CN116891502A - Egfr降解剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种可降解EGFR的新型双功能化合物，含有所述化合物的药物组合物、制备方法及利用本发明化合物治疗细胞增殖性疾病，例如癌症的方法。
Description
技术领域：
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种可降解EGFR的新型双功能化合物，含有所述化合物的药物组合物、其制备方法及利用本发明化合物治疗EGFR介导的癌症的方法。
背景技术：
近些年，基于泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome system,UPS)的PROTAC技术(Proteolysis Targeting Chimeria)得到了快速的发展。PROTAC技术源于2004年诺贝尔化学奖——以色列科学家Aaron Ciechanover、Avram Hershko和美国科学家Irwin Rose共同发现的细胞降解有害蛋白质，即泛素调节的蛋白质降解过程。
PROTAC是一种双功能的小分子三联体化合物，可以分为靶蛋白配体、Linker(接头)、E3连接酶配体(降解决定子)三部分。PROTAC分子进入细胞后，其结构中的目标蛋白(Protein of Interest，POI)配体可特异性地与相应的靶蛋白结合，而另一端可以募集E3连接酶从而形成POI-Linker-E3 ligase三元复合物，其中E3连接酶可介导泛素结合酶E2对POI泛素化。被泛素标记的POI被蛋白酶体识别并降解。
理论上PROTAC是事件驱动的药理作用模式，此过程无需靶蛋白配体长时间占据结合位点，只需三元复合物短暂的形成便可瞬时完成目标蛋白的泛素化，并且PROTAC分子在细胞内可多次循环利用，因此，与传统的小分子抑制剂和大分子抗体相比，PROTAC具有明显的优势，有望将那些难以成药的蛋白靶向成药，并且可能具备用量小、毒性低、不依赖于亲和力、可选择性高、克服靶蛋白突变/过表达引起的耐药等优点。
EGFR，即表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor)，广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞等细胞表面。EGFR信号通路对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。EGFR突变也是NSCLC患者中最常见的一种突变类型，尤其是在亚洲人群中可以占到40％～50％，因此EGFR一直是制药产业研究的最热门靶点之一。
目前，上市的EGFR抑制剂有一、二、三代。第一代为可逆的靶向药物，例如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。第二代为不可逆的靶向药物，例如阿法替尼以及达克替尼。第一、二代靶向药物虽然疗效显著，但多数患者都会在使用药物1-2年出现耐药性。EGFR抑制剂耐药的患者中，有50％的耐药与T790M突变有关。第三代EGFR靶向药物奥希替尼能与EGFR敏感突变的T790M突变位点结合，抑制由于T790M突变引起的肿瘤耐药，它的问世给更多的肺癌患者带来了好的生存获益。然而第三代EGFR抑制剂也由于C797S突变，不可避免地产生耐药性。
基于目前EGFR抑制剂的耐药性，仍有未被满足的临床需求，同时基于PROTAC技术的独特优势，本发明旨在开发一种可特异性降解EGFR蛋白的双功能的小分子三联体化合物。
发明内容：
本发明提供了一种可以用于抑制或降解EGFR的新型双功能化合物，含有所述化合物的药物组合物、其制备方法及其用于治疗EGFR介导的癌症的用途。
根据本发明所述的双功能化合物为包含靶向配体、接头与降解决定子的三联体化合物，如式(X)所示，
其中，靶向配体可以特异性结合靶蛋白，如EGFR和/或突变的EGFR，在三联体化合物中通过共价键与接头相连接；接头为靶向配体与降解决定子的连接基团，一端与靶向配体共价结合，另一端与降解决定子共价结合；降解决定子能够结合泛素连接酶，如E3泛素连接酶，与接头共价结合。
具体地，本发明提供了一种式(I)所示的双功能化合物及其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐：
其中，
环A选自5-6元杂环烷基，所述5-6元杂环烷基任选地被m个R6基团所取代，其中，R6选自C1-4烷基，m选自0、1、2、3或4；
R1选自其中，R8选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基；
R2选自C1-4烷氧基、C1-4烷基；
M1选自CR7，所述R7选自氢；
M2选自CH或者N；
或者R7、R2和与其连接的原子一起环化成5-6元杂环烷基；
R3选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-4烯基；
R4选自-P(＝O)RaRb或-NRcS(＝O)2Rd，其中Ra、Rb、Rc、Rd各自独立地选自氢、C1-4烷基；
R5选自卤素或C1-4烷基；
n选自0、1、2、3或4。
在本发明的一些方案中，式(I)所示的双功能化合物及其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐选自：
其中，
环A选自5-6元杂环烷基，所述5-6元杂环烷基任选地被m个R6基团所取代，其中，R6选自C1-4烷基，m选自0、1、2、3或4；
R1选自其中，R8选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基；
R2选自C1-4烷氧基；
M1选自CR7，所述R7选自氢；
M2选自CH或者N；
或者R7、R2和与其连接的原子一起环化成5-6元杂环烷基；
R3选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-4烯基；
R4选自-P(＝O)RaRb或-NRcS(＝O)2Rd，其中Ra、Rb、Rc、Rd各自独立地选自氢、C1-4烷基；
R5选自卤素或C1-4烷基；
n选自0、1、2、3或4。
在本发明的一些方案中，M1选自CH。
在本发明的一些方案中，M2选自CH；
在本发明的一些方案中，环A选自5-6元氮杂环烷基。
在本发明的一些方案中，环A选自
在本发明的一些方案中，结构单元选自
在本发明的一些方案中，结构单元选自
在本发明的一些方案中，R8选自甲基、乙基、二氟甲基。
在本发明的一些方案中，R1选自
在本发明的一些方案中，R1选自
在本发明的一些方案中，R2选自甲氧基、乙氧基、甲基。
在本发明的一些方案中，R3选自溴、氯、乙基、乙烯基、三氟甲基。
在本发明的一些方案中，R4选自
在本发明的一些方案中，R4选自
在本发明的一些方案中，R5选自氟、氯、溴、甲基。
在本发明的一些方案中，靶向配体选自
在本发明的一些方案中，靶向配体选自、
在本发明的一些方案中，靶向配体选自
在本发明的一些方案中，上述接头具有式LA：
其中，p1选自0-6的整数；p2选自0-6的整数；p3选自0-6的整数，p4选自0-6的整数；
U为键，或者选自C＝O、O、NH或NR9；
W为键，或者选自C＝O、O、NH、NR9或C≡C；
其中所述R9选自C1-4烷基；
每个Z1各自独立地选自不存在、苯基、C3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基，其中所述苯基、C3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基各自独立任选地被一个或多个R10基团所取代，R10选自卤素、C1-4烷基、羟基；
所述接头通过U基团与靶向配体共价结合，W基团与降解决定子共价结合。
在本发明的一些方案中，上述接头LA选自：
其中，p1、p2、p3、Z1如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述接头LA选自：
其中a代表与靶向配体相连接端，b代表与降解决定子相连接端。
在本发明的一些方案中，上述接头LA选自其中a代表与靶向配体相连接端，b代表与降解决定子相连接端。
在本发明的一些方案中，上述接头LA选自其中a代表与靶向配体相连接端，b代表与降解决定子相连接端。
在本发明的一些方案中，上述降解决定子具有式D1：
或其立体异构体，
其中，每个R11任意独立地选自C1-4烷基；
R12选自H、氘；
每个R13任意独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基；
Z2选自CH2或者C＝O；
Y为键、O或者NH，其通过共价键与接头相连；
r选自0-5的整数；
s选自0-3的整数。
在本发明的一些方案中，上述降解决定子D1选自：
在本发明的一些方案中，上述降解决定子D1选自：在本发明的一些方案中，上述降解决定子具有式D2-A：
其中，L1选自键、NH、O或S；
Z选自CH或N；
V为键、NH或者O，其通过共价键与接头相连；
R14选自卤素或C1-4烷基；
或者两个邻位的R14与其共同连接的原子环化为芳基、5-6元杂芳基、C5-6环烷基、5-6元杂环烷基；
t选自0、1、2或3。
在本发明的一些方案中，上述降解决定子D2选自在本发明的一些方案中，上述降解决定子具有式D2：
其中，L1选自键、NH、O或S；
V为键、NH或者O，其通过共价键与接头相连；
R14选自卤素或C1-4烷基；
或者两个邻位的R14与其共同连接的原子环化为芳基、5-6元杂芳基、C5-6环烷基、5-6元杂环烷基；
t选自0、1、2或3。
在本发明的一些方案中，上述降解决定子D2选自：
在本发明的一些方案中，上述降解决定子D2选自
在本发明的一些方案中，上述降解决定子选自：
在本发明的一些方案中，上述降解决定子选自：
在本发明的一些方案中，上述降解决定子选自：
在本发明的一些方案中，上述降解决定子选自：
在本发明的一些方案中，上述式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐选自以下结构：
其中，R2、R3、R4、R5、R8、Y、R11、n、r、接头与降解决定子如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐选自以下结构：
其中R5、n、接头与降解决定子如上述所定义。
本发明提供的双功能化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其选自：
本发明提供的双功能化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其选自：
本发明提供的双功能化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其选自：
本发明还提供一种药物组合物，其含有治疗有效量的上述双功能化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
本发明还提供了治疗EGFR介导的癌症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的上述化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或上述的药物组合物。
本发明还提供了上述化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、或上述的药物组合物在制备治疗EGFR相关癌症药物中的应用。
在本发明的一些方案中，上述的癌症包括淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤，黑色素瘤、白血病、胃癌、子宫内膜癌、肺癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠道间质瘤、急性髓细胞白血病、胆管癌、肾癌、甲状腺癌、间变性大细胞淋巴瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤；
在本发明的一些方案中，上述癌症为肺癌。
本文所述的化合物可以通过本领域人员已知的方法制备，仅作为一般性举例，可以使用以下方案制备：
通用方案一：
通用方案二：
如通用方案一中所示，接头与靶向配体可以先通过化学反应相连接，随后再加入降解决定子，制备得到本发明的三联体化合物；或者如通用方案二中所示，接头先与降解决定子通过化学反应相连接，随后再加入靶向配体，制备得到本发明的三联体化合物；
需要说明的是，三联体化合物中两个部分相连接时，可以是两部分分别制备完成后再连接，也可以是先连接，再完成每一部分的合成。例如通用方案一中靶向配体与接头部分相连接，可以是制备完成的靶向配体与接头相连接，也可以是靶向配体中的一部分先与接头相连接，连接完成后，再完成靶向配体本身的制备。
三联体化合物中两个部分的连接，通过常规的化学反应制备得到，如通用方案一、二中的步骤1与步骤2，可以通过亲核取代、缩合或者偶联等反应实现。
技术效果：
本发明化合物对Ba/F3 Del19/T790M/C797S EGFR三突变细胞系和Ba/F3 L858R/T790M/C797S EGFR三突变细胞系的细胞增殖有着很好的抑制作用。
本发明化合物对突变的EGFR蛋白有着较好的降解作用。
说明和定义：
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。
术语“药学上可接受的”指在合理的医学判断范围内适合与人类和动物的组织接触使用而无过度的毒性、刺激、过敏反应或其它的问题或并发症，与合理的收益/风险比相当的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
“药学上可接受的载体”指本领域通常可接受的用于将生物活性药剂递送给动物、特别是哺乳动物的介质，根据给药方式和剂型的性质包括例如佐剂、赋形剂或赋形物，例如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调节剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、助悬剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂。
药学上可接受的载体在本领域普通技术人员的眼界范围内可以综合大量因素进行选择和配制。其包括但不限于：配制的活性药剂的类型和性质，要将含有该药剂的组合物给药的对象，组合物的预期给药途径和目标治疗适应症等。药学上可接受的载体包括含水介质和非水介质这两者以及多种固体和半固体剂型。除了活性药剂以外，这样的载体可以包括许多不同的成分和添加剂(例如稳定活性药剂、粘合剂等)，因多种原因在处方中包括另外的成分对于本领域普通技术人员也是众所周知的。
术语“有效预防或治疗量”是指本发明化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐以适用于任何医学治疗和/或预防的合理效果/风险比治疗障碍的足够量的化合物。但应认识到，本发明式(I)所示化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐和组合物的总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的患者，具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定，所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物的给药时间、给药途径和排泄率；治疗持续时间；与所采用的具体化合物组合使用或同时使用的药物；及医疗领域公知的类似因素。例如，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与相对无毒的酸或碱制备得到的衍生物。这些盐可以在化合物合成、分离、纯化期间就被制备，或者单独使用经过纯化的化合物的游离形式与适合的酸或碱反应。当化合物中含有相对酸性的官能团时，与碱金属、碱土金属氢氧化物或有机胺反应得到碱加成盐，包括基于碱金属与碱土金属的阳离子以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，还涵盖氨基酸的盐等。当化合物中含有相对碱性的官能团时，与有机酸或无机酸反应得到酸加成盐。
本发明的化合物存在几何异构体以及立体异构体，例如顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋混合物和其他混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。
本发明的化合物存在“互变异构体”，术语“互变异构体”是指官能团异构体的一种，其通过一个或多个双键位移而具有不同的连接点，例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。
术语“对映异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
术语“顺反异构体”是指分子中双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而存在的构型。
除非另有说明，用楔形实线键和楔形虚线键表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键和直形虚线键表示立体中心的相对构型。
本发明化合物的立体异构体可以通过手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备。例如本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称催化技术或者手性助剂衍生技术制备得到。或者通过手性拆分技术，从混合物中得到单一立体构型的化合物。或者用手性起始原料，直接制备得到。本发明中的光学纯化合物的分离通常是使用制备色谱完成的，采用手性色谱柱，达到分离手性化合物的目的。
一般情况下，光学纯的化合物作为起始物料参与反应时，其结构中手性原子的立体构型也会发生传递，无特殊情况，其构型在反应中视为保持不变，即产物具有与起始物料相同的构型，当光学纯混合物参与反应时，生成的化合物也是光学纯相应的混合物。例如，(R)-3-甲基吗啉作为起始物料参与反应，得到的化合物也是R构型；反式-2,6-二甲基吗啉作为起始物料参与反应，得到的化合物为2S,6S与2R,6R构型的外消旋体。
术语“光学纯”或“对映体富集”是指该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。
化合物的绝对立体构型可以通过本领域常规技术手段予以确证。例如单晶X射线衍射法，也可以通过原料的手性结构以及不对称合成的反应机理来确证化合物的绝对构型。
术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的，例如，术语“可任选地被一个或多个R0取代”是指可以被一个或多个R0取代，也可以不被R0取代。
当任何变量(例如R12)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。例如，如果一个基团被0-2个R12所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R12所取代，并且每种情况下的R12都有独立的选项。
当一个取代基的键可以交叉连接到一个环上的两个原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合。例如，结构单元表示取代基R12可以在苯环上的任意一个位置发生取代。
当一个连接基团的数量为0或者定义为“键”或者定义为“不存在”时，表示两侧的基团直接相连接。比如-O(CH2)nCH3，n＝0表示该连接基团为单键，即-OCH3；比如R3为-L1-(C3-6环烷基)，当L1为键时，表示L1不存在，即R3为-(C3-6环烷基)。
除非另有规定，“环”是指饱和的、部分饱和的或不饱和的单环以及多环，“多环”包括螺环、并环或桥环。代表性的“环”包括被取代或未被取代的环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基、芳基或杂芳基。
术语“杂”表示取代或未被取代的杂原子以及杂原子的氧化形式，所述杂原子一般选自N、O、S，氧化形式一般包括NO、SO、S(O)2，氮原子可以是取代的，即NR(R为H或者文中定义的其他取代基)；环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“3-6元杂环烷基”是指3-6个原子环绕排列而成的环，每个环任选地包含1～3个杂原子，即N、O、S、NO、SO、S(O)2或NR，每个环任选的被R基团所取代，R为本发明中所定义的任意取代基。
除非另有规定，“环烷基”是指饱和的单环烃基。环烷基优选3-8元单环烷基，更优选3-6元单环烷基，这些单环烷基的实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。
除非另有规定，“杂环烷基”是指环中包含一定数目杂原子或杂原子团的单杂环烷基，所述杂原子或杂原子团一般选自N、O、S、NO、SO、S(O)2以及NR。杂环烷基优选3-8元单杂环烷基，更优选3-6元单杂环烷基，这些单杂环烷基的实例包括，但不限于环氧乙烷基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、1,3-二氧戊环、1,4-二氧六环等。
除非另有规定，术语“芳基”是指多不饱和的、芳族的烃基，其可为单环或稠合在一起的多个环。芳基的实例包括但不限于苯基。萘基。
除非另有规定，术语“杂芳基”意指包含至少一个杂原子或杂原子团(N、O、S、NO、SO、S(O)2或NR)的稳定的单环或者多环的芳族基团。优选5-12元杂芳基，更优选5、6、7元单环或6、7、8、9或10元双环杂芳基；优选包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子。杂芳基的实例包括但不限于吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、恶唑基、苯并恶唑基、异恶唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、吲哚基、异喹啉基、喹喔啉基、喹啉基。
环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基均可以与苯环稠合，形成相应的多环结构。例如结构中，“R7与R8可以环化成C4-6环烷基”即代表了该结构可以是“R7与R8可以环化成4-6元杂环烷基”的实施例包括但不仅限于“R7与R8可以环化成5-7元杂芳基”的实施例包括但不仅限于
除非另有规定，术语“烷基”表示直链或支链的饱和烃基。优选C1-6的烷基，更优选C1-3的烷基，烷基的实例包括但不限于甲基，乙基，正丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、新戊基、正己基等。
除非另有规定，“烯基”指具有一个或多个碳碳双键的烷基。烯基的实例包括，但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等。
除非另有规定，术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘原子。
除非另有规定，术语“卤代烷基”是指一个或多个氢原子被卤素原子取代的烷基。优选C1-6卤代烷基，卤代烷基的实例包括但不仅限于一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、2,2,2-三氟乙基，2,2,2三氯乙基等。
除非另有规定，术语“烷氧基”是指通过氧桥连接的烷基，也即是烷基将羟基中的氢原子取代所得到的基团。优选C1-6烷氧基，更优选C1-3烷氧基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基、正己基氧基等。
特别说明，本文中所有的取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
在本发明实施例中，标题化合物的命名是借助Chemdraw通过化合物结构转化过来的。若化合物名称与化合物结构存在不一致的情况，可通过综合相关信息和反应路线辅助确定；无法通过其他来确认的，以给出的化合物结构式为准。
本发明中部分化合物的制备方法引用了前述类似化合物的制备方法。本领域人员应当知晓，在使用或参照使用其引用的制备方法时，反应物的投料比、反应溶剂、反应温度等可根据反应物的不同，进行适当的调整。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明实施例中使用的缩写及其对应的化学名称如下：
| 缩写 | 化学名称 |
| HATU | 2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯 |
| DIEA | N,N-二异丙基乙胺 |
| DMF | N,N-二甲基甲酰胺 |
| DCM | 二氯甲烷 |
| DMSO | 二甲基亚砜 |
| Xantphos | 4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽 |
| Boc | 叔丁氧羰基 |
具体实施方式：
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker Avance III400M核磁仪器，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Shimadzu LCMS-2020质谱仪(离子源为电喷雾离子化)。HPLC的测定使用Shimadzu LCMS-20高效液相色谱。
制备高效液相色谱使用Waters 2767-2489(Xbridge，C18，10μm，OBD 250cm×19cm)或Waters 2767-2489(Sunfire Prep，C18，10μm，OBD 250cm×19cm)。
薄层层析硅胶板使用烟台江友硅胶开发有限公司GF254硅胶板或乳山市上邦新材料有限公司GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，制备型20x 20cm，柱层析一般使用于成化工200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
实施例1:
5-(4-(2-(4-(4-((5-溴-4-((1-(二甲膦酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮
反应流程:
反应步骤：
步骤1：室温下将(2-氨基萘-1-基)二甲基氧化膦(5.0g,22.8mmol)溶于乙醇(16mL)中，加入5-溴-2,4-二氯吡啶(6.1g,27.0mmol)和N,N-二异丙基乙胺(5.8g,45.0mmol)。反应液在氮气保护下加热至90℃搅拌16小时至反应完全。将反应液冷却至室温并减压浓缩，所得残余物用异丙醚打浆纯化得到5.0g(2-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)萘-1-基)二甲基氧化膦。
MS(ESI)M/Z:409.9[M+H]+.
步骤2：室温下将4-(4-氨基-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(6.1g，15.9mmol)，(2-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)萘-1-基)二甲基氧化膦(5.0g，12.2mmol)和三氟乙酸(14.0g，122mmol)依次加入到正丁醇(50mL)中，氮气保护下升温至80℃搅拌16小时。LC-MS显示有20％左右产物掉保护基-Boc，将反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯(100mL)稀释，用20％碳酸钾水溶液调节pH＝10,分液，水相用乙酸乙酯(100mL)萃取一次，合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤。往滤液中加入三乙胺(3.5g，34.6mmol)，搅拌10分钟，加入二碳酸二叔丁酯(730mg，3.35mmol)，室温搅拌16小时。反应液依次用1N稀盐酸洗涤二次，饱和碳酸氢钠洗涤一次，饱和食盐水洗涤一次，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得粗品加入异丙醚/乙酸乙酯＝5/1混合溶剂打浆纯化得到4.5g 4-(4-((5-溴-4-((1-(二甲基膦酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
MS(ESI)M/Z:761.1[M+H]+.
步骤3：将4-(4-((5-溴-4-((1-(二甲基膦酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.5g，5.9mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中，冰浴下加入6M氯化氢/乙酸乙酯溶液(10mL，60mmol)，室温搅拌3小时。TLC监测原料消失，直接减压浓缩得到4.2g(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)萘-1-基)二甲基氧化膦盐酸盐。
MS(ESI)M/Z:660.7[M+H]+.
步骤4：将2-(哌啶-4-基)乙烷-1-醇(219.5mg，1.7mmol)溶于NMP(5mL)中，加入2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5,6-二氟异吲哚啉-1,3-二酮(500mg，1.7mmol，制备参见US202016143A1)，微波下升温至140℃反应5分钟。LCMS监测反应结束，将反应液倒入水中，有固体析出，过滤，石油醚淋洗得到560mg 2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟-6-(4-(2-羟乙基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮。
MS(ESI)M/Z:404.2[M+H]+.
步骤5：室温下将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟-6-(4-(2-羟乙基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(100mg，0.25mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入三乙胺(38mg，0.37mmol)，降温至0℃，缓慢滴加甲磺酰氯(42.6mg，0.37mmol)，0℃下搅拌30分钟。LCMS监测反应结束，反应液用二氯甲烷(15mL)稀释，饱和碳酸氢钠水溶液(20mL×2)洗涤。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化得到100mg 2-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)乙基甲磺酸酯。
MS(ESI)M/Z:482.1[M+H]+.
步骤6：室温下将(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)萘-1-基)二甲基氧化膦盐酸盐(187mg,约0.27mmol)和2-(1-(2-(2,6-氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)乙基甲磺酸酯(150mg,0.31mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入DIEA(110mg,0.85mmol)和催化量的碘化钠，将反应体系加热至80℃并搅拌过夜。LCMS监控显示原料消失，将反应液冷却至室温，加入水(20mL)淬灭反应。混合液用乙酸乙酯(20mL×3次)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物经硅胶柱层析纯化得到终产物58.5mg 5-(4-(2-(4-(4-((5-溴-4-((1-(二甲膦酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮。
MS(ESI)M/Z:1046.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.47(s,1H),11.12(s,1H),8.27-8.17(m,3H),7.94-7.88(m,3H),7.73-7.52(m,4H),7.46-7.37(m,3H),6.80(s,1H),5.13-5.08(m,1H),3.81(s,3H),3.72(s,3H),3.63-3.59(m,2H),2.88-2.85(m,7H),2.65-2.40(m,8H),2.06-2.02(m,7H),1.84-1.81(m,2H),1.52-1.26(m,5H).
实施例2:
3-(5-(4-(2-(4-(4-((5-溴-4-((1-(二甲基膦酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
反应流程:
反应步骤：
步骤1：室温下将4,5-二氟-2-甲基苯甲酸甲酯(500mg,2.7mmol)溶于1,2-二氯乙烷(10mL)中，加入偶氮二异丁腈(22mg,0.13mmol)。反应液在氮气保护下加热至80℃搅拌20小时至反应完全。将反应液冷却至室温，加入饱和硫代硫酸钠水溶液(10毫升)淬灭。混合液用二氯甲烷(20mL×3次)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物经硅胶柱层析纯化得到741mg 2-(溴甲基)-4,5-二氟苯甲酸甲酯。
MS(ESI)M/Z:265.0[M+H]+.
步骤2：室温下将2-(溴甲基)-4,5-二氟苯甲酸甲酯(741mg，粗品)溶于乙腈(10mL)中，加入3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(506mg,3.1mmol)和DIEA(542mg,4.2mmol)。反应液在氮气保护下加热至80℃搅拌20小时至反应完全。将反应液冷却至室温，加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL),分液，有机相用饱和食盐水洗涤(50mL)一次，无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩得到750mg 3-(5,6-二氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。
MS(ESI)M/Z:281.1[M+H]+.
步骤3：室温下将3-(5,6-二氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(2.0g，7.1mmol)溶于DMSO(20mL)中，加入2-(哌啶-4-基)乙醇(2.8g，21.4mmol)和三乙胺(2.2g，21.4mmol)，氮气保护下升温至80℃搅拌20小时。TLC监测原料消失，将反应液冷却至室温，加入水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL)萃取四次。合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析纯化得到0.9g 3-(6-氟-5-(4-(2-羟乙基)哌啶-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。
MS(ESI)M/Z:389.6[M+H]+.
步骤4：将3-(6-氟-5-(4-(2-羟乙基)哌啶-1-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(500mg，1.3mmol)和三乙胺(261mg，2.6mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，冰浴下滴加甲磺酰氯(220mg，1.9mmol)，室温搅拌2小时。TLC监测原料消失，加入水(50mL)淬灭，用二氯甲烷(50mL)萃取三次。合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析纯化得到89mg 2-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)乙基甲磺酸酯。
MS(ESI)M/Z:468.2[M+H]+.
步骤5：室温下将(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)萘-1-基)二甲基氧化膦盐酸盐(229mg,0.33mmol)和2-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)乙基甲磺酸酯(152mg,0.33mmol)溶于乙腈(10mL)中，加入DIEA(128mg,0.99mmol)和催化量的碘化钠，将反应体系加热至80℃搅拌过夜。LCMS监控显示原料消失，将反应液冷却至室温，加入水(50mL)淬灭反应。混合液用二氯甲烷(50mL×3次)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物经高效制备液相色谱纯化得到49.7mg终产物3-(5-(4-(2-(4-(4-((5-溴-4-((1-(二甲基膦酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-6-氟-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。
MS(ESI)M/Z:1032.7[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ12.45(s,1H),8.58-8.52(m,1H),8.26(s,2H),8.16(s,1H),7.96(s,1H),7.72-7.70(m,2H),7.60-7.40(m,5H),6.97-6.95(m,2H),6.71(s,1H),5.20-5.18(m,1H),4.38-4.28(m,2H),3.91(s,3H),3.56-3.53(m,4H),3.30(s,3H),3.20-2.70(m,11H),2.40-2.10(m,3H),2.18(s,3H),2.14(s,3H),1.85-1.81(m,4H),1.55-1.42(m,3H).
实施例3:
5-(4-(2-(4-(4-((5-溴-4-((1-(二甲膦酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮
反应流程:
反应步骤：
步骤1：室温下将4-(2-溴-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.0g,2.4mmol)和1-二氟甲基-1H-吡唑-4-基硼酸频那醇酯(704mg,2.9mmol)溶于二氧六环(10mL)和水(2mL)中,加入碳酸钾(996mg,7.2mmol)和二茂铁二氯化钯(174mg,0.24mmol)，反应体系在氮气氛围下加热至100℃搅拌2小时。LCMS监测反应结束，将反应液冷却至室温，用水(20mL)稀释后用乙酸乙酯(20mL×3次)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化得到814mg 4-(2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
MS(ESI)M/Z:454.1[M+H]+.
步骤2：将4-(2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(814mg,1.8mmol)溶于二氯甲烷(8mL)中，冰浴下加入氯化氢/1,4-二氧六环溶液(4M,4mL,16mmol)。反应体系在室温下搅拌2小时。LCMS显示反应结束，反应液减压浓缩得到630mg 1-(2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌嗪。
MS(ESI)M/Z:354.1[M+H]+.
步骤3：室温下将1-(2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌嗪盐酸盐(630mg,粗品)和三乙胺(720mg,7.1mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，冷却至0℃，缓慢加入三氟乙酸酐(0.50mL,3.6mmol)。反应体系在室温下搅拌2小时。LCMS显示反应结束，加入水(30mL)稀释后用二氯甲烷(20mL×3次)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化得到710mg 1-(4-(2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮。
MS(ESI)M/Z:450.1[M+H]+.
步骤4：室温下将1-(4-(2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮(710mg,1.6mmol)溶解于甲醇(20mL)中，加入10％湿钯炭(168mg)。反应体系在氢气球氛围下搅拌2小时。LCMS显示反应结束，反应液减压浓缩得到600mg 1-(4-(4-氨基-2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮。
MS(ESI)M/Z:419.9[M+H]+.
步骤5：室温下将1-(4-(4-氨基-2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮(90mg，0.21mmol)，(2-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)萘-1-基)二甲基氧化膦(106mg，0.26mmol)和三氟乙酸(122mg，1.1mmol)依次加入到正丁醇(2mL)中，氮气保护下升温至100℃搅拌16小时。LC-MS显示反应结束，将反应液冷却至室温，加入水(25mL)稀释后用乙酸乙酯(20mL×3次)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩，所得残余物制备级薄层色谱纯化得到63mg 1-(4-(4-((5-溴-4-((1-(二甲基膦酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮。
MS(ESI)M/Z:793.2[M+H]+.
步骤6：室温下将1-(4-(4-((5-溴-4-((1-(二甲基膦酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮(63mg,0.08mmol)和氢氧化钠(32mg,0.80mmol)溶于甲醇(2mL)和水(0.4mL)中，反应体系升温至60℃并搅拌1小时。LC-MS显示原料消失，将反应液冷却至室温，加入水(10mL)稀释，用二氯甲烷/甲醇＝10/1(10mL×3次)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物经制备级薄层色谱纯化得到50mg(2-((5-溴-2-((5-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)萘-1-基)二甲基氧化膦。
MS(ESI)M/Z:696.9[M+H]+.
步骤7：室温下将(2-((5-溴-2-((5-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)萘-1-基)二甲基氧化膦(50mg,0.072mmol)和2-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)乙基甲磺酸酯(41mg,0.086mmol)溶于乙腈(2mL)中，加入DIEA(93mg,0.72mmol)和催化量的碘化钠，将反应体系加热至85℃搅拌16小时。LCMS监控显示原料消失，将反应液冷却至室温，加入水(15mL)淬灭反应。混合液用二氯甲烷(15mL×3次)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物经高效液相制备色谱纯化得到终产物5-(4-(2-(4-(4-((5-溴-4-((1-(二甲膦酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮(34.9mg，三氟乙酸盐)。
MS(ESI)M/Z:1082.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ13.24(s,1H),10.83(s,1H),8.24-8.19(m,2H),8.01(s,1H),7.92(s,1H),7.75-7.69(m,2H),7.64(s,1H),7.58(t,J＝6.8Hz,1H),7.52-7.46(m,3H),7.41-7.37(m,2H),6.94(t,J＝60.8Hz,1H),6.77(s,1H),4.96-4.92(m,1H),3.90(s,3H),3.71-3.63(m,4H),3.45-3.35(m,2H),3.21-3.15(m,4H),2.93-2.69(m,8H),2.19(s,3H),2.17(s,3H),1.86-1.82(m,4H),1.62(brs,1H),1.53-1.46(m,2H).
实施例4:
5-(4-(2-(4-(4-((5-溴-4-((1-(二甲膦酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮
反应流程:
反应步骤：
以4-(2-溴-5-甲氧基-4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯和1-乙基-1H-吡唑-4-基硼酸频那醇酯为原料，参照实施例3的操作步骤制备得到终产物5-(4-(2-(4-(4-((5-溴-4-((1-(二甲膦酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮(31.8mg)。
MS(ESI)M/Z:1060.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ13.31(s,1H),8.28(dd,J＝8.0,2.8Hz,1H),8.15(d,J＝10.4Hz,2H),7.98(s,1H),7.78(d,J＝7.6Hz,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.58-7.44(m,4H),7.40-7.37(m,2H),7.28(s,1H),6.74(s,1H),4.96-4.92(m,1H),3.96-3.92(m,2H),3.86(s,3H),3.68-3.65(m,5H),3.38-3.31(m,2H),3.23-3.17(m,4H),3.07-3.01(m,2H),2.93-2.81(m,4H),2.78-2.73(m,1H),2.17(s,3H),2.14(s,3H),1.86-1.79(m,4H),1.64-1.59(m,1H),1.53-1.46(m,2H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例5:
3-(4-(4-(2-(4-(4-((5-溴-4-((1-(二甲基膦酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-4-羟基哌啶-1-基)-3-氟苯基)哌啶-2,6-二酮
反应流程:
反应步骤：
室温下将2-(1-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氟苯基)-4-羟基哌啶-4-基)乙酸盐酸盐(33mg，0.091mmol，制备参照专利WO2021/127561A1)、(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)萘-1-基)二甲基氧化膦(60mg，0.091mmol)、HATU(52mg，0.14mmol)和DIEA(23mg，0.18mmol)依次加入到DMF(3mL)中，室温搅拌1小时。LCMS监测原料消失，加入水(10mL)稀释，乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经高效制备液相色谱纯化得到28mg终产物3-(4-(4-(2-(4-(4-((5-溴-4-((1-(二甲基膦酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-4-羟基哌啶-1-基)-3-氟苯基)哌啶-2,6-二酮。
MS(ESI)M/Z:1007.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ12.46(s,1H),8.53(dd,J＝9.2,3.6Hz,1H),8.25(d,J＝3.2Hz,2H),8.05(s,1H),7.95(s,1H),7.69(t,J＝9.2Hz,2H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),7.47-7.40(m,3H),7.13(s,1H),7.01(t,J＝8.4Hz,1H),6.92-6.87(m,2H),6.64(s,1H),5.11(s,1H),3.90(s,3H),3.76-3.69(m,3H),3.56(s,2H),3.37(s,3H),3.19-3.12(m,4H),2.91-2.87(m,4H),2.76-2.61(m,2H),2.48(s,2H),2.30-2.20(m,2H),2.18(s,3H),2.14(s,3H),1.94-1.91(m,2H),1.78-1.70(m,2H).
实施例6:
5-(4-(2-(4-(7-((5-溴-4-((1-(二甲基膦酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮
反应流程:
反应步骤：
步骤1：将5-溴-4-氟-7-硝基-2,3-二氢苯并呋喃(13.0g,50.0mmol，制备参见专利WO2021/190417A1)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(9.2g,50.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(150mL)中，加入碳酸钾(20.6g,150mmol)，室温搅拌16小时。将反应液倒入冰水(200mL)中，用乙酸乙酯(100mL×3次)萃取。合并有机相，依次用水(200mL×2)和饱和食盐水(200mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化得到10g 4-(5-溴-7-硝基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
MS(ESI)M/Z:428.1[M+H]+.
步骤2：室温下将4-(5-溴-7-硝基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(10.0g,23.4mmol)和1-甲基-1H-吡唑-4-基硼酸频那醇酯(6.3g,30.0mmol)溶于二氧六环(100mL)和水(5mL)中,加入碳酸钾(9.7g,70.0mmol)和二茂铁二氯化钯(856mg,1.1mmol)，反应体系在氮气氛围下加热至80℃搅拌16小时。TLC监测反应结束，将反应液冷却至室温，用水(300mL)稀释后用乙酸乙酯(200mL×3次)萃取。合并有机相，依次用水(200mL×2)和饱和食盐水(200mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩得到10.1g 4-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-硝基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
MS(ESI)M/Z:430.2[M+H]+.
步骤3：室温下将4-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-硝基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(10.1g，粗品)溶解于甲醇(150mL)中，加入10％湿钯炭(0.5g)。反应体系在氢气球氛围下搅拌16小时。TLC显示反应结束，反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化得到5.3g 4-(7-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
MS(ESI)M/Z:400.1[M+H]+.
步骤4：室温下将4-(7-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(610mg，1.5mmol)，(2-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)萘-1-基)二甲基氧化膦(500mg，1.2mmol)和三氟乙酸(1.4g，12.2mmol)依次加入到正丁醇(15mL)中，氮气保护下升温至80℃搅拌16小时。LC-MS显示有20％左右产物掉保护基-Boc，将反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯(50mL)稀释，用20％碳酸钾水溶液调节pH＝10,分液，水相用乙酸乙酯(50mL)萃取一次，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤。往滤液中加入三乙胺(3.5g，34.6mmol)，搅拌10分钟，加入二碳酸二叔丁酯(730mg，3.35mmol)，室温搅拌16小时。反应液依次用1N稀盐酸洗涤二次，饱和碳酸氢钠洗涤一次，饱和食盐水洗涤一次，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得粗品加入异丙醚/乙酸乙酯＝5/1混合溶剂打浆纯化得到400mg 4-(7-((5-溴-4-((1-(二甲基膦酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
MS(ESI)M/Z:773.1[M+H]+.
步骤5：将4-(7-((5-溴-4-((1-(二甲基膦酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(500mg，0.65mmol)溶于乙酸乙酯/1,4-二氧六环(1/1,4mL)中，冰浴下加入5M氯化氢/乙酸乙酯溶液(6mL，30mmol)，反应体系室温搅拌2小时。TLC监测原料消失，直接减压浓缩得到600mg(2-((5-溴-2-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)萘-1-基)二甲基氧化膦盐酸盐。
MS(ESI)M/Z:673.2[M+H]+.
步骤6：室温下将(2-((5-溴-2-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)萘-1-基)二甲基氧化膦盐酸盐(200mg,粗品)和2-(1-(2-(2,6-氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)乙基甲磺酸酯(150mg,0.31mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，加入DIEA(193mg,1.5mmol)和催化量的碘化钠，将反应体系加热至80℃并搅拌16小时。LCMS监控显示原料消失，将反应液冷却至室温，加入水(20mL)淬灭反应。混合液用乙酸乙酯(20mL×3次)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物经硅胶柱层析纯化得到8.1mg终产物5-(4-(2-(4-(7-((5-溴-4-((1-(二甲基膦酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮。
MS(ESI)M/Z:1058.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.45(s,1H),11.12(s,1H),8.46(brs,1H),8.33-8.30(m,1H),8.19(s,1H),7.96-7.93(m,1H),7.87(s,1H),7.77-7.71(m,3H),7.55(t,J＝7.2Hz,1H),7.47-7.43(m,3H),7.25(brs,1H),5.12-5.08(m,1H),4.50-4.40(m,2H),3.74(s,3H),3.60-3.50(m,2H),3.40-3.33(m,2H),2.91-2.84(m,8H),2.60-2.30(m,6H),2.06-2.02(m,8H),1.83-1.80(m,2H),1.55-1.24(m,5H).
实施例7:
5-(4-(2-(4-(4-((5-溴-4-((1-(二甲膦酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮
反应流程:
反应步骤：
以2-(4-甲基哌啶-4-基)乙烷-1-醇(制备可参考文献Collection ofCzechoslovak Chemical Communications,1953,vol.18,p.818,821)为原料，参照实施例1的操作步骤制备得到13.9mg终产物5-(4-(2-(4-(4-((5-溴-4-((1-(二甲膦酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-4-甲基哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮。
MS(ESI)M/Z:1060.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ12.42(s,1H),8.55(dd,J＝9.2,3.6Hz,1H),8.24(d,J＝4.0Hz,2H),8.06-8.01(m,2H),7.69(t,J＝9.4Hz,2H),7.52(t,J＝8.4Hz,1H),7.47-7.37(m,5H),7.09(brs,1H),6.72(s,1H),4.95-4.91(m,1H),3.89(s,3H),3.41-3.28(m,5H),3.21-3.15(m,2H),3.01(brs,4H),2.93-2.68(m,6H),2.64-2.53(s,2H),2.18-2.11(m,8H),1.72-1.64(m,4H),1.58-1.53(m,2H),1.05(s,3H).
实施例8:
5-(4-(2-(4-(4-((5-溴-4-((1-(二甲膦酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-4-氟哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮
反应流程:
反应步骤：
步骤1：氮气保护下将四氢呋喃(10mL)冷却至0℃，慢慢加入氢化铝锂(176mg,4.6mmol)，搅拌10分钟后，缓慢滴加4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-氟哌啶-1-羧酸苄酯(1.0g,3.1mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液，反应体系在0℃下搅拌0.5小时。LCMS显示反应结束，冰浴下向反应液中加入乙酸乙酯(20mL)稀释，再依次加水(0.5mL)、10％氢氧化钠水溶液(0.4mL)和水(0.5mL)。混合物过滤，滤液经无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到800mg 4-氟-4-(2-羟乙基)哌啶-1-羧酸苄酯。
MS(ESI)M/Z:282.0[M+H]+.
步骤2：室温下将4-氟-4-(2-羟乙基)哌啶-1-羧酸苄酯(800mg，粗品)溶于甲醇(10mL)中，加入10％湿钯炭(240mg)。反应体系在氢气球氛围下搅拌过夜。LCMS显示反应结束，反应液减压浓缩得到2-(4-氟哌啶-4-基)乙烷-1-醇(520mg，粗品)。
MS(ESI)M/Z:148.1[M+H]+.
后续步骤以2-(4-氟哌啶-4-基)乙烷-1-醇为原料，参照实施例1的操作步骤制备得到终产物5-(4-(2-(4-(4-((5-溴-4-((1-(二甲膦酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-4-氟哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮(13.3mg)。
MS(ESI)M/Z:1064.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ12.42(s,1H),8.55(dd,J＝9.2,4.0Hz,1H),8.24(d,J＝3.6Hz,2H),8.05(brs,1H),7.99(s,1H),7.71-7.65(m,2H),7.55-7.36(m,6H),7.13(brs,1H),6.72(s,1H),4.96-4.91(m,1H),3.89(s,3H),3.50-3.47(m,2H),3.36(s,3H),3.21(t,J＝11.2Hz,2H),2.98(brs,3H),2.93-2.61(m,9H),2.17-2.11(m,7H),2.06-1.80(m,7H).
实施例9:
5-(4-(2-(4-(4-((5-溴-4-((1-(二甲膦酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-3,3-二氟哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮
反应流程:
反应步骤：
以3,3-二氟-4-(2-羟基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(制备可参考WO2017/174621A1)为原料，参照实施例1的制备方法得到终产物5-(4-(2-(4-(4-((5-溴-4-((1-(二甲膦酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-3,3-二氟哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮(7.8mg)。
MS(ESI)M/Z:1082.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.28-8.25(m,1H),8.19(s,1H),8.11(s,1H),8.07-8.02(m,1H),7.96(s,1H),7.81(s,1H),7.68-7.35(m,7H),6.81(s,1H),5.11-5.07(m,1H),3.92(s,3H),3.75-3.66(m,1H),3.38(brs,3H),3.20-3.05(m,2H),2.95(brs,4H),2.90-2.80(m,1H),2.77-2.68(m,8H),2.17-2.00(m,9H),1.80-1.50(m,4H).
实施例10:
5-(4-(2-(4-(4-((5-溴-4-((1-(二甲膦酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-甲基哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮
反应流程:
反应步骤：
以2-(2-甲基哌啶-4-基)乙烷-1-醇(制备可参考WO2013/96744A1)为原料，参照实施例1的制备方法得到终产物5-(4-(2-(4-(4-((5-溴-4-((1-(二甲膦酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)-2-甲基哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮(31.6mg)。
MS(ESI)M/Z:1060.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.47(s,1H),11.13(s,1H),8.28-8.26(m,1H),8.21(s,2H),7.94-7.88(m,3H),7.71-7.68(m,2H),7.58-7.53(m,2H),7.46-7.39(m,2H),6.80(s,1H),5.13-5.08(m,1H),4.11(brs,1H),3.81(s,3H),3.72(s,3H),3.40-3.20(m,4H),2.85(brs,5H),2.65-2.30(m,5H),2.06-2.01(m,8H),1.85-1.75(m,2H),1.70-1.65(m,1H),1.55-1.22(m,4H),1.09(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例11:
5-(4-(2-(4-(4-((5-溴-4-((1-(二甲基膦酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮
反应流程:
反应步骤：
以1-溴-2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯和2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯为原料，参照实施例6的制备方法得到终产物5-(4-(2-(4-(4-((5-溴-4-((1-(二甲基膦酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮(25.2mg)。
MS(ESI)M/Z:1059.8[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ12.80(s,1H),8.37-8.31(m,1H),8.12(s,1H),8.02(s,1H),7.94(s,1H),7.88-7.80(m,1H),7.73-7.67(m,2H),7.60-7.32(m,6H),7.00-6.96(m,1H),6.72(s,1H),4.95-4.92(m,1H),3.91(s,3H),3.70-3.60(m,3H),3.53-3.35(m,5H),3.30-3.00(m,5H),2.98-2.70(m,5H),2.20-1.12(m,7H),2.10-2.00(m,1H),1.90-1.80(m,2H),1.65-1.40(m,8H).
实施例12:
5-(4-(2-(4-(4-((4-((1-(二甲基膦酰基)萘-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮
反应流程:
反应步骤：
以(2-氨基萘-1-基)二甲基氧化膦和2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶为原料，参照实施例1的制备方法得到终产物5-(4-(2-(4-(4-((4-((1-(二甲基膦酰基)萘-2-基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮(9.7mg)。
MS(ESI)M/Z:1036.5[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ12.40(brs,1H),8.42(s,1H),8.40-8.20(m,3H),7.94(s,1H),7.70-7.35(s,8H),6.71(s,1H),4.96-4.92(m,1H),3.89(s,3H),3.75-3.71(m,2H),3.67-3.63(m,2H),3.40-2.40(m,17H),2.17(s,3H),2.13(s,3H),1.85-1.82(m,2H),1.70-1.45(m,5H).
实施例13:
4-(4-(3-(4-(4-((5-溴-4-((1-(二甲膦酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)丙基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
反应流程:
反应步骤：
步骤1：室温下将3-(哌啶-4-基)丙烷-1-醇(920mg,6.4mmol)和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(1.77g,6.4mmol)溶于DMSO(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(8.3g,64.3mmol)，油浴升温至140℃反应30分钟。LCMS监测反应结束，将反应液冷却至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和水(50mL)。混合液用乙酸乙酯(100mL×3次)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物经硅胶柱层析纯化得到1.83g 2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(4-(3-羟丙基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮。
MS(ESI)M/Z:400.2[M+H]+.
步骤2：室温下将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-(4-(3-羟丙基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(900mg，2.26mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(684mg，6.77mmol)，降温至0℃，缓慢滴加甲磺酰氯(387mg，3.39mmol)，0℃下搅拌1小时。LCMS监测反应结束，往反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)和水(10mL)。混合液用二氯甲烷(100mL×4次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化得到819mg 3-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-4-基)丙基甲磺酸酯。
MS(ESI)M/Z:478.1[M+H]+.
步骤3：室温下将(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)萘-1-基)二甲基氧化膦盐酸盐(50mg,约0.072mmol)和3-(1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)哌啶-4-基)丙基甲磺酸酯(43mg,0.090mmol)溶于乙腈(4mL)中，加入DIEA(97mg,0.75mmol)和催化量的碘化钠，将反应体系加热至85℃并搅拌过夜。LCMS监控显示原料消失，将反应液冷却至室温，加入水(20mL)淬灭反应。混合液用乙酸乙酯(30mL×3次)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物经高效液相制备色谱分离得到20.9mg终产物4-(4-(3-(4-(4-((5-溴-4-((1-(二甲膦酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)丙基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮。
MS(ESI)M/Z:1042.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ12.42(s,1H),8.55(dd,J＝9.2,4.0Hz,1H),8.23(d,J＝4.4Hz,2H),8.18(brs,1H),7.99(s,1H),7.68(t,J＝9.6Hz,2H),7.59-7.50(m,2H),7.44-7.35(m,4H),7.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.10(brs,1H),6.72(s,1H),4.98-4.94(m,1H),3.89(s,3H),3.74(t,J＝9.6Hz,2H),3.34(s,3H),3.02(brs,4H),2.91-2.65(m,9H),2.54(t,J＝7.4Hz,2H),2.18-2.10(m,9H),1.86-1.80(m,2H),1.70-1.65(m,2H),1.50-1.34(m,3H).
实施例14:
5-(4-(2-(4-(4-((5-溴-4-((1-(二甲膦酰基)-6-氟萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮
反应流程:
反应步骤：
步骤1：室温下将6-氟-2-萘胺(0.97g,6.0mmol)溶于DMSO(10mL)中，加入N-碘琥珀酰亚胺(1.76g,7.8mmol)。反应体系在室温下搅拌16小时至反应完全。往反应液中加入水(60mL)和乙酸乙酯(60mL)，分液，水相用乙酸乙酯(60mL×2次)萃取。合并有机相，依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩得到1.1g 6-氟-1-碘萘-2-胺。
MS(ESI)M/Z:287.9[M+H]+.
步骤2：室温下将6-氟-1-碘萘-2-胺(1.0g，3.5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)和水(5mL)，依次加入二甲基氧化膦(0.82g，10.4mmol)、磷酸钾(1.5g，7.0mmol)、Xantphos(0.4g，0.7mmol)和醋酸钯(0.078g，0.35mmol)，氮气置换3次，反应体系升温至100℃搅拌16小时。TLC监测显示原料消失，往反应液中加入水(50mL)，混合液用乙酸乙酯(50mL×2次)萃取。合并有机相，依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化得到0.25g(2-氨基-6-氟萘-1-基)二甲基氧化膦。
MS(ESI)M/Z:237.9[M+H]+.
后续步骤以(2-氨基-6-氟萘-1-基)二甲基氧化膦和2,4-二氯-5-溴嘧啶为原料，参照实施例1的制备方法得到终产物5-(4-(2-(4-(4-((5-溴-4-((1-(二甲膦酰基)-6-氟萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮(15mg)。
MS(ESI)M/Z:1064.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.29(brs,1H),11.12(s,1H),8.28-8.27(m,1H),8.21(s,1H),8.16(s,1H),8.08-8.06(m,1H),7.89(s,1H),7.82(s,1H),7.72(d,J＝6.8Hz,1H),7.57(s,1H),7.50-7.35(m,4H),6.79(s,1H),5.13-5.08(m,1H),3.80(s,3H),3.73(s,3H),3.62-3.58(m,2H),2.90-2.80(m,7H),2.65-2.40(m,8H),2.08-2.01(m,7H),1.84-1.81(m,2H),1.55-1.26(m,5H).
实施例15:
5-(4-(2-(4-(4-((4-((1-(二甲膦酰基)萘-2-基)氨基)-5-乙烯基嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮
反应流程:
反应步骤：
步骤1：室温下将4-(4-((5-溴-4-((1-(二甲基膦酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.0g,1.3mmol)和乙烯基硼酸频哪醇酯(803mg,5.2mmol)溶于二氧六环(6mL)和水(1.2mL)中,加入碳酸钾(362mg,2.6mmol)和四三苯基膦钯(303mg,0.26mmol)，反应体系在氮气氛围下加热至100℃搅拌20小时。TLC监测反应结束，将反应液冷却至室温，用冰水(50mL)稀释后用乙酸乙酯(100mL×2次)萃取。合并有机相，依次用水(50mL×2)和饱和食盐水(50mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化得到900mg 4-(4-((4-((1-(二甲基膦酰基)萘-2-基)氨基)-5-乙烯基嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
MS(ESI)M/Z:709.3[M+H]+.
步骤2：将4-(4-((4-((1-(二甲基膦酰基)萘-2-基)氨基)-5-乙烯基嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(400mg，0.56mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冰浴下加入三氟乙酸(10mL)，自然升温至室温搅拌3小时。TLC监测原料消失，直接减压浓缩得到500mg(2-((2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-乙烯基嘧啶-4-基)氨基)萘-1-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐。
MS(ESI)M/Z:609.3[M+H]+.
步骤3：室温下将(2-((2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-乙烯基嘧啶-4-基)氨基)萘-1-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(300mg,粗品)和2-(1-(2-(2,6-氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)乙基甲磺酸酯(158mg,0.33mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入DIEA(213mg,1.65mmol)和催化量的碘化钠，将反应体系加热至75℃并搅拌16小时。LCMS监控显示原料消失，将反应液冷却至室温，加入冰水(50mL)淬灭反应。混合液用乙酸乙酯(60mL×2次)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物经高效液相制备色谱分离纯化得到17.9mg终产物5-(4-(2-(4-(4-((4-((1-(二甲膦酰基)萘-2-基)氨基)-5-乙烯基嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮。
MS(ESI)M/Z:994.7[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.60(s,1H),11.13(s,1H),8.64(brs,1H),8.34(s,1H),8.09-8.07(m,1H),7.91-7.88(m,3H),7.75-7.71(m,2H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.47-7.42(m,2H),6.91-6.87(m,1H),6.82(s,1H),5.67(d,J＝17.6Hz,1H),5.18-5.10(m,2H),3.83(s,3H),3.69-3.54(m,5H),2.89-2.80(m,7H),2.80-2.45(m,8H),2.08-2.04(m,7H),1.84-1.81(m,2H),1.55-1.35(m,5H).
实施例16:
5-(4-(2-(4-(4-((4-((1-(二甲膦酰基)萘-2-基)氨基)-5-乙基嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮
反应流程:
反应步骤：
步骤1：室温下将4-(4-((4-((1-(二甲基膦酰基)萘-2-基)氨基)-5-乙烯基嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(400mg，0.56mmol)溶解于乙醇(15mL)中，加入二氧化铂(40mg)。反应体系在氢气球氛围下搅拌16小时。LCMS显示反应结束，反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到400mg 4-(4-((4-((1-(二甲基膦酰基)萘-2-基)氨基)-5-乙基嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
MS(ESI)M/Z:711.3[M+H]+.
后续步骤以4-(4-((4-((1-(二甲基膦酰基)萘-2-基)氨基)-5-乙基嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯为原料，参照实施例15的制备方法得到终产物5-(4-(2-(4-(4-((4-((1-(二甲膦酰基)萘-2-基)氨基)-5-乙基嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮(6.3mg)。
MS(ESI)M/Z:996.6[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.37(s,1H),11.13(s,1H),8.75-8.65(m,1H),7.95(s,1H),7.91-7.83(m,4H),7.73-7.65(m,3H),7.55-7.50(m,1H),7.46-7.39(m,3H),6.81(s,1H),5.14-5.04(m,1H),3.84(s,3H),3.66(s,3H),3.62-3.59(m,2H),2.89-2.85(m,7H),2.75-2.45(m,10H),2.08-2.04(m,7H),1.83-1.81(m,2H),1.55-1.25(m,5H),1.21-1.17(m,3H).
实施例17:
3-(4-(1-(2-(4-(4-((5-溴-4-((1-(二甲基膦酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-3-氟苯基)哌啶-2,6-二酮
反应流程:
反应步骤：
步骤1：室温下将6-苄基-2-(苄氧基)-3-溴吡啶(826mg,2.3mmol)和4-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代环戊硼烷-2-基)苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(900mg,2.2mmol，制备参考专利WO2014/6554A1)溶于二氧六环(20mL)和水(4mL)中,加入磷酸钾(946mg,4.4mmol)和二茂铁二氯化钯(162mg,0.21mmol)，反应体系在氮气氛围下加热至100℃搅拌3小时。LCMS监测反应结束，将反应液冷却至室温，用水(30mL)稀释后用乙酸乙酯(20mL×3次)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤二次，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化得到527mg 4-(4-(2,6-二(苄氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯。
MS(ESI)M/Z:567.3[M+H]+.
步骤2：室温下将4-(4-(2,6-二(苄氧基)吡啶-3-基)-2-氟苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(400mg,0.71mmol)溶于甲醇/乙酸乙酯(5mL/5mL)中，加入10％湿钯炭(40mg)。反应体系在氢气球氛围下搅拌15小时。LCMS显示反应结束，反应液用硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到258mg 4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氟苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
MS(ESI)M/Z:391.2[M+H]+.
步骤3：将4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氟苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(110mg，0.28mmol)和5MHCl/dioxane(3mL)加入到DCM(5mL)中，室温下搅拌2小时。LCMS监测反应完成。反应液减压浓缩得到3-(3-氟-4-(哌啶-4-基)苯基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(87mg，粗品)。
MS(ESI)M/Z:291.1[M+H]+.
步骤4：室温下将3-(3-氟-4-(哌啶-4-基)苯基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(87mg，粗品)、DIEA(194mg，1.5mmol)和2-溴乙酸叔丁酯(59mg，0.3mmol)依次加入到DMSO(2mL)中，升温至50℃搅拌3小时。LCMS监测原料消失，加入水(20mL)稀释，乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物用制备级TLC板纯化得到78mg 2-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氟苯基)哌啶-1-基)乙酸叔丁酯。
MS(ESI)M/Z:405.2[M+H]+.
步骤5：将2-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氟苯基)哌啶-1-基)乙酸叔丁酯(47mg，0.12mmol)和三氟乙酸(1mL)加入到DCM(2mL)中，室温下搅拌1小时。LCMS监测反应完成。反应液减压浓缩得到2-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氟苯基)哌啶-1-基)乙酸三氟乙酸盐(47mg，粗品)。
MS(ESI)M/Z:349.2[M+H]+.
步骤6：室温下将2-(4-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-氟苯基)哌啶-1-基)乙酸三氟乙酸盐(35mg，约0.089mmol)、(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)萘-1-基)二甲基氧化膦(45mg，0.068mmol)、HATU(76mg，0.20mmol)和DIEA(39mg，0.30mmol)依次加入到DMF(5mL)中，室温搅拌10分钟。LCMS监测反应完毕，加入水(30mL)稀释，乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残留物经高效制备液相色谱纯化得到终产物3-(4-(1-(2-(4-(4-((5-溴-4-((1-(二甲基膦酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-3-氟苯基)哌啶-2,6-二酮(三氟乙酸盐,32.5mg)。
MS(ESI)M/Z:991.4[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.56(s,1H),10.87(s,1H),9.71(brs,1H),8.38(s,1H),8.27-8.26(m,2H),8.00-7.94(m,2H),7.89(s,1H),7.74-7.66(m,2H),7.57(t,J＝7.8Hz,1H),7.46(t,J＝7.4Hz,1H),7.39(brs,1H),7.32-7.26(m,1H),7.13-7.09(m,2H),6.77(s,1H),4.38(s,2H),3.92-3.87(m,2H),3.81(s,3H),3.75(s,3H),3.63-3.60(m,4H),3.20-3.08(m,4H),2.89(s,4H),2.75-2.62(m,2H),2.29-2.11(m,4H),2.07-1.95(m,8H).
实施例18:
5-(4-(2-(4-(4-((5-溴-4-((4-(二甲膦酰基)喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮
反应流程:
反应步骤：
步骤1：在0℃下将(3-氨基喹啉-5-基)二甲基氧化膦(12.0g,54.5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(60mL)中，分批加入氢化钠(60％,4.8g,120mmol)，搅拌30分钟后加入5-溴-2,4-二氯吡啶(15.0g,65.4mmol)。反应液在氮气保护下升温至室温搅拌20小时至反应完全。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(120mL)，有固体析出，过滤得到10.0g(3-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)喹啉-5-基)二甲基氧化膦。
MS(ESI)M/Z:410.9[M+H]+.
步骤2：室温下将4-(4-氨基-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.8g，4.7mmol)，(3-((5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)喹啉-5-基)二甲基氧化膦(1.9g，4.6mmol)和三氟乙酸(5.4g，47mmol)依次加入到正丁醇(20mL)中，氮气保护下升温至98℃搅拌16小时。LC-MS显示有20％左右产物掉保护基-Boc，将反应液冷却至室温，减压浓缩。残留物溶于四氢呋喃(20mL)中，加入三乙胺(0.5g，5.0mmol)，搅拌10分钟，加入二碳酸二叔丁酯(1.6g，7.0mmol)，室温搅拌2小时。向反应液加入水(50mL)淬灭，乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并有机相，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品经硅胶柱层析纯化得到2.8g 4-(4-((5-溴-4-((4-(二甲基膦酰基)喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
MS(ESI)M/Z:762.5[M+H]+.
步骤3：将4-(4-((5-溴-4-((4-(二甲基膦酰基)喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(500mg，0.66mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冰浴下加入三氟乙酸(4mL)，室温搅拌0.5小时。TLC监测原料消失，直接减压浓缩得到400mg(3-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹啉-4-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐。
MS(ESI)M/Z:662.2[M+H]+.
步骤4：室温下将(3-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹啉-4-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(500mg，粗品)溶于DMF(7mL)和1,2-二氯乙烷(35mL)，加入三乙胺(230mg，2.3mmol)，搅拌15分钟后加入4-(2-氧乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(350mg，1.5mmol)，继续搅拌15分钟，再依次加入乙酸(750mg)和NaBH(OAc)3(500mg，2.3mmol)，反应体系在室温搅拌反应16小时。TLC监测显示原料消失，往反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和乙酸乙酯(50mL)，水相再用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩，所得残留物经硅胶柱层析纯化得到600mg 4-(2-(4-(4-((5-溴-4-((4-(二甲基膦酰基)喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
MS(ESI)M/Z:873.0[M+H]+.
步骤5：将4-(2-(4-(4-((5-溴-4-((4-(二甲基膦酰基)喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(250mg，0.29mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冰浴下加入三氟乙酸(4mL)，室温搅拌0.5小时。TLC监测原料消失，减压浓缩，加入饱和碳酸钾水溶液(10mL)和乙酸乙酯(20mL)，分液，水相再用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩得到250mg(3-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(2-(哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹啉-4-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐。
MS(ESI)M/Z:773.0[M+H]+.
步骤6：室温下将(3-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(2-(哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹啉-4-基)二甲基氧化膦三氟乙酸盐(250mg，粗品)和2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(230mg，0.78mmol)溶于DMSO(5mL)中，加入DIEA(170mg,1.3mmol)和催化量的碘化钠，将反应体系加热至60℃并搅拌16小时。LCMS监控显示原料消失，将反应液冷却至室温，加入水(20mL)淬灭反应。混合液用二氯甲烷(60mL×2次)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物经硅胶柱层析纯化得到103.6mg终产物5-(4-(2-(4-(4-((5-溴-4-((4-(二甲膦酰基)喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮。
MS(ESI)M/Z:1047.5[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.99(brs,1H),11.12(s,1H),9.60(s,1H),8.24(brs,2H),8.05(d,J＝7.6Hz,1H),7.91-7.89(m,1H),7.80-7.62(m,5H),7.54(brs,1H),7.45(d,J＝7.2Hz,1H),6.78(s,1H),5.13-5.09(m,1H),3.83(s,3H),3.70(s,3H),3.62-3.59(m,2H),3.18-3.16(m,4H),2.90-2.80(m,8H),2.55-2.40(m,3H),2.10-2.00(m,7H),1.84-1.81(m,2H),1.55-1.25(m,5H).
实施例19:
5-(3-(4-((4-(4-((5-溴-4-((4-(二甲膦酰基)喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)氮杂环丁-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
反应流程:
反应步骤：
步骤1：将(3-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹啉-4-基)二甲基氧化膦(500mg，0.75mmol)溶于1,2二氯乙烷(35mL)和N,N-二甲基甲酰胺(7mL)中，加入三乙胺(230mg，2.3mmol)，搅拌15分钟，然后加入4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(330mg，1.5mmol)，搅拌15分钟，加入醋酸(0.75mL)，最后加入三乙酰氧基硼氢化钠(500mg，2.3mmol)，室温搅拌16小时。TLC监测原料消失，向反应液加入饱和碳酸氢钠(20mL)淬灭，乙酸乙酯(40mL×2)萃取。合并有机相，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物硅胶柱层析提纯得到600mg 4-((4-(4-((5-溴-4-((4-(二甲基磷酰基)喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
MS(ESI)M/Z:880.9[M+Na]+.
步骤2：将4-((4-(4-((5-溴-4-((4-(二甲基磷酰基)喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(500mg，0.58mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，室温搅拌2小时。TLC监测原料消失，直接过滤，收集滤饼，用饱和碳酸钾溶液调节pH＝9，混合液用乙酸乙酯(50mL×3次)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到400mg(3-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹啉-4-基)二甲基氧化膦。
MS(ESI)M/Z:758.9[M+H]+.
步骤3：将(3-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹啉-4-基)二甲基氧化膦(400mg,0.52mmol)和3-碘氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(750mg,2.6mmol)溶于乙腈(30mL)中，加入碳酸钾(370mg,2.6mmol)，反应体系升温至98℃搅拌2天。TLC监测显示反应结束，反应液冷却至室温，加入水(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并有机相，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物硅胶柱层析提纯得到200mg 3-(4-((4-(4-((5-溴-4-((4-(二甲磷酰基)喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。
MS(ESI)M/Z:913.8[M+H]+.
步骤4：将3-(4-((4-(4-((5-溴-4-((4-(二甲磷酰基)喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(200mg,0.22mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，室温下搅拌2小时。LCMS监测显示反应结束，反应液减压浓缩得到200mg(3-((2-((4-(4-((1-(氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-5-溴嘧啶-4-基)氨基)喹啉-4-基)二甲基磷氧化物的三氟乙酸盐，直接用于下一步反应。
MS(ESI)M/Z:813.8[M+H]+.
步骤5：室温下将(3-((2-((4-(4-((1-(氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-5-溴嘧啶-4-基)氨基)喹啉-4-基)二甲基磷氧化物三氟乙酸盐(200mg,约0.22mmol)和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(182mg,0.66mmol)溶于DMSO(5mL)中，加入DIEA(170mg,1.32mmol)和催化量的碘化钠，将反应体系加热至60℃并搅拌16小时。LCMS监控显示原料消失，将反应液冷却至室温，加入水(30mL)淬灭，用二氯甲烷(60mL×2)萃取。合并有机相，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物经高效制备液相色谱纯化得到56mg终产物5-(3-(4-((4-(4-((5-溴-4-((4-(二甲膦酰基)喹啉-3-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)氮杂环丁-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮。
MS(ESI)M/Z:1070.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.98(s,1H),11.08(s,1H),9.55(s,1H),8.24(s,2H),8.05(d,J＝8.0Hz,1H),7.90-7.85(m,1H),7.81(s,1H),7.76(s,1H),7.66-7.61(m,3H),7.53(s,1H),6.79(d,J＝2.0Hz,2H),6.66(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),5.10-5.03(m,1H),4.11(t,J＝7.6Hz,2H),3.82(brs,5H),3.70(s,3H),3.40-3.25(m,8H),2.82(brs,7H),2.20(brs,3H),2.10-2.06(m,8H),1.87-1.77(m,4H).
实施例20:
3-((4-(4-(2-(4-(4-((5-溴-4-((1-(二甲膦酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮
反应流程:
反应步骤：
步骤1：将1,2-二氟-4-硝基苯(10.0g,62.9mmol)溶于DMF(50mL)，加入碳酸钾(26.1g,188.6mmol)和1-Boc-哌嗪(12.9g,69.2mmol)，反应体系升温至60℃搅拌过夜。LCMS监测反应完成，反应液冷却至室温，倒入水(250mL)中，乙酸乙酯(150mL×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物经硅胶柱层析提纯得到18.3g 4-(2-氟-4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
MS(ESI)M/Z:326.1[M+H]+.
步骤2：将4-(2-氟-4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(20.5g,63.0mmol)、氯化铵(16.84g,314.8mmol)和还原铁粉(17.6g,314.8mmol)依次加入到乙醇(150mL)和水(30mL)中，氮气的保护下，反应体系升温至80℃搅拌4小时。LCMS监测反应完成，将反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩除去大部分乙醇，加入水(250mL)，乙酸乙酯(150mL×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物经硅胶柱层析提纯得到18.7g 4-(4-氨基-2-氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
MS(ESI)M/Z:296.2[M+H]+.
步骤3：将4-(4-氨基-2-氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.0g,6.76mmol)和3-溴哌啶-2,6-二酮(1.3g,6.76mmol)溶于甲苯(20mL)中，再依次加入碳酸铯(6.6g,20.3mmol)、BINAP(1.26g,2.03mmol)和pd2(dba)3(1.24g,1.35mmol)，在氮气保护下，于80℃搅拌4小时。LCMS监测反应完成，将反应液冷却至室温，加入水(25mL)，乙酸乙酯(15mL×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物经硅胶柱层析提纯得到530mg 4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-2-氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
MS(ESI)M/Z:407.2[M+H]+.
步骤4：室温下将4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-2-氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(530mg，1.3mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，反应体系于室温搅拌反应2小时。往反应液中加入水(15mL)，用二氯甲烷(10mL×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到360mg 3-((3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮的三氟乙酸盐。
MS(ESI)M/Z:307.2[M+H]+.
步骤5：室温下将3-((3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮三氟乙酸盐(360mg，0.86mmol)、溴乙酸叔丁酯(360mg，1.17mmol)和DIEA(228mg，1.76mmol)依次加入到乙腈(6mL)中，氮气保护下70℃搅拌反应过夜。LCMS监测反应完成后，反应液倒入水(20mL)中，用二氯甲烷(10mL×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物经硅胶柱层析提纯得到230mg 2-(4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-2-氟苯基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯。
MS(ESI)M/Z:421.2[M+H]+.
步骤6：室温下将2-(4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-2-氟苯基)哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(230mg，0.56mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，反应体系升温至40℃搅拌过夜。往反应液中加入水(15mL)，用二氯甲烷(10mL×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到120mg 2-(4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-2-氟苯基)哌嗪-1-基)乙酸的三氟乙酸盐。
MS(ESI)M/Z:365.2[M+H]+.
步骤7：室温下将2-(4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-2-氟苯基)哌嗪-1-基)乙酸三氟乙酸盐(120mg，0.25mmol)、(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)萘-1-基)二甲基氧化膦盐酸盐(180mg，0.26mmol)和DIEA(177mg，1.37mmol)依次加入到DMF(6mL)中，搅拌10分钟后加入HATU(313mg，0.82mmol)，继续室温搅拌过夜。LCMS监控显示原料消失，将反应液倒入到水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。合并有机相，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物经高效制备液相色谱纯化得到7.9mg终产物3-((4-(4-(2-(4-(4-((5-溴-4-((1-(二甲膦酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮。
MS(ESI)M/Z:1007.6[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.46(s,1H),10.77(s,1H),8.30-8.27(m,1H),8.21(s,1H),8.15(s,1H),7.99(s,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.86(s,1H),7.69(d,J＝7.6Hz,1H),7.63(s,1H),7.55-7.51(m,1H),7.44-7.40(m,2H),6.86-6.74(m,2H),6.53-6.48(m,1H),6.40(d,J＝8.8Hz,1H),5.81-5.76(m,1H),4.28-4.20(m,1H),3.79(s,3H),3.75(s,3H),3.71-3.63(m,4H),3.24(brs,2H),2.85(brs,8H),2.76-2.67(m,2H),2.58-2.54(m,4H),2.10-1.94(m,7H),1.91-1.80(m,1H).
实施例21:
N-(2-((5-溴-2-((4-(4-(2-(1-(2-(2,6-氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)萘-1-基)-N-甲基甲磺酰胺
反应流程:
反应步骤：
步骤1：将1-溴-2-硝基萘(5.0g，19.8mmol)和甲胺盐酸盐(2.05g，39.7mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入碳酸钾(11.2g，81.2mmol)。反应体系升温至75℃搅拌过夜。LCMS监测反应完成，将反应液冷却至室温，过滤，滤液倒入水(100mL)中，乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到4.1g N-甲基-2-硝基萘-1-胺，直接用于下一步反应。
MS(ESI)M/Z:203.1[M+H]+.
步骤2：将N-甲基-2-硝基萘-1-胺(4.1g，19.8mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，在氮气保护下降温至0℃，分批加入氢化钠(60％，1.6g，24.0mmol)，搅拌30分钟，慢慢滴加甲磺酰氯(3.4g，29.7mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)。加料完毕后反应体系室温搅拌反应过夜。TLC监测原料消失，将反应液倒入冰水(100mL)中淬灭，乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到4.6g N-甲基-N-(2-硝基萘-1-基)甲磺酰胺。
MS(ESI)M/Z:281.1[M+H]+.
步骤3：将还原铁粉(5.8g，10.4mmol)、硅胶(12.5g)和氯化铵(3.4g，6.4mmol)的乙醇/水(20mL/20mL)混合溶液在65℃搅拌30分钟，再加入N-甲基-N-(2-硝基萘-1-基)甲磺酰胺(4.5g，16.1mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液。反应体系接着在65℃搅拌反应3小时，LCMS监测反应完成。将反应液降至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯(50mL×2)洗涤。合并滤液和洗脱液，减压浓缩。所得残余物经硅胶柱层析提纯得到1.5g N-(2-氨基萘-1-基)-N-甲基甲磺酰胺。
MS(ESI)M/Z:251.1[M+H]+.
步骤4：将N-(2-氨基萘-1-基)-N-甲基甲磺酰胺(1.2g，4.8mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，氮气保护下冰盐浴降温至0℃，分批加入氢化钠(60％，0.7g，10.5mmol)，搅拌反应30分钟，接着慢慢滴加5-溴-2,4-二氯嘧啶(1.3g，5.7mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)。加料完毕后，反应体系室温搅拌反应4小时。将反应液倒入冰水(50mL)中淬灭，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到603mg N-(2-(5-溴-2-氯嘧啶-4-氨基)萘-1-基)-N-甲基甲磺酰胺。
MS(ESI)M/Z:440.8[M+H]+.
步骤5：将4-(4-氨基-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.6g，4.1mmol)、N-(2-(5-溴-2-氯嘧啶-4-氨基)萘-1-基)-N-甲基甲磺酰胺(1.7g，3.8mmol)和三氟乙酸(4.4g，38.5mmol)溶于正丁醇(15mL)中。反应体系升温至110℃搅拌反应3小时。LCMS监测反应完成，将反应液冷却至室温，减压浓缩。所得残余物经硅胶柱层析提纯得到2.4g N-(2-(5-溴-2-(2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)嘧啶-4-氨基)萘-1-基)-N-甲基甲磺酰胺。
MS(ESI)M/Z:692.2[M+H]+.
步骤6：将2-(1-(2-(2,6-氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)乙基甲磺酸酯(904mg，1.9mmol)和N-(2-(5-溴-2-(2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(哌嗪-1-基)苯基氨基)嘧啶-4-氨基)萘-1-基)-N-甲基甲磺酰胺(1.0g，1.4mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入碘化钠(1.5g，10.0mmol)和异丙基二乙基胺(2.0g，15.5mmol)。反应体系升温至80℃搅拌反应过夜。LCMS监测反应完成，将反应液冷却至室温，倒入冰水(50mL)中，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物经硅胶柱层析提纯得到N-(2-((5-溴-2-((4-(4-(2-(1-(2-(2,6-氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)萘-1-基)-N-甲基甲磺酰胺。
MS(ESI)M/Z:1077.6[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.12(s,1H),8.26-8.23(m,4H),7.96(d,J＝8.4Hz,1H),7.87-7.82(m,3H),7.71(d,J＝11.6Hz,1H),7.61-7.59(m,2H),7.52-7.36(m,3H),6.78(s,1H),5.15-5.09(m,1H),3.78(s,3H),3.73(s,3H),3.62-3.59(m,2H),3.31(s,3H),3.29(s,3H),2.91-2.85(m,7H),2.67-2.36(m,7H),2.08-2.00(m,1H),1.84-1.81(m,2H),1.61-1.39(m,3H),1.39-1.25(m,3H).
实施例22:
3-((4-(1-(2-(4-(4-((5-溴-4-((1-(二甲膦酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮
反应流程:
反应步骤：
步骤1：将4-硝基溴苯(6.6g，32.0mmol)和N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(5.0g，16.0mmol)溶于1,4-二氧六环(50mL)，氮气保护下加入碳酸钾(6.7g，48.0mmol)和Pd(dppf)Cl2(1.2g，1.6mmol)。反应体系升温至100℃搅拌反应20小时。LCMS监测反应完成，反应液冷却至室温，倒入水(100mL)中，乙酸乙酯(200mL×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物经硅胶柱层析提纯得到4.0g 4-(4-硝基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯。
MS(ESI)M/Z:326.8[M+Na]+.
步骤2：将4-(4-硝基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(2.0g,6.6mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入三氟乙酸(5mL)，室温搅拌60分钟。TLC监测原料消失，用饱和碳酸钾溶液调节pH＝9，二氯甲烷(50mL×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水(50mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到1.0g 4-(4-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶。
MS(ESI)M/Z:205.1[M+H]+.
步骤3：将4-(4-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶(1.0g,4.8mmol)和溴乙酸叔丁酯(0.95g，4.8mmol)溶于乙腈(10mL)中，加入碳酸氢钠(2.9g，34.5mmol)。反应体系室温下搅拌反应2小时。LCMS监测反应完成，将反应液倒入水(30mL)中，乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物经硅胶柱层析提纯得到860mg 2-(4-(4-硝基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酸叔丁酯。
MS(ESI)M/Z:319.1[M+H]+.
步骤4：将2-(4-(4-硝基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酸叔丁酯(400mg，1.26mmol)和甲醇(10mL)加入到反应瓶中，再加入Pd/C(40mg,10％wt)，反应体系在常温常压氢气氛围下搅拌反应16小时。TLC监测反应完成，硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到300mg2-(4-(4-氨基苯基)哌啶-1-基)乙酸叔丁酯。
MS(ESI)M/Z:291.3[M+H]+.
步骤5：将2-(4-(4-氨基苯基)哌啶-1-基)乙酸叔丁酯(300mg，1.03mmol)、3-溴哌啶-2,6-二酮(530mg，2.75mmol)和碳酸氢钠(240mg，2.75mmol)混合于DMF(10mL)中。反应体系升温至60℃搅拌反应48小时。LCMS监测反应完成，将反应液降至室温，倒入水(50mL)中，乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物经硅胶柱层析提纯得到250mg 2-(4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)乙酸叔丁酯。
MS(ESI)M/Z:402.2[M+H]+.
步骤6：将2-(4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)乙酸叔丁酯(100mg，0.25mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温搅拌过夜。TLC监测原料消失，反应液减压浓缩得到70mg 2-(4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)乙酸的三氟乙酸盐。
MS(ESI)M/Z:346.1[M+H]+.
步骤7：室温下将2-(4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌啶-1-基)乙酸三氟乙酸盐(50mg，0.11mmol)、(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)萘-1-基)二甲基氧化膦盐酸盐(100mg，0.14mmol)和DIEA(62mg，0.46mmol)依次加入到DMF(10mL)中，搅拌10分钟后加入HATU(65mg，0.16mmol)，继续室温搅拌2小时。LCMS监控显示原料消失，将反应液倒入到水(30mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水(30mL)洗涤二次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物经硅胶柱层析提纯得到36mg终产物3-((4-(1-(2-(4-(4-((5-溴-4-((1-(二甲膦酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮。
MS(ESI)M/Z:1002.8[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.47(s,1H),10.79(s,1H),8.29-8.17(m,3H),8.07(s,2H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.83-7.72(m,3H),7.59-7.54(m,2H),7.41(brs,1H),6.94(brs,2H),6.78(s,1H),6.60-6.55(m,2H),4.66(s,2H),4.26-4.22(m,1H),3.80(s,3H),3.75(s,3H),3.32-3.30(m,7H),3.10-2.90(m,7H),2.18-2.00(m,8H),1.90-1.36(m,7H).
实施例23:
3-((6-(1-(2-(4-(4-((5-溴-4-((1-(二甲膦酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-5-氟吡啶-3-基)氨基)哌啶-2,6-二酮
反应流程:
反应步骤：
步骤1：将5-氨基-3-氟-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-羧酸叔丁酯(1.7g，5.8mmol，制备可参考WO2019125977A1)溶于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)和乙腈(8mL)，依次加入碳酸氢钠(974mg，11.6mmol)和3-溴哌啶-2,6-二酮(1.34g，6.9mmol)，反应体系升温至70℃搅拌反应48小时。TLC监测显示原料消失，反应液冷却至室温，加入水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)，搅拌分层，水相再用乙酸乙酯(30mL)萃取一次，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物经硅胶柱层析提纯得到1.5g5-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-3-氟-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-羧酸叔丁酯。
MS(ESI)M/Z:405.1[M+H]+.
步骤2：将5-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-3-氟-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-羧酸叔丁酯(1.5g，3.7mmol)溶于乙酸乙酯/1,4-二氧六环(10mL/10mL)混合溶剂中，冰浴冷却下加入氯化氢二氧六环溶液(5M，20mL)。加料完毕后反应体系升温至室温搅拌反应2小时。TLC监测显示原料消失，反应液减压浓缩得到1.7g 3-((3-氟-1',2',3',6'-四氢-[2,4'-联吡啶]-5-基)氨基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐，粗品直接用于下步反应。
MS(ESI)M/Z:305.1[M+H]+.
步骤3：将3-((3-氟-1',2',3',6'-四氢-[2,4'-联吡啶]-5-基)氨基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(1.7g，粗品)溶于乙腈(25mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(1.3g，10.0mmol)和溴乙酸叔丁酯(973mg，5.0mmol)。反应体系在室温下搅拌反应16小时。TLC监测显示原料消失，向反应液中加入水(15mL)，乙酸乙酯(60mL×3次)萃取。合并有机相，依次用水(20mL×3次)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析提纯得到170mg 2-(5-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-3-氟-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)乙酸叔丁酯。
MS(ESI)M/Z:418.9[M+H]+.
步骤4：将2-(5-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-3-氟-3',6'-二氢-[2,4'-联吡啶]-1'(2'H)-基)乙酸叔丁酯(170mg，0.41mmol)和甲醇(10mL)加入到反应瓶中，再加入Pd/C(17mg,10％wt)，反应体系在常温常压氢气氛围下搅拌反应16小时。LCMS监测反应完成，硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到110mg 2-(4-(5-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-3-氟吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙酸叔丁酯。
MS(ESI)M/Z:420.9[M+H]+.
步骤5：将2-(4-(5-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-3-氟吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙酸叔丁酯(110mg，0.26mmol)溶于乙酸乙酯/1,4-二氧六环(2mL/2mL)混合溶剂中，冰浴冷却下加入氯化氢/二氧六环溶液(5M，5mL)。加料完毕后反应体系升温至室温搅拌反应2小时。TLC监测显示原料消失，反应液减压浓缩得到130mg 2-(4-(5-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-3-氟吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙酸盐酸盐，粗品直接用于下步反应。
MS(ESI)M/Z:365.2[M+H]+.
步骤6：室温下将2-(4-(5-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-3-氟吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙酸盐酸盐(120mg，粗品)、(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)萘-1-基)二甲基氧化膦盐酸盐(200mg，0.29mmol)和DIEA(100mg，0.78mmol)依次加入到DMF(6mL)中，搅拌10分钟后加入HATU(171mg，0.45mmol)，继续室温搅拌3小时。LCMS监控显示原料消失，将反应液倒入到水(30mL)中，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水(20mL)洗涤二次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物经硅胶柱层析提纯得到12.5mg终产物3-((6-(1-(2-(4-(4-((5-溴-4-((1-(二甲膦酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-5-氟吡啶-3-基)氨基)哌啶-2,6-二酮。
MS(ESI)M/Z:1007.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.47(s,1H),10.85(s,1H),8.28-8.19(m,3H),8.00(brs,1H),7.94-7.83(m,3H),7.70-7.63(m,2H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),7.45-7.41(m,2H),6.88(d,J＝12.8Hz,1H),6.78(s,1H),6.35-6.30(m,1H),4.40-4.30(m,1H),3.65-3.74(m,8H),3.64(brs,2H),3.21(brs,2H),2.95-2.50(m,11H),2.05-1.95(m,8H),1.89-1.83(m,2H),1.67(brs,2H).
实施例24:
5-(4-(3-((4-(4-((5-溴-4-((1-(二甲膦酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)氮杂环丁-1-基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
反应流程:
反应步骤：
步骤1：将(3-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹啉-4-基)二甲基氧化膦盐酸盐(800mg，1.15mmol)溶于二氯乙烷/甲醇(2mL/9mL)中，加入3-醛基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(425mg，2.29mmol)和氰基硼氢化钠(288mg，4.58mmol)。反应体系室温搅拌反应过夜。LCMS监测原料消失，反应液减压浓缩，加入水(30mL)，二氯甲烷(30mL×2)萃取。合并有机相，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到1.1g 3-((4-(4-(5-溴-4-(1-(二甲膦酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。
MS(ESI)M/Z:830.3[M+H]+.
步骤2：将3-((4-(4-(5-溴-4-(1-(二甲膦酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.1g，粗品)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入氯化氢/二氧六环溶液(6M，10mL)，室温搅拌2小时。反应液减压浓缩得到750mg(2-((2-((4-(4-(氮杂环丁烷-3-基甲基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-5-溴嘧啶-4-基)氨基)萘-1-基)二甲基氧化膦盐酸盐，直接用于下步反应。
MS(ESI)M/Z:730.3[M+H]+.
步骤3：将(2-((2-((4-(4-(氮杂环丁烷-3-基甲基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-5-溴嘧啶-4-基)氨基)萘-1-基)二甲基氧化膦盐酸盐(750mg，粗品)溶于二氯乙烷/甲醇(3mL/10mL)中，加入4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(390mg，1.96mmol)和氰基硼氢化钠(246mg，3.91mmol)。反应体系室温搅拌反应过夜。LCMS监测原料消失，反应液减压浓缩，加入水(30mL)，二氯甲烷(30mL×2)萃取。合并有机相，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物经硅胶柱层析提纯得到305mg4-(3-((4-(4-((5-溴-4-((1-(二甲膦酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
MS(ESI)M/Z:913.4[M+H]+.
步骤4：将4-(3-((4-(4-((5-溴-4-((1-(二甲膦酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(305mg，0.33mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入氯化氢/二氧六环溶液(6M，10mL)，室温搅拌2小时。反应液减压浓缩得到197mg(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-((1-(哌啶-4-基)氮杂环丁-3-基甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)萘-1-基)二甲基氧化膦盐酸盐，直接用于下步反应。
MS(ESI)M/Z:813.4[M+H]+.
步骤5：室温下将(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-((1-(哌啶-4-基)氮杂环丁-3-基甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)萘-1-基)二甲基氧化膦盐酸盐(139mg，0.16mmol)和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(55mg，0.20mmol)溶于NMP(5mL)，加入二异丙基乙胺(2.5mL)。反应体系升温至110℃并搅拌2小时。LCMS监控显示原料消失，将反应液冷却至室温，倒入水(20mL)中，乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(20毫升)洗涤两次，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物经硅胶柱层析提纯得到20.9mg终产物5-(4-(3-((4-(4-((5-溴-4-((1-(二甲膦酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)氮杂环丁-1-基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮。
MS(ESI)M/Z:1069.5[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.47(s,1H),11.09(s,1H),8.29-8.27(m,1H),8.21(s,1H),8.16(brs,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.87(brs,2H),7.67-7.52(m,4H),7.45-7.23(m,4H),6.79(s,1H),5.09-5.04(m,1H),3.91-3.81(m,2H),3.80(s,3H),3.71(s,3H),3.15-3.05(m,2H),2.93-2.73(m,7H),2.72-2.55(m,10H),2.35-2.25(m,1H),2.11-1.98(m,8H),1.72(brs,2H),1.30-1.10(m,2H).
实施例25:
3-((4-(1-(2-(4-(4-((5-溴-4-((1-(二甲膦酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-3-氟苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮
反应流程:
反应步骤：
以1-溴-2-氟-4-硝基苯和N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯为原料，参照实施例22的制备方法得到18mg终产物3-((4-(1-(2-(4-(4-((5-溴-4-((1-(二甲膦酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-3-氟苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮。
MS(ESI)M/Z:1006.5[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.47(s,1H),10.81(s,1H),8.30-8.20(m,3H),8.00-7.90(m,5H),7.70-7.60(m,2H),7.54-7.45(m,2H),6.99-6.95(m,1H),6.75(s,1H),6.49-6.46(m,2H),4.38-4.30(m,1H),3.80-3.60(m,10H),3.21-3.10(m,2H),2.90-2.80(m,7H),2.70-2.50(m,4H),2.10-2.00(m,8H),1.90-1.60(m,4H).
实施例26:
3-((4-(1-(2-(4-(4-((5-溴-4-((1-(二甲膦酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-3,5-二氟苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮
反应流程:
反应步骤：
步骤1：将4-溴-3,5-二氟苯胺(3.0g，14.4mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(5.35g，17.3mmol)溶于DMF/水(15mL/5mL)中，依次加入碳酸钠(4.58g，43.2mmol)和PdCl2(dppf)(2.12g，2.92mmol)，氮气保护下升温至100℃搅拌反应7小时。LCMS监测显示原料消失，反应液冷却至室温，加入水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)，搅拌分层，水相再用乙酸乙酯(30mL)萃取二次，合并有机相，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物经硅胶柱层析提纯得到4.0g 4-(4-氨基-2,6-二氟苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯。将上述固体溶于甲醇(50mL)中，加入10％wt钯碳(0.8g)，室温常压下氢气氛围下搅拌20小时。过滤除去钯碳，甲醇(30mL)淋洗二次，合并滤液和洗脱液，减压浓缩得到3.0g 4-(4-氨基-2,6-二氟苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
MS(ESI)M/Z:313.2[M+H]+.
步骤2：将4-(4-氨基-2,6-二氟苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.7g，2.2mmol)和2,6-双(苄氧基)-3-溴吡啶(3.6g，9.7mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，加入碳酸铯(2.2g，6.73mmol)，置换氮气3次，再加入Pd2(dba)3(0.21g，0.22mmol)和XPhos(0.1g，0.22mmol)，氮气保护下升温至100℃搅拌反应20小时。LCMS监测显示原料消失，反应液冷却至室温，加入水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)，搅拌分层，水相再用乙酸乙酯(30mL)萃取二次，合并有机相，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物经硅胶柱层析提纯得到1.0g 4-(4-((2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基)氨基)-2,6-二氟苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
MS(ESI)M/Z:624.5[M+Na]+.
步骤3：将4-(4-((2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基)氨基)-2,6-二氟苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0g，1.66mmol)和乙酸乙酯(20mL)加入到反应瓶中，再加入Pd/C(200mg,10％wt)，反应体系在常温常压氢气氛围下搅拌反应20小时。LCMS监测反应完成，硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到700mg 4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-2,6-二氟苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
MS(ESI)M/Z:446.5[M+Na]+.
步骤4：将4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-2,6-二氟苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(700mg，1.65mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冰浴冷却下加入氯化氢/二氧六环溶液(6M，5mL)。加料完毕后反应体系升温至室温搅拌反应16小时。TLC监测显示原料消失，加入甲叔醚(30mL)，有固体析出，过滤，干燥得到700mg 3-((3,5-二氟-4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐，粗品直接用于下步反应。
MS(ESI)M/Z:324.5[M+H]+.
步骤5：将3-((3,5-二氟-4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(700mg，粗品)溶于乙腈(10mL)，加入碳酸氢钠(1.2g，13.6mmol)和溴乙酸叔丁酯(360mg，1.84mmol)。反应体系在室温下搅拌反应过夜。TLC监测显示原料消失，向反应液中加入水(30mL)，乙酸乙酯(30mL×3次)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析提纯得到150mg 2-(4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-2,6-二氟苯基)哌啶-1-基)乙酸叔丁酯。
MS(ESI)M/Z:438.6[M+H]+.
步骤6：将2-(4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-2,6-二氟苯基)哌啶-1-基)乙酸叔丁酯(150mg，0.34mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冰浴冷却下加入氯化氢/二氧六环溶液(6M，5mL)。加料完毕后反应体系升温至室温搅拌反应16小时。TLC监测显示原料消失，反应液减压浓缩得到100mg 2-(4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-2,6-二氟苯基)哌啶-1-基)乙酸盐酸盐，粗品直接用于下步反应。
MS(ESI)M/Z:382.5[M+H]+.
步骤7：室温下将2-(4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-2,6-二氟苯基)哌啶-1-基)乙酸盐酸盐(50mg，粗品)、(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)萘-1-基)二甲基氧化膦盐酸盐(95mg，0.14mmol)和DIEA(57mg，0.43mmol)依次加入到DMF(10mL)中，搅拌10分钟后加入HATU(60mg，0.15mmol)，继续室温搅拌过夜。LCMS监控显示原料消失，将反应液倒入到水(50mL)中，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水(40mL)洗涤二次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物经高效制备液相色谱纯化得到87.4mg终产物3-((4-(1-(2-(4-(4-((5-溴-4-((1-(二甲膦酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-3,5-二氟苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮。
MS(ESI)M/Z:1024.7[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.47(brs,1H),10.83(brs,1H),8.28-8.20(m,3H),8.01(s,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.87(s,1H),7.68-7.63(m,2H),7.54-7.34(m,3H),6.77(s,1H),6.31-6.29(m,3H),4.40-4.30(m,1H),3.85-3.60(m,10H),3.36-3.20(m,2H),2.87-2.70(m,8H),2.06-2.02(m,9H),2.00-1.80(m,4H),1.70-1.60(m,2H).
实施例27:
3-((4-(1-(2-(4-(4-((5-溴-4-((1-(二甲膦酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2,6-二氟苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮
反应流程:
反应步骤：
以4-溴-2,6-二氟苯胺和N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯为原料，参照实施例26的制备方法得到63.1mg终产物3-((4-(1-(2-(4-(4-((5-溴-4-((1-(二甲膦酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2,6-二氟苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮。
MS(ESI)M/Z:1024.8[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.47(s,1H),10.76(s,1H),9.52(brs,1H),8.29-8.18(m,3H),8.00-7.89(m,3H),7.68-7.63(m,2H),7.56-7.42(m,3H),6.88-6.86(m,2H),6.76(s,1H),4.33-4.31(m,1H),3.80(s,3H),3.75(s,3H),3.74-3.46(m,4H),3.30-3.20(m,2H),2.87-2.73(m,7H),2.52(brs,2H),2.06-2.02(m,8H),2.00-1.71(m,6H).
实施例28:
3-((4-(1-(2-(4-(4-((5-溴-4-((1-(二甲膦酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)氨基)哌啶-2,6-二酮
反应流程:
反应步骤：
以4-(7-氨基-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(制备可参考CN106220644 A)为原料，参照实施例20的制备方法得到160.8mg终产物3-((4-(1-(2-(4-(4-((5-溴-4-((1-(二甲膦酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)氨基)哌啶-2,6-二酮。
MS(ESI)M/Z:1030.6[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.47(s,1H),10.83(s,1H),8.29-8.19(m,3H),8.02(s,1H),7.94-7.88(m,2H),7.69-7.64(m,2H),7.61-7.45(m,3H),6.78(s,1H),6.49-6.46(m,2H),4.86-4.84(m,1H),4.49(t,J＝8.4Hz,2H),4.30-4.20(m,1H),3.83-3.61(m,10H),3.25-3.10(m,4H),2.95-2.71(m,7H),2.51-2.30(m,2H),2.15-1.85(m,12H),1.70-1.60(m,2H).
实施例29:
3-((4-(1-(2-(4-(7-((5-溴-4-((1-(二甲膦酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-3-氟苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮
反应流程:
反应步骤：
室温下将2-(4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-2-氟苯基)哌啶-1-基)乙酸盐酸盐(27mg，～0.07mmol)、(2-((5-溴-2-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(哌嗪-1-基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)萘-1-基)二甲基氧化膦盐酸盐(50mg，0.07mmol)和DIEA(32mg，0.25mmol)依次加入到DMF(10mL)中，搅拌10分钟后加入HATU(34mg，0.09mmol)，继续室温搅拌2小时。LCMS监控显示原料消失，将反应液倒入到水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水(40mL)洗涤二次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物经硅胶柱层析提纯得到38mg终产物3-((4-(1-(2-(4-(7-((5-溴-4-((1-(二甲膦酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2,3-二氢苯并呋喃-4-基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-3-氟苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮。
MS(ESI)M/Z:1018.6[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.44(s,1H),10.80(s,1H),8.45(brs,1H),8.32-8.30(m,1H),8.20(s,1H),7.94-7.90(m,2H),7.80-7.70(m,2H),7.56-7.43(m,3H),7.28(brs,1H),7.05(s,1H),6.96-6.90(m,1H),6.45-6.42(m,2H),4.50-4.40(m,2H),4.31-4.25(m,1H),3.79(brs,5H),3.20-3.10(m,2H),2.90-2.80(m,9H),2.70-2.50(m,6H),2.10-2.00(m,8H),1.90-1.60(m,4H).
实施例30:
3-((4-(1-(2-(4-(4-((5-溴-4-((1-(二甲膦酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-3-氟苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮
反应流程:
反应步骤：
室温下将2-(4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-2-氟苯基)哌啶-1-基)乙酸盐酸盐(43mg，～0.12mmol)、(2-((5-溴-2-((5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)萘-1-基)二甲基氧化膦(80mg，0.12mmol)和DIEA(51mg，0.40mmol)依次加入到DMF(5mL)中，搅拌10分钟后加入HATU(54mg，0.14mmol)，继续室温搅拌2小时。LCMS监控显示原料消失，将反应液倒入到水(30mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水(40mL)洗涤二次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物经硅胶柱层析提纯得到20mg终产物3-((4-(1-(2-(4-(4-((5-溴-4-((1-(二甲膦酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-3-氟苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮。
MS(ESI)M/Z:1020.6[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.47(s,1H),10.81(s,1H),8.30-8.20(m,4H),8.11(brs,1H),7.95-7.85(m,3H),7.67-7.63(m,2H),7.55-7.42(m,2H),7.00-6.90(m,1H),6.76(s,1H),6.44-6.41(m,2H),4.30-4.22(m,1H),4.08-4.04(m,2H),3.80(s,3H),3.80-3.70(m,4H),3.20-3.15(m,2H),2.90-2.50(m,11H),2.10-1.99(m,8H),1.90-1.60(m,4H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例31:
3-((4-(1-(1-(4-(4-((5-溴-4-((1-(二甲膦酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基)哌啶-4-基)-3-氟苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮
反应流程:
反应步骤：
步骤1：将4-(4-氨基-2-氟苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(450mg，1.53mmol，制备可参考WO2021/255212A1)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，依次加入3-溴哌啶-2,6-二酮(1.17g，6.12mmol)和碳酸氢钠(642mg，7.65mmol)，反应体系升温至70℃搅拌反应16小时。TLC监测显示原料消失，反应液冷却至室温，倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物经硅胶柱层析提纯得到450mg 4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-2-氟苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
MS(ESI)M/Z:428.2[M+Na]+.
步骤2：将4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-2-氟苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(400mg，0.98mmol)溶于氯化氢/二氧六环溶液(6M，15mL)，室温搅拌反应2小时。LCMS监测反应完成，反应液减压浓缩得到330mg 3-((3-氟-4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐，粗品直接用于下步反应。
MS(ESI)M/Z:306.1[M+H]+.
步骤3：将3-((3-氟-4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(100mg，粗品)溶于DMSO(5mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(187mg,1.45mmol)和2-溴丙酸叔丁酯(61mg,0.29mmol)。反应体系升温至60℃搅拌反应5小时。LCMS监测显示原料消失，反应液冷却至室温，倒入水(30mL)中，乙酸乙酯(30mL×3次)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析提纯得到50mg 2-(4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-2-氟苯基)哌啶-1-基)丙酸叔丁酯。
MS(ESI)M/Z:434.2[M+H]+.
步骤4：将2-(4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-2-氟苯基)哌啶-1-基)丙酸叔丁酯(50mg，0.12mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，室温搅拌反应1小时。LCMS监测显示原料消失，反应液减压浓缩得到43mg 2-(4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-2-氟苯基)哌啶-1-基)丙酸三氟乙酸盐，粗品直接用于下步反应。
MS(ESI)M/Z:378.3[M+H]+.
步骤5：室温下将2-(4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-2-氟苯基)哌啶-1-基)丙酸三氟乙酸盐(34mg，粗品)、(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)萘-1-基)二甲基氧化膦盐酸盐(50mg，0.072mmol)和DIEA(19mg，0.15mmol)依次加入到DMF(3mL)中，搅拌10分钟后加入HATU(43mg，0.11mmol)，继续室温搅拌1小时。LCMS监控显示原料消失，将反应液倒入到水(15mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水(20mL)洗涤二次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物经高效制备液相色谱纯化得到15mg终产物3-((4-(1-(1-(4-(4-((5-溴-4-((1-(二甲膦酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)-1-氧代丙-2-基)哌啶-4-基)-3-氟苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮。
MS(ESI)M/Z:1020.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.46(s,1H),10.77(s,1H),8.28-8.26(m,1H),8.21(s,1H),8.14(s,1H),8.00(s,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.87(s,1H),7.68-7.63(m,2H),7.55-7.51(m,1H),7.44-7.40(m,2H),6.94-6.90(m,1H),6.76(s,1H),6.42-6.39(m,2H),5.96(d,J＝8.0Hz,1H),4.30-4.24(m,1H),3.86-3.64(m,9H),3.43(brs,1H),2.88-2.83(m,4H),2.75-2.68(m,3H),2.58-2.54(m,4H),2.32-2.21(m,1H),2.05-1.95(m,8H),1.88-1.80(m,1H),1.65-1.58(m,3H),1.08(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例32:
5-(4-(2-(4-(4-((5-溴-4-((1-(二甲基膦酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-乙氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮
反应流程:
反应步骤：
步骤1：将1-溴-4-乙氧基-2-氟-5-硝基苯(1.0g,3.77mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.77g,4.15mmol)和碳酸钾(1.56g，11.31mmol)依次加入到N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，升温至60℃搅拌2小时。LCMS监测显示原料消失，将反应液冷却至室温，倒入水(150mL)中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物经硅胶柱层析提纯得到1.14g 4-(2-溴-5-乙氧基-4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
MS(ESI)M/Z:452.2[M+Na]+.
步骤2：将4-(2-溴-5-乙氧基-4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.14g,2.65mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(1.1g,5.3mmol)、碳酸钠(842.7mg，7.95mmol)和Pd(dppf)Cl2(192.3mg,0.26mmol)依次加入到二氧六环/水(V/V＝25mL/5mL)的混合溶液中，反应体系在氮气保护下升温至105℃搅拌反应过夜。LCMS监测显示原料消失，将反应液冷却至室温，倒入水(80mL)中，用二氯甲烷(60mL×3)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(60mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物经硅胶柱层析提纯得到0.7g 4-(5-乙氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
MS(ESI)M/Z:432.2[M+H]+.
步骤3：将4-(5-乙氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(700mg，1.36mmol)溶于氯化氢/二氧六环溶液(6M，10mL)，室温搅拌反应2小时。LCMS监测反应完成，反应液减压浓缩得到500mg 1-(5-乙氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-硝基苯基)哌嗪盐酸盐，粗品直接用于下步反应。
MS(ESI)M/Z:332.1[M+H]+.
步骤4：将1-(5-乙氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-硝基苯基)哌嗪盐酸盐(500mg,1.36mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，缓慢加入DMAP(664mg,5.44mmol)，待溶液完全澄清后再滴加三氟乙酸酐(571mg,2.72mmol)。反应体系在室温下搅拌2小时。LCMS监测显示原料消失，反应液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析提纯得到350mg 1-(4-(5-乙氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮。
MS(ESI)M/Z:428.2[M+H]+.
步骤5：将1-(4-(5-乙氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮(300mg，0.70mmol)和乙醇(15mL)加入到反应瓶中，再加入Pd/C(60mg,20％wt)，反应体系在常压氢气氛围下升温至55℃搅拌反应2小时。LCMS监测反应完成，硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到250mg 1-(4-(4-氨基-5-乙氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮。
MS(ESI)M/Z:398.2[M+H]+.
步骤6：将1-(4-(4-氨基-5-乙氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮(146mg，0.37mmol)、(2-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)萘-1-基)二甲基氧化膦(150mg,0.37mmol)和三氟乙酸(419mg，3.7mmol)加入到正丁醇(5mL)中，升温至100℃搅拌反应过夜。LCMS监测反应完成，将反应液缓慢倾倒入石油醚(100mL)中，有固体析出，过滤，收集滤饼。滤饼再经硅胶柱层析提纯得到170mg 1-(4-(4-(5-溴-4-(1-(二甲基磷酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-乙氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮。
MS(ESI)M/Z:771.3[M+H]+.
步骤7：将1-(4-(4-(5-溴-4-(1-(二甲基磷酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-乙氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮(170mg，0.22mmol)和氢氧化钾(124mg，2.21mmol)加入到甲醇/水(V/V＝5mL/1mL)的混合溶液中，升温至60℃搅拌反应2小时。LCMS监测反应完成，将反应液冷却至室温，倒入水(20mL)中，用二氯甲烷(30mL×3)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到140mg(2-((5-溴-2-((2-乙氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)萘-1-基)二甲基氧化膦。
MS(ESI)M/Z:675.3[M+H]+.
步骤8：将2-(1-(2-(2,6-氧代哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)乙基甲磺酸酯(55mg，0.11mmol)和(2-((5-溴-2-((2-乙氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)萘-1-基)二甲基氧化膦(50mg，0.074mmol)溶于乙腈(5mL)中，加入异丙基二乙基胺(29mg，0.22mmol)和催化量的碘化钠。反应体系升温至85℃搅拌反应过夜。LCMS监测反应完成，将反应液冷却至室温，减压浓缩。所得残余物经高效制备液相色谱纯化得到21.5mg终产物5-(4-(2-(4-(4-((5-溴-4-((1-(二甲基膦酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-乙氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮。
MS(ESI)M/Z:1060.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.58(s,1H),11.11(s,1H),9.59(brs,1H),8.36-8.16(m,3H),7.99-7.90(m,2H),7.88(s,1H),7.75-7.68(m,3H),7.58-7.54(m,1H),7.48-7.43(m,2H),6.72(s,1H),5.13-5.09(m,1H),4.11-4.06(m,2H),3.71(s,3H),3.67-3.56(m,4H),3.32-3.15(m,6H),2.99-2.81(m,5H),2.68-2.50(m,2H),2.07-2.03(m,7H),1.87-1.79(m,2H),1.71(brs,2H),1.62-1.53(m,1H),1.43-1.37(m,2H),1.29(t,J＝6.8Hz,3H).
实施例33:
5-(4-(2-(4-(4-((5-氯-4-((1-(二甲膦酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮
反应流程:
反应步骤：
以1-(5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-硝基苯基)哌嗪(制备可参考WO2021/190417A1)和(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)萘-1-基)二甲基氧化膦(制备可参考WO2020/200191A1)为原料，参照实施例32的制备方法得到34.7mg终产物5-(4-(2-(4-(4-((5-氯-4-((1-(二甲膦酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮。
MS(ESI)M/Z:1002.6[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.80(s,1H),11.11(s,1H),9.52(brs,1H),8.53-8.25(m,2H),8.17(s,1H),7.97-7.95(m,3H),7.79-7.70(m,2H),7.67(s,1H),7.56(t,J＝7.2Hz,1H),7.49-7.43(m,2H),6.76(s,1H),5.13-5.09(m,1H),3.83(s,3H),3.75(s,3H),3.72-3.61(m,4H),3.33-3.20(m,6H),3.00-2.85(m,5H),2.60-2.50(m,2H),2.07-2.04(m,7H),1.85-1.82(m,2H),1.71(brs,2H),1.59(brs,1H),1.43-1.35(m,2H).
实施例34:
5-(3-(4-(4-(4-((5-溴-4-((1-(二甲基磷酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮
反应流程:
反应步骤：
步骤1：将(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)萘-1-基)二甲基氧化膦(150mg，0.22mmol)、3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(156mg，0.91mmol)和醋酸(0.2mL)加入到DMSO(10mL)中，升温至60℃搅拌反应4小时后冷却至室温，加入醋酸硼氢化钠(192mg，0.91mmol)，反应体系再升温至60℃继续搅拌14小时。LCMS监测反应完成，反应液冷却至室温，倒入水(60mL)中，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到121mg 4-(4-(5-溴-4-(1-(二甲基磷酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
MS(ESI)M/Z:844.3[M+H]+.
步骤2：将4-(4-(5-溴-4-(1-(二甲基磷酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(121mg，0.14mmol)溶于氯化氢/二氧六环溶液(6M，3mL)，室温搅拌2小时。反应液减压浓缩得到110mg(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)萘-1-基)二甲基氧化膦盐酸盐，直接用于下步反应。
MS(ESI)M/Z:744.2[M+H]+.
步骤3：将(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(哌啶-4-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)萘-1-基)二甲基氧化膦盐酸盐(110mg，粗品)、3-氧代氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(102mg,0.59mmol)和醋酸(0.2mL)加入到DMSO(10mL)中，升温至60℃搅拌4小时后冷却至室温，加入醋酸硼氢化钠(124mg,0.59mmol)，反应体系再升温至60℃继续搅拌14小时。LCMS监测反应完成，反应液冷却至室温，倒入水(60mL)中，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到85mg 3-(4-(4-(4-(5-溴-4-(1-(二甲基磷酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯。
MS(ESI)M/Z:899.2[M+H]+.
步骤4：将3-(4-(4-(4-(5-溴-4-(1-(二甲基磷酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯(85mg，～0.095mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，室温搅拌1小时。反应液减压浓缩得到65mg(2-((2-((4-(4-(1-(氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-5-溴嘧啶-4-基)氨基)萘-1-基)二甲基氧化膦盐酸盐，直接用于下步反应。
MS(ESI)M/Z:799.3[M+H]+.
步骤5：室温下将(2-((2-((4-(4-(1-(氮杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)-5-溴嘧啶-4-基)氨基)萘-1-基)二甲基氧化膦盐酸盐(65mg，粗品)、2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(23mg，0.081mmol)和DIEA(32mg，0.243mmol)加入到DMSO(5mL)中，升温至80℃反应搅拌16小时。LCMS监测反应完成，反应液直接经高效制备液相色谱纯化得到15.8mg终产物5-(3-(4-(4-(4-((5-溴-4-((1-(二甲基磷酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮。
MS(ESI)M/Z:1055.6[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ12.42(s,1H),8.57-8.53(m,1H),8.23(s,1H),8.22(s,1H),8.02(s,1H),7.96(s,1H),7.71-7.64(m,3H),7.54-7.50(m,1H),7.43-7.26(m,3H),6.79(s,1H),6.72(s,1H),6.55-6.52(m,1H),5.35-5.34(m,1H),4.95-4.91(m,1H),4.13-4.09(m,2H),3.89-3.87(s,5H),3.35-3.32(m,3H),2.98-2.96(m,5H),2.77-2.73(m,5H),2.24-2.14(m,8H),2.03-1.93(m,4H).
实施例35:
5-(4-(2-(4-(4-((5-溴-4-((1-(二甲基磷酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮
反应流程:
反应步骤：
步骤1：室温下将1-溴-2-氟-4-甲基-5-硝基苯(7.49g,40.2mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(9.41g,40.02mmol)溶解于二甲基亚砜(100mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(51.96g,402.05mmol)。反应体系在100℃下搅拌2小时。LC-MS显示反应完成，将反应液冷却至室温，倒入水(250mL)中，用乙酸乙酯(250mL×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水(150mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物经硅胶柱层析提纯得到14.8g 4-(2-溴-5-甲基-4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
MS(ESI)M/Z:400.0[M+H]+.
步骤2：室温下将4-(2-溴-5-甲基-4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.17g,10.42mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧苯甲醛-2-基)-1H-吡唑(2.6g,12.5mmol)和无水碳酸钠(3.32g,31.26mmol)溶于1,4-二氧六环/水(42/8mL)中，氮气保护下，迅速加入双(三苯基膦二茂铁)二氯化钯(0.76g,1.04mmol)，反应体系在氮气氛围下升温至100℃搅拌2小时。LC-MS显示反应完成，将反应液冷却至室温，倒入水(250mL)中，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水(100mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品用二氯甲烷(15mL)溶解，加入石油醚(100mL)打浆，将混合液过滤，滤饼用石油醚/二氯甲烷＝8/1洗涤，干燥后得到3.16g 4-(5-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
MS(ESI)M/Z:402.1[M+H]+.
步骤3：冰水浴下将4-(5-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-硝基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.16g,7.88mmol)溶于二氯甲烷(35mL)中，加入氯化氢/二氧六环溶液(4M，20mL)，升温至40℃搅拌2小时。反应液减压浓缩得到3.6g 1-(5-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-硝基苯基)哌嗪盐酸盐，直接用于下步反应。
MS(ESI)M/Z:302.1[M+H]+.
步骤4：冰水浴下将1-(5-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-硝基苯基)哌嗪盐酸盐(3.6g,粗品)溶于二氯甲烷(50mL)中，加入三乙胺(3.64g,35.91mmol)和三氟乙酸酐(3.77g,17.96mmol)。反应体系在室温下搅拌2小时。TLC显示原料剩余，补加三乙胺(3.64g,35.91mmol)和三氟乙酸酐(3.77g,17.96mmol)，继续搅拌1小时。LC-MS显示原反应完成，向反应液中加入水(150mL)，用二氯甲烷(150mL×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水(80mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品用二氯甲烷(5mL)溶解，加入石油醚(30mL)打浆，将混合液过滤，滤饼用石油醚/二氯甲烷＝5/1洗涤，干燥后得到3.0g 2,2,2-三氟-1-(4-(5-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮。
MS(ESI)M/Z:398.1[M+H]+.
步骤5：将2,2,2-三氟-1-(4-(5-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)乙烷-1-酮(682mg,1.72mmol)和甲醇(30mL)加入到反应瓶中，再加入10％ Pd/C(100mg)，反应体系在常压氢气氛围下升温至40℃搅拌反应过夜。LCMS监测反应完成，硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到517mg 1-(4-(4-氨基-5-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮。
MS(ESI)M/Z:368.1[M+H]+.
步骤6：室温下将1-(4-(4-氨基-5-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-酮(216mg,0.59mmol)和(2-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)氨基)萘-1-基)二甲基氧化膦(242mg,0.59mmol)溶于正丁醇(3mL)中，加入三氟乙酸(1.0g,8.85mmol)。反应体系升温至100℃搅拌过夜。LC-MS显示反应完成，将反应液冷却至室温，倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水(30mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物经硅胶柱层析提纯得到350mg 1-(4-(4-((5-溴-4-((1-(二甲基磷酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)-2,2,2-三氟乙基-1-酮。
MS(ESI)M/Z:741.1[M+H]+.
步骤7：室温下将1-(4-(4-(5-溴-4-(1-(二甲基磷酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)-2,2,2-三氟醚-1-酮(350mg,0.47mmol)溶于甲醇/水(5/1mL)中，加入氢氧化钠(188mg,4.7mmol)。反应体系升温至60℃搅拌2小时。LC-MS显示反应完成，将反应液冷却至室温，倒入水(20mL)中，用二氯甲烷(20mL×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水(20mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物经硅胶柱层析提纯得到139mg(2-((5-溴-2-((2-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)萘-1-基)二甲基氧化膦。
MS(ESI)M/Z:645.2[M+H]+.
步骤8：室温下将(2-((5-溴-2-((2-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)萘-1-基)二甲基氧化膦(70mg,0.11mmol)和2-(1-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲基磺酸乙酯(73.5mg,0.11mmol)溶于乙腈(2mL)中，加入碘化钾(19mg,0.11mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.25mL,1.41mmol)。反应体系升温至85℃搅拌16小时，LC-MS显示反应完成，将反应液冷却至室温，加入水(10mL)，用二氯甲烷(10mL×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水(10mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物先后经硅胶柱层析和高效制备液相色谱纯化得到5.27mg终产物5-(4-(2-(4-(4-((5-溴-4-((1-(二甲基磷酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)乙基)哌啶-1-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-6-氟异吲哚啉-1,3-二酮。
MS(ESI)M/Z:1030.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ12.41(s,1H),8.48(dd,J＝9.2,3.6Hz,1H),8.19(s,1H),8.01(s,1H),7.97(brs,1H),7.73(s,1H),7.69-7.65(m,2H),7.52-7.36(m,6H),6.94(s,1H),6.56(s,1H),4.95-4.91(m,1H),3.67-3.61(m,5H),2.99-2.54(m,16H),2.26(s,3H),2.15(s,3H),2.13(s,3H),1.87-1.84(m,2H),1.57-1.41(m,5H).
实施例36:
3-((4-(1-(2-(4-(4-((5-溴-4-((1-(二甲膦酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮
反应流程:
反应步骤：
步骤1：将4-溴-2,5-二氟苯胺(2.2g，10.6mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(3.93g，12.7mmol)溶于DMF/水(15mL/5mL)中，依次加入碳酸钠(3.37g，31.8mmol)和PdCl2(dppf)(0.77g，1.05mmol)，氮气保护下升温至100℃搅拌反应6小时。LCMS监测显示原料消失，反应液冷却至室温，加入水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)，搅拌分层，水相再用乙酸乙酯(30mL)萃取二次，合并有机相，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物经硅胶柱层析提纯得到2.8g 4-(4-氨基-2,5-二氟苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯。MS(ESI)M/Z:311.2[M+H]+.
步骤2：将4-(4-氨基-2,5-二氟苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(1.8g，5.8mmol)和2,6-双(苄氧基)-3-溴吡啶(3.2g，8.7mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，加入碳酸铯(5.7g，17.4mmol)，置换氮气3次，再加入Pd2(dba)3(1.6g，1.7mmol)和XPhos(0.85g，1.7mmol)，氮气保护下升温至100℃搅拌反应20小时。LCMS监测显示原料消失，反应液冷却至室温，加入水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)，搅拌分层，水相再用乙酸乙酯(30mL)萃取二次，合并有机相，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物经硅胶柱层析提纯得到3.0g 4-(4-((2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基)氨基)-2,5-二氟苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯。
MS(ESI)M/Z:600.6[M+H]+.
步骤3：将4-(4-((2,6-双(苄氧基)吡啶-3-基)氨基)-2,5-二氟苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(1.5g，2.5mmol)和乙酸乙酯(15mL)加入到反应瓶中，再加入10％Pd/C(300mg,20％wt)，反应体系在常温常压氢气氛围下搅拌反应20小时。LCMS监测反应完成，硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到1.0g 4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-2,5-二氟苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
MS(ESI)M/Z:446.6[M+Na]+.
步骤4：将4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-2,5-二氟苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0g，2.4mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冰浴冷却下加入氯化氢/二氧六环溶液(6M，10mL)。加料完毕后反应体系升温至室温搅拌反应1小时。LCMS监测显示原料消失，反应液减压浓缩得到650mg 3-((2,5-二氟-4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐，粗品直接用于下步反应。
MS(ESI)M/Z:324.6[M+H]+.
步骤5：将3-((2,5-二氟-4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(650mg，粗品)溶于DMF(10mL)，加入二异丙基乙基胺(0.93g，7.22mmol)和溴乙酸叔丁酯(352mg，1.81mmol)。反应体系升温至60℃搅拌反应过夜。TLC监测显示原料消失，向反应液中加入水(30mL)，乙酸乙酯(30mL×3次)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析提纯得到400mg 2-(4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-2,5-二氟苯基)哌啶-1-基)乙酸叔丁酯。MS(ESI)M/Z:438.6[M+H]+.
步骤6：将2-(4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-2,5-二氟苯基)哌啶-1-基)乙酸叔丁酯(400mg，0.91mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，冰浴冷却下加入氯化氢/二氧六环溶液(6M，10mL)。加料完毕后反应体系升温至室温搅拌反应3小时。LCMS监测显示原料消失，反应液减压浓缩得到350mg 2-(4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-2,5-二氟苯基)哌啶-1-基)乙酸盐酸盐，粗品直接用于下步反应。
MS(ESI)M/Z:382.5[M+H]+.
步骤7：室温下将2-(4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-2,5-二氟苯基)哌啶-1-基)乙酸盐酸盐(138mg，粗品)、(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)萘-1-基)二甲基氧化膦盐酸盐(200mg，0.30mmol)和DIEA(117mg，0.91mmol)依次加入到DMF(5mL)中，搅拌10分钟后加入HATU(172mg，0.45mmol)，继续室温搅拌过夜。LCMS监控显示原料消失，将反应液倒入到水(50mL)中，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水(40mL)洗涤二次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物经硅胶柱层析提纯得到149.5mg终产物3-((4-(1-(2-(4-(4-((5-溴-4-((1-(二甲膦酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-2,5-二氟苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮。
MS(ESI)M/Z:1024.7[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.47(s,1H),10.82(s,1H),8.29-8.18(m,3H),8.00(s,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.87(s,1H),7.68-7.55(m,2H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),7.44-7.35(m,2H),6.98-6.92(m,1H),6.78(s,1H),6.66-6.64(m,1H),5.75-5.73(m,1H),4.42-4.34(m,1H),3.79-3.63(m,10H),3.20(brs,2H),3.00-2.52(m,8H),2.25-1.96(m,11H),1.66(brs,4H).
实施例37:
3-(5-(1-(2-(4-(4-((5-溴-4-((1-(二甲膦酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
反应流程:
反应步骤：
步骤1：将5-溴-3-甲基-1H-吲唑(5.28g，25.0mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(15.45g，50.0mmol)溶于1,4-二氧六环/水(60mL/20mL)中，依次加入碳酸钾(10.35g，75.0mmol)和PdCl2(dppf)(1.83g，2.5mmol)，氮气保护下升温至80℃搅拌反应20小时。LCMS监测显示原料消失，反应液冷却至室温，倒入水(100mL)中，再用乙酸乙酯(100mL×3次)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物经硅胶柱层析提纯得到4.5g4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯。
MS(ESI)M/Z:314.5[M+H]+.
步骤2：将4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(0.94g，3.0mmol)和2,6-二(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)吡啶(1.87g，4.5mmol，合成可参考WO2021/255212A1)溶于DMF(20mL)中，依次加入吡啶(0.83g，10.5mmol)和醋酸铜(1.09g，6.0mmol)，空气氛围下升温至60℃搅拌反应20小时。LCMS监测显示原料消失，反应液冷却至室温，倒入水(50mL)中，再用乙酸乙酯(100mL×3次)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物经硅胶柱层析提纯得到0.3g 4-(1-(2,6-二(苄氧基)吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯。
MS(ESI)M/Z:603.5[M+H]+.
步骤3：将4-(1-(2,6-二(苄氧基)吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(0.52g，0.86mmol)和乙酸乙酯(20mL)加入到反应瓶中，再加入10％ Pd/C(100mg,20％wt)，反应体系在常温常压氢气氛围下搅拌反应过夜。LCMS监测反应完成，硅藻土过滤，滤液减压浓缩。所得残余物经硅胶柱层析提纯得到0.25g 4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
MS(ESI)M/Z:427.6[M+H]+.
步骤4：将4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.25g，0.59mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冰浴冷却下加入氯化氢/二氧六环溶液(6M，0.5mL)。加料完毕后反应体系升温至室温搅拌反应20小时，有固体析出。LCMS监测显示原料消失，反应液静置后倾倒掉清液，收集固体，干燥得到200mg 3-(3-甲基-5-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-1-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐，粗品直接用于下步反应。
MS(ESI)M/Z:327.6[M+H]+.
步骤5：将3-(3-甲基-5-(哌啶-4-基)-1H-吲唑-1-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(200mg，粗品)溶于乙腈(20mL)，加入碳酸氢钠(341mg，4.0mmol)和溴乙酸叔丁酯(107mg，0.55mmol)，反应体系室温搅拌16小时。TLC监测显示原料消失，向反应液中加入水(50mL)，乙酸乙酯(100mL×3次)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤二次，无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析提纯得到250mg 2-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-5-基)哌啶-1-基)乙酸叔丁酯，粗品。MS(ESI)M/Z:441.0[M+H]+.
步骤6：将2-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-5-基)哌啶-1-基)乙酸叔丁酯(250mg，粗品)溶于二氯甲烷(10mL)中，冰浴冷却下加入氯化氢/二氧六环溶液(6M，0.5mL)。加料完毕后反应体系升温至室温搅拌反应16小时。LCMS监测显示原料消失，反应液减压浓缩得到100mg 2-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-5-基)哌啶-1-基)乙酸盐酸盐，粗品直接用于下步反应。
MS(ESI)M/Z:385.5[M+H]+.
步骤7：室温下将2-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-5-基)哌啶-1-基)乙酸盐酸盐(39mg，粗品)、(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)萘-1-基)二甲基氧化膦盐酸盐(100mg，0.15mmol)溶于DMF(10mL)中，依次加入HATU(57mg，0.15mmol)和DIEA(60mg，0.47mmol)，继续室温搅拌2小时。LCMS监控显示原料消失，将反应液倒入到水(50mL)中，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水(40mL)洗涤二次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物经硅胶柱层析提纯得到40mg终产物3-(5-(1-(2-(4-(4-((5-溴-4-((1-(二甲膦酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-2,6-二酮。
MS(ESI)M/Z:1028.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.47(s,1H),11.06(s,1H),8.23-8.19(m,3H),8.02-7.92(m,3H),7.75-7.30(m,8H),6.78(s,1H),4.42-4.35(m,1H),3.79(s,3H),3.75(s,3H),3.75-3.55(m,4H),2.90-2.60(m,10H),2.35(s,3H),2.30-2.10(m,3H),2.05-1.95(m,8H),1.90-1.70(m,4H).
实施例38:
3-((5-(1-(2-(4-(4-((5-溴-4-((1-(二甲膦酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-6-甲基吡啶-2-基)氨基)哌啶-2,6-二酮
反应流程:
反应步骤：
以5-溴-6-甲基吡啶-2-胺和N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯为原料，参照实施例36的制备方法得到10mg终产物3-((5-(1-(2-(4-(4-((5-溴-4-((1-(二甲膦酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-6-甲基吡啶-2-基)氨基)哌啶-2,6-二酮。
MS(ESI)M/Z:1002.8[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.47(s,1H),10.74(s,1H),8.30-8.20(m,3H),8.01-7.87(m,3H),7.68-7.64(m,2H),7.51(t,J＝8.0Hz,1H),7.45-7.41(m,2H),7.23-7.21(m,1H),6.78(s,1H),6.55(brs,1H),6.36(brs,1H),4.70-4.66(m,1H),3.80-3.60(m,12H),2.90-2.70(m,7H),2.52(brs,2H),2.30(s,3H),2.06-2.02(m,10H),1.63(brs,4H).
实施例39:
3-((4-(1-(2-(4-(4-((5-溴-4-((1-(二甲膦酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-3-氟苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮
反应流程:
反应步骤：
以2-(4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)-2-氟苯基)哌啶-1-基)乙酸和(2-((5-溴-2-((2-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)萘-1-基)二甲基氧化膦为原料，参照实施例22的制备方法得到9mg终产物3-((4-(1-(2-(4-(4-((5-溴-4-((1-(二甲膦酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-3-氟苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮。
MS(ESI)M/Z:990.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O):δ8.22-8.15(m 3H),7.99-7.95(m,2H),7.68(d,J＝7.2Hz,1H),7.58-7.54(m,1H),7.48-7.44(m,2H),7.25-7.14(m,1H),7.01-6.97(m,1H),6.92(s,1H),6.52-6.47(m,2H),4.34-4.30(m,3H),3.84(s,3H),3.72(brs,2H),3.60-3.53(m,4H),3.38-3.32(m,1H),3.18-3.12(m,2H),2.97-2.91(m,1H),2.90-2.79(m,3H),2.78-2.68(m,1H),2.63-2.55(m,1H),2.15(s,3H),2.11-2.07(m,2H),2.05(s,3H),2.01(s,3H),2.00-1.96(s,1H),1.92-1.85(m,3H).
实施例40:
3-(4-(1-(2-(4-(4-((5-溴-4-((1-(二甲膦酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-2,6-二酮
反应流程:
反应步骤：
步骤1：将4-溴-3-甲基-1H-吲唑(2.0g，9.47mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(3.8g，12.3mmol)溶于1,4-二氧六环/水(15mL/5mL)中，依次加入碳酸钾(3.9g，28.4mmol)和PdCl2(dppf)(0.69g，0.95mmol)，氮气保护下升温至80℃搅拌反应20小时。LCMS监测显示原料消失，反应液冷却至室温，倒入水(60mL)中，再用乙酸乙酯(80mL×3次)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物经硅胶柱层析提纯得到1.5g 4-(3-甲基-1H-吲唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯。
MS(ESI)M/Z:314.5[M+H]+.
步骤2：将4-(3-甲基-1H-吲唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(1.5g，4.8mmol)和2,6-二(苄氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)吡啶(3.2g，7.6mmol，合成可参考WO2021/255212A1)溶于DMF(30mL)中，依次加入吡啶(1.32g，16.8mmol)和醋酸铜(1.74g，9.6mmol)，空气氛围下升温至65℃搅拌反应20小时。TLC监测显示原料消失，反应液冷却至室温，倒入水(150mL)中，再用乙酸乙酯(100mL×3次)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物经硅胶柱层析提纯得到0.7g 4-(1-(2,6-二(苄氧基)吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯。
MS(ESI)M/Z:603.5[M+H]+.
步骤3：将4-(1-(2,6-二(苄氧基)吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(0.7g，1.16mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冰浴冷却下加入氯化氢/1,4-二氧六环溶液(6M，5mL)。加料完毕后反应体系升温至室温搅拌反应2小时，有固体析出。LCMS监测显示原料消失，反应液静置后倾倒掉清液，收集固体，干燥得到600mg 1-(2,6-二(苄氧基)吡啶-3-基)-3-甲基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲唑盐酸盐，粗品直接用于下步反应。
MS(ESI)M/Z:503.5[M+H]+.
步骤4：将1-(2,6-二(苄氧基)吡啶-3-基)-3-甲基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲唑盐酸盐(600mg，粗品)溶于乙腈(20mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(300mg，2.32mmol)和溴乙酸苄酯(398mg，1.74mmol)，反应体系室温搅拌16小时。TLC监测显示原料消失，向反应液中加入水(50mL)，乙酸乙酯(100mL×3次)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤二次，无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析提纯得到350mg 2-(4-(1-(2,6-二(苄氧基)吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酸苯甲酯。
MS(ESI)M/Z:651.4[M+H]+.
步骤5：将2-(4-(1-(2,6-二(苄氧基)吡啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酸苯甲酯(350mg，0.55mmol)和甲醇(20mL)加入到反应瓶中，再加入10％ Pd/C(50mg,14％wt)，反应体系在常温常压氢气氛围下搅拌反应过夜。LCMS监测反应完成，硅藻土过滤，滤液减压浓缩。所得残余物经硅胶柱层析提纯得到100mg 2-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)哌啶-1-基)乙酸。
MS(ESI)M/Z:385.2[M+H]+.
步骤6：室温下将2-(4-(1-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3-甲基-1H-吲唑-4-基)哌啶-1-基)乙酸(100mg，0.25mmol)、(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)萘-1-基)二甲基氧化膦盐酸盐(150mg，0.22mmol)溶于DMF(6mL)中，依次加入HATU(127mg，0.34mmol)和DIEA(57mg，0.45mmol)，继续室温搅拌2小时。LCMS监控显示原料消失，将反应液倒入到水(50mL)中，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水(40mL)洗涤二次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物经制备色谱纯化得到7.2mg终产物3-(4-(1-(2-(4-(4-((5-溴-4-((1-(二甲膦酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-2,6-二酮。
MS(ESI)M/Z:1027.8[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.47(brs,1H),11.06(brs,1H),8.29-8.19(m,3H),8.01-7.89(m,3H),7.73-7.33(m,7H),6.94-6.78(m,2H),5.74-5.72(m,1H),3.90-3.70(m,8H),3.01-2.50(m,15H),2.30-2.10(m,3H),2.10-2.00(m,8H),1.90-1.60(m,4H).
实施例41:
3-(5-(1-(2-(4-(4-((5-溴-4-((1-(二甲膦酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮
反应流程:
反应步骤：
步骤1：将3-(5-溴-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(521mg，1.62mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(1.5g，4.85mmol)溶于DMF(10mL)中，依次加入磷酸钾(412mg，1.94mmol)和PdCl2(dppf)(119mg，0.16mmol)，氮气保护下升温至100℃搅拌反应20小时。LCMS监测显示原料消失，反应液冷却至室温，倒入水(30mL)中，再用乙酸乙酯(50mL×3次)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物经硅胶柱层析提纯得到213mg4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯。
MS(ESI)M/Z:426.6[M+H]+.
步骤2：将4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(523mg，1.23mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，冰浴冷却下加入氯化氢/1,4-二氧六环溶液(6M，0.5mL)。加料完毕后反应体系升温至室温搅拌反应20小时，反应液减压浓缩得到500mg 3-(1-氧代-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐，粗品直接用于下步反应。
MS(ESI)M/Z:326.0[M+H]+.
步骤3：将3-(1-氧代-5-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(500mg，粗品)溶于乙腈(20mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(397mg，3.07mmol)和溴乙酸苄酯(352mg，1.54mmol)，反应体系室温搅拌16小时。TLC监测显示原料消失，向反应液中加入水(50mL)，乙酸乙酯(100mL×3次)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤二次，无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩，所得残余物经硅胶柱层析提纯得到288mg 2-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酸苯甲酯。
MS(ESI)M/Z:474.5[M+H]+.
步骤4：将2-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酸苯甲酯(288mg，0.63mmol)和乙酸乙酯(20mL)加入到反应瓶中，再加入10％ Pd/C(20mg,7％wt)，反应体系在常温常压氢气氛围下搅拌反应过夜。LCMS监测反应完成，硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到187mg 2-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)乙酸。
MS(ESI)M/Z:386.3[M+H]+.
步骤5：室温下将2-(4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-基)乙酸(52mg，0.13mmol)、(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)萘-1-基)二甲基氧化膦盐酸盐(100mg，0.13mmol)溶于DMF(10mL)中，依次加入HATU(61mg，0.16mmol)和DIEA(57mg，0.45mmol)，继续室温搅拌2小时。LCMS监控显示原料消失，将反应液倒入到水(50mL)中，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水(40mL)洗涤二次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物经硅胶柱层析提纯得到50mg终产物3-(5-(1-(2-(4-(4-((5-溴-4-((1-(二甲膦酰基)萘-2-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮。
MS(ESI)M/Z:1028.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ12.44(s,1H),8.55-8.52(m,1H),8.26-8.15(m,3H),7.99(s,1H),7.82-7.79(m,1H),7.72-7.68(m,2H),7.53-7.51(m,1H),7.40-7.20(m,5H),7.17-7.12(m,1H),6.65(s,1H),5.24-5.19(m,1H),4.44-4.30(m,2H),3.88(s,3H),3.88-3.60(m,5H),3.37(brs,4H),3.17(brs,2H),2.90-2.70(m,8H),2.35-2.30(m,1H),2.20-2.10(m,8H),1.90-1.80(m,4H).
二、生物活性实验
测试例1：评价本发明化合物对稳定表达三突变表皮生长因子受体的Ba/F3细胞株的抑制增殖作用
本实验采用荧光法测定细胞内ATP含量来检测化合物对稳定表达三突变表皮生长因子受体(EGFR triple mutants)细胞株的抑制增殖作用，并得出化合物对三突变表皮生长因子受体(EGFR triple mutants)细胞株抑制增殖的半数抑制浓度IC50。
1.实验材料
RPMI-1640培养基，胎牛血清(FBS)，100X Pen/Strep，GlutaMAX-I Supplement购自GIBCO公司。Cell Titer-Glo发光法细胞活力检测试剂购自Promega公司。
2.实验方法
1)将稳定转染的Ba/F3(DEL19/T790M/C797S和L858R/T790M/C797S)细胞用细胞计数仪计数，按照每孔3000个细胞的密度将细胞接种于96孔培养板，每孔100μl。置于培养箱(37℃，5％CO2)中孵育过夜。
2)Day 0：使用D300e(TECAN)向培养板细胞中加入500nL梯度稀释的待测化合物(起始浓度为30μM，10个浓度，1:3比例稀释)，DMSO终浓度为0.5％，将培养板置于细胞培养箱中孵育72小时(37℃，5％CO2)。空白对照加入每孔500nL的DMSO。
3)Day 3：每孔加入100μL Cell Titer-Glo试剂，500rpm震荡2分钟，1000rpm离心1分钟，室温避光静置孵育10分钟稳定发光信号。
4)Envision酶标仪(PerkinElmer)检测发光信号。
5)使用GraphPad Prism 6软件进行数据分析，计算化合物的IC50。
经测定，本发明化合物对Ba/F3 Del19/T790M/C797S EGFR三突变细胞系和Ba/F3L858R/T790M/C797S EGFR三突变细胞系的细胞增殖有着很好的抑制作用，其IC50值一般低于1μM；部分本发明化合物的IC50值低于0.5μM，更为优异的本发明化合物的IC50值低于0.1μM，甚至低于0.015μM。本发明部分化合物对三突变表皮生长因子受体的Ba/F3细胞株的抑制结果见表1。
表1
各个数值AA:<15nM；15nM；50nM≤100nM≤B<nM≤C<500<1000nM；E≥代表未测定。
代表以下范围:nM≤AB≤50 AC<100nM；300nM；300nM；500nM≤C1000nM；N.D.
测试例2：EGFR PROTAC ELISA实验
1.实验材料
HCC827细胞培养基(RPMI-1640培养基，10％胎牛血清(FBS)，100X Pen/Strep，GlutaMAX-I Supplement)均购自GIBCO公司。10×RIPA购自CST公司，蛋白酶抑制剂购自Roche公司。EGFR抗体及羊抗兔二抗来自Abcam公司，EGFR蛋白购自SignalChem公司。牛血清白蛋白(BSA)，TMB溶液及Tween-20来自Sigma公司。20×PBS及ELISA终止液购自生工生物。ELISA包被板购自Thermo公司。
2.实验方法
6)将HCC827细胞用细胞计数仪计数(85％以上活细胞才可用于后续实验)，按照每孔40000个细胞的密度将细胞接种于96孔培养板，每孔100μL。置于培养箱(37℃，5％CO2)中孵育过夜。
7)Day 1：使用D300e(TECAN)向培养板细胞中加入梯度稀释的待测化合物(起始浓度为1μM，9个浓度，1:3比例稀释，3复孔)，DMSO终浓度为0.5％，空白对照加入每孔500nL的DMSO。将培养板置于细胞培养箱中孵育8小时(37℃，5％CO2)，加入PBS洗细胞一次，每孔加入100μL含蛋白酶抑制剂的RIPA裂解液，放-80℃保存。
8)Day 2：每孔取10μL细胞裂解液，用PBS补齐到100μL，转移到ELISA包被板中，EGFR蛋白作为标准品，稀释后以最高浓度10ng/mL，7个浓度，1：2比例稀释，加入ELISA包被板中。将包被板放入4℃孵育过夜。
9)Day 3：每孔加入300μL洗涤缓冲液(含0.05％tween-20的PBS)洗涤4次。后加入200μL封闭缓冲液(1％BSA)，在室温下孵育1小时。加入300μL洗涤缓冲液洗涤4次后，加入100μL一抗(1:2000稀释在封闭缓冲液中)，并在室温下孵育2小时。继续300μL洗涤缓冲液洗涤4次后，加入100μL二抗(1:1000稀释在封闭缓冲液)，室温下孵育1小时。300μL洗涤缓冲液洗涤4次后，每孔加入100μL TMB溶液，避光在室温下孵育5-10分钟，每孔加入50μL终止液，震荡混匀后用酶标仪读取450nm处吸光值。
10)计算：以EGFR已知蛋白浓度做标准曲线，线性拟合，计算出对应样品孔的EGFR蛋白含量，以空白对照为参考，计算加药后的EGFR降解率。
EGFR％＝(样品EGFR蛋白水平/对照组细胞EGFR蛋白水平)×100％
用Prism软件，4参数法拟合曲线
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
计算出药物降解EGFR蛋白的DC50。
从表2实验结果可以看出，本发明化合物能够显著的诱导EGFR蛋白的降解。
表2
| 实施例 | DC50(nM) | 实施例 | DC50(nM) |
| 1 | B | 24 | A |
| 2 | A | 25 | A |
| 10 | B | 26 | A |
| 12 | B | 27 | A |
| 14 | B | 28 | A |
| 17 | A | 29 | A |
| 18 | A | 30 | A |
| 19 | A | 31 | A |
| 22 | A | 36 | A |
| 23 | A | A |
各个数值代表以下范围：A’:<10nM；B’:10-50nM
Claims (24)
1.式(I)所示的双功能化合物及其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐：
其中，
环A选自5-6元杂环烷基，所述5-6元杂环烷基任选地被m个R6基团所取代，其中，R6选自C1-4烷基，m选自0、1、2、3或4；
R1选自其中，R8选自C1-4烷基、C1-4卤代烷基；
R2选自C1-4烷氧基、C1-4烷基；
M1选自CR7，所述R7选自氢；
M2选自CH或者N；
或者R7、R2和与其连接的原子一起环化成5-6元杂环烷基；
R3选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-4烯基；
R4选自-P(＝O)RaRb或-NRcS(＝O)2Rd，其中Ra、Rb、Rc、Rd各自独立地选自氢、C1-4烷基；
R5选自卤素或C1-4烷基；
n选自0、1、2、3或4。
2.根据权利要求1所述的双功能化合物及其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，M1选自CH。
3.根据权利要求1-2任一项所述的双功能化合物及其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，环A选自
4.根据权利要求1-3任一项所述的双功能化合物及其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，结构单元选自或
结构单元选自
5.根据权利要求1-4任一项所述的双功能化合物及其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，R1选自或
R1选自
6.根据权利要求1-5任一项所述的双功能化合物及其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，R2选自甲氧基、乙氧基、甲基。
7.根据权利要求1-6任一项所述的双功能化合物及其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，R3选自溴、氯、乙基、乙烯基、三氟甲基。
8.根据权利要求1-7任一项所述的双功能化合物及其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，R4选自
或
R4选自
9.根据权利要求1-8任一项所述的双功能化合物及其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，R5选自氟、氯、溴、甲基。
10.根据权利要求1-9任一项所述的双功能化合物及其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，靶向配体选自：
或
靶向配体选自
11.根据权利要求1-10任一项所述的双功能化合物及其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中，所述接头具有式LA：
其中，p1选自0-6的整数；p2选自0-6的整数；p3选自0-6的整数，p4选自0-6的整数；
U为键，或者选自C＝O、O、NH或NR9；
W为键，或者选自C＝O、O、NH、NR9或C≡C；
其中所述R9选自C1-4烷基；
每个Z1各自独立地选自不存在、苯基、C3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基，其中所述苯基、C3-6元环烷基、3-6元杂环烷基、5-6元杂芳基各自独立任选地被一个或多个R10基团所取代，R10选自卤素、C1-4烷基、羟基；
所述接头通过U基团与靶向配体共价结合，W基团与降解决定子共价结合。
12.根据权利要求11的双功能化合物及其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中所述接头LA选自：
其中，p1、p2、p3、Z1如权利要求10所定义。
13.根据权利要求12的双功能化合物及其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中所述接头LA选自：
其中a代表与靶向配体相连接端，b代表与降解决定子相连接端。
14.根据权利要求1-13任一项所述的双功能化合物及其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中，所述降解决定子具有式D1：
或其立体异构体，
其中，每个R11任意独立地选自C1-4烷基；
R12选自H、氘；
每个R13任意独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基；
Z2选自CH2或者C＝O；
Y为键、O或者NH，其通过共价键与接头相连；
r选自0-5的整数；
s选自0-3的整数。
15.根据权利要求14所述的双功能化合物及其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中，所述降解决定子D1选自：
16.根据权利要求1-13任一项所述的双功能化合物及其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中，所述降解决定子具有式D2-A：
其中，L1选自键、NH、O或S；
Z选自CH或N；
V为键、NH或者O，其通过共价键与接头相连；
R14选自卤素或C1-4烷基；
或者两个邻位的R14与其共同连接的原子环化为芳基、5-6元杂芳基、C5-6环烷基、5-6元杂环烷基；
t选自0、1、2或3。
17.根据权利要求16所述的双功能化合物及其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中，所述降解决定子D2选自：
18.根据权利要求1-13任一项所述的双功能化合物及其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中，所述降解决定子选自
19.根据权利要求1-13任一项所述的双功能化合物及其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中，所述降解决定子选自
20.根据权利要求1-19任一项所述的双功能化合物及其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其选自：
其中，R2、R3、R4、R5、R8、Y、R11、n、r、接头与降解决定子如权利要求1-19任一项所定义。
21.双功能化合物及其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其选自：
22.一种药物组合物，其包含权利要求1-21任一项所述的双功能化合物，以及药学上可接受的载体。
23.权利要求1-21任一项所述的双功能化合物或权利要求22所述的药物组合物在制备治疗EGFR介导的癌症药物中的用途。
24.权利要求1-21任一项所述的双功能化合物或权利要求22所述的药物组合物用于治疗EGFR介导的癌症。
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