.0,3.8Hz,2H),4.63(d,J＝13.2Hz,2H),4.26(d,J＝6.5Hz,2H),3.07(td,J＝12.9,2.6Hz,2H),2.23-2.12(m,1H),1.97-1.87(m,2H),1.45-1.32(m,2H)。MS m/z：443.3[M+H]+。
1-(2,2-二氟乙基)-6-(4-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(325)
按照通用方法C，使用3-(哌啶-4-基氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(70mg，0.284mmol，1.00当量)和6-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(61.9mg，0.284mmol，1.00当量)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化粗产物(柱，C18凝胶；流动相，B相：MeCN，A相：水；在20分钟内5％至95％B的梯度；检测器：UV 254/220nm)。这得到呈白色固体的1-(2,2-二氟乙基)-6-(4-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(60mg，49.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,1H),8.27(dd,J＝4.6,1.2Hz,1H),8.15(s,1H),7.95(d,J＝8.6Hz,1H),7.71(dd,J＝8.6,4.5Hz,1H),6.44(tt,J＝54.9,3.8Hz,1H),5.04-4.97(m,1H),4.70(td,J＝15.0,3.8Hz,2H),4.01-3.90(m,2H),3.86-3.75(m,2H),2.12-2.02(m,2H),1.84-1.72(m,2H)。MS m/z：429.1[M+H]+。
1-(2,2-二氟乙基)-6-(4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(326)
按照通用方法C，使用2-(哌啶-4-基氧基)-4-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(91.7mg，0.325mmol，1.00当量)和6-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(70.8mg，0.325mmol，1.00当量)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化粗产物(柱，C18凝胶；流动相，B相：MeCN，A相：水；在20分钟内5％至95％B的梯度；检测器：UV 254/220nm)。这得到呈白色固体的1-(2,2-二氟乙基)-6-(4-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(40mg，28.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,1H),8.46(d,J＝5.4,0.8Hz,1H),8.15(s,1H),7.37-7.31(m,1H),7.23-7.18(m,1H),6.45(tt,J＝54.9,3.8Hz,1H),5.40(tt,J＝8.1,3.9Hz,1H),4.71(td,J＝15.0,3.8Hz,2H),4.25-4.15(m,2H),3.68-3.57(m,2H),2.18-2.06(m,2H),1.83-1.70(m,2H)。MS m/z：429.1[M+H]+。
(1H-吲哚-6-基)(4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮(327)
步骤1：4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照通用方法D，使用4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.497mmol，1当量)和2-氟-6-(三氟甲基)吡啶(82mg，0.497mmol，1当量)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化粗产物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN(0.1％FA)，在20分钟内0％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，69.73％)。MS m/z：347[M+H]+。
步骤2：2-(哌啶-4-基氧基)-6-(三氟甲基)吡啶盐酸盐：按照通用方法B，使用4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(220mg，0.674mmol，1当量)，得到粗产物2-(哌啶-4-基氧基)-6-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(80mg)。MS m/z：247[M+H]+。
步骤3：(1H-吲哚-6-基)(4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮：按照通用方法C，使用2-(哌啶-4-基氧基)-6-(三氟甲基)吡啶(80mg，0.325mmol，1当量)和1H-吲哚-6-甲酸(78.5mg，0.488mmol，1.5当量)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化粗产物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的ACN，在10分钟内10％至50％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的(1H-吲哚-6-基)(4-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮(78mg，61.6％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.39-11.15(m,1H),7.97(t,J＝7.9Hz,1H),7.59-7.56(m,1H),7.49-7.43(m,3H),7.17-7.02(m,2H),6.54-6.39(m,1H),5.43-5.14(m,1H),3.55-3.39(m,2H),2.14-1.93(m,2H),1.83-1.61(m,2H)。MS m/z：390.2[M+H]+。
2-({1-[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]哌啶-4-基}甲氧基)-6-(三氟甲基)吡啶(328)
步骤1：4-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照通用方法D，使用4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(50mg，0.23mmol，1当量)和2-溴-6-(三氟甲基)吡啶(53mg，0.23mmol，1当量)，得到呈白色固体的4-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(54mg,65％)。MS m/z：361[M+H]+。
步骤2：2-[(哌啶-4-基)甲氧基]-6-(三氟甲基)吡啶盐酸盐：按照通用方法B，使用4-({[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(54mg，0.15mmol，1当量)，得到粗产物2-[(哌啶-4-基)甲氧基]-6-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(40mg)。MS m/z：261[M+H]+。
步骤3：2-({1-[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]哌啶-4-基}甲 氧基)-6-(三氟甲基)吡啶：按照通用方法C，使用2-[(哌啶-4-基)甲氧基]-6-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(27mg，0.1mmol，1当量)和6-氯-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(20mg，0.1mmol，1当量)，得到呈白色固体的2-({1-[1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基]哌啶-4-基}甲氧基)-6-(三氟甲基)吡啶(28mg，70％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.47(s,1H),8.12(s,1H),7.96(ddd,J＝8.4,7.4,0.8Hz,1H),7.47(d,J＝7.3Hz,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),6.43(tt,J＝54.9,3.8Hz,1H),4.69(td,J＝15.0,3.8Hz,2H),4.61(d,J＝13.1Hz,2H),4.19(d,J＝6.4Hz,2H),3.04(td,J＝13.0,2.6Hz,2H),2.19-2.07(m,1H),1.94-1.84(m,2H),1.36(qd,J＝12.4,4.1Hz,2H)。MS m/z：443.3[M+H]+。
1-(2,2-二氟乙基)-6-(4-((1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(329)
步骤1：3-((1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)哌啶-4-基)氧 基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯：按照通用方法C，使用6-氯-1-(2,2-二氟乙基)吡唑并[3,4-b]吡嗪(100mg，0.457mmol，1当量)和3-(哌啶-4-基氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(129.00mg，0.503mmol，1.1当量)，得到呈无色油状物的1-氧代-2-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(220mg，46％)。MS m/z：400[M+H]+。
步骤2：6-(4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)哌啶-1-基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并 [3,4-b]吡嗪盐酸盐：按照通用方法B，使用3-((1-(1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)哌啶-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(60mg，0.137mmol，1当量)，得到粗产物3-((邻-甲苯氧基)甲基)吡咯烷(100mg)，直接用于下一步而无需进一步纯化。MS m/z：339[M+H]+。
步骤3：1-(2,2-二氟乙基)-6-(4-((1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3- 基)氧基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪：按照通用方法C，使用6-(4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)哌啶-1-基)-1-(2,2-二氟乙基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪盐酸盐(50mg，0.148mmol，1当量)和3-氟-2-(三氟甲基)吡啶(26.8mg，0.163mmol，1.1当量)。将粗产物通过用EtOAc/PE(1:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化，得到产物。将产物通过具有以下条件的反相Combi-快速色谱进一步纯化(柱，C18凝胶；流动相，B相：MeCN，A相：水；在20分钟内35％至75％B的梯度；检测器：UV 254/220nm)。将纯级分真空浓缩，得到呈白色固体的1-(2,2-二氟乙基)-6-(4-((1-(2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)哌啶-1-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪(20.2mg，28.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(s,1H),8.13(s,1H),8.01(d,J＝4.2Hz,1H),7.47(t,J＝5.7Hz,1H),7.12(d,J＝8.6Hz,1H),6.44(t,J＝55.1Hz,1H),4.70(t,J＝15.1Hz,2H),4.60(s,1H),4.33-4.20(m,4H),3.79(d,J＝45.8Hz,4H),1.95(s,2H),1.52(d,J＝11.3Hz,2H)。MS m/z：484.1[M+H]+。
2-(6-(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-1,3,4-噻二唑(330)
按照通用方法C，使用2-(哌啶-4-基氧基)-5-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(81.8mg，0.332mmol，1.10当量)和2-(6-氯吡嗪-2-基)-1,3,4-噻二唑(60mg，0.302mmol，1.00当量)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化粗产物(柱，C18凝胶；流动相，B相：MeCN，A相：水；在20分钟内0％至100％B的梯度；检测器：UV 254/220nm)。这得到呈黄绿色固体的2-(6-(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)-1,3,4-噻二唑(84mg，68.1％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.72(s,1H),8.65-8.57(m,3H),8.10-8.06(m,1H),7.03(d,J＝8.7Hz,1H),5.44-5.37(m,1H),4.15-4.08(m,2H),3.59-3.51(m,2H),2.18-2.10(m,2H),1.83-1.73(m,2H)。MS m/z：409.1[M+H]+。
2-((1-(6-(1,3,4-噻二唑-2-基)吡嗪-2-基)哌啶-4-基)氧基)烟腈(331)
按照通用方法C，使用2-(6-氯吡嗪-2-基)-1,3,4-噻二唑(100mg，0.503mmol，1当量)和2-(哌啶-4-基氧基)烟腈盐酸盐(112mg，0.553mmol，1.1当量)。通过具有以下条件的反相Combi-快速色谱进一步纯化粗产物(柱，C18凝胶；流动相，B相：MeCN，A相：水；在20分钟内35％至75％B的梯度；检测器：UV 254/220nm)。将纯级分真空浓缩，得到呈白色固体的2-((1-(6-(1,3,4-噻二唑-2-基)吡嗪-2-基)哌啶-4-基)氧基)烟腈(50mg，27.18％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.72(s,1H),8.65(s,1H),8.59(s,1H),8.49(dd,J＝5.0,2.0Hz,1H),8.29(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),7.20(dd,J＝7.6,5.0Hz,1H),5.50-5.43(m,1H),4.07-3.98(m,2H),3.65(ddd,J＝13.2,8.1,3.5Hz,2H),2.12(dd,J＝19.7,10.1Hz,2H),1.83(dd,J＝12.3,4.1Hz,2H)。MS m/z：366.1[M+H]+。
2-((1-(1H-吲哚-6-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(三氟甲基)烟腈(332)
步骤1：4-((3-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照通用方法D，使用4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.994mmol，1当量)和2-氯-5-(三氟甲基)烟腈(246mg，1.19mmol，1.2当量)。通过用PE/EA(1:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化粗产物，得到呈无色油状物的4-((3-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，32.5％)。MS m/z：372[M+H]+。
步骤2：2-(哌啶-4-基氧基)-5-(三氟甲基)烟腈盐酸盐：按照通用方法，使用4-((3-氰基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.323mmol，1当量)，得到粗产物2-(哌啶-4-基氧基)-5-(三氟甲基)烟腈盐酸盐(100mg)。MS m/z：272[M+H]+。
步骤3：2-((1-(1H-吲哚-6-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(三氟甲基)烟腈：按照通用方法E，使用2-(哌啶-4-基氧基)-5-(三氟甲基)烟腈盐酸盐(100mg，0.325mmol，1当量)和1H-吲哚-6-甲酸(52.4mg，0.325mmol，1当量)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化粗产物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN(0.1％FA)，在20分钟内10％至50％的梯度；检测器，UV 254nm，得到呈白色固体的2-((1-(1H-吲哚-6-羰基)哌啶-4-基)氧基)-5-(三氟甲基)烟腈(90mg，66.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.28(d,J＝2.6Hz,1H),8.87(dd,J＝18.8,2.4Hz,2H),7.59(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.52-7.43(m,2H),7.11-7.04(m,1H),6.55-6.45(m,1H),5.56-5.48(m,1H),3.86-3.76(m,2H),3.56-3.47(m,2H),2.12-2.03(m,2H),1.86-1.74(m,2H)。MS m/z：415.1[M+H]+。
(1H-吲哚-6-基)(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮(333)
步骤1：4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照通用方法D，使用4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(500mg，2.48mmol，1当量)和2-氟-5-(三氟甲基)吡啶(492mg，2.98mmol，1.2当量)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化粗产物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在20分钟内0％至100％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色油状物的4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(710mg，78.4％)。MS m/z：347[M+H]+。
步骤2：2-(哌啶-4-基氧基)-5-(三氟甲基)吡啶盐酸盐：按照通用方法B，使用4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(700mg，2.02mmol，1当量)，得到呈白色固体的粗产物2-(哌啶-4-基氧基)-5-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(400mg，80.38％)。MS m/z：247[M+H]+。
步骤3：(1H-吲哚-6-基)(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮：按照通用方法E，使用1H-吲哚-6-甲酸(50mg，0.31mmol，1当量)和2-(哌啶-4-基氧基)-5-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(84mg，0.34mmol，1.1当量)。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化粗产物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在30分钟内10％至100％的梯度；检测器，UV254nm。这得到呈白色固体的(1H-吲哚-6-基)(4-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-基)甲酮(74.4mg，61％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.28(s,1H),8.63-8.57(m,1H),8.08(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.58(d,J＝8.1Hz,1H),7.50-7.43(m,2H),7.10-6.98(m,2H),6.50-6.47(m,1H),5.45-5.32(m,1H),4.04-3.65(m,2H),3.51-3.37(m,2H)2.05(s,2H),1.71(s,2H)。MS m/z：390.1[M+H]+。
2-((1-(1H-吲哚-6-羰基)哌啶-4-基)氧基)烟腈(334)
步骤1：4-((3-氰基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：按照通用方法D，使用4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(989mg，4.91mmol，1.2当量)和甲基2-氟吡啶-3-甲腈(500mg，4.09mmol，1当量)，得到呈无色油状物的4-((3-氰基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(240mg，19.3％)。LCMS(ES,m/z)：304[M+H]+。
步骤2：2-(哌啶-4-基氧基)烟腈盐酸盐：按照通用方法B，使用4-((3-氰基吡啶-2-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(240mg，0.791mmol，1当量)，得到粗产物2-(哌啶-4-基氧基)烟腈盐酸盐(100mg)，将其直接用于下一步而无需进一步纯化。MS m/z：204[M+H]+。
步骤3：2-((1-(1H-吲哚-6-羰基)哌啶-4-基)氧基)烟腈：按照通用方法E，使用1H-吲哚-6-甲酸(100mg，0.621mmol，1当量)和2-(哌啶-4-基氧基)烟腈盐酸盐(151mg，0.745mmol，1.2当量)。将粗产物通过用EtOAc/PE(1:1)洗脱的硅胶柱色谱纯化，得到产物。将产物通过具有以下条件的反相Combi-快速色谱进一步纯化(柱，C18凝胶；流动相，B相：MeCN，A相：水；在20分钟内35％至75％B的梯度；检测器：UV 254/220nm)。将纯级分真空浓缩，得到呈白色固体的2-((1-(1H-吲哚-6-羰基)哌啶-4-基)氧基)烟腈(40mg，18.6％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.28(s,1H),8.47(dd,J＝5.0,2.0Hz,1H),8.29(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.59(d,J＝8.1Hz,1H),7.53-7.43(m,2H),7.19(dd,J＝7.6,5.0Hz,1H),7.07(dd,J＝8.1,1.4Hz,1H),6.48(ddd,J＝3.0,1.9,0.9Hz,1H),5.44(dt,J＝7.9,4.0Hz,1H),3.82(s,2H),3.48(t,J＝10.2Hz,2H),2.06(d,J＝10.5Hz,2H),1.75(d,J＝8.8Hz,2H)。MSm/z：347.1[M+H]+。
1-{4-[(苄氧基)甲基]哌啶-1-基}-2-(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)乙-1-酮(335)
按照通用方法E，使用4-[(苄氧基)甲基]哌啶(23mg，0.11mmol，1.0当量)和2-(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)乙酸(25mg，0.11mmol)，得到呈浅黄色油状物的1-{4-[(苄氧基)甲基]哌啶-1-基}-2-(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)乙-1-酮(38mg，82％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.95-7.89(m,2H),7.45-7.40(m,3H),7.35-7.27(m,5H),7.15(s,1H),4.72-4.60(m,1H),4.48(s,2H),4.18(dt,J＝13.5,2.2Hz,1H),4.02-3.87(m,2H),3.29(qd,J＝9.0,6.3Hz,2H),3.11-3.00(m,1H),2.61(td,J＝12.9,2.9Hz,1H),1.87(ddd,J＝10.8,7.4,4.6Hz,1H),1.80(tdd,J＝13.9,4.4,2.3Hz,2H),1.24-1.05(m,2H)。MS m/z：407.1[M+H]+。
2-(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)-1-[4-(2-苯基乙氧基)哌啶-1-基]乙-1-酮(336)
按照通用方法E，使用4-(2-苯基乙氧基)哌啶(23mg，0.11mmol，1.0当量)和2-(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)乙酸(25mg，0.11mmol)，得到呈浅黄色油状物的2-(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)-1-[4-(2-苯基乙氧基)哌啶-1-基]乙-1-酮(37mg，80％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.94-7.87(m,2H),7.47-7.39(m,3H),7.30-7.27(m,1H),7.23-7.17(m,3H),7.15(d,J＝0.8Hz,1H),3.95(dd,J＝1.6,0.9Hz,2H),3.85-3.73(m,2H),3.65(tdd,J＝9.2,7.2,2.1Hz,2H),3.51(tt,J＝7.2,3.4Hz,1H),3.42(dtd,J＝13.2,7.9,3.7Hz,2H),2.87(t,J＝7.1Hz,2H),1.82-1.68(m,2H),1.55(ddq,J＝20.5,12.6,4.4,4.0Hz,4H)。MS m/z：407.1[M+H]+。
1-[4-(3-甲基丁氧基)哌啶-1-基]-2-(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)乙-1-酮(337)
按照通用方法E，使用4-(3-甲基丁氧基)哌啶(20mg，0.11mmol，1.0当量)和2-(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)乙酸(25mg，0.11mmol)，得到呈类白色固体的1-[4-(3-甲基丁氧基)哌啶-1-基]-2-(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)乙-1-酮(34mg，80％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.94-7.88(m,2H),7.42(td,J＝4.6,4.2,2.6Hz,3H),7.16(s,1H),3.96(s,2H),3.95-3.84(m,2H),3.52-3.42(m,4H),3.42-3.34(m,1H),1.80(dt,J＝9.7,4.7Hz,2H),1.74-1.64(m,1H),1.54(dt,J＝8.5,4.3Hz,2H),1.45(q,J＝6.8Hz,2H),0.90(s,3H),0.88(s,3H)。MS m/z：373.5[M+H]+。
1-[4-(戊氧基)哌啶-1-基]-2-(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)乙-1-酮(338)
按照通用方法E，使用4-(戊氧基)哌啶盐酸盐(24mg，0.11mmol，1.0当量)和2-(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)乙酸(25mg，0.11mmol)，得到呈浅黄色固体的1-[4-(戊氧基)哌啶-1-基]-2-(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)乙-1-酮(34mg，80％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.95-7.84(m,2H),7.46-7.37(m,3H),7.16(s,1H),3.97(s,2H),3.96-3.84(m,2H),3.53-3.31(m,5H),1.87-1.74(m,2H),1.60-1.51(m,4H),1.34-1.25(m,4H),0.94-0.86(m,3H)。MS m/z：373.5[M+H]+。
1-(4-丁氧基哌啶-1-基)-2-(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)乙-1-酮(339)
按照通用方法E，使用4-丁氧基哌啶(18mg，0.11mmol，1.0当量)和2-(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)乙酸(25mg，0.11mmol)，得到呈类白色固体的1-(4-丁氧基哌啶-1-基)-2-(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)乙-1-酮(28mg，69％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.95-7.87(m,2H),7.42(dt,J＝5.0,3.1Hz,3H),7.16(s,1H),3.96(s,2H),3.95-3.85(m,2H),3.51-3.35(m,5H),1.87-1.74(m,2H),1.54(qd,J＝8.2,7.6,5.0Hz,4H),1.42-1.31(m,2H),0.91(t,J＝7.4Hz,3H)。MS m/z：359.5[M+H]+。
(1H-吲哚-6-基)(3-(苯氧基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮(340)
步骤1：3-(羟基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯：在0℃，在N2气氛下，向搅拌的8-(叔丁氧基羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸(200mg，0.783mmol，1.00当量)在THF(3mL)中的溶液中滴加BH3-Me2S(119mg，1.56mmol，2当量)。使得到的混合物温至室温，并且在N2气氛下，搅拌过夜。可以通过LCMS检测期望的产物。在0℃，用水猝灭反应。将得到的混合物用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1×50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。在过滤之后，减压浓缩滤液。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化残留物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在20分钟内5％至60％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈无色油状物的3-(羟基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(170mg，89.9％)。MS m/z：186[M+H-tBu]+。
步骤2：3-(苯氧基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯：在0℃，向搅拌的3-(羟基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(170mg，0.704mmol，1.00当量)、苯酚(133mg，1.41mmol，2当量)和PPh3(277mg，1.05mmol，1.5当量)在THF(3mL)中的混合物中分批加入TMAD(182mg，1.06mmol，1.5当量)。使得到的混合物温至室温，并且在室温搅拌过夜。可以通过LCMS检测期望的产物。将得到的混合物减压浓缩。通过用EtOAc/PE(1/5)洗脱的硅胶柱色谱纯化残留物，得到呈无色半固体的3-(苯氧基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(180mg，80.5％)。MS m/z：262[M+H-tBu]+。
步骤3：3-(苯氧基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐：按照通用方法B，使用3-(苯氧基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯(180mg，0.567mmol，1.00当量)，得到粗产物3-(苯氧基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(140mg)。MS m/z：218[M+H]+。
步骤4：(1H-吲哚-6-基)(3-(苯氧基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮：按照通用方法E，使用1H-吲哚-6-甲酸(44.5mg，0.276mmol，1当量)和3-(苯氧基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(70mg，0.276mmol，1.00当量)。通过制备-TLC(EtOAc/PE＝1/1)纯化粗产物，得到粗产物。通过具有以下条件的反相快速色谱纯化粗产物：柱，C18硅胶；流动相，在水中的MeCN，在15分钟内35％至70％的梯度；检测器，UV 254nm。这得到呈白色固体的(1H-吲哚-6-基)(3-(苯氧基甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)甲酮(30mg，30.1％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.26(s,1H),7.63-7.51(m,2H),7.46(t,1H),7.33-7.22(m,2H),7.13(dd,1H),7.00-6.83(m,3H),6.47(t,1H),4.68(s,1H),4.19(s,1H),3.82(d,2H),2.45-2.38(m,1H),2.00-1.84(m,2H),1.84-1.65(m,4H),1.56(s,2H)。MS m/z：361.2[M+H]+。
2-(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)-1-(4-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氧基}哌啶-1-基)乙-1-酮(399)
按照通用方法E，使用4-(哌啶-4-基氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(32mg，0.11mmol，1.0当量)和2-(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)乙酸(25mg，0.11mmol，1.0当量)，得到呈浅黄色油状物的2-(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)-1-(4-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氧基}哌啶-1-基)乙-1-酮(28mg，69％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.52(d,J＝5.7Hz,1H),7.92-7.85(m,2H),7.43-7.37(m,3H),7.18(d,J＝0.9Hz,1H),7.15(d,J＝2.4Hz,1H),6.92(dd,J＝5.7,2.4Hz,1H),4.68(tt,J＝6.6,3.4Hz,1H),4.03-3.93(m,2H),3.91-3.82(m,1H),3.81-3.69(m,3H),1.98-1.89(m,2H),1.87-1.77(m,2H)。MS m/z：448.5[M+H]+。
2-(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)-1-(4-{[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}哌啶-1-基)乙-1-酮(400)
按照通用方法E，使用3-(哌啶-4-基氧基)-2-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(32mg，0.11mmol，1.0当量)和2-(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)乙酸(25mg，0.11mmol，1.0当量)，得到呈浅黄色油状物的2-(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)-1-(4-{[2-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}哌啶-1-基)乙-1-酮(46mg，90％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.25(dd,J＝4.5,1.2Hz,1H),7.92-7.86(m,2H),7.45-7.37(m,4H),7.32(d,J＝8.6Hz,1H),7.17(s,1H),4.71(tt,J＝5.2,3.2Hz,1H),4.08-3.84(m,4H),3.76(ddd,J＝13.6,10.0,3.3Hz,1H),3.47(ddd,J＝13.6,9.9,3.8Hz,1H),1.95-1.80(m,4H)。MS m/z：448.5[M+H]+。
2-(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)-1-(4-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)乙-1-酮(401)
按照通用方法E，使用2-(哌啶-4-基氧基)-3-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(32mg，0.11mmol，1.0当量)和2-(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)乙酸(25mg，0.11mmol，1.0当量)，得到呈无色油状物的2-(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)-1-(4-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)乙-1-酮(12mg，24％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.26(ddd,J＝5.0,1.9,0.7Hz,1H),7.94-7.87(m,2H),7.84(ddd,J＝7.6,2.0,0.8Hz,1H),7.44-7.36(m,3H),7.17(d,J＝0.9Hz,1H),6.94(ddd,J＝7.5,5.0,0.8Hz,1H),5.50-5.44(m,1H),4.03-3.90(m,3H),3.78(dtt,J＝22.7,13.5,4.4Hz,2H),3.55(ddd,J＝13.4,8.1,5.2Hz,1H),1.89(dq,J＝14.1,4.3Hz,4H)。MS m/z：448.5[M+H]+。
2-(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)-1-(4-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)乙-1-酮(402)
按照通用方法E，使用2-(哌啶-4-基氧基)-6-(三氟甲基)吡啶盐酸盐(32mg，0.11mmol，1.0当量)和2-(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)乙酸(25mg，0.11mmol，1.0当量)，得到呈浅黄色油状物的2-(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)-1-(4-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}哌啶-1-基)乙-1-酮(36mg，71％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.26(ddd,J＝5.0,1.9,0.7Hz,1H),7.94-7.87(m,2H),7.84(ddd,J＝7.6,2.0,0.8Hz,1H),7.44-7.36(m,3H),7.17(d,J＝0.9Hz,1H),6.94(ddd,J＝7.5,5.0,0.8Hz,1H),5.50-5.44(m,1H),4.03-3.90(m,3H),3.78(dtt,J＝22.7,13.5,4.4Hz,2H),3.55(ddd,J＝13.4,8.1,5.2Hz,1H),1.89(dq,J＝14.1,4.3Hz,4H)。MS m/z：448.5[M+H]+。
2-(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)-1-[4-(吡啶-4-基氧基)哌啶-1-基]乙-1-酮(403)
/>
按照通用方法E，使用4-(哌啶-4-基氧基)吡啶(20mg，0.11mmol，1.0当量)和2-(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)乙酸(25mg，0.11mmol，1.0当量)，得到呈无色油状物的2-(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)-1-[4-(吡啶-4-基氧基)哌啶-1-基]乙-1-酮(29mg，67％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.44-8.39(m,2H),7.95-7.88(m,2H),7.48-7.39(m,3H),7.19(s,1H),6.83-6.76(m,2H),4.65(tt,J＝6.6,3.5Hz,1H),4.06-3.93(m,2H),3.88(ddd,J＝13.7,8.5,3.6Hz,1H),3.80-3.72(m,3H),1.98-1.78(m,4H)。MS m/z：380.5[M+H]+。
4-苯氧基-1-(1-苯基环戊烷羰基)哌啶(404)
按照通用方法E，使用4-苯氧基哌啶(20mg，0.11mmol，1.0当量)和1-苯基环戊烷-1-甲酸(22mg，0.11mmol，1.0当量)，得到呈无色油状物的4-苯氧基-1-(1-苯基环戊烷羰基)哌啶(9mg，23％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.31(t,J＝7.6Hz,2H),7.25-7.17(m,5H),6.91(t,J＝7.3Hz,1H),6.82(d,J＝8.0Hz,2H),4.36(dq,J＝6.7,3.3Hz,1H),3.82(s,1H),3.66(s,1H),3.30(s,1H),3.02(s,1H),2.43(s,2H),2.04-1.85(m,4H),1.75(br s,4H),1.26(s,2H).MS m/z：350.2[M+H]+。
2-(4-苯氧基哌啶-1-羰基)喹喔啉(405)
按照通用方法E，使用4-苯氧基哌啶(20mg，0.11mmol，1.0当量)和喹喔啉-2-甲酸(20mg，0.11mmol，1.0当量)，得到呈浅黄色油状物的2-(4-苯氧基哌啶-1-羰基)喹喔啉(28mg，73％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.18(d,J＝1.4Hz,1H),8.15(dt,J＝7.4,1.7Hz,1H),8.09(dt,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.84(ddd,J＝6.7,4.5,1.9Hz,2H),7.31(tt,J＝7.2,1.5Hz,2H),7.02-6.92(m,3H),4.68(dt,J＝6.3,3.1Hz,1H),4.03(dt,J＝13.7,5.3Hz,1H),4.00-3.85(m,2H),3.71(ddd,J＝13.8,6.2,4.2Hz,1H),2.16-1.99(m,3H),1.99-1.88(m,1H)。MSm/z：334.2[M+H]+。
1-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-6-羰基)-4-苯氧基哌啶(406)
按照通用方法E，使用4-苯氧基哌啶(20mg，0.11mmol，1.0当量)和2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-6-甲酸(20mg，0.11mmol，1.0当量)，得到呈无色油状物的1-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-6-羰基)-4-苯氧基哌啶(38mg，93％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.32-7.27(m,2H),6.99-6.94(m,2H),6.92(d,J＝8.3Hz,3H),6.89-6.85(m,1H),4.58(dt,J＝6.6,3.4Hz,1H),4.28(s,4H),3.76-3.45(m,4H),1.88(s,4H)。MS m/z：340.2[M+H]+。
4-苯氧基-1-(5,6,7,8-四氢萘-2-羰基)哌啶(407)
按照通用方法E，使用4-苯氧基哌啶(20mg，0.11mmol，1.0当量)和5,6,7,8-四氢萘-2-甲酸(20mg，0.11mmol，1.0当量)，得到呈白色固体的4-苯氧基-1-(5,6,7,8-四氢萘-2-羰基)哌啶(32mg，85％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.31-7.26(m,2H),7.13(d,J＝1.8Hz,1H),7.11(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.07(d,J＝7.8Hz,1H),6.96(tt,J＝7.3,1.1Hz,1H),6.94-6.90(m,2H),4.57(tt,J＝6.8,3.5Hz,1H),3.92-3.41(m,4H),2.77(ddd,J＝6.7,4.1,2.1Hz,4H),2.09-1.83(m,4H),1.80(dq,J＝6.6,3.0Hz,4H)。MS m/z：336.2[M+H]+。
1-(4-苯氧基哌啶-1-基)-2-(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)乙-1-酮(408)
按照通用方法E，使用4-苯氧基哌啶(20mg，0.11mmol，1.0当量)和2-(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)乙酸(25mg，0.11mmol，1.0当量)，得到呈无色油状物的1-(4-苯氧基哌啶-1-基)-2-(2-苯基-1,3-噻唑-4-基)乙-1-酮(32mg，85％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.96-7.89(m,2H),7.47-7.41(m,3H),7.31-7.26(m,2H),7.18(s,1H),6.96(tt,J＝7.3,1.1Hz,1H),6.92-6.88(m,2H),4.54(tt,J＝6.5,3.5Hz,1H),4.03-3.93(m,2H),3.88(ddd,J＝13.6,8.4,3.7Hz,1H),3.82-3.64(m,3H),1.86(m,4H)。MS m/z：378.2[M+H]+。
1-(7-甲基-1-苯并呋喃-2-羰基)-4-苯氧基哌啶(409)
按照通用方法E，使用4-苯氧基哌啶(20mg，0.11mmol，1.0当量)和7-甲基-1-苯并呋喃-2-甲酸(20mg，0.11mmol，1.0当量)，得到呈无色油状物的1-(7-甲基-1-苯并呋喃-2-羰基)-4-苯氧基哌啶(33mg，97％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.45(t,J＝4.6Hz,1H),7.31-7.26(m,2H),7.23(d,J＝0.7Hz,1H),7.16(d,J＝4.7Hz,2H),6.98-6.89(m,3H),4.62(tt,J＝6.4,3.4Hz,1H),4.12-3.78(m,4H),2.50(s,3H),2.07-1.88(m,4H)。MS m/z：378.2[M+H]+。
4-苯氧基-1-(2-苯基-2H-1,2,3-三唑-4-羰基)哌啶(410)
按照通用方法E，使用4-苯氧基哌啶(20mg，0.11mmol，1.0当量)和2-苯基-2H-1,2,3-三唑-4-甲酸(21mg，0.11mmol，1.0当量)，得到呈白色固体的4-苯氧基-1-(2-苯基-2H-1,2,3-三唑-4-羰基)哌啶(35mg，99％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.21(s,1H),8.10-8.04(m,2H),7.54-7.47(m,2H),7.44-7.36(m,1H),7.35-7.28(m,2H),7.01-6.92(m,3H),4.66(tt,J＝6.5,3.4Hz,1H),4.21(ddd,J＝12.6,8.6,3.6Hz,1H),4.11(ddd,J＝13.7,6.6,4.0Hz,1H),4.00-3.86(m,2H),2.06(ddq,J＝12.6,6.9,3.4Hz,2H),1.97(dd,J＝13.4,6.2Hz,2H)。MS m/z：349.2[M+H]+。
2-(3-甲氧基苯氧基)-1-(4-苯氧基哌啶-1-基)乙-1-酮(411)
按照通用方法E，使用4-苯氧基哌啶(20mg，0.11mmol，1.0当量)和2-(3-甲氧基苯氧基)乙酸(21mg，0.11mmol，1.0当量)，得到呈无色油状物的2-(3-甲氧基苯氧基)-1-(4-苯氧基哌啶-1-基)乙-1-酮(31mg，99％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.29(td,J＝7.4,1.2Hz,2H),7.19(t,J＝8.1Hz,1H),6.96(tt,J＝7.4,1.0Hz,1H),6.93-6.87(m,2H),6.58-6.50(m,3H),4.69(d,J＝2.0Hz,2H),4.56(tt,J＝6.4,3.4Hz,1H),3.79(s,3H),3.78-3.68(m,3H),3.55(ddd,J＝13.6,6.4,4.1Hz,1H),1.88(dtt,J＝24.8,13.8,4.6Hz,4H)。MS m/z：341.2[M+H]+。
6-(4-苯氧基哌啶-1-羰基)-1H-吲哚(412)
按照通用方法E，使用4-苯氧基哌啶(20mg，0.11mmol，1.0当量)和1H-吲哚-6-甲酸(18mg，0.11mmol，1.0当量)，得到呈白色固体的6-(4-苯氧基哌啶-1-羰基)-1H-吲哚(28mg，97％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.56(s,1H),7.64(d,J＝8.1Hz,1H),7.55(s,1H),7.32-7.27(m,3H),7.16(dd,J＝8.1,1.4Hz,1H),6.96(td,J＝7.4,1.0Hz,1H),6.95-6.91(m,2H),6.57(ddd,J＝3.1,2.0,0.9Hz,1H),4.59(tt,J＝6.8,3.5Hz,1H),4.10-3.31(m,4H),2.16-1.68(m,4H).MS m/z：321.2[M+H]+。
4-苯氧基-1-[3-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-羰基]哌啶(413)
按照通用方法E，使用4-苯氧基哌啶(20mg，0.11mmol，1.0当量)和3-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-甲酸(17mg，0.11mmol，1.0当量)，得到呈白色固体的4-苯氧基-1-[3-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-羰基]哌啶(28mg，97％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.31-7.27(m,2H),6.96(tt,J＝8.1,0.9Hz,1H),6.93(dt,J＝7.8,1.1Hz,2H),6.41-6.33(m,1H),4.60(tt,J＝6.6,3.4Hz,1H),4.14-3.76(m,4H),3.02(pd,J＝7.0,0.7Hz,1H),2.81(s,1H),1.95(d,J＝46.5Hz,4H),1.30(s,3H),1.29(s,3H)。MS m/z：314.2[M+H]+。
2-(4-苯氧基哌啶-1-基)喹喔啉(414)
按照通用方法C，使用4-苯氧基哌啶(35mg，0.2mmol，1.0当量)和2-氯喹喔啉(33mg，0.2mmol，1.0当量)，得到呈浅黄色固体的2-(4-苯氧基哌啶-1-基)喹喔啉(46mg，76％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.87(s,1H),7.83(d,J＝9.2Hz,1H),7.64-7.56(m,2H),7.40(ddd,J＝8.2,6.2,2.0Hz,1H),7.31(t,J＝7.7Hz,2H),7.02(d,J＝8.8Hz,2H),6.95(t,J＝7.3Hz,1H),4.71(tt,J＝7.8,3.7Hz,1H),4.25-4.12(m,2H),3.62(ddd,J＝12.9,8.9,3.4Hz,2H),2.13-2.02(m,2H),1.76-1.62(m,2H)。MS m/z：306.2[M+H]+。
6-[4-(苄氧基)哌啶-1-羰基]-1H-吲哚(415)
按照通用方法E，使用4-(苄氧基)哌啶盐酸盐(25mg，0.11mmol，1.0当量)和1H-吲哚-6-甲酸(18mg，0.11mmol，1.0当量)，得到呈白色固体的6-[4-(苄氧基)哌啶-1-羰基]-1H-吲哚(35mg，96％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.52(s,1H),7.54(d,J＝8.1Hz,1H),7.43(dd,J＝1.5,0.7Hz,1H),7.27(s,1H),7.23-7.18(m,2H),7.17(s,1H),7.04(dd,J＝8.1,1.4Hz,1H),6.52-6.41(m,1H),4.49(s,2H),4.18-3.65(m,2H),3.60(tt,J＝7.6,3.6Hz,1H),3.38-3.22(m,2H),2.01-1.56(m,4H)。MS m/z：335.2[M+H]+。
6-[4-(苯氧基甲基)哌啶-1-羰基]-1H-吲哚(416)
按照通用方法E，使用4-(苯氧基甲基)哌啶盐酸盐(25mg，0.11mmol，1.0当量)和1H-吲哚-6-甲酸(18mg，0.11mmol，1.0当量)，得到呈白色固体的6-[4-(苯氧基甲基)哌啶-1-羰基]-1H-吲哚(24mg，65％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.47(br s,1H),7.64(d,J＝8.1Hz,1H),7.54(q,J＝1.1Hz,1H),7.31-7.26(m,3H),7.16(dd,J＝8.1,1.4Hz,1H),6.95(tt,J＝7.3,1.1Hz,1H),6.91-6.85(m,2H),6.57(ddd,J＝3.1,2.0,1.0Hz,1H),4.81(s,1H),4.05(d,J＝65.4Hz,1H),3.84(s,2H),2.95(d,J＝68.6Hz,2H),2.16-2.03(m,1H),1.91(s,2H),1.40(s,2H)。MS m/z：335.2[M+H]+。
2-[4-(苄氧基)哌啶-1-基]喹喔啉(417)
/>
按照通用方法C，使用4-(苄氧基)哌啶盐酸盐(28mg，0.12mmol，1.0当量)和2-氯喹喔啉(20mg，0.12mmol，1.0当量)，得到呈白色固体的2-[4-(苄氧基)哌啶-1-基]喹喔啉(30mg，77％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.49(s,1H),7.75(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),7.55(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),7.45(ddd,J＝8.4,6.9,1.5Hz,1H),7.29-7.26(m,1H),7.26-7.22(m,3H),7.18(ddd,J＝7.8,4.5,2.2Hz,1H),7.14(s,1H),4.50(s,2H),4.06(ddd,J＝13.4,6.8,3.9Hz,2H),3.62(tt,J＝7.7,3.7Hz,1H),3.46-3.35(m,2H),1.98-1.89(m,2H),1.72-1.65(m,2H)。MS m/z：320.2[M+H]+。
2-[4-(苯氧基甲基)哌啶-1-基]喹喔啉(418)
按照通用方法C，使用4-(苯氧基甲基)哌啶盐酸盐(28mg，0.12mmol，1.0当量)和2-氯喹喔啉(20mg，0.12mmol，1.0当量)，得到呈白色固体的2-[4-(苯氧基甲基)哌啶-1-基]喹喔啉(27mg，70％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.61(s,1H),7.87(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),7.68(dd,J＝8.3,1.3Hz,1H),7.57(ddt,J＝8.2,6.8,1.1Hz,1H),7.38(ddt,J＝8.2,6.9,1.2Hz,1H),7.29(tt,J＝7.4,0.9Hz,2H),6.95(td,J＝7.3,1.1Hz,1H),6.90(dq,J＝7.1,1.1Hz,2H),4.65(dt,J＝13.4,2.8Hz,2H),3.86(d,J＝6.4Hz,2H),3.07(td,J＝12.9,2.7Hz,2H),2.20-2.12(m,1H),2.08-1.98(m,2H),1.48(qd,J＝12.5,4.3Hz,2H)。MS m/z：320.2[M+H]+。
生物测定数据和方法
在HELA细胞中的活细胞PFB测定中评价示例性化合物对GCase的活化(基本上如Ysselstein等人，“LRRK2 kinase activity regulates lysosomal glucocerebrosidasein neurons derived from Parkinson’s disease patients”Nature Communications(2019)10:5570中所述)。表3中的结果证实，本公开的化合物是GCase的有效活化剂。EC50范围：A：<10μM；B：>10-50μM；C：>50-100μM；D：>100μM。
表3.示例性化合物的体外酶促EC50值
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等同物和范围
在权利要求中，除非相反地指出或者从上下文中明显看出，否则例如“一个”、“一种”和“所述”的冠词可以表示一个或多于一个。除非相反地指出或者从上下文中明显看出，否则如果一个、多于一个或所有组成员存在于、应用于给定产品或方法中或以其它方式与给定产品或方法相关，则认为在组的一个或多个成员之间包括“或”的权利要求或描述是满足的。本发明包括这样的实施方案，其中该组的恰好一个成员存在于、用于给定产品或方法中或以其它方式与给定产品或方法相关。本发明包括其中多于一个或所有组成员存在于、用于给定产品或方法中或以其它方式与给定产品或方法相关的实施方案。
此外，本发明包括所有变化、组合和排列，其中来自一个或多个所列权利要求的一个或多个限制因素、要素、条款和描述性术语被引入另一项权利要求中。例如，从属于另一项权利要求的任何权利要求可以被修改为包括在从属于相同基础权利要求的任何其它权利要求中发现的一个或多个限制因素。在要素作为列表，例如以马库什组形式呈现的情况下，还公开了要素的每个亚组，并且可以从所述组中去除任何要素。应当理解，通常，在本发明或本发明的方面被称为包括特定要素和/或特征的情况下，本发明或本发明的方面的某些实施方案由这些要素和/或特征组成或基本上由这些要素和/或特征组成。为了简单起见，这些实施方案在本文中没有用同样的话具体阐述。还应当注意，术语“包含”和“包括”旨在是开放式的，并且允许包括额外的要素或步骤。在给出范围的情况下，包括端点。此外，除非另有说明或从上下文和本领域普通技术人员的理解中显而易见，否则表示为范围的值可以在本发明的不同实施方案中呈现所述范围内的任何特定值或子范围，至该范围下限单位的十分之一，除非上下文另有明确规定。
本申请涉及多种授权的专利、公开的专利申请、期刊文章和其它出版物，所有这些都通过引用并入本文。如果任何并入的参考文献与本说明书之间存在冲突，则应以本说明书为准。另外，落入现有技术内的本发明的任何特定实施方案都可以明确地从任何一个或多个权利要求中排除。因为这样的实施方案被认为是本领域普通技术人员已知的，所以即使在本文中没有明确阐述排除，它们也可以被排除。本发明的任何特定实施方案可以出于任何原因从任何权利要求中排除，无论是否与现有技术的存在相关。
本领域技术人员应当认识到或能够仅使用常规实验确定本文所述具体实施方案的许多等同物。本文描述的本实施方案的范围不旨在限于上述说明书，而是如所附权利要求中所阐述的。本领域普通技术人员应当理解，在不背离如下述权利要求书中限定的本发明精神或范围的情况下，可以对该说明书进行多种改变和修饰。
出于完整的原因，本公开的多个方面在以下编号的条款中阐述：
条款1.式(I)化合物：
或其可药用盐，其中：
R1为取代的或未取代的杂芳基、或取代的或未取代的芳基；
G为-O-或-CR2R3-；
R2和R3各自独立地为氢、卤素、或取代的或未取代的烷基；
n为1或0；
A为
每个R4独立地为卤素、取代的或未取代的烷基、或同一碳上两个R4的实例与该碳形成羰基；
m为0、1、2、3或4；
L为键或-C(＝O)-；并且
R5为取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的碳环基、或取代的或未取代的芳氧基烷基。
条款2.式(I)化合物：
或其可药用盐，其中：
R1为取代的或未取代的吡啶基、或取代的或未取代的苯基；
G为-O-或-CR2R3-；
R2和R3各自独立地为氢、卤素、或取代的或未取代的烷基；
n为1或0；
A为
每个R4独立地为卤素、取代的或未取代的烷基、或同一碳上两个R4的实例与该碳形成羰基；
m为0、1、2、3或4；
L为键或-C(＝O)-；并且
R5为取代的或未取代的吡唑并吡嗪基、取代的或未取代的色烯酮基、取代的或未取代的吲哚基、取代的或未取代的噁二唑基、取代的或未取代的吡唑基、取代的或未取代的三唑基、取代的或未取代的吡嗪基、取代的或未取代的四氢吡喃基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的环烷基、或取代或未取代的芳氧基烷基。
条款3.条款1或2的化合物或其可药用盐，其中：
R1为取代的吡啶基、或取代的或未取代的苯基。
条款4.条款1-3中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
R1为被卤代烷基或卤代烷氧基取代的吡啶基、未取代的苯基、或被卤代烷基或烷基取代的苯基。
条款5.条款1-4中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
R1为被卤代烷基或卤代烷氧基取代的吡啶基。
条款6.条款1-5中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
R1为被卤代烷基取代的吡啶基。
条款7.条款1-4中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
R1为未取代的苯基。
条款8.条款1-4中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
R1为被卤代烷基或烷基取代的苯基。
条款9.条款1-4中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
R1为被卤代烷基取代的苯基。
条款10.条款1-4中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
R1为
条款11.条款1-4中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
R1为
条款12.条款1-4中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
R1为
条款13.条款1-4中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
R1为
条款14.条款1-13中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
G为-O-。
条款15.条款1-13中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
G为-CR2R3-。
条款16.条款1-13中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
G为-CH2-或-CH(CH3)-。
条款17.条款1-13中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
G为-CH2-。
条款18.条款1-13中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
G为-CH(CH3)-。
条款19.条款1-18中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
n为1。
条款20.条款1-18中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
n为0。
条款21.条款1-18中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
当n为0时，则A为
条款22.条款1-20中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
A为
条款23.条款1-20中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
A为
条款24.条款1-20中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
A为
条款25.条款1-20中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
A为
条款26.条款1-20中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
A为
条款27.条款1-20中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
A为
条款28.条款1-20中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
A为
条款29.条款1-20中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
A为
条款30.条款1-20中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
A为
条款31.条款1-20中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
A为
条款32.条款1-31中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
R4为卤素或同一碳上的两个R4的实例与该碳形成羰基。.
条款33.条款1-31中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
R4为氟或同一碳上的两个R4的实例与该碳形成羰基。
条款34.条款1-31中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
R4为氟。
条款35.条款1-34中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
m为0。
条款36.条款1-34中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
m为2。
条款37.条款1-36中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
L为键。
条款38.条款1-36中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
L为-C(＝O)-。
条款39.条款1-38中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
R5为取代的或未取代的吡唑并吡嗪基、取代的或未取代的吡咯并吡嗪基、取代的或未取代的色烯酮基、取代的或未取代的吲哚基、取代的或未取代的噁二唑基、取代的或未取代的吡唑基、取代的或未取代的三唑基、取代的或未取代的吡嗪基、取代的或未取代的四氢吡喃基、取代的或未取代的吡唑基甲基、取代的或未取代的吲哚基甲基、取代的或未取代的环己基、或取代的或未取代的苯氧基烷基。
条款40.条款1-39中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
R5为取代的吡唑并吡嗪基、取代的吡咯并吡嗪基、取代的色烯酮基、取代的吲哚基、取代的噁二唑基、取代的吡唑基、取代的三唑基、取代的吡嗪基、取代的四氢吡喃基、取代的吡唑基甲基、未取代的吲哚基甲基、取代的环己基、或取代的苯氧基丙基。
条款41.条款1-40中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
R5为取代的吡唑并吡嗪基、取代的吡咯并吡嗪基、取代的色烯酮基、取代的吲哚基、取代的噁二唑基、取代的吡唑基、取代的三唑基、取代的吡嗪基、取代的四氢吡喃基、取代的吡唑基甲基、未取代的吲哚基甲基、取代的环己基、或取代的苯氧基丙基，其中每个取代的R5为被卤代烷基、环烷基、杂芳基、芳基、卤素、芳基烷基、烷氧基、烷基、杂环基烷基或杂环基取代。
条款42.条款1-41中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
R5为
条款43.条款1-42中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
R5为
条款44.条款1-43中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
R2和R3各自独立地为氢、或取代的或未取代的烷基。
条款45.条款1-44中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
R3为氢。
条款46.条款1-45中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
R3为取代的或未取代的烷基。
条款47.条款1-46中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
R3为未取代的烷基。
条款48.条款1的化合物，其中化合物具有式(I-a)：
或其可药用盐。
条款49.条款1的化合物，其中化合物具有式(I-b)：
/>
或其可药用盐。
条款50.条款1的化合物，其中化合物具有式(I-c)：
或其可药用盐。
条款51.条款1的化合物，其中化合物具有式(I-d)：
或其可药用盐。
条款52.条款1的化合物，其中化合物具有式(I-e)：
或其可药用盐。
条款53.条款1的化合物，其中化合物具有式(I-f)：
或其可药用盐。
条款54.条款1的化合物，其中化合物具有式(I-g)：
或其可药用盐。
条款55.条款1的化合物，其中化合物具有式(I-h)：
或其可药用盐。
条款56.条款1的化合物，其中化合物具有式(I-i)：
或其可药用盐，其中：
R2为氢或烷基；并且
Ra为烷基或卤代烷基。
条款57.条款1的化合物，其中化合物具有式(II-a)：
或其可药用盐。
条款58.条款1的化合物，其中化合物具有式(II-b)：
或其可药用盐。
条款59.条款1的化合物，其中化合物具有式(II-c)：
或其可药用盐。
条款60.条款1的化合物，其中化合物具有式(II-d)：
或其可药用盐。
条款61.条款1的化合物，其中化合物具有式(III-a)：
或其可药用盐。
条款62.条款1的化合物，其中化合物具有式(III-b)：
或其可药用盐。
条款63.条款1的化合物，其中化合物具有式(III-c)：
或其可药用盐。
条款64.条款1的化合物，其中化合物具有式(III-d)：
或其可药用盐。
条款65.条款1的化合物，其中化合物具有式(IV-a)：
或其可药用盐。
条款66.条款1的化合物，其中化合物具有式(IV-b)：
或其可药用盐。
条款67.条款1的化合物，其中化合物具有式(IV-c)：
或其可药用盐。
条款68.条款1的化合物，其中化合物具有式(IV-d)：
或其可药用盐。
条款69.条款1的化合物，其中化合物具有式(IV-e)：
或其可药用盐。
条款70.条款1的化合物，其中化合物为：
/>
或其可药用盐。
条款71.药物组合物，其包含条款1-70中任一项的化合物或其可药用盐和可药用赋形剂。
条款72.药盒，其包含条款1-70中任一项的化合物或其可药用盐、或条款71的药物组合物，以及用于向需要其的个体施用化合物或药物组合物的说明书。
条款73.治疗需要其的个体的疾病或障碍的方法，所述方法包括施用有效量的条款1-70中任一项的化合物或其可药用盐或条款71的药物组合物。
条款74.条款73的方法，其中疾病或障碍与葡糖脑苷脂酶活性相关。
条款75.条款73或74的方法，其中疾病或障碍是神经疾病或障碍。
条款76.条款75的方法，其中神经疾病或障碍是帕金森病或戈谢病。
条款77.活化葡糖脑苷脂酶的方法，所述方法包括用有效量的条款1-70中任一项的化合物或其可药用盐或条款71的药物组合物接触葡糖脑苷脂酶。
条款78.条款77的方法，其中接触是在体外。
条款79.条款77的方法，其中接触是在体内。
本公开的另外的多个方面在以下编号的实施方案中阐述：
实施方案1.式(I)化合物：
或其可药用盐，其中：
R1为取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、戊基、丁基、甲基、-CH2CH2CH(CH3)2或氢，或任选为与A形成螺环环系的杂环基(当n为0并且G为键时)；
G为键、-S(O)2-、-NR2-、-CH2CH2O-、-CH2O-、-O-或-CR2R3-；
R2和R3各自独立地为氢、卤素、或取代的或未取代的烷基，或在同一碳上的R2和R3与该碳形成羰基；
n为1或0；
A为
每个R4独立地为卤素、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烷氧基、羟基、或两个R4的实例连接形成桥环、或同一碳上两个R4的实例与该碳形成羰基；
m为0、1、2、3或4；
L为键、-C(＝O)-、-C(＝O)CH2-、-C(＝O)CF2-、-C(＝O)CH(Ph)-、-C(＝O)CH(iPr)-、-C(＝O)CH(Et)-、-C(＝O)CH(Me)-、-C(＝O)C(CH3)2-、-C(＝O)CH(OMe)-、-C(＝O)CH2CH2-、-C(＝O)CH2CH2CH2-、-C(＝O)CH2CH2CH2O-、-C(＝O)CH(CH3)CH2-、-C(＝O)CH2O-、-C(＝O)CH2OCH2-、-C(＝O)CH(CH3)O-、-C(＝O)CH2CH＝CH-、-C(＝O)NHCH2CH2CH2-、-C(＝O)NHCH2CH2-、-CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2C(CH3)2-、-C(＝O)NH-或-CH2C(＝O)NH-；并且
R5为取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的芳基、甲基、乙基、丁基、戊基、叔丁基、-CH2CH2CH(CH3)2、-SCF3或-OCH2CH(CH3)2。
实施方案2.式(I)化合物：
或其可药用盐，其中：
R1为取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的碳环基、或取代的或未取代的杂环基、戊基、丁基、或-CH2CH2CH(CH3)2；
G为-S(O)2-、-NR2-、-CH2CH2O-、-CH2O-、-O-或-CR2R3-；
R2和R3各自独立地为氢、卤素、或取代的或未取代的烷基；
n为1或0；
A为
每个R4独立地为卤素、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烷氧基、或两个R4的实例连接形成桥环、或同一碳上两个R4的实例与该碳形成羰基；
m为0、1、2、3或4；
L为键、-C(＝O)-、-C(＝O)CH2-或-C(＝O)CH2O-；并且
R5为取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的碳环基、或取代的或未取代的芳氧基烷基。
实施方案3.式(I)化合物：
或其可药用盐，其中：
R1为取代的或未取代的吡啶基、或取代的或未取代的苯基；
G为-O-或-CR2R3-；
R2和R3各自独立地为氢、卤素、或取代的或未取代的烷基；
n为1或0；
A为
每个R4独立地为卤素、取代的或未取代的烷基、或同一碳上两个R4的实例与该碳形成羰基；
m为0、1、2、3或4；
L为键或-C(＝O)-；并且
R5为取代的或未取代的吡唑并吡嗪基、取代的或未取代的吲哚基、取代的或未取代的噁二唑基、取代的或未取代的三唑基、或取代的或未取代的吡嗪基。
实施方案4.实施方案1-3中任一项的化合物或其可药用盐，其中：R1为取代的或未取代的吡嗪基、取代的或未取代的吡啶基、或取代的或未取代的苯基。
实施方案5.实施方案1-3中任一项的化合物或其可药用盐，其中：R1为取代的吡啶基、或取代的或未取代的苯基。
实施方案6.实施方案1-3中任一项的化合物或其可药用盐，其中：R1为被卤代烷基或卤代烷氧基取代的吡啶基、未取代的苯基、或被卤素、卤代烷基或烷基取代的苯基。
实施方案7.实施方案1-4中任一项的化合物或其可药用盐，其中：R1为被卤代烷基或卤代烷氧基取代的吡啶基。
实施方案8.实施方案1-7中任一项的化合物或其可药用盐，其中：R1为被卤代烷基取代的吡啶基。
实施方案9.实施方案1-6中任一项的化合物或其可药用盐，其中：R1为未取代的苯基。
实施方案10.实施方案1-6中任一项的化合物或其可药用盐，其中：R1为被卤素、卤代烷基或烷基取代的苯基。
实施方案11.实施方案1-6中任一项的化合物或其可药用盐，其中：R1为被卤代烷基取代的苯基。
实施方案12.实施方案1-3中任一项的化合物或其可药用盐，其中：R1为氢、甲基、丁基、戊基、-CH2CH2CH(CH3)2、 />
实施方案13.实施方案1-3中任一项的化合物或其可药用盐，其中：R1为丁基、戊基、-CH2CH2CH(CH3)2、 />
实施方案14.实施方案1-6中任一项的化合物或其可药用盐，其中：R1为 />
实施方案15.实施方案1-6中任一项的化合物或其可药用盐，其中：R1为
实施方案16.实施方案1-6中任一项的化合物或其可药用盐，其中：R1为
实施方案17.实施方案1-6中任一项的化合物或其可药用盐，其中：R1为
实施方案18.实施方案1-17中任一项的化合物或其可药用盐，其中：G为-O-。
实施方案19.实施方案1-17中任一项的化合物或其可药用盐，其中：G为-CR2R3-。
实施方案20.实施方案1-17中任一项的化合物或其可药用盐，其中：G为-CH2-或-CH(CH3)-。
实施方案21.实施方案1-17中任一项的化合物或其可药用盐，其中：G为-CH2-。
实施方案22.实施方案1-17中任一项的化合物或其可药用盐，其中：G为-CH(CH3)-。
实施方案23.实施方案1-22中任一项的化合物或其可药用盐，其中：n为1。
实施方案24.实施方案1-22中任一项的化合物或其可药用盐，其中：n为0。
实施方案25.实施方案1-24中任一项的化合物或其可药用盐，其中：当n为0时，则A为
实施方案26.实施方案1-24中任一项的化合物或其可药用盐，其中：A为
实施方案27.实施方案1-24中任一项的化合物或其可药用盐，其中：A为/>
实施方案28.实施方案中任一项的化合物1-24或其可药用盐，其中：A为
实施方案29.实施方案1-24中任一项的化合物或其可药用盐，其中：A为
实施方案30.实施方案1-24中任一项的化合物或其可药用盐，其中：A为
实施方案31.实施方案1-24中任一项的化合物或其可药用盐，其中：A为
实施方案32.实施方案1-24中任一项的化合物或其可药用盐，其中：A为
实施方案33.实施方案1-24中任一项的化合物或其可药用盐，其中：A为
实施方案34.实施方案1-24中任一项的化合物或其可药用盐，其中：A为
实施方案35.实施方案1-24中任一项的化合物或其可药用盐，其中：A为
实施方案36.实施方案1-24中任一项的化合物或其可药用盐，其中：A为
实施方案37.实施方案1-24中任一项的化合物或其可药用盐，其中：A为
实施方案38.实施方案1-37中任一项的化合物或其可药用盐，其中：每个R4独立地为卤素或同一碳上的两个R4的实例与该碳形成羰基。
实施方案39.实施方案1-38中任一项的化合物或其可药用盐，其中：每个R4独立地为R4为氟或同一碳上的两个R4的实例与该碳形成羰基。.
实施方案40.实施方案1-39中任一项的化合物或其可药用盐，其中：R4为氟。
实施方案41.实施方案1-37中任一项的化合物或其可药用盐，其中：每个R4独立地为氟、甲基、CH3OCH2-、甲氧基、二氟甲氧基，或同一碳上的两个R4的实例与该碳形成羰基。.
实施方案42.实施方案1-41中任一项的化合物或其可药用盐，其中：m为0。
实施方案43.实施方案1-41中任一项的化合物或其可药用盐，其中：m为2。
实施方案44.实施方案1-43中任一项的化合物或其可药用盐，其中：L为键。
实施方案45.实施方案1-43中任一项的化合物或其可药用盐，其中：L为-C(＝O)-。
实施方案46.实施方案1-43中任一项的化合物或其可药用盐，其中：L为-C(＝O)CH2-。
实施方案47.实施方案1-43中任一项的化合物或其可药用盐，其中：L为-C(＝O)CH2O-。
实施方案48.实施方案1-47中任一项的化合物或其可药用盐，其中：R5为取代的或未取代的吡唑并吡嗪基、取代的或未取代的吡咯并吡嗪基、取代的或未取代的咪唑并吡嗪基、取代的或未取代的吡唑并吡啶基、取代的或未取代的吡咯并吡啶基、取代的或未取代的咪唑并吡啶基、取代的或未取代的三唑并吡啶基、取代的或未取代的吡唑并嘧啶基、取代的或未取代的吡咯并嘧啶基、取代的或未取代的色烯酮基、取代的或未取代的异色满基、取代的或未取代的吲哚基、取代的或未取代的喹喔啉基、取代的或未取代的苯并呋喃基、取代的或未取代的苯并噻吩基、取代的或未取代的苯并咪唑基、取代的或未取代的苯并噁唑基、取代的或未取代的5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基、取代的或未取代的吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮基、取代的或未取代的7,8-二氢吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮基、取代的或未取代的1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮基、取代的或未取代的2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英基、取代的或未取代的四氢萘基、取代的或未取代的异喹啉酮基、取代的或未取代的喹啉基、取代的或未取代的萘啶基、取代的或未取代的萘基、取代的或未取代的哒嗪酮基、取代的或未取代的吡啶酮基、取代的或未取代的噁二唑基、取代的或未取代的噻二唑基、取代的或未取代的噻唑基、取代的或未取代的吡唑基、取代的或未取代的三唑基、取代的或未取代的咪唑基、取代的或未取代的吡咯基、取代的或未取代的噻吩基、取代的或未取代的呋喃基、取代的或未取代的异噻唑基、取代的或未取代的异噁唑基、取代的或未取代的异噁唑酮基、取代的或未取代的3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-8-基、取代的或未取代的吡咯烷酮基、取代的或未取代的吡咯烷基、取代的或未取代的1,4-二氮杂环庚烷基、取代的或未取代的二氧杂环戊酮基、取代的或未取代的吡啶基、取代的或未取代的吡嗪基、取代的或未取代的哒嗪基、取代的或未取代的嘧啶基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的四氢吡喃基、取代的或未取代的四氢呋喃基、取代的或未取代的吗啉基、取代的或未取代的环辛基、取代的或未取代的环己基、取代的或未取代的环戊基、取代的或未取代的环丁基、取代的或未取代的环丙基、取代的或未取代的双环[3.3.1]壬基、取代的或未取代的双环[2.2.1]庚基、取代的或未取代的7-氧杂螺[3.5]-壬-1-烯-2-基、取代的或未取代的六氢-1H-环戊二烯并[c]呋喃-5-基、取代的或未取代的金刚烷基、取代的或未取代的螺[2.5]辛-4-基、甲基、乙基、丁基、戊基、叔丁基、-CH2CH2CH(CH3)2、-SCF3或-OCH2CH(CH3)2。
实施方案49.实施方案1-47中任一项的化合物或其可药用盐，其中：R5为取代的或未取代的吡唑并吡嗪基、取代的或未取代的吡咯并吡嗪基、取代的或未取代的咪唑并吡嗪基、取代的或未取代的吡唑并吡啶基、取代的或未取代的吡咯并吡啶基、取代的或未取代的吡唑并嘧啶基、取代的或未取代的吲哚基、取代的或未取代的喹喔啉基、取代的或未取代的苯并呋喃基、取代的或未取代的5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基、取代的或未取代的吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮基、取代的或未取代的7,8-二氢吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮基、取代的或未取代的1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮基、取代的或未取代的2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英基、取代的或未取代的四氢萘基、取代的或未取代的哒嗪酮基、取代的或未取代的吡啶酮基、取代的或未取代的噁二唑基、取代的或未取代的噻二唑基、取代的或未取代的噻唑基、取代的或未取代的吡唑基、取代的或未取代的三唑基、取代的或未取代的吡嗪基、取代的或未取代的嘧啶基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的四氢吡喃基、取代的或未取代的吗啉基、或取代的或未取代的环戊基。
实施方案50.实施方案1-49中任一项的化合物或其可药用盐，其中：R5为取代的或未取代的吡唑并吡嗪基、取代的或未取代的吡咯并吡嗪基、取代的或未取代的吲哚基、取代的或未取代的噁二唑基、取代的或未取代的吡唑基、取代的或未取代的三唑基、取代的或未取代的吡嗪基、取代的或未取代的四氢吡喃基、取代的或未取代的吡唑基甲基、取代的或未取代的吲哚基甲基、取代的或未取代的环己基、或取代的或未取代的苯氧基烷基。
实施方案51.实施方案1-50中任一项的化合物或其可药用盐，其中：R5为取代的吡唑并吡嗪基、取代的吡咯并吡嗪基、取代的吲哚基、取代的噁二唑基、取代的吡唑基、取代的三唑基、取代的吡嗪基、取代的四氢吡喃基、取代的吡唑基甲基、未取代的吲哚基甲基、取代的环己基、或取代的苯氧基丙基。
实施方案52.实施方案1-51中任一项的化合物或其可药用盐，其中：R5为取代的吡唑并吡嗪基、取代的吡咯并吡嗪基、取代的吲哚基、取代的噁二唑基、取代的吡唑基、取代的三唑基、取代的吡嗪基、取代的四氢吡喃基、取代的吡唑基甲基、未取代的吲哚基甲基、取代的环己基、或取代的苯氧基丙基，其中每个取代的R5为被卤代烷基、环烷基、杂芳基、芳基、卤素、芳基烷基、烷氧基、烷基、杂环基烷基或杂环基取代。
实施方案53.实施方案1-47中任一项的化合物或其可药用盐，其中：R5为 R20和R30各自独立地为氢、卤素、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；或R20和R30与它们连接的原子一起形成取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基。
实施方案54.实施方案53的化合物或其可药用盐，其中：A为
实施方案55.实施方案53或54的化合物或其可药用盐，其中：R20和R30各自独立地为氢、或取代的或未取代的杂芳基；或R20和R30与它们连接的原子一起形成取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基。
实施方案56.实施方案53-55中任一项的化合物或其可药用盐，其中：R20为杂芳基。
实施方案57.实施方案53-56中任一项的化合物或其可药用盐，其中：R20为噻二唑基。
实施方案58.实施方案53-57中任一项的化合物或其可药用盐，其中：R30为氢。
实施方案59.实施方案53-55中任一项的化合物或其可药用盐，其中：R20和R30与它们连接的原子一起形成取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基。
实施方案60.实施方案53-55中任一项的化合物或其可药用盐，其中：R20和R30与它们连接的原子一起形成取代的或未取代的杂芳基。
实施方案61.实施方案53-55中任一项的化合物或其可药用盐，其中：R20和R30与它们连接的原子一起形成取代的或未取代的咪唑基、取代的或未取代的吡咯基、或取代的或未取代的吡唑基。
实施方案62.实施方案53-55中任一项的化合物或其可药用盐，其中：R20和R30与它们连接的原子一起形成取代的或未取代的吡唑基。
实施方案63.实施方案1-53中任一项的化合物或其可药用盐，其中：R5为/>
实施方案64.实施方案1-53中任一项的化合物或其可药用盐，其中：R5为/>
实施方案65.实施方案1-53中任一项的化合物或其可药用盐，其中：R5为
实施方案66.实施方案1-65中任一项的化合物或其可药用盐，其中：R2和R3各自独立地为氢、或取代的或未取代的烷基。
实施方案67.实施方案1-66中任一项的化合物或其可药用盐，其中：R3为氢。
实施方案68.实施方案1-66中任一项的化合物或其可药用盐，其中：R3为取代的或未取代的烷基。
实施方案69.实施方案1-68中任一项的化合物或其可药用盐，其中：R3为未取代的烷基。
实施方案70.实施方案1-3中任一项的化合物，其中化合物具有式(I-a)：或其可药用盐。
实施方案71.实施方案1-3中任一项的化合物，其中化合物具有式(I-b)：或其可药用盐。
实施方案72.实施方案1-3中任一项的化合物，其中化合物具有式(I-c)：或其可药用盐。
实施方案73.实施方案1-3中任一项的化合物，其中化合物具有式(I-d)：或其可药用盐。
实施方案74.实施方案1-3中任一项的化合物，其中化合物具有式(I-e)：或其可药用盐。
实施方案75.实施方案1-3中任一项的化合物，其中化合物具有式(I-f)：或其可药用盐。
实施方案76.实施方案1-3中任一项的化合物，其中化合物具有式(I-g)：或其可药用盐。
实施方案77.实施方案1-3中任一项的化合物，其中化合物具有式(I-h)：或其可药用盐。
实施方案78.实施方案1-3中任一项的化合物，其中化合物具有式(I-i)：或其可药用盐，其中：R2为氢或烷基；并且Ra为取代的或未取代的烷基、或取代的或未取代的杂环基。
实施方案79.实施方案1或2的化合物，其中化合物具有式(II-a)：或其可药用盐。
实施方案80.实施方案1或2的化合物，其中化合物具有式(II-b)：或其可药用盐。
实施方案81.实施方案1或2的化合物，其中化合物具有式(II-c)：或其可药用盐。
实施方案82.实施方案1或2的化合物，其中化合物具有式(II-d)：或其可药用盐。/>
实施方案83.实施方案1或2的化合物，其中化合物具有式(III-a)：或其可药用盐。
实施方案84.实施方案1或2的化合物，其中化合物具有式(III-b)：或其可药用盐。
实施方案85.实施方案1或2的化合物，其中化合物具有式(III-c)：或其可药用盐。
实施方案86.实施方案1或2的化合物，其中化合物具有式(III-d)：或其可药用盐。
实施方案87.实施方案1-3中任一项的化合物，其中化合物具有式(IV-a)：或其可药用盐。
实施方案88.实施方案1-3中任一项的化合物，其中化合物具有式(IV-b)：或其可药用盐。
实施方案89.实施方案1-3中任一项的化合物，其中化合物具有式(IV-c)：或其可药用盐。
实施方案90.实施方案1-3中任一项的化合物，其中化合物具有式(IV-d)：或其可药用盐。
实施方案91.实施方案1-3中任一项的化合物，其中化合物具有式(IV-e)：或其可药用盐。
实施方案92.实施方案1或2的化合物，其中化合物具有式(V-a)：或其可药用盐。
实施方案93.实施方案1或2的化合物，其中化合物具有式(V-b)：或其可药用盐。
实施方案94.实施方案1或2的化合物，其中化合物具有式(V-c)：或其可药用盐。
实施方案95.实施方案1或2的化合物，其中化合物具有式(V-d)：或其可药用盐。
实施方案96.实施方案1-3中任一项的化合物，其中化合物为表1的化合物，或其可药用盐。
实施方案97.实施方案1-3中任一项的化合物，其中化合物为表2的化合物，或其可药用盐。
实施方案98.实施方案1-95中任一项的化合物，其中化合物不是表2的一个或多个化合物或其可药用盐。
实施方案99.药物组合物，其包含实施方案1-98中任一项的化合物或其可药用盐和可药用赋形剂。
实施方案100.药盒，其包含实施方案1-98中任一项的化合物或其可药用盐、或实施方案99的药物组合物，以及用于向需要其的个体施用化合物或药物组合物的说明书。
实施方案101.治疗需要其的个体的疾病或障碍的方法，所述方法包括施用有效量的实施方案1-98中任一项的化合物或其可药用盐或实施方案99的药物组合物。
实施方案102.实施方案101的方法，其中疾病或障碍与葡糖脑苷脂酶活性相关。
实施方案103.实施方案101或102的方法，其中疾病或障碍是神经疾病或障碍。
实施方案104.实施方案103的方法，其中神经疾病或障碍是帕金森病或戈谢病。
实施方案105.活化葡糖脑苷脂酶的方法，所述方法包括用有效量的实施方案1-98中任一项的化合物或其可药用盐或实施方案99的药物组合物接触葡糖脑苷脂酶。
实施方案106.实施方案105的方法，其中所述接触是在体外。
实施方案107.实施方案105的方法，其中所述接触是在体内。

Claims (107)

1.式(I)化合物：
或其可药用盐，其中：
R1为取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、戊基、丁基、甲基、-CH2CH2CH(CH3)2或氢，或任选为与A形成螺环环系的杂环基，当n为0并且G为键时；
G为键、-S(O)2-、-NR2-、-CH2CH2O-、-CH2O-、-O-或-CR2R3-；
R2和R3各自独立地为氢、卤素、或取代的或未取代的烷基，或在同一碳上的R2和R3与该碳形成羰基；
n为1或0；
A为
每个R4独立地为卤素、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烷氧基、羟基、或两个R4的实例连接形成桥环、或同一碳上两个R4的实例与该碳形成羰基；
m为0、1、2、3或4；
L为键、-C(＝O)-、-C(＝O)CH2-、-C(＝O)CF2-、-C(＝O)CH(Ph)-、-C(＝O)CH(iPr)-、-C(＝O)CH(Et)-、-C(＝O)CH(Me)-、-C(＝O)C(CH3)2-、-C(＝O)CH(OMe)-、-C(＝O)CH2CH2-、-C(＝O)CH2CH2CH2-、-C(＝O)CH2CH2CH2O-、-C(＝O)CH(CH3)CH2-、-C(＝O)CH2O-、-C(＝O)CH2OCH2-、-C(＝O)CH(CH3)O-、-C(＝O)CH2CH＝CH-、-C(＝O)NHCH2CH2CH2-、-C(＝O)NHCH2CH2-、-CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2C(CH3)2-、-C(＝O)NH-或-CH2C(＝O)NH-；并且
R5为取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的芳基、甲基、乙基、丁基、戊基、叔丁基、-CH2CH2CH(CH3)2、-SCF3或-OCH2CH(CH3)2。
2.式(I)化合物：
或其可药用盐，其中：
R1为取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的碳环基、或取代的或未取代的杂环基、戊基、丁基、或-CH2CH2CH(CH3)2；
G为-S(O)2-、-NR2-、-CH2CH2O-、-CH2O-、-O-或-CR2R3-；
R2和R3各自独立地为氢、卤素、或取代的或未取代的烷基；
n为1或0；
A为
每个R4独立地为卤素、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的烷氧基、或两个R4的实例连接形成桥环、或同一碳上两个R4的实例与该碳形成羰基；
m为0、1、2、3或4；
L为键、-C(＝O)-、-C(＝O)CH2-或-C(＝O)CH2O-；并且
R5为取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的碳环基、或取代的或未取代的芳氧基烷基。
3.式(I)化合物：
或其可药用盐，其中：
R1为取代的或未取代的吡啶基、或取代的或未取代的苯基；
G为-O-或-CR2R3-；
R2和R3各自独立地为氢、卤素、或取代的或未取代的烷基；
n为1或0；
A为
每个R4独立地为卤素、取代的或未取代的烷基、或同一碳上两个R4的实例与该碳形成羰基；
m为0、1、2、3或4；
L为键或-C(＝O)-；并且
R5为取代的或未取代的吡唑并吡嗪基、取代的或未取代的吲哚基、取代的或未取代的噁二唑基、取代的或未取代的三唑基、或取代的或未取代的吡嗪基。
4.权利要求1-3中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
R1为取代的或未取代的吡嗪基、取代的或未取代的吡啶基、或取代的或未取代的苯基。
5.权利要求1-3中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
R1为取代的吡啶基、或取代的或未取代的苯基。
6.权利要求1-3中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
R1为被卤代烷基或卤代烷氧基取代的吡啶基、未取代的苯基，或被卤素、卤代烷基或烷基取代的苯基。
7.权利要求1-4中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
R1为被卤代烷基或卤代烷氧基取代的吡啶基。
8.权利要求1-7中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
R1为被卤代烷基取代的吡啶基。
9.权利要求1-6中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
R1为未取代的苯基。
10.权利要求1-6中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
R1为被卤素、卤代烷基或烷基取代的苯基。
11.权利要求1-6中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
R1为被卤代烷基取代的苯基。
12.权利要求1-3中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
R1为氢、甲基、丁基、戊基、-CH2CH2CH(CH3)2、
13.权利要求1-3中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
R1为丁基、戊基、-CH2CH2CH(CH3)2、
14.权利要求1-6中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
R1为
15.权利要求1-6中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
R1为
16.权利要求1-6中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
R1为
17.权利要求1-6中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
R1为
18.权利要求1-17中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
G为-O-。
19.权利要求1-17中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
G为-CR2R3-。
20.权利要求1-17中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
G为-CH2-或-CH(CH3)-。
21.权利要求1-17中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
G为-CH2-。
22.权利要求1-17中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
G为-CH(CH3)-。
23.权利要求1-22中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
n为1。
24.权利要求1-22中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
n为0。
25.权利要求1-24中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
当n为0时，则A为
26.权利要求1-24中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
A为
27.权利要求1-24中任一项的化合物或其可药用盐，其中：A为
28.权利要求1-24中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
A为
29.权利要求1-24中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
A为
30.权利要求1-24中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
A为
31.权利要求1-24中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
A为
32.权利要求1-24中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
A为
33.权利要求1-24中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
A为
34.权利要求1-24中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
A为
35.权利要求1-24中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
A为
36.权利要求1-24中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
A为
37.权利要求1-24中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
A为
38.权利要求1-37中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
每个R4独立地为卤素或同一碳上的两个R4的实例与该碳形成羰基。
39.权利要求1-38中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
每个R4独立地为R4为氟或同一碳上的两个R4的实例与该碳形成羰基。
40.权利要求1-39中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
R4为氟。
41.权利要求1-37中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
每个R4独立地为氟、甲基、CH3OCH2-、甲氧基、二氟甲氧基、或同一碳上的两个R4的实例与该碳形成羰基。
42.权利要求1-41中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
m为0。
43.权利要求1-41中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
m为2。
44.权利要求1-43中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
L为键。
45.权利要求1-43中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
L为-C(＝O)-。
46.权利要求1-43中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
L为-C(＝O)CH2-。
47.权利要求1-43中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
L为-C(＝O)CH2O-。
48.权利要求1-47中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
R5为取代的或未取代的吡唑并吡嗪基、取代的或未取代的吡咯并吡嗪基、取代的或未取代的咪唑并吡嗪基、取代的或未取代的吡唑并吡啶基、取代的或未取代的吡咯并吡啶基、取代的或未取代的咪唑并吡啶基、取代的或未取代的三唑并吡啶基、取代的或未取代的吡唑并嘧啶基、取代的或未取代的吡咯并嘧啶基、取代的或未取代的色烯酮基、取代的或未取代的异色满基、取代的或未取代的吲哚基、取代的或未取代的喹喔啉基、取代的或未取代的苯并呋喃基、取代的或未取代的苯并噻吩基、取代的或未取代的苯并咪唑基、取代的或未取代的苯并噁唑基、取代的或未取代的5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基、取代的或未取代的吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮基、取代的或未取代的7,8-二氢吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮基、取代的或未取代的1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮基、取代的或未取代的2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英基、取代的或未取代的四氢萘基、取代的或未取代的异喹啉酮基、取代的或未取代的喹啉基、取代的或未取代的萘啶基、取代的或未取代的萘基、取代的或未取代的哒嗪酮基、取代的或未取代的吡啶酮基、取代的或未取代的噁二唑基、取代的或未取代的噻二唑基、取代的或未取代的噻唑基、取代的或未取代的吡唑基、取代的或未取代的三唑基、取代的或未取代的咪唑基、取代的或未取代的吡咯基、取代的或未取代的噻吩基、取代的或未取代的呋喃基、取代的或未取代的异噻唑基、取代的或未取代的异噁唑基、取代的或未取代的异噁唑酮基、取代的或未取代的3,4-二氢-1H-吡咯并[2,1-c][1,4]噻嗪-8-基、取代的或未取代的吡咯烷酮基、取代的或未取代的吡咯烷基、取代的或未取代的1,4-二氮杂环庚烷基、取代的或未取代的二氧杂环戊酮基、取代的或未取代的吡啶基、取代的或未取代的吡嗪基、取代的或未取代的哒嗪基、取代的或未取代的嘧啶基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的四氢吡喃基、取代的或未取代的四氢呋喃基、取代的或未取代的吗啉基、取代的或未取代的环辛基、取代的或未取代的环己基、取代的或未取代的环戊基、取代的或未取代的环丁基、取代的或未取代的环丙基、取代的或未取代的双环[3.3.1]壬基、取代的或未取代的双环[2.2.1]庚基、取代的或未取代的7-氧杂螺[3.5]-壬-1-烯-2-基、取代的或未取代的六氢-1H-环戊二烯并[c]呋喃-5-基、取代的或未取代的金刚烷基、取代的或未取代的螺[2.5]辛-4-基、甲基、乙基、丁基、戊基、叔丁基、-CH2CH2CH(CH3)2、-SCF3或-OCH2CH(CH3)2。
49.权利要求1-47中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
R5为取代的或未取代的吡唑并吡嗪基、取代的或未取代的吡咯并吡嗪基、取代的或未取代的咪唑并吡嗪基、取代的或未取代的吡唑并吡啶基、取代的或未取代的吡咯并吡啶基、取代的或未取代的吡唑并嘧啶基、取代的或未取代的吲哚基、取代的或未取代的喹喔啉基、取代的或未取代的苯并呋喃基、取代的或未取代的5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪基、取代的或未取代的吡咯并[3,2-c]吡啶-4-酮基、取代的或未取代的7,8-二氢吡咯并[1,2-a]嘧啶-4(6H)-酮基、取代的或未取代的1,5-二氢-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮基、取代的或未取代的2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁英基、取代的或未取代的四氢萘基、取代的或未取代的哒嗪酮基、取代的或未取代的吡啶酮基、取代的或未取代的噁二唑基、取代的或未取代的噻二唑基、取代的或未取代的噻唑基、取代的或未取代的吡唑基、取代的或未取代的三唑基、取代的或未取代的吡嗪基、取代的或未取代的嘧啶基、取代的或未取代的苯基、取代的或未取代的四氢吡喃基、取代的或未取代的吗啉基、或取代的或未取代的环戊基。
50.权利要求1-49中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
R5为取代的或未取代的吡唑并吡嗪基、取代的或未取代的吡咯并吡嗪基、取代的或未取代的吲哚基、取代的或未取代的噁二唑基、取代的或未取代的吡唑基、取代的或未取代的三唑基、取代的或未取代的吡嗪基、取代的或未取代的四氢吡喃基、取代的或未取代的吡唑基甲基、取代的或未取代的吲哚基甲基、取代的或未取代的环己基、或取代的或未取代的苯氧基烷基。
51.权利要求1-50中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
R5为取代的吡唑并吡嗪基、取代的吡咯并吡嗪基、取代的吲哚基、取代的噁二唑基、取代的吡唑基、取代的三唑基、取代的吡嗪基、取代的四氢吡喃基、取代的吡唑基甲基、未取代的吲哚基甲基、取代的环己基、或取代的苯氧基丙基。
52.权利要求1-51中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
R5为取代的吡唑并吡嗪基、取代的吡咯并吡嗪基、取代的吲哚基、取代的噁二唑基、取代的吡唑基、取代的三唑基、取代的吡嗪基、取代的四氢吡喃基、取代的吡唑基甲基、未取代的吲哚基甲基、取代的环己基、或取代的苯氧基丙基，其中每个取代的R5为被卤代烷基、环烷基、杂芳基、芳基、卤素、芳基烷基、烷氧基、烷基、杂环基烷基或杂环基取代。
53.权利要求1-47中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
R5为
R20和R30各自独立地为氢、卤素、取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基；或R20和R30与它们连接的原子一起形成取代的或未取代的碳环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基。
54.权利要求53的化合物或其可药用盐，其中：
A为
55.权利要求53或54的化合物或其可药用盐，其中：
R20和R30各自独立地为氢、或取代的或未取代的杂芳基；或R20和R30与它们连接的原子一起形成取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基。
56.权利要求53-55中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
R20为杂芳基。
57.权利要求53-56中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
R20为噻二唑基。
58.权利要求53-57中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
R30为氢。
59.权利要求53-55中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
R20和R30与它们连接的原子一起形成取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的杂芳基。
60.权利要求53-55中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
R20和R30与它们连接的原子一起形成取代的或未取代的杂芳基。
61.权利要求53-55中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
R20和R30与它们连接的原子一起形成取代的或未取代的咪唑基、取代的或未取代的吡咯基、或取代的或未取代的吡唑基。
62.权利要求53-55中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
R20和R30与它们连接的原子一起形成取代的或未取代的吡唑基。
63.权利要求1-53中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
R5为/>
64.权利要求1-53中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
R5为
65.权利要求1-53中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
R5为
66.权利要求1-65中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
R2和R3各自独立地为氢、或取代的或未取代的烷基。
67.权利要求1-66中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
R3为氢。
68.权利要求1-66中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
R3为取代的或未取代的烷基。
69.权利要求1-68中任一项的化合物或其可药用盐，其中：
R3为未取代的烷基。
70.权利要求1-3中任一项的化合物，其中化合物具有式(I-a)：
或其可药用盐。
71.权利要求1-3中任一项的化合物，其中化合物具有式(I-b)：
或其可药用盐。
72.权利要求1-3中任一项的化合物，其中化合物具有式(I-c)：
/>
或其可药用盐。
73.权利要求1-3中任一项的化合物，其中化合物具有式(I-d)：
或其可药用盐。
74.权利要求1-3中任一项的化合物，其中化合物具有式(I-e)：
或其可药用盐。
75.权利要求1-3中任一项的化合物，其中化合物具有式(I-f)：
或其可药用盐。
76.权利要求1-3中任一项的化合物，其中化合物具有式(I-g)：
或其可药用盐。
77.权利要求1-3中任一项的化合物，其中化合物具有式(I-h)：
或其可药用盐。
78.权利要求1-3中任一项的化合物，其中化合物具有式(I-i)：
或其可药用盐，其中：
R2为氢或烷基；并且
Ra为取代的或未取代的烷基、或取代的或未取代的杂环基。
79.权利要求1或2的化合物，其中化合物具有式(II-a)：
或其可药用盐。
80.权利要求1或2的化合物，其中化合物具有式(II-b)：
或其可药用盐。
81.权利要求1或2的化合物，其中化合物具有式(II-c)：
或其可药用盐。
82.权利要求1或2的化合物，其中化合物具有式(II-d)：
或其可药用盐。
83.权利要求1或2的化合物，其中化合物具有式(III-a)：
或其可药用盐。
84.权利要求1或2的化合物，其中化合物具有式(III-b)：
或其可药用盐。
85.权利要求1或2的化合物，其中化合物具有式(III-c)：
或其可药用盐。
86.权利要求1或2的化合物，其中化合物具有式(III-d)：
或其可药用盐。
87.权利要求1-3中任一项的化合物，其中化合物具有式(IV-a)：
或其可药用盐。
88.权利要求1-3中任一项的化合物，其中化合物具有式(IV-b)：
或其可药用盐。
89.权利要求1-3中任一项的化合物，其中化合物具有式(IV-c)：
或其可药用盐。
90.权利要求1-3中任一项的化合物，其中化合物具有式(IV-d)：
或其可药用盐。
91.权利要求1-3中任一项的化合物，其中化合物具有式(IV-e)：
或其可药用盐。
92.权利要求1或2的化合物，其中化合物具有式(V-a)：
或其可药用盐。
93.权利要求1或2的化合物，其中化合物具有式(V-b)：
或其可药用盐。
94.权利要求1或2的化合物，其中化合物具有式(V-c)：
或其可药用盐。
95.权利要求1或2的化合物，其中化合物具有式(V-d)：
或其可药用盐。
96.权利要求1-3中任一项的化合物，其中化合物为表1的化合物或其可药用盐。
97.权利要求1-3中任一项的化合物，其中化合物为表2的化合物或其可药用盐。
98.权利要求1-95中任一项的化合物，其中化合物不是表2的一个或多个化合物或其可药用盐。
99.药物组合物，其包含权利要求1-98中任一项的化合物或其可药用盐和可药用赋形剂。
100.药盒，其包含权利要求1-98中任一项的化合物或其可药用盐、或权利要求99的药物组合物，以及用于向需要其的个体施用化合物或药物组合物的说明书。
101.治疗需要其的个体的疾病或障碍的方法，所述方法包括施用有效量的权利要求1-98中任一项的化合物或其可药用盐或权利要求99的药物组合物。
102.权利要求101的方法，其中疾病或障碍与葡糖脑苷脂酶活性相关。
103.权利要求101或102的方法，其中疾病或障碍是神经疾病或障碍。
104.权利要求103的方法，其中神经疾病或障碍是帕金森病或戈谢病。
105.活化葡糖脑苷脂酶的方法，所述方法包括用有效量的权利要求1-98中任一项的化合物或其可药用盐或权利要求99的药物组合物接触葡糖脑苷脂酶。
106.权利要求105的方法，其中接触是在体外。
107.权利要求105的方法，其中接触是在体内。
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