KR101921486B1 - ＰＡＲＰ억제제인 4Ｈ-피라졸로[1,5-ａ]벤즈이미다졸 화합물의 아날로그 - Google Patents
ＰＡＲＰ억제제인 4Ｈ-피라졸로[1,5-ａ]벤즈이미다졸 화합물의 아날로그 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 PARP억제제인 4H-피라졸로[1,5-a]벤즈이미다졸 화합물의 아날로그에 관한 것이다. 구체적으로 PARP억제제인 화학식(Ⅰ)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
Description
본 발명은 PARP억제제인 4H-피라졸로[1,5-a]벤즈이미다졸 화합물의 아날로그에 관한 것이다. 구체적으로 본 발명은 PARP억제제인 화학식(Ⅰ)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
PARP는 여러가지 표적 단백질에 ADP-리보스 잔기(ADP-ribose residue)를 첨가하는 반응에 대하여 촉매작용을 하는 효소 패밀리이다. 지금까지 이미 무려 18개의 아형(isoforms)을 확인하고 표징하였다. 패밀리 내 효소 수량이 아무리 많더라도, PARP-1은 세포 내 90%이상의 ADP-리보실화(ADP-ribosylation)를 담당한다.
PARP-1은 줄곧 DNA 회복과 유전체 기능 유지와 관련된다. DNA가 손상된 다음에, PARP-1은 DNA의 끊어져 갈라진 곳에 결합되어 즉시 활성화된다. 구조 변화가 발생한 다음에, 이는 NAD+합성폴리(ADP)리보스를 다른 회복 효소(예를 들면, DNA 연결효소Ⅲ(DNA ligase Ⅲ), DNA 중합효소β(DNA polymerase beta))의 신호로 한다. PARP-1의 결합과 활성화(염기 절제 복구(base excision repair)라고 함)과정은 회복과정에 도움이 되며, 그 목표는 DNA 단일사슬 절단(SSB)이다. SSB는 일반적으로 산화적손상으로 시작되며, 산화적손상은 세포 자신의 대사과정 및 외래 화학치료제와 방사에 의해 발생된다. 모든 사람이 다 알고 있는 바, 많은 유형의 항암치료법, 예를 들면 DNA 알킬화제(DNA alkylating agents), 백금류 약물(platinum-based drugs), 토포이소머라제 억제제(topoisomerase inhibitors)와 방사선 치료는 모두 DNA손상을 동반한다. 약물 저항성의 출현은 이런 치료법, 특히 PARP-1가 주도하는 DNA 회복 경로에 어두움을 가져온다. 최근의 연구는 선택성 PARP-1 억제제는 TMZ와 시스플라틴의 항종양효과를 크게 향상시킨다는 것을 확인하였다.
BRCA1과 BRCA2는 상동 재조합(homologous recombination)(HR)에서 중요한 작용을 발휘한다. DNA 복제 과정에서 발생하는 DNA 절단은 오직 HR로 회복할 수 있다. 2005년에 Bryant와 Farmer(Nature, 2005, 913 and 917)가 독립적으로 BRCA1및 BRCA2 결핍 세포주가 PARP-1 억제제에 대하여 매우 민감하다는 것을 발견하였으며, 이때문에 세포가 사망하였다. 유방암 유전자 BRCA1/2는 일찍이 종양 억제 유전자로 정성되였으며, 이는 DNA 이중사슬 절단의 회복과정에서 없어서는 안되는 작용을 일으키고 있다. 난소암과 전립선암에서 BRCA1/2의 돌연변이 캐리어도 높은 위험에 처해 있다. 따라서 어떤 유형의 DNA 회복 기구가 결핍한 종양 유형에 대하여, PARP-1 억제제도 독립적인 치료법으로 사용할 수 있다.
항암 목표로써 이미 30년동안 적극적으로 PARP-1을 탐색하고 있으며, Ferraris는 이 기술영역의 진행상황을 완정하게 총괄하였다(J. Med. Chem. 2010, 4561). 단일제 아니면 상승제는 물론 일련의 화합물이 임상 연구에 처하고 있으며, 예를 들면, veliparib(ABT-888), niraparib(MK-4827), BMN-673, CEP-977, BGP-15, E-7016 MP-124와 IND-1022이다. 최근에 몇몇 특허에서 다양한 암을 효과적으로 치료할 수 있는 헤테로사이클릭 화합물(heterocyclic compounds)을 공개하였으며, 예를 들면, WO2014009872 (A1), WO2014019468 (A1), WO2014023390 (A2), WO2013182580, WO2013164061 (A1), EP2656843 (A1)이다.
또한, PARP-1 억제제는 줄곧 탐색하고 있는 약물 개발 대상이며, 그 치료분야는 뇌졸중, 심근 빈혈 증세, 염증, 당뇨병(Pharmacol. Rev. 2002, 54, 375.)을 포함한다.
PARP-1 억제제를 개발하여 암과 다른 질병을 치료하는데 계속 노력하고 있지만, 만족스러운 치료는 아직 실현되지 않았으며, 따라서 새로운 PARP-1 억제제 개발이 필요하다.
본 발명은, 상기한 바와 같은 종래기술의 문제점을 해결하기 위해 이루어진 것으로, PARP억제제인 화학식(Ⅰ)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공함에 그 목적이 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 하기 화학식(Ⅰ)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하며,
여기서,
D는 -C(Rd1)(Rd2)-, -C(=O)N(Rd3)-, -N(Rd4)-, -C(=NRd5)-, -S(=O)2N(Rd6)-, -S(=O)N(Rd7)-, -O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)- 또는 -S(=O)2-에서 선택되며;
R1-3, Rd1 및 Rd2는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH 및 NH2에서 선택되거나, 또는 선택적으로 R01에 의해 치환된 C1- 10알킬(alkyl) 또는 헤테로알킬(heteroalkyl), C3- 10시클로하이드로카빌(cyclohydrocarbyl) 또는 헤테로시클로하이드로카빌(heterocyclohydrocarbyl), C3- 10시클로하이드로카빌 또는 헤테로시클로하이드로카빌에 의해 치환된 C1- 10알킬 또는 헤테로알킬에서 선택되며;
R01은 F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH2 및 R02에서 선택되며;
R02는 C1- 10알킬, C1- 10알킬아미노(alkylamino), N,N-디(C1-10알킬)아미노, C1- 10알콕시(alkoxy), C1- 10알킬아실(alkylacyl), C1- 10알콕시카보닐(alkoxycarbonyl), C1-10알킬술포닐(alkylsulfonyl), C1- 10알킬술피닐(alkylsulfinyl), C3- 10시클로알킬(cycloalkyl), C3- 10시클로알킬아미노(cycloalkylamino), C3- 10헤테로시클로알킬아미노(heterocycloalkylamino), C3- 10시클로알콕시(cycloalkoxy), C3- 10시클로알킬아실(cycloalkylacyl), C3- 10시클로알콕시카보닐(cycloalkoxycarbonyl), C3- 10시클로알킬술포닐(cycloalkylsulfonyl) 및 C3- 10시클로알킬술피닐(cycloalkylsulfinyl)에서 선택되며;
헤테로원자(heteroatom) 또는 헤테로원자그룹(heteroatomic group)은 각각 독립적으로 -C(=O)N(Rd3)-, -N(Rd4)-, -C(=NRd5)-, -S(=O)2N(Rd6)-, -S(=O)N(Rd7)-, -O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O) -, -C(=S)-, -S(=O)- 및/또는 -S(=O)2-에서 선택되며;
Rd3 -d7는 각각 독립적으로 H 및 R03에서 선택되며;
R03은C1 - 10알킬, C1- 10알킬아실, C1- 10알콕시카보닐, C1- 10알킬술포닐, C1- 10알킬술피닐, C3- 10시클로알킬, C3- 10시클로알킬아실, C3- 10시클로알콕시카보닐, C3- 10시클로알킬술포닐 및 C3- 10시클로알킬술피닐에서 선택되며;
R02 및 R03은 선택적으로 R001에 의해 치환되며;
R001은 F, Cl, Br, I, CN, OH, N(CH3)2, NH(CH3), NH2, CF3, (NH2)CH2, (HO)CH2, CH3, CH3O, HC(=O), CH3OC(=O), CH3S(=O)2 및 CH3S(=O)에서 선택되며;
R01, R001, 헤테로원자 또는 헤테로원자그룹의 수량은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택된다.
본 발명의 실시예에 있어서, D는 -NH-, -N(CH3)-, -C(F)2-, -C(H)(F)- 및 -C(H)(OH)-에서 선택된다.
본 발명의 실시예에 있어서, R1-3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH2, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, 벤질옥시(benzyloxy), -CH2N(R21)(R22), 
, 
및 
에서 선택되며,
여기서,
L 및 D21은 각각 독립적으로 -C(Rd1)(Rd2)-, -C(=O)N(Rd3)-, -N(Rd4)-, -C(=NRd5)-, -S(=O)2N(Rd6)-, -S(=O)N(Rd7)-, -O-, -S-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=S)-, -S(=O)- 또는 -S(=O)2-에서 선택되며;
L는 단지 연결작용을 일으키는 단일결합(single bond)일 수 있으며;
T21-22는 각각 독립적으로C(Rt) 및 N에서 선택되며;
X는 선택적으로 R01에 의해 치환된 (CH2)n에서 선택되며, n은 0, 1, 2 또는 3에서 선택되며, 바람직하게는 0, 1 또는 2에서 선택되며;
Y는 선택적으로 R01에 의해 치환된 (CH2)m에서 선택되며, m은 0, 1, 2 또는 3에서 선택되며, 바람직하게는 1, 2 또는 3에서 선택되며;
R21-23 및 Rd3 -d7는 각각 독립적으로 H 및 R03에서 선택되며;
R24-27, Rd1, Rd2 및 Rt는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH2 또는 선택적으로 R01에 의해 치환된 C1- 10알킬 또는 헤테로알킬, C3- 10시클로하이드로카빌 또는 헤테로시클로하이드로카빌, C3- 10시클로하이드로카빌 또는 헤테로시클로하이드로카빌에 의해 치환된 C1- 10알킬 또는 헤테로알킬에서 선택되며;
R01은 F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH2 및 R02에서 선택되며;
R02는 C1- 10알킬, C1- 10알킬아미노, N, N-디(C1-10알킬)아미노, C1- 10알콕시, C1- 10알킬아실, C1- 10알콕시카보닐, C1- 10알킬술포닐, C1- 10알킬술피닐, C3- 10시클로알킬, C3- 10시클로알킬아미노, C3- 10헤테로시클로알킬아미노, C3- 10시클로알콕시, C3- 10시클로알킬아실, C3- 10시클로알콕시카보닐, C3- 10시클로알킬술포닐 및 C3- 10시클로알킬술피닐에서 선택되며;
헤테로원자 또는 헤테로원자그룹은 각각 독립적으로 -C(=O)N(Rd3)-, -N(Rd4)-, -C(=NRd5)-, -S(=O)2N(Rd6)-, -S(=O)N(Rd7)-, -O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O) -, -C(=S)-, -S(=O)- 및/또는 -S(=O)2-에서 선택되며;
Rd3 -d7는 각각 독립적으로 H 및 R03에서 선택되며;
R03은 C1- 10알킬, C1- 10알킬아실, C1- 10알콕시카보닐, C1- 10알킬술포닐, C1- 10알킬술피닐, C3- 10시클로알킬, C3- 10시클로알킬아실, C3- 10시클로알콕시카보닐, C3- 10시클로알킬술포닐 및 C3-10시클로알킬술피닐에서 선택되며;
R02 및 R03은 선택적으로 R001에 의해 치환되며;
R001은 F, Cl, Br, I, CN, OH, N(CH3)2, NH(CH3), NH2, CF3, (NH2)CH2, (HO)CH2, CH3, CH3O, HC(=O), CH3OC(=O), CH3S(=O)2 및 CH3S(=O)에서 선택되며;
R01, R001, 헤테로원자 또는 헤테로원자그룹의 수량은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택된다.
본 발명의 실시예에 있어서, R1 및 R3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH2, C1- 3알킬, C1- 3알콕시, 벤질옥시 또는 
에서 선택되며, R101은 H, 메틸(methyl), 에틸(ethyl), n-프로필(n-propyl) 및 이소프로필(isopropyl)에서 선택된다.
본 발명의 실시예에 있어서, R1은 H, 메틸, 메톡시(methoxy), 벤질옥시(benzyloxy), 
및 
에서 선택된다.
본 발명의 실시예에 있어서, R3은 H, F, Cl, Br, CN 및 메틸에서 선택된다.
본 발명의 실시예에 있어서, R2는 -CH2N(R201)(R202)에서 선택되며, R201 및 R202는 각각 독립적으로 H, C1- 3알킬, C1- 3알킬아실, C3- 6시클로알킬아실 또는 C3- 6시클로알킬에서 선택되며;
본 발명의 실시예에 있어서, R201 및 R202는 각각 독립적으로 H 또는 시클로프로파노일(cyclopropanoyl)에서 선택된다.
본 발명의 실시예에 있어서, R2는 
또는 
에서 선택된다.
본 발명의 실시예에 있어서, R2는 
, 
, 
, 
및 
에서 선택되며, R203, R204, R217 및 R218는 각각 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1- 3알킬, 시클로프로필(cyclopropyl) 또는 시클로프로필메틸렌(cyclopropylmethylene)에서 선택되며, 치환기는 F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, 메틸 또는 메톡시(methoxy)에서 선택되며, 치환기의 수량은 0, 1, 2 또는 3이다.
본 발명의 실시예에 있어서, R203은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, -CH2C(CH3)(CH3)(OH) 및 시클로프로필메틸렌에서 선택된다.
본 발명의 실시예에 있어서, R204는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필에서 선택된다.
본 발명의 실시예에 있어서, R217-219는 각각 독립적으로 에틸 및 메틸에서 선택된다.
본 발명의 실시예에 있어서, R2는 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
및 
에서 선택된다.
본 발명의 실시예에 있어서, R2는 
에서 선택되며, R205 및 R206는 각각 독립적으로 H, 선택적으로 치환된 C1- 3알킬, 시클로프로필 또는 시클로프로필메틸렌에서 선택되며, 치환기는 F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, 메틸 또는 메톡시에서 선택되며, 치환기의 수량은 0, 1, 2 또는 3이다.
본 발명의 실시예에 있어서, R205 및 R206는 각각 독립적으로 H, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필에서 선택되며, R206는 더 바람직하게는 F, Cl, Br, I, CN, OH 및 NH2에서 선택된다.
본 발명의 실시예에 있어서, R2는 
에서 선택된다.
본 발명의 실시예에 있어서, R2는 
, 
, 
, 
및 
에서 선택된다.
본 발명의 실시예에 있어서, R2는 
에서 선택되며, R207는 H, 선택적으로 치환된 C1- 3알킬, 시클로프로필, 시클로프로필메틸렌, 시클로부틸(cyclobutyl), 시클로부틸메틸렌(cyclobutylmethylene), 옥사시클로부틸(oxacyclobutyl) 또는 옥사시클로부틸메틸렌(oxacyclobutylmethylene)에서 선택되며, 치환기는 F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, 메틸, CF3, 메톡시 및 메틸술포닐(methylsulfonyl)에서 선택되며, 치환기의 수량은 0, 1, 2 또는 3이다.
본 발명의 실시예에 있어서, R207는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2F, -CH2CH2S(=O)2CH3, -CH2CH2CN, 
, 
, 
, 
, 
및 
에서 선택된다.
본 발명의 실시예에 있어서, R2는 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
및 
에서 선택된다.
본 발명의 실시예에 있어서, R2는 
또는 
에서 선택되며, R208는 H, 선택적으로 치환된 C1- 4알킬에서 선택되며, 치환기는 F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, 메틸, CF3, 메톡시 및 메틸술포닐에서 선택되며, 치환기의 수량은 0, 1, 2 또는 3이다.
본 발명의 실시예에 있어서, R208는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 시클로프로필메틸렌 및 시클로부틸에서 선택된다.
본 발명의 실시예에 있어서, R2는 
, 
, 
, 
, 
, 
및 
에서 선택된다.
본 발명의 실시예에 있어서, R2는
에서 선택되며, R209는 -C(Rd1)(Rd2)-, -C(=O)N(Rd3)-, -N(Rd4)-, -C(=NRd5)-, -S(=O)2 N(Rd6)-, -S(=O)N(Rd7)-, -O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O)- 또는 -S(=O)2-에서 선택되며, Rd1 -d7는 화학식 (Ⅰ)에서 정의한 바와 같으며;
본 발명의 실시예에 있어서, R209는 O 또는 S(=O)2에서 선택된다.
본 발명의 실시예에 있어서, R2는 
에서 선택되며, R210은 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH2, N,N-디(C1-3알킬)아미노 및 C1- 3알킬아미노에서 선택된다.
본 발명의 실시예에 있어서, R210은 디메틸아미노(dimethylamino), 메틸아미노(methylamino), H, F, Cl, Br, I, CN, OH 및 NH2에서 선택된다.
본 발명의 실시예에 있어서, R2는 
에서 선택되며, R211-214는 H 또는 R215에 의해 치환된 C1- 4알콕시카보닐, C1- 4알킬, 3-6원시클로알킬(3-6 membered cycloalkyl), 3-6원시클로알킬메틸렌(3-6 membered cycloalkylmethylene) 또는 5-6원불포화헤테로시클로하이드로카빌(unsaturated 5-6 membered heterocyclohydrocarbyl)에서 선택되며, R211-213은 H, F, Cl, Br, I, CN, OH 및 NH2에서 선택되며,
시클로알킬 또는 불포화헤테로시클로하이드로카빌에 0, 1 또는 2개의 O, S 또는 NR216가 포함되며,
R216는 H 또는 선택적으로 R215에 의해 치환된 C1- 4알킬에서 선택되며,
R215는 F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, 메틸, 에틸, 메톡시(methoxy), 에톡시(ethoxy), 포르밀(formyl), 아세틸(acetyl), 메틸술포닐(methylsulfonyl), 에틸술포닐(ethylsulfonyl), 메톡시카보닐(methoxycarbonyl), 에톡시카보닐(ethoxycarbonyl), 디메틸아미노(dimethylamino), 디에틸아미노(diethylamino), 디메틸아미노카보닐(dimethylaminocarbonyl), 디에틸아미노카보닐(diethylaminocarbonyl) 및 옥소(oxo)에서 선택되며,
R215의 수량은 1, 1, 2 또는 3이며,
선택적으로, R212와 R213은 함께 연결되어 링커(linker) -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-를 형성하며;
본 발명의 실시예에 있어서,
R211은 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, 메틸, 에틸, 히드록시메틸(hydroxylmethyl) 및 메톡시카보닐(methoxycarbonyl)에서 선택되며;
R212는 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2 및 메틸에서 선택되며,
R213은 H, F, Cl, Br, I, CN, OH 및 NH2에서 선택되며,
R214는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸(n-butyl), 이소부틸(isobutyl), tert-부틸(tert-butyl), -CH2C(OH)(CH3)2, -CH2C(F)(CH3)2, -CH2CH2F, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2NH2, -CH2CH2OH, -CH2CH2CN, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -S(=O)2CH3, -CH2CH2S(=O)2CH3, 
, 시클로프로필, 시클로프로필메틸렌, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
및 
에서 선택된다.
본 발명의 실시예에 있어서, R2는 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, , 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
및 
에서 선택된다.
본 발명의 실시예에 있어서, R2는 
에서 선택되며, T22는 N 또는C(R224)에서 선택되며, R220-224는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH2, C1-3알킬아미노-C1-3알킬 및 
에서 선택된다.
본 발명의 실시예에 있어서, C1- 3알킬아미노-C1- 3알킬은 메틸아미노메틸렌(methylaminomethylene)에서 선택된다.
본 발명의 실시예에 있어서, R2는 
, 
, 
, 
, 
및 
에서 선택된다.
본 발명의 실시예에 있어서, 상술한 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기로부터 선택되며,
1) 6-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(piperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
2) 3-(1-에틸피페리딘-4-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1-ethylpiperidin-4-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
3) 6-플루오로-3-(1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(1-(2-fluoroethyl)piperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
4) 3-(1-시클로프로필피페리딘-4-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1-cyclopropylpiperidin-4-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
5) 3-(1-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1-(cyclopropylmethyl)piperidin-4-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
6) 6-플루오로-3-(1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)piperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
7) 6-플루오로-3-(1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(1-(2-fluoro-2-methylpropyl)piperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
8) 3-(1-(시클로프로필카바모일)피페리딘-4-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1-(cyclopropylcarbamoyl)piperidin-4-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
9) 6-플루오로-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
10) 6-플루오로-3-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
11) 6-플루오로-3-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(1-(oxetan-3-yl)piperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
12) 6-플루오로-3-(1-프로필피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(1-propylpiperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
13) 6-플루오로-3-(1-(2-아미노에틸)피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(1-(2-aminoethyl)piperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
14) 3-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)피페리딘-4-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1-(2-(dimethylamino)ethyl)piperidin-4-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
15) 6-플루오로-3-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(1-(2-methoxyethyl)piperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamid),
16) 6-플루오로-3-(1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(1-(2-hydroxyethyl)piperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
17) 3-(1-에틸피페리딘-3-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1-ethylpiperidin-3-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
18) 3-(1-에틸아제판-4-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1-ethylazepan-4-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
19) 6-플루오로-3-(1-메틸아제판-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(1-methylazepan-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
20) 6-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-3-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(1-methylpyrrolidin-3-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
21) 3-(1-에틸피롤리딘-3-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1-ethylpyrrolidin-3-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
22) 6-플루오로-3-(1-이소프로필피롤리딘-3-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(1-isopropylpyrrolidin-3-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
23) 6-플루오로-3-(피롤리딘-2-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(pyrrolidin-2-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
24) 6-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(1-methylpyrrolidin-2-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
25) 3-(1-에틸피롤리딘-2-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1-ethylpyrrolidin-2-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
26) 3-(1-에틸피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드3-(1-ethylpiperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
27) 6-플루오로-3-(1-프로필피롤리딘-2-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(1-propylpyrrolidin-2-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
28) 6-플루오로-3-(3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(3-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
29) 3-(3-에틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(3-ethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
30) 3-(3-시클로부틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(3-cyclobutyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
31) 3-(3-시클로프로필메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(3-(cyclopropylmethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
32) 6-플루오로-3-(3-이소프로필-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
33) 3-(3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
34) 3-(3-에틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(3-ethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
35) 3-(8-에틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(8-ethyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
36) 6-플루오로-3-(4-히드록시피롤리딘-2-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(4-hydroxypyrrolidin-2-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
37) 3-시아노-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-cyano-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
38) 3-시아노-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-cyano-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
39) 3-아미노메틸-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(aminomethyl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
40) 3-(시클로프로판카복사미도메틸렌)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(cyclopropanecarboxamidomethylene)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
41) 6-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(4-fluorophenyl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
42) 6-플루오로-3-(2-플루오로-4-((메틸아미노)메틸렌)페닐)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(2-fluoro-4-((methylamino)methylene)phenyl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
43) 6-플루오로-3-(4-((메틸아미노)메틸)페닐)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(4-((methylamino)methyl)phenyl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamid),
44) 6-플루오로-3-(2-플루오로-5-((메틸아미노)메틸)페닐)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(2-fluoro-5-((methylamino)methyl)phenyl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
45) 6-플루오로-3-(피리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(pyridin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
46) 6-플루오로-3-(4-(피페리딘-3-일)페닐)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(4-(piperidin-3-yl)phenyl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
47) 6-플루오로-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
48) 3-(4-(디메틸아미노)시클로헥실)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(4-(dimethylamino)cyclohexyl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
49) 6-플루오로-3-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
50) 3-(1-시클로프로필메틸)피페리딘-4-일)-4,4,6-트리플루오로-4H-피라졸로[1,5- a]인돌-8-카복스아미드(3-(1-(cyclopropylmethyl)piperidin-4-yl)-4,4,6-trifluoro-4H-pyrazolo[1,5-a]indole-8-carboxamide),
51) 3-(1-에틸피페리딘-4-일)-6-플루오로-4-히드록시-4H-피라졸로[1,5-a]인돌-8-카복스아미드(3-(1-ethylpiperidin-4-yl)-6-fluoro-4-hydroxy-4H-pyrazolo[1,5-a]indole-8-carboxamide),
52) 3-(1-에틸피페리딘-4-일)-6-플루오로-4-메틸-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1-ethylpiperidin-4-yl)-6-fluoro-4-methyl-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
53) 6-플루오로-3-(4-메틸피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(4-methylpiperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
54) 3-(1-에틸-4-메틸피페리딘-4-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1-ethyl-4-methylpiperidin-4-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
55) 3-(1-시클로프로필-4-메틸피페리딘-4-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1-cyclopropyl-4-methylpiperidin-4-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
56) 6-플루오로-3-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-4-methylpiperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
57) 3-(1-시클로프로필메틸렌-4-메틸피페리딘-4-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1-(cyclopropylmethylene)-4-methylpiperidin-4-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
58) 3-(1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-4-메틸피페리딘-4-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1-(4,4-difluorocyclohexyl)-4-methylpiperidin-4-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
59) 6-플루오로-3-(4-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(4-methyl-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)piperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
60) 6-플루오로-3-(1-(2-플루오로에틸)-4-메틸피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(1-(2-fluoroethyl)-4-methylpiperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
61) 6-플루오로-3-(4-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(4-methyl-1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
62) 6-플루오로-3-(4-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로프로필)피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(4-methyl-1-(2,2,2-trifluoropropyl)piperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
63) 3-(1-((1-시아노시클로프로필)메틸)-4-메틸피페리딘-4-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1-((1-cyanocyclopropyl)methyl)-4-methylpiperidin-4-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
64) 3-(1-((1-시아노시클로부틸)메틸)-4-메틸피페리딘-4-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1-((1-cyanocyclobutyl)methyl)-4-methylpiperidin-4-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
65) 6-플루오로-3-(4-메틸-1-(2-(메틸술포닐)에틸)피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(4-methyl-1-(2-(methylsulfonyl)ethyl)piperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
66) 6-플루오로-3-(4-메틸-1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(4-methyl-1-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
67) 3-(1-((1-아미노시클로프로필)메틸)-4-메틸피페리딘-4-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1-((1-aminocyclopropyl)methyl)-4-methylpiperidin-4-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
68) 6-플루오로-3-(4-메틸-1-(옥세탄-3-일메틸)피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(4-methyl-1-(oxetan-3-ylmethyl)piperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
69) 6-플루오로-3-(1-(2-메톡시에틸)-4-메틸피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(1-(2-methoxyethyl)-4-methylpiperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
70) 6-플루오로-3-(1-((히드록시시클로프로필)메틸)-4-메틸피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(1-((1-hydroxycyclopropyl)methyl)-4-methylpiperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
71) 6-플루오로-3-(4-메틸-1-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(4-methyl-1-((3-methyloxetan-3-yl)methyl)piperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
72) 6-플루오로-3-(1-(3-메톡시프로필)-4-메틸피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(1-(3-methoxypropyl)-4-methylpiperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
73) 6-플루오로-3-(4-메틸-1-((1-(메틸술포닐)시클로프로필)메틸)피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(4-methyl-1-((1-(methylsulfonyl)cyclopropyl)methyl)piperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
74) 6-플루오로-3-(4-메틸-1-(티아졸-2-일메틸)피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(4-methyl-1-(thiazol-2-ylmethyl)piperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
75) 6-플루오로-3-(4-메틸-1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(4-methyl-1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
76) 6-플루오로-3-(1-(3-플루오로시클로부틸)-4-메틸피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(1-(3-fluorocyclobutyl)-4-methylpiperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
77) 6-플루오로-3-(4-메틸-1-(티오펜-2-일메틸)피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(4-methyl-1-(thiophen-2-ylmethyl)piperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
78) 3-(1-((1-에틸피페리딘-4-일)메틸)-4-메틸피페리딘-4-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1-((1-ethylpiperidin-4-yl)methyl)-4-methylpiperidin-4-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
79) 6-플루오로-3-(4-메틸-1-((1-메틸아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(4-methyl-1-((1-methylazetidin-3-yl)methyl)piperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
80) 에틸 2-((4-(8-카바모일-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-3-일)-4-메틸피페리딘-1-일)메틸)시클로프로판카복실레이트(ethyl 2-((4-(8-carbamoyl-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-4-methylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopropanecarboxylate),
81) 3-(1-((2-(디메틸아미노메틸)시클로프로필)메틸)-4-메틸피페리딘-4-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1-((2-(dimethylaminomethyl)cyclopropyl)methyl)-4-methylpiperidin-4-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
82) 6-플루오로-3-(1-이소부틸-4-메틸피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(1-isobutyl-4-methylpiperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
83) 6-플루오로-3-(4-메틸-1-((4-메틸티아졸-5-일)메틸)피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(4-methyl-1-((4-methylthiazol-5-yl)methyl)piperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
84) 6-플루오로-3-(4-메틸-1-((1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸)피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(4-methyl-1-((1-methyl-1H-imidazol-2-yl)methyl)piperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
85) 3-(1-((1,2-(디메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-4-메틸피페리딘-4-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1-((1,2-dimethyl-1H-imidazol-5-yl)methyl)-4-methylpiperidin-4-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
86) 3-(1'-에틸-4-메틸-[1,4'-바이피페리딘]-4-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1'-ethyl-4-methyl-[1,4'-bipiperidin]-4-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
87) 6-플루오로-3-(4-메틸-1-((6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(4-methyl-1-((6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)methyl)piperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
88) 3-(1-(2-시아노에틸)-4-메틸피페리딘-4-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1-(2-cyanoethyl)-4-methylpiperidin-4-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
89) 6-클로로-3-(1-에틸-4-메틸피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-chloro-3-(1-ethyl-4-methylpiperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
90) 3-(1-에틸-3-메틸피롤리딘-3-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1-ethyl-3-methylpyrrolidin-3-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
91) 3-(1,3-디메틸피롤리딘-3-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1,3-dimethylpyrrolidin-3-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
92) 6-플루오로-3-(1-이소프로필-3-메틸피롤리딘-3-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(1-isopropyl-3-methylpyrrolidin-3-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
93) 3-(1-(시클로프로필메틸)-3-메틸피롤리딘-3-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1-(cyclopropylmethyl)-3-methylpyrrolidin-3-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
94) 6-플루오로-3-(3-메틸-1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(3-methyl-1-(oxetan-3-yl)pyrrolidin-3-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
95) 6-플루오로-3-(1-(2-플루오로에틸)-3-메틸피롤리딘-3-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(1-(2-fluoroethyl)-3-methylpyrrolidin-3-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
96) 3-(1-((2,2-디플루오로시클로프로필)메틸)-3-메틸피롤리딘-3-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1-((2,2-difluorocyclopropyl)methyl)-3-methylpyrrolidin-3-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
97) 6-플루오로-3-(3-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-3-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(3-methyl-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidin-3-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
98) 6-플루오로-3-(3-메틸-1-(2-(메틸술포닐)에틸)피롤리딘-3-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(3-methyl-1-(2-(methylsulfonyl)ethyl)pyrrolidin-3-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
99) 6-플루오로-3-(3-메틸-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피롤리딘-3-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(3-methyl-1-(3,3,3-trifluoropropyl)pyrrolidin-3-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
100) 3-(1-((1-아미노시클로프로필)메틸)-3-메틸피롤리딘-3-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1-((1-aminocyclopropyl)methyl)-3-methylpyrrolidin-3-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
101) 3-(1-((1-시아노시클로부틸)메틸)-3-메틸피롤리딘-3-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1-((1-cyanocyclobutyl)methyl)-3-methylpyrrolidin-3-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
102) 3-(1-((1-시아노시클로프로필)메틸)-3-메틸피롤리딘-3-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1-((1-cyanocyclopropyl)methyl)-3-methylpyrrolidin-3-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
103) 3-(1-(2-시아노에틸)-3-메틸피롤리딘-3-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1-(2-cyanoethyl)-3-methylpyrrolidin-3-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
104) 3-(1-(시클로프로필메틸)-3-메틸피롤리딘-3-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1-(cyclopropylmethyl)-3-methylpyrrolidin-3-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
105) 6-플루오로-3-(1-이소프로필-4-메틸피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(1-isopropyl-4-methylpiperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
106) 6-플루오로-3-(4-메틸-1,1디옥시도-2H-티오피란-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(4-methyl-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
107) 3-(1,4-에틸피페리딘-4-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1,4-ethylpiperidin-4-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
108) 3-(4-시아노-1-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(4-cyano-1-(cyclopropylmethyl)piperidin-4-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
109) 3-(4-히드록시메틸-1-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1-(cyclopropylmethyl)-4-(hydroxymethyl)piperidin-4-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
110) 에틸 4-(8-카바모일-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-3-일)-1-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-카복실레이트(ethyl 4-(8-carbamoyl-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-1-(cyclopropylmethyl)piperidine-4-carboxylate),
111) 3-(1-(시클로프로필메틸)-4-메틸피페리딘-4-일)-6-플루오로-2-메틸-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1-(cyclopropylmethyl)-4-methylpiperidin-4-yl)-6-fluoro-2-methyl-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
112) 3-(1-에틸-4-메틸피페리딘-4-일)-6-플루오로-2-메틸-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1-ethyl-4-methylpiperidin-4-yl)-6-fluoro-2-methyl-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
113) 3-(1-이소부틸-4-메틸피페리딘-4-일)-6-플루오로-2-메틸-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(1-isobutyl-4-methylpiperidin-4-yl)-2-methyl-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
114) 3-(1-이소프로필-4-메틸피페리딘-4-일)-6-플루오로-2-메틸-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(1-isopropyl-4-methylpiperidin-4-yl)-2-methyl-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
115) 3-(1,4-디메틸피페리딘-4-일)-6-플루오로-2-메틸-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1,4-dimethylpiperidin-4-yl)-6-fluoro-2-methyl-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
116) 3-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸피페리딘-4-일)-6-플루오로-2-메틸-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-4-methylpiperidin-4-yl)-2-methyl-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
117) 3-(1-에틸-2,4-디메틸피페리딘-4-일)-6-플루오로-2-메틸-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1-ethyl-2,4-dimethylpiperidin-4-yl)-6-fluoro-2-methyl-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
118) 3-(1-에틸-3-메틸피롤리딘-3-일)-6-플루오로-2-메틸-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1-ethyl-3-methylpyrrolidin-3-yl)-6-fluoro-2-methyl-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
119) 3-(1-이소프로필-3-메틸피롤리딘-3-일)-6-플루오로-2-메틸-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(1-isopropyl-3-methylpyrrolidin-3-yl)-2-methyl-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
120) 3-(1-시클로프로필메틸)-3-메틸피롤리딘-3-일)-6-플루오로-2-메틸-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1-(cyclopropylmethyl)-3-methylpyrrolidin-3-yl)-6-fluoro-2-methyl-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
121) 3-(1,3-디메틸아제티딘-3-일)-6-플루오로-2-메틸-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1,3-dimethylazetidin-3-yl)-6-fluoro-2-methyl-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
122) 3-(1-에틸-3-메틸아제티딘-3-일)-6-플루오로-2-메틸-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1-ethyl-3-methylazetidin-3-yl)-6-fluoro-2-methyl-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
123) 3-(1-이소프로필-3-메틸아제티딘-3-일)-6-플루오로-2-메틸-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(1-isopropyl-3-methylazetidin-3-yl)-2-methyl-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
124) 3-(1-(시클로프로필메틸)-3-메틸아제티딘-3-일)-6-플루오로-2-메틸-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1-(cyclopropylmethyl)-3-methylazetidin-3-yl)-6-fluoro-2-methyl-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
125) 3-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-3-메틸아제티딘-3-일)-6-플루오로-2-메틸-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-3-methylazetidin-3-yl)-2-methyl-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
126) 6-플루오로-3-(1-이소프로필-4-메틸피페리딘-4-일)-2-메톡시-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(1-isopropyl-4-methylpiperidin-4-yl)-2-methoxy-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
127) 2-(벤질옥시)-6-플루오로-3-(1-이소프로필-4-메틸피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(2-(benzyloxy)-6-fluoro-3-(1-isopropyl-4-methylpiperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
128) 6-플루오로-2-(피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-2-(piperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide),
129) 2-(1-에틸피페리딘-4-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(2-(1-ethylpiperidin-4-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide).
관련정의:
C1- 10는 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10에서 선택되며, C3- 10는 C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10에서 선택된다.
C1- 10알킬 또는 헤테로알킬, C3- 10시클로하이드로카빌 또는 헤테로시클로하이드로카빌, C3- 10시클로하이드로카빌 또는 헤테로시클로하이드로카빌에 의해 치환된 C1-10알킬 또는 헤테로알킬은:
C1- 10알킬, C1- 10알킬아미노, N,N-디(C1-10알킬)아미노, C1- 10알콕시, C1- 10알킬아실, C1- 10알콕시카보닐, C1- 10알킬술포닐, C1- 10알킬술피닐, C3- 10시클로알킬, C3- 10시클로알킬아미노, C3- 10헤테로시클로알킬아미노, C3- 10시클로알콕시, C3- 10시클로알킬아실, C3- 10시클로알콕시카보닐, C3- 10시클로알킬술포닐, C3- 10시클로알킬술피닐;
메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, -CH2C(CH3)(CH3)(OH), 시클로프로필(cyclopropyl), 시클로부틸(cyclobutyl), 프로필메틸렌(propylmethylene), 시클로프로파노일(cyclopropanoyl), 벤질옥시(benzyloxy), 트리플루오로메틸(trifluoromethyl), 아미노메틸(aminomethyl), 히드록시메틸(hydroxylmethyl), 메톡시(methoxy), 포르밀(formyl), 메톡시카보닐(methoxycarbonyl), 메틸술포닐(methylsulfonyl), 메틸술피닐(methylsulfinyl), 에톡시(ethoxy), 아세틸(acetyl), 에틸술포닐(ethylsulfonyl), 에톡시카보닐(ethoxycarbonyl), 디메틸아미노(dimethylamino), 디에틸아미노(diethylamino), 디메틸아미노카보닐(dimethylaminocarbonyl), 디에틸아미노카보닐(diethylaminocarbonyl);
N(CH3)2, NH(CH3), -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2F, -CH2CH2S(=O)2CH3, -CH2CH2CN, 
, 
, 
, 
, 
, 
, -CH2CH(OH)(CH3)2, -CH2CH(F)(CH3)2, -CH2CH2F, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2NH2, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -S(=O)2CH3, -CH2CH2S(=O)2CH3, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
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, 
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, 
;
페닐(phenyl), 티아졸릴(thiazolyl), 바이페닐(biphenyl), 나프틸(naphthyl), 시클로펜틸(cyclopentyl), 퓨릴(furyl), 3-피롤리닐(3-pyrrolinyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 1,3-옥소라닐(1,3-oxolanyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 2-피라졸리닐(2-pyrazolinyl), 피라졸리디닐(pyrazolidinyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 1,2,3-옥사디아졸릴(1,2,3-oxadiazolyl), 1,2,3-트리아졸릴(1,2,3-triazolyl), 1,2,4-트리아졸릴(1,2,4-triazolyl), 1,3,4-티아디아졸릴(1,3,4-thiadiazolyl), 4H-피라닐(4H-pyranyl), 피리딜(pyridyl), 피페리디닐(piperidinyl), 1,4-디옥사닐(1,4-dioxanyl), 모르폴리닐(morpholinyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피라지닐(pyrazinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 1,3,5-트리티아닐(1,3,5-trithianyl), 1,3,5-트리아지닐(1,3,5-triazinyl), 벤조퓨라닐(benzofuranyl), 벤조티에닐(benzothienyl), 인돌릴(indolyl), 벤즈이미다졸릴(benzimidazolyl), 벤조티아졸릴(benzothiazolyl), 퓨리닐(purinyl), 퀴놀리닐(quinolinyl), 이소퀴놀리닐(iso-quinolinyl), 신노리닐(cinnolinyl), 퀴녹살리닐(quinoxalinyl)을 포함하지만 이것에 한정되는것은 아니며;
본 발명에 있어서, 용어 '약학적으로 허용가능하다'는 화합물, 재료, 조성물 및/또는 투여형태가 올바른 의학적 판단 범위내에 있으며, 인간과 동물의 조직과 접촉하면서 사용할 수 있으며, 너무 지나친 독성, 자극성, 알레르기 반응 또는 다른 문제나 합병증이 없으며, 합리적인 이익/위험 비율과 어울리는 것을 말한다.
용어 '약학적으로 허용가능한 염'은 본 발명 화합물의 염을 가리키며, 본 발명이 발견한 특정한 치환기를 갖고 있는 화합물과 상대적 비-독성 산 또는 염기로 제조된다. 본 발명의 화합물이 상대적 산성 작용기(functional group)를 포함하는 경우, 순수한 용액 또는 적절한 불활성 용매안에서 충분한 양의 염기와 상기 화합물의 중성 형태를 접촉시키는 방식으로 염기 부가 염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기아민 또는 마그네슘 염 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물이 상대적 염기성 작용기를 포함하는 경우, 순수한 용액 또는 적절한 불활성 용매안에서 충분한 양의 산과 상기 화합물의 중성 형태를 접촉시키는 방식으로 산 부가 염을 얻을 수 있다. 약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 무기산염과 유기산염을 포함하며, 무기산은 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 중탄산나트륨(Bicarbonate), 인산, 히드로인산(hydrophosphoric), 디히드로인산(dihydrophosphoric), 황산, 히드로황산(hydrosulfuric), 요드화수소산, 아인산 등을 포함하며, 유기산은 초산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베린산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 구연산, 타르타르산, 메탄술폰산 등을 포함하며, 또한 아미노산(예를 들면, 알지닌염(arginate) 등), 글루쿠론산(glucuronic acid) 등 유기산염을 포함한다(Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)를 참조). 본 발명의 어떤 특정된 화합물은 염기성과 산성 작용기를 포함하며, 따라서 임의 염기 또는 산 부가 염으로 전환될 수 있다.
바람직하기는 통상적인 방법으로 염을 염기 또는 산과 접촉시킨 다음에 모 화합물을 분리하여 화합물의 중성 형태를 재생한다. 화합물의 모체 형태와 각종 염 형태의 다른 점은 어떤 물리성질이며, 예를 들면 극성 용매에서의 용해도가 다르다.
본 발명에 사용되는 '약학적으로 허용가능한 염'은 본 발명에 개시된 화합물의 유도체를 포함하는데, 여기서 모 화합물은 산 제조염 또는 염기 제조염에 의해 변형된다. 약학적으로 허용가능한 염은 아민 같은 염기 잔기의 무기산 또는 유기산 염, 카복실산 같은 산성 잔기의 알칼리금속 또는 유기염 등을 포함하지만, 여기에 한정되는 것은 아니다. 약학적으로 허용가능한 염은 통상적인 비-독성 염 또는 모체화합물의 4차 암모늄염을 포함하며, 예를 들면, 비-독성 무기산 또는 유기산으로 형성된 염이다. 통상적인 비-독성 염은 무기산과 유기산으로부터 유도된 염을 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니며, 무기산과 유기산은 2-아세톡시벤조산(2-acetoxybenzoic acid), 2-히드록시에탄술폰산(2-hydroxyethane sulfonic acid), 아세트산(acetic acid), 아스코르브산(ascorbic acid), 벤젠술폰산(benzene sulfonic acid), 벤조산(benzoic acid), 중탄산(bicarbonic acid), 탄산(carbonic acid), 시트르산(citric acid), 에데트산(edetic acid), 에탄디술폰산(ethane disulfonic acid), 에탄술폰산(ethane sulfonic acid), 푸마르산(fumaric acid), 글루코헵톤산(glucoheptonic acid), 글루콘산(gluconic acid), 글루탐산(glutamic acid), 글리콜산(glycolic acid), 브롬화수소산(hydrobromic acid), 염산(hydrochloric acid), 요드화수소산(hydroiodide), 히드록시산(hydroxyl acids), 히드록시나프토산(hydroxynaphthoic acid), 이세티온산(isethionic acid), 락트산(lactic acid), 락토비온산(lactobionic acid), 라우릴술폰산(lauryl sulfonic acid), 말레산(maleic acid), 말산(malic acid), 만델산(mandelic acid), 메탄술폰산(methane sulfonic acid), 질산(nitric acid), 옥살산(oxalic acid), 파모산(pamoic acid), 파토텐산(pantothenic acid), 페닐아세트산(phenylacetic acid), 인산(phosphoric acid), 폴리갈락투론산(polygalacturonic acid), 프로피온산(propionic acid), 살리실산(salicyclic acid), 스테아르산(stearic acid), 아아세트산(subacetic acid), 숙신산(succinic acid), 술팜산(sulfamic acid), 술파닐산(sulfanilic acid), 황산(sulfuric acid), 타닌산(tannic acid), 타르타르산(tartaric acid) 및 톨루엔술폰산(toluene sulfonic acid)으로부터 선택된다.
본 발명의 약학적으로 허용가능한 염은 통상적인 방법에 따라 산성 잔기 또는 염기 잔기를 갖는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로 이러한 염은 유리(free) 산 또는 염 형태의 화합물과 화학량론적인 양의 적당한 염기 또는 산을 물 또는 유기 용매 또는 그 혼합물에서 반응시키는 것에 의해 준비될 수 있다. 일반적으로 바람직하기로는 에테르, 에틸아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 아세토니트릴 등 비-수용성 매체가 사용된다.
염 형태 이외에, 본 발명의 화합물은 전구 약물 형태가 존재한다. 여기서 말하는 화합물의 전구 약물은 생리조건하에서 쉽게 화학변화가 발생하여 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 또한, 전구 약물은 인체내 환경에서 화학 또는 생화학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다.
본 발명의 특정 화합물은 비-용매화 형태 또는 용매화 형태로 존재할 수 있으며, 수화물 형태를 포함한다. 일반적으로 용매화 형태와 비-용매화 형태는 동등하며, 모두 본 발명의 범위내에 포함된다. 본 발명의 특정된 화합물은 결정 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 특정 화합물은 비대칭 탄소원자(광학중심) 또는 이중 결합을 가질 수 있다. 라세미체(racemates), 비-거울상 이성질체(diastereomers), 기하 이성질체(geometric isomers) 및 개별 이성질체(individual isomers)는 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 라세미체, 앰비스칼레믹(ambiscalemic) 및 스칼레믹(scalemic) 또는 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물의 그래픽 표현은 Maehr, J. Chem. Ed. 1985, 62: 114-120에서 온다. 1985년, 62: 114-120. 별도로 설명하지 않는 한, 쐐기형 본드 또는 점선 결합은 한 입체중심의 절대 구성을 표시하는데 사용된다. 본 발명에 기재된 화합물이 올레핀 이중 결합 또는 다른 기하 비대칭 중심을 포함할 경우, 특별히 언급하지 않는 한, 이 화합물은 모두 E, Z 기하 이성질체를 포함한다. 마찬가지로 모든 호변 이성질체 형태는 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 화합물은 특정된 기하학적이나 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에 있어서, 시스 및 트랜스 이성질체, (-)- 및 (+)- 거울상 이성질체, (R)- 및 (S)- 거울상 이성질체, 비-거울상 이성질체, (D)- 이성질체, (L)- 이성질체, 라세미 혼합물과 다른 혼합물, 예를 들면, 거울상 이성질체 또는 비-거울상 이성질체적으로 풍부한 혼합물, 모든 이런 화합물은 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다. 알킬기 등 치환기에 다른 비대칭 탄소원자가 존재할 수 있다. 모든 이런 이성질체 및 이들의 혼합물은 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다.
광학 활성 (R)- 및 (S)- 이성질체와 D 및 L 이성질체는 키랄 합성 또는 키랄 시약 또는 다른 통상적인 기술에 의해 제조될 수 있다. 본 발명 화합물의 거울상 이성질체를 얻고 싶다면, 비대칭 합성 또는 키랄 보조제의 유도작용에 의해 제조될 수 있으며, 생성된 비-거울상 이성질체 혼합물을 분리하고, 보조 그룹(auxiliary group)은 절단되어 순수한 거울상 이성질체를 제공한다. 또는 분자에 염기성 작용기(예를 들면 이미노기) 또는 산성 작용기(예를 들면 카복실기)가 포함될 때, 적당한 광학 활성 산 또는 염기로 비-거울상 이성질체의 염을 형성하며, 본 기술분야의 공지기술인 단계별 결정법 또는 크로마토그래피방법으로 비-거울상 이성질체를 분할한 다음에 회수하여 순수한 거울상 이성질체을 얻었다. 또한 거울상 이성질체와 비-거울상 이성질체의 분리는 통상적으로 크로마토그래피방법에 의해 완성되며, 크로마토그래피방법은 키랄 고정상을 채용하며, 또한 임의로 화학유도화방법과 결합한다(예를 들면 아민으로 카바메이트를 형성한다.)
본 발명의 화합물은 상기 화합물을 구성하는 하나 또는 다수개의 원자에 비-천연비율의 원자 동위 원소를 포함할 수 있다. 예를 들면, 방사성 동위 원소로 화합물을 표지할 수 있으며, 예를 들면, (3H), 요오드-125(125I) 또는 C-14(14C)이다. 본 발명 화합물의 모든 동위 원소 구성의 변환은 방사성과 관계없이 모두 본 발명의 범위 내에 포함된다.
용어 '약학적으로 허용가능한 캐리어'는 본 발명 유효량의 활성물질을 배달할 수 있으며, 활성물질의 생물활성을 방해하지 않고, 숙주 또는 환자에 대하여 독성이나 부작용이 없는 그 어떤 제제 또는 캐리어 매체를 가리키며, 대표적인 캐리어는 물, 오일, 야채와 광물질, 크림 베이스, 로션 베이스, 연고 베이스 등을 포함한다. 상기 베이스는 현탁제, 증점제, 침투증강제 등을 포함한다. 상기 제제는 화장품 또는 국부 의약품 분야에 공지되어 있다. 캐리어에 관한 다른 정보는 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005)를 참조할 수 있으며, 상기 문헌의 내용은 인용방식으로 본문에 합병된다.
용어 '부형제'는 통상적으로 효과적인 약물 조성물을 만드는데 필요한 캐리어, 희석제 및/또는 매체를 가리킨다.
약물 또는 약리학적 활성제에 대하여, 용어 '유효량' 또는 '치료유효량'은 독성이 없지만 원하는 효과를 얻을 수 있는 약물 또는 약제의 충분한 사용량을 의미한다. 본 발명의 내복 약제에 대하여, 조성물의 한가지 활성물질의 '유효량'은 상기 조성물의 다른 한가지 활성물질과 병용되는 경우에 원하는 효과를 얻기 위해 요구되는 활성물질의 사용량을 의미한다. 유효량의 확정은 사람에 따라 다르며, 수신자의 연령과 일반적인 상황에 관련되며, 구체적인 활성물질에도 관련되며, 개별적인 특수한 안건에 대하여, 합당한 유효량은 본 기술분야의 기술인원이 통상의 실험에 의해 결정할 수 있다.
용어 '활성성분', '치료제', '활성물질' 또는 '활성제'는 치료목표의 질환, 질병 또는 증상을 효과적으로 치료할 수 있는 화학 실체를 의미한다.
'치환된'이란 용어는 지정된 원자의 임의의 하나 또는 하나 이상의 수소 원자가 치환기에 의해 치환되는 것을 의미하며, 중수소와 수소의 변형을 포함하며, 지정된 원자의 원자가가 정상이면 치환된 다음의 화합물은 안정한 것이다. 치환기가 케토(즉, =O)인 경우, 두개의 수소 원자가 치환되는 것을 의미한다. 케토 치환은 방향기에 발생하지 않는다. 용어 '선택적으로 치환된'이란 용어는 치환되거나 또는 치환되지 않는 것을 의미하며, 특별히 규정하지 않는 한, 치환기의 종류와 수량은 화학적으로 실현할 수 있는 한 임의로 제공될 수 있다.
임의의 변수(예를 들면, R)가 화합물의 구성 또는 구조에 한번 이상 나타날 경우, 각 상황의 정의는 모두 독립적이다. 따라서 예를 들어 하나의 그룹(group)이 0~2개의 R에 의해 치환될 경우, 상기 그룹은 선택적으로 많아서 2개의 R에 의해 치환될 수 있으며, 각 상황하에서 R는 모두 독립적인 선택이 있다. 또한, 치환기 및/또는 그 변수의 조합은 허용되며, 상기 조합이 안정한 화합물을 형성할 수 있다면 말이다.
치환기의 결합(bond)이 한 고리의 두 원자에 교차 연결될 수 있을 때, 상기 치환기는 상기 고리의 임의의 원자와 결합될 수 있다. 치환기를 열거하였지만, 상기 치환기는 어느 원자에 의해 화학식에 포함되지만 구체적으로 언급하지 않은 화합물에 연결되는가를 지시하지 않았을 때, 이런 치환기는 임의의 원자에 의해 결합될 수 있다. 치환기 및/또는 그 변수의 조합은 허용되며, 상기 조합이 안정한 화합물을 형성할 수 있다면 말이다.
알킬 및 헤테로알킬 원자단(통상적으로 알킬렌, 알케닐, 헤테로알킬렌, 헤테로알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클로알케닐로 불리우는 그룹)의 치환기는 일반적으로 '알킬기 치환기'라고 하며, 아래 열거된 그룹에서 선택되지만 그중의 하나 또는 그이상에 한정되지 않으며, -R', -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R'', -SR', -할로겐, -SiR'R''R''', OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', NR'C(O)NR''R''', -NR''C(O)2R', -NR''''''-C(NR'R''R''')=NR'''', NR''''C(NR'R'')=NR''', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R'', NR''SO2R', -CN, -NO2, -N3, -CH(Ph)2, 플루오로(C1-C4)알킬로부터 선택되며, 치환기의 수량은 0~(2m'+1)이며, m'은 이런 원자단에서 탄소원자의 총개수이다. R', R'', R''', R'''' 및 R'''''는 각각 독립적으로 바람직하기로는 수소, 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 아릴(예를 들면, 아릴은 1~3개의 할로겐에 의해 치환됨), 치환된 또는 치환되지 않은 알킬, 알콕시, 티오알콕시기 또는 아릴알킬기로부터 선택된다. 본 발명의 화합물이 하나이상의 R그룹을 포함할 경우, 각 R그룹은 독립적으로 선택되며, 예를 들면, 하나이상의 R', R'', R''', R'''', R''''' 그룹이 존재할 때 이러한 그룹과 같다. R'과 R''이 동일한 질소 원자에 부착될 때, 이들은 상기 질소 원자와 결합되어 5, 6 또는 7원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들면, -NR'R''는 1-피롤리디닐과 4-모르폴리닐을 포함하지만 이것에 한정되는 것은 아니다. 상술한 치환기에 관한 논의에 의하면, 본 기술분야의 기술인원은 용어 '알킬'은 탄소 원자가 비-수소 그룹에 결합되어 이루어진 그룹이라는 것을 이해할 수 있으며, 예를 들면, 할로알킬(예를 들면, -CF3, -CH2CF3)과 아실(예를 들면, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3 등)이다.
알킬 원자단의 상술한 치환기와 비슷하게 아릴과 헤테로아릴의 치환기는 '아릴기 치환기'라고 하며, -R', -OR', -NR'R'', -SR', -할로겐, -SiR'R''R''', OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R'', -OC(O)NR'R'', -NR''C(O)R', NR'C(O)NR''R''', -NR''C(O)2R', -NR'''''-C(NR'R''R''')=NR'''', NR''''C(NR'R'')=NR''', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R'', NR''SO2R', -CN, -NO2, -N3, -CH(Ph)2, 플루오로(C1-C4)알콕시와 플로오로(C1-C4)알킬 등에서 선택되며, 치환기의 수량은 0부터 방향족 고리의 개방 원자가의 총수 사이에 있다. R', R'', R''', R'''' 및 R'''''는 각각 독립적으로 바람직하기로는 수소, 치환된 또는 치환되지 않은 알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 아릴, 치환된 또는 치환되지 않은 헤토로아릴로부터 선택된다. 본 발명의 화합물이 하나이상의 R그룹을 포함할 경우, 각 R그룹은 독립적으로 선택되며, 예를 들면, 하나이상의 R', R'', R''', R'''', R''''' 그룹이 존재할 때 이러한 그룹과 같다.
아릴 또는 헤테로아릴 고리의 서로 인접한 원자의 두 치환기는 선택적으로 화학식이 -T-C(O)-(CRR')q-U-인 치환기에 의해 치환될 수 있으며, T와 U는 독립적으로 -NR-, -O-, -CRR'- 또는 단일 결합에서 선택되며, q는 0 내지 3의 정수이다. 대체할 수 있는 선택으로서, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 서로 인접한 원자의 두 치환기는 선택적으로 화학식이 -A(CH2)rB-인 치환기에 의해 치환될 수 있으며, A와 B는 독립적으로 -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, S(O)2-, -S(O)2NR'- 또는 단일 결합에서 선택되며, r는 1~4의 정수이다. 선택적으로 이렇게 형성된 새로운 고리의 단일 결합은 이중 결합으로 교체될 수 있다. 대체할 수 있는 선택으로서, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 서로 인접한 원자의 두 치환기는 선택적으로 화학식이 -A(CH2)rB-인 치환기에 의해 치환될 수 있으며, s와 d는 각각 독립적으로 0~3의 정수에서 선택되며, X는 -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -S(O)2NR'-에서 선택된다. R, R', R'' 및 R'''는 각각 독립적으로 바람직하기로는 수소, 치환된 또는 치환되지 않은 (C1- 6)알킬로부터 선택된다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 '하이드로카빌' 또는 그 하위개념(예를 들면, 알킬, 알케닐, 알키닐, 페닐 등) 자체 또는 다른 하나의 치환기의 일부분으로서 직쇄, 분지쇄 또는 고리모양의 하이드로카본 원자단(hydrocarbon radical) 또는 그 조합을 의미하며, 완전 포화, 모노- 또는 폴리불포화일 수 있으며, 모노-, 디- 또는 다치환될 수 있으며, 디- 또는 멀티 가의 원자단을 포함할 수 있으며, 지정된 수량의 탄소 원자(예를 들면, C1-C10은 1~10개의 탄소를 의미한다)를 갖고 있다. '하이드로카빌'은 지방족 하이드로카빌 또는 방향족 하이드로카빌을 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니며, 상기 지방족 하이드로카빌은 선형 또는 고리모양을 포함하며, 구체적으로 알킬, 알케닐, 알키닐을 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니며, 상기 방향족 하이드로카빌은 6-12원 방향족 하이드로카빌을 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니며, 예를 들면, 벤젠, 나프탈렌 등이다. 일부 실시예에 있어서, 용어 '알킬'은 직쇄 또는 분지쇄 원자단 또는 이들의 조합을 의미하며, 완전 포화, 모노- 또는 폴리불포화일 수 있으며, 디- 또는 멀티 가의 원자단을 포함할 수 있다. 포화 하이드로카빌 원자단의 실시예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, 이소부틸, 시클로헥실, (시클로헥실)메틸, 시클로프로필메틸 및 n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등 원자단의 동족체 또는 이성질체를 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니다. 불포화 알킬기는 하나 또는 하나이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 갖고 있으며, 그 실시예는 비닐, 2-프로페닐, 부테닐, 크로틸, 2-이소펜테닐, 2-(부타디에닐), 2,4-펜타디에닐, 3-(1,4-펜타디에닐), 에티닐, 1- 및 3-프로피닐, 3-부테닐 및 더 고급 동족체 또는 이성질체를 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 '헤테로하이드로카빌' 또는 그 하위개념(예를 들면, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 헤테로아릴 등) 자체 또는 다른 하나의 용어와 함께 안정된 직쇄, 분지쇄 또는 고리모양의 하이드로카본 원자단 또는 그 조합을 의미하며, 일정한 수량의 탄소 원자와 적어도 하나의 헤테로 원자로 구성된다. 일부 실시예에 있어서, 용어 '헤테로 알킬' 자체 또는 다른 하나의 용어와 함께 안정된 직쇄, 분지쇄의 하이드로카본 원자단 또는 그 조합을 의미하며, 일정한 수량의 탄소 원자와 적어도 하나의 헤테로 원자로 구성된다. 전형적인 실시예에 있어서, 헤테로 원자는 B, O, N 및 S에서 선택되며, 질소와 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있으며, 질소헤테로 원자는 선택적으로 4급화될 수 있다. 헤테로 원자 B, O, N 및 S는 헤테로하이드로카빌기의 임의 내부 위치(하이드로카빌기가 분자의 나머지 부분에 부착되는 위치를 제외)에 있을 수 있다. 실시예는 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -CH2-CH=N-OCH3 및 -CH=CH-N(CH3)-CH3를 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니다. 최대 두개의 헤테로 원자는 연결될 수 있으며, 예를 들면 -CH2-NH-OCH3이다.
용어 '알콕시', '알킬아미노' 및 '알킬티오'(또는 티오알콕시)는 통상적인 의미로 사용되며, 하나의 산소 원자, 아미노기 또는 황 원자에 의해 분자의 다른 부분에 연결된 알킬기를 의미한다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 '시클로하이드로카빌', '헤테로시클로하이드로카빌', '시클로하이드로카빌헤테로일' 또는 그 하위개념(예를 들면, 아릴, 헤테로아릴, 아릴헤테로일, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬헤테로일, 시클로알케닐, 헤테로시클로알케닐, 시클로알케닐헤테로일, 시클로알키닐, 헤테로시클로알키닐, 시클로알키닐헤테로일 등) 자체 또는 다른 용어와 함께 각각 고리화된 '하이드로카빌', '헤테로하이드로카빌' 또는 '하이드로카빌헤테로일'을 의미한다. 또한 헤테로하이드로카빌 또는 헤테로시클로하이드로카빌(예를 들면, 헤테로알킬, 헤테로시클로알킬)에 대하여, 헤테로 원자는 상기 헤테로고리가 분자의 나머지 부분에 부착되는 위치를 차지할 수 있다. 시클로알킬기의 실시예는 시클로펜틸, 시클로헥실, 1-시클로헥세닐, 3-시클로헥세닐, 시클로헵틸 등을 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니다. 헤테로사이클의 비-제한적 실시예는 1-(1,2,5,6-테트라히드로피리딜), 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-모르폴리닐, 3-모르폴리닐, 테트라히드로퓨란-2-일, 테트라히드로퓨란인돌-3-일, 테트라히드로티오펜-2-일, 테트라히드로티오펜-3-일, 1-피페라지닐 및 2-피페라지닐을 포함한다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 '할로' 또는 '할로겐' 자체 또는 다른 치환기의 일부분으로서 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다. 또한, 용어 '할로알킬'은 모노할로알킬 또는 폴리할로알킬을 포함한다. 예를 들면, 용어 '할로 (C1-C4)알킬'은 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 4-클로로부틸과 3-브로모프로필 등을 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니다.
달리 언급하지 않는 한, 용어 '아릴'은 폴리불포화 방향족 치환기를 의미하며, 모노-, 디- 또는 다치환될 수 있으며, 단일 고리 또는 다중 고리(바람직하기는 1 내지 3고리이다)일 수 있으며, 함께 융합 또는 공유 결합될 수 있다. 용어 '헤테로 아릴'은 1~4개의 헤테로 원자를 포함하는 아릴기(또는 고리)를 의미한다. 예시적인 실시예에 있어서, 헤테로 원자는 B, O, N 및 S에서 선택되며, 질소와 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있으며, 질소 원자는 선택적으로 4급화될 수 있다. 헤테로 아릴기는 헤테로 원자에 의해 분자의 나머지 부분에 부착 될 수 있다. 아릴 및 헤테로 아릴기의 비제한적 실시예는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-바이페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라지닐, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-페닐-4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-벤조티아졸릴, 퓨리닐, 2-벤즈이미다졸릴, 5-인돌릴, 1-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 2-퀴녹살리닐, 5-퀴녹살리닐, 3-퀴놀릴 및 6-퀴놀릴을 포함한다. 상술한 임의로 하나의 아릴과 헤테로아릴고리계의 치환기는 아래 허용가능한 치환기로부터 선택된다.
간단히 설명하기 위하여, 아릴이 다른 용어와 함께 조합되어 사용되는 경우(예를 들면, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴알킬)에 상술한 정의의 아릴과 헤테로아릴고리를 포함한다. 따라서 용어 '아릴알킬'은 아릴기가 알킬기에 부착되는 원자단(예를 들면, 벤질, 페네틸, 피리딜메틸 등)을 포함하며, 탄소 원자(예를 들면, 메틸렌기)가 이미 산소 원자에 의해 대체된 알킬기를 포함하며, 예를 들면, 페녹시메틸, 2-피리딜옥시메틸, 3-(1-나프틸옥시)프로필 등일 수다.
간단히 설명하기 위하여, 아릴이 다른 용어와 함께 조합되어 사용되는 경우(예를 들면, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴알킬)에 상술한 정의의 아릴과 헤테로아릴고리를 포함한다. 따라서 용어 '아릴알킬'은 아릴기가 알킬기에 부착되는 원자단(예를 들면, 벤질, 페네틸, 피리딜메틸 등)을 포함하며, 탄소 원자(예를 들면, 메틸렌기)가 이미 산소 원자에 의해 대체된 알킬기를 포함하며, 예를 들면, 페녹시메틸, 2-피리딜옥시메틸, 3-(1-나프틸옥시)프로필 등일 수다.
'고리 또는 시클로'는 치환된 또는 치환되지 않은 시클로알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로시클로알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 아릴 또는 환된 또는 치환되지 않은 헤테로아릴을 의미한다. 소위 고리는 융합 고리 부분(fused ring moieties)을 포함한다. 고리의 원자수는 통상적으로 고리의 원수로 정의되며, 예를 들면, '5~7원 고리'는 5~7개의 원자가 감돌아 배열되는 것을 의미한다. 달리 언급하지 않는 한, 상기 고리는 선택적으로 1~3개의 헤테로원자를 포함한다. 따라서 '5~7원 고리'는 페닐, 피리디닐 및 피페리디닐을 포함한다. 용어 '5~7원 헤테로시클로알킬 고리'는 피리디닐과 피페리디닐을 포함하지만 페닐을 포함하지 않는다. 용어 '고리'는 적어도 하나의 고리를 포함하는 고리계를 포함하며, 각 '고리'는 모두 독립적으로 상술한 정의에 부합된다.
본문에서 사용되는 용어 '헤테로원자'는 탄소(C)와 수소(H) 이외의 원자를 포함하며, 예를 들면, 산소(O), 질소(N), 황(S), 실리콘(Si), 게르마늄(Ge), 알루미늄(Al) 및 붕소(B) 등을 포함한다.
용어 '이탈기(leaving group)'는 치환반응(예를 들면, 친핵성치환반응)을 통해 다른 작용기 또는 원자에 의해 치환되는 작용기 또는 원자를 의미한다. 예를 들면, 대표적인 이탈기는 트리플레이트(triflate), 클로로, 브로모 및 요오드 기; 메실레이트(brosylate), 토실레이트(tosylate), 브로실레이트(brosylate), 노실레이트(nosylate)와 같은 술폰산에스테르 기(sulfonic ester groups); 아세톡시(acetoxy), 트리플루오로아세톡시(trifluoroacetoxy)와 같은 아실옥시 기(acyloxy groups) 등을 포함한다.
용어 '보호기'는 '아미노 보호기', '히드록시 보호기' 또는 '티올 보호기'를 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니다. 용어 '아미노 보호기'는 아미노 질소에서 부반응을 방지하기에 적절한 보호기를 의미한다. 대표적인 아미노 보호기는 포르밀; 알카노일기(아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸)와 같은 아실기; tert-부톡시카보닐(Boc)과 같은 알콕시카보닐기; 벤질옥시카보닐(Cbz) 및 9-플루오레닐메톡시카보닐(Fmoc)과 같은 아릴메톡시카보닐기; 벤질(Bn), 트리틸(Tr) 및 1,1-디-(4'-메톡시페닐)메틸과 같은 아릴메틸기; 트리메틸실릴(TMS) 및 tert-부틸디메틸실릴(TBS)과 같은 실릴기(silyl groups) 등을 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니다. 용어 '히드록시 보호기'는 히드록시기의 부반응을 방지하기에 적절한 보호기를 의미한다. 대표적인 히드록시 보호기는 메틸, 에틸 및 tert-부틸과 같은 알킬기; 알카노일기(아세틸)와 같은 아실기; 벤질(Bn), p-메톡시벤질(PMB), 9-플루오레닐메틸(Fm) 및 디페닐메틸(벤즈히드릴, DMP)과 같은 아릴메틸기; 트리메틸실릴(TMS) 및 tert-부틸디메틸실릴(TBS)과 같은 실릴기(silyl groups) 등을 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니다.
할로알킬의 예는 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 펜타클로로에틸에 한정되지 않는다. '알콕시'는 산소 다리를 통해 연결된 특정된 수량의 탄소원자를 갖고 있는 상술한 알킬기를 대표한다. C1- 6알콕시는 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6의 알콕시를 포함한다. 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, n-펜톡시 및 s-펜톡시를 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니다. '시클로알킬'은 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸과 같은 포화 고리 그룹(saturated ring groups)을 포함한다. 3-7시클로알킬은 C3, C4, C5, C6 및 C7 시클로알킬기를 포함한다. '알케닐'은 직쇄 또는 분지쇄 구성의 탄화수소쇄을 포함하며, 상기 쇄의 임의의 안정된 지점에 하나 또는 하나이상의 탄소-탄소 이중결합이 존재하며, 예를 들면 비닐과 프로페닐이다. 용어 '할로' 또는 '할로겐'은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드를 의미한다.
용어 '헤테로고리' 또는 '헤테로시클로'는 안정한 모노사이클릭(monocyclic) 또는 바이사이클릭(bicyclic) 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭(bicyclic heterocyclic)을 의미하며, 포화, 부분 불포화 또는 불포화(방향족)될 수 있으며. 탄소 원자와 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 N, O, S에서 선택되는 고리 헤테로 원자를 포함하며, 임의의 헤테로 고리는 하나의 벤젠 고리에 융합되어 바이사이클릭을 형성한다. 질소 및 황 헤테로 원자는 선택적으로 산화될 수 있다(즉 NO와 S(O)P이다). 질소 원자는 치환되거나 또는 치환되지 않을(즉 N 또는 NR이며, R은 H 또는 본문에서 이미 정의된 다른 치환기이다) 수 있다. 헤테로 고리는 임의의 헤테로원자 또는 탄소원자의 펜던트기(pendant group)에 부착되어 안정한 구조를 형성할 수 있다. 생성된 화합물이 안정하다면 본문에서 서술한 헤테로 고리는 탄소 위치 또는 질소 위치의 치환이 발생할 수 있다. 헤테로 고리의 질소원자는 임의로 4급화 될 수 있다. 바람직한 실시예에 있어서, 헤테로 고리의 S 또는 O원자의 총수가 1을 초과할 때, 이러한 헤테로 고리는 서로 인접하지 않는다. 또 하나의 바람직한 실시예에 있어서, 헤테로 고리의 S 또는 O원자의 총수는 1을 초과하지 않는다. 본 발명에 있어서, 용어 '방향족 헤테로사이클릭 그룹(aromatic heterocyclic group)' 또는 '헤테로아릴'은 안정한 5, 6, 7원 모노사이클릭(monocyclic) 또는 바이사이클릭(bicyclic) 또는 7, 8, 9 또는 10원 바이사이클릭 헤테로사이클릭의 방향족고리(aromatic ring)를 의미하며, 탄소원자와 1, 2, 3, 또는 4개의 독립적으로 N, O, S에서 선택되는 고리 헤테로 원자를 포함한다. 질소 원자는 치환되거나 또는 치환되지 않을(즉 N 또는 NR이며, R은 H 또는 본문에서 이미 정의된 다른 치환기이다) 수 있다. 질소 및 황 헤터로 원자는 선택적으로 산화될 수 있다(즉 NO와 S(O)P이다). 방향족 헤테로 고리의 S와 O원자의 총수는 1을 초과하지 않는다. 브릿지 고리는 헤테로 고리의 정의에 포함된다. 하나 또는 하나이상의 원자(C, O, N 또는 S)가 두개의 인접하지 않는 탄소원자 또는 질소원자를 연결할 때에 브릿지 고리를 형성한다. 브릿지 고리는 바람직하기로는 하나의 탄소원자, 두개의 탄소원자, 하나의 질소원자, 두개의 질소원자 및 하나의 탄소-질소 기를 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니다. 브릿지는 항상 모노사이클릭을 트리사이클릭으로 변환한다. 브릿지 고리에 있어서, 고리의 치환기는 브릿지에 나타날 수 있다.
헤테로사이클(heterocycle)의 예는 아크리디닐(acridinyl), 아조시닐(azocinyl), 벤즈이미다졸일(benzimidazolyl), 벤조퓨라닐(benzofuranyl), 벤조티오퓨라닐(benzothiofuranyl), 벤즈티오페닐(benzothiophenyl), 벤족사졸일(benzoxazolyl), 벤족사졸리닐(benzoxazolinyl), 벤즈티아졸일(benzthiazolyl), 벤즈트리아졸일(benztriazolyl), 벤즈테트라졸일(benztetrazolyl), 벤즈이속사졸일(benzisoxazolyl), 벤즈이소티아졸일(benzisothiazolyl), 벤즈이미다졸리닐(benzimidazolinyl), 카바졸일(carbazolyl), 4-aH-카바졸일(4aH-carbazolyl), 카볼리닐(carbolinyl), 크로마닐(chromanyl), 크로메닐(chromenyl), 시놀리닐(cinnolinyl), 데카히드로퀴놀리닐(decahydroquinolinyl), 2H,6H-1,5,2-디티아지닐(2H,6H-1,5,2-dithiazinyl), 디히드로퓨로[2,3-b]테트라히드로퓨란(dihydrofuro[2,3-b]tetrahydrofuran), 퓨라닐(furanyl), 퓨라자닐(furazanyl), 이미다졸리디닐(imidazolidinyl), 이미다졸리닐(imidazolinyl), 이미다졸일(imidazolyl), 1H-인다졸일(indazolyl), 인돌레닐(indolenyl), 인돌리닐(indolinyl), 인돌리지닐(indolizinyl), 인돌일(indolyl), 3H-인돌일(3H-indolyl), 이사티노일(isatinoyl), 이소벤조퓨라닐(isobenzofuranyl), 이소크로마닐(isochromanyl), 이소인다졸일(isoindazolyl), 이소인돌리닐(isoindolinyl), 이소인돌일(isoindolyl), 이소퀴놀리닐(isoquinolinyl), 이소티아졸일(isothiazolyl), 이속사졸일(isoxazolyl), 메틸렌디옥시페닐(methylenedioxyphenyl), 모르폴리닐(morpholinyl), 나프티리디닐(naphthyridinyl), 옥타하이드로이소퀴놀리닐(octahydroisoquinolinyl), 옥사디아졸일(oxadiazolyl), 1,2,3-옥사디아졸일(1,2,3-oxadiazolyl), 1,2,4-옥사디아졸일(1,2,4-oxadiazolyl), 1,2,5-옥사디아졸일(1,2,5-oxadiazolyl), 1,3,4-옥사디아졸일(1,3,4-oxadiazolyl), 옥사졸리디닐(oxazolidinyl), 옥사졸일(oxazolyl), 옥신돌일(oxindolyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 페난트리디닐(phenanthridinyl), 페난트롤리닐(phenanthrolinyl), 페나지닐(phenazinyl), 페노티아지닐(phenothiazinyl), 페녹사티닐(phenoxathinyl), 페녹사지닐(phenoxazinyl), 프탈아지닐(phthalazinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 피페리디닐(piperidinyl), 피페리도닐(piperidonyl), 4-피페리도닐(4-piperidonyl), 피페로닐(piperonyl), 프테리디닐(pteridinyl), 퓨리닐(purinyl), 피라닐(pyranyl), 피라지닐(pyrazinyl), 피라졸리디닐(pyrazolidinyl), 피라졸리닐(pyrazolinyl), 피라졸일(pyrazolyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 피리도옥사졸(pyridooxazole), 피리도이미다졸(pyridoimidazole), 피리도티아졸(pyridothiazole), 피리디닐(pyridinyl), 피리딜(pyridyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 피롤리닐(pyrrolinyl), 2H-피롤일(2H-pyrrolyl), 피롤일(pyrrolyl), 퀴나졸리닐(quinazolinyl), 퀴놀리닐(quinolinyl), 4H-퀴놀리지닐(4H-quinolizinyl), 퀴녹살리닐(quinoxalinyl), 퀴누클리디닐(quinuclidinyl), 테트라히드로퓨라닐(tetrahydrofuranyl), 테트라히드로이소퀴놀리닐(tetrahydroisoquinolinyl), 테트라히드로퀴놀리닐(tetrahydroquinolinyl), 테트라졸릴(tetrazolyl), 6H-1,2,5-티아디아지닐(6H-1,2,5-thiadiazinyl), 1,2,3-티아디아졸일(1,2,3-thiadiazolyl), 1,2,4-티아디아졸일(1,2,4-thiadiazolyl), 1,2,5-티아디아졸일(1,2,5-thiadiazolyl), 1,3,4-티아디아졸일(1,3,4-thiadiazolyl), 티안트레닐(thianthrenyl), 티아졸일(thiazolyl), 티에닐(thienyl), 티에노티아졸일(thienothiazolyl), 티에노옥사졸일(thienooxazolyl), 티에노이미다졸일(thienoimidazolyl), 티오페닐(thiophenyl), 트리아지닐(triazinyl), 1,2,3-트리아졸일(1,2,3-triazolyl), 1,2,4-트리아졸일(1,2,4-triazolyl), 1,2,5-트리아졸일(1,2,5-triazolyl), 1,3,4-트리아졸일(1,3,4-triazolyl) 및 잔테닐(xanthenyl)을 포함하지만, 여기에 한정되는 것은 아니다. 융합된 고리(fused ring)와 스피로 화합물(spiro compounds)을 더 포함한다.
본 발명의 화합물은 본 기술분야의 기술인원이 잘 알고 있는 여러가지 합성방법에 의해 제조될 수 있으며, 아래 열거한 구체적인 실시방식, 이와 다른 화학합성방법의 결합에 의해 형성된 실시방식 및 본 기술분야의 기술인원이 잘 알고 있는 동등한 대체방법을 포함하며, 바람직한 실시예는 본 발명의 실시예를 포함하지만, 여기에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 사용되는 모든 용매는 상업적으로 입수 가능하며, 추가로 정제하지 않아도 사용할 수 있다. 반응은 일반적으로 질소의 불활성 분위기, 무수용매에서 진행된다. 양성자 핵자기공명 데이터는 Bruker Avance III 400 (400 MHz) 분광계에 기록되며, 화학적변화는 테트라메틸실란 아래 필드의 [ppm]로 표시된다. 질량 스펙트럼은 애질런트 1200시리즈 플러스 6110(&1956A)에서 측정된다. LC/ MS 또는 Shimadzu MS는 DAD를 포함하며, SPD-M20A（LC）와 Shimadzu Micromass 2020검출기이다. 질량 분석 장치에 양 또는 음 모드에서 작동되는 전기 분무 이온 원(ESI)이 장착된다.
본 발명에 하기 생략어가 사용된다: aq는 수용액을 나타내고, HATU는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate)를 나타내며, EDC는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보이미드히드로클로라이드(N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide hydrochloride)를 나타내며, m-CPBA는 3-클로로퍼아세트산(3-chloroperoxybenzoic acid)을 나타내며, eq는 당량, 등량을 나타내며 CDI는 카보닐이이미다졸(carbonyl diimidazole)을 나타내며, DCM은 디클로로메탄(dichloromethane)을 나타내며, PE는 석유에테르(petroleum ether)를 나타내며, DIAD는 디이소프로필아조디카복실레이트(diisopropyl azodicarboxylate)를 나타내며, DMF는 N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide)를 나타내며, DMSO는 디메틸술폭시드(dimethylsulfoxide)를 나타내며, EtOAc는 에틸아세테이트(ethyl acetate)을 나타내며, EtOH는 에탄올(ethanol)을 나타내며, MeOH는 메탄올(methanol)을 나타내며, CBZ는 아민 보호기인 벤질옥시카보닐(benzyloxycarbonyl)을 나타내며; BOC는 아민 보호기인 tert-부틸카보닐(tert-butylcarbonyl)을 나타내며; HOAc는 아세트산(acetic acid)을 나타내며, NaCNBH3은 소듐시아노보로 하이드라이드(sodium cyanoborohydride)를 나타내며, r.t.는 실온을 나타내며, O / N는 밤새는 것을 의미하며, THF는 테트라히드로퓨란(tetrahydrofuran)을 나타내며, BOC2O는 디-tert-부틸디카보네이트(di-tert-butyl dicarbonate)를 나타내며, TFA는 트리 플루오로아세트산(trifluoroacetic acid)을 나타내며, DIPEA는 디이소프로필에틸아민(diisopropylethylamine)을 나타내며, SOCl2는 아황산디클로라이드(sulfurous dichloride)를 나타내며, CS2는 이황화탄소(carbon disulfide)를 나타내며, TsOH는 4-메틸벤젠술폰산(4-methylbenzenesulfonic acid)을 나타내며, NFSI는 N-플루오-N-(페닐술포닐)벤젠술폰아미드(N-fluoro-N-(phenylsulfonyl)benzenesulfonamide)를 나타내며, NCS는 1-클로로피롤리딘-2,5-디온(1-chloropyrrolidine-2,5-dione)을 나타내며, N-Bu4NF는 테트라부틸암모늄플루오라이드(tetrabutylammonium fluoride)를 나타내며, i-PrOH는 2-프로판올(2-propanol)을 나타내며, MP는 융점을 나타낸다.
화합물은 수동으로 또는 ChemDraw®를 사용하여 명명하며, 시판 화합물은 공급 업체 목록 명칭을 사용한다.
Shimadzu SIL-20A 오토샘플러(Autosampler)와 일본 시마즈DAD：SPD-M20A탐측기가 장착된 LC20AB시스템으로 HPLC분석을 진행하며, Xtimate C18, 3μm, 2.1 x 300 mm 크로마토그래피컬럼을 사용한다. 0-60AB_6분간 방법: 선형 그라데이션(linear gradient)을 응용하며, 100 % A(A는 0.0675% TFA수용액이다)에서 용출(elution)을 시작하며, 60 % B(B는 0.0625%TFA의 MeCN용액이다)에서 용출을 끝마치며, 총과정은 4.2분간 걸리며, 그다음에 60%B에서 1분간 용출한다. 크로마토그래피컬럼을 다시 0.8분간 평행하여 100:0에 달할며, 총운행시간은 6분간이다. 10-80AB_6분간 방법: 선형 그라데이션을 응용하며, 90 % A(A는 0.0675% TFA수용액이다)에서 용출을 시작하며, 80 % B(B는 0.0625%TFA의 아세토니트릴용액이다)에서 용출을 끝마치며, 총과정은 4.2분간 걸리며, 그다음에 80%B에서 1분간 용출한다. 크로마토그래피컬럼을 다시 0.8분간 평행하여 90:10에 달할며, 총운행시간은 6분간이다. 컬럼온도는 50℃이고, 유속은 0.8 mL / min이다. 다이오드 어레이 검출기 스캔 파장은 200-400 nm이다.
Sanpont-group의 실리카겔 GF254에서 박층크로마토그래피(TLC)를 진행하고, 일반적으로 자외광선을 비추어 반점을 검시하며, 어떤 상황에서는 다른 방법으로 반점을 검시할 수 있으며, 이런 상황에서는 요오드(10g의 실리카겔에 약 1g의 요오드를 첨가한 다음 충분히 혼합하여 제조됨), 바닐린(vanillin) (100 mL의 10 % H2SO4로 약 1g의 바닐린을 용해시켜 제조됨), 닌히드린(ninhydrin)(Aldrich 회사에서 구입함) 또는 특수한 현색제((NH4)6Mo7O24·4H2O, 5 g의 (NH4)2Ce(IV)(NO3)6, 450 mL의 H2O 및 50 mL의 H2SO4를 충분히 혼합하여 제조됨)로 TLC 판을 현상하여 화합물을 검시한다. Still, W. C.; Kahn, M.; and Mitra, M. Journal of Organic Chemistry, 1978, 43, 2923-2925.에서 개시된 기술과 유사한 방법으로 Silicycle의 40-63μμm（230-400메쉬）실리카겔에서 플래쉬크로마토그래피(Flash chromatography)를 진행한다. 플래쉬크로마토그래피 또는 박층크로마토그래피에서 통상 사용되는 용매는 디클로로메탄/메탄올(dichloromethane/methanol), 에틸아세테이트/메탄올(ethyl acetate/methanol), 헥산/에틸아세테이트(hexanes/ethyl acetate)의 혼합물이다.
Gilson-281 Prep LC 322시스템에 길슨(Gilson) UV/VIS-156 탐측기를 사용하여 크로마토그래피를 진행하며, 크로마토그래피컬럼은Agella m Venusil ASB Prep C18, 5μm, 150 x 21.2 mm； Phenomenex Gemini C18, 5μm, 150 x 30 mm； Boston Symmetrix C18, 5μm, 150 x 30 mm； 또는 Phenomenex Synergi C18, 4μm, 150 x 30 mm을 사용한다. 유속이 약 25 mL/min일 때, 좁은 그라디언트(Narrow gradients)의 아세토니트릴/물 용출화합물을 사용하며, 물 안에 0.05% HCl, 0.25% HCOOH 또는 0.5% NH3·H2O를 포함하며, 총운행시간은 8-15분이다.
Agilent1260오토샘플러(Autosampler)와 Agilent DAD：1260탐측기가 장착된 Agilent 1260 Infinity SFC시스템으로 SFC분석을 진행한다. 크로마토그래피컬럼은 Chiralcel OD-H 250 x 4.6 mm I.D., 5μm 또는 Chiralpak AS-H 250 x 4.6mm I.D., 5μm 또는 Chiralpak AD-H 250 x 4.6 mm I.D., 5μm을 사용한다. OD-H_5_40_2.35ML의 크로마토그래피조건: Chiralcel OD-H 크로마토그래피컬럼(250 x 4.6 mm I.D., 5μm), 이동상은 40%에탄올(0.05% DEA) - CO2, 유속은 2.35 mL/min, 검출파장은 220 nm이다. AS-H_3_40_2.35ML의 크로마토그래피조건: Chiralpak AS-H크로마토그래피컬럼(250 x 4.6 mm I.D., 5μm), 이동상은 40%메탄올(0.05% DEA) - CO2, 유속은 2.35 mL/min, 검출파장은 220 nm이다. OD-H_3_40_2.35M의 크로마토그래피조건: Chiralcel OD-H크로마토그래피컬럼(250 x 4.6 mm I.D., 5μm), 이동상은 40%메탄올(0.05% DEA) - CO2, 유속은 2.35 mL/min, 검출파장은 220 nm이다. AD-H_2_50_2.35ML의 크로마토그래피조건: Chiralpak AD-H크로마토그래피컬럼(250 x 4.6 mm I.D., 5mm), 이동상은 50%메탄올(0.1% MEA) - CO2, 유속은 2.35 mL/min, 검출파장은 220 nm이다.
Gilson UV 검출기를 사용하는Waters Thar 80 Pre-SFC시스템에서 SFC 분석을 진행하며, 크로마토그래피컬럼은 Chiralcel OD-H(250 x 4.6 mm I.D., 5m) 또는 Chiralpak AD-H(250 x 4.6 mm I.D., 5m)을 사용한다. 유속이 약 40-80 mL/min일 때, 좁은 그라디언트(Narrow gradients)의 에탄올-CO2 또는 메탄올-CO2 용출화합물을 사용하며, 메탄올 또는 에탄올안에0.05% NH3·H2O, 0.05% DEA 또는 0.1% MEA를 포함하며, 총운행시간은 20-30분이다.
본 발명에 따른 PARP-1억제제는 많은 질병을 치료하는데 사용되며, 암, 뇌졸중, 심근허혈, 염증 및 당뇨병을 포함한다. PARP-1억제제는 이런 표준 화학치료제의 효과를 향상시키기 위해 단독으로 사용되거나 또는 다른 화학치료제와 함께 사용될 수 있다.
PARP-1억제제로 치료할 수 있는 암은 유방암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 복제 암, 백혈병을 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 PARP-1억제제는 많은 질병을 치료하는데 사용되며, 암, 뇌졸중, 심근허혈, 염증 및 당뇨병을 포함한다. PARP-1억제제는 이런 표준 화학치료제의 효과를 향상시키기 위해 단독으로 사용되거나 또는 다른 화학치료제와 함께 사용될 수 있다.
PARP-1억제제로 치료할 수 있는 암은 유방암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 복제 암, 백혈병을 포함하지만 여기에 한정되는 것은 아니다.
본 발명을 더욱 상세히 설명하기 위하여, 하기 실시예를 제공하지만, 본 발명의 범위는 여기에 한정되는 것은 아니다.
방안A
실시예1
6-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(piperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
실시예1A
tert-부틸 4-((토실옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(tert-butyl 4-((tosyloxy)methyl)piperidine-1-carboxylate)
0℃ N2분위기에서 tert-부틸 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트(10g, 46.5mmol), Et3N (5.64g, 55.8mmol) 및 DMAP (1.13g, 9.3mmol)의 DCM (100mL)용액에 여러번에 걸쳐 TsCl (9.73g, 51.2mmol)을 첨가하며, 17℃에서 2시간동안 교반한 다음에 물(100mL)을 첨가하여 급냉시키며, 수층을 DCM (100mL××2)로 추출하며, 화합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키며, 여과하고 증발시켜 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물(백색 고체, 17g, 99%수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 370 (M+1).
실시예1B
tert-부틸 4-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(tert-butyl 4-(cyanomethyl)piperidine-1-carboxylate)
실시예1A(19g, 55.7mmol), 시안화나트륨(8.19g, 167mmol)의 디메틸설폭사이드(100mL) 혼합물을 100℃에서 16시간동안 반응시킨다. 실온으로 냉각한 다음에 물(200ml)로 희석시키며, 수층을 EtOAc (100mLx3)로 추출하며, 화합된 유기층을 물(50 mL), 염수(50 mL)로 세척한 다음에 Na2SO4로 건조시키며, 여과하고 증발시켜 직접 다음 단계에 사용될 수 있으며 더 정제할 필요가 없는 표제화합물(11 g)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 225 (M+1)
실시예1C
tert-부틸 4-(1-시아노-2-옥소에틸)피페리딘-1-카복실레이트(tert-butyl 4-(1-cyano-2-oxoethyl)piperidine-1-carboxylate)
-10℃ N2분위기에서 실시예1B(11g, 49mmol), t-BuOK (32.9g, 294mmol)의 DMF(80mL) 혼합물에 에틸포메이트(21.7g, 294mmol)의 DMF(50mL) 용액을 한방울 씩 첨가한다. 그 다음에 17℃에서 16시간 교반한 다음에 1N염산으로 중화하며, 수층을 EtOAc (100mLx4)로 추출한다. 화합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키며, 여과하고 증발시켜 직접 다음 단계에 사용될 수 있으며 더 정제할 필요가 없는 표제화합물(11g, 89%)을 제공한다. LCMS (ESI) m/z: 253 (M+1)
실시예1D
(2,6-디브로모-4-플로오로페닐)히드라진(2,6-dibromo-4-fluorophenyl)hydrazine)
-5℃에서 2,6-디브로모-4-플루오로아닐린(5g, 18.6mmol)의 35mL 20%염산수용액에 NaNO2(1.41g, 20.45mmol)가 용해된 수용액(40mL)을 한방울 씩 첨가한다. 내부온도가 5℃보다 낮게끔 첨가속도를 유지하며, 0.5시간 후에 -15℃에서 상술한 용액을 SnCl2(10.49g, 46mmol)의 농축 염산용액(40mL)용액에 한방울 씩 첨가하며, 첨가 완료후에 혼합물을 35℃로 가열하고 12시간동안 교반하며, 0℃로 냉각시키고, 농축 암모니아수용액으로 pH=9로 조정하며, 수층을 EtOAc (150mLx3)로 추출하며, 화합된 유기층을 물(100mL)로 씻고, Na2SO4로 건조시키며, 여과하고 증발시켜 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물(4g, 수율: 76%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d):δppm 3.91(br.s.,1H), 5.37(br.s.,1H), 7.31 (d, J=7.37Hz, 2H).
실시예1E
tert-부틸 4-(1-시아노-2-(2-(2,6-디브로모-4-플로오로페닐)히드라조노)에틸)피페리딘-1-카복실레이트(tert-butyl 4-(1-cyano-2-(2-(2,6-dibromo-4-fluorophenyl)hydrazono)ethyl)piperidine-1-carboxylate)
실시예1C(3.5g, 13.87mmol)와 실시예1D(3.94g, 13.87mmol)의 EtOH(30ml) 혼합물을 80℃에서 0.5시간동안 교반한다. 진공상태로 용액을 제거한 다음에 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 표제화합물(3.8g, 수율: 53%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 519 (M+1).
실시예1F
tert-부틸 4-(5-아미노-1-(2,6-디브로모-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)피페리딘-1-카복실레이트(tert-butyl 4-(5-amino-1-(2,6-dibromo-4-fluorophenyl)-1H-pyrazol-4-yl)piperidine-1-carboxylate)
실시예1E(3.8g, 7.33mmol)와 Et3N(1.48g, 14.67mmol)의 EtOH(30ml) 혼합물을 80℃에서 16시간동안 교반한다. 진공상태로 용액을 제거한 다음에 직접 다음 단계에 사용될 수 있으며 더 정제할 필요가 없는 표제화합물(3.8g, 100%)을 제공한다.
실시예1G
tert-부틸 4-(8-브로모-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-3-일)피페리딘-1-카복실레이트(tert-butyl 4-(8-bromo-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazol-3-yl)piperidine-1-carboxylate)
질소분위기에서 실시예1F(2.4g, 4.63mmol), N1,N2-디메틸에탄-1,2-디아민(40.83g, 0.463mmol), CuI(88mg, 0.463mmol) 및 K3PO4(983mg, 4.63mmol)의 DMF(30ml) 혼합물을 60℃에서 1시간동안 마이크로웨이브 가열한다. 실온으로 냉각시킨 다음에 혼합물을 규조토로 여과하고, 진공상태에서 용액을 제거하며, 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 표제화합물(0.4g, 15%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 437, 439 (M, M+2).
실시예1H
메틸 3-(1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복실레이트(methyl 3-(1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxylate)
실시예1G(200mg, 0.457mmol), Pd(OAc)2(10.27mg, 0.0457mmol), Pd(dppf)Cl2 (33.46mg, 0.0457mmol), Xantphos (53mg, 0.0914mmol), DPPP(38mg, 0.0914mmol), PPh3(24mg, 0.0914mmol) 및 Et3N(232mg, 2.29mmol)의 DMF(40mL) 및 MeOH(20mL) 혼합용액을 120℃의 CO분위기(3 MPa)에서 12시간동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 다음에 규조토 패드로 여과하고, 여과액을 증발시키며, 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 표제화합물(100mg, 52%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 417 (M+1).
실시예1I
tert-부틸 4-(8-카바모일-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-3-일)피페리딘-1-카복실레이트(tert-butyl 4-(8-carbamoyl-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazol-3-yl)piperidine-1-carboxylate)
실시예1H(100mg, 0.24mmol)와 NH3-MeOH(30mL)의 DMF(100mL) 혼합물은 120℃에서 페쇄 튜브로 16시간동안 반응한다. 냉각시킨 다음에 진공상태로 용액을 제거하며, 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 표제화합물(70mg, 73%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 402 (M+1).
실시예1J
6-플루오로-3-(피페리딘-4-일)- 4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(piperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
실시예1I(70mg, 0.174mmol)의 DCM(3mL)와 TFA(1mL) 혼합용액을 15℃에서 1시간동안 교반하며, 진공상태에서 용액을 제거하며, 잔류물은 prep-HPLC로 정제하여 표제화합물(25mg, 49%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δppm 1.93-1.96 (m, 2 H), 2.37-2.36 (d, 2 H), 3.09-3.22 (m, 3 H), 3.31-3.53 (t, 2 H), 7.37-7.39 (m, 1 H), 7.68-7.74 (m, 2 H). LCMS (ESI) m/z: 302 (M+1).
실시예2
3-(1-에틸피페리딘-4-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1-ethylpiperidin-4-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
실시예1J(750mg, 2.49mmol)와 아세트알데하이드(acetaldehyde)(1.1g, 24.9mmol)의 MeOH (15 mL) 혼합물을 50℃에서 0.5시간동안 교반한 다음에, NaCNBH3(3.13g, 49.8mmol)을 첨가한다. 혼합물을 50℃에서 16시간동안 교반한다. 진공상태에서 용액을 제거하고, 잔류물은 컬럼크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 표제화합물(563.1g, 69%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δppm 1.31-1.34 (t, 3 H), 1.94-1.97 (m, 2 H), 2.27-2.31 (d, 2 H), 2.82 (t, 2 H), 2.97-3.02 (m, 3H), 3.47-3.48 (d, 2 H), 7.34-7.37 (m, 1 H), 7.67-7.72 (m, 2 H). LCMS (ESI) m/z: 330 (M+1).
실시예3
6-플루오로-3-(1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(1-(2-fluoroethyl)piperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
실시예1J(112mg, 0.372mmol), 1-브로모-2-메톡시에탄(71mg, 0.558mmol)와 탄산 칼륨(154 mg, 1.116mmol)의 아세토니트릴(20mL) 혼합물을 40℃에서 16시간동안 교반한다. 냉각시킨 다음에 여과하고, 잔류물은 prep-HPLC로 정제하여 표제화합물(4.6mg, 3.6%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δppm 1.94 - 2.15 (m, 2 H), 2.17-2.37 (m, 2 H), 2.86-3.07 (m, 3 H), 3.27-3.32 (m, 1 H), 3.35-3.39 (m, 1 H), 3.46-3.61 (m, 2 H), 4.71-4.80 (m, 1 H), 4.89 (br. s., 1 H), 7.28-7.41 (m, 1 H), 7.60-7.76 (m, 2 H), 8.24-8.69 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 348 (M+1).
실시예4
3-(1-시클로프로필피페리딘-4-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1-cyclopropylpiperidin-4-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
(1-에톡시시클로프로폭시)트리메틸실란((1-ethoxycyclopropoxy)trimethylsilane)(115mg, 0.663mmol), 실시예1J(40mg, 0.133mmol), HOAc(79mg, 1.33mmol)와 NaCNBH3 (83mg, 1.33mmol)의 MeOH (10mL) 혼합물을 66℃에서 7시간동안 교반한다. 냉각시킨 다음 진공상태에서 용액을 제거하고, 잔류물은 prep-HPLC로 정제하여 표제화합물(19.6mg, 43%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δppm 0.70-0.79 (m, 4 H), 1.84-1.92 (m, 2 H), 2.18-2.28 (t, 3 H), 2.85-2.94 (m, 3 H), 3.42-3.45 (d, 2H), 7.33-7.35 (m, 1 H), 7.65-7.68 (m, 2H), 8.395 (s, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 342 (M+1).
실시예5
3-(1-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1-(cyclopropylmethyl)piperidin-4-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
실시예1J(12mg, 0.04mmol), 시클로프로판카브알데히드(cyclopropanecarbaldehyde)(5.58mg, 0.08mmol), NaCNBH3(50mg, 0.8mmol)의 MeOH(2mL) 혼합물을 10℃에서 16시간동안 교반한 다음에, 테트라이소프로폭시티타늄(tetraisopropoxytitanium)(17mg, 0.06mmol)을 첨가하여 계속 1시간동안 교반한다. 진공상태에서 용액을 제거한 다음에 잔류물은 prep-HPLC로 정제하여 표제화합물(5.2mg, 37%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δppm 0.40-0.44 (m, 2H), 0.75-0.79 (m, 1H), 1.12-1.13 (m, 1H), 2.04 (s, 2H), 2.32-2.36 (d, 2H), 2.9-3.12 (m, 5H), 3.68 (s, 2H), 7.36-7.39 (m, 1H), 7.68-7.73 (m, 2H), 8.50 (s, 1H). LCMS (ESI) m/z: 356 (M+1).
실시예6
6-플루오로-3-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)piperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
실시예6A
tert-부틸 4-(4-벤질-8-카바모일-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-3-일)피페리딘-1-카복실레이트(tert-butyl 4-(4-benzyl-8-carbamoyl-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazol-3-yl)piperidine-1-carboxylate)
실시예1I(100mg, 0.25mmol), (브로모메틸)벤젠(127mg, 0.748mmol)과 탄산 칼륨(103mg, 0.748mmol)의 아세토니트릴(4mL) 혼합물을 60℃에서 4시간동안 교반한다. 냉각시킨 다음에 여과하고, 진공상태에서 용액을 제거한 다음에 잔류물은 실리카겔크로마토그래피로 정제하여 표제화합물(112.6mg, 91.8%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 492 (M+1).
실시예6B
4-벤질-6-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(4-benzyl-6-fluoro-3-(piperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
실시예6A(112.6mg, 0.229mmol)의 DCM(9mL) 및 TFA(3mL) 혼합용액을 12℃에서 2시간동안 교반한다. 진공상태로 용액을 제거한 다음에 직접 다음 단계에 사용될 수 있으며 더 정제할 필요가 없는 노란색 고체인 표제화합물(115mg, 100%)을 제공한다. LCMS（ESI）M / Z ：392（M +1).
실시예6C
4-벤질-6-플루오로-3-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(4-benzyl-6-fluoro-3-(1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)piperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
실시예6B(115mg, 0.229mmol), 2,2-디메틸옥시란(50mg, 0.690mmol) 및 Et3N (116mg, 1.15mmol)의 에탄올(5mL) 혼합물을 120℃에서 1시간동안 마이크로웨이브 가열한다. 냉각시킨 다음에 진공상태에서 용액을 제거하며, 잔류물은 실리카겔크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 464 (M+1).
실시예6D
6-플루오로-3-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)piperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
실시예6C(32mg, 0.069mmol)와 Pd/C(25mg)의 메탄올(30mg) 혼합물을 50℃에서 4시간동안 수소화(1atm)한다. 냉각시키고 여과하며, 진공상태에서 용액을 제거하며, 잔류물은 prep-HPLC로 정제하여 표제화합물(8.2mg, 32.2%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δppm 1.38 (s, 6 H), 2.10-2.30 (m, 4 H), 3.12 (s, 5 H), 3.57-3.73 (m, 2 H), 7.29-7.39 (m, 1 H), 7.61-7.69 (m, 1 H), 7.69-7.75 (m, 1 H), 8.54 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) m/z: 374 (M+1).
실시예7
6-플루오로-3-(1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(1-(2-fluoro-2-methylpropyl)piperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
실시예7A
4-벤질-6-플루오로-3-(1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(4-benzyl-6-fluoro-3-(1-(2-fluoro-2-methylpropyl)piperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
0℃ N2분위기에서 실시예6C(32mg, 0.069mmol)의 DCM(10mL) 용액에DAST（33mg, 0.207mmol）의 DCM(2mL)용액을 조금씩 한방울 씩 첨가한다. 첨가 완료 후에 17℃에서 16시간동안 교반한 다음에 포화 중탄산 나트륨 용액(10mL)으로 급냉시키며, 수층을 EtOAc(10mLx2)로 추출하며, 화합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키며, 여과하고 증발시켜 잔류물을 실리카겔크로마토그래피로 정제하여 표제화합물(27g, 84.4%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 466 (M+1).
실시예7B
6-플루오로-3-(1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(1-(2-fluoro-2-methylpropyl)piperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
실시예7A(27mg, 0.058mmol), Pd / C(30mg)의 메탄올(20mg) 혼합물을 45℃에서 16시간동안 수소화(1atm)한다. 냉각시키고 여과하며, 여과액을 증발시키며, 잔류물은 prep-HPLC로 정제하여 표제화합물(2.1mg, 10%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δppm 1.42 (s, 3 H), 1.48 (s, 3 H), 1.90-2.03 (m, 2 H), 2.04-2.16 (m, 2 H), 2.51-2.67 (m, 2 H), 2.72-2.90 (m, 3 H), 3.23-3.31 (m, 2 H), 7.32-7.41 (m, 1 H), 7.63-7.75 (m, 2 H), 8.27-8.59 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 376 (M+1).
실시예8
3-(1-시클로프로필카바모일)피페리딘-4-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1-(cyclopropylcarbamoyl)piperidin-4-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
실시예1J(52mg, 0.125mmol), 시클로프로판카복실산(cyclopropanecarboxylic acid) (13mg, 0.150mmol), Et3N(50.5mg, 0.5mmol) 및 HATU(47.5mg, 0.125mmol)의 아세토니트릴(5mL) 혼합물을 50℃에서 3시간동안 교반한다. 냉각한 다음에 진공상태에서 용액을 제거하며, 잔류물은 prep-HPLC로 정제하여 표제화합물(12.7mg, 27.3%)을 얻었다. LCMS: 370 [M+1]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.72 (d, J=7.53 Hz, 4 H), 1.42 - 1.69 (m, 2 H), 1.88 - 2.07 (m, 3 H), 2.65 - 2.77 (m, 1 H), 2.86 - 2.98 (m, 1 H), 3.14 - 3.29 (m, 1 H), 4.26 - 4.50 (m, 2 H), 7.43 - 7.50 (m, 1 H), 7.51 - 7.59 (m, 1 H), 7.76 (s, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 370 (M+1).
실시예9
6-플루오로-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(1-methylpiperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예2에 기재된 방법으로 제조한다. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δppm 1.98-2.01 (d, 2 H), 2.29-2.31 (d, 2 H), 2.83 (s, 1 H), 3.01-3.04 (d, 2 H), 3.48 (d, 2H), 7.36-7.39 (m, 1 H), 7.68-7.73 (m, 2 H), 8.49 (s, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 316 (M+1).
실시예10
6-플루오로-3-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(1-isopropylpiperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예2에 기재된 방법으로 제조한다. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δppm 1.38-1.40 (d, 6 H), 2.02-2.05 (d, 2 H), 2.36-2.40 (d, 2 H), 3.06 (m, 1 H), 3.19-3.22 (t, 2 H), 3.51-3.55 (m, 3 H), 7.35-7.38 (m, 1 H), 7.66-7.72 (m, 2 H), 8.51(s, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 344 (M+1).
실시예11
6-플루오로-3-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(1-(oxetan-3-yl)piperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예2에 기재된 방법으로 제조한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.66 - 1.79 (m, 2 H), 1.82 - 1.99 (m, 4 H), 2.58 - 2.69 (m, 1 H), 2.70 - 2.81 (m, 2 H), 3.36 - 3.45 (m, 1 H), 4.45 (s, 2 H), 4.51 - 4.58 (m, 2 H), 7.36 - 7.44 (m, 1 H), 7.45 - 7.53 (m, 1 H), 7.65 - 7.75 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 358 (M+1).
실시예12
6-플루오로-3-(1-프로필피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(1-propylpiperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예2에 기재된 방법으로 제조한다. 1H-NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δppm 1.02-1.06 (t, 3 H), 1.76-1.82 (m, 2 H), 2.00-2.03 (d, 2 H), 2.31-2.34 (d, 2 H), 3.01-3.05 (m, 5 H), 3.57-3.58 (d, 2 H), 7.36-7.39 (m, 1 H), 7.68-7.73 (m, 2 H), 8.51(s, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 344 (M+1).
실시예13
6-플루오로-3-(1-(2-아미노에틸)피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(1-(2-aminoethyl)piperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예2에 기재된 방법으로 제조한다. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δppm 1.80 - 1.98 (m, 2 H), 2.06 - 2.17 (m, 2 H), 2.30 - 2.46 (m, 2 H), 2.68 - 2.85 (m, 3 H), 3.05 - 3.19 (m, 4 H), 7.30 - 7.38 (m, 1 H), 7.69 (br. s., 2 H), 8.28 - 8.67 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 345 (M+1).
실시예14
3-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)피페리딘-4-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1-(2-(dimethylamino)ethyl)piperidin-4-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예2에 기재된 방법으로 제조한다. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δppm 1.83 - 1.98 (m, 2 H), 2.05 - 2.18 (m, 2 H), 2.36 - 2.48 (m, 2 H), 2.68 (s, 6 H), 2.80 (t, J=6.46 Hz, 3 H), 2.97 - 3.07 (m, 2 H), 3.11 - 3.25 (m, 2 H), 7.25 - 7.40 (m, 1 H), 7.57 - 7.75 (m, 2 H). LCMS (ESI) m/z: 373 (M+1).
실시예15
6-플루오로-3-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(1-(2-methoxyethyl)piperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예3에 기재된 방법으로 제조한다. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δppm 2.00 - 2.18 (m, 2 H), 2.22 - 2.38 (m, 2 H), 2.94 - 3.08 (m, 1 H), 3.08 - 3.22 (m, 2 H), 3.33 - 3.38 (m, 2 H), 3.44 (s, 3 H), 3.56 - 3.70 (m, 2 H), 3.71 - 3.82 (m, 2 H), 7.19 - 7.38 (m, 1 H), 7.53 - 7.64 (m, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 8.42 - 8.66 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 360 (M+1).
실시예16
6-플루오로-3-(1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(1-(2-hydroxyethyl)piperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예3에 기재된 방법으로 제조한다. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δppm 2.04 - 2.20 (m, 2 H), 2.25 - 2.37 (m, 2 H), 2.98 - 3.10 (m, 1 H), 3.12 - 3.24 (m, 2 H), 3.25 - 3.31 (m, 2 H), 3.62 - 3.75 (m, 2 H), 3.89 - 3.99 (m, 2 H), 7.25 - 7.38 (m, 1 H), 7.57 - 7.66 (m, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 8.50 - 8.62 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 346 (M+1).
실시예17
3-(1-에틸피페리딘-3-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1-ethylpiperidin-3-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예1 및 2에서 설명한 바와 같이 제조되며, tert-부틸 3-(히드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트(tert-butyl 3-(hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylate)로 tert-부틸 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트(tert-butyl 4-(hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylate)를 대체한다. 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ: 1.38 (t, 3 H), 1.85-2.00 (m, 2 H), 2.13-2.26 (m, 2 H), 2.94-3.03 (m, 2 H), 3.21-3.24 (m, 3 H), 3.59-3.73 (m, 2 H), 7.37-7.39 (dd, 1 H), 7.66-7.69 (dd, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 8.52 (bs, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 331 (M+1).
실시예18
3-(1-에틸아제판-4-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1-ethylazepan-4-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
실시예18A
1-tert-부틸-4-에틸-5-옥소아제판-1,4-디카복실레이트(1-tert-butyl-4-ethyl-5-oxoazepane-1,4-dicarboxylate)
-40℃ N2분위기에서 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate)(50g, 251mmol) 및 BF3-Et2O(49.86g, 351mmol)의 THF (500ml) 용액에 에틸-2-디아조(40.09g, 351mmol)를 한방울 씩 첨가한다. 첨가 완료 후에 -40℃에서 2시간동안 교반한 다음에 온도를 15℃로 상승시켜 16시간동안 교반하며, 반응이 끝난 후에 혼합물을 K2CO3수용액(500mL)으로 급냉시키며, 수층을 EtOAc (500mLx2)로 추출하며, 화합된 유기층을 물과 염수로 세척한 다음에 Na2SO4로 건조시키며, 여과하고 증발시키며, 잔류물은 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물(45g, 63%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 286 (M+1).
실시예18B
1-tert-부틸-4-에틸-5-히드록시아제판-1,4-디카복실레이트(1-tert-butyl-4-ethyl-5-hydroxyazepane-1,4-dicarboxylate)
0℃에서 실시예18A(45g, 157.7mmol)의 MeOH (420ml) 용액에 NaBH4(7.16g, 189mmol)를 첨가한다. 0℃에서 1시간동안 교반한 다음에 혼합물을 물(400mL)로 급냉시키며, 수층을 EtOAc (400mLx2)로 추출한다. 화합된 유기층을 물과 염수로 세척한 다음에 Na2SO4로 건조시키며, 여과하고 증발시키며, 잔류물은 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물(22.3g, 49%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 288 (M+1).
실시예18C
1-tert-부틸-4-에틸-2,3,6,7-테트라히드로-1H-아제핀-1,4-디카복실레이트(1-tert-butyl-4-ethyl-2,3,6,7-tetrahydro-1H-azepine-1,4-dicarboxylate)
실온에서 실시예18B(21g, 73mmol), DBU(22g, 146mmol)의 톨루엔(200mL) 용액에 MsCl(14.56g, 128mmol)을 한방울 씩 첨가하며, 첨가 완료 후에 110℃에서 2시간동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 다음에 물(200mL)로 급냉시키며, 수층을 EtOAc (200mLx2)로 추출하며, 화합된 유기층을 물과 염수로 세척한 다음에 Na2SO4로 건조시키며, 여과하고 증발시키며, 잔류물은 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물(13g, 66%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 270 (M+1).
실시예18D
1-tert-부틸-4-메틸아제판-1,4-디카복실레이트(1-tert-butyl 4-methyl azepane-1,4-dicarboxylate)
실시예18C(13g, 48.27mmol) 및 Pd/C(1g)의 MeOH(130mL) 혼합물을 15℃에서 16시간동안 수소화(1atm)한다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시키며, 직접 다음 단계에 사용될 수 있으며 더 정제할 필요가 없는 표제화합물(10.7g, 수율:82%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 258 (M+1).
실시예18E
tert-부틸 4-(히드록시메틸)아제판-1-카복실레이트(tert-butyl 4-(hydroxymethyl)azepane-1-carboxylate)
0℃에서 실시예18D(10.7g, 39mmol)의 THF(200mL) 용액에 LiAlH4(1.48g, 39mmol)를 첨가한다. 0℃에서 30분간 교반한 다음에 혼합물을 물(10mL), 15%NaOH수용액(10 mL), 물(30mL)로 급냉시킨다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시키며, 잔류물은 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물(7g, 수율: 77%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 230 (M+1).
실시예18F
3-(1-에틸아제판-4-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1-ethylazepan-4-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예1및 2에서 설명한 바와 같이 제조되며, tert-부틸 4-(히드록시메틸)아제판-1-카복실레이트(tert-butyl 4-(hydroxymethyl)azepane-1-carboxylate)로tert-부틸 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트(tert-butyl 4-(hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylate)를 대체한다. 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ: 1.38-1.42 (t, 3 H), 1.93-1.96 (m, 2 H), 1.99-2.12 (m, 2 H), 2.32-2.34 (m, 2 H), 3.15-3.30 (m, 1 H), 3.32-3.33 (m, 2 H), 3.33-3.53 (m, 4 H), 7.38-7.40 (dd, 1 H), 7.69-7.73 (dd, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 8.50 (bs, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 344 (M+1).
실시예19
6-플루오로-3-(1-메틸아제판-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(1-methylazepan-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예18에 기재된 방법으로 제조한다. 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ: 1.95-2.10 (m, 3 H), 2.26-2.35 (m, 3 H), 2.96 (s, 1 H), 3.14-3.17 (m, 1 H), 3.36-3.49 (m, 4 H), 7.38-7.40 (dd, 1 H), 7.69-7.72 (dd, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 8.47 (bs, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 330 (M+1).
실시예20
6-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-3-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(1-methylpyrrolidin-3-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예1 및 2에서 설명한 바와 같이 제조되며, tert-부틸 3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(tert-butyl 3-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate)로tert-부틸 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트(tert-butyl 4-(hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylate)를 대체한다. 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ: 2.29-2.35 (m, 1 H), 2.59-2.62 (m, 1 H), 2.99 (s, 3 H), 3.32-3.36 (m, 1 H), 3.53-3.55 (m, 2 H), 3.76-3.81 (m, 2 H), 7.40-7.42 (dd, 1 H), 7.70-7.73 (dd, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 8.50 (bs, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 302 (M+1).
실시예21
3-(1-에틸피롤리딘-3-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1-ethylpyrrolidin-3-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예20에서 설명한 바와 같이 제조되며, tert-부틸 3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(tert-butyl 3-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate)로 tert-부틸 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트(tert-butyl 4-(hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylate)를 대체한다. 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ: 2.29-2.35 (m, 1 H), 2.59-2.62 (m, 1 H), 2.99 (s, 3 H), 3.32-3.36 (m, 1 H), 3.53-3.55 (m, 2 H), 3.76-3.81 (m, 2 H), 7.40-7.42 (dd, 1 H), 7.70-7.73 (dd, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 8.50 (bs, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 316 (M+1).
실시예22
6-플루오로-3-(1-이소프로필피롤리딘-3-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(1-isopropylpyrrolidin-3-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예20에서 설명한 바와 같이 제조되며, tert-부틸 3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(tert-butyl 3-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate)로 tert-부틸 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트(tert-butyl 4-(hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylate)를 대체한다. 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ: 1.42-1.44 (d, 6 H), 2.25-2.31 (m, 1H), 2.57-2.60 (m, 1 H), 3.32-3.33 (m, 1 H), 3.44-3.55 (m, 3 H), 3.68-3.71 (m, 1 H), 7.41-7.43 (dd, 1 H), 7.71-7.74 (dd, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 8.55 (bs, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 330 (M+1).
실시예23
6-플루오로-3-(피롤리딘-2-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(pyrrolidin-2-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예1에서 설명한 바와 같이 제조되며, tert-부틸 2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(tert-butyl 2-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate)로 tert-부틸 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트(tert-butyl 4-(hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylate)를 대체한다. 1H-NMR (400 MHz, MethanoL-d4) δ ppm 2.17 - 2.31 (m, 1 H), 2.33 - 2.51 (m, 2 H), 2.52 - 2.67 (m, 1 H), 3.48 (t, J=7.28 Hz, 2 H), 7.40 (dd, J=8.03, 2.26 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J=10.79, 2.26 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 8.55 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) m/z: 288 (M+1).
실시예24
6-플루오로-3-(1-프로필피롤리딘-2-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(1-propylpyrrolidin-2-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예2에서 설명한 바와 같이 제조되며, tert-부틸 2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(tert-butyl 2-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate)로 tert-부틸 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트(tert-butyl 4-(hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylate)를 대체한다. 1H-NMR (400 MHz, MethanoL-d4) δ ppm 0.93 (t, J=7.34 Hz, 3 H), 1.54 - 1.79 (m, 2 H), 2.23 (d, J=5.02 Hz, 2 H), 2.37 - 2.53 (m, 2 H), 2.76 (br. s., 1 H), 3.05 (br. s., 2 H), 3.65 (br. s., 1 H), 4.31 (br. s., 1 H), 7.44 (dd, J=8.09, 2.32 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J=10.92, 2.38 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 8.54 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) m/z: 330 (M+1).
실시예25
6-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(1-methylpyrrolidin-2-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예2에서 설명한 바와 같이 제조되며, tert-부틸 2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(tert-butyl 2-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate)로 tert-부틸 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트(tert-butyl 4-(hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylate)를 대체한다. 1H-NMR (400 MHz, MethanoL-d4) δ ppm 2.25 - 2.41 (m, 2 H), 2.47 - 2.67 (m, 2 H), 2.82 (s, 3 H), 3.23 - 3.30 (m, 1 H), 3.66 - 3.79 (m, 1 H), 4.50 - 4.58 (m, 1 H), 7.43 (dd, J=8.16, 2.51 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J=10.73, 2.57 Hz, 1 H), 7.95 - 8.02 (m, 1 H), 8.52 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) m/z: 302 (M+1).
실시예26
3-(1-에틸피롤리딘-2-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1-ethylpyrrolidin-2-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예2에서 설명한 바와 같이 제조되며, tert-부틸 2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카복실레이트(tert-butyl 2-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate)로 tert-부틸 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트(tert-butyl 4-(hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylate)를 대체한다. 1H-NMR (400 MHz, MethanoL-d4) δ ppm 1.30 (t, J=7.28 Hz, 3 H), 2.26 - 2.37 (m, 2 H), 2.46 - 2.61 (m, 2 H), 2.98 - 3.09 (m, 1 H), 3.25 (d, J=10.29 Hz, 2 H), 3.68 - 3.80 (m, 1 H), 4.55 (t, J=8.78 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J=8.16, 2.26 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J=10.73, 2.32 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 8.54 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) m/z: 316 (M+1).
실시예27
3-(1-에틸피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1-ethylpiperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예1에서 설명한 바와 같이 제조되며, (2,6-디브로모페닐)하이드라진((2,6-dibromophenyl)hydrazine)으로 (2,6-디브로모-4-플루오로페닐)하이드라진((2,6-dibromo-4-fluorophenyl)hydrazine)을 대체한다. 1H-NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δppm 1.16-1.20 (t, 3H), 1.84-1.87 (m, 2H), 2.07-2.11 (d, 2H), 2.16-2.19 (d, 2H), 2.51-2.56 (q, 2H), 2.70-2.75 (m, 1H), 3.11-3.13 (d, 2H), 7.40-7.44 (t, 1 H), 7.61-7.63 (m, 1 H), 7.70 (s, 1H), 7.99-8.02 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 312 (M+1).
실시예28
6-플루오로-3-(3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(3-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
실시예28A
에틸 1-벤질-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-카복실레이트(ethyl 1-benzyl-2,5-dihydro-1H-pyrrole-3-carboxylate)
0℃에서 N-벤질-1-메톡시-N-((트리메틸실릴)메틸)메탄아민(N-benzyl-1-methoxy-N-((trimethylsilyl)methyl)methanamine)(4.5g, 61mmol) 및 에틸프로피올레이트(ethyl propiolate)(5.0g, 51mmol) 의 DCM(150mL) 용액에 Et3N(0.4mL, 5.2mmol)을 첨가한다. 그 다음에 0℃에서 1시간동안 교반하며, 온도를 20℃로 상승시켜 24시간동안 교반하며, 반응 혼합물을 포화NaHCO3(100mL）으로 급냉시키며, 수층을 DCM(250mLx2)로 추출하며, 화합된 유기층을 염수(150mLx2)로 세척한 다음에 Na2SO4로 건조시키며, 여과하고 증발시키며, 잔류물은 컬럼크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일의 표제화합물(10g, 수율: 80%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 232 (M+1).
실시예28B
에틸 3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-카복실레이트(ethyl 3-benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylate)
0℃~5℃ N2분위기에서 (CH3)3SOI(21.5g, 97.7mmol)의 DMSO(150mL) 혼합물에 60% NaH(3.5g, 87.5mmol)를 첨가한다. 그 다음에 19℃에서 2시간동안 교반한 다음에 0℃~5℃에서 실시예28A(9g, 38.9mmol)를 첨가한다. 혼합 반응액을 19℃에서 15시간동안 교반한 다음에 포화 NaHCO3(300mL）으로 급냉시키며, 수층을 DCM(500mLx2)로 추출하며, 화합된 유기층을 염수(200mLx2)로 세척한 다음에 Na2SO4로 건조시키며, 여과하고 증발시키며, 잔류물은 컬럼크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일의 표제화합물(5.4g, 수율: 32%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 246 (M+1).
실시예28C
3-tert-부틸-1-에틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1,3-디카복실레이트(3-tert-butyl 1-ethyl 3-azabicyclo[3.1.0]hexane-1,3-dicarboxylate)
실시예28B(5.4g, 22mmol), BOC2O(10g, 46mmol) 및 10% Pd/C(600mg)의 MeOH(100mL) 혼합액을 19℃에서 15시간동안 수소화한다(1atm). 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시키며, 잔류물은 컬럼크로마토그래피로 정제하여 무색 오일의 표제화합물(5.3g, 수율: 94%)을 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.83 (t, J=4.96 Hz, 1 H), 1.25 (t, J=7.15 Hz, 3 H), 1.39 - 1.48 (m, 9 H), 1.56 (dd, J=8.34, 4.58 Hz, 1 H), 1.79 (s, 1 H), 1.94 - 2.10 (m, 1 H), 3.41 (dd, J=10.73, 3.45 Hz, 1 H), 3.50 - 3.82 (m, 3 H), 4.07 - 4.19 (m, 2 H), 4.25 (d, J=7.15 Hz, 1 H), 5.05 (s, 1 H), 6.61 (t, J=1.88 Hz, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 7.28 - 7.38 (m, 1 H).
실시예28D
tert-부틸 1-(히드록시메틸) -3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트(tert-butyl 1-(hydroxymethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate)
실시예28C(5.3g, 20.7mmol)와 1N LiOH(50mL, 50mmol)의 THF(25mL) 및 MeOH(50mL) 혼합용액을 60℃에서 2시간동안 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음에 EtOAc(100mLx2)로 추출한다. 화합된 유기층을 물(50mLx2), 염수(50mLx2)로 세척한 다음에 Na2SO4로 건조시키며, 증발시켜 얻은 잔류물을 THF(100mL) 용액에 용해시키며, 0℃ N2분위기에서 10M BH3-DMS(10mL, 100mmol)을 한방울 씩 첨가하며, 첨가 완료 후에 혼합물을 19℃에서 15시간동안 교반하며, 반응이 끝난 후에 MeOH(100mL)로 급냉시키며, 진공으로 용액을 증발시키며, 잔류물은 컬럼크로마토그래피로 정제하여 무색 오일의 표제화합물(3.5g, 수율: 89%)을 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.51 (br. s., 1 H, 0.78 (dd, J=8.09, 5.08 Hz, 1 H), 1.37 - 1.47 (m, 10 H), 3.42 (d, J=10.29 Hz, 2 H, 3.48 - 3.78 (m, 4 H).
실시예28E
tert-부틸 1-클로로메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트(tert-butyl 1-(chloromethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate)
0℃에서 실시예28D(3.5g, 16.43mmol), DMAP(200mg, 1.6mmol) 및 Et3N(5mL, 36.14mmol)의 DCM(100mL) 혼합물에 TosCl(3.7g, 19.47mmol)을 첨가한다. 혼합물을 24℃에서 15시간동안 교반한 다음에 물(100mL)로 급냉시킨다. 수층을 DCM(250mLx2)로 추출하며, 화합된 유기층을 염수로 세척한 다음에 Na2SO4로 건조시키며, 여과하고 증발시키며, 잔류물은 컬럼크로마토그래피로 정제하여 무색 오일의 표제화합물(2.6g, 수율: 68%)을 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.68 (t, J=4.64 Hz, 1 H), 0.90 (dd, J=8.16, 5.27 Hz, 1 H), 1.39 - 1.55 (m, 10 H), 3.36 - 3.46 (m, 2 H), 3.48 - 3.77 (m, 4 H).
실시예28F
tert-부틸 1-(시아노메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트(tert-butyl 1-(cyanomethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate)
실시예28E(2.6g, 11mmol), NaCN(1.57g, 32mmol) 및 KI(1.87g, 11mmol)의 DMSO(40mL) 혼합물을 100-120℃에서 2시간동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 다음에 혼합물을 EtOAc(200mL)과 Na2CO3수용액(120mL)에 분산시키며, 수층을 EtOAc(100mLx2)로 추출하며, 화합된 유기층을 염수로 세척한 다음에 Na2SO4로 건조시키며, 여과하고 증발시키며, 잔류물은 컬럼크로마토그래피로 정제하여 무색 오일의 표제화합물(2.4g, 수율: 96%)을 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.47 - 0.72 (m, 1 H), 0.81 - 0.96 (m, 1 H), 1.34 - 1.55 (m, 10 H), 2.53 - 2.80 (m, 2 H), 3.30 (d, J=10.54 Hz, 1 H), 3.38 - 3.84 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 167 (M-55).
실시예28G
tert-부틸 1-(1-시아노-2-(디메틸아미노)비닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트(tert-butyl 1-(1-cyano-2-(dimethylamino)vinyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate)
1-tert-부톡시-N,N,N',N'-테트라메틸메탄디아민(1-tert-butoxy-N,N,N',N'-tetramethylmethanediamine)(3.8g, 21.8mmol)과 실시예28F(2.4g, 10.8mmol)의 DMF(20mL) 혼합물을 70℃에서 10시간동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 다음에 진공상태에서 용매를 증발시켜 다음 단계에 사용될 수 있으며 더 정제할 필요가 없는 표제화합물을 얻었다.
실시예28H
tert-부틸 1-(1-시아노-2-히드록시비닐)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트(tert-butyl 1-(1-cyano-2-hydroxyvinyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate)
실시예28G(3.0g, 조품(crude), 10.8mmol)의 THF/HOAc/물(1/1/1)(45mL) 혼합용액을 24℃에서 5시간동안 교반한다. 진공상태에서 용액을 제거한 다음에 잔류물을 포화 NaHCO3(100mL) 및 EtOAc(100mL)에 분산시키며, 수층을 EtOAc(100mLx2)로 추출하며, 화합된 유기층을 물(100mLx2), 염수(100mLx2)로 세척한 다음에 Na2SO4로 건조하며, 여과하고 증발시키며, 잔류물은 컬럼크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일의 표제화합물(1.4g, 수율: 52%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 195 (M-55).
실시예28I
3-(3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예1E-1J에 기재된 방법으로 제조한다.
실시예28J
6-플루오로-3-(3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(3-methyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예2에 기재된 방법으로 제조한다. 1H-NMR (400 MHz, MethanoL-d4) δ ppm 1.32 (d, J=6.40 Hz, 2 H), 2.05 (td, J=6.37, 3.95 Hz, 1 H), 2.93 (s, 3 H), 3.47 (d, J=11.04 Hz, 1 H), 3.59 (dd, J=11.11, 3.83 Hz, 1 H), 3.67 - 3.76 (m, 1 H), 3.85 (d, J=11.04 Hz, 1 H), 7.32 (dd, J=8.16, 2.51 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J=10.79, 2.51 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 314 (M+1).
실시예29
3-(3-에틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(3-ethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예28에 기재된 방법으로 제조한다. 1H-NMR (400 MHz, MethanoL-d4) δ ppm 1.27 - 1.37 (m, 5 H), 1.95 - 2.11 (m, 1 H), 3.22 (q, J=7.19 Hz, 2 H), 3.41 (d, J=10.92 Hz, 1 H), 3.48 - 3.57 (m, 1 H), 3.69 (s, 1 H), 3.86 (d, J=10.92 Hz, 1 H), 7.33 (dd, J=8.16, 2.51 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J=10.85, 2.57 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 328 (M+1).
실시예30
3-(3-시클로부틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(3-cyclobutyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예28에 기재된 방법으로 제조한다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6+ D2O) 0.77 (dd, J=7.91, 4.14 Hz, 1 H), 1.22 (t, J=4.14 Hz, 1 H), 1.51 - 1.68 (m, 3 H), 1.77 - 1.96 (m, 4 H), 2.47 (br. s., 2 H), 2.88 (d, J=8.78 Hz, 1 H), 2.98 - 3.13 (m, 2 H), 7.44 (dd, J=8.41, 2.51 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J=10.98, 2.57 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 354 (M+1).
실시예31
3-(3-시클로프로필메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(3-(cyclopropylmethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예28에 기재된 방법으로 제조한다. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δppm 0.32-0.35 (m, 2 H), 0.65-0.68 (m, 2 H), 1.06 (m, 1 H), 1.16-1.19 (m, 1 H), 1.39-1.42 (t, 1 H), 1.92 - 1.94 (m, 1 H), 2.84-2.85 (d, 2 H), 3.18-3.21 (m, 1 H), 3.56-3.59 (d, 2 H), 3.73-3.75 (d, 2 H), 7.35-7.39 (dd, 1 H), 7.68-7.71 (dd, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 354 (M+1).
실시예32
6-플루오로-3-(3-이소프로필-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(3-isopropyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예28에 기재된 방법으로 제조한다. 1H-NMR (400 MHz, MethanoL-d4) δppm 1.25 - 1.43 (m, 8 H), 2.00 - 2.15 (m, 1 H), 3.39 (s, 1 H), 3.49 (d, J=11.04 Hz, 1 H), 3.62 (d, J=3.89 Hz, 1 H), 3.71 (s, 1 H), 3.90 (d, J=10.92 Hz, 1 H), 7.29 - 7.40 (m, 1 H), 7.64 (dd, J=10.85, 2.57 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 8.52 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) m/z: 342 (M+1).
실시예33
3-(3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
실시예33A
에틸 5-벤질-4,6-디옥소-1,3a,4,5,6,6a-헥사히드로피롤로[3,4-c]피라졸-3-카복실레이트(ethyl 5-benzyl-4,6-dioxo-1,3a,4,5,6,6a-hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-3-carboxylate)
1-벤질-1H-피롤-2,5-디온(1-benzyl-1H-pyrrole-2,5-dione)(5.0g, 26.7mmol)과 2-프로피오닐디아젠카브알데히드(2-propionyldiazenecarbaldehyde)(2.9ml, 28.0mmol)의 톨루엔(30mL) 혼합물을 30℃에서 5시간동안 교반한다. 진공상태에서 용액을 제거한 다음에 잔류물을 실리카겔크로마토그래피로 정제하여 표제화합물(7.67mg, 수율: 95.4%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 302 (M+1).
실시예33B
에틸 3-벤질-2,4-디옥소-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-카복실레이트(ethyl 3-benzyl-2,4-dioxo-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-6-carboxylate)
실시예33A(7.67ml, 25.5mmol)을 190℃로 1시간 가열한다. 잔류물은 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 표제화합물(5.353mg, 76.9%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 274 (M+1).
실시예33C
(3-벤질-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)메탄올((3-benzyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)methanol)
0℃ N2분위기에서 LiAlH4(3.055g, 80.4mmol)의 THF(50mL) 현탁액에 실시예33B(5.353g, 19.6mmol)의 THF(30mL) 용액을 한방울 씩 첨가한다. 16시간 환류시킨 후, 반응 혼합물을 포화된 Na2SO4수용액(5mL)으로 급냉시키며, 유기층을 Na2SO4로 건조시키며, 여과하고 증발시켜 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물(1.42g, 35.8%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 204 (M+1).
실시예33D
tert-부틸 6-(히드록시메틸)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트(tert-butyl 6-(hydroxymethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate)
실시예33C(1.42g, 7.0mmol), Boc2O(1.81g, 8.4mmol) 및 10% Pd/C(200mg)의 메탄올(80mL) 혼합물을 25℃에서 16시간동안 수소화(1atm)한다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시키며, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물4(1.14g, 76%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 214 (M+1).
실시예33E
3-(3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예1E-1J에 기재된 방법으로 제조한다. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δppm 1.86 - 1.95 (m, 1 H), 2.12 - 2.22 (m, 2 H), 3.49 - 3.65 (m, 4 H), 7.34 - 7.42 (m, 1 H), 7.64 - 7.74 (m, 2 H), 8.42 - 8.61 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 300 (M+1).
실시예34
3-(3-에틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(3-ethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예28에 기재된 방법으로 제조한다. 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) δppm 1.26 (s, 3 H), 1.95 - 2.02 (m, 2 H), 2.11 - 2.18 (m, 1 H), 2.85 - 2.95 (m, 2 H), 2.96 - 3.08 (m, 2 H), 3.42 - 3.58 (m, 2 H), 7.30 - 7.38 (m, 1 H), 7.60 - 7.65 (m, 1 H), 7.65 - 7.70 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 328 (M+1).
실시예35
3-(8-에틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(8-ethyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
실시예35A
tert-부틸 3-시아노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트(tert-butyl -3-cyano-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate)
0℃ N2분위기에서 tert-부틸 3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트(tert-butyl 3-oxo-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate)(10g, 44.389mmol)의 DME(300mL) 및 EtOH(6.7mL) 혼합액에 t-BuOK(20g, 177.557mmol)와 TOSMIC(17.33g, 88.778mmol)을 첨가한다. 60℃에서 16시간동안 교반한 다음에 혼합물을 물(100mL)로 급냉시키며, 수층을 EtOAc (100mLx2)로 추출하며, 화합된 유기층을 물과 염수로 세척하며, Na2SO4로 건조시키며, 여과하고 증발시켜 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 표제화합물(6.08g, 수율: 57.96%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 327 (M+1).
실시예35B
8-( tert-부톡시카보닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산(8-(tert-butoxycarbonyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid)
실시예35A(6.58g, 27.845mmol)와 KOH(9.36g, 167.069mmol) 의 EtOH/H2O(1:1, 200mL) 혼합용액을 80℃에서 4시간동안 교반한다. 혼합물을 물(100mL)로 희석하며, 수상을 2N염산으로 pH3~4로 조정한 다음에 EtOAc (100mLx2)로 추출하며, 화합된 유기층을 물과 염수로 세척하며, Na2SO4로 건조시키며, 여과하고 증발시켜 직접 다음 단계에 사용될 수 있으며 더 정제할 필요가 없는 백색 고체인 표제화합물(6.01g, 수율: 84.53%)을 얻었다.
실시예35C
tert-부틸 3-(히드록시메틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트(tert-butyl 3-(hydroxymethyl)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate)
0℃ N2분위기에서 실시예35B(6g, 23.529mmol)의 THF(60mL)용액에 BH3-DMS을 첨가한다. 25℃에서 16시간동안 교반한 다음에 MeOH (100mL)를 첨가하여 급냉시키며, 혼합물을 증발시키며, 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물(5.2g, 수율: 92.69%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 242 (M+1).
실시예35D
3-(8-에틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-플루오로--4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(8-ethyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예1E-1J 및 실시예 2에 기재된 방법으로 제조한다. 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ: 1.42-1.45 (t, 3 H), 2.18-2.36 (m, 8 H), 3.16-3.18 (m, 2 H), 3.36-3.42 (m, 1 H), 4.13 (s, 2 H), 7.36-7.37 (dd, 1 H), 7.61-7.66 (dd, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 8.62 (bs, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 356 (M+1).
실시예36
6-플루오로-3-(4-히드록시피롤리딘-2-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(4-hydroxypyrrolidin-2-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
실시예36A
1-(tert-부틸)-2-메틸-4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)피롤리딘-1,2-디카복실레이트(1-(tert-butyl) 2-methyl-4-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)pyrrolidine-1,2-dicarboxylate)
0℃ N2분위기에서 1-tert-부틸 2-메틸-4-히드록시피롤리딘-1,2,-디카복실레이트(1-tert-butyl 2-methyl 4-hydroxypyrrolidine-1,2-dicarboxylate)(2g, 8.13mmol), 이미다졸(1.1g, 16.26mmol)의 무수DCM(50mL) 혼합물에 TBDPSCl (2.68g, 9.76mmol)를 조금씩 첨가한다. 15℃에서 4시간동안 교반한 다음에 반응액을 물(10mL×2)로 세척하며, Na2SO4로 건조시키며, 여과하고 증발시켜 직접 사용될 수 있으며 더 정제할 필요가 없는 무색오일의 표제화합물(3.9g, 수율: 99%)을 얻었다.
실시예36B
1-(tert-부톡시카보닐)-4-((tert-부틸디페틸실릴)옥시)피롤리딘-2-카복실산(1-(tert-butoxycarbonyl)-4-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)pyrrolidine-2-carboxylic acid)
실시예36A(3.9g, 8.1mmol)와 LiOH(1g, 24.2mmol)의 H2O(20mL), MeOH(5mL) 및 THF(20mL) 혼합용액을 15℃에서 16시간동안 교반한다. 물(50mL)로 희석하며, 1N염산으로 pH4~5로 조정한 다음에 수층을 EtOAc (50mLx3)로 추출하며, 화합된 유기층을 염수로 세척하며, Na2SO4로 건조시키며, 여과하고 증발시켜 직접 다음 단계에 사용될 수 있으며 더 정제할 필요가 없는 표제화합물(3.7g, 수율: 97%)을 얻었다.
실시예36C
tert-부틸 4-((tert-부틸디페틸실릴)옥시)-2-(히드록시메틸)포롤리딘-1-카복실레이트(tert-butyl 4-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate)
0℃ N2분위기에서 실시예36B(3.7g, 7.89mmol), Et3N(2.2g, 15.8mmol)의 THF(100mL) 혼합용액에 이소프로필 클로로포메이트(isopropyl chloroformate)(1.2g, 9.5mmol)를 첨가한다. 15℃에서 16시간동안 교반한 다음에 온도를 0℃로 낮추며, NaBH4(1.2g, 31.56mmol)를 첨가하며, 상기 반응 혼합물을 15℃에서 64시간동안 교반한다. 진공상태에서 용액을 제거한 다음에 잔류물을 물(50mL)과 DCM(50mL)에 분산시키며, 수층을 EtOAc (50mLx2)로 추출하며, 화합된 유기층을 염수로 세척하며, Na2SO4로 건조시키며, 여과하고 증발시켜 잔류물은 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물(3.5g, 수율: 100%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 456 (M+1).
실시예36D
tert-부틸 4-((tert-부틸디페닐실릴)옥시)-2-(8-카바모일-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-3-일)피롤리딘-1-카복실레이트(tert-butyl 4-((tert-butyldiphenylsilyl)oxy)-2-(8-carbamoyl-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazol-3-yl)pyrrolidine-1-carboxylate)
본 실시예는 실시예1E-1J에 기재된 방법으로 제조한다. LCMS (ESI) m/z: 642 (M+1).
실시예36E
6-플루오로-3-(4-히드록시피롤리딘-2-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(4-hydroxypyrrolidin-2-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
실시예36D(50mg, 0.078mmol)의 HBr/HOAc(0. 5mL) 혼합물을 15℃에서 6시간동안 교반한다. 얻은 혼합물을 증발시키며, 잔류물은 prep-HPLC로 정제하여 표제화합물(10mg, 수율: 43%)을 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) = 8.36 (br. s., 1 H), 8.06 - 7.86 (m, 1 H), 7.53 (d, J=9.9 Hz, 2 H), 4.91 (dd, J=6.1, 11.5 Hz, 1 H), 4.56 (br. s., 1 H), 3.45 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 3.06 (d, J=12.7 Hz, 1 H), 2.48 - 2.41 (m, 1 H), 2.21 (dd, J=5.8, 13.0 Hz, 1H). LCMS (ESI) m/z: 304 (M+1).
실시예37
3-시아노-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-cyano-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
실시예37A
5-아미노-1-(2,6-디브로모-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카보나이트릴(5-amino-1-(2,6-dibromo-4-fluorophenyl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile)
실시예1D(4g, 14mmol)와 2-(에톡시메틸렌)말로노니트릴(2-(ethoxymethylene)malononitrile)(2.24g, 18.31mmol)의 EtOH(30mL) 혼합액을 80℃에서 1.5시간동안 교반한다. 진공상태에서 혼합물을 증발시켜 직접 다음 단계에 사용될 수 있으며 더 정제할 필요가 없는 표제화합물(2.8g, 수율: 56%)을 얻었다.
실시예37B
8-브로모-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-3-카보나이트릴(8-bromo-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-3-carbonitrile)
N2분위기에서 실시예37A(2.8g, 7.78mmol), N1,N2-디메틸에탄-1,2-디아민(N1,N2-dimethylethane-1,2-diamine)(68mg, 0.777mmol), CuI(148mg, 0.777mmol)과 K3PO4(1.65g, 7.78mmol)의 DMF(30mL) 혼합물을 60℃에서 24시간동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 다음에 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시키며, 잔류물을 MeOH와 물로 세척하며, 진공상태에서 건조한 다음에 직접 다음 단계에 사용될 수 있으며 더 정제할 필요가 없는 표제화합물(1.7g, 78%)을 얻었다.
실시예37C
에틸 3-시아노-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복실레이트(ethyl methyl 3-cyano-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxylate)
실시예37B(1g, 3.58mmol), Pd(OAc)2(161mg, 0.72mmol), Pd(dppf)Cl2(526mg, 0.72mmol), Xantphos(420mg, 0.72mmol), DPPP(296mg, 0.72mmol), PPh3(188mg, 0.72mmol)과 Et3N(1.8g, 18mmol)의 DMF(30mL) 및 MeOH(10mL) 용액을 CO분위기(3MPa) 120℃에서 12시간동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 다음에 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시켜 얻은 잔류물을 DCM으로 세척하며, 건조한 다음에 직접 다음 단계에 사용될 수 있으며 더 정제할 필요가 없는 표제화합물(0.5g, 54%)을 얻었다.
실시예37D
3-시아노-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-cyano-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
실시예37C(20mg, 0.777mmol), NH4OH(5mL)의 DMF(1mL)와 MeOH(1mL) 혼합물을 120℃에서 4시간동안 교반한다. 진공상태에서 용액을 제거한 다음에 얻은 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 표제화합물(2.99mg, 16%)을 얻었다. 1H- NMR (400 MHz, MeOD-d4) δppm 7.52(dd,J=7.91Hz,1 H), 7.80 (dd, J=10.67Hz, 1 H), 8.19 (s, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 244 (M+1).
실시예38
3-시아노-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-cyano-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예37에 기재된 방법으로 제조한다. 1H NMR (400 MHz, D2O) δppm 7.54-7.58 (t, 1H), 7.75-7.77 (d, 1 H), 8.10-8.12 (d, 1H), 8.23 (S, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 226 (M+1).
실시예39
3-아미노메틸-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(aminomethyl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
0℃에서 실시예37D(100mg, 0.4mmol)의 DCM(20mL)과 MeOH(50mL) 혼합물에 NiCl2-6H2O(200mg, 0.8mmol) 와 NaBH4(47mg, 1.2mmol)를 조금씩 첨가한다. 0℃에서 5분간 교반한 다음에 반응 혼합물을 증발시켜 얻은 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 표제화합물(45mg, 45%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, D2O) δppm 4.2 (S, 2 H), 7.269-7.318 (t, 2 H), 7.796 (S, 1 H), 8.399(S, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 248 (M+1).
실시예40
3-(시클로프로판카복사미도메틸렌)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(cyclopropanecarboxamidomethylene)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
실시예39(20mg, 0.081mmol), 시클로프로판카복실산(cyclopropanecarboxylic acid)(8.36mg, 0.098mmol), HOBt(13.12mg, 0.0979mmol), EDCI(18.61mg, 0.097mmol)와 Et3N(25mg, 0.242mmol)의 DMF(5mL) 혼합물을 30℃에서 6시간동안 교반한다. 진공상태에서 용액을 제거한 다음에 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 표제화합물(11.9mg, 48%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.64-0.72 (m, 4 H), 1.52-1.57 (m, 1 H), 4.25-2.50 (d, 2 H), 7.57-7.61 (m, 2 H), 7.82 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 8.44-8.46 (t, 1 H), 10.46 (s, 1 H), 11.93(br, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 316 (M+1).
방안B
실시예41
6-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(4-fluorophenyl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
실시예41A
에틸 5-아미노-1-(2,6-디브로모-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-카복실레이트(ethyl 5-amino-1-(2,6-dibromo-4-fluorophenyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate)
실시예1D(5g, 17.61mmol)와 에틸 2-시아노-3-에톡시아크릴레이트(ethyl 2-cyano-3-ethoxyacrylate)(2.98g, 17.61mmol)의 EtOH(100mL) 혼합물을 78℃에서 16시간동안 교반한다. 진공상태에서 용액을 제거한 다음에 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물(2.7g, 수율: 38%)을 얻었으며, 직접 다음 단계에 사용될 수 있으며, 더 정제할 필요가 없다.
실시예41B
에틸 8-브로모-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-3-카복실레이트(ethyl 8-bromo-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-3-carboxylate)
N2분위기에서 실시예41A(2.7g, 6.63mmol), CuI(252mg, 1.33mmol), N1,N2-디메틸에탄-1,2-디아민(N1,N2-dimethylethane-1,2-diamine)(233.9mg, 2.65mmol)과 K3PO4(4.22g, 19.9mmol)의 DMF(60mL) 혼합물을 70℃에서 16시간동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 다음에 혼합물을 여과하고, 진공상태에서 용매를 증발시켜 얻어진 잔류물(2.16g)은 직접 다음 단계에 사용될 수 있으며 더 정제할 필요가 없다.
실시예41C
8-브로모-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-3-카복실산(8-bromo-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-3-carboxylic acid)
실시예41B(2.16g, 6.62mmol)와 NaOH(1.06g, 26.49mmol)의 MeOH(40mL) 및 H2O(10mL) 혼합물을70℃에서 16시간동안 교반한다. 진공상태에서 용매를 증발시켜 얻어진 잔류물은 직접 다음 단계에 사용될 수 있으며 더 정제할 필요가 없다.
실시예41D
8-브로모-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸(8-bromo-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole)
실시예41C(1.97g, 6.61mmol)의 진한 HCl(concentrate HCl)(20mL)과 물(20ml) 혼합물을 80℃에서 16시간동안 교반한다. 진한 NH4OH로 중화한 다음에 생성된 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 MeOH로 세척하고 진공상태에서 건조시켜 얻어진 고체 (1.58g)는 직접 다음 단계에 사용될 수 있으며 더 정제할 필요가 없다.
실시예41E
8-브로모-6-플루오로-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸(8-bromo-6-fluoro-4-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole)
0℃ N2분위기에서 NaH(0.746g, 18.66mmol)의 THF(10mL) 용액에 실시예41D(1.58g, 6.22mmol)의 THF(20mL)용액을 한방울 씩 첨가한다. 0℃에서 0.5시간 교반한 다음에 SEMCl(1.56g, 9.33mmol)을 한방울 씩 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 다시 1시간동안 교반한 다음에 물(20mL)로 급냉시킨다. 수층을 DCM(20mL×3)로 추출한다. 화합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 및 증발시켜 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물(0.43g, 4단계수율: 17%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 384, 386 (M, M+2).
실시예41F
메틸 6-플루오로-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복실레이트(methyl 6-fluoro-4-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxylate)
실시예41E(0.43g, 1.12mmol), Pd(OAc)2(50mg, 0.233mmol), Pd(dppf)Cl2(164mg, 0.233mmol), Xantphos(194mg, 0.335mmol), DPPP(138mg, 0.335mmol), PPh3(88mg, 0.335mmol) 과 Et3N(566mg, 5.59mmol)의 DMF(10mL) 및 MeOH(10mL) 용액을 80℃ CO분위기(3 atms)에서 24시간 교반한다. 실온으로 냉각시킨 다음에 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시키며, 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물(0.265g, 수율: 63%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 364 (M+1).
실시예41G
메틸 3-브로모-6-플루오로-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복실레이트(methyl 3-bromo-6-fluoro-4-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxylate)
실시예41F(0.265g, 729mmol)와 NBS(117mg, 656mmol)의 DCM(20mL) 혼합물을 10℃에서 20분간 교반한다. 진공상태에서 용액를 제거하여 얻어진 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물(0.24g, 수율: 75%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 442, 444 (M, M+2).
실시예41H
3-브로모-6-플루오로-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복실산(3-bromo-6-fluoro-4-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxylic acid)
실시예41G(240mg, 0.542mmol)와 NaOH(108mg, 2.71mmol)의 MeOH(6mL) 및 H2O(1.5mL) 혼합물을 60℃에서 0.5시간동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 다음에 혼합물의 PH를 1N HCl을 통해 4로 조정하며, 수층을 EtOAc(20mL×3)로 추출한다. 화합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 증발시켜 직접 다음 단계에 사용될 수 있으며 더 정제할 필요가 없는 표제화합물(196mg, 수율:84%)을 얻었다.
실시예41I
3-브로모-6-플루오로-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-bromo-6-fluoro-4-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
N2분위기에서 실시예41H(0.196g, 0.46mmol), HATU(0.226mg, 0.595mmol), (NH4)2CO3(0.439g, 4.6mmol)와 Et3N(0.138g, 1.37mmol)의 DMF(8mL) 혼합액을 40℃에서 16시가동안 교반한다. 진공상태에서 용액을 제거한 다음에 잔류물을 물(10ml)로 희석하고, 수층을 EtOAc(15mL×3)로 추출한다. 화합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 증발시켜 얻어진 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물(0.125g, 수율: 64%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 427, 429 (M, M+2).
실시예41J
6-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(4-fluorophenyl)-4-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
N2분위기에서 실시예41I(50mg, 0.117mmol), Pd(dppf)Cl2(17mg, 0.023mmol), Na2CO3 (31mg, 0.292mmol)와 (4-플루오로페닐)브론산(4-fluorophenyl)boronic acid(24mg, 0.175mmol)의 DMF(3mL) 및 H2O(0.5mL)의 혼합물을 100℃에서 16시가동안 교반한다. 진공상태에서 용액을 제거한 다음에 잔류물을 물(10ml)로 희석하고, 수층을 EtOAc(10mL×3)로 추출한다. 화합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하며, 여과하고 증발시켜 얻어진 잔류물을 prep-TLC로 정제하여 표제화합물(40mg, 수율: 77%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 443 (M+1).
실시예41K
6-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-44H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(4-fluorophenyl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
실시예41 J(40mg, 0.090mmol)의 TFA(0.5mL)과 DCM(0.5mL) 혼합물을10℃에서 5시간동안 교반한다. 진공상태에서 용액을 제거한 다음에 잔류물에 MeOH(3mL)과 K2CO3(0.037g, 0.271mmol)을 첨가하며, 10℃에서 2시간동안 교반한다. 혼합물을 여과하고, 진공상태에서 용매를 증발시켜 얻어진 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 표제화합물(6.3mg, 수율: 24%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.32 (s, 1 H), 7.67-7.71 (m, 2 H), 7.59-7.61 (d, 1 H), 7.55-7.57 (d, 1 H), 7.22-7.27 (t, 2H). LCMS (ESI) m/z: 313 (M+1).
실시예42
6-플루오로-3-(2-플루오로-4-((메틸아미노)메틸렌)페닐)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(2-fluoro-4-((methylamino)methylene)phenyl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
실시예42A
1-(4-브로모-3-플루오로페닐)-N-메틸메탄아민(1-(4-bromo-3-fluorophenyl)-N-methylmethanamine)
4-브로모-3-플루오로벤즈알데히드(4-bromo-3-fluorobenzaldehyde)(2g, 9.8mmol)와 메탄아민(methanamine)(EtOH에서 30-40%) (10mL, 16.7mmol)의 EtOH(10mL) 혼합물을 75℃에서 15시간동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 다음에 NaBH4(745mg, 19.6mmol)을 한번에 첨가하며, 다시 30분간 교반한다. 진공상태에서 용액을 제거한 다음에 잔류물을 포화NaHCO3(20mL)로 희석하고, 수층을 EtOAc(50mL×3)로 추출한다. 화합된 유기층을 물(50mL), 염수(50mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하며, 여과하고 증발시켜 얻어진 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물(1.47g, 수율: 74%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 218, 220 (M, M+2).
실시예42B
tert-부틸 (4-브로모-3-플루오로벤질)(메틸)카바메이트(tert-butyl (4-bromo-3-fluorobenzyl)(methyl)carbamate)
실시예42A (1.47g, 6.77mmol), Boc2O(1.77g, 8.12mmol)와 Et3N(1.37g, 13.54mmol)의 DCM(15mL) 혼합물을 18℃에서 2시간동안 교반한다. 진공상태에서 용매를 증발시켜 얻어진 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물(1.83g, 수율: 85%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 319 (M+1).
실시예42C
tert-부틸 3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥아보롤란-2-일)벤질)(메틸)카바메이트(tert-butyl (3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzyl)(methyl)carbamate)
N2분위기에서 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥아보롤란)(4,4,4',4',5,5,5',5'-octamethyl-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolane))(1.76g, 6.92mmol), 실시예42B(1.83g, 5.77mmol), KOAc(1.13g, 11.54mmol)과 Pd(dppf)Cl2(422mg, 0.577mmol)의 DMSO(15mL) 혼합물을 80℃에서 15시간동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 다음에 혼합물을 여과하고, 여과액을 물(20mL)로 희석하며, 수층을 EtOAc(50mL×2)로 추출한다. 화합된 유기층을 물(30mL), 염수(30mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하며, 여과하고 증발시켜 얻어진 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 무색 오일의 표제화합물(2g, 수율: 95%)을 얻었다.
실시예42D
tert-부틸 (4-(8-카바모일-6-플루오로-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-3-일)-3-플루오로메틸페닐)(메틸) 카바메이트(tert-butyl (4-(8-carbamoyl-6-fluoro-4-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-3-fluoromethylphenyl)(methyl)carbamate)
N2분위기에서 실시예41I(100mg, 0.23mmol), 실시예42C(85.7mg, 0.23mmol), Na2CO3(50mg, 0.47mmol)과 Pd(dppf)Cl2(17.1mg, 0.023mmol)의 DMF(5mL) 및 H2O(1mL) 혼합물을 80℃에서 15시간동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 다음에 혼합물을 여과하고, 여과액을 물(20mL)로 희석하며, 수층을 EtOAc(50mL×2)로 추출한다. 화합된 유기층을 물(30mL), 염수(30mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하며, 여과하고 증발시켜 얻어진 잔류물을 prep-TLC로 정제하여 표제화합물(110mg, 수율: 97%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 586 (M+1).
실시예42E
6-플루오로-3-(2-플루오로-4-((메틸아미노)메틸렌)페닐)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(2-fluoro-4-((methylamino)methylene)phenyl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
실시예42D(110mg, 0.19mmol)의 TFA(5mL)과 DCM(5mL) 혼합액을 10℃에서 15시간동안 교반한다. 진공상태에서 용액을 제거한 다음에 잔류물에 MeOH(15mL) 및 K2CO3(53mg, 0.38mmol)을 첨가한다. 혼합물을 18℃에서 15시간동안 교반한다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시키며, 잔류물을 물(10mL)과 EtOAc(10mL)사이에 분산시킨다. 수층을 EtOAc/THF=3/1(20mLx2)로 추출한다. 화합된 유기층을 염수(20mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하며, 여과하고 증발시켜 얻어진 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 백색 고체인 표제화합물(22.45mg, 수율: 34%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δppm 2.79 (s, 3 H), 4.24 (s, 2 H), 4.48 - 5.29 (m, 27 H), 7.37 - 7.43 (m, 2 H), 7.52 (d, J=7.78 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=9.79 Hz, 1 H), 7.78 (t, J=7.78 Hz, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.49 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) m/z: 356 (M+1).
실시예43
6-플루오로-3-(4-((메틸아미노)메틸)페닐)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(4-((methylamino)methyl)phenyl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamid)
본 실시예는 실시예42에 기재된 방법으로 제조한다. 1H-NMR (400 MHz, MethanoL-d4+D2O) 2.77 (s, 3 H), 4.21 (s, 2 H), 7.46 - 7.62 (m, 3 H), 7.75 (d, J=8.16 Hz, 3 H), 8.26 (s, 1 H), 8.53 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) m/z: 338 (M+1).
실시예44
6-플루오로-3-(2-플루오로-5-((메틸아미노)메틸)페닐)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(2-fluoro-5-((methylamino)methyl)phenyl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예42에 기재된 방법으로 제조한다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6+D2O) 2.59 (br. s., 3 H), 4.13 (br. s., 2 H), 7.15 - 7.41 (m, 2 H), 7.47 - 7.68 (m, 2 H), 7.95 - 8.09 (m, 1 H), 8.16 - 8.27 (m, 1 H), 8.36 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) m/z: 356 (M+1).
실시예45
6-플루오로-3-(피리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(pyridin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예42에 기재된 방법으로 제조한다. 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ: 7.55-7.63 (m, 2 H), 7.73-7.79 (m, 1 H), 8.11-8.14 (m, 1 H), 8.15-8.19 (m, 1 H), 8.48-8.54 (m, 2 H), 8.55-8.59 (m, 1 H), 10.28-10.36 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 296 (M+1).
실시예46
6-플루오로-3-(4-(피페리딘-3-일)페닐)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(4-(piperidin-3-yl)phenyl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
실시예46A
tert-부틸 3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥아보롤란-2-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트(tert-butyl 3-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl)piperidine-1-carboxylate)
N2분위기에서 tert-부틸 3-(4-아미노페닐)피페리딘-1-카복실레이트(tert-butyl 3-(4-aminophenyl)piperidine-1-carboxylate)(0.1g, 0.362mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥아보롤란)(4,4,4',4',5,5,5',5'-octamethyl-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolane))(0.101g, 0.398mmol), BPO(1.75g, 0.00724mmol)과 t-BuONO(0.056g, 0.542mmol)의 아세토니트릴(acetonitrile)(3mL) 혼합물을 10℃에서 16시간동안 교반한다. 진공상태에서 용매를 증발시켜 없애며, 잔류물을 prep-TLC로 정제하여 표제화합물(0.095g, 수율: 68%)을 얻었다.
실시예46B
6-플루오로-3-(4-(피페리딘-3-일)페닐)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(4-(piperidin-3-yl)phenyl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예42에 기재된 방법으로 제조한다. 1H NMR (300 MHz, METHANOL-d4) δppm 1.189 (m, 2 H), 2.10-2.01 (m, 2 H), 3.03-3.14 (m, 3 H), 3.45 - 3.49 (m, 2 H), 7.37 - 7.40 (d, 2 H), 7.44 - 7.47 (dd, 1 H), 7.66 - 7.68 (d, 2 H), 7.74 - 7.79 (dd, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 378 (M+1).
실시예47
6-플루오로-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
실시예47A
3,6-디히드로-2H-피란-4-일 트리플루오로메탄설포네이트(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl trifluoromethanesulfonate)
-78℃ N2분위기에서 디히드로-2H-피란-4(3H)-케톤(dihydro-2H-pyran-4(3H)-ketone)(1.8g, 18.0mol)의 THF(20ml) 용액에 LiHMDS(1M, 21.6ml, 21.6mmol)을 한방울 씩 첨가한다. -78℃에서 1시간동안 교반한 다음에 (CF3SO2)2NPh(6.4g, 18.0mmol)을 조금씩 첨가하며, 혼합물을 15℃에서 16시간동안 교반한 다음에 NH4Cl수용액(20mL)으로 급냉시킨다. 수층을 EtOAc(30mL×2)로 추출한다. 화합된 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하며, 진공상태에서 농축한다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 무색 오일의 표제화합물(1.5g, 수율: 35.7%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 233 (M+1).
실시예47B
2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(2-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane)
본 실시예는 실시예42C에 기재된 방법으로 제조한다.
실시예47C
6-플루오로-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예46B에 기재된 방법으로 제조한다. 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ: 1.82-2.03 (m, 4 H), 2.93-3.04 (m, 1 H), 3.62 (td, J=11.70, 2.45 Hz, 2 H), 4.04-4.11 (m, 2 H), 7.32-7.39 (m, 1 H), 7.66-7.75 (m, 2 H), 8.51-8.55 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 303 (M+1).
실시예48
3-(4-(디메틸아미노)시클로헥실)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(4-(dimethylamino)cyclohexyl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
실시예48A
4-((tert-부톡시카보닐)아미노)시클로헥스-1-엔-1-일 트리플루오로메탄설포네이트(4-((tert-butoxycarbonyl)amino)cyclohex-1-en-1-yl trifluoromethanesulfonate)
-78℃ N2분위기에서 tert-부틸 (4-옥소시클로헥실) 카바메이트(tert-butyl (4-oxocyclohexyl)carbamate)(1g, 4.689mol)의 THF(20mL)용액에 LiHMDS(1M, 9.4ml, 9.378mmol)을 한방울 씩 첨가한다. -78℃에서 1시간동안 교반한 다음에 (CF3SO2)2NPh(1.84g, 5.158mmol)의 THF(5mL)용액을 한방울 씩 첨가한다. 혼합물을 15℃에서 16시간동안 교반한 다음에 NH4Cl수용액(20mL)으로 급냉시키며, 수층을 EtOAc(20mL×2)로 추출한다. 화합된 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하며, 여과하고 증발시켜 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 표제화합물(1.16g, 수율: 71.60%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 347 (M+1).
실시예48B
tert-부틸 (4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥아보롤란-2-일)시클로헥스-3-엔-1-일)카바메이트(tert-butyl (4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)cyclohex-3-en-1-yl)carbamate)
본 실시예는 실시예47B에 기재된 방법으로 제조한다.
실시예48C
3-(4-디메틸아미노)시클로헥실-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(4-(dimethylamino)cyclohexyl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예47C와 실시예2에 기재된 방법으로 제조한다. 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ: 1.63-1.87 (m, 3H), 1.91-2.10 (m, 2H), 2.20-2.46 (m, 3H), 2.81 (s, 4H), 2.90 (s, 3H), 3.19-3.30 (m, 1H), 7.34-7.44 (m, 1H), 7.64-7.75 (m, 2H), 7.78-7.85 (m, 1H), 8.38-8.73 (m, 3H). LCMS (ESI) m/z: 344 (M+1).
실시예49
6-플루오로-3-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
실시예49A
에틸 8-브로모-6-플루오로-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-3-카복실레이트(ethyl 8-bromo-6-fluoro-4-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-3-carboxylate)
0℃ N2분위기에서 실시예41B(3.2g, 9.812mol)의 THF (50 mL) 용액에 NaH(785mg, 19.625mmol)을 조금씩 첨가한다. 15℃에서 0.5시간동안 교반한 다음에 온도를 0℃로 낮추어 EMCl(3.3g, 19.625mmol)을 한방울 씩 첨가한다. 혼합물을 15℃에서 16시간동안 교반한 다음에 포화NH4Cl수용액(30mL)으로 급냉시키며, 수층을 EtOAc(30mL)로 추출한다. 화합된 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 증발시켜 얻어진 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체인 표제화합물(2.16g, 수율: 48.21%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 456, 458 (M, M+2).
실시예49B
8-브로모-6-플루오로-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-3-카복실산(8-bromo-6-fluoro-4-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-3-carboxylic acid)
실시예49A(2.16g, 4.726mmol)와 NaOH(950mg, 23.632mmol)의 MeOH/H2O(2:1)(30mL) 혼합용매를 80℃에서 16시간동안 교반한다. 얻어진 혼합물을 1N HCl로 PH를 3~4로 조정하며, 수층을 EtOAc(30mL×2)로 추출한다. 화합된 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 증발시켜 직접 다음 단계에 사용될 수 있으며, 더 정제할 필요가 없는 표제화합물(1.73g, 수율: 85.22%)을 얻었다.
실시예49C
tert-부틸 4-(8-브로모-6-플루오로-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-3-카보닐)피페라진-1-카복실레이트(tert-butyl 4-(8-bromo-6-fluoro-4-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-3-carbonyl)piperazine-1-carboxylate)
N2분위기에서 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(tert-butyl piperazine-1-carboxylate)(415mg, 2.241mmol), 실시예49B(800mg, 1.868mmol), HATU(1.42g, 3.735mmol)와 Et3N(567mg, 5.603mmol)의 DMF(15mL) 혼합물을 15℃에서 16시간동안 교반한다. 혼합물을 물(10mL)로 급냉시키며, 수층을 EtOAc(20mL×2)로 추출한다. 화합된 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 증발시키며, 잔륨물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물(1g, 수율: 90%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 596, 598 (M, M+2).
실시예49D
tert-부틸 4-(8-시아노-6-플루오로-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-3-카보닐)피페라진-1-카복실레이트(tert-butyl 4-(8-cyano-6-fluoro-4-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-3-carbonyl)piperazine-1-carboxylate)
N2분위기에서 실시예49C(400mg, 0.671mmol), Zn(87mg, 1.341mmol), Zn(CN)2(158mg, 1.341mmol), DPPF(75mg, 0.134mmol)와 Pd2(DBA)3(61mg, 0.0671mmol)의 DMF(10mL) 혼합물을 120℃에서 10시간동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 다음에 혼합물을 물(20mL)로 희석하고 수층을 EtOAc(30mL×3)로 추출한다. 화합된 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하며, 여과하고 증발시키며, 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물(350mg, 수율: 96.15%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 543 (M+1).
실시예49E
tert-부틸 4-(8-카바모일-6-플루오로-4-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-3-카보닐)피페라진-1-카복실레이트(tert-butyl 4-(8-carbamoyl-6-fluoro-4-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-3-carbonyl)piperazine-1-carboxylate)
0-5℃에서 실시예49D(400mg, 0.737mmol)와 K2CO3(510mg, 3.685mmol)의 DMSO(10mL) 혼합물에 H2O2(5mL)을 한방울 씩 첨가한다. 첨가 완료 후에 15℃에서 1시간동안 교반한 다음에 Na2SO3수용액(20mL)으로 급냉시키며, 수층을 EtOAc(30mL×3)로 추출한다. 화합된 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고 증발시키며, 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물(400mg, 수율: 96.85%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 561 (M+1).
실시예49F
6-플루오로-3-(피페라진-1-카보닐)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(piperazine-1-carbonyl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
실시예49E(100mg, 0.178mmol)의 TFA(1mL)와 DCM(1mL) 혼합물을 15℃에서 16시간동안 교반한다. 진공상태에서 용액을 제거한 다음에 잔류물에 K2CO3(123mg, 0.892mmol)과 MeOH(2mL)을 첨가하며, 혼합물을 15℃에서 2시간동안 교반한다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시켜 직접 다음 단계에 사용될 수 있으며, 더 정제할 필요가 없는 표제화합물을 얻었다.
실시예49G
6-플루오로-3-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
실시예49F(59mg, 0.179mmol), 포름알데히드(formaldehyde)(40mg, 0.358mmol)와 Na(CN)BH3(56mg, 0.894mmol)의 MeOH(2mL) 혼합물을 15℃에서 16시간동안 교반한다. 진공상태에서 용매를 증발시켜 없애며, 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 백색 고체인 표제화합물(8.14mg, 수율: 13.23%)을 얻었다. 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ: 2.68 (s, 3 H), 2.99 (d, J=4.64 Hz, 4 H), 4.00 (br.s., 4 H), 7.46-7.54 (m, 1 H), 7.74-7.84 (m, 1 H), 8.12-8.20 (m, 1 H), 8.24-8.35 (m, 2 H). LCMS (ESI) m/z: 345 (M+1).
실시예50
3-(1-시클로프로필메틸)피페리딘-4-일)-4,4,6-트리플루오로-4H-피라졸로[1,5- a]인돌-8-카복스아미드(3-(1-(cyclopropylmethyl)piperidin-4-yl)-4,4,6-trifluoro-4H-pyrazolo[1,5-a]indole-8-carboxamide)
실시예50A
에틸 (E)-4-(디메틸아미노)-2-옥소부트-3-엔산에스테르(ethyl (E)-4-(dimethylamino)-2-oxobut-3-enoate)
에틸-2-옥소프로파노에이트(ethyl 2-oxopropanoate)(5.0g, 43.1mmol)의 DMF-DMA(5.0g, 42.0mmol) 용액을 20℃에서 16시간동안 교반한다. 혼합물을 증발시켜 직접 다음 단계에 사용될 수 있으며, 더 정제할 필요가 없는 갈색 오일의 표제화합물(7.0g, 조품(crude))을 얻었다.
실시예50B
에틸 1-(2,6-디브로모-4-플루오로페닐)-1 H-피라졸-5-카복실레이트(ethyl 1-(2,6-dibromo-4-fluorophenyl)-1H-pyrazole-5-carboxylate)
실시예1D(5.0g, 17.6mmol), 실시예50A(6.0g, 35.2mmol)의 EtOH(100ml)과 진한 HCl(2.4mL) 혼합물을 80℃에서 16시간동안 교반한다. 진공상태에서 용액을 제거한 다음에 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체인 표제화합물(3.6g, 수율: 46.8%)을 얻었다.
실시예50C
1-(2,6-디브로모-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카복실산(1-(2,6-dibromo-4-fluorophenyl)-1H-pyrazole-5-carboxylic acid)
실시예50B(3.6g, 9.18mmol)와 NaOH(2.2g, 55.1mmol)의 MeOH(20mL)과 물(2mL) 혼합물을 20℃에서 1시간동안 교반한다. 진공상태에서 용액을 제거한 다음에 잔류물을 물(50mL)로 희석하고 2N HCl로 PH를 3으로 조정하며, 수층을 DCM(50mL×3)으로 추출한다. 화합된 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 증발시켜 직접 다음 단계에 사용될 수 있으며, 더 정제할 필요가 없는 표제화합물(3.2g, 수율: 97.0%)을 얻었다.
실시예50D
1-(2,6-디브로모-4-플루오로페닐)-N-메톡시-N-메틸-1H-피라졸-카복스아미드(1-(2,6-dibromo-4-fluorophenyl)-N-methoxy-N-methyl-1H-pyrazole-5-carboxamide)
N2분위기에서 실시예50C(3.2g, 8.82mmol), O,N-디메틸-히드록시아민(O,N-Dimethyl-hydroxylamine)(1.7g, 17.6mmol), HATU(4.0g, 10.6mmol)와 Et3N(3.6g, 35.3mmol)의 무수 DMF(2mL) 혼합물을 20℃에서 16시간동안 교반한다. 진공상태에서 용액을 제거한 다음에 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체인 표제화합물(3.4g, 수율: 94.4%)을 얻었다.
실시예50E
8-브로모-6-플루오로-4H-피라졸로[1,5-a]인돌-4-온(8-bromo-6-fluoro-4H-pyrazolo[1,5-a]indol-4-one)
-78℃ N2분위기에서 실시예50D(3.2g, 7.90mmol)의 무수THF(5mL) 혼합물에 n-BuLi(2.8mL, 7.11mmol)을 한방울 씩 첨가한다. -78℃에서 0.5시간동안 교반한 다음에 혼합물을 포화NH4Cl수용액(30mL)으로 급냉시키며, 수층을 DCM(50mL×2)으로 추출한다. 화합된 유기층을 증발시키며, 잔류물을 MeOH(30mL)로 세척하여 밝은 노란색 고체인 표제화합물(1.5g, 수율: 71.4%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 267, 269 (M, M+2).
실시예50F
메틸 6-플루오로-4-옥소-4H-피라졸로[1,5-a]인돌-8-카복실레이트(methyl 6-fluoro-4-oxo-4H-pyrazolo[1,5-a]indole-8-carboxylate)
실시예50E(1.3g, 4.89mmol), Pd(dppf)Cl2(0.71g, 0.98mmol), Pd(OAc)2(0.22g, 0.98mmol), DPPP(0.81g, 1.96mmol), PPh3(0.51g, 1.96mmol), Xantphos(1.13g, 1.96mmol)와 Et3N(3mL)의 MeOH(20mL) 및 DMF(60mL) 혼합물을 80℃ CO분위기(3atms)에서 16시간동안 교반한다. 20℃로 냉각시킨 다음에 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시키며, 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체인 표제화합물(0.9g, 수율: 75.0%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 247 (M+1).
실시예50G
메틸 6-플루오로스피로[피라졸로[1,5-a]인돌-4,2'-[1,3]디티올란]-8-카복실레이트(methyl 6-fluorospiro[pyrazolo[1,5-a]indole-4,2'-[1,3]dithiolane]-8-carboxylate)
N2분위기에서 실시예50F(0.9g, 3.66mmol), 2-에탄디티올(2-ethanedithiol)(0.69g, 7.32mmol)과 BF3-Et2O(1.0g, 7.32mmol)의 건조 DCM(30mL) 혼합물을 50℃에서 24시간동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 다음에 DCM(30mL)으로 희석한다. 화합된 유기층을 물, 10% NaOH(3 mL)로 세척한 다음에 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 증발시켜, 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체인 표제화합물(0.5g, 수율: 42.4%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 323 (M+1).
실시예50H
메틸 3-브로모-6-플루오로스피로[피라졸로[1,5-a]인돌-4,2'-[1,3]디티올란]-8-카복실레이트(methyl 3-bromo-6-fluorospiro[pyrazolo[1,5-a]indole-4,2'-[1,3]dithiolane]-8-carboxylate)
실시예50G(500mg, 1.55mmol)와 NBS(276mg, 1.55mmol)의 THF(20mL) 혼합물을 40℃에서 16시간동안 교반한다. 20℃로 냉각시킨 다음에 혼합물을 증발하며, 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체인 표제화합물(470mg, 수율: 75.7%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 401, 403 (M, M+2).
실시예50I
메틸 3-브로모-4,4,6-트리플루오로-4H-피라졸로[1,5-a]인돌-8-카복실레이트(methyl 3-bromo-4,4,6-trifluoro-4H-pyrazolo[1,5-α]indole-8-carboxylate)
메틸 3-브로모-6-플루오로-4-옥소-4H-피라졸로[1,5-a]인돌-8-카복실레이트(methyl 3-bromo-6-fluoro-4-oxo-4H-pyrazolo[1,5-α]indole-8-carboxylate)
-78℃ N2분위기에서 NIS(2.1g, 9.38mmol)의 DCM(20mL) 용액에 HF.Py(3.5mL)을 한방울 씩 첨가한다. -78℃에서 10분간 교반한 다음에 실시예50H(470mg, 1.17mmol)를 첨가한다. 혼합물을 -78℃에서 16시간 교반한 다음에 포화 NaHCO3수용액(30mL)으로 급냉시킨다. 수층을 EtOAc(30mL×2)로 추출한다. 화합된 유기층을 포화Na2SO3수용액(30mL)으로 세척하며 진공상태에서 용매를 증발시키며, 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체인 실시예50IA(250mg, 수율: 61.6%), 백색 고체인 실시예50IB(110mg, 수율: 27.2%)를 얻었다.
실시예50J
tert-부틸 4-(8-포르밀-4,4,6-트리플루오로-4H-피라졸로[1,5-a]인돌-3-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카복실레이트-(tert-butyl 4-(8-formyl-4,4,6-trifluoro-4H-pyrazole[1,5-a]indole-3-yl)-5,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate)
N2분위기에서 실시예50IA(200mg, 0.499mmol), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥아보롤란-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(tert-butyl 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate)(185mg, 0.598mmol), Pd(dppf)Cl2(37mg, 0.050mmol)와 K2CO3(138mg, 0.997mmol)의 DMF(9mL) 및 H2O(3mL) 혼합물을 90℃에서 16시간동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 다음에 진공상태에서 농축하며, 잔류물을 물(20mL)에 용해시키며, 1N HCl으로 PH를 3으로 조정한다. 수층을 DCM(50mLx3)으로 추출하며, 화합된 유기층을 Na2SO4로 건조하며, 여과하고 증발시켜, 더 정제할 필요가 없는 표제화합물(220mg, 조품)을 얻었다.
실시예50K
tert-부틸 4-(8-카바모일-4,4,6-트리플루오로-4H-피라졸로[1,5-a]인돌-3-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(tert-butyl 4-(8-carbamoyl-4,4,6-trifluoro-4H-pyrazolo[1,5-a]indol-3-yl)-5,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate)
실시예50J(220mg, 0.51mmol), (NH4)2CO3(97mg, 1.01mmol), Et3N(0.2mL, 1.53mmol)과 HATU(252mg, 0.66mmol)의 DMF(8mL) 혼합물을 20℃에서 16시간동안 교반한다. 진공상태에서 농축하고, 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체인 표제화합물(70mg, 수율: 32.0%)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 435 (M+1).
실시예50L
tert-부틸 4-(8-카바모일-4,4,6-트리플루오로-4H-피라졸로[1,5-a]인돌-3-일)피페리딘-1-카복실레이트(tert-butyl 4-(8-carbamoyl-4,4,6-trifluoro-4H-pyrazolo[1,5-a]indol-3-yl)piperidine-1-carboxylate)
실시예50K(35mg, 0.08mmol)와 10% Pd/C(20mg)의 건조 DCM(20mL)과 MeOH(10mL) 혼합물을 50℃에서 16시간동안 수소화(1 atm)한다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시켜 직접 다음 단계에 사용될 수 있으며, 더 정제할 필요가 없는 표제화합물(30mg, 수율: 85.7%)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 437 (M+1).
실시예50M
4,4,6-트리플루오로-3-(피페리딘-4-일)-4H-피라졸로[1,5-a]인돌-8-카복스아미드(4,4,6-trifluoro-3-(piperidin-4-yl)-4H-pyrazolo[1,5-a]indole-8-carboxamide)
실시예50L(200mg, 0.466mmol)의 TFA(2mL)과 DCM(6mL) 혼합물을 20℃에서 2시간동안 교반한다. 혼합물을 증발시켜 직접 다음 단계에 사용될 수 있으며, 더 정제할 필요가 없는 표제화합물(30mg, 조품)를 얻었다.
실시예50N
3-(1-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-일)-4,4,6-트리플루오로-4H-피라졸로[1,5-a]인돌-8-카복스아미드(3-(1-(cyclopropylmethyl)piperidin-4-yl)-4,4,6-trifluoro-4H-pyrazolo[1,5-a]indole-8-carboxamide)
N2분위기에서 실시예50M(30mg, 0.069mmol), 시클로프로판(cyclopropane)(10mg, 0.138mmol), Ti(O-ipr)4(39mg, 0.138mmol)과 Na(CN)BH3(13mg, 0.207mmol)의 MeOH(8mL) 혼합물을 60℃에서 16시간동안 교반한다. 물(10mL)로 급냉시키고, 수층을 DCM(20mLx3)으로 추출한다. 화합된 유기층을 증발시키고, 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 백색 고체인 표제화합물(5mg, 수율: 18.5%)를 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, MethanoL-d4) δppm 0.41 (d, J=4.89 Hz, 2 H), 0.72 - 0.81 (m, 2 H), 1.13 (br. s., 1 H), 1.93 - 2.13 (m, 2 H), 2.31 (d, J=13.93 Hz, 2 H), 2.87 - 3.12 (m, 5 H), 3.66 (d, J=11.17 Hz, 2 H), 7.78 - 7.82 (m, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.97 (dd, J=9.91, 2.64 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 391 (M+1).
실시예51
3-(1-에틸피페리딘-4-일)-6-플루오로-4-히드록시-4H-피라졸로[1,5-a]인돌-8-카복스아미드(3-(1-ethylpiperidin-4-yl)-6-fluoro-4-hydroxy-4H-pyrazolo[1,5-a]indole-8-carboxamide)
실시예51A
tert-부틸 4-(8-카바모일-6-플루오로-4-옥소-4H-피라졸로[1,5-a]인돌-3-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(tert-butyl 4-(8-carbamoyl-6-fluoro-4-oxo-4H-pyrazolo[1,5-a]indol-3-yl)-3,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate)
본 실시예는 실시예50K에 기재된 방법으로 제조한다. LCMS (ESI) m/z: 413 (M+1).
실시예51B
tert-부틸 4-(8-카바모일-6-플루오로-4-히드록시-4H-피라졸로[1,5-a]인돌-3-일)피페리딘-1-카복실레이트(tert-butyl 4-(8-carbamoyl-6-fluoro-4-hydroxy-4H-pyrazolo[1,5-a]indol-3-yl)piperidine-1-carboxylate)
실시예51A(50mg, 0.121mmol)와 10% Pd/C(10mg)의 무수 MeOH(10mL) 혼합물을 50℃에서 16시간동안 수소화(1 atm)한다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시켜 직접 다음 단계에 사용될 수 있으며, 더 정제할 필요가 없는 표제화합물(40mg, 수율: 80.0%)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 417 (M+1).
실시예51C
6-플루오로-4-히드록시-3-(피페리딘-4-일)-4H-피라졸로[1,5-a]인돌-8-카복스아미드(6-fluoro-4-hydroxy-3-(piperidin-4-yl)-4H-pyrazolo[1,5-a]indole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예50M에 기재된 방법으로 제조한다.
실시예51D
3-(1-에틸피페리딘-4-일)-6-플루오로-4-히드록시-4H-피라졸로[1,5-a]인돌-8-카복스아미드(3-(1-ethylpiperidin-4-yl)-6-fluoro-4-hydroxy-4H-pyrazolo[1,5-a]indole-8-carboxamide)
실시예51C(25mg, 0.079mmol), 40% 아세트알데히드(acetaldehyde)(0.1mL)와 Na(CN)BH3(20mg, 0.316mmol)의 MeOH(5ml) 혼합물을 10℃에서 16시간동안 교반한다. 혼합물을 물(10ml)로 희석하고, 수층을 DCM(20mLx3)으로 추출한다. 화합된 유기층을 증발시키고, 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 백색 고체인 표제화합물(9.40mg, 수율: 34.8%)를 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, Methanol-d4) δppm 1.11 - 1.18 (m, 3 H), 1.77 - 1.96 (m, 2 H), 2.01 - 2.16 (m, 2 H), 2.61 (br. s., 2 H), 2.81 (br. s., 3 H), 3.27 (br. s., 2 H), 5.72 (s, 1 H), 7.59 (dd, J=7.22, 2.45 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=10.42 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.99 (br. s., 1 H), 8.32 (br. s., 1 H), 10.09 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) m/z: 345 (M+1).
실시예52
3-(1-에틸피페리딘-4-일)-6-플루오로-4-메틸-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1-ethylpiperidin-4-yl)-6-fluoro-4-methyl-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
실시예52A
tert-부틸 4-(8-카바모일-6-플루오로-4-메틸-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-3-일)피페리딘-1-카복실레이트(tert-butyl 4-(8-carbamoyl-6-fluoro-4-methyl-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazol-3-yl)piperidine-1-carboxylate)
실시예1I(30mg, 0.075mmol), K2CO3(31mg, 0.224mmol)과 CH3I(32mg, 0.224mmol)의 DMF(3mL) 혼합물을 10℃에서 1시간동안 교반한다. 반응물을 물(10ml)로 급냉시키고, 수층을EtOAc(10mLx3)으로 추출한다. 화합된 유기층을 Na2SO4로 건조하며, 여과하고 증발시켜 직접 다음 단계에 사용될 수 있으며, 더 정제할 필요가 없는 표제화합물을 얻었다.
실시예52B
6-플루오로-4-메틸-3-(피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-4-methyl-3-(piperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
실시예52A(31mg, 0.074mmol)의 DCM(1mL)과 TFA(0.2mL) 혼합물을 10℃에서 2시간동안 교반한다. 혼합물을 증발시켜 직접 다음 단계에 사용될 수 있으며, 더 정제할 필요가 없는 표제화합물을 얻었다.
실시예52C
3-(1-에틸피페리딘-4-일)-6-플루오로-4-메틸-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1-ethylpiperidin-4-yl)-6-fluoro-4-methyl-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예51D에 기재된 방법으로 제조한다. 1H-NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δppm 1.23-1.26 (t, 3 H), 1.91-1.97 (m, 2 H), 2.11-2.14 (d, 2 H), 2.55 (t, 2 H), 2.78-2.80 (m, 2H), 3.04-3.07 (m, 2 H), 3.32 (2 H), 3.87 (s, 2 H), 7.48-8.50 (m, 1 H), 7.64-7.67 (m, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 344 (M+1).
방안C
실시예53
6-플루오로-3-(4-메틸피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(4-methylpiperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
실시예53A
디메틸 1-(tert-부틸)-4-메틸-4-메틸피페리딘-1,4-디카복실레이트(dimethyl 1-(tert-butyl)-4-methyl-4-methylpiperidine-1,4-dicarboxylate)
-78℃ N2분위기에서 1-tert-부틸-4-메틸피페리딘-1,4-디카복실레이트(1-tert-butyl-4-methylpiperidine-1,4-dicarboxylate)(36.5g, 0.15mol)의 무수THF(400mL)용액에 LiHMDS(1M, 300mL)을 한방울 씩 첨가한다. -78℃에서 30분간 교반한 다음에MeI(42.6g, 0.3mol)의 THF(100mL)을 한방울 씩 첨가한다. 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간동안 교반한 다음에 온도를 15℃ 높여 다시 20시간동안 교반한다. 반응이 끝난 후에 포화 NH4Cl수용액(500mL)으로 급냉시키며, 수층을 EtOAc(500mL×3)로 추출한다. 화합된 유기층을 Na2SO4로 건조하며, 여과하고 증발시키며, 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물(30g, 수율: 78%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 258 (M+1).
실시예53B
tert-부틸 4-(히드록시메틸)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(tert-butyl 4-(hydroxymethyl)-4-methylpiperidine-1-carboxylate)
0℃ N2분위기에서 LiAlH4(3.7g, 97.5mmol)의 무수 THF(40mL) 용액에 실시예53A(10g, 39mmol)의 무수 THF(80mL) 용액을 한방울 씩 첨가한다. 첨가 완료 후에 0℃에서 2.5시간동안 교반하며, 반응 혼합물을 물(4mL), 15% NaOH 수용액(4mL) 와 물(12mL)로 급냉시킨다. 혼합물을 0℃에서 다시 20분간 교반한 다음에 여과하며, 고체를 EtOAc(50mL×4)로 세척한다. 화합된 유기층을 Na2SO4로 건조하며, 여과하고 증발시켜 직접 다음 단계에 사용될 수 있으며, 더 정제할 필요가 없는 표제화합물(9g, 조품)을 얻었다.
실시예53C
tert-부틸 4-(시아노메틸)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(tert-butyl 4-(cyanomethyl)-4-methylpiperidine-1-carboxylate)
본 실시예는 실시예1A-1B에 기재된 방법으로 제조한다.
실시예53D
6-플루오로-3-(4-메틸피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(4-methylpiperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예1E-1J에 기재된 방법으로 제조한다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.51 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.69 (dd, J=2.4 Hz / J=10.2 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J=2.4 Hz / J=8.0 Hz, 1 H), 3.33-3.39 (m, 2H), 3.12-3.32(m, 2H), 2.42-2.46 (m, 2H), 2.03-2.08 (m, 2H), 1.46 (s, 3 H). LCMS (ESI) m/z: 316 (M+1).
실시예54
3-(1-에틸-4-메틸피페리딘-4-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1-ethyl-4-methylpiperidin-4-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예52C(10mg, 수율: 38%)에 기재된 방법으로 제조한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 10.58 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.61 (dd, J=2.8 Hz / J=7.2 Hz, 1 H), 7.49 (t, J=2.4 Hz, 1 H), 2.75-2.78 (m, 2H), 2.50-2.54 (m, 4H), 2.18-2.20 (m, 2H), 1.73-1.78 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.05 (t, J=7.2 Hz, 3 H). LCMS (ESI) m/z: 344 (M+1).
실시예55
3-(1-시클로프로필-4-메틸피페리딘-4-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1-cyclopropyl-4-methylpiperidin-4-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예4에 기재된 방법으로 제조한다. 1H-NMR (400 MHz, Methanol-d4) 0.77 (d, J=5.40 Hz, 4 H), 1.41 - 1.45 (m, 3 H), 1.90 - 2.01 (m, 2 H), 2.28 - 2.44 (m, 3 H), 3.03 (br. s., 2 H), 3.27 (br. s., 2 H), 7.39 (dd, J=8.16, 2.51 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J=10.92, 2.38 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 8.41 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) m/z: 356 (M+1).
실시예56
6-플루오로-3-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-4-methylpiperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예6에 기재된 방법으로 제조한다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d4) δ ppm 1.13 (s, 6 H), 1.28 (s, 3 H), 1.86 (t, J=10.23 Hz, 2 H), 2.20 (d, J=15.43 Hz, 2 H), 2.62 (s, 2 H), 2.76 (br. s., 2 H), 3.04 (d, J=4.02 Hz, 2 H), 7.48 (dd, J=8.34, 2.57 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J=10.92, 2.64 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 8.31 (s, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 388 (M+1).
실시예57
3-(1-시클로프로필메틸렌-4-메틸피페리딘-4-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1-(cyclopropylmethylene)-4-methylpiperidin-4-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예5에 기재된 방법으로 제조한다. 1H-NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 0.37 (d, J=3.89 Hz, 2 H), 0.73 (d, J=7.53 Hz, 2 H), 1.02 - 1.14 (m, 1 H), 1.44 (br. s., 3 H), 2.08 (d, J=11.29 Hz, 2 H), 2.37 - 2.66 (m, 2 H), 2.94 (br. s., 3 H), 3.34 - 3.63 (m, 3 H), 7.38 (dd, J=8.09, 2.57 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J=10.92, 2.51 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.77 - 7.81 (m, 1 H), 8.51 (s, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 370 (M+1).
실시예58
3-(1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-4-메틸피페리딘-4-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1-(4,4-difluorocyclohexyl)-4-methylpiperidin-4-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예5에 기재된 방법으로 제조한다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d4) δ ppm 1.22 (s, 3 H), 1.33 - 1.49 (m, 1 H), 1.70 (br. s., 6 H), 1.92 - 2.12 (m, 1 H), 2.31 - 2.38 (m, 1 H), 2.59 - 2.64 (m, 1 H), 7.40 - 7.62 (m, 2 H), 7.74 (s, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 434 (M+1).
실시예59
6-플루오로-3-(4-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(4-methyl-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)piperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예5에 기재된 방법으로 제조한다. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) 1.05 (t, J=7.22 Hz, 1 H), 1.36 (s, 3 H), 1.50 - 1.60 (m, 1 H), 1.82 (d, J=11.92 Hz, 3 H), 2.21 - 2.27 (m, 1 H), 2.44 - 2.56 (m, 1 H), 2.79 (br. s., 2 H), 3.35 - 3.42 (m, 1 H), 3.90 - 4.05 (m, 1 H), 7.32 - 7.38 (m, 1 H), 7.71 (s, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 400 (M+1).
실시예60
6-플루오로-3-(1-(2-플루오로에틸)-4-메틸피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(1-(2-fluoroethyl)-4-methylpiperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예3에 기재된 방법으로 제조한다. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δppm 1.45 (s, 3 H), 2.01-2.05(m, 2 H), 2.24-2.47 (m, 2 H), 3.05 (m, 2 H), 3.24-3.25 (m, 1 H), 3.26-3.27 (m, 1 H), 3.33-3.34 (m, 1 H), 4.70-4.72 (m, 1 H), 4.82-4.93 (m, 1H), 7.37-7.39 (m, 1 H), 7.68-7.79 (d, 1 H), 7.81(s, 1H), 8.45 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) m/z: 362 (M+1).
실시예61
6-플루오로-3-(4-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(4-methyl-1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예3에 기재된 방법으로 제조한다. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δppm 1.37 (s, 3 H), 1.79 - 1.91 (m, 2 H), 2.16 - 2.27 (m, 2 H), 2.58 - 2.69 (m, 2 H), 2.79 - 2.89 (m, 2 H), 2.98 - 3.10 (m, 2 H), 7.33 - 7.39 (m, 1 H), 7.66 - 7.75 (m, 2 H). LCMS (ESI) m/z: 398 (M+1).
실시예62
6-플루오로-3-(4-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로프로필)피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(4-methyl-1-(2,2,2-trifluoropropyl)piperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예3에 기재된 방법으로 제조한다. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) 1.42 (s, 3 H), 1.92 - 2.05 (m, 2 H), 2.38 (d, J=14.93 Hz, 2 H), 2.54 - 2.71 (m, 2 H), 2.86 (d, J=9.79 Hz, 2 H), 2.93 - 3.07 (m, 2 H), 3.14 (d, J=11.17 Hz, 2 H), 7.37 (dd, J=8.16, 2.51 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J=10.92, 2.51 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 8.37 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) m/z: 412 (M+1).
실시예63
3-(1-((1-시아노시클로프로필)메틸)-4-메틸피페리딘-4-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1-((1-cyanocyclopropyl)methyl)-4-methylpiperidin-4-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예3에 기재된 방법으로 제조한다. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δppm 1.05 (d, J=2.26 Hz, 2 H), 1.32 - 1.38 (m, 2 H), 1.40 (s, 3 H), 1.89 - 2.05 (m, 2 H), 2.33 (d, J=15.69 Hz, 2 H), 2.69 (s, 4 H), 3.02 (br. s., 2 H), 7.38 (dd, J=8.09, 2.57 Hz, 1 H), 7.68 - 7.83 (m, 2 H), 8.28 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) m/z: 395 (M+1).
실시예64
3-(1-((1-시아노시클로부틸)메틸)-4-메틸피페리딘-4-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1-((1-cyanocyclobutyl)methyl)-4-methylpiperidin-4-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예3에 기재된 방법으로 제조한다. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) 1.38 (s, 3 H), 1.85 - 1.94 (m, 2 H), 2.00 - 2.09 (m, 1 H), 2.18 - 2.31 (m, 5 H), 2.42 - 2.52 (m, 2 H), 2.63 (t, J=9.22 Hz, 2 H), 2.81 (s, 2 H), 2.88 (d, J=5.65 Hz, 2 H), 7.36 (dd, J=8.03, 2.26 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=2.26 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 8.30 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) m/z: 409 (M+1).
실시예65
6-플루오로-3-(4-메틸-1-(2-(메틸술포닐)에틸)피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(4-methyl-1-(2-(methylsulfonyl)ethyl)piperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예3에 기재된 방법으로 제조한다. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δppm 1.40 (s, 3 H), 1.87 - 1.98 (m, 2 H), 2.28 - 2.38 (m, 2 H), 2.63 - 2.80 (m, 2 H), 2.95 - 3.05 (m, 2 H), 3.07 (s, 3 H), 3.07 - 3.14 (m, 2 H), 3.38 - 3.47 (m, 2 H), 7.33 - 7.40 (m, 1 H), 7.66 - 7.73 (m, 1 H), 7.73 - 7.77 (m, 1 H), 8.20 - 8.37 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 422 (M+1).
실시예66
6-플루오로-3-(4-메틸-1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(4-methyl-1-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)methyl)piperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예3에 기재된 방법으로 제조한다. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) 1.25 - 1.33 (m, 2 H), 1.37 (s, 3 H), 1.70 (d, J=13.30 Hz, 2 H), 1.80 - 1.89 (m, 3 H), 2.22 (br. s., 2 H), 2.23 (br. s., 2 H), 2.38 (br. s., 2 H), 2.67 (br. s., 2 H), 3.40 - 3.47 (m, 2 H), 3.94 (dd, J=11.67, 2.89 Hz, 2 H), 7.36 (dd, J=8.16, 2.51 Hz, 1 H), 7.69 (d, J=2.51 Hz, 1 H), 7.72 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) m/z: 414 (M+1).
실시예67
3-(1-((1-아미노시클로프로필)메틸)-4-메틸피페리딘-4-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1-((1-aminocyclopropyl)methyl)-4-methylpiperidin-4-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예3에 기재된 방법으로 제조한다. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δppm 0.72 - 0.82 (m, 2 H), 0.93 - 1.00 (m, 2 H), 1.40 (s, 3 H), 1.91 - 2.03 (m, 2 H), 2.26 - 2.37 (m, 2 H), 2.66 (s, 4 H), 2.94 - 3.06 (m, 2 H), 7.33 - 7.41 (m, 1 H), 7.67 - 7.73 (m, 1 H), 7.73 - 7.77 (m, 1 H), 8.22 - 8.48 (m, 2 H). LCMS (ESI) m/z: 385 (M+1).
실시예68
6-플루오로-3-(4-메틸-1-(옥세탄-3-일메틸)피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(4-methyl-1-(oxetan-3-ylmethyl)piperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예3에 기재된 방법으로 제조한다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.36 (s, 3 H), 1.78 - 1.88 (m, 2 H), 2.17 - 2.25 (m, 2 H), 2.36 (br. s., 2 H), 2.57 - 2.68 (m, 2 H), 2.72 (d, J=7.03 Hz, 2 H), 4.38 - 4.47 (m, 2 H), 4.60 - 4.63 (m, 1 H), 4.80 - 4.82 (m, 2 H), 7.33 - 7.39 (m, 1 H), 7.68 - 7.76 (m, 2 H). LCMS (ESI) m/z: 386 (M+1).
실시예69
6-플루오로-3-(1-(2-메톡시에틸)-4-메틸피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(1-(2-methoxyethyl)-4-methylpiperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예3에 기재된 방법으로 제조한다. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) 1.45 (s, 3 H), 2.07 (ddd, J=14.68, 10.85, 3.58 Hz, 2 H), 2.46 (d, J=14.81 Hz, 2 H), 3.12 (br. s., 2 H), 3.23 (t, J=4.83 Hz, 2 H), 3.41 (s, 5 H), 3.66 - 3.73 (m, 2 H), 7.39 (dd, J=8.16, 2.51 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J=10.92, 2.51 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 374 (M+1).
실시예70
6-플루오로-3-(1-((히드록시시클로프로필)메틸)-4-메틸피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(1-((1-hydroxycyclopropyl)methyl)-4-methylpiperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예3에 기재된 방법으로 제조한다. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δppm 0.64 - 0.74 (m, 2 H), 0.84 - 0.93 (m, 2 H), 1.46 (s, 3 H), 2.04 - 2.18 (m, 2 H), 2.50 (d, J=15.18 Hz, 2 H), 3.16 (br. s., 4 H), 3.47 - 3.68 (m, 2 H), 7.36 - 7.43 (m, 1 H), 7.68 - 7.75 (m, 1 H), 7.79 - 7.84 (m, 1 H), 8.48 - 8.65 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 386 (M+1).
실시예71
6-플루오로-3-(4-메틸-1-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(4-methyl-1-((3-methyloxetan-3-yl)methyl)piperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예3에 기재된 방법으로 제조한다. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δppm 1.38 (s, 3 H), 1.46 (s, 3 H), 1.81 - 1.93 (m, 2 H), 2.18 - 2.29 (m, 2 H), 2.33 - 2.54 (m, 2 H), 2.54 - 2.84 (m, 4 H), 4.31 - 4.35 (m, 2 H), 4.49 - 4.54 (m, 2 H), 7.34 - 7.39 (m, 1 H), 7.68 - 7.75 (m, 2 H). LCMS (ESI) m/z: 400 (M+1).
실시예72
6-플루오로-3-(1-(3-메톡시프로필)-4-메틸피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(1-(3-methoxypropyl)-4-methylpiperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예3에 기재된 방법으로 제조한다. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) 1.45 (s, 3 H), 1.94 - 2.01 (m, 2 H), 2.02 - 2.12 (m, 2 H), 2.47 (d, J=13.05 Hz, 2 H), 2.89 - 3.20 (m, 4 H), 3.34 (s, 3 H), 3.39 (br. s., 2 H), 3.45 - 3.52 (m, 2 H), 7.38 (dd, J=8.09, 2.57 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J=10.92, 2.51 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 434 (M+1).
실시예73
6-플루오로-3-(4-메틸-1-((1-(메틸술포닐)시클로프로필)메틸)피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(4-methyl-1-((1-(methylsulfonyl)cyclopropyl)methyl)piperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예3에 기재된 방법으로 제조한다. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) 0.95 - 1.01 (m, 2 H), 1.38 (s, 3 H), 1.41 - 1.49 (m, 2 H), 1.83 - 1.96 (m, 2 H), 2.27 (d, J=13.30 Hz, 2 H), 2.55 (br. s., 2 H), 2.86 (s, 2 H), 2.92 (br. s., 2 H), 3.24 (s, 3 H), 7.36 (dd, J=8.16, 2.51 Hz, 1 H), 7.67 - 7.78 (m, 2 H). LCMS (ESI) m/z: 448 (M+1).
실시예74
6-플루오로-3-(4-메틸-1-(티아졸-2-일메틸)피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(4-methyl-1-(thiazol-2-ylmethyl)piperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예3에 기재된 방법으로 제조한다. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δppm 1.36 - 1.42 (m, 3 H), 1.86 - 1.97 (m, 2 H), 2.23 - 2.33 (m, 2 H), 2.63 - 2.73 (m, 2 H), 2.89 - 2.98 (m, 2 H), 4.02 - 4.07 (m, 2 H), 7.32 - 7.40 (m, 1 H), 7.58 - 7.63 (m, 1 H), 7.68 - 7.73 (m, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.75 - 7.79 (m, 1 H), 8.25 - 8.35 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 413 (M+1).
실시예75
6-플루오로-3-(4-메틸-1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(4-methyl-1-(methylsulfonyl)piperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예3에 기재된 방법으로 제조한다. 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ: 1.38-1.46 (m, 3H), 1.88 (ddd, J=13.68, 9.66, 3.76 Hz, 2H), 2.32 (d, J=15.06 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 3.00-3.17 (m, 2H), 3.46-3.53 (m, 2H), 7.35-7.41 (m, 1H), 7.69-7.75 (m, 1H), 7.77-7.79 (m, 1H), 8.46-8.53(m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 394 (M+1).
실시예76
6-플루오로-3-(1-(3-플루오로시클로부틸)-4-메틸피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(1-(3-fluorocyclobutyl)-4-methylpiperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예2에 기재된 방법으로 제조한다. 1H-NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 1.45 (s, 3 H), 1.96 - 2.18 (m, 2 H), 2.38 - 2.74 (m, 6 H), 2.94 (br. s., 4 H), 3.74 - 3.93 (m, 1 H), 5.12 - 5.32 (m, 1 H), 7.41 (dd, J=8.16, 2.38 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J=10.79, 2.26 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 8.52 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) m/z: 388 (M+1).
실시예77
6-플루오로-3-(4-메틸-1-(티오펜-2-일메틸)피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(4-methyl-1-(thiophen-2-ylmethyl)piperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예2에 기재된 방법으로 제조한다. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) 1.34 (s, 3 H), 1.82 (ddd, J=13.36, 9.41, 3.45 Hz, 2 H), 2.13 - 2.27 (m, 1 H), 2.32 - 2.53 (m, 1 H), 2.69 (br. s., 2 H), 3.72 (s, 2 H), 6.87 - 7.01 (m, 2 H), 7.25 - 7.39 (m, 2 H), 7.62 - 7.75 (m, 2 H). LCMS (ESI) m/z: 412 (M+1).
실시예78
3-(1-((1-에틸피페리딘-4-일)메틸)-4-메틸피페리딘-4-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1-((1-ethylpiperidin-4-yl)methyl)-4-methylpiperidin-4-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예2에 기재된 방법으로 제조한다. 1H-NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δppm 1.32-1.35 (t, 3 H), 1.42 (s, 3 H), 1.47-1.51 (d, 2 H), 1.99-2.08 (m, 5 H), 2.35-2.38 (d, 2 H), 2.64-2.65 (d, 2H), 2.89 (m, 2 H), 3.06 (t, 2 H), 3.11-3.15 (m, 4 H), 3.51-3.54 (d, 2 H), 7.37-7.39 (m, 1 H), 7.70-7.74 (m, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 8.446 (s, 2 H). LCMS (ESI) m/z: 441 (M+1).
실시예79
6-플루오로-3-(4-메틸-1-((1-메틸아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(4-methyl-1-((1-methylazetidin-3-yl)methyl)piperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예2에 기재된 방법으로 제조한다. 1H-NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δppm 1.32 (s, 3 H), 1.89-1.95 (m, 2 H), 2.29-2.33 (d, 2 H), 2.60 (d, 2 H), 2.86-2.91, 2.64-2.65 (m, 7 H), 3.18 (m, 1 H), 3.84-3.88 (t, 2 H), 4.15-4.20 (t, 2 H), 7.36- 7.39 (m, 1 H), 7.70-7.73 (m, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 8.41 (s, 2 H). LCMS (ESI) m/z: 399 (M+1).
실시예80
에틸 2-((4-(8-카바모일-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-3-일)-4-메틸피페리딘-1-일)메틸)시클로프로판카복실레이트(ethyl 2-((4-(8-carbamoyl-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-4-methylpiperidin-1-yl)methyl)cyclopropanecarboxylate)
본 실시예는 실시예2에 기재된 방법으로 제조한다. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) 0.86-1.34 (m, 6 H), 1.35-1.49 (m, 2 H), 1.57-2.01 (m, 4 H), 2.09-2.28 (m, 2 H), 2.44-2.70 (m, 2 H), 2.99-3.27 (m, 2 H), 3.36-3.47 (m, 2 H), 3.53-3.75 (m, 2 H), 4.06-4.26 (m, 3 H), 7.50-7.65 (m, 1 H), 7.74-7.85 (m, 1 H), 8.05 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) m/z: 442 (M+1).
실시예81
3-(1-((2-(디메틸아미노메틸)시클로프로필)메틸)-4-메틸피페리딘-4-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1-((2-(dimethylaminomethyl)cyclopropyl)methyl)-4-methylpiperidin-4-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예2에 기재된 방법으로 제조한다. 1H NMR (400MHz, METHANOL-d4) 0.97-1.29 (m, 2H), 1.47 (s, 2H), 1.65 (s, 1H), 2.08-2.30 (m, 3H), 2.63 (d, J=15.3 Hz, 1H), 2.85 (s, 1H), 2.92-3.01(m, 3H), 3.01-3.12 (m, 2H), 3.12-3.27 (m, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.34-3.47 (m, 2H), 3.55-3.77 (m, 2H), 7.56-7.70 (m, 1H), 7.78-7.85 (m, 1H), 8.12 (d, J=6.5 Hz, 1H). LCMS (ESI) m/z: 441 (M+1).
실시예82
6-플루오로-3-(1-이소부틸-4-메틸피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(1-isobutyl-4-methylpiperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예2에 기재된 방법으로 제조한다. 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ: 1.00-1.02 (d, 6H), 1.43 (s, 3H), 2.03-2.07 (m, 3H), 2.10-2.11 (d, 2H), 2.81-2.83 (d, 2H), 3.03 (bs, 2H), 3.31 (bs, 2H), 7.35-7.38 (dd, 1H), 7.67-7.71 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.53 (bs, 1H). LCMS (ESI) m/z: 372 (M+1).
실시예83
6-플루오로-3-(4-메틸-1-((4-메틸티아졸-5-일)메틸)피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(4-methyl-1-((4-methylthiazol-5-yl)methyl)piperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예2에 기재된 방법으로 제조한다. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δppm 1.41 (s, 3 H), 1.89 - 2.01 (m, 2 H), 2.30 - 2.39 (m, 2 H), 2.43 (s, 3 H), 2.73 - 2.86 (m, 2 H), 2.97 - 3.15 (m, 2 H), 4.01 - 4.20 (m, 2 H), 7.30 - 7.47 (m, 1 H), 7.65 - 7.86 (m, 2 H), 8.90 - 9.04 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 427 (M+1).
실시예84
6-플루오로-3-(4-메틸-1-((1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸)피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(4-methyl-1-((1-methyl-1H-imidazol-2-yl)methyl)piperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예2에 기재된 방법으로 제조한다. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δppm 1.32 - 1.44 (m, 3 H), 1.78 - 1.96 (m, 2 H), 2.18 - 2.33 (m, 2 H), 2.46 - 2.62 (m, 2 H), 2.71 - 2.88 (m, 2 H), 3.73 - 3.77 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 7.01 - 7.11 (m, 1 H), 7.18 - 7.23 (m, 1 H), 7.33 - 7.40 (m, 1 H), 7.73 (s, 2 H), 8.28 - 8.44 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 410 (M+1).
실시예85
3-(1-((1,2-(디메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-4-메틸피페리딘-4-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1-((1,2-dimethyl-1H-imidazol-5-yl)methyl)-4-methylpiperidin-4-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예2에 기재된 방법으로 제조한다. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δppm 1.38 (s, 3 H), 1.83 - 1.92 (m, 2 H), 2.27 (d, J=13.80 Hz, 2 H), 2.54 (s, 5 H), 2.86 (d, J=10.92 Hz, 2 H), 3.70 (s, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 7.17 (s, 1 H), 7.36 (dd, J=8.16, 2.51 Hz, 1 H), 7.66 - 7.80 (m, 2 H), 8.38 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) m/z: 424 (M+1).
실시예86
3-(1'-에틸-4-메틸-[1,4'-바이피페리딘]-4-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1'-ethyl-4-methyl-[1,4'-bipiperidin]-4-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예2에 기재된 방법으로 제조한다. 1H-NMR (400 MHz, Methanol-d4) 1.09 (t, J=7.09 Hz, 3 H), 1.27 (s, 3 H), 1.50 - 1.70 (m, 2 H), 1.72 - 1.85 (m, 2 H), 1.92 (d, J=11.54 Hz, 2 H), 2.34 (br. s., 2 H), 2.75 (d, J=7.40 Hz, 7 H), 2.86 (br. s., 2 H), 3.23 (d, J=10.42 Hz, 2 H), 7.49 (d, J=8.41 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J=10.85, 2.20 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 8.28 (s, 2 H). LCMS (ESI) m/z: 427 (M+1).
실시예87
6-플루오로-3-(4-메틸-1-((6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(4-methyl-1-((6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)methyl)piperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예2에 기재된 방법으로 제조한다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.35 (s, 1 H), 7.70-7.74 (m, 2 H), 7.57-7.60 (d, 1 H), 7.36-7.38 (t, 1 H), 6.98-7.00 (d, 1 H), 3.63 (s, 2 H), 2.86 (m, 2 H), 2.61-2.63 (m, 2 H), 2.26-2.30 (d, 2 H), 1.87-1.94 (m, 2 H), 1.39 (s, 3 H). LCMS (ESI) m/z: 424 (M+1).
실시예88
3-(1-(2-시아노에틸)-4-메틸피페리딘-4-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1-(2-cyanoethyl)-4-methylpiperidin-4-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
실시예53D(52mg, 0.125mmol), 아크릴로니트릴(acrylonitrile)（66mg, 1.25mmol)과 탄산 칼륨(potassium carbonate)(172mg, 1.25mmol)의 DMF(18mL) 혼합물을 28℃에서 1시간동안 교반한다. 반응이 끝난 후에 물(10mL)로 급냉시키며, 수층을 EtOAc(20mL×3)로 추출한다. 화합된 유기층을 Na2SO4로 건조하며, 여과하고 증발시켜 얻어진 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 표제화합물(31mg, 수율: 66.0%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δppm 1.39 (s, 3 H), 1.86 - 1.97 (m, 2 H), 2.25 - 2.36 (m, 2 H), 2.60 - 2.70 (m, 2 H), 2.74 (s, 2 H), 2.84 - 2.98 (m, 4 H), 7.33 - 7.41 (m, 1 H), 7.68 - 7.73 (m, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 8.21 - 8.32 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 369 (M+1).
실시예89
6-클로로-3-(1-에틸-4-메틸피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-chloro-3-(1-ethyl-4-methylpiperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예53에 기재된 방법으로 제조하며, (2,6-디브로모-4-클로로페닐)히드라진((2,6-dibromo-4-chlorophenyl)hydrazine)으로 (2,6-디브로모-4-플루오로페닐)히드라진((2,6-dibromo-4-fluorophenyl)hydrazine)을 대체한다. 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ: 1.32-1.39 (t, 3 H), 1.46 (m, 1 H), 2.52-2.55 (s, 3 H), 2.06-2.08 (m, 2 H), 2.47-2.48 (m, 2 H), 3.09-3.11 (m, 3 H), 3.34-3.41 (m, 3 H), 7.63 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.97-7.97 (d, 1 H), 8.54 (bs, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 360 (M+1).
실시예90
3-(1-에틸-3-메틸피롤리딘-3-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1-ethyl-3-methylpyrrolidin-3-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예53에 기재된 방법으로 제조하며, tert-부틸 3-(히드록시메틸)-메틸피롤리딘-1-카복실레이트(tert-butyl 3-(hydroxymethyl)-3-methylpyrrolidine-1-carboxylate)로 tert-부틸 4-(히드록시메틸)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(tert-butyl 4-(hydroxymethyl)-4-methylpiperidine-1-carboxylate)를 대체한다. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δppm 1.38 (s, 3 H), 1.64 (s, 3 H), 2.25 - 2.42 (m, 1 H), 2.59 - 2.76 (m, 1 H), 3.27 - 3.32 (m, 2 H), 3.39 - 3.53 (m, 1 H), 3.54 - 3.71 (m, 2 H), 3.71 - 3.88 (m, 1 H), 7.33 - 7.39 (m, 1 H), 7.57 - 7.70 (m, 1 H), 7.76 - 7.90 (m, 1 H), 8.28 - 8.80 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 330 (M+1).
실시예91
3-(1,3-디메틸피롤리딘-3-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1,3-dimethylpyrrolidin-3-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예90에 기재된 방법으로 제조한다. 1H-NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 8.52 (br. s., 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.67 (dd, J=2.5, 10.9 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J=2.5, 8.0 Hz, 1 H), 3.74 (d, J=11.3 Hz, 1 H), 3.67 - 3.49 (m, 2 H), 3.40 (d, J=11.3 Hz, 1 H), 2.96 (s, 3 H), 2.73 - 2.60 (m, 1 H), 2.34 (td, J=7.8, 13.4 Hz, 1 H), 1.64 (s, 3 H). LCMS (ESI) m/z: 316 (M+1).
실시예92
6-플루오로-3-(1-이소프로필-3-메틸피롤리딘-3-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(1-isopropyl-3-methylpyrrolidin-3-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예90에 기재된 방법으로 제조한다. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δppm 1.38 - 1.52 (m, 6 H), 1.71 (d, J=2.26 Hz, 3 H), 2.32 - 2.46 (m, 1 H), 2.63 - 2.82 (m, 1 H), 3.38 - 3.70 (m, 3 H), 3.76 - 4.11 (m, 2 H), 7.58 - 7.70 (m, 1 H), 7.76 - 7.86 (m, 1 H), 8.15 - 8.29 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 344 (M+1).
실시예93
3-(1-(시클로프로필메틸)-3-메틸피롤리딘-3-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1-(cyclopropylmethyl)-3-methylpyrrolidin-3-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예5에 기재된 방법으로 제조한다. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δppm 0.41 - 0.52 (m, 2 H), 0.70 - 0.82 (m, 2 H), 1.10 - 1.26 (m, 1 H), 1.66 (s, 3 H), 2.27 - 2.39 (m, 1 H), 2.63 - 2.75 (m, 1 H), 3.17 (d, J=7.15 Hz, 2 H), 3.44 - 3.58 (m, 1 H), 3.59 - 3.78 (m, 2 H), 3.79 - 3.94 (m, 1 H), 7.27 - 7.40 (m, 1 H), 7.55 - 7.67 (m, 1 H), 7.77 - 7.89 (m, 1 H), 8.43 - 8.69 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 356 (M+1).
실시예94
6-플루오로-3-(3-메틸-1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(3-methyl-1-(oxetan-3-yl)pyrrolidin-3-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예5에 기재된 방법으로 제조한다. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δppm 1.58 (s, 3 H), 2.01 - 2.10 (m, 1 H), 2.26 - 2.35 (m, 1 H), 2.68 - 2.74 (m, 1 H), 2.79 - 2.87 (m, 1 H), 2.87 - 2.96 (m, 1 H), 2.96 - 3.03 (m, 1 H), 3.78 - 3.85 (m, 1 H), 4.62 - 4.72 (m, 1 H), 4.74 - 4.81 (m, 1 H), 7.31 - 7.40 (m, 1 H), 7.64 - 7.71 (m, 1 H), 7.72 - 7.77 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 358 (M+1).
실시예95
6-플루오로-3-(1-(2-플루오로에틸)-3-메틸피롤리딘-3-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(1-(2-fluoroethyl)-3-methylpyrrolidin-3-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예3에 기재된 방법으로 제조한다. 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ: 1.635 (s, 1H), 2.243-2.263 (m, 1H), 2.522-2.554 (m, 1H), 3.288-3.321 (d, 1H), 3.325 (s, 2H), 3.329-3.337 (m, 1H), 3.391-3.414 (m, 1H), 3.632-3.659 (d, 1H), 4.730-4.860 (dt, 2H), 7.291-7.317 (dd, 1H), 7.586-7.619 (dd, 1H), 7.788 (s, 1H), 8.445 (bs, 1H), LCMS (ESI) m/z: 348 (M+1).
실시예96
3-(1-((2,2-디플루오로시클로프로필)메틸)-3-메틸피롤리딘-3-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1-((2,2-difluorocyclopropyl)methyl)-3-methylpyrrolidin-3-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예3에 기재된 방법으로 제조한다. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δppm 1.34 - 1.46 (m, 1 H) 1.64 (s, 3 H) 1.67 - 1.79 (m, 1 H) 2.03 - 2.11 (m, 1 H) 2.20 - 2.31 (m, 1 H) 2.52 - 2.63 (m, 1 H) 3.13 - 3.24 (m, 1 H) 3.24 - 3.31 (m, 2 H) 3.37 - 3.48 (m, 1 H) 3.48 - 3.58 (m, 1 H) 3.59 - 3.67 (m, 1 H) 7.29 - 7.39 (m, 1 H) 7.57 - 7.67 (m, 1 H) 7.76 - 7.84 (m, 1 H) 8.35 - 8.54 (m, 1 H) LCMS (ESI) m/z: 392 (M+1).
실시예97
6-플루오로-3-(3-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-3-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(3-methyl-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidin-3-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예3에 기재된 방법으로 제조한다. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δppm 1.74 (s, 3 H), 2.39 - 2.54 (m, 1 H), 2.74 - 2.88 (m, 1 H), 3.69 - 3.82 (m, 1 H), 3.82 - 3.95 (m, 2 H), 3.97 - 4.14 (m, 1 H), 4.36 - 4.50 (m, 2 H), 7.55 - 7.64 (m, 1 H), 7.73 - 7.83 (m, 1 H), 8.12 - 8.20 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 384 (M+1).
실시예98
6-플루오로-3-(3-메틸-1-(2-(메틸술포닐)에틸)피롤리딘-3-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(3-methyl-1-(2-(methylsulfonyl)ethyl)pyrrolidin-3-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예3에 기재된 방법으로 제조한다. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δppm 1.60 (s, 3 H), 2.05 - 2.15 (m, 1 H), 2.18 - 2.28 (m, 1 H), 2.63 - 2.69 (m, 1 H), 2.69 - 2.78 (m, 1 H), 3.01 - 3.10 (m, 1 H), 3.11 (s, 3 H), 3.26 - 3.31 (m, 1 H), 3.34 - 3.41 (m, 2 H), 3.41 - 3.50 (m, 1 H), 3.50 - 3.60 (m, 1 H), 7.35 - 7.45 (m, 1 H), 7.63 - 7.70 (m, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 408 (M+1).
실시예99
6-플루오로-3-(3-메틸-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피롤리딘-3-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(3-methyl-1-(3,3,3-trifluoropropyl)pyrrolidin-3-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예3에 기재된 방법으로 제조한다. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δppm 1.62 (s, 3 H), 2.16 - 2.25 (m, 1 H), 2.43 - 2.53 (m, 1 H), 2.58 - 2.72 (m, 1 H), 3.08 - 3.14 (m, 1 H), 3.16 - 3.29 (m, 1 H), 3.34 - 3.39 (m, 1 H), 3.41 - 3.47 (m, 1 H), 7.32 - 7.41 (m, 1 H), 7.63 - 7.71 (m, 1 H), 7.74 - 7.83 (m, 1 H), 8.24 - 8.34 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 398 (M+1).
실시예100
3-(1-((1-아미노시클로프로필)메틸)-3-메틸피롤리딘-3-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1-((1-aminocyclopropyl)methyl)-3-methylpyrrolidin-3-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예3에 기재된 방법으로 제조한다. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δppm 0.85 (s, 1 H), 1.00 (s, 1 H), 1.62 (s, 3 H), 2.07 - 2.17 (m, 1 H), 2.34 - 2.44 (m, 1 H), 2.85 (s, 1 H), 2.94 - 3.01 (m, 1 H), 3.04 - 3.12 (m, 1 H), 3.20 (d, J=9.41 Hz, 1 H), 7.33 - 7.39 (m, 1 H), 7.64 - 7.70 (m, 1 H), 7.75 - 7.80 (m, 1 H), 7.83 - 7.85 (m, 1 H), 8.02 - 8.05 (m, 1 H), 8.34 - 8.47 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 371 (M+1).
실시예101
3-(1-((1-시아노시클로부틸)메틸)-3-메틸피롤리딘-3-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1-((1-cyanocyclobutyl)methyl)-3-methylpyrrolidin-3-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예3에 기재된 방법으로 제조한다. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) 1.60 (s, 3 H), 2.00 - 2.11 (m, 2 H), 2.13 - 2.23 (m, 1 H), 2.25 - 2.40 (m, 3 H), 2.45 - 2.58 (m, 2 H), 2.65 - 2.70 (m, 1 H), 2.72 - 2.80 (m, 1 H), 2.93 (s, 1 H), 2.99 - 3.06 (m, 1 H), 3.14 - 3.23 (m, 2 H), 7.38 - 7.44 (m, 1 H), 7.69 (dd, J=10.85, 2.57 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 8.33 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) m/z: 395 (M+1).
실시예102
3-(1-((1-시아노시클로프로필)메틸)-3-메틸피롤리딘-3-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1-((1-cyanocyclopropyl)methyl)-3-methylpyrrolidin-3-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예3에 기재된 방법으로 제조한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.92 (d, J=2.26 Hz, 2 H), 1.16 - 1.24 (m, 2 H), 1.48 (s, 3 H), 1.87 - 1.97 (m, 1 H), 2.05 (s, 1 H), 2.55 (d, J=7.53 Hz, 4 H), 2.91 (s, 2 H), 7.43 - 7.50 (m, 1 H), 7.51 - 7.61 (m, 1 H), 7.79 (s, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 381 (M+1).
실시예103
3-(1-(2-시아노에틸)-3-메틸피롤리딘-3-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1-(2-cyanoethyl)-3-methylpyrrolidin-3-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예88에 기재된 방법으로 제조한다. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δppm 1.61 (s, 3 H), 2.06 - 2.16 (m, 1 H), 2.23 - 2.33 (m, 1 H), 2.80 (d, J=6.40 Hz, 1 H), 2.83 - 2.91 (m, 1 H), 2.93 - 3.02 (m, 1 H), 3.03 - 3.12 (m, 1 H), 3.27 (d, J=9.29 Hz, 2 H), 7.37 - 7.44 (m, 1 H), 7.64 - 7.72 (m, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 8.14 - 8.26 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 355 (M+1).
실시예104
3-(1-(시클로프로필메틸)-3-메틸피롤리딘-3-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1-(cyclopropylmethyl)-3-methylpyrrolidin-3-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예93에 기재된 방법으로 제조한다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 8.51 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.70-7.73 (dd, 1 H), 7.39-7.41 (dd, 1 H), 4.39-4.32 (d, 2 H), 4.23-4.26 (d, 2 H), 3.15-3.17 (d, 2 H), 1.87 (s, 3 H), 1.06-1.08(m, 1 H), 0.69-0.74 (m, 2 H), 0.42-0.46 (m, 2 H). LCMS (ESI) m/z: 342 (M+1).
방안D
실시예105
6-플루오로-3-(1-이소프로필-4-메틸피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(1-isopropyl-4-methylpiperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
실시예105A
tert-부틸 4-(1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴)피페리딘-1-카복실레이트(tert-butyl 4-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)piperidine-1-carboxylate)
tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate)(100g, 0.5mol), 에틸-2-시아노아세테이트(ethyl 2-cyanoacetate)(56.5g, 0.5mol), NH4OAc(19.2g, 0.25mol)과 HOAc (15 g, 0.25 mol) 의 톨루엔(toluene)(1L) 혼합물을 120℃에서 5-6시간동안 교반하며, Dean-Stark 트랩(Dean-Stark trap)에 의해 물을 제거한다. 진공상태에서 용매를 제거한 다음에 잔류물을 EtOAc(500mL)와 물(500mL)에 용해하며, 수층을 EtOAc(500mL×3)로 추출한다. 화합된 유기층을 염수(500mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하며, 여과하고 증발시켜 얻어진 잔류물을 PE/EtOAc=10/1(300mL)로 펄핑(pulping) 정제한다. 여과하여 백색 고체를 수집함으로써 표제화합물(90g, 수율: 61%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.38 (t, J=7.15 Hz, 3 H), 1.50 (s, 9 H), 2.79 (t, J=5.90 Hz, 2 H), 3.15 (t, J=5.83 Hz, 2 H), 3.56 (t, J=5.71 Hz, 2 H), 3.63 (t, J=5.83 Hz, 2 H), 4.31 (q, J=7.15 Hz, 2 H). LCMS (ESI) m/z: 295 (M+1).
실시예105B
tert-부틸 4-(1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(tert-butyl 4-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethyl)-4-methylpiperidine-1-carboxylate)
-60~70℃ N2분위기에서 CuI(86.3g, 0.454mol)의 무수 THF(1.7L) 혼합물에 3M 메틸마그네슘브로마이드(methylmagnesium bromide)(378 mL, 1.13 mol)를 한방울 씩 첨가한다. -10℃~0℃에서 1시간동안 교반한 다음에 온도를 -60-70℃로 낮추며, 실시예105A(133.5g, 0.454mol)의 THF(300mL) 용액을 한방울 씩 첨가한다. 혼합물을 20℃에서 15시간동안 교반한 다음에 온도를 0℃로 낮추며, 포화 NH4Cl 수용액(1.2L)으로 급냉시킨다. 혼합물을 규조토로 여과하고, 수층을 EtOAc(600mL×3)로 추출한다. 화합된 유기층을 염수(500mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하며, 여과하고 증발시켜 직접 다음 단계에 사용될 수 있으며, 더 정제할 필요가 없는 노란색 오일 조질(crude)의 표제화합물(142g)을 얻었다.
실시예105C
2-(1-(tert-부톡시카보닐)-4-메틸피페리딘-4-일)-2-시아노아세트산(2-(1-(tert-butoxycarbonyl)-4-methylpiperidin-4-yl)-2-cyanoacetic acid)
0℃에서 실시예105B(142g, 조품, 0.458mol) 의 THF/MeOH=10:1(1.2 L) 혼합용액에 NaOH(73.3g, 1.82mol)의 수용액(320mL)을 한방울 씩 첨가한다. 첨가 완료 후에 20℃에서 2시간동안 교반한 다음에 물(320mL)을 첨가하여 희석하며, 수층을 EtOAc(500mL×3)로 추출한다. 화합된 유기층을 물(200mL×2)로 세척한다. 화합된 수층을 1N HCl으로 pH를 3-4로 조정하며, DCM/MeOH=10:1(300mL×6)으로 추출한다. 화합된 DCM/MeOH 유기층을 염수(800mL)로 세척한 다음에 Na2SO4로 건조하며, 여과하고 증발시켜 직접 다음 단계에 사용될 수 있으며, 더 정제할 필요가 없는 노란색 조질(crude)의 표제화합물(111.5g)을 얻었다.
실시예105D
tert-부틸 4-(시아노메틸)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(tert-butyl 4-(cyanomethyl)-4-methylpiperidine-1-carboxylate)
실시예105C(111.5g, 조품, 0.395mol)와 Cu2O(11.4g, 79.08mmol)의 아세토니트릴(900mL) 혼합물을 80℃에서 2시간동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 다음에 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 EtOAc(1L)로 용해시킨 다음에 불용성 물질을 규조토로 여과한다. 여과 잔류물을 EtOAc(250mL×2)로 세척하며, 여과액에 THF(150mL)을 첨가하여 석출물을 용해한다. 유기층을 물/염수=1:1(300mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하며, 여과하고 증발시켜 얻어진 잔류물을 PE/EtOAc=10/1(300mL)로 펄핑 정제한다. 여과하여 백색 고체를 수집함으로써 표제화합물(98g)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 239 (M+1).
실시예105E
tert-부틸 4-(1-시아노-2-옥소에틸)-메틸피페리딘-1-카복실레이트(tert-butyl 4-(1-cyano-2-oxoethyl)-4-methylpiperidine-1-carboxylate)
-60-70℃ N2분위기에서 실시예105D(50g, 0.21mol)의 THF(400mL) 혼합물에 2M LDA(160mL, 0.32mol)를 한방울 씩 첨가한다. -60-70℃에서 1시간동안 교반한 다음에 에틸포메이트(ethyl formate)(32g, 0.43mol)를 첨가하며, 첨가 완료 후에 온도를 15℃로 상승시켜 다시 4시간동안 교반한다. 반응이 끝난 후에 NH4Cl수용액(500mL)으로 급냉시키며, 수층을 EtOAc(200mL×3)으로 추출한다. 화합된 유기층을 물(200mL), 1N HCl(300mL×3), 염수(200mL)로 세척한 다음에 Na2SO4로 건조하며, 여과하고 증발시켜 얻어진 잔류물을 PE/EtOAc=10/1(200mL)로 펄핑 정제한다. 여과하여 백색 고체를 수집함으로써 표제화합물(45g, 수율: 80%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 267 (M+1).
실시예105F
(2,6-디브로모-4-플루오로페닐)히드라진하이드로클로라이드((2,6-dibromo-4-fluorophenyl)hydrazine hydrochloride)
-5-0℃에서 2,6-디브로모-4-플루오로아닐린(2,6-dibromo-4-fluoroaniline)(50g, 0.186mol)의 진한 HCl (190mL)용액에 NaNO2(14.1g, 0.205mol)의 수용액(70mL)을 한방울 씩 첨가한다. -5-0℃에서 40분간 교반한 다음에 상술한 반응혼합물을 -5-0℃에서 SnCl2-2H2O(62.95g, 0.279mol)의 진한 HCl(240mL) 용액에 한방울 씩 첨가한다. 생성된 혼합물을 20℃로 천천히 가온하고 12시간동안 교반한다. 여과하여 고체를 수집하며, i-PrOH(200mL)으로 세척한 다음에 진공상태에서 건조하여 직접 다음 단계에 사용될 수 있으며, 더 정제할 필요가 없는 표제화합물(47g, 수율: 78%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.37 - 2.68 (m, 1 H), 6.94 - 7.28 (m, 1 H), 7.80 (d, J=8.03 Hz, 2 H), 10.13 (br. s., 3 H).
실시예105G
tert-부틸 4-(5-아미노-1-(2,6-디브로모-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)-4-메틸피페리딘-카복실레이트(tert-butyl 4-(5-amino-1-(2,6-dibromo-4-fluorophenyl)-1H-pyrazol-4-yl)-4-methylpiperidine-1-carboxylate)
실시예105E(50g, 187.73mmol), KOAc(27.64g, 281.73mmol)과 실시예105F(72.17g, 225.28mmol)의 에탄올(ethanol)(500ml) 혼합물을 60℃에서 5시간동안 교반한다. 반응이 끝난 후에 혼합물에 NaHCO3(31.57g, 375.78mmol)을 첨가하고, 80℃에서 다시 15시간동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 다음에 생성된 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 EtOAc(200mL)와 물(200mL)로 용해시킨다. 수층을 EtOAc(200mL×3)로 추출한다. 화합된 유기층을 염수(200mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하며, 여과하고 증발시켜 얻어진 잔류물을 PE/EtOAc=10/1(200mL)로 펄핑 정제한다. 여과하여 백색 고체를 수집함으로써 직접 다음 단계에 사용될 수 있으며, 더 정제할 필요가 없는 표제화합물(75g, 수율: 75%)을 얻었다.
실시예105H
tert-부틸 4-( 8-브로모-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-3-일)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(tert-butyl 4-(8-bromo-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-4-methylpiperidine-1-carboxylate)
N2분위기에서 실시예105G(35g, 65.78mmol), Pd2(dba)3(6.02g, 6.57mmol), Xantphos(7.61g, 13.16mmol)와 Cs2CO3(42.77g, 131.58mmol)의 DMF(300mL) 혼합물을 130℃에서 9시간동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 다음에 생성된 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시킨다. 잔류물을 EtOAc(500mL)에 용해시킨다. 유기층을 물(200mL×2), 염수(200mL×2)로 세척하고, Na2SO4로 건조하며, 여과하고 증발시켜 직접 다음 단계에 사용될 수 있으며, 더 정제할 필요가 없는 갈색 오일의 조질의 표제화합물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 451, 453 (M, M+2).
실시예105I
tert-부틸 4-( 8-시아노-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-3-일)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(tert-butyl 4-(8-cyano-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-4-methylpiperidine-1-carboxylate)
N2분위기에서 실시예105H(29.7g, 65.8mmol), Zn(CN)2(15.4g, 131.71mmol), Pd2(dba)3(6.02g, 6.58mmol), DPPF(7.30g, 13.17mmol)와 Zn(8.65g, 131.71mmol)의 DMF(300mL) 혼합물을 120℃에서 5시간동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 다음에 생성된 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시켜 얻어진 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 노란색 거품 모양의 표제화합물(35g, 조품)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 398 (M+1).
실시예105J
tert-부틸 4-(8-카바모일-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-3-일)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(tert-butyl 4-(8-carbamoyl-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-4-methylpiperidine-1-carboxylate)
0℃에서 실시예105I(35g, 조품, 88.17mmol)의 1N NaOH(140mL, 140mmol)와 DMSO(100mL)용액에 30% H2O2(40mL)을 한방울 씩 첨가한다. 첨가 완료 후에 온도를 40-50℃로 상승시켜 2시간동안 교반한다. 반응액을 물(200mL)로 희석하고, EtOAc/THF=3/1(200mL×2)로 추출한다. 화합된 유기층을 물(150mL×2), 염수(150mL×2)로 세척하고, Na2SO4로 건조하며, 여과하고 증발시켜 얻어진 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체인 표제화합물(12.2g, 수율: 45%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 416 (M+1).
실시예105K
6-플루오로-3-(4-메틸피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(4-methylpiperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
실시예105J(5g, 12mmol)의 DCM/TFA(50mL/10mL) 혼합용액을 20℃에서 2시간동안 교반한다. 생성된 혼합물을 증발시켜 직접 다음 단계에 사용될 수 있으며, 더 정제할 필요가 없는 노란색 오일의 표제화합물을 얻었다.
실시예105L
6-플루오로-3-(1-이소프로필-4-메틸피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(1-isopropyl-4-methylpiperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
실시예105K(3.8g, 조품, 12mmol), Na(CN)BH3(2.8, 60mmol)의 아세톤(acetone)(2.0g, 34mmol)과 메탄올(methanol)(50mL) 혼합물을 25℃에서 3시간동안 교반한다. 진공상태에서 용액을 제거한 다음에 잔류물을 EtOAc/THF=5/1(200mL)에 용해시킨다. 유기층을 물(50mL×2), 염수(50mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하며, 여과하고 증발시켜 얻어진 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물(4g, 수율: 90%)을 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11 - 1.61 (m, 9 H), 1.89 - 2.29 (m, 2 H), 2.47 (br. s., 1 H), 2.55 (br. s., 1 H), 2.77 (d, J=12.05 Hz, 1 H), 3.09 - 3.66 (m, 4 H), 7.53 (dd, J=8.28, 2.51 Hz, 1 H), 7.63 (dt, J=10.92, 2.26 Hz, 1 H), 7.79 - 7.99 (m, 1 H), 8.17 (br. s., 1 H), 10.23 - 10.75 (m, 2 H), 12.49 - 12.93 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 358 (M+1).
실시예106
6-플루오로-3-(4-메틸-1,1디옥시도-2H-티오피란-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(4-methyl-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
실시예106A
8-브로모-6-플루오로-3-(4-메틸테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸(8-bromo-6-fluoro-3-(4-methyltetrahydro-2H-thiopyran-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole)
본 실시예는 실시예105A-105H에 기재된 방법으로 제조하며, 디히드로-2H-티오피란-4(3H)-온(dihydro-2H-thiopyran-4(3H)-one)으로 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate)를 대체한다. LCMS (ESI) m/z: 368, 370 (M, M+2).
실시예106B
4-(8-브로모-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-3-일)-4-메틸테트라히드로-2H-티오피란1,1-디옥사이드(4-(8-bromo-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-4-methyltetrahydro-2H-thiopyran 1,1-dioxide)
실시예106A(0.1g, 0.271mmol)와 mCPBA(0.94g, 0.542mmol)의 DCM(15mL)과 THF(3mL) 혼합물을 25℃에서 3시간동안 교반한다. 상기 혼합물을 포화Na2SO3수용액(20mL)으로 급냉시키며, 수층을 DCM(15mLx3)으로 추출한다. 화합된 유기층을 포화NaHCO3수용액(20mL), 염수(15mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하며, 여과하고 증발시켜 직접 다음 단계에 사용될 수 있으며, 더 정제할 필요가 없는 표제화합물을 얻었다.
실시예106C
6-플루오로-3-(4-메틸-1,1-디옥시도-2H-티오피란-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(4-methyl-1,1-dioxido-2H-thiopyran-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예105I와 105J에 기재된 방법으로 제조한다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 7.8798 (s, 1 H), 7.56-7.59 (d, 1 H), 7.46-7.48 (d, 1 H), 3.11 (m, 2 H), 2.95-3.01 (m, 2 H), 2.52 (m, 2 H), 2.13-2.19 (m, 2 H), 1.35 (s, 3 H). LCMS (ESI) m/z: 365 (M+1).
실시예107
3-(1,4-에틸피페리딘-4-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1,4-ethylpiperidin-4-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
실시예107A
tert-부틸 4-(1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸)-4-에틸피페리딘-1-카복실레이트(tert-butyl 4-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethyl)-4-ethylpiperidine-1-carboxylate)
-78℃ N2분위기에서 1,4-에틸피페리딘-4-일(1,4-ethylpiperidin-4-yl)은 실시예105A(1.0g, 3.4mmol)의 THF(20mL) 혼합물에 에틸마그네슘브로마이드(ethylmagnesium bromide)(2.83mL, 8.49mmol)를 한방울 씩 첨가한다. -78℃에서 1시간동안 교반한 다음에, 온도를 32℃로 상승시켜 15시간동안 교반하며, 포화 NH4Cl수용액(100mL)으로 급냉시킨다. 수층을 EtOAc(100mL×2)으로 추출한다. 화합된 유기층을 염수(200mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하며, 여과하고 증발시켜 얻은 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 무색 오일의 표제화합물(0.8g, 수율: 73%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 325 (M+1).
실시예107B
3-(1,4-에틸피페리딘-4-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1,4-ethylpiperidin-4-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예105에 기재된 방법으로 제조한다. 1H-NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 0.80 (t, J=7.47 Hz, 3 H), 1.28 (t, J=7.34 Hz, 3 H), 1.72 (d, J=7.40 Hz, 1 H), 1.89 - 2.14 (m, 1 H), 2.41 - 2.61 (m, 1 H), 3.06 (d, J=7.28 Hz, 3 H), 3.37 - 3.58 (m, 1 H), 7.35 (dd, J=8.16, 2.51 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J=10.92, 2.64 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 358 (M+1).
실시예108
3-(4-시아노-1-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(4-cyano-1-(cyclopropylmethyl)piperidin-4-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
실시예108A
tert-부틸 4-시아노-4-(시아노메틸)피페리딘-1-카복실레이트(tert-butyl 4-cyano-4-(cyanomethyl)piperidine-1-carboxylate)
실시예105A(2.0g, 6.8mmol)와 KCN(1.71g, 26.3mmol)의 에탄올(ethanol)(20mL)/물(4mL) 혼합용액을 70-80℃에서 15시간동안 교반한다. 진공상태에서 용액을 제거한 다음에 잔류물에 물(100mL)을 첨가하여 용해시키며, 수층을 EtOAc(100mL×2)으로 추출한다. 화합된 유기층을 염수(200mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하며, 여과하고 증발시켜 얻은 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 표제화합물(1.3g, 수율: 79%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 250 (M+1).
실시예108B
tert-부틸 4-(5-아미노-1-(2,6-디브로모-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)-4-시아노피페리딘-1-카복실레이트(tert-butyl 4-(5-amino-1-(2,6-dibromo-4-fluorophenyl)-1H-pyrazol-4-yl)-4-cyanopiperidine-1-carboxylate)
본 실시예는 실시예105E-105G에 기재된 방법으로 제조한다.
실시예108C
tert-부틸 4-(8-브로모-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-3-일)-4-시아노피페리딘-1-카복실레이트(tert-butyl 4-(8-bromo-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-4-cyanopiperidine-1-carboxylate)
N2분위기에서 실시예108B(660mg, 1.22mmol), CuI(70mg, 0.37mmol), N1,N2-디메틸에탄-1,2-디아민(N1,N2-dimethylethane-1,2-diamine)(65mg, 0.74mmol)과 K3PO4(780mg, 3.68mmol)의 DMF(15mL) 혼합물을 70℃에서 10시간동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 다음에 혼합물을 규조토로 여과하고, 여과액을 증발키키며, 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 표제화합물(470mg, 수율: 78%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 462, 464 (M, M+2).
실시예108D
3-(4-시아노피페리딘-4-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(4-cyanopiperidin-4-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예1G-1J에 기재된 방법으로 제조한다. LCMS (ESI) m/z: 327 (M+1).
실시예108E
3-(4-시아노-1-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(4-cyano-1-(cyclopropylmethyl)piperidin-4-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예5 기재된 방법으로 제조한다. 1H-NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 0.34 (d, J=5.90 Hz, 2 H), 0.67 - 0.75 (m, 2 H), 0.99 - 1.13 (m, 1 H), 2.37 (br. s., 2 H), 2.58 (br. s., 2 H), 2.75 (d, J=6.90 Hz, 2 H), 2.89 - 3.07 (m, 2 H), 3.39 - 3.61 (m, 2 H), 7.44 (dd, J=8.09, 2.57 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=10.85, 2.57 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 8.34 - 8.47 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 381 (M+1).
실시예109
3-(4-히드록시메틸-1-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1-(cyclopropylmethyl)-4-(hydroxymethyl)piperidin-4-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
실시예109A
4-(8-브로모-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-3-일)-1-(tert-부톡시카보닐)피페리딘-4-카복실산(4-(8-bromo-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-1-(tert-butoxycarbonyl)piperidine-4-carboxylic acid)
실시예108C(800mg, 1.73mmol)과 40% NaOH수용액(5 mL)의 에탄올(ethanol)(25 mL) 혼합물을 80-90℃에서 15시간동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 다음에 1N HCl으로 혼합물을 산화하여 pH를 3~4로 조정하며, EtOAc(100mL×2)으로 추출한다. 화합된 유기층을 물(50mL×2), 염수(50mL×2)로 세척하고, Na2SO4로 건조하며, 여과하고 증발시켜 직접 다음 단계에 사용될 수 있으며, 더 정제할 필요가 없는 노란색 고체인 표제화합물(850mg, 순도: 79%, 수율: 98%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 481, 483 (M, M+2).
실시예109B
tert-부틸 4-(8-브로모-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-3-일)-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트(tert-butyl 4-(8-bromo-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-4-(hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylate)
0℃ N2분위기에서 실시예109A(800mg, 1.56mmol)의 THF(15mL) 혼합물에 101M BH3-DMS(1mL, 10mmol)을 한방울 씩 첨가한다. 첨가 완료 후에 0℃에서 2시간동안 교반하며, 메탄올(20mL)로 급냉시킨다. 진공상태에서 용매를 증발시켜 없애며, 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 표제화합물(508mg, 수율: 70%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 467, 469 (M, M+2).
실시예109C
tert-부틸 4-(8-시아노-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-3-일)-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트(tert-butyl 4-(8-cyano-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-4-(hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylate)
N2분위기에서 실시예109B(450mg, 0.96mmol), Zn(CN)2(225mg, 1.92mmol), Pd2(dba)3(176mg, 0.19mmol), DPPF(215mg, 0.38mmol)와 Zn(125mg, 1.92mmol)의 DMF(5mL) 혼합물을 120℃에서 15시간동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 다음에 생성된 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공상태에서 농축하며, 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체인 표제화합물(387mg, 수율: 87%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 414 (M+1).
실시예109D
tert-부틸 4-(8-카바모일-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-3-일)-4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트(tert-butyl 4-(8-carbamoyl-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-4-(hydroxymethyl)piperidine-1-carboxylate)
0℃에서 실시예109C(350mg, 0.85mmol)와 K2CO3(600mg, 4.34mmol)의 DMSO(10 mL) 혼합물용액에 30% H2O2(10mL)을 한방울 씩 첨가한다. 첨가 완료 후에 25℃에서 10시간동안 교반하며, 물(50mL)로 희석하고, 수층을 EtOAc(100mL×2)으로 추출한다. 화합된 유기층을 물(50mL×2), 염수(50mL×2)로 세척하고, Na2SO4로 건조하며, 여과하고 증발시켜 얻은 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체인 표제화합물(270mg, 수율: 68%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 432 (M+1).
실시예109E
6-플루오로-3-(4-(히드록시메틸)피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(4-(hydroxymethyl)piperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
실시예109D(100mg, 0.23mmol)의 DCM(10mL)와 TFA(3mL) 혼합물을 25℃에서 3시간동안 교반한다. 혼합물을 증발시켜 직접 다음 단계에 사용될 수 있으며, 더 정제할 필요가 없는 노란색 오일의 표제화합물을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 332 (M+1).
실시예109F
3-(4-히드록시메틸-1-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1-(cyclopropylmethyl)-4-(hydroxymethyl)piperidin-4-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예108E에 기재된 방법으로 제조한다. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6+D2O) δ ppm 0.06 - 0.35 (m, 2 H), 0.44 - 0.70 (m, 2 H), 0.81 - 1.14 (m, 1 H), 1.57 - 2.01 (m, 1 H), 2.05 - 2.47 (m, 1 H), 2.57 - 2.98 (m, 1 H), 3.08 - 3.28 (m, 1 H), 3.32 - 3.52 (m, 1 H), 7.38 - 7.69 (m, 2 H), 7.80 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 386 (M+1).
실시예110
에틸 4-(8-카바모일-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-3-일)-1-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-카복실레이트(ethyl 4-(8-carbamoyl-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-1-(cyclopropylmethyl)piperidine-4-carboxylate)
실시예110A
디메틸 1-(tert-부틸)-4-메틸-4-(8-브로모-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-3-일)피페리딘-1,4-디카복실레이트(dimethyl 1-(tert-butyl) 4-methyl 4-(8-bromo-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazol-3-yl)piperidine-1,4-dicarboxylate)
0℃ N2분위기에서 실시예109A(250mg, 0.52mmol)의 MeOH/DCM=10/1(1mL) 혼합용액에 TMSCH2N2(0.52 mL, 1.04 mmol)을 한방울 씩 첨가한다. 0℃에서 5분간 교반한 다음에 HOAc/H2O=1/10(20mL)로 급냉시키며, 수층을 DCM(50 mL×2)으로 추출한다. 화합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하며, 여과하고 증발시켜 얻은 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물(200mg, 수율: 78%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 495, 497 (M, M+2).
실시예110B
에틸 4-(8-카바모일-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-3-일)-1-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-카복실레이트(ethyl 4-(8-carbamoyl-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-1-(cyclopropylmethyl)piperidine-4-carboxylate)
본 실시예는 실시예109C-109F에 기재된 방법으로 제조한다. (11 mg, yield: 37%). LCMS (ESI) m/z: 414 (M+1). 1H-NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 0.34 (d, J=5.90 Hz, 2 H), 0.67 - 0.75 (m, 2 H), 0.99 - 1.13 (m, 1 H), 2.37 (br. s., 2 H), 2.58 (br. s., 2 H), 2.75 (d, J=6.90 Hz, 2 H), 2.89 - 3.07 (m, 2 H), 3.39 - 3.61 (m, 2 H), 7.44 (dd, J=8.09, 2.57 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=10.85, 2.57 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 8.34 - 8.47 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 414 (M+1).
방안E
실시예111
3-(1-(시클로프로필메틸)-4-메틸피페리딘-4-일)-6-플루오로-2-메틸-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1-(cyclopropylmethyl)-4-methylpiperidin-4-yl)-6-fluoro-2-methyl-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
실시예111A
tert-부틸 4-(1-시아노-2-옥소프로필)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(tert-butyl 4-(1-cyano-2-oxopropyl)-4-methylpiperidine-1-carboxylate)
-78℃ N2분위기에서 실시예53C(5.0g, 21.0mmol)의 무수 THF(60mL) 용액에 LDA(26mL, 52.0mmol)를 한방울 씩 첨가한다. -78℃에서 1시간동안 교반한 다음에 Ac2O(5.4g, 52.0mmol)을 한방울 씩 첨가하며, 온도를 실온으로 상승시켜 혼합물을 30분간 교반한다. 혼합물을 포화 NH4Cl수용액(30mL)으로 급냉시키며, 수층을 EtOAc(30mL×2)으로 추출한다. 화합된 유기층을 증발시켜 얻은 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일의 표제화합물(4.5g, 수율: 76.5%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 281 (M+1).
실시예111B
tert-부틸-4-(1-시아노-2-(2-(2,6-디브로모-4-플루오로페닐)히드라조노)프로필)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(tert-butyl-4-(1-cyano-2-(2-(2,6-dibromo-4-fluorophenyl)hydrazono)propyl)-4-methylpiperidine-1-carboxylate)
실시예111A(2.0g, 7.14mmol), HOAc(0.2mL)와 실시예1D(2.4g, 8.57mmol)의 EtOH(30mL) 혼합물을 70℃에서 16시간동안 교반한다. 진공상태에서 용액을 제거한 다음에 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 연한 노란색 고체인 표제화합물(2.1g, 수율: 53.8%)을 얻었다.
실시예111C
tert-부틸 4-(5-아미노-1-(2,6-디브로모-4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(tert-butyl 4-(5-amino-1-(2,6-dibromo-4-fluorophenyl)-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-4-methylpiperidine-1-carboxylate)
실시예111B(2.1g, 3.84mmol)와 K2CO3(2.1g, 15.4mmol)의 EtOH(30mL) 혼합물을 80℃로 가열한 다음에 4시간동안 교반한다. 진공상태에서 용액을 제거한 다음에 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 연한 빨강색 고체인 표제화합물(0.8g, 수율: 54.4%)을 얻었다.
실시예111D
tert-부틸 4-(8-브로모-6-플루오로-2-메틸-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-3-일)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(tert-butyl 4-(8-bromo-6-fluoro-2-methyl-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-4-methylpiperidine-1-carboxylate)
N2분위기에서 실시예111C(700mg, 1.28mmol), CuI(73mg, 0.38mmol), K3PO4(814mg, 3.84mmol)과 N,N-디메틸-1,2-에탄-1,2-디아민(N,N-dimethyl-1,2-ethane-1,2-diamine)(68mg, 0.76mmol)의 DMF(15mL) 혼합물을 70℃에서 5시간동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 다음에 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공상태에서 농축하며, 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체인 표제화합물(400mg, 수율: 67.0%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 465, 467 (M, M+2).
실시예111E
tert-부틸 4-(8-시아노-6-플루오로-2-메틸-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-3-일)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(tert-butyl 4-(8-cyano-6-fluoro-2-methyl-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-4-methylpiperidine-1-carboxylate)
N2분위기에서 실시예111D(650mg, 1.39mmol), Zn(CN)2(326mg, 2.78mmol), Pd2(dba)3(254mg, 0.28mmol), DPPF(309mg, 0.56mmol)와 Zn(181mg, 2.78mmol)의 DMF(8mL) 혼합물을 120℃에서 3시간동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 다음에 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공상태에서 농축하며, 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체인 표제화합물(450mg, 수율: 78.5%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 412 (M+1).
실시예111F
tert-부틸 4-(8-카바모일-6-플루오로-2-메틸-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-3-일)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(tert-butyl 4-(8-carbamoyl-6-fluoro-2-methyl-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-4-methylpiperidine-1-carboxylate)
0℃에서 실시예111E(450mg, 1.09mmol)와 K2CO3(906mg, 6.56mmol)의 DMSO(10mL) 혼합물에 30% H2O2(6mL)를 한방울 씩 첨가한다. 첨가 완료 후에 25℃에서 16시간동안 교반하며, 물(50mL)로 희석하고, 수층을 EtOAc(50mL×2)으로 추출한다. 화합된 유기층을 포화 Na2SO3용액(50mL×2), 염수(100mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하며, 여과하고 증발시켜 얻은 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 표제화합물(450mg, 수율: 95.7%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 430 (M+1).
실시예111G
3-(1-(시클로프로필메틸)-4-메틸피페리딘-4-일)-6-플루오로-2-메틸-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1-(cyclopropylmethyl)-4-methylpiperidin-4-yl)-6-fluoro-2-methyl-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예109E와 109F에 기재된 방법으로 제조한다. (50 mg, yield: 56.2%). 1H-NMR (400 MHz, Methanol-d4) δppm 0.41 (d, J=4.52 Hz, 2 H), 0.64 - 0.83 (m, 2 H), 1.12 (br. s., 1 H), 1.47 (br. s., 3 H), 2.09 (br. s., 2 H), 2.50 (s, 3 H), 2.54 - 2.71 (m, 2 H), 2.84 - 3.29 (m, 4 H), 3.52 (br. s., 2 H), 7.28 (d, J=8.03 Hz, 1 H), 7.48 - 7.69 (m, 1 H), 8.63 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) m/z: 384 (M+1).
실시예112
3-(1-에틸-4-메틸피페리딘-4-일)-6-플루오로-2-메틸-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1-ethyl-4-methylpiperidin-4-yl)-6-fluoro-2-methyl-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예111에 기재된 방법으로 제조한다. 1H-NMR (400 MHz, Methanol-d4) δppm 1.20 - 1.61 (m, 6 H), 2.09 (br. s., 2 H), 2.49 (s, 3 H), 2.52 - 2.77 (m, 2 H), 3.17 (br. s., 4 H), 3.49 (br. s., 2 H), 7.16 - 7.34 (m, 1 H), 7.46 - 7.63 (m, 1 H), 8.46 (s, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 358 (M+1).
실시예113
3-(1-이소부틸-4-메틸피페리딘-4-일)-6-플루오로-2-메틸-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(1-isobutyl-4-methylpiperidin-4-yl)-2-methyl-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예111에 기재된 방법으로 제조한다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 0.84 (d, J=6.5 Hz, 7 H), 1.26 (s, 3 H), 1.76 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 2.00 (d, J=7.3 Hz, 2 H), 2.13-2.29 (m, 3 H), 2.34 (s, 1 H), 2.41 (s, 3 H), 2.68 (s, 1 H), 7.36 (dd, J=2.5, 8.3 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J=2.5, 11.0 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.29 (br, s, 1 H), 10.63 (s, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 386 (M+1).
실시예114
3-(1-이소프로필-4-메틸피페리딘-4-일)-6-플루오로-2-메틸-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(1-isopropyl-4-methylpiperidin-4-yl)-2-methyl-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예111에 기재된 방법으로 제조한다. 1H-NMR (400 MHz, Methanol-d4) d δppm 1.34 (d, J=5.52 Hz, 6 H), 1.47 (br. s., 3 H), 2.11 (br. s., 2 H), 2.51 (s, 3 H), 2.53 - 2.72 (m, 2 H), 3.11 (br. s., 2 H), 3.44 (br. s., 3 H), 7.20 - 7.38 (m, 1 H), 7.59 (dd, J=10.92, 2.64 Hz, 1 H), 8.66 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) m/z: 372 (M+1).
실시예115
3-(1,4-디메틸피페리딘-4-일)-6-플루오로-2-메틸-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1,4-dimethylpiperidin-4-yl)-6-fluoro-2-methyl-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예111에 기재된 방법으로 제조한다. 1H-NMR (400 MHz, Methanol-d4) δppm 1.46 (s, 3 H), 2.05 (br. s., 2 H), 2.50 (s, 3 H), 2.56 (d, J=11.67 Hz, 2 H), 2.79 (s, 3 H), 3.09 (br. s., 2 H), 3.34 - 3.41 (m, 2 H), 7.31 (dd, J=8.09, 2.32 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J=10.98, 2.20 Hz, 1 H), 8.55 (s, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 344 (M+1).
실시예116
3-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸피페리딘-4-일)-6-플루오로-2-메틸-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-4-methylpiperidin-4-yl)-2-methyl-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예111에 기재된 방법으로 제조한다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) 1.02-1.14 (m, 6H), 1.26 (s, 3H), 1.69-1.81 (m, 2H), 2.11-2.24 (m, 4H), 2.32-2.44 (m, 6H), 2.68 (br, s, 2H), 7.37 (dd, J=2.5, 8.3 Hz, 1H), 7.56 (dd, J=2.5, 11.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 10.65 (s, 1H). LCMS (ESI) m/z: 402 (M+1).
실시예117
3-(1-에틸-2,4-디메틸피페리딘-4-일)-6-플루오로-2-메틸-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1-ethyl-2,4-dimethylpiperidin-4-yl)-6-fluoro-2-methyl-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예111에 기재된 방법으로 제조한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.07 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.13 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.84 - 1.72 (m, 1H), 1.97 (d, J=10.8 Hz, 2H), 2.05 - 2.16 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.54 - 2.70 (m, 2H), 2.77 (br, s, 1H), 2.90 - 3.03 (m, 2H), 7.41 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=2.5, 11.0 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 10.63 (s, 1H). LCMS (ESI) m/z: 372 (M+1).
실시예118
3-(1-에틸-3-메틸피롤리딘-3-일)-6-플루오로-2-메틸-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1-ethyl-3-methylpyrrolidin-3-yl)-6-fluoro-2-methyl-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예111에 기재된 방법으로 제조한다. 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ: 1.37-1.41 (t, 3H), 1.58 (s, 3H), 2.47-2.49 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.67-2.74 (m, 1H), 3.29-3.30 (m, 2H), 3.34-3.67 (m, 4H), 7.33-7.35 (d, 1H), 7.66-7.69 (d, 1H), 8.52 (bs, 1H). LCMS (ESI) m/z: 344 (M+1).
실시예119
3-(1-이소프로필-3-메틸피롤리딘-3-일)-6-플루오로-2-메틸-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(1-isopropyl-3-methylpyrrolidin-3-yl)-2-methyl-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예111에 기재된 방법으로 제조한다. 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ: 1.36-1.45 (m, 6H), 1.52-1.59 (m, 3H), 2.48 (s, 4H), 2.61-2.73 (m, 1H), 3.45-3.53 (m, 1H), 3.55-3.82 (m, 4H), 7.24-7.33 (m, 1H), 7.56-7.68(m, 1H), 8.40-8.55 (bs, 1H). LCMS (ESI) m/z: 358 (M+1).
실시예120
3-(1-시클로프로필메틸)-3-메틸피롤리딘-3-일)-6-플루오로-2-메틸-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1-(cyclopropylmethyl)-3-methylpyrrolidin-3-yl)-6-fluoro-2-methyl-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예111에 기재된 방법으로 제조한다. 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ: 0.59 (d, 2H), 0.96-1.06 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 2.12-2.22 (m, 1H), 2.48 (s, 5H), 2.83-2.94 (m, 1H), 2.98-3.08 (m, 2H), 3.11-3.20 (m, 1H), 7.33-7.36 (m, 1H), 7.61-7.74 (m, 1H). LCMS (ESI) m/z: 370 (M+1).
실시예121
3-(1,3-디메틸아제티딘-3-일)-6-플루오로-2-메틸-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1,3-dimethylazetidin-3-yl)-6-fluoro-2-methyl-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예111에 기재된 방법으로 제조한다. 1H-NMR (400 MHz, Methanol-d4) δppm 1.74 (s, 3 H), 2.37 (s, 3 H), 2.94 (s, 3 H), 4.27 (d, J=9.79 Hz, 2 H), 4.43 (d, J=9.29 Hz, 2 H), 7.29 (d, J=8.28 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=10.92 Hz, 1 H), 8.51 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) m/z: 316 (M+1).
실시예122
3-(1-에틸-3-메틸아제티딘-3-일)-6-플루오로-2-메틸-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1-ethyl-3-methylazetidin-3-yl)-6-fluoro-2-methyl-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예111에 기재된 방법으로 제조한다. 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ: 1.01-1.08 (m, 3H), 1.65-1.70 (m, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.55-2.65 (m, 2H), 3.47-3.53 (m, 2H), 3.59-3.66 (m, 2H), 7.28-7.36 (dd, 1H), 7.63-7.73 (dd, 1H). LCMS (ESI) m/z: 330 (M+1).
실시예123
3-(1-이소프로필-3-메틸아제티딘-3-일)-6-플루오로-2-메틸-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(1-isopropyl-3-methylazetidin-3-yl)-2-methyl-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예111에 기재된 방법으로 제조한다. 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ: 1.26 (d, J=6.53 Hz, 6H), 1.75 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.38 (d, J=5.90 Hz, 1H), 4.20-4.28 (m, 2H), 4.33-4.44 (m, 2H), 7.27-7.43 (dd, 1H), 7.62-7.76 (dd, 1H), 8.43-8.58 (bs, 1H). LCMS (ESI) m/z: 344 (M+1).
실시예124
3-(1-(시클로프로필메틸)-3-메틸아제티딘-3-일)-6-플루오로-2-메틸-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(3-(1-(cyclopropylmethyl)-3-methylazetidin-3-yl)-6-fluoro-2-methyl-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예111에 기재된 방법으로 제조한다. 1H-NMR (400 MHz, Methanol-d4) δppm 0.46 (d, J=4.02 Hz, 2 H), 0.66 - 0.82 (m, 2 H), 1.09 (d, J=6.02 Hz, 1 H), 1.76 (s, 3 H), 2.37 (s, 3 H), 3.19 (br. s., 2 H), 4.19 - 4.40 (m, 2 H), 4.54 (d, J=9.16 Hz, 2 H), 7.24 (br. s., 1 H), 7.57 (br. s., 1 H), 8.53 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) m/z: 356 (M+1).
실시예125
3-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-3-메틸아제티딘-3-일)-6-플루오로-2-메틸-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-3-methylazetidin-3-yl)-2-methyl-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예111에 기재된 방법으로 제조한다. 1H-NMR (400 MHz, Methanol-d4) δppm 1.32 (s, 6 H), 1.75 (s, 3 H), 2.30 - 2.43 (m, 3 H), 3.24 (s, 2 H), 4.35 (d, J=9.91 Hz, 2 H), 4.52 (d, J=9.29 Hz, 2 H), 7.26 (d, J=8.03 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=11.04 Hz, 1 H), 8.50 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) m/z: 374 (M+1).
실시예126
6-플루오로-3-(1-이소프로필-4-메틸피페리딘-4-일)-2-메톡시-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(1-isopropyl-4-methylpiperidin-4-yl)-2-methoxy-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
실시예126A
tert-부틸 4-(1-시아노-2-(2-(2,6-디브로모-4-플루오로페닐)-히드라지닐)-2-옥소에틸)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(tert-butyl 4-(1-cyano-2-(2-(2,6-dibromo-4-fluorophenyl)hydrazinyl)-2-oxoethyl)-4-methylpiperidine-1-carboxylate)
N2분위기에서 실시예105C(2.73g, 9.67mmol), HATU(5.51g, 0.26mmol), 실시예1D(3.29g, 11.60mmol)와 Et3N(2.84g, 29.01mmol)의 DMF(20mL) 혼합물을 25℃에서 10시간동안 교반한다. 반응이 끝난 후에 물(100mL)로 급냉시키고, EtOAc(100mL×2)로 추출한다. 화합된 유기층을 물(50mL×2), 염수(50mL×2)로 세척하고, Na2SO4로 건조하며, 여과하고 증발시켜 얻어진 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체인 표제화합물(4.50g, 수율: 85%)을 얻었다.
실시예126B
tert-부틸 4-(5-아미노-1-(2,6-디브로모-4-플루오로페닐)-3-히드록시-1H-피라졸-4-일)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(tert-butyl 4-(5-amino-1-(2,6-dibromo-4-fluorophenyl)-3-hydroxy-1H-pyrazol-4-yl)-4-methylpiperidine-1-carboxylate)
실시예126A(4.50g, 8.21mmol)의 K2CO3(2.27g, 16.42mmol)의 에탄올(ethanol)(100mL) 혼합물을 80℃에서 15시간동안 교반한다. 진공상태에서 용액을 제거한 다음에 잔류물을 물(100mL)로 희석하고, 수층을 EtOAc(100mL×2)로 추출한다. 화합된 유기층을 물(50mL×2), 염수(50mL×2)로 세척하고, Na2SO4로 건조하며, 여과하고 증발시켜 얻어진 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체인 표제화합물(3.81g, 수율: 84%)을 얻었다.
실시예126C
tert-부틸 4-(5-아미노-1-(2,6-디브로모-4-플루오로페닐)-3-메톡시-1H-피라졸-4-일)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(tert-butyl 4-(5-amino-1-(2,6-dibromo-4-fluorophenyl)-3-methoxy-1H-pyrazol-4-yl)-4-methylpiperidine-1-carboxylate)
실시예126B(2.3g, 3.65mmol), MeI(517.80mg, 3.65mmol)과 K2CO3(1.51g, 10.94mmol)의 DMF(50ml) 혼합물을 25℃에서 15시간동안 교반한다. 진공상태에서 용액을 제거한 다음에 잔류물을 물(100mL)로 희석하고, 수층을 EtOAc(100mL×2)로 추출한다. 화합된 유기층을 물(50mL×2), 염수(50mL×2)로 세척하고, Na2SO4로 건조하며, 여과하고 증발시켜 얻어진 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체인 표제화합물(590mg, 수율: 28.76%)을 얻었다.
실시예126D
tert-부틸
4-(8-브로모-6-플루오로-2-메톡시-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-3-일)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(tert-butyl 4-(8-bromo-6-fluoro-2-methoxy-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-4-methylpiperidine-1-carboxylate)
N2분위기에서 실시예126C(680mg, 1.21mmol), CuI(69mg, 0.36mmol), N1,N2-디메틸에탄-1,2-디아민(N1,N2-dimethylethane-1,2-diamine)(64mg, 0.73mmol)과 K3PO4(770mg, 3.63mmol)의 DMF(15mL) 혼합물을 70℃에서 10시간동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 다음에 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시키며, 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 표제화합물(455mg, 수율: 78%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 481, 483 (M, M+2).
실시예126E
tert-부틸
4-(8-시아노-6-플루오로-2-메톡시-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-3-일)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(tert-butyl 4-(8-cyano-6-fluoro-2-methoxy-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-4-methylpiperidine-1-carboxylate)
N2분위기에서 실시예126D(400mg, 0.83mmol), Zn(CN)2(108mg, 1.69mmol), Pd2(dba)3(152mg, 0.16mmol), DPPF(185mg, 0.33mmol)와 Zn(108mg, 1.66mmol)의 DMF(8mL) 혼합물을 120℃에서 15시간동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 다음에 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시키며, 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체인 표제화합물(330mg, 수율: 81%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 428 (M+1).
실시예126F
tert-부틸
4-(8-카바모일-6-플루오로-2-메톡시-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-3-일)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(tert-butyl 4-(8-carbamoyl-6-fluoro-2-methoxy-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazol-3-yl)-4-methylpiperidine-1-carboxylate)
0℃에서 실시예126E(200mg, 0.47mmol)와 K2CO3(300mg, 2.17mmol)의 DMSO(5mL) 혼합용액에 30% H2O2(5mL)를 한방울 씩 첨가한다. 25℃에서 15시간동안 교반한 다음에 물(50mL)로 희석하고, 수층을 EtOAc(50mL×3)로 추출한다. 화합된 유기층을 물(50mL), 염수(50mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하며, 여과하고 증발시켜 얻어진 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 표제화합물(195mg, 수율: 93%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 446 (M+1).
실시예126G
6-플루오로-2-메톡시-3-(4-메틸피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-2-methoxy-3-(4-methylpiperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
실시예126F(100mg, 0.22mmol)의 DCM/TFA(10mL/3mL) 혼합용액을 25℃에서 3시간동안 교반한다. 진공상태에서 용액을 제거한 다음에 직접 다음 단계에 사용될 수 있으며, 더 정제할 필요가 없는 표제화합물을 얻었다.
실시예126H
6-플루오로-3-(1-이소프로필-4-메틸피페리딘-4-일)-2-메톡시-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-3-(1-isopropyl-4-methylpiperidin-4-yl)-2-methoxy-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
실시예126G(78mg, 원유, 0.22mmol), Na(CN)BH3(140mg, 2.22mmol)과 아세톤(70mg, 1.2mmol)의 THF/MeOH(15mL/5mL) 혼합용액을 24℃에서 15시간동안 교반한다. 혼합물을 물(20mL)로 희석하고, 수층을 EtOAc(30mL×2)로 추출한다. 화합된 유기층을 물(20mL), 염수(20mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하며, 여과하고 증발시켜 얻어진 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 백색 고체인 표제화합물(35mg, 수율: 41%)을 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ ppm 1.27 - 1.52 (m, 9 H), 1.77 - 2.19 (m, 2 H), 2.69 (br. s., 2 H), 2.84 - 3.28 (m, 2 H), 3.39 - 3.55 (m, 3 H), 4.06 (s, 3 H), 7.31 (dd, J=8.03, 2.51 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J=10.98, 2.45 Hz, 1 H), 8.55 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) m/z: 388 (M+1).
실시예127
2-(벤질옥시)-6-플루오로-3-(1-이소프로필-4-메틸피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(2-(benzyloxy)-6-fluoro-3-(1-isopropyl-4-methylpiperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
실시예127A
실시예126B(3.0g, 5.48mmol), Boc2O(10.0g, 45.8mmol)와 DMAP(670mg, 5.48mmol) 혼합물을 80℃에서 3시간동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 다음에 혼합물을 NaHCO3수용액(30mL)으로 희석하고, 수층을 DCM(100mLx3)으로 추출한다. 화합된 유기층을 Na2SO4로 건조하며, 여과하고 증발시켜 직접 다음 단계에 사용될 수 있으며, 더 정제할 필요가 없는 표제화합물(4.5g, 조품)을 얻었다.
실시예127B
실시예127A(4.5g, 5.31mmol)와 K2CO3(1.46g, 10.62mmol)의 MeOH(40mL) 혼합물을 20℃에서 4시간동안 교반한다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시키며, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체인 표제화합물(3.1g, 수율: 80%)을 얻었다.
실시예127C
실시예127B(2.5g, 3.35mmol), K2CO3(925mg, 6.7mmol)과 BnBr(626mg, 3.68mmol)의 MeOH(30mL) 혼합물을 60℃에서 8시간동안 교반한다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시키며, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 표제화합물(1.4g, 조품)을 얻었다.
실시예127D
3-(벤질옥시)-1-(2,6-디브로모-4-플루오로페닐)-4-(4-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-5-아민(3-(benzyloxy)-1-(2,6-dibromo-4-fluorophenyl)-4-(4-methylpiperidin-4-yl)-1H-pyrazol-5-amine)
실시예127C(1.4g, 1.63mmol)의 4M HCl/EtOAc(20mL) 용액을 10℃에서 3시간동안 교반한다. 진공상태에서 용액을 제거한 다음에 직접 다음 단계에 사용될 수 있으며, 더 정제할 필요가 없는 노란색 고체인 표제화합물(1.0g, 수율: 100%)을 얻었다.
실시예127E
tert-부틸 4-(5-아미노-3-(벤질옥시)-1-(2,6-디브로모-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트(tert-butyl 4-(5-amino-3-(benzyloxy)-1-(2,6-dibromo-4-fluorophenyl)-1H-pyrazol-4-yl)-4-methylpiperidine-1-carboxylate)
실시예127D(1.0g, 1.78mmol), Et3N(362mg, 3.56mmol)과 Boc2O(776mg, 3.56mmol)의 DCM(15mL) 혼합물을 10℃에서 4시간동안 교반한다. 혼합물을 H2O(20mL)로 희석하고, 수층을 DCM(15mLx2)으로 추출한다. 화합된 유기층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하며, 여과하고 증발시켜 얻어진 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 표제화합물(1.0g, 조품)을 얻었다.
실시예127F
2-(벤질옥시)-6-플루오로-3-(1-이소프로필-4-메틸피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(2-(benzyloxy)-6-fluoro-3-(1-isopropyl-4-methylpiperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
본 실시예는 실시예126D-126H에 기재된 방법으로 제조한다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0.95 (d, J=6.5 Hz, 6 H), 1.24 (s, 3 H), 1.60-1.72 (m, 2 H), 2.34 (br, s, 4 H), 2.66-2.77 (m, 3 H), 5.32 (s, 2 H), 7.29-7.55 (m, 7 H), 8.04 (s, 1 H), 8.34 (br, s, 1 H), 10.20 (s, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 464 (M+1).
방안F
실시예128
6-플루오로-2-(피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-2-(piperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
실시예128A
tert-부틸 4-(2-시아노아세틸)피페리딘-1-카복실레이트(tert-butyl 4-(2-cyanoacetyl)piperidine-1-carboxylate)
-78℃ N2분위기에서 아세토니트릴(acetonitrile)(5.06g, 123.4mmol)의 무수 THF(200mL) 용액에n-BuLi(39.5mL, 98.6mmol)을 한방울 씩 첨가한다. -78℃에서 2시간동안 교반한 다음에 1-(tert-부틸)-4-메틸피페리딘-1,4-디카복실레이트(1-(tert-butyl)-4-methylpiperidine-1,4-dicarboxylate)(20g, 82.2mmol)의 THF(100mL)를 상기 혼합물에 한방울 씩 첨가한다. 첨가 완료 후에 15℃에서 16시간동안 교반한 다음에 포화 NH4Cl 수용액(100 mL)으로 급냉시키며, 수층을 EtOAc(100mL×2)로 추출한다. 화합된 유기층을 Na2SO4로 건조하며, 여과하고 증발시켜 얻어진 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체인 표제화합물(7.9g, 수율: 38.1%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 253 (M+1).
실시예128B
tert-부틸 4-(2-시아노-1-(2-(2,6-디브로모-4-플루오로페닐)히드라조노)에틸)피페리딘-1-카복실레이트(tert-butyl 4-(2-cyano-1-(2-(2,6-dibromo-4-fluorophenyl)hydrazono)ethyl)piperidine-1-carboxylate)
실시예128A(6.35g, 25.16mmol)와 실시예1D(10g, 35.2mmol)의 에탄올(80mL)과 HOAc(80mL) 혼합용액을 85℃에서 16시간동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 다음에 혼합물을 증발시켜 직접 다음 단계에 사용될 수 있으며, 더 정제할 필요가 없는 표제화합물(15g, 조품)을 얻었다.
실시예128C
tert-부틸 4-(5-아미노-1-(2,6-디브로모-4-플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일)피페리딘-1-카복실레이트(tert-butyl 4-(5-amino-1-(2,6-dibromo-4-fluorophenyl)-1H-pyrazol-3-yl)piperidine-1-carboxylate)
실시예128B(13g, 25.1mmol)와 Et3N(12.7g, 125.5mmol)의 에탄올(100mL) 혼합물을 16시간동안 80℃로 가열한다. 실온으로 냉각시킨 다음에 혼합물을 증발시키며, 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체인 표제화합물(11g, 수율: 84.6%)을 얻었다.
실시예128D
tert-부틸 4-(8-브로모-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트(tert-butyl 4-(8-bromo-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazol-2-yl)piperidine-1-carboxylate)
N2분위기에서 실시예128C(1.5g, 2.9mmol), CuI(166mg, 0.87mmol), K3PO4(1.8g, 8.7mmol)과N1,N2-디메틸에탄-1,2-디아민(N1,N2-dimethylethane-1,2-diamine)(153mg, 1.74mmol)의 DMF(8mL) 혼합물을 55℃에서 18시간동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 다음에 물(20mL)로 희석하고, 수층을 EtOAc(20mL×2)로 추출한다. 화합된 유기층을 물(20mL), 염수(20mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조하며, 여과하고 증발시켜 얻어진 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체인 표제화합물(350mg, 수율: 27.6%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 437, 439 (M, M+2).
실시예128E
tert-부틸 4-(8-카바모일-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-2-일)피페리딘-1-카복실레이트(tert-butyl 4-(8-carbamoyl-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazol-2-yl)piperidine-1-carboxylate)
N2분위기에서 실시예128D(350mg, 0.8mmol), Zn(CN)2(188mg, 1.6mmol), Pd2(dba)3(110mg, 0.12mmol), DPPF(133mg, 0.24mmol)와 Zn분말(104mg, 1.6mmol)의 DMF(4mL) 혼합물을 120℃에서 2시간동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 다음에 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시키며, 잔류물을 prep-TLC로 정제하여 노란색 고체인 표제화합물(50mg, 수율: 16.2%)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 402 (M+1).
실시예128F
6-플루오로-2-(피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(6-fluoro-2-(piperidin-4-yl)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
실시예128E(50mg, 0.125mmol)의 TFA(1mL)와 DCM(6mL) 혼합용액을 20℃에서 2시간동안 교반한다. 혼합물을 증발시켜 얻은 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 백색 고체인 표제화합물(23mg, 수율: 59.0%)를 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, Methanol-d4) δppm 1.07 - 1.27 (m, 9 H), 2.51 (d, J=1.51 Hz, 2 H), 2.76 - 2.97 (m, 2 H), 3.34 (d, J=3.26 Hz, 2 H), 5.74 (br. s., 1 H), 7.36-7.39 (m, 1 H), 7.68-7.72 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 302 (M+1).
실시예129
2-(1-에틸피페리딘-4-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드(2-(1-ethylpiperidin-4-yl)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pyrazole-8-carboxamide)
실시예128F(20mg, 0.066mmol), 40% 아세트알데히드(acetaldehyde)(0.2mL)와 Na(CN)BH3(17mg, 0.264mmol)의 MeOH(5mL) 혼합용액을 10℃에서 16시간동안 교반한다. 반응이 끝난 후에 물(5mL)로 희석하고, 수층을 DCM(20mLx2)으로 추출한다. 화합된 유기층을 증발시키며, 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 연한 노란색 고체인 표제화합물(17.36mg, 수율: 78.9%)를 얻었다. 1H-NMR (400 MHz, Methanol-d4) δppm 1.38 (t, J=7.28 Hz, 3 H), 1.98 - 2.23 (m, 2 H), 2.28 - 2.49 (m, 2 H), 2.92 - 3.25 (m, 5 H), 3.57 (d, J=11.54 Hz, 2 H), 5.83 (s, 1 H), 7.29 (dd, J=8.28, 2.51 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J=10.92, 2.51 Hz, 1 H), 8.60 (br. s., 1 H). LCMS (ESI) m/z: 330 (M+1).
체외 연구
세포
PARylation
분석
HCC1937세포를 96웰 플레이트에 접종하며, 4×104세포/웰이며, 37℃배양기에서 하룻밤 배양한다. 시험 화합물로 세포를 30분간 처리한 다음에 1mM H2O2으로 10분간 처리한다. 200UL 사전-냉각된 PBS로 세포를 두번 세척하고, 100UL 사전-냉각된 메탄올/아세톤(7:3)으로 얼음욕조에서 30분간 고정한다. 공기 건조시킨 후에 지방을 함유하지 않는 우유분말을 5%농도로 용해시킨 PBS-Tween-20 차단액(blocking solution)(0.05%)으로 실온에서 30분 동안 차단하였다. 세포와 anti-PAR 10H 항체를 1:100 비율로 차단액에 넣고 실온에서 1시간동안 항온 배양한 다음에 PBS-Tween-20으로 세번 세척하며, FITC(fluorescein isothiocyanate) 표지된 염소 항생쥐 이차 항체(secondary antibody)와1μg/mL DAPI를 함유하는 차단액에 넣고 실온에서 광선을 피하여 1시간동안 인큐베이션한다. PBS-Tween-20으로 세번 세척한 다음에 형광마이크로플레이트카운터(fluorescence microplate counter)(Flexstation III，Molecular Device)로 데이터를 분석한다.
PARP
효소 실험(
HT통용
PARP1
비색 분석
키트
(
Colorimetric
Assay Kit) 명세서에 따르다)
히스톤 단백질을 96웰 플레이트에 코팅하고, 4℃에서 하룻밤 배양한다. 200UL PBST 용액으로 상기 플레이트를 세번 세척한 다음에 차단액으로 차단하며, 실온상태에서 30분간 배양한 다음에 PBST 용액으로 세번 세척한다. 시험 화합물을 처리한 다음에 상기 플레이트에 첨가한다. 20μl 희석된 PARP1(1nM) 또는20μl PARP2(3nM) 용액을 반응계에 첨가하여 1 또는 2시간동안 배양한다. 50μl 스트렙트아비딘(streptavidin)-HRP(1:50)의 혼합액을 웰 플레이트에 첨가하여 실온에서 30분간 배양한 다음에 PBST 완충액으로 세번 세척한다. 100μl (HRP)(화학발광기질A과 기질B(1:1))를 플레이트에 첨가한다. 즉시 마이크로플레이트 판독기(Envision，PerkinElmer)에서 판독하였다.
안티
증식 분석(Anti-proliferation assay)
MDA-MB-436과 MDA-MB-231 세포를 각각 500세포/웰 및 2000세포/웰의 밀도로 96웰 플레이트에 접종하여 하룻밤 배양한다. 배지(medium)는 RPMI 1640이며, 10％ （V/V） FBS와 1％ （V/V） 페니실린-스트렙토마이신(Penicillin-Streptomycin)을 포함한다. 시험 화합물을 첨가한 다음에 8일동안 처리한다. 세포 생존율은 CCK8키트(kit)로 측정한다. 구체적으로 설명하면, 10UL CCK8 시약을 각 웰에 첨가하고, 37℃에서 5% CO2 배양기로 3시간동안 배양한다. 10분 요동(shaking)한 다음에 Flexstation III（Molecular Device）450nm로 흡광도(OD)를 측정한다.
화합물 조합 시험(DNA 손상 약물과 함께 사용한다)에서 PF50 값은 약물의 협동 작용를 계산하는데 사용된다. PF50=[시험 화합물의 IC50]/[DNA 손상 약물 고정 농도에 있어서의 상기 화합물의 IC50]. 이번 연구에 있어서, 테모졸로마이드(Temozolomide)(TMZ)는 DNA 손상 약물로 사용된다.
본 발명 화합물의 PARP-1 억제 효소의 IC50과 세포 PARylation IC50의 데이터는 하기 표1에서 제공된다. 화합물의 IC50이 1~100nM사이에 있을 때는 +++로 표시하며, 화합물의 IC50이 101~1000nM사이에 있을 때는 ++로 표시하며 화합물의 IC50이 1000nM보다 클 때는 +로 표시한다.
| Tested /실시예표제화합물 | IC50 (nM) | EC50 (nM) | Tested /실시예표제화합물 | IC50 (nM) | EC50 (nM) |
| ABT-888 | +++ | +++ | 64 | +++ | ++ |
| MK-4827 | +++ | +++ | 65 | +++ | +++ |
| BMN-673 | +++ | +++ | 66 | +++ | +++ |
| 1 | +++ | ++ | 67 | +++ | +++ |
| 2 | +++ | +++ | 68 | +++ | +++ |
| 3 | +++ | +++ | 69 | +++ | +++ |
| 4 | +++ | +++ | 70 | +++ | +++ |
| 5 | +++ | +++ | 71 | +++ | +++ |
| 6 | +++ | +++ | 72 | +++ | +++ |
| 7 | +++ | +++ | 73 | +++ | +++ |
| 8 | +++ | ++ | 74 | +++ | ++ |
| 9 | +++ | +++ | 75 | +++ | ++ |
| 10 | +++ | +++ | 76 | +++ | +++ |
| 11 | +++ | ++ | 77 | +++ | +++ |
| 12 | +++ | +++ | 78 | +++ | +++ |
| 13 | +++ | ++ | 79 | +++ | +++ |
| 14 | +++ | +++ | 80 | +++ | +++ |
| 15 | +++ | +++ | 81 | +++ | +++ |
| 16 | +++ | +++ | 82 | +++ | +++ |
| 17 | +++ | ++ | 83 | +++ | +++ |
| 18 | +++ | +++ | 84 | +++ | +++ |
| 19 | +++ | +++ | 85 | +++ | +++ |
| 20 | +++ | +++ | 86 | +++ | +++ |
| 21 | +++ | +++ | 87 | +++ | ++ |
| 22 | +++ | +++ | 88 | +++ | +++ |
| 23 | +++ | +++ | 89 | +++ | ++ |
| 24 | +++ | ++ | 90 | +++ | +++ |
| 25 | +++ | +++ | 91 | +++ | +++ |
| 26 | +++ | ++ | 92 | +++ | +++ |
| 27 | +++ | +++ | 93 | +++ | +++ |
| 28 | +++ | +++ | 94 | +++ | ++ |
| 29 | +++ | +++ | 95 | +++ | +++ |
| 30 | +++ | +++ | 96 | +++ | +++ |
| 31 | +++ | +++ | 97 | +++ | ++ |
| 32 | +++ | +++ | 98 | +++ | ++ |
| 33 | +++ | ++ | 99 | +++ | +++ |
| 34 | +++ | ++ | 100 | +++ | +++ |
| 35 | +++ | ++ | 101 | +++ | ++ |
| 36 | +++ | ++ | 102 | +++ | ++ |
| 37 | +++ | + | 103 | +++ | ++ |
| 38 | ++ | + | 104 | +++ | +++ |
| 39 | +++ | ++ | 105 | +++ | +++ |
| 40 | +++ | + | 106 | +++ | ++ |
| 41 | ++ | + | 107 | +++ | +++ |
| 42 | +++ | ++ | 108 | +++ | +++ |
| 43 | +++ | ++ | 109 | +++ | ++ |
| 44 | ++ | ++ | 110 | +++ | ++ |
| 45 | ++ | + | 111 | +++ | +++ |
| 46 | ++ | + | 112 | +++ | +++ |
| 47 | +++ | + | 113 | +++ | +++ |
| 48 | +++ | +++ | 114 | +++ | +++ |
| 49 | +++ | ++ | 115 | +++ | +++ |
| 50 | ++ | + | 116 | +++ | +++ |
이상, 본 발명을 바람직한 실시예을 사용하여 설명하였으나, 본 발명의 범위는 특정 실시예에 한정되는 것은 아니며, 첨부된 특허청구범위에 의하여 해석되어야 할 것이다. 또한 이 기술분야에서 통상의 지식을 습득한 자라면, 본 발명의 범위에서 벗어나지 않으면서도 많은 수정과 변형이 가능함을 이해할 수 있을 것이다.
Claims (15)
- 하기 화학식(Ⅰ)의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
(Ⅰ)
여기서,
D는 -C(Rd1)(Rd2)- 또는 -N(Rd4)-이며;
R1은 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH2, C1-3알킬, C1-3알콕시, 벤질옥시, 및에서 선택되며, R101은 H, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필에서 선택되며;
R3은 H, F, Cl, Br, CN 및 메틸에서 선택되며;
R2는 하기 요건 (1) - (10) 중 어느 하나를 만족하며:
(1) R2는 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, 및 NH2에서 선택되며;
(2) R2는 -CH2N(R201)(R202)이고, R201 및 R202는 각각 독립적으로 H, C1-3알킬, C1-3알킬아실, C3-6시클로알킬아실 또는 C3-6시클로알킬에서 선택되며;
(3) R2는,
,
,
및
에서 선택되며, R203, R204, R217 및 R218는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-3알킬, 시클로프로필 또는 시클로프로필메틸렌에서 선택되며, 상기 치환기는 F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, 메틸 또는 메톡시에서 선택되며, 치환기의 수량은 0, 1, 2 또는 3이며; R219는 메틸 및 에틸에서 선택되며;
(4) R2는이며, R205는 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-3알킬, 시클로프로필 및 시클로프로필메틸렌에서 선택되며, 상기 치환기는 F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, 메틸 또는 메톡시에서 선택되며, 치환기의 수량은 0, 1, 2 또는 3이며; R206는 F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-3알킬, 시클로프로필 및 시클로프로필메틸렌에서 선택되며, 상기 치환기는 F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, 메틸 또는 메톡시에서 선택되며, 치환기의 수량은 0, 1, 2 또는 3이며;
(5) R2는이고, R207는 H, 치환되거나 치환되지 않은 C1-3알킬, 시클로프로필, 시클로프로필메틸렌, 시클로부틸, 시클로부틸메틸렌, 옥사시클로부틸 또는 옥사시클로부틸메틸렌에서 선택되며, 상기 치환기는 F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, 메틸, CF3, 메톡시 및 메틸술포닐에서 선택되며, 치환기의 수량은 0, 1, 2 또는 3이며;
(6) R2는또는
이고, R208는 H, 시클로프로필메틸렌, 치환되거나 치환되지 않은 C1-4알킬에서 선택되며, 상기 치환되거나 치환되지 않은 C1-4알킬은 선형 또는 고리형이고, 상기 치환기는 F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, 메틸, CF3, 메톡시 및 메틸술포닐에서 선택되며, 치환기의 수량은 0, 1, 2 또는 3이며;
(7) R2는에서 선택되며, R209는 -C(Rd1)(Rd2)-, -C(=O)N(Rd3)-, -N(Rd4)-, -C(=NRd5)-, -S(=O)2N(Rd6)-, -S(=O)N(Rd7)-, -O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O) -, -C(=S)-, -S(=O)- 또는 -S(=O)2-에서 선택되며;
(8) R2는이며, R210은 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH2, N,N-디(C1-3알킬)아미노 및 C1-3알킬아미노에서 선택되며;
(9) R2는에서 선택되며, R211-213은 H 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-4알콕시카보닐, C1-4알킬, F, Cl, Br, I, CN, OH 및 NH2에서 선택되며, R214는 H 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-4알콕시카보닐, C1-4알킬, 3-6원시클로알킬, 3-6원시클로알킬메틸렌, 또는 5-6원불포화헤테로시클로하이드로카빌, -S(=O)2CH3,
,
,
,
,
,
및
에서 선택되며, 상기 C1-4알킬은 선형 또는 고리형이고, 상기 치환기는 R215이고, 상기 시클로알킬 또는 불포화헤테로시클로하이드로카빌은 0, 1 또는 2개의 O, S 또는 NR216를 가지며; R216는 H 및 R215에 의해 치환된 C1-4알킬에서 선택되며, R215는 F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 포르밀, 아세틸, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디메틸아미노카보닐, 디에틸아미노카보닐 및 옥소에서 선택되며, R215의 수량은 1, 2 또는 3이며, 또는 R212와 R213은 함께 연결되어 링커(linker) -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-를 형성하며;
(10) R2는에서 선택되며, T22는 N 또는 C(R224)에서 선택되며, R220-224는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH2, C1-3알킬아미노-C1-3알킬 및
에서 선택되며;
Rd1 및 Rd2는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH 및 NH2에서 선택되거나, 또는 선택적으로 R01에 의해 치환된 C1-10알킬 또는 헤테로알킬, C3-10시클로하이드로카빌 또는 헤테로시클로하이드로카빌에서 선택되며;
R01은 F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH2 및 R02에서 선택되며;
R02는 C1-10알킬, C1-10알킬아미노, N,N-디(C1-10알킬)아미노, C1-10알콕시, C1-10알킬아실, C1-10알콕시카보닐, C1-10알킬술포닐, C1-10알킬술피닐, C3-10시클로알킬, C3-10시클로알킬아미노, C3-10헤테로시클로알킬아미노, C3-10시클로알콕시, C3-10시클로알킬아실, C3-10시클로알콕시카보닐, C3-10시클로알킬술포닐 및 C3-10시클로알킬술피닐에서 선택되며;
헤테로원자 또는 헤테로원자그룹은 각각 독립적으로 -C(=O)N(Rd3)-, -N(Rd4)-, -C(=NRd5)-, -S(=O)2N(Rd6)-, -S(=O)N(Rd7)-, -O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O) -, -C(=S)-, -S(=O)- 및 -S(=O)2-에서 선택되며;
Rd3-d7는 각각 독립적으로 H 및 R03에서 선택되며;
R03은 C1-10알킬이며;
R02 및 R03은 선택적으로 R001에 의해 치환되며;
R001은 F, Cl, Br, I, CN, OH, N(CH3)2, NH(CH3), NH2, CF3, (NH2)CH2, (HO)CH2, CH3, CH3O, HC(=O), CH3OC(=O), CH3S(=O)2 및 CH3S(=O)에서 선택되며;
R01, R001, 헤테로원자 또는 헤테로원자그룹의 수량은 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3으로부터 선택된다.
- 제1항에 있어서,
상기 D는 -NH-, -N(CH3)-, -C(F)2-, -C(H)(F)- 및 -C(H)(OH)-에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서,
상기 R2는에서 선택되며, T22는 N 또는 C(R224)에서 선택되며, R220-224는 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH2, C1-3알킬아미노-C1-3알킬 및
에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제3항에 있어서,
상기 C1-3알킬아미노-C1-3알킬은 메틸아미노메틸렌인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서,
상기 R2는 -CH2N(R201)(R202)에서 선택되며;
R201 및 R202는 각각 독립적으로 H 또는 시클로프로파노일에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서,
상기 R2는,
,
,
및
에서 선택되며;
R203은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, -CH2C(CH3)(CH3)(OH) 및 시클로프로필메틸렌에서 선택되며;
R204는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필에서 선택되며;
R217-219는 각각 독립적으로 에틸 및 메틸에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서,
상기 R2는에서 선택되며;
R205는 H, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필에서 선택되며, R206는 F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, H, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서,
상기 R2는에서 선택되며;
R207는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2F, -CH2CH2S(=O)2CH3, -CH2CH2CN,,
,
,
,
및
에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서,
상기 R2는또는
에서 선택되며;
R208는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 시클로프로필메틸렌 및 시클로부틸에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서,
상기 R2는에서 선택되며;
R209는 O 또는 S(=O)2에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서,
상기 R2는에서 선택되며;
R210은 디메틸아미노, 메틸아미노, H, F, Cl, Br, I, CN, OH 및 NH2에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서,
상기 R2는에서 선택되며;
R211은 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, 메틸, 에틸, 히드록시메틸(hydroxylmethyl) 및 메톡시카보닐에서 선택되며,
R212는 H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2 및 메틸에서 선택되며,
R213은 H, F, Cl, Br, I, CN, OH 및 NH2에서 선택되며,
R214는 H, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, -CH2C(OH)(CH3)2, -CH2C(F)(CH3)2, -CH2CH2F, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2CH2NH2, -CH2CH2OH, -CH2CH2CN, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -S(=O)2CH3, -CH2CH2S(=O)2CH3,, 시클로프로필, 시클로프로필메틸렌,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
및
에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서,
상기 R2는,
, ,
,
,
,
,
,
,
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,
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,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
,
및
에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
- 하기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
1) 6-플루오로-3-(피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
2) 3-(1-에틸피페리딘-4-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
3) 6-플루오로-3-(1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
4) 3-(1-시클로프로필피페리딘-4-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
5) 3-(1-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
6) 6-플루오로-3-(1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
7) 6-플루오로-3-(1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
8) 3-(1-(시클로프로필카바모일)피페리딘-4-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
9) 6-플루오로-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
10) 6-플루오로-3-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
11) 6-플루오로-3-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
12) 6-플루오로-3-(1-프로필피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
13) 6-플루오로-3-(1-(2-아미노에틸)피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
14) 3-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)피페리딘-4-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
15) 6-플루오로-3-(1-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
16) 6-플루오로-3-(1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
17) 3-(1-에틸피페리딘-3-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
18) 3-(1-에틸아제판-4-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
19) 6-플루오로-3-(1-메틸아제판-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
20) 6-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-3-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
21) 3-(1-에틸피롤리딘-3-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
22) 6-플루오로-3-(1-이소프로필피롤리딘-3-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
23) 6-플루오로-3-(피롤리딘-2-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
24) 6-플루오로-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
25) 3-(1-에틸피롤리딘-2-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
26) 3-(1-에틸피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
27) 6-플루오로-3-(1-프로필피롤리딘-2-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
28) 6-플루오로-3-(3-메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
29) 3-(3-에틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
30) 3-(3-시클로부틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
31) 3-(3-시클로프로필메틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
32) 6-플루오로-3-(3-이소프로필-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-1-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
33) 3-(3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
34) 3-(3-에틸-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-6-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
35) 3-(8-에틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
36) 6-플루오로-3-(4-히드록시피롤리딘-2-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
37) 3-시아노-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
38) 3-시아노-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
39) 3-아미노메틸-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
40) 3-(시클로프로판카복사미도메틸렌)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
41) 6-플루오로-3-(4-플루오로페닐)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
42) 6-플루오로-3-(2-플루오로-4-((메틸아미노)메틸렌)페닐)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
43) 6-플루오로-3-(4-((메틸아미노)메틸)페닐)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
44) 6-플루오로-3-(2-플루오로-5-((메틸아미노)메틸)페닐)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
45) 6-플루오로-3-(피리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
46) 6-플루오로-3-(4-(피페리딘-3-일)페닐)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
47) 6-플루오로-3-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
48) 3-(4-(디메틸아미노)시클로헥실)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
49) 6-플루오로-3-(4-메틸피페라진-1-카보닐)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
50) 3-(1-시클로프로필메틸)피페리딘-4-일)-4,4,6-트리플루오로-4H-피라졸로[1,5- a]인돌-8-카복스아미드,
51) 3-(1-에틸피페리딘-4-일)-6-플루오로-4-히드록시-4H-피라졸로[1,5-a]인돌-8-카복스아미드,
52) 3-(1-에틸피페리딘-4-일)-6-플루오로-4-메틸-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
53) 6-플루오로-3-(4-메틸피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
54) 3-(1-에틸-4-메틸피페리딘-4-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
55) 3-(1-시클로프로필-4-메틸피페리딘-4-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
56) 6-플루오로-3-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
57) 3-(1-시클로프로필메틸-4-메틸피페리딘-4-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
58) 3-(1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-4-메틸피페리딘-4-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
59) 6-플루오로-3-(4-메틸-1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
60) 6-플루오로-3-(1-(2-플루오로에틸)-4-메틸피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
61) 6-플루오로-3-(4-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
62) 6-플루오로-3-(4-메틸-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
63) 3-(1-((1-시아노시클로프로필)메틸)-4-메틸피페리딘-4-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
64) 3-(1-((1-시아노시클로부틸)메틸)-4-메틸피페리딘-4-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
65) 6-플루오로-3-(4-메틸-1-(2-(메틸술포닐)에틸)피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
66) 6-플루오로-3-(4-메틸-1-((테트라히드로-2H-피란-4-일)메틸)피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
67) 3-(1-((1-아미노시클로프로필)메틸)-4-메틸피페리딘-4-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
68) 6-플루오로-3-(4-메틸-1-(옥세탄-3-일메틸)피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
69) 6-플루오로-3-(1-(2-메톡시에틸)-4-메틸피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
70) 6-플루오로-3-(1-((히드록시시클로프로필)메틸)-4-메틸피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
71) 6-플루오로-3-(4-메틸-1-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
72) 6-플루오로-3-(1-(3-메톡시프로필)-4-메틸피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
73) 6-플루오로-3-(4-메틸-1-((1-(메틸술포닐)시클로프로필)메틸)피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
74) 6-플루오로-3-(4-메틸-1-(티아졸-2-일메틸)피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
75) 6-플루오로-3-(4-메틸-1-(메틸술포닐)피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
76) 6-플루오로-3-(1-(3-플루오로시클로부틸)-4-메틸피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
77) 6-플루오로-3-(4-메틸-1-(티오펜-2-일메틸)피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
78) 3-(1-((1-에틸피페리딘-4-일)메틸)-4-메틸피페리딘-4-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
79) 6-플루오로-3-(4-메틸-1-((1-메틸아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
80) 에틸 2-((4-(8-카바모일-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-3-일)-4-메틸피페리딘-1-일)메틸)시클로프로판카복실레이트,
81) 3-(1-((2-(디메틸아미노메틸)시클로프로필)메틸)-4-메틸피페리딘-4-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
82) 6-플루오로-3-(1-이소부틸-4-메틸피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
83) 6-플루오로-3-(4-메틸-1-((4-메틸티아졸-5-일)메틸)피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
84) 6-플루오로-3-(4-메틸-1-((1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸)피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
85) 3-(1-((1,2-(디메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸)-4-메틸피페리딘-4-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
86) 3-(1'-에틸-4-메틸-[1,4'-바이피페리딘]-4-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
87) 6-플루오로-3-(4-메틸-1-((6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-4 H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
88) 3-(1-(2-시아노에틸)-4-메틸피페리딘-4-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
89) 6-클로로-3-(1-에틸-4-메틸피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
90) 3-(1-에틸-3-메틸피롤리딘-3-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
91) 3-(1,3-디메틸피롤리딘-3-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
92) 6-플루오로-3-(1-이소프로필-3-메틸피롤리딘-3-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
93) 3-(1-(시클로프로필메틸)-3-메틸피롤리딘-3-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
94) 6-플루오로-3-(3-메틸-1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
95) 6-플루오로-3-(1-(2-플루오로에틸)-3-메틸피롤리딘-3-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
96) 3-(1-((2,2-디플루오로시클로프로필)메틸)-3-메틸피롤리딘-3-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
97) 6-플루오로-3-(3-메틸-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-3-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
98) 6-플루오로-3-(3-메틸-1-(2-(메틸술포닐)에틸)피롤리딘-3-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
99) 6-플루오로-3-(3-메틸-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피롤리딘-3-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
100) 3-(1-((1-아미노시클로프로필)메틸)-3-메틸피롤리딘-3-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
101) 3-(1-((1-시아노시클로부틸)메틸)-3-메틸피롤리딘-3-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
102) 3-(1-((1-시아노시클로프로필)메틸)-3-메틸피롤리딘-3-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
103) 3-(1-(2-시아노에틸)-3-메틸피롤리딘-3-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
104) 3-(1-(시클로프로필메틸)-3-메틸피롤리딘-3-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
105) 6-플루오로-3-(1-이소프로필-4-메틸피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
106) 6-플루오로-3-(4-메틸-1,1-디옥시도테트라히드로-2H-티오피란-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
107) 3-(1,4-디에틸피페리딘-4-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
108) 3-(4-시아노-1-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
109) 3-(4-히드록시메틸-1-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
110) 메틸 4-(8-카바모일-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-3-일)-1-(시클로프로필메틸)피페리딘-4-카복실레이트,
111) 3-(1-(시클로프로필메틸)-4-메틸피페리딘-4-일)-6-플루오로-2-메틸-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
112) 3-(1-에틸-4-메틸피페리딘-4-일)-6-플루오로-2-메틸-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
113) 3-(1-이소부틸-4-메틸피페리딘-4-일)-6-플루오로-2-메틸-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
114) 3-(1-이소프로필-4-메틸피페리딘-4-일)-6-플루오로-2-메틸-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
115) 3-(1,4-디메틸피페리딘-4-일)-6-플루오로-2-메틸-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
116) 3-(1-(2-히드록시-2-메틸프로필)-4-메틸피페리딘-4-일)-6-플루오로-2-메틸-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
117) 3-(1-에틸-2,4-디메틸피페리딘-4-일)-6-플루오로-2-메틸-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
118) 3-(1-에틸-3-메틸피롤리딘-3-일)-6-플루오로-2-메틸-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
119) 3-(1-이소프로필-3-메틸피롤리딘-3-일)-6-플루오로-2-메틸-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
120) 3-(1-(시클로프로필메틸)-3-메틸피롤리딘-3-일)-6-플루오로-2-메틸-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
121) 3-(1,3-디메틸아제티딘-3-일)-6-플루오로-2-메틸-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
122) 3-(1-에틸-3-메틸아제티딘-3-일)-6-플루오로-2-메틸-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
123) 3-(1-이소프로필-3-메틸아제티딘-3-일)-6-플루오로-2-메틸-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
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126) 6-플루오로-3-(1-이소프로필-4-메틸피페리딘-4-일)-2-메톡시-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
127) 2-(벤질옥시)-6-플루오로-3-(1-이소프로필-4-메틸피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
128) 6-플루오로-2-(피페리딘-4-일)-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드,
129) 2-(1-에틸피페리딘-4-일)-6-플루오로-4H-벤조[4,5]이미다조[1,2-b]피라졸-8-카복스아미드.
- 제1항 내지 제14항에서 선택되는 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 암, 뇌졸중, 심근허혈, 염증 또는 당뇨병을 치료하기 위한 치료제.
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