CN115340524A - 一种(s)-去甲烟碱甲基化制备(s)-尼古丁的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种(S)‑去甲烟碱甲基化制备(S)‑尼古丁的方法，所述方法包括：将(S)‑去甲烟碱经甲基化反应得到(S)‑尼古丁，且所述甲基化反应体系中不同时含有甲醛和甲酸。鉴于现有技术中已公开的将(S)‑去甲烟碱经甲基化反应得到(S)‑尼古丁多是利用甲醛/甲酸体系，甲基化策略还非常有限，本发明创造性地开发了全新的不使用甲醛/甲酸体系由(S)‑去甲烟碱制备(S)‑尼古丁的方法，该方法下的反应条件更加温和，工艺简单，产物收率和纯度均较高。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种(S)-尼古丁的合成方法，尤其涉及一种(S)-去甲烟碱进行甲基化制备(S)-尼古丁的方法。
背景技术
烟碱自然存在于茄科植物(茄属)中，其中(S)-尼古丁比(R)-尼古丁具有更高的活性，在治疗烟瘾等方面起到了替代作用。为了获得(S)-尼古丁化学合成方法包括化学拆分、不对称氢化法、手性辅助试剂法等，但是存在着成本高，收率低的问题。
专利US10913962B公开了使用酶催化麦思明制备(S)-去甲烟碱，再对(S)-去甲烟碱甲基化最后得到(S)-尼古丁。该发明使用生物催化制备(S)-去甲烟碱解决了成本高的问题，而且能够得到高收率的(S)-去甲烟碱，同时在甲基化过程中需要甲醛提供甲基来源，需要甲酸作为还原剂。
文献(Gui Guo,Dong-Wei Sun,Shuang Yang,et al,Iridium-CatalyzedAsymmetric Hydrogenation of 2-Pyridyl Cyclic Imines:A Highly EnantioselectiveApproach to Nicotine Derivatives,Journal of the American Chemical Society,2015,90-93)中报道了利用不对称催化氢化方法合成尼古丁的线路，其合成路线如下所示。该文献公开的同样是使用甲醛和甲酸作为甲基化的试剂。
可见现有技术中公开的将(S)-去甲烟碱甲基化制备(S)-尼古丁多是利用甲醛和甲酸的体系，本发明的目的在于提供一种全新的不使用甲醛/甲酸体系制备(S)-尼古丁的策略，尤其是经生物催化后制得的(S)-去甲烟碱甲基化制备(S)-尼古丁的策略。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种(S)-尼古丁的合成方法，尤其提供一种(S)-去甲烟碱进行甲基化制备(S)-尼古丁的方法。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供一种(S)-去甲烟碱进行甲基化制备(S)-尼古丁的方法，所述方法包括：
将(S)-去甲烟碱经甲基化反应得到(S)-尼古丁，且所述甲基化反应体系中不同时含有甲醛和甲酸。
鉴于现有技术中已公开的将(S)-去甲烟碱经甲基化反应得到(S)-尼古丁多是利用甲醛/甲酸体系，甲基化策略还非常有限，本发明创造性地开发了全新的不使用甲醛/甲酸体系由(S)-去甲烟碱制备(S)-尼古丁的方法，该方法下的反应条件更加温和，工艺简单，产物收率和纯度均较高。本发明所涉及的不使用甲醛/甲酸体系的甲基化策略共具体包含如下几种策略：
其一，所述(S)-去甲烟碱经甲基化反应得到(S)-尼古丁的方法包括：
将(S)-去甲烟碱与甲基化试剂在保护性气体氛围中、碱性环境下直接反应得到；所述甲基化试剂为由甲基和在碱性环境中形成负离子的基团通过共价键连接的化合物。
该反应所需要的碱性环境可以选择在反应体系中加入碱性物质例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或氢化钠等来进行调节，或者选择在反应结束后再加入碱性物质调节pH值至碱性。
优选地，所述甲基化试剂包括甲磺酸甲酯、硫酸二甲酯、碘甲烷或溴甲烷。
在本发明中，所述甲基化试剂为甲磺酸甲酯，所述甲基化反应在30-50℃下进行，例如30℃、32℃、35℃、38℃、40℃、42℃、45℃、46℃、48℃、50℃等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
上述甲基化反应的条件相对于甲醛/甲酸反应体系的条件更加温和，能够进一步节约能源，降低工艺成本；且制备得到的产物中不含甲醛杂质，更加绿色、安全；产物收率和纯度均十分可观。
优选地，所述甲磺酸甲酯在反应体系中由甲醇与甲磺酰氯反应得到。
考虑到直接购买甲磺酸甲酯作为反应原料成本较高的因素，本领域技术人员一般可以以甲醇与甲磺酰氯为初始原料，在反应体系中先反应得到甲磺酸甲酯，然后与(S)-去甲烟碱进一步反应。
优选地，所述甲基化反应结束后，还包括萃取、浓缩、蒸馏中的任意一种或至少两种的组合。
在本发明中，所述甲基化试剂为硫酸二甲酯，所述甲基化反应在0-50℃下进行，例如0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
上述甲基化反应的条件相对于甲醛/甲酸反应体系的条件更加温和，能够进一步节约能源，降低工艺成本；且制备得到的产物中不含甲醛杂质，更加绿色、安全；产物收率和纯度均十分可观。
优选地，所述甲基化反应结束后，还包括萃取、浓缩、蒸馏中的任意一种或至少两种的组合。
在本发明中，所述甲基化试剂为碘甲烷或溴甲烷，所述甲基化反应在15-35℃下进行，例如15℃、18℃、20℃、22℃、25℃、28℃、30℃、32℃、33℃、35℃等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
上述甲基化反应的条件相对于甲醛/甲酸反应体系的条件更加温和，能够进一步节约能源，降低工艺成本；且制备得到的产物中不含甲醛杂质，更加绿色、安全；产物收率和纯度均十分可观。
优选地，所述甲基化反应结束后，还包括萃取、浓缩、蒸馏中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述(S)-去甲烟碱经甲基化反应得到(S)-尼古丁的方法包括：
将(S)-去甲烟碱与甲醛和还原剂混合反应，其中(S)-去甲烟碱先与甲醛得到亚胺离子，再经还原剂还原亚胺离子得到；所述还原剂包括硼氢化钠或氢气。
与现有技术相比，上述甲基化反应不以甲酸作为还原剂，而是以硼氢化钠或氢气作为还原剂，使反应条件相对于甲醛/甲酸反应体系的条件更加温和，能够进一步节约能源，降低工艺成本；且能保证产物收率和纯度均十分可观。
在本发明中，所述还原剂为硼氢化钠，所述甲基化反应在20-40℃下进行，例如20℃、22℃、25℃、28℃、30℃、32℃、35℃、38℃、40℃等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
优选地，所述甲基化反应结束后，还包括萃取、浓缩、蒸馏中的任意一种或至少两种的组合。
在本发明中，所述还原剂为氢气，所述甲基化反应在10-50℃下进行，例如10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
优选地，所述反应体系中，氢气控制在2.0-3.0MPa，例如2.0MPa、2.2MPa、2.3MPa、2.4MPa、2.5MPa、2.6MPa、2.7MPa、2.8MPa、3.0MPa等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
优选地，所述甲基化反应结束后，还包括调节pH、萃取、浓缩、蒸馏中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述(S)-去甲烟碱经甲基化反应得到(S)-尼古丁的方法包括：
将(S)-去甲烟碱先与卤代甲酸烷基酯进行酰化反应，酰化产物再经还原剂还原即得。反应式如下所示：
同样地，上述甲基化反应的条件相对于甲醛/甲酸反应体系的条件更加温和，能够进一步节约能源，降低工艺成本；且制备得到的产物中不含甲醛杂质，更加绿色、安全；产物收率和纯度均十分可观。
优选地，所述卤代甲酸烷基酯包括氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯、氯甲酸丁酯。
优选地，所述还原剂包括红铝、硼烷、四氢铝锂、氢化铝或氢气。
优选地，所述酰化反应在20-40℃下进行，例如20℃、22℃、25℃、28℃、30℃、32℃、35℃、38℃、40℃等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
优选地，所述还原反应在0-50℃下进行，例如0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、32℃、35℃、38℃、40℃、42℃、45℃、48℃、50℃等，该数值范围内的其他具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。
优选地，所述还原反应结束后，还包括调节pH、过滤、萃取、干燥、浓缩、蒸馏中的任意一种或至少两种的组合。
本发明所涉及的(S)-去甲烟碱由现有技术已公开的方法或者参考专利202010172401.0中公开的方法制备得到，具体如下：
在辅酶循环系统的条件下，以辅酶为供氢体，以亚胺还原酶为催化剂，催化还原麦斯明为(S)-去甲烟碱。
本发明所涉及的麦斯明化学名称为3-(3,4-二氢-2H-吡咯-5-基)吡啶，(S)-去甲烟碱化学名称为(S)-3-(吡咯烷-2-基)吡啶。
优选地，所述辅酶循环系统包括辅酶、葡萄糖和葡萄糖脱氢酶。
优选地，所述辅酶包括NADP盐和/或NAD盐，优选NADP盐。
优选地，所述葡萄糖脱氢酶包括GDH101-GDH109中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述亚胺还原酶包括IRED101-IRED112、IRED1321104、IRED1321108、IRED1321110或IRED1321114中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述催化还原反应的温度为15-45℃，优选25-30℃。
优选地，所述催化还原反应的时间为8-72h。
优选地，所述催化还原反应在搅拌条件下进行，所述搅拌的转速为150-400r/min。
优选地，所述催化还原反应在缓冲液体系中进行，所述缓冲液包括磷酸盐缓冲液、三羟甲基甲胺-盐酸缓冲液或三乙醇胺-盐酸缓冲液。
优选地，所述缓冲液的pH值为5.0-9.0，优选5.8-6.5。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
鉴于现有技术中已公开的将(S)-去甲烟碱经甲基化反应得到(S)-尼古丁多是利用甲醛/甲酸体系，甲基化策略还非常有限，本发明创造性地开发了全新的不使用甲醛/甲酸体系由(S)-去甲烟碱制备(S)-尼古丁的方法，该方法下的反应条件更加温和，工艺简单，产物收率和纯度均较高，且能有限避免或减少甲醛在产物(S)-尼古丁中的含量，使产物更加绿色、安全、健康。
附图说明
图1是实施例2的制得样品的色谱图；
图2是实施例3的制得样品的色谱图；
图3是实施例4的制得样品的色谱图；
图4是实施例5的制得样品的色谱图；
图5是实施例6的制得样品的色谱图；
图6是实施例7的制得样品的色谱图；
图7是实施例8的制得样品的色谱图；
图8是实施例9的制得样品的色谱图；
图9是实施例10的制得样品的色谱图；
图10是实施例11的制得样品的色谱图；
图11是实施例12的制得样品的色谱图；
图12是实施例13的制得样品的色谱图。
具体实施方式
为更进一步阐述本发明所采取的技术手段及其效果，以下结合本发明的优选实施例来进一步说明本发明的技术方案，但本发明并非局限在实施例范围内。下述实施例中所涉及的收率计算方法为：
收率＝(实得产物重量×起始物料分子量)/(起始物料投料重量×产物分子量)
制备例1
本制备例制备化合物麦斯明，其合成方法参照专利文献EP2487172A1中的方法进行，对所得产物进行核磁氢谱表征，核磁数据结果为：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.97(1H,d),8.64(1H,dd),8.17(1H,dt),7.29-7.34(m,1H),4.06(2H),2.91-2.96(m,2H),2.01-2.09(m,2H)。表明麦斯明被成功合成。样品经高效液相色谱分析检测，其纯度为99.5％。
制备例2
本制备例提供一种(S)-去甲烟碱的合成方法，参照专利202010172401.0中实施例3公开的方法进行，操作方法如下：
向50mL三口圆底烧瓶中加入制备例1制得的3g麦斯明，加入15mL 0.1M磷酸盐缓冲液，调节pH至5.8。再向反应瓶中加入5.5g葡萄糖，搅拌至完全溶解。在另一个50mL烧瓶中加入0.3g亚胺还原酶IRED103，0.04g葡萄糖脱氢酶GDH102和0.01g NADP盐，搅拌至完全溶解。然后将第二个烧瓶中溶液缓慢加入第一个烧瓶中，升温至37℃，搅拌24h。过滤，滤液用氯仿萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩后得(S)-去甲烟碱2.4g。
利用高效液相色谱仪对制得的(S)-去甲烟碱进行化学纯度检测，纯度为97.5％。利用高效液相色谱仪和手性色谱柱对样品的光学纯度进行了检测，样品的光学纯度接近100％。
实施例1
本实施例提供一种(S)-尼古丁的合成方法，操作方法如下：
在氮气保护下，向反应瓶中加入160mL甲醇、30.5g三乙胺，滴加17.3g甲磺酰氯，升温到回流反应。降温到40℃，加入上述制备的22g(S)-去甲烟碱，保温反应，反应完成后，20％氢氧化钠溶液到反应液中调节pH到13，浓缩，甲叔醚萃取，蒸馏，得无色液体，收率为32.5％。
对所得产物进行核磁氢谱表征，核磁数据结果为：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δppm8.54(1H,d),8.50(1H,dd),7.70(1H,dt),7.24-7.27(1H，m),3.22-3.27(1H,m),3.08(1H,t),2.27-2.34(1H,m),2.17-2.24(1H,m),2.16(3H,m),1.91-2.02(1H,m),1.79-1.87(1H,m),1.68-1.76(1H,m)，表明(S)-尼古丁被成功合成。样品经高效液相色谱分析检测，其纯度为98.4％。
实施例2
本实施例提供一种(S)-尼古丁的合成方法，操作方法如下：
在氮气保护下，向反应瓶中加入上述制备的72g(S)-去甲烟碱、100mL N,N-二甲基乙酰胺、67g硫酸二甲酯、25g氢氧化钠。升温至45℃反应，直至原料消失。降温到20℃，加入100mL水，再加入300mL甲叔醚，分层，水相用甲叔醚萃取，合并有机相，浓缩后蒸馏，得无色液体，收率为57.4％。
对所得产物进行核磁氢谱表征，核磁数据结果为：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δppm8.54(1H,d),8.50(1H,dd),7.70(1H,dt),7.24-7.27(1H，m),3.22-3.27(1H,m),3.08(1H,t),2.27-2.34(1H,m),2.17-2.24(1H,m),2.16(3H,m),1.91-2.02(1H,m),1.79-1.87(1H,m),1.68-1.76(1H,m)，表明(S)-尼古丁被成功合成。样品经气相色谱分析检测，其纯度为99.6％，如图1所示。
实施例3
本实施例提供一种(S)-尼古丁的合成方法，操作方法如下：
在氮气保护下，向反应瓶中加入上述制备的148g(S)-去甲烟碱、800mL乙腈、186g硫酸二甲酯、120g碳酸钾。升温到25℃反应，直至原料消失。过滤，浓缩，蒸馏，得到无色液体，收率为62.2％。
对所得产物进行核磁氢谱表征，核磁数据结果为：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δppm8.54(1H,d),8.50(1H,dd),7.70(1H,dt),7.24-7.27(1H，m),3.22-3.27(1H,m),3.08(1H,t),2.27-2.34(1H,m),2.17-2.24(1H,m),2.16(3H,m),1.91-2.02(1H,m),1.79-1.87(1H,m),1.68-1.76(1H,m)，表明(S)-尼古丁被成功合成。样品经气相色谱分析检测，其纯度为99.8％，如图2所示。
实施例4
本实施例提供一种(S)-尼古丁的合成方法，操作方法如下：
在氮气保护下，向反应瓶中加入60％的氢化钠46g和200mL THF，降温至4℃，滴加上述制备的148g(S)-去甲烟碱溶于400mL THF的溶液。然后滴加141g硫酸二甲酯，加毕，在4℃反应，至反应完成。过滤，浓缩，蒸馏，得到无色液体，收率为52.0％。
对所得产物进行核磁氢谱表征，核磁数据结果为：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δppm8.54(1H,d),8.50(1H,dd),7.70(1H,dt),7.24-7.27(1H，m),3.22-3.27(1H,m),3.08(1H,t),2.27-2.34(1H,m),2.17-2.24(1H,m),2.16(3H,m),1.91-2.02(1H,m),1.79-1.87(1H,m),1.68-1.76(1H,m)，表明(S)-尼古丁被成功合成。样品经气相色谱分析检测，其纯度为99.8％，如图3所示。
实施例5
本实施例提供一种(S)-尼古丁的合成方法，操作方法如下：
在氮气保护下，向反应瓶中加入上述制备的172g(S)-去甲烟碱、430mL甲醇、198.7g硫酸二甲酯，然后，向反应瓶中滴加167g氢氧化钾溶解在470mL甲醇中的溶液，加毕，继续在25℃反应。反应完成后，加入650mL水，蒸馏除去大部分甲醇，然后，加入甲叔醚萃取。分层，水相用甲叔醚再次萃取，合并有机相，浓缩，蒸馏，得无色液体，收率为83.4％。
对所得产物进行核磁氢谱表征，核磁数据结果为：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δppm8.54(1H,d),8.50(1H,dd),7.70(1H,dt),7.24-7.27(1H，m),3.22-3.27(1H,m),3.08(1H,t),2.27-2.34(1H,m),2.17-2.24(1H,m),2.16(3H,m),1.91-2.02(1H,m),1.79-1.87(1H,m),1.68-1.76(1H,m)，表明(S)-尼古丁被成功合成。样品经气相色谱分析检测，其纯度为99.6％，如图4所示。
实施例6
本实施例提供一种(S)-尼古丁的合成方法，操作方法如下：
在氮气保护下，将上述制备的120g(S)-去甲烟碱、600mL四氢呋喃加入到反应瓶中，冷却到-78℃，滴加280mL 2.5M的正丁基锂的正己烷溶液，随后滴加149g碘甲烷，加毕后，升温到25℃反应，直至反应完全，加入600mL水淬灭反应。滴加30％氢氧化钠溶液到反应液中，调节pH到11，用甲叔醚萃取，合并萃取液，浓缩后再蒸馏，得无色液体，收率为90.3％。
对所得产物进行核磁氢谱表征，核磁数据结果为：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δppm8.54(1H,d),8.50(1H,dd),7.70(1H,dt),7.24-7.27(1H，m),3.22-3.27(1H,m),3.08(1H,t),2.27-2.34(1H,m),2.17-2.24(1H,m),2.16(3H,m),1.91-2.02(1H,m),1.79-1.87(1H,m),1.68-1.76(1H,m)，表明(S)-尼古丁被成功合成。样品经高效液相色谱分析检测，其纯度为99.6％，如图5所示。
实施例7
本实施例提供一种(S)-尼古丁的合成方法，操作方法如下：
在氮气保护下，向反应瓶1中加入160mL四氢呋喃，冷却到-20℃，缓缓通入一溴甲烷气体，至增重37g时停止通入溴甲烷，保温备用。氮气保护，向反应瓶2中加入45g(S)-去甲烟碱和150mL四氢呋喃，降温至0℃，加入14.2g60％的NaH，搅拌1h，然后将反应瓶1中的溶液转移到反应瓶2中在0℃进行甲基化反应，反应完全后，向反应瓶2中加入50mL水淬灭反应，用甲苯萃取，合并萃取液，浓缩后再蒸馏，得无色液体，收率为81.6％。
对所得产物进行核磁氢谱表征，核磁数据结果为：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δppm8.54(1H,d),8.50(1H,dd),7.70(1H,dt),7.24-7.27(1H，m),3.22-3.27(1H,m),3.08(1H,t),2.27-2.34(1H,m),2.17-2.24(1H,m),2.16(3H,m),1.91-2.02(1H,m),1.79-1.87(1H,m),1.68-1.76(1H,m)，表明(S)-尼古丁被成功合成。样品经气相色谱分析检测，其纯度为99.8％，如图6所示。
实施例8
本实施例提供一种(S)-尼古丁的合成方法，操作方法如下：
向反应瓶中加入上述制备的50g(S)-去甲烟碱、25mL甲醇、54mL 37％甲醛水溶液，控制温度在30℃进行反应，然后分批加入18g硼氢化钠。反应完成后，用甲叔醚萃取，浓缩后再蒸馏，得到粗产物，收率为84％。
对所得产物进行核磁氢谱表征，核磁数据结果为：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δppm8.54(1H,d),8.50(1H,dd),7.70(1H,dt),7.24-7.27(1H，m),3.22-3.27(1H,m),3.08(1H,t),2.27-2.34(1H,m),2.17-2.24(1H,m),2.16(3H,m),1.91-2.02(1H,m),1.79-1.87(1H,m),1.68-1.76(1H,m)，表明(S)-尼古丁被成功合成。样品经高效液相色谱分析检测，其纯度为82.5％，如图7所示。
实施例9
本实施例提供一种(S)-尼古丁的合成方法，操作方法如下：
向反应瓶中加入20g(S)-去甲烟碱、5.4g NaOH、150mL甲醇，开启搅拌，溶解完全后，再加入6.2g多聚甲醛。搅拌至溶解完全后，分批加入8.4g硼氢化钠，加毕，继续在30℃反应。反应完成后，加入100mL水淬灭反应，浓缩除去大部分甲醇，然后用甲叔醚萃取，浓缩蒸馏后得黄色液体，收率为81％。
对所得产物进行核磁氢谱表征，核磁数据结果为：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δppm8.54(1H,d),8.50(1H,dd),7.70(1H,dt),7.24-7.27(1H，m),3.22-3.27(1H,m),3.08(1H,t),2.27-2.34(1H,m),2.17-2.24(1H,m),2.16(3H,m),1.91-2.02(1H,m),1.79-1.87(1H,m),1.68-1.76(1H,m)，表明(S)-尼古丁被成功合成。样品经高效液相色谱分析检测，其纯度为96.0％，如图8所示。
实施例10
本实施例提供一种(S)-尼古丁的合成方法，操作方法如下：
向不锈钢压力釜中，依次加入上述制备的118g(S)-去甲烟碱、37％甲醛水溶液200mL、适量冰乙酸、23.6g 10％的湿钯碳，然后，依次用氮气和氢气置换釜内空气，充氢气到2.5Mpa，升温至35℃反应。反应完全后，取出反应液，过滤，向滤液中加入30％氢氧化钠至pH＝12，用甲苯萃取，合并萃取液，浓缩，蒸馏，得无色液体，收率为87.0％。
对所得产物进行核磁氢谱表征，核磁数据结果为：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δppm8.54(1H,d),8.50(1H,dd),7.70(1H,dt),7.24-7.27(1H，m),3.22-3.27(1H,m),3.08(1H,t),2.27-2.34(1H,m),2.17-2.24(1H,m),2.16(3H,m),1.91-2.02(1H,m),1.79-1.87(1H,m),1.68-1.76(1H,m)，表明(S)-尼古丁被成功合成。样品经高效液相色谱分析检测，其纯度为99.6％，如图9所示。
实施例11
本实施例提供一种(S)-尼古丁的合成方法，操作方法如下：
向不锈钢压力釜中，依次加入上述制备的75g(S)-去甲烟碱、37％甲醛水溶液120mL、36g兰尼镍，然后，依次用氮气和氢气置换釜内空气，充氢气到2.5Mpa，控制湿度在20℃反应。反应完全后，取出反应液，过滤，向滤液中加入30％氢氧化钠至pH＝12，用甲苯萃取，合并萃取液，浓缩，蒸馏，得无色液体，收率为53.0％。
对所得产物进行核磁氢谱表征，核磁数据结果为：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δppm8.54(1H,d),8.50(1H,dd),7.70(1H,dt),7.24-7.27(1H，m),3.22-3.27(1H,m),3.08(1H,t),2.27-2.34(1H,m),2.17-2.24(1H,m),2.16(3H,m),1.91-2.02(1H,m),1.79-1.87(1H,m),1.68-1.76(1H,m)，表明(S)-尼古丁被成功合成。样品经高效液相色谱分析检测，其纯度为99.6％，如图10所示。
实施例12
本实施例提供一种(S)-尼古丁的合成方法，操作方法如下：
将上述制得的(S)-去甲烟碱15g、100mL二氯甲烷、15g碳酸钾加入到反应瓶中，降温到0℃，滴加10mL氯甲酸甲酯，加毕，升温到30℃反应。反应完全后，加入50mL水，搅拌15min，分层，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤、浓缩蒸馏后得油状液体。
将前述得到的油状物用100mL二氯甲烷溶解，冷却到0℃，滴加60g 68％红铝甲苯溶液，保温反应2h，然后升温到40℃反应。反应完全后用20％NaOH淬灭反应，过滤，收集滤液，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩后蒸馏得无色液体，收率为73.2％。
对所得产物进行核磁氢谱表征，核磁数据结果为：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δppm8.54(1H,d),8.50(1H,dd),7.70(1H,dt),7.24-7.27(1H，m),3.22-3.27(1H,m),3.08(1H,t),2.27-2.34(1H,m),2.17-2.24(1H,m),2.16(3H,m),1.91-2.02(1H,m),1.79-1.87(1H,m),1.68-1.76(1H,m)，表明(S)-尼古丁被成功合成。样品经高效液相色谱分析检测，其纯度为98.4％，如图11所示。
实施例13
本实施例提供一种(S)-尼古丁的合成方法，操作方法如下：
将上述制得的(S)-去甲烟碱40g、200mL二氯甲烷、38g三乙胺加入到反应瓶中，降温到0℃，滴加45mL氯甲酸乙酯，加毕，升温到30℃反应。反应完全后，加入120mL水，搅拌15min，分层，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤、浓缩蒸馏后得油状液体。
将前述得到的油状物用260mL THF溶解，冷却到0℃，滴加550mL 1M硼烷/四氢呋喃溶液，保温反应2h，然后升温到50℃反应，反应完全后，用10％NaOH淬灭反应，蒸馏出大部分THF，水相用氯仿萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩后蒸馏得无色液体，收率为87.6％。
对所得产物进行核磁氢谱表征，核磁数据结果为：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δppm8.54(1H,d),8.50(1H,dd),7.70(1H,dt),7.24-7.27(1H，m),3.22-3.27(1H,m),3.08(1H,t),2.27-2.34(1H,m),2.17-2.24(1H,m),2.16(3H,m),1.91-2.02(1H,m),1.79-1.87(1H,m),1.68-1.76(1H,m)，表明(S)-尼古丁被成功合成。样品经气相色谱分析检测，其纯度为99.4％，如图12所示。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的一种(S)-尼古丁的合成方法，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
Claims (10)
1.一种(S)-去甲烟碱甲基化制备(S)-尼古丁的方法，其特征在于，所述方法包括：
将(S)-去甲烟碱经甲基化反应得到(S)-尼古丁，且所述甲基化反应体系中不同时含有甲醛和甲酸。
2.如权利要求1所述的(S)-尼古丁的方法，其特征在于，所述(S)-去甲烟碱经甲基化反应得到(S)-尼古丁的方法包括：
将(S)-去甲烟碱与甲基化试剂在保护性气体氛围中、碱性环境下直接反应得到；所述甲基化试剂为由甲基和在碱性环境中形成负离子的基团通过共价键连接的化合物；
优选地，所述甲基化试剂包括甲磺酸甲酯、硫酸二甲酯、碘甲烷或溴甲烷。
3.如权利要求2所述的(S)-尼古丁的方法，其特征在于，所述甲基化试剂为甲磺酸甲酯，所述甲基化反应在30-50℃下进行；
优选地，所述甲磺酸甲酯在反应体系中由甲醇与甲磺酰氯反应得到；
优选地，所述甲基化反应结束后，还包括萃取、浓缩、蒸馏中的任意一种或至少两种的组合。
4.如权利要求2所述的(S)-尼古丁的方法，其特征在于，所述甲基化试剂为硫酸二甲酯，所述甲基化反应在0-50℃下进行；
优选地，所述甲基化反应结束后，还包括萃取、浓缩、蒸馏中的任意一种或至少两种的组合。
5.如权利要求2所述的(S)-尼古丁的方法，其特征在于，所述甲基化试剂为碘甲烷或溴甲烷，所述甲基化反应在15-35℃下进行；
优选地，所述甲基化反应结束后，还包括萃取、浓缩、蒸馏中的任意一种或至少两种的组合。
6.如权利要求1所述的(S)-尼古丁的方法，其特征在于，所述(S)-去甲烟碱经甲基化反应得到(S)-尼古丁的方法包括：
将(S)-去甲烟碱与甲醛和还原剂混合反应，其中(S)-去甲烟碱先与甲醛得到亚胺离子，再经还原剂还原亚胺离子得到；所述还原剂包括硼氢化钠或氢气。
7.如权利要求6所述的(S)-尼古丁的方法，其特征在于，所述还原剂为硼氢化钠，所述甲基化反应在20-40℃下进行；
优选地，所述甲基化反应结束后，还包括萃取、浓缩、蒸馏中的任意一种或至少两种的组合。
8.如权利要求6所述的(S)-尼古丁的方法，其特征在于，所述还原剂为氢气，所述甲基化反应在10-50℃下进行；
优选地，所述反应体系中，氢气控制在2.0-3.0MPa；
优选地，所述甲基化反应结束后，还包括调节pH、萃取、浓缩、蒸馏中的任意一种或至少两种的组合。
9.如权利要求1所述的(S)-尼古丁的方法，其特征在于，所述(S)-去甲烟碱经甲基化反应得到(S)-尼古丁的方法包括：
将(S)-去甲烟碱先与卤代甲酸烷基酯进行酰化反应，酰化产物再经还原剂还原即得。
10.如权利要求9所述的(S)-尼古丁的方法，其特征在于，所述卤代甲酸烷基酯包括氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯、氯甲酸丁酯；
优选地，所述还原剂包括红铝、硼烷、四氢铝锂、氢化铝或氢气；
优选地，所述酰化反应在20-40℃下进行；
优选地，所述还原反应在0-50℃下进行；
优选地，所述还原反应结束后，还包括调节pH、过滤、萃取、干燥、浓缩、蒸馏中的任意一种或至少两种的组合。
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|---|---|---|---|
| CN202110530403.7A CN115340524B (zh) | 2021-05-14 | 一种(s)-去甲烟碱甲基化制备(s)-尼古丁的方法 |
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Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| US5723477A (en) * | 1994-11-10 | 1998-03-03 | Sibia Neurosciences, Inc. | Modulators of acetylcholine receptors |
| CN107530329A (zh) * | 2015-03-09 | 2018-01-02 | 奥瑞基尼探索技术有限公司 | 用作CDK抑制剂的吡唑并[1,5‑a][1,3,5]三嗪和吡唑并[1,5‑a]嘧啶衍生物 |
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