CN107530329A - 用作CDK抑制剂的吡唑并[1,5‑a][1,3,5]三嗪和吡唑并[1,5‑a]嘧啶衍生物 - Google Patents

用作CDK抑制剂的吡唑并[1,5‑a][1,3,5]三嗪和吡唑并[1,5‑a]嘧啶衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了经过取代的式(I)吡唑并[1，5‑a][1，3，5]三嗪和吡唑并[1，5‑a]嘧啶衍生物，这些衍生物具有治疗功效，尤其是可用作选择性的转录CDK抑制剂，包括CDK7、CDK9、CDK12、CDK13和CDK18抑制剂，此处尤以转录CDK7抑制剂为代表，其中，X、环A、环B、L1、L2、R1、R2、R3、R4、R6、m、n和p具有说明中赋予的含义，式(I)化合物的药用盐可用于治疗和预防哺乳动物罹患的与选择性转录CDK有关的疾病或病症。本发明还说明了如何制备包含至少一种经过取代的式(I)吡唑并[1，5‑a][1，3，5]三嗪和吡唑并[1，5‑a]嘧啶衍生物或其药用盐或立体异构体的化合物和药物制剂。

Description

用作CDK抑制剂的吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪和吡唑并[1，5- a]嘧啶衍生物
本申请要求2015年3月9日提交的印度临时专利申请(申请号：1128/CHE/2015)的权益，其内容特此通过引用并入本文。
发明领域
本发明涉及抑制选择性转录周期蛋白依赖性激酶(CDKs)活性的化合物，所述的CDK包括CDK7、CDK9、CDK12、CDK13及CDK18，其中尤以转录周期蛋白依赖性激酶-7(CDK7)为代表。本发明还提供了包含本发明化合物的可药用组合物和使用所述组合物治疗与选择性转录CDKs有关的疾病或病症的方法。
发明背景
生物学中一个最重要、最基本的过程是由细胞周期介导的细胞分裂。此过程可确保在受控状态下产生具有特定生物功能的后代细胞。这是一个受到高度调控的现象，它会响应来自细胞内部和外部的一组复杂的细胞信号。促进和抑制肿瘤的基因产物的复杂网络是该细胞信号过程的关键组成部分。肿瘤促进成分的过度表达或随后的肿瘤抑制产物的损失将导致失控的细胞增殖和肿瘤生成(Pardee，《科学》(Science)246：603-608，1989)。
激酶是执行细胞分裂和增殖调控等基本细胞功能的重要细胞酶，并且在很多以细胞增殖和分化失控为特征的疾病状态中似乎起决定性作用。这些疾病状态涵盖了各种细胞类型和疾病，如癌症、动脉粥样硬化、血管成形术后再狭窄及其他增殖病症(Kris MG等；《吉非替尼作为表皮生长因子受体的酪氨酸激酶抑制剂对于有症状的非小细胞肺癌患者的疗效：随机比对临床试验》。JAMA 290(16)：2149-58，2003年10月)。
周期蛋白依赖性激酶(CDKs)是相对较小的蛋白质，分子量在34到40千道尔顿之间，它基本只包含激酶结构域。CDK捆绑着称为周期蛋白的调节蛋白。在没有周期蛋白的情况下，CDK几乎没有激酶活性；只有周期蛋白-CDK复合物才是有活性的激酶。CDKs对其底物的丝氨酸/苏氨酸残基进行磷酸化，因此属于丝氨酸/苏氨酸激酶类(David O.Morgan，《细胞周期：控制原则》。伦敦：新科学出版社(New Science Press)，第1版，(2007))。
周期蛋白依赖性激酶(CDK)家族的成员在细胞增殖中发挥关键的调节作用。目前有20种已知的哺乳动物CDKs。尽管CDK7-13和CDK18与转录有关，只有CDK1、CDK2、CDK4和CDK6表现出与细胞周期的明显关联。作为哺乳动物CDK中的独特CDKs，CDK7增强了激酶活性，可调控细胞周期和转录。在胞质溶胶中，CDK7作为异源三聚体复合物存在，并且被认为起到CDK1/2活化激酶(CAK)的作用，对于完全催化的CDK活性和细胞周期进展，需要CDK7对CDK1/2中的保守残基进行磷酸化(Desai等，《分子细胞生物学》(Mol.Cell Biol.)15，345-350(1995))。
与周期蛋白H和MAT1组成复合物的CDK7在T环活化过程中对细胞周期CDKs进行磷酸化，以促进其活性(参见其他文献，如Fisher等人于1994年发表的文章)。因此，有学者指出，抑制CDK7将提供一种有效的抑制细胞周期进展的方式；小鼠基因剔除研究提供了有说服力的证据，证明至少大部分细胞类型在细胞周期中没有对于CDK2、CDK4和CDK6的绝对需求(参见其他文献，如Malumbres等人于2009年发表的文章)，同时不同的肿瘤似乎需要某些CDK，但并不依赖其他细胞间期CDKs(CDK2、CDK4、CDK6)，在此情况下抑制CDK7显得尤为重要。最近的遗传学和生物化学研究确认了CDK7对于细胞周期进展的重要性(参见其他文献，如Larochelle等人于2007年和Ganuza等人于2012年发表的文章)。
周期蛋白依赖性激酶7(CDK7)可活化细胞周期CDKs，它是人通用转录因子II(TFIIH)的成员。CDK7在转录过程中也发挥了作用，并且对于DNA修复可能也起到一定作用。三聚CAK复合物CDK7/周期蛋白H/MAT1也是TFIIH(通用转录/DNA修复因子IIH)的成分(参见D.O.Morgan在《细胞与发育生物学年评》期刊上发表的评论文章，《细胞与发育生物学年评》13，261-91，(1997))。作为TFIIH亚基，CDK7对RNA聚合酶II(简称RNAPII或PolII)最大亚基末端的羧基端结构域(CTD)进行磷酸化。哺乳动物RNA聚合酶II的CTD由52个七肽重复区组成，它们的共有序列为1YSPTSPS7，经证明，位置2和5的Ser残基的磷酸化状态对RNAP II的活化具有重要作用，这表明它可能在CTD的功能中起到决定性作用。CDK7主要在转录起始区包含的启动子上对RNAP II的Ser-5(PS5)进行磷酸化(Gomes等，2006年)；相比之下，CDK9则对CTD七肽重复序列的Ser-2和Ser-5进行磷酸化(Pinhero等，2004年)。
据报告，除了CDK7之外，其他CDKs也可以对RNAP II CTD进行磷酸化和调控。其他CDK包括构成正性转录延伸因子(P-TEFb)的活性形式的CDK9/周期蛋白T1或T2(Peterlin和Price，2006年)以及作为RNAP II CTD激酶的最新成员的CDK12/周期蛋白K和CDK13/周期蛋白K(Bartkowiak等，2010年；Blazek等，2011年)。
经证明，RNAP II CTD磷酸化的中断首先会影响具有短半衰期的蛋白质，包括抗凋亡的BCL-2家族蛋白质。(Konig等，《新型周期蛋白依赖性激酶抑制剂夫拉平度抑制BCL-2表达并在慢性B细胞白血病细胞系中诱导生长停滞和凋亡》，《血液》(Blood)1，4307-4312(1997)；Gojo等，《非选择性的转录周期蛋白依赖性激酶抑制剂夫拉平度通过转录抑制和MCL-1表达抑制诱导多发性骨髓瘤细胞凋亡》，《临床癌症研究》(Clin.Cancer Res)8，3527-3538(2002))。
这表明CDK7酶复合物在细胞中涉及多种功能：细胞周期控制、转录调控及DNA修复。一种激酶竟能涉及如此繁多的细胞过程，其中某些细胞过程甚至是互相排斥的，这是一个出人意料的发现。令人困惑的是，尽管业界多次尝试找到由细胞周期决定的CDK7激酶活性变化，但仍未取得成功。这有些让人意外，因为其底物CDC2的活性和磷酸化状态在细胞周期中会有波动(S.Larochelle等，《基因与发育》(Genes Dev)12，370-81，(1998))。实际上，以CTD激酶为对象的非选择性泛CDK抑制剂夫拉平度已经证明它对于慢性淋巴细胞白血病(CLL)的疗效，但是受限于较差的毒性谱(Lin等，《夫拉平度对于复发性慢性淋巴细胞白血病的疗效的第II阶段研究证明了它对于基因高风险疾病的高响应率》，《临床肿瘤学杂志》(J.Clin.Oncol.)27，6012-6018(2009</pt130)；Christian等，《夫拉平度对于慢性淋巴细胞白血病的疗效：一个简洁的评论》，《临床淋巴瘤骨髓瘤杂志》(Clin.Lymphoma Myeloma)第9卷第3补编，S179-S185(2009))。
体外研究揭示了底物对于不同CDK7复合物的偏好度，这表明CDK7可能形成具有不同的底物特异性和可能不同的体外功能的不同复合物(P.Frit等，《生物化学家》(Biochimie)81，27-38，(1999)；P.Schutz等，《细胞》(Cell)102，599-607，(2000))。
WO2006052936A2、WO2007038314A2、WO2008119792A1、WO2013169401A1、US20020091263A1、WO2008151304A1、WO2010103486A1、WO2010003133A2、WO2005026129A1、WO2012045195A1、WO2007038314A2等文献介绍了各种不同的CDK抑制剂。
业界需要新的化合物、制剂、疗程和疗法来治疗与选择性转录CDK有关的疾病和/或病症，所述的CDK包括CDK7、CDK9、CDK12、CDK13及CDK18，其中尤以CDK7为代表。因此，本发明的一个目的是提供用于治疗和/或预防或改善该等疾病和/或病症的化合物。
附图简要说明
图1：CDK7抑制剂在无胸腺裸鼠的MV4-11AML异种移植模型中的体内抗癌活性。
发明概述
本文介绍了用作选择性转录CDK抑制剂的吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪和吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物及其药物组合物。
在本发明的一个方面，本发明包含式(I)的化合物：
或其药用盐或立体异构体；
其中，
X是CH或N；
环A是单环或双环的芳基、杂芳基或杂环烷基；
环B是环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或不存在；
R1是氢、烷基或环烷基；
R2是任选取代的烷基、环烷基或杂环烷基，其中任选取代基是氨基、卤素、羟基、烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷基氨基、氰基、硝基或卤烷基；
R3在每次出现时独立为卤素、烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、氰基、硝基或卤烷基；
R4在每次出现时独立为卤素、烷基、羟基、烷氧基、-(NH)q-S(O)2-CH＝CH2、-(NH)q-CH2-CH＝CH-C(O)-NRaRb或其中R5和R5″在每次出现时独立为氢或烷基，R5′是氢、卤素、烷基、烷氧基烷基或-CH2-NRaRb；
R6是氢或烷基；
Ra和Rb各自独立为氢或烷基，或Ra和Rb连同它们所连接的氮原子组成任选取代的杂环，该杂环具有0-2个选自O、S及N的额外杂原子，其中任选取代基是一个或多个烷基或卤素；
L1是-O-、-S-、-NH-或不存在；
L2不存在或是任选取代的C1-C6亚烷基，其中亚烷基的一个或多个亚甲基单元被-C(O)-、-O-、-N(R7)-或亚环烷基任选独立取代，R7是氢或烷基；
m是0到1；
n是0、1或2；
p是1、2或3；以及
q是0到1。
在另一方面，本发明提供了包含式(I)化合物的药物组合物以及至少一种可药用赋形剂(如可药用载体或稀释剂)。
在另一方面，本发明涉及式(I)化合物的制备。
在本发明的另一方面，本文介绍了用于医疗用途的式(I)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪和吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物。更具体来说，这些衍生物用于治疗或预防需要抑制选择性转录CDK的疾病和/或病症。
发明详述
除非另外定义，本文使用的所有科技术语具有与本文主题所属领域的技术人员的通常理解相同的含义。除非有相反规定，本说明和所附权利要求中使用的下列术语具有所示含义，以便理解本发明。
本文使用的术语“任选取代”或“合适基团”是指将给定结构中的一个或多个氢基置换为指定取代基，取代基包括但不限于：卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、杂环基、巯基、烷硫基、芳硫基、烷基硫代烷基、芳基硫代烷基、烷基磺酰基、烷基磺酰基烷基、芳基磺酰基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、卤烷基、氨基、氰基、硝基、烷基氨基、芳基氨基、烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、氨基烷基氨基、羟基、烷氧基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、氨基羰基烷基、酰基、芳烷氧基羰基、羧酸、磺酸、磺酰基、膦酸、芳基、杂芳基和杂环。应该知道的是，取代基可以进一步被取代。
除非另外定义，否则本文使用的术语“烷基”在单独使用或与其他术语组合使用时是指饱和脂肪族烃链，包括C1-C10直链或C1-C10支链烷基。“烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基或新戊基等。
本文使用的术语“卤素”或“卤族元素”在单独使用或与其他术语组合使用时是指氟、氯、溴或碘。
术语“氢氧基”或“羟基”是指-OH基团。
术语“氨基”是指-NH2基团。
本文使用的术语“烷氧基”是指烷基-O-或-O-烷基基团，其中烷基如上文所定义。典型的包含烷氧基的C1-C10烷基包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基等。烷氧基可以被一个或多个合适基团取代，也可以不被取代。
本文使用的术语“烷氧基烷氧基”是指烷基-O-烷氧基-或-烷氧基-O-烷基基团，其中烷氧基如上文所定义。典型的烷氧基烷氧基包括但不限于甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、乙氧基甲氧基、乙氧基丙氧基、丙氧基甲氧基、丙氧基乙氧基等。
本文使用的术语“环烷基”在单独使用或与其他术语组合使用时是指C3-C10饱和烃环。环烷基可以是一般包含3至7个碳环原子的单环。单环环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。环烷基也可以是多环或包含超过一个环。多环环烷基的实例包括桥接、稠合和螺环的碳环基等。
本文使用的术语“芳基”是任选取代的单环、双环或多环芳香族烃环体系，包含大约6到14个碳原子。C6-C14芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、联苯、蒽基、四氢萘基、芴基、茚满基、亚联苯基和苊基。芳基可以被一个或多个合适基团取代，也可以不被取代。
术语“杂环烷基”是指非芳香族的饱和或部分饱和的单环或多环体系，由3到15个成员组成，这些成员具有至少一个选自O、N、S、S(O)、S(O)2、NH或C(O)的杂原子或杂基团，其余环原子独立选自碳、氧、氮和硫。“杂环烷基”的实例包括但不限于吖啶基、氧杂环丁烷基、咪唑啶基、吡咯烷基、唑啶基、四氢噻唑基、吡唑啶基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、氧杂哌嗪基、氧杂哌唳基、四氢糠基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、二氢吡喃基、吲哚啉基、吲哚啉基甲基、氮杂环庚烷基以及它们的N-氧化物。杂环烷基取代基可以通过碳原子或杂原子附着。杂环烷基可以通过一个或多个上述基团被一个或多个合适基团任选取代。
本文使用的术语“杂芳基”在单独使用或与其他术语组合使用时是指完全不饱和的环体系，总共包含5到14个环原子。其中，至少一个环原子是杂原子(即氧、氮或硫)，其余环原子/基团独立选自碳、氧、氮和硫。杂芳基可以是单环、双环或多环体系。“杂芳基”的实例包括但不限于吡啶基、吡啶-1-氧化物、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基等。术语“杂芳基”包括上述基团的N-氧化物。
本文使用的术语“杂原子”是指硫、氮或氧原子。
本文使用的术语“化合物”包括本发明中公开的化合物。
本文使用的术语“包含”或“含有”一般用作涵盖的意思，即允许存在一个或多个特征或成分。
除非另外说明，本文使用的术语“或”是指“和/或”。
本文使用的术语“包括”及其他类似形式不是限制性的。
本文使用的术语“组合物”意在包括含有规定量的规定成分的产品以及因规定量的规定成分的组合而直接或间接产生的任何产物。“可药用”意味着载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其他成分相容且对其受体无害。
本文使用的术语“治疗”(包括动词、动名词和名词形式)是指减轻或消除疾病和/或其伴随症状的方法。
本文使用的术语“预防”(包括动词、动名词和名词形式)是指预防疾病和/或其伴随症状的出现或防止对象罹患疾病的方法。在本文中，“预防”(包括动词、动名词和名词形式)的含义还包括延缓疾病和/或其伴随症状的出现及降低对象罹患疾病的风险。
本文使用的术语“对象”指服药对象，包括但不限于人和/或非人动物，如哺乳动物和鸟类。在某些实施方案中，动物是哺乳动物。非人动物可以是转基因动物。
本文使用的术语“服用”、“施用”或“给药”是指植入、吸收、吞咽、注射、吸入或以其他方式摄入式(I)化合物或其药物组合物。
本文使用的术语“治疗有效量”是指施用的化合物剂量，该剂量足以防止正在治疗的疾病或病症的一种或多种症状进一步恶化或可以将这些症状减轻到一定程度。
“可药用”是指可用于制备药物组合物，该药物组合物一般是安全无毒的，在生物学上及其他方面均无不良作用，其包括对于兽医学用途以及人类药用而言可接受的药物组合物。
术语“立体异构体”或“异构体”是指式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)和(IF)化合物的任何对映异构体、非对映异构体或几何异构体，在此它们是手性的或含有一个或多个双键。如果式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)和(IF)化合物和相关结构式是手性的，它们可以以外消旋形式或光学活性形式存在。应该知道的是，本发明涵盖了所有立体化学异构形式，包括非对映异构、对映异构和差向异构形式，以及d-异构体、l-异构体和它们的混合物。化合物的各种立体异构体可以由包含手性中心的市售原料合成制备，也可以通过制备对映异构体产物的混合物然后进行分离来制备，例如转化为非对映异构体的混合物然后进行分离或重结晶、使用色谱技术、在手性色谱柱上直接分离对映异构体或者采用本领域已知的任何其他合适的方法。特定立体化学的原料化合物可以在市面上购得，也可以通过本领域已知的技术制备和分解。此外，本发明的化合物可以作为几何异构体存在。本发明包括所有顺式、反式、顺、反、异侧(E)和同侧(Z)异构体以及它们合适的混合物。
本文使用的术语“CDK”是指周期蛋白依赖性激酶。CDK捆绑着周期蛋白(如周期蛋白H)，这是一种调节蛋白。CDK对其底物的丝氨酸/苏氨酸残基进行磷酸化。CDK包括CDK1、CDK2、CDK2、CDK4、CDK5、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11、CDK12、CDK13、CDK14、CDK16、CDK18和CDK20。CDK7是底物为周期蛋白H、MAT1(如MNAT1)或周期蛋白H与MAT1的复合物的CDK。术语“CDK抑制剂”是指选择性的转录CDK抑制剂。
本发明提供了经过取代的式(I)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪和吡唑并[1，5-a]嘧啶衍生物，这些衍生物可用于抑制选择性的转录CDK，尤其是选择性的转录CDK7、CDK9、CDK12、CDK13或CDK18，其中尤以CDK7为代表。
本发明进一步提供了包含上述经过取代的吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪和吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物及其衍生物(这些化合物和衍生物用作治疗剂)的药物组合物。
根据第一个实施方案，本发明提供了式(I)化合物
或其药用盐或立体异构体；
其中，
X是CH或N；
环A是单环或双环的芳基、杂芳基或杂环烷基；
环B是环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或不存在；
R1是氢、烷基或环烷基；
R2是任选取代的烷基、环烷基或杂环烷基，其中任选取代基是氨基、卤素、羟基、烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷基氨基、氰基、硝基或卤烷基；
R3在每次出现时独立为卤素、烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、氰基、硝基或卤烷基；
R4在每次出现时独立为卤素、烷基、羟基、烷氧基、-(NH)q-S(O)2-CH＝CH2、-(NH)q-CH2-CH＝CH-C(O)-NRaRb或其中R5和R5″在每次出现时独立为氢或烷基，R5′是氢、卤素、烷基、烷氧基烷基或-CH2-NRaRb；
R6是氢或烷基；
Ra和Rb各自独立为氢或烷基，或Ra和Rb连同它们所连接的氮原子组成任选取代的杂环，该杂环具有0-2个选自O、S及N的额外杂原子，其中任选取代基是一个或多个烷基或卤素；
L1是-O-、-S-、-NH-或不存在；
L2不存在或是任选取代的C1-C6亚烷基，其中亚烷基的一个或多个亚甲基单元被-C(O)-、-O-、-N(R7)-或亚环烷基任选独立取代，R7是氢或烷基；
m是0到1；
n是0、1或2；
p是1、2或3；以及
q是0到1。
在本发明的另一个实施方案中，式(I)化合物是一种式(IA)化合物：
或其药用盐或立体异构体；
其中，
环A、环B、L1、L2、R1、R2、R3、R4、R6、m、n和p与式(I)的定义相同。
在本发明的又一个实施方案中，式(I)化合物是一种式(IB)化合物：
或其药用盐或立体异构体；
其中，
X、环B、L1、L2、R1、R2、R3、R4、R6、m、n和p与式(I)的定义相同。
在本发明的又一个实施方案中，式(I)化合物是一种式(IC)化合物：
或其药用盐或立体异构体；
其中，
R2是任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；
X、环A、环B、L2、R1、R3、R4、R6、m、n和p与式(I)的定义相同。
在本发明的另一个实施方案中，式(I)化合物是一种式(ID)化合物：
或其药用盐或立体异构体；
其中，
R2是任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；
X、环B、L2、R1、R3、R4、R6、m、n和p与式(I)的定义相同。
在本发明的另一个实施方案中，式(I)化合物是一种式(IE)化合物：
或其药用盐或立体异构体；
其中，
X、环B、L2、R1、R3、R4、R6、m、n和p与式(I)的定义相同。
在本发明的另一个实施方案中，式(I)化合物是一种式(IF)化合物：
或其药用盐或立体异构体；
其中，
X、L1、R1、R2、R3、R4、R6、m、n和p与式(I)的定义相同。
根据一个实施方案，本发明提供了式(I)和(IA)化合物；其中，环A是芳基，环B、X、L1、L2、R1、R2、R3、R4、R6、m、n和p与式(I)的定义相同。
根据另一个实施方案，本发明提供了式(I)和(IA)化合物；其中，环A是单环或双环的杂芳基或杂环烷基及其N-氧化物，环B、X、L1、L2、R1、R2、R3、R4、R6、m、n和p与式(I)的定义相同。
根据又一个实施方案，本发明提供了式(I)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)和(IF)化合物；其中X是N。
根据又一个实施方案，本发明提供了式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)和(IE)化合物；其中，L2不存在或选自-NHC(O)-、-C(O)NH-、-OC(O)-、
根据又一个实施方案，本发明提供了式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)和(IE)化合物；其中，环B不存在或选自苯基、环己基、哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、1-甲基-1H-吡唑、哌嗪基和吗啉基。
下列实施方案仅用于解释本发明，而不是将权利要求限制于所列举的具体实施方案。
根据本发明的某些实施方案，本发明特别提供了式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)和(IF)化合物；其中，R1是氢、烷基或环烷基；所述的烷基优选是乙基或异丙基，所述的环烷基优选是环丙基。
根据本发明的某些实施方案，本发明特别提供了式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)和(IF)化合物；其中，R2是任选取代的环烷基或杂环烷基；任选取代的环烷基优选是具体来说，任选取代的杂环烷基是
根据本发明的某些实施方案，本发明特别提供了式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)和(IF)化合物；其中，R2是被氨基、烷氧基或烷氧基烷氧基任选取代的烷基；R2优选是甲基、氨基丁基、甲氧基乙基、异丁烷基或甲氧基乙氧基乙基。.
根据本发明的某些实施方案，本发明特别提供了式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)和(IF)化合物；其中，R6是氢或烷基；所述的烷基优选是甲基。
根据本发明的某些实施方案，本发明特别提供了式(I)、(IA)和(IC)化合物；其中，环A是苯基、哌啶基、吡啶基或吡啶-N-氧化物。
根据本发明的某些实施方案，本发明特别提供了式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)和(IF)化合物；其中，R3是卤素或烷基；所述的卤素优选是氟，所述的烷基优选是甲基或乙基。
根据本发明的某些实施方案，本发明特别提供了式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)和(IF)化合物；其中，R4是-(NH)q-S(O)2-CH＝CH2、-(NH)q-CH2-CH＝CH-C(O)-NRaRb、R5、R5′、R5″、Ra、Rb和q与式(I)的定义相同。
根据前述实施方案，本发明特别提供了式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)和(IF)化合物；其中，R4是
根据某些实施方案，本发明提供了式(I)化合物，其中m和n各自独立为0或1，p是1。
根据某些实施方案，本发明提供了一种选自下组的化合物：
或其药用盐或立体异构体。
在某些实施方案中，本发明提供了包含本文所述的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)和(IF)化合物或其药用盐或立体异构体的药物组合物，以及至少一种可药用赋形剂(如可药用载体或稀释剂)。该药物组合物优选包含至少一种本文所述的化合物且含量达到治疗有效量。本专利申请中描述的化合物可伴有可药用赋形剂(如载体或稀释剂)，或者被载体所稀释或包含在载体内，载体可以是胶囊、香袋、纸或其他容器的形式。
在又一个实施方案中，本发明的化合物被认为是激酶抑制剂。在某些实施方案中，本发明的化合物是CDK抑制剂。在某些实施方案中，本发明的化合物是CDK7抑制剂。在某些实施方案中，本发明的化合物是选择性的CDK抑制剂(例如，抑制CDK的效果比抑制非CDK激酶的效果更好)。在某些实施方案中，本发明的化合物是选择性的CDK7抑制剂(例如，抑制CDK7的效果比抑制非CDK7激酶的效果更好)。在某些实施方案中，本发明的化合物是选择性的CDK9抑制剂。在某些实施方案中，本发明的化合物是选择性的CDK12抑制剂。在某些实施方案中，本发明的化合物是选择性的CDK13抑制剂。在某些实施方案中，本发明的化合物是选择性的CDK18抑制剂。
在另一个实施方案中，本发明提供了用于治疗和/或预防与选择性转录CDK有关的疾病和/或病症的药物组合物。
在另一个实施方案中，对于患有与选择性转录CDK的异常活性有关的疾病或症状的对象，本发明提供了用于治疗这种疾病或症状的药物组合物。
在另一个实施方案中，本发明提供的药物组合物包含用于治疗和/或预防与选择性转录CDK有关的疾病和/或病症的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)和(IF)化合物；具体来说，选择性的转录CDK是CDK7、CDK9、CDK12、CDK13或CDK18，其中尤以CDK7为代表。
在另一个实施方案中，对于患有与选择性转录CDK的异常活性有关的疾病或症状的对象，本发明提供的药物组合物包含用于治疗这种疾病或症状的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)和(IF)化合物；具体来说，选择性的转录CDK是CDK7、CDK9、CDK12、CDK13或CDK18，其中尤以CDK7为代表。.
在又一个实施方案中，本发明提供了一种治疗CDK在对象中介导的病症、疾病或症状的方法，包括施用治疗有效量的本发明化合物；具体来说，CDK是CDK7、CDK9、CDK12、CDK13或CDK18，其中尤以选择性的转录CDK7为代表。
在又一个实施方案中，本发明提供了一种抑制选择性转录CDK的方法，具体方式是为需要CDK抑制剂的对象服用本文所述的一种或多种化合物，给药量应足以导致受体对CDK产生抑制；具体来说，选择性的转录CDK是CDK7、CDK9、CDK12、CDK13或CDK18，其中尤以CDK7为代表。
在另一方面，本发明涉及抑制生物样本或对象中的激酶活性的方法。在某些实施方案中，激酶是选择性的转录CDK。在某些实施方案中，激酶是选择性的转录CDK7。在其他实施方案中，激酶是选择性的转录CDK9、CDK12、CDK13或CDK18。
在其他实施方案中，激酶具有异常活性。在其他实施方案中，抑制激酶活性是不可逆的。在其他实施方案中，抑制激酶活性是可逆的。在其他实施方案中，抑制激酶活性的方法包括将式(I)化合物附着到激酶上。
在又一个实施方案中，本发明的化合物是选择性的转录CDK抑制剂，该抑制剂是细胞周期的关键调节剂。
在又一个实施方案中，本发明的化合物是选择性的转录CDK抑制剂，该抑制剂是细胞周期的关键调节剂，可抑制细胞周期进展和转录。
在又一个实施方案中，本发明的化合物是选择性的转录CDK抑制剂，该抑制剂是细胞周期的关键调节剂，可抑制细胞周期进展和转录；其中，选择性的转录CDK抑制剂是CDK7、CDK9、CDK12、CDK13或CDK18抑制剂。
在又一个实施方案中，本发明的化合物是选择性的转录CDK抑制剂，该抑制剂是细胞周期的关键调节剂，可抑制细胞周期进展和转录；其中，选择性的转录CDK抑制剂是CDK7抑制剂。
在又一个实施方案中，本发明的化合物还可以抑制RNAP II CTD的Ser-5磷酸化，这与基于机制的CDK7抑制是一致的。
在又一个实施方案中，本发明的化合物还可以抑制RNAP II CTD的Ser-2和/或Ser-7磷酸化，这与基于机制的转录CDK抑制是一致的。
在又一个实施方案中，本发明的化合物(选择性的转译CDK抑制剂)在体内给药时会产生以PARP分裂为标志的凋亡反应。
在又一个实施方案中，本发明的化合物(选择性的转译CDK抑制剂)在体内给药后可以显示预凋亡效果，即抑制MCL-I等短半衰期蛋白质的表达。
本发明的化合物一般以药物组合物的形式给药。该组合物可以使用药学领域众所周知的程序制备，且包含本发明的至少一种化合物。本发明的药物组合物包含本文所述的一种或多种化合物以及一种或多种可药用赋形剂。通常，可药用赋形剂经过监管部门批准，或一般被认为对于人类或动物的药用是安全的。可药用赋形剂包括但不限于载体、稀释剂、助流剂和润滑剂、防腐剂、缓冲剂、螯合剂、聚合物、胶凝剂、稠化剂、溶剂等。
该药物组合物可以通过口服、肠胃外投药或吸入的方式给药。肠胃外投药的实例包括注射、经皮、经粘膜、经鼻和经肺给药。
合适载体的实例包括但不限于水、盐水、酒精、聚乙二醇、花生油、橄榄油、明胶、乳糖、白土、蔗糖、糊精、碳酸镁、糖、多糖、硬脂酸镁、滑石、凝胶、琼脂、果胶、阿拉伯树胶、硬脂酸、纤维素的低级烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸单甘油酯和双甘油酯、脂肪酸酯及聚氧乙烯。
该药物组合物也可以包含一种或多种可药用的助剂、润湿剂、悬浮剂、防腐剂、缓冲剂、甜味剂、增香剂、着色剂或前述之任意组合。
该药物组合物可以是常规形式，如片剂、胶囊、溶液、悬浮液、注射液或局部用产品。此外，本发明的药物组合物还可以进行配制，以提供所需的释放特性。
无论是纯品形式还是适当的药物组合物形式，本发明的化合物可以通过任何常规的药物组合物给药途径进行给药。给药途径可以是任何向适当或所需的作用位点有效传送本专利申请所述的活性化合物的途径。适当的给药途径包括但不限于口、鼻、面颊、皮肤、皮内、经皮、肠胃外、直肠、皮下、静脉、尿道、肌肉或身体局部。
固体口服制剂包括但不限于片剂、胶囊(软明胶或硬明胶)、糖衣丸(包含粉末或丸状的活性成分)、锭剂和糖锭。
液体制剂包括但不限于糖浆、乳剂和无菌注射液，如悬浮液或溶液。
这些化合物的局部剂型包括软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、粉剂、溶液、眼睛或耳朵滴剂、浸渍敷料剂，也可以包含适当的常规添加剂，如防腐剂、有助于药物渗透的溶剂。
本专利申请的药物组合物可以通过文献中已知的常规技术制备。
用于治疗本文所述疾病或病症的化合物的合适剂量可以由相关领域的技术人员决定。治疗剂量一般通过对于人体的剂量范围研究确定，该研究以从动物研究中得出的初步证据为基础。治疗剂量必须足以产生预期的疗效，而不会造成有害的副作用。给药方式、剂型和合适的药物赋形剂也可以由本领域的技术人员进行妥善的使用和调整。所有变更和修改预计都在本专利申请的范围之内。
在一个实施方案中，本发明公开的化合物为给药而配制。
本发明的另一个实施方案说明了如何将本发明公开的化合物用于治疗和预防与选择性转录CDK有关的疾病或病症；具体来说，选择性的转录CDK是CDK7、CDK9、CDK12、CDK13或CDK18，其中尤以CDK7为代表。
本发明的另一个实施方案说明了如何将该化合物或其药用盐用于治疗和/或预防其症状可通过抑制选择性的转录CDK得到治疗、改善、减轻和/或预防的疾病；具体来说，选择性的转录CDK是CDK7、CDK9、CDK12、CDK13或CDK18，其中尤以CDK7为代表。
根据又一个实施方案，选择性转录CDK介导的疾病、病症或症状是增殖性的疾病、病症或症状。
根据上述实施方案，增殖性的疾病、病症或症状包括但不限于癌症、炎性病症、自身炎性病症及传染病。
在其他实施方案中，使用式(I)化合物治疗或预防的增殖性疾病一般与CDK的异常活性有关，尤其是CDK7、CDK9、CDK12、CDK13或CDK18的异常活性。CDK7、CDK9、CDK12、CDK13或CDK18的异常活性可能是它们的增强和/或不适当(反常)的活性。在某些实施方案中，CDK7、CDK9、CDK12、CDK13或CDK18未过度表达，其活性是增强和/或不适当的。在其他某些实施方案中，CDK7、CDK9、CDK12、CDK13或CDK18得到过度表达，其活性是增强和/或不适当的。式(I)化合物及其药用盐/立体异构体和组合物可以抑制CDK7、CDK9、CDK12、CDK13或CDK18的活性，因此可用于治疗和/或预防增殖性疾病。
根据又一个实施方案，本发明的化合物预计可用于治疗增殖性疾病，如病毒病、真菌病、神经性/神经变性病症、自身免疫病、炎症、关节炎、抗增殖性疾病(如视网膜病变)、神经元疾病、脱发症及心血管病。
根据又一个实施方案，本发明的化合物用于治疗各种癌症，包括但不限于：癌，包括乳癌、肝癌、肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、结肠癌、肾癌、膀胱癌、头颈癌、甲状腺癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌、胆囊癌、宫颈癌、前列腺癌和皮肤癌(包括鳞状细胞癌)；淋巴谱系的造血肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞白血病、急性淋巴球白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、毛细胞性淋巴瘤、骨髓瘤、被套细胞淋巴瘤和伯克特淋巴瘤；骨髓谱系的造血肿瘤，包括急性和慢性髓细胞性白血病、骨髓增生异常综合征和早幼粒细胞性白血病；间叶来源的肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；中枢和周围神经系统的肿瘤，包括星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；以及其他肿瘤，包括精原细胞瘤、黑素瘤、骨肉瘤、畸胎癌、角化棘皮瘤、着色性干皮病、甲状腺滤泡状癌和卡波济氏肉瘤。
根据又一个实施方案，对象是包括人类在内的哺乳动物。
根据又一个实施方案，本发明提供了用作药物的化合物。
根据又一个实施方案，本发明提供了用于制造药物的化合物。
根据又一个实施方案，本发明提供了用于制造选择性转录CDK相关疾病和/或病症治疗药物的化合物。
根据又一个实施方案，本发明提供了用作选择性转录CDK相关疾病和/或病症治疗药物的化合物。
根据又一个实施方案，本发明包含向有需要的对象施用一种或多种额外化疗剂的附加步骤，这些化疗剂独立选自抗增殖剂、抗癌剂、免疫抑制剂和镇痛剂。
本发明的治疗方法包括向有需要的患者(尤其是人)施用安全、有效剂量的式(I)化合物或其药用盐。
本发明的化合物被指明用于上述疾病的治疗性和/或预防性治疗。当然，对于上述的治疗用途，给药剂量因所用的化合物、给药方式、所需的治疗和所示的病症或疾病而异。
本发明的化合物既可以用作单药，也可以用作药物组合物，在药物组合物中，本发明的化合物与各种药理上可接受的材料进行了混合。
根据一个实施方案，本发明的化合物还可以在一个或多个组成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，本发明还包括经同位素标记的本发明变体，这些变体除以下事实外与本文所述的化合物相同：该化合物的一个或多个原子被原子质量或质量数不同于其在自然界中的一般原子质量或质量数的原子置换。所述的任何特定原子或元素的所有同位素都包含在本发明的化合物及其用途的范围之内。可纳入到本发明化合物中的典型同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，例如2H(“D”)、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I和125I。经同位素标记的本发明化合物一般可如下制备：按照与以下方案和/或实施例中的说明相似的程序，使用经同位素标记的试剂代替未经同位素标记的试剂。
一般程序：
本发明的化合物可以通过化学合成过程制备，其实施例如下所示。应该知道的是，合成过程的步骤顺序可能有所差异，试剂、溶剂和反应条件可以被具体提到的试剂、溶剂和反应条件所取代，易变部分可以根据需要受到保护和取消保护。
通式(I)化合物的一般合成方法记述于以下方案中。以下方案使用的术语“R1”、“R2”、“R3”、“R4”、“R6”、“A”、“B”、“L1”、“L2”、“m”、“n”和“p”与式(I)的说明相同。
制备关键中间体(式1.5和式3.4中间体)的一般合成过程分别记述于给定的方案a和方案b中：
方案a：
关键中间体(1.5)的一般制备程序是使用式1.0化合物作为原料，通过两种途径进行合成。
途径a：
在伴有合适的碱(如DIPEA、TEA等)和合适的极性溶剂(如ACN、1，4-二氧六环、DMSO、DCE等)的情况下，式1.0化合物在大约20℃到35℃的温度下经式1.1处理，持续约2至24小时，即可得到式1.2化合物。在伴有DCM、CHCl3、DCE等合适溶剂的情况下，式1.2化合物在大约0℃到35℃的温度下经mCPBA进一步处理，持续约2至24小时，即可得到式1.3化合物。式1.4化合物(其中L1＝NH)可以通过以下方法合成：在有或没有溶剂(如NMP等溶剂)的情况下，在大约100℃到150℃的温度下使用适当的胺处理式1.3化合物，持续约1至24小时。或者，式1.4化合物(其中L1＝O)也可以通过以下方法合成：在伴有合适的碱(如NaH、LiH、KH、K2CO3或Cs2CO3等)和合适的溶剂(如THF、DMSO、DMF、1，4-二氧六环或乙醚等)的情况下，在大约-30℃到100℃的温度下使用适当的酒精处理式1.3化合物，持续约1-24小时。在伴有合适的试剂(如锌粉/NH4Cl、Fe/NH4Cl或Zn/aq.NH4Cl)和适当混合比例的溶剂(如THF∶MeOH∶水、THF∶EtOH∶水、甲醇∶水、乙醇∶水、甲醇或乙醇等)，式1.4化合物在大约20℃到120℃的温度下进行硝基还原，持续约1-24小时，即可得到式1.5化合物。
途径b：
式1.5化合物也可以通过以下方法制备：按照与途径a中所述的式1.4化合物制备程序相似的程序，使用式1.0化合物与式2.1化合物发生反应，持续到式2.4化合物形成；在伴有合适的试剂(如TFA等)和合适的溶剂(如DCM、氯仿、THF或1，4-二氧六环等)的情况下，所产生的式2.4化合物在大约20℃到35℃的温度下进一步进行脱Boc保护基反应，持续约2至24小时，即可得到式1.5化合物。
关键中间体(3.4)的一般制备程序是按照方案b进行合成：
方案b：
通式3.4的化合物可以通过以下方法制备：按照方案a途径b中所述的程序，使用式1.0化合物与式3.1化合物发生反应，持续到式3.4化合物形成。
式(I)化合物的一般制备方案：
通式(I)的化合物可以使用式1.5化合物作为原料，按照方案I和方案II的路径a和路径b中所述的程序进行制备。
方案I：
途径a：
式(I)化合物可以通过以下方法合成：在伴有合适的试剂(如HATU、EDC.HCl-HOBt等)和合适的碱(如DIPEA或TEA等)的情况下，在大约20℃到35℃的温度下、在合适的溶剂(如DMF、THF、DMSO或DCM等)中使用适当的酸处理式1.5化合物，持续约1-24小时。
途径b：
式3.4化合物是按照方案I路径a中所述的程序制备的。在伴有合适的试剂(如TFA等)和合适的溶剂(如DCM、氯仿、THF或1，4-二氧六环等)的情况下，所产生的式3.4化合物在大约20℃到35℃的温度下进行脱Boc保护基反应，持续约2至24小时，即可得到式3.5化合物。在伴有合适的碱(如TEA或DIPEA等)和合适的溶剂(如DCM、氯仿、THF或1，4-二氧六环等)的情况下，式3.5化合物在大约20℃到35℃的温度下经适当的酸性氯化物处理，持续约2至24小时，即可得到式(I)化合物。
或者，式(I)化合物也可以通过以下方法合成：在伴有合适的试剂(如HATU、EDC.HCl-HOBt等)和合适的碱(如DIPEA或TEA等)的情况下，在大约20℃到35℃的温度下、在合适的溶剂(如DMF、THF、DMSO或DCM等)中使用适当的酸处理式3.5化合物，持续约1-24小时。
式(I)化合物的式(IF)化合物(其中环B不存在)也可以使用式1.5化合物作为原料，按照方案II中所述的程序制备。
方案II：
式(I)的式(IF)化合物可以通过以下方法制备：在伴有合适的碱(如DIPEA或TEA等)和合适的溶剂(如DCM、氯仿、THF或1，4-二氧六环等)的情况下，在大约20℃到35℃的温度下使用酸性氯化物(在伴有乙二酰氯等合适试剂的情况下，在DMF或THF等合适的溶剂中使用适当的卤代链烯酸制备)处理式1.5化合物，持续约2至24小时；在伴有合适的碱(如K2CO3、Na2CO3等)和合适的溶剂(如ACN、THF、DMF、DMSO等)的情况下，得到的化合物可以在大约20℃到100℃的温度下使用各种类型的胺处理，持续约2至24小时。
缩略语：
下列缩略语分别指以下定义：LDA(二异丙基氨基锂)；K2CO3(碳酸钾)；PdCl2(dppf)2-DCM([1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物)；DHP(3，4-二氢-2H-吡喃)；PTSA(对甲苯磺酸)；EDCI(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺)；Dikis(双(三苯基磷)二氯化钯(II))；NH3溶液(氨溶液)；Prep Column(制备柱)；Prep TLC(制备薄层色谱法)；rt(保留时间)；RT(室温)；DMF(二甲基甲醯胺)；h(小时)；LC-MS(液相色谱法-质谱联用)；NaOH(氢氧化钠)；Na2SO4(硫酸钠)；ACN/CH3CN(乙腈)；HCl(盐酸)；THF(四氢呋喃)；DCM(二氯甲烷)；TFA(三氟乙酸)；TLC(薄层色谱法)；DIPEA(二异丙基乙胺)；DMSO-d6(氘代二甲基亚砜)；HATU(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸盐)；Boc2O(二碳酸二叔丁酯)；HPLC(高压液相色谱法)；NaHCO3(碳酸氢钠)；NaH(氢化钠)；SEM氯化物(2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯化物)；Cs2CO3(碳酸铯)；BINAP(2，2′-双(二苯基膦)-1，1′-联萘)；Pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯(O))；TEA(三乙胺)；TPP(三苯基膦)；DIAD(偶氮二甲酸二异丙酯)；LiBH4(硼氢化锂)；TMSCl(三甲基氯硅烷)。
实施例：
虽然本发明已通过上述的某些实施例得到说明，但不应理解为本发明受其限制，而应理解为本发明涵盖了上文公开的一般领域。在不背离本发明的精神和范围的情况下，可以进行各种修改并制定各种实施方案。
下述实施例中提供的MS数据是通过以下方式获得的：
质谱：LC/MS Agilent 6120Quadrapole LC/MS。
下述实施例中提供的NMR数据是通过以下方式获得的：
1H-NMR(核磁共振氢谱)：Varian 400MHz。
在CEM Explorer上进行微波化学反应。
中间体的合成：
下文按步骤详述了式(I)化合物的制备程序，包括本发明化合物的制备过程中涉及的各种中间体的一般合成方法。
中间体1：4-氯-2-(甲硫基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪的合成。
该中间体是按照US2008/045536中所述的程序使用
2-(甲硫基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4(3H)-酮(按照US2006/106019制备)作为原料制备的；LCMS：m/z＝200.9(M+H)+。
中间体2：4-氯-8-乙基-2-(甲硫基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪的合成。
步骤1：合成2-甲酰基丁腈。
在-78℃的温度下，向经过搅拌的丁腈(7.5g，108.6mmol)的干THF(50mL)溶液添加LDA 2.0M THF溶液(55mL)。将产生的反应混合物在-78℃的温度下搅拌15分钟。在-78℃的温度下添加甲酸乙酯(8.03g，108.6mmol)，然后将反应混合物搅拌过夜。在反应结束后，加冰水淬灭反应混合物，用2N HCl将pH值调整为4，再用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。用浓盐水洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥，再进行过滤和浓缩，得到目标化合物(5.6g，粗品)。在不进行提纯的情况下将得到的产物带入下一步。
步骤2：合成4-乙基-1H-吡唑-5-胺。
在室温下，向2-甲酰基丁腈(5.6g，57.73mmol)的乙醇(112mL)溶液先后添加水合肼(5.6mL)和乙酸(0.5mL)。将反应混合物在90℃的温度下加热6小时。在反应结束后，将反应混合物冷却至室温并加冰水淬灭，然后用K2CO3将pH值调整为9，再用乙酸乙酯(2x25mL)萃取。用浓盐水洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥，再进行过滤和浓缩，得到目标化合物(5.6g，粗品)，然后在不进行提纯的情况下将该化合物带入下一步；LCMS：m/z＝120.3(M+H)+。
步骤3：合成8-乙基-2-硫酮基-2，3-二氢吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4(1H)-酮。
在0℃的温度下，向4-乙基-1H-吡唑-5-胺(5.0g，44.6mmol)的DCM(20mL)溶液中滴加O-异硫氰酰甲酸乙酯(5.9g，45.03mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。过滤并干燥得到的固体，获得中间体N-((4-乙基-1H-吡唑-5-基)氨基硫代甲酰基)丁酰胺(3.5g，32.40％)；LCMS：m/z＝242.8(M+H)+。在乙腈(100mL)中进一步溶解所形成的中间体并添加K2CO3(6.2g，44.9mmol)，然后将反应混合物在60℃的温度下加热3小时。在反应结束后，加水淬灭反应混合物，再用2N HCl酸化。过滤并干燥得到的固体，获得目标化合物(2.6g，91.22％)；LCMS：m/z＝197.0(M+H)+。
步骤4：合成8-乙基-2-(甲硫基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4(3H)-酮。
在0℃的温度下，向经过搅拌的8-乙基-2-硫酮基-2，3-二氢吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4(1H)-酮(2.0g，10.19mmol)的乙醇(40mL)溶液添加2MNaOH(10mL，20mmol)。将产生的反应混合物在0℃的温度下搅拌10分钟。在0℃下添加碘甲烷(1.5g，10.50mmol)；添加完成后，使反应混合物保持4小时的室温状态。在反应结束后，减压移除挥发物，然后用冰冷的2N HCl稀释得到的残留物，再对沉淀的固体进行过滤和真空干燥，得到目标化合物(1.7g，79.43％)。1HNMR(DMSO-d6)：δ12.73(s，1H)，7.90(s，1H)，2.58-2.51(q，2H)，2.50(s，3H)，1.23-1.19(t，3H).LCMS：m/z＝210.9(M+H)+.
步骤5：合成4-氯-8-乙基-2-(甲硫基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪。
在0℃的温度下，向经过搅拌的8-乙基-2-(甲硫基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4(3H)-酮(1.7g，8.08mmol)的POCl3(35mL)溶液添加N，N-二乙基苯胺(3.6g，24.1mmol)。将反应混合物在90℃的温度下加热4小时。在反应结束后，对反应混合物进行真空浓缩，并加入冰冷的水稀释。用乙酸乙酯(2x50mL)萃取水层。用浓盐水洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥，再进行过滤和减压浓缩。最后，使用CombiFlash(乙酸乙酯/己烷＝0-20％)对残留物进行提纯，得到预期的目标化合物(1.5g，81.52％)；LCMS：m/z＝228.9(M+H)+。
下面的中间体3和中间体4是按照上述规程(中间体2的制备程序)使用适当的反应物和试剂在合适的条件下制备的。这些中间体的特征数据如下表所示。
中间体5：叔丁基(3-(氨基甲基)-4-乙基苯基)氨基甲酸酯的合成。
步骤1：合成叔丁基(4-溴-3-苯腈)氨基甲酸酯。
向5-氨基-2-溴苯腈(0.8g，4mmol)和DMAP(0.58g，4.8mmol)的DCM(20mL)溶液添加二碳酸二叔丁酯(1.14g，4.8mmol)，将产生的反应混合物在室温下搅拌8小时。在反应结束后，加入冰冷的水稀释反应混合物，并用DCM(3x50mL)萃取。用浓盐水洗涤合并的有机相，在硫酸钠上干燥，再进行过滤和减压浓缩。最后，使用100-200目的硅胶柱对残留物进行提纯，同时用15％的乙酸乙酯-己烷溶液进行洗脱，得到目标化合物(1g，83％)。LCMS：m/z＝297.15(M+H)+.
步骤2：合成叔丁基(3-氰基-4-乙基苯基)氨基甲酸酯。
将叔丁基(4-溴-3-苯腈)氨基甲酸酯(4.0g，18.6mmol)、乙基硼酸(1g，3.3mmol)和Cs2CO3(3.21g，9.9mmol)置于一个压力容器中。添加甲苯(10mL)与乙醇(1mL)的混合物。对该悬浮液进行脱气，用氮气冲洗15分钟。添加Pd(PPh3)4(0.38g，0.33mmol)，然后对压力容器进行密封，并在110℃的温度下加热过夜。在反应结束后，将反应混合物冷却至室温并加水淬灭，再用乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯(2x25mL)分离和萃取水层。用浓盐水洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥，再进行过滤和浓缩。最后，使用100-200目的硅胶柱对残留物进行层析提纯，得到预期的目标化合物(0.28g，66％)；LCMS：m/z＝247.2(M+H)+。
步骤3：合成叔丁基(3-(氨基甲基)-4-乙基苯基)氨基甲酸酯。
在0℃的温度下，向叔丁基(3-氰基-4-乙基苯基)氨基甲酸酯(0.5g，2mmol)的经过冷却的甲醇溶液添加六水合氯化镍(0.17g，1.2mmol)，将反应混合物搅拌10分钟，然后在相同的温度下分批添加硼氢化钠(0.53g，14mmol)。将产生的反应混合物在室温下搅拌1小时，待冷却至0℃之后，添加二乙烯三胺(0.24g，2.4mmol)，再在室温下搅拌1小时，然后进行真空浓缩。加水稀释残留物，对沉淀的固体进行过滤和干燥。使用CombiFlash对粗品进行提纯，得到目标化合物(0.35g，65％)；LCMS：m/z＝251.1(M+H)+。
下面的中间体6和中间体7是按照上述规程(中间体5制备程序的步骤1和步骤3)使用适当的反应物和试剂在合适的条件下制备的。这些中间体的特征数据如下表所示。
中间体8：1-丙烯酰基哌啶-4-羧酸的合成。
在0℃的温度下，向哌啶-4-羧酸(1.0g，7.81mmol)的THF∶水(6∶4)溶液(20mL)添加2M NaOH(7.8mL，15.5mmol)，然后搅拌10分钟。在0℃下添加丙烯酰氯(0.7g，7.69mmol)，再将反应混合物在室温下搅拌1小时。在反应结束后，加冰水淬灭反应混合物，用柠檬酸将pH值调整为4，再用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。用浓盐水洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥，再进行过滤和浓缩。用乙醚研磨得到的产物，对固体进行过滤和干燥，得到目标化合物(0.45g，32.14％)。1HNMR(DMSO-d6)：δ12.35(s，1H)，6.82-6.73(m，1H)，6.08-6.02(dd，1H)，5.65-5.61(dd，1H)，4.24-4.19(d，1H)，3.96-3.91(d，1H)，3.15-3.05(t，1H)，2.82-2.74(t，1H)，2.53-2.44(m，1H)，1.84-1.79(m，2H)，1.43-1.35(m，2H)；LCMS：m/z＝184(M+H)+.
下面的中间体9到14是按照上述规程(中间体8的制备程序)使用适当的反应物和试剂在合适的条件下制备的。这些中间体的特征数据如下表所示。
中间体15：N-(3-氨基苯基)-4-硝基苯甲酰胺的合成。
在0℃的温度下，向4-硝基苯甲酸(0.3g，1.85mmol)的经过冷却的DMF(2mL)溶液依次添加HATU(0.84g，2.22mmol)、DIPEA(0.47mL，3.7mmol)和1，3-苯二胺(0.2g，1.85mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。加冰水淬灭反应混合物，再用乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯(2x25mL)分离和萃取水层。用浓盐水洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥，再进行过滤和浓缩，得到粗品残留物(0.2g，粗品)。LCMS：m/z＝258.10(M+H)+.
中间体16：叔丁基(S)-3-(3-(氨基甲基)苯甲酰氨基)哌啶-1-羧酸酯的合成。
步骤1：合成叔丁基(S)-3-(3-氰基苯甲酰氨基)哌啶-1-羧酸酯。
在0℃的温度下，向3-氰基苯甲酸(0.5g，5.98mmol)的经过冷却的干DMF(5mL)溶液添加HATU(1.94g，5.1mmol)和DIPEA(1.25mL，6.8mmol)。向反应混合物添加叔丁基(S)-3-氨基哌啶-1-羧酸酯(0.66g，3.4mmol)，并在室温下搅拌2小时。在反应结束后，使用冰水和乙酸乙酯稀释反应混合物。用乙酸乙酯(2x25mL)分离和萃取水层。用浓盐水洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥，再进行过滤和浓缩，得到粗品残留物(0.8g，粗品)。LCMS：m/z＝330(M+H)+.
步骤2：叔丁基(S)-3-(3-(氨基甲基)苯甲酰氨基)哌啶-1-羧酸酯的合成。
在0℃的温度下，向叔丁基(S)-3-(3-氰基苯甲酰氨基)哌啶-1-羧酸酯(0.8g，2.47mmol)的MeOH(10mL)溶液添加六水合二氯化镍(0.29g，1.23mmol)，再分批添加NaBH4(0.73g，19.32mmol)。将产生的反应混合物在环境温度下搅拌1小时，待冷却至0℃后，添加二亚乙基三胺(0.25g，2.46mmol)，再将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。在反应结束后，对反应混合物进行真空浓缩，然后用乙酸乙酯(30mL)稀释，再用水和浓盐水溶液洗涤。在Na2SO4上干燥有机层，再进行过滤和浓缩，得到粗品残留物(0.5g，粗品)。LCMS：m/z＝334(M+H)+.
下面的中间体17是按照上述规程(中间体16的制备程序)使用适当的反应物和试剂在合适的条件下制备的。这些中间体的特征数据如下表所示。
中间体18：叔丁基-3-((5-(氨基甲基)-2-氟苯基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸酯的合成。
步骤1：合成叔丁基-3-((5-氰基-2-氟苯基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸酯。
在0℃的温度下，向1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-羧酸(1g，4.3mmol)的经过冷却的吡啶(5mL)溶液先后添加3-氨基-4-氟苯腈(0.59g，4.3mmol)和POCl3(0.68g，4.3mmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌2小时。加冰水淬灭反应混合物，再用乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯(2x25mL)分离和萃取水层。用浓盐水洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥，再进行过滤和浓缩，得到粗品残留物(1.1g)。LCMS：m/z＝346.15(M-H)+.
步骤2：合成叔丁基-3-((5-(氨基甲基)-2-氟苯基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸酯。
在0℃的温度下，向叔丁基-3-((5-氰基-2-氟苯基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸酯(1.1g，3.1mmol)的经过冷却的甲醇溶液添加六水合氯化镍(0.29g，121mmol)，将反应混合物搅拌10分钟，然后在0℃下分批添加硼氢化钠(0.84g，22.1mmol)，将反应混合物在室温下搅拌1小时，待冷却至0℃之后，添加二亚乙基三胺(0.32g，3.1mmol)，再次在室温下搅拌1小时，随后进行真空浓缩。加水稀释反应混合物，对分离的固体进行过滤和干燥。最后，使用CombiFlash对得到的粗品进行提纯，获得目标化合物(0.8g，72％)。LCMS：m/z＝352(M+H)+.
下面的中间体19到20是按照上述规程(中间体18的制备程序)使用适当的反应物和试剂在合适的条件下制备的。这些中间体的特征数据如下表所示。
中间体21：叔丁基-3-((3-(1-氨基乙基)苯基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸酯的合成。
步骤1：合成叔丁基-3-((3-乙酰基苯基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸酯。
该步骤的过程借鉴自中间体15的制备程序(目标化合物：1.2g)。LCMS：m/z＝347.1(M+H)+.
步骤2：合成叔丁基(E)-3-((3-(1-(羟基亚氨基)乙基)苯基)氨基甲酰基)哌啶-1- 羧酸酯。
在室温下，向叔丁基-3-((3-乙酰基苯基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸酯(1.2g，3.4mmol)的EtOH(20mL)溶液添加50％的aq.NH2OH溶液(0.57mg，17.3mmol)。将反应混合物在80℃的温度下搅拌2小时。对反应混合物进行浓缩，得到预期的目标化合物(1.1g，88％)。LCMS：m/z＝362.1(M+H)+.
步骤3：叔丁基-3-((3-(1-氨基乙基)苯基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸酯的合成。
向叔丁基(E)-3-((3-(1-(羟基亚氨基)乙基)苯基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸酯(1g，2.7mmol)的乙酸(5mL)溶液添加锌(0.905g，13.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。在反应结束后，通过寅式盐过滤反应混合物，再用乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯(2x25mL)分离和萃取水层。用浓盐水洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥，再进行过滤和浓缩，得到预期的目标化合物(0.9g，粗品)。LCMS：m/z＝347.7(M+H)+.
中间体22：叔丁基-4-(3-氨基苯甲酰氨基)哌啶-1-羧酸酯的合成。
步骤1：合成叔丁基-4-(3-硝基苯甲酰氨基)哌啶-1-羧酸酯。
该步骤的过程借鉴自中间体15的制备程序(目标化合物：1.2g粗品)。
步骤2：合成叔丁基-4-(3-氨基苯甲酰氨基)哌啶-1-羧酸酯。
在0℃的温度下，向叔丁基-4-(3-硝基苯甲酰氨基)哌啶-1-羧酸酯(1.2g，3.4mmol)的THF∶MeOH∶水(2∶1∶1，40mL)混合溶液先后添加NH4Cl(3.67g，68.7mmol)和锌(2.24g，34.3mmol)，然后将产生的反应混合物在环境温度下搅拌3小时。在反应结束后，通过寅式盐垫过滤反应混合物，并用乙酸乙酯洗涤。对滤出液进行浓缩，加冰水淬灭反应混合物，再用乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯(2x25mL)分离和萃取水层。用浓盐水洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥，再进行过滤和浓缩，得到粗品残留物(0.9g)。LCMS：m/z＝264.20(M-tert-Bu+1)+.
中间体23：3-氟-1-甲基哌啶-4-醇的合成。
步骤1：合成叔丁基-3-氟-4-羟基哌啶-1-羧酸酯。
在0℃的温度下，向叔丁基-3-氟-4-氧代哌啶-1-羧酸酯(10g，45.87mmol，WO2015/022662)的MeOH(200mL)溶液分批添加硼氢化钠(2.5g，69.44mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌1小时。在反应结束后，对反应混合物进行真空浓缩，再用冰冷的饱和氯化铵溶液稀释。用乙酸乙酯(2x50mL)萃取水层。用浓盐水洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥，再进行过滤和减压浓缩，得到目标化合物(9.1g，粗品)。LCMS：m/z＝220.0(M+H)+.
步骤2：合成叔丁基-4-(苄氧基)-3-氟哌啶-1-羧酸酯。
在惰性气体环境中，在0℃的温度下向叔丁基-3-氟-4-羟基哌啶-1-羧酸酯(9.0g，0.041mmol)的DMF(180mL)溶液添加NaH(60％)(2.5g，104.16mmol)，并搅拌25分钟。然后添加溴化苄(7.0g，0.040mmol)，将产生的反应混合物在室温下搅拌5小时。在反应结束后，将反应混合物冷却至室温并加冰水淬灭，再用乙酸乙酯(25mL)稀释。用乙酸乙酯(2x100mL)分离和萃取水层。用浓盐水洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥，再进行过滤和浓缩。最后，使用柱色谱法(乙酸乙酯/己烷＝0-10％)对残留物进行提纯，得到目标化合物(10.5g，83.33％)。LCMS：m/z＝310.3(M+H)+.
步骤3：合成4-(苄氧基)-3-氟哌啶。
在0℃的温度下，向叔丁基-4-(苄氧基)-3-氟哌啶-1-羧酸酯(10.0g，32.32mmol)的DCM(30mL)溶液中滴加TFA(15.0mL)。然后将反应混合物在室温下搅拌5小时。在反应结束后，对反应混合物进行真空浓缩，再用冰冷的NaHCO3溶液处理。用乙酸乙酯(2x50mL)萃取水层。用浓盐水洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥，再进行过滤和减压浓缩，得到目标化合物(7.5g，粗品)。LCMS：m/z＝209.7(M+H)+.
步骤4：合成4-(苄氧基)-3-氟-1-甲基哌啶。
在0℃的温度下，向4-(苄氧基)-3-氟哌啶(8.0g，38.27mmol)的THF(160mL)溶液先后添加TEA(3.9g，38.61mmol)和硫酸二甲酯(4.9g，38.84mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌2小时。在反应结束后，对反应混合物进行真空浓缩，用水和乙酸乙酯稀释残留物，并分离有机相。用浓盐水洗涤有机相，在Na2SO4上干燥，再进行过滤和减压浓缩，得到目标化合物(2.5g，粗品)。LCMS：m/z＝225.4(M+H)+.
步骤5：合成3-氟-1-甲基哌啶-4-醇。
向4-(苄氧基)-3-氟-1-甲基哌啶(2.5g，11.19mmol)的乙醇溶液添加Pd/C(10％)(0.9g)，然后将反应混合物置于帕尔振荡器(250mL)中，施加50psi的氢压，在室温下保持24小时。在反应结束后，通过寅式盐垫过滤反应混合物，对滤出液进行减压浓缩，得到目标化合物(2.0g，粗品)。LCMS：m/z＝134.1(M+H)+.
中间体24：8-乙基-2-(甲硫基)-N-(3-硝基苄基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-胺的合成。
在0℃的温度下，向经过搅拌的(3-硝基苯基)甲胺盐酸盐(1.45g，7.71mmol)的乙腈(50mL)溶液添加DIPEA(2.0g，15.5mmol)。然后添加4-氯-8-乙基-2-(甲硫基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪(1.7g，7.43mmol；中间体2)。将产生的反应混合物在环境温度下搅拌2小时。在反应结束后，对反应混合物进行浓缩，移除挥发物，然后用冰冷的水稀释残留物，对得到的固体进行过滤和干燥，获得目标化合物(2.4g，94.11％)。LCMS：m/z＝345.2(M+H)+.
下面的中间体25到28是按照上述规程(中间体24的制备程序)使用适当的反应物和试剂在合适的条件下制备的。这些中间体的特征数据如下表所示。
中间体29：N4-(5-氨基-2-乙基苄基)-8-异丙基-N2-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2，4-二胺的合成。
步骤1：合成叔丁基(4-乙基-3-(((8-异丙基-2-(甲基磺酰基)吡唑并[1，5-a][1， 3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯基)氨基甲酸酯。
向叔丁基(4-乙基-3-(((8-异丙基-2-(甲硫基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯基)氨基甲酸酯(0.4g，0.87mmol，中间体27)的DCM(10mL)溶液分批添加m-CPBA(0.45g，0.26mmol)。将产生的反应混合物在环境温度下搅拌4小时。在反应结束后，对反应混合物进行真空浓缩，然后使用100-200目的硅胶柱对残留物进行提纯，同时用40-50％的乙酸乙酯-己烷溶液进行洗脱，得到目标化合物(0.38g，83％)。LCMS：m/z＝489.1(M+H)+.
步骤2：合成叔丁基(4-乙基-3-(((8-异丙基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡唑 并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯基)氨基甲酸酯。
将4-氨基四氢吡喃(0.44g，4.36mmol)和叔丁基(4-乙基-3-(((8-异丙基-2-(甲基磺酰基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯基)氨基甲酸酯(0.38g，0.72mmol)的混合物在100℃的温度下加热2小时。在反应结束后，将反应混合物冷却至室温并加冰水淬灭，再用乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯(2x25mL)分离和萃取水层。用浓盐水洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥，再进行过滤和浓缩。最后，使用100-200目的硅胶柱对残留物进行层析提纯，得到预期的目标化合物(0.28g，66％)。LCMS：m/z＝510.3(M+H)+.
步骤3：合成N4-(5-氨基-2-乙基苄基)-8-异丙基-N2-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑 并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2，4-二胺。
在0℃的温度下，向叔丁基(4-乙基-3-(((8-异丙基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯基)氨基甲酸酯(0.28g，0.48mmol)的DCM(2.5mL)溶液添加TFA(0.5mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在反应结束后，对反应混合物进行真空浓缩，得到预期的目标化合物(0.22g的TFA盐)；LCMS：m/z＝410.2(M+H)+。
下面的中间体30到32是按照上述规程(中间体29的制备程序)使用适当的反应物和试剂在合适的条件下制备的。这些中间体的特征数据如下表所示。
中间体33：N4-(3-氨基苄基)-8-异丙基-N2-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1，5-a] [1，3，5]三嗪-2，4-二胺的合成。
步骤1：合成8-异丙基-2-(甲基磺酰基-N-(3-硝基苄基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三 嗪-4-胺。
向8-异丙基-2-(甲硫基)-N-(3-硝基苄基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-胺(1.2g，3.35mmol)的DCM(150mL)溶液分批添加mCPBA(1.73g，10.05mmol)。在反应结束后，用2M aq.NaOH和DCM萃取反应混合物。用浓盐水洗涤有机相，在Na2SO4上干燥，再进行过滤和浓缩，得到目标化合物(1g，76％)。LCMS：m/z＝391.1(M+H)+.
步骤2：合成8-异丙基-N4-(3-硝基苄基)-N2-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1，5- a][1，3，5]三嗪-2，4-二胺。
将4-氨基四氢吡喃(0.26g，2.56mmol)和8-异丙基-2-(甲基磺酰基)-N-(3-硝基苄基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-胺(0.2g，0.51mmol)的混合物在100℃的温度下加热2-12小时。在反应结束后，将反应混合物冷却至室温并加冰水淬灭，再用乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯(2x25mL)分离和萃取水层。用浓盐水洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥，再进行过滤和浓缩。最后，使用100-200目的硅胶柱对残留物进行层析提纯，得到预期的目标化合物(0.2g，95％)。LCMS：m/z＝412.49(M+H)+.
步骤3：合成N4-(3-氨基苄基)-8-异丙基-N2-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1，5- a][1，3，5]三嗪-2，4-二胺。
向8-异丙基-2-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-N-(3-硝基苄基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-胺(0.65g，1.52mmol)的THF∶MeOH∶水(3∶2∶1)溶液添加锌(0.5g，7.64mmol)和氯化铵(0.4g，7.64mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。在反应结束后，通过寅式盐过滤反应混合物，再用乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯(2x25mL)分离和萃取水层。用浓盐水洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥，再进行过滤和浓缩。最后，使用100-200目的硅胶柱对残留物进行层析提纯，得到预期的目标化合物(0.5g，83％)。LCMS：m/z＝382.4(M+H)+.
下面的中间体34到38是按照上述规程(中间体33的制备程序)使用适当的反应物和试剂在合适的条件下制备的。这些中间体的特征数据如下表所示。
中间体39：N4-(3-氨基苯基)-8-异丙基-N2-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2，4-二胺的合成。
步骤1：合成8-异丙基-2-(甲硫基)-N-(3-硝基苯基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪- 4-胺。
该步骤的过程借鉴自中间体24的制备程序(目标化合物：2g，47％)。LCMS：m/z＝345.0(M+H)+.
步骤2：合成8-异丙基-2-(甲基磺酰基)-N-(3-硝基苯基)吡唑并[1，5-a][1，3，5] 三嗪-4-胺。
该步骤的过程借鉴自中间体29制备程序的步骤1(目标化合物：2.0g，93％)。LCMS：m/z＝376.95(M+H)+.
步骤3：合成8-异丙基-N4-(3-硝基苯基)-N2-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1，5- a][1，3，5]三嗪-2，4-二胺。
该步骤的过程借鉴自中间体29制备程序的步骤2(目标化合物：1.2g，94％)。LCMS：m/z＝398(M+H)+.
步骤4：N-4-(3-氨基苯基)-8-异丙基-N2-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1，5-a] [1，3，5]三嗪-2，4-二胺的合成。
该步骤的过程借鉴自中间体29制备程序的步骤3(目标化合物：0.9g，75％)。LCMS：m/z＝368.5(M+H)+.
中间体40：N-(3-氨基苄基)-8-乙基-2-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-胺的合成。
步骤1：合成8-乙基-2-(甲基磺酰基)-N-(3-硝基苄基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三 嗪-4-胺。
该步骤的过程借鉴自中间体29制备程序的步骤1(目标化合物：1.98g，72.52％)。LCMS：m/z＝377.2(M+H)+.
步骤2：合成8-乙基-2-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)-N-(3-硝基苄基)吡唑并[1，5- a][1，3，5]三嗪-4-胺。
在惰性气体环境中，在0℃的温度下向1-甲基哌啶-4-醇(1.2g，10.4mmol)的THF(40mL)溶液添加NaH(0.25g，10.6mmol)，并搅拌25分钟。然后，在相同的温度下添加8-乙基-2-(甲基磺酰基)-N-(3-硝基苄基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-胺(1.0g，2.65mmol)，并将产生的反应混合物在室温下搅拌2小时。在反应结束后，将反应混合物冷却至室温并加冰水淬灭，再用乙酸乙酯(25mL)稀释。用乙酸乙酯(2x100mL)分离和萃取水层。用浓盐水洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥，再进行过滤和浓缩。最后，使用CombiFlash(MeOH/DCM＝0-10％)对残留物进行提纯，得到目标化合物(0.6g，55.04％)。LCMS：m/z＝412.9(M+H)+.
步骤3：合成N-(3-氨基苄基)-8-乙基-2-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡唑并[1，5- a][1，3，5]三嗪-4-胺。
该步骤的过程借鉴自中间体33制备程序的步骤3(目标化合物：0.49g，81.66％)。LCMS：m/z＝381.48(M+H)+.
下面的中间体41到51是按照上述规程(中间体40的制备程序)使用适当的反应物和试剂在合适的条件下制备的。这些中间体的特征数据如下表所示。
以下实施例说明了本发明化合物的制备过程，本发明通过以下实施例得到了进一步的例证，但并不受其限定。
实施例1：合成1-丙烯酰基-N-(3-(((8-异丙基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯基)哌啶-3-甲酰胺(化合物1)。
在0℃的温度下，向1-丙烯酰基哌啶-3-羧酸(0.086g，0.47mmol，中间体12)的经过冷却的DMF(4mL)溶液依次添加HATU(0.22g，0.59mmol)、DIPEA(0.2mL，1.18mmol)和N4-(3-氨基苄基)-8-异丙基-N2-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2，4-二胺(0.15g，0.39mmol，中间体33)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在反应结束后，加冰水淬灭反应混合物，再用乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯(2x25mL)分离和萃取水层。用浓盐水洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥，再进行过滤和浓缩，得到粗品残留物。最后，使用CombiFlash对残留物进行提纯，得到目标化合物(0.05g，25％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.99-9.96(d，1H)，8.95-8.70(m，1H)，7.72(s，1H)，7.51(s，2H)，7.25-7.21(t，1H)，7.03-7.01(d，1H)，6.90-6.79(m，2H)，6.11-6.07(d，1H)，5.68-5.63(t，1H)，4.59-4.46(m，2H)，4.32-4.28(d，1H)，4.10-4.00(m，2H)，3.82(s，3H)，3.18-3.16(d，1H)，3.07-3.00(t，1H)，2.91(s，1H)，2.78-2.67(m，1H)，2.46(m，1H)，1.95-1.92(m，1H)，1.84(s，1H)，1.73-1.63(m，3H)，1.46-1.35(m，3H)，1.23-1.22(d，6H)；LCMS：m/z＝547.9(M+H)+.
以下化合物是按照与实施例1中所述的程序相似的程序、通过适当地改变反应物和试剂量制备的，其制备过程使用了合适的溶剂并在合适的反应条件下进行。这些化合物的物理化学特性如下表所示。
实施例2：合成1-丙烯酰基-N-(3-(((2-(((3R，4R)-3-氟哌啶-4-基)氨基)-8-异丙基吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯基)吡咯烷-3-甲酰胺(化合物14)。
步骤1：合成叔丁基(3R，4R)-4-((4-((3-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-甲酰氨基)苄基) 氨基)-8-异丙基吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2-基)氨基)-3-氟哌啶-1-羧酸酯。
在0℃的温度下，向1-丙烯酰基吡咯烷-3-羧酸(0.05g，0.30mmol，中间体10)的经过冷却的DMF(2mL)溶液依次添加HATU(0.11g，0.30mmol)、DIPEA(0.07mL，0.40mmol)和叔丁基(3R，4R)-4-((4-((3-氨基苄基)氨基)-8-异丙基吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2-基)氨基)-3-氟哌啶-1-羧酸酯(0.1g，0.20mmol，中间体38)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。加冰水淬灭反应混合物，再用乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯(2x20mL)分离和萃取水层。用浓盐水洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥，再进行过滤和浓缩，得到粗品残留物。最后，使用CombiFlash对残留物进行提纯，得到预期的目标化合物(0.1g，76％)。
步骤2：合成1-丙烯酰基-N-(3-(((2-(((3R，4R)-3-氟哌啶-4-基)氨基)-8-导丙基 吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯基)吡咯烷-3-甲酰胺。
在0℃的温度下，向叔丁基(3R，4R)-4-((4-((3-(1-丙烯酰基吡咯烷-3-甲酰氨基)苄基)氨基)-8-异丙基吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2-基)氨基)-3-氟哌啶-1-羧酸酯(0.1g，0.15mmol)的DCM(5mL)溶液添加TFA(1mL)。然后将反应混合物在室温下搅拌12小时。在反应结束后，对反应混合物进行蒸发，得到胺。使用制备型HPLC(方法：A：0.1％TFA，B：乙腈：MeOH，色谱柱：XBRIDGE C-18(19mm*150mm，5μm))对残留物进行提纯，得到预期的目标化合物(0.04g，50％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.09-10.07(d，1H)，8.80(s，3H)，7.79(s，1H)，7.62-7.51(m，2H)，7.26-7.22(t，1H)，7.09-6.96(m，1H)，6.61-6.54(m，1H)，6.15-6.10(m，1H)，5.75-5.65(m，2H)，4.63(s，2H)，4.25(m，2H)，3.82-3.63(m，3H)，3.66-3.45(m，2H)，3.37-3.10(m，4H)，293-2.90(t，2H)，2.22-1.92(m，2H)，1.71(s，2H)，139(s，6H)；LCMS：m/z＝550.65(M+H)+.
以下化合物是按照与实施例2中所述的程序相似的程序、通过适当地改变反应物和试剂量制备的，其制备过程使用了合适的溶剂并在合适的反应条件下进行。这些化合物的物理化学特性如下表所示。
实施例3：合成1-丙烯酰基-N-(3-(((8-异丙基-2-(((S)-四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯基)哌啶-2-甲酰胺(化合物16)。
步骤1：合成叔丁基-2-((3-(((8-异丙基-2-(((S)-四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)吡 唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸酯。
在0℃的温度下，向1-(叔丁氧羰基)哌啶-2-羧酸(0.13g，0.577mmol)的经过冷却的DMF(10mL)溶液依次添加HATU(0.26g，0.68mmol)、DIPEA(0.2mL，1.04mmol)和(S)-N4-(3-氨基苄基)-8-异丙基-N2-(四氢-2H-吡喃-3-基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2，4-二胺(0.2g，0.524mmol，中间体34)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。加冰水淬灭反应混合物，再用乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯(2x25mL)分离和萃取水层。用浓盐水洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥，再进行过滤和浓缩，得到粗品残留物，然后使用100-200目的硅胶柱对粗品残留物进行层析提纯，得到预期的目标化合物(0.14g，42％)。LCMS：m/z＝593(M+H)+.
步骤2：合成N-(3-(((8-异丙基-2-(((S)-四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)吡唑并[1，5- a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯基)哌啶-2-甲酰胺。
在0℃的温度下，向叔丁基-2-((3-(((8-异丙基-2-(((S)-四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸酯(0.14g，0.23mmol)的DCM(5mL)溶液添加TFA(0.5mL)。然后将反应混合物在室温下搅拌2小时。在反应结束后，对反应混合物进行真空浓缩，得到预期的目标化合物(0.12g，粗品)。LCMS：m/z＝493(M+H)+.
步骤3：合成1-丙烯酰基-N-(3-(((8-异丙基-2-(((S)-四氢-2H-吡喃-3-基)氨基) 吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯基)哌啶-2-甲酰胺。
向N-(3-(((8-异丙基-2-(((S)-四氢-2H-吡喃-3-基)氨基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯基)哌啶-2-甲酰胺(0.12g，0.24mmol)的经过冷却的DCM(5mL)溶液添加TEA(0.1mL，0.72mmol)并搅拌5分钟，然后在0℃的温度下滴加用DCM(1mL)稀释的丙烯酰氯(0.022g，0.24mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。在反应结束后，加水淬灭反应混合物，再用DCM(10mL)稀释。先后用水和浓盐水洗涤有机层，在Na2SO4上干燥，再进行过滤和真空浓缩，最后使用制备型HPLC(方法：A：水，B：乙腈，色谱柱：Kinetex EVO C-18(150mm*21.2mm，5μm))对残留物进行提纯，得到预期的目标化合物(0.03g，30％)作为游离碱。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.92(s，1H)，8.90-8.68(d，1H)，7.71(s，1H)，7.50(s，2H)，7.25-7.21(t，1H)，7.02(s，1H)，6.88-6.82(m，1H)，6.68(s，1H)，6.10-6.06(d，1H)，5.68-5.66(d，1H)，5.12(s，1H)，4.58(s，2H)，3.98-3.71(m，4H)，3.51-3.46(t，2H)，3.21(t，1H)，3.02(t，1H)，3.02-2.91(m，3H)，2.12-2.09(d，1H)，1.66-1.52(m，4H)，1.38(s，2H)，1.23(s，6H)；LCMS：m/z＝547.3(M+H)+.
以下化合物是按照与实施例3中所述的程序相似的程序、通过适当地改变反应物和试剂量制备的，其制备过程使用了合适的溶剂并在合适的反应条件下进行。这些化合物的物理化学特性如下表所示。
实施例4：合成(S)-N-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-3-(((8-异丙基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯甲酰胺(化合物41)。
步骤1：合成叔丁基(S)-3-(3-(((8-异丙基-2-(甲硫基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三 嗪-4-基)氨基)甲基)苯甲酰氨基)哌啶-1-羧酸酯。
在0℃的温度下，向4-氯-8-异丙基-2-(甲硫基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪(0.3g，1.23mmol，中间体4)和叔丁基(S)-3-(3-(氨基甲基)苯甲酰氨基)哌啶-1-羧酸酯(0.495g，1.48mmol，中间体16)的乙腈(10mL)溶液添加DIPEA(0.5mL，2.47mmol)。将产生的反应混合物在环境温度下搅拌4小时。在反应结束后，对反应混合物进行真空浓缩，然后使用100-200目的硅胶柱通过柱色谱法进行提纯，得到目标化合物(0.4g，66％)。LCMS：m/z＝540(M+H)+.
步骤2：合成叔丁基(S)-3-(3-(((8-异丙基-2-(甲基磺酰基)吡唑并[1，5-a][1，3， 5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯甲酰氨基)哌啶-1-羧酸酯。
向叔丁基(S)-3-(3-(((8-异丙基-2-(甲硫基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯甲酰氨基)哌啶-1-羧酸酯(0.8g，1.44mmol)的DCM(10mL)溶液分批添加mCPBA(1.53g，5.79mmol)，然后在室温下搅拌过夜。在反应结束后，用2Maq.NaOH和DCM(10mL)萃取反应混合物。用浓盐水洗涤有机相，在Na2SO4上干燥，再进行过滤和浓缩，得到目标化合物(0.7g，粗品)。LCMS：m/z＝572(M+H)+.
步骤3：合成叔丁基(S)-3-(3-(((8-异丙基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡唑 并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯甲酰氨基)哌啶-1-羧酸酯。
将4-氨基四氢吡喃(0.25g，2.45mmol)和叔丁基(S)-3-(3-(((8-异丙基-2-(甲基磺酰基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯甲酰氨基)哌啶-1-羧酸酯(0.35g，0.614mmol)的混合物在100℃的温度下加热2小时。在反应结束后，将反应混合物冷却至室温并加冰水淬灭，再用乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯(2x25mL)分离和萃取水层。用浓盐水洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥，再进行过滤和浓缩。最后，使用100-200目的硅胶柱对残留物进行层析提纯，得到预期的目标化合物(0.16g，44％)。LCMS：m/z＝592.9(M+H)+.
步骤4：合成(S)-3-(((8-异丙基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡唑并[1，5-a] [1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)-N-(哌啶-3-基)苯甲醚胺。
该步骤的过程借鉴自实施例3的步骤2(目标化合物：0.10g粗品)。LCMS：m/z＝493.4(M+H)+.
步骤5：合成(S)-N-(1-丙烯酰基哌啶-3-基)-3-(((8-异丙基-2-((四氢-2H-吡喃- 4-基)氨基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯甲酰胺
该步骤的过程借鉴自实施例3的步骤3。使用制备型HPLC(方法：A：水，B：乙腈，色谱柱：X Bridge C-18(150mm*21.2mm，5μm))对得到的粗品化合物进行提纯，获得预期的目标化合物(0.014g，20％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.00(s，1H)，8.75(s，1H)，8.32-8.30(m，1H)，7.84(s，1H)，7.71-7.68(m，2H)，7.51-7.49(m，1H)，7.41-7.37(m，1H)，6.92-6.67(m，2H)，6.07-6.03(t，1H)，5，65-5，61(m，1H)，4.69(s，2H)，3.96-3.79(m，6H)，3.17-3.15(d，1H)，2.89(s，2H)，1.92-1.76(m，3H)，1.64-1.57(m，2H)，1.42(s，2H)，1.28-1.21(m，7H)；LCMS：m/z＝546.8(M+H)+.
以下化合物是按照与实施例4中所述的程序相似的程序、通过适当地改变反应物和试剂量制备的，其制备过程使用了合适的溶剂并在合适的反应条件下进行。这些化合物的物理化学特性如下表所示。
实施例5：合成3-(((8-异丙基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯基-4-丙烯酰基哌嗪-1-羧酸酯(化合物46)。
步骤1：合成3-(((8-异丙基-2-(甲硫基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基) 甲基)苯酚。
该步骤的过程借鉴自实施例4的步骤1(目标化合物：0.5g，73％)。LCMS：m/z＝330.2(M+H)+.
步骤2：合成3-(((8-异丙基-2-(甲基磺酰基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基) 氨基)甲基)苯酚。
该步骤的过程借鉴自实施例4的步骤2(目标化合物：0.35g，63％)。LCMS：m/z＝362.3(M+H)+.
步骤3：合成3-(((8-异丙基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡唑并[1，5-a][1，3， 5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯酚。
该步骤的过程借鉴自实施例4的步骤3(0.22g，70％)。LCMS：m/z＝383.2(M+H)+
步骤4：合成1-(叔丁基)-4-(3-(((8-异丙基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡唑 并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯基)哌嗪-1，4-二羧酸酯。
向3-(((8-异丙基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯酚(0.227g，0.59mmol)的DCM(10mL)溶液先后添加DMAP(0.086g，0.70mmol)和叔丁基-4-(氯羰基)哌嗪-1-羧酸酯(0.147g，0.59mmol，按照US2007/270433A1中所述的程序合成)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。在反应结束后，加冰水淬灭，并在水和DCM之间分配反应混合物。用DCM(3x25ml)萃取得到的产物，然后用浓盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，再进行过滤和浓缩干燥。最后，使用100-200目的硅胶柱对得到的产物进行提纯，同时用30％-50％的乙酸乙酯-己烷溶液进行洗脱，得到目标化合物(0.15g，42％)。LCMS：m/z＝595.8(M+H)+.
步骤5：合成3-(((8-异丙基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡唑并[1，5-a][1，3， 5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯基哌嗪-1-羧酸酯。
该步骤的过程借鉴自实施例3的步骤2(目标化合物：0.1g的TFA盐)。LCMS：m/z＝495.4(M+H)+.
步骤6：合成3-(((8-异丙基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡唑并[1，5-a][1，3， 5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯基-4-丙烯酰基哌嗪-1-羧酸酯。
该步骤的过程借鉴自实施例3的步骤3。使用制备型HPLC(方法：A：0.01％的NH4OH水溶液，B：乙腈，色谱柱：Gemini NX C-18(21.2mm*150mm，5μm))对得到的粗品化合物进行提纯，得到预期的目标化合物(0.035g，26％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.95-8.66(d，1H)，7.68(s，1H)，7.31-7.14(m，1H)，7.17(s，1H)，7.08(s，1H)，7.98-7.96(d，1H)，6.90-6.87(m，1H)，6.81-6.74(m，1H)，6.52(s，1H)，6.13-6.08(m，1H)，5.70-5.67(m，1H)，4.62-4.56(m，2H)，3.80-3.78(m，4H)，3.60-3.56(m，6H)，3.40-3.33(m，2H)，2.86(s，1H)，1.80-1.60(m，1H)，1.50-1.38(m，4H)1.18(s，6H)；LCMS：m/z＝549.6(M+H)+.
实施例6：合成3-丙烯酰胺基-N-(3-(((8-异丙基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯基)苯甲酰胺(化合物47)。
步骤1：合成N-(3-(((8-异丙基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡唑并[1，5-a] [1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯基)-3-硝基苯甲酰胺。
该步骤的过程借鉴自实施例3的步骤1(目标化合物：0.38g)。LCMS：m/z＝531.60(M+H)+.
步骤2：合成3-氨基-N-(3-(((8-异丙基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡唑并 [1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯基)苯甲酰胺。
向N-(3-(((8-异丙基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯基)-3-硝基苯甲酰胺(0.38g，0.71mmol)的THF∶MeOH∶水(3∶2∶1)溶液添加锌(0.465g，7.1mmol)和氯化铵(0.76g，14.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。在反应结束后，通过寅式盐过滤反应混合物，再用乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯(2x25mL)分离和萃取水层。用浓盐水洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥，再进行过滤和浓缩。最后，使用100-200目的硅胶柱对残留物进行层析提纯，得到预期的目标化合物(0.3g，70％)。LCMS：m/z＝501.20(M+H)+.
步骤3：合成3-丙烯酰胺基-N-(3-(((8-异丙基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡 唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯基)苯甲酰胺。
该步骤的过程借鉴自实施例3的步骤3。使用制备型HPLC(方法：A：水，B：乙腈-甲醇，色谱柱：ZORBAX XDB C-18(21.1mm*150mm，5μm))对得到的粗品化合物进行提纯，得到预期的目标化合物(0.022g，25％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.33(s，1H)，10.26(s，1H)，8.11(s，1H)，7.91(d，1H)，7.70(m，2H)，7.61-7.59(d，2H)，7.47(t，1H)，7.28(t，1H)，7.08(m，1H)，6.70(m，1H)，6.53(m，1H)，6.30(d，1H)，5.79-5.75(m，2H)，4.62(m，2H)，3.81(m，3H)，2.90(m，1H)，1.81-1.50(m，3H)，1.49-1.2(m，3H)，1.21(d，6H)；LCMS：m/z＝555.2(M+H)+.
以下化合物是按照与实施例6中所述的程序相似的程序、通过适当地改变反应物和试剂量制备的，其制备过程使用了合适的溶剂并在合适的反应条件下进行。这些化合物的物理化学特性如下表所示。
实施例7：合成(E)-4-((3-(((8-异丙基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯基)氨基)-N，N-二甲基丁-2-烯酰胺(化合物49)。
在室温下，向N4-(3-氨基苄基)-8-异丙基-N2-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2，4-二胺(0.1g，0.26mmol，中间体33)和(E)-4-溴-N，N-二甲基丁-2-烯酰胺(0.061g，31.4mmol)的ACN(3mL)溶液添加K2CO3(0.157g，1.136mmol)，然后在80℃的温度下搅拌4小时。在反应结束后，将反应混合物冷却至室温并加水淬灭，再用乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯(2x15mL)分离和萃取水层。用浓盐水洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥，再进行过滤和浓缩。最后，使用制备型HPLC(方法：A：0.02％的NH3水溶液，B：ACN，色谱柱：GeminiNX C18(150mm*21.2mm))对残留物进行提纯，得到预期的目标化合物(0.028g，20％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.40-8.80(d，1H)，7.70(s，1H)，7.02-6.99(t，1H)，6.84(s，1H)，6.66-6.63(m，2H)，6.60-6.54(d，2H)，6.44-6.42(d，1H)，5.99(s，1H)，4.44(s，2H)，3.89(s，5H)，3.30(m，4H)，2.89(s，4H)，2.82(s，3H)，1.89(s，1H)，1.23(s，1H)，1.10(s，6H)；LCMS：m/z＝493.6(M+H)+.
实施例8：合成(E)-4-(二乙基氨基)-N-(3-(((8-异丙基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯基)丁-2-烯酰胺(化合物50)。
步骤1：合成(E)-4-溴-N-(3-(((8-异丙基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡唑并 [1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯基)丁-2-烯酰胺。
在0℃的温度下，向(E)-4-溴丁-2-烯酸(0.86g，5.24mmol)的经过冷却的DCM(10mL)溶液先滴加2滴DMF，再添加乙二酰氯(0.9mL，10.49mmol)，在室温下搅拌1小时，然后在真空下对溶剂进行充分的蒸发，将得到的产物置于DCM(5mL)中再次溶解。在另一个烧瓶中，将N4-(3-氨基苄基)-8-异丙基-N2-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2，4-二胺(1g，2.62mmol，中间体33)的DCM(10mL)溶液和DIPEA(1.45mL，7.87mmol)冷却至0℃。向该烧瓶中缓慢滴加上述的酸性氯化物DCM溶液，然后将反应混合物在室温下搅拌1小时。在反应结束后，加水淬灭反应混合物，再用DCM(20mL)稀释。先后用水和浓盐水洗涤有机层，在Na2SO4上干燥，再进行过滤和浓缩，最后使用100-200目的硅胶柱对残留物进行层析提纯，得到预期的目标化合物(0.7g，60％)。LCMS：m/z＝530.05(M+H)+.
步骤2：合成(E)-4-(二乙基氨基)-N-(3-(((8-异丙基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基) 氨基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯基)丁-2-烯酰胺。
在室温下，向经过搅拌的(E)-4-溴-N-(3-(((8-异丙基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯基)丁烯酰胺(0.15g，0.28mmol)和二乙胺(0.042g，0.568mmol)的ACN(3mL)溶液添加K2CO3(0.1g，0.71mmol)，然后在80℃的温度下搅拌2小时。在反应结束后，将反应混合物冷却至室温并加水淬灭，再用乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯(2x15mL)分离和萃取水层。用浓盐水洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥，再进行过滤和浓缩。使用制备型HPLC(方法：A：0.1％的TFA水溶液，B：乙腈，色谱柱：X Bridge(150mm*19.0mm))对残留物进行提纯，得到预期的目标化合物作为TFA盐，然后将此TFA盐通过Vari纯碱性树脂柱移除TFA，得到最终化合物(0.027g，54％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.35(s，1H)，9.70(s，1H)，9.60(s，1H)，8.90(s，1H)，7.95(s，1H)，7.75(s，1H)，7.55(m，1H)，7.34-7.30(t，1H)，7.15(s，1H)，6.81-6.73(m，1H)，6.53-6.49(d，1H)，4.66(s，2H)，4.02-4.00(t，2H)，3.92-3.91(m，2H)，3.82(m，3H)，3.20(s，2H)，3.18-3.14(m，4H)，3.02-2.97(m，1H)，1.69(s，1H)，1.48(s，2H)，1.27-123(m，10H)；LCMS：m/z＝521.65(M+H)+.
以下化合物是按照与实施例8中所述的程序相似的程序、通过适当地改变反应物和试剂量制备的，其制备过程使用了合适的溶剂并在合适的反应条件下进行。这些化合物的物理化学特性如下表所示。
实施例9：合成(E)-1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)-N-(2-氟-5-(((8-异丙基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯基)吡咯烷-3-甲酰胺(化合物64)。
在0℃的温度下，向(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐(0.050g，0.3mmol)的经过冷却的DMF(2mL)溶液依次添加HATU(0.137g，0.30mmol)、DIPEA(0.1mL，0.6mmol)和N-(2-氟-5-(((8-异丙基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯基)吡咯烷-3-甲酰胺(0.150g，0.3mmol；该化合物是使用实施例3的程序制备的)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。加冰水淬灭反应混合物，再用乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯(2x25mL)分离和萃取水层。用浓盐水洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥，再进行过滤和浓缩，最后使用制备型HPLC(方法：A：0.01％的氨水溶液，B：乙腈-MeOH，色谱柱：EVO C-18(150mm*21.2mm，5μm))对残留物进行提纯，得到预期的目标化合物(0.04g，24％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.98-9.88(s，1H)，9.00(s，1H)，8.60(s，1H)，7.85(m，1H)，7.70(s，1H)，7.22-7.15(m，2H)，6.64(m，1H)，6.63-6.58(m，1H)，6.38-6.33(dd，1H)，4.54(s，2H)，3.82-3.78(m，3H)，3.67-3.60(m，2H)，3.54(m，2H)，3.53-3.51(m，1H)，3.34-3.27(m，1H)，3.02-3.01(d，2H)，2.89(m，1H)，2.20-2.14(m，7H)，2.00-1.98(m，1H)，1.83(m，1H)，1.64(m，1H)，1.45(m，2H)，1.21(d，6H)；LCMS：m/z＝608.75(M+H)+.
以下化合物是按照与实施例9中所述的程序相似的程序、通过适当地改变反应物和试剂量制备的，其制备过程使用了合适的溶剂并在合适的反应条件下进行。这些化合物的物理化学特性如下表所示。
实施例10：合成(E)-1-(4-(二甲基氨基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)-N-(3-(((8-异丙基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯基)吖丁啶-2-甲酰胺(化合物76)。
在0℃的温度下，向经过搅拌的N-(3-(((8-异丙基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯基)吖丁啶-2-甲酰胺(0.1g，0.21mmol)的ACN(3mL)溶液添加DIPEA(0.07mL，0.43mmol)和(E)-4-溴-N，N-二甲基丁-2-烯酰胺(0.05g，0.25mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。加水并用二氯甲烷萃取。用二氯甲烷(2x25mL)分离和萃取水层。用浓盐水洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥，再进行过滤和浓缩，得到粗品残留物。使用制备型HPLC(方法：A：0.02％的氨水，B：乙腈，色谱柱：WATER X BRIDGE(19mm*150mm，5μm))对残留物进行提纯，得到预期的目标化合物(0.05g，41％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.63(s，1H)，8.90-8.60(m，1H)，7.70-7.53(m，3H)，7.25-7.21(t，1H)，7.04(s，1H)，6.84(s，1H)，6.55(s，2H)，4.58(s，2H)，3.80(s，3H)，3.67-3.63(t，1H)，3.35-3.19(m，5H)，2.96-2.90(m，5H)，2.79(s，3H)，2.66(s，1H)，2.32-2.65(m，1H)，2.13-2.09(m，1H)，1.82(s，2H)，1.45-1.32(m，2H)，1.22(s，6H)；LCMS：m/z＝576.45(M+H)+.
实施例11：合成(E)-N-(3-(((8-异丙基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯基)-1-(4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯酰基)哌啶-2-甲酰胺(化合物77)。
在0℃的温度下，向(E)-4-溴丁-2-烯酸(0.28g，1.71mmol)的经过冷却的DMF(10mL)溶液依次添加HATU(0.65g，1.71mmol)、DIPEA(0.31mL，1.71mmol)和N-(3-(((8-异丙基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯基)哌啶-2-甲酰胺(0.42g，0.855mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。加冰水淬灭反应混合物，再用乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯(2x25mL)分离和萃取水层。用浓盐水洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥，再进行过滤和浓缩，得到粗品残留物，随后使用100-200目的硅胶柱对粗品残留物进行层析提纯，得到预期的中间体(0.3g，46％)。LCMS：m/z＝641(M+2H)+.将中间体置于ACN(5mL)中溶解，在室温下添加吡咯烷(0.067g，0.93mmol)和K2CO3(0.13g，0.93mmol)，然后在80℃的温度下搅拌2小时。在反应结束后，将反应混合物冷却至室温并加水淬灭，再用乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯(2x15mL)分离和萃取水层。用浓盐水洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥，再进行过滤和浓缩。使用制备型HPLC(方法：A：0.01％的TFA水溶液，B：MeOH∶ACN(1∶1)，色谱柱：Zorbax XDB C18(150mm*21.2mm))对残留物进行提纯，得到预期的目标化合物作为TFA盐，然后将此TFA盐通过Vari纯碱性树脂柱，从该化合物中移除TFA，得到最终化合物(0.04g，26％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.91(s，1H)，8.95-8.66(d，1H)，7.70(s，1H)，7.64(s，1H)，7.54-7.48(m，1H)，7.24-7.20(t，1H)，7.03(s，1H)，6.89-6.81(d，2H)，6.63(s，1H)，5.11(s，1H)，4.57(m，2H)，3.95-3.92(m，4H)，3.40-3.39(m，2H)，3.19-3.18(d，1H)，3.00(s，1H)，2.89(s，1H)，2.67(s，1H)，2.42(s，3H)，2.33-2.32(d，1H)，2.11-2.08(d，1H)，1.98(s，1H)，1.83-1.61(m，6H)，1.53(s，3H)，1.37(s，3H)，1.23(s，6H)；LCMS：m/z＝630.3(M+H)+.
实施例12：合成N-(3-(((8-异丙基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯基)-1-(乙烯基磺酰基)哌啶-2-甲酰胺(化合物78)。
在0℃的温度下，向N-(3-(((8-异丙基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯基)哌啶-2-甲酰胺(0.15g，0.3mmol；按照实施例3的程序制备)的DCM(10mL)溶液添加Et3N(0.123mL，0.9mmol)和2-氯乙烷-1-磺酰氯(0.5g，0.3mmol)。在室温下搅拌2小时后，加冰水淬灭反应混合物，再用DCM稀释。用DCM(2x25mL)分离和萃取水层。用浓盐水洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥，再进行过滤和浓缩，得到粗品残留物，然后使用制备型HPLC(方法：A：水，B：ACN，色谱柱：Zorbax XDB C18(21.2mm*150mm，5μm))对残留物进行提纯，得到预期的目标化合物(0.025g，10.5％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.99(s，1H)，8.80(d，1H)，7.71(s，1H)，7.60-7.40(m，2H)，7.23(t，1H)，7.04-7.02(d，1H)，6.95-6.75(m，1H)，6.66-6.60(m，1H)，6.05-5.96(m，2H)，4.58(brs，2H)，4.49-4.48(d，1H)，3.90-3.70(m，4H)，3.55-3.45(m，2H)，2.89(brs，1H)，2.03-2.00(m，1H)，1.85-1.58(m，6H)，1.39-133(m，4H)，1.22(s，6H)；LCMS：m/z＝583.0(M+H)+.
实施例13：合成N-(2-((3-(((8-异丙基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)丙烯酰胺(化合物79)。
步骤1：合成叔丁基(2-((3-(((8-异丙基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡唑并 [1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸酯。
在0℃的温度下，向(叔丁氧羰基)甘氨酸(0.033g，0.3mmol)的经过冷却的DMF(5mL)溶液依次添加HATU(0.152g，0.4mmol)、DIPEA(0.1mL，0.62mmol)和N4-(3-氨基苄基)-8-异丙基-N2-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2，4-二胺(0.1g，0.26mmol；中间体33)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。加冰水淬灭反应混合物，再用乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯(2x25mL)分离和萃取水层。用浓盐水洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥，再进行过滤和浓缩，得到粗品残留物，然后使用100-200目的硅胶柱对粗品残留物进行层析提纯，得到预期的目标化合物(0.12g，粗品)。LCMS：m/z＝539(M+H)+.
步骤2：合成2-氨基-N-(3-(((8-导丙基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡唑并 [1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯基)乙酰胺。
在0℃的温度下，向叔丁基(2-((3-(((8-异丙基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸酯(0.15g，0.34mmol)的DCM(3mL)溶液添加TFA(1mL)。然后将反应混合物在室温下搅拌2小时。在反应结束后，对反应混合物进行真空浓缩，得到预期的目标化合物(0.15g，粗品)。LCMS：m/z＝439(M+H)+.
步骤3：合成N-(2-((3-(((8-异丙基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡唑并[1，5- a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)丙烯酰胺。
向2-氨基-N-(3-(((8-异丙基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯基)乙酰胺(0.127g，0.28mmol)的经过冷却的DCM(5mL)溶液添加TEA(0.08mL，0.56mmol)并搅拌5分钟，然后在0℃的温度下滴加丙烯酰氯(0.026g，0，28mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。在反应结束后，加水淬灭反应混合物，再用DCM(10mL)稀释。先后用水和浓盐水洗涤有机层，在Na2SO4上干燥，再进行过滤和真空浓缩，最后使用制备型HPLC(方法：A：0.02％的氨水溶液，B：MeOH∶乙腈(1∶1)，色谱柱：Gemini NX C-18(150mm*21.2mm，5μm))对残留物进行提纯，得到目标化合物(0.043g，43％)作为游离碱。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.08(s，1H)，9.92(s，1H)，8.50-8.47(t，1H)，7.76(s，1H)，7.52(s，2H)，7.31-7.27(t，1H)，7.08(s，1H)，6.85(s，1H)，6.41-6.34(m，1H)，6.17-6.12(m，1H)，5.68-5.65(m，1H)，4.64(s，2H)，3.99-3.97(d，2H)，3.87(s，3H)，2.95(s，3H)，1.87(s，2H)，1.50(s，2H)，1.28(s，6H)；LCMS：m/z＝493.3(M+H)+.
以下化合物是按照与实施例13中所述的程序相似的程序、通过适当地改变反应物和试剂量制备的，其制备过程使用了合适的溶剂并在合适的反应条件下进行。这些化合物的物理化学特性如下表所示。
实施例14：合成4-丙烯酰胺基-N-(3-(((8-异丙基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(化合物85)。
步骤1：合成N-(3-(((8-异丙基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡唑并[1，5-a] [1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯基)-1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酰胺。
在0℃的温度下，向1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-羧酸(0.108g，0.62mmol；US2009/156582A1)的经过冷却的DMF(10mL)溶液依次添加HATU(0.3g，0.78mmol)、DIPEA(0.2mL，1.04mmol)和N4-(3-氨基苄基)-8-异丙基-N2-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2，4-二胺(0.2g，0.52mmol；中间体33)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。加冰水淬灭反应混合物，再用乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯(2x25mL)分离和萃取水层。用浓盐水洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥，再进行过滤和浓缩，得到粗品残留物，然后使用100-200目的硅胶柱对粗品残留物进行层析提纯，得到目标化合物(0.23g，82％)。LCMS：m/z＝535.1(M+H)+.
步骤2：合成：4-氨基-N-(3-(((8-异丙基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡唑并 [1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺。
向N-(3-(((8-异丙基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯基)-1-甲基-4-硝基-1H-吡唑-3-甲酰胺(0.35g，0.655mmol)的THF：MeOH：水(3∶2∶1的比例，15mL)溶液添加锌(0.43g，6.554mmol)和氯化铵(0.7g，13.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。在反应结束后，通过寅式盐床过滤反应混合物，再用乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯(2x25mL)分离和萃取水层。用浓盐水洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥，再进行过滤和浓缩。最后，使用100-200目的硅胶柱对残留物进行层析提纯，得到预期的目标化合物(0.3g，90％)。LCMS：m/z＝504.9(M+H)+.
步骤3：合成4-丙烯酰胺基-N-(3-(((8-异丙基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基吡 唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺。
向4-氨基-N-(3-(((8-异丙基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺(0.2g，0.39mmol)的经过冷却的DCM(5mL)溶液添加TEA(0.01mL，0.79mmol)并搅拌5分钟，然后在0℃的温度下滴加丙烯酰氯(0.035g，0.39mmol)的DCM(1mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时。在反应结束后，加水淬灭反应混合物，再用DCM(10mL)稀释。先后用水和浓盐水洗涤有机层，在Na2SO4上干燥，再进行过滤和真空浓缩，然后用100-200目的CombiFlash硅胶柱对残留物进行提纯(使用乙酸乙酯和己烷作为洗脱液)，得到目标化合物(0.062g，28％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.29(s，1H)，9.85(s，1H)，8.95-8.70(m，1H)，8.42(s，1H)，7.90(s，1H)，7.74(s，2H)，7.32-7.30(t，1H)，7.13(s，1H)，6.89(s，1H)，6.68-6.64(m，1H)，6.31-6.26(d，1H)，5.82-5.79(d，1H)，4.67(s，2H)，4.00(s，4H)，3.87(s，4H)，2.93(s，2H)，1.90(s，2H)，1.52(s，2H)，1.28(s，6H)；LCMS：m/z＝559.1(M+H)+.
实施例15：合成1-丙烯酰基-N-(3-((8-异丙基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)苯基)吖丁啶-2-甲酰胺(化合物86)。
步骤1：合成叔丁基-2-((3-((8-异丙基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡唑并 [1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)苯基)氨基甲酰基)吖丁啶-1-羧酸酯。
该步骤的过程借鉴自实施例3的步骤1(目标化合物：0.18g，48％)。LCMS：m/z＝551.6(M+H)+.
步骤2：合成N-(3-((8-异丙基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡唑并[1，5-a][1， 3，5]三嗪-4-基)氨基)苯基)吖丁啶-2-甲酰胺。
该步骤的过程借鉴自实施例3的步骤2(目标化合物：0.11g粗品)。LCMS：m/z＝451.3(M+H)+.
步骤3：合成1-丙烯酰基-N-(3-((8-异丙基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡唑 并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)苯基)吖丁啶-2-甲酰胺。
该步骤的过程借鉴自实施例3的步骤3。使用制备型HPLC(方法：A：水，B：乙腈-甲醇，色谱柱：KINETEX C18(21.2mm*150mm))对得到的粗品化合物进行提纯，获得预期的目标化合物(0.035g，35％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.3-10.1(m，1H)，7.82(s，1H)，7.50-7.70(m，1H)，7.34-7.30(t，1H)，7.20-6.90(d，1H)，6.40-6.33(m，1H)，6.18-6.10(m，1H)，5.77-5.62(m，1H)，5.61-4.90(m，1H)，4.88-4.22(m，1H)，4.20-3.91(m，4H)，3.42-3.30(m，2H)，3.30-2.96(m，1H)，2.92-2.68(m，2H)，2.34-2.33(m，2H)，2.26(s，1H)，1.87(s，2H)，1.48(s，2H)，1.27-1.25(d，6H)；LCMS：m/z＝505.3(M+H)+.
以下化合物是按照与实施例15中所述的程序相似的程序、通过适当地改变反应物和试剂量制备的，其制备过程使用了合适的溶剂并在合适的反应条件下进行。这些化合物的物理化学特性如下表所示。
实施例16：合成1-丙烯酰基-N-(3-(((8-乙基-2-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯基)哌啶-4-甲酰胺(化合物88)。
在0℃的温度下，向1-丙烯酰基哌啶-4-羧酸(0.08g，0.43mmol)的经过冷却的干DMF(5mL)溶液先后添加HATU(0.15g，0.39mmol)和DIPEA(0.15g，1.16mmol)。然后，向上述混合物添加N-(3-氨基苄基)-8-乙基-2-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-胺(0.15g，0.39mmol，中间体40)，再将产生的反应混合物在室温下搅拌1小时。在反应结束后，加冰水淬灭反应混合物，再用乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯(2x50mL)分离和萃取水层。用浓盐水洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥，再进行过滤和浓缩。使用制备型HPLC(色谱柱：XBRIDGE(19mm x 150mm)，0.01％HCOOH(A)，乙腈(B))对残留物进行提纯，得到预期的目标化合物(0.04g，18.69％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.93(s，1H)，9.30-9.27(t，1H)，7.94(s，1H)，7.55(s，1H)，7.51-7.49(d，1H)，7.25-7.21(t，1H)，7.01-6.99(d，1H)，6.84-6.77(m，1H)，6.11-6.06(m，1H)，5.68-5.64(m，1H)，4.90(s，IH)，4.61-4.60(d，2H)，4.44-4.41(d，1H)，4.10-4.07(d，1H)，3.15-3.05(m，2H)，2.74-2.52(m，4H)，2.35-2.25(m，4H)，1.95-1.85(m，2H)，1.81-1.78(d，2H)，1.75-1.65(m，3H)，1.55-1.35(m，3H)，1.23-1.17(m，3H)；LCMS：m/z＝548.1(M+1)+.
以下化合物是按照与实施例16中所述的程序相似的程序、通过适当地改变反应物和试剂量制备的，其制备过程使用了合适的溶剂并在合适的反应条件下进行。这些化合物的物理化学特性如下表所示。
实施例17：合成1-丙烯酰基-N-(3-(((8-异丙基-2-(哌啶-4-基氧基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯基)哌啶-4-甲酰胺(化合物106)。
步骤1：合成叔丁基-4-((4-((3-(1-丙烯酰基哌啶-4-甲酰氨基)苄基)氨基)-8-异 丙基吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2-基)氧基)哌啶-1-羧酸酯。
该步骤的过程借鉴自实施例16。使用CombiFlash对得到的粗品化合物进行提纯，获得目标化合物(0.1g，50％)。LCMS：m/z＝647.4(M+H)+.
步骤2：合成1-丙烯酰基-N-(3-(((8-异丙基-2-(哌啶-4-基氧基)吡唑并[1，5-a] [1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯基)哌啶-4-甲酰胺。
在0℃的温度下，向叔丁基-4-((4-((3-(1-丙烯酰基哌啶-4-甲酰氨基)苄基)氨基)-8-异丙基吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2-基)氧基)哌啶-1-羧酸酯(0.1g，0.15mmol)的DCM(10mL)溶液添加TFA(1mL)。然后将反应混合物在室温下搅拌2小时。在反应结束后，对反应混合物进行真空浓缩，再使用制备型HPLC(方法：A：0.01％的氨水，B：乙腈-甲醇，色谱柱：EVA-C-18(21.2mm*150mm，5μm))对残留物进行提纯，得到预期的目标化合物(0.06g，22％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.93(s，1H)，9.39-9.36(t，1H)，8.48(s，1H)，8.38(s，1H)，7.97(s，1H)，7.59(s，1H)，7.48-7.46(d，1H)，7.25-7.21(t，1H)，7.02-7.00(d，1H)，6.84-6.77(m，1H)，6.11-6.07(m，1H)，5.68-5.65(m，1H)，5.11(s，1H)，4.63-4.61(d，2H)，4.45-4.42(d，1H)，4.11-4.08(m，2H)，3.23(m，2H)，3.11-3.08(m，3H)，3.01-2.94(m，1H)，2.70-2.64(m，1H)，2.33(m，1H)，2.08(m，2H)，1.86-1.78(m，3H)，1.49-1.40(m，2H)，1.27-1.25(d，5H)；LCMS：m/z＝547.4(M+H)+.
以下化合物是按照与实施例17中所述的程序相似的程序、通过适当地改变反应物和试剂量制备的，其制备过程使用了合适的溶剂并在合适的反应条件下进行。这些化合物的物理化学特性如下表所示。
实施例18：合成1-丙烯酰基-N-(3-(((8-异丙基-2-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯基)吡咯烷-3-甲酰胺(化合物108)。
步骤1：合成叔丁基-3-((3-(((8-异丙基-2-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡唑并[1， 5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸酯。
在0℃的温度下，向1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-羧酸(0.16g，0.75mmol)的经过冷却的DMF(4mL)溶液依次添加HATU(0.36g，0.94mmol)、DIPEA(0.21mL，1.26mmol)和N-(3-氨基苄基)-8-异丙基-2-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-胺(0.25g，0.63mmol，中间体41)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。加冰水淬灭反应混合物，再用乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯(2x25mL)分离和萃取水层。用浓盐水洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥，再进行过滤和浓缩，得到粗品残留物。最后，使用CombiFlash对残留物进行提纯，得到目标化合物(0.1g，50％)。LCMS：m/z＝593.4(M+H)+.
步骤2：合成N-(3-(((8-异丙基-2-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡唑并[1，5-a][1， 3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯基)吡咯烷-3-甲酰胺。
在0℃的温度下，向叔丁基-3-((3-(((8-异丙基-2-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸酯(0.3g，0.50mmol)的DCM(10mL)溶液添加TFA(3mL)。然后将反应混合物在室温下搅拌2小时。在反应结束后，对反应混合物进行真空浓缩，得到目标化合物(0.25g，粗品)。LCMS：m/z＝493.4(M+H)+.
步骤3：合成1-丙烯酰基-N-(3-(((8-异丙基-2-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡唑并 [1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯基)吡咯烷-3-甲酰胺。
在0℃的温度下，向N-(3-(((8-异丙基-2-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯基)吡咯烷-3-甲酰胺(0.25g，0.50mmol)的DCM(10mL)溶液添加DIPEA(0.17mL，1.01mmol)和丙烯酰氯(0.05g，0.55mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。加水并用乙酸乙酯萃取。用二氯甲烷(2x25mL)分离和萃取水层。用浓盐水洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥，再进行过滤和浓缩，得到粗品，然后使用制备型HPLC(方法：A：0.01％的氨水，B：乙腈-甲醇，色谱柱：EVA-C-18(21.2mm*150mm，5μm))对粗品进行提纯，得到预期的目标化合物(0.06g，22％)。LCMS：m/z＝547.21(M+H)+.1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.50(s，1H)，9.95(s，1H)，8.18(s，2H)，8.06-8.02(m，2H)，7.94(s，1H)，7.50-7.48(d，1H)，7.34-7.30(m，2H)，6.36-6.33(m，1H)，6.09-6.04(m，1H)，5.56-5.53(m，1H)，4.90(s，1H)，3.91(m，2H)，3.03-2.99(m，2H)，2.71-2.67(m，3H)，2.01-1.99(m，3H)，1.84-1.57(m，8H)，1.29-1.27(d，6H)；LCMS：m/z＝547.4(M+H)+.
以下化合物是按照与实施例18中所述的程序相似的程序、通过适当地改变反应物和试剂量制备的，其制备过程使用了合适的溶剂并在合适的反应条件下进行。这些化合物的物理化学特性如下表所示。
实施例19：合成1-丙烯酰基-N-(3-(((8-异丙基-2-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯基)哌啶-3-甲酰胺(化合物116)。
步骤1：合成叔丁基-3-((3-(((8-异丙基-2-(甲硫基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三 嗪-4-基)氨基)甲基)苯基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸酯。
在0℃的温度下，向经过搅拌的4-氯-8-异丙基-2-(甲硫基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪(0.35g，1.44mmol，中间体4)和叔丁基-3-((3-(氨基甲基)苯基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸酯(0.48g，1.44mmol，中间体17)的乙腈(10mL)溶液添加DIPEA(1.2mL，7.23mmol)。将产生的反应混合物在环境温度下搅拌4小时。在反应结束后，对反应混合物进行真空浓缩，然后使用100-200目的硅胶柱对残留物进行提纯(用15％的乙酸乙酯-己烷溶液洗脱)，得到目标化合物(0.5g，64％)。LCMS：m/z＝540.1(M+H)+.
步骤2：合成叔丁基-3-((3-(((8-异丙基-2-(甲基磺酰基)吡唑并[1，5-a][1，3，5] 三嗪-4-基)氨基)甲基)苯基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸酯。
向经过搅拌的叔丁基-3-((3-(((8-异丙基-2-(甲硫基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸酯(0.5g，0.92mmol)的DCM(100mL)溶液分批添加mCPBA(0.48g，2.78mmol)。在反应结束后，用2M aq.NaOH和DCM萃取反应混合物。用浓盐水洗涤有机相，在Na2SO4上干燥，再进行过滤和浓缩，得到目标化合物(0.5g，94％)。LCMS：m/z＝572.2(M+H)+.
步骤3：合成叔丁基-3-((3-(((8-异丙基-2-((1-甲基哌啶-4-基)氢基)吡唑并[1， 5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸酯。
在惰性气体环境中，向DMSO(4mL)添加NaH(0.042g，1.05mmol)并搅拌15分钟。向反应混合物添加1-甲基哌啶-4-醇(0.12g，1.05mmol)并搅拌10分钟。然后，添加叔丁基-3-((3-(((8-异丙基-2-(甲基磺酰基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸酯(0.2g，0.35mmol)并搅拌10分钟。将反应混合物在60℃的温度下加热1小时。在反应结束后，将反应混合物冷却至室温并加冰水淬灭，再用乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯(2x25mL)分离和萃取水层。用浓盐水洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥，再进行过滤和浓缩。最后，使用100-200目的硅胶柱对残留物进行层析提纯，得到预期的目标化合物(0.2g，94％)。LCMS：m/z＝607.2(M+H)+.
步骤4：合成N-(3-(((8-异丙基-2-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡唑并[1，5-a][1， 3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯基)哌啶-3-甲酰胺。
该步骤的过程借鉴自实施例18的步骤2(目标化合物：0.15g粗品)。LCMS：m/z＝507.2(M+H)+.
步骤5：合成1-丙烯酰基-N-(3-(((8-异丙基-2-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡唑并 [1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯基)哌啶-3-甲酰胺。
该步骤的过程借鉴自实施例18的步骤3。使用制备型HPLC(方法：A：5mm的醋酸铵水溶液，B：乙腈-甲醇，色谱柱：Zorbax XDB-C-18(150mm*21.2mm，5μm))对得到的粗品化合物进行提纯，获得预期的目标化合物(0.02g，18％)作为醋酸盐。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.0(d，1H)，7.93(s，1H)，7.49-7.52(m，2H)，7.24(t，1H)，7.0(d，1H)，6.83-6.85(m，2H)，6.08(m，1H)，5.63(t，1H)，4.82-4.83(m，1H)，4.61(s，2H)，4.43-4.5(m，1H)，4.29-4.32(m，1H)，4.0-4.1(m，1H)，2.93-3.06(m，1H)，2.59-2.62(m，2H)，2.16(s，2H)，2.06-2.11(m，2H)，1.91-1.93(m，2H)，1.84(s，6H)，1.60-1.84(m，3H)，1.26(dd，6H).LCMS：m/z＝561.25(M+H)+.
以下化合物是按照与实施例19中所述的程序相似的程序、通过适当地改变反应物和试剂量制备的，其制备过程使用了合适的溶剂并在合适的反应条件下进行。这些化合物的物理化学特性如下表所示。
实施例20：合成2-(1-丙烯酰基哌啶-3-甲酰氨基)-5-(((8-异丙基-2-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)吡啶-1-氧化物(化合物120)。
步骤1：合成叔丁基-3-((5-(((8-异丙基-2-(甲硫基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三 嗪-4-基)氨基)甲基)吡啶-2-基)氨基甲酰基)哌啶-1-羧酸酯。
该步骤的过程借鉴自实施例3的步骤1(目标化合物：0.58g，52％)。LCMS：m/z＝540.9(M+H)+.
步骤2：合成2-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-甲酰氨基)-5-(((8-异丙基-2-(甲基磺酰 基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)吡啶-1-氧化物。
该步骤的过程借鉴自实施例19的步骤1(目标化合物：0.6g)。LCMS：m/z＝589.35(M+H)+.
步骤3：合成2-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-甲酰氨基)-5-(((8-异丙基-2-((1-甲基 哌啶-4-基)氧基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)吡啶-1-氧化物。
该步骤的过程借鉴自实施例19的步骤3(目标化合物：0.5g，50％)。LCMS：m/z＝624.45(M+H)+.
步骤4：合成5-(((8-异丙基-2-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡唑并[1，5-a][1，3，5] 三嗪-4-基)氨基)甲基)-2-(哌啶-3-甲酰氨基)吡啶-1-氧化物。
该步骤的过程借鉴自实施例18的步骤2(目标化合物：0.4g粗品)。LCMS：m/z＝524.1(M+H).
步骤5：合成1-丙烯酰基-N-(5-(((8-异丙基-2-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡唑并 [1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)-1-(11-氧烷基)-114-吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺。
该步骤的过程借鉴自实施例18的步骤3。使用制备型HPLC(方法：A：0.01％的氨水，B：乙腈，色谱柱：KINETEX EVO C-18(21.1mm*150mm，5μm))对得到的粗品化合物进行提纯，获得预期的目标化合物(0.007g，10.2％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.62-10.56(m，1H)，9.26(s，1H)，8.36(s，1H)，8.22-8.20(d，1H)，7.93(s，1H)，7.40-7.38(d，1H)，6.88-6.78(m，1H)，6.1-6.03(t，1H)，5.68-5.61(m，1H)，4.84(m，1H)，4.58(s，1H)，4.46-4.43(m，1H)，4.19-3.95(m，1H)，2.99-2.92(m，1H)，2.85-2.79(m，1H)，2.66-2.59(m，2H)，2.16-2.13(m，3H)，1.95-1.92(m，2H)，1.67-1.62(m，2H)，1.36(m，1H)，1.25-1.24(d，6H)，1.53(m，2H)，1.29-1.27(d，6H)；LCMS：m/z＝578.4(M+H)+.
实施例21：合成3-(((8-异丙基-2-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯基-4-丙烯酰基哌嗪-1-羧酸酯(化合物121)。
步骤1：合成3-3-(((8-异丙基-2-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡唑并[1，5-a][1，3， 5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯酚。
该步骤的过程借鉴自实施例19的步骤3(目标化合物：0.25g，60％)。LCMS：m/z＝397.4(M+H)+.
步骤2：合成1-(叔丁基)-4-(3-(((8-异丙基-2-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡唑并 [1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯基)哌嗪-1，4-二羧酸酯。
向3-(((8-异丙基-2-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯酚(0.25g，0.63mmol)的10mL MDC溶液先后添加DMAP(0.092g，0.75mmol)和叔丁基-4-(氯羰基)哌嗪-1-羧酸酯(按照US2007/270433A1中所述的文献方法合成)(0.157g，0.63mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时，然后加冰水淬灭，并在水和MDC之间分配反应混合物。将得到的产物用MDC(25mLx3)萃取三次，随后用浓盐水洗涤，在硫酸钠上干燥，再进行过滤和浓缩干燥。最后，使用CombiFlash硅胶柱对残留物进行提纯，同时用30％-50％的乙酸乙酯-己烷溶液进行洗脱，得到目标化合物(0.22g，57％)。LCMS：m/z＝609.5(M+H)+.
步骤3：合成3-(((8-异丙基-2-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡唑并[1，5-a][1，3，5] 三嗪-4-基)氨基)甲基)苯基哌嗪-1-羧酸酯。
该步骤的过程借鉴自实施例18的步骤2(目标化合物：0.1g的TFA盐)。LCMS：m/z＝509.5(M+H)+.
步骤4：合成3-(((8-异丙基-2-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡唑并[1，5-a][1，3，5] 三嗪-4-基)氨基)甲基)苯基-4-丙烯酰基哌嗪-1-羧酸酯。
该步骤的过程借鉴自实施例18的步骤3。使用制备型HPLC(A：0.01％的NH4OH水溶液，B：乙腈，色谱柱：Gemini NX C-18(21.2mm*150mm，5μm))对得到的粗品化合物进行提纯，获得预期的目标化合物(0.25g，12％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.33-9.30(m，1H)，7.93(s，1H)，7.36-7.33(m，1H)，7.22-7.20(m，1H)，7.12(s，1H)，6.85-6.78(m，1H)，6.17-6.12(m，1H)，5.74-5.72(m，1H)，4.88-4.75(m，1H)，4.65-4.64(m，2H)，3.65-3.60(m，5H)，3.44-3.38(m，4H)，3.30-2.93(m，1H)，2.71-2.60(m，2H)，2.20(s，3H)，2.0-1.90(m，2H)，1.72-1.61(m，2H)，1.18(s，6H)；LCMS：m/z＝563.5(M+H)+.
实施例22：合成(E)-1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)-N-(3-(((8-异丙基-2-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯基)-哌啶-3-甲酰胺(化合物122)。
向经过搅拌的(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸(0.02g，0.118mmol)的DMF(4mL)溶液依次添加HATU(0.067g，0.177mmol)、DIPEA(0.04mL，0.23mmol)和N-(3-(((8-异丙基-2-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯基)哌啶-3-甲酰胺(0.06g，0.118mmol，实施例19步骤4的产物)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。加冰水淬灭反应混合物，再用乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯(2x25mL)分离和萃取水层。用浓盐水洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥，再进行过滤和浓缩。使用制备型HPLC(方法：A：0.1％的TFA水溶液，B：乙腈-甲醇，色谱柱：X bridge C-18(150mm*19mm，5μm))对残留物进行提纯，得到预期的目标化合物(0.15g，23％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.01(s，1H)，7.98(s，1H)，7.47-7.57(m，2H)，7.26(t，1H)，7.03(d，1H)，6.94(t，1H)，6.56-6.57(m，1H)，5.21(s，1H)，5.02-5.03(m，1H)，4.65-4.66(m，2H)，4.47(d，1H)，4.25(d，1H)，4.06-4.07(m，2H)，3.87-3.89(m，3H)，3.40-3.41(m，4H)，2.97-2.99(m，2H)，2.76-2.77(m，6H)，2.28(d，2H)，2.28(d，2H)，1.99(d，2H)，1.80(m，3H)，1.66(m，1H)，1.26(d，6H).LCMS：m/z＝618.25(M+H)+.
以下化合物是按照与实施例22中所述的程序相似的程序、通过适当地改变反应物和试剂量制备的，其制备过程使用了合适的溶剂并在合适的反应条件下进行。这些化合物的物理化学特性如下表所示。
实施例23：合成4-丙烯酰胺基-N-(3-((8-异丙基-2-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)苯基)苯甲酰胺(化合物125)。
步骤1：合成N-(3-((8-异丙基-2-(甲硫基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨 基)苯基-4-硝基苯甲酰胺。
在0℃的温度下，向经过搅拌的4-氯-8-异丙基-2-(甲硫基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪(0.2g，0.82mmol，中间体4)(按照WO2013/128028中所述的程序合成)和N-(3-氨基苯基)-4-硝基苯甲酰胺(0.21g，0.82mmol，中间体15)的乙腈(5mL)溶液添加DIPEA(0.7mL，4.13mmol)。将产生的反应混合物在环境温度下搅拌4小时。在反应结束后，对反应混合物进行真空浓缩，然后使用100-200目的硅胶柱对残留物进行提纯(用15％的乙酸乙酯-己烷溶液洗脱)，得到目标化合物(0.15g，40％)。LCMS：m/z＝464.05(M+H)+.
步骤2：合成N-(3-((8-异丙基-2-(甲基磺酰基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4- 基)氨基)苯基)-4-硝基苯甲酰胺。
该步骤的过程借鉴自实施例19的步骤2(目标化合物：0.15g，93％)。LCMS：m/z＝496.1(M+H)+.
步骤3：合成N-(3-((8-异丙基-2-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡唑并[1，5-a][1，3， 5]三嗪-4基)氨基)苯基-4-硝基苯甲酰胺。
该步骤的过程借鉴自实施例19的步骤3(目标化合物：0.1g，66％)。LCMS：m/z＝531.15(M+H)+.
步骤4：合成4-氨基-N-(3-((8-异丙基-2-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡唑并[1，5- a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)苯基)苯甲酰胺。
向N-(3-((8-异丙基-2-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)苯基)-4-硝基苯甲酰胺(0.1g，0.18mmol)的甲醇(5mL)溶液添加10％Pd/C(0.02g)。在室温下，将反应混合物在氢气球压力下搅拌4小时。通过寅式盐床过滤反应混合物，再用甲醇洗涤寅式盐床。对滤出液进行浓缩，得到目标化合物(0.08g，粗品)。LCMS：m/z＝501.15(M+H)+.
步骤5：合成4-丙烯酰胺基-N-(3-((8-异丙基-2-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡唑 并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)苯基)苯甲酰胺。
该步骤的过程借鉴自实施例18的步骤3。使用制备型HPLC(方法：A：10mm的醋酸铵水溶液，B：乙腈-甲醇，色谱柱：XDB-C-18(250mm*21.2mm，5μm))对得到的粗品化合物进行提纯，得到预期的目标化合物(0.008g，10％)作为醋酸盐。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.5(s，1H)，10.2(s，1H)，8.25(s，1H)，8.03(s，1H)，7.98(d，2H)，7.81(d，2H)，7.53-7.54(m，1H)，7.41(d，1H)，7.37(d，1H)，6.44-6.52(m，2H)，6.30(dd，1H)，5.81(dd，1H)，4.9-4.92(m，1H)，3.16(s，3H)，2.94-3.05(m，4H)，2.59-2.60(m，3H)，1.62-1.65(m，2H)，1.28(d，6H).LCMS：m/z＝555.45(M+H)+.
以下化合物是按照与实施例23中所述的程序相似的程序、通过适当地改变反应物和试剂量、在合适的反应条件下制备的。这些化合物的物理化学特性如下表所示。
实施例24：合成N-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-3-((8-异丙基-2-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)苯甲酰胺(化合物128)。
步骤1：合成叔丁基-4-(3-((8-异丙基-2-(甲硫基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪- 4-基)氨基)苯甲酰氨基)哌啶-1-羧酸酯。
该步骤的过程借鉴自实施例23的步骤1(目标化合物：0.5g，粗品)；LCMS：m/z＝526.40(M+H)+。
步骤2：合成叔丁基-4-(3-((8-异丙基-2-(甲基磺酰基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三 嗪-4-基)氨基)苯甲酰氨基)哌啶-1-羧酸酯。
该步骤的过程借鉴自实施例19的步骤2(目标化合物：0.4g，75％)。LCMS：m/z＝556.26(M-H)+.
步骤3：合成叔丁基-4-(3-((8-异丙基-2-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡唑并[1，5- a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)苯甲酰氨基)哌啶-1-羧酸酯。
该步骤的过程借鉴自实施例19的步骤3(目标化合物：0.2g，47％)。LCMS：m/z＝593.90(M+1)+.
步骤4：合成3-((8-导丙基-2-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡唑并[1，5-a][1，3，5] 三嗪-4-基)氨基)-N-(哌啶-4-基)苯甲酰胺。
该步骤的过程借鉴自实施例18的步骤2(目标化合物：0.15g粗品)。LCMS：m/z＝493.40(M+H)+.
步骤5：合成N-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-3-((8-异丙基-2-((1-甲基哌啶-4-基)氧 基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)苯甲酰胺。
该步骤的过程借鉴自实施例19的步骤3。使用制备型HPLC(方法：A：0.01％的NH4OH水溶液，B：乙腈，色谱柱：Kinetex EVO C-18(21.2mm*150mm，5μm))对得到的粗品化合物进行提纯，获得预期的目标化合物(0.010g，9％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.35-8.33(d，1H)，8.21(s，1H)，8.02(s，1H)，7.86-7.84(d，1H)，7.65-7.63(d，1H)，7.50-7.46(t，1H)，6.85-6.78(m，1H)，6.11-6.07(m，1H)，5.69-5.66(m，1H)，4.87-4.84(m，1H)，4.39-4.36(m，1H)，4.07-3.98(m，2H)，3.22-3.14(m，2H)，3.04-2.97(m，1H)，2.83-2.80(m，2H)，2.67-2.61(m，2H)，2.15-2.10(m，4H)，2.08-1.98(m，2H)，1.88(m，2H)，1.87-1.68(m，2H)，1.66-1.45(m，2H)，1.28-1.27(d，6H)；LCMS：m/z＝547.40(M+H)+.
以下化合物是按照与实施例24中所述的程序相似的程序、通过适当地改变反应物和试剂量制备的，其制备过程使用了合适的溶剂并在合适的反应条件下进行。这些化合物的物理化学特性如下表所示。
实施例25：合成(E)-4-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰氨基)-N-(3-((8-异丙基-2-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)苯基)苯甲酰胺(化合物130)。
向溴巴豆酸(0.033g，0.2mmol)的干DCM(2mL)溶液添加乙二酰氯(0.025g，0.2mmol)，再滴加一滴DMF。将反应混合物在室温下搅拌2小时，再进行减压蒸发，得到(E)-4-溴丁-2-烯酰氯。在0℃的温度下，将得到的产物置于干DCM(5mL)中溶解，再添加到4-氨基-N-(3-((8-异丙基-2-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)苯基)苯甲酰胺(0.05g，0.1mmol；实施例23步骤5的产物)的乙腈(2mL)溶液中。将产生的混合物在相同的温度下搅拌1小时，然后添加二甲胺(1mL，20mmol)，在室温下搅拌4小时。加冰水淬灭反应混合物，再用乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯(2x25mL)分离和萃取水层。用浓盐水洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥，再进行过滤和浓缩。使用制备型HPLC(方法：A：醋酸铵，B：乙腈-水(1∶1)，色谱柱：Gemini-NX)对残留物进行提纯，得到预期的目标化合物(0.05g，20％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.68-10.65(d，2H)，10.32-10.29(d，1H)，9.91(s，1H)，8.25-8.19(d，1H)，8.08(s，1H)，8.00-7.98(d，2H)，7.84-7.82(d，2H)，7.55-7.52(t，1H)，7.47-7.37(m，2H)，6.82-6.75(m，1H)，6.51-6.48(d，1H)，5.33(s，1H)，5.11(s，1H)，3.96(s，3H)，3.51-3.48(d，2H)，3.35-3.32(m，2H)，3.17-3.02(m，4H)，2.82(s，7H)，2.72-2.71(m，2H)，2.33(s，1H)，2.24-2.21(d，1H)，2.05-1.98(t，1H)，1.81-1.78(m，1H)，1.31-1.29(d，6H)；LCMS：m/z＝612.4(M+H)+.
实施例26：合成(1s，4s)-4-((E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰氨基)-N-(3-((8-异丙基-2-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)苯基)环己烷-1-甲酰胺(化合物131)。
在0℃的温度下，向(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐(0.025g，0.15mmol)的经过冷却的DMF(2mL)溶液依次添加HATU(0.068g，0.18mmol)、DIPEA(0.52mL，0.30mmol)和(1，4-顺式)-4-氨基-N-(3-((8-异丙基-2-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)苯基)环己烷-1-甲酰胺(0.076g，0.15mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。加冰水淬灭反应混合物，再用乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯(2x25mL)分离和萃取水层。用浓盐水洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥，再进行过滤和浓缩，得到目标化合物(0.025g，26％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.52(s，1H)，9.94(s，1H)，8.02(s，1H)，7.98-7.94(m，2H)，7.50-7.48(d，1H)，7.36-7.28(m，2H)，6.56-6.49(m，1H)，6.21-6.17(d，1H)，4.91-4.86(m，1H)，3.89(m，1H)，3.41-3.40(m，2H)，3.17(d，1H)，2.99-2.66(m，2H)，2.66-2.51(m，2H)，2.50-2.49(m，1H)，2.44-2.32(m，2H)，2.09-2.00(m，7H)，1.98-1.97(m，2H)，1.86-1.81(m，2H)，1.73-1.55(m，6H)，1.25-1.23(d，6H)，1.10-1.07(m，2H)；LCMS：m/z＝618.50(M+H)+.
以下化合物是按照与实施例26中所述的程序相似的程序、通过适当地改变反应物和试剂量制备的，其制备过程使用了合适的溶剂并在合适的反应条件下进行。这些化合物的物理化学特性如下表所示。
实施例27：合成(1s，4s)-4-(((E)-4-(二甲基氨基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)氨基)-N-(3-(((8-异丙基-2-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯基)环己烷-1-甲酰胺(化合物135)。
步骤1：合成叔丁基((1s，4s)-4-((3-(((8-异丙基-2-((1-甲基哌啶-4-基)氧基) 吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯基)氨基甲酰基)环己基)氨基甲酸酯。
该步骤的过程借鉴自实施例18的步骤1(目标化合物：0.3g，95％)。LCMS：m/z＝621.85(M+H)+.
步骤2：合成(1s，4s)-4-氨基-N-(3-(((8-异丙基-2-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)时 唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯基)环己烷-1-甲酰胺。
该步骤的过程借鉴自实施例18的步骤2(目标化合物：0.2g，94.7％)。LCMS：m/z＝521.45(M+H)+.
步骤3：合成(1s，4s)-4-(((E)-4-(二甲基氨基)-4-氢代丁-2-烯-1-基)氨基)-N- (3-(((8-导丙基-2-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲 基)苯基)环己烷-1-甲酰胺。
在室温下，向(1，4-顺式)-4-氨基-N-(3-(((8-异丙基-2-((1-甲基哌啶-4-基)氧基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯基)环己烷-1-甲酰胺(0.1g，0.19mmol)和(E)-4-溴-N，N-二甲基丁-2-烯酰胺(0.044g，0.23mmol)的ACN(3mL)溶液添加DIPEA(0.06mL，0.384mmol)，然后搅拌12小时。在反应结束后，加水淬灭反应混合物，再用乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯(2x15mL)分离和萃取水层。用浓盐水洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥，再进行过滤和浓缩。最后，使用制备型HPLC(方法：A：0.1％的TFA水溶液，B：ACN，色谱柱：EVO C18(21.2mm x 150mm，颗粒尺寸5μm))对残留物进行提纯，得到预期的目标化合物(0.030g，20％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.84(s，1H)，7.97(s，1H)，7.85(m，1H)，7.55-7.53(d，1H)，7.48(s，1H)，7.25-7.21(t，1H)，7.05-6.96(m，2H)，6.70-6.66(m，1H)，5.12(s，1H)，4.62(s，2H)，4.25-4.19(m，3H)，3.44-3.43(d，5H)，3.09-2.89(m，4H)，2.80-2.77(m，3H)，2.66(s，1H)，2.32-2.35(m，3H)，2.11-2.10(m，2H)，1.86-1.84(d，2H)，1.74-1.68(m，4H)，1.62-1.57(m，2H)，1.22(s，6H)；LCMS：m/z＝632.80(M+H)+.
实施例28：合成1-丙烯酰基-N-(3-(((8-异丙基-2-甲氧基吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯基)哌啶-4-甲酰胺(化合物136)。步骤1：合成8-异丙基-2-甲氢 基-N-(3-硝基苄基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-胺。
在惰性气体环境中，向DMSO(4mL)添加NaH(0.08g，2.05mmol)并搅拌15分钟。向反应混合物添加叔丁基(4-羟基丁基)氨基甲酸酯(0.38g，2.05mmol)并搅拌10分钟。再添加8-异丙基-2-(甲基磺酰基)-N-(3-硝基苄基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-胺(0.2g，0.51mmol)并搅拌10分钟。然后，将反应混合物在60℃的温度下加热1小时。在反应结束后，将反应混合物冷却至室温并加冰水淬灭，再用乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯(2x25mL)分离和萃取水层。用浓盐水洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥，再进行过滤和浓缩。最后，使用100-200目的硅胶柱对残留物进行层析提纯，得到预期的目标化合物(0.1g，57％)。LCMS：m/z＝343.2(M+H)+.
步骤2：合成N-(3-氨基苄基)-8-异丙基-2-甲氧基吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4- 胺。
向8-异丙基-2-甲氧基-N-(3-硝基苄基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-胺(0.1g，0.29mmol)的THF∶MeOH∶水(3∶2∶1)溶液添加锌(0.08g，1.46mmol)和氯化铵(0.078g，1.46mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。在反应结束后，通过寅式盐过滤反应混合物，再用乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯(2x25mL)分离和萃取水层。用浓盐水洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥，再进行过滤和浓缩。最后，使用100-200目的硅胶柱对残留物进行层析提纯，得到预期的目标化合物(0.06g，粗品)。LCMS：m/z＝313.25(M+H)+.
步骤3：合成1-丙烯酰基-N-(3-(((8-异丙基-2-甲氧基吡唑并[1，5-a][1，3，5]三 嗪-4-基)氨基)甲基)苯基)哌啶-4-甲酰胺。
该步骤的过程借鉴自实施例16。使用CombiFlash对得到的粗品化合物进行提纯，获得目标化合物(0.05g，65.7％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ9.92(s，1H)，9.30-9.27(t，1H)，7.95(s，1H)，7.55-7.51(m，2H)，7.25-721(t，1H)，7.02-7.01(d，1H)，6.84-6.77(m，1H)，6.11-6.06(d，1H)，5.67-5.64(d，1H)，4.60-4.59(d，2H)，4.44-4.41(d，1H)，4.10-4.07(d，1H)，3.83(s，3H)，3.59(s，1H)，3.07-2.98(m，2H)，2.67-2.57(m，4H)，1.81-1.75(t，2H)，1.49-1.46(m，3H)，1.27-1.25(d，6H)；LCMS：m/z＝478.3(M+H)+.
实施例29：合成(E)-4-(二甲基氨基)-1-(4-(2-(((8-异丙基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯基)哌嗪-1-基)丁-2-烯-1-酮(化合物137)。
步骤1：合成叔丁基-4-(2-(((8-异丙基-2-(甲硫基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪- 4-基)氨基)甲基)苯基)哌嗪-1-羧酸酯。
该步骤的过程借鉴自实施例4的步骤1(目标化合物：0.8g，80％)。LCMS：m/z＝498.2(M+H)+.
步骤2：合成4-(叔丁氧羰基)-1-(2-(((8-异丙基-2-(甲基磺酰基)吡唑并[1，5-a] [1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯基)哌嗪-1-氧化物。
该步骤的过程借鉴自实施例4的步骤2(目标化合物：0.7g粗品)。LCMS：m/z＝546.3(M+H)+.
步骤3：合成4-(叔丁氧羰基)-1-(2-(((8-异丙基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基) 吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯基)哌嗪-1-氧化物。
该步骤的过程借鉴自实施例4的步骤3(目标化合物：0.6g粗品)。LCMS：m/z＝567.7(M+H)+.
步骤4：合成8-异丙基-N4-(2-(哌嗪-1-基)苄基)-N2-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑 并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2，4-二胺。
该步骤的过程借鉴自实施例4的步骤4(目标化合物：0.40g粗品)。LCMS：m/z＝451.3(M+H)+.
步骤6：合成(E)-4-(二甲基氨基)-1-(4-(2-(((8-异丙基-2-((四氢-2H-吡喃-4- 基)氨基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)苯基)哌嗪-1-基)丁-2-烯-1-酮。
在0℃的温度下，向(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸(0.073g，0.44mmol)的经过冷却的DMF(5mL)溶液依次添加HATU(0.25g，0.666mmol)、DIPEA(0.32mL，1.77mmol)和8-异丙基-N4-(2-(哌嗪-1-基)苄基)-N2-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2，4-二胺(0.2g，0.444mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。加冰水淬灭反应混合物，再用乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯(2x25mL)分离和萃取水层。用浓盐水洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥，再进行过滤和浓缩，得到粗品残留物，然后使用制备型HPLC(方法：A：0.01％的TFA水溶液，B：ACN∶MeOH，色谱柱：Kinetex Evo C18(150mm*21.2mm))对粗品残留物进行提纯，得到预期的目标化合物作为TFA盐。为了移除TFA，将该化合物通过Vari纯碱性树脂柱(使用MeOH作为洗脱液)，得到目标化合物(0.07g，38％)作为游离碱。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.80-8.50(d，1H)，7.72(s，1H)，7.23-7.16(m，3H)，7.06(t，1H)，6.80(s，1H)，6.64-6.63(m，2H)，4.76-4.74(d，2H)，3.82-3.73(m，8H)，3.04-3.03(d，2H)，2.92-2.86(m，5H)，2.67(s，1H)，2.45(s，1H)，2.15(s，6H)；1.82(s，1H)，1.46(s，2H)，1.24-1.22(d，7H)；LCMS：m/z＝562.45(M+H)+.
实施例30：合成(E)-1-(4-(((8-异丙基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-酮(化合物138)。
步骤1：合成叔丁基-4-(((8-异丙基-2-(甲硫基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4- 基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸酯。
在0℃的温度下，向4-氯-8-异丙基-2-(甲硫基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪(0.7g，2.89mmol)的乙腈(50mL)溶液添加叔丁基-4-(氨基甲基)哌啶-1-羧酸酯(0.619g，2.89mmol)。将产生的反应混合物在环境温度下搅拌15小时。在反应结束后，对反应混合物进行真空浓缩，然后使用100-200目的硅胶柱对残留物进行提纯(用5％的乙酸乙酯-己烷溶液洗脱)，得到目标化合物(0.9g，74％)。LCMS：m/z＝421.4(M+H)+.
步骤2：合成叔丁基-4-(((8-异丙基-2-(甲基磺酰基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三 嗪-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸酯。
该步骤的过程借鉴自实施例4的步骤2(目标化合物：0.5g，58％)。LCMS：m/z＝453.4(M+H)+.
步骤3：合成叔丁基-4-(((8-异丙基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡唑并[1，5- a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-羧酸酯。
该步骤的过程借鉴自实施例4的步骤3(0.32g，67.6％)。LCMS：m/z＝474.5(M+H)+.
步骤4：合成8-异丙基-N4-(哌啶-4-基甲基-N2-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1， 5-a][1，3，5]三嗪-2，4-二胺。
该步骤的过程借鉴自实施例4的步骤4(0.22g，93.6％)。LCMS：m/z＝374.1(M+H)+.
步骤4：合成(E)-4-溴-1-(4-(((8-异丙基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡唑并 [1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-烯-1-酮。
在0℃的温度下，向(E)-4-溴丁-2-烯酸(0.66g，0.8mmol)的经过冷却的DMF(10mL)溶液依次添加HATU(0.3g，0.8mmol)、DIPEA(0.139mL，0.8mmol)和8-异丙基-N4-(哌啶-4-基甲基)-N2-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-2，4-二胺(0.15g，0.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。加冰水淬灭反应混合物，再用乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯(2x25mL)分离和萃取水层。用浓盐水洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥，再进行过滤和浓缩。最后，使用100-200目的硅胶柱对残留物进行层析提纯，得到预期的目标化合物(0.135g，86.5％)。LCMS：m/z＝522.0(M+H)+.
步骤5：合成(E)-1-(4-(((8-异丙基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡唑并[1，5- a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-酮。
向(E)-4-溴-1-(4-(((8-异丙基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡唑并[1，5-a][1，3，5]三嗪-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丁-2-烯-1-酮(0.17g，0.33mmol)的ACN(10mL)溶液先后添加K2CO3(0.09g，0.65mmol)和吡咯烷(0.028g，0.39mmol)，然后将产生的混合物在60℃的温度下搅拌4小时。加水淬灭反应混合物，再用乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯(2x25mL)分离和萃取水层。用浓盐水洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥，再进行过滤和浓缩。使用制备型HPLC(方法-A：0.1％的蚁酸水溶液，B：乙腈-甲醇，色谱柱：KINETEX C18(21.2mm*150mm，5μm))对残留物进行提纯，得到预期的目标化合物(0.02g，11.9％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ8.30(d，1H)，7.68(s，1H)，6.89(d，1H)，6，54-6.64(m，2H)，4.38-4.35(d，1H)，4.02-3.99(d，1H)，4.87-4.84(d，2H)，3.40-3.29(m，2H)，3.16(d，2H)，3.04-2.86(m，2H)，2.58-2.41(m，8H)，2.02-1.97(m，2H)，1.88-1.78(m，2H)，1.68-1.67(m，5H)，1.53-1.45(m，2H)，1.23-1.2(m，6H)，1.06-1.04(m，2H)；LCMS：m/z＝511.80(M+H)+.
实施例31：合成1-丙烯酰基-N-(3-(((3-异丙基-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基)甲基)苯基)吖丁啶-2-甲酰胺(化合物139)。
步骤1：合成5-氯-3-异丙基-N-(3-硝基苄基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺。
该步骤的过程借鉴自实施例4的步骤1(目标化合物：0.8g，99％)。LCMS：m/z＝346(M+H)+.
步骤2：合成叔丁基(5-氯-3-异丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)(3-硝基苄基)氨基 甲酸酯。
向5-氯-3-异丙基-N-(3-硝基苄基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-胺(0.8g，2.31mmol)的CCl4(20mL)溶液先后添加(BOC)</pt9212><pt92132O(0.6g，2.78mmol)和DMAP(0.028g，0.23mmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌1小时。在反应结束后，对反应混合物进行浓缩，得到目标化合物(1g，86％)。LCMS：m/z＝446(M+H)+.
步骤3：合成叔丁基(3-异丙基-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧 啶-7-基)(3-硝基苄基)氨基甲酸酯。
向叔丁基(5-氯-3-异丙基吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)(3-硝基苄基)氨基甲酸酯(1g，2.24mmol)和四氢-2H-吡喃-4-胺(0.68g，6.74mmol)的甲苯(20mL)溶液添加NaOtBu(0.31g，3.28mmol)，随后用N2脱气10分钟。依次添加BINAP(0.2g，0.33mmol)和Pd2(dba)3(0.1g，0.11mmol)，然后将反应混合物在100℃的温度下加热12小时。在反应结束后，将反应混合物冷却至室温并通过寅式盐床过滤，再用乙酸乙酯(2x20mL)洗涤。对滤出液进行真空浓缩，然后使用100-200目的硅胶柱对残留物进行层析提纯，得到目标化合物(0.8g，70％)。LCMS：m/z＝511(M+H)+.
步骤4：合成叔丁基(3-氨基苄基)(3-异丙基-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡唑 并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基甲酸酯。
向叔丁基(3-异丙基-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)(3-硝基苄基)氨基甲酸酯(0.8g，1.56mmol)的THF∶MeOH∶水(3∶2∶1的比例，20mL)溶液添加锌(1.02g，15.68mmol)和氯化铵(1.7g，31.36mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。在反应结束后，通过寅式盐过滤反应混合物，再用乙酸乙酯稀释。用乙酸乙酯(2x25mL)分离和萃取水层。用浓盐水洗涤合并的有机相，在Na2SO4上干燥，再进行过滤和浓缩。最后，使用100-200目的硅胶柱对残留物进行层析提纯，得到预期的目标化合物(0.6g，87％)。LCMS：m/z＝480.8(M+H)+.
步骤5：合成叔丁基(3-(1-丙烯酰基吖丁啶-2-甲酰氨基)苄基)(3-异丙基-5-((四 氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基甲酸酯。
该步骤的过程借鉴自实施例1(目标化合物：0.3g粗品)。LCMS：m/z＝617.9(M+H)+.
步骤6：合成1-丙烯酰基-N-(3-(((3-异丙基-5-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡唑 并[1，5-a]嘧啶-7-基)氨基)甲基)苯基)吖丁啶-2-甲酰胺。
该步骤的过程借鉴自实施例2的步骤2。使用制备型HPLC(方法：A：0.02％的氨水，B：ACN∶MeOH(1∶1)，色谱柱：X bridge C18(150mm*21.2mm))对得到的粗品化合物进行提纯，获得预期的目标化合物(0.1g，10％)作为游离碱。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ10.17(s，1H)，7.83-7.81(m，1H)，7.61(s，1H)，7.58-7.52(m，2H)，7.29-7.25(m，1H)，7.05-7.02(t，1H)，6.57-6.55(m，2H)，6.36-6.29(m，1H)，6.13-6.05(m，2H)，5.72-5.69(m，1H)，5.58-5.57(m，1H)，5.01(s，2H)，4.43-4.42(d，2H)，4.21-4.15(m，1H)，3.88-3.79(m，2H)，3.37-3.34(m，2H)，2.95-2.92(m，1H)，2.20(m，1H)，1.84-1.81(d，2H)，1.38-1.33(m，2H)，1.24-1.22(d，6H)；LCMS：m/z＝518.8(M+H)+.
虽然本申请已通过上述的某些实施例得到说明，但不应理解为本申请受其限制，而应理解为本申请涵盖了上文公开的一般领域。在不背离本发明的精神和范围的情况下，可以进行各种修改并制定各种实施方案。例如，以下化合物可按照与上述程序相似的程序制备，其制备程序只进行了本领域普通技术人员所了解的适当修改，这些化合物也包含在本申请的范围之内。
实施例32：对于CDK7的生物化学检测：
通过使用从美国英杰公司(Invitrogen)获得的5nM CDK7/CycH/MNAT1，TR-FRET检测对化合物抑制CDK7激酶活性的能力进行了测试。首先，在室温下将测试化合物与激酶预温育60分钟。在温育之后，添加底物混合物[100nM的超轻MBP(美国Perkin Elmer公司)和1mM ATP(Sigma公司)]。在60分钟的激酶反应之后，通过添加40mM EDTA终止上述反应。然后添加有Eu标志的1nM抗磷脂MBP抗体[美国Perkin Elmer公司]并搅拌均匀，此时测定的荧光发射波长为615nm和665nm[激发波长为340nm]。此次检测的最终DMSO浓度是1％。对于IC50测定，通过对测试化合物的10mM DMSO原液进行1/3连续稀释达到适当浓度。所有荧光测量都是通过Victor 3多标记计数器[美国Perkin Elmer公司]进行的。IC50的测定方法是使用GraphPad Prism软件V5版将剂量响应数据用S形曲线拟合方程进行拟合。为了识别对CDK7具有不可逆抑制作用的化合物，我们通过以下方法对时间依赖性抑制进行了研究：以三个时间点(20、60和180分钟)为基准将化合物与酶预温育，然后进行上述检测。
所选化合物经上述检测程序筛选而得。所选化合物的抑制百分比和IC50值如下表所示；其中，“A”组指小于或等于300nM的IC50值，“B”组指在300.01与1000nM之间的IC50值，“C”组指大于1000nM的IC50值。
实施例33：CDK7抑制剂在MV4-11人类急性骨髓性白血病(AML)癌症异种移植模型中的体内功效。
我们对CDK7抑制剂抑制植入小鼠的异种移植肿瘤生长的效果进行了评估。简单来说，就是在Iscove改良的Dulbecco培养基(Sigma Aldrich)中培养MV4-11细胞，辅之以10％的FBS(Invitrogen)和1％的青霉素-链霉素溶液(Invitrogen)。为了制造肿瘤，使用200μl的1∶1HBSS(Sigma∶H4641)和ECM凝胶(Corning)在雄性无胸腺裸鼠(Envigo)的右后肋部皮下注入15X 106MV4-11细胞。肿瘤体积每周测量三次，体重每天检测一次。为了估算肿瘤体积，先用卡尺手动测量异种移植肿瘤的长度(D)和宽度(d)，再使用以下公式计算肿瘤体积：肿瘤体积＝(D x d2)/2。当平均肿瘤体积达到约250mm3时，开始进行治疗。根据肿瘤体积，动物随机分为两组，每组七只动物。为了评估疗效，每天进行一次化合物115腹膜内给药(q24h/qd时间表)。治疗期为14天，然后根据治疗期内观测到的肿瘤体积变化评估总体疗效。使用单向ANOVA分析肿瘤体积，并通过Dunnett多重比较试验对治疗组与控制组进行比较。结果显示在后附图表(图1)中。
实施例34：对于抑制RNA聚合酶II CTD磷酸化的In-Cell Western检测：
在96孔黑色透明底板中种植25,000个细胞(MDA-MB-231/NCI-H358)，在添加所选化合物之前温育过夜。从10μM的浓度开始，对所选化合物的DMSO溶液进行3倍稀释，然后将其添加到细胞中，并在37℃/5％CO2温育器中温育4小时。用100μl的磷酸盐缓冲盐水(Sigma#P3813)洗涤一次细胞，并在室温避光条件下用100μl/孔的4％多聚甲醛溶液固定60分钟。用100μl的洗涤缓冲液(含0.1％曲拉通X-100的磷酸盐缓冲盐水)洗涤三次细胞，然后用封闭缓冲液(含5％BSA的PBST溶液)在室温下封闭2小时。在4℃的温度下，在封闭缓冲液中用抗磷酸化的RNA Pol II(S5)抗体(Millipore#04-1572，Abcam#5131)或RNA Pol II(Ser-2)抗体(Bethyl实验室#A300-654-A)将细胞染色过夜。用Deliria洗涤缓冲液(PerkinElmer#4010-0010)洗涤温育后的细胞。用LANCE二次抗体(用于抑制RNA Pol-II Ser-5 CTD磷酸化的Eu-W1024 Perkin Elmer#AD-0076和用于抑制RNA Pol-II Ser-2 CTD磷酸化的Delria Eu-N1抗兔IgG Perkin Elmer#AD0106)在检测缓冲液(Perkin Elmer#1244-111)中处理细胞2小时，再用Delfia洗涤缓冲液洗涤三次温育后的细胞，然后添加增强溶液并温育20分钟。记录Victor-3仪器中的铕读数。使用Hoechst染料(0.5μg/ml)进行细胞归一化。
下表对所选化合物抑制RNA聚合酶II CTD磷酸化的能力(以μM为单位的EC50值)进行了评估：
所选化合物经上述检测程序筛选而得。其EC50值如下表所示；其中，“A”组指小于或等于1μM的EC50值，“B”组指在1与10μM之间的EC50值，“C”组指大于10μM的EC50值。

Claims (32)

1.一种式(I)的化合物：
或其药用盐或立体异构体；
其中，
X是CH或N；
环A是单环或双环的芳基、杂芳基或杂环烷基；
环B是环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或不存在；
R1是氢、烷基或环烷基；
R2是任选取代的烷基、环烷基或杂环烷基，其中任选取代基是氨基、卤素、羟基、烷基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷基氨基、氰基、硝基或卤烷基；
R3在每次出现时独立为卤素、烷基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、氰基、硝基或卤烷基；
R4在每次出现时独立为卤素、烷基、羟基、烷氧基、-(NH)q-S(O)2-CH＝CH2、-(NH)q-CH2-CH＝CH-C(O)-NRaRb或其中R5和R5″在每次出现时独立为氢或烷基，R5′是氢、卤素、烷基、烷氧基烷基或-CH2-NRaRb；
R6是氢或烷基；
Ra和Rb各自独立为氢或烷基，或者Ra和Rb连同它们所连接的氮原子形成任选取代的杂环，该杂环具有0-2个选自O、S及N的额外杂原子，其中任选取代基是一个或多个烷基或卤素；
L1是-O-、-S-、-NH-或不存在；
L2不存在或是任选取代的C1-C6亚烷基，其中亚烷基的一个或多个亚甲基单元被-C(O)-、-O-、-N(R7)-或亚环烷基任选独立取代，R7是氢或烷基；
m是0到1；
n是0、1或2；
p是1、2或3；以及
q是0到1。
2.权利要求1的化合物，其中式(I)的化合物是一种式(IA)的化合物：
或其药用盐或其立体异构体；
其中，
环A、环B、L1、L2、R1、R2、R3、R4、R6、m、n和p与权利要求1的定义相同。
3.权利要求1的化合物，其中式(I)的化合物是一种式(IB)的化合物：
或其药用盐或其立体异构体；
其中，
X、环B、L1、L2、R1、R2、R3、R4、R6、m、n和p与权利要求1的定义相同。
4.权利要求1的化合物，其中式(I)的化合物是一种式(IC)的化合物：
或其药用盐或其立体异构体；
其中，
R2是任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；
X、环A、环B、L2、R1、R3、R4、R6、m、n和p与权利要求1的定义相同。
5.权利要求1的化合物，其中式(I)的化合物是一种式(ID)的化合物：
或其药用盐或其立体异构体；
其中，
R2是任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；
X、环B、L2、R1、R3、R4、R6、m、n和p与权利要求1的定义相同。
6.权利要求1的化合物，其中式(I)的化合物是一种式(IE)的化合物：
或其药用盐或其立体异构体；
其中，
X、环B、L2、R1、R3、R4、R6、m、n和p与权利要求1的定义相同。
7.权利要求1的化合物，其中式(I)的化合物是一种式(IF)的化合物：
或其药用盐或其立体异构体；
其中，
X、L1、R1、R2、R3、R4、R6、m、n和p与权利要求1的定义相同。
8.根据权利要求1至2或4所述的化合物，其中环A是苯基、吡啶基或哌啶基。
9.根据权利要求1至6中的任何一项所述的化合物，其中环B是环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基。
10.根据权利要求1至3中的任何一项或7所述的化合物，其中L1是NH或O。
11.根据权利要求1至5中的任何一项或7所述的化合物，其中R2是任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中所述的环烷基优选是环己基，所述的杂环烷基优选是N-甲基-4-哌啶基或四氢-4-吡喃基。
13.根据权利要求1至7中的任何一项所述的化合物，其中R1是氢或烷基，所述的烷基优选是异丙基。
14.根据权利要求1至7中的任何一项所述的化合物，其中R4是其中R5、R5′和R5″如权利要求1所定义。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中R5′优选是-CH2-NRaRb，其中Ra和Rb各自独立为氢或烷基。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中Ra和Rb连同它们所连接的氮原子形成任选取代的杂环，该杂环具有0-2个选自O、S及N的额外杂原子。
17.一种选自由下列各项组成的组中的化合物：
或其药用盐或立体异构体。
18.一种选自由如下各项组成的组中的化合物：
或其药用盐或立体异构体。
19.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至18中的任何一项所述的化合物或其药用盐或立体异构体，以及至少一种可药用载体或赋形剂。
20.根据权利要求1至18中的任何一项所述的化合物或其药用盐或立体异构体，其用作药物。
21.根据权利要求1至18中的任何一项所述的化合物在用于制备癌症治疗的药物中的用途。
22.根据权利要求19至21中的任何一项所述的药物组合物或药物，用于治疗患有与选择性转录CDK的异常活性有关的疾病或症状的对象。
23.权利要求22的药物组合物或药物，其中所述对象患有与选择性转录CDK7的异常活性有关的疾病或症状。
24.一种治疗选择性转录CDK在对象中介导的病症、疾病或症状的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据权利要求1至18中的任何一项所述的化合物。
25.一种在对象中抑制选择性转录CDK的方法，所述方法包括向对象施用根据权利要求1至18中的任何一项所述的化合物。
26.根据权利要求24至25中的任何一项所述的方法，其中所述对象是包括人类在内的哺乳动物。
27.权利要求24至25的方法，其中选择性转录CDK介导的病症、疾病或症状选自癌症、炎性病症、自身炎性病症及传染病。
28.权利要求27的方法，其中所述癌症选自下组疾病：癌，包括乳癌、肝癌、肺癌、结肠癌、肾癌、膀胱癌、包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌，头颈癌、甲状腺癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌、胆囊癌、宫颈癌、前列腺癌和皮肤癌，包括鳞状细胞癌；淋巴谱系的造血肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞白血病、急性淋巴球白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、毛细胞性淋巴瘤、骨髓瘤、被套细胞淋巴瘤和伯克特淋巴瘤；骨髓谱系的造血肿瘤，包括急性和慢性髓细胞性白血病、骨髓增生异常综合征和早幼粒细胞性白血病；间叶来源的肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；中枢和周围神经系统的肿瘤，包括星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；以及其他肿瘤，包括精原细胞瘤、黑素瘤、骨肉瘤、畸胎癌、角化棘皮瘤、着色性干皮病、甲状腺滤泡状癌和卡波济氏肉瘤。
29.根据权利要求24至28中的任何一项所述的方法，所述方法包括向有需要的对象施用一种或多种额外化疗剂的附加步骤，所述化疗剂独立选自抗增殖剂、抗癌剂、免疫抑制剂和镇痛剂。
30.根据权利要求24至27中的任何一项所述的方法，其中选择性的转录CDK是CDK7、CDK9、CDK12、CDK13或CDK18。
31.根据权利要求1至18中的任何一项所述的化合物，其用作药物。
32.根据权利要求1至18中的任何一项所述的化合物，其用于治疗癌症。
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