CN115141134A - 一种化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种结构式III的化合物，其中R¹、R²如文中所定义。本发明还提供所述结构式III的化合物的制备方法及其在制备高纯度布瓦西坦((S)‑2‑((R)‑2‑氧代‑4‑丙基吡咯烷‑1‑基)丁酰胺)中的应用，本发明提供的布瓦西坦的制备方法无需手性色谱柱分离，也不需要手性催化剂，制备得到的(S)‑2‑((R)‑2‑氧代‑4‑丙基吡咯烷‑1‑基)丁酰胺纯度达到99.8％以上。

Description

一种化合物及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于有机化学领域，具体涉及一种新的布瓦西坦中间体及其制备方法，以及该新中间体在合成布瓦西坦中的应用。

背景技术

布瓦西坦(Brivaracetam，CAS：357336-20-0)，化学名为(S)-2-((R)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺,商品名：

是比利时优时比(USB)公司研发的第三代抗癫痫药。2016年1月和2月,布瓦西坦分别在欧洲和美国获得批准上市，用于治疗成人和16岁以上青少年癫痫患者的部分发作、伴有或不伴有继发性全身发作的辅助治疗。该药物是自2013年以来FDA批准的首个用于治疗部分性癫痫发作的抗癫痫药物。

布瓦西坦的结构式如I所示。

布瓦西坦具有两个手性中心：1、吡咯烷酮环外有一个S构型的手性中心；2、吡咯烷酮环上有一个R构型的手性中心。对于环外S构型的手性中心，可以通过手性原料引入。对于吡咯烷酮环上的手性中心，则是制备高光学纯度布瓦西坦的关键技术难题。已见报道的合成路径有多种，思路大致可以分为两类：

第一类是先合成外消旋混合物，再经手性色谱柱分离。如公开号CN1882535A的中国发明专利申请(公开日2006年12月20日)，以乙醛酸和戊醛为起始物料，经缩合反应得到5-羟基-4-正丙基-γ-丁烯酸内酯，然后和S-2-氨基丁酰胺在钯碳催化下反应，得到外消旋的布瓦西坦，最后经手性柱分离得到布瓦西坦。合成路线如下所示：

该方法仅有一半原料转变为目标产物，产生大量非对映异构体，但该非对映异构体无法转变为产物。因此，上述方法原子经济性差、成本高昂。

第二类是借助手性原料或者手性催化剂，得到五元杂环上的手性中心。如公开号CN104892483A的中国发明专利申请(公开日2015年9月9日)公开了使用手性催化剂在-80℃条件下，对结构式A的反应原料进行氢化还原得到结构式I的布瓦西坦。

其中R₁为氢、羟基、巯基、卤素、氰基、羧基和磺酸基中的一种。

上述方法中，手性催化剂价格昂贵。-80℃的超低温反应，对设备要求高，能耗高，难以实现产业化生产。

因此，迄今尚没有一种适于产业化的高光学纯度布瓦西坦的制备方法。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明提供一种新的布瓦西坦的中间体以及借助该新中间体实现的高光学纯度布瓦西坦的制备方法。该制备方法无需手性色谱柱分离，也不需要手性催化剂，制备得到的(S)-2-((R)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺纯度达到99.8％以上，总收率60％以上。

本发明采用了如下的技术方案：

一种结构式III的化合物，

其中，

其中R³和R⁴各自独立地选自H、-CH₂OH、取代或未取代的C₁-C₆的直链烷基或支链烷基、或取代或未取代的C₃-C₆的环烷基，所述R⁵选自H、取代或未取代的C₁-C₆的直链烷基或支链烷基、或取代或未取代的C₃-C₆的环烷基；

其中，R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰各自独立地选自H、取代或未取代的C₁-C₆的直链烷基或支链烷基、取代或未取代的C₃-C₆的环烷基、取代或未取代的C₆-C₁₂芳基、取代或未取代的饱和3-8元杂环基、或取代或未取代的不饱和4-12元杂环基。

优选地，所述R³和R⁴各自独立地选自H、-CH₂OH、取代或未取代的C₁-C₄的直链烷基或支链烷基。

更优选地，所述R³和R⁴各自独立地选自H或-CH₂OH，但R³和R⁴不能同时为-CH₂OH。

优选地，所述R⁵选自H或取代或未取代的C₁-C₄的直链烷基或支链烷基。

更优选地，所述R⁵为H。

优选地，R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰各自独立地选自H、取代或未取代的C₁-C₄的直链烷基或支链烷基、取代或未取代的C₃-C₆的环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的饱和4-6杂环基、取代或未取代的不饱和五元或六元单杂环基、或取代或未取代的不饱和7-10元稠杂环基。

优选地，所述C₁-C₄的直链烷基或支链烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。

优选地，所述饱和4-6元杂环选自环氧丙基、四氢呋喃基、四氢噻吩基或六氢吡啶基。

优选地，所述不饱和五元或六元单杂环基选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡喃基。

优选地，所述不饱和7-10元稠杂环选自吲哚基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、喋啶基或吖啶基。

优选地，所述R²选自

-SH、-OH、-CN、-Cl、-Br、-I或-SPh。

作为一个优选的实施方案，本发明提供如下结构式的化合物：

本发明另一个目的在于提供上述结构式III的化合物的制备方法，

其中R¹如前所定义，

所述制备方法包括如下步骤：

步骤1，以结构式1的化合物为原料，在催化剂A存在下，与多聚甲醛或甲醛水溶液反应，反应结束，分离反应产物；

其中，R¹如前所定义；

步骤2，将步骤1得到的反应产物在氧化体系中被氧化，得到目标产物。

优选地，所述步骤1中，所述结构式1的化合物和甲醛的摩尔比为1:2～1:6，更优选为1:2.5～1:3.5。

优选地，所述步骤1中，所述催化剂A选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、三乙烯二胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、三甲基膦(PMe3)、三苯基膦(PPh3)、三丁基膦(PBu3)中的一种或几种；更优选为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾和碳酸钠中的一种或几种。

优选地，所述步骤1中，所述结构式1的化合物和所述催化剂A的摩尔比为1:0.05～1:1，更优选为1:0.1～1:0.5。

优选地，所述步骤1中，反应溶剂选自水、四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、二氧六环、丙酮中的一种或几种；更优选为水和四氢呋喃。

优选地，所述步骤1中，反应温度为-10℃～80℃；更优选为0℃～30℃。

优选地，所述步骤2中，所述氧化体系为钯碳+硼氢化钠+碱+空气或氧气体系、琼斯试剂体系、单过硫酸氢钾体系、高锰酸钾体系、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(TEMPO)+硝酸铁+氯化钾+空气或氧气体系；更优选为钯碳+硼氢化钠+碱+空气或氧气体系。

优选地，所述步骤2中，所述氧化体系为钯碳+硼氢化钠+碱+空气或氧气体系时，所述步骤1得到的产物与钯碳的摩尔比为1:0.005～1:0.5，更优选为1:0.01；所述步骤1得到的产物与硼氢化钠的摩尔比为1:0.05～1:0.5，更优选为1:0.1；所述步骤1得到的产物与碱的摩尔比为1:1～1:8，更优选为1:1.2～1:4。

优选地，所述钯碳+硼氢化钠+碱+空气或氧气体系中，所述碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠中的一种，更优选为氢氧化钾或氢氧化钠。

优选地，所述步骤2中，反应温度为-20℃～80℃，更优选为0℃～30℃。

本发明还提供一种结构式III的化合物的制备方法，

其中，R¹如前所定义；

其中，R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰如前所定义；

包括如下步骤：

步骤a：结构式1的化合物在溶剂中与氧化剂和催化剂B反应，分离反应产物；

步骤b：将步骤a所得反应产物与亲核试剂和碱性氧化铝反应得到结构式III的化合物。

优选地，所述步骤a中的氧化剂为双氧水、间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸、三氟过氧乙酸、过氧化叔丁醇中的一种，更优选为双氧水。

优选地，所述步骤a中结构式1的化合物与氧化剂的摩尔比为1:1～1:10，更优选为1:1～1:4。

优选地，所述步骤a中催化剂B为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种，更优选为氢氧化钾或氢氧化钠。

优选地，所述步骤a中结构式1的化合物与催化剂B的摩尔比为1:0.005～1:0.05，更优选为1:0.01～1:0.05。

优选地，所述步骤a中使用的溶剂为水、甲醇、乙醇的一种或几种，更优选为水。

优选地，所述步骤a的反应温度为-10℃～100℃，更优选为20℃～30℃。

优选地，所述步骤b的亲核试剂为氰化钠、氰化钾、氯化钠、氯化钾、溴化钠、溴化钾、碘化钠、碘化钾、苯亚磺酸钠、苯亚磺酸钾、甲基亚磺酸钠、甲基亚磺酸钾、硫脲、R⁷COSH、R⁸SH、2-巯基吡啶、苯硫酚、烟酸、苯甲酸中的一种，其中R⁷和R⁸如前所定义。

优选地，步骤b中，所述步骤a的反应产物和亲核试剂的摩尔比为1:1～1:3，更优选为1:1.1～1:1.5。

优选地，步骤b中，所述步骤a的反应产物和碱性氧化铝的重量比为1:1～1:10，更优选为1:1.5～1:4。

优选地，步骤b中反应溶剂为丙酮、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、四氢呋喃、乙腈、DMSO、DMF、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种，更优选为丙酮。

优选地，步骤b中的反应温度为0℃～100℃，更优选为20℃～30℃。

本发明还提供一种结构式III的化合物的制备方法，

其中，R¹如前所定义；

其中，R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰如前所定义；

包括如下步骤：

步骤I，结构式1的化合物与溴化剂反应得到结构式2的化合物；

步骤II，在碱存在下，结构式2的化合物与亲核试剂反应得到所述结构式III的化合物，

优选地，所述步骤I中，所述化合物1与所述溴化试剂的摩尔比为1:1～1:5，更优选为1:1.1～1:2.5。

优选地，所述步骤I中，所述溴化试剂为溴素、二溴海因或N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)；更优选为溴素。

优选地，所述步骤I中，反应溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、丙酮、冰乙酸和氯仿的一种；更优选为二氯甲烷。

优选地，所述步骤I中，反应温度为0℃～100℃，更优选为20℃～50℃。

优选的，所述步骤II中，所述亲核试剂选自氰化钠、氰化钾、氯化钠、氯化钾、溴化钠、溴化钾、碘化钠、碘化钾、苯亚磺酸钠、苯亚磺酸钾、甲基亚磺酸钠、甲基亚磺酸钾、硫脲、R⁷COSNa、R⁷COSK、R⁸SH、R⁹OH、R¹⁰COONa和R¹⁰COOK中的一种，其中R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰如前所定义。

优选地，所述步骤II中，结构式2的化合物与所述亲核试剂的摩尔比为1:1～1:3，更优选为1:1.1～1:2。

优选地，所述步骤II中，反应溶剂选自丙酮、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、四氢呋喃、乙腈、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇、乙醇和异丙醇中的一种，更优选为丙酮。

优选的，所述步骤II中，结构式2的化合物与所述碱的摩尔比为1:1～1:5，更优选为1:1.1～1:2。

优选的，所述步骤II中，所述碱选自三乙烯二胺(DABCO)、三乙胺、吡啶、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾和碳酸钠的一种，更优选为碳酸钾或碳酸钠。

优选的，所述步骤II中，反应温度为0℃～50℃，更优选为20℃～30℃。

本发明还有一个目的在于提供结构式III′的化合物在制备结构式I的布瓦西坦中的应用，

其中，R²如前所定义，R⁵选自H、取代或未取代的C₁-C₆的直链烷基或支链烷基、或取代或未取代的C₃-C₆的环烷基；

所述应用包括所述结构式III′的化合物或其水解生成的相应的酸与氯化亚砜或草酰氯或三氯化磷反应，制备相应的酰氯，再与氨反应得到结构式IV的化合物，然后经氢化还原得到结构式II′的化合物，再脱去取代基R²，得到所述结构式I的布瓦西坦，

本发明还提供结构式III″的化合物在制备结构式I的布瓦西坦中的应用，

其中，R²如前所定义，R¹¹为-NR³R⁴或-OH，其中R³和R⁴如前所定义；

所述应用包括所述结构式III″的化合物先经氢化还原得到结构式II″的化合物，然后脱去取代基R²；如有必要，再将R¹¹转化为-NH₂；最后得到所述结构式I的布瓦西坦，

优选地，所述结构式IV的化合物或结构式III″的化合物在催化剂C存在下和氢气反应分别得到所述结构式II′或结构式II″的化合物；所述催化剂C选自钯碳、铂碳、氯化钯和氧化铂中的一种，更优选为钯碳或铂碳。

优选地，所述结构式IV的化合物或结构式III″的化合物和所述催化剂C的摩尔比为1∶0.001～1∶0.05；更优选为1∶0.005。

优选的，所述结构式IV的化合物或结构式III″的化合物氢化还原反应温度为-20℃～60℃，更优选为20℃～30℃。

优选的，所述结构式IV的化合物或结构式III″的化合物氢化还原反应的反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、水、THF、二氯甲烷、乙酸乙酯和乙酸异丙酯中的一种或多种，更优选为水。

所述脱去取代基R²，可以采用如下方法：

1)R²＝羧基时，加热脱去羧基；或

2)

时，在雷尼镍催化下与氢气反应；或

3)R²＝-CN时，先水解生成羧基，然后加热脱去羧基；或

4)R²＝-Cl、-Br或-I时，可以通过催化加氢(加热)或者用锌还原脱除；或

5)

时，通过钠-汞法脱除；或

6)R²＝-OR⁹或

时，在氢溴酸中发生溴代反应，再催化加氢脱除；

其中R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰如前所定义。

作为一个优选的实施方案，本发明提供一种结构式III-4的化合物在制备布瓦西坦中的应用，

所述应用包括如下步骤，

步骤A，结构式III-4的化合物经氢化还原得到结构式II-4的化合物；

步骤B，结构式II-4的化合物经催化还原得到结构式I的布瓦西坦，

优选地，所述步骤A中，所述结构式III-4的化合物在催化剂C存在下和氢气反应得到所述结构式II-4的化合物；所述催化剂C选自钯碳、铂碳、氯化钯和氧化铂中的一种，更优选为钯碳或铂碳。

优选地，所述步骤A中，所述结构式III-4的化合物和催化剂C的摩尔比为1∶0.001～1∶0.05；更优选为1∶0.005～1∶0.01。

优选地，所述步骤A中，反应温度为-20℃～60℃，更优选为20℃～30℃。

优选地，所述步骤A中，反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、水、THF、二氯甲烷、乙酸乙酯和乙酸异丙酯中的一种或多种，更优选为水。

优选地，所述步骤B中，所述结构式II-4的化合物经雷尼镍催化还原得到结构式I的布瓦西坦。

优选地，所述步骤B中，所述结构式II-4的化合物和雷尼镍的重量比为1:0.05～1:0.30；更优选为1:0.10～1:0.15。

优选地，所述步骤B中，反应温度为-20℃～60℃，更优选为20℃～30℃。

优选的，所述步骤B中，反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、水、THF、二氯甲烷、乙酸乙酯和乙酸异丙酯中的一种或多种，更优选为乙醇。

在本发明提供的结构式III的化合物中，R²和邻位的正丙基等同于一个大基团，因此顺式加氢是催化加氢时的优势反应，从而选择性得到吡咯烷酮上4位为R构型的还原产物，实现了布瓦西坦的高选择性化学合成，避免了现有技术中使用制备色谱分离或超低温反应的各种弊端。本发明提供的制备方法得到的(S)-2-((R)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺的纯度大于99.8％。总之，本发明的方法具有反应条件温和、反应收率高、生产成本低的优势，非常适合于工业化大生产。

附图说明

以下结合附图，对本发明做进一步说明。

图1：市售布瓦西坦的HPLC图谱，其中标号3-BWXT(R,S)的吸收峰为布瓦西坦的吸收峰，保留时间9.182min，相对峰面积98.9889％；标号2-BWST(S,S)的吸收峰为(S)-2-((S)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺的吸收峰，保留时间6.783min，相对峰面积0.9968％。

图2：(S)-2-((S)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺的HPLC图谱，其中标号3-BWST(S,S)的吸收峰为(S)-2-((S)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺的吸收峰，保留时间6.767min；相对峰面积99.0147％；标号4-BWXT(R,S)的吸收峰为布瓦西坦的吸收峰，保留时间9.195min，相对峰面积0.9435％。

图3：实施例1制备得到的布瓦西坦的HPLC图谱，其中标号2-BWXT(R,S)的吸收峰为布瓦西坦的吸收峰，保留时间9.178min，相对峰面积99.9468％；标号1-BWST(S,S)的吸收峰为(S)-2-((S)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺的吸收峰，保留时间6.780min，相对峰面积0.0532％。

具体实施方式

以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。

下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。

布瓦西坦((S)-2-((R)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺)和其异构体(S)-2-((S)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺在高效液相色谱(HPLC)的保留时间不同，可以很好地区分开来。因此，以下实施例中以HPLC测定的布瓦西坦的含量可以反映产物的光学纯度。

布瓦西坦及其异构体(S)-2-((S)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺的高效液相测定方法为：

色谱条件：

仪器：Thermo U3000

色谱柱:DAICELCHIRALAD-H,4.6*250*5um

柱温：25℃

波长：205nm

流速：1.0ml/min

进样量：20μl

运行时间：20min

流动相：正己烷:乙醇＝50:50

稀释液：正己烷:乙醇＝60:40

供试品溶液配制：称取约10mg的待测样品至25ml容量瓶中，加入稀释液并稀释至刻度。

在上述色谱条件下，布瓦西坦的保留时间为约9.1min，HPLC图谱见图1。(S)-2-((S)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺的保留时间为约6.7min，HPLC图谱见图2。

实施例1：一种结构式III-1的化合物及在制备结构式I的布瓦西坦中的应用

步骤1.结构式3-1的化合物的制备

500ml烧瓶中加入21.0g结构式1-1的化合物、24.3g福尔马林(35％-40％的甲醛水溶液)和210ml四氢呋喃，搅拌至完全溶解，再加入1.1g氢氧化钾。室温下搅拌2h，反应结束后将反应液转移到分液漏斗中，加入200ml乙酸乙酯，静置，分离出有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，回收溶剂至干，得到25.4g结构式3-1的化合物(淡黄色固体)，产率94％。

MS(m/z)：[M+1]⁺271.2。

¹H-NMR(400M，DMSO-D6)：8.36(1H，t)，5.50(1H，t)，5.03(1H，d)，4.96(1H，d)，4.85(1H，t)，4.60(1H，m)，4.48(2H，m)，4.21(2H，d)，2.51(2H，m)，1.85-2.05(2H，m)，1.52(2H，m)，0.91(3H，t)，0.67(3H，t)。

步骤2.结构式III-1的化合物的制备

100ml烧瓶中加入5.4g结构式3-1的化合物、20ml水和4.5g氢氧化钾，搅拌至完全溶解，待冷至室温后，加入5％钯碳2.0g和0.1g硼氢化钠，将反应液置于空气中剧烈搅拌30h。反应结束后，反应体系用盐酸调pH至2，乙酸乙酯萃取(萃取三次，每次50ml)。有机相用无水硫酸钠干燥，回收溶剂至干，得到4.5g结构式III-1的化合物(白色固体)，产率88％。

MS(m/z)：[M-1]⁺253.1。

¹H-NMR(400M，DMSO-D6)：13.68(1H，s)，7.56(1H，d)，7.33(1H，d)，5.25(1H，d)，5.07(1H，d)，4.63(1H，m)，2.53(2H，m)，1.88-2.07(2H，m)，1.56(2H，m)，0.93(3H，t)，0.68(3H，t)。

步骤3.结构式II-1的化合物的制备

往高压釜中加入4.0g结构式III-1的化合物、20ml水和铂碳(铂碳的质量百分比含量为5％)1.0g，氮气置换三次，然后氢气置换两次，氢气压力为3公斤，室温下搅拌20h。反应结束后，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(萃取三次，每次50ml)。有机相用无水硫酸钠干燥，回收溶剂至干，所得粗品通过重结晶精制(重结晶溶剂2-甲基四氢呋喃，60℃加热溶解，5-10℃析晶)，干燥后得到3.6g化合物II-1的化合物(白色固体)，产率90％。

MS(m/z)：[M-1]⁺255.1。

¹H-NMR(400M，DMSO-D6)：13.89(1H，s)，7.56(1H，d)，7.33(1H，d)，4.55(1H，m)，3.55(1H，q)，3.32(1H，q)，3.12(1H，d)，2.25(1H，m)，1.45-2.07(6H，m)，0.93(3H，t)，0.68(3H，t)。

步骤4.结构式I的布瓦西坦的制备

100ml烧瓶中加入3.0g结构式II-1的化合物和30ml甲苯，加热搅拌回流3h。反应结束后，直接回收溶剂至干；所得粗品通过重结晶进行精制(重结晶溶剂醋酸异丙酯，70℃加热溶解，5-10℃析晶)，得到2.2g布瓦西坦，产率88.7％，HPLC纯度99.9％。

¹H-NMR(400M，CDCl₃)：6.47(s，1H)，5.80(s，1H)，4.46(dd，1H)，3.55(dd，1H)，3.05(dd，1H)，2.53(dd，1H)，2.33(m，1H)，2.11(dd，1H)，1.95(m，1H)，1.59-1.70(m，1H)，1.32-1.44(m，2H)，1.27-1.35(m，2H)，0.86-0.92(m，6H)。

MS(m/z)：[M-1]⁺213.2。

HPLC：图谱见图3。图中，标号2-BWXT(R,S)的吸收峰(保留时间9.178min)为布瓦西坦的吸收峰，经峰面积积分测得含量为99.95％；标号1-BWXT(S,S)的吸收峰(保留时间6.780min)经峰面积积分测得含量为0.05％。

实施例2：一种结构式III-1的化合物及在制备结构式I的布瓦西坦中的应用

步骤1.结构式3-1的化合物的制备

500ml烧瓶中加入21.0g化合物1-1、24.3g福尔马林和210ml水，搅拌使溶解，再加入1.1g氢氧化钾。室温下搅拌2h，反应结束后将反应液转移到分液漏斗中，加入200ml乙酸乙酯，静置，分离出有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，回收溶剂至干，得到14.9g结构式3-1的化合物(淡黄色固体)，产率55.2％。

MS(m/z)：[M+1]⁺271.2。

¹H-NMR(400M，DMSO-D6)：8.36(1H，t)，5.50(1H，t)，5.03(1H，d)，4.96(1H，d)，4.85(1H，t)，4.60(1H，m)，4.48(2H，m)，4.21(2H，d)，2.51(2H，m)，1.85-2.05(2H，m)，1.52(2H，m)，0.91(3H，t)，0.67(3H，t)。

步骤2.结构式III-1的化合物的制备

100ml烧瓶中加入5.4g结构式3-1的化合物、20ml水和3.2g氢氧化钠，搅拌至完全溶解，待冷至室温后，加入5％钯碳(钯碳的质量百分比含量为5％)2.0g和0.1g硼氢化钠，将反应液置于氧气中剧烈搅拌反应30h。反应结束后，反应体系用盐酸调pH至2，乙酸乙酯萃取(萃取三次，每次50ml)。有机相用无水硫酸钠干燥，回收溶剂至干，得到4.3g结构式III-1的化合物(白色固体)，产率84.6％。

MS(m/z)：[M-1]⁺253.1。

¹H-NMR(400M，DMSO-D6)：13.68(1H，s)，7.56(1H，d)，7.33(1H，d)，5.25(1H，d)，5.07(1H，d)，4.63(1H，m)，2.53(2H，m)，1.88-2.07(2H，m)，1.56(2H，m)，0.93(3H，t)，0.68(3H，t)。

步骤3.结构式II-1的化合物的制备

往高压釜中加入4.0g结构式III-1的化合物、20ml甲醇和含水铂炭(铂碳的质量百分比含量为5％)1.0g，氮气置换三次，然后氢气置换两次，氢气压力为3公斤，室温下搅拌反应20h。反应结束后，过滤，用10ml甲醇洗涤滤渣，甲醇洗涤液与滤液合并，回收溶剂至干，所得粗品通过重结晶精制(重结晶溶剂2-甲基四氢呋喃，60℃加热溶解，5-10℃析晶)，干燥后得到3.3g结构式II-1的化合物(白色固体)，产率82％。

MS(m/z)：[M-1]⁺255.1。

¹H-NMR(400M，DMSO-D6)：13.89(1H，s)，7.56(1H，d)，7.33(1H，d)，4.55(1H，m)，3.55(1H，q)，3.32(1H，q)，3.12(1H，d)，2.25(1H，m)，1.45-2.07(6H，m)，0.93(3H，t)，0.68(3H，t)。

步骤4.布瓦西坦I的制备

100ml烧瓶中加入3.0g结构式II-1的化合物和30ml正丁醇，加热搅拌回流3h。反应结束后，直接回收溶剂至干；所得粗品通过重结晶进行精制(重结晶溶剂醋酸异丙酯，70℃加热溶解，5-10℃析晶)，干燥后得到2.2g布瓦西坦，产率88.7％，HPLC纯度99.9％。

MS(m/z)：[M+1]⁺213.2。

¹H-NMR(400M，CDCl₃)：6.47(s，1H)，5.80(s，1H)，4.46(dd，1H)，3.55(dd，1H)，3.05(dd，1H)，2.53(dd，1H)，2.33(m，1H)，2.11(dd，1H)，1.95(m，1H)，1.59-1.70(m，1H)，1.32-1.44(m，2H)，1.27-1.35(m，2H)，0.86-0.92(m，6H)。

实施例3：一种结构式III-4的化合物及在制备结构式I的布瓦西坦中的应用

步骤1.结构式III-4的化合物的制备

500ml烧瓶中加入21.0g结构式1-1的化合物和210ml水，搅拌至完全溶解。冰水浴降温到0℃，滴加质量百分比浓度31％的双氧水45ml。滴加完后，加入0.4ml1mol/L的氢氧化钠溶液。撤去冰水浴，室温搅拌12h。然后加入10ml饱和氯化铵溶液，继续搅拌10min。乙酸乙酯萃取(萃取三次，每次100ml)，有机相先用硫代硫酸钠溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，回收溶剂至干。所得粗品用210ml丙酮溶解，搅拌下加入12.2g的2-巯基吡啶，冰水浴降温到0℃，加入70g碱性氧化铝，搅拌30min，撤去冰水浴，室温搅拌5h。过滤，滤渣用丙酮洗涤，丙酮洗涤液与滤液合并，然后回收溶剂至干，所得固体通过重结晶精制(重结晶溶剂异丙醚，85℃加热溶解，5-10℃析晶)，干燥后得到24.2g结构式III-4的化合物(淡黄色固体)，产率75.6％。

MS(m/z)：[M+1]⁺320.1。

¹H-NMR(400M，DMSO-D6)：8.48(1H，d)，7.86(1H，q)，7.63(1H，q)，7.50(1H，d)，7.43(1H，q)，7.23(1H，d)，4.83(1H，d)，4.75(1H，d)，4.57(1H，m)，2.43(2H，m)，1.88-2.07(2H，m)，1.56(2H，m)，0.92(3H，t)，0.68(3H，t)。

步骤2.结构式II-4的化合物的制备

往高压釜中加入10.0g结构式III-4的化合物、100ml水和含水铂碳(铂碳的质量比含量为5％)2.0g，氮气置换三次，然后氢气置换两次，氢气压力为3公斤，室温下搅拌反应20h。反应结束后，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(萃取三次，每次80ml)，无水硫酸钠干燥，回收溶剂至干，所得粗品通过重结晶精制(重结晶溶剂异丙醚，85℃加热溶解，20℃析晶)，得到9.2g结构式II-4的化合物(淡黄色固体)，产率91.5％。

MS(m/z)：[M+1]⁺322.1。

¹H-NMR(400M，DMSO-D6)：8.42(1H，d)，7.83(1H，q)，7.61(1H，q)，7.50(1H，d)，7.41(1H，q)，7.23(1H，d)，4.55(1H，m)，3.65(1H，d)，3.55(1H，q)，3.32(1H，q)，2.26(1H，m)，1.45-2.07(6H，m)，0.93(3H，t)，0.68(3H，t)。

步骤3.结构式I的布瓦西坦的制备

往高压釜中加入9.0g结构式II-4的化合物、90ml乙醇和0.90g雷尼镍；氮气置换三次，氢气置换两次，氢气压力为5公斤，室温下搅拌反应30h。反应结束后，过滤，滤液回收溶剂至干，加入90ml水，搅拌至完全溶解，用碳酸钾调pH至9，乙酸乙酯萃取(萃取三次，每次80ml)，有机相用无水硫酸钠干燥，然后回收溶剂至干，所得粗品通过重结晶精制(重结晶溶剂醋酸异丙酯，70℃加热溶解，5-10℃析晶)，得到5.4g布瓦西坦，产率90.9％，HPLC纯度99.9％。

MS(m/z)：[M+1]⁺213.2。

¹H-NMR(400M，CDCl₃)：6.47(s，1H)，5.80(s，1H)，4.46(dd，1H)，3.55(dd，1H)，3.05(dd，1H)，2.53(dd，1H)，2.33(m，1H)，2.11(dd，1H)，1.95(m，1H)，1.59-1.70(m，1H)，1.32-1.44(m，2H)，1.27-1.35(m，2H)，0.86-0.92(m，6H)。

实施例4：一种结构式III-4的化合物及在制备结构式I的布瓦西坦中的应用

步骤1.结构式III-4的化合物的制备

500ml烧瓶中加入21.0g化合物1-1和210ml甲醇，搅拌至完全溶解；冰水浴降温到0℃，滴加31％溶度的双氧水45ml。滴加完后，加入0.4ml溶度为1mol/L的氢氧化钠溶液；撤去冰水浴，室温搅拌12h，加入10ml饱和氯化铵溶液，继续搅拌10min。回收甲醇，加入20ml水，乙酸乙酯萃取(萃取三次，每次100ml)，有机相先用硫代硫酸钠溶液洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，回收溶剂至干。所得粗品用210ml丙酮溶解，搅拌下加入12.2g的2-巯基吡啶，冰水浴降温到0℃，加入70g碱性氧化铝，搅拌30min，撤去冰水浴，室温搅拌5h。过滤，滤渣用乙酸乙酯洗涤，乙酸乙酯洗涤液与滤液合并，然后回收溶剂至干，所得固体通过重结晶精制(重结晶溶剂异丙醚，85℃加热溶解，5-10℃析晶)，干燥后得到22.6g结构式III-4的化合物(淡黄色固体)，产率70.8％。

MS(m/z)：[M+1]⁺320.1。

¹H-NMR(400M，DMSO-D6)：8.48(1H，d)，7.86(1H，q)，7.63(1H，q)，7.50(1H，d)，7.43(1H，q)，7.23(1H，d)，4.83(1H，d)，4.75(1H，d)，4.57(1H，m)，2.43(2H，m)，1.88-2.07(2H，m)，1.56(2H，m)，0.92(3H，t)，0.68(3H，t)。

步骤2.结构式II-4的化合物的制备

往高压釜中加入10.0g结构式III-4的化合物、100ml甲醇和5％的含水铂碳2.0g，氮气置换三次，然后氢气置换两次，氢气压力为3公斤，室温下搅拌反应20h。反应结束后，过滤，滤渣用20ml甲醇洗涤，甲醇洗涤液与滤液合并，回收溶剂至干，所得粗品通过重结晶精制(重结晶溶剂异丙醚，85℃加热溶解，20℃析晶)，得到8.7g结构式II-4的化合物(淡黄色固体)，产率87％。

MS(m/z)：[M+1]⁺322.1。

¹H-NMR(400M，DMSO-D6)：8.42(1H，d)，7.83(1H，q)，7.61(1H，q)，7.50(1H，d)，7.41(1H，q)，7.23(1H，d)，4.55(1H，m)，3.65(1H，d)，3.55(1H，q)，3.32(1H，q)，2.26(1H，m)，1.45-2.07(6H，m)，0.93(3H，t)，0.68(3H，t)。

步骤3.结构式I的布瓦西坦的制备

往高压釜中加入按照步骤2所述方法制备的9.0g结构式II-4的化合物、90ml甲醇和0.90g雷尼镍；氮气置换三次，氢气置换两次，氢气压力为5公斤，室温下搅拌反应30h。反应结束后，过滤，滤液回收溶剂至干，加入90ml水，搅拌至完全溶解，用碳酸钾调pH至9，乙酸乙酯萃取(萃取三次，每次80ml)，有机相用无水硫酸钠干燥，然后回收溶剂至干，所得粗品通过重结晶精制(重结晶溶剂醋酸异丙酯，70℃加热溶解，5-10℃析晶)，得到5.4g布瓦西坦，产率90.9％，HPLC纯度99.9％。

MS(m/z)：[M+1]⁺213.2。

¹H-NMR(400M，CDCl₃)：6.47(s，1H)，5.80(s，1H)，4.46(dd，1H)，3.55(dd，1H)，3.05(dd，1H)，2.53(dd，1H)，2.33(m，1H)，2.11(dd，1H)，1.95(m，1H)，1.59-1.70(m，1H)，1.32-1.44(m，2H)，1.27-1.35(m，2H)，0.86-0.92(m，6H)。

实施例5一种结构式III-9的化合物及在制备结构式I的布瓦西坦中的应用

步骤1.结构式2-1的化合物的制备

反应瓶中加入21.0g结构式1-1、150ml二氯甲烷和17.6g溴素；升温至25℃，反应2h，至原料全部消失。回收溶剂至干，所得固体通过重结晶进行精制(异丙醚与正庚烷体积比为1：1的混合溶剂为重结晶溶剂；70℃加热溶解，5-10℃析晶)，得到34.4g结构式2-1的化合物(黄色固体)，产率93％。

MS(m/z)：[M+1]⁺371.0。

¹H-NMR(400M，CDCl₃)：6.46(1H，d)，6.12(1H，d)，4.66(1H，d)，4.57(1H，m)，3.61-3.86(2H，m)，1.51-2.17(6H，m)，0.96-1.06(6H，m)。

步骤2.结构式III-9的化合物的制备

反应瓶中加入30.0g结构式2-1的化合物、300ml丙酮、9.8g苯硫醇和28.0g碳酸钾，室温下搅拌，TLC监测至结构式2-1的化合物反应完全。过滤，滤液回收溶剂至干，所得固体通过重结晶进行精制(异丙醚为重结晶溶剂，70℃加热溶解，5-10℃析晶)，得到22.9g结构式III-9的化合物，产率89％。

MS(m/z)：[M+1]⁺319.1。

¹H-NMR(400M，CDCl₃)：7.48(2H，d)，7.31(2H，q)，7.22(1H，d)，6.68(1H，d)，6.42(1H，d)，4.75(1H，d)，4.62(1H，q)，4.51(1H，m)，2.25(2H，t)，1.45-2.07(4H，m)，0.93(3H，t)，0.68(3H，t)。

步骤3.结构式II-9的化合物制备

高压釜中加入10.0g结构式III-9的化合物、100ml甲醇和5％的含水铂碳2.0g，氮气置换三次，氢气置换两次，氢气压力为3公斤，室温下搅拌反应20h。反应结束后，过滤，滤渣用20ml甲醇洗涤，甲醇洗涤液和滤液合并，回收溶剂至干，所得粗品通过重结晶精制(异丙醚为重结晶溶剂，70℃加热溶解，20℃析晶)，得到8.1g结构式II-9的化合物，产率81％。

MS(m/z)：[M+1]⁺321.1。

¹H-NMR(400M，CDCl₃)：7.46(2H，d)，7.25(2H，q)，7.20(1H，d)，6.68(1H，d)，6.42(1H，d)，4.55(1H，m)，3.65(1H，d)，3.55(1H，q)，3.32(1H，q)，2.26(1H，m)，1.45-2.07(6H，m)，0.93(3H，t)，0.68(3H，t)。

步骤4.结构式I的布瓦西坦的制备

高压釜中加入8.0g结构式II-9的化合物、80ml甲醇和0.80g雷尼镍；氮气置换三次，氢气置换两次，氢气压力为5公斤，室温下搅拌反应30h。反应结束后，过滤，滤液回收溶剂至干，加入80ml水，搅拌至完全溶解，用氢氧化钠调pH至10，乙酸乙酯萃取(萃取三次，每次80ml)。有机相用无水硫酸钠干燥，回收溶剂至干，所得粗品通过重结晶精制(醋酸异丙酯为重结晶溶剂，70℃加热溶解，5-10℃析晶)，得到4.6g布瓦西坦，产率86.8％，HPLC纯度99.9％。

MS(m/z)：[M+1]⁺213.2。

¹H-NMR(400M，CDCl₃)：6.47(s，1H)，5.80(s，1H)，4.46(dd，1H)，3.55(dd，1H)，3.05(dd，1H)，2.53(dd，1H)，2.33(m，1H)，2.11(dd，1H)，1.95(m，1H)，1.59-1.70(m，1H)，1.32-1.44(m，2H)，1.27-1.35(m，2H)，0.86-0.92(m，6H)。

实施例6一种结构式III-3的化合物及在制备结构式I的布瓦西坦中的应用

步骤1.结构式3-3的化合物的制备

500ml烧瓶中加入21.1g结构式1-3的化合物、24.3g福尔马林和210ml四氢呋喃，搅拌至完全溶解，再加入7.3g氢氧化钾，室温下搅拌2h。反应结束后，反应液中加入盐酸调pH到3。将反应液转移到分液漏斗中，加入200ml乙酸乙酯，静置，分离出有机相。有机相用无水硫酸钠干燥，回收溶剂至干，得到22.2g结构式3-3的化合物(淡黄色粘稠半固体)，产率92％。

MS(m/z)：[M-1]⁺240.1。

¹H-NMR(400M，DMSO-D6)：14.15(1H，s)，5.01(1H，d)，4.93(1H，d)，4.85(1H，t)，4.65(1H，m)，4.21(2H，d)，2.51(2H，m)，1.85-2.05(2H，m)，1.52(2H，m)，0.91(3H，t)，0.67(3H，t)。

步骤2.结构式III-3的化合物的制备

100ml烧瓶中加入4.8g结构式3-3的化合物、20ml水和4.5g氢氧化钾，搅拌至完全溶解，待冷至室温后，加入5％钯碳(钯碳的质量百分比含量为5％)2.0g和0.1g硼氢化钠，将反应液置于空气中剧烈搅拌反应30h。反应结束后，用盐酸调pH至2，乙酸乙酯萃取(萃取三次，每次50ml)，有机相用无水硫酸钠干燥，回收溶剂至干，得到4.3g结构式III-3的化合物(白色固体)，产率85％。

MS(m/z)：[M-1]⁺254.1。

¹H-NMR(400M，DMSO-D6)：14.15(1H，s)，13.68(1H，s)，5.25(1H，d)，5.07(1H，d)，4.67(1H，m)，2.53(2H，m)，1.88-2.07(2H，m)，1.56(2H，m)，0.93(3H，t)，0.68(3H，t)。

步骤3.结构式II-3的化合物的制备

高压釜中加入4.0g结构式III-3的化合物、20ml水和含水铂碳(铂碳的质量百分比为5％)1.0g，氮气置换三次，氢气置换两次，氢气压力为3公斤，室温下搅拌反应20h。反应结束后，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取(萃取三次，每次50ml)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，回收溶剂至干，所得粗品通过重结晶精制(2-甲基四氢呋喃为重结晶溶剂，60℃加热溶解，5-10℃析晶)，得到3.6g结构式II-3的化合物，产率90％。

MS(m/z)：[M-1]⁺256.1。

¹H-NMR(400M，DMSO-D6)：14.15(1H，s)，14.03(1H，s)，4.57(1H，m)，3.55(1H，q)，3.32(1H，q)，3.13(1H，d)，2.23(1H，m)，1.45-2.07(6H，m)，0.93(3H，t)，0.68(3H，t)。

步骤4.结构式X-3的化合物的制备

100ml烧瓶中加入3.3g结构式II-3的化合物和30ml甲苯，加热搅拌回流3h。反应结束后，回收溶剂至干；所得粗品通过重结晶进行精制(异丙醚为重结晶溶剂，80℃加热溶解，5-10℃析晶)，干燥后得到2.5g结构式X-3的化合物(白色固体)，产率91％，HPLC纯度99.9％。

MS(m/z)：[M-1]⁺212.1。

¹H-NMR(400M，CDCl₃)：13.2(s，1H)，4.38(dd，1H)，3.46(dd，1H)，3.00(dd，1H)，2.49(dd，1H)，2.31(m，1H)，2.10(dd，1H)，1.95(m，1H)，1.57-1.71(m，1H)，1.33-1.47(m，2H)，1.28-1.37(m，2H)，0.87-0.93(m，6H)。

步骤5.结构式I的布瓦西坦的制备

100ml烧瓶中加入2.3g结构式X-3的化合物和20ml二氯甲烷，冰水浴降温，搅拌下滴加1.4g草酰氯和5ml二氯甲烷的溶液；滴加完后，撤去冰水浴，室温下搅拌3h。反应结束后；冰水浴降温，缓慢通入氨气，反应5min；回收溶剂至干，所得固体通过重结晶进行精制(醋酸异丙酯为重结晶溶剂，70℃加热溶解，5-10℃析晶)，得到1.9g结构式I的布瓦西坦，产率83％，HPLC纯度99.9％。

MS(m/z)：[M+1]⁺213.2。

¹H-NMR(400M，CDCl₃)：6.47(s，1H)，5.80(s，1H)，4.46(dd，1H)，3.55(dd，1H)，3.05(dd，1H)，2.53(dd，1H)，2.33(m，1H)，2.11(dd，1H)，1.95(m，1H)，1.59-1.70(m，1H)，1.32-1.44(m，2H)，1.27-1.35(m，2H)，0.86-0.92(m，6H)。

Claims (25)

1.一种结构式III的化合物，

其中，

其中R³和R⁴各自独立地选自H、-CH₂OH、取代或未取代的C₁-C₆的直链烷基或支链烷基、或取代或未取代的C₃-C₆的环烷基，所述R⁵选自H、取代或未取代的C₁-C₆的直链烷基或支链烷基、或取代或未取代的C₃-C₆的环烷基；

-CN、-Cl、-Br、-I、

-SR⁸、-OR⁹或

其中，R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰各自独立地选自H、取代或未取代的C₁-C₆的直链烷基或支链烷基、取代或未取代的C₃-C₆的环烷基、取代或未取代的C₆-C₁₂芳基、取代或未取代的饱和3-8元杂环基、或取代或未取代的不饱和4-12元杂环基。

2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R³和R⁴各自独立地选自H、-CH₂OH、取代或未取代的C₁-C₄的直链烷基或支链烷基；

优选地，所述R³和R⁴各自独立地选自H或-CH₂OH，但R³和R⁴不能同时为-CH₂OH；

优选地，所述R⁵选自H或取代或未取代的C₁-C₄的直链烷基或支链烷基；

更优选地，所述R⁵为H。

3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰各自独立地选自H、取代或未取代的C₁-C₄的直链烷基或支链烷基、取代或未取代的C₃-C₆的环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的饱和4-6杂环基、取代或未取代的不饱和五元或六元单杂环基、或取代或未取代的不饱和7-10元稠杂环基。

4.根据权利要求2或3所述的化合物，其特征在于，所述C₁-C₄的直链烷基或支链烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。

5.根据权利要求3所述的化合物，其特征在于，所述饱和4-6元杂环选自环氧丙基、四氢呋喃基、四氢噻吩基或六氢吡啶基；

优选地，所述不饱和五元或六元单杂环基选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡喃基；

优选地，所述不饱和7-10元稠杂环选自吲哚基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、喋啶基或吖啶基。

6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R²选自

-SH、-OH、-CN、-Cl、-Br、-I或-SPh。

7.根据权利要求1所述的化合物，其特征杂在于，所述化合物选自：

8.一种结构式III的化合物的制备方法，

其中R¹如权利要求1或2中所定义，

所述制备方法包括如下步骤：

步骤1，以结构式1的化合物为原料，在催化剂A存在下，与多聚甲醛或甲醛水溶液反应，反应结束，分离反应产物；

其中，R¹如权利要求1或2中所定义；

步骤2，将步骤1得到的反应产物在氧化体系中被氧化，得到目标产物。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，所述结构式1的化合物和甲醛的摩尔比为1:2～1:6，更优选为1:2.5～1:3.5；

优选地，所述步骤1中，所述催化剂A选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、三乙烯二胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、三甲基膦、三苯基膦、三丁基膦中的一种或几种；更优选为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾和碳酸钠中的一种或几种；

优选地，所述步骤1中，所述结构式1的化合物和所述催化剂A的摩尔比为1:0.05～1:1，更优选为1:0.1～1:0.5；

优选地，所述步骤1中，反应溶剂选自水、四氢呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、二氧六环、丙酮中的一种或几种；更优选为水和四氢呋喃；

优选地，所述步骤1中，反应温度为-10℃～80℃；更优选为0℃～30℃。

10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2中，所述氧化体系为钯碳+硼氢化钠+碱+空气或氧气体系、琼斯试剂体系、单过硫酸氢钾体系、高锰酸钾体系、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物+硝酸铁+氯化钾+空气或氧气体系；更优选为钯碳+硼氢化钠+碱+空气或氧气体系；

优选地，所述步骤2中，所述氧化体系为钯碳+硼氢化钠+碱+空气或氧气体系时，所述步骤1得到的产物与钯碳的摩尔比为1:0.005～1:0.5，更优选为1:0.01；所述步骤1得到的产物与硼氢化钠的摩尔比为1:0.05～1:0.5，更优选为1:0.1；所述步骤1得到的产物与碱的摩尔比为1:1～1:8，更优选为1:1.2～1:4；

优选地，所述钯碳+硼氢化钠+碱+空气或氧气体系中，所述碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠中的一种，更优选为氢氧化钾或氢氧化钠；

优选地，所述步骤2中，反应温度为-20℃～80℃，更优选为0℃～30℃。

11.一种结构式III的化合物的制备方法，

其中，R¹如权利要求1或2中所定义；R²＝-CN、-Cl、-Br、-I、

-SR⁸、-OR⁹或

其中，R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰如权利要求1或3中所定义；

包括如下步骤：

步骤a：结构式1的化合物在溶剂中与氧化剂和催化剂B反应，分离反应产物；

步骤b：将步骤a所得反应产物与亲核试剂和碱性氧化铝反应得到结构式III的化合物。

12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a中的氧化剂为双氧水、间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸、三氟过氧乙酸、过氧化叔丁醇中的一种，更优选为双氧水；

优选地，所述步骤a中结构式1的化合物与氧化剂的摩尔比为1:1～1:10，更优选为1:1～1:4；

优选地，所述步骤a中催化剂B为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种，更优选为氢氧化钾或氢氧化钠；

优选地，所述步骤a中结构式1的化合物与催化剂B的摩尔比为1:0.005～1:0.05，更优选为1:0.01～1:0.05；

优选地，所述步骤a中使用的溶剂为水、甲醇、乙醇的一种或几种，更优选为水；

优选地，所述步骤a的反应温度为-10℃～100℃，更优选为20℃～30℃。

13.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b的亲核试剂为氰化钠、氰化钾、氯化钠、氯化钾、溴化钠、溴化钾、碘化钠、碘化钾、苯亚磺酸钠、苯亚磺酸钾、甲基亚磺酸钠、甲基亚磺酸钾、硫脲、R⁷COSH、R⁸SH、2-巯基吡啶、苯硫酚、烟酸、苯甲酸中的一种，其中R⁷和R⁸如权利要求1或3中所定义；

优选地，步骤b中，所述步骤a的反应产物和亲核试剂的摩尔比为1:1～1:3，更优选为1:1.1～1:1.5；

优选地，步骤b中，所述步骤a的反应产物和碱性氧化铝的重量比为1:1～1:10，更优选为1:1.5～1:4；

优选地，步骤b中反应溶剂为丙酮、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、四氢呋喃、乙腈、DMSO、DMF、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种，更优选为丙酮；

优选地，步骤b中的反应温度为0℃～100℃，更优选为20℃～30℃。

14.一种结构式III的化合物的制备方法，

其中，R¹如权利要求1或2中所定义；R²＝-CN、-Cl、-Br、-I、

-SR⁸、-OR⁹或

其中，R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰如权利要求1或3中所定义；

包括如下步骤：

步骤I，结构式1的化合物与溴化剂反应得到结构式2的化合物；

步骤II，在碱存在下，结构式2的化合物与亲核试剂反应得到所述结构式III的化合物，

15.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，所述步骤I中，所述化合物1与所述溴化试剂的摩尔比为1:1～1:5，更优选为1:1.1～1:2.5；

优选地，所述步骤I中，所述溴化试剂为溴素、二溴海因或N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)；更优选为溴素；

优选地，所述步骤I中，反应溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、丙酮、冰乙酸和氯仿的一种；更优选为二氯甲烷；

优选地，所述步骤I中，反应温度为0℃～100℃，更优选为20℃～50℃。

16.根据权利要求15所述的制备方法，其特征在于，所述步骤II中，所述亲核试剂选自氰化钠、氰化钾、氯化钠、氯化钾、溴化钠、溴化钾、碘化钠、碘化钾、苯亚磺酸钠、苯亚磺酸钾、甲基亚磺酸钠、甲基亚磺酸钾、硫脲、R⁷COSNa、R⁷COSK、R⁸SH、R⁹OH、R¹⁰COONa和R¹⁰COOK中的一种，其中R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰如权利要求1或3中所定义；

优选地，所述步骤II中，结构式2的化合物与所述亲核试剂的摩尔比为1:1～1:3，更优选为1:1.1～1:2；

优选地，所述步骤II中，反应溶剂选自丙酮、正己烷、正庚烷、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、四氢呋喃、乙腈、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇和异丙醇中的一种，更优选为丙酮；

优选的，所述步骤II中，结构式2的化合物与所述碱的摩尔比为1:1～1:5，更优选为1:1.1～1:2；

优选的，所述步骤II中，所述碱选自三乙烯二胺、三乙胺、吡啶、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾和碳酸钠的一种，更优选为碳酸钾或碳酸钠；

优选的，所述步骤II中，反应温度为0℃～50℃，更优选为20℃～30℃。

17.结构式III′的化合物在制备结构式I的布瓦西坦中的应用，

其中，R²如权利要求1、3或6中所定义，R⁵选自H、取代或未取代的C₁-C₆的直链烷基或支链烷基、或取代或未取代的C₃-C₆的环烷基；

所述应用包括所述结构式III′的化合物或其水解生成的相应的酸与氯化亚砜或草酰氯或三氯化磷反应，制备相应的酰氯，再与氨反应得到结构式IV的化合物，然后经氢化还原得到结构式II′的化合物，再脱去取代基R²，得到所述结构式I的布瓦西坦，

18.结构式III″的化合物在制备结构式I的布瓦西坦中的应用，

其中，R²如权利要求1、3或6中所定义，R¹¹为-NR³R⁴或-OH，其中R³和R⁴如权利要求1或2中所定义；

所述应用包括所述结构式III″的化合物先经氢化还原得到结构式II″的化合物，然后脱去取代基R²；最后得到所述结构式I的布瓦西坦，

19.根据权利要求18所述的应用，其特征在于，所述应用包括所述结构式III″的化合物先经氢化还原得到结构式II″的化合物，然后脱去取代基R²；再将R¹¹转化为-NH₂；最后得到所述结构式I的布瓦西坦。

20.根据权利要求17、18或19所述的制备方法，其特征在于，结构式IV的化合物或结构式III″的化合物在催化剂C存在下和氢气反应分别得到所述结构式II′或结构式II″的化合物；所述催化剂C选自钯碳、铂碳、氯化钯和氧化铂中的一种，更优选为钯碳或铂碳。

21.根据权利要求20所述的制备方法，其特征在于，所述结构式IV的化合物或结构式III″的化合物和所述催化剂C的摩尔比为1:0.001～1:0.05；更优选为1:0.005；

优选的，所述结构式IV的化合物或结构式III″的化合物氢化还原反应温度为-20℃～60℃，更优选为20℃～30℃；

优选的，所述结构式IV的化合物或结构式III″的化合物氢化还原反应的反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、水、THF、二氯甲烷、乙酸乙酯和乙酸异丙酯中的一种或多种，更优选为水。

22.根据权利要求17、18或19所述的应用，其特征在于，所述脱去取代基R²，方法选自：

1)R²＝羧基时，加热脱去羧基；或

2)

或-SR⁸时，在雷尼镍催化下与氢气反应；或

3)R²＝-CN时，先水解生成羧基，然后加热脱去羧基；或

4)R²＝-Cl、-Br或-I时，可以通过催化加氢(加热)或者用锌还原脱除；或

5)

时，通过钠-汞法脱除；或

6)R²＝-OR⁹或

时，在氢溴酸中发生溴代反应，再催化加氢脱除；

其中R⁶、R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰如权利要求1或3中所定义。

23.一种结构式III-4的化合物在制备布瓦西坦中的应用，

所述应用包括如下步骤，

步骤A，结构式III-4的化合物经氢化还原得到结构式II-4的化合物；

步骤B，结构式II-4的化合物经催化还原得到结构式I的布瓦西坦；

24.根据权利要求23所述的应用，其特征在于，所述步骤A中，所述结构式III-4的化合物在催化剂C存在下和氢气反应得到所述结构式II-4的化合物；所述催化剂C选自钯碳、铂碳、氯化钯和氧化铂中的一种，更优选为钯碳或铂碳；

优选地，所述步骤A中，所述结构式III-4的化合物和催化剂C的摩尔比为1:0.001～1:0.05；更优选为1:0.005～1:0.01；

优选地，所述步骤A中，反应温度为-20℃～60℃，更优选为20℃～30℃；

优选地，所述步骤A中，反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、水、THF、二氯甲烷、乙酸乙酯和乙酸异丙酯中的一种或多种，更优选为水。

25.根据权利要求23所述的应用，其特征在于，所述步骤B中，所述结构式II-4的化合物经雷尼镍催化还原得到结构式I的布瓦西坦；

优选地，所述步骤B中，所述结构式II-4的化合物和雷尼镍的重量比为1:0.05～1:0.30；更优选为1:0.10～1:0.15；

优选地，所述步骤B中，反应温度为-20℃～60℃，更优选为20℃～30℃；

优选的，所述步骤B中，反应溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、水、THF、二氯甲烷、乙酸乙酯和乙酸异丙酯中的一种或多种，更优选为乙醇。

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