CN114133394A - 一种选择性针对细胞周期依赖性激酶12活性的化合物、制备方法及医药用途 - Google Patents
一种选择性针对细胞周期依赖性激酶12活性的化合物、制备方法及医药用途 Download PDFInfo
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Classifications
-
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Abstract
本说明书提供了具有化学式(I)的化合物,或其药学上可接受的盐、氘代化合物、互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物,用于制备此类化合物的方法,以及此类化合物用于调节或是抑制细胞周期依赖性激酶(Cyclin‑dependent kinases,CDKs)的活性并且用于治疗和预防与CDKs活性相关的疾病的用途。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,具体涉及一种新的稠环化合物,其制备方法及含有其的药物组合物,以及其用于调节或是抑制细胞周期依赖性激酶(Cyclin-dependentkinases,CDKs)的活性并且用于治疗和预防与CDKs活性相关的疾病的用途。
背景技术
细胞周期依赖性激酶(Cyclin-dependent kinases,CDKs)是一类调节多种细胞周期进程和基因转录调控的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,其中,CDK1/2/4/6参与调控细胞周期进程,CDK7/8/9/12/13参与基因转录调控。CDK12由1490个氨基酸组成,其激酶活性区域位于蛋白中央,包含约300个氨基酸,通常与细胞周期蛋白K(Cyclin K)结合形成有活性的异源二聚体复合物。
CDK12在转录调控,DNA损伤修复和RNA加工等生理过程中发挥作用,通过磷酸化RNA聚合酶II(POLR2A)的C-末端结构域(CTD)帮助RNA聚合酶II转录复合物从停顿位点释放,从而发挥转录调控作用。CDK12还可调控DNA损伤同源重组(Homologous recom-bination)修复过程中相关基因(如BRCA1,FANCF,ERCC4)的表达,参与DNA损伤应答。沉默或敲除CDK12会造成内源性DNA损伤的增加,CDK12抑制剂也能降低DNA损伤修复相关基因的表达,影响基因稳定性。此外,CDK12还参与mRNA前体剪接。
CDK12在多种恶性肿瘤中突变或过表达,是高度浆液性卵巢癌(HGSOC)和三阴乳腺癌(TNBC)中较为常见的突变基因之一。研究发现,CDK12抑制在对PARP(poly ADP-ribosepolymerase)可逆抑制剂耐药的BRCA-野生型或突变型的TNBC中有效,表明CDK12抑制剂和PAPR抑制剂联用可适用于PARP抑制剂耐药的肿瘤。在HGSOC中,CDK12突变与DNA损伤反应(DNAdamage response,DDR)基因(比如BRCA1、FANCI、ATM、ATR、FANCD2)表达降低相关,且肿瘤对PARP抑制剂的敏感性增加。当CDK12发生功能丧失突变或受到抑制时,转录相关基因和DDR基因显著下调,细胞基因不稳定性增强,肿瘤细胞对化疗药物及PARP抑制更加敏感。此外,在CDK12双等位基因缺失的前列腺癌中发现了较多的免疫细胞,该肿瘤可能对免疫治疗更敏感。在HER2+乳腺癌中,CDK12高表达与肿瘤侵袭力成正相关,且CDK12高表达的肿瘤更易进展。另外,研究表明CDK12共价结合的化合物对肺癌和神经母细胞瘤细胞具有增殖抑制作用。
目前在研的靶向CDK12小分子抑制剂均处于较早期的研究阶段,尚无药物上市。正在开发的CDK12抑制剂主要分为两类:一类是共价抑制剂,主要包括Dana-Faber研究所开发的THZ531,Aurigene开发的一系列吡唑类以及诺丁汉大学开发的一系列吡咯吡啶类分子;另一类是非共价抑制剂,包括了Takeda、AstraZeneca以及Scripps研究所开发的分子。此外,全球批准上市了4款CDKs抑制剂,均靶向CDK4/6,主要以乳腺癌为适应症,尚有许多靶向CDK2/9、CDK1药物临床在研。
CDK12是基因稳定性和肿瘤发生重要调控蛋白,越来越多的研究表明,CDK12抑制剂可抑制肿瘤增殖,并增加肿瘤对PARP等抑制剂的敏感性。本专利研究的目的是为提供用于治疗与CDK12突变或过表达相关的肿瘤等疾病的CDK12靶向抑制剂。
发明内容
本发明的化合物具有高的CDK12抑制活性和或好的药代动力学特征。
具体而言,本发明提供一种通式(I)所示的化合物:
或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式,或其可药用的盐、氘代化合物,
其中:
A环可选自取代或者非取代的C6~C10芳基、C4~C9杂芳基、C3~C6环烷基、C2~C6杂环烷基;其中取代基选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、-CF3、羰基、醛基、酰基、酰胺基、酯基、羧酸、C1~C6烷基、C3~C6环烷基、C3~C6杂环烷基、C1~C6烷氧基、C3~C6环烷基氧基、C3~C6杂环烷基氧基、卤代C1~C6烷基、羟基取代C1~C6烷基中的一个或多个,所述杂原子为N、O、S;
G环可选自取代或者非取代的C6~C10芳基、C4~C9杂芳基、C3~C6环烷基、C2~C6杂环烷基、C5~C15螺环烷基、C5~C15螺杂环烷基、C4~C15桥环烷基、C4~C15桥杂环烷基、C4~C15稠环烷基、C4~C15稠杂环烷基;其中取代基选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、-CF3、羰基、醛基、酰基、酰胺基、酯基、羧酸、C1~C6烷基、C3~C6环烷基、C3~C6杂环烷基、C1~C6烷氧基、C3~C6环烷基氧基、C3~C6杂环烷基氧基、卤代C1~C6烷基、羟基取代C1~C6烷基中的一个或多个,所述杂原子为N、O、S;
D环可选自取代或者非取代的C6~C8芳基、C4~C9杂芳基、C3~C6环烷基、C2~C6杂环烷基;其中取代基选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、-CF3、羰基、醛基、酰基、酰胺基、酯基、羧酸、C1~C6烷基、C3~C6环烷基、C3~C6杂环烷基、C1~C6烷氧基、C3~C6环烷基氧基、C3~C6杂环烷基氧基、卤代C1~C6烷基、羟基取代C1~C6烷基中的一个或多个,所述杂原子为N、O、S;
i选自0或1;
L1可选自-(CH2)j-或不存在;其中R3选自氢、C1-C6烷基、乙酰基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、卤素、氰基、羟基、CF3、甲磺酰基;编号为“1”的一端与环G相连,编号为“2”的一端与环D相连;j可选自1或2;
L2选自不存在或NR3;R3选自氢、C1-C6烷基、乙酰基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、卤素、氰基、羟基、CF3、甲磺酰基;
R1选自氢、C1~C6烷基、C3~C6环烷基、C2~C6杂环烷基、C6~C10芳基、C2~C9杂芳基,其中所述的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选地被选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、-CF3、羰基、醛基、酰胺基、酯基、羧酸、C1~C6烷基、C3~C6环烷基、C3~C6杂环烷基、C1~C6烷氧基、C3~C6环烷基氧基、C3~C6杂环烷基氧基中的一个或多个取代基所取代,所述杂原子为N、O、S;
R2选自 其中R3A、R3B、R3C各自独立地选自氢、C1~C6烷基、卤素、氰基、羟基、-(CH2)n-NR4R5、CF3;m选自1,2;n选自0,1,2,3;R4、R5各自独立地选自氢、C1~C6烷基、卤素、氰基、CF3;
X1、X2、X3、X4、X5、X6可选自C、N、NR6、CH、CR7;其中R6可选自氢、C1~C6烷基、卤素、氰基、CF3;R7可选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、-CF3、羰基、醛基、酰胺基、酯基、羧酸、C1~C6烷基、C3~C6环烷基、C2~C6杂环烷基、C1~C6烷氧基、C3~C6环烷基氧基、C2~C6杂环烷基氧基、卤代C1~C6烷基、羟基取代C1~C6烷基中的一个或多个,所述杂原子为N、O、S;X1~X6中至少两个为N,当X5和X6同时为N时,X4也为N;作为优选R7可选自卤素、C1~C3烷基、-CF3。
进一步地,上述化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式,或其可药用的盐、氘代化合物,其为通式(II)所示的化合物:
其中A、D、G、L1、L2、R2、X1、X2、X3、X4、X5、X6如前述中所定义。
进一步地,上述化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式,或其可药用的盐、氘代化合物,其中G环选自取代或非取代的其中编号为“1”的一端与-NH相连,编号为“2”的一端与L1相连;所述取代基选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、-CF3、羰基、醛基、酰胺基、酯基、羧酸、C1~C6烷基、卤代C1~C6烷基、羟基取代C1~C6烷基中的一个或多个;W1、W2、W3、W4、W5、W6独立地选自C、N、CR8;其中R8可选自氢、卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、-CF3、羰基、醛基、酰胺基、酯基、羧酸、C1~C6烷基、卤代C1~C6烷基、羟基取代C1~C6烷基;作为优选,R8可选自氢、C1~C3烷基、卤代C1~C3烷基、酰胺基、-C(O)OCH3、-C(O)OC2H5;Y1、Y2、Y3独立地选自C、N、NR9、CR9R10;其中R9、R10可独立地选自氢、卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、-CF3、羰基、醛基、酰胺基、酯基、羧酸、C1~C6烷基、卤代C1~C6烷基、羟基取代C1~C6烷基;作为优选,R9、R10可独立地选自氢、C1~C3烷基、卤代C1~C3烷基、酰胺基、-C(O)OCH3、-C(O)OC2H5;a、b独立地选自0,1,2,3,优选为0,1,2;p、q独立地选自1,2,3;优选为1,2。
上述化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式,或其可药用的盐、氘代化合物,其中A环选自 取代或非取代的C5~C7烷基环、取代或非取代的C4~C7杂烷基环;其中所述取代基选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、-CF3、羰基、醛基、酰胺基、酯基、羧酸、C1~C6烷基、卤代C1~C6烷基、羟基取代C1~C6烷基中的一个或多个;V1、V2、V3、V4、V5、V6、V7、V8、V9各自独立地选自C、O、S、N、NR11、CR12;R11可选自氢,酰基,C1~C6烷基,卤代C1~C6烷基,C2~C4链烯基,C2~C4炔基,卤素,氰基;R12可选自氢,卤素,酰基,C1~C6烷基,卤代C1~C6烷基,C2~C4烯基,C2~C4炔基,氨基,硝基,羟基,醛基,酯基,酰胺基,氰基;所述杂原子选自N、O、S。
上述化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式,或其可药用的盐、氘代化合物,其中D环选自取代或者非取代的苯环、C4~C9杂芳基、C3~C6环烷基、C2~C6杂环烷基;其中取代基选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、-CF3、羰基、醛基、酰胺基、酯基、羧酸、C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、卤代C1~C6烷基、羟基取代C1~C6烷基中的一个或多个,所述杂原子为N、O、S。
更进一步,上述化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式,或其可药用的盐、氘代化合物,其为通式(III)所示的化合物:
其中A环选自 取代或非取代的C5~C7烷基环、取代或非取代的C4~C7杂烷基环;其中所述取代基选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、-CF3、羰基、醛基、酰胺基、酯基、羧酸、C1~C6烷基、卤代C1~C6烷基、羟基取代C1~C6烷基中的一个或多个,优选为卤素、C1~C3烷基、卤代C1~C3烷基;V1、V2、V3、V4、V5、V6、V7、V8、V9各自独立地选自C、O、S、N、NR11、CR12;R11可选自氢,乙酰基,C1~C6烷基,C2~C4烯基,C2~C4炔基和甲磺酰基,优选为氢,C1~C3烷基;R12可选自氢,卤素,乙酰基,C1~C6烷基,C2~C4烯基,C2~C4炔基,优选为氢,卤素,C1~C3烷基;所述杂原子选自N、O、S;
D环选自取代或者非取代的苯环、C4~C9杂芳基、C3~C6环烷基、C2~C6杂环烷基;其中取代基选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、-CF3、羰基、醛基、酰胺基、酯基、羧酸、C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、卤代C1~C6烷基、羟基取代C1~C6烷基中的一个或多个,所述杂原子为N、O、S,优选取代或者非取代的为苯环,C5~C6环烷基、C5~C6杂环烷基,取代基优选为-C(O)OCH3,-C(O)OC2H5;
L2选自不存在或NR3;R3选自氢、C1-C6烷基、CF3、甲磺酰基;
R2选自 其中R3A、R3B、R3C各自独立地选自氢、C1~C6烷基、卤素、氰基、羟基、-(CH2)n-NR4R5、CF3;m选自1,2;n选自0,1,2,3;R4、R5各自独立地选自氢、C1~C6烷基、卤素、氰基、CF3;
X1、X2、X3、X4、X5、X6可选自C、N、NR6、CH、CR7;其中其中R6可选自氢、C1~C6烷基、卤素、氰基、CF3;R7可选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、-CF3、羰基、醛基、酰胺基、酯基、羧酸、C1~C6烷基、C3~C6环烷基、C3~C6杂环烷基、C1~C6烷氧基、C3~C6环烷基氧基、C3~C6杂环烷基氧基、卤代C1~C6烷基、羟基取代C1~C6烷基中的一个或多个,所述杂原子为N、O、S;X1~X6中至少两个为N;当X5和X6同时为N时,X4也为N;作为优选R7可选自卤素、C1~C3烷基、-CF3;
Y1、Y2独立地选自C、N、NR9、CR9R10;R9、R10可独立地选自氢、卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、-CF3、羰基、醛基、酰胺基、酯基、羧酸、C1~C6烷基、卤代C1~C6烷基、羟基取代C1~C6烷基;作为优选,R9、R10可独立地选自氢、C1~C3烷基、卤代C1~C3烷基、酰胺基、-C(O)OCH3、-C(O)OC2H5;a、b独立地选自0,1,2,3,优选为0,1,2。
如前所述的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式,或其可药用的盐、氘代化合物,其为通式(Ⅳ)所示的化合物:
其中A、D、L3、R2、X1、X2、X3、X4、X5、X6、a如前述中所定义。
进一步地,所述的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式,或其可药用的盐、氘代化合物,其为通式(Ⅴ)所示的化合物:
其中A环选自 取代或非取代的C5~C7烷基环、取代或非取代的C4~C7杂烷基环;其中所述取代基选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、-CF3、羰基、醛基、酰胺基、酯基、羧酸、C1~C6烷基、卤代C1~C6烷基、羟基取代C1~C6烷基中的一个或多个,优选为卤素、C1~C3烷基、卤代C1~C3烷基;V1、V2、V3、V4、V5、V6、V7、V8、V9各自独立地选自C、O、S、N、NR11、CR12;R11可选自氢,乙酰基,C1~C3烷基,卤代C1~C3烷基,C2~C4烯基,C2~C4炔基;R12可选自氢,卤素,乙酰基,C1~C3烷基,卤代C1~C3烷基,C2~C4烯基,C2~C4炔基,氨基;所述杂原子选自N、O、S;
W1、W2、W4、W6独立地选自C、N、CR8;其中R8可选自氢、卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、-CF3、羰基、醛基、酰胺基、酯基、羧酸、C1~C6烷基、卤代C1~C6烷基、羟基取代C1~C6烷基;作为优选,R8可选自氢、C1~C3烷基、卤代C1~C3烷基、酰胺基、-C(O)OCH3、-C(O)OC2H5;
X1、X2、X3、X4、X5、X6可选自C、N、NR6、CH、CR7;其中R6可选自氢、C1~C6烷基、卤素、氰基、CF3;R7可选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、-CF3、羰基、醛基、酰胺基、酯基、羧酸、C1~C6烷基、C3~C6环烷基、C3~C6杂环烷基、C1~C6烷氧基、C3~C6环烷基氧基、C3~C6杂环烷基氧基、卤代C1~C6烷基、羟基取代C1~C6烷基中的一个或多个,所述杂原子为N、O、S;X1~X6中至少两个为N;当X5和X6同时为N时,X4也为N;作为优选R7可选自卤素、C1~C3烷基、-CF3。
前述化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式,或其可药用的盐、氘代化合物,其中G环选自 其中编号为“1”的一端与-NH相连,编号为“2”的一端与L1相连。
前述化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式,或其可药用的盐、氘代化合物,其中D环选自 其中编号为“1”的一端与L1相连,编号为“2”的一端与L2相连。
前述化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式,或其可药用的盐、氘代化合物,其中R2选自进一步地,上述化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式,或其可药用的盐、氘代化合物,具有以下结构:
本申请的一个或多个实施例还提供药物组合物,其包含本申请的化合物,其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物,或其可药用的盐、氘代化合物;以及药用的稀释剂或载体。
本申请的一个或多个实施例还提供本申请的化合物,其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物,或其可药用的盐、氘代化合物,或者上述药物组合物在制备用于治疗疾病或病症的药物中的用途,所述的疾病选自异常的CDK活性相关药物中的用途。
本申请的一个或多个实施例提供了本申请的化合物,其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物,或其可药用的盐、氘代化合物,或者包含本申请化合物的药物组合物在制备CDK12抑制剂中的用途。
作为优选所述相关疾病选自乳腺癌,卵巢癌,前列腺癌,胰腺癌,肺癌和神经母细胞瘤。
本申请的一个或多个实施例提供了治疗疾病或病症的方法,其包括将本申请的化合物,其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物,或其可药用的盐、氘代化合物,或者包含本申请化合物的药物组合物施用于由此需要的对象。
本申请的一个或多个实施例提供了用作药物的本申请的化合物,其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物,或其可药用的盐、氘代化合物。
本发明提供一种式(Ⅵ)中间体化合物:
式(Ⅵ)中间体化合物,其由以下方法合成:
其中X1、X2、X3、X4、X5、X6、A如前述中所定义;R13、R14各自独立地选自Cl、Br、I;
化合物a与化合物b或c在催化剂和碱性条件下、溶剂中经偶联反应得到中间体(Ⅵ);其中催化剂Pd(PPh3)4,Pd(dppf)Cl2,Pd(dtbpf)Cl2,优选为Pd(dppf)Cl2;碱选自无机碱,更为优选碱为Cs2CO3。
本发明还提供一种式(Ⅶ)中间体化合物:
一种式(Ⅶ)中间体化合物,其合成方法包括以下步骤:
其中X1、X2、X3、X4、X5、X6、a、A如前述中所定义;R13可选自Cl、Br、I;R15选自氮保护基,优选为Boc、Fmoc、Cbz、PMB,更为优选为Boc;
步骤1.中间体(Ⅵ)与化合物d在催化剂和碱性条件下、溶剂中经偶联反应得到中间体化合物e;其中催化剂选自RuPhos Pd G1,Pd(PPh3)4,Pd(dppf)Cl2,Pd(dtbpf)Cl2,Brettphos PdG1等,优选为Brettphos PdG1;碱选自有机碱,更为优选碱为叔丁醇钠,叔丁醇钾;
步骤2.化合物e脱保护得到中间体(Ⅶ),其条件可选自盐酸的1,4-二氧六环溶液或是三氟乙酸的二氯甲烷溶液。
本发明提供一种式(Ⅳ)化合物的合成方法,包括以下步骤:
其中A、D、L3、R2、X1、X2、X3、X4、X5、X6、a如前述中所定义;
具体步骤如下:
式(Ⅶ)中间体化合物与化合物h在有机碱、缩合剂、有机溶剂条件下缩合得到化合物(Ⅳ);其中所述缩合剂选自HATU,其中有机碱选自DIPEA,其中有机溶剂选自DMF。
除非有相反陈述,在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团,其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团,优选含有1至12个碳原子的烷基,更优选含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基,及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基,非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的,当被取代时,取代基可以在任何可使用的连接点上被取代,所述取代基优选为一个或多个以下基团,其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、羟基、硝基、氨基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基和羧酸酯基、氰基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基),其中烷基和环烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括:甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的,当被取代时,取代基优选为一个或多个以下基团,其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、羟基、硝基、氨基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基和羧酸酯基、氰基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团,优选为6至10元,例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上,芳基可以是取代的或非取代的,当被取代时,取代基优选为一个或多个以下基团,其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、羟基、硝基、氨基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基、氰基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系,其中杂原子选自氧、硫和氮。“杂芳基”和“杂芳”也包括杂芳环与一个或一个以上芳环、环脂族环或杂环稠合而成的基团。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基。杂芳基可为单环或双环的。
杂芳基可以是任选取代的或非取代的,当被取代时,取代基优选为一个或多个以下基团,其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、羟基、硝基、氨基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基和羧酸酯基、氰基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基,环烷基环包含3至20个碳原子,优选包含3至12个碳原子,更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等;多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“杂环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基,其包含3至20个环原子,其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)r(其中r是整数,0至2)的杂原子,但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分,其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子,其中1~4个是杂原子;最优选包含3至8个环原子,其中1~3是杂原子;最优选包含3至6个环原子,其中1~2是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基等。
杂环烷基可以是任选取代的或非取代的,当被取代时,取代基优选为一个或多个以下基团,其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、疏基、羟基、硝基、氨基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基和羧酸酯、氰基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团,其可以含有一个或多个双键,但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元,更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基,优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环焼基。螺环烷基的非限制性实例包括:
术语“桥环烷基”指5至20元,任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团,其可以含有一个或多个双键,但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元,更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基,优选为双环、三环或四环,更有选为双环或三环。
桥环烷基的非限制性实例包括:
术语“桥杂环基”指5至14元,任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团,其可以含有一个或多个双键,但没有一个环具有完全共轭的π电子系统,其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子,其余环原子为碳。优选为6至14元,更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基,优选为双环、三环或四环,更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括:
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团,其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子,其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键,但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元,更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基,优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括:
术语“稠环烷基”指5至20元,系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团,其中一个或多个环可以含有一个或多个双键,但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元,更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基,优选为双环或三环,更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。
稠环烷基的非限制性实例包括:
术语“稠杂环基”指5至20元,系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团,一个或多个环可以含有一个或多个双键,但没有一个环具有完全共轭的π电子系统,其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子,其余环原子为碳。优选为6至14元,更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基,优选为双环或三环,更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括:
术语“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基,其中烷基如上所定义。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“羰基”指-C=O。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“酰胺基”指-C(O)NH2。
术语“醛基”指-C(O)H。
术语“酯基”指-C(O)OC1-C6烷基。
“多个”指1、2、3、4、5、6个。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生,该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如,“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在,该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子,优选为最多5个,更优选为1~3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻,取代基仅处在它们的可能的化学位置,本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如,具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物,以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药,利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐,这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性,且具有应有的生物活性。
下面的缩写具有如下所示的意义:
ACN表示乙腈;
Cs2CO3表示碳酸铯;
K2CO3表示碳酸钾;
Na2CO3表示碳酸钠;
t-BuOK表示叔丁醇钾;
K3PO4表示磷酸钾;
t-BuONa表示叔丁醇钠;
KF表示氟化钾;
NaBH3CN表示氰基硼氢化钠;
DMF表示N,N-二甲基甲酰胺;
DMSO表示二甲基亚砜;
NMP表示N-甲基吡咯烷酮;
NCS表示N-氯代丁二酰亚胺;
DCM表示二氯甲烷;
DIPEA表示N,N-二异丙基乙胺;
TEA表示三乙胺;
THF表示四氢呋喃;
TFA表示三氟乙酸;
HATU表示O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯;
Pd(dppf)Cl2表示[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯;
Pd(dppf)Cl2CH2Cl2表示[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物;
Pd(PPh3)2Cl2表示二三苯基膦二氯化钯;
Pd2(dba)3表示三(二亚苄基丙酮)二钯;
Pd(dtbpf)Cl2表示1,1'-双(二-叔丁基膦)二茂铁二氯合钯;
Pd(PPh3)4表示四三苯基膦钯;
Pd(OAc)2表示醋酸钯;
Xphos Pd G2表示氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)钯(II)
Brettphos PdG1表示氯(2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2-氨基乙基苯基)]钯(II);
Brettphos PdG3表示甲烷磺酸(2-二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II);
RuPhos Pd G1表示(2-二环己基膦-2',6′-二异丙基-1,1′-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基)]钯(II);
Brettphos表示二环己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基[1,1'-联苯]-2-基]膦;
RuPhos表示2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯;
Xantphos表示4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽;
BINAP表示1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦
HCl表示氯化氢;
T3P表示1-丙基磷酸酐;
PPA表示多聚磷酸;
本公开还包括与本文中记载的那些相同的,但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本公开化合物。可结合到本公开化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素,诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl等。
某些同位素标记的本公开化合物(例如用3H及14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素对于由于它们易于制备和可检测性是尤其优选的。正电子发射同位素,诸如15O、13N、11C和18F可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以测定底物占有率。通常可以通过与公开于下文的方案和/或实施例中的那些类似的下列程序,通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的本公开化合物。
此外,用较重同位素(诸如氘(即2H))取代可以提供某些由更高的代谢稳定性产生的治疗优点(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求),并且因此在某些情形下可能是优选的,其中氘取代可以是部分或完全的,部分氘取代是指至少一个氢被至少一个氘取代。
本公开化合物可以是不对称的,例如,具有一个或多个立体异构体。除非另有说明,所有立体异构体都包括,如顺反异构体、对映异构体和非对映异构体。本公开的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分,或通过使用手性原料或手性试剂合成。
具体实施方式
为了进一步说明本发明,下面结合实施例对本发明提供的用作抑制细胞周期依赖性激酶(Cyclin-dependent kinases,CDKs)的活性化合物及其制备方法和应用进行详细描述。
以下结合具体实施例来进一步解释本发明,但实施例对本发明不做任何形式的限定。
实施例1:(R)-N-(4-(3-(((8-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)哌啶-1-羰基)苯基丙烯酰胺的制备
步骤1:6-氯-8-(1-对甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪的制备
室温氩气保护下,将8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(232mg,1.0mmol),3-硼酸频哪醇酯-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚(397mg,1.0mmol),Pd(dppf)Cl2(146mg,0.2mmol),Cs2CO3(984mg,3.0mmol)溶于二氧六环/水=5/1(30mL)中,上述反应体系于60℃下反应16h。加水淬灭反应,用乙酸乙酯萃取3次,合并有机相,有机层依次用水,饱和氯化钠溶液洗涤一次,无水硫酸钠干燥,过滤浓缩,柱层析纯化得化合物6-氯-8-(1-对甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。
MS(ESI)m/z 423.1(M+H)+。
步骤2:(R)-3-(((8-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
室温氩气保护下,将6-氯-8-(1-对甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(211mg,0.5mmol),(R)-1-叔丁氧羰基-3-氨基哌啶(120mg,0.6mmol),Brettphos PdG1(9.2mg,0.01mmol),Brettphos(11mg,0.02mmol),t-BuONa(288mg,3.0mmol)溶于叔丁醇(10mL)中,上述混合物于100℃下反应3h。加水淬灭反应,体系用乙酸乙酯萃取。收集有机相,然后依次用水,饱和氯化钠溶液洗涤一次,无水硫酸钠干燥,过滤浓缩,柱层析纯化得化合物(R)-3-(((8-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
MS(ESI)m/z 433.2(M+H)+。
步骤3:(R)-8-(1H-吲哚-3-基)-N-(哌啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺制备
将(R)-3-(((8-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(129mg,0.3mmol)溶于DCM(5mL),向上述溶液中加入4mol/L的HCl的1,4-二氧六环溶液(0.4mL,1.5mmol),并于室温下搅拌反应2h。将反应液浓缩除去溶剂,粗品(R)-8-(1H-吲哚-3-基)-N-(哌啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z 333.2(M+H)+。
步骤4:(R)-N-(4-(3-(((8-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)哌啶-1-羰基)苯基丙烯酰胺的制备
室温下,将(R)-8-(1H-吲哚-3-基)-N-(哌啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺(66mg,0.2mmol),4-(丙烯酰基氨基)苯甲酸(57mg,0.3mmol),HATU(114mg,0.3mmol),DIPEA(78mg,0.6mmol)溶于DMF(5mL)中,并于室温下搅拌反应16h。加水稀释,乙酸乙酯萃取,有机层用水,饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤浓缩,粗品高压液相制备纯化得实施例1化合物(R)-N-(4-(3-(((8-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)哌啶-1-羰基)苯基丙烯酰胺。
MS(ESI)m/z 506.2(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.82(d,J=3.1Hz,1H),10.44–10.11(m,1H),8.97(s,1H),8.15(d,J=7.7Hz,1H),7.93–7.47(m,4H),7.47–7.12(m,6H),6.89(d,J=6.6Hz,1H),6.44(dd,J=17.0,10.0Hz,1H),6.28(dd,J=17.0,2.1Hz,1H),5.77(dd,J=9.9,2.1Hz,1H),3.82(m,3H),3.31–2.98(m,2H),2.12–2.00(m,1H),1.90(s,1H),1.63(d,J=8.5Hz,2H)。
实施例2:(R,E)-N-(4-(3-((8-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)哌啶-1-羰基)苯基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺的制备
步骤1:(E)-4-(4-(二甲氨基)丁-2-烯氨基)苯甲酸叔丁酯制备
室温下将(E)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酸盐酸盐(12.9g,0.1mol),对氨基苯甲酸叔丁酯(30.4g,0.1mol),DIPEA(51.6g,0.4mol)溶于DMF(200mL)中,然后加入HATU(45.6g,0.12mol),并在室温下反应16h。加水淬灭反应,乙酸乙酯萃取,有机层用水,饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤浓缩,柱层析纯化得化合物(E)-4-(4-(二甲氨基)丁-2-烯氨基)苯甲酸叔丁酯。
MS(ESI)m/z 305.2(M+H)+。
步骤2:(E)-4-(4-(二甲氨基)丁-2-烯氨基)苯甲酸的制备
将(E)-4-(4-(二甲氨基)丁-2-烯氨基)苯甲酸叔丁酯(15.1g,0.05mol)溶于DCM(50mL)中,冰浴下加入HCl的1,4-二氧六环溶液(50mL),室温下反应16h。将反应液浓缩得到(E)-4-(4-(二甲氨基)丁-2-烯氨基)苯甲酸,直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z 249.1(M+H)+。
步骤3:(R)-N-(4-(3-((8-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)哌啶-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的制备
室温下,将(R)-8-(1H-吲哚-3-基)-N-(哌啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺(332mg,1.0mmol),(E)-4-(4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺基)苯甲酸(332mg,1.3mmol),HATU(570mg,1.5mmol),DIPEA(387mg,3.0mmol)溶于DMF(10mL)中,上述体系于室温下搅拌反应16h。加水淬灭反应,乙酸乙酯萃取,有机层用水,饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤浓缩,高压液相制备纯化得实施例2化合物(R)-N-(4-(3-((8-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)哌啶-1-羰基)苯基)丙烯酰胺。
MS(ESI)m/z 563.3(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),10.19(s,1H),8.98(s,1H),8.15(d,J=7.3Hz,1H),7.89–7.17(m,10H),6.96–6.67(m,2H),6.31(s,1H),4.12–3.52(m,4H),3.19(s,4H),2.28(s,5H),2.07(s,1H),1.98–1.76(m,1H),1.62(s,2H)。
实施例3:(S)-N-(4-(3-((8-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)哌啶-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的制备
与实施例1的制备方法相同,除了用(S)-1-叔丁氧羰基-3-氨基哌啶替代(R)-1-叔丁氧羰基-3-氨基哌啶,得到实施例3化合物(S)-N-(4-(3-((8-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)哌啶-1-羰基)苯基)丙烯酰胺。
MS(ESI)m/z 506.2(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.81(d,J=2.9Hz,1H),10.24(m,1H),8.98(s,1H),8.15(d,J=7.4Hz,1H),7.87–7.46(m,4H),7.46–7.18(m,6H),6.88(d,J=6.4Hz,1H),6.43(dd,J=17.0,10.1Hz,1H),6.28(dd,J=17.0,2.1Hz,1H),5.78(dd,J=10.0,2.1Hz,1H),4.53–3.46(m,3H),3.19(s,2H),2.07(s,1H),1.94(d,J=33.5Hz,1H),1.63(s,2H)。
实施例4:(R)-N-(4-(3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-氨基氨基]哌啶-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的制备
步骤1:(R)-3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-氨基)叔丁基-1-羧酸叔丁酯的制备
室温氩气保护下,将6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(153mg,1.0mmol),(R)-1-叔丁氧羰基-3-氨基哌啶(300mg,1.5mmol),Brettphos PdG1(9.2mg,0.01mmol),Brettphos(11mg,0.02mmol),t-BuONa(288mg,3.0mmol)溶于叔丁醇(10mL)中,上述混合物于100℃下反应3h。加水淬灭,乙酸乙酯萃取,有机层用水,饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤浓缩,柱层析纯化得化合物(R)-3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-氨基)叔丁基-1-羧酸叔丁酯。
MS(ESI)m/z 318.2(M+H)+。
步骤2:(R)-N-(哌啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺的制备
将(R)-3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-氨基)叔丁基-1-羧酸叔丁酯(317mg,1.0mmol)和4mol/L的HCl的二氧六环溶液(0.4mL,1.5mmol)溶于DCM(5mL)中,并于室温下搅拌2h。将反应液浓缩干,直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z 218.2(M+H)+。
室温下,将(R)-N-(哌啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺(217mg,1.0mmol),4-(叔丁氧甲酰基氨基)苯甲酸(308mg,1.3mmol),HATU(494mg,1.3mmol),DIPEA(387mg,3.0mmol)溶于DMF(5mL)中,上述混合物于室温下搅拌反应16h。加水稀释,乙酸乙酯萃取,有机层用水,饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤浓缩,柱层析纯化得化合物(R)-(4-(3-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-氨基)哌啶-1-羰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯。
MS(ESI)m/z 437.2(M+H)+。
将(R)-(4-(3-咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-氨基)哌啶-1-羰基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(436mg,1.0mmol)和4mol/L的HCl的二氧六环溶液(0.8mL,3.0mmol),溶于DCM(5mL)中,于室温下搅拌2h。将反应液浓缩干,直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z 337.2(M+H)+。
步骤5:(R)-N-(4-(3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-氨基)哌啶-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的制备
将(R)-(4-氨基苯基)(3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-氨基)哌啶-1-基)甲酮(168mg,0.5mmol)溶于DCM(5mL)中,然后在冰浴下加入TEA(151mg,1.5mmol),最后再于0℃下逐滴加入丙烯酰氯(108mg,0.6mmol),滴加完毕后将反应液在室温条件下反应2h。将反应液浓缩干,粗品高压液相制备得到实施例4化合物(R)-N-(4-(3-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-氨基)哌啶-1-羰基)苯基)丙烯酰胺。
MS(ESI)m/z 391.2(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.19(s,1H),7.94–7.17(m,7H),6.90(s,1H),6.79–6.19(m,3H),5.77(dd,J=10.0,2.1Hz,1H),4.41–3.58(m,3H),3.30–3.00(m,2H),2.14–1.69(m,2H),1.58(d,J=8.9Hz,2H)。
实施例5:(R)-N-(4-(3-((8-吗啉代咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)哌啶-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的制备
步骤1:4-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)吗啉的制备
将原料8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(750mg,3.23mmol)溶解到乙醇(20mL)中,吗啉(421.62mg,4.84mmol),并在室温下搅拌过夜。减压浓缩,粗品柱层析得到化合物4-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)吗啉。
MS(ESI)m/z 239.1(M+H)+。
步骤2:(R)-3-(((8-吗啉代咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
将4-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)吗啉(340mg,1.43mmol),(R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(428mg,2.14mmol),Brettphos(76mg,0.143mmol),Brettphos PdG1(114mg,0.143mmol),t-BuONa(411mg,4.29mmol),加入叔丁醇(15mL)中,上述混合物于100℃搅拌反应3h。将反应液旋干,粗品柱层析得化合物(R)-3-(((8-吗啉代咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
MS(ESI)m/z 403.2(M+H)+。
步骤3:(R)-8-吗啉代-N-(哌啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺的制备
将(R)-3-(((8-吗啉代咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(170mg,0.42mmol)溶于DCM(10mL)中,随后向其中滴加TFA(2mL),然后在室温下反应1h。将反应液浓缩干,得化合物(R)-8-吗啉代-N-(哌啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z 303.2(M+H)+。
步骤4:(R)-N-(4-(3-((8-吗啉代咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)哌啶-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的制备
将上步所得的((R)-8-吗啉代-N-(哌啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺(170mg,0.56mmol),4-丙烯酰胺基苯甲酸(161mg,0.841mmol),DIPEA(434mg,3.36mmol)溶于DCM(20mL)中,然后向其中加入HATU(235mg,0.616mmol),上述混合物于室温下搅拌过夜。将上述反应液旋干,高压液相制备得实施例5化合物(R)-N-(4-(3-((8-吗啉代咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)哌啶-1-羰基)苯基)丙烯酰胺。
MS(ESI)m/z 476.2(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.21(s,1H),δ7.65(s,2H),7.37(d,J=8.1Hz,3H),7.16(s,1H),6.43(m,2H),6.27(m,1H),5.78(m,2H),4.30(s,1H),3.93(s,1H),3.81–3.57(m,9H),3.14(s,1H),2.99(s,1H),1.98(s,1H),1.81(s,1H),1.54(s,2H)。
实施例6:((R)-N-(4-(3-((8-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的制备
与实施例1的制备方法相同,除了用((R)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯替代(R)-1-叔丁氧羰基-3-氨基哌啶,得到实施例6化合物((R)-N-(4-(3-((8-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺。
MS(ESI)m/z 492.2(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.82(s,1H),10.33(d,J=10.2Hz,1H),9.00(dd,J=13.5,2.9Hz,1H),8.12(dd,J=15.9,7.4Hz,1H),7.87(s,1H),7.79–7.68(m,2H),7.60–7.52(m,3H),7.41(d,J=22.4Hz,1H),7.30–7.19(m,3H),7.14(d,J=6.0Hz,1H),6.44(m,1H),6.33–6.23(m,1H),5.82–5.74(m,1H),4.34(dd,J=26.3,5.3Hz,1H),3.89(m,1H),3.79–3.41(m,3H),2.25(m,1H),2.02(dd,J=15.2,8.8Hz,1H)。
实施例7:(R)-N-(4-(3-((8-(1H-吲哚-3-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-氨基)哌啶-1-酰基)苯基)丙烯酰胺的制备
步骤1:8-溴-6-氯-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪的制备
将原料3-氨基-4-溴-6-氯哒嗪(1.0g,4.80mmol)溶解到乙醇(5mL)中,加入3-溴-1,1,1-三氟丙酮(1.1g,5.76mmol),该反应体系加热回流16h。将反应液减压浓缩,然后用乙酸乙酯稀释,并用水洗涤五次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,粗品柱层析分离纯化,得到化合物8-溴-6-氯-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。
MS(ESI)m/z 230.2(M+H)+。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.27(q,J=0.9Hz,1H),7.53(s,1H)。
步骤2:6-氯-8-(1-甲苯-1H-吲哚-3-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪的制备
将原料8-溴-6-氯-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(500mg,1.66mmol)溶解到二氧六环和水的混合液(10mL)(4:1)中,加入1-(甲苯-4-磺酸)-1H-吲哚-3-硼酸频哪醇酯(727mg,1.83mmol),Pd(dppf)Cl2(122mg,166umol),Cs2CO3(1.63g,4.99mmol),氩气置换三次,该反应体系于60℃下搅拌反应4h。将反应液减压浓缩,加水稀释,用乙酸乙酯萃取三次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,柱层析分离纯化得到化合物6-氯-8-(1-甲苯-1H-吲哚-3-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。
MS(ESI)m/z 491.3(M+H)+。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.16(s,1H),8.21(d,J=1.1Hz,1H),8.16–8.10(m,1H),7.99–7.85(m,3H),7.57(s,1H),7.42(m,2H),7.29(m,2H),2.35(s,3H)。
步骤3:(R)-8-(1H-吲哚-3-基)-N-(哌啶-3-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-氨的制备
将原料6-氯-8-(1-甲苯-1H-吲哚-3-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(300mg,611umol)溶解于叔丁醇(5mL)中,加入(R)-1-叔丁氧羰基-3-氨基哌啶(244mg,1.22mmol),RuPhos Pd G1(50mg,61umol),RuPhos(28mg,61umol)和t-BuONa(176mg,1.83mmol),氩气置换三次,上述反应体系于100℃下搅拌反应5h。将反应液减压浓缩,加入1M氢氧化钠水溶液稀释,用二氯甲烷萃取三次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,TLC分离纯化。
将TLC分离纯化所得物质(170mg,0.42mmol)溶于DCM(10mL)中,随后滴加HCl的二氧六环溶液(5mL),室温反应1h。将反应液浓缩干,得化合物(R)-8-(1H-吲哚-3-基)-N-(哌啶-3-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-氨直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z 401.2(M+H)+。
步骤4:((R)-N-(4-(3-((8-(1H-吲哚-3-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-氨基)哌啶-1-酰基)苯基)丙烯酰胺的制备
将原料(R)-8-(1H-吲哚-3-基)-N-(哌啶-3-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6氨(26mg,65umol)溶解到DMF(3mL)中,加入4-(丙-2-烯酰氨基)苯甲酸(19mg,97umol),HATU(37mg,97umol),DIPEA(25mg,195umol),上述反应体系于室温下搅拌3h。将反应液倒入水中,并用乙酸乙酯萃取,合并有机相,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,残余物通过高压液相制备分离纯化得到实施例7化合物((R)-N-(4-(3-((8-(1H-吲哚-3-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-氨基)哌啶-1-酰基)苯基)丙烯酰胺。
MS(ESI)m/z 574.1(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H),10.09(s,1H),8.85(s,1H),8.14(d,J=7.0Hz,1H),7.84(m,2H),7.67–7.49(m,2H),7.42(m,2H),7.36–7.22(m,2H),7.11(m,2H),6.37(s,1H),6.24(d,J=16.8Hz,1H),5.75(d,J=10.4Hz,1H),3.83(s,1H),3.68(s,2H),3.50(d,J=43.1Hz,2H),2.07(m,1H),1.62(m,2H),1.23(m,1H)。
实施例8:(R)-N-(4-(3-((8-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)哌啶-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的制备
与实施例1的制备方法相同,除了用苯硼酸替代3-硼酸频哪醇酯-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚,得到实施例8化合物(R)-N-(4-(3-((8-苯基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)哌啶-1-羰基)苯基)丙烯酰胺。
MS(ESI)m/z 467.2(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),8.12(s,3H),7.53(m,J=6.6Hz,3H),7.35(s,4H),6.88(m,3H),6.42(m,1H),6.27(d,J=17.0Hz,1H),5.78(d,J=9.8Hz,1H),3.78(m,3H),3.32–3.07(m,2H),2.15–1.45(m,4H)。
实施例9:(R)-N-(4-(3-((8-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)哌啶-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的制备
与实施例1的制备方法相同,除了用4-吡啶硼酸替代3-硼酸频哪醇酯-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚,得到实施例9化合物(R)-N-(4-(3-((8-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)哌啶-1-羰基)苯基)丙烯酰胺。
MS(ESI)m/z 468.2(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),8.88–8.65(m,2H),8.10(s,2H),7.57(m,3H),7.34(m,3H),7.01(m,2H),6.42(m,1H),6.27(m,1H),5.78(d,J=10.1Hz,1H),3.75(m,3H),3.34(m,2H),2.04(m,1H),1.87(m,1H),1.62(m,2H)。
实施例10:(R)-N-(4-(3-((3-氟-8-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)哌啶-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的制备
步骤1:8-溴-6-氯-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪的制备:
将原料8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(1.0g,4.3mmol)溶解CAN(10mL)中,加入1-氯甲基-4-氟-1,4-重氮化双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸盐)(1.6g,4.52mmol),升温至50℃,搅拌4h后,将反应液倒入乙酸乙酯中稀释,有机相用水洗涤两次,饱和氯化钠溶液洗涤一次,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,柱层析分离纯化得到化合物8-溴-6-氯-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。
MS(ESI)m/z 250.1(M+H)+。
步骤2:6-氯-3-氟-8-(1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪的制备
将原料8-溴6-氯-3-氟咪唑并[1,2-b]哒嗪(560mg,2.24mmol)溶解到二氧六环和水(4:1)的混合液(10mL)中,加入3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚(888mg,2.24mmol),Pd(dppf)Cl2(163mg,0.22mmol),Cs2CO3(913mg,6.71mmol),氩气置换三次,将上述混合物升温至60℃反应4h。向上述反应液中加入水稀释,用乙酸乙酯萃取三次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,出现大量白色固体,加入少量DCM,过滤,得到化合物6-氯-3-氟-8-(1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。
MS(ESI)m/z 441.2(M+H)+。
步骤3:(R)-3-((3-氟-8-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
将原料6-氯-3-氟-8-(1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(300mg,0.68mmol)溶解到叔丁醇(5mL)中,加入(R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(204mg,1.02mmol),Brettphos PdG1(54mg,68umol),Brettphos(36mg,68umol),t-BuONa(196mg,2.04mmol),氩气置换三次。将上述混合物升温至90℃反应4h。向上述反应液中加入水稀释,用二氯甲烷萃取三次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤浓缩,柱层析分离纯化得化合物(R)-3-((3-氟-8-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
MS(ESI)m/z 451.2(M+H)+。
步骤4:(R)-3-氟-8-(1H-吲哚-3-基)-N-(哌啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺的制备
将原料(R)-3-((3-氟-8-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg,266umol)溶解到DCM(2mL)中,然后加入4M HCl的1,4-二氧六环溶液(3mL),室温下搅拌3h。减压浓缩得到化合物(R)-3-氟-8-(1H-吲哚-3-基)-N-(哌啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺。
MS(ESI)m/z 351.1(M+H)+。
步骤5:(R)-N-(4-(3-((3-氟-8-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)哌啶-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的制备
将原料(R)-3-氟-8-(1H-吲哚-3-基)-N-(哌啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺(100mg,285umol)溶解到DMF(3mL)中,加入4-丙烯酰胺基苯甲酸(60mg,313umol),HATU(163mg,428umol),DIPEA(111mg,856umol),上述混合物在室温下搅拌2h。加入水淬灭反应,用乙酸乙酯萃取三次,合并有机相用水洗涤三次,饱和氯化钠溶液洗一次,无水硫酸钠干燥,过滤浓缩,残余物经高压制备分离纯化得到实施例10化合物(R)-N-(4-(3-((3-氟-8-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)哌啶-1-羰基)苯基)丙烯酰胺。
MS(ESI)m/z 523.3(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.85(d,J=2.8Hz,1H),10.05(s,1H),8.91(s,1H),8.20–8.06(m,1H),7.72(s,1H),7.60–7.53(m,1H),7.45(s,2H),7.25(m,4H),7.06(s,2H),6.38(d,J=11.8Hz,1H),6.25(d,J=16.8Hz,1H),5.76(d,J=10.0Hz,1H),3.82(s,2H),3.61(s,3H),2.07(s,1H),1.93(s,1H),1.63(s,2H)。
实施例11:(R)-N-(4-(3-((8-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)哌啶-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的制备
步骤1:8-溴6-氯-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪的制备
将原料4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(1.0g,4.80mmol)溶解到乙醇(5mL)中,加入溴丙酮(788mg,5.76mmol),将该混合物升温回流搅拌6h。将反应液减压浓缩,加入少量的水,用乙酸乙酯萃取三次,合并有机相,然后用水两次,无水硫酸钠干燥,过滤浓缩,柱层析分离纯化得化合物8-溴6-氯-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪。
MS(ESI)m/z 246.1(M+H)+。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.77(d,J=0.9Hz,1H),7.32(s,1H),2.53(d,J=0.8Hz,3H)。
步骤2:6-氯-2-甲基-8-(1-甲苯基-1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪的制备
将原料8-溴6-氯-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪(500mg,2.03mmol)溶解到二氧六环和水(4:1)的混合液(10mL)中,加入3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚(886mg,2.23mmol),Pd(dppf)Cl2(148mg,203umol),Cs2CO3(1.98g,6.09mmol),氩气置换三次,将上述混合物升温至60℃反应4h。向上述反应液中加入水稀释,用乙酸乙酯萃取三次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,柱层析分离纯化得化合物6-氯-2-甲基-8-(1-甲苯基-1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。
MS(ESI)m/z 437.1(M+H)+。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.09(d,J=3.9Hz,1H),8.08(dd,J=8.1,3.8Hz,1H),7.93(m,3H),7.82(d,J=4.4Hz,1H),7.75(d,J=3.9Hz,1H),7.41(q,J=8.3,6.6Hz,4H),2.58(d,J=3.9Hz,3H),2.35(d,J=3.9Hz,3H)。
步骤3:(R)-3-(((8-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
将原料6-氯-2-甲基-8-(1-甲苯基-1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(500mg,1.14mmol)溶解到叔丁醇(15mL)中,依次加入(R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(458mg,2.29mmol),Brettphos PdG1(91mg,114umol),Brettphos(61mg,114umol)和t-BuOK(385mg,3.43mmol),氩气置换三次,将上述混合物升温至90℃反应4h。向上述反应液中加入水稀释,用DCM萃取三次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤浓缩,柱层析分离纯化得化合物(R)-3-(((8-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
MS(ESI)m/z 447.2(M+H)+。
步骤4:(R)-8-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(哌啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺的制备
将原料(R)-3-(((8-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(120mg,268umol)溶解到DCM(2mL)中,加入4M HCl的1,4-二氧六环溶液(4mL),在室温下搅拌反应3h。减压浓缩得到化合物(R)-8-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(哌啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺。
MS(ESI)m/z 347.1(M+H)+。
步骤5:(R)-N-(4-(3-((8-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)哌啶-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的制备
将原料(R)-8-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-N-(哌啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺(90mg,259umol)溶解到DMF(5mL)中,加入4-丙烯酰胺基苯甲酸(55mg,285umol),HATU(118mg,312umol),DIPEA(101mg,779umol),在室温下搅拌3h。加入水淬灭反应,用乙酸乙酯萃取三次,合并有机相用水洗涤三次,饱和氯化钠溶液洗一次,无水硫酸钠干燥,过滤浓缩,残余物经高压制备分离纯化得到实施例11化合物(R)-N-(4-(3-((8-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)哌啶-1-羰基)苯基)丙烯酰胺。
MS(ESI)m/z 520.1(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.75(s,1H),10.24(s,1H),8.95(s,1H),8.12(d,J=7.5Hz,1H),7.66(s,3H),7.60–7.50(m,1H),7.37(s,2H),7.22(m,3H),6.73(s,1H),6.46(dd,J=16.9,10.1Hz,1H),6.29(dd,J=17.0,2.1Hz,1H),5.79(dd,J=10.0,2.1Hz,1H),4.02(s,2H),3.63(s,1H),3.09(s,2H),2.25(s,3H),2.07(s,1H),1.86(d,J=16.4Hz,1H),1.62(s,2H)。
实施例12:(R)-N-(4-(3-((8-(1H-吲哚-3-基)-3-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)哌啶-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的制备
步骤1:2-氯丙醛的制备的制备
将原料丙醛(5.0g,86.09mmol)溶解到氯仿(30mL)中,加入L-脯氨酸(991mg,8.61mmol),冰浴下,分批加入NCS(14.94g,111.91mmol),加完后体系在冰浴下搅拌1h,然后升温至室温反应4h。向反应体系中加入石油醚大量白色不溶物析出,过滤,将滤液直接用于下一步反应。
步骤2:8-溴6-氯-3-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪的制备
将原料4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(3g,14.39mmol)加入到2-氯丙醛(3.99g,43.18mmol)的石油醚溶液中,加入乙醇(30mL),然后将该混合物升温至90℃反应48h。将反应液体减压浓缩,加入乙醇(50mL),然后将体系升温至90℃反应12h。将反应液体减压浓缩,加入水稀释,用乙酸乙酯萃取三次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤浓缩,柱层析分离纯化得到化合物8-溴6-氯-3-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪。
MS(ESI)m/z 246.1(M+H)+。
步骤3:6-氯-3-甲基-8-(1-甲苯基-1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪的制备
将原料8-溴6-氯-3-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪(1.1g,4.46mmol)溶解到二氧六环和水(4:1)的混合液(15mL)中,加入3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚(1.95g,4.91mmol),Pd(dppf)Cl2(326mg,446umol),Cs2CO3(4.36g,13.39mmol),氩气置换三次,将反应体系升温至60℃反应4h。向上述反应液中加入水稀释,用乙酸乙酯萃取三次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,柱层析分离纯化得化合物6-氯-3-甲基-8-(1-甲苯基-1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪。
MS(ESI)m/z 437.1(M+H)+。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.09(s,1H),8.14–8.04(m,1H),7.99–7.94(m,1H),7.93–7.82(m,3H),7.63(s,1H),7.46–7.32(m,3H),7.24(s,1H),2.60(s,3H),2.34(s,3H)。
步骤4:(R)-3-(((8-(1H-吲哚-3-基)-3-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
将原料6-氯-3-甲基-8-(1-甲苯基-1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(300mg,686umol)溶解到叔丁醇(15mL)中,加入(R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(275mg,1.37mmol),Brettphos PdG1(109mg,137umol),Brettphos(73mg,137umol)和t-BuONa(198mg,2.06mmol),氩气置换三次,将上述混合物升温至90℃反应4h。向上述反应液中加入水稀释,用DCM萃取三次,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤浓缩,柱层析分离纯化得化合物(R)-3-(((8-(1H-吲哚-3-基)-3-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
MS(ESI)m/z 447.2(M+H)+。
步骤5:(R)-8-(1H-吲哚-3-基)-3-甲基-N-(哌啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺的制备
将(R)-3-(((8-(1H-吲哚-3-基)-3-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(120mg,268umol)溶解到DCM(2mL)中,加入4M HCl的1,4-二氧六环溶液(4mL),该反应体系在室温下搅拌反应3h。减压浓缩得到化合物(R)-8-(1H-吲哚-3-基)-3-甲基-N-(哌啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺。
MS(ESI)m/z 347.2(M+H)+。
步骤6:(R)-N-(4-(3-((8-(1H-吲哚-3-基)-3-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)哌啶-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的制备
将原料(R)-8-(1H-吲哚-3-基)-3-甲基-N-(哌啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺(90mg,259umol)溶解到DMF(5mL)中,加入4-丙烯酰胺基苯甲酸(55mg,285umol),HATU(118mg,312umol),DIPEA(101mg,779umol),该混合物在室温下搅拌反应3h。加入水淬灭反应,用乙酸乙酯萃取三次,合并有机相用水洗涤三次,饱和氯化钠溶液洗一次,无水硫酸钠干燥,过滤浓缩,残余物经高压制备分离纯化得到实施例12化合物(R)-N-(4-(3-((8-(1H-吲哚-3-基)-3-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)哌啶-1-羰基)苯基)丙烯酰胺。
MS(ESI)m/z 520.1(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.98(s,1H),10.07(s,1H),8.64(s,1H),8.05(s,1H),7.73(s,1H),7.65–7.54(m,1H),7.37(d,J=19.5Hz,3H),7.29–7.03(m,5H),6.39(d,J=12.4Hz,1H),6.28(dd,J=17.0,2.2Hz,1H),5.78(dd,J=9.9,2.2Hz,1H),3.75(d,J=50.4Hz,3H),3.52(s,2H),2.08(s,3H),1.94(s,1H),1.75(s,1H),1.61(s,2H)。
实施例13:((R)-N-(4-(3-((8-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的制备
与实施例1的制备方法相同,除了用((R)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯替代(R)-1-叔丁氧羰基-3-氨基哌啶,和用(E)-4-(4-(二甲氨基)丁-2-烯氨基)苯甲酸替代4-丙烯酰胺基苯甲酸外,得到实施例13化合物((R)-N-(4-(3-((8-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)丙烯酰胺。
MS(ESI)m/z 549.3(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.82(s,1H),10.22(s,1H),9.00(dd,J=13.3,2.8Hz,1H),8.12(dd,J=15.8,7.5Hz,1H),7.89–7.66(m,3H),7.59–7.51(m,2H),7.46–7.36(m,1H),7.31–7.19(m,3H),7.14(d,J=5.9Hz,1H),6.74(m,1H),6.28(dd,J=15.4,9.6Hz,1H),4.45–4.23(m,1H),3.89(m,1H),3.51(dd,J=54.0,13.6Hz,3H),3.05(d,J=6.1Hz,2H),2.17(d,J=4.9Hz,6H),2.03–1.73(m,1H),1.22–0.84(m,2H)。
实施例14:(R)-N-(4-((3-((8-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)哌啶-1-基)甲基)苯基)丙烯酰胺的制备
步骤1:叔丁基(R)-(4-((3-((8-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)哌啶-1-基)甲基)苯基)氨基甲酸酯的制备
室温下,将(R)-8-(1H-吲哚-3-基)-N-(哌啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺(200mg,0.6mmol),(4-甲酰基苯基)氨基甲酸叔丁酯(199mg,0.9mmol),钛酸四乙脂(274mg,1.2mmol),溶于THF(20mL)中,于70℃下反应36h,降温至10℃分批加入NaBH3CN(152mg,2.4mmol),然后向上述体系中加入甲醇(10mL),室温搅拌2h。加水淬灭反应,DCM萃取,无水硫酸钠干燥,过滤浓缩,柱层析得化合物叔丁基(R)-(4-((3-((8-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)哌啶-1-基)甲基)苯基)氨基甲酸酯。
MS(ESI)m/z 538.3(M+H)+。
步骤2:(R)-N-(1-(4-氨基苄基)哌啶-3-基)-8-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-b]吡啶的制备
将叔丁基(R)-(4-((3-((8-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)哌啶-1-基)甲基)苯基)氨基甲酸酯(200mg,0.6mmol)溶解到DCM(5mL)中,加入TFA(1mL),室温搅拌2h。将反应体系减压浓缩,粗品直接用高效液相色谱分离纯得到化合物(R)-N-(1-(4-氨基苄基)哌啶-3-基)-8-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-b]吡啶。
MS(ESI)m/z 438.3[M+H]+。
步骤3:(R)-N-(4-((3-((8-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)哌啶-1-基)甲基)苯基)丙烯酰胺的制备
将(R)-N-(1-(4-氨基苄基)哌啶-3-基)-8-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-b]吡啶(130mg,0.3mmol)溶解到THF(20mL)中,加入TEA(61mg,0.6mmol),在0℃下滴加丙烯酰氯(41mg,0.45mmol),滴完,室温搅拌2h。将反应液体减压浓缩,得到的粗品直接用高压制备分离纯化得到实施例14化合物(R)-N-(4-((3-((8-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)哌啶-1-基)甲基)苯基)丙烯酰胺。
MS(ESI)m/z 492.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.79(s,1H),10.10(s,1H),9.00(d,J=2.8Hz,1H),8.23–8.12(m,1H),7.76(d,J=1.1Hz,1H),7.62(d,J=8.2Hz,2H),7.59–7.51(m,1H),7.39(d,J=1.1Hz,1H),7.33–7.19(m,4H),6.76(d,J=7.8Hz,1H),6.43(dd,J=16.9,10.1Hz,1H),6.25(dd,J=17.0,2.1Hz,1H),5.74(dd,J=10.1,2.1Hz,1H),3.89(d,J=10.0Hz,1H),3.50(s,2H),3.02(d,J=10.5Hz,1H),2.65(d,J=10.6Hz,1H),2.07(d,J=11.9Hz,1H),1.96(s,2H),1.81–1.70(m,1H),1.57(d,J=10.7Hz,1H),1.30(q,J=18.0,14.4Hz,1H).
实施例15:1-(4-(3-((8-(1H-吲哚-3-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
步骤1:3-((8-(1-甲苯基-1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)苯甲酸甲酯的制备
将6-氯-8-(1-甲苯基-1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(200mg,0.47mmol)溶解到叔丁醇(5mL)中,随后加入间氨基苯甲酸甲酯(86mg,0.57mmol),XphosPdG2(11mg,0.014mmol),K2CO3(261mg,1.89mmol),氩气置换三次,升温至110℃反应4h。将反应体系减压浓缩,通过层析柱分离纯化得化合物3-((8-(1-甲苯基-1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)苯甲酸甲酯。
MS(ESI)m/z 538.6(M+H)+。
步骤2:3-(((8-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)苯甲酸的制备
将3-((8-(1-甲苯基-1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)苯甲酸甲酯(539mg,1.0mmol)溶解到乙醇和水(3:1)的混合溶液(12mL)中,加入NaOH(802mg,20.05mmol),反应体系升温至70℃下搅拌16h。滴加盐酸调节pH=1,析出黄色固体,过滤,滤饼用水冲洗,烘干得化合物3-(((8-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)苯甲酸。
MS(ESI)m/z 370.4(M+H)+。
步骤3:4-丙烯酰基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
将哌嗪-1-羧酸叔丁酯(150mg,0.41mmol)溶解到DCM(20mL)中,低温下依次加入吡啶(156mg,0.81mmol),丙烯酰氯(576mg,6.44mmol),反应体系自然升至室温搅拌16h。通过C-18反相柱制备分离得化合物4-丙烯酰基哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
MS(ESI)m/z 241.1(M+H)+。
步骤4:1-丙烯酰基哌嗪三氟乙酸盐的制备
将4-丙烯酰基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(50mg,0.21mmol)溶解到DCM(10mL)中,加入TFA(1mL),滴加完毕后体系在室温下搅拌30min。减压浓缩干直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z 141.1(M+H)+。
步骤5:1-(4-(3-((8-(1H-吲哚-3-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
将3-(((8-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)苯甲酸(78mg,0.21mmol)加入装有1-丙烯酰基哌嗪三氟乙酸盐的烧瓶中,在冰浴下加入DMF(10mL),HATU(160mg,0.42mmol)和DIPEA(82mg,0.63mmol)。加料完毕后待其自然升至室温搅拌16h。通过高压制备分离得到实施例15化合物1-(4-(3-((8-(1H-吲哚-3-基)咪唑[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮。
MS(ESI)m/z 492.2(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.93(s,1H),9.56(s,1H),9.08(d,J=2.6Hz,1H),8.23(dd,J=6.5,2.9Hz,1H),8.02(s,1H),7.89(d,J=1.8Hz,1H),7.80(dd,J=8.1,2.3Hz,1H),7.65–7.50(m,3H),7.45(t,J=7.8Hz,1H),7.30(m,2H),7.04(d,J=7.5Hz,1H),6.82(s,1H),6.16(dd,J=16.7,2.4Hz,1H),5.78–5.67(m,1H),3.58(d,J=64.9Hz,8H)。
实施例16:((R)-N-(4-(3-((8-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)吡咯烷-1-基)苯基)丙烯酰胺的制备
步骤1:(R)-8-(1H-吲哚-3-基)-N-(1-(4-硝基苯基)吡咯烷-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺的制备
将(R)-3-(((8-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(300mg,0.94mmol),对氟硝基苯(216.2mg,1.88mmol),KF(218mg,3.76mmol),18-冠醚-6(497mg,1.88mmol)溶于DMSO(15mL)中,升温至60℃搅拌反应过夜,乙酸乙酯稀释,水洗两次,硫酸钠干燥,减压浓缩,柱层析分离得到化合物(R)-8-(1H-吲哚-3-基)-N-(1-(4-硝基苯基)吡咯烷-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺。
MS(ESI)m/z 440.2(M+H)+。
步骤2:(R)-N-(1-(4-(氨基苯基)吡咯烷-3-基)-8-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺的制备
将(R)-8-(1H-吲哚-3-基)-N-(1-(4-硝基苯基)吡咯烷-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺(120mg,0.27mmol)溶于甲醇(20mL)中,然后在氩气保护下将钯碳(200mg)加入到反应瓶中,置换氢气三次,室温反应2h。过滤,将反应液浓缩干,得黄色油状化合物(R)-N-(1-(4-(氨基苯基)吡咯烷-3-基)-8-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺。
MS(ESI)m/z 410.2(M+H)+。
步骤3:((R)-N-(4-(3-((8-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)吡咯烷-1-基)苯基)丙烯酰胺的制备
将(R)-N-(1-(4-(氨基苯基)吡咯烷-3-基)-8-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺(70mg,0.17mmol)和TEA(35mg,0.34mmol)溶于THF(15mL)中,将上述溶液冷却至0℃,然后在该温度下滴加丙烯酰氯(35.2mg,0.26mmol),室温搅拌过夜。减压浓缩,经高压制备得到实施例16化合物((R)-N-(4-(3-((8-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)吡咯烷-1-基)苯基)丙烯酰胺。
MS(ESI)m/z 464.2(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.81(s,1H),9.83(s,1H),9.01(d,J=2.9Hz,1H),8.13(d,J=7.6Hz,1H),7.86(d,J=1.1Hz,1H),7.59–7.48(m,3H),7.44(d,J=1.1Hz,1H),7.32–7.17(m,4H),6.64–6.54(m,2H),6.40(dd,J=16.9,10.1Hz,1H),6.19(dd,J=17.0,2.2Hz,1H),5.67(dd,J=10.1,2.2Hz,1H),4.55–4.44(m,1H),3.66(dd,J=9.9,6.0Hz,1H),3.47(q,J=7.7Hz,1H),3.25(dd,J=9.9,3.6Hz,2H),2.38(dd,J=13.3,6.9Hz,1H),2.14–2.04(m,1H)。
实施例17:(R)-N-(4-(3-((8-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-甲氧基苯基)丙烯酰胺的制备
步骤1:4-丙烯酰胺基-3-甲氧基苯甲酸的制备
室温下,将4-氨基-3-甲氧基苯甲酸(1g,6mmol)溶于DMF(15mL)中,然后加入吡啶(711mg,9mmol),将上述溶液冷却至0℃,然后滴加丙烯酰氯(810mg,9mmol),滴加完毕后慢慢升至室温并搅拌过夜。加水淬灭反应,乙酸乙酯萃取,饱和氯化钠溶液洗三次,无水硫酸钠干燥,过滤浓缩,柱层析得到化合物4-丙烯酰胺基-3-甲氧基苯甲酸。
MS(ESI)m/z 222.1(M+H)+。
步骤2:(R)-N-(4-(3-((8-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-甲氧基苯基)丙烯酰胺的制备
将4-丙烯酰胺基-3-甲氧基苯甲酸(116mg,0.52mmol),(R)-8-(1H-吲哚-3-基)-N-(吡咯烷基-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺(150mg,0.47mmol)溶解到DCM(5mL)中,然后向上述体系中加入DIPEA(363.8mg,2.82mmol),分批加入HATU(197.6mg,0.52mmol),室温搅拌过夜。将反应液体减压浓缩,得到的粗品直接用高压制备分离纯化得到实施例17化合物(R)-N-(4-(3-((8-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)-2-甲氧基苯基)丙烯酰胺。
MS(ESI)m/z 522.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.82(s,1H),9.50(d,J=14.1Hz,1H),9.00(d,J=10.7Hz,1H),8.24–8.08(m,2H),7.83(d,J=32.8Hz,1H),7.56(d,J=7.3Hz,1H),7.42(d,J=21.8Hz,1H),7.33–7.10(m,5H),6.74(m,1H),6.25(dd,J=16.9,7.8Hz,1H),5.74(s,1H),4.36(d,J=26.7Hz,1H),3.88(d,J=25.6Hz,3H),3.79–3.59(m,2H),3.51(dd,J=22.2,11.2Hz,1H),3.65–3.55(m,1H),2.38–2.16(m,2H),2.04(s,1H)。
实施例18:(R)-N-(4-(3-((8-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-N-甲基丙烯酰胺的制备
步骤1:4-(N-甲基丙烯酰胺基)苯甲酸的制备
室温下,将4-(甲氨基)苯甲酸(1g,6.6mmol)溶于DMF(15mL)中,然后加入吡啶(782mg,9.9mmol),将上述体系冷却至0℃滴加丙烯酰氯(891mg,9.9mmol),滴加完毕后慢慢升至室温并搅拌过夜。加水淬灭上述反应体系,用乙酸乙酯萃取,饱和氯化钠洗一次,无水硫酸钠干燥,过滤浓缩,柱层析得到化合物4-(N-甲基丙烯酰胺基)苯甲酸。
MS(ESI)m/z 206.1(M+H)+。
步骤2:(R)-N-(4-(3-((8-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-N-甲基丙烯酰胺的制备
将4-(N-甲基丙烯酰胺基)苯甲酸(107mg,0.52mmol)和(R)-8-(1H-吲哚-3-基)-N-(吡咯烷基-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺(150mg,0.47mmol)溶解到DCM(5mL)中,然后向上述体系中加入DIPEA(363.8mg,2.82mmol),分批加入HATU(197.6mg,0.52mmol),室温搅拌过夜。将反应液体减压浓缩,所得的粗品直接用高压制备分离纯化得到实施例18化合物(R)-N-(4-(3-((8-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)吡咯烷-1-羰基)苯基)-N-甲基丙烯酰胺。
MS(ESI)m/z 506.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.82(s,1H),9.01(dd,J=12.0,2.8Hz,1H),8.13(dd,J=14.5,7.5Hz,1H),7.92–7.76(m,1H),7.65(t,J=8.2Hz,2H),7.56(s,1H),7.45(s,1H),7.43–7.32(m,2H),7.31–7.20(m,3H),7.14(d,J=6.1Hz,1H),6.25–6.02(m,2H),5.66–5.53(m,1H),4.45–4.30(m,1H),3.91(m,1H),3.66(t,J=8.2Hz,1H),3.62–3.53(m,1H),3.43(dd,J=10.7,3.9Hz,1H),3.27(d,J=13.9Hz,3H),2.36–2.19(m,1H),2.05(s,1H)。
实施例19:(R)-N-(4-(3-((4-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的制备
步骤1:2-氯-4-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪的制备
在室温氮气保护下,向2,4-二氯咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪(1g,5.29mmol)和3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(2.72g,7.94mmol)的1,4-二氧六环(15mL)溶液中加入Na2CO3(1.12g,10.6mmol)和Pd(dppf)Cl2(387.1mg,0.53mmol)。氮气保护下,升温至100℃,并在100℃下搅拌12h。将反应液冷却至室温后通过硅胶柱进行过滤,将滤液浓缩干得到粗品。所得粗品通过C-18反相柱进行纯化得到化合物2-氯-4-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪。
MS(ESI)m/z 270.0(M+H)+。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ9.11-8.99(m,1H),8.38-8.11(m,1H),7.94-7.73(m,1H),7.54-7.37(m,2H),7.35-7.21(m,1H),7.01(dd,J=3.5,11.7Hz,1H)。
步骤2:(3R)-3-[[4-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
室温下,向2-氯-4-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪(0.4g,1.48mmol)的NMP(4mL)中加入(3R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(296.41mg,1.48mmol)和DIPEA(229.53mg,1.78mmol)。将体系升温至140℃并搅拌16h。将反应液冷却至室温,然后将反应液倒入水中,用乙酸乙酯萃取3次,合并有机相并用饱和氯化钠溶液洗涤,然后用无水硫酸钠干燥,过滤后浓缩得到粗品。所得的粗品经柱层析分离纯化得到化合物(3R)-3-[[4-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。
MS(ESI)m/z 434.2(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.80(s,1H),7.61(d,J=7.7Hz,1H),7.38(dd,J=0.8,8.0Hz,1H),7.20-7.13(m,2H),7.10-7.05(m,1H),6.59-6.45(m,1H),5.01(s,1H),3.74-3.69(m,1H),3.63-3.58(m,1H),3.41(s,1H),3.23-3.15(m,1H),3.07(dd,J=7.3,13.0Hz,1H),1.93-1.75(m,2H),1.66-1.55(m,2H),1.29-1.20(m,9H)。
步骤3:4-(1H-吲哚-3-基)-N-[(3R)-3-哌啶基]咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-胺的制备
将(3R)-3-[[4-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.3g,692.03umol)分散到盐酸/1,4-二氧六环溶液(4M,3.00mL)中,20℃下搅拌2h。将反应液直接浓缩得到棕色固体。将所得固体分散到水(5.0mL)中搅拌0.5h,然后进行过滤。将滤液浓缩得到粗品。所得的粗品使用C-18反相柱分离纯化得到化合物4-(1H-吲哚-3-基)-N-[(3R)-3-哌啶基]咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-胺。
MS(ESI)m/z 332.1(M-H)+。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ9.21-9.06(m,1H),8.59(dd,J=3.3,5.5Hz,1H),7.79(s,1H),7.61(s,1H),7.56-7.46(m,1H),7.28(d,J=3.3Hz,1H),4.39(dd,J=2.6,13.2Hz,1H),4.19(d,J=13.7Hz,1H),3.72-3.62(m,2H),3.46(d,J=4.2Hz,1H),2.17(s,1H),1.96(s,1H),1.88-1.73(m,2H)。
步骤4:N-[4-[(3R)-3-[[4-(1H-吲哚-3-基)咪唑基[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基]氨基]哌啶-1-羰基]苯基]丙-2-烯酰胺的制备
在室温下,向4-(1H-吲哚-3-基)-N-[(3R)-3-哌啶基]咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-胺(0.1g,299.95umol)的DMF(2mL)溶液中依次加入4-(丙-2-烯酰氨基)苯甲酸(60.00mg,313.84umol),TEA(91.06mg,899.85umol)和HATU(136.86mg,359.94umol)。然后反应体系在室温下搅拌12h。将反应液倒入饱和氯化铵溶液(4mL)中搅拌0.5h,然后用乙酸乙酯萃取4次,合并有机相并用饱和食盐水洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤后浓缩得到粗品。所得的粗品经高压制备分离纯化得到实施例19化合物N-[4-[(3R)-3-[[4-(1H-吲哚-3-基)咪唑基[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基]氨基]哌啶-1-羰基]苯基]丙-2-烯酰胺。
MS(ESI)m/z 507.2(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.20(s,1H),10.37(s,1H),9.30(s,1H),8.59(d,J=7.2Hz,1H),8.32(d,J=7.9Hz,1H),8.00(d,J=1.0Hz,1H),7.89(d,J=8.8Hz,2H),7.76(d,J=8.8Hz,2H),7.65(s,1H),7.57(d,J=7.3Hz,1H),7.30-7.18(m,2H),6.47(dd,J=10.1,17.0Hz,1H),6.34-6.26(m,1H),5.81(dd,J=1.9,10.1Hz,1H),4.69(d,J=12.0Hz,1H),4.47(d,J=13.7Hz,1H),4.06(s,1H),3.15-3.01(m,2H),2.06-1.91(m,2H),1.70(d,J=8.4Hz,2H)。
实施例20:(R)-N-(4-(3-((4-(1H-吲哚-3-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的制备
步骤1:3-(2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯的制备
将(1-叔丁氧羰基吲哚-3-基)硼酸(694mg,2.66mmol),2,4-二氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪(500mg,2.66mmol),Pd(PPh3)2Cl2(93.3mg,132umol)和Na2CO3(422mg,3.99mmol)溶于1,4-二氧六环(5.00mL)和水(1.00mL)中,置换氮气三次,反应体系在80℃反应4h。将反应液过滤,浓缩。所得粗品用层析柱分离纯化得到黄色固体化合物3-(2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯。
MS(ESI)m/z 368.9(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.60-8.49(m,2H),8.20(d,J=7.5Hz,1H),7.84(s,1H),7.46-7.38(m,2H),7.14(d,J=4.4Hz,1H),6.96(dd,J=2.8,4.3Hz,1H),1.74(s,9H)。
步骤2:(3R)-3-[[4-(1H-吲哚-3-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
将(3R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(217mg,1.08mmol),3-(2-氯吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(200mg,542umol)和Cs2CO3(353mg,1.08mmol)溶于1,4-二氧六环(1.00mL)中,再依次加入Pd(OAc)2(6.09mg,27.1umol)和BINAP(135mg,216umol),将反应体系置换氮气三次,反应预搅拌30秒,反应在150℃下微波反应3h。将反应液过滤,浓缩。所得粗品用层析柱分离纯化得到化合物(3R)-3-[[4-(1H-吲哚-3-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基]氨基]哌啶-1-甲酸叔丁酯。
MS(ESI)m/z 433.4(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.65(s,1H),8.43(d,J=7.0Hz,1H),8.01(d,J=2.6Hz,1H),7.50-7.32(m,2H),7.27-7.20(m,2H),6.79(d,J=3.5Hz,1H),6.55(dd,J=2.3,4.3Hz,1H),4.68(s,1H),3.98-3.83(m,2H),3.64-3.46(m,1H),3.22(s,1H),1.73(s,1H),1.70-1.60(m,1H),1.54(s,3H),1.43-1.26(m,9H)。
步骤3:(R)-4-(1H-吲哚-3-基)-N-(哌啶-3-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-胺的制备
将(R)3-((4-(1H-吲哚-3-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.10g,231umol)溶于DCM(1.00mL)中,加入盐酸/二氧六环(4M,289uL),反应体系在25℃搅拌3h。将反应液直接旋干。所得粗品直接用于下一步。
MS(ESI)m/z 333.3(M+H)+。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.51(s,1H),8.23-8.15(m,1H),7.96(s,1H),7.71-7.50(m,2H),7.45-7.35(m,2H),7.00(dd,J=2.1,5.0Hz,1H),4.21(s,1H),3.70-3.66(m,1H),3.34(s,1H),3.25-3.04(m,2H),2.23(d,J=12.1Hz,1H),2.13(s,1H),1.98-1.80(m,2H),1.37-1.23(m,1H),0.97-0.91(m,1H),0.54(q,J=7.9Hz,1H)。
步骤4:(R)-N-(4-(3-((4-(1H-吲哚-3-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的制备
将(R)-4-(1H-吲哚-3-基)-N-(哌啶-3-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-胺(0.07g,189.77umol,HCl)和4-丙烯酸酰胺基苯甲酸(43.54mg,227.73umol)溶于DMF(1mL)中,将HATU(144.31mg,379.55umol),TEA(76.81mg,759.09umol)加入到反应液中,反应体系在25℃搅拌12h。将反应液直接用于高压制备分离纯化得到实施例20化合物(R)-N-(4-(3-((4-(1H-吲哚-3-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)氨基)哌啶-1-羰基)苯基)丙烯酰胺。
MS(ESI)m/z 506.1(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.00(s,1H),10.21(s,1H),8.72(d,J=7.2Hz,1H),8.50(s,1H),7.67(s,2H),7.56-7.36(m,3H),7.35-7.15(m,3H),7.07(s,1H),6.66(s,1H),6.59-6.38(m,2H),6.34-6.22(m,1H),5.79(d,J=9.7Hz,1H),4.10-3.61(m,1H),3.18-2.97(m,2H),2.10(s,2H),1.91-1.51(m,4H)。
实施例21:(R)-1-(4-(3-((8-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)哌啶-1-羰基)哌啶-1基)丙-2-烯-1-酮的制备
步骤1:1-丙烯酰胺哌啶-4-甲酸乙酯的制备
将4-甲酸乙酯哌啶(2.00g,12.7mmol)溶于DCM(10mL)中,然后加入TEA(1.93g,19.1mmol),将体系降至0℃,将丙烯酰氯(2.30g,25.4mmol)溶于DCM(5mL)中,并在0℃下缓慢滴入上述混合液中,在25℃搅拌反应2h。向反应液中加入水(10mL),然后乙酸乙酯萃取两次,饱和食盐水洗一次,无水硫酸钠干燥,过滤浓缩得到化合物1-丙烯酰胺哌啶-4-甲酸乙酯。
MS(ESI)m/z 212.1(M+H)+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.78(dd,J=10.5,16.6Hz,1H),6.12-6.03(m,1H),5.65(dd,J=2.4,10.6Hz,1H),4.24(d,J=11.9Hz,1H),4.07(q,J=7.1Hz,2H),3.96(d,J=13.2Hz,1H),3.21-3.04(m,1H),2.87-2.74(m,1H),2.67-2.55(m,1H),1.91-1.76(m,2H),1.55-1.31(m,2H),1.18(t,J=7.2Hz,3H)。
步骤2:1-丙烯酰胺哌啶-4-甲酸的制备
将1-丙烯酰胺哌啶-4-甲酸乙酯(500mg,2.37mmol)溶于THF(5mL)和水(1mL)中,将一水合氢氧化锂(99.3mg,2.37mmol)加入上述溶液中,并在25℃下搅拌反应2h。向反应液中加入1M的盐酸水溶液将体系的pH值调至5-6,然后用乙酸乙酯萃取两次,有机相用饱和食盐水洗一次,无水硫酸钠干燥,过滤浓缩得到化合物1-丙烯酰胺哌啶-4-甲酸。
MS(ESI)m/z 184.1(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.35(s,1H),6.79(dd,J=10.5,16.7Hz,1H),6.10-6.04(m,1H),5.65(m,1H),4.24(d,J=9.7Hz,1H),3.96(d,J=12.2Hz,1H),3.22-3.06(m,1H),2.88-2.75(m,1H),2.70-2.52(m,1H),1.89-1.80(m,2H),1.42(s,2H)。
步骤3:3-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯的制备
在25℃下,将8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(3.60g,15.5mmol)和1-(甲酸叔丁酯)-1H-吲哚-3-基)硼酸(4.04g,15.49mmol)溶于二氧六环(36mL)和水(6mL)中,然后加入K3PO4(9.86g,46.5mmol)和Pd(PPh3)4(894.7mg,774.3umol),体系在氮气保护下于100℃反应16h。向反应液中加入水淬灭,然后用乙酸乙酯萃取三次,饱和食盐水洗一次,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩干,向粗品中加入乙酸乙酯并在室温下搅拌1h,过滤得到化合物3-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯。
MS(ESI)m/z 368.9(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.19(s,1H),8.39(d,J=1.1Hz,1H),8.21(t,J=8.5Hz,2H),7.90(s,1H),7.75(s,1H),7.48(s,1H),6.57(d,J=9.3Hz,1H),1.69(s,9H)。
步骤4:(R)-3-(6-((1-(甲酸叔丁酯)哌啶-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯的制备
在25℃下,将3-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(300mg,813.4umol)和(3R)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(195.5mg,976.1umol)溶于二氧六环(6mL),然后依次加入Xantphos(47.1mg,81.3umol),Cs2CO3(530.1mg,1.63mmol)和Pd2(dba)3(74.5mg,81.3umol),体系在氮气保护下于100℃反应8h。反应液过滤,滤液中加入水,然后乙酸乙酯萃取两次,有机相用饱和食盐水洗一次,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩干,所得的粗品经C-18反相柱分离纯化得到化合物(R)-3-(6-((1-(甲酸叔丁酯)哌啶-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯。
MS(ESI)m/z 533.4(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.83(s,1H),8.31(d,J=8.1Hz,1H),7.91(d,J=7.9Hz,1H),7.70(s,1H),7.56(s,1H),7.43-7.29(m,3H),4.46(s,1H),3.97(s,1H),3.85(d,J=13.2Hz,1H),3.49(s,1H),3.42(dd,J=6.7,12.9Hz,2H),1.79(s,4H),1.71(s,9H),1.44(s,9H)。
步骤5:(R)-8-(1H-吲哚-3-基)-N-(哌啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺的制备
在25℃下,将(R)-3-(6-((1-(甲酸叔丁酯)哌啶-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(100mg,187.75umol)溶于DCM(2mL)中,然后将HCl的1,4-二氧六环溶液(4M,2mL)加入上述溶液中,并在25℃下反应5h。反应液真空浓缩得到化合物(R)-8-(1H-吲哚-3-基)-N-(哌啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺。
MS(ESI)m/z 333.1(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.14(s,1H),9.14(s,2H),8.57(s,1H),8.14-7.98(m,2H),7.87(s,1H),7.46(s,1H),7.31-7.20(m,2H),4.08(s,1H),3.21-3.11(m,1H),2.97(d,J=6.4Hz,2H),2.16-1.92(m,3H),1.83-1.72(m,1H),1.71-1.57(m,2H)。
步骤6:(R)-1-(4-(3-((8-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)哌啶-1-羰基)哌啶-1基)丙-2-烯-1-酮的制备
在25℃下,将(R)-8-(1H-吲哚-3-基)-N-(哌啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺(50.0mg,135.5umol)和1-丙烯酰胺哌啶-4-甲酸(29.8mg,162.7umol)溶于DCM(1mL),然后加入DIPEA(35.0mg,271.1umol)和T3P的50%乙酸乙酯溶液(129.4mg,203.3umol,50%purity),体系在室温下反应5h。反应液真空浓缩后通过高压制备分离纯化得到实施例21化合物(R)-1-(4-(3-((8-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)哌啶-1-羰基)哌啶-1基)丙-2-烯-1-酮。
MS(ESI)m/z 498.3(M+H)+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.82(s,1H),9.00(s,1H),8.14(d,J=7.8Hz,1H),7.83-7.72(m,1H),7.56(d,J=6.8Hz,1H),7.47-7.39(m,1H),7.32(s,1H),7.25(d,J=2.6Hz,2H),6.95(d,J=6.4Hz,1H),6.79(s,1H),6.06(d,J=6.8Hz,1H),5.69-5.54(m,1H),4.57-3.96(m,4H),3.93-3.64(m,4H),2.97(s,1H),2.82(s,1H),2.86-2.73(m,1H),2.23-2.00(m,1H),1.97-1.60(m,3H),1.47(m,3H)。
实施例22:N-(8-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-(4-(1-丙烯酰哌啶-4-基)苯基)乙酰胺的制备
步骤1:叔丁基4-(4-(2-乙氧基-2-氧亚基乙基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸基酯的制备
将乙基2-(4-溴苯基)醋酸盐(4.00g,16.5mmol)溶于1,4-二氧六环(32mL)和水(8mL)中,然后加入K2CO3(6.82g,49.4mmol),(1-(叔丁氧羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)硼酸(6.11g,19.8mmol),最后在氮气保护下加入Pd(dppf)Cl2(2.41g,3.29mmol)。该反应液在100℃反应2h。反应液直接过滤,然后滤液真空浓缩,浓缩后的粗品经柱层析分离得到化合物叔丁基4-(4-(2-乙氧基-2-氧亚基乙基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸基酯。
MS(ESI)m/z 246.0(M-100+H)+。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ7.37(d,J=8.3Hz,2H),7.23(d,J=8.3Hz,2H),6.08(s,1H),4.13(q,J=7.1Hz,2H),4.05(s,2H),3.66-3.59(m,4H),2.54-2.48(m,2H),1.49(s,9H),1.23(t,J=7.2Hz,3H)。
步骤2:叔丁基4-(4-(2-乙氧基-2-氧亚基乙基)苯基)哌啶-1-甲酸基酯的制备
将钯炭(100mg,10%purity)在氮气保护下加入乙醇(40mL)中,然后将叔丁基4-(4-(2-乙氧基-2-氧亚基乙基)苯基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸基酯(2.00g,5.79mmol)加入到上述悬浮液,整个反应装置用氢气充分置换3次,反应液在室温下在氢气(15Psi)氛围下反应12h。将反应液经硅藻土过滤,然后滤液真空浓缩得到化合物叔丁基4-(4-(2-乙氧基-2-氧亚基乙基)苯基)哌啶-1-甲酸基酯。
MS(ESI)m/z 292.0(M-56+H)+。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ7.22-7.16(m,4H),4.20(d,J=13.3Hz,2H),4.12(q,J=7.1Hz,1H),4.15-4.08(m,1H),3.58(s,2H),2.85(s,2H),2.69(m,1H),1.80(d,J=13.1Hz,2H),1.64-1.53(m,2H),1.48(s,9H),1.23(t,J=7.1Hz,3H)。
步骤3:叔丁基4-(4-(2-氨基-2-氧亚基乙基)苯基)哌啶-1-甲酸基酯的制备
将氨气(784mg,46.1mmol)在-70℃通入甲醇(16mL)中,然后将叔丁基4-(4-(2-乙氧基-2-氧亚基乙基)苯基)哌啶-1-甲酸基酯(0.8g,2.30mmol)溶于上述氨气的甲醇溶液中。该反应液在80℃在封管中反应12h。反应液真空浓缩后用甲叔醚打浆纯化,然后过滤得到浅黄色固体化合物叔丁基4-(4-(2-氨基-2-氧亚基乙基)苯基)哌啶-1-甲酸基酯。
MS(ESI)m/z 263.1(M+H)+。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ7.27-7.15(m,4H),4.20(d,J=13.2Hz,2H),3.47(s,2H),2.86(s,2H),2.70(m,1H),1.80(d,J=13.0Hz,2H),1.64-1.52(m,2H),1.48(s,9H)。
步骤4:叔丁基3-(6-(2-(4-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)苯基)乙酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-1H-吲哚-1-甲酸基酯的制备
将叔丁基4-(4-(2-氨基-2-氧亚基乙基)苯基)哌啶-1-甲酸基酯(285mg,895umol)溶于1,4-二氧六环(3mL)中,然后加入Brettphos PdG3(73.7mg,81.3umol),K3PO4(345mg,1.63mmol)和叔丁基3-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-1H-吲哚-1-甲酸基酯(300mg,813umol)。该反应液在100℃反应2h。将反应液直接过滤,然后滤液真空浓缩,得到的粗品经柱层析纯化得到黄色固体化合物叔丁基3-(6-(2-(4-(1-(叔-丁氧羰基)哌啶-4-基)苯基)乙酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-1H-吲哚-1-甲酸基酯。
MS(ESI)m/z 651.4(M+H)+。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.77(s,1H),8.42(s,1H),8.20(d,J=8.2Hz,1H),7.97(d,J=7.8Hz,1H),7.92(d,J=1.0Hz,1H),7.64(d,J=1.1Hz,1H),7.37-7.24(m,4H),7.19(d,J=8.1Hz,2H),4.16(d,J=13.1Hz,2H),3.74(s,2H),2.89-2.61(m,3H),1.80-1.74(m,2H),1.69(s,9H),1.60-1.50(m,2H),1.46(s,9H)。
步骤5:N-(8-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-(4-(哌啶-4-基)苯基)乙酰胺二盐酸盐的制备
将叔丁基3-(6-(2-(4-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)苯基)乙酰氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-1H-吲哚-1-甲酸基酯(200mg,307umol)溶于DCM(0.5mL)中,然后加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(2mL)。该反应液在室温下反应2h。反应液直接真空浓缩得到黄色固体化合物N-(8-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-(4-(哌啶-4-基)苯基)乙酰胺二盐酸盐。
MS(ESI)m/z 451.3(M+H)+。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.92(s,1H),8.36(s,1H),8.15(d,J=13.1Hz,2H),7.99(d,J=7.8Hz,1H),7.59(d,J=7.9Hz,1H),7.44-7.36(m,2H),7.35-7.26(m,4H),3.86(s,2H),3.50(d,J=12.6Hz,2H),3.18-3.10(m,2H),2.97-2.87(m,1H),2.12-2.03(m,2H),2.00-1.88(m,2H)。
步骤6:N-(8-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-(4-(1-丙烯酰哌啶-4-基)苯基)乙酰胺的制备
将N-(8-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-(4-(哌啶-4-基)苯基)乙酰胺二盐酸盐(100mg,205umol)加入到DCM(2mL)中,滴加DIPEA(79.6mg,616umol),然后将反应体系冷却至0℃滴加丙烯酰氯(18.6mg,205umol),滴加完毕后该反应液升至室温反应2h。将反应液加入少量的水淬灭,然后减压浓缩得到粗品。粗品经高压制备分离得到白色的固体实施例22化合物N-(8-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)-2-(4-(1-丙烯酰哌啶-4-基)苯基)乙酰胺。
MS(ESI)m/z 405.2(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.99(s,1H),11.03(s,1H),9.08(d,J=2.9Hz,1H),8.62(s,1H),8.12-8.04(m,2H),7.72(d,J=1.1Hz,1H),7.62-7.55(m,1H),7.36-7.29(m,2H),7.27-7.19(m,4H),6.84(dd,J=10.5,16.8Hz,1H),6.10(dd,J=2.4,16.6Hz,1H),5.66(dd,J=2.5,10.5Hz,1H),4.57(d,J=11.9Hz,1H),4.17(d,J=13.2Hz,1H),3.77(s,2H),3.14(t,J=13.1Hz,1H),2.83-2.66(m,2H),1.81(d,J=11.1Hz,2H),1.58-1.43(m,2H)。
实施例23:1-(4-(6-((8-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
步骤1:叔丁基-3-(6-((5-(4-(叔-丁氧羰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-1H-吲哚-1-甲酸基酯的制备
将叔丁基-3-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-1H-吲哚-1-甲酸基酯(300mg,813umol),叔丁基-4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸基酯(337mg,1.22mmol),Pd2(dba)3(74.5mg,81.3umol),Xantphos(94.1mg,162.7umol)和Cs2CO3(530mg,1.63mmol)加入二氧六环(2.00mL)中,上述混合物在氮气保护下于100℃下反应12h。反应液在真空下浓缩至干。所得粗品用层析柱分离纯化得到黄色固体化合物叔丁基-3-(6-((5-(4-(叔-丁氧羰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-1H-吲哚-1-甲酸基酯。
MS(ESI)m/z 611.4(M+H)+
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ8.87(s,1H),8.24(d,J=8.2Hz,1H),7.91-7.95(m,2H),7.87(d,J=7.7Hz,1H),7.75(d,J=1.1Hz,1H),7.57(d,J=1.1Hz,1H),7.47(s,1H),7.25-7.36(m,4H),3.49-3.57(m,4H),2.98-3.05(m,4H),1.61-1.67(m,9H),1.43(s,9H)。
步骤2:8-(1H-吲哚-3-基)-N-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺盐酸盐的制备
在室温下将叔丁基-3-(6-((5-(4-(叔-丁氧羰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)-1H-吲哚-1-甲酸基酯(300mg,491umol)溶于DCM(3.00mL)中,将氯化氢的1,4-二氧六环溶液(3.00mL)滴加进上述反应体系。反应在室温下下搅拌12h。反应混合物直接浓缩得到黄色固体化合物8-(1H-吲哚-3-基)-N-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺盐酸盐。
MS(ESI)m/z 411.2(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.28(s,1H),9.34(s,2H),8.64(s,1H),8.46(d,J=1.1Hz,1H),8.11-8.16(m,1H),8.08(d,J=2.6Hz,1H),8.00-8.05(m,2H),7.95(d,J=9.3Hz,1H),7.80(d,J=8.6Hz,1H),7.56-7.60(m,1H),7.24-7.32(m,2H),3.38-3.44(m,4H),3.24(s,4H)。
步骤3:1-(4-(6-((8-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
将8-(1H-吲哚-3-基)-N-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺盐酸盐(200mg,413umol),TEA(167mg,1.65mmol)加入DCM(2.00mL),上述体系降温至0℃,将丙烯酰氯(37.4mg,413umol)在0℃下滴加进反应体系,反应在0℃下反应2h。向反应液中加入水淬灭反应,用DCM萃取反应液,有机相在真空下浓缩。粗品高压制备分离纯化得到黄色固体实施例23化合物1-(4-(6-((8-(1H-吲哚-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮。
MS(ESI)m/z 465.2(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.88(s,1H),9.84(s,1H),9.10(d,J=2.4Hz,1H),8.33(dd,J=6.4,2.7Hz,1H),8.08-8.14(m,2H),8.00(d,J=1.1Hz,1H),7.86(s,1H),7.55-7.60(m,2H),7.51(dd,J=9.1,3.0Hz,1H),7.25-7.30(m,2H),6.88(dd,J=16.6,10.5Hz,1H),6.16(dd,J=16.7,2.4Hz,1H),5.70-5.75(m,1H),3.73(d,J=8.6Hz,4H),3.15(s,4H)。
实施例24:(R)-N-(4-(3-((8-(1H-吲哚-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪-6-基)氨基)哌啶-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的制备
步骤1:(E)-N'-(4-溴-6-氯哒嗪-3-基)-N,N-二甲基甲酰亚胺的制备
将4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(5.00g,23.9mmol)分散于甲苯(25.0mL)中,25℃下一次性加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(3.41g,28.6mmol)至反应液中,70℃下反应0.5h。将反应液浓缩,得到橘黄色固体(E)-N'-(4-溴-6-氯哒嗪-3-基)-N,N-二甲基甲酰亚胺。
MS(ESI)m/z 265.1(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.51(s,1H),7.61(s,1H),3.16(d,J=6.4Hz,6H)。
步骤2:(E)-N'-(4-溴-6-氯哒嗪-3-基)-N-羟基甲酰亚胺的制备
将(E)-N'-(4-溴-6-氯哒嗪-3-基)-N'N-二甲基甲酰亚胺(5g,18.97mmol)和醋酸钠(1.63g,19.92mmol)溶于甲醇(60.0mL)中,降温至0℃。将羟胺盐酸盐(1.38g,19.9mmol)溶于甲醇(60.0mL)中,0℃下滴加至上述反应液中。反应体系在室温下搅拌1h。将反应液浓缩得到黄色固体。向固体中加入50mL甲醇,在室温下打浆1h。将悬浮液减压过滤得到类白色固体化合物(E)-N'-(4-溴-6-氯哒嗪-3-基)-N-羟基甲酰亚胺。
MS(ESI)m/z 252.8(M+H)+。
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.12(d,J=2.2Hz,1H),7.93(s,1H)。
步骤3:8-溴6-氯-[1,2,4]三唑[1,5-b]哒嗪的制备
将(E)-N'-(4-溴-6-氯哒嗪-3-基)-N-羟基甲酰亚胺(3.00g,11.9mmol)加入到PPA(3g)中,将反应液升温至110℃反应1h。将50mL水加入反应液中稀释,加二氯甲烷萃取,合并有机相,干燥,过滤,浓缩。所得粗品直接用于下一步。
MS(ESI)m/z 202.2(M-32)+。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.81-8.26(m,1H),7.86-7.55(m,1H)。
步骤4:3-(6-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪-8-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯的制备
将(1-叔丁氧羰基吲哚-3-基)硼酸(615mg,2.36mmol),8-溴6-氯-[1,2,4]三唑[1,5-b]哒嗪(0.50g,2.14mmol),Cs2CO3(1.40g,4.28mmol),Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(175mg,214umol)加入到二氧六环(5.00mL)中,在氮气保护下,加热至90℃反应1h。将反应液倒入氯化铵的饱和溶液中,用乙酸乙酯萃取,将有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到粗品。所得粗品用层析柱分离纯化白色固体3-(6-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪-8-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯。
MS(ESI)m/z 370.1(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ9.13(s,1H),8.44(s,1H),8.36-8.10(m,1H),8.06-7.84(m,1H),7.79(s,1H),7.52-7.29(m,2H),1.67(s,9H)。
步骤5:叔丁基(R)-3-(6-((1-(1-叔丁氧羰基)哌啶-3-基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪-8-基)-1H-吲哚-1-羧酸酯的制备
将3-(6-氯-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪-8-基)吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.30g,811umol),Cs2CO3(540mg,1.66mmol),Pd2(dba)3(75.0mg,81.9umol),Xantphos(48.0mg,82.9umol)和(3R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(211mg,1.05mmol)投入二氧六环(3.00mL)中,在氮气保护下下,反应体系在100℃下反应3h。将反应液过滤,将滤液在减压蒸馏下浓缩。所得粗品用层析柱分离纯化得到白色固体化合物叔丁基(R)-3-(6-((1-(1-叔丁氧羰基)哌啶-3-基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪-8-基)-1H-吲哚-1-羧酸酯。
MS(ESI)m/z 534.4(M+H)+。
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.87(s,1H),8.24(d,J=8.1Hz,1H),8.17(s,1H),7.84(d,J=7.7Hz,1H),7.40-7.24(m,2H),7.19(s,1H),7.13-7.00(m,1H),4.76(s,1H),4.25-3.99(m,1H),3.68-3.47(m,3H),3.35-3.19(m,1H),1.98(s,1H),1.91(s,1H),1.81(s,1H),1.65(s,9H),1.59-1.56(m,1H),1.44-1.29(m,9H)。
步骤6:(R)-8-(1H-吲哚-3-基)-N-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪-6-胺的制备
将(R)-叔丁基3-(6-((1-(1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-3-基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪-8-基)-1H-吲哚-1-羧酸酯(40.0mg,74.9umol)溶于DCM(1mL)中,加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4M,93.7uL),反应体系在室温下反应1h。将反应液直接浓缩,加甲醇稀释,粗品经高压制备分离纯化得到浅棕色化合物(R)-8-(1H-吲哚-3-基)-N-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪-6-胺。
MS(ESI)m/z 334.0(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.95(s,1H),8.93-8.89(m,1H),8.26(s,1H),8.19(dd,J=2.3,6.2Hz,1H),7.61-7.56(m,2H),7.32-7.28(m,1H),7.28(s,1H),7.27-7.23(m,1H),7.14(d,J=7.5Hz,1H),3.88-3.72(m,1H),3.27-3.13(m,1H),2.86(d,J=12.0Hz,1H),2.65-2.54(m,2H),2.02(s,1H),1.83-1.66(m,1H),1.60-1.39(m,2H)。
步骤7:(R)-N-(4-(3-((8-(1H-吲哚-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪-6-基)氨基)哌啶-1-羰基)苯基)丙烯酰胺的制备
将(R)-8-(1H-吲哚-3-基)-N-(哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪-6-胺(0.10g,299umol)和4-(丙-2-烯酰氨基)苯甲酸(68.8mg,359umol)溶于DMF(1mL)中,将HATU(228mg,599umol)和TEA(121mg,1.20mmol)加入到反应液中,反应体系在室温下下反应3h。将反应液直接用高压制备进行分离纯化得到实施例24白色固体化合物(R)-N-(4-(3-((8-(1H-吲哚-3-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-b]哒嗪-6-基)氨基)哌啶-1-羰基)苯基)丙烯酰胺。
MS(ESI)m/z 507.1(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.97(s,1H),10.44-9.92(m,1H),8.90(s,1H),8.30-8.11(m,2H),7.72(d,J=8.4Hz,1H),7.59(t,J=4.5Hz,2H),7.46(s,1H),7.39-7.25(m,4H),7.20(s,1H),6.42(d,J=12.7Hz,1H),6.34-6.21(m,1H),5.76(d,J=9.4Hz,1H),4.05-3.80(m,1H),3.78-3.63(m,1H),3.57(s,2H),3.30-3.22(m,1H),2.10(s,1H),1.94(s,1H),1.65(s,2H)。
生物试验
试验例1:体外CDK12激酶抑制活性实验
实验目的
利用微流体芯片技术的迁移率检测技术(Mobility-Shift Assay)的方法测试激酶活性,以化合物的IC50值为指标,评价化合物对周期蛋白依赖性激酶12(CDK12)的抑制作用。
实验材料
CDK12(ProQinase,货号:1483-1484-1),Kinase substrate CTD3(GL,货号:0346885),Caliper substrate C(GL,货号:738989),DMSO(Sigma,货号:D8418-1L),384孔板(Corning,货号:3573)。
实验方法
利用Mobility shift assay检测受试化合物在CDK12激酶上的IC50值。化合物测试浓度为10000nM起始,3倍稀释,10个浓度,单孔检测。
化合物配制
待测化合物溶解在100%DMSO中,配制成10mM储存液,氮气柜中避光储存。
激酶反应过程
(1)配制1×激酶缓冲液(Kinase buffer)。
(2)化合物浓度梯度的配制:受试化合物起始浓度为10000nM,3倍稀释,10个浓度,单孔。在384source板中稀释成100倍终浓度的100%DMSO溶液。使用分液器Echo 550向目的板384孔板转移250nL 100倍终浓度的化合物。
(3)用1×Kinase buffer配制2.5倍终浓度的激酶溶液。
(4)在化合物孔和阳性对照孔分别加10μL的2.5倍终浓度的激酶溶液;在阴性对照孔中加10μL的1×Kinase buffer。
(5)1000rpm离心30秒,反应板振荡混匀后室温孵育10分钟。
(6)用1×Kinase buffer配制5/3倍终浓度的ATP和激酶底物(Kinase substrate)的混合溶液。
(7)加入15μL的5/3倍终浓度的ATP和底物的混合溶液,起始反应。
(8)将384孔板1000rpm离心30秒,振荡混匀后室温孵育相应的时间。
(9)加入30μL终止检测液停止激酶反应,1000rpm离心30秒,振荡混匀。
(10)用Caliper EZ酶标仪(Caliper EZ Reader)读取转化率。
数据分析
计算公式
其中:%Inhibition代表百分比抑制率,Conversion%_sample是样品的转化率读数;Conversion%_min:阴性对照孔均值,代表没有酶活孔的转化率读数;Conversion%_max:阳性对照孔均值,代表没有化合物抑制孔的转化率读数。
拟合量效曲线
以浓度的log值作为X轴,百分比抑制率为Y轴,采用分析软件GraphPad Prism 5的log(抑制剂)vs.响应-变量斜率(log(inhibitor)vs.response–Variable slope)拟合量效曲线,从而得出各个化合物对酶活性的IC50值。
计算公式是Y=Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
实验结果:
实施例编号 | CDK12 IC<sub>50</sub>(nM) | 实施例编号 | CDK12 IC<sub>50</sub>(nM) |
1 | B | 2 | C |
3 | C | 4 | C |
5 | C | 6 | A |
7 | C | 8 | C |
9 | C | 10 | C |
11 | C | 12 | C |
13 | A | 14 | B |
15 | C | 16 | C |
17 | A | 18 | A |
19 | C | 20 | A |
21 | C | 22 | C |
23 | C | 24 | C |
备注:IC50值在小于50nM标记为A;51-100nM标记为B;大于100nM标记为C;NT代表未测试。
Claims (22)
1.通式(I)所示的化合物:
或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式,或其可药用的盐、氘代化合物,
其中:
A环可选自取代或者非取代的C6~C10芳基、C4~C9杂芳基、C3~C6环烷基、C2~C6杂环烷基;其中取代基选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、-CF3、羰基、醛基、酰基、酰胺基、酯基、羧酸、C1~C6烷基、C3~C6环烷基、C3~C6杂环烷基、C1~C6烷氧基、C3~C6环烷基氧基、C3~C6杂环烷基氧基、卤代C1~C6烷基、羟基取代C1~C6烷基中的一个或多个,所述杂原子为N、O、S;
G环可选自取代或者非取代的C6~C10芳基、C4~C9杂芳基、C3~C6环烷基、C2~C6杂环烷基、C5~C15螺环烷基、C5~C15螺杂环烷基、C4~C15桥环烷基、C4~C15桥杂环烷基、C4~C15稠环烷基、C4~C15稠杂环烷基;其中取代基选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、-CF3、羰基、醛基、酰基、酰胺基、酯基、羧酸、C1~C6烷基、C3~C6环烷基、C3~C6杂环烷基、C1~C6烷氧基、C3~C6环烷基氧基、C3~C6杂环烷基氧基、卤代C1~C6烷基、羟基取代C1~C6烷基中的一个或多个,所述杂原子为N、O、S;
D环可选自取代或者非取代的C6~C8芳基、C4~C9杂芳基、C3~C6环烷基、C2~C6杂环烷基;其中取代基选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、-CF3、羰基、醛基、酰基、酰胺基、酯基、羧酸、C1~C6烷基、C3~C6环烷基、C3~C6杂环烷基、C1~C6烷氧基、C3~C6环烷基氧基、C3~C6杂环烷基氧基、卤代C1~C6烷基、羟基取代C1~C6烷基中的一个或多个,所述杂原子为N、O、S;
i选自0或1;
L1可选自-(CH2)j-或不存在;其中R3选自氢、C1-C6烷基、乙酰基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、卤素、氰基、羟基、CF3、甲磺酰基;编号为“1”的一端与环G相连,编号为“2”的一端与环D相连;j可选自1或2;
L2选自不存在或NR3;R3选自氢、C1-C6烷基、乙酰基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、卤素、氰基、羟基、CF3、甲磺酰基;
R1选自氢、C1~C6烷基、C3~C6环烷基、C2~C6杂环烷基、C6~C10芳基、C2~C9杂芳基,其中所述的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选地被选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、-CF3、羰基、醛基、酰胺基、酯基、羧酸、C1~C6烷基、C3~C6环烷基、C3~C6杂环烷基、C1~C6烷氧基、C3~C6环烷基氧基、C3~C6杂环烷基氧基中的一个或多个取代基所取代,所述杂原子为N、O、S;
R2选自 其中R3A、R3B、R3C各自独立地选自氢、C1~C6烷基、卤素、氰基、羟基、-(CH2)n-NR4R5、CF3;m选自1,2;n选自0,1,2,3;R4、R5各自独立地选自氢、C1~C6烷基、卤素、氰基、CF3;
X1、X2、X3、X4、X5、X6可选自C、N、NR6、CH、CR7;其中R6可选自氢、C1~C6烷基、卤素、氰基、CF3;R7可选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、-CF3、羰基、醛基、酰胺基、酯基、羧酸、C1~C6烷基、C3~C6环烷基、C2~C6杂环烷基、C1~C6烷氧基、C3~C6环烷基氧基、C2~C6杂环烷基氧基、卤代C1~C6烷基、羟基取代C1~C6烷基中的一个或多个,所述杂原子为N、O、S;X1~X6中至少两个为N,当X5和X6同时为N时,X4也为N;作为优选R7可选自卤素、C1~C3烷基、-CF3。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式,或其可药用的盐、氘代化合物,其中G环选自取代或非取代的其中编号为“1”的一端与-NH相连,编号为“2”的一端与L1相连;所述取代基选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、-CF3、羰基、醛基、酰胺基、酯基、羧酸、C1~C6烷基、卤代C1~C6烷基、羟基取代C1~C6烷基中的一个或多个;W1、W2、W3、W4、W5、W6独立地选自C、N、CR8;其中R8可选自氢、卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、-CF3、羰基、醛基、酰胺基、酯基、羧酸、C1~C6烷基、卤代C1~C6烷基、羟基取代C1~C6烷基;作为优选,R8可选自氢、C1~C3烷基、卤代C1~C3烷基、酰胺基、-C(O)OCH3、-C(O)OC2H5;Y1、Y2、Y3独立地选自C、N、NR9、CR9R10;其中R9、R10可独立地选自氢、卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、-CF3、羰基、醛基、酰胺基、酯基、羧酸、C1~C6烷基、卤代C1~C6烷基、羟基取代C1~C6烷基;作为优选,R9、R10可独立地选自氢、C1~C3烷基、卤代C1~C3烷基、酰胺基、-C(O)OCH3、-C(O)OC2H5;a、b独立地选自0,1,2,3,优选为0,1,2;p、q独立地选自1,2,3;优选为1,2。
4.根据权利要求1或2所述的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式,或其可药用的盐、氘代化合物,其中A环选自取代或非取代的C5~C7烷基环、取代或非取代的C4~C7杂烷基环;其中所述取代基选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、-CF3、羰基、醛基、酰胺基、酯基、羧酸、C1~C6烷基、卤代C1~C6烷基、羟基取代C1~C6烷基中的一个或多个;V1、V2、V3、V4、V5、V6、V7、V8、V9各自独立地选自C、O、S、N、NR11、CR12;R11可选自氢,酰基,C1~C6烷基,卤代C1~C6烷基,C2~C4链烯基,C2~C4炔基,卤素,氰基;R12可选自氢,卤素,酰基,C1~C6烷基,卤代C1~C6烷基,C2~C4烯基,C2~C4炔基,氨基,硝基,羟基,醛基,酯基,酰胺基,氰基;所述杂原子选自N、O、S。
5.根据权利要求1或2所述的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式,或其可药用的盐、氘代化合物,其中D环选自取代或者非取代的苯环、C4~C9杂芳基、C3~C6环烷基、C2~C6杂环烷基;其中取代基选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、-CF3、羰基、醛基、酰胺基、酯基、羧酸、C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、卤代C1~C6烷基、羟基取代C1~C6烷基中的一个或多个,所述杂原子为N、O、S。
6.根据权利要求1~5所述的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式,或其可药用的盐、氘代化合物,其为通式(III)所示的化合物:
其中A环选自 取代或非取代的C5~C7烷基环、取代或非取代的C4~C7杂烷基环;其中所述取代基选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、-CF3、羰基、醛基、酰胺基、酯基、羧酸、C1~C6烷基、卤代C1~C6烷基、羟基取代C1~C6烷基中的一个或多个,优选为卤素、C1~C3烷基、卤代C1~C3烷基;V1、V2、V3、V4、V5、V6、V7、V8、V9各自独立地选自C、O、S、N、NR11、CR12;R11可选自氢,乙酰基,C1~C6烷基,C2~C4烯基,C2~C4炔基和甲磺酰基,优选为氢,C1~C3烷基;R12可选自氢,卤素,乙酰基,C1~C6烷基,C2~C4烯基,C2~C4炔基,优选为氢,卤素,C1~C3烷基;所述杂原子选自N、O、S;
D环选自取代或者非取代的苯环、C4~C9杂芳基、C3~C6环烷基、C2~C6杂环烷基;其中取代基选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、-CF3、羰基、醛基、酰胺基、酯基、羧酸、C1~C6烷基、C1~C6烷氧基、卤代C1~C6烷基、羟基取代C1~C6烷基中的一个或多个,所述杂原子为N、O、S,优选取代或者非取代的为苯环,C5~C6环烷基、C5~C6杂环烷基,取代基优选为-C(O)OCH3,-C(O)OC2H5;
L2选自不存在或NR3;R3选自氢、C1-C6烷基、CF3、甲磺酰基;
R2选自 其中R3A、R3B、R3C各自独立地选自氢、C1~C6烷基、卤素、氰基、羟基、-(CH2)n-NR4R5、CF3;m选自1,2;n选自0,1,2,3;R4、R5各自独立地选自氢、C1~C6烷基、卤素、氰基、CF3;
X1、X2、X3、X4、X5、X6可选自C、N、NR6、CH、CR7;其中其中R6可选自氢、C1~C6烷基、卤素、氰基、CF3;R7可选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、-CF3、羰基、醛基、酰胺基、酯基、羧酸、C1~C6烷基、C3~C6环烷基、C3~C6杂环烷基、C1~C6烷氧基、C3~C6环烷基氧基、C3~C6杂环烷基氧基、卤代C1~C6烷基、羟基取代C1~C6烷基中的一个或多个,所述杂原子为N、O、S;X1~X6中至少两个为N;当X5和X6同时为N时,X4也为N;作为优选R7可选自卤素、C1~C3烷基、-CF3;
Y1、Y2独立地选自C、N、NR9、CR9R10;R9、R10可独立地选自氢、卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、-CF3、羰基、醛基、酰胺基、酯基、羧酸、C1~C6烷基、卤代C1~C6烷基、羟基取代C1~C6烷基;作为优选,R9、R10可独立地选自氢、C1~C3烷基、卤代C1~C3烷基、酰胺基、-C(O)OCH3、-C(O)OC2H5;a、b独立地选自0,1,2,3,优选为0,1,2。
8.根据权利要求1~5所述的化合物或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式,或其可药用的盐、氘代化合物,其为通式(Ⅴ)所示的化合物:
其中A环选自 取代或非取代的C5~C7烷基环、取代或非取代的C4~C7杂烷基环;其中所述取代基选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、-CF3、羰基、醛基、酰胺基、酯基、羧酸、C1~C6烷基、卤代C1~C6烷基、羟基取代C1~C6烷基中的一个或多个,优选为卤素、C1~C3烷基、卤代C1~C3烷基;V1、V2、V3、V4、V5、V6、V7、V8、V9各自独立地选自C、O、S、N、NR11、CR12;R11可选自氢,乙酰基,C1~C3烷基,卤代C1~C3烷基,C2~C4烯基,C2~C4炔基;R12可选自氢,卤素,乙酰基,C1~C3烷基,卤代C1~C3烷基,C2~C4烯基,C2~C4炔基,氨基;所述杂原子选自N、O、S;
W1、W2、W4、W6独立地选自C、N、CR8;其中R8可选自氢、卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、-CF3、羰基、醛基、酰胺基、酯基、羧酸、C1~C6烷基、卤代C1~C6烷基、羟基取代C1~C6烷基;作为优选,R8可选自氢、C1~C3烷基、卤代C1~C3烷基、酰胺基、-C(O)OCH3、-C(O)OC2H5;
X1、X2、X3、X4、X5、X6可选自C、N、NR6、CH、CR7;其中R6可选自氢、C1~C6烷基、卤素、氰基、CF3;R7可选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、-CF3、羰基、醛基、酰胺基、酯基、羧酸、C1~C6烷基、C3~C6环烷基、C3~C6杂环烷基、C1~C6烷氧基、C3~C6环烷基氧基、C3~C6杂环烷基氧基、卤代C1~C6烷基、羟基取代C1~C6烷基中的一个或多个,所述杂原子为N、O、S;X1~X6中至少两个为N;当X5和X6同时为N时,X4也为N;作为优选R7可选自卤素、C1~C3烷基、-CF3。
15.根据权利要求1~14中任一项所述的化合物,或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式,或其可药用的盐、氘代化合物在制备异常的CDK活性相关药物中的用途。
16.根据权利要求1~14中任一项所述的化合物,或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式,或其可药用的盐、氘代化合物在制备异常的CDK12活性相关药物中的用途。
17.根据权利要求1~14中任一项所述的化合物,或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式,或其可药用的盐、氘代化合物在制备用于治疗和/或预防与CDK12激酶相互作用有关的疾病的药物中的应用;作为优选所述相关疾病选自乳腺癌,卵巢癌,前列腺癌,胰腺癌,肺癌和神经母细胞瘤。
21.一种式(Ⅶ)中间体化合物,其合成方法包括以下步骤:
其中X1、X2、X3、X4、X5、X6、a、A如权利要求20中所定义;R13可选自Cl、Br、I;R15选自氮保护基,优选为Boc、Fmoc、Cbz、PMB,更为优选为Boc;
步骤1.中间体(Ⅵ)与化合物d在催化剂和碱性条件下、溶剂中经偶联反应得到中间体化合物e;其中催化剂选自RuPhos Pd G1,Pd(PPh3)4,Pd(dppf)Cl2,Pd(dtbpf)Cl2,Brettphos PdG1等,优选为Brettphos PdG1;碱选自有机碱,更为优选碱为叔丁醇钠,叔丁醇钾;
步骤2.化合物e脱保护得到中间体(Ⅶ),其条件可选自盐酸的1,4-二氧六环溶液或是三氟乙酸的二氯甲烷溶液。
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