CN102584682A - 盐酸乐卡地平的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸乐卡地平的制备方法。本发明的盐酸乐卡地平的制备方法具有总体收率高，副产物少，获得的乐卡地平杂质少、纯度高的优点。
Description
技术领域
本发明涉及盐酸乐卡地平的制备方法。
背景技术
乐卡地平的化学名为1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）哌啶-3，5-二羧酸-2-[（3，3-二苯基丙基）甲基氨基]1，1-二甲基乙基酯，是一种新型的1，4-二氢吡啶类钙离子通道拮抗剂，它的作用机制与其他同类药物相似，可逆地阻滞血管平滑肌细胞膜L型钙通道的Ca2+离子内流，扩张外周血管而降低血压。乐卡地平主要用于高血压的治疗，具有药效持久、血管选择性高、强亲脂性、不良反应少的特点。乐卡地平的化学结构式如下： 。
目前乐卡地平的制备方法主要有以下两种路线。
路线1为美国专利No. 4705797中公开的合成方法，以N-甲基-3，3-二苯基丙胺作为起始原料，与1-氯-2-甲基-2-丙醇在二甲苯中反应得到侧链醇，然后与二乙烯酮酯化反应，后与间硝基苯甲醛缩合，缩合产物和氨基巴豆酸甲酯环合得到乐卡地平。
路线2是对上述方法的改进（参见，WO96/35668A）。在惰性溶剂二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺（DMF）中，以氯化亚砜对母核DHPCOOH进行氯化后，在同样的反应条件下与侧链醇反应得到乐卡地平无水盐酸盐，在无水乙醇中重结晶。
路线1的缺点在于反应物二乙烯酮有毒性、不易运输、制取设备复杂，路线的几乎每一步都需要采用柱层析分离等难以工业化的步骤，最后一步的环合副产物多，整条路线的收率仅23%。而路线2中，侧链醇与母核的对接比较费时，且产率不高，整个路线的收率为78%。
因此，需要一种新的乐卡地平的制备方法，以解决现有合成方法中的上述问题。
发明内容
本发明提供了一种盐酸乐卡地平的制备方法，该方法的合成路线如下：
。
上式中的各个化合物如下：
化合物4：1，1，N-三甲基-N-（3，3-二苯基丙基）-2-氨乙基乙酰乙酸酯；
化合物3：3-氨基-2-丁烯酸-2-[（3，3-二苯基丙基）甲基氨基]-1，1-二甲基乙基酯;
化合物2：2-（3-硝基苯亚甲基）-3-氧代丁酸甲酯，又名2-（3-硝基苯亚甲基）乙酰乙酸甲酯；
化合物1：1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）哌啶-3，5-二羧酸-2-[（3，3-二苯基丙基）甲基氨基]1，1-二甲基乙基酯盐酸盐，即，盐酸乐卡地平。
在本发明的一个实施方式中，提供了一种盐酸乐卡地平的制备方法，其包括步骤：
（1）使2，N-二甲基-N-（3，3-二苯基丙基）-1-氨基-2-丙醇与2，2，6-三甲基-4H-1，3-二噁烷-4-酮反应，生成1，1，N-三甲基-N-（3，3-二苯基丙基）-2-氨乙基乙酰乙酸酯（化合物4）；
（2）将步骤（1）获得的1，1，N-三甲基-N-（3，3-二苯基丙基）-2-氨乙基乙酰乙酸酯（化合物4）溶于异丙醇，再加入氨水，进行反应获得3-氨基-2-丁烯酸-2-[（3，3-二苯基丙基）甲基氨基]-1，1-二甲基乙基酯（化合物3）；
（3）将间硝基苯甲醛和乙酰乙酸甲酯溶于异丙醇中，再加入哌啶和乙酸后将反应液搅拌混合，进行反应得到2-（3-硝基苯亚甲基）-3-氧代丁酸甲酯（化合物2）；
（4）将步骤（2）获得的3-氨基-2-丁烯酸-2-[（3，3-二苯基丙基）甲基氨基]-1，1-二甲基乙基酯（化合物3）溶于异丙醇中，再加入2-（3-硝基苯亚甲基）-3-氧代丁酸甲酯（化合物2）和乙酸胺，进行反应获得1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）哌啶-3，5-二羧酸-2-[（3，3-二苯基丙基）甲基氨基]1，1-二甲基乙基酯盐酸盐（化合物1）。
在进一步的实施方式中，所述盐酸乐卡地平的制备方法进一步包括步骤：
（5）对步骤（4）中析出的固体进行过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤后，将固体真空干燥，获得盐酸乐卡地平粗品。
在进一步的实施方式中，所述盐酸乐卡地平的制备方法进一步包括步骤：
（6）将盐酸乐卡地平粗品溶于有机溶剂中，加热搅拌至固体完全溶解，然后冷却析出固体，过滤，洗涤滤饼，真空干燥，获得盐酸乐卡地平精制品。
进一步的，所述步骤（6）为：
（6）将盐酸乐卡地平粗品加入无水乙醇或95%v/v乙醇中，搅拌下加热至60-80℃，完全溶解固体，保持1h，然后冷却至20-30℃，缓慢搅拌12-72h后，析出固体，过滤，滤饼用少无水乙醇洗涤后，得到黄色固体，真空干燥12-36h，获得晶形Ⅱ的盐酸乐卡地平精制品。
进一步的，所述步骤（6）为：
（6）将盐酸乐卡地平粗品加入乙酸乙酯或乙腈中，搅拌下加热至60-80℃，完全溶解固体，保持1h，然后冷却至20-30℃，缓慢搅拌12-72h后，析出固体，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤后，得到黄色固体，真空干燥12-36h，获得多晶形的盐酸乐卡地平精制品。
在进一步的实施方式中，在上述盐酸乐卡地平的制备方法中，步骤（1）包括：
使2，N-二甲基-N-（3，3-二苯基丙基）-1-氨基-2-丙醇和甲苯在室温（18-32℃，优选的20-30℃，更优选的22-28℃，最优选的24-26℃）下搅拌成一相，然后加热至75-90℃，再加入对甲苯磺酸，然后缓慢滴加2，2，6-三甲基-4H-1，3-二噁烷-4-酮，使反应温度升至100-120℃，保持3-5h，反应结束后冷却至25-35℃，有机层依次用2%w/w NaOH溶液、水和食盐水洗涤，分出甲苯层后，减压蒸馏得到1，1，N-三甲基-N-（3，3-二苯基丙基）-2-氨乙基乙酰乙酸酯（化合物4）。
在进一步的实施方式中，在上述盐酸乐卡地平的制备方法中，步骤（2）包括：
将步骤（1）获得的1，1，N-三甲基-N-（3，3-二苯基丙基）-2-氨乙基乙酰乙酸酯（化合物4）溶于异丙醇，再加入氨水，加热至40-60℃，搅拌12-24h，减压蒸馏溶剂，剩余物用乙酸乙酯萃取，有机层旋转蒸发得到3-氨基-2-丁烯酸-2-[（3，3-二苯基丙基）甲基氨基]-1，1-二甲基乙基酯（化合物3）。
在进一步的实施方式中，在上述盐酸乐卡地平的制备方法中，步骤（3）包括：
将间硝基苯甲醛和乙酰乙酸甲酯溶于异丙醇中，再加入哌啶和乙酸后将反应液搅拌混合，反应液加热至45-60℃，并保持此温度2-4h，反应结束后，冷却至20-30℃，析出白色固体，过滤，将滤饼30-50℃真空干燥得到固体的2-（3-硝基苯亚甲基）-3-氧代丁酸甲酯（化合物2）。
在进一步的实施方式中，在上述盐酸乐卡地平的制备方法中，步骤（4）包括：
将步骤（2）获得的3-氨基-2-丁烯酸-2-[（3，3-二苯基丙基）甲基氨基]-1，1-二甲基乙基酯（化合物3）溶于异丙醇中，再加入2-（3-硝基苯亚甲基）-3-氧代丁酸甲酯（化合物2）和乙酸胺，加热回流3-5h，反应结束后冷却至5-20℃，再滴加浓盐酸，调节pH至3~4，然后继续搅拌5-60min，溶剂减压蒸馏后加入乙酸乙酯，室温下析出固体，得到1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）哌啶-3，5-二羧酸-2-[（3，3-二苯基丙基）甲基氨基]1，1-二甲基乙基酯盐酸盐（化合物1）。
在本发明的一个具体的实施方式中，提供了一种盐酸乐卡地平的制备方法，其包括步骤：
（1）使2，N-二甲基-N-（3，3-二苯基丙基）-1-氨基-2-丙醇和甲苯在室温下搅拌成一相，然后加热至75-90℃，再加入对甲苯磺酸，然后缓慢滴加2，2，6-三甲基-4H-1，3-二噁烷-4-酮，使反应温度升至100-120℃，保持3-5h，反应结束后冷却至25-35℃，有机层依次用2%w/w NaOH溶液、水和食盐水洗涤，分出甲苯层后，减压蒸馏得到1，1，N-三甲基-N-（3，3-二苯基丙基）-2-氨乙基乙酰乙酸酯（化合物4）；
（2）将步骤（1）获得的1，1，N-三甲基-N-（3，3-二苯基丙基）-2-氨乙基乙酰乙酸酯（化合物4）溶于异丙醇，再加入氨水，加热至40-60℃，搅拌12-24h，减压蒸馏溶剂，剩余物用乙酸乙酯萃取，有机层旋转蒸发得到3-氨基-2-丁烯酸-2-[（3，3-二苯基丙基）甲基氨基]-1，1-二甲基乙基酯（化合物3）；
（3）将间硝基苯甲醛和乙酰乙酸甲酯溶于异丙醇中，再加入哌啶和乙酸后将反应液搅拌混合，反应液加热至45-60℃，并保持此温度2-4h，反应结束后，冷却至20-30℃，析出大量白色固体，过滤，将滤饼30-50℃真空干燥得到固体的2-（3-硝基苯亚甲基）-3-氧代丁酸甲酯（化合物2）；
（4）将步骤（2）获得的3-氨基-2-丁烯酸-2-[（3，3-二苯基丙基）甲基氨基]-1，1-二甲基乙基酯（化合物3）溶于异丙醇中，再加入2-（3-硝基苯亚甲基）-3-氧代丁酸甲酯（化合物2）和乙酸胺，加热回流3-5h，反应结束后冷却至5-20℃，再滴加浓盐酸，调节pH至3~4，然后继续搅拌5-60min，溶剂减压蒸馏后加入乙酸乙酯，室温下析出固体，得到1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）哌啶-3，5-二羧酸-2-[（3，3-二苯基丙基）甲基氨基]1，1-二甲基乙基酯盐酸盐（化合物1）。
本发明的盐酸乐卡地平的制备方法克服了现有技术的缺点，具有总体收率高，副产物少，获得的乐卡地平杂质少、纯度高的优点。
附图说明
附图1为本发明的合成路线。
附图2为批号20100818的盐酸乐卡地平粗品的XRD图谱，以晶形I为主。
附图3为批号20100907的95%乙醇精制品和批号20100910的无水乙醇精制品的XRD图谱，表现为晶形II。
具体实施方式
以下结合具体的实施例详细地描述本发明的技术方案，但是下述实施例仅仅用于说明本发明的原理以及提供关于本发明的可行性的证明，而不是构成对本发明的范围的限制。
实施例1：1，1，N-三甲基-N-（3，3-二苯基丙基）-2-氨乙基乙酰乙酸酯（化合物4）的制备。
该步骤的反应式如下：
具体操作过程为：
2，N-二甲基-N-（3，3-二苯基丙基）-1-氨基-2-丙醇（侧链醇，5g，16.8mmol）和甲苯25ml在室温（22-28℃）下搅拌成一相，然后加热至80-85℃，再加入对甲苯磺酸（0.1g），然后缓慢滴加2，2，6-三甲基-4H-1，3-二噁烷-4-酮（烯酮，2.4g，16.8mmol）。反应温度升至110℃，保持4h。反应结束后冷却至30℃，有机层依次用2%w/w NaOH溶液，水和食盐水洗涤。分出甲苯层后，减压蒸馏得到油状化合物4。MS（ESI+）m/z: 382.2[M+1] +。
以不同的反应物数量进行了多个批次的实验，结果如下表1所示。
表1：
| 批号 | 侧链醇（g/mmol） | 烯酮（g/mmol） | 产量（g） | 收率（%） | 外观 |
| 20100816 | 5/16.8 | 2.7/18.9 | 5.5 | 85.9 | 黄色油状物 |
| 20100818 | 5/16.8 | 2.7/18.9 | 5.8 | 90.4 | 黄色油状物 |
| 20100819 | 5/16.8 | 2.7/18.9 | 5.6 | 87.5 | 黄色油状物 |
| 20100824 | 10/33.6 | 5.4/37.8 | 11.9 | 92.9 | 黄色油状物 |
| 20100906 | 20/67.2 | 20/75.6 | 23.7 | 92.6 | 黄色油状物 |
实施例2：3-氨基-2-丁烯酸-2-[（3，3-二苯基丙基）甲基氨基]-1，1-二甲基乙基酯（化合物3）的制备。
该步骤的反应式如下：
具体操作过程为：
化合物4（侧链酯，5g，13.2mmol）溶于异丙醇（30ml），再加入氨水（30ml），然后加热至50℃，搅拌18h。溶剂减压蒸馏，剩余物用乙酸乙酯萃取，有机层旋转蒸发得到油状化合物3。MS（ESI+）m/z: 381.3[M+1] +。
以不同的反应物数量进行了多个批次的实验，结果如下表2所示。
表2：
| 批号 | 侧链酯（g） | 产量（g） | 收率（%） | 外观 |
| 20100817 | 5.5 | 5.4 | 98.2 | 褐色油状物 |
| 20100819 | 5.8 | 5.7 | 98.3 | 褐色油状物 |
| 20100820 | 5.6 | 5. 5.4 | 96.4 | 褐色油状物 |
| 20100825 | 11.9 | 11.7 | 98.3 | 褐色油状物 |
| 20100907 | 23.7 | 23.6 | 99.6 | 褐色油状物 |
实施例3：2-（3-硝基苯亚甲基）-3-氧代丁酸甲酯（化合物2）的制备。
该步骤的反应式如下：
具体操作过程为：
间硝基苯甲醛（25g，0.166mol）和乙酰乙酸甲酯（23g，0.198mol）溶于异丙醇（100ml）中，再加入哌啶（0.6ml）和乙酸（0.35ml）后将反应液搅拌混合。反应液加热至50-55℃，并保持此温度3h。反应结束后，冷却至25℃，析出大量白色固体。过滤，将滤饼40℃真空干燥得到白色固体化合物2。熔点：144-145℃，文献熔点：145-146℃。MS（ESI+）m/z: 272.1[M+Na] +；388.0[M+K]+。
进行了多个批次的实验，结果如下表3所示。
表3
实施例4：1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）哌啶-3，5-二羧酸-2-[（3，3-二苯基丙基）甲基氨基]1，1-二甲基乙基酯盐酸盐（化合物1）的制备。
该步骤的反应式如下：
。
具体操作过程为：
化合物3（4g，10.5mmol）溶于异丙醇20ml中，再加入化合物2（2.9g，11.6mmol）与乙酸胺（0.1g）后加热回流4h。反应结束后冷却至10-15℃，再滴加浓盐酸，调节pH至3~4，然后继续搅拌10-15min。溶剂减压蒸馏后加入乙酸乙酯（30ml），室温（22-28℃）下6h后析出固体。过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤后，将固体在40℃真空干燥24h得到化合物1（粗品）。MS（ESI+）m/z: 612.3[M+1]+。
以不同的反应物数量进行了多个批次的实验，结果如下表4所示。
表4
实施例5：盐酸乐卡地平粗品的精制。
盐酸乐卡地平粗品（10g）加入无水乙醇（40ml）中，搅拌下加热至70℃，固体完全溶解，保持1h。然后冷却至25℃，缓慢搅拌24h后，析出固体。过滤，滤饼用少量无水乙醇洗涤后，得到黄色固体。45℃真空干燥24h，得到7.8g的晶形（Ⅱ）。
此外，使用不同的溶剂和析晶时间进行了精制，结果如下表5和表6所示。
表5:重结晶研究
| 批号 | 溶剂 | 析晶时间/h | 收率/% | 外观 | 熔点/℃ | HPLC纯度/% |
| 20100828 | 乙腈 | 24 | 85 | 黄色固体 | 199-200 | 100.11 |
| 20100907 | 95%v/w乙醇 | 72 | 68 | 黄色固体 | 200-201 | 100.25 |
| 20100831 | 无水乙醇 | 24 | 80 | 黄色固体 | 198-199 | 99.99 |
| 20100909 | 无水乙醇 | 24 | 81 | 黄色固体 | 198-199 | 100.32 |
| 20100910 | 无水乙醇 | 24 | 78 | 黄色固体 | 199-200 | 100.57 |
表6：晶形研究
| 批号 | 溶剂 | 晶形 |
| 20100818（粗品） | 乙酸乙酯 | 多晶形（I为主） |
| 20100828 | 乙腈 | 多晶形（Ⅱ为主） |
| 20100907 | 95%v/w 乙醇 | 晶形Ⅱ |
| 20100910 | 无水乙醇 | 晶形Ⅱ |
Claims (10)
1.一种盐酸乐卡地平的制备方法，其包括步骤：
（1）使2，N-二甲基-N-（3，3-二苯基丙基）-1-氨基-2-丙醇与2，2，6-三甲基-4H-1，3-二噁烷-4-酮反应，生成1，1，N-三甲基-N-（3，3-二苯基丙基）-2-氨乙基乙酰乙酸酯（化合物4）；
（2）将步骤（1）获得的1，1，N-三甲基-N-（3，3-二苯基丙基）-2-氨乙基乙酰乙酸酯（化合物4）溶于异丙醇，再加入氨水，进行反应获得3-氨基-2-丁烯酸-2-[（3，3-二苯基丙基）甲基氨基]-1，1-二甲基乙基酯（化合物3）；
（3）将间硝基苯甲醛和乙酰乙酸甲酯溶于异丙醇中，再加入哌啶和乙酸后将反应液搅拌混合，进行反应得到2-（3-硝基苯亚甲基）-3-氧代丁酸甲酯（化合物2）；和
（4）将步骤（2）获得的3-氨基-2-丁烯酸-2-[（3，3-二苯基丙基）甲基氨基]-1，1-二甲基乙基酯（化合物3）溶于异丙醇中，再加入2-（3-硝基苯亚甲基）-3-氧代丁酸甲酯（化合物2）和乙酸胺，进行反应获得1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）哌啶-3，5-二羧酸-2-[（3，3-二苯基丙基）甲基氨基]1，1-二甲基乙基酯盐酸盐（化合物1）。
2.根据权利要求1所述的盐酸乐卡地平的制备方法，进一步包括步骤：
（5）对步骤（4）中析出的固体进行过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤后，将固体真空干燥，获得盐酸乐卡地平粗品。
3.根据权利要求1所述的盐酸乐卡地平的制备方法，进一步包括步骤：
（6）将盐酸乐卡地平粗品溶于有机溶剂中，加热搅拌至固体完全溶解，然后冷却析出固体，过滤，洗涤滤饼，真空干燥，获得盐酸乐卡地平精制品。
4.根据权利要求3所述的盐酸乐卡地平的制备方法，所述步骤（6）为：
（6）将盐酸乐卡地平粗品加入无水乙醇或95%v/v乙醇中，搅拌下加热至60-80℃，完全溶解固体，保持1h，然后冷却至20-30℃，缓慢搅拌12-72h后，析出固体，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤后，得到黄色固体，真空干燥12-36h，获得晶形Ⅱ的盐酸乐卡地平精制品。
5.根据权利要求3所述的盐酸乐卡地平的制备方法，所述步骤（6）为：
（6）将盐酸乐卡地平粗品加入乙酸乙酯或乙腈中，搅拌下加热至60-80℃，完全溶解固体，保持1h，然后冷却至20-30℃，缓慢搅拌12-72h后，析出固体，过滤，滤饼用无水乙醇洗涤后，得到黄色固体，真空干燥12-36h，获得多晶形的盐酸乐卡地平精制品。
6.根据权利要求1所述的盐酸乐卡地平的制备方法，所述步骤（1）进一步包括：
使2，N-二甲基-N-（3，3-二苯基丙基）-1-氨基-2-丙醇和甲苯在室温下搅拌成一相，然后加热至75-90℃，再加入对甲苯磺酸，然后缓慢滴加2，2，6-三甲基-4H-1，3-二噁烷-4-酮，使反应温度升至100-120℃，保持3-5h，反应结束后冷却至25-35℃，有机层依次用2%w/w NaOH溶液、水和食盐水洗涤，分出甲苯层后，减压蒸馏得到1，1，N-三甲基-N-（3，3-二苯基丙基）-2-氨乙基乙酰乙酸酯（化合物4）。
7.根据权利要求1所述的盐酸乐卡地平的制备方法，所述步骤（2）进一步包括：
将步骤（1）获得的1，1，N-三甲基-N-（3，3-二苯基丙基）-2-氨乙基乙酰乙酸酯（化合物4）溶于异丙醇，再加入氨水，加热至40-60℃，搅拌12-24h，减压蒸馏溶剂，剩余物用乙酸乙酯萃取，有机层旋转蒸发得到3-氨基-2-丁烯酸-2-[（3，3-二苯基丙基）甲基氨基]-1，1-二甲基乙基酯（化合物3）。
8.根据权利要求1所述的盐酸乐卡地平的制备方法，所述步骤（3）进一步包括：
将间硝基苯甲醛和乙酰乙酸甲酯溶于异丙醇中，再加入哌啶和乙酸后将反应液搅拌混合，反应液加热至45-60℃，并保持此温度2-4h，反应结束后，冷却至20-30℃，析出白色固体，过滤，将滤饼30-50℃真空干燥得到固体的2-（3-硝基苯亚甲基）-3-氧代丁酸甲酯（化合物2）。
9.根据权利要求1所述的盐酸乐卡地平的制备方法，所述步骤（4）进一步包括：
将步骤（2）获得的3-氨基-2-丁烯酸-2-[（3，3-二苯基丙基）甲基氨基]-1，1-二甲基乙基酯（化合物3）溶于异丙醇中，再加入2-（3-硝基苯亚甲基）-3-氧代丁酸甲酯（化合物2）和乙酸胺，加热回流3-5h，反应结束后冷却至5-20℃，再滴加浓盐酸，调节pH至3~4，然后继续搅拌5-60min，溶剂减压蒸馏后加入乙酸乙酯，室温下析出固体，得到1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）哌啶-3，5-二羧酸-2-[（3，3-二苯基丙基）甲基氨基]1，1-二甲基乙基酯盐酸盐（化合物1）。
10.一种盐酸乐卡地平的制备方法，其包括步骤：
（1）使2，N-二甲基-N-（3，3-二苯基丙基）-1-氨基-2-丙醇和甲苯在室温下搅拌成一相，然后加热至75-90℃，再加入对甲苯磺酸，然后缓慢滴加2，2，6-三甲基-4H-1，3-二噁烷-4-酮，使反应温度升至100-120℃，保持3-5h，反应结束后冷却至25-35℃，有机层依次用2%w/w NaOH溶液、水和食盐水洗涤，分出甲苯层后，减压蒸馏得到1，1，N-三甲基-N-（3，3-二苯基丙基）-2-氨乙基乙酰乙酸酯（化合物4）；
（2）将步骤（1）获得的1，1，N-三甲基-N-（3，3-二苯基丙基）-2-氨乙基乙酰乙酸酯（化合物4）溶于异丙醇，再加入氨水，加热至40-60℃，搅拌12-24h，减压蒸馏溶剂，剩余物用乙酸乙酯萃取，有机层旋转蒸发得到3-氨基-2-丁烯酸-2-[（3，3-二苯基丙基）甲基氨基]-1，1-二甲基乙基酯（化合物3）；
（3）将间硝基苯甲醛和乙酰乙酸甲酯溶于异丙醇中，再加入哌啶和乙酸后将反应液搅拌混合，反应液加热至45-60℃，并保持此温度2-4h，反应结束后，冷却至20-30℃，析出大量白色固体，过滤，将滤饼30-50℃真空干燥得到固体的2-（3-硝基苯亚甲基）-3-氧代丁酸甲酯（化合物2）；和
（4）将步骤（2）获得的3-氨基-2-丁烯酸-2-[（3，3-二苯基丙基）甲基氨基]-1，1-二甲基乙基酯（化合物3）溶于异丙醇中，再加入2-（3-硝基苯亚甲基）-3-氧代丁酸甲酯（化合物2）和乙酸胺，加热回流3-5h，反应结束后冷却至5-20℃，再滴加浓盐酸，调节pH至3~4，然后继续搅拌5-60min，溶剂减压蒸馏后加入乙酸乙酯，室温下析出固体，得到1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（3-硝基苯基）哌啶-3，5-二羧酸-2-[（3，3-二苯基丙基）甲基氨基]1，1-二甲基乙基酯盐酸盐（化合物1）。
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