CN112154140A - 化合物及其在合成布瓦西坦(Brivaracetam)原料药中的用途 - Google Patents
化合物及其在合成布瓦西坦(Brivaracetam)原料药中的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112154140A CN112154140A CN202080002479.6A CN202080002479A CN112154140A CN 112154140 A CN112154140 A CN 112154140A CN 202080002479 A CN202080002479 A CN 202080002479A CN 112154140 A CN112154140 A CN 112154140A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- formula
- reducing agent
- acid
- preparing
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 146
- MSYKRHVOOPPJKU-BDAKNGLRSA-N brivaracetam Chemical compound CCC[C@H]1CN([C@@H](CC)C(N)=O)C(=O)C1 MSYKRHVOOPPJKU-BDAKNGLRSA-N 0.000 title claims abstract description 61
- 229960002161 brivaracetam Drugs 0.000 title claims abstract description 61
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title abstract description 7
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 title description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 56
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 180
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 114
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 108
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 92
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 74
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 64
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- -1 sodium triacetoxyborohydride Chemical compound 0.000 claims description 49
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 31
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 31
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 30
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 28
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 26
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 22
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 20
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 17
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 17
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 15
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 15
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 15
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 15
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910021586 Nickel(II) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L nickel dichloride Chemical compound Cl[Ni]Cl QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- UQPSGBZICXWIAG-UHFFFAOYSA-L nickel(2+);dibromide;trihydrate Chemical compound O.O.O.Br[Ni]Br UQPSGBZICXWIAG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- BFSQJYRFLQUZKX-UHFFFAOYSA-L nickel(ii) iodide Chemical compound I[Ni]I BFSQJYRFLQUZKX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 claims description 14
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 14
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 claims description 14
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 11
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 11
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims description 10
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 10
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 10
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N stannane Chemical class [SnH4] KXCAEQNNTZANTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 10
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 claims description 10
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 10
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 9
- 239000002879 Lewis base Substances 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000007527 lewis bases Chemical class 0.000 claims description 8
- UAWABSHMGXMCRK-UHFFFAOYSA-L samarium(ii) iodide Chemical compound I[Sm]I UAWABSHMGXMCRK-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 6
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims description 6
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 6
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide pyridine complex Chemical compound O=S(=O)=O.C1=CC=NC=C1 UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QWCKQJZIFLGMSD-VKHMYHEASA-N L-alpha-aminobutyric acid Chemical compound CC[C@H](N)C(O)=O QWCKQJZIFLGMSD-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- HDBMIDJFXOYCGK-DFWYDOINSA-N (2s)-2-aminobutanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC[C@H](N)C(N)=O HDBMIDJFXOYCGK-DFWYDOINSA-N 0.000 claims description 3
- AMMBUJFMJOQABC-DFWYDOINSA-N (2s)-2-aminobutanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC[C@H](N)C(O)=O AMMBUJFMJOQABC-DFWYDOINSA-N 0.000 claims description 3
- HNNJFUDLLWOVKZ-UHFFFAOYSA-N 2-aminobutanamide Chemical compound CCC(N)C(N)=O HNNJFUDLLWOVKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N magnesium;methanolate Chemical compound [Mg+2].[O-]C.[O-]C CRGZYKWWYNQGEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 3
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 23
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 23
- 238000000926 separation method Methods 0.000 abstract description 12
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 10
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 4
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 abstract description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 34
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 32
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 27
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 26
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 25
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 13
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 13
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 11
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- YCDXUURTJDLBJZ-JFXOEICMSA-N NC([C@H](CC)NC(C([C@@H](CCC)CO)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1)=O)=O Chemical compound NC([C@H](CC)NC(C([C@@H](CCC)CO)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1)=O)=O YCDXUURTJDLBJZ-JFXOEICMSA-N 0.000 description 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 229910000083 tin tetrahydride Inorganic materials 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HWJDZRAPBCYSCU-AMGKYWFPSA-N (4S)-3-(4-methylphenyl)sulfonyl-4-propyloxolan-2-one Chemical compound C(CC)[C@@H]1C(C(OC1)=O)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 HWJDZRAPBCYSCU-AMGKYWFPSA-N 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 description 4
- LTDAHGXWZNKFNP-BDAKNGLRSA-N (2s)-2-[(4r)-2-oxo-4-propylpyrrolidin-1-yl]butanoic acid Chemical compound CCC[C@H]1CN([C@@H](CC)C(O)=O)C(=O)C1 LTDAHGXWZNKFNP-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 3
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMLLWDBUNANYDN-JFXOEICMSA-N OC[C@@H](C(C(=O)N[C@H](C(=O)O)CC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1)CCC Chemical compound OC[C@@H](C(C(=O)N[C@H](C(=O)O)CC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1)CCC WMLLWDBUNANYDN-JFXOEICMSA-N 0.000 description 3
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 3
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 3
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 3
- YCNPQZBRDIIZPM-QVOMUQBLSA-N (2S)-2-[(3S)-2-hydroxy-4-(4-methylphenyl)sulfonyl-5-oxo-3-propylpyrrolidin-1-yl]butanoic acid Chemical compound OC1N(C(C([C@H]1CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1)=O)[C@H](C(=O)O)CC YCNPQZBRDIIZPM-QVOMUQBLSA-N 0.000 description 2
- KGGSMEIESKTDCJ-JFXOEICMSA-N (2S)-2-[(4S)-3-(4-methylphenyl)sulfonyl-2-oxo-4-propylpyrrolidin-1-yl]butanoic acid Chemical compound O=C1N(C[C@@H](C1S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1)CCC)[C@H](C(=O)O)CC KGGSMEIESKTDCJ-JFXOEICMSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WUPWNWIYQUJSPQ-HHCGNCNQSA-N OC1N(C(C[C@H]1CCC)=O)[C@H](C(=O)O)CC Chemical compound OC1N(C(C[C@H]1CCC)=O)[C@H](C(=O)O)CC WUPWNWIYQUJSPQ-HHCGNCNQSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L disodium;3-aminonaphthalene-1,5-disulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 UZUODNWWWUQRIR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- HNNJFUDLLWOVKZ-VKHMYHEASA-N (2s)-2-aminobutanamide Chemical compound CC[C@H](N)C(N)=O HNNJFUDLLWOVKZ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSTXCZGEEVFJES-UHFFFAOYSA-N 1-cycloundecyl-1,5-diazacycloundec-5-ene Chemical compound C1CCCCCC(CCCC1)N1CCCCCC=NCCC1 VSTXCZGEEVFJES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPINGSGHKXIQA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(2-carboxyethylsulfanyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CSCCC(O)=O FBPINGSGHKXIQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101000584505 Homo sapiens Synaptic vesicle glycoprotein 2A Proteins 0.000 description 1
- 101100189356 Mus musculus Papolb gene Proteins 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019891 RuCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 1
- 102100030701 Synaptic vesicle glycoprotein 2A Human genes 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005360 alkyl sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 125000005362 aryl sulfone group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005361 aryl sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N mercury sodium Chemical compound [Na].[Hg] MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N n,n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCNC KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001023 sodium amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
Abstract
本申请提供一种式III化合物，还提供其用于合成布瓦西坦(Brivaracetam)原料药中的用途以及合成方法。本申请所述方法涉及的原料廉价易得，可制备出高光学纯度的布瓦西坦原料药，避免了手性拆分和繁琐的分离提纯步骤，降低了成本，更加适合于工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及原料药合成领域，具体涉及到布瓦西坦(Brivaracetam)中间体及原料药的合成。所提供的信息仅意图于帮助读者进行理解。所提供的信息和所引用的参考文献都不是对本发明现有技术的承认。所引用的每一参考文献全部并入本文并可用于任何目的。
背景技术
布瓦西坦(Brivaracetam)属于第3代抗癫痫药物，是一种新型的突触囊泡蛋白2A(SV2A)高亲和性配体，同时对电压依赖性钠离子通道亦有一定的抑制作用。2016年，布瓦西坦获得FDA批准用于治疗癫痫发作，研究结果表明布瓦西坦对于全身性癫痫发作具有较好的疗效。
布瓦西坦的合成文献及专利报道了多条合成路线，现总结如下：
比如，原研专利CN1882535A公开了一种布瓦西坦的制备方法，合成路线如下：
该合成路线最终得到的是布瓦西坦及其非对映异构体(2S)-2-((4S)-2-氧代-4-正丙基-1-吡咯烷基)丁酰胺的混合物，需在25±2℃温度下，采用(CHIRALPAK AD 20μm)手性固相、正己烷/乙醇(45/55,V/V)为洗脱剂，通过色谱分离上述混合物，才能得到纯度较高的布瓦西坦，分离效率低，生产成本高，且第二步用到催化氢化，对合成的设备要求较高。
Benoit M.(J.Med.chem.2004,47,530-549)提供了布瓦西坦的另一种合成路线，该制备方法同样要采用手性色谱柱分离布瓦西坦及其非对映异构体：
该方法得到的布瓦西坦粗品需要通过硅胶柱分离后才能进行结晶分离得到布瓦西坦，且高效液相色谱分析发现纯度在83-88％，杂质含量较高。
WO2007065634A1提供了制备布瓦西坦的另一种合成路线，其中需要使用价格较为昂贵的金属催化剂RuCl3，而且该制备方法同样要采用手性色谱柱分离布瓦西坦及其非对映异构体。
CN106365986A提供了制备布瓦西坦的另一种合成路线，该路线比较新颖，ee值较高，且成本低廉，但中间体紫外吸收比较弱，检测及质量控制困难，且多个中间体为液体，需要用到减压蒸馏，对设备要求较高。
综合以上已知的合成方法，大部分所包括的中间体没有紫外吸收，且多为液体，提纯困难，检测及质量控制困难，或者合成成本较高，或者需要通过特殊设备来完成异构体柱层析来分离纯化，都不适合大规模工业化生产。为了克服已报道路线中存在的问题，本发明的目的是提供一种如式III的化合物的制备方法，并用于合成布瓦西坦(Brivaracetam)原料药中的用途。该方法实现了创造性的突破，其合成路线短、原料易得、工艺简单，中间体的检测和质量控制简便易行，与现有的合成工艺对比，有非常明显的成本优势和工艺优势，非常适合于布瓦西坦(Brivaracetam)原料药的工业生产。
发明内容
本发明提供一种如式III的化合物，该化合物可应用于制备布瓦西坦(Brivaracetam)原料药。
一种用于制备布瓦西坦(Brivaracetam)的化合物，所述化合物具有式III的结构：
其中，
R1选自任意取代或未取代的C1-C5烷基、任意取代或未取代的C6-C12芳基或任意取代或未取代的5-12元杂芳基；
R2选自OH，NH2，NHBn，NBn2或任意取代或未取代的烷氧基；
R3选自氢、羟基、任意取代或未取代的C1-C4烷氧基、任意取代或未取代的OC(O)(C1-C4)烷基或OBz。
在任意的和所有的实施方式中，取代基可以选自所列出的供选择项目的子集合。例如，在一些实施方式中，R1选自任意取代或未取代的苯基、任意取代或未取代的萘基、任意取代或未取代的吡啶基或喹啉基；在进一步的一些实施方式中，R1选自任意取代或未取代的苯基。
在一些实施方式中，R1选自任意取代或未取代的苯基、任意取代或未取代的萘基、任意取代或未取代的吡啶基或喹啉基，R1上的氢可以被一个或多个R4取代，R4选自卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、硝基、氰基。在进一步的一些实施方式中，R1选自任意取代或未取代的苯基，R1上的氢可以被一个或多个R4取代，R4选自卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、硝基、氰基。
在一些优选的实施方式中，R1选自：
其中，
在一些实施方式中，R2选自OH、NH2；
在进一步的一些优选的实施方式中，R3选自OH；在再进一步的一些优选的实施方式中，R3选自OH，R2选自NH2；在再进一步的一些优选的实施方式中，R3选自OH，R2选自OH。
在进一步的另一些优选的实施方式中，R3选自氢；在再进一步的一些优选的实施方式中，R3选自氢，R2选自NH2；在再进一步的一些优选的实施方式中，R3选自氢，R2选自OH。
本申请提供一种制备式III-1化合物的方法，所述方法包括如下步骤：
其中，R2选自OH，NH2。
本申请还提供一种制备式III-2化合物的方法，所述方法包括如下步骤：
其中，R2选自OH，NH2。
本领域的技术人员还将理解的是，根据以上所述的合成路线，本领域的技术人员完全能够根据其技术常识及常规技术手段，通过合理选择本领域已知的原料
及合成方法来获得所需要的产物。
在一个具体实施方式中，各反应步骤的反应条件可以是：
由式I化合物制备式II化合物：
在溶剂或无溶剂条件下，使式I化合物与化合物A反应制备式II化合物。
在一个更具体地实施方式中，上述的化合物A包括L-2-氨基丁酰胺、L-2-氨基丁酰胺盐酸盐、L-2-氨基丁酸或L-2-氨基丁酸盐酸盐。
在一些实施方式中，式I化合物与化合物A在碱的作用下反应制备式II化合物。优选地，所述的碱为甲醇钠、甲醇钾、甲醇镁、乙醇钠，乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)中的一种或者多种。更优选地，碱的当量为0.01-10之间。在一些更具体的优选地实施方式中，所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙腈、甲苯、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的一种或者多种。
在一些优选的实施方式中，在碱的作用下，使式I化合物与化合物A在溶剂中反应制备式II化合物，其中所述的化合物A包括L-2-氨基丁酰胺、L-2-氨基丁酰胺盐酸盐、L-2-氨基丁酸或L-2-氨基丁酸盐酸盐；所述的碱为甲醇钠、甲醇钾、甲醇镁、乙醇钠，乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)中的一种或者多种；所述碱的当量为0.01-10之间；所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙腈、甲苯、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的一种或者多种。
由式II化合物制备式III-1化合物：
在溶剂中，式II的化合物与氧化剂体系反应制备式III-1化合物。
在一些具体地实施方式中，由式II化合物制备式III-1化合物所述的方法，其中所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、乙腈、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃或DMF、N-甲基吡咯烷酮或DMSO中的一种或者多种；优选地，所述氧化剂体系包括N-甲基-N-氧化吗啉(NMO)/四正丙基过钌(VII)酸铵、DMSO/(COCl)2/TEA、戴斯-马丁试剂(DMP)、DMSO/三氧化硫吡啶、NaIO4/TEMPO/NaBr、NaIO4/TEMPO/KBr、KIO4/TEMPO/NaBr、KIO4/TEMPO/KBr、NaClO/TEMPO/NaBr或NaClO/TEMPO/KBr。
在一些具体的优选实施方式中，在溶剂中，式II的化合物与氧化剂体系反应制备式III化合物，其中所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、乙腈、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃或DMF、N-甲基吡咯烷酮或DMSO中的一种或者多种，所述氧化剂体系包括N-甲基-N-氧化吗啉(NMO)/四正丙基过钌(VII)酸铵、DMSO/(COCl)2/TEA、戴斯-马丁试剂(DMP)、DMSO/三氧化硫吡啶、NaIO4/TEMPO/NaBr、NaIO4/TEMPO/KBr、KIO4/TEMPO/NaBr、KIO4/TEMPO/KBr、NaClO/TEMPO/NaBr或NaClO/TEMPO/KBr。。
由式II化合物制备式III-2化合物：
在溶剂中，式II的化合物与氧化剂体系反应的产物再与还原剂反应制备式III-2化合物。
在一些具体地实施方式中，由式II化合物制备式III-2化合物所述的方法，其中所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、乙腈、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃或DMF、N-甲基吡咯烷酮或DMSO中的一种或者多种；优选地，所述氧化剂体系包括N-甲基-N-氧化吗啉(NMO)/四正丙基过钌(VII)酸铵、DMSO/(COCl)2/TEA、戴斯-马丁试剂(DMP)、DMSO/三氧化硫吡啶、NaIO4/TEMPO/NaBr、NaIO4/TEMPO/KBr、KIO4/TEMPO/NaBr、KIO4/TEMPO/KBr、NaClO/TEMPO/NaBr或NaClO/TEMPO/KBr；更优选地，所述还原剂包括硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰基硼氢化钠、三乙基硅烷/三氟乙酸、Pd/H2、Pt/H2、Ni/H2、Pd(OH)2/H2或Pd/甲酸铵。
在一些具体地优选实施方式中，在溶剂中，式II的化合物与氧化剂体系反应的产物再与还原剂反应制备式III-2化合物，其中所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、乙腈、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃或DMF、N-甲基吡咯烷酮或DMSO中的一种或者多种，所述氧化剂体系包括N-甲基-N-氧化吗啉(NMO)/四正丙基过钌(VII)酸铵、DMSO/(COCl)2/TEA、戴斯-马丁试剂(DMP)、DMSO/三氧化硫吡啶、NaIO4/TEMPO/NaBr、NaIO4/TEMPO/KBr、KIO4/TEMPO/NaBr、KIO4/TEMPO/KBr、NaClO/TEMPO/NaBr或NaClO/TEMPO/KBr，所述还原剂包括硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰基硼氢化钠、三乙基硅烷/三氟乙酸、Pd/H2、Pt/H2、Ni/H2、Pd(OH)2/H2或Pd/甲酸铵。
上述的式III化合物及其子集用于制备布瓦西坦(Brivaracetam)VI中的用途。
优选地，式III-1-1的化合物用于制备布瓦西坦(Brivaracetam)VI的方法，所述方法包括通过式III-1-1化合物制备式VI的步骤：
在一个具体实施方式中，由式III-1-1化合物制备式IV-1化合物：
在有机溶剂中，通过还原剂脱除式III-1-1化合物上的磺酰基制备式IV-1化合物。
在一些实施方式中，有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙腈中的一种或者更多种，或与水的混合溶剂。
在进一步的一些实施方式中，有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙腈中的一种或者更多种，或与水的混合溶剂；还原试剂选自活泼金属及其盐、氢化锡或过度金属。
在更进一步的一些实施方式中，有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙腈中的一种或者更多种，或与水的混合溶剂；还原试剂选自Mg、Ca、Al、Zn、Ni、Sm、SmI2。
在一些具体地实施方式中，有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙腈中的一种或者更多种，或与水的混合溶剂；还原试剂选自活泼金属及其盐、氢化锡或过度金属；还原试剂与Hg、I2、路易斯酸或碱中的一种或者更多种联合使用。
在进一步的一些具体地实施方式中，有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙腈中的一种或者更多种，或与水的混合溶剂；还原试剂选自Mg、Ca、Al、Zn、Ni、Sm、SmI2；还原试剂与Hg、I2、路易斯酸或碱中的一种或者更多种联合使用。
在更进一步的一些具体地实施方式中，有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙腈中的一种或者更多种，或与水的混合溶剂；还原试剂选自活泼金属及其盐、氢化锡或过度金属；还原试剂与Hg、I2、路易斯酸或碱中的一种或者更多种联合使用，其中所述的路易斯酸或碱选自盐酸、氯化铵、三甲基氯硅烷、四氯化钛、氯化镍、溴化镍、碘化镍、乙酸、丙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、柠檬酸、氨、甲基溴化镁、四甲基乙二胺、乙酸钠或乙酸钾中的一种或多种。
在再更进一步的一些具体地实施方式中，有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙腈中的一种或者更多种，或与水的混合溶剂；还原试剂选自Mg、Ca、Al、Zn、Ni、Sm、SmI2；还原试剂与Hg、I2、路易斯酸或碱中的一种或者更多种联合使用，其中所述的路易斯酸或碱选自盐酸、氯化铵、三甲基氯硅烷、四氯化钛、氯化镍、溴化镍、碘化镍、乙酸、丙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、柠檬酸、氨、甲基溴化镁、四甲基乙二胺、乙酸钠或乙酸钾中的一种或多种。
在更进一步的一些具体地实施方式中，有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙腈中的一种或者更多种，或与水的混合溶剂；还原试剂选自活泼金属及其盐、氢化锡或过度金属，其使用摩尔当量在1-30之间；还原试剂与Hg、I2、路易斯酸或碱中的一种或者更多种联合使用，其中所述的路易斯酸或碱选自盐酸、氯化铵、三甲基氯硅烷、四氯化钛、氯化镍、溴化镍、碘化镍、乙酸、丙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、柠檬酸、氨、甲基溴化镁、四甲基乙二胺、乙酸钠、乙酸钾中的一种或多种。
在再更进一步的一些具体地实施方式中，有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙腈中的一种或者更多种，或与水的混合溶剂；还原试剂选自Mg、Ca、Al、Zn、Ni、Sm、SmI2，其使用摩尔当量在1-30之间；还原试剂与Hg、I2、路易斯酸或碱中的一种或者更多种联合使用，其中所述的路易斯酸或碱选自盐酸、氯化铵、三甲基氯硅烷、四氯化钛、氯化镍、溴化镍、碘化镍、乙酸、丙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、柠檬酸、氨、甲基溴化镁、四甲基乙二胺、乙酸钠、乙酸钾中的一种或多种。
更具体地，在一些优选地具体的实施方式中，由式III-1-1化合物制备式IV-1化合物：
在有机溶剂中，通过还原剂脱除式III-1-1化合物上的磺酰基制备式IV-1化合物，其中有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙腈中的一种或者更多种，或与水的混合溶剂，所述的还原剂为Mg，其使用摩尔当量在1-30之间，且此还原剂与盐酸、三甲基氯硅烷、氯化镍、溴化镍、碘化镍、乙酸、丙酸、甲基溴化镁、四甲基乙二胺、乙酸钠或乙酸钾中的一种或多种联合使用。
由式IV-1化合物制备式VI化合物：
在溶剂中，式IV-1化合物与还原剂反应制备式VI化合物。
在一些具体地实施方式中，由式IV-1化合物制备式VI化合物所述的方法，其中所述的溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙腈、甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃中的一种或者多种；优选地，所述还原剂包括硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰基硼氢化钠、三乙基硅烷/三氟乙酸、Pd/H2、Pt/H2、Ni/H2、Pd(OH)2/H2或Pd/甲酸铵。
在一些具体地优选实施方式中，在溶剂中，式IV-1化合物与还原剂反应制备式VI化合物，其中所述的溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙腈、甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃中的一种或者多种，所述还原剂包括硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰基硼氢化钠、三乙基硅烷/三氟乙酸、Pd/H2、Pt/H2、Ni/H2、Pd(OH)2/H2或Pd/甲酸铵。
优选地，式III-1-1的化合物用于制备布瓦西坦(Brivaracetam)VI的方法，所述方法包括通过式III-1-1化合物制备式VI的步骤：
优选地，式III-2-1的化合物用于制备布瓦西坦(Brivaracetam)VI的方法，所述方法包括通过式III-2-1化合物制备式VI的步骤：
由式III-2-1的化合物用于制备布瓦西坦(Brivaracetam)VI的方法，其中所述方法包括在有机溶剂中，通过还原剂脱除式III-2-1化合物上的磺酰基制备式VI化合物。
在一些实施方式中，有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙腈中的一种或者更多种，或与水的混合溶剂。
在进一步的一些实施方式中，有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙腈中的一种或者更多种，或与水的混合溶剂；还原试剂选自活泼金属及其盐、氢化锡或过度金属。
在更进一步的一些实施方式中，有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙腈中的一种或者更多种，或与水的混合溶剂；还原试剂选自Mg、Ca、Al、Zn、Ni、Sm、SmI2。
在一些具体地实施方式中，有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙腈中的一种或者更多种，或与水的混合溶剂；还原试剂选自活泼金属及其盐、氢化锡或过度金属；还原试剂与Hg、I2、路易斯酸或碱中的一种或者更多种联合使用。
在进一步的一些具体地实施方式中，有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙腈中的一种或者更多种，或与水的混合溶剂；还原试剂选自Mg、Ca、Al、Zn、Ni、Sm、SmI2；还原试剂与Hg、I2、路易斯酸或碱中的一种或者更多种联合使用。
在更进一步的一些具体地实施方式中，有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙腈中的一种或者更多种，或与水的混合溶剂；还原试剂选自活泼金属及其盐、氢化锡或过度金属；还原试剂与Hg、I2、路易斯酸或碱中的一种或者更多种联合使用，其中所述的路易斯酸或碱选自盐酸、氯化铵、三甲基氯硅烷、四氯化钛、氯化镍、溴化镍、碘化镍、乙酸、丙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、柠檬酸、氨、甲基溴化镁、四甲基乙二胺、乙酸钠、乙酸钾中的一种或多种。
在再更进一步的一些具体地实施方式中，有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙腈中的一种或者更多种，或与水的混合溶剂；还原试剂选自Mg、Ca、Al、Zn、Ni、Sm、SmI2；还原试剂与Hg、I2、路易斯酸或碱中的一种或者更多种联合使用，其中所述的路易斯酸或碱选自盐酸、氯化铵、三甲基氯硅烷、四氯化钛、氯化镍、溴化镍、碘化镍、乙酸、丙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、柠檬酸、氨、甲基溴化镁、四甲基乙二胺、乙酸钠、乙酸钾中的一种或多种。
在更进一步的一些具体地实施方式中，有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙腈中的一种或者更多种，或与水的混合溶剂；还原试剂选自活泼金属及其盐、氢化锡或过度金属，其使用摩尔当量在1-30之间；还原试剂与Hg、I2、路易斯酸或碱中的一种或者更多种联合使用，其中所述的路易斯酸或碱选自盐酸、氯化铵、三甲基氯硅烷、四氯化钛、氯化镍、溴化镍、碘化镍、乙酸、丙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、柠檬酸、氨、甲基溴化镁、四甲基乙二胺、乙酸钠、乙酸钾中的一种或多种。
在再更进一步的一些具体地实施方式中，有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙腈中的一种或者更多种，或与水的混合溶剂；还原试剂选自Mg、Ca、Al、Zn、Ni、Sm、SmI2，其使用摩尔当量在1-30之间；还原试剂与Hg、I2、路易斯酸或碱中的一种或者更多种联合使用，其中所述的路易斯酸或碱选自盐酸、氯化铵、三甲基氯硅烷、四氯化钛、氯化镍、溴化镍、碘化镍、乙酸、丙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、柠檬酸、氨、甲基溴化镁、四甲基乙二胺、乙酸钠、乙酸钾中的一种或多种。
更具体地，在一些优选地具体的实施方式中，由式III-2-1化合物制备式VI：
在有机溶剂中，通过还原剂脱除式III-2-1化合物上的磺酰基制备式VI化合物；其中有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙腈中的一种或者更多种，或与水的混合溶剂；所述的还原剂为Mg，其使用摩尔当量在1-30之间，且此还原剂与盐酸、三甲基氯硅烷、氯化镍、溴化镍、碘化镍、乙酸、丙酸、甲基溴化镁、四甲基乙二胺、乙酸钠或乙酸钾中的一种或多种联合使用。
在一些优选的实施方式中，式III-1-2化合物用于制备布瓦西坦(Brivaracetam)VI的方法，所述方法包括通过式III-1-2化合物制备式VI的步骤：
在另一些优选的实施方式中，式III-1-2化合物用于制备布瓦西坦(Brivaracetam)VI的方法，所述方法包括通过式III-1-2化合物制备式VI的步骤：
在一些优选的实施方式中，式III-2-2化合物用于制备布瓦西坦(Brivaracetam)VI的方法，所述方法包括通过式III-2-2化合物制备式VI的步骤：
在另一些优选的实施方式中，式III-2-2化合物用于制备布瓦西坦(Brivaracetam)VI的方法，所述方法包括通过式III-2-2化合物制备式VI的步骤：
更具体地，在一些实施方式中，借由上述方案，与现有技术相比，本发明具有以下优点：本发明提供了一种式III化合物的制备方法，并用于合成布瓦西坦(Brivaracetam)原料药。该方法具有合成路线短、原料易得、整体工艺简单、可操作性强，具有潜在的产业化价值，适合于工业生产。
定义
除非另有述及，否则于本专利说明书与权利请求中使用的下述术语具有下文所讨论的意义。在本部分中定义的变量，例如R，仅供此部分内参考，并非意谓具有如可使用于此定义部分外的相同意义。再者，此处定义的许多基团可选择性地被取代。在此定义部分中典型取代基的清单是作为举例，并非意欲限制本专利说明书与权利要求书中别处所定义的取代基。
Cm-Cn是指所含的碳原子从m-n个。
“烷基”是指饱和脂族烃基团，包括1至20个碳原子，优选为1至12个碳原子，更优选为1至8个碳原子，或1至6个碳原子，或1至4个碳原子的直链与支链基团。“低级烷基”特别指具有1至4个碳原子的烷基。烷基的实例包括甲基、三氟甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。烷基可为被取代或未被取代。典型取代基包括但不限于环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳基硫基、氰基、卤代基、羰基、硫代羰基、C-羧基、硝基、硅烷基、氨基及-NRxRy，其中Rx与Ry独立选自包括氢、烷基、环烷基、芳基、羰基、乙酰基、磺酰基、三氟甲烷磺酰基及合并的5-或6-元杂环基环。
“芳基”是指6至12个碳原子的全碳单环状或稠合环多环基团，具有完整共扼π-电子系统。芳基的实例是但不限于苯基、萘基及蒽基。芳基可为被取代或未被取代。典型取代基包括但不限于卤代基、三卤代甲基、烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳基硫基、氰基、硝基、羰基、硫代羰基、C-羧基、N-酰胺基、亚磺酰基、磺酰基、氨基及-NRxRy，其中Rx与Ry系如上文定义。
“杂芳基”是指5至12个环原子的单环状或稠合环，含有一、二、三或四个选自N,O及S的环杂原子，其余环原子为C，且此外，具有完整共扼π-电子系统。未被取代杂芳基的实例是但不限于吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、恶唑、噻唑、吡唑、吡啶、嘧啶、喹啉、异喹啉、嘌呤、四唑，三嗪及咔唑。杂芳基可为被取代或未被取代。典型取代基包括但不限于卤代基、三卤代甲基、烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳基硫基、氰基、硝基、羰基、硫代羰基、C-羧基、C-酰氨基、N-酰胺基、亚磺酰基、磺酰基、氨基及-NRxRy，其中Rx与Ry系如上文定义。
“杂烷基”是指烷基中一个或多个骨架链原子是杂原子，例如氧、氮、硫、硅、磷或它们的组合。所述杂原子(一个或多个)可以位于杂烷基内部的任意位置或在杂烷基与分子的其余部分相连的位置。实例包括但不限于-CH2-O-CH3,-CH2-CH2-O-CH3,-OCH2-,-CH2-NH-CH3,-CH2-CH2-NH-CH3,-CH2-N(CH3)-CH3,-NCH2CH2-,-CH2-CH2-NH-CH3,-CH2-CH2-N(CH3)-CH3,-CH2-S-CH2-CH3,-CH2-CH2-S(O)-CH3,-CH2-CH2-S(O)2-CH3。另外，可以至多两个杂原子可以是相连的，例如，举例说明，-CH2-NH-OCH3。
“酰基”或“羰基”是指-C(O)R"基团，其中R"选自包括氢、低级烷基、三卤代甲基、未被取代的环烷基，芳基，选择性地被一或多个，优选为一、二或三个取代基取代，取代基选自包括低级烷基、三卤代甲基、低级烷氧基、卤代基及-NRxRy基团，杂芳基(经过环碳结合)，选择性地被一或多个，优选为一、二或三个取代基取代，取代基选自包括低级烷基、三卤代烷基、低级烷氧基、卤代基及-NRxRy基团，及杂脂环基(经过环碳结合)，选择性地被一或多个，优选为一、二或三个取代基取代，取代基选自包括低级烷基、三卤代烷基、低级烷氧基、卤代基及-NRxRy基团。代表性酰基包括但不限于乙酸基、三氟乙酸基、苯甲酞基等。
“烷氧基”是指-O-(烷基)或-O-(未被取代环烷基)两者。代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。烷基或环烷基可为被取代或未被取代，典型取代基包括但不限于卤代基等。代表性实例包括但不限于三氟甲氧基、二氟甲氧基等。
“芳氧基”是指如本文定义的-O-芳基或-O-杂芳基。代表性实例包括但不限于苯氧基、吡啶基氧基、呋喃基氧基、噻吩基氧基等，及其衍生物。
“O-酰基”是指-OC(O)R"基团，其中R"如上文定义。
“乙酰基”是指-C(O)CH3基团。
“氰基”是指-C≡N基团。
“硝基”是指-NO2基团。
“醛基”是指-CHO基团。
“羟基”是指-OH基团。
“卤代基”是指氟、氯、溴或碘，优选为氯、溴或碘
“磺酰基”是指-S(O)2R"基团，其中R"如上文定义。典型的例子如甲磺酰基(Ms)、苯磺酰基(Bs)、对甲苯磺酰基(Ts)、对硝基苯磺酰基(Ns)。
术语“杂原子”是指除了碳或氢以外的原子。杂原子通常独立地选自氧、硫、氮、硅和磷，但不限于这些原子。在其中存在两个或更多杂原子的实施方式中，所述两个或更多杂原子可以是彼此全都相同、或两个或多个杂原子的一些或全都可以是彼此不相同。
术语“任意取代的”或“取代的”是指所提及的基团可以被一个或多个基团取代，所述基团各自并且独立地选自烷基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、羟基、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜、芳基砜、氰基、卤素、羧基、硝基、卤代烷基、卤代烷基、氨基包括单氨基和二取代氨基和其被保护的衍生物。
“选择性的”或“选择性地”是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，且该描述包括其中发生该事件或状况的情况，及其中未发生的情况。例如，“选择性地被烷基取代的杂环基”是指该烷基可以但未必存在，且该描述包括其中杂环基被烷基取代的情况，及其中杂环基未被烷基取代的情况。
本文中，当一个化合物的化学结构式和化学名称有分歧或疑义时，以化学结构式确切定义此化合物。本文所描述的化合物有可能含有一个或多个手性中心，和/或者双键以及诸如此类的结构，也可能存在立体异构体，包括双键的异构体(比如几何异构体)、旋光对映异构体或者非对映异构体。相应的，在本文描述范围内的任意化学结构，无论是部分或整体结构中含有上述类似结构，都包括了此化合物的所有可能的对映异构体和非对映异构体，其中也包括了单纯的任一种立体异构体(如单纯的几何异构体、单纯的对映异构体或者单纯的非对映异构体)以及这些异构体的任意一种混合物。这些对映异构体和立体异构体的混合物由本领域技术人员利用不同的分离技术或手性分子合成的方法也可进一步被拆分成其组成成分的对映异构体或立体异构体。
结构式III的化合物包含了，但并不仅限于，这些化合物的光学异构体、消旋体和/或其他的混合物。上述情况下，其中单一的对映异构体或非对映异构体，如有旋光的异构体，可以用不对称合成的方法或消旋体拆分的方法获得。消旋体的拆分可用不同的方法实现，如常规的用助拆分的试剂重结晶，或用色谱方法，如用手性高压液相色谱(HPLC)。另外，结构式III的化合物也包含了带双键的顺式和/或反式的异构体。结构式III所示的化合物中，存在互变异构体(tautomers)的，本发明也包含了这些化合物的所有互变异构体(tautomeric forms)。
具体实施方式
本发明用包括但并不仅限于以下实施例来进一步阐述本发明所描述的化合物的制备。
下述实施例仅用于说明本发明的具体实施方式，可以使本专业技术人员更加全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。本发明的具体实施方式中，未作特别说明的技术手段或方法等为本技术领域的常规技术手段或方法等。
实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
在以下实施例中所使用的化学试剂均为市购的化学试剂。
在本发明典型的示例性实施方式如下：
实施例1(3S)-N-((S)-1-氨基-1-氧代丁烷-2-基)-3-(羟甲基)-2-对甲苯磺酰基己酰胺的合成
向具有机械搅拌功能的100ml三口瓶中加入30％的甲醇钠的甲醇溶液(7.20g,40.0mmol)，再加入化合物(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐(5.50g,40.0mmol)，室温搅拌0.5h，加入化合物(4S)-4-丙基-3-对甲苯磺酰基二氢呋喃-2-酮(5.65g,20.0mmol)。加热至回流，搅拌24h，加入50ml的水，搅拌1h，降温至室温，过滤，滤饼用水洗，干燥，得粗品7.12g。粗品用DCM打浆纯化得纯的化合物(3S)-N-((S)-1-氨基-1-氧代丁烷-2-基)-3-(羟甲基)-2-对甲苯磺酰基己酰胺5.81g，收率：75.3％。LC-MS[M+H]-m/z为385。
实施例2(3S)-N-((S)-1-氨基-1-氧代丁烷-2-基)-3-(羟甲基)-2-对甲苯磺酰基己酰胺的合成
向具有机械搅拌功能的100ml三口瓶中加入化合物(S)-2-氨基丁酰胺(4.10g,40.0mmol)及4ml甲醇，室温下加入化合物(4S)-4-丙基-3-对甲苯磺酰基二氢呋喃-2-酮(5.65g,20.0mmol)。加热至回流，搅拌24h，加入50ml的10％的食盐水，搅拌1h，降温至室温，过滤，滤饼用水洗，干燥，得粗品6.86g。粗品用DCM打浆纯化得纯的化合物(3S)-N-((S)-1-氨基-1-氧代丁烷-2-基)-3-(羟甲基)-2-对甲苯磺酰基己酰胺5.22g，收率：67.5％。LC-MS[M+H]-m/z为385
实施例3(3S)-N-((S)-1-氨基-1-氧代丁烷-2-基)-3-(羟甲基)-2-对甲苯磺酰基己酰胺的合成
向具有机械搅拌功能的100ml三口瓶中加入30％的乙醇钠的乙醇溶液(9.10g,40.0mmol)，再加入化合物(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐(5.50g,40.0mmol)，室温搅拌0.5h，加入化合物(4S)-4-丙基-3-对甲苯磺酰基二氢呋喃-2-酮(5.65g,20.0mmol)。加热至回流，搅拌24h，加入50ml的水，搅拌1h，降温至室温，过滤，滤饼用水洗，干燥，得粗品6.67g。粗品用DCM打浆纯化得纯的化合物(3S)-N-((S)-1-氨基-1-氧代丁烷-2-基)-3-(羟甲基)-2-对甲苯磺酰基己酰胺5.10g，收率：66.0％。LC-MS[M+H]-m/z为385。
实施例4(3S)-N-((S)-1-氨基-1-氧代丁烷-2-基)-3-(羟甲基)-2-对甲苯磺酰基己酰胺的合成
向具有机械搅拌功能的100ml三口瓶中加入化合物(S)-2-氨基丁酰胺盐酸盐、(5.50g,40.0mmol)、三乙胺(4.05g，40.0mmol)及40ml甲醇，室温搅拌0.5h。加入化合物(4S)-4-丙基-3-对甲苯磺酰基二氢呋喃-2-酮(5.65g,20.0mmol)，加热至回流，搅拌24h，加入50ml的水，搅拌1h，降温至室温，过滤，滤饼用水洗，干燥，得粗品6.32g。粗品用DCM打浆纯化得纯的化合物(3S)-N-((S)-1-氨基-1-氧代丁烷-2-基)-3-(羟甲基)-2-对甲苯磺酰基己酰胺4.65g，收率：60.5％。LC-MS[M+H]-m/z为385。
实施例5化合物II-1～II-19的合成同实施例1
表一
实施例6(2S)-2-((3S)-2-羟基-5-氧代-3-丙基-4-甲苯磺酰基吡咯烷-1-基)丁酰胺的合成
向具有机械搅拌功能的250mL三口瓶中加入化合物(3S)-N-((S)-1-氨基-1-氧代丁烷-2-基)-3-(羟甲基)-2-对甲苯磺酰基己酰胺(5.00g,13.0mmol)、tempo(100mg,0.65mmol)，溴化钾(150mg,1.3mmol)及20ml二氯甲烷。室温下加入高碘酸钠(6.95g，32.5mmol)，升温至45℃回流搅拌24h。TLC监控原料反应完全，反应液分层，有机相加入35ml水，520mg氢氧化钠，搅拌4h。静置分液，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤(20ml*2)，加入无水硫酸钠干燥，浓缩，柱分离得到固体为(2S)-2-((3S)-2-羟基-5-氧代-3-丙基-4-甲苯磺酰基吡咯烷-1-基)丁酰胺共3.82g，收率77.0％。LC-MS[M+H]-m/z为383。
实施例7(2S)-2-((3S)-2-羟基-5-氧代-3-丙基-4-甲苯磺酰基吡咯烷-1-基)丁酰胺的合成
向具有机械搅拌功能的250mL三口瓶中加入化合物(3S)-N-((S)-1-氨-1-氧代丁基-2-基)-3-(羟甲基)-2-甲苯磺酰基己酰胺(5.00g,13.0mmol)、tempo(100mg,0.65mmol)，溴化钾(150mg,1.3mmol)及20ml二氯甲烷。室温下加入8％次氯酸钠水溶液(24.18g，26.0mmol)，升温至45℃回流搅拌24h。TLC监控原料反应完全，反应液分层，有机相加入35ml水，520mg氢氧化钠，搅拌4h。静置分液，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤(20ml*2)，加入无水硫酸钠干燥，浓缩，柱分离得到固体为(2S)-2-((3S)-2-羟基-5-氧代-3-丙基-4-甲苯磺酰基吡咯烷-1-基)丁酰胺共1.25g，收率25.1％。LC-MS[M+H]-m/z为383。
实施例8(2S)-2-((3S)-2-羟基-5-氧代-3-丙基-4-甲苯磺酰基吡咯烷-1-基)丁酰胺的合成
向具有机械搅拌功能的250mL三口瓶中加入化合物(3S)-N-((S)-1-氨-1-氧代丁基-2-基)-3-(羟甲基)-2-甲苯磺酰基己酰胺(5.00g,13.0mmol)、Dess-martin试剂(11.02g，26.0mmol)及20ml二氯甲烷，室温搅拌24h。TLC监控原料反应完全，反应液抽滤除去固体，有机相加入35ml水，520mg氢氧化钠，搅拌4h。静置分液，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤(20ml*2)，加入无水硫酸钠干燥，浓缩，柱分离得到固体为(2S)-2-((3S)-2-羟基-5-氧代-3-丙基-4-甲苯磺酰基吡咯烷-1-基)丁酰胺共1.86g，收率37.4％。LC-MS[M+H]-m/z为383。
实施例9(2S)-2-((3S)-2-羟基-5-氧代-3-丙基-4-甲苯磺酰基吡咯烷-1-基)丁酰胺的合成
向具有机械搅拌功能的250mL三口瓶中加入化合物(3S)-N-((S)-1-氨-1-氧代丁基-2-基)-3-(羟甲基)-2-甲苯磺酰基己酰胺(5.00g,13.0mmol)、吡啶三氧化硫(6.20g，39.0mmol)、三乙胺(5.25g，42.0mmol)、20ml二氯甲烷及20ml DMSO，室温搅拌24h。TLC监控原料反应完全，反应液加入水，二氯甲烷萃取两次(20ml*2)，合并二氯甲烷，加入520mg氢氧化钠，搅拌4h。静置分液，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤(20ml*2)，加入无水硫酸钠干燥，浓缩，柱分离得到固体为(2S)-2-((3S)-2-羟基-5-氧代-3-丙基-4-甲苯磺酰基吡咯烷-1-基)丁酰胺共2.14g，收率43.1％。LC-MS[M+H]-m/z为383。
实施例10(2S)-2-((3S)-2-羟基-5-氧代-3-丙基-4-甲苯磺酰基吡咯烷-1-基)丁酰胺的合成
向具有机械搅拌功能的100mL三口瓶中加入化合物(3S)-N-((S)-1-氨-1-氧代丁基-2-基)-3-(羟甲基)-2-甲苯磺酰基己酰胺(5.00g,13.0mmol)、NMO(3.04g，26.0mmol)、TPAP(23mg，0.065mmol)及20ml二氯甲烷，室温搅拌24h。TLC监控原料反应完全，反应液加入水，二氯甲烷萃取两次(20ml*2)，合并二氯甲烷，加入520mg氢氧化钠，搅拌4h。静置分液，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤(20ml*2)，加入无水硫酸钠干燥，浓缩，柱分离得到固体为(2S)-2-((3S)-2-羟基-5-氧代-3-丙基-4-甲苯磺酰基吡咯烷-1-基)丁酰胺共1.42g，收率28.5％。LC-MS[M+H]-m/z为383。
实施例11化合物III-1-1～III-1-19的合成同实施例6
表二
实施例12(2S)-2-((4S)-2-氧代-4-丙基-3-对甲苯磺酰基吡咯烷-1-基)丁酰胺的合成
向具有机械搅拌功能的250mL三口瓶中加入化合物(3S)-氮-((S)-1-氨-1-氧代丁基-2-基)-3-(羟甲基)-2-甲苯磺酰基己酰胺(5.00g,13.0mmol)、tempo(100mg,0.65mmol)，溴化钾(150mg,1.3mmol)及50ml二氯甲烷。室温下加入高碘酸钠(7.00g,32.5mmol)，升温至45℃回流搅拌24h。反应液分层，有机相加入35ml水，500mg氢氧化钠，搅拌4h。静置分液，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤(20ml*2)，加入无水硫酸钠干燥，过滤。滤液搅拌下加入三乙基硅烷(4.50g,39.2mmol)，降温至0℃，滴加三氟乙酸(25ml)，1min加完。0℃搅拌30min后，升至室温继续搅拌4h。反应液浓缩，残余物用50ml二氯甲烷溶解，再用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩有机相，柱分离得到白色固体2.8g，收率58.7％。
LC-MS[M+H]-m/z为367。
实施例13化合物III-2-1～III-2-19的合成同实施例12
表三
实施例14(2S)-2-((3R)-2-羟基-5-氧代-3-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺的合成
向具有机械搅拌功能的250ml三口瓶中加入化合物(2S)-2-((4S)-2-氧代-4-丙基-3-对甲苯磺酰基吡咯烷-1-基)丁酰胺(3.80g,10.0mmol)、镁屑(2.4g,100.0mmol)、MeOH(50ml)，加入0.1ml TMSCl，室温搅拌24小时。旋蒸除去甲醇，反应液倒入50ml饱和食盐水中，乙酸乙酯萃取3次(3*50ml)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，柱层析分离得产品641mg，收率28.0％。LC-MS[M+H]-m/z为229。
实施例15(2S)-2-((3R)-2-羟基-5-氧代-3-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺的合成
向具有机械搅拌功能的250ml单口瓶中加入化合物(2S)-2-((4S)-2-氧代-4-丙基-3-苯磺酰基吡咯烷-1-基)丁酰胺(2.6g,7.06mmol)、镁屑(1.72g,70.57mmol)、MeOH(40ml)，加入0.1mlTMSCl，室温搅拌24小时。旋蒸除去甲醇，反应液倒入45ml饱和食盐水中，乙酸乙酯萃取3次(3*45ml)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，柱层析分离得产品312mg，收率19.3％。LC-MS[M+H]-m/z为229。
实施例16(2S)-2-((3R)-2-羟基-5-氧代-3-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺的合成
向具有机械搅拌功能的250ml单口瓶中加入化合物(2S)-2-((4S)-3-(萘-1-基磺酰基)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺(2.3g,5.50mmol)、镁屑(1.34g,54.96mmol)、MeOH(40ml)，加入0.1mlTMSCl，室温搅拌24小时。旋蒸除去甲醇，反应液倒入45ml饱和食盐水中，乙酸乙酯萃取3次(3*45ml)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，柱层析分离得产品168mg，收率13％。LC-MS[M+H]-m/z为229。
实施例17布瓦西坦的制备
向具有机械搅拌功能的250ml三口瓶中加入化合物(2S)-2-((3R)-2-羟基-5-氧代-3-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺(600mg,2.6mmol)、二氯甲烷(15ml)及三乙基硅烷(907mg,7.8mmol)，降温至-25℃，滴加三氟乙酸(7.5ml)，1min加完。-25℃搅拌30min后，升至室温继续搅拌4h。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液(20ml*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩有机相，柱分离得到白色固体318mg，收率81.3％。LC-MS[M+H]-m/z为213。
实施例18布瓦西坦的制备
向具有机械搅拌功能的250ml单口瓶中加入化合物(2S)-2-((4S)-2-氧代-3-苯磺酰基-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺(3.3g,9.36mmol)、镁屑(2.28g,93.63mmol)、MeOH(50ml)，加入0.1mlTMSCl，室温搅拌24小时。旋蒸除去甲醇，反应液倒入50ml饱和食盐水中，乙酸乙酯萃取3次(3*50ml)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，柱层析分离得产品337mg，收率17％。LC-MS[M+H]-m/z为213。
实施例19布瓦西坦的制备
向具有机械搅拌功能的250ml单口瓶中加入化合物(2S)-2-((4S)-3-((4-甲氧基苯)磺酰基)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺(2.9g,7.58mmol)、镁屑(1.84g,75.82mmol)、MeOH(50ml)，加入0.1mlTMSCl，室温搅拌24小时。旋蒸除去甲醇，反应液倒入50ml饱和食盐水中，乙酸乙酯萃取3次(3*50ml)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，柱层析分离得产品416mg，收率26％。LC-MS[M+H]-m/z为213。
实施例20布瓦西坦的制备
向具有机械搅拌功能的250ml单口瓶中加入化合物(2S)-2-((4S)-2-氧代-4-丙基-3-甲苯磺酰基吡咯烷-1-基)丁酰胺(3.6g,10.0mmol)、镁屑(2.4g,100.0mmol)、甲醇(50ml)，加热至50℃搅拌1小时，然后加入乙酸钠(8.2g,100.0mmol)。反应液倒入50ml冰盐酸水溶液中，乙酸乙酯萃取3次(3*50ml)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，柱层析分离得到白色固体256mg，收率12.0％。LC-MS[M+H]-m/z为213。
实施例21布瓦西坦的制备
向具有机械搅拌功能的250ml三口瓶中加入化合物(2S)-2-((4S)-2-氧代-4-丙基-3-甲苯磺酰基吡咯烷-1-基)丁酰胺(3.6g,10.0mmol)、镁屑(2.4g,100.0mmol)、甲醇(50ml)及DMF(50ml)，加入0.2ml TMSCl，加热至50℃搅拌24小时。反应液倒入50ml冰盐酸水溶液中，二氯甲烷萃取3次(3*50ml)，收集有机相，水洗3次(3*100ml)有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，柱层析分离得到白色固体229mg，收率10.8％。
实施例22布瓦西坦的制备
向具有机械搅拌功能的250ml三口瓶中加入化合物(2S)-2-((4S)-2-氧代-4-丙基-3-甲苯磺酰基吡咯烷-1-基)丁酰胺(3.60g,10.0mmol)、镁屑(1.8g,50.0mmol)、甲醇(50ml)，加入0.1ml TMSCl，室温搅拌24小时。旋蒸除去甲醇，加入50ml冰盐酸水溶液，乙酸乙酯萃取3次(3*50ml)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，柱层析分离得到白色固体1.01g，收率47.6％。
实施例23布瓦西坦的制备
向具有机械搅拌功能的250ml三口瓶中加入化合物(2S)-2-((4S)-2-氧代-4-丙基-3-甲苯磺酰基吡咯烷-1-基)丁酰胺(3.60g,10.0mmol)、钠汞齐(2.23g)、甲醇(50ml)，加热至50℃搅拌24小时。旋蒸除去甲醇，加入50ml冰盐酸水溶液，乙酸乙酯萃取3次(3*50ml)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，柱层析分离得到白色固体182mg，收率8.6％。
实施例24布瓦西坦的制备
向具有机械搅拌功能的250ml三口瓶中加入化合物(2S)-2-((4S)-2-氧代-4-丙基-3-甲苯磺酰基吡咯烷-1-基)丁酰胺(3.60g,10.0mmol)、镁屑(7.2g,50.0mmol)、MeOH(50ml)，加热至50℃搅拌48小时。旋蒸除去甲醇，加入50ml冰盐酸水溶液，乙酸乙酯萃取3次(3*50ml)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，柱层析分离得到白色固体850mg，收率40.1％。
实施例25(2S)-2-((3S)-3-(羟甲基)-2-对甲苯磺酰基己酰胺基)丁酸的合成
向具有机械搅拌功能的100ml三口瓶中加入30％的甲醇钠的甲醇溶液(7.20g,40.0mmol)，再加入化合物(S)-2-氨基丁酸(4.12g,40.0mmol)，室温搅拌0.5h，加入化合物(4S)-4-丙基-3-对甲苯磺酰基二氢呋喃-2-酮(5.65g,20.0mmol)。加热至回流，搅拌过夜，加入50ml的水，搅拌1h，降温至室温，用稀盐酸调至PH～3，过滤，滤饼用水洗，干燥，得粗品5.55g，收率：73％。LC-MS[M+H]-m/z为386。
实施例26(2S)-2-((3S)-2-羟基-5-氧代-3-丙基-4-甲苯磺酰基吡咯烷-1-基)丁酸的合成
向具有机械搅拌功能的250mL三口瓶中加入化合物(2S)-2-((3S)-3-(羟甲基)-2-对甲苯磺酰基己酰胺基)丁酸(5.01g,13.0mmol)、tempo(100mg,0.65mmol)，溴化钾(150mg,1.3mmol)及20ml二氯甲烷。室温下加入8％次氯酸钠水溶液(20ml)，室温搅拌24h。TLC监控原料反应完全，反应液分层，用稀盐酸调PH～3，分出有机相，并用饱和氯化钠水溶液洗涤(20ml*2)，加入无水硫酸钠干燥，浓缩，柱分离得到固体为(2S)-2-((3S)-2-羟基-5-氧代-3-丙基-4-甲苯磺酰基吡咯烷-1-基)丁酸共3.56g，收率71.5％。LC-MS[M+H]-m/z为384。
实施例27(2S)-2-((3R)-2-羟基-5-氧代-3-丙基吡咯烷-1-基)丁酸的制备
向250ml三口瓶中加入化合物(2S)-2-((4S)-2-氧代-4-丙基-3-甲苯磺酰基吡咯烷-1-基)丁酸(1.9g,5.0mmol)、镁屑(2.4g,100.0mmol)及MeOH(57ml)，滴加0.2ml TMSCl，室温搅拌24小时。反应液倒入50ml 6N冰盐酸水中，二氯甲烷萃取3次(3*100ml)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，柱层析分离得到白色固体518mg，收率45.0％。LC-MS[M+H]-m/z为230。
实施例28(S)-2-((R)-2-氧-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酸的制备
向100ml三口瓶中加入化合物(2S)-2-((3R)-2-羟基-5-氧代-3-丙基吡咯烷-1-基)丁酸(2.3g,10.0mmol)、二氯甲烷(50ml)及三乙基硅烷(4.5g,39.2mmol)，降温至0℃，滴加三氟化硼乙醚(2.8g,19.7mmol)，1min加完。0℃搅拌30min后，升至室温继续搅拌4h。反应液用水(50ml*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩有机相，柱分离得到白色固体1.6g，收率75.0％。LC-MS[M+H]-m/z为214。
实施例29布瓦西坦的制备
向100ml三口瓶中加入化合物(S)-2-((R)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酸(1.1g,5.0mmol)、吡啶(435mg，5.5mmol)、Boc2O(2.2g，10.0mmol)碳酸氢铵(790mg，10.0mmol)及1,4-二氧六环(11ml)，室温搅拌12h。反应液乙酸乙酯稀释，用水(20ml*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩有机相，柱分离得到白色固体671mg，收率63.0％。LC-MS[M+H]-m/z为213。
实施例30(2S)-2-((3S)-2-羟基-5-氧代-3-丙基-4-苯磺酰吡咯烷-1-基)丁酰胺的制备
向100ml三口瓶中加入化合物(2S)-2-((4S)-2-氧代-4-丙基-3-甲苯磺酰基吡咯烷-1-基)丁酸(3.8g,10.0mmol)、吡啶(870mg，11.0mmol)、Boc2O(4.4g，20.0mmol)、碳酸氢铵(1.6g，20.0mmol)及THF(19ml)，室温搅拌12h。反应液用水(50ml*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩有机相，柱分离得到白色固体2.7g，收率71.0％。LC-MS[M+H]-m/z为383。
实施例31(2S)-2-((4S)-2-氧代-4-丙基-3-苯磺酰吡咯烷-1-基)丁酸的制备
向具有机械搅拌功能的250mL三口瓶中加入化合物(2S)-2-((3S)-3-(羟甲基)-2-对甲苯磺酰基己酰胺基)丁酸(5.01g,13.0mmol)、tempo(100mg,0.65mmol)，溴化钾(150mg,1.3mmol)及50ml二氯甲烷。室温下加入高碘酸钠(7.00g,32.5mmol)，升温至45℃回流搅拌24h。反应液分层，有机相加入35ml水，500mg氢氧化钠，搅拌4h。静置分液，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤(20ml*2)，加入无水硫酸钠干燥，过滤。滤液搅拌下加入三乙基硅烷(4.50g,39.2mmol)，降温至0℃，滴加三氟乙酸(25ml)，1min加完。0℃搅拌30min后，升至室温继续搅拌4h。反应液浓缩，残余物用50ml二氯甲烷溶解，再用饱和碳酸氢钠水溶液(50ml*2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩有机相，柱分离得到白色固体3.1 g，收率65.0％。
LC-MS[M+H]-m/z为368。
实施例32(S)-2-((R)-2-氧代-4-丙基吡咯烷-1-基)丁酸的制备
向100ml三口瓶中加入化合物(2S)-2-((4S)-2-氧代-4-丙基-3-苯磺酰吡咯烷-1-基)丁酸(1.8g,5.0mmol)、镁屑(1.2g,50.0mmol)及MeOH(57ml)，滴加0.2ml TMSCl，室温搅拌24小时。反应液倒入50ml 6N冰盐酸水中，二氯甲烷萃取3次(3*100ml)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，柱层析分离得到白色固体554mg，收率52.0％。LC-MS[M+H]-m/z为214。
实施例33(2S)-2-((4S)-2-氧代-4-丙基-3-甲苯磺酰基吡咯烷-1-基)丁酰胺的制备
向100ml三口瓶中加入化合物(2S)-2-((4S)-2-氧代-4-丙基-3-苯磺酰吡咯烷-1-基)丁酸(1.8g,5.0mmol)、吡啶(435mg，5.5mmol)、Boc2O(2.2g，10.0mmol)、碳酸氢铵(0.8g，10.0mmol)及1,4-二氧六环(22ml)，室温搅拌12h。反应液用EA稀释，再用水(25ml*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩有机相，柱分离得到白色固体1.5g，收率81.9％。LC-MS[M+H]-m/z为367。
上述实施例仅为充分说明本发明而列举的具体实施例，本发明的保护范围以权利要求书的内容为准，而不限于上述具体实施方式。说明书中公开的所有内容，包括摘要和附图，以及公开的所有方法和步骤，都可以任意组合，除非这些特征和/或步骤是相互排斥的组合。说明书中公开每一个技术特征，包括摘要和附图，除非另有说明，都可以被实现相同、等同或类似目的的技术特征所替换。因此，除非另有说明，本发明公开的每个技术特征仅是通常系列中的等同或类似的技术特征的一个实例。本领域的技术人员在本发明基础上所作的不脱离本发明实质内容的等同替代或变换，亦均在本发明的保护范围之内。而这样的修改亦均在本发明的保护范围之内。本申请引用的每个参考文献在此均引用其全文。
Claims (47)
1.一种化合物，所述化合物具有式III的结构：
其中，
R1选自任意取代或未取代的C1-C5烷基、任意取代或未取代的C6-C12芳基或任意取代或未取代的5-12元杂芳基；
R2选自OH，NH2，NHBn，NBn2或任意取代或未取代的烷氧基；
R3选自氢、羟基、任意取代或未取代的C1-C4烷氧基、任意取代或未取代的OC(O)(C1-C4)烷基或OBz。
2.权利要求1的化合物，其中R1选自任意取代或未取代的苯基、任意取代或未取代的萘基、任意取代或未取代的吡啶基或喹啉基，优选地，R1选自任意取代或未取代的苯基。
3.权利要求2或3的化合物，其中R1上的氢可以被一个或多个R4取代，R4选自卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、硝基、氰基。
4.权利要求3所述的化合物，其中，R1为：
5.权利要求1或2的化合物，其中R2选自OH或NH2。
6.权利要求1或2的化合物，其中R3选自氢或OH，优选地，R3选自氢。
7.一种用于制备布瓦西坦中间体III-1的方法，所述方法包括如下步骤：
其中，R1和R2各自与权利要求1-5任意一项有相同的定义。
8.一种用于制备布瓦西坦中间体III-2的方法，所述方法包括如下步骤：
其中，R1和R2各自与权利要求1-5任意一项有相同的定义。
9.如权利要求7或8所述的方法，其中包括：
由式I化合物制备式II化合物：
在溶剂或无溶剂条件下，使式I化合物与化合物A反应制备式II化合物，其中化合物A包括L-2-氨基丁酰胺、L-2-氨基丁酰胺盐酸盐、L-2-氨基丁酸或L-2-氨基丁酸盐酸盐。
10.如权利要求9所述的方法，其中式I化合物与化合物A在碱的作用下反应制备式II化合物。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述的碱为甲醇钠、甲醇钾、甲醇镁、乙醇钠，乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶或1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)中的一种或者多种。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述碱的当量为0.01-10之间。
13.如权利要求9所述的方法，其中所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙腈、甲苯、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮中的一种或者多种。
14.如权利要求7所述的方法，其中包括：
由式II化合物制备式III-1化合物：
在溶剂中，使式II的化合物与氧化剂体系反应制备式III-1化合物。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、乙腈、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃或DMF、N-甲基吡咯烷酮或DMSO中的一种或者多种。
16.如权利要求14所述的方法，其中所述氧化剂体系包括N-甲基-N-氧化吗啉(NMO)/四正丙基过钌(VII)酸铵、DMSO/(COCl)2/TEA、戴斯-马丁试剂(DMP)、DMSO/三氧化硫吡啶、NaIO4/TEMPO/NaBr、NaIO4/TEMPO/KBr、KIO4/TEMPO/NaBr、KIO4/TEMPO/KBr、NaClO/TEMPO/NaBr或NaClO/TEMPO/KBr。
17.如权利要求8所述的方法，其中：
由式II化合物制备式III-2化合物：
在溶剂中，式II的化合物与氧化剂体系反应的产物再与还原剂反应制备式III-2化合物。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、乙腈、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃或DMF、N-甲基吡咯烷酮或DMSO中的一种或者多种。
19.如权利要求17所述的方法，其中所述氧化剂体系包括N-甲基-N-氧化吗啉(NMO)/四正丙基过钌(VII)酸铵、DMSO/(COCl)2/TEA、戴斯-马丁试剂(DMP)、DMSO/三氧化硫吡啶、NaIO4/TEMPO/NaBr、NaIO4/TEMPO/KBr、KIO4/TEMPO/NaBr、KIO4/TEMPO/KBr、NaClO/TEMPO/NaBr或NaClO/TEMPO/KBr。
20.如权利要求17所述的方法，其中所述还原剂包括硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰基硼氢化钠、三乙基硅烷/三氟乙酸、Pd/H2、Pt/H2、Ni/H2、Pd(OH)2/H2或Pd/甲酸铵。
21.权利要求1-6所述的化合物用于制备布瓦西坦(Brivaracetam)VI中的用途。
22.一种制备布瓦西坦(Brivaracetam)VI的方法，所述方法包括通过式III-1-1化合物制备式VI的步骤：
其中，R1与权利要求1-5任意一项有相同的定义。
23.如权利要求22所述的方法，其中包括：
由式III-1-1化合物制备式IV-1化合物：
在有机溶剂中，通过还原剂脱除式III-1-1化合物上的磺酰基制备式IV-1化合物。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯中的一种或者更多种，或与水的混合溶剂。
25.如权利要求23所述的方法，其中所述的还原试剂选自活泼金属及其盐、氢化锡或过度金属。
26.如权利要求23所述的方法，其中所述的还原试剂选自Mg、Ca、Al、Zn、Ni、Sm、SmI2。
27.如权利要求25或26所述的方法，其中所述还原试剂与Hg、I2、路易斯酸或碱中的一种或者更多种联合使用。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述的路易斯酸或碱选自盐酸、氯化铵、三甲基氯硅烷、四氯化钛、氯化镍、溴化镍、碘化镍、乙酸、丙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、柠檬酸、氨、甲基溴化镁、四甲基乙二胺、乙酸钠或乙酸钾中的一种或多种。
29.如权利要求22-28所述的方法，其中所述的还原试剂的使用摩尔当量在1-30之间。
30.如权利要求23所述的方法，在有机溶剂中，通过还原剂脱除式III-1-1化合物上的磺酰基制备式IV-1化合物，其中所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙腈中的一种或者更多种，或与水的混合溶剂；所述的还原剂为Mg，其使用摩尔当量在1-30之间，且此还原剂与盐酸、三甲基氯硅烷、氯化镍、溴化镍、碘化镍、乙酸、丙酸、甲基溴化镁、四甲基乙二胺、乙酸钠或乙酸钾中的一种或多种联合使用。
31.如权利要求22-30所述的方法，其中包括：
由式IV-1化合物制备式VI化合物：
在溶剂中，式IV-1化合物与还原剂反应制备式VI化合物。
32.如权利要求31所述的方法，其中所述的溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙腈、甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃中的一种或者多种。
33.如权利要求31所述的方法，其中所述还原剂包括硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰基硼氢化钠、三乙基硅烷/三氟乙酸、Pd/H2、Pt/H2、Ni/H2、Pd(OH)2/H2或Pd/甲酸铵。
34.一种制备布瓦西坦(Brivaracetam)VI的方法，所述方法包括通过式III-1-1化合物制备式VI的步骤：
其中，R1与权利要求1-5任意一项有相同的定义。
35.一种制备布瓦西坦(Brivaracetam)VI的方法，所述方法包括通过式III-2-1化合物制备式VI的步骤：
其中，R1与权利要求1-5任意一项有相同的定义。
36.如权利要求35所述的方法，其中所述方法包括在有机溶剂中，通过还原剂脱除式III-2-1化合物上的磺酰基制备式VI化合物。
37.如权利要求36所述的方法，其中所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙腈中的一种或者更多种，或与水的混合溶剂。
38.如权利要求36所述的方法，其中所述的还原试剂选自活泼金属及其盐、氢化锡或过度金属。
39.如权利要求38所述的方法，其中所述的还原试剂选自Mg、Ca、Al、Zn、Ni、Sm、SmI2。
40.如权利要求38或39所述的方法，其中所述还原试剂与Hg、I2、路易斯酸或碱中的一种或者更多种联合使用。
41.如权利要求40所述的方法，其中所述的路易斯酸或碱选自盐酸、氯化铵、三甲基氯硅烷、四氯化钛、氯化镍、溴化镍、碘化镍、乙酸、丙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、柠檬酸、氨、甲基溴化镁、四甲基乙二胺、乙酸钠、乙酸钾中的一种或多种。
42.如权利要求36-41所述的方法，其中所述的还原试剂的使用摩尔当量在1-30之间。
43.如权利要求41所述的方法，其中所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙腈中的一种或者更多种，或与水的混合溶剂；所述的还原剂为Mg，其使用摩尔当量在1-30之间，且此还原剂与盐酸、三甲基氯硅烷、氯化镍、溴化镍、碘化镍、乙酸、丙酸、甲基溴化镁、四甲基乙二胺、乙酸钠或乙酸钾中的一种或多种联合使用。
44.一种制备布瓦西坦(Brivaracetam)VI的方法，所述方法包括通过式III-1-2化合物制备式VI的步骤：
其中，R1与权利要求1-5任意一项有相同的定义。
45.一种制备布瓦西坦(Brivaracetam)VI的方法，所述方法包括通过式III-1-2化合物制备式VI的步骤：
其中，R1与权利要求1-5任意一项有相同的定义。
46.一种制备布瓦西坦(Brivaracetam)VI的方法，所述方法包括通过式III-2-2化合物制备式VI的步骤：
其中，R1与权利要求1-5任意一项有相同的定义。
47.一种制备布瓦西坦(Brivaracetam)VI的方法，所述方法包括通过式III-2-2化合物制备式VI的步骤：
其中，R1与权利要求1-5任意一项有相同的定义。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910018911 | 2019-01-09 | ||
| CN201910018911.X | 2019-01-09 | ||
| PCT/CN2020/070948 WO2020143674A1 (en) | 2019-01-09 | 2020-01-08 | Compounds and their use in the synthesis of brivaracetam apis |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112154140A true CN112154140A (zh) | 2020-12-29 |
| CN112154140B CN112154140B (zh) | 2023-11-24 |
Family
ID=71521427
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202080002479.6A Active CN112154140B (zh) | 2019-01-09 | 2020-01-08 | 化合物及其在合成布瓦西坦(Brivaracetam)原料药中的用途 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN112154140B (zh) |
| WO (1) | WO2020143674A1 (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115141134A (zh) * | 2021-03-31 | 2022-10-04 | 江西同和药业股份有限公司 | 一种化合物及其制备方法和应用 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3798211A4 (en) * | 2018-06-22 | 2021-09-15 | Fujian Haixi Pharmaceuticals Co., Ltd | COMPOUND AND ITS USE IN THE SYNTHESIS OF A BRIVARACETAM INTERMEDIATE AND RAW DRINK |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20090012313A1 (en) * | 2005-12-07 | 2009-01-08 | Ucb Pharma, S.A. | 3-Carboxy-2-Oxo-1-Pyrrolidine Derivatives and Their Uses |
| US20090318708A1 (en) * | 2005-09-15 | 2009-12-24 | Ates Celal | 2-Oxo-1-Pyrrolidine Derivatives, Processes For Preparing Them And Their Uses |
| CN108101824A (zh) * | 2018-02-13 | 2018-06-01 | 扬州奥锐特药业有限公司 | 一种高手性纯度内酰胺中间体及布瓦西坦的制备方法 |
| CN108101823A (zh) * | 2018-02-13 | 2018-06-01 | 扬州奥锐特药业有限公司 | 一种高手性纯度内酰胺中间体及布瓦西坦的制备方法 |
| CN108947883A (zh) * | 2017-05-25 | 2018-12-07 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 布瓦西坦的制备 |
-
2020
- 2020-01-08 WO PCT/CN2020/070948 patent/WO2020143674A1/en active Application Filing
- 2020-01-08 CN CN202080002479.6A patent/CN112154140B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20090318708A1 (en) * | 2005-09-15 | 2009-12-24 | Ates Celal | 2-Oxo-1-Pyrrolidine Derivatives, Processes For Preparing Them And Their Uses |
| US20090012313A1 (en) * | 2005-12-07 | 2009-01-08 | Ucb Pharma, S.A. | 3-Carboxy-2-Oxo-1-Pyrrolidine Derivatives and Their Uses |
| CN108947883A (zh) * | 2017-05-25 | 2018-12-07 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 布瓦西坦的制备 |
| CN108101824A (zh) * | 2018-02-13 | 2018-06-01 | 扬州奥锐特药业有限公司 | 一种高手性纯度内酰胺中间体及布瓦西坦的制备方法 |
| CN108101823A (zh) * | 2018-02-13 | 2018-06-01 | 扬州奥锐特药业有限公司 | 一种高手性纯度内酰胺中间体及布瓦西坦的制备方法 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115141134A (zh) * | 2021-03-31 | 2022-10-04 | 江西同和药业股份有限公司 | 一种化合物及其制备方法和应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN112154140B (zh) | 2023-11-24 |
| WO2020143674A1 (en) | 2020-07-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2669701C2 (ru) | Производные пиперидина в качестве антагонистов рецептора орексина | |
| CN107365275B (zh) | 高纯度的赛乐西帕 | |
| EP3988545A1 (en) | Methods for preparing cdk4/6 inhibitor and salt and intermediate thereof | |
| CA3093733A1 (en) | Preparative process of two 4-{[(2s)-2-{4-[5-chloro-2-(1h-1,2,3-triazol-1-yl)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-1(2h)-yl}butanoyl]amino}-2-fluorobenzamide derivatives | |
| WO2013014665A1 (en) | Intermediate compounds and process for the preparation of lurasidone and salts thereof | |
| CN112154140A (zh) | 化合物及其在合成布瓦西坦(Brivaracetam)原料药中的用途 | |
| CN111170881B (zh) | 一种布瓦西坦中间体的制备方法 | |
| CN105622380B (zh) | 一种阿普斯特的制备方法及其中间体 | |
| CN105820174A (zh) | 一种多取代噻吩并吲哚衍生物的制备方法 | |
| KR100481570B1 (ko) | 2-이미다졸린-5-온 제조용 중간체 | |
| JP2007517797A (ja) | 高化学的ｒ−５−（２−（２−エトキシフェノキシエチルアミノ）プロピル）−２−メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩の調製 | |
| CN111094260B (zh) | 化合物及其在合成布瓦西坦(Brivaracetam)中间体及原料药中的用途 | |
| CN105524002A (zh) | 一种喹喔酮衍生物的制备方法及其产物净化提纯方法 | |
| WO2016115962A1 (zh) | 一种奈必洛尔中间体的制备方法及奈必洛尔的制备方法 | |
| JPWO2013027835A1 (ja) | 光学活性ナフタレン化合物の製法 | |
| CN112624968B (zh) | 一种5-氨基-3-氰基吡啶甲酸甲酯盐酸盐的合成方法 | |
| KR20100067886A (ko) | (ｒ)-(+)-란소프라졸의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 | |
| JP3529425B2 (ja) | （ｓ）−３−低級アルキル−２−ピペラジノンの製造方法 | |
| CN109265407B (zh) | 一种双利奈唑胺的合成方法 | |
| CN116239575A (zh) | 一种新型联萘咪唑啉三齿手性配体的制法及其应用 | |
| JP2002371060A (ja) | 光学活性アミノピペリジン誘導体の製造方法 | |
| CN111704620A (zh) | 高光学纯度的[3,2’]-吡咯烷手性螺环氧化吲哚骨架类化合物、其制备方法及应用 | |
| CN106278968B (zh) | 一种合成硫代氨基酸衍生物的方法 | |
| EP2174940A1 (en) | Process for production of optically active mirtazapine | |
| WO2005063678A1 (ja) | フェニル酢酸誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20210112 Address after: 350028 3rd and 4th floors, block B, 177 JINDA Road, Jianxin Town, Cangshan District, Fuzhou City, Fujian Province Applicant after: FUJIAN HAIXI PHARMACEUTICALS Co.,Ltd. Address before: 350028 3rd and 4th floors, block B, 177 JINDA Road, Jianxin Town, Cangshan District, Fuzhou City, Fujian Province Applicant before: FUJIAN HAIXI PHARMACEUTICALS Co.,Ltd. Applicant before: Kang Xinshan |
|
| TA01 | Transfer of patent application right | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: The third and fourth floors of Block B, No. 177 Jinda Road, Jianxin Town, Cangshan District, Fuzhou City, Fujian Province, 350000 Applicant after: Fujian Haixi New Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: 350028 3rd and 4th floors, block B, 177 JINDA Road, Jianxin Town, Cangshan District, Fuzhou City, Fujian Province Applicant before: FUJIAN HAIXI PHARMACEUTICALS Co.,Ltd. |
|
| CB02 | Change of applicant information | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |