ES2906205T3 - Inhibidor de Syk y método de uso para el mismo - Google Patents

Inhibidor de Syk y método de uso para el mismo Download PDF

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Guibai Liang
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Ming Zhang
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, **(Ver fórmula)** en donde, W es C(R7) o N; R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de H, halógeno, amino, hidroxilo, ciano, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 3-10 miembros, arilo de 6-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros, dicho amino, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 3-10 miembros, arilo de 6-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros está opcionalmente sustituido con R8; R3, R4 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de H, halógeno, amino, hidroxilo, ciano, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o heterocicloalquilo de 3-6 miembros, dicho amino, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o heterocicloalquilo de 3-6 miembros está opcionalmente sustituido con R9; R5 se selecciona de H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o heterocicloalquilo de 3-6 miembros, alquilo C1-6 C(O), cicloalquilo C3-6 C(O) o heterocicloalquilo de 3-6 miembros C(O), fenilo C(O), heteroarilo de 5-6 miembros C(O), alquilo C1-6 SO2, cicloalquilo C3-6 SO2 o heterocicloalquilo de 3-6 miembros SO2, fenilo SO2 o heteroarilo de 5-6 miembros SO2, dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o heterocicloalquilo de 3-6 miembros, alquilo C1-6 C(O), cicloalquilo C3-6 C(O) o heterocicloalquilo de 3-6 miembros C(O), fenilo C(O), heteroarilo de 5-6 miembros C(O), alquilo C1-6 SO2, cicloalquilo C3-6 SO2 o heterocicloalquilo de 3-6 miembros SO2, fenilo SO2 o heteroarilo de 5-6 miembros SO2 está opcionalmente sustituido con R9; X se selecciona de un anillo de 3-12 miembros con una pérdida de átomos de hidrógeno en cualquiera de las dos posiciones, que está opcionalmente sustituido con R9; L se selecciona de enlace, NH, O, S, SO, SO2, C(O), OC(O), C(O)O, C(O)NH, NHSO2, SO2NH, NHC(O)NH o NHSO2NH; R6 se selecciona de H, halógeno, amino, hidroxilo, ciano, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10 o heterocicloalquilo de 3-10 miembros, dicho amino, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10 o heterocicloalquilo de 3-10 miembros está opcionalmente sustituido con R10; R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente de halógeno, amino, hidroxilo, ciano, alquilo C1-3, alcoxilo C1-3 o COOH; R10 se selecciona de halógeno, amino, hidroxilo, ciano, alquilo C1-3 halogenado, COOH, =(O), alquilo C1-6, alquilo C1-6 SO2, cicloalquilo C3-6 o heterocicloalquilo de 3-10 miembros; y, al menos uno de R1 y R2 se selecciona de arilo de 6-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros, dicho arilo de 6- 12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros está opcionalmente sustituido con R8.

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidor de Syk y método de uso para el mismo
Referencia a invenciones relacionadas
Esta solicitud reclama los beneficios de la solicitud de patente china N.° 201710448438.X, solicitada el 14 de junio de 2017 ante la Administración Nacional de Propiedad Intelectual de China.
Campo técnico
La presente solicitud pertenece al campo de la química farmacéutica, y específicamente se refiere a una clase de inhibidores de Syk o sales farmacéuticamente aceptables, procedimientos de preparación de los mismos y composiciones farmacéuticas que los comprenden.
Antecedentes
La tirosina quinasa de bazo (Syk) es una proteína tirosina quinasa intracelular, que pertenece a la familia de proteínas quinasas ZAP70. La Syk desempeña un papel clave en el desarrollo temprano de células B, el desarrollo de linfocitos y la función de células B maduras. En este proceso, está involucrada en una variedad de rutas de transducción de señales y no necesita activarse mediante la fosforilación de la quinasa Src. Además de expresarse universalmente en células madre hematopoyéticas, la Syk también se expresa en células no hematopoyéticas, tales como células epiteliales, hepatocitos, fibroblastos, células nerviosas y tejidos mamarios, y tiene múltiples funciones.
La disfunción de la PTK Syk está presente en muchas enfermedades humanas, tales como reacciones alérgicas, asma, inflamación y enfermedades autoinmunes, y numerosos estudios han demostrado que la Syk es una mediadora importante de la inflamación aguda o crónica. La activación de Syk está presente en varias neoplasias malignas de células B comunes, tales como el linfoma folicular, el linfoma difuso de células B grandes, el linfoma de células del manto y la leucemia linfocítica crónica de células B, que pueden detectarse por fosforilación independiente de antígenos de Syk. Los investigadores encontraron que la inhibición de Syk en células de linfoma folicular y de linfoma difuso de células B grandes puede reducir el nivel de fosforilación de las moléculas de señalización cadena abajo, lo que inhibe la proliferación y supervivencia de las células tumorales. Además, se encontró translocación de Syk en el síndrome mielodisplásico y el linfoma periférico de células T, lo que indica además que la quinasa puede actuar como un protooncogén. Por lo tanto, la inhibición de la actividad de Syk puede usarse para tratar un tipo particular de cáncer, que incluye el linfoma de células B y la leucemia.
Compendio de la invención
La presente solicitud proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000002_0001
en donde,
W es C(R7) o N;
R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de H, halógeno, amino, hidroxilo, ciano, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 3-10 miembros, arilo de 6-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros, dicho amino, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 3-10 miembros, arilo de 6-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros está opcionalmente sustituido con R8;
R3, R4 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de H, halógeno, amino, hidroxilo, ciano, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o heterocicloalquilo de 3-6 miembros, dicho amino, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o heterocicloalquilo de 3-6 miembros está opcionalmente sustituido con R9;
R5 se selecciona de H, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o heterocicloalquilo de 3-6 miembros, alquilo C1-6 C(O), cicloalquilo C3-6 C(O) o heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros C(O), fenilo C(O), heteroarilo de 5 a 6 miembros C(O), alquilo C1-6 SO2, cicloalquilo C3-6 SO2 o heterocicloalquilo de 3-6 miembros SO2, fenilo SO2 o heteroarilo de 5-6 miembros SO2, dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o heterocicloalquilo de 3-6 miembros, alquilo C1-6 C(O), cicloalquilo C3-6 C(O) o heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros C(O), fenilo C(O), heteroarilo de 5 a 6 miembros C(O), alquilo C1-6 SO2, cicloalquilo C3-6 SO2 o heterocicloalquilo de 3-6 miembros SO2, fenilo SO2 o heteroarilo de 5-6 miembros SO2 está opcionalmente sustituido con R9;
X se selecciona de un anillo de 3 a 12 miembros con una pérdida de átomos de hidrógeno en cualquiera de las dos posiciones, que está opcionalmente sustituido con R9;
L se selecciona de enlace, NH, O, S, SO, SO2, C(O), OC(O), C(O)O, C(O)NH, NHSO2, SO2NH, NHC(O)NH o NHSO2NH;
R6 se selecciona de H, halógeno, amino, hidroxilo, ciano, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10 o heterocicloalquilo de 3-10 miembros, dicho amino, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10 o heterocicloalquilo de 3-10 miembros está opcionalmente sustituido con R10;
R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente de halógeno, amino, hidroxilo, ciano, alquilo C1-3, alcoxilo C1-3 o COOH;
R10 se selecciona de halógeno, amino, hidroxilo, ciano, alquilo C1-3 halogenado, COOH, =(O), alquilo C1-6, alquilo C1-6 SO2, cicloalquilo C3-6 o heterocicloalquilo de 3-10 miembros;
y, al menos uno de R1 y R2 se selecciona de arilo de 6-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros, dicho arilo de 6­ 12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros está opcionalmente sustituido con R8.
En una realización del compuesto de fórmula (I) en la presente solicitud, R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de H, halógeno o heteroarilo de 5-12 miembros, dicho heteroarilo de 5-12 miembros está opcionalmente sustituido con R8.
En una realización del compuesto de fórmula (I) en la presente solicitud, R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de H, F, Cl, Br, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tetrazolilo o triazinilo, dicho furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tetrazolilo o triazinilo está opcionalmente sustituido con R8.
En una realización del compuesto de fórmula (I) en la presente solicitud, R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de H, F, Cl, tiazolilo, pirazolilo, imidazolilo o piridilo, dicho tiazolilo, pirazolilo, imidazolilo o piridilo está opcionalmente sustituido con R8.
En una realización del compuesto de fórmula (I) en la presente solicitud,
R8 se selecciona de amino, metilo, etilo, propilo o isopropilo.
En una realización del compuesto de fórmula (I) en la presente solicitud,
R8 se selecciona de amino o metilo.
En una realización del compuesto de fórmula (I) en la presente solicitud, R1 se selecciona de H, F,
H
Figure imgf000003_0001
< ji
do con R8. 0N *. ' u ( l que esta opcionalmente sustitui
En una realización del com uesto de fórmula I en la resente
Figure imgf000003_0002
Figure imgf000003_0003
En una realización del compuesto de fórmula (I) en la presente solicitud, R2se selecciona de H, F, Cl o HlO” En una realización del compuesto de fórmula (I) en la presente solicitud, R1 se selecciona de heteroarilo de 5-12 miembros; R2 se selecciona de H o halógeno; en donde, R1 está opcionalmente sustituido con R8.
En una realización del compuesto de fórmula (I) en la presente solicitud, R1 se selecciona de furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tetrazolilo o triazinilo; R2 se selecciona de H, F, Cl o Br; en donde, R1 está opcionalmente sustituido con R8.
En una realización del compuesto de fórmula (I) en la presente solicitud, R1 se selecciona de tiazolilo, pirazolilo, imidazolilo o piridilo; R2 se selecciona de H, F o Cl; en donde, R1 está opcionalmente sustituido con R8.
En una realización del com uesto de fórmula I en la resente solicitud, R1 se selecciona de
Figure imgf000004_0001
R2 se selecciona de H, F o Cl;
en donde, R1 está opcionalmente sustituido con R8.
En una realización del compuesto de fórmula (I) en la presente solicitud, R1 se selecciona de
Figure imgf000004_0002
F o Cl.
En una realización del compuesto de fórmula (I) en la presente solicitud, R1 se selecciona de H o halógeno; R2 se selecciona de heteroarilo de 5-12 miembros; en donde, R2 está opcionalmente sustituido con R8.
En una realización del compuesto de fórmula (I) en la presente solicitud, R1 se selecciona de H, F, Cl o Br; R2 se selecciona de furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tetrazolilo o triazinilo; en donde, R2 está opcionalmente sustituido con R8.
En una realización del compuesto de fórmula (I) en la presente solicitud, R1 se selecciona de H o F; R2 se selecciona de pirazolilo; en donde, R2 está opcionalmente sustituido con R8.
En una realización del compuesto de fórmula (I) en la presente solicitud, R1 se selecciona de H o F; R2 se selecciona
Figure imgf000004_0003
En una realización del compuesto de fórmula (I) en la presente solicitud, R3, R4 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de H, halógeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6, dicho alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituido con R9.
En una realización del compuesto de fórmula (I) en la presente solicitud, R3, R4 y R7 cada uno se selecciona independientemente de H o halógeno.
En una realización del compuesto de fórmula (I) en la presente solicitud, R3, R4 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de H, F o Cl.
En una realización del compuesto de fórmula (I) en la presente solicitud, W es C(R7), R7 es H, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de H, F o Cl.
En una realización del compuesto de fórmula (I) en la presente solicitud, W es N, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de H, F o Cl.
En una realización del compuesto de fórmula (I) en la presente solicitud, R5 se selecciona de H, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6, dicho alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituido con R9.
En una realización del compuesto de fórmula (I) en la presente solicitud, R5 se selecciona de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo o terc-butilo, dicho metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo o terc-butilo está opcionalmente sustituido con R9.
En una realización del compuesto de fórmula (I) en la presente solicitud, R5 se selecciona de metilo.
En una realización del compuesto de fórmula (I) en la presente solicitud, X se selecciona de anillo de fenilo o anillo de heteroarilo de 5-10 miembros con una pérdida de átomos de hidrógeno en cualquiera de las dos posiciones, que está opcionalmente sustituido con R9.
En una realización del compuesto de fórmula (I) en la presente solicitud, X se selecciona de anillo de fenilo,
Figure imgf000005_0001
anillo de
furanilo, anillo de tienilo, anillo de pirrolilo, anillo de pirazolilo, anillo de imidazolilo, anillo de piridilo, anillo de pirimidinilo, anillo de piridazinilo, anillo de pirazinilo, anillo de tiazolilo, anillo de isotiazolilo, anillo de oxazolilo, anillo de isoxazolilo, anillo de tetrazolilo o anillo de triazinilo con pérdida de hidrógeno átomos en cualquiera de las dos posiciones, que está opcionalmente sustituido con R9.
En una realización del compuesto de fórmula (I) en la presente solicitud, X se selecciona de anillo de fenilo o anillo de piridilo con una pérdida de átomos de hidrógeno en cualquiera de las dos posiciones, que está opcionalmente sustituido con R9.
En una realización del compuesto de fórmula (I) en la presente solicitud, X se selecciona de
Figure imgf000005_0002
, que está opcionalmente sustituido con R9.
Figure imgf000005_0003
resente solicitud, X se selecciona de
En una realización del compuesto de fórmula (I) en la presente solicitud, R9 se selecciona de halógeno, alquilo C1-3 o alcoxilo C1-3.
En una realización del compuesto de fórmula (I) en la presente solicitud, R9 se selecciona de F, Cl, metilo u OCH3. En una realización del compuesto de fórmula (I) en la presente solicitud, L se selecciona de enlace, NH, O, S, SO, SO2, NHSO2, SO2NH o NHSO2NH.
En una realización del compuesto de fórmula (I) en la presente solicitud, L se selecciona de enlace, NH, O, S, SO o SO2.
En una realización del compuesto de fórmula (I) en la presente solicitud, L se selecciona de enlace, NH o SO2. En una realización del compuesto de fórmula (I) en la presente solicitud, R6 se selecciona de H, amino, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o heterocicloalquilo de 3-10 miembros, dicho amino, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o heterocicloalquilo de 3-10 miembros está opcionalmente sustituido con R10.
En una realización del compuesto de fórmula (I) en la presente solicitud, R6 se selecciona de H, amino, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tere-butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, O S HN .—O 1— S
l> l> [> u u
Figure imgf000005_0004
Figure imgf000006_0001
con una pérdida
de un átomo de hidrógeno en cualquier posición, dicho amino, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tere-
butilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
Figure imgf000006_0002
O
Figure imgf000006_0003
de un átomo de hidrógeno
En una realización del compuesto de fórmula (I) en la presente solicitud, R6 se selecciona de H, NH2, metilo, isopropilo, O r ^ O
Figure imgf000006_0004
ciclobutilo, J-j A J X J
Figure imgf000006_0005
dicho NH2, metilo, isopropilo, ciclobutilo,
Figure imgf000006_0006
Figure imgf000006_0007
■O
está opcionalmente sustituido con R1
En una realización del compuesto de fórmula I en la presente solicitud, R6 se selecciona de H, NH2, metilo,
Figure imgf000006_0008
En una realización del compuesto de fórmula (I) en la presente solicitud, R10 se selecciona de halógeno, hidroxilo, alquilo C1-3 halogenado, COOH, =(O), alquilo C1-6, alquilo C1-6 SO2 o heterocicloalquilo de 3-10 miembros.
En una realización del compuesto de fórmula (I) en la presente solicitud, R10 se selecciona de F, Cl, Br, OH, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, monofluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, tetrafluoroetilo, entafluoroetilo, monoclorometilo, diclorometilo, triclorometilo, COOH, =O, metilo, etilo, ro ilo, iso ro ilo, butilo, i
Figure imgf000007_0005
con una pérdida de un átomo de hidrógeno en cualquier posición.
En una realización del compuesto de fórmula I en la presente solicitud, R10 se selecciona de F, OH, trifluorometilo,
COOH, =0 , metilo, S02CH3,
Figure imgf000007_0001
En una realización del compuesto de fórmula (I) en la presente solicitud, dicho compuesto de fórmula (I) se muestra como fórmula (II),
Figure imgf000007_0002
en donde,
R2 se selecciona de arilo de 6-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros, dicho arilo de 6-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros está opcionalmente sustituido con R8;
R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X y L son tal como se definen en la fórmula (I).
En una realización del compuesto de fórmula (II) en la presente solicitud, R2 se selecciona de pirazolilo, que está opcionalmente sustituido con R8.
En una realización del compuesto de fórmula (II) en la presente solicitud, R2 se selecciona de
Figure imgf000007_0003
En una realización del compuesto de fórmula (I) en la presente solicitud, dicho compuesto de fórmula (I) se muestra como fórmula (III),
Figure imgf000007_0004
en donde,
R1, R3, R4, R6, R7 y X son tal como se definen en la fórmula (I).
En una realización del compuesto de fórmula (I) en la presente solicitud, dicho compuesto de fórmula (I) se muestra como fórmula (IV),
Figure imgf000008_0001
en donde,
R1 se selecciona de arilo de 6-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros, que está opcionalmente sustituido con R8;
R2, R3, R4, R5, R6, R8, X y L son tal como se definen en la fórmula (I).
En una realización del compuesto de fórmula (IV) en la presente solicitud, R1 se selecciona de heteroarilo de 5-12 miembros, que está opcionalmente sustituido con R8.
En una realización del compuesto de fórmula (IV) en la presente solicitud, R1 se selecciona de furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tetrazolilo o triazinilo, que está opcionalmente sustituido con R8.
En una realización del compuesto de fórmula (IV) en la presente solicitud, R1 se selecciona de tiazolilo, pirazolilo, imidazolilo o piridilo, que está opcionalmente sustituido con R8.
En una realización del compuesto de fórmula (IV) en la presente solicitud, R1 se selecciona de
Figure imgf000008_0002
que está opcionalmente
sustituido con R8.
En una realización del com uesto de fórmula IV en la resente
Figure imgf000008_0003
Figure imgf000008_0004
En una realización del compuesto de fórmula (I) en la presente solicitud, dicho compuesto de fórmula (I) se muestra como fórmula (V),
Figure imgf000008_0005
en donde,
R2, R3, R4, R6, X y L son tal como se definen en la fórmula (I).
En una realización del compuesto de fórmula (I) en la presente solicitud, dicha fórmula (I) se selecciona de los siguientes compuestos:
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
En otro aspecto, la presente solicitud se refiere a una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica de la presente solicitud comprende además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
La composición farmacéutica de la presente invención puede prepararse combinando un compuesto de la presente invención o su sal farmacéuticamente aceptable con excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados. Por ejemplo, puede formularse en preparaciones sólidas, semisólidas, líquidas o gaseosas, tal como comprimidos, pastillas, cápsulas, polvos, gránulos, pomadas, emulsiones, suspensiones, soluciones, supositorios, inyecciones, inhalantes, geles, microesferas, aerosoles y similares.
Las vías de administración típicas de los compuestos de la presente invención o sus sales farmacéuticamente aceptables, o sus composiciones farmacéuticas incluyen, pero no se limitan a, administración oral, rectal, transmucosal, intestinal, o administración tópica, transdérmica, por inhalación, parenteral, sublingual, intravaginal, intranasal, intraocular, intraperitoneal, intramuscular, subcutánea e intravenosa.
La composición farmacéutica de la presente invención puede fabricarse mediante métodos bien conocidos en la técnica, tal como un método de mezclado convencional, un método de disolución, un método de granulación, un método para preparar pastillas recubiertas de azúcar, un método de molienda, un método de emulsificación, un método de liofilización y similares.
Para la administración oral, la composición farmacéutica puede formularse mezclando un principio activo con un excipiente farmacéuticamente aceptable bien conocido en la técnica. Estos excipientes pueden permitir que los compuestos de la presente invención se formulen en comprimidos, pastillas, trociscos, grageas, cápsulas, líquidos, geles, pastas, suspensiones y similares, para su administración oral a pacientes. Puede prepararse una composición oral sólida mediante métodos convencionales de mezclado, llenado o formación de comprimidos. Por ejemplo, puede obtenerse mediante los siguientes métodos: mezclar el principio activo con excipientes sólidos, opcionalmente moler la mezcla resultante, añadir excipientes adecuados adicionales si es necesario, y luego procesar la mezcla en gránulos para producir núcleos de comprimidos o núcleos de grageas. Los excipientes adecuados incluyen, pero no se limitan a, agentes adhesivos, diluyentes, disgregantes, lubricantes, deslizantes, edulcorantes, aromatizantes o similares. La composición farmacéutica también puede ser adecuada para su administración parenteral, tal como soluciones estériles, suspensiones o productos liofilizados en una forma farmacéutica unitaria adecuada. Puede utilizarse un excipiente apropiado, tal como un agente de carga, un agente tampón o un tensioactivo.
El compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable en la presente invención puede administrarse mediante cualquier vía y método adecuado, por ejemplo, administración por vía oral o vía parenteral (por ejemplo, por vía intravenosa). La cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I) oscila entre aproximadamente 0,0001 mg/kg de peso corporal y 20 mg/kg de peso corporal por día, por ejemplo, entre 0,001 mg/kg de peso corporal y 10 mg/kg de peso corporal por día.
La frecuencia de dosificación del compuesto de fórmula (I) depende de las necesidades de los pacientes individuales, por ejemplo, una o dos veces al día o más veces al día. La administración puede ser intermitente, por ejemplo, donde durante un período de varios días, los pacientes reciben una dosis diaria del compuesto de fórmula (I), y durante un período de varios o más días siguientes, no reciben una dosis diaria del compuesto de fórmula (I). compuesto de fórmula (I).
Otro objeto de la presente solicitud es proporcionar el uso del compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable, o la composición farmacéutica anterior en la preparación de un medicamento para tratar enfermedades relacionadas con los receptores Syk.
Otro aspecto de la presente solicitud proporciona un método para tratar enfermedades relacionadas con los receptores Syk, comprendiendo el método administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente aceptable, o la composición farmacéutica anterior.
En algunas realizaciones, las enfermedades relacionadas con receptores Syk se seleccionan de cáncer o enfermedad inflamatoria. En algunas realizaciones, las enfermedades relacionadas con receptores Syk se seleccionan de linfoma de células B, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, leucemia de células pilosas, mieloma múltiple, leucemia mieloide crónica, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia linfocítica aguda, artritis reumatoide, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), síndrome de dificultad respiratoria del adulto (SDRA), enfermedad inflamatoria inducida por alergia, esclerosis múltiple, enfermedad autoinmune, respuesta inflamatoria aguda, trastorno alérgico o riñón poliquístico.
Definición y descripción
A menos que se especifique de otro modo, los siguientes términos y frases, tal como se utilizan en el presente documento, tienen los siguientes significados que se les atribuyen. Un término o frase en particular no debe considerarse indefinido o poco claro en ausencia de una definición específica, sino que debe interpretarse según sus significados ordinarios en la técnica. Cuando aparezca un nombre comercial en el presente documento, se pretende que se refiera al producto correspondiente o al principio activo del mismo.
El término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otros problemas o complicaciones, acordes con una relación riesgo/beneficio razonable.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a la sal del compuesto de la presente solicitud, que se prepara a partir del compuesto con sustituyentes específicos encontrados en la presente solicitud y un ácido o base relativamente no tóxico. Cuando el compuesto de la presente invención contiene grupos funcionales relativamente ácidos, las sales de adición de base del mismo pueden obtenerse poniendo en contacto la forma neutra de tal compuesto con una base adecuada. Cuando el compuesto de la presente invención contiene grupos funcionales relativamente básicos, las sales de adición de ácido del mismo pueden obtenerse poniendo en contacto la forma neutra de tal compuesto con un ácido adecuado. Determinados compuestos específicos de la presente solicitud contienen grupos funcionales básicos y ácidos y, por lo tanto, pueden convertirse en cualquier sal de adición de ácido o base. Determinados compuestos de la presente solicitud pueden tener átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o dobles enlaces. Los racematos, diastereoisómeros, isómeros eométricos e isómeros individuales están todos
Figure imgf000012_0003
Cuando los compuestos descritos en el presente documento contienen dobles enlaces olefínicos u otros centros asimétricos geométricos, a menos que se especifique de otro modo, incluyen los isómeros geométricos E, Z. Asimismo,
todas las formas tautoméricas están incluidas dentro del alcance de la presente solicitud, por ejemplo,
Figure imgf000012_0001
y
Figure imgf000012_0002
son formas tautoméricas.
Los compuestos de la presente solicitud pueden existir en formas geométricas o estereoisoméricas específicas. Todos los compuestos de este tipo previstos por la presente solicitud incluyen isómeros cis y trans, enantiómeros (-) y (+), enantiómeros (R) y (S), diastereómeros, isómeros (D), isómeros (L), y mezclas racémicas y otras mezclas de los mismos, tales como mezclas enriquecidas de enantiómeros o diastereómeros, todos los cuales caen dentro del alcance de la presente solicitud. Otros átomos de carbono asimétricos pueden estar presentes en los sustituyentes, tales como alquilo. Todos estos isómeros y sus mezclas están incluidos en el alcance de la presente solicitud.
Los isómeros ópticamente activos (R) y (S), así como los isómeros D y L pueden prepararse mediante síntesis quiral o reactivos quirales u otras técnicas convencionales. Si se desea un enantiómero de un determinado compuesto de la presente solicitud, puede prepararse mediante síntesis asimétrica o mediante derivatización con un auxiliar quiral, en donde la mezcla diastereoisómera resultante se separa y el grupo auxiliar se escinde para proporcionar los enantiómeros deseados puros. Alternativamente, cuando una molécula contiene un grupo funcional básico (tal como un amino) o un grupo funcional ácido (tal como un carboxilo), forma una sal de diastereómero con un ácido o base ópticamente activo adecuado, y luego se realiza una resolución diastereomérica mediante métodos bien conocidos en la técnica, seguido de recuperación para dar enantiómeros puros. Además, la separación de los enantiómeros y diastereómeros generalmente se logra mediante el uso de cromatografía que adopta una fase estacionaria quiral y, opcionalmente, en combinación con un método de derivatización química (p. ej., formación de carbamatos a partir de aminas).
Los compuestos de la presente solicitud pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más átomos que constituyen el compuesto. Por ejemplo, el compuesto puede marcarse con un radioisótopo, tal como deuterio (2H), tritio (3H), yodo-125 (125I) o C-14(14C). Cualesquier transformación de la composición isotópica de los compuestos de la presente solicitud, ya sean radiactivos o no, están incluidas en el alcance de la presente solicitud.
El término "excipientes farmacéuticamente aceptables" se refiere a aquellos excipientes que no provocan una irritación significativa en un organismo y no anulan la actividad biológica y las propiedades del principio activo. Los expertos en la técnica conocen bien excipientes adecuados, tales como carbohidratos, ceras, polímeros solubles en agua y/o hinchables en agua, materiales hidrófilos o hidrófobos, gelatina, aceites, disolventes, agua, y similares.
El término "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad suficiente de un fármaco o agente que puede lograr el efecto deseado. La determinación de la cantidad eficaz varía en cada individuo, dependiendo de la edad y estado general del sujeto, así como del principio activo específico. El experto en la técnica puede determinar la cantidad eficaz apropiada en cada caso según experimentos de rutina.
El término "principio activo", "agente terapéutico", "sustancia activa" o "agente activo" se refiere a una entidad química que puede tratar eficazmente los trastornos, enfermedades o afecciones diana.
El término "opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia descrito posteriormente puede producirse o no, y que la descripción incluye ocasiones donde dicho evento o circunstancia se produce y ocasiones donde no. Por ejemplo, que el etilo esté "opcionalmente" sustituido con halógeno significa que dicho etilo puede estar no sustituido (CH2CH3), o monosustituido (p. ej., CH2CH2F), polisustituido (p. ej., CHFCH2F, CH2CHF2, etc.) o totalmente sustituido (CF2FC3). En cuanto a cualquiera de los restos químicos que contienen uno o más sustituyentes, un experto en la técnica entiende que tales restos no contienen ninguna sustitución o patrones de sustitución que sean estéricamente inviables y/o sintéticamente no factibles.
Tal como se usa en el presente documento, Cm-n se refiere a que dicho resto tiene m-n átomos de carbono. Por ejemplo, "cicloalquilo C3-10" significa que dicho grupo cicloalquilo tiene de 3 a 10 átomos de carbono. "alquileno C0-6" significa que dicho grupo alquileno tiene 0-6 átomos de carbono, donde el grupo alquileno tiene 0 átomos de carbono, este grupo es un enlace.
Los intervalos numéricos en el presente documento se refieren a incluir cada número entero dentro del intervalo. Por ejemplo, "C1-10" significa que el grupo puede tener 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10 átomos de carbono.
El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos en el átomo designado se reemplazan con un sustituyente siempre que la valencia del átomo designado sea normal y la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Cuando el sustituyente es un grupo cetona (es decir, =O) (también denominado oxo), significa que están sustituidos dos átomos de hidrógeno, y la sustitución con cetona no se producirá en un grupo aromático.
Cuando cualquier variable (p. ej., R) aparece más de una vez en el constituyente o estructura de un compuesto, cada definición es independiente. Así, por ejemplo, si se muestra que un grupo está sustituido con 0-2 R, entonces dicho grupo puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos R, y R en cada aparición se selecciona independientemente de la definición de R. Además, las combinaciones de sustituyentes y/o variables de los mismos son permisibles solo si tales combinaciones dan como resultado compuestos estables.
Cuando una de las variables se selecciona de un enlace simple, significa que los dos grupos a los que se unen están directamente vinculados entre sí. Por ejemplo, cuando L representa un enlace simple en A-L-Z, la estructura es en realidad A-Z.
Cuando un sustituyente está vacante, significa que el sustituyente no existe. Por ejemplo, cuando X está vacante en A-X, la estructura es en realidad A. Cuando un enlace de un sustituyente puede entrecruzarse con dos átomos en un anillo, este sustituyente puede unirse a cualquier átomo del anillo. Cuando no se especifique a través de qué átomo se enlaza el sustituyente enumerado a un compuesto incluido pero no mencionado específicamente en una fórmula de estructura química, dicho sustituyente podrá unirse a través de cualquiera de sus átomos. La combinación de sustituyentes y/o variantes de los mismos solo se permite si dicha combinación dará como resultado compuestos estables. Por ejemplo, la unidad estructural o '— ' a '— '
Figure imgf000014_0001
indica que puede producirse una sustitución en cualquier posición en el ciclohexilo o el ciclohexadieno.
A menos que se defina de otro modo, el término "halogenado" o "halógeno" per se o como parte de otro sustituyente indica un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Además, el término "haloalquilo" pretende incluir monohaloalquilo y polihaloalquilo. Por ejemplo, el término "haloalquilo C1-3" pretende incluir, pero no se limita a, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3-bromopropilo, etc. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero no se limitan a, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo y pentacloroetilo.
El término "hidroxilo" se refiere a -OH.
El término "ciano" se refiere a -CN.
El término "amino" se refiere a -NH2.
El término "alquilo" se refiere a un grupo de hidrocarburo alifático saturado de cadena lineal o ramificada que consiste en átomos de carbono e hidrógeno, tal como metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo y similares. El alquilo específico incluye todas sus formas isoméricas, por ejemplo, propilo incluye -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2; por ejemplo, butilo incluye -CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)(CH2CH3), -C(CH3)3, -CH2CH(CH3)2. El término "alquilo C1-8" se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1-8 átomos de carbono. El término "alquilo C1-6" se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. El término "alquilo C1-4" se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. El término "alquilo C1-3" se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 3 átomos de carbono.
El término "alcoxilo" se refiere a O-alquilo.
El término "cicloalquilo" se refiere a un grupo de hidrocarburo alifático saturado monocíclico que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, tal como cicloalquilo C3-10, preferiblemente cicloalquilo C3-6, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares.
A menos que se especifique de otro modo, el término "hetero" se refiere a un heteroátomo o un radical de heteroátomo (es decir, un radical que contiene un heteroátomo), que incluye un átomo distinto de carbono (C) e hidrógeno (H), y un radical que contiene estos heteroátomos, por ejemplo que incluye oxígeno (O), nitrógeno (N), azufre (S), silicio (Si), germanio (Ge), aluminio (Al), boro (B), -O-, -S-, =O, =S, -C(=O)O-, -C(=O)-, -C(=S)-, -S(=O), -S(=O)2-, y -C(=O)N(H)-, -N(H)-, -C(=NH)-, -S(=O)2N(H)-, o -S(=O)N(H)-.
A menos que se especifique de otro modo, un "anillo" se refiere a un cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, cicloalquinilo, heterocicloalquinilo, arilo o heteroarilo sustituido o no sustituido. El anillo incluye un anillo monocíclico, un anillo bicíclico, un anillo espiro, un anillo condensado o un anillo con puente. El número de átomos en un anillo normalmente se define por el número de miembros en los anillos. Por ejemplo, un "anillo de 5 a 7 miembros" se refiere a 5 a 7 átomos dispuestos en un círculo. A menos que se especifique de otro modo, el anillo contiene opcionalmente de 1 a 3 heteroátomos. Por lo tanto, un "anillo de 5 a 7 miembros" incluye, por ejemplo, un grupo fenilo, piridina y piperidina. El término "heterocicloalquilo" se refiere a un grupo cíclico que está completamente saturado y existe como anillo monocíclico, anillo bicíclico o anillo espiro. A menos que se especifique de otro modo, el heterociclo es normalmente un anillo de 3 a 10 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de S, O y/o N (preferiblemente 1 o 2 heteroátomos). Los ejemplos de heterocicloalquilo de 3 miembros incluyen, pero no se limitan a, oxiranilo, tiiranilo, aziridinilo. Los ejemplos de heterocicloalquilo de 4 miembros incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, oxetanilo, tietanilo. Los ejemplos de heterocicloalquilo de 5 miembros incluyen, pero no se limitan a, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, isoxazolidinilo, oxazolidinilo, isotiazolidinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo, tetrahidropirazolilo. Los ejemplos de heterocicloalquilo de 6 miembros incluyen, pero no se limitan a, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, morfolinilo, piperazinilo, 1,4-tiazolidina, 1,4-dioxolilo, tiomorfolinilo, 1,3-ditiaalquilo, 1,4-ditiaalquilo. Los ejemplos de heterocicloalquilo de 7 miembros incluyen, pero no se limitan a, azepanilo, oxepanilo, tiepanilo. Los ejemplos de heterocicloalquilo de 8 miembros incluyen, pero no se limitan a, 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octilo. Los ejemplos de heterocicloalquilo de 9 miembros incluyen, pero no se limitan a, 2-oxa-7-azaespiro[3,5]decilo.
El término "arilo" se refiere a un grupo de anillo aromático monocíclico o policíclico condensado totalmente de carbono que tiene un sistema de electrones n conjugado. Por ejemplo, el arilo puede tener 6-20 átomos de carbono, 6-14 átomos de carbono o 6-12 átomos de carbono. Los ejemplos no limitativos de arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, antracilo y 1,2,3,4-tetrahidronaftilo.
El término "heteroarilo" se refiere a un grupo de anillo monocíclico o policíclico condensado que contiene al menos un átomo de anillo seleccionado de N, O, S, que contiene preferiblemente 1,2 o 3 átomos del anillo seleccionados de N, O o S, los átomos restantes del anillo son C, y tienen al menos un anillo aromático. Preferiblemente, el heteroarilo tiene un monocíclico de 4 a 8 miembros, especialmente monocíclico de 5 a 8 miembros, o el heteroarilo tiene un policíclico condensado de 6 a 14 miembros, especialmente policíclico condensado de 6 a 10 miembros. Los ejemplos no limitativos de heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo, tetrazolilo, triazolilo, triazinilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, isoindolilo, etc.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante diversos métodos de síntesis conocidos por el experto en la técnica, que incluyen las realizaciones específicas que se enumeran a continuación, las realizaciones formadas mediante la combinación de realizaciones específicas con otros métodos de síntesis química, y reemplazos equivalentes conocidos por el experto en la técnica, y las realizaciones preferidas incluyen, pero no se limitan a, los ejemplos de la presente invención.
Las reacciones químicas en las realizaciones específicas de la presente solicitud se llevan a cabo en disolventes apropiados que deben ser adecuados para la modificación química de la presente solicitud, así como los reactivos y materiales necesarios en dicha modificación. Con el fin de obtener los compuestos de la presente solicitud, el experto en la técnica en ocasiones necesita modificar o seleccionar etapas de síntesis o procedimientos de reacción en base a las realizaciones existentes.
Es un factor de consideración importante para cualquier esquema de síntesis en la técnica seleccionar grupos protectores apropiados para los grupos funcionales reactivos (tal como el grupo amino en la presente solicitud). Por ejemplo, podemos referirnos a Greene’s Protective Groups In Organic Synthesis (4a Ed.). Hoboken, Nueva Jersey: John Wiley & Sons, Inc. Todas las referencias citadas en la presente solicitud se incorporan en el presente documento como referencia en su totalidad.
Ruta sintética fórmula A:
Figure imgf000015_0001
en donde, los grupos son tal como se definen en la fórmula (III).
Ruta sintética fórmula B:
Figure imgf000015_0002
en donde los grupos son tal como se definen en la fórmula (IV).
Descripción detallada
Los siguientes ejemplos específicos están destinados a permitir que los expertos en la técnica entiendan y practiquen claramente la presente solicitud. No deben considerarse como una limitación al alcance de la presente solicitud, sino que son meras descripciones a modo de ejemplo y representaciones típicas de la presente solicitud.
Los expertos en la técnica deben entender que: existen otras rutas sintéticas para formar los compuestos de la presente solicitud, y las que se proporcionan a continuación son ejemplos no limitativos. A menos que se indique de otro modo, la temperatura es Celsius. Los disolventes utilizados en la solicitud están disponibles comercialmente.
En la presente solicitud se utilizan las siguientes abreviaturas: TMSCHN2 representa diazometano trimetilsililado; Tf2Ü representa anhídrido trifluorometanosulfónico; DMAP representa 4-dimetilaminopiridina; Pd2(dba)3 representa tris(dibencilidenacetona) dipaladio; Xantphos representa 4,5-bisdifenilfosfino-9,9-dimetilxanteno; Pd(dppf)Cl2 representa dicloruro de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio; NBS representa N-bromosuccinimida; DMF representa N,N-dimetilformamida; DMSÜ representa dimetilsulfóxido; DIEA (DIPEA) representa N,N-diisopropiletilamina; Pd(OAc)2 representa acetato de paladio; Brettphos representa 2-(diciclohexilfosfin)-3,6-dimetoxi-2'-4'-6'-tri-1 -propil-1 1 '-bifenilo; EDTA representa ácido etilendiaminotetraacético; DTT representa ditiotreitol; TFA representa ácido trifluoroacético; DCM representa diclorometano; BINAP representa 2,2'-bis-(difenilfosfino)-1, 1 '-binaftilo; DAST representa trifluoruro de dietilaminoazufre; TLC representa cromatografía en capa fina; LCMS representa cromatografía líquida de alta resolución-espectrometría de masas; NCS representa N-clorosuccinimida; t-Bu representa terc-butilo; DME representa dimetiléter.
Ejemplo 1: 1 -Metil-3-((4-morfolinfenil)amino)-6-(1 H-pirazol-3-il)quinolin-2(1 H)-ona
Figure imgf000016_0001
Etapa A: 6-(1 -Bencil-1 H-pirazol-3-il)-3-hidroxi-1 -metil-quinolin-2(1 H)-ona
Bajo protección de nitrógeno, a una solución de 6-bromo-3-hidroxi-1 -metil-quinolin-2-ona (0,6 g, 2,36 mmol), 1 -bencil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol (805,2 mg, 2,83 mmol) y carbonato de potasio (652,7 mg, 4,72 mmol) en dioxano (4,00 ml) y agua (1,00 ml) se le añadió Pd(dppf)Cl2 (172,7mg, 0,236 mmol). La solución de reacción se agitó a 80°C durante 7 horas. La solución de reacción se diluyó con 40 ml de agua y se extrajo dos veces con 40 ml de diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y, después de secar por rotación, se separó mediante cromatografía en columna automatizada (diclorometano/metanol) para dar el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=9,51 (s, 1H), 7,97 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 7,90 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,84 (dd, J=2,0, 8,8 Hz, 1H), 7,51-7,45 (m, 1H), 7,39-7,32 (m, 2H), 7,32-7,25 (m, 3H), 7,17 (s, 1H), 6,78 (d, J=2,4 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H), 3,71 (s, 3H).
Etapa B: [6-(1 -Bencil-1 H-pirazol-3-il)-1 -metil-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]trifluorometanosulfonato
A una solución de 6-(1 -bencil-1 H-pirazol-3-il)-3-hidroxi-1 -metil-quinolin-2(1 H)-ona (340,00 mg, 1,03 mmol) en clorometano se le añadió DMAP (125,8 mg, 1,03 mmol), Tf20 (581,2 mg, 2,06 mmol, 0,339 ml) a 0°C, seguido de la adición de piridina (244,4 mg, 3,09 mmol, 0,25 ml). La reacción se agitó a 15°C durante 16 horas. La solución de reacción se diluyó con 40 ml de agua y se extrajo dos veces con 40 ml de diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y, después de secar por rotación, se separó mediante cromatografía en columna automatizada (éter de petróleo/tetrahidrofurano = 50/50) para dar el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=8,48 (s, 1 H), 8,32 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,16 (dd, J=2,0, 8,8 Hz, 1 H), 7,95 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 7,67 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 7,39-7,25 (m, 5H), 6,82 (d, J=2,3 Hz, 1 H), 5,40 (s, 2H), 3,74 (s, 3H).
Etapa C: 6-(1 -Bencil-1 H-pirazol-3-il)-1 -metil-3-((4-morfolinfenil)amino)quinolin-2(1 H)-ona
A una solución de [6-(1 -bencil-1 H-pirazol-3-il)-1 -metil-2-oxo-1,2-dihidro-quinolin-3-il]trifluorometanosulfonato (150 mg, 323,67 pmol) y 4-morfolinanilina (86,53 mg, 485,51 pmol) en dioxano anhidro (3 ml) se le añadieron carbonato de cesio (158,19 mg, 485,51 pmol), Xantphos (37,46 mg, 64,73 pmol) y Pd2(dba)3 (29,64mg, 32,37 pmol) a 20°C. Se agitó a 100°C durante 7 horas bajo nitrógeno. La solución de reacción se diluyó con 40 ml de agua y se extrajo dos veces con 40 ml de diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y, después de secar por rotación, se separó mediante cromatografía en columna automatizada (éter de petróleo/tetrahidrofurano=100%-60/40) para dar el compuesto del título.1
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=7,90 (dd, J=1,8, 13,2 Hz, 1H), 7,78-7,73 (m, 1H), 7,46 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,39-7,32 (m, 2H), 7,32-7,24 (m, 5H), 7,21 (s, 1H), 6,97 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,77 (d, J=2,4 Hz, 1H), 5,37 (s, 2H), 3,79 -3,72 (m, 7H), 3,10-3,04 (m, 1H).
Etapa D: 1 -Metil-3-((4-morfolinfenil)amino)-6-(1 H-pirazol-3-il)quinolin-2(1 H)-ona
A 6-(1-bencil-1H-pirazol-3-il)-1-metil-3-((4-morfolinfenil)amino)quinolin-2(1H)-ona (30,00 mg, 61,03 pmol) en metanol se le añadió Pd(OH)2 (30,00 mg), y se agitó a 50°C bajo atmósfera de hidrógeno (45 psi) durante 16 horas. Después de que se filtró la solución de reacción, la torta del filtro se lavó con 30 ml de metanol. El filtrado se secó por rotación y luego se purificó mediante HPLC preparativa (sistema de ácido trifluoroacético) para dar el compuesto del título 1.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=7,93 (s, 1H), 7,78 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,34-7,17 (m, 3H), 7,03 (s, 2H), 6,72 (d, J=2,4 Hz, 1H), 3,77 (s, 7H), 3,12 (s, 4H).
MS-ESI (m/z):402,2 (M+H)+.
Ejemplo 2: 1-Metil-3-((5-morfolinpiridin-2-il)amino)-6-(1 H-pirazol-3-il)quinolin-2(1 H)-ona
Figure imgf000017_0001
Etapa A: 5-Bromo-1-metilindolin-2,3-diona
A una solución de 5-bromoindolin-2,3-diona (50,00 g, 221,21 mmol) y carbonato de cesio (144,15 g, 442,42 mmol) en acetonitrilo (700 ml) se añadió gota a gota trifluorometanosulfonato de metilo (39,93 g, 243,33 mmol) a 0°C bajo nitrógeno, y se agitó durante una hora a 0°C. La solución de reacción se vertió en 2 l de agua y se ajustó el pH a 6 con 1 mol/l de ácido clorhídrico. El sólido precipitado se filtró y se secó para dar el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=7,83 (dd, J=2,0, 8,3 Hz, 1 H), 7,68 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,11 (d, J=8,5 Hz, 1H), 3,11 (s, 3H).
Etapa B: 6-Bromo-3-hidroxi-1-metilquinolin-2(1 H)-ona
Bajo protección de nitrógeno, a una solución de 5-bromo-1 -metilindolin-2,3-diona (44,00 g, 183,30 mmol) y trietilamina (37,10 g, 366,60 mmol) en etanol (1 l) se le añadió gota a gota TMSCHN2 (2 mol/l, 91,65 ml) a 25°C, y se agitó a 25°C durante 12 horas. La solución de reacción se concentró a la mitad y se filtró. La torta del filtro se lavó con acetato de etilo (100 ml) y se secó para dar el compuesto del título.
Etapa C: Trifluorometanosulfonato de 6-bromo-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-ilo
Bajo protección de nitrógeno, se añadió gota a gota anhídrido trifluorometanosulfónico (39,14 g, 138,73 mmol) a una solución de 6-bromo-3-hidroxi-1-metilquinolin-2(1H)-ona (23,50 g, 92,49 mmol), piridina (21,95 g, 277,47 mmol) y DMAP (1,13 g, 9,25 mmol) en diclorometano (400 ml) a 0°C. Se agitó a 25°C durante 3 horas. La reacción se inactivó con ácido clorhídrico 1 N y el pH se ajustó a 6. La fase orgánica se lavó con cloruro de sodio saturado (500 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Luego se filtró y se evaporó para dar el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=8,38 (s, 1 H), 8,15 (d, J=2,3 Hz, 1 H), 7,90 (dd, J=2,1,9,2 Hz, 1 H), 7,61 (d, J= 9,3 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H).
Etapa D: 6-Bromo-1 -metil-3-((5-morfolinpiridin-2-il)amino)quinolin-2(1 H)-ona
Bajo protección de nitrógeno, se añadieron trifluorometanosulfonato de 6-bromo-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-ilo (28,00 g, 81,95 mmol), 5-morfolinpiridin-2-amino (16,15 g, 90,15 mmol), Pd2(dba)3 (3,75 g, 4,10 mmol), Xantphos (4,74 g, 8,20 mmol) y carbonato de cesio (53,40 g, 163,90 mmol) en tetrahidrofurano (300 ml). Se agitó a 25°C durante 6 horas. La solución de reacción se filtró y la torta filtrada se lavó con acetato de etilo (50 ml) y agua (200 ml). El sólido se secó para dar el compuesto del título.1
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=8,72 (d, J=11,0 Hz, 2H), 7,97 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,50 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,41 (ddd, J=2,6, 9,0, 16,9 Hz, 2H), 7,32 (d, J=9,0 Hz, 1H), 3,97-3,67 (m, 7H), 3,13-2,94 (m, 4H). Etapa E: 1 -Metil-3-((5-morfolinpiridin-2-il)amino)-6-(1 H-pirazol-3-il)quinolin-2(1 H)-ona
Bajo protección de nitrógeno, a 1,4-dioxano (200 ml) y agua (50 ml) se les añadió 6-bromo-1-metil-3-((5-morfolinpiridin-2-il)amino)quinolin-2(1H)-ona (10,00 g, 24,08 mmol), carbonato de potasio (8,32 g, 60,20 mmol), Pd(dppf)Cl2 (7,16 g, 2,41 mmol) y 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (5,61 g, 28,90 mmol). Se agitó a 110°C durante 12 horas. La solución de reacción se filtró y la torta filtrada se lavó con acetato de etilo (200 ml). La fase acuosa se separó y la fase orgánica se secó sobre sodio anhidro, se concentró, se filtró y se secó para dar el compuesto del título 2.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=13,60-12,56 (m, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,63 (s a, 1H), 8,00 (s, 2H), 8,13-7,93 (m, 1H), 7,92-7,68 (m, 1H), 7,53 (d a, J=8,0 Hz, 1H), 7,43 (dd, J=3,0, 9,0 Hz, 1 H), 7,32 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 6,81 (s a, 1 H), 3,85­ 3,70 (m, 7H), 3,18-2,98 (m, 4H).
(ESI) m/z: 403 (M+1)
Ejemplo 3: 1 -Metil-6-(1 H-pirazol-3-il)-((5-)tetrahidro-2H-piran-4-il)piridin-2-il)amino)-quinolin-2(1 H)-ona
Figure imgf000018_0001
Etapa A: 5-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-il)piridin-2-amina
Bajo protección de nitrógeno, se añadió 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3-2-dioxaborolano (2,29 g, 10,91 mmol), carbonato de potasio (3,77 g, 27,27 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (332,56 mg, 454,50 gmol) a una solución de 5-yodopiridin-2-amina (2,00 g, 9,09 mmol) en dioxano (32 ml) y agua (8 ml), y se agitó bajo protección de nitrógeno a 80°C durante 3 horas. La solución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, seguido de la adición de agua (50 ml) y se extrajo dos veces con acetato de etilo (50 ml). La fase orgánica se lavó dos veces con salmuera saturada (50 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se secó por rotación para producir el residuo que se sometió a cromatografía en columna para dar el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5=8,12 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,49 (dd, J=2,3, 8,5 Hz, 1H), 6,49 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 6,01 -5,94 (m, 1H), 4,58-4,37 (m, 2H), 4,31 (q, J=2,8 Hz, 2H), 3,93 (t, J=5,5 Hz, 2H), 2,51-2,42 (m, 2H).
Etapa B: 5-(Tetrahidro-2H-piran-4-il)piridin-2-amina
A una solución de 5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)piridin-2-amina (1,29 g, 7,32 mmol) en acetato de etilo (5 ml) y agua se le añadió paladio sobre carbono al 10% (0,12 g), y se repuso tres veces con globo de hidrógeno, y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Luego se filtró sobre Celite, se enjuagó tres veces con acetato de etilo (50 ml). El filtrado se secó por rotación para dar el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5=7,94 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,32 (dd, J=2,3, 8,5 Hz, 1H), 6,49 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 4,35 (s a, 2H), 4,10-4,02 (m, 2H), 3,51 (dt, J=3,3, 11,2 Hz, 2H), 2,71 -2,59 (m, 1H), 1,80-1,71 (m, 4H).
Etapa C: 1 -Metil-3((5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piridin-2-il)amino)-6-(1 -((2-(trimetilsilil))etoxi)metil)-1 H-pirazol-3-il)quinolin-2(1 H)-ona
Se añadió 5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piridin-2-amina (63,71 mg, 357,44 gmol), carbonato de cesio (145,58 mg, 446,81 gmol), Xantphos (34,47 mg, 59,57 gmol) y Pd2(dba)3 (27,28 mg, 29,79 gmol) a una solución de trifluorometanosulfonato de 1 -metil-2-oxo-6-(1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-pirazol-3-il)-1,2-di-hidroquinolin-3-ilo (150,00 mg, 297,87 gmol) en dioxano (8 ml), y se agitó bajo nitrógeno a 100°C durante 16 horas. La solución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, seguido de la adición de agua (30 ml), y se extrajo dos veces con diclorometano (30 ml). La fase orgánica se lavó dos veces con salmuera saturada (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se secó por rotación para producir el residuo que se sometió a cromatografía en columna para dar el compuesto del título.
MS-ESI (m/z):532 (M+H)+
Etapa D: 1 -Metil-6-(1 H-pirazol-3-il)-((5-)tetrahidro-2H-piran-4-il)piridin-2-il)amino)-quinolin-2(1 H)-ona
Se disolvió 1 -metil-3((5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piridin-2-il)amino)-6-(1 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-pirazol-3-il)quinolin-2(1H)-ona (100,00 mg, 188,07 gmol) en ácido trifluoroacético (4 ml) a temperatura ambiente. Se agitó a 95°C durante 3 horas. La solución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se centrifugó hasta sequedad, seguido de la adición de agua (15 ml) y se extrajo dos veces con diclorometano (15 ml). La fase orgánica se lavó dos veces con salmuera saturada (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el residuo que se separó por HPLC preparativa (ácido trifluoroacético) para dar el compuesto del título 3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=8,99 (s a, 1H), 8,83 (s a, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,91 (d a, J=8,5 Hz, 1H), 7,74 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 7,66 (d a, J=8,8 Hz, 1 H), 7,57 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,34 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,81 (d, J=2,3 Hz, 1H), 3,96 (d a, J=10,8 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 2,81-2,73 (m, 1H), 1,75-1,67 (m, 4H), -0,01 - -0,01 (m, 1H).
MS-ESI (m/z):402 (M+H)+.
Ejemplo 4: 1 -Metil-3-[[5-(4-oxetan-3-il)piperazin-1 -il]piridin-2-il]amino]-6-(1 H-pirazol-3-il)quinolin-2(1 H)-ona
Figure imgf000019_0001
Etapa A: 1-(6-Nitropiridin-3-il)piperazina
Bajo protección de nitrógeno, a una solución de piperazina (2,55 g, 29,56 mmol) y 5-bromo-2-nitro-piridina (5 g, 24,63 mmol) en acetonitrilo (40 ml) se le añadieron carbonato de potasio (5,11 g, 36,95 mmol) y yoduro de tetrabutilamina (636,83 mg, 1,72 mmol) y se agitó a 100°C durante 16 horas. Inmediatamente se filtró a alta temperatura y la torta del filtro se lavó con acetonitrilo caliente, seguido de una precipitación del sólido del filtrado y filtración de nuevo. La torta del filtro se lavó con una pequeña porción de acetonitrilo frío, luego se secó por rotación para dar el compuesto del título.
MS-ESI (m/z): 209(M+1).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=8,23 (d, J=3,0 Hz, 1H), 8,13 (d, J=9,3 Hz, 1H), 7,44 (dd, J=3,0, 9,3 Hz, 1H), 3,43 -3,38 (m, 4H), 2,87-2,76 (m, 4H).
Etapa B: 1-(6-nitropiridin-3-il)-4-(oxetan-3-il)piperazina
A una solución de cloruro de zinc (1 M, 9,90 ml) y oxetan-3-ona (712,92 mg, 9,90 mmol) en metanol (20 ml) se le añadió el Ejemplo 4A (1,03 g, 4,95 ml), después de agitar a 30°C durante 2 horas, y luego se añadió lentamente cianoborohidruro de sodio (621,70 mg, 9,90 mmol) en lotes, calentando hasta 50°C y haciéndolo reaccionar durante 14 horas. Se filtró inmediatamente a alta temperatura y la torta del filtro se lavó con filtrado y metanol (50 ml) por separado, luego se secó por rotación para dar el compuesto del título.
MS-ESI (m/z): 265 (M+1).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=8,26 (d a, J=3,0 Hz, 1H), 8,20 - 8,13 (m, 1H), 7,49 (dd, J=3,0, 9,3 Hz, 1H), 4,60 -4,53 (m, 2H), 4,47 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,54 - 3,49 (m, 4H), 3,16 (d, J=5,3 Hz, 1 H), 2,43 - 2,38 (m, 4H).
Etapa C: 5-[4-(Oxetan-3-il)piperazin-1-il]piridin-2-amina
Una mezcla del Ejemplo 4B (990 mg, 3,75 mmol) y paladio sobre carbono (100 mg, 10% de pureza) en metanol (150 ml) se hizo reaccionar bajo hidrógeno (15 psi) a 50°C durante 16 horas. Luego se filtró con Celite y la torta del filtro se lavó con metanol (150 ml). El filtrado se secó por rotación para dar el compuesto del título.
MS-ESI (m/z): 235 (M+1).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=7,59 (d, J=3,0 Hz, 1 H), 7,24-7,10 (m, 1 H), 6,40 (d, J=8,8 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 4,58­ 4,51 (m, 2H), 4,44 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,45-3,42 (m, 1H), 2,97-2,91 (m, 4H), 2,40-2,34 (m, 4H).
Etapa D: 6-Cloro-1 -metil-3-[[5-[4-(oxetan-3-il)piperazin-1 -il]piridin-2-il]amino]quinolin-2(1 H)-ona
Bajo protección de nitrógeno, a una solución del Ejemplo 4C (100 mg, 426,80 pmol), trifluorometanosulfonato de (6-cloro-1-metil-2-oxa-1,2-dihidroquinolin-3-ilo) (145,83 mg, 426,80 pmol), carbonato de cesio (278,12 mg, 853,60 pmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se le añadieron Xantphos (49,39 mg, 85,36 pmol), Pd2(dba)3 (39,08 mg, 42,68 pmol). Se agitó a 80°C durante 12 horas. Luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se inactivó mediante la adición de agua (50 ml) y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (50 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron. El residuo se separó y purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título.
MS-ESI (m/z): 426,1 (M+1).
Etapa E: 1 -Metil-3-[[5-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1 -il]piridin-2-il]amino]-6-(1 H-pirazol-3-il)quinolin-2(1 H)-ona
Bajo protección de nitrógeno, se disolvió el Ejemplo 4D (86 mg, 201,92 pmol), 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (78,36 mg, 403,84 mol), carbonato de cesio (197,37 mg, 605,76 pmol) en dioxano (8 ml), seguido de la adición de Brttphos-Pd (32,26 mg, 40,38 pmol), y se agitó a 110°C durante 15 horas. Se enfrió hasta temperatura ambiente, se inactivó mediante la adición de agua (50 ml) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron. El residuo se separó y purificó mediante HPLC preparativa (sistema de ácido trifluoroacético) para dar el compuesto del título 4.
MS-ESI (m/z):457,5 (M+H)+.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=8,85 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,06 (d, J=3,0 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,87 (dd, J= 2,0, 8,7 Hz, 1H), 7,73 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,58-7,50 (m, 2H), 7,36 (d, J=9,0 Hz, 1H), 6,79 (d, J=2,2 Hz, 1H), 4,82-4,75 (m, 4H), 4,55-4,43 (m, 1 H), 3,88-3,83 (m, 9H), 3,31 (s a, 2H).
Ejemplo 5: 3-((5-(4-hidroxi-4-(trifluorometil)piperidin-1 -il)piperidin-2-il)amino)-1 -metil-6-(1 H-pirazol-3-il)quinolin-2(1 H)-ona
Figure imgf000020_0001
Etapa A: 4-hidroxi-4-(trifluorometil)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo
A una solución de 4-carbonilhexahidropiridin-1 -carboxilato de terc-butilo (1,2 g, 6,02 mmol) en DMF (10 ml) se añadió gota a gota trimetil(trifluorometil)silano (3,85 g, 27,10 mmol) a 0°C bajo nitrógeno, y después se agitó a 25°C durante 2 horas, se inactivó mediante la adición de agua (100 ml) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada (100 ml x 2), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y evaporaron para dar el compuesto del título.
Etapa B: 4-(Trifluorometil)piperidin-4-ol
Se hizo reaccionar el Ejemplo 5A (1,6 g, 5,94 mmol) en ácido trifluoroacético (2 ml) y diclorometano (10 ml) a 25°C durante 12 horas bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título.
Etapa C: 1 -(6-Nitropiridin-3-il)-4-(trifluorometil)piperidin-4-ol
Bajo protección de nitrógeno, después de una mezcla del Ejemplo 5B (1,67 g, 5,90 mmol), 5-bromo-2-nitropiridina (1,32 g, 6,49 mmol), carbonato de potasio (4,08 g, 29,49 mmol) en DMF (50 ml) se agitó a 100°C durante 10 horas, se diluyó con agua (50 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). Después, las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml x 2), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=8,29 (d, J=3,0 Hz, 1H), 8,14 (d, J=9,3 Hz, 1H), 7,52 (dd, J=3,0, 9,3 Hz, 1H), 6,18 (s, 1H), 4,10-4,03 (m, 2H), 3,29-3,19 (m, 2H), 1,80-1,72 (m, 4H).
Etapa D: 1 -(6-Aminopiridin-3-il)-4-(trifluorometil)piperidin-4-ol
Bajo protección de nitrógeno, a una solución del Ejemplo 5C (810 mg, 2,78 mmol) en 20 ml de metanol, se añadió paladio sobre carbono húmedo al 10 % (81 mg). Luego, se repuso con hidrógeno tres veces y se agitó durante 15 horas a 25°C bajo una atmósfera de nitrógeno (15 psi). La solución de reacción se filtró a través de Celite y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título.
MS-ESI (m/z): 262 (M+1).
Etapa E: 6-Cloro-3-[[5-[4-hidroxi-4-(trifluorometil)piperidin-1 -il]piridin-2-il]amino]-1 -metil-quinolin-2(1 H)-ona
Bajo protección de nitrógeno, se agitó una mezcla del Ejemplo 5D (275,24 mg, 1,05 mmol), trifluorometanosulfonato de (6-cloro-1-metil-2-oxi-3-quinolinilo) (300 mg, 877,99 pmol), Pd2(dba)3 (80,40 mg, 87,80 pmol), carbonato de cesio (572,13 mg, 1,76 mmol), Xantphos (76,20 mg, 131,70 pmol) en tetrahidrofurano (10,00 ml) a 25°C durante 4 horas. Se diluyó con agua (20 ml) y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (20 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml x 2), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título.
MS-ESI (m/z): 453 (M+1).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=8,72 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,01 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,65 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,45 (dd, J=2,8, 9,0 Hz, 1H), 7,41 -7,36 (m, 1H), 7,29 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 6,01 (s, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,53 (d a, J=11,8 Hz, 2H), 2,97-2,87 (m, 2H), 1,84-1,71 (m, 4H).
Etapa F: 3-((5-(4-Hidroxi-4-(trifluorometil)piperidin-1 -il)piperidin-2-il)amino)-1 -metil-6-(1 H-pirazol-3-il)quinolin-2(1 H)-ona
Bajo protección de nitrógeno, el Ejemplo 5E (330 mg, 728,70 pmol), 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (212,10 mg, 1,09 mmol), [2-(2-aminoetil)fenil]-cloro-paladio; bisciclohexil-[3,6-dimetoxi-2-(2,4,6-triisopropilbenceno)fenil]fosfato (58,21 mg, 72,87 pmol), carbonato de cesio (712,28 mg, 2,19 mmol) en dimetilsulfóxido (8 ml) y agua (2 ml), la mezcla se agitó a 120°C durante 10 horas. Se diluyó con agua (30 ml) y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (30 ml x 3). Después, las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml x 2), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título 5.
MS-ESI (m/z): 485 (M+1).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=13,41-12,81 (m, 1H), 8,85 (s a, 1H), 8,62 (s a, 1H), 8,02 (d a, J=18,3 Hz, 2H), 7,9 -7,74 (m, 1H), 7,62-7,41 (m, 2H), 7,30 (d a, J=8,0 Hz, 1 H), 6,80 (s a, 1H), 6,00 (s a, 1 H), 3,79 (s a, 3H), 3,52 (s a, 2H), 2,93 (t a, J=11,2 Hz, 2H), 1,90-1,69 (m, 4H).
Ejemplo 6: 7-Fluoro-1-metil-3-((5-morfolinpiridin-2-il)amino)-6-(1 H-pirazol-3-il)quinolin-2(1 H)-ona
Figure imgf000021_0001
Etapa A: (E)-N-(4-bromo-3-fluorofenil)-2-(oximido)acetamida
A una solución de 4-bromo-3-fluoro-anilina (5,00 g, 26,31 mmol) en agua (150,00 ml) se le añadieron 2,2,2-tricloroetano-1,1-diol (5,66 g, 34,20 mmol), sodio sulfato (8,22 g, 57,88 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (7,31 g, 105,24 mmol) y ácido clorhídrico (2,50 ml). La solución de reacción se calentó hasta 100°C y se agitó durante 16 horas. Luego se filtró y la torta del filtro se lavó con agua (200 ml). El sólido se secó para dar el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=12,30 (s, 1H), 10,50 (s, 1H), 7,83 (dd, J=2,4, 11,4 Hz, 1H), 7,69-7,61 (m, 2H), 7,46 (dd, J=2,0, 8,8 Hz, 1H).
Etapa B: 5-Bromo-6-fluoroindolin-2,3-diona
Se disolvió (E)-N-(4-bromo-3-fluorofenil)-2-(oximido)acetamida (2,00 g, 7,66 mmol) en ácido sulfúrico (10,00 ml) y la solución de reacción se calentó hasta 80°C y se agitó durante una hora. La solución de reacción se vertió en agua (50 ml). El sólido precipitado se filtró y se secó para dar el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=11,30 (s, 1H), 7,99-7,75 (m, 1H), 6,94 (d, J=8,8 Hz, 1H).
Etapa C: 5-Bromo-6-fluoro-1-metilindolin-2,3-diona
Bajo protección de nitrógeno, a una solución de 5-bromo-6-fluoroindolin-2,3-diona (800,00 mg, 3,28 mmol) en acetonitrilo (20,00 ml) se añadieron carbonato de cesio (2,14 g, 6,56 mmol) y trifluorometanosulfonato de metilo (645,59 mg, 3,94 mmol) a 0°C. Se agitó durante 2 horas a 0°C, se inactivó con agua (100 ml) y se extrajo tres veces con acetato de etilo (30 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La filtración y la evaporación dieron el compuesto del título.
Etapa D: 6-Bromo-7-fluoro-3-hidroxi-1-metilquinolin-2(1H)-ona
Bajo protección de nitrógeno, a una solución de 5-bromo-6-fluoro-1-metilindolin-2,3-diona (800 mg, 3,10 mmol) y trietilamina (627,44 mg, 6,20 mmol) en etanol (30 ml) se añadió gota a gota TMSCHN2 (2 mol/l, 1,86 ml) a 0°C, y se agitó a 25°C durante 16 horas. La solución de reacción se concentró para dar el compuesto del título.
MS-ESI (m/z):272 (M+H)+
Etapa E: Trifluorometanosulfonato de 6-bromo-7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-ilo
Se añadió gota a gota anhídrido trifluorometanosulfónico (1,87 g, 6,62 mmol) a 6-bromo-7-fluoro-3-hidroxi-1-metilquinolin-2(1H)-ona (1,2 g, 4,41 mmol), piridina (697,76 mg, 8,82 mmol) y d Ma P (538,85 mg, 4,41 mmol) en diclorometano (20 ml) a 0°C bajo nitrógeno. Se agitó a 25°C durante 16 horas. La reacción se inactivó con ácido clorhídrico 1 N y el pH se ajustó a 6. El resultante se extrajo tres veces con diclorometano (50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio saturado (100 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtración y evaporación, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5=7,85 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,19 (d, J=10,0 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H). Etapa F: 6-Bromo-7-fluoro-1 -metil-3-((5-morfolinpiridin-2-il)amino)quinolin-2(1 H)-ona
Bajo protección de nitrógeno, se añadió trifluorometanosulfonato de 6-bromo-7-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-ilo (300 mg, 0,742 mmol), 5-morfolina piridin-2-amino (146,35 mg, 816,57 gmol), Pd2(dba)3 (67,98 mg, 74,23 gmol), Xantphos (85,91 mg, 148,47 gmol) y carbonato de cesio (483,74 mg, 1,48 mmol) a tetrahidrofurano (10 ml). Se agitó a 25°C durante 12 horas. La solución de reacción se filtró y la torta del filtro se lavó con acetato de etilo (20 ml) y agua (50 ml). El compuesto del título se obtuvo después del secado.
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5=8,72 (s, 1H), 8,03 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,78 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,30 (d a, J=3,0 Hz, 1H), 7,12 (d, J=10,5 Hz, 1H), 6,83 (d, J=9,0 Hz, 1H), 3,97-3,87 (m, 4H), 3,80 (s, 3H), 3,22-3,07 (m, 4H).
Etapa G: 7-Fluoro-1-metil-3-((5-morfolinpiridin-2-il)amino)-6-(1 H-pirazol-3-il)quinolin-2(1 H)-ona
Bajo protección de nitrógeno, se añadió 6-bromo-7-fluoro-1-metil-3-((5-morfolinpiridina-2-il)amino)quinolin-2(1H)-ona (50 mg, 115,4 gmol), carbonato de potasio (31,9 mg, 230,8 gmol), Pd(dppf)Cl2 (8,44mg, 11,54 gmol) y 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (33,59 mg, 173,1 gmol) a 1,4-dioxano (4 ml) y agua (1 ml). Se agitó a 100°C durante 8 horas. La solución de reacción se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo se separó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título 6.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=8,80 (s, 1H), 8,71 (s a, 1H), 8,11 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,54-7,43 (m, 2H), 7,32 (d, J=9,0 Hz, 1H), 6,68 (dd, J=2,3, 3,5 Hz, 1H), 3,80-3,71 (m, 7H), 3,13-3,04 (m, 4H).
(ESI) m/z: 421 (M+1)
Ejemplo 7: 5-Cloro-1 -metil-3-((5-morfolinpiridin-2-il)amino)-6-(1 H-pirazol-3-il)quinolin-2(1 H)-ona
Figure imgf000023_0001
Etapa A: 5-Bromo-4-cloro-1 -metilindolin-2,3-diona
A 25°C, se añadió NBS (181,54 mg, 1,02 mmol) a 4-cloro-1 -metil indolin-2,3-diona (200 mg, 1,02 mmol) en acetonitrilo (7 ml) y agua (7 ml). Se agitó durante 12 horas, seguido de la filtración de la solución de reacción, y la torta del filtro se secó para dar el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=8,02 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,10 (d, J=8,5 Hz, 1H), 3,14 (s, 3H).
Etapa B: 6-Bromo-5-cloro-3-hidroxi-1-metilquinolin-2(1H)-ona
Bajo protección de nitrógeno, a una solución de 5-bromo-4-cloro-1-metilindolin-2,3-diona (500 mg, 1,82 mmol) y trietilamina (368,63 mg, 3,64 mmol) en etanol (15 ml) se añadió gota a gota TMSCHN2 (2mol/l, 1,09 ml) a 25°C, y se agitó a 25°C durante 12 horas. La solución de reacción se concentró para dar el compuesto del título bruto, que se usó directamente para la siguiente etapa de reacción.
Etapa C: Trifluorometanosulfonato de 6-bromo-5-cloro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-ilo
Se añadió gota a gota anhídrido trifluorometanosulfónico (1,03 g, 3,65 mmol) a 6-bromo-5-cloro-3-hidroxi-1-metilquinolin-2(1H)-ona (700 mg, 2,43 mmol), piridina (576,64 mg, 7,29 mmol) y d Ma P (29,69 mg, 0,243 mmol) en diclorometano (20 ml) a 0°C bajo nitrógeno. Se agitó a 25°C durante 3 horas. La reacción se inactivó con ácido clorhídrico 1 N y el pH se ajustó a 6. El resultante se extrajo tres veces con diclorometano (100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con cloruro sódico saturado (150 ml) y se secaron sobre sulfato sódico anhidro. Después de la filtración y la evaporación, el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=8,46 (s, 1H), 8,09 (d, J=9,3 Hz, 1 H), 7,63 (d, J=9,3 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H).
Etapa D: 6-Bromo-5-cloro-1-metil-3-((5-morfolinpiridin-2-il)amino)quinolin-2(1 H)-ona
Bajo protección de nitrógeno, se añadieron a tetrahidrofurano (10 ml) trifluorometanosulfonato de 6-bromo-5-cloro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-ilo (250 mg, 0,594 mmol), 5-morfolinpiridin-2-amino (127,83 mg, 713,28 pmol), Pd2(dba)3 (54,43 mg, 59,44 pmol), Xantphos (51,59 mg, 89,16 pmol) y carbonato de cesio (387,33 mg, 1,19 mmol). Se agitó a 25°C durante 3 horas. La solución de reacción se concentró y se suspendió con acetato de etilo (20 ml). Luego se filtró y se secó para dar el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=9,27 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,01 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,69 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,46 (d a, J=8,8 Hz, 2H), 7,42-7,33 (m, 1H), 3,80-3,72 (m, 7H), 3,10 (s a, 4H).
Etapa E: 5-Cloro-1 -metil-3-((5-morfolinpiridin-2-il)amino)-6-(1 H-pirazol-3-il)quinolin-2(1 H)-ona
Bajo protección de nitrógeno, se añadieron a 1,4-dioxano (4 ml) y agua (1 ml), 6-bromo-5-cloro-1-metil-3-((5-morfinpiridin-2-il)amino)quinolin-2(1H)-ona (150 mg, 333,53 pmol), carbonato de potasio (138,29 mg, 1,0 mmol), Pd(dppf)Cl2 (24,4 mg, 33,3 pmol) y 3-(4,4,55-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (97,08 mg, 500,3 pmol). Se agitó a 110°C durante 8 horas. La solución de reacción se filtró y la torta filtrada se lavó con acetato de etilo (30 ml). El filtrado se concentró y el residuo se separó mediante cromatografía líquida de alta resolución para dar el compuesto del título 7.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5= 9,35 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,00 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 7,58 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,48 (dd, J=3,0, 9,0 Hz, 1 H), 7,37 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 6,77 (d, J=2,3 Hz, 1 H), 3,82 (s, 3H), 3,78-3,73 (m, 4H), 3,14-3,08 (m, 1H), 3,39-2,90 (m, 4H).
(ESI) m/z: 437 (M+1).
Ejemplo 8: 5,7-Difluoro-1 -metil-3-((5-morfolinopiridin-2-il)amino)-6-(1 H-pirazol-3-il)-quinolin-2(1 H)-ona
Figure imgf000024_0001
El método de preparación del Ejemplo 8 puede referirse al método de preparación del Ejemplo 6, preparado usando 4-bromo-3,5-difluoroanilina.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=8,98 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,99 (d, J=3,0 Hz, 1H), 7,84 (s a,1H), 7,47-7,39 (m, 2H), 7,37-7,32 (m, 1H), 7,24-6,95 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,75 (d a, J=5,5 Hz, 4H), 3,12 -3,06 (m, 4H).
Ejemplo 9: 5-Fluoro-1 -metil-3-((5-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1 -il)piridin-2-il)amino)-6-(1 H-pirazol-3-il)quinolin-2(1 H)-ona
Figure imgf000024_0002
Etapa A: 4-Fluoro-1-metil-1 H-indol
Bajo protección de nitrógeno, a una solución de 4-fluoro-1 H-indol (59,00 g, 436,59 mmol) en tetrahidrofurano (600 ml), se le añadió hidruro de sodio (19,24 g, 480,99 mmol, 60% de pureza) a 0°C y después de que se agitó durante 30 minutos, se añadió trifluorometanosulfonato de metilo (93,14 g, 567,57 mmol, 62,09 ml). Se agitó continuamente a 15°C durante 2 horas. La solución de reacción se inactivó con cloruro de amonio saturado (1 l) y se extrajo tres veces con acetato de etilo (500 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (1 l) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtración y concentración, el residuo se sometió a cromatografía en columna para dar el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5=7,22-7,08 (m, 2H), 7,03 (d a, J=3,0 Hz, 1H), 6,86-6,73 (m, 1H), 6,58 (d, J=2,5 Hz), 1 H), 3,81 (s, 3H).
Etapa B: 4-Fluoro-1-metilindolin-2,3-diona
Bajo protección de nitrógeno, a una solución de 4-fluoro-1 -metil-1 H-indol (55,00 g, 368,72 mmol) en dimetilsulfóxido (400 ml), se añadió NBS (65,63 g, 368,72 mmol) y se agitó a 20°C durante 1 hora. Después de añadir otro lote de NBS (65,63 g, 368,72 mmol), la solución de reacción se calentó hasta 60°C y se agitó continuamente durante 10 horas. La solución de reacción se vertió en agua (6 l) y se filtró. La torta de filtración se disolvió en acetona (2 l), y el material insoluble se filtró, luego se lavó la torta de filtración con acetona (500 ml). Después de concentrar el filtrado, el residuo se sometió a cromatografía en columna para dar el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=7,72 (dt, J=5,8, 8,2 Hz, 1H), 6,99 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,93 (t, J=8,8 Hz, 1H), 3,15 (s, 3H).
Etapa C: 5-Bromo-4-fluoro-1-metilindolin-2,3-diona
A 4-fluoro-1-metilindolin-2,3-diona (31,0 g, 173,04 mmol) en acetonitrilo (300 ml) y agua (600 ml) se le añadió NBS (40,04 g, 224,95 mmol) bajo nitrógeno. Se agitó a 15°C durante 16 horas. La solución de reacción se filtró y la torta del filtro se lavó con agua (300 ml) y el compuesto del título se obtuvo después de secado.1
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=7,99 (dd, J=7,3, 8,3 Hz, 1 H), 6,98 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 3,14 (s, 3H).
Etapa D: 6-Bromo-5-fluoro-3-hidroxi-1-metilquinolin-2(1H)-ona
Bajo protección de nitrógeno, a una solución de 5-bromo-4-fluoro-1-metilindolin-2,3-diona (32,00 g, 124,01 mmol) y trietilamina (25,1 g, 248,02 mmol) en etanol (300 ml) se le añadió gota a gota TMSCHN2 (2 mol/l, 65,11 ml) a 0°C, y se agitó a 0-15°C durante 1 hora. La solución de reacción se concentró y el residuo se suspendió con acetato de etilo (500 ml). Después de la filtración, la torta del filtro se secó para dar el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=10,17 (s a, 1H), 7,65 (dd, J=7,5, 9,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 3,69 (s, 3H).
Etapa E: Trifluorometanosulfonato de 6-bromo-5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-ilo
Se añadió gota a gota anhídrido trifluorometanosulfónico (13,48 g, 47,78 mmol) a 6-bromo-5-fluoro-3-hidroxi-1-metilquinolin-2(1H)-ona (10,0 g, 36,76 mmol), piridina (8,72 g, 110,27 mmol) y d Ma P (449,04 mg, 3,68 mmol) en diclorometano (200 ml) a 0°C bajo nitrógeno. Se agitó a 15°C durante 1 hora. La solución de reacción se inactivó con agua (300 ml) y el pH se ajustó a 5 con ácido clorhídrico 1N. La fase orgánica se lavó con cloruro de sodio saturado (250 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La filtración y la evaporación dieron el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5=7,93 (s, 1H), 7,82-7,75 (m, 1H), 7,11 (d, J=9,0 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H).
Etapa F: 6-Bromo-5-fluoro-1 -metil-3-((5-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1 -il)piridin-2-il)amino)quinolin-2(1 H)-ona
Bajo protección de nitrógeno, se añadieron a tetrahidrofurano (200 ml) trifluorometanosulfonato de 6-bromo-5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-ilo (10,00 g, 24,74 mmol), 5-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)piridin-2-amino (6,38 g, 27,21 mmol), Pd2(dba)3 (2,27g, 2,47 mmol), Xantphos (2,15 g, 3,71 mmol) y carbonato de cesio (16,12 g, 49,48 mmol). Se agitó a 50°C durante 16 horas. La solución de reacción se vertió en agua (200 ml), se filtró y la torta del filtro se suspendió con acetato de etilo (100 ml). Después de la filtración, el sólido se secó para dar el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=9,07-8,76 (m, 2H), 8,00 (d a, J=2,3 Hz, 1H), 7,68-7,40 (m, 2H), 7,32 (dd a, J=9,0, 13,3 Hz, 2H), 4,71-4,39 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 3,52-3,39 (m, 1 H), 3,14 (s a, 4H), 2,42 (s a, 4H).
Etapa G: 5-Fluoro-1 -metil-3-((5-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1 -il)piridin-2-il)amino)-6-(1 H-pirazol-3-il)quinolin-2(1 H)-ona Bajo protección de nitrógeno, a 1,4-dioxano (160 ml) y agua (40 ml) se le añadieron 6-bromo-5-fluoro-1-metil-3-((5-(4-(oxigenobutil-3-il)piperazin-1-il)piridin-2-il)amino)quinolin-2(1H)-ona (9,00 g, 18,43 mmol), carbonato de potasio (6,37 g, 46,07 mmol), Pd(dppf)Cl2 (1,08 g, 1,47 mmol) y 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (5,36 g, 27,64 mmol). Se agitó a 110°C durante 16 horas. Después de enfriar la solución de reacción, precipitó un sólido y se filtró. La torta del filtro se lavó con agua (200 ml) y acetato de etilo (100 ml). La torta del filtro se secó para dar el compuesto del título 9.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 13,08 (s a, 1H), 9,04 (s a, 1H), 8,78 (s a, 1H), 8,16-7,70 (m, 3H), 7,57-7,23 (m, 3H), 6,73 (s a, 1H), 4,74-4,37 (m, 4H), 3,79 (s a, 3H), 3,56 (s a, 2H), 3,14 (s a, 3H), 2,42 (s a, 4H).
Ejemplo 10: 5-Fluoro-3-[[5-[4-hidroxi-4-(trifluorometil)piperidin-1 -il]piridin-2-il]amino]-1 -metil-6-(1 H-pirazol-3-il)quinolin-2(1 H)-ona
Figure imgf000025_0001
Etapa A: 6-Bromo-5-fluoro-3-[[5-[4-hidroxi-4-(trifluorometil)piperidin-1 -il]piridin-2-il]-amino]-1 -metil-quinolin-2(1 H)-ona Bajo una protección de nitrógeno, trifluorometanosulfonato de (6-bromo-5-fluoro-1-metil-2-oxo-3-quinolilo) (220 mg, 544,38 pmol), 1-(6-amino-3)-nitrofenil)-4-(trifluorometil)piperidin-4-ol (213,32 mg, 544,38 pmol), Pd2(dba)3 (49,85 mg, 54,44 pmol), Xantphos (47,25 mg, 81,66 pmol) y carbonato de cesio (354,74 mg, 1,09 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml), la mezcla se hizo reaccionar a 25°C durante 2 horas y se inactivó mediante la adición de agua (20 ml). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (20 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada (20 ml x 2), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título.
LCMS (ESI) m/z: 515 (M+1).
Etapa B: 5-Fluoro-3-[[5-[4-hidroxi-4-(trifluorometil)piperidin-1 -il]piridin-2-il]amino]-1 -metil-6-(1 H-pirazol-3-il)quinolin-2(1 H)-ona
Bajo protección de nitrógeno, una mezcla del Ejemplo 10A (220 mg, 426,94 pmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-piridina (124,27 mg, 640,41 pmol), Pd(dppf)Cl2 (31,24mg, 42,69 pmol), carbonato de potasio (177,02 mg, 1,28 mmol) en dioxano (8 ml) y agua (2 ml) se hizo reaccionar a 120°C durante 10 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua (20 ml) y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (20 ml x 3). Después, las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml x 3), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna para dar el compuesto del título 10.
LCMS (ESI) m/z: 503 (M+1)+
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=13,38-13,04 (m, 1H), 9,04 (s, 1H), 8,86-8,72 (m, 1H), 8,06 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,96 (t a, J=8,3 Hz, 1 H), 7,87 (s a, 1 H), 7,46 (dd, J=2,8, 9,0 Hz, 1 H), 7,40 (d a, J=9,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 6,73 (s a, 1H), 6,00 (s, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,63-3,50 (m, 4H), 2,93 (t a, J=11,2 Hz, 2H), 1,86-1,77 (m, 2H).
Ejemplo 11: 5-Fluoro-1 -metil-3-((5-morfolinpiridin-2-il)amino)-6-(1 H-pirazol-3-il)quinolin-2(1 H)-ona
Figure imgf000026_0001
El método de preparación del Ejemplo 11 puede obtenerse haciendo referencia al método de preparación del Ejemplo 10.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=9,01 (s, 1H), 8,85 (s a, 1H), 8,01 (d, J=3,0 Hz, 1H), 7,93 (t, J=8,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 7,47 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,35 (d, J=9,0 Hz, 1H), 6,73 (dd, J=2,3, 3,5 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,77-3,74 (m, 4H), 3,13-3,06 (m, 4H).
MS-ESI (m/z):421 (M+H)
Ejemplo 12: 5-Fluoro-1-metil-3-[[5-(2-oxazol-7-azaespiro[3.5]nonano-7-il)piridin-2-il]amino]-6-(1 H-pirazol-3)quinolin-2(1 H)-ona
Figure imgf000026_0002
Etapa A: 7-(6-Nitro-3-piridin)-2-oxazol-7-azaespiro[3.5]nonano
A una solución de oxalato de 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonano (1,00, 4,60 mmol) y carbonato de potasio (1,91 g, 13,80 mmol) en dimetilsulfóxido (15 ml) se le añadió 5-bromo-2-nitro-piridina (1,12 g, 5,52 mmol), protegida con nitrógeno y después se agitó a 100°C durante 14 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se inactivó mediante la adición de agua (50 ml). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (50 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título.
LCMS (ESI) m/z: 250 (M+1).
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5=8,15-8,11 (m, 2H), 7,21 (dd, J=3,1,9,2 Hz, 1H), 4,50 (s, 4H), 3,44 - 3,38 (m, 4H), 2,06-2,00 (m, 4H).
Etapa B: 5-(2-oxazol-7-azaespiro[3.5]nonano-7-il)piridin-2-amina
Se hizo reaccionar una mezcla del Ejemplo 12A (1 g, 4,01 mmol) y níquel Raney (34,35 mg, 401,00 pmol) en metanol (110 ml) bajo hidrógeno (15 psi) a 30°C durante 15 horas. Luego, la mezcla se filtró a través de Celite, la torta del filtro se lavó con metanol (200 ml) y el filtrado se secó por rotación para dar el compuesto del título.
LCMS (ESI) m/z: 219,9 (M+1).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=7,59 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,14 (dd, J=3,0, 8,8 Hz, 1H), 6,37 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 5,38 (s, 2H), 4,31 (s, 4H), 2,86-2,74 (m, 4H), 1,96-1,80 (m, 4H).
Etapa C: 6-Bromo-5-fluoro-1 -metil-3-[[5-(2-oxazol-7-azaespiro[3.5]nonano-7-il)-2-piridil]amino]quinolin-2(1 H)-ona Bajo protección de nitrógeno, a una mezcla del Ejemplo 12B (97,67 mg, 445,40 pmol), trifluorometanosulfonato de (6-bromo-5-fluoro-1-metil-2-oxa-3-quinolina) (150,00 mg, 371,17 pmol), carbonato de cesio (241,87 mg, 742,34 pmol) en tetrahidrofurano (5 ml) se añadieron Xantphos (42,95 mg, 74,23 pmol), Pd2(dba)3 (33,99 mg, 37,12 pmol). Después de agitar a 80°C durante 4 horas, la solución de reacción se filtró a través de un papel de filtro y la torta del filtro se lavó tres veces con un filtrado y, finalmente, la torta del filtro se secó para dar el compuesto del título.
LCMS (ESI) m/z: 473/475 (M/M+2).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=8,91 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 7,99 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,59 (t, J=8,3 Hz, 1H), 7,43 (dd, J=3,1,9,2 Hz, 1 H), 7,35-7,29 (m, 2H), 4,34 (s, 4H), 3,75 (s, 3H), 3,07-3,01 (m, 4H), 1,94-1,86 (m, 4H).
Etapa D: 5-Fluoro-1 -metil-3-[[5-(2-oxazol-7-azaespiro[3.5]nonano-7-il)piridin-2-il]amino]-6-(1 H-pirazol-3)quinolin-2(1 H)-ona
Bajo protección de nitrógeno, se disolvieron Ejemplo 12C, 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (131,18 mg, 676,04 pmol), carbonato de potasio (140,15 mg, 1,01 mmol) en una solución de dioxano (4 ml) y agua (1 ml), seguido de la adición de Pd(dppf)Cl2 (24,73mg, 33,80 pmol) y se agitó a 110°C durante 12 horas. Luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se inactivó mediante la adición de agua (50 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 4). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron. El residuo se añadió a dimetilsulfóxido (10 ml) y ácido trifluoroacético (0,15 ml), luego se vertió en agua agitada (30 ml), se filtró y la torta del filtro se lavó con acetato de etilo (20 ml) y finalmente se recristalizó con diclorometano (20 ml) y metanol (20 ml) a 50°C para dar el compuesto del título 12.
MS-ESI (m/z):461 (M+H)+
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=9,43 (s a, 1H), 9,08-8,98 (m, 1H), 8,84-8,70 (m, 1H), 8,26-8,11 (m, 1H), 8,05-7,92 (m, 2H), 7,58-7,50 (m, 1 H), 7,41 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,84 (s a, 1H), 4,40 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,58- 3,44 (m, 5H), 2,26 (s a, 3H), 1,96-1,83 (m, 1H).
Ejemplo 13: (R) 5-fluoro-1 -metil-3-((5-(3-metilmorfolin)piridin-2-il)amino)-6-(1 H-pirazol-3-il)quinolin-2(1 H)-ona
Figure imgf000027_0001
El método de preparación del Ejemplo 13 puede obtenerse haciendo referencia al método de preparación del Ejemplo 12 y preparándolo con (3R)-3-metilmorfolina.
MS-ESI (m/z):435 (M+H)+.
1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 5=8,20 (dd, J=2,6, 9,9 Hz, 1H), 7,97 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,88 (t, J=8,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J=2,3 Hz, 1 H), 7,48 (d, J=9,8 Hz, 1H), 7,42 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,78 (t, J=2,6 Hz), 1H), 4,22 (d a, J=7,5 Hz, 1H), 4,10 (dd, J=3,6, 11,4 Hz, 1H), 3,92-3,75 (m, 1H), 3,94-3,75 (m, 5H), 3,75 -3,65 (m, 1H), 3,62-3,51 (m, 1H), 1,43 (d, J=6,8 Hz, 3H).
Ejemplo 14: (S) 5-fluoro-1-metil-3-((5-(3-metilmorfolin)piridin-2-il)amino)-6-(1 H-pirazol-3-il)quinolin-2(1 H)-ona El método de preparación del Ejemplo 14 puede obtenerse haciendo referencia al método de preparación del Ejemplo 12 y preparándolo con (3S)-3-metilmorfolina.
1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 5=8,20 (dd, J=2,6, 9,9 Hz, 1 H), 7,97 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 7,88 (t, J=8,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,48 (d, J=9,8 Hz, 1H), 7,42 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,78 (t, J=2,6 Hz), 1H), 4,22 (d a, J=7,5 Hz, 1H), 4,10 (dd, J=3,6, 11,4 Hz, 1H), 3,92-3,75 (m, 1 H), 3,94-3,75 (m, 5H), 3,75 -3,65 (m, 1 H), 3,62-3,51 (m, 1H), 1,43 (d, J=6,8 Hz, 3H).
MS-ESI (m/z): 435 (M+H)+
Ejemplo 15: 5-Fluoro-1-metil-6-(1 H-pirazol-3-il)-3-(piridin-2-amina)-quinolin-2(1 H)-ona
Figure imgf000028_0001
El método de preparación del Ejemplo 15 puede prepararse haciendo referencia al método de preparación del Ejemplo 12.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=13,09 (s a, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,98 (s a, 1H), 8,38-8,31 (m, 1H), 8,01 (s a, 1H), 7,87 (s a, 1H), 7,71 -7,62 (m, 1H), 7,47-7,37 (m, 2H), 6,95-6,88 (m, 1H), 6,75 (s a, J=2,0 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H).
MS-ESI (m/z): 336,0 (M+H)+.
Ejemplo 16: 3-((5-Aminopiridin-2-il)amino)-5-fluoro-1 -metil-6-(1 H-pirazol-3-il)quinolin-2(1 H)-ona
Figure imgf000028_0002
El método de preparación del Ejemplo 16 puede prepararse haciendo referencia al método de preparación del Ejemplo 12.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=8,98 (d, J=7,5 Hz, 2H), 8,09 (s, 1H), 7,96 (t, J=8,5 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,44 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,42-7,37 (m, 2H), 6,74 (s a, 1H), 3,80 (s, 3H).
MS-ESI (m/z): 350,9 (M+H)+.
Ejemplo 17: Ácido 1 -(6-((5-fluoro-1 -metil-2-oxo-6-(1 H-pirazol-3-il)-1,2-dihidroquinolin-3-il)amina)piridin-3-il)-3-pipecolin-3-carboxílico
Figure imgf000028_0003
El método de preparación del Ejemplo 17 puede prepararse haciendo referencia al método de preparación del Ejemplo 12.1
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=8,99 (s, 1H), 8,86 (s a, 1H), 7,99 (s a, 1 H), 7,97-7,92 (m, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,43 (d a, J=8,8 Hz, 2H), 7,38-7,31 (m, 1H), 6,74 (s a, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,71 -3,70 (m, 1 H), 3,31 (d a, J=11,8 Hz, 1 H), 2,65 (d a, J=16,1 Hz, 1 H), 2,05 (d a, J=13,1 Hz, 1H), 1,76-1,63 (m, 2H), 1,33-1,22 (m, 1H), 1,17 (s, 3H).
MS-ESI (m/z): 477,2 (M+H)+.
Ejemplo 18: Ácido (3R)-1-[6-[[5-fluoro-1-metil-2-oxa-6-(1 H-pirazol-3-il)-1,2-dihidroquinolin-3-il)-amino]piridin-3-il]piperidin-3-carboxílico
Figure imgf000029_0001
Etapa A: (3R)-1-(6-nitropiridin-3-il)piperidin-3-carboxilato de etilo
A una solución de (3R)-piperidin-3-carboxilato de etilo (1,00 g, 6,36 mmol) y carbonato de potasio (2,64 g, 19,08 mmol) en dimetilsulfóxido (10 ml) se le añadió 5-bromo-2-nitro-piridina (1,32 g, 6,49 mmol), y después se agitó a 85°C durante 14 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se inactivó mediante la adición de agua (50 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 5). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada (100 ml x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título.
LCMS (ESI) m/z: 280,1 (M+1).
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5=8,17 - 8,13 (m, 2H), 7,24 (dd, J=3,0, 9,0 Hz, 1H), 4,18 (q, J=7,3 Hz, 2H), 3,88 (dd, J=3,8, 13,3 Hz, 1H), 3,74-3,66 (m, 1H), 3,48 (dd, J=9,0, 13,3 Hz, 1H), 3,23 (ddd, J=3,3, 9,8, 13,1 Hz, 1H), 2,72 -2,61 (m, 1H), 2,14-2,05 (m, 1H), 1,94-1,83 (m, 2H), 1,76-1,67 (m, 1H), 1,29-1,25 (m, 3H).
Etapa B: (3R)-1-(6-aminopiridin-3-il)piperidin-3-carboxilato de etilo
Se hizo reaccionar una mezcla del Ejemplo 18A (1 g, 3,58 mmol) y níquel Raney (30,67 mg) en metanol (50 ml) bajo hidrógeno (15 psi) a 23°C durante 15 horas. Luego, la mezcla se filtró a través de Celite, la torta del filtro se lavó con metanol (200 ml) y el filtrado se secó por rotación para dar el compuesto del título.
LCMS (ESI) m/z: 250,1 (M+1).
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5=7,79 (sa, 1 H), 7,20 (dd, J=2,4, 8,7 Hz, 1 H), 6,48 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,19-4,14 (m, 2H), 3,72 (s, 1H), 3,44 (d a, J=9,5 Hz, 1H), 3,22 (d a, J=11,5 Hz, 1H), 2,97-2,87 (m, 1H), 2,76-2,67 (m, 2H), 2,05­ 1,96 (m, 1H), 1,69-1,58 (m, 2H), 1,28 (t, J=7,2 Hz, 3H).
Etapa C: (3R)-1-[6-bromo-5-fluoro-1-metil-2-oxa-1,2-dihidroquinolin-3-il)]amino]piridin-3-il]piperidin-3-carboxilato de etilo
Bajo protección de nitrógeno, a una mezcla del Ejemplo 18B (200 mg, 802,21 pmol), trifluorometanosulfonato de (6-bromo-5-fluoro-1-metil-2-oxa-3-quinolina) (356,62 mg, 882,43 pmol), carbonato de cesio (392,07 mg, 1,2 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) se añadieron Xantphos (69,63 mg, 120,33 pmol), Pd2(dba)3 (73,46mg, 80,22 pmol), y se agitó a 15°C durante 16 horas. El resultante se inactivó mediante la adición de agua (50 ml) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada (100 ml) y se evaporaron. El residuo se sometió a cromatografía en columna para dar el compuesto del título.
LCMS (ESI) m/z: 503/505,0 (M/M+2).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=8,90 (s, 1 H), 8,86 (s, 1 H), 7,98 (d, J=2,8 Hz, 1 H), 7,57 (dd, J=7,7, 8,9 Hz, 1 H), 7,45­ 7,37 (m, 1 H), 7,35-7,26 (m, 2H), 4,09 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,61 -3,52 (m, 1 H), 2,97 (dd, J=9,5, 11,8 Hz, 1H), 2,86-2,76 (m, 1H), 2,74-2,61 (m, 1H), 1,95-1,68 (m, 3H), 1,67-1,54 (m, 2H), 1,24-1,14 (m, 3H).
Etapa D: Ácido (3R)-1 -[6-[[5-fluoro-1 -metil-2-oxa-6-(1 H-pirazol-3-il)-1,2-dihidroquinolin-3-il)-amino]piridin-3-il]piperidin-3-carboxílico
Bajo protección de nitrógeno, se disolvió el Ejemplo 1C (350 mg, 695,33 pmol), 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirozol (148,41 mg, 764,86 pmol), carbonato de cesio (453,10 mg, 1,39 mmol) en una solución de dioxano (8 ml) y agua (2 ml), seguido de la adición de Pd(dppf)Cl2 (50,88 mg, 69,53 pmol), y se agitó a 110°C durante 12 horas. La solución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se centrifugó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna y, finalmente, por resolución quiral, para dar el compuesto del título 18 con un valor de ee del 98,06%.1
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=9,04 (s, 1 H), 8,78 (s, 1H), 8,00 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,92 (t a, J=8,2 Hz, 1H), 7,81 (s a, 1H), 7,45-7,38 (m, 2H), 7,36-7,29 (m, 1 H), 6,73 (dd, J=2,1,3,6 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,57 (d a, J=8,8 Hz, 1H), 3,17 (d, J=4,3 Hz, 1H), 2,99-2,87 (m, 1H), 2,79 (t a, J=9,4 Hz, 1H), 2,56 (d a, J =9,5 Hz, 1 H), 1,90 (d a, J=8,5 Hz, 1H), 1,79­ 1,71 (m, 1 H), 1,66-1,51 (m, 2H).
MS-ESI (m/z): 463,1 (M+H)+.
Ejemplo 19: Ácido (3S)-1 -[6-[[5-fluoro-1 -metil-2-oxa-6-(1 H-pirazol-3-il)-1,2-dihidroquinolin-3-il)-amina]piridin-3-il]piperidin-3-carboxílico
Figure imgf000030_0001
Preparado con referencia al método del Ejemplo 18, con el producto de partida de (3S)-piperidin-3-carboxilato. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=9,05 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,01 (d, J=2,8 Hz, 1H), 7,93 (t a, J=8,4 Hz, 1H), 7,82 (s a, 1H), 7,46-7,38 (m, 2H), 7,32 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,35-7,27 (m, 1 H), 6,74 (dd, J=2,1,3,8 Hz, 1H), 4,35 (s a, 1 H), 3,80 (s, 3H), 3,77 (d a, J=6,1 Hz, 1H), 3,57 (d a, J=11,2 Hz, 1H), 2,97-2,88 (m, 1H), 2,79 (t a, J=9,4 Hz, 1 H), 2,62 - 2,54 (m, 1H), 1,91 (d a, J=8,9 Hz, 1 H), 1,74 (d a, J=3,4 Hz, 1 H), 1,67-1,51 (m, 2H).
MS-ESI (m/z): 463,1 (M+H)+.
Ejemplo 20: 5-Fluoro-3-[[5-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il]amino]-1-metil-6-(1 H-piridin-3-il)quinolin-2(1 H)-ona
Figure imgf000030_0002
Etapa A: 2-(6-amino-3-piridin)propan-2-ol
A una solución de 6-aminopiridin-3-carboxilato de metilo (3,2 g, 21,03 mmol) en tetrahidrofurano (300 ml) se le añadió gota a gota cloruro de metilmagnesio (70,10 ml, 3 mol), a 0°C bajo nitrógeno, y después se agitó durante 15 horas a 25°C, y se inactivó mediante la adición de agua (50 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada (50 ml x 2), luego se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y evaporaron para dar el compuesto del título.
LCMS (ESI) m/z: 153 (M+1).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=7,96 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,45 (dd, J=2,5, 8,5 Hz, 1H), 6,39 (d, J=8,5 Hz, 1H), 5,74 (s a, 2H), 4,85 (s, 1H), 1,36 (s, 6H).
Etapa B: 6-Bromo-5-fluoro-3-[[5-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il]amino]-1-metil-quinolin-2-ona
Una mezcla del Ejemplo 20A (400 mg, 2,63 mmol), trifluorometanosulfonato de (6-bromo-5-fluoro-1-metil-2-oxo-3-quinolina) (1,12 g, 2,76 mmol), Pd2(dba)3 (240,68mg, 0,263 mmol), Xantphos (228,12 mg, 0,3945 mmol) y carbonato de cesio (1,71 g, 5,26 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml) se hizo reaccionar a 25°C durante 15 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua (30 ml) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml x 3), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título.
LCMS (ESI) m/z: 406 (M+1)
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=9,05 (s, 1 H), 9,00 (s, 1 H), 8,41 (d, J=2,5 Hz, 1 H), 7,74 (dd, J=2,4, 8,7 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J=7,5, 9,0 Hz, 1 H), 7,37-7,31 (m, 2H), 5,08 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 1,45 (s, 6H).
Etapa C: 5-Fluoro-3-[[5-(2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il]amino]-1-metil-6-(1 H-piridin-3-il)quinolin-2(1 H)-ona
Bajo protección de nitrógeno, después de una mezcla del Ejemplo 20B (100 mg, 0,24615 mmol), 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 hidrógeno-pirazol (52,54 mg, 0,27077 mmol), Pd(dppf)Cl2 (18,01mg, 0,02462 mmol), carbonato de potasio (102,06 mg, 0,73845 mmol) en dioxano (2 ml) y agua (0,5 ml) se agitó durante 15 horas a 100°C, la fase acuosa se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con diclorometano (20 ml x 3). Después, las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml x 2), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (sistema de ácido trifluoroacético) para dar el compuesto del título 20. LCMS (ESI) m/z: 394 (M+1)
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=13,12 (sa, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,42 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,96 (t a, J =8,4 Hz, 1H), 7,82 (s a, 1H), 7,74 (dd, J=2,3, 8,8 Hz, 1H), 7,43 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J=8,8 Hz, 1 H), 6,74 (s a, 1 H), 5,08 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 1,46 (s, 6H).
Ejemplo 21: 5-Fluoro-3-[5-(1 -hidroxiciclobutil)piridin-2-il]-1 -metil-6-(1 H-pirazol-3-il)quinolin-2(1 H)-ona
Figure imgf000031_0001
Etapa A: 1-(6-cloro-3-piridin)ciclobutanol
A una solución de 5-bromo-2-cloro-piridina (10 g, 51,96 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) se le añadió gota a gota lentamente cloruro de isopropilmagnesio complejado con cloruro de litio (1,3 M, 59,95 ml) a -10°C bajo nitrógeno, y se agitó a esta temperatura durante 1 hora, luego se añadió gota a gota ciclobutanona (4,01 g, 57,16 mmol) lentamente a -10-0°C, agitando durante 2 horas en este intervalo de temperatura y finalmente agitando a 0°C durante 2 horas. Se inactivó mediante la adición de una solución saturada de cloruro de amonio (100 ml) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 4). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada (100 ml x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título.
LCMS (ESI) m/z: 184,0 (M+1).
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5=8,51 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,80 (dd, J=2,6, 8,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 2,58 -2,49 (m, 2H), 2,48-2,37 (m, 3H), 2,13-2,02 (m, 1H), 1,81 -1,69 (m, 1H).
Etapa B: 1-(6((Difenilmetilen)amina)piridin-3-il)ciclobutanol
Bajo protección de nitrógeno, a una solución del Ejemplo 21A (1 g, 5,45 mmol), benzofenonimina (1,48 g, 8,18 mmol) y carbonato de cesio (3,55 g, 10,90 mmol) en dioxano (25 ml) se añadieron BINAP (339,36 mg, 545 pmol) y Pd2(dba)3 (249,53 mg, 272,5 pmol), y se agitó a 100°C durante 12 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua (50 ml) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 4). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron. El residuo se separó y purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título.
LCMS (ESI) m/z: 329,2 (M+1).
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5=8,46 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,80 (d a, J=7,5 Hz, 2H), 7,59 (dd, J=2,5, 8,3 Hz, 1H), 7,53-7,47 (m, 1 H), 7,45-7,38 (m, 2H), 7,27 (s, 3H), 7,18 (d a, J=6,8 Hz, 2H), 6,58 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 2,56-2,45 (m, 2H), 2,41 -2,30 (m, 2H), 2,04-2,00 (m, 1H), 1,72-1,63 (m, 1H).
Etapa C: 1-(6-amina-3-piridin)ciclobutanol
A una solución del Ejemplo 21B (820 mg, 2,5 mmol) y acetato de potasio (490,7 mg, 5 mmol) en metanol (10 ml) se le añadió clorhidrato de hidroxilamina (347,45 mg, 5 mmol) y después de agitar a 17°C durante 1 hora, se filtró. La torta del filtro se lavó con metanol (5 ml) y el filtrado se evaporó. El residuo se separó y se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título.
LCMS (ESI) m/z: 164,9 (M+1).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=7,99 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,44 (dd, J=2,5, 8,5 Hz, 1H), 6,41 (d, J=8,5 Hz, 1 H), 5,74 (s, 2H), 5,28 (s a, 1H), 2,36-2,26 (m, 2H), 2,23-2,13 (m, 2H), 1,87-1,76 (m, 1 H), 1,57-1,45 (m, 1 H).
Etapa D: 6-Bromo-5-fluoro-3-((5-(1 -hidroxiciclobutil)piridin-2-il)amina)-1 -metilquinolin-2(1 H)-ona
Bajo protección de nitrógeno, a una solución del Ejemplo 21C (250 mg, 1,52 mmol) y carbonato de cesio (990,49 mg, 3,04 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se añadieron Xantphos (131,93 mg, 228 ^ o l ) y Pd2(dba)3 (139,19mg, 152 ^ o l ) , y después de agitar a 15°C durante 12 horas, se filtró. La torta del filtro se lavó con metanol (20 ml) y diclorometano (20 ml) respectivamente, y el filtrado se evaporó. El residuo se separó y se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título.
LCMS (ESI) m/z: 418(M+1).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=9,06 (d, J=9,0 Hz, 2H), 8,44 (d, J=2,3 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J=2,5, 8,5 Hz, 1H), 7,63 (dd, J=7,8, 8,8 Hz, 1H), 7,40 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,33 (d, J=9,3 Hz, 1H), 5,56 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,42 (dt, J=4,3, 8,4 Hz, 2H), 2,34-2,22 (m, 2H), 1,94-1,82 (m, 1H), 1,69-1,56 (m, 1H).
Etapa E: 5-Fluoro-3-[5-(1 -hidroxiciclobutil)piridin-2-il]-1 -metil-6-(1 H-pirazol-3-il)quinolin-2(1 H)-ona
Bajo protección de nitrógeno, se disolvió el Ejemplo 21D (340 mg, 812,89 ^ o l ) , 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (394,33 mg, 2,03 mmol), carbonato de potasio (337,04 mg, 2,44 mmol) en una solución de dioxano (10 ml) y agua (2,5 ml), luego se le añadió Pd(dppf)Cl2 (59,48mg, 81,29 |jmol)), y se agitó a 110°C durante 15 horas; después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol adicional (394,33 mg, 2,03 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (59,48mg, 81,29 ^ o l ) , agitando continuamente a 110°C durante 15 horas bajo nitrógeno. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la solución de reacción se filtró y la torta del filtro se lavó con acetato de etilo (100 ml) y el filtrado se diluyó con agua (50 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 5). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron. El residuo se separó mediante HPLC preparativa (ácido trifluoroacético) para dar el compuesto del título 21.
MS-ESI (m/z): 406 (M+H)+
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=9,17 (s, 1 H), 9,00 (s, 1H), 8,44 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,97 (t a, J=8,4 Hz, 1H), 7,82 (s a, 1H), 7,76 (dd, J=2,3, 8,8 Hz, 1H), 7,41 (dd a, J=8,7, 20,0 Hz, 2H), 6,74 (s a, 1 H), 3,80 (s, 3H), 2,36-2,20 (m, 4H), 1,94­ 1,85 (m, 1H), 1,70-1,58 (m, 1 H), 1,23 (s a, 1H), 1,30-1,18 (m, 1H).
Ejemplo 22: 5-Fluoro-3-[[5-(3-hidroxioxetan-3-il)piridin-2-il]amino]-1-metil-6-(1 H-pirazol-3 -il)quinolin-2(1 H)-ona
Figure imgf000032_0001
El método de preparación del Ejemplo 22 puede obtenerse haciendo referencia al método de preparación del Ejemplo 21, preparado usando el producto de partida oxetanona.
LCMS (ESI) m/z: 408 (M+1).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=9,19 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,53 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,97 (t, J=8,4 Hz, 1H), 7,87-7,79 (m, 2H), 7,45 (dd, J=3,5, 8,8 Hz, 2H), 6,74 (s a, 1 H), 4,76 (s, 4H), 3,81 (s, 3H).
Ejemplo 23: 5-Fluoro-3-[[5-(3-fluorooxetan-3-il)piridin-2-il]amino]-1-metil-6-(1 H-pirazol-3-il)quinolin-2(1 H)-ona
Figure imgf000032_0002
Etapa A: 6-Bromo-5-fluoro-3-[[5-(3-fluorooxetan-3-il)piridin-2-il]amino]-1 -metil-quinolin-2(1 H)-ona
A 6-bromo-5-fluoro-3-[[5-(3-hidroxioxetan-3-il)-2-nitrofenil]amino]-1-metil-quinolin-2-ona (150 mg, 356,95 ^ o l ) en diclorometano (5 ml) se le añadió gota a gota DAST (103,56 mg, 642,50 ^ o l ) a -10°C bajo nitrógeno, y la mezcla se hizo reaccionar a -50°C durante 1 hora, luego se inactivó mediante la adición de agua (20 ml). La fase acuosa se extrajo con diclorometano (20 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada (20 ml x 2), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título 23A.
LCMS (ESI) m/z: 422 (M+1).
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5=9,10 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,74 (dd, J=2,3, 8,8 Hz, 1H), 7,51 (dd, J=7,3, 9,0 Hz, 1 H), 7,09-6,90 (m, 2H), 5,22-5,09 (m, 2H), 4,98-4,85 (m, 2H), 3,84 (s, 3H).
Etapa B: 5-Fluoro-3-[[5-(3-fluorooxetan-3-il)piridin-2-il]amino]-1 -metil-6-(1 H-pirazol-3-il)quinolin-2(1 H)-ona
Una mezcla del Ejemplo 23A (130 mg, 307,89 pmol), 3-(4,4,5,5-tetrametil 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-piridina (89,61 mg, 461,84 pmol), Pd(dppf)Cl2 (22,53mg, 30,79 pmol), fluoruro de potasio (53,66 mg, 926,68 pmol) en dioxano (4 ml) se hizo reaccionar a 100°C bajo nitrógeno durante 15 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se inactivó con agua (20 ml) y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (20 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml x 3), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título 23.
LCMS (ESI) m/z: 410 (M+1)
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=9,30-9,10 (m, 2H), 8,59-8,47 (m, 1H), 7,98 (t a, J=8,4 Hz, 1H), 7,90-7,77 (m, 2H), 7,58-7,40 (m, 2H), 6,74 (s a, 1H), 5,08-4,91 (m, 2H), 4,76 (s, 2H), 3,80 (s, 3H).
Ejemplo 24, 25: 5-Fluoro-1 -metil-6-(1 H-pirazol-3-il)-3-((5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il)amino)quinolin-2(1 H)-ona
Figure imgf000033_0001
Etapa A: 2-(6-cloropiridin-3-il)-1,1,1-trifluorometil-propan-2-ol
A 2-(6-cloro-3-nitrofenil)-1,1,1 -trifluorometil-propan-2-ol (5 g, 32,14 mmol) y carbonato de cesio (12,57 g, 38,56 mmol) en DMF (80 ml) se le añadió gota a gota trifluorometiltrimetilsilano (20,56 g, 144,62 mmol) a 0°C y la mezcla se hizo reaccionar a 16°C durante 2 horas, luego se inactivó mediante la adición de agua (100 ml) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada (100 ml x 2), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5=8,49 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,84 (dd, J=2,4, 8,4 Hz, 1H), 7,29 (d, J=8,3 Hz, 1H), 3,58 (s, 1H), 1,74 (s, 3H).
Etapa B: 2-[6-(Difenilmetilenamino)piridin-3-il]-1,1,1 -trifluorometil-propan-2-ol
Bajo protección de nitrógeno, una mezcla del Ejemplo 24A (5,5 g, 24,38 mmol), benzofenonimina (6,63 g, 36,57 mmol), Pd2(dba)3 (2,23 g, 2,44 mmol), BINAP (2,28 g, 3,66 mmol) y carbonato de cesio (15,89 g, 48,76 mmol) en dioxano (100 ml), se hizo reaccionar a 100°C durante 16 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua (100 ml) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml x 3), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título.
Etapa C: 2-(6-Aminopiridin-3-il)-1,1,1-trifluorometil-propan-2-ol
Bajo protección de nitrógeno, 24B (8 g, 21,60 mmol) y acetato de potasio (4,24 g, 43,20 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (3 g, 43,20 mmol) en metanol (100 ml), la mezcla se hizo reaccionar a 16°C durante 2 horas. y la solución de reacción se filtró. La torta del filtro se lavó con metanol (100 ml). El filtrado se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título.
LCMS (ESI) m/z: 207 (M+1).
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5=8,15 (s, 1H), 7,67 (d a, J=8,5 Hz, 1H), 6,52 (d, J=8,8 Hz, 1H), 5,22 (s a, 1H), 4,13 (d a, J=7,5 Hz, 2H), 1,75 (s, 3H).
Etapa D: 6-Bromo-5-fluoro-1 -metil-3-((5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il)amino)quinolin-2(1 H)-ona
Bajo protección de nitrógeno, se añadieron a tetrahidrofurano (100 ml) 6-bromo-5-fluoro-1-metil-2-oxo-1,2-1,2-dihidroquinolin-3-il-trifluorometanosulfonato (3,0 g, 7,42 mmol), 2-(6-aminopiridin-3-il)-1,1,1 -trifluoropropan-2-ol (1,53 g, 7,42 mmol), Pd2(dba)3 (679,77 mg, 742,33 pmol), Xantphos (644,29 mg, 1,11 mmol) y carbonato de cesio (4,84 g, 14,85 mmol). Se agitó a 30°C durante 16 horas. La solución de reacción se inactivó con agua (200 ml) y se extrajo tres veces con diclorometano (100 ml x 3). La fase orgánica se lavó con salmuera (200 ml) y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración y concentración, el residuo se suspendió con acetato de etilo (50 ml). El compuesto del título se obtuvo después de filtrado y secado.
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5=9,12 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,83 (d a, J=9,0 Hz, 1H), 7,67-7,44 (m, 1H), 7,06 (d, J=9,0 Hz, 1H), 6,89 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,42 (s, 1H), 1,85 (s, 3H).
Etapa E: 5-Fluoro-1 -metil-6-(1 H-pirazol-3-il)-3-((5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il)amino)quinolin-2(1 H)-ona
Bajo protección de nitrógeno, a 1,4-dioxano (40 ml) y agua (10 ml) se añadieron 6-bromo-5-fluoro-1-metil-3-((5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il)amino)quinolin-2(1H)-ona (1,8 g, 3,91 mmol), carbonato de potasio (1,62 g, 11,73 mmol), Pd(dppf)Cl2 (286,18mg, 391 pmol) y 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1,14 g, 5,87 mmol). Se agitó a 100°C durante 16 horas. La reacción se inactivó con agua (200 ml) y diclorometano (150 ml). Después de separar la fase orgánica, la fase acuosa se extrajo con diclorometano (150 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El resultante se filtró y se concentró y el residuo se suspendió con diclorometano (60 ml). El compuesto del título se obtuvo después de filtrado y secado.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=9,21 (s, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,52 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,99 (t a, J=8,5 Hz, 1H), 7,90-7,77 (m, 2H), 7,45 (d, J=9,0 Hz, 2H), 6,75 (s a, 1H), 3,81 (s, 3H), 1,73 (s, 3H).
Etapa F: 5-Fluoro-1-metil-6-(1 H-pirazol-3-il)-3-((5-(1,1,1 -trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il)amino)quinolin-2(1 H)-ona
Se sometió 5-Fluoro-1 -metil-6-(1 H-pirazol-3-il)-3-((5-(1,1,1-trifluoro-2-hidroxipropan-2-il)piridin-2-il)amino)quinolin-2(1 H)-ona (0,95 g, 2,12 mmol) a resolución quiral (columna: Chiralpak AD-350*4,6 mm de D.I., 3 um fase móvil: 40% de etanol (0,05% de dietanolamina) en dióxido de carbono caudal : 4 ml/min, temperatura de la columna: 40°C) para dar el pico 1 (0,990 min, 99% de ee) como el compuesto 24, el pico 2 (1,601 min, 97% de ee) como el compuesto 25.
Compuesto 24: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=13,56-12,88 (m, 1H), 9,21 (s, 1H), 9,13 (s a, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,03 (s a, 1H), 7,9 -7,80 (m, 2H), 7,45 (d a, J=8,5 Hz, 2H), 6,75 (s a, 1H), 6,68 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 1,73 (s, 3H).Compuesto 25:1 H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=13,10 (s a, 1H), 9,20 (d, J=4,3 Hz, 1H), 9,13 (s a, 1H), 8,52 (s a, 1H), 8,10 - 7,76 (m, 3H), 7,44 (dd a, J=4,5, 8,5 Hz, 2H), 6,74 (s a, 1H), 6,67 (d, J=4,3 Hz, 1H), 3,80 (d, J =4,3 Hz, 3H), 1,73 (d a, J=4,0 Hz, 3H).
(ESI) m/z: 448,1 (M+1).
Ejemplo 26: 1 -Metil-3-((4-morfolinfenil)amino)-7-(1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-2(1 H)-ona
Figure imgf000035_0001
Etapa A: 5-Bromo-N-metil-2-nitroanilina
Bajo protección de nitrógeno, a una solución de 4-bromo-2-fluoro-1-nitroanilina (15,0 g, 68,18 mmol) y carbonato de potasio (11,31 g, 81,82 mmol) en DMF (250 ml) se añadió gota a gota metilamina en tetrahidrofurano (2 M, 68,18 ml) a 25°C, y se agitó a 25°C durante 18 horas. La solución de reacción se vertió en 500 ml de agua y se agitó durante 10 minutos. El sólido precipitado se filtró y se secó para dar el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5=8,03 (d, J=9,4 Hz, 2H), 7,01 (s, 1H), 6,77 (dd, J=1,8, 9,2 Hz, 1H), 3,02 (d, J= 5,1 Hz, 3H).
Etapa B: 5-Bromo-N1-metilbencen-1,2-diamina
Bajo protección de nitrógeno, a una solución de 5-bromo-N-metil-2-nitroanilina (9,0 g, 38,95 mmol) en tetrahidrofurano (300 ml) se añadió níquel Raney (1,67 g). La solución de reacción se repuso varias veces con hidrógeno, y luego se hizo reaccionar a 50 Psi a 25°C durante 5 horas. La solución de reacción se filtró y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5=6,79 (dd, J=2,1,8,2 Hz, 1 H), 6,75 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 6,59 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 2,87 (s, 3H).
Etapa C: 7-Bromo-1-metilquinoxalin-2,3(1 H,4H)-diona
Bajo protección de nitrógeno, se añadió a 5-bromo-N-1-metilbencen-1,2-diamina (7,7 g, 38,3 mmol) y trietilamina (9,69 g, 95,75 mmol) en 1,2-dicloroetano (80 ml), éster monoetílico de cloruro de oxalilo (6,27 g, 45,96 mmol) a 0°C. Se agitó a 25°C durante 2 horas. La temperatura se elevó hasta 60°C para agitar durante 3 horas. La solución de reacción se filtró y la torta del filtro se lavó dos veces con agua (20 ml). La torta del filtro se secó para dar el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=12,07 (s. a., 1H), 7,51 (d, J=1,2 Hz, 1H), 7,33 (dd, J=1,6, 8,2 Hz, 1H), 7,07 (d, J=8,6 Hz, 1H), 3,47 (s, 3H).
Etapa D: 7-(1 -bencil-1 H-pirazol-4-il)-1 -metilquinoxalin-2,3(1 H,4H)-diona
Bajo protección de nitrógeno, se añadió 7-bromo-1-metilquinoxalin-2,3(1H,4H)-diona (1,00 g, 3,92 mmol), 1 -bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol (1,23 g, 4,31 mmol), carbonato de potasio (1,08 g, 7,84 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (286,86mg, 392,05 pmol) a DMF (10 ml), dioxano (10 ml) y agua (5 ml). Se agitó a 100°C durante 5 horas. La solución de reacción se inactivó con agua (100 ml) y el sólido precipitado se filtró. La torta del filtro se sometió a cromatografía en columna para dar el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=12,01 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,44-7,24 (m, 6H), 7,14 (d, J=8,2 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H), 3,57 (s, 3H).
Etapa E: 7-(1 -bencil-1 H-pirazol-4-il)-3-bromo-1 -metilquinoxalin-2(1 H)-ona
A 7-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-1-metilquinoxalin-2,3(1H,4H)-diona (500 mg, 1,5 mmol) y trietilamina (152,23 mg, 1,50 mmol) en 1,2-dicloroetano se le añadió oxibromuro de fósforo (1,29 g, 4,5 mmol) a 0°C bajo nitrógeno. Se agitó a 80°C durante 5 horas. La reacción se inactivó con bicarbonato de sodio saturado (100 ml) y se extrajo dos veces con diclorometano (100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el residuo concentrado se sometió a cromatografía en columna para dar el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6=8,55 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,76-7,66 (m, 2H), 7,62 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,43-7,08 (m, 5H), 5,35 (s, 2H), 3,69 (s, 3H).
Etapa F: 7-(1 -bencil-1 H-pirazol-4-il)-1 -metil-3-((4-morfolinfenil)amino)quinoxalin-2(1 H)-ona
Bajo protección de nitrógeno, se añadió 7-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-3-bromo-1-metilquinoxalin-2(1H)-ona (220,0 mg, 556,61 ^mol), 4-morfolinanilina (128,97 mg, 723,59 ^mol), carbonato de cesio (362,71 mg, 1,50 mmol) y [2-(2-aminoetil)fenil]-doruro-paladio; di-terc-butil-[2-(2,4,6-triisopropilfenil)fenil]fosfato (38,22 mg, 55,66 ^mol) a 1,4-dioxano (10 ml). Se agitó a 70°C durante 3 horas. La solución de reacción se inactivó con agua (40 ml) y se extrajo dos veces con diclorometano (50 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el residuo concentrado se preparó y se separó mediante cromatografía líquida de alta resolución para dar el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6=9,25 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,97 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,51­ 7,40 (m, 2H), 7,38-7,23 (m, 4H), 6,93 (d, J=9,0 Hz, 2H), 5,34 (s, 2H), 3,72 (s. a., 7H), 3,06 (s. a., 4H).
Etapa G: 1 -Metil-3-((4-morfolinfenil)amino)-7-(1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-2(1 H)-ona
A una solución de 7-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-1-metil-3-((4-morfolinfenil)amino)quinoxalin-2(1H)-ona (40,0 mg, 81,21 umol) en DMSO (2 ml) se le añadió terc-butóxido de potasio (63,79 mg, 568,45 ^mol). Se agitó a 25°C durante 18 horas. La solución de reacción se preparó directamente y se separó mediante cromatografía líquida de alta resolución (aditivo de ácido trifluoroacético) para dar el compuesto del título 26.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6=9,31 (s. a., 1H), 8,17 (s, 2H), 7,99 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,56-7,49 (m, 1H), 7,45 (d, J=8,2 Hz, 1H), 6,98 (d, J=8,2 Hz, 2H), 3,73 (s. a., 8H), 3,09 (s. a., 3H).
Ejemplo 27: 1 -Metil-3-((4-morfolinfenil)amino)-7-(1 H-pirazol-3-il)quinoxalin-2(1 H)-ona
Figure imgf000036_0001
Etapa A: 7-(1 -bencil-1 H-pirazol-3-il)-1 -metilquinoxalin-2,3(1 H,4H)-diona
Bajo protección de nitrógeno, a DMF (10 ml), dioxano (10 ml) y agua (5 ml), se añadió 7-bromo-1-metilquinoxalin-2,3(1 H,4H)-diona (1,00 g, 3,92 mmol), 1 -bencil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol (1,45 g, 5,10 mmol), carbonato de potasio (1,08 g, 7,84 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (286,86mg, 392,0 ^mol). Se agitó a 100°C durante 5 horas. La solución de reacción se inactivó con agua (100 ml) y el sólido precipitado se filtró. La torta del filtro se sometió a cromatografía en columna para dar el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6=12,05 (s. a., 1H), 7,87 (s. a., 1H), 7,65-7,55 (m, 2H), 7,35-7,11 (m, 6H), 6,81 (s. a., 1 H), 5,36 (s, 2H), 3,54 (s, 3H).
Etapa B: 7-(1 -Bencil-1 H-pirazol-3-il)-3-bromo-1 -metilquinoxalin-2(1 H)-ona
A 7-(1-bencil-1H-pirazol-3-il)-1-metilquinoxalin-2,3(1H,4H)-diona (700 mg, 2,11 mmol) y trietilamina (213,51 mg, 2,11 mmol) en 1,2 -dicloroetano (20 ml) se añadió oxibromuro de fósforo (1,81 g, 6,33 mmol) a 0°C bajo nitrógeno. Se agitó a 80°C durante 5 horas. La solución de reacción se inactivó con bicarbonato de sodio saturado (100 ml) y se extrajo dos veces con diclorometano (100 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el residuo, después de concentrar, se sometió a cromatografía en columna para dar el compuesto del título.1
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6=7,94 (d, J=2,3 Hz, 1 H), 7,87-7,79 (m, 2H), 7,78-7,74 (m, 1H), 7,38-7,21 (m, 5H), 7,02 (d, J=2,3 Hz, 1H), 5,40 (s, 2H), 3,70 (s, 3H).
Etapa C: 7-(1 -Bencil-1 H-pirazol-3-il)-1 -metil-3-((4-morfolinfenil)amino)quinoxalin-2(1 H)-ona
Bajo protección de nitrógeno, a 1,4-dioxano (10 ml) se añadieron 7-(1-bencil-1H-pirazol-3-il)-3-bromo-1-metilquinoxalin-2(1H)-ona (300,0 mg, 759,01 ^mol), 4-morfolinanilina (175,86 mg, 986,71 ^mol), carbonato de cesio (494,60 mg, 1,52 mmol) y [2-(2-aminoetil)fenil]-cloro-paladio; di-terc-butil-[2-(2,4,6-triisopropilfenil)fenil]fosfato (52,12 mg, 75,9 ^mol). Se agitó a 70°C durante 3 horas. La solución de reacción se inactivó con agua (40 ml) y se extrajo dos veces con diclorometano (50 ml). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y el residuo, después de concentrar, se sometió a cromatografía en columna para dar el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=9,36 (s, 1H), 8,01 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,93 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,77-7,69 (m, 2H), 7,50 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,40-7,26 (m, 5H), 6,97 (d, J=9,0 Hz, 2H), 6,90 (d, J=2,3 Hz, 1H), 5,42 (s, 2H), 3,80-3,71 (m, 7H), 3,12-3,06 (m, 4H).
Etapa D: 1 -Metil-3-((4-morfolinfenil)amino)-7-(1 H-pirazol-3-il)quinoxalin-2(1 H)-ona
A una solución de 7-(1-bencil-1H-pirazol-3-il)-1-metil-3-((4-morfolinfenil)amino)quinoxalin-2(1H)-ona (100,0 mg, 203,02 pmol) en DMSO (5 ml) se le añadió terc-butóxido de potasio (159,47 mg, 1,42 mmol). Se agitó a 25°C durante 18 horas. Después de concentrar la solución de reacción, se preparó el residuo y se separó mediante cromatografía líquida de alta resolución (aditivo de ácido trifluoroacético) para dar el compuesto del título 27.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=3,13 (s. a., 4 H), 3,48-3,64 (m, 7 H), 6,82 (s. a., 1 H), 7,03 (s. a., 2 H), 7,50 (s. a., 1 H), 7,61-7,85 (m, 3 H), 8,00 (d, J=7,83 Hz, 2 H), 9,45 (s. a., 1 H).
Ejemplo 28: 1 -Metil-3-((4-morfolinfenil)amino)-7-(piridin-4-il)quinoxalin-2(1 H)-ona
Figure imgf000037_0001
La preparación del Ejemplo 28 puede obtenerse haciendo referencia al método de preparación del Ejemplo 27.
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5=8,93 (d, J=6,3 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,09 (d, J=6,0 Hz, 2H), 8,00 (d, J=9,0 Hz), 2H), 7,87 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,73 (d, J=9,8 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,25 (d, J=9,0 Hz, 2H), 4,05-4,00 (m, 4H), 3,92 (s, 3H), 3,38-3,32 (m, 4H).
MS-ESI (m/z):414 (M+H)+.
Ejemplo 29: 1 -Metil-7-(5-metil-1 H-pirazol-4-il)-3-((4-morfolinfenil)amino)quinoxalin-2(1 H)-ona
Figure imgf000037_0002
Etapa A: 1-Metil-3-((4-morfolinfenil)amino)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinoxalin-2(1 H)-ona
Bajo protección de nitrógeno, a 7-bromo-1-metil-3-((4-morfolinfenil)amino)quinoxalin-2(1 H)-ona (2,00g, 4,82mmol) en DMF (30mL) se le añadió Bis(pinacolato)diboro (1,84 g, 7,23 mmol), acetato de sodio (1,19 g, 14,46 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (352,68mg, 482 pmol). Se agitó a 100°C durante 5 horas. La solución de reacción se inactivó con agua (100 ml) y se extrajo tres veces con acetato de etilo (30 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera saturada (100 ml). Se filtró y, después de concentrar, se sometió el residuo a cromatografía en columna para dar el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5=8,41 (s, 1H), 7,86 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,72 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,65 -7,60 (m, 1H), 6,95 (d, J=9,0 Hz, 2H), 3,92-3,85 (m, 4H), 3,83-3,79 (m, 3H), 3,18-3,10 (m, 4H), 1,40-1,33 (m, 12H).
Etapa B: 1-metil-7-(5-metil-1H-pirazol-4-il)-3-((4-morfolinfenil)amino)quinoxalin-2(1H)-ona
Bajo una protección de nitrógeno, 1-metil-3-((4-morfolinfenil)amino)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxahexrolano-2-il)quinoxalin-2(1 H)-ona, 5-metil-1 H-pirazol (41,79 mg, 259,55 pmol), carbonato de potasio (89,68 mg, 648,87 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (15,83mg, 21,63 pmol). Se agitó a 80°C durante 5 horas. La solución de reacción se filtró y, después de concentrar el filtrado, se preparó el residuo y se separó mediante cromatografía líquida de alta resolución para dar el compuesto del título 29.1
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=9,43 (s. a., 1 H), 8,17-7,86 (m, 3H), 7,62-7,31 (m, 3H), 7,05 (s. a., 2H), 3,90 -3,63 (m, 7H), 3,15 (s. a., 4H) 2,44 (s. a., 3H).
MS-ESI (m/z):417 (M+H)+
Las preparaciones de los Ejemplos 30-32 pueden prepararse haciendo referencia al método de preparación del Ejemplo 29:
Figure imgf000038_0002
Ejemplo 33: 1 -Metil-3((4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil)amino)-7-(1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-2(1 H)-ona
Figure imgf000038_0001
Etapa A: 1-Metil-4-(4-nitrofenil)piperazina
Se añadió carbonato de potasio (10,77 g, 77,96 mmol) a una solución de 1 -fluoro-4-nitrobenceno (10,00 g, 70,87 mmol) en dimetilsulfóxido (25 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante media hora. Además, se añadió gota a gota 1-metilpiperazina (7,17 g, 71,58 mmol) a la solución de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas.
Se añadió agua (300 ml) a la solución de reacción, con un sólido precipitado, luego se filtró y se secó por rotación para dar el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5=8,04 (d, J=9,3 Hz, 2H), 7,02 (d, J=9,3 Hz, 2H), 3,46-3,41 (m, 4H), 2,44-2,39 (m, 4H), 2,21 (s, 3H).
Etapa B: 4-(4-Metilpiperazin-1-il)anilina
A una solución de 1-metil-4-(4-nitrofenil) piperazina (5,00 g, 22,60 mmol) en acetato de etilo (80 ml) se le añadió paladio carbono al 10 % (2,00 g) y se repuso tres veces con un globo de hidrógeno. se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se filtró sobre Celite, se enjuagó cinco veces con diclorometano y metanol (200 ml) y se secó por rotación para dar el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5=6,67 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,48 (d, J=8,6 Hz, 2H), 4,54 (s, 2H), 2,93-2,80 (m, 4H), 2,46­ 2,36 (m, 4H), 2,19 (s, 3H).
Etapa C: 7-(1 -Fenil-1 H-pirazol-4-il)-1 -metil-3((4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil)amino)quinoxalin-2(1 H)-ona
Se añadieron 4-(4-metilpiperazin-1-il)amina (48,39 mg, 253,00 pmol) y DIEA (98,09 mg, 759,00 pmol) a una solución de 7-(1-fenilpirazol-4-il)-3-bromo-1-metil-quinoxalin-2-ona (100,00 mg, 253,00 pmol) en isopropanol (3 ml), y se agitó bajo nitrógeno durante 16 horas a 115°C. La solución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, precipitó un sólido y luego se filtró. La torta del filtro se enjuagó con etanol (5 ml) y luego se secó por rotación para dar el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=9,26 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,97 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,50­ 7,43 (m, 2H), 7,37-7,28 (m, 5H), 6,94 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,36 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,10 (s. a., 4H), 2,46 (s. a., 4H), 2,22 (s, 3H).
Etapa D: 1 -Metil-3((4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil)amino)-7-(1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-2(1 H)-ona
Se añadió una solución de terc-butóxido de potasio en tetrahidrofurano (1 M, 71,02 mg, 632,88 pmol) a una solución de 7-(1 -fenil-1 H-pirazol-4-il)-1 -metil-3((4-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil)amino)quinoxalin-2(1 H)-ona (40,00 mg, 79,11 pmol) en dimetilsulfóxido (3 ml) a temperatura ambiente. Se repuso tres veces con un globo de oxígeno a temperatura ambiente y se agitó durante otras 16 horas. Se añadió agua (15 ml) a la solución de reacción y se extrajo dos veces con acetato de etilo (15 ml). La fase orgánica se lavó dos veces con salmuera saturada (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El residuo que se obtuvo concentrando a presión reducida se preparó y se separó (ácido trifluoroacético) para dar el compuesto del título 33.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=9,35 (s, 1H), 8,20 (s, 2H), 8,04 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,56-7,51 (m, 1H), 7,45 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,02 (d, J=8,8 Hz, 2H), 3,81 (d, J=13,2 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,53 (d, J=11,7 Hz, 2H), 3,18 (d, J=10,8 Hz, 2H), 2,97-2,86 (m, 5H).
MS-ESI (m/z):416 (M+H)+.
Ejemplo 34: 1 -Metil-3-((4-((4-metilpiperazin-1 -il)sulfonil)fenil)amino)-7-(1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-2(1 H)-ona
Figure imgf000039_0001
Etapa A: 1-Metil-4-((4-nitrofenil)sulfonil)piperazina
A 0°C, a 1-metilpiperazina (4,52 g, 45,12 mmol) en piridina (40 ml) se le añadió una solución de cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo (10,00 g, 45,12 mmol) en piridina (20 ml). La solución de reacción se agitó a 0-20°C durante 2 horas. Se inactivó con agua (200 ml) y se filtró el sólido precipitado. La torta del filtro se recristalizó en diclorometano/metanol (22 ml, 10/1) para dar el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5=8,44 (d, J=8,8 Hz, 2H), 8,00 (d, J=8,8 Hz, 2H), 2,96 (s. a, 4H), 2,36 (t, J =4,4 Hz, 4H), 2,13 (s, 3H).
Etapa B: 4-((4-Metilpiperazin-1-il)sulfonil)anilina
A una solución de 1-metil-4-((4-nitrofenil)sulfonil)piperazina (3,70 g, 12,97 mmol) en metanol (50,00 ml) se añadió Pd/C (800 mg). La solución de reacción se agitó bajo un globo de hidrógeno (15Psi) a 15°C durante 2 horas. La solución de reacción se filtró y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5=7,33 (d, J=8,5 Hz, 2H), 6,64 (d, J=8,5 Hz, 2H), 6,08 (s, 2H), 2,78 (s. a., 4H), 2,34 (s. a., 4H), 2,13 (s, 3H).
Etapa C: 7-(1 -bencil-1 H-pirazol-4-il)-1 -metil-3-((4-((4-metilpiperazin-1 -il)sulfonil)-fenil)amino))quinoxalin-2(1 H)-ona La preparación de la etapa C en el Ejemplo 34 puede referirse al método de preparación de la etapa C en el Ejemplo 33.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=9,95 (s, 1H), 8,51-8,42 (m, 2H), 8,10 (s, 1H), 7,73-7,63 (m, 3H), 7,59 (d, J=2,6 Hz, 2H), 7,42-7,24 (m, 5H), 5,38 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,88 (s. a., 4H), 2,36 (s. a., 4H), 2,13 (s, 3H).
Etapa D: 1-Metil-3-((4-((4-metilpiperazin-1-il)sulfonil)fenil)amino)-7-(1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-2(1 H)-ona
La preparación de la etapa D en el Ejemplo 34 puede referirse al método de preparación de la etapa D en el Ejemplo 33.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=10,02 (s, 1H), 9,45-9,34 (m, 1H), 8,51 (d, J=8,8 Hz, 2H), 8,24 (s. a., 2H), 7,76 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,64-7,56 (m, 2H), 3,79 (s, 5H), 3,16 (s. a., 6H), 2,79 (s, 3H).
MS-ESI (m/z): 480,2 (M+H)+.
Ejemplo 35: 3-((4-(1,1-Dioxotiomorfolina)fenil)amino)-1-metil-7-(1 H-pirazol-4-il)-quinoxalin-2(1 H)-ona
Figure imgf000040_0001
La preparación del Ejemplo 35 puede obtenerse haciendo referencia al método de preparación del Ejemplo 33.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=12,97 (s a, 1H), 9,33 (s, 1H), 8,32 (s, 1 H), 8,04 (d a, J=9,0 Hz, 3H), 7,61 (d, J=1,3 Hz, 1H), 7,56-7,51 (m, 1 H), 7,47-7,43 (m, 1H), 7,05 (d, J=9,3 Hz, 2H), 3,75 (s, 7H), 3,14 (s a, 4H).
LCMS (ESI) m/z: 451 (M+1).
Ejemplo 36: 3-((4-(4-(Etilsulfonil)piperazin-1 -il)fenil)amino)-1 -metil-7-(1 H-pirazol-4-il)-quinoxalin-2(1 H)-ona
Figure imgf000040_0002
La preparación del Ejemplo 36 puede obtenerse haciendo referencia al método de preparación del Ejemplo 33.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=9,35 (s, 1H), 8,20 (s, 2H), 8,01 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,54 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,01 (d, J=8,0 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,33 (s a, 4H), 3,19 (s a, 4H), 3,10-3,22 (m, 2H), 1,22-1,26 (m, 3H).
LCMS (ESI) m/z: 494,1 (M+1).
Ejemplo 37: 1 -Metil-3-((4-(4-metil-1,4-diazepan-1 -il)fenil)amino)-7-(1 H-pirazol-4-il)-quinoxalin-2(1 H)-ona
Figure imgf000040_0003
La preparación del Ejemplo 37 puede obtenerse haciendo referencia al método de preparación del Ejemplo 33.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=9,35 (s, 1H), 8,20 (s, 2H), 8,04 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,56-7,51 (m, 1H), 7,45 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,02 (d, J=8,8 Hz, 2H), 3,80 (br, 5H), 3,52-3,65 (m, 4H), 3,32-3,39 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,25­ 2,29 (m, 2H).
MS-ESI (m/z): 429 (M+H)+.
Ejemplo 38: 1 -Metil-3-((4-(piperidin-1 -ilsulfonil)fenil)amino)-7-(1 H-pirazol-4-il)-quinoxalin-2(1 H)-ona
Figure imgf000041_0001
La preparación del Ejemplo 38 puede obtenerse haciendo referencia al método de preparación del Ejemplo 34. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=9,93 (s, 2H), 8,45 (d, J=8,6 Hz, 2H), 8,24 (s. a., 1 H), 7,74-7,53 (m, 5H), 3,78 (s, 3H), 2,87 (s. a., 4H), 1,54 (s. a., 4H), 1,35 (s. a., 2H).
Ejemplo 39: 1-Metil-3-((4-(piperazin-1-il)fenil)amino)-7-(1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-2(1 H)-ona
Figure imgf000041_0002
La preparación del Ejemplo 39 puede obtenerse haciendo referencia al método de preparación del Ejemplo 33. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=9,35 (s, 1 H), 8,76 (s, 2H), 8,20 (s, 2H), 8,03 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,62 (s, 1 H), 7,54 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,01 (d, J=8,8 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,28 (d, J= 16,0 Hz, 8H).
LCMS (ESI) m/z: 402,1 (M+1).
Ejemplo 40: 1 -Metil-3-((3-(4-(metilsulfonil)piperazin-1 -il)fenil)amino)-7-(1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-2(1 H)-ona
Figure imgf000041_0003
La preparación del Ejemplo 40 puede obtenerse haciendo referencia al método de preparación del Ejemplo 33. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=12,99 (s. a., 1H), 9,28 (s. a., 1H), 8,34 (s. a., 1H), 8,07 (s. a., 1H), 7,87 (s. a., 1H), 7,70 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,64 (s. a., 1H), 7,54 (s. a., 2H), 7,21 (t, J=8,0 Hz, 1H), 6,69 (d, J=7,5 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,33 (s, 8H), 2,94 (s, 3H).
Ejemplo 41: 5-Cloro-1 -metil-3-((4-morfolinfenil)amino)-7-(1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-2(1 H)-ona
Figure imgf000041_0004
Etapa A: 5-Bromo-1,3-dicloro-2-nitrobenceno
A una solución de 4-bromo-2,6-dicloro-anilina (10 g, 41,51 mmol) en dicloroetano (250 ml) se le añadió ácido mcloroperoxibenzoico al 80% (35,82 g, 166 mmol) en porciones a 20°C, y después se agitó a temperatura ambiente durante una hora, se calentó hasta 70°C para reaccionar durante 8 horas. La TLC mostró que las materias primas reaccionaron completamente. Se enfrió y, después de inactivarse, se añadió lentamente una solución acuosa saturada de tiosulfato de sodio (350 ml) a la solución de reacción, se extrajo mediante la adición de 280 ml de diclorometano. La fase orgánica se lavó con solución acuosa de hidróxido de sodio 2 M (150 ml) y salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se secó por rotación para dar el compuesto del título 5-bromo-1,3-dicloro-2-nitrobenceno.
Etapa B: 5-Bromo-3-cloro-N-metil-2-nitrobenceno
A 0°C, a una solución de 5-bromo-1,3-dicloro-2-nitrobenceno (6 g, 22,15 mmol) en DMF (150 ml) se le añadió trietilamina (3,07 ml, 22,15 mmol) y solución de metilamina (2 M, 22,15 mmol). ml, 44,3 mmol) por separado, y después de agitar a temperatura ambiente durante una hora se calentó a 50°C durante 6 horas. La TLC mostró que las materias primas reaccionaron completamente. Se enfrió y la solución de reacción se extrajo añadiendo agua (100 ml) y acetato de etilo (150 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se secó por rotación para dar el compuesto del título 5-bromo-3-cloro-N-metil-2-nitrobenceno.
Etapa C: 5-Bromo-3-cloro-N1 -tolueno-1,2-diamina
A una solución de 5-bromo-3-cloro-N-metil-2-nitrobenceno (2,5 g, 22,15 mmol) en etanol (50 ml) y agua (50 ml) se añadieron hierro en polvo (3,16 g, 56,5 mmol) y ácido acético (0,56 g, 9,42 mmol) en porciones, y después de agitar a temperatura ambiente durante una hora, se calentó hasta 60°C durante 4 horas. La TLC mostró que las materias primas reaccionaron completamente. Enfriamiento, filtración y el filtrado se extrajo tres veces añadiendo acetato de etilo (150 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se secó por rotación para dar el compuesto del título 5-bromo-3-cloro-N1-tolueno-1,2-diamina.
Etapa D: 7-Bromo-5-cloro-1-metilquinoxalin-2,3(1H,4H)-diona
A una solución de 5-bromo-3-cloro-N1-tolueno-1,2-diamina (1,2 g, 5,1 mmol) en 1,2-dicloroetano (130,00 ml) se añadieron trietilamina (0,52 g, 5,1 mmol) y 2-cloro-2-oxoacetato de etilo (1,04 g, 7,65 mmol) a 0°C. Después de agitar a 15°C durante 12 horas, la TLC mostró que las materias primas habían reaccionado completamente. La solución de reacción se concentró y se lavó dos veces con acetato de etilo (20 ml) para dar 7-bromo-5-cloro-1-metilquinoxalin-2,3 (1H, 4H)-diona.
1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d=11,56 (s. a., 1H), 7,55 (dd, J=12,3, 1,8 Hz, 2H), 3,50 ppm (s, 3H).
Etapa E: 7-(1 -Bencil-1 H-pirazol-4-il)-5-cloro-1 -metilquinoxalin-2,3(1 H,4H)-diona
A una solución de 7-bromo-5-cloro-1-metilquinoxalin-2,3(1H,4H)-diona (3,50 g, 12,09 mmol) y 1-bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil -1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol (3,78 g, 13,3 mmol) en Dm F (20 ml), dioxano (20,00 ml) y agua (10,00 ml) se añadieron Pd(dppf)Cl2 (0,88mg, 1,21 mmol) y carbonato de potasio (5,01 g, 36,27 mmol). Después de agitar a 100°C durante 2 horas, la TLC mostró que las materias primas habían reaccionado completamente. Después de concentrar la solución de reacción, se añadieron diclorometano (100 ml) y agua (50 ml). La fase acuosa se extrajo tres veces con 100 ml de diclorometano. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Después de secar por rotación, se obtuvo 7-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-5-cloro-1-metilquinoxalin-2,3(1H,4H)-diona mediante cromatografía en columna de gel de sílice.
1H RMN (CLOROFORMO-d, 400 MHz): d=9,12 (s. a., 1H), 7,82 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,34-7,44 (m, 4H), 7,29-7,32 (m, 2H), 7,18 (d, J=1,5 Hz, 1H), 5,37 (s, 2H), 3,71 ppm (s, 3H).
Etapa F: 7-(1 -bencil-1 H-pirazol-4-il)-3,5-dicloro-1-metilquinoxalin-2(1 H)-ona
A una solución de 7-(1 -bencil-1 H-pirazol-4-il)-5-cloro-1 -metilquinoxalin-2,3(1 H,4H)-diona (1,2 g, 3,27 mmol) en tolueno (35,00 ml) se añadieron N,N-dimetiletilendiamina (0,43 g, 3,27 mmol) y oxicloruro de fósforo (1 g, 6,54 mmol) a 0°C. Después de agitar a 100°C durante 3 horas, la TLC mostró que las materias primas habían reaccionado completamente. Enfriamiento hasta 0°C, y después la solución de reacción se inactivó añadiendo lentamente una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (200 ml), se extrajo añadiendo diclorometano (120 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Después del secado por rotación, se obtuvo el compuesto objetivo 7-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-3,5-dicloro-1-metilquinoxalin-2(1H)-ona.1 1H RMN (CLOROFORMO-d, 400 MHz): d=7,90 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,55 (d, J=1,3 Hz, 1H), 7,34-7,44 (m, 3H), 7,30 (d, J=6,5 Hz, 2H), 7,23 (d, J=1,3 Hz, 1H), 5,38 (s, 2H), 3,79 ppm (s, 3H).
Etapa G: 7-(1 -bencil-1 H-pirazol-4-il)-5-cloro-1-metil-3-((4-morfolinfenil)amino)-quinoxalin-2(1 H)-ona
A 20°C, se agitó una solución de 7-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-3,5-dicloro-1-metilquinoxalin-2(1H)-ona (700,00 mg, 1,82 mmol) y 4-morfolinanilina (647 mg, 3,63 mmol) en acetonitrilo (5,00 ml). La solución de reacción se agitó a 100°C durante 4 horas. Después de concentrar la solución de reacción, se extrajo tres veces añadiendo ácido clorhídrico 1 M (50 ml) y diclorometano DCM (50 ml) por separado. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. Después de secar por rotación, se obtuvo el compuesto objetivo 7-(1 -bencil-1 H-pirazol-4-il)-5-cloro-1-metil-3-((4-morfolinfenil)amino)quinoxalin-2(1 H)-ona.
MS-ESI (m/z): 527,0 (M+H).
Etapa H: 5-Cloro-1 -metil-3-((4-morfolinfenil)amino)-7-(1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-2(1 H)-ona
A una solución de 7-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-5-cloro-1-metil-3-((4-morfolinfenil)amino)-quinoxalin-2(1H)-ona (100,00 mg, 189,75 gmol) en DMSO (5,00 ml) se añadió una solución de t-butóxido de potasio en THF (127,75 mg, 1,14 mmol) a 20°C y se agitó durante una hora en oxígeno. La LCMS mostró que las materias primas reaccionaron completamente. Después de que se concentró la solución de reacción, se vertió en 10 ml de agua, y se extrajo tres veces con 15 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y, después de secado por rotación, se preparó y separó (sistema de ácido trifluoroacético) para dar 5-cloro-1-metil-3-((4-morfolinfenil)amino)-7-(1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-2(1 H)-ona (Compuesto 41).
1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz): d=9,89 (s. a., 1H), 8,44 (d, J=8,0 Hz, 2H), 8,33 (s, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,63 (s. a., 3H), 4,02 (s. a., 4H), 3,76 (s, 3H), 3,48 ppm (s. a., 4H).
MS-ESI (m/z):437,1 (M+H).
Ejemplo 42: 6-Cloro-1 -metil-3-((4-morfolinfenil)amino)-7-(1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-2(1 H)-ona
Figure imgf000043_0001
A una solución de 5-bromo-N-metil 2-nitroanilina (30 g, 136,36 mmol), carbonato de potasio (28,27 g, 204,54 mmol) en DMF (500 ml) se le añadió gota a gota una solución de metilamina en tetrahidrofurano (2 M, 81,82 ml) a 0°C bajo nitrógeno, y después de agitar a 25°C durante 2 horas, la solución de reacción se vertió en agua con hielo (1000 ml), con agitación durante 10 minutos, filtración y la torta del filtro se lavó con agua (50 ml x 2) para proporcionar el compuesto del título.1
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5=8,03 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,01 (d, J=1,3 Hz, 1 H), 6,77 (dd, J=1,7, 9,2 Hz, 1H), 3,02 (d, J=5,1 Hz, 3H).
Etapa B: 5-Bromo-4-cloro-N-metil-2-nitroanilina
A 25°C, el Ejemplo 42A (20 g, 86,56 mmol), NCS (11,79 g, 88,29 mmol) en DMF (300 ml), se hizo reaccionar a 40°C durante 18 horas, y la fase acuosa se diluyó con agua (500 ml) luego se extrajo con acetato de etilo (500 ml x 2). Después, las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1000 ml), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5=7,94 (s. a., 1H), 7,26 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 3,02 (d, J=5,1 Hz, 3H).
Etapa C: 5-Bromo-4-cloro-N1-metilbenceno-1,2-diamina
A una solución del Ejemplo 42B (4 g, 15,07 mmol) en etanol (80 ml) se añadieron zinc en polvo (4,93 g, 75,33 mmol) y formiato de amina (4,75 g, 75,33 mmol) a 25°C bajo nitrógeno, después de que se agitara a 50°C durante 2 horas, la solución de reacción se filtró y la torta del filtro se lavó con diclorometano (100 ml). El filtrado se lavó con agua (50 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (100 ml), luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para proporcionar el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5=6,78 (s, 2H), 3,40-3,30 (m, 2H), 2,83 (s, 3H).
Etapa D: 7-Bromo-6-cloro-1-metilquinoxalin-2,3(1 H,4H)-diona
A 0°C, al Ejemplo 42C (3,4 g, 14,44 mmol), trietilamina (3,65 g, 36,10 mmol) en 1,2-dicloroetano (60 ml) se le añadió gota a gota 2-cloro-2-oxo-acetato de etilo (2,37 g, 17,33 mmol), y se hizo reaccionar a 25°C durante 2 horas. Después de que se forma un sólido blanco, se hace reaccionar a 60°C durante 3 horas. La solución de reacción se filtró y la torta del filtro se lavó con agua (50 x 2 ml), luego se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=12,08 (s. a., 1H), 7,66 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 3,46 (s, 3H).
Etapa E: 7-(1 -Bencil-1 H-pirazol-4-il)-6-cloro-1 -metilquinoxalin-2,3(1 H,4H)-diona
Bajo protección de nitrógeno, Ejemplo 42D (1 g, 3,45 mmol), 1-bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil 1,3,2-dioxaborolan-2-il) pirazol (1,08 g, 3,8 mmol), Pd(dppf)Cl2 (282,08 mg, 345,41 pmol), carbonato de potasio (954,79 mg, 6,91 mmol) en DMF (15,00 ml), dioxano (15,00 ml) y agua (5,00 ml), la mezcla se agitó a 100°C durante 5 horas. Se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua (100 ml) y se filtró. La torta del filtro se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=12,06 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,38-7,26 (m, 5H), 7,22 (s, 1H), 5,38 (s, 2H), 3,53 (s, 3H).
Etapa F: 7-(1 -bencil-1 H-pirazol-4-il)-3,6-dicloro-1 -metilquinoxalin-2(1 H)-ona
A una solución del Ejemplo 42E (900 mg, 2,45 mmol) y DIEA (265,98 mg, 2,06 mmol) en tolueno (9 ml) se le añadió oxicloruro de fósforo (589,78 g, 3,85 mmol) a 0°C bajo nitrógeno y, después, se agitó a 110°C durante 2 horas, la solución de reacción se vertió lentamente en una solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio (50 ml), con agitación durante 10 minutos, y se extrajo con diclorometano (50 ml x 2). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (100 ml), luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y evaporó y se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=8,56 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,39-7,33 (m, 2H), 7,33 -7,26 (m, 3H), 5,41 (s, 2H), 3,69 (s, 3H).
Etapa G: 7-(1 -bencil-1 H-pirazol-4-il)-6-cloro-1-metil-3-((4-morfolinfenil)amino)-quinoxalin-2(1 H)-ona
Bajo protección de nitrógeno, Ejemplo 42F (100 mg, 259,57 pmol), 4-morfolinanilina (92,53 mg, 519,1 pmol) en acetonitrilo (2 ml), la mezcla se hizo reaccionar a 80°C durante 18 horas, y la solución de reacción se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=9,47 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,03-7,91 (m, 3H), 7,53 (d, J=11,2 Hz, 2H), 7,41-7,22 (m, 5H), 6,94 (d, J=9,0 Hz, 2H), 5,40 (s, 2H), 3,79-3,66 (m, 7H), 3,11-3,02 (m, 4H).
Etapa H: 6-Cloro-1 -metil-3-((4-morfolinfenil)amino)-7-(1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-2(1 H)-ona
Bajo protección de nitrógeno, Ejemplo 42G (80 mg, 151,80 pmol), t-BuOK (1 M, 1,06 ml), DMSO (1,00 ml), y la mezcla se agitó a 25°C durante 4 horas. La solución de reacción se diluyó vertiéndola en agua con hielo (10 ml), con agitación durante 10 minutos, y se ajustó a pH 8 con ácido clorhídrico 1M. Se extrajo con diclorometano (10 ml x 2), y la fase orgánica se lavó con salmuera saturada (20 ml), luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título 42.
LCMS (ESI) m/z: 437,1 (M+1).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=9,48 (s, 1H), 8,10 (s, 2H), 7,98 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,51 (d, J=13,5 Hz, 2H), 6,96 (d, J=8,8 Hz, 2H), 3,73 (s. a., 4H), 3,69 (s, 3H), 3,08 (s. a., 4H).
Ejemplo 43: 8-cloro-1 -metil-3-((4-morfolinefenil)amino)-7-(1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-2(1 H)-ona
Figure imgf000044_0001
La preparación del Ejemplo 43 puede obtenerse haciendo referencia al método de preparación del Ejemplo 42.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=9,53 (s, 1H), 8,06-7,94 (m, 4H), 7,43 (s, 2H), 7,01 (d, J=9,0 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,76 (d, J=4,8 Hz, 4H), 3,15-3,10 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z: 437,1 (M+1).
Ejemplo 44: 5-Fluoro-1 -metil-3-((4-morfolinfenil)amino)-7-(1 H-pirazol-4-il)quinolin-2(1 H)-ona
Figure imgf000045_0001
Etapa A: 5-Bromo-3-fluoro-N-metil-2-nitrobenceno
Se añadió metilamina (21,01 ml, 2,0 mol/l) a una solución de 5-bromo-1,3-difluoro-2-nitrobenceno (10,00 g, 42,02 mmol) en DMF (100,00 ml) a 0°C. La solución de reacción se agitó a de 0°C a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución de reacción se vertió en agua (500,00 ml) y se extrajo dos veces con acetato de etilo (500,00 ml). La fase orgánica se lavó dos veces con salmuera saturada (500 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El residuo que se obtuvo por secado por rotación a presión reducida se separó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=7,56 (d, J=4,3 Hz, 1H), 6,93-6,85 (m, 2H), 2,86 (d, J=5,0 Hz, 3H).
Etapa B: 5-Bromo-3-fluoro-N1-metilbenceno-1,2-diamina
Se añadió hierro en polvo (11,17 g, 199,98 mmol) y ácido acético (2,00 g, 33,33 mmol) a una solución de 5-bromo-3-fluoro-N-metil-2-nitrobenceno (8,30 g, 33,33 mmol) en etanol (80 ml) y agua (80 ml), y se agitó a 60°C durante 3 horas. La solución de reacción se filtró y el filtrado se concentró, luego se extrajo tres veces con acetato de etilo (80,00 ml). La fase orgánica se lavó dos veces con salmuera saturada (80 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, precipitó un sólido, y se filtró. El sólido se secó por rotación para dar el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=6,69 - 6,47 (m, 1H), 6,36-6,18 (m, 1H), 5,27 (s. a., 1H), 4,54 (s. a., 2H), 2,78 -2,61 (m, 3H).
Etapa C: 7-Bromo-5-fluoro-1-metilquinoxalin-2,3(1 H,4H)-diona
A 0°C, bajo nitrógeno, se añadió gota a gota monocloruro de etiloxalilo (4,36 g, 31,96 mmol) a una solución de 5-bromo-3-fluoro-N1-metilbenceno-1,2 diamina (7,00 g, 31,96 mmol) y trietilamina (8,08 g, 79,89 mmol) en 1,2-dicloroetano (70,00 ml), y se hizo reaccionar a temperatura ambiente durante 2 horas, precipitó un sólido blanco, y luego se calentó hasta 60°C para agitar durante 3 horas. La solución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y se filtró. La torta del filtro se lavó dos veces con agua (40 ml), y el residuo que se obtuvo por secado por rotación de la torta del filtro se suspendió con acetato de etilo para dar el compuesto del título.
Etapa D: 7-(1 -bencil-1 H-pirazol-4-il)-5-fluoro-1 -metilquinoxalin-2,3(1 H,4H)-diona
Bajo protección de nitrógeno, a temperatura ambiente, se añadió borato de 1-bencil-4-benacol pirazol (1,04 g, 3,66 mmol), carbonato de potasio (1,01 g, 7,32 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (267,96mg, 366,22 mmol, 1,01 ml) a una solución de 7-bromo-5-fluoro-1 -metilquinoxalin-2,3(1 H,4H)-diona (1,00 g, 3,66 mmol) en dioxano (30 ml) y agua (6 ml), y se agitó a 100°C durante 4 horas bajo nitrógeno. La solución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, seguido de la adición de agua (100 ml) y se extrajo dos veces con diclorometano (100 ml). La fase orgánica se lavó dos veces con salmuera saturada (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se centrifugó hasta sequedad. Se suspendió con acetato de etilo para dar el compuesto del título.1
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=8,30 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,38-7,25 (m, 5H), 7,19-7,10 (m, 2H), 5,33 (s, 2H), 3,61­ 3,52 (m, 3H).
Etapa E: 7-(1 -bencil-1 H-pirazol-4-il)-3-bromo-5-fluoro-1 -metilquinoxalin-2(1 H)-ona
A 0°C, se añadió oxibromuro de fósforo (368,23 mg, 1,28 mmol) gota a gota a una solución de 7-(1 -bencil-1 H-pirazol-4-il)-5-fluoro-1-metilquinoxalin-2,3(1H,4H)-diona (300,00 mg, 856,29 mol) y DIEA (88,53 g, 685,03 mol) en tolueno (8 ml), y se agitó a 110°C durante 1,5 horas bajo nitrógeno. La solución de reacción se filtró con Celite, seguido de la adición de agua (10 ml) al filtrado, y se extrajo tres veces con acetato de etilo (10 ml). La fase orgánica se lavó dos veces con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se secó por rotación para dar el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5=8,62 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,62 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,56 (s, 1 H), 7,37-7,29 (m, 5H), 5,42-5,33 (m, 2H), 3,70 (s, 3H).
Etapa F: 7-(1 -bencil-1 H-pirazol-4-il)-5-fluoro-1 -metil-3-((4-morfolinfenil)amino)-quinoxalin-2(1 H)-ona
A temperatura ambiente, se disolvió 7-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-3-bromo-5-fluoro-1-metilquinoxalin-2(1H)-ona (100 mg, 241,99 mmol) en tolueno (5 ml), luego se añadió 4-morfolinanilina (51,76 mg, 290,39 gmol), carbonato de cesio (236,54 mg, 725,97 gmol), Xphos (23,07 mg, 48,40 gmol) y Pd2(dba)3 (22,16mg, 24,20 gmol) bajo nitrógeno. Se agitó a 100°C durante 4 horas bajo nitrógeno. La solución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, seguido de la adición de agua (15 ml) y se extrajo dos veces con dicloroetano (15 ml). La fase orgánica se lavó dos veces con salmuera saturada (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El residuo que se obtuvo concentrando a presión reducida se separó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=9,48 (d, J=6,8 Hz, 1 H), 8,47 (d, J=6,8 Hz, 1H), 8,12-8,03 (m, 3H), 7,48-7,27 (m, 6H), 6,96 (s. a., 2H), 5,36 (d, J=6,0 Hz, 2H), 3,73 (d, J=6,5 Hz, 7H), 3,08 (s. a., 4H).
Etapa G: 5-Fluoro-1 -metil-3-((4-morfolinfenil)amino)-7-(1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-2(1 H)-ona
A temperatura ambiente, se disolvió 7-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-5-fluoro-1-metil-3-((4-morfolinfenil)amino)-quinoxalin-2(1H)-ona (30 mg, 58,76 gmol) en dimetilsulfóxido (3 ml), y luego se añadió t-butóxido de potasio (2 mol, 235,04 gl) bajo nitrógeno. Además, se repuso tres veces con un globo de oxígeno. Se agitó a 35°C durante 3 horas bajo oxígeno. La solución de reacción se añadió gota a gota lentamente en agua (15 ml) y se extrajo dos veces con acetato de etilo (15 ml). La fase orgánica se lavó dos veces con salmuera saturada (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El residuo que se obtuvo concentrando a presión reducida se preparó y se separó (ácido trifluoroacético) para dar el compuesto del título 44.1
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=9,49 (s. a., 1H), 8,24 (s, 2H), 8,08 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,55-7,45 (m, 2H), 7,10 -6,92 (m, 2H), 3,74 (s. a., 7H), 3,12 (s. a., 4H). MS-ESI (m/z):421 (M+H)+.
Ejemplo 45: 6-Fluoro-1-metil-3-((4-morfolinfenil)amino)-7-(1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-2(1 H)-ona
Figure imgf000046_0001
A 0°C bajo nitrógeno, a una solución de 4-bromo-5-fluoro-N2-metil-benceno-1,2-diamina (6 g, 24,09 mmol) en etanol (120 ml) se le añadió zinc en polvo (7,88 g, 120,45 mmol) y formiato de amina (7,6 g, 120,45 mmol), y después de agitar a 50°C durante 2 horas, la solución de reacción se filtró. La torta del filtro se lavó con diclorometano (500 ml) y el filtrado se lavó con agua (200 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (500 ml), luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó para proporcionar el compuesto del título.
Etapa B: 7-Bromo-6-fluoro-1-metilquinoxalin-2,3(1H,4H)-diona
A 0°C, al Ejemplo 45A (4,65 g, 21,23 mmol), trietilamina (5,37 g, 53,08 mmol) en 1,2-dicloroetano (120 ml) se le añadió gota a gota 2-cloro-2-oxo-acetato de etilo (3,48 g, 25,48 mmol), y se hizo reaccionar a 25°C durante 2 horas. Después de que se formó un sólido blanco, se hizo reaccionar a 60°C durante 2 horas. La solución de reacción se filtró y la torta del filtro se lavó con agua (50 x 2 ml) y luego se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título.
LCMS (ESI) m/z: 273 (M+1).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=12,14 (s, 1H), 7,65 (d, J=6,3 Hz, 1H), 7,06 (d, J=9,0 Hz, 1H), 3,48 (s, 3H).
Etapa C: 3,7-Dibromo-6-fluoro-1-metil-3,4-dihidroquinoxalin-2(1 H)-ona
Bajo protección de nitrógeno, después de agitar una mezcla del Ejemplo 45B (2,4 g, 8,79 mmol), trietilamina (1,33 g, 13,18 mmol), oxibromuro de fósforo (7,56 g, 26,37 mmol) en 1,2-dicloroetano (50 ml) a 90°C durante 6 horas, la mezcla de reacción se vertió lentamente en hidrogenocarbonato de sodio frío (300 ml), con agitación durante 10 minutos, y la mezcla se filtró. La torta del filtro se secó por rotación a presión reducida para dar el compuesto del título.
LCMS (ESI) m/z: 337(M+1).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=8,01 (d, J=6,3 Hz, 1H), 7,89 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H).
Etapa D: 7-Bromo-6-fluoro-1 -metil-3-((4-morfolinfenil)amino)quinoxalin-2(1 H)-ona
Bajo protección de nitrógeno, una solución del Ejemplo 45C (1,95 g, 5,80 mmol), acetato de sodio (1,43 g, 17,41 mmol), 4-morfolinanilina (1,24 g, 6,97 mmol) en alcohol isopropílico (30 ml), la mezcla se hizo reaccionar a 100°C durante 12 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró para dar el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=9,56 (s, 1H), 7,96 (d a, J=8,8 Hz, 2H), 7,73 (d a, J=6,0 Hz, 1 H), 7,41 (d a, J =9,8 Hz, 1H), 6,94 (d a, J=8,8 Hz, 2H), 3,74 (sa, 4H), 3,67 (s, 3H), 3,08 (s a, 4H).
Etapa E: 6-Fluoro-1 -metil-3-((4-morfolinfenil)amino)-7-(1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-2(1 H)-ona
Bajo protección de nitrógeno, Ejemplo 45D (2,3 g, 5,31 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol (1,55 g, 7,96 mmol), Pd(dppf)Cl2 (388,43mg, 530,85 pmol), carbonato de potasio (2,2 mg, 15,93 mmol) en dioxano (40,00 ml) y agua (10,00 ml), la mezcla se agitó a 120°C durante 10 horas. Se enfrió hasta temperatura ambiente y la fase acuosa se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con diclorometano (100 ml x 3). Después, las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml x 2), se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título 45.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=13,12 (s a, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,27 (s a, 1 H), 8,07 (s a, 1H), 7,97 (d a, J=9,0 Hz, 2H), 7,65 (d, J=7,0 Hz, 1 H), 7,31 (d, J=12,0 Hz, 1 H), 6,95 (d a, J=8,8 Hz, 2H), 3,75 (s, 7H), 3,10 -3,06 (m, 4H) LCMS (ESI) m/z: 421 (M+1).
Ejemplo 46: 8-Fluoro-1 -metil-3-((4-morfolinfenil)amino)-7-(1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-2(1 H)-ona
Figure imgf000047_0001
La preparación del Ejemplo 46 puede obtenerse haciendo referencia al método de preparación del Ejemplo 44. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=9,48 (s. a., 1H), 8,08 (s. a., 2H), 8,00 (d, J=7,6 Hz, 2H), 7,58 (s. a., 1H), 7,30 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,01 (d, J=5,8 Hz, 2H), 3,90 (d, J=7,6 Hz, 7H), 3,13 (s. a., 4H).
MS-ESI (m/z):421 (M+H)+.
Ejemplo 47: 3-((2-Fluoro-4-morfolinefenil)amino)-1 -metil-7-(1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-2(1 H)-ona
Figure imgf000048_0001
Etapa A: 4-(3-Fluoro-4-nitrofenil)morfolina
Se añadió carbonato de potasio (9,87 g, 71,43 mmol) y morfolina (2,49 g, 28,57 mmol) a una solución de 2,4-difluoro-1-nitrobenceno (5,00 g, 31,43 mmol) en DMF (50 ml) y se agitó a 80°C durante 2,5 horas. Además, se añadió gota a gota 1-metilpiperazina (7,17 g, 71,58 mmol) a la solución de reacción, agitando a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución de reacción se diluyó con acetato de etilo (200 ml), se lavó tres veces con salmuera saturada (150 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se secó por rotación para producir el residuo, que se separó en columna para dar el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=8,02 (t, J=9,3 Hz, 1H), 6,96 (dd, J=2,5, 16,1 Hz, 1H), 6,87 (dd, J=2,5, 9,5 Hz, 1H), 3,76-3,68 (m, 4H), 3,48-3,41 (m, 4H).
Etapa B: 2-Fluoro-4-morfolinanilina
A una solución de 4-(3-fluoro-4-nitrofenil)morfolina (1,00 g, 4,42 mmol) en metanol (20 ml) se le añadió paladio sobre carbono (517,41 mg, 486,20 pmol) y se repuso tres veces con un globo de hidrógeno. y luego se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se filtró con Celite y se secó por rotación para dar el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=6,73 - 6,63 (m, 2H), 6,54 (dd, J=1,9, 8,4 Hz, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,74-3,65 (m, 4H), 2,97-2,85 (m, 4H).
Etapa C: 7-(1 -fenil-1 H-pirazol-4-il)-3-((2-fluoro-4-morfolinfenil)amino)-1 -metilquinoxalin-2(1 H)-ona
Bajo protección de nitrógeno, a una solución de 7-(1-fenilpirazol-4-il)-3-bromo-1-metil-quinoxalin-2-ona (100,00 mg, 253,00 pmol) en dioxano (3 ml) se añadieron 2 -fluoro-4-morfolin-anilina (99,29 mg, 506,00 pmol), carbonato de cesio (247,30 mg, 759,00 pmol), Xantphos (14,64 mg, 25,30 pmol) y Pd(OAc)2 (11,36mg, 50,60 pmol)), y se agitó bajo nitrógeno durante 16 horas a 110°C. La solución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró a través de Celite y se secó por rotación para dar un residuo. El residuo se separó por columna para dar el compuesto del título.
ES-ESI (m/z): 511 (M+H)+
Etapa D: 3-((2-fluoro-4-morfolinfenil)amino)-1 -metil-7-(1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-2(1 H)-ona
A temperatura ambiente, se añadió terc-butóxido de potasio (1 mol, 1,65 ml) a una solución de 7-(1 -fenil-1 H-pirazol-4-il)-3-((2-fluoro-4-morfolinfenil)amino)-1 -metilquinoxalin-2(1 H)-ona (120,00 mg, 235,04 pmol) en dimetilsulfóxido (3 ml). Se repuso tres veces con un globo de oxígeno a 35°C y se agitó durante otras 16 horas. Se añadió una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 ml) a la solución de reacción que se extrajo cuatro veces con diclorometano a alcohol isopropílico (10:1) (50 ml). El residuo que se obtuvo concentrando a presión reducida se preparó y se separó (ácido trifluoroacético) para dar el compuesto del título 47.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5= 8,75 (s, 1H), 8,21 (s, 2H), 8,11 (t, J=9,0 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,55 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,43 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,95 (dd, J=2,0, 14,1 Hz, 1H), 6,84 (d, J=8,5 Hz, 1H), 3,77-3,74 (m, 7H), 3,17-3,13 (m, 4H). MS-ESI (m/z): 421,1 (M+H).
Ejemplo 48: 3-((3-fluoro-4-morfolinfenil)amino)-1-metil-7-(1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-2(1 H)-ona
La preparación del Ejemplo 48 puede obtenerse haciendo referencia al método de preparación del Ejemplo 47. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=9,52 (s. a., 1H), 8,18 (s. a., 2H), 8,09 (d, J=15,2 Hz, 1H), 7,86 (d, J=8,2 Hz, 1 H), 7,60 (s. a., 1H), 7,54-7,46 (m, 2H), 7,00 (t, J=9,3 Hz, 2H), 3,72 (s. a., 7H), 2,94 (s. a., 4H).
MS-ESI (m/z): 421,2 (M+H).
Ejemplo 49: 1 -Metil-3-((3-fluoro-4-morfolinfenil)amino)-7-(1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-2(1 H)-ona
Figure imgf000049_0001
La preparación del Ejemplo 49 puede obtenerse haciendo referencia al método de preparación del Ejemplo 47. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=9,25 (s, 1 H), 8,19 (s, 2H), 7,95 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,88 (s. a., 1H), 7,60 (s, 1H), 7,56­ 7,50 (m, 1H), 7,50-7,45 (m, 1H), 7,03 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 3,74 (s, 7H), 2,82 (s. a., 4H), 2,28 (s, 3H).
MS-ESI (m/z): 417,1 (M+H)+.
Ejemplo 50: 3-((3-cloro-4-morfolinfenil)amino)-1 -metil-7-(1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-2(1 H)-ona
Figure imgf000049_0002
La preparación del Ejemplo 50 puede obtenerse haciendo referencia al método de preparación del Ejemplo 47. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=9,77-9,42 (m, 1H), 8,54-7,93 (m, 4H), 7,78-7,40 (m, 3H), 7,21 (s. a., 1H), 3,79 (s. a., 7H), 2,98 (s. a., 4H).
MS-ESI (m/z): 437,0 (M+H)+.
Ejemplo 51: 3-((3-metoxi-4-morfolinfenil)amino)-1 -metil-7-(1 H-pirazol-4-il)-quinoxalin-2(1 H)ona
Figure imgf000049_0003
La preparación del Ejemplo 51 puede obtenerse haciendo referencia al método de preparación del Ejemplo 47. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=13,03 (s. a., 1H), 9,36 (s. a., 1 H), 8,46-7,45 (m, 7H), 6,90 (s. a., 1 H), 4,04-3,63 (m, 10H), 2,97 (s. a., 4H).
MS-ESI (m/z):433,1 (M+H)+.
Ejemplo 52: 1-Metil-3-((5-morfolinpiridin-2-il)amino)-7-(1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-2(1 H)ona
Figure imgf000049_0004
La preparación del Ejemplo 52 puede obtenerse haciendo referencia al método de preparación del Ejemplo 47. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6)5=10,93 (s. a., 1 H), 8,27 (s, 2H), 8,16-8,12 (m, 1 H), 8,06-8,02 (m, 2H), 7,87 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,72-7,65 (m, 2H), 7,32-7,01 (m, 1H), 3,81-3,76 (m, 7H), 3,19 (s. a., 4H).
MS-ESI (m/z):404,1 (M+H)+.
Ejemplo 53: 1-Metil-3-((6-morfolinpiridin-3-il)amino)-7-(1 H-pirazol-4-il)quinoxalin-2(1 H)ona
Figure imgf000050_0001
La preparación del Ejemplo 53 puede obtenerse haciendo referencia al método de preparación del Ejemplo 47, usando diferentes aminas.
1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 5=9,43 - 9,35 (m, 1H), 8,32 (d, J=9,0 Hz, 1H), 8,10 (s. a., 2H), 7,59-7,49 (m, 3H), 7,44-7,37 (m, 1H), 3,91-3,85 (m, 4H), 3,79 (s, 3H), 3,63 (d, J=4,5 Hz, 4H).
MS-ESI (m/z):404,1 (M+H)+.
Ejemplo 54: 3-[4-(3,8-Diazabiciclo[3.2.1]octano-8-il)anilina]-1-metil-7-(1 H-pirazol-4-il)-quinoxalin-2(1 H)-ona
Figure imgf000050_0002
Etapa A: 8-(4-nitrofenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de terc-butilo
A una solución de 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de terc-butilo (399,0 mg, 1,88 mmol) en DMF (4,00 ml) se le añadió carbonato de potasio (742,19 mg, 5,37 mmol) y 1-fluoro-4-nitrobenceno (252,57 mg, 1,79 mmol). Se agitó a 80°C durante 36 horas. Después de que la reacción se enfriara, se añadieron 20 ml de agua y, después de que precipitó el sólido, la filtración proporcionó el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5=8,14 (d, J=9,2 Hz, 2H), 6,71 (d, J=9,2 Hz, 2H), 4,33 (d, J=19,2 Hz, 2H), 3,92­ 3,62 (m, 2H), 3,30-3,05 (m, 2H), 2,08 (s. a., 2H), 1,93 (dd, J=7,2, 14,2 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H).
Etapa B: 8-(4-aminofenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de terc-butilo
A una solución de 8-(4-nitrofenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de terc-butilo (400,00 mg, 1,20 mmol) en metanol (50,00 ml) se le añadió Pd/C (200,00 mg, 1,20 mmol). Se agitó en atmósfera de hidrógeno (15 psi) durante una hora. Después de la reacción, se eliminó el catalizador por filtración y se concentraron las aguas madres para dar el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5=6,72-6,61 (m, 4H), 4,14-3,96 (m, 2H), 3,72 (d, J=12,0 Hz, 1H), 3,58 (d, J=13,2 Hz, 1H), 3,44-3,15 (m, 4H), 2,07-1,91 (m, 2H), 1,88-1,68 (m, 2H), 1,50-1,38 (m, 9H).
Etapa C: 8-[4-[[6-(1 -bencil-1 H-pirazol-4-il)-4-metil-3-oxo-3,4-dihidro-quinoxalin-2-il]amino]fenil]-3,8-diazabiciclo[3.2.1] octano-3-carboxilato de terc-butilo
A una solución de 8-(4-aminofenil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de terc-butilo (340,00 mg, 1,12 mmol) en isopropanol se le añadió 7-(1 -bencilpirazol-4-il)-3-bromo-1 -metil-quinoxalin-2-ona (486,95 mg, 1,23 mmol) y DIPeA (217,12 mg, 1,68 mmol), y se agitó a 100°C durante 12 horas. La TLC mostró que las materias primas reaccionaron completamente. Después de concentrar la solución de reacción, se separó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo=10/1 -1 /1) para dar el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5=8,28 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,83 (d, J=9,2 Hz, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,60 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,42-7,33 (m, 4H), 7,32-7,28 (m, 3H), 6,93 - 6,80 (m, 2H), 5,38 (s, 2H), 4,24-4,11 (m, 2H), 3,81 -3,78 (m, 3H), 3,75 (d, J=12,4 Hz, 1H), 3,61 (d, J=12,4 Hz, 1H), 3,42-3,17 (m, 2H), 1,85 (dd, J=7,2, 14,8 Hz, 2H), 1,46 (s, 9H). Etapa D: 8-[4-[[4-metil-3-oxo-6-(1 H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinoxalin-2-il]-amino]fenil]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de terc-butilo
A una solución de 8-[4-[[6-(1-bencil-1H-pirazol-4-il)-4-metil-3-oxo-3,4-dihidroquinoxa-lin-2-ilo]amino]fenil]-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-3-carboxilato de terc-butilo (380,00 mg, 615,15 pmol) en DMSO (10,00 ml) se le añadió tercbutóxido de potasio (345,13 mg, 3,08 mmol), y luego la solución de reacción se agitó a 20°C en una atmósfera de O2 (15 psi) durante una hora. La TLC mostró que las materias primas reaccionaron completamente. La solución de reacción se vertió en 10 ml de agua con hielo y se extrajo tres veces con 20 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró para dar el compuesto del título.
Etapa E: 3-[4-(3,8-Diazabiciclo[3.2.1]octano-8-il)anilin]-1-metil-7-(1 H-pirazol-4-il)-quinoxalin-2(1 H)-ona
Una solución de 8-[4-[[4-metil-3-oxo-6-(1 H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinoxalin-2-il]-amino]fenil]-3,8-diazabiciclo[3.2.1] octano-3-carboxilato de terc-butilo (300,00 mg, 568,59 gmol) en HCl 4 M en metanol (10,00 ml) se agitó a 20°C durante 0,5 horas. La TLC mostró que las materias primas reaccionaron completamente. La solución de reacción se concentró, luego se preparó y se separó (sistema de ácido fórmico) para dar el compuesto del título 54.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=9,24 (s, 1H), 8,32-8,13 (m, 3H), 7,99 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,55-7,49 (m, 1H), 7,44 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J=8,8 Hz, 2H), 4,24 (s. a., 2H), 3,75 (s, 4H), 3,05 (d, J=12,4 Hz, 2H), 2,75-2,63 (m, 2H), 1,98 (s. a., 3H).
MS-ESI (m/z):428,2 (M+H)+.
Ejemplo 55: 1-(4-((4-metil-3-oxo-6-(1 Hácido -pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinoxalin-2-il)amino)-fenil)piperidin-3-carboxílico
Figure imgf000051_0001
Etapa A: 1 -(4-nitrofenil)piperidin-3-carboxilato de etilo
Se añadió trietilamina (7,17 g, 70,88 mmol) y piperidin-3-carboxilato de etilo (5,57 g, 35,44 mmol) a una solución de 1 -fluoro-4-nitrobenceno (5,00 g, 35,44 mmol) en THF (100 ml), y se agitó a 80°C durante 16 horas. La solución de reacción se secó por rotación, se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó dos veces con salmuera saturada (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El residuo resultante que se obtuvo concentrando a presión reducida se separó en columna para dar el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5=8,10 (d, J=9,2 Hz, 2H), 6,83 (d, J=9,2 Hz, 2H), 4,23-4,04 (m, 2H), 3,97-3,84 (m, 1 H), 3,77-3,63 (m, 1H), 3,35 (dd, J=9,6, 13,3 Hz, 1H), 3,20-3,04 (m, 1H), 2,68-2,51 (m, 1H), 2,12-2,03 (m, 1H), 1,88-1,75 (m, 2H), 1,70-1,57 (m, 1H), 1,26 (t, J=7,1 Hz, 3H).
Etapa B: 1-(4-aminofenil)piperidin-3-carboxilato de etilo
A una solución de 1-(4-nitrofenil)piperidin-3-carboxilato de etilo (2,00 g, 7,19 mmol) en metanol (30 ml) se añadió paladio sobre carbono al 10% (0,2 g) y luego se repuso tres veces con un globo de hidrógeno, y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se filtró a través de Celite y se enjuagó tres veces con diclorometano y metanol (15 ml). El filtrado se secó por rotación para dar el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5=6,84 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,70-6,58 (m, 2H), 4,17 (q, J=7,1 Hz, 2H), 3,51 (d, J= 10,4 Hz, 1 H), 3,44 (s. a., 2H), 3,29 (d, J=11,7 Hz, 1H), 2,92-2,80 (m, 1H), 2,73-2,56 (m, 2H), 2,05-1,93 (m, 1H), 1,87-1,78 (m, 1H), 1,75-1,57 (m, 2H), 1,28 (t, J=7,2 Hz, 3H).
Etapa C: (4-((6-(1 -Fenil-1 H-pirazol-4-il)-4-metil-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-il)amino)fenil)piperidin-3-carboxilato de etilo
Se añadió 1-(4-aminofenil)piperidin-3-carboxilato de etilo (169,89 mg, 684,16 gmol) y DIEA (221,05 mg, 1,17 mmol) a una solución de 7-(1-fenilpirazol-4-il)-3-cloro-1-metil-quinoxalin-2-ona (200,00 mg, 570,13 gmol) en isopropanol (6 ml), y se agitó a 100°C durante 32 horas. La solución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, precipitó un sólido, se filtró y se secó por rotación para dar el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=9,27 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,97 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,73 (d, J= 5,3 Hz, 1H), 7,66 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 7,58 (s, 1H), 7,53-7,48 (m, 1H), 7,33-7,26 (m, 4H), 6,94 (d, J=8,8 Hz, 2H), 5,38 (d, J=8,8 Hz, 2H), 4,10 (q, J=7,1 Hz, 2H), 3,73 (d, J=5,3 Hz, 3H), 3,58 (d, J=9,5 Hz, 1 H), 3,06-2,93 (m, 2H), 2,78 (d, J=9,7 Hz, 2H), 1,89 (s. a., 1 H), 1,72 (s. a., 1 H), 1,60 (t, J= 9,3 Hz, 2H), 1,27-1,15 (m, 3H).
Etapa D: Ácido 1 -(4-((4-metil-3-oxo-6-(1 H-pirazol-4-il)-3,4-dihidroquinoxalin-2-il)amino)-fenil)piperidin-3-carboxílico A temperatura ambiente, se añadió terc-butóxido de potasio (159,54 mg, 1,42 mmol) a una solución de 1-(4-((6-(1-fenil-1H-pirazol-4-il)-4-metil-3-oxo-3,4-dihidroquinoxalin-2-il)-amina)fenil)piperidin-3-carboxilato de etilo (100,00 mg, 177,73 pmol) en dimetilsulfóxido (3 ml). Se repuso tres veces con globo de oxígeno a temperatura ambiente, y luego se agitó a 40°C durante 3 horas. Se añadió agua (15 ml) a la solución de reacción y se extrajo dos veces con acetato de etilo (15 ml). La fase orgánica se lavó dos veces con salmuera saturada (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El residuo resultante que se obtuvo concentrando a presión reducida se preparó y se separó (ácido trifluoroacético) para dar el compuesto del título 55.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=9,53 (s. a., 1H), 8,21 (s, 2H), 8,13 (d, J=5,5 Hz, 2H), 7,64 (s. a., 1H), 7,59-7,53 (m, 1H), 7,51 (s. a., 1H), 7,36-7,22 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,70-3,57 (m, 2H), 3,48 (s. a., 1 H), 3,30-3,03 (m, 2H), 2,76 (s. a., 1H), 2,04-1,57 (m, 3H).
MS-ESI (m/z):445 (M+H)+.
Ejemplo 56: 1-Metil-7-(1 H-pirazol-4-il)-3-((6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)piridin-3-il)-amino)quinoxalin-2(1 H)-ona
Figure imgf000052_0001
Etapa A: 5-Nitro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piridin-2-amina
Se añadió trietilamina (5,11 g, 50,46 mmol) y tetrahidropiran-4-amina (2,55 g, 25,23 mmol) a una solución de 2-cloro-5-nitro-piridina (4,00 g, 25,23 mmol) en DME (100 ml), y se agitó a 80°C durante 16 horas. La solución de reacción se secó por rotación, se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó dos veces con salmuera saturada (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se filtró. El residuo que se obtuvo concentrando a presión reducida se separó por columna para dar el compuesto del título.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=8,91 (d, J=2,4 Hz, 1H), 8,19-8,00 (m, 2H), 6,56 (d, J=9,0 Hz, 1H), 4,13 (s. a., 1H), 3,87 (d, J=11,2 Hz, 2H), 3,41 (t, J=10,8 Hz, 2H), 1,86 (d, J=12,1 Hz, 2H), 1,57-1,39 (m, 2H).
Etapa B: N2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piridin-2,5-diamina
A una solución de 5-nitro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piridin-2-amina (800,00 mg, 3,58 mmol) en metanol (20 ml) se añadió paladio sobre carbono al 10% (0,2 g), y se repuso tres veces con hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de filtrarse con Celite, el filtrado se secó por rotación para dar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5=7,68 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,94 (dd, J=2,6, 8,6 Hz, 1H), 6,31 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,98 (d, J=11,5 Hz, 3H), 3,81-3,68 (m, 1H), 3,52 (dt, J=1,5, 11,5 Hz, 2H), 3,21 (s. a., 2H), 2,02 (d, J= 12,6 Hz, 2H), 1,55-1,39 (m, 2H).
Etapa C: 7-Bromo-1 -metil-3-((6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)piridin-3-il)amino)-quinoxalin-2(1 H)-ona
Se añadió N2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)piridin-2,5-diamina (494,59 mg, 2,56 mmol) y DIEA (992,30 mg, 7,68 mmol) a una solución de 7-bromo-3-cloro-1-metilquinoxalin-2(1H)-ona (700,00 mg, 2,56 mmol) en isopropanol (15 ml), y se agitó a 100°C durante 24 horas. La solución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se precipitó un sólido y se filtró. La torta del filtro se enjuagó tres veces con acetato de etilo (5 ml) y se secó por rotación para dar el compuesto del título.1
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=9,39 (s. a., 1H), 8,63 (s. a., 1 H), 7,98 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,59 (s. a., 1H), 7,37 (s. a., 2H), 6,55-6,27 (m, 2H), 3,87 (d, J=9,3 Hz, 2H), 3,65 (s. a., 3H), 1,88 (d, J= 11,8 Hz, 2H), 1,41 (d, J=9,5 Hz, 2H), 1,03 (d, J=5,8 Hz, 3H).
Etapa D: 1 -Metil-7-(1 H-pirazol-4-il) 3-((6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)piridin-3-il)amino)quinoxalin-2(1 H)-ona Bajo protección de nitrógeno, se añadió carbonato de potasio (192,72 mg, 1,39 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano de terc-butilo (246,00 mg, 836,46 pmol) y Pd(dppf)Cl2 (51,01mg, 69,72 pmol) a una solución mixta de 7-bromo-1 -metil-3-((6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)piridin-3-il)amino)quinoxalin-2(1 H)-ona (300,00 mg, 697,19 pmol) en dioxano (8 ml) y agua (2 ml), y se agitó a 100°C durante 4 horas. La solución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró, seguido de la adición de agua (20 ml), y se filtró para dar el residuo, que se preparó y separó (ácido trifluoroacético) para dar el compuesto del título 56.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=9,78 (s, 1H), 9,11 (s. a., 1H), 8,35 (d, J=8,3 Hz, 1H), 8,19 (s, 2H), 7,62-7,53 (m, 2H), 7,45 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,03 (d, J=9,5 Hz, 1H), 3,97-3,81 (m, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,41 (t, J=11,2 Hz, 2H), 1,92 (d, J=11,5 Hz, 2H), 1,58-1,39 (m, 2H).
MS-ESI (m/z):418 (M+H)+.
Ejemplo 57: 7-(2-Amino-1 H-imidazol-5-il)-1 -metil-3-((4-morfolinfenil)amino)-quinoxalin-2(1 H)-ona
Figure imgf000053_0001
Etapa A: 7-Imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il-1-metil-3-((4-morfolinfenil)amino)-quinoxalin-2(1 H)-ona
A 7-bromo-1 -metil-3-((4-morfolinfenil)amino)quinoxalin-2(1 H)-ona (100,00 mg, 240,80 gmol) e imidazo[1,2-a]pirimidina (57,80 mg, 288,96 gmol, bromhidrato) en dioxano (2,00 ml) se añadieron trifenilfosfina (12,63 mg, 48,16 gmol), acetato de paladio (5,41 mg, 24,08 gmol) y carbonato de cesio (235,37 mg, 722,40 gmol). La solución de reacción se calentó y agitó bajo nitrógeno durante 17 horas. La LCMS mostró que reaccionó completamente. La solución de reacción se filtró sobre Celite y la torta del filtro se lavó con diclorometano. Las aguas madres se secaron por rotación y el compuesto del título se obtuvo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (metanol diclorometano = 0~10%). MS-ESI (m/z):456 (M+H)+
Etapa B: 7-(2-Amino-1 H-imidazol-5-il)-1 -metil-3-((4-morfolinfenil)amino)-quinoxalin-2(1 H)-ona
Una solución de 7-imidazo[1,2-a]pirimidin-3-il-1-metil-3-((4-morfolinfenil)amino)quinoxalin-2(1H)-ona (40,00 mg, 88,20 gmol) e hidrazina hidrato (1,78 g, 55,54 mmol) en etanol (3,00 ml) se calentó en un tanque (105°C) durante 16 horas. La LCMS mostró que las materias primas reaccionaron completamente. La solución de reacción se secó por rotación, seguida de la preparación y separación (sistema de ácido trifluoroacético) para dar 7-(2-amino-1 H-imidazol-5-il)-1 -metil-3-((4-morfinilfenil)amino)quinoxalin-2(1 H)-ona (Compuesto 57).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=12,83 (s. a., 1H), 12,13 (s. a., 1H), 9,45 (s, 1H), 8,01 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,60 (s. a., 2H), 7,57-7,51 (m, 2H), 6,97 (d, J=9,0 Hz, 2H), 3,78-3,72 (m, 7H), 3,13-3,06 (m, 4H)„
MS-ESI (m/z): 418,2 (M+H)+.
Ejemplo 58: 7-(2-aminotiazol-5-il)-1-metil-3-((4-morfolinfenil)amino)quinoxalin-2(1 H)-ona
Figure imgf000053_0002
Etapa A: 1 -Metil-3-((4-morfolinfenil)amino)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa-borolan-2-il)quinoxalin-2(1 H)-ona Una solución de 7-bromo-1-metil-3-((4-morfolinfenil)amino)quinoxalin-2(1H)-ona (500,00 mg, 1,20 mmol), 4,4,5,5-tetrametil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,3,2-dioxa-borano (335,20 mg, 1,32 mmol), Pd(dppf)Cl2 (70,24mg, 96,00 gmol) y acetato de potasio (353,30 mg, 3,60 mmol) en dioxano (50,00 ml) se desgasificó y se repuso con nitrógeno, se hizo refluir a 110°C durante 1,5 horas bajo nitrógeno, luego se enfrió, se diluyó con diclorometano (100 ml), se lavó con salmuera saturada (50 ml tres veces), se secó sobre sulfato de sodio anhidro y, después de concentrar, se obtuvo el compuesto del título mediante cromatografía en columna de gel de sílice (12 g, tetrahidrofurano/diclorometano = 0 a 5%).
MS-ESI (m/z): 463 (M+H)+.
Etapa B: (5-(4-metil-2-((4-morfolinfenil)amino)-3-oxa-3,4-dihidroquinoxalin-6-il)-tiazol-2-il)((2-(trimetilsilil)etoxi)metil) formiato de terc-butilo
A una solución de N-(5-bromotiazol-2-il)-N-(2-trimetilsililetoximetil)formiato de terc-butilo (102,28 mg, 249,81 gmol) y 1 -metil-3-((4-morfolinfenil)amino)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboro-lan-2-il)quinoxalin-2(1 H)-ona (100,00 mg, 166,54 gmol) en DMF (2,00 ml) se le añadieron procatalizador de paladio Brettphos (26,61 mg, 33,31 gmol) y carbonato de cesio (108,52 mg, 333,08 gmol). La mezcla se calentó y agitó a 90°C durante 5 horas en una atmósfera de nitrógeno. Se agitó a 100°C durante 16 horas. La LCMS mostró que las materias primas reaccionaron completamente. Después de que la mezcla se enfrió, se diluyó con 150 ml de diclorometano, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se secó por rotación, la cromatografía en columna de gel de sílice (tetrahidrofurano/diclorometano=0~30 %) dio el compuesto del título.
MS-ESI (m/z): 665,5 (M+H)+.
Etapa C: 7-(2-aminotiazol-5-il)-1 -metil-3-((4-morfolinfenil)amino)quinoxalin-2(1 H)-ona
A una solución de (5-(4-metil-2-((4-morfolinfenil)amino)-3-oxa-3,4-dihidroquinoxalin-6-il)-tiazol-2-il)((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)carboxilato de terc-butilo (133,33 mg, 150,40 gmol) en diclorometano (20,00 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (6,12 g, 53,67 mmol) y la mezcla se agitó a 20°C durante una hora y luego a 35°C durante cuatro horas. La LCMS mostró que las materias primas reaccionaron completamente. Después de secar por rotación el diclorometano, la preparación y separación (sistema de ácido trifluoroacético) dio el compuesto del título 58.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=9,41 (s, 1H), 8,33-8,14 (m, 1H), 8,00 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,47 (d, J=4,0 Hz, 2H), 7,36 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 6,98 (d, J=9,0 Hz, 2H), 3,78-3,73 (m, 7H), 3,13-3,08 (m, 4H).
MS-ESI (m/z): 435,0 (M+H)+.
Ejemplo 59: 7-(2-aminotiazol-4-il)-1-metil-3-((4-morfolinfenil)amino)quinoxalin-2(1 H)-ona
Figure imgf000054_0001
La preparación del Ejemplo 59 puede obtenerse haciendo referencia al método de preparación del Ejemplo 58. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5=9,43 (s. a., 1 H), 8,02 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,79 (s. a., 1H), 7,71 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 7,21 (s. a., 1H), 7,00 (d, J=8,0 Hz, 2H), 3,75 (d, J=13,1 Hz, 9H), 3,12 (s. a., 4H). MS-ESI (m/z): 435,1 (M+H)+.
Ejemplo experimental 1: Prueba in vitro del efecto de inhibición de los compuestos de ejemplo sobre la quinasa SYK 1.1 Propósito experimental: La interacción entre el sustrato y la enzima se detectó mediante fluorescencia homogénea resuelta en el tiempo (HTRF), y el efecto de inhibición de los compuestos sobre la tirosina (SYK) quinasa se evaluó mediante un índice del valor de concentración de inhibición celular media (CI50) de los compuestos.
1.2 Materiales experimentales:
Tirosina quinasa (Invitrogen, PV3857)
Ditiotreitol (DTT) (Sigma n.° 43815)
Trifosfato de adenosina (ATP) (Sigma n.° A7699)
Cloruro de magnesio (MgCl2) (Sigma n.° 63020)
Cloruro de manganeso (MnCl2) (Sigma n.° M1787)
Ácido etilendiamintetraacético (EDTA) (Invitrogen n.° 15575-020)
Tampón de ácido 4-hidroxietilpiperazin etanosulfónico (tampón HEPES) (Invitrogen n.° 15630-080)
HTRF® Kit de tirosina quinasa KinEASETM (Cisbio n.° 62TK0PEC, 20000 pruebas)
Placa de poliestireno blanco de 384 pocilios de baja capacidad (Greiner n.° 784075)
Microplaca de 384 (Greiner n.° 781946)
Centrífuga (Eppendorf n.° 5810R)
Pipeta (Eppendorf)
Pipeta (Greiner)
Pistola de pipeteo (Eppendorf)
Dispensador automático Multidrop
Ensamblador de placas POD 810 Sistema de pretratamiento de microplacas completamente automático Lector de microplacas multifunción Envision Reader
1.3 Procedimientos y métodos experimentales:
a) Dilución de compuestos y placa
1) El compuesto en polvo se pesó y se disolvió en una determinada cantidad de dimetilsulfóxido, con una concentración inicial de 10 mM.
2) La concentración del compuesto se diluyó hasta 0,74 mM y se sembró en placa utilizando un sistema de pretratamiento de microplacas completamente automatizado, 135 nl por pocillo, la concentración inicial del compuesto fue de 10 uM, con 11 puntos de concentración y una dilución de reducción de 3 veces. b) Fase de reacción de enzima y sustrato
1) Se preparó el tampón de prueba para la dilución, se diluyó el tampón 5xHTRF en el kit hasta 1x y se añadió la cantidad especificada de solución de ditiotreitol y cloruro de magnesio para su uso.
2) La solución de reacción de tirosinasa se preparó con tampón 1 xHTRF, para elaborar una concentración de reacción final de tirosina quinasa de 0,0156 ng/gl.
3) Se preparó una mezcla de tirosina quinasa-sustrato-biotina/trifosfato de adenosina para controlar la concentración final del sustrato a 0,2 uM. La concentración de trifosfato de adenosina se controló a 2 uM.
4) Se cargó con un dispensador automático Multidrop y se añadió una mezcla de solución de tirosinasa y tirosina quinasa-sustrato-biotina/trifosfato de adenosina en una cantidad de 5 ul por pocillo, y se incubó a 23°C durante 1 hora.
c) Fase de detección:
1) Se añadieron 13,33 ml de solución de ácido etilendiamintetraacético al tampón de detección del kit, se añadió la cantidad especificada de anticuerpo marcado con uranio (Eu) y estreptavidina XL-665 y se preparó la solución de detección.
2) Se cargó con un dispensador automático Multidrop y 10uL de la solución de detección por pocillo, se incubó a 23°C durante 1 hora. Terminó la reacción de la mezcla de enzima y sustrato.
3) Lectura después de la centrifugación en un lector de microplacas multifunción.
d) Análisis de datos: se analizaron los datos con XL-Fit y se calculó el valor de CI50 del compuesto.
Ejemplo experimental 2: Prueba in vitro del efecto de inhibición de los compuestos de ejemplo sobre la fosforilación de AKT
2.1 Propósito experimental: la fosforilación de la proteína quinasa AKT intracelular detectada por el experimento se midió mediante un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA), y la inhibición del compuesto en la fosforilación de la proteína quinasa AKT se evaluó mediante un índice del valor de concentración de inhibición celular media (CI50) del compuesto
2.2 Materiales experimentales:
Línea celular: Línea celular Ramos
Medio de cultivo celular (RPMI1640, Invitrogen n.° 22400-105; suero al 10% Gibco n.° 10099-141; L-glutamina 1x, Gibco n.225030-081)
Medio experimental (sin suero, RPMI 1640, Invitrogen n.° 22400-105; L-glutamina 1x, Gibco n.° 25030) Tampón de lisis (clorhidrato de trishidroximetilaminometano, Invitrogen15567-1000ml; cloruro de sodio, doméstico; desoxicolato de sodio, Sigma30970-25G; éter octilfenílico de polietilenglicol, SigmaT9284-100ml; dodecansulfonato de sodio, SigmaL3771; ácido etilendiamintetraacético, Invitrogen15575-038-100ml; agua ultrapura, MilliQ) Inhibidor de proteasa (Roche, 4693159001-30/CAJA)
Mezcla de inhibidores de fosfatasa 2 (Sigma, P5726-5ML)
Mezcla de inhibidores de fosfatasa 3 (Sigma, P0044-5ML)
Inmunoglobulina M anti-humana de cabra (IgM anti-humana de cabra F(ab')2) (Jackson Immuno Research-109-006-129)
Kit de ensayo de AKT fosforilada (Phospho-AKT 1/2/3 (ser473)) (TGR Bioscience, EKT002)
Solución salina equilibrada de Hank 10x (Gibco n.° 14065-056)
Placa celular de 96 pocillos (Greiner n.° 655090)
Placa de dilución de pocillos en V compuesta (Axygen n.° WITP02280)
Incubadora de CO2 (Thermo n.° 371)
Centrífuga (Eppendorf n.° 5810R)
Contador de células Vi-cell (Beckman Coulter)
Pipeta (Eppendorf)
Pipeta (Greiner)
Pistola de pipeteo (Eppendorf)
Lector de microplacas multipropósito (Envision Reader)
2.3 Procedimientos y métodos experimentales:
a) Siembra de células (células Ramos)
1) El medio se precalentó en un baño de agua a 37°C. Las células suspendidas y su solución de cultivo se aspiraron y centrifugaron a 1000 rpm durante 5 minutos.
2) Se aspiró el medio de cultivo celular, se añadieron 10 ml de medio precalentado al tubo de centrífuga, se soplaron las células resuspendidas, se pipeteó 1 ml de la suspensión celular y se contó con el instrumento Vi-cell;
3) Las células Ramos se diluyeron con un medio hasta una densidad de 5 x 106/ml y las células diluidas se añadieron a una placa de cultivo celular de 96 pocillos (100 pl/pocillo) utilizando una pica. Se colocaron las placas celulares en una incubadora de CO2 al 5% a 37°C durante la noche.
b) Inanición celular:
1) Después de cultivar las células de inoculación durante la noche, se centrifugaron a 1000 rpm durante 5 minutos al día siguiente, se aspiró el medio original con una pica, se agregó medio experimental sin suero, se colocaron las placas celulares en una incubadora de CO2 al 5% a 37°C, y se dejaron en inanición durante la noche.
c) Preparación y dosificación de compuestos:
1) El compuesto se diluyó con dimetilsulfóxido para dar una concentración inicial de 5 mM. Se realizó una dilución de triple gradiente con placa de dilución en V del compuesto para realizar 10 puntos de concentración.2
2) Se tomó otra nueva placa de dilución de pocillos en V del compuesto, se añadieron 198 ul de medio experimental sin suero a cada pocillo y luego se añadieron 2 ul del compuesto diluido anterior a cada pocillo y mezcló con una pica. En este punto, el compuesto se diluyó 100 veces con una concentración inicial de 50 uM.
3) El compuesto preparado se añadió a la placa de cultivo celular a 25 ul por pocilio (100 ul de medio de cultivo celular) y el compuesto se diluyó 5 veces y, finalmente, la concentración de reacción inicial fue de 10 ul, triple gradiente, 10 puntos de concentración.
4) Después de añadir el fármaco, se centrifugó a 1000 rpm durante 1 minuto y se colocó la placa celular en una incubadora de CO2 al 5% a 37°C para permitir que el compuesto actuara durante 1 hora. d) Estimulación del factor estimulante:
1) Se prepararon dos tubos de solución salina equilibrada 1x, se diluyó la solución salina equilibrada 10x con agua bidestilada hasta solución salina equilibrada 1x y se colocó en una incubadora a 37°C y en un refrigerador a 4°C, respectivamente, para su uso.
2) Se preparó un tubo de la mezcla de lisis y se colocó en un refrigerador a 4°C para su uso. La formulación fue la siguiente: 1 comprimido de inhibidor de proteasa 100 ul de inhibidor de fosfatasa mezclado con 2+100 ul de inhibidor de fosfatasa mezclado con 3 10 ml de lisado.
3) Se diluyó la inmunoglobulina M anti-humana de cabra (IgM antihumana de cabra F(ab')2) (1,2 mg/ml) hasta 60 ug/ml con una solución salina equilibrada 1 x precalentada a 37°C.
4) Después de tratar las células con el compuesto durante una hora, se añadieron a cada pocillo 25 ul de inmunoglobulina M anti-humana de cabra diluida (IgM anti-humana de cabra F(ab')2), en cuyo momento la concentración de IgM fue de 10 ug/ml.
5) Se estimularon las células con IgM durante 10 minutos, se centrifugaron a 4000 rpm durante 5 minutos, haciendo que las células suspendidas se depositaran en el fondo de una placa de 96 pocillos, se dejaba caer suavemente el líquido en la placa de 96 pocillos y se retiraba el líquido restante con un papel absorbente. Nota: Tratar de no deshacerse de las células suspendidas.
6) Se añadieron 250 ul de solución salina equilibrada 1 x preenfriada (4°C) a cada pocillo y se centrifugaron a 4000 rpm durante 5 minutos para detener la estimulación de las células por el factor estimulante. e) Preparación de lisado celular:
1) Se extrajo con cuidado el líquido de la placa de 96 pocillos y se retiró el líquido restante con un papel absorbente. Se añadieron 100 ul de la mezcla de lisis a cada pocillo y se agitó a 4°C durante 1 hora para lisar las células.
2) Después de lisar las células durante 1 hora, se centrifugaron a 4000 rpm durante 5 minutos a 4°C y se aspiró suavemente el sobrenadante para obtener un lisado celular.
f) Ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas (Elisa):
1) Se sacó la placa Elisa de 96 pocillos del kit de ensayo AKT fosforilada, se equilibró hasta temperatura ambiente y se añadieron 50 ul de lisado celular a cada pocillo.
2) El reactivo de anticuerpo de captura (reactivo de anticuerpo de captura) y el reactivo de anticuerpo de detección (reactivo de anticuerpo de detección) se mezclaron 1:1 y luego se añadieron 50 gl por pocillo a una placa Elisa de 96 pocillos. La mezcla de lisado celular y anticuerpos se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente en un agitador.
3) La solución de lavado (10x) del kit se diluyó hasta 1x con agua bidestilada, se vertió el líquido en la placa de Elisa, se secó con palmaditas en el papel absorbente, se añadieron 200 gl de solución de lavado 1 x a cada pocillo, se lavó la placa y se dieron palmaditas hasta que se seque, y se repitió cuatro veces.
4) Se diluyó sustrato de 10-acetil.3,7.dihidroxifenazina (ADHP) (100x) hasta 1 x con dilución de ADHP, se añadieron 100 ul por pocillo a placas Elisa de 96 pocillos y se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente en un agitador.5
5) Se añadieron 10 ul de solución de parada a cada pocillo y se centrifugaron instantáneamente. Se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente en un agitador. Leer los valores con el lector de microplacas multifunción Envision Reader.
g) Análisis de datos: Se analizaron los datos con XL-Fit y se calculó el valor de CI50 del compuesto.
Los resultados del Ejemplo Experimental 1 y el Ejemplo Experimental 2 se muestran en la Tabla 1:
Tabla 1
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0001
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Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000064_0001
en donde,
W es C(R7) o N;
R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de H, halógeno, amino, hidroxilo, ciano, alquilo C1 -6 , cicloalquilo C3 - 6 , heterocicloalquilo de 3-10 miembros, arilo de 6-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros, dicho amino, alquilo C1 -6 , cicloalquilo C3 - 6 , heterocicloalquilo de 3-10 miembros, arilo de 6-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros está opcionalmente sustituido con R8;
R3, R4 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de H, halógeno, amino, hidroxilo, ciano, alquilo C1 -6 , cicloalquilo C3 -6 o heterocicloalquilo de 3-6 miembros, dicho amino, alquilo C1 -6 , cicloalquilo C3 -6 o heterocicloalquilo de 3-6 miembros está opcionalmente sustituido con R9;
R5 se selecciona de H, alquilo C1 -6 , cicloalquilo C3 -6 o heterocicloalquilo de 3-6 miembros, alquilo C1 -6 C(O), cicloalquilo C3 -6 C(O) o heterocicloalquilo de 3-6 miembros C(O), fenilo C(O), heteroarilo de 5-6 miembros C(O), alquilo C1-6 SO2 , cicloalquilo C3 -6 SO2 o heterocicloalquilo de 3-6 miembros SO2 , fenilo SO2 o heteroarilo de 5-6 miembros SO2 , dicho alquilo C1 -6 , cicloalquilo C3 -6 o heterocicloalquilo de 3-6 miembros, alquilo C1-6 C(O), cicloalquilo C3 -6 C(O) o heterocicloalquilo de 3-6 miembros C(O), fenilo C(O), heteroarilo de 5-6 miembros C(O), alquilo C1-6 SO2 , cicloalquilo C3-6 SO2 o heterocicloalquilo de 3-6 miembros SO2 , fenilo SO2 o heteroarilo de 5-6 miembros SO2 está opcionalmente sustituido con R9;
X se selecciona de un anillo de 3-12 miembros con una pérdida de átomos de hidrógeno en cualquiera de las dos posiciones, que está opcionalmente sustituido con R9;
L se selecciona de enlace, NH, O, S, SO, SO2 , C(O), OC(O), C(O)O, C(O)NH, NHSO2 , SO2 NH, NHC(O)NH o NHSO2 NH;
R6 se selecciona de H, halógeno, amino, hidroxilo, ciano, alquilo C1 -6 , cicloalquilo C3 -10 o heterocicloalquilo de 3-10 miembros, dicho amino, alquilo C1 -6 , cicloalquilo C3 -10 o heterocicloalquilo de 3-10 miembros está opcionalmente sustituido con R10;
R8 y R9 se seleccionan cada uno independientemente de halógeno, amino, hidroxilo, ciano, alquilo C1 -3 , alcoxilo C1-3 o COOH;
R10 se selecciona de halógeno, amino, hidroxilo, ciano, alquilo C1-3 halogenado, COOH, =(O), alquilo C1 -6 , alquilo C1-6 SO2 , cicloalquilo C3 -6 o heterocicloalquilo de 3-10 miembros;
y, al menos uno de R1 y R2 se selecciona de arilo de 6-12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros, dicho arilo de 6­ 12 miembros o heteroarilo de 5-12 miembros está opcionalmente sustituido con R8.
2. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1, en donde R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente de H, halógeno o heteroarilo de 5-12 miembros, dicho heteroarilo de 5-12 miembros está opcionalmente sustituido con R8; en donde R8 se selecciona de amino, metilo, etilo, propilo o isopropilo.
3. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1 o 2, en donde R1 se
selecciona d
Figure imgf000064_0002
Figure imgf000065_0001
4. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1 o 2, en donde R1 se selecciona de heteroarilo de 5-12 miembros; R2 se selecciona de H o halógeno; en donde, R1 está opcionalmente sustituido con R8; o R1 se selecciona de H o halógeno; R2 se selecciona de heteroarilo de 5-12 miembros; en donde, R2 está opcionalmente sustituido con R8.
5. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1 o 2, en donde R3, R4 y R7 se seleccionan cada uno independientemente de H, halógeno, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3 -6 , dicho alquilo C1-6 o cicloalquilo C3 -6 está opcionalmente sustituido con R9.
6. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1 o 2, en donde R5 se selecciona de H, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3 -6 , dicho alquilo C1-6 o cicloalquilo C3 -6 está opcionalmente sustituido con R9.
7. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1 o 2, en donde X se selecciona del anillo de fenilo o del anillo de heteroarilo de 5-10 miembros con una pérdida de átomos de hidrógeno en cualquiera de las dos posiciones, que está opcionalmente sustituido con R9.
8. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1 o 2, en donde X se
Figure imgf000065_0004
9. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1 o 2, en donde R9 se selecciona de halógeno, alquilo C1-3 o alcoxilo C1 -3.
10. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1 o 2, en donde L se selecciona de un enlace, NH o SO2.
11. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1 o 2, en donde R6 se selecciona de H, amino, alquilo C1 -6 , cicloalquilo C3 -6 o heterocicloalquilo de 3-10 miembros, dicho amino, alquilo C1 -6 , cicloalquilo C3 -6 o heterocicloalquilo de 3-10 miembros está opcionalmente sustituido con R10; en donde R10 se selecciona de halógeno, hidroxilo, alquilo C1-3 halogenado, COOH, =(O), alquilo C1 -6 , alquilo C1-6 SO2 o heterocicloalquilo de 3-10 miembros.
12. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1 o 2, en donde R6 se
selecciona de H, NH2 , metilo,
Figure imgf000065_0002
Figure imgf000065_0003
13. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 1 o 2, en donde el compuesto de fórmula (I) se selecciona de los siguientes compuestos:
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
14. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
15. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para su uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con receptores Syk, en donde las enfermedades se seleccionan de linfoma de células B, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, leucemia de células pilosas, mieloma múltiple, leucemia mieloide crónica, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia linfocítica aguda, artritis reumatoide, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), síndrome de dificultad respiratoria del adulto (SDRA), enfermedad inflamatoria inducida por alergia, esclerosis múltiple, enfermedad autoinmune, respuesta inflamatoria aguda, trastorno alérgico o riñón poliquístico.
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