CN112624968B - 一种5-氨基-3-氰基吡啶甲酸甲酯盐酸盐的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药中间体，具体涉及一种5‑氨基‑3‑氰基吡啶甲酸甲酯盐酸盐的合成方法。本发明提供了一种以化合物A作为基础原料，通过三步反应合成了5‑氨基‑3‑氰基吡啶甲酸甲酯盐酸盐，为5‑氨基‑3‑氰基吡啶甲酸甲酯盐酸盐的合成方法提供了合成路线；本发明5‑氨基‑3‑氰基吡啶甲酸甲酯盐酸盐的合成方法为路线简短，设计合理，且操作简单，易于控制；本发明所得到的产物收率较高。
Description
技术领域
本发明属于医药中间体，具体涉及一种5-氨基-3-氰基吡啶甲酸甲酯盐酸盐的合成方法。
背景技术
化合物5-氨基-3-氰基吡啶甲酸甲酯盐酸盐的合成方法及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前5-氨基-3-氰基吡啶甲酸甲酯盐酸盐的合成方法合成方法鲜有文献报道。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题：针对上述所述的问题，提供一种5-氨基-3-氰基吡啶甲酸甲酯盐酸盐的合成方法。
为解决上述技术问题，本发明采用如下所述的技术方案是：
一种5-氨基-3-氰基吡啶甲酸甲酯盐酸盐的合成方法，该合成的化学式如下：
方法包括如下步骤：
（1）将化合A、氨基甲酸叔丁酯、二亚苄基丙酮二钯、Xantphos、碳酸钾和二氧六环在氮气保护下，加热反应，得到化合物B；
（2）将化合B、三乙胺、Pd(dppf)Cl2和甲醇加入到高压釜中，反应体系通入CO，加热反应，得到化合C；
（3）将化合C溶解于甲醇中，冰水浴下，滴入氯化氢甲醇溶液，搅拌反应，得到化合D，即为5-氨基-3-氰基吡啶甲酸甲酯盐酸盐。
优选地，所述步骤（1）中化合A、氨基甲酸叔丁酯、二亚苄基丙酮二钯、Xantphos、碳酸钾的质量比为10:4～6:1～3:1～2:8～10，化合物A、二氧六环的固液g/mL比为1:16。
优选地，所述步骤（2）中化合B、三乙胺、Pd(dppf)Cl2的质量比为5:5～7:0.3～1，化合B、甲醇的固液g/mL比为1:20。
优选地，所述步骤（3）中化合C、甲醇的固液g/mL比1:10～20，氯化氢甲醇溶液、甲醇的体积比为1:1～3。
本发明与其他方法相比，有益技术效果是：
（1）本发明提供了一种5-氨基-3-氰基吡啶甲酸甲酯盐酸盐的合成方法，为5-氨基-3-氰基吡啶甲酸甲酯盐酸盐的合成方法提供了合成路线；
（2）本发明5-氨基-3-氰基吡啶甲酸甲酯盐酸盐的合成方法为路线简短，设计合理，且操作简单，易于控制；
（3）本发明所得到的产物收率较高。
具体实施方式
本发明用下列实施例来进一步说明本发明，但本发明的保护范围并不限于实施例。本领域的技术人员在不背离本发明的精神和保护范围的情况下可做出许多其他的变化和修改。具体的说，化学和结构上相关的某些试剂可以代替这里描述的试剂以获得相同或相似的结果，并且优选范围之外的条件下反应有可能也能够进行，只是效果未达到最佳。因此，这些显而易见的替代和修改仍包括在权利要求书中保护的范围内。
一种5-氨基-3-氰基吡啶甲酸甲酯盐酸盐的合成方法，该方法包括如下步骤：
（1）按照化合A、氨基甲酸叔丁酯、Pd2(dba)3、Xantphos、碳酸钾的质量比为10:4～6:1～3:1～2:8～10，化合物A、二氧六环的固液g/mL比为1:16，进行取料，向反应瓶中加入化合A、氨基甲酸叔丁酯、Pd2(dba)3、Xantphos、碳酸钾和二氧六环，氮气置换3次，氮气保护，加热到85℃，反应12h，得到化合B；
（2）按照化合B、三乙胺、Pd(dppf)Cl2的质量比为5:5～7:0.3～1，化合B、甲醇的固液g/mL比为1:20，进行取料，将化合B、三乙胺、Pd(dppf)Cl2和甲醇加入到高压釜中，反应体系通入CO，调节压力0.7～0.9MPa，加热到85～95℃，反应2～5h，得到化合C；
（3）按照化合C、甲醇的固液g/mL比1:10～20，氯化氢甲醇溶液（4M）、甲醇的体积比为1:1～3，进行取料，将化合C溶解于甲醇中，冰水浴下，滴入氯化氢甲醇溶液（4M），滴毕，室温搅拌2～5h，得到化合D，即为5-氨基-3-氰基吡啶甲酸甲酯盐酸盐。
实施例1
一种5-氨基-3-氰基吡啶甲酸甲酯盐酸盐的合成方法，该方法包括如下步骤：
（1）向反应瓶中加入10g化合A、6g氨基甲酸叔丁酯、2gPd2(dba)3、1.5gXantphos、9g碳酸钾和160mL二氧六环，氮气置换3次，氮气保护，加热到85℃，反应12h，TLC检测，原料反应完毕，将反应体系冷却至室温，少量硅藻土过滤，乙酸乙酯淋洗滤饼（80mL），滤液旋干，加入乙酸乙酯（200mL），饱和盐水洗涤（80mL），浓缩，拌样过柱得到10.8g黄色固体，得到化合B，产率92.6％，纯度96.2％；
（2）将5g化合B、6g三乙胺、0.5gPd(dppf)Cl2和100mL甲醇加入到高压釜中，反应体系通入CO，调节压力0.9MPa，加热到95℃，反应5h，TLC检测发现原料反应完全，反应液浓缩，加入乙酸乙酯200mL，通过硅藻土过滤，浓缩，硅胶拌样，过柱，得到5.1g白色固体，得到化合C，产率93.3％，纯度98.2％；
（3）将1g化合C溶解于15mL甲醇中，冰水浴下，滴入15mL氯化氢甲醇溶液（4M），滴毕，室温搅拌5h，HPLC检测，原料反应完毕，浓缩，除去甲醇，剩余物加入10毫升乙腈，搅拌0.5h，过滤，干燥，得到0.72g白色固体，得到化合D，即为5-氨基-3-氰基吡啶甲酸甲酯盐酸盐，产率为93.5％，纯度为98.3％。
1H NMR（d6-DMSO）: 8.16(d, J=2.7Hz, 1H), 7.29(d, J=2.7Hz, 1H), 3.83(s,3H)。
实施例2
一种5-氨基-3-氰基吡啶甲酸甲酯盐酸盐的合成方法，该方法包括如下步骤：
（1）向反应瓶中加入10g化合A、5g氨基甲酸叔丁酯、1gPd2(dba)3、2gXantphos、10g碳酸钾和160mL二氧六环，氮气置换3次，氮气保护，加热到85℃，反应12h，TLC检测，原料反应完毕，将反应体系冷却至室温，少量硅藻土过滤，乙酸乙酯淋洗滤饼（80mL），滤液旋干，加入乙酸乙酯（200mL），饱和盐水洗涤（80mL），浓缩，拌样过柱得到10.3g黄色固体。得到化合B，产率88.3％，纯度96.8％；
（2）将5g化合B、7g三乙胺、1gPd(dppf)Cl2和100mL甲醇加入到高压釜中，反应体系通入CO，调节压力0.8MPa，加热到90℃，反应3h，TLC检测发现原料反应完全，反应液浓缩，加入乙酸乙酯200mL，通过硅藻土过滤，浓缩，硅胶拌样，过柱，得到5.2g白色固体，得到化合C，产率为95.1％，纯度为97.2％；
（3）将1g化合C溶解于20mL甲醇中，冰水浴下，滴入15mL氯化氢甲醇溶液（4M），滴毕，室温搅拌5h，HPLC检测，原料反应完毕，浓缩，除去甲醇，剩余物加入10毫升乙腈，搅拌0.5h，过滤，干燥，得到0.7g白色固体，得到化合D，即为5-氨基-3-氰基吡啶甲酸甲酯盐酸盐，产率为90.8％，纯度为98.1％。
1H NMR（d6-DMSO）: 8.16(d, J=2.7Hz, 1H), 7.29(d, J=2.7Hz, 1H), 3.83(s,3H)。
以上借助具体实施例对本发明做了进一步描述，但是应该理解的是，这里具体的描述，不应理解为对本发明的实质和范围的限定，本领域内的普通技术人员在阅读本说明书后对上述实施例做出的各种修改，都属于本发明的所保护的范围。
Claims (4)
1.一种5-氨基-3-氰基吡啶甲酸甲酯盐酸盐的合成方法，其特征在于，该合成的化学式如下：
方法包括如下步骤：
（1）将化合A、氨基甲酸叔丁酯、二亚苄基丙酮二钯、Xantphos、碳酸钾和二氧六环在氮气保护下，加热反应，得到化合物B；
（2）将化合B、三乙胺、Pd(dppf)Cl2和甲醇加入到高压釜中，反应体系通入CO，加热反应，得到化合C；
（3）将化合C溶解于甲醇中，冰水浴下，滴入氯化氢甲醇溶液，搅拌反应，得到化合D，即为5-氨基-3-氰基吡啶甲酸甲酯盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的5-氨基-3-氰基吡啶甲酸甲酯盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）中化合A、氨基甲酸叔丁酯、二亚苄基丙酮二钯、Xantphos、碳酸钾的质量比为10:4～6:1～3:1～2:8～10，化合物A、二氧六环的固液g/mL比为1:16。
3.根据权利要求1所述的5-氨基-3-氰基吡啶甲酸甲酯盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述步骤（2）中化合B、三乙胺、Pd(dppf)Cl2的质量比为5:5～7:0.3～1，化合B、甲醇的固液g/mL比为1:20。
4.根据权利要求1所述的5-氨基-3-氰基吡啶甲酸甲酯盐酸盐的合成方法，其特征在于，所述步骤（3）中化合C、甲醇的固液g/mL比1:10～20，氯化氢甲醇溶液、甲醇的体积比为1:1～3。
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| CN101133027A (zh) * | 2005-03-04 | 2008-02-27 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 作为mglur5拮抗剂的吡啶-2-甲酰胺衍生物 |
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| WO2008113469A2 (de) * | 2007-03-16 | 2008-09-25 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Substituierte imidazo- und triazolopyrimidine |
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