KR20100067886A - (ｒ)-(+)-란소프라졸의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 - Google Patents

(ｒ)-(+)-란소프라졸의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 란소프라졸 라세미체를 광학분할하여 (R)-(+)-란소프라졸을 제조하는 방법 및 이에 사용되는 중간체에 관한 것으로서, 본 발명의 방법에 따르면 란소프라졸을 광학분할하여 광학 순도가 높은 (R)-(+)-란소프라졸을 고수율로 제조할 수 있다.
란소프라졸, (R)-(+)-란소프라졸, (R)-(+)-1,1,2-트리페닐-1,2-에탄디올, (R)-(+)-란소프라졸과 (R)-(+)-1,1,2-트리페닐-1,2-에탄디올의 복합체, 광학분할

Description

(Ｒ)-(+)-란소프라졸의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체{METHOD OF PREPARING (R)-(+)-LANSOPRAZOLE AND INTERMEDIATE USED THEREIN}
본 발명은 란소프라졸 라세미체를 광학분할하여 광학 순도가 높은 (R)-(+)-란소프라졸을 제조하는 방법 및 이에 사용되는 중간체에 관한 것이다.
유럽특허 제174,726호에는 화학명이 2-[[3-메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-2-피리딘일]메틸]술피닐-1H-벤즈이미다졸인 란소프라졸(lansoprazole)이 개시되어 있다. 란소프라졸은 프로톤 펌프(proton pump) 억제작용을 갖는 화합물로 위산분비 억제 및 항궤양 작용을 나타낸다. 분자내 키랄 중심(chiral center)의 황을 가진 란소프라졸은 두 개의 경상 이성질체(enantiomer)로 존재한다.
카츠키(H. Katsuki) 등은 란소프라졸의 두 개의 경상 이성체가 인간에서 입체 선택적으로 대사되어 서로 다른 약동학 프로파일을 나타내며, 이 중 (R)-(+)-란소프라졸이 높은 생체이용률과 낮은 부작용 측면에서 더 효과적임을 밝혀냈다(Pharm. Res. 13, 611-615 (1996) 참조). 따라서 위산 관련 질환 치료용 의약 조 성물 제조에 있어서 더 효과적인 생체이용률을 갖는 (R)-(+)-란소프라졸을 이용하기 위해, (R)-(+)-란소프라졸을 제조하기 위한 시도가 있었다.
국제특허공개 WO 1992/08716호에는 우선성인 (R)-(+)-란소프라졸 및 좌선성인 (S)-(-)-란소프라졸이 개시되어 있다. 한편, 국제특허공개 WO 1996/02535호 및 WO 1997/02261호에는 설폭시드(sulfoxide) 제조 단계에서 촉매적 비대칭 산화법(catalytic asymmetric oxidation)을 이용하여 각각의 경상 이성체들을 제조하는 방법이 개시되어 있고, 중국특허공개 제1,329,003호에는 (R)-(+)-비놀(BINOL)을 이용하여 란소프라졸 라세미체를 광학분할(optical resolution)하는 방법이 개시되어 있다.
이러한 종래의 기술들은 크게 란소프라졸 라세미체를 1) 키랄 컬럼을 이용하여 크로마토그래피법으로 분리하는 방법; 2) 대응하는 전구체인 설파이드(sulfide)로부터 설폭시드를 제조하는 단계에서 촉매적 비대칭 산화법으로 제조하는 방법; 및 3) 적절한 광학분할제로 광학분할하여 제조하는 방법으로 구분할 수 있다.
하지만 상기 크로마토그래피법은 대량생산에 부적합하므로 산업적으로 이용하기에 어렵다. 또한, 상기 촉매적 비대칭 산화법은 다수의 반응시약 및 복잡하고 정교한 반응조건을 필요로 하며, 반응 후에도 제약학적으로 요구되는 충분한 광학순도를 얻기 위해 일련의 후처리 및 정제 공정을 수행해야 하는 단점이 있다.
한편, 적절한 광학분할제로 란소프라졸 라세미체를 광학분할하는 방법은 아직까지 실용가능한 기술수준에 이르지 못한 상태다. 예를 들어, 중국특허공개 제1,329,003호에 개시되어 있는 바와 같이, (R)-(+)-비놀을 광학분할제로 이용하여 란소프라졸 라세미체를 (R)-(+)-비놀 복합체로 광학분할하는 방법은, 1) 고가인 광학분할제 및 2) 독성유발 잠재력이 커서 의약품 제조에서 사용이 금지되거나 규제되어야 하는 용매인 벤젠 또는 톨루엔(분류 1 또는 2의 용매; 대한약전 제9개정/일반정보/14.의약품잔류용매기준지침/1374쪽/2007년) 등의 용매를 사용해야 하고, 3) 광학분할 초기 수득물의 광학순도가 75~85%ee 수준으로 매우 낮아서 여러 번 정제해야 하고, 또한 4) 수득된 내포복합체가 착색되어 탈색과정을 필요로 하는 단점이 있다.
이에, 본 발명자들은 저렴하고 공업적으로 쉽게 구할 수 있는 광학분할제를 이용하여 란소프라졸 라세미체를 광학분할하여 광학 순도가 높은 (R)-(+)-란소프라졸을 고수율로 간편하게 제조할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
[문헌 1] 유럽특허 제174,726호, 다케다 가가쿠 고교 가부시키가이샤(Takeda Chemical Industries Limited), 1986.03.19
[문헌 2] H. Katsuki 등, Pharmacuetical Research, 13, 611-615, 1996
[문헌 3] 국제특허공개 WO 1992/08716, 빅 굴덴 롬베르그 케미쉐 파브리크 게엠베하(Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GMBH), 1992.05.29
[문헌 4] 국제특허공개 WO 1996/02535호, 아스트라 악티에볼락(Astra Actiebolag), 1996.02.01
[문헌 5] 국제특허공개 WO 1997/02261호, 아스트라 악티에볼락, 1997.01.23
[문헌 6] 중국특허공개 제1,329,003호, 성도유기화학연구소(Chengdu Organic Chemical Institute), 2000. 06. 19.
따라서, 본 발명의 목적은 광학 순도가 높은 (R)-(+)-란소프라졸을 고수율로 간편하게 제조하는 방법을 제공하고, 이의 신규 중간체인 (R)-(+)-란소프라졸과 (R)-(+)-1,1,2-트리페닐-1,2-에탄디올 복합체를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은
(1) 란소프라졸 라세미체를 (R)-(+)-1,1,2-트리페닐-1,2-에탄디올과 반응시켜, 하기 화학식 1의 (R)-(+)-란소프라졸과 (R)-(+)-1,1,2-트리페닐-1,2-에탄디올 복합체를 수득하는 단계; 및
(2) 수득된 상기 화학식 1의 화합물을 유기용매 및 염기성 수용액을 포함하는 수용액 중에 분배시키고 분리된 수층을 산으로 중화하는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 2의 (R)-(+)-란소프라졸의 제조방법을 제공한다:
Figure 112008085675856-PAT00001
Figure 112008085675856-PAT00002
또한, 본 발명은 상기 화학식 2의 제조에 중간체로 사용되는 화학식 1의 (R)-(+)-란소프라졸과 (R)-(+)-1,1,2-트리페닐-1,2-에탄디올 복합체를 제공한다.
본 발명의 방법에 따르면, 라세미체 란소프라졸을 광학 분할하여 광학 순도가 높은 (R)-(+)-란소프라졸을 고수율로 제조할 수 있다.
본 발명의 방법을 단계별로 상세히 설명하면 다음과 같다.
단계 (1)
단계 (1)에서는 란소프라졸 라세미체를 (R)-(+)-1,1,2-트리페닐-1,2-에탄디올과 반응시켜, (R)-(+)-란소프라졸과 (R)-(+)-1,1,2-트리페닐-1,2-에탄디올 복합체를 수득한다.
구체적으로 본 발명의 단계 (1)에서는 란소프라졸 라세미체와 (R)-(+)-1,1,2-트리페닐-1,2-에탄디올을 클로로포름, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤 및 아세토니트릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 유기용매를 포함하는 용매중 에서 환류시키며 완전히 용해시키고, 이 혼합물을 냉각시켜 결정화함으로써 약 1:2의 몰 당량비를 갖는 화학식 1의 (R)-(+)-란소프라졸과 (R)-(+)-1,1,2-트리페닐-1,2-에탄디올 복합체를 수득한다.
상기 단계 (1)에 사용되는 용매는 클로로포름, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤 및 아세토니트릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 유기용매를 포함하는 용매로서, 상기에서 선택되는 유기용매를 단독으로 사용하거나, 또는 클로로포름, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤 및 아세토니트릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 유기용매에 헥산, 디이소프로필에테르 및 물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 용매를 추가로 포함하는 혼합용매를 사용할 수 있다(이때 클로로포름과 물의 혼합용매는 제외한다).
상기 용매로 혼합용매를 사용할 경우에는 클로로포름, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤 및 아세토니트릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 유기용매와 헥산, 디이소프로필에테르 및 물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 용매가 부피비로 1:1 내지 10:1로 포함될 수 있으며, 헥산, 디이소프로필에테르 및 물로 이루어진 군에서 선택되는 제2 용매의 혼합 부피의 비는 전체 부피의 50%를 넘지 않는 것이 바람직하다.
구체적으로, 상기 혼합용매로는 클로로포름과 헥산의 혼합용매가 바람직하다. 또한 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤 및 아세토니트릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 유기용매와 디이소프로필에테르의 혼합용매가 바람직하다. 또한 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤 및 아세토니트릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 유기용매와 물의 혼합용매가 바람직하다.
상기 유기용매 또는 혼합용매는 란소프라졸 라세미체 1g 당 10㎖ 내지 50㎖, 바람직하게는 15㎖ 내지 40㎖의 양으로 사용될 수 있다.
또한, 광학분할제인 (R)-(+)-1,1,2-트리페닐-1,2-에탄디올은 란소프라졸 라세미체 1몰 당량에 대하여 1.5몰 당량 내지 3몰 당량, 바람직하게는 1.8몰 당량 내지 2.5몰 당량으로 사용될 수 있으며, 통상 99.0%ee 이상의 광학순도를 가지는 것이 바람직하다.
상기 화학식 1의 화합물의 결정화는, 란소프라졸 라세미체와 (R)-(+)-1,1,2-트리페닐-1,2-에탄디올을 실온 내지 용매의 비점 온도로 가온하여 완전히 용해시킨 후 0℃ 내지 실온으로 서서히 냉각시켜 수행된다. 상기의 방법에 따라 수득한 화학식 1의 화합물에서 (R)-(+)-란소프라졸의 광학순도는 90%ee 이상이다.
또한, 본 발명의 단계 (1)에서는, 상기에서 수득한 화학식 1의 화합물을 하기 단계 (2)를 실시하기 전에 재결정화하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 상기 재결정화 단계는 유기용매의 양 또는 혼합용매의 혼합비율을 조절하면서 통상적인 방법에 따라 재결정화하여 (R)-(+)-란소프라졸의 광학순도를 99.0%ee 이상으로 향상시킬 수 있다. 재결정화에 사용되는 용매로는 상기 제1 유기용매를 단독으로, 또는 이와 제2 용매의 혼합용매로 사용할 수 있다. 혼합용매를 사용하는 경우, 제2 용매의 혼합 부피의 비는 전체 부피의 75%까지 사용하는 것이 바람직하다.
단계 (2)
단계 (2)에서는 상기 단계 (1)에서 수득한 화학식 1의 (R)-(+)-란소프라졸과 (R)-(+)-1,1,2-트리페닐-1,2-에탄디올 복합체를 유기용매 및 염기성 수용액을 포함하는 수용액중에 분배시키고 분리된 수층을 산으로 중화하여 화학식 2의 (R)-(+)-란소프라졸을 수득한다.
구체적으로, 본 발명의 단계 (2)에서는, 단계 (1)에서 수득한 화학식 1의 (R)-(+)-란소프라졸과 (R)-(+)-1,1,2-트리페닐-1,2-에탄디올 복합체에 유기용매 및 염기성 수용액을 가하고, 실온에서 교반하여 반응시킨다. 이어 반응액의 수층을 분리하여 아세트산 또는 염산과 같은 산을 이용하여 pH 5 내지 7의 범위로 중화시킨다. 이어, 침전된 고체를 직접 여과하거나, 또는 침전물을 에틸아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출함으로써 목적하는 (R)-(+)-란소프라졸을 수득한다.
상기 단계 (2)에서 사용되는 유기용매는 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, 에틸에테르, 디클로로메탄, 클로로포름 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 이때 유기용매는 (R)-(+)-란소프라졸과 (R)-(+)-1,1,2-트리페닐-1,2-에탄디올 복합체 1g에 대하여 10 내지 30㎖의 양, 바람직하게는 15 내지 20㎖의 양으로 사용할 수 있다.
상기 염기성 수용액은 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이 용해된 수용액이 바람직하며, 이때 수산화나트륨 또는 수산화칼륨은 화학식 1의 화합물 1몰 당량에 대하여 1몰 당량 내지 5몰 당량, 바람직하게는 2몰 당량 내지 2.5몰 당량의 양으로 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 방법에 따르면, 상기 단계 (2)에서 수층과 분리된 유기층을 농축하여 얻은 고상 잔류물을 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합용매 등으로 재결정화하여 (R)-(+)-1,1,2-트리페닐-1,2-에탄디올을 85% 이상의 회수율로 회수할 수 있다. 본 발명에서는 상기에서 회수된 (R)-(+)-1,1,2-트리페닐-1,2-에탄디올을 화학식 1의 화합물 제조에 재사용하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 그러나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 하기 실시예로서 한정되는 것은 아니다.
실시예에 기술된 각 수득물의 광학순도(%ee)는 키랄 컬럼(chiral column)을 이용한 액체크로마토그래피(컬럼: Chromtech AGP, 내경 4.6mm x 길이 250mm, 입자크기 5um, 검출파장: 285nm, 용리액: pH 7.0 인산염완충액/아세토니트릴=90/10, 용리속도: 0.8㎖/min)에 의해 분리된 R-(+)-란소프라졸의 피크면적과 S-(-)-란소프라졸의 피크면적으로부터 하기 수학식 1에 의해 산출되었다:
Figure 112008085675856-PAT00003
상기 식에서,
% ee는 이성체 초과량(enantiomeric excess)의 백분율이고;
A(+)는 R-(+)-란소프라졸의 피크면적이며; 및
A(-)는 S-(-)-란소프라졸의 피크면적이다.
실시예 1 내지 11: (R)-(+)-란소프라졸과 (R)-(+)-1,1,2-트리페닐-1,2-에탄디올 복합체(화학식 1의 화합물)의 제조
실시예 1
란소프라졸 라세미체 40.0g(108.3mmol)과 (R)-(+)-1,1,2-트리페닐-1,2-에탄디올 62.9g(216.6mmol: 광학순도 99.7%ee, 이하 동일)을 클로로포름 640㎖에 현탁시킨 후, 환류시키면서 완전히 용해시켰다. 반응액을 실온으로 서서히 냉각하고 4시간 동안 교반한 다음 침전물을 여과하였다. 차가운 클로로포름으로 세척한 후 40℃에서 건조하여 백색 결정성 분말로 화학식 1의 화합물 41.1g(수율 80%)을 수득하였다(단계 A).
융점: 147.8 ~ 149.9℃
광학순도: 97.2%ee
비선광도: [α]D 25 = +174.32 (c=1.0, 메탄올)
상기에서 수득한 복합체 15g(광학순도 97.2%ee)을 클로로포름 120㎖에 현탁시킨 후, 환류시키면서 완전히 용해시켰다. 헥산 180㎖를 가한 후 실온으로 서서히 냉각하고 1시간 동안 교반한 다음, 침전물을 여과하고 40℃에서 건조하여 백색 결정성 분말로 화학식 1의 화합물 12.0g(수율 80%)을 수득하였다.
융점: 149.6 ~ 151.4℃
광학순도: >99.9%ee
비선광도: [α]D 25 = +182.76 (c=1.0, 메탄올)
1H-NMR (CDCl3, ppm): δ 8.24(d, 1H), 7.68(d, 2H), 7.34~7.39(m, 4H), 7.28~7.31(m, 4H), 7.04~7.16(m, 22H), 6.63(d, 1H), 5.63(s, 2H), 4.64~4.80(q, 2H), 4.32~4.39(q, 2H), 3.36(s, 2H), 2.20(s, 3H)
IR (KBr, cm-1): 3541, 3390, 3228, 3087, 3058, 3027, 2965, 2886, 2817, 2699, 1950, 1815, 1584, 1492, 1474, 1448, 1379, 1345, 1320, 1174, 1113, 1042, 1003, 974, 962, 929, 896, 760, 736, 696, 387
실시예 2
상기 실시예 1의 단계 A에서 수득한 화학식 1의 화합물 15g(광학순도 97.2%ee)을 클로로포름 90㎖에 현탁시키고 환류시키면서 완전히 용해시켰다. 헥산 210㎖를 가한 후 실온으로 서서히 냉각하고 1시간 동안 교반한 다음, 침전물을 여과하고 40℃에서 건조하여 백색 결정성 분말로 화학식 1의 화합물 13.0g(수율 87%)을 수득하였다.
융점 : 149.8 ~ 151.5℃
광학순도: 99.9%ee
비선광도: [α]D 25 = +182.16 (c=1.0, 메탄올)
실시예 3
란소프라졸 라세미체 5.0g(13.5mmol)과 (R)-(+)-1,1,2-트리페닐-1,2-에탄디올 7.9g(27.1mmol)을 클로로포름 90㎖에 현탁시키고 환류시키면서 완전히 용해시킨 다음 헥산 60㎖를 적가하였다. 반응액을 실온으로 서서히 냉각하고 4시간 동안 교반한 다음 침전물을 여과하였다. 클로로포름과 헥산 1:2(v/v) 혼합용매로 세척한 후 40℃에서 건조하여 백색 결정성 분말로 화학식 1의 화합물 5.4g(수율 84%)을 수득하였다.
융점 : 148.9 ~ 150.1℃
광학순도: 95.4% ee
비선광도: [α]D 25 = +176.42 (c=1.0, 메탄올)
실시예 4
란소프라졸 라세미체 10.0g(27.1mmol)과 (R)-(+)-1,1,2-트리페닐-1,2-에탄디올 15.7g(54.1mmol)을 이소프로판올 200㎖와 디이소프로필에테르 100㎖의 혼합용매에 현탁시키고 환류시키면서 완전히 용해시켰다. 반응액을 실온으로 서서히 냉각 하고, 4시간 동안 교반한 다음 침전물을 여과하였다. 이소프로판올과 디이소프로필에테르의 1:4(v/v) 혼합용매 100㎖로 세척하고 40℃에서 건조하여 백색 분말로 화학식 1의 화합물 10.2g(수율 80%)을 수득하였다.
융점 : 147.5 ~ 149.2℃
광학순도: 95.8%ee
비선광도: [α]D 25 = +173.88 (c=1.0, 메탄올)
실시예 5 내지 6
란소프라졸 라세미체 1g을 사용하여 하기 표 1과 같은 조건에서 수행한 것을 제외하고는, 실시예 4와 동일한 방법으로 수행하여 화학식 1의 화합물을 각각 수득하였다.
Figure 112008085675856-PAT00004
실시예 7
란소프라졸 라세미체 10.0g(27.1mmol)과 (R)-(+)-1,1,2-트리페닐-1,2-에탄디올 15.8g(54.4mmol)을 에탄올 250㎖와 물 50㎖의 혼합용매에 현탁시키고 환류시키면서 완전히 용해시켰다. 반응액을 실온으로 서서히 냉각하고 4시간 동안 교반한 다음 침전물을 여과하였다. 에탄올과 물의 4:1(v/v) 혼합용매 50㎖로 세척하고 40℃에서 건조하여 백색 분말로 화학식 1의 화합물 8.9g(수율 70%)을 수득하였다.
융점: 149.6 ~ 150.8 ℃.
광학순도(이성체 순도 %): 98.9%ee
비선광도: [α]D 25 = +180.79 (c=1.0, 메탄올)
실시예 8 내지 11
란소프라졸 라세미체 1g을 사용하여 하기 표 1과 같은 조건에서 수행한 것을 제외하고는 실시예 7과 동일한 방법으로 수행하여 화학식 1의 화합물을 각각 수득하였다.
Figure 112008085675856-PAT00005
실시예 12 내지 13: R-(+)-란소프라졸의 제조
실시예 12
상기 실시예 1에서 수득한 화학식 1의 내포복합체 10.0g(10.5mmol: 광학순도 >99.9%ee)을 염화메틸렌 155㎖에 용해시킨 후, 0.2N 수산화칼륨 수용액 105㎖(21.0mmol)를 가하고 교반하였다. 수층을 분리한 후 메탄올 50㎖를 가하고 아세트산으로 반응혼합물의 pH를 6.5로 조절하여 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 물로 세척하였다. 수득물을 에틸아세테이트 40㎖에 용해시키고 헥산 80㎖를 가한 다음 1시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 40℃에서 건조하여 1.5 수화물 상태로 R-(+)-란소프라졸 3.4g(수율 89%)을 수득하였다.
융점 : 80~90℃
광학순도 : 99.9%ee
비선광도 : [α]D 25 = +154.70 (c=1.0, 클로로포름)
수분함량 : 6.8% (K.F. 수분측정기)
1H-NMR (CDCl3, ppm): δ 8.32(d, 1H), 7.60~7.68(m, 2H), 7.26~7.33(m, 2H), 6.65(d, 1H), 4.73~4.88(q, 2H), 4.32~4.40(q, 2H), 2.22(s, 3H)
IR (KBr, cm-1): 3631, 3363, 3072, 2976, 1645, 1583, 1475, 1443, 1315, 1262, 1249, 1200, 1110, 1079, 1033, 973, 917, 828, 743.
추가로, 상기에서 수층과 분리된 유기층을 물 100㎖로 2회 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 농축한 후, 고상 잔류물을 에틸아세테이트와 헥산 1:10(v/v) 혼합용액에서 결정화하여 (R)-(+)-1,1,2-트리페닐-1,2-에탄디올 5.5g(회수율 90%)을 수득하였다.
융점 : 127~130℃
광학순도 : 99.8%ee
비선광도 : [α]D 25 = +205.54 (c=1.0, 메탄올)
1H-NMR (CDCl3, ppm); δ 7.66(d, 2H), 7.28-7.41(m, 2H), 7.02-7.1(m, 10H), 5.58(d, 1H), 3.13(s, 1H), 2.47(d, 1H)
IR (KBr, cm-1): 3563, 3536, 3448, 3323, 3056, 3025, 2878, 2851, 1951, 1885, 1813, 1597, 1581, 1490, 1445, 1387, 1180, 1165, 1101, 1060, 1031, 1007, 897, 787, 766, 750, 715, 697, 613
실시예 13
상기 실시예 2에서 수득한 화학식 1의 내포복합체 10.0g(10.5mmol: 광학순도 >99.9%ee)을 염화메틸렌 155㎖에 가온하여 용해시킨 후, 0.25N 수산화나트륨 수용액 105㎖를 가하고 교반하였다. 수층을 분리한 후 에틸 아세테이트 200㎖를 가하고 염산으로 반응혼합물의 pH를 7.0으로 조절하였다. 반응액의 유기층을 분리한 후 소금물 50㎖로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음, 감압 농축하여 무정형 상태의 R-(+)-란소프라졸 3.5g(수율 91 %)을 수득하였다.
융점: 76.8 ~ 77.2 oC
광학순도 : >99.9%
수분함량 : 0.24% (K-F 수분측정기)

Claims (16)

  1. (1) 란소프라졸 라세미체를 (R)-(+)-1,1,2-트리페닐-1,2-에탄디올과 반응시켜, 하기 화학식 1의 (R)-(+)-란소프라졸과 (R)-(+)-1,1,2-트리페닐-1,2-에탄디올 복합체를 수득하는 단계; 및
    (2) 수득된 상기 화학식 1의 화합물을 유기용매 및 염기성 수용액을 포함하는 수용액중에 분배시키고 분리된 수층을 산으로 중화하는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 2의 (R)-(+)-란소프라졸의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure 112008085675856-PAT00006
    [화학식 2]
    Figure 112008085675856-PAT00007
    .
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 단계 (1)의 반응이 클로로포름, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤 및 아세토니트릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 유기용매 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 단계 (1)의 반응이 클로로포름, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤 및 아세토니트릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 제1 유기용매와, 헥산, 디이소프로필에테르 및 물로 이루어진 군으로부터 선택되는 제2 용매의 혼합용매 중에서 수행되며, 이때 클로로포름과 물의 혼합용매는 제외하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 혼합용매가 클로로포름과 헥산의 혼합용매인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 3 항에 있어서,
    상기 혼합용매가 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤 및 아세토니트릴로 구성된 군에서 선택되는 유기용매와 디이소프로필에테르의 혼합용매인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 3 항에 있어서,
    상기 혼합용매가 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤 및 아세토니트릴로 구성된 군에서 선택되는 유기용매와 물의 혼합용매인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 3 항에 있어서,
    상기 혼합용매가 제 1 유기용매와 제2 용매를 부피비로 1:1 내지 10:1로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 (R)-(+)-1,1,2-트리페닐-1,2-에탄디올이 란소프라졸 라세미체 1몰 당량에 대하여 1.5몰 당량 내지 3몰 당량으로 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 단계 (1)에서 얻어진 화학식 1의 (R)-(+)-란소프라졸과 (R)-(+)-1,1,2-트리페닐-1,2-에탄디올 복합체를 상기 단계 (2)를 실시하기 전에 재결정화하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 단계 (2)에서 유기용매가 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 이소프로필아세테이트, 에틸에테르, 디클로로메탄, 클로로포름 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 1 항에 있어서,
    상기 염기성 수용액이 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 수용액인 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 1 항에 있어서,
    상기 염기성 수용액이 수산화나트륨 또는 수산화칼륨이 화학식 1의 화합물 1몰 당량에 대하여 1몰 당량 내지 5몰 당량으로 용해된 수용액인 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 1 항에 있어서,
    상기 산이 아세트산 또는 염산인 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 1 항에 있어서,
    상기 산으로 중화한 용액의 pH가 5 내지 7인 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 1 항에 있어서,
    상기 단계 (2)에서 수층과 분리된 유기층으로부터 (R)-(+)-1,1,2-트리페닐-1,2-에탄디올을 회수하여 화학식 1의 화합물 제조에 재사용하는 것을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 하기 화학식 1의 (R)-(+)-란소프라졸과 (R)-(+)-1,1,2-트리페닐-1,2-에탄디올 복합체:
    [화학식 1]
    Figure 112008085675856-PAT00008
    .
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