CN115925616A - 一种盐酸乐卡地平的绿色合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸乐卡地平的绿色合成方法，涉及药物有机合成技术领域，先由1,1,N‑三甲基‑N‑(3,3‑二苯基丙基)‑2‑氨乙基乙酰乙酸酯与氨水经氨解反应得到3‑氨基‑2‑丁烯酸‑2‑[(3,3‑二苯基丙基)甲基氨基]‑1,1‑二甲基乙酯，再与2‑(3‑硝基苯亚甲基)‑3‑氧代丁酸甲酯经环化反应得到盐酸乐卡地平；本发明在增强工艺环保性的同时有效提高盐酸乐卡地平的收率与纯度，产品质量可控，反应条件温和，并减少有毒试剂的使用，缩短制备周期，简化后处理操作，降低分离纯化成本。
Description
技术领域：
本发明涉及药物有机合成技术领域，具体涉及一种盐酸乐卡地平的绿色合成方法。
背景技术：
盐酸乐卡地平属于第三代二氢吡啶类钙离子通道拮抗剂，化学名称为1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸2-[(3,3-二苯丙基)甲基氨基]-1,1-二甲基乙基甲酯盐酸盐，化学式为C36H42ClN3O6。盐酸乐卡地平的作用机制与其它同类药物相似，可逆地阻滞血管平滑肌细胞膜L型钙通道的钙离子内流，扩张外周血管，降低血压。盐酸乐卡地平的化学结构式如下所示：
与其它同类药物相比，盐酸乐卡地平有以下几个特点：(1)具有独特的双苯环侧链和较大体积的立体分子结构，亲脂性较强，可与血管平滑肌细胞膜持久结合，因此血浆半衰期短，作用持久；(2)在降压过程中对心肌的功能指标影响较小，具有更显著的血管选择性；(3)具有与降压、降脂作用无关的抗动脉粥样硬化作用，同时对靶器官如肾脏、心脏、视网膜和脑有保护作用；(4)不良反应发生率低，具有较好的耐受性和安全性。
盐酸乐卡地平的合成主要采用以下两条路线：
路线一中反应物双乙烯酮有毒，不易运输，制取设备复杂；且最后一步环化反应副产物多，盐酸乐卡地平收率低，副产物的除去需要诸如柱层析等难以工业化的提纯技术。路线二中1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-5-甲基羰基-3-吡啶羧酸(DHPCOOH)在国内已有比较成熟的生产工艺，DHPCOOH经氯化后与侧链醇反应得到盐酸乐卡地平，收率在70％左右。
发明内容：
本发明所要解决的技术问题在于提供一种盐酸乐卡地平的合成方法，在增强工艺环保性的同时提高盐酸乐卡地平的收率，减少有毒试剂的使用，并简化后处理操作，降低分离纯化成本，适用于工业化生产。
本发明所要解决的技术问题采用以下的技术方案来实现：
本发明的第一个目的是提供一种盐酸乐卡地平的绿色合成方法，包括以下步骤：
(1)1,1,N-三甲基-N-(3,3-二苯基丙基)-2-氨乙基乙酰乙酸酯(化合物1)与氨水经氨解反应得到3-氨基-2-丁烯酸-2-[(3,3-二苯基丙基)甲基氨基]-1,1-二甲基乙酯(化合物2)；
(2)3-氨基-2-丁烯酸-2-[(3,3-二苯基丙基)甲基氨基]-1,1-二甲基乙酯(化合物2)与2-(3-硝基苯亚甲基)-3-氧代丁酸甲酯(化合物3)经环化反应得到盐酸乐卡地平。
合成路线如下所示：
优选地，所述1,1,N-三甲基-N-(3,3-二苯基丙基)-2-氨乙基乙酰乙酸酯与氨水中氨的摩尔比为1:(10-30)。氨水同时作为反应物和反应溶剂，待反应结束后减压蒸馏除去过量的氨水。
优选地，所述氨解反应的反应温度为30-50℃。
优选地，所述3-氨基-2-丁烯酸-2-[(3,3-二苯基丙基)甲基氨基]-1,1-二甲基乙酯与2-(3-硝基苯亚甲基)-3-氧代丁酸甲酯的摩尔比为1:(1.05-1.1)。
优选地，所述环化反应以甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种作为反应溶剂。进一步优选地，所述环化反应以异丙醇作为反应溶剂。
优选地，所述环化反应在回流状态下进行。
优选地，所述环化反应以环戊二烯基羰基镍二聚体作为催化剂。环化反应中的催化剂对产物盐酸乐卡地平收率的影响很大，只有采用催化活性高的催化剂才能实质性提高产物盐酸乐卡地平的收率。发明人从近百种不同类型的催化剂中最终筛选出环戊二烯基羰基镍二聚体作为该步环化反应的催化剂，使盐酸乐卡地平的收率达到90％以上，纯度≥99.98％。
本发明的第二个目的是提供一种1,1,N-三甲基-N-(3,3-二苯基丙基)-2-氨乙基乙酰乙酸酯的合成方法，由2,N-二甲基-N-(3,3-二苯基丙基)-1-氨基-2-丙醇和3-氧代丁酰氯经取代反应制得。
合成路线如下所示：
优选地，所述2,N-二甲基-N-(3,3-二苯基丙基)-1-氨基-2-丙醇与3-氧代丁酰氯的摩尔比为1:(2-4)。
优选地，所述取代反应以三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钾中的至少一种作为催化剂。进一步优选地，所述取代反应以三乙胺作为催化剂。
本发明采用新鲜制备的3-氧代丁酰氯作为反应物与2,N-二甲基-N-(3,3-二苯基丙基)-1-氨基-2-丙醇经取代反应合成1,1,N-三甲基-N-(3,3-二苯基丙基)-2-氨乙基乙酰乙酸酯，相对于双乙烯酮来说，3-氧代丁酰氯的毒性低，反应活性高，且待反应结束后通过加水即可淬灭过量的3-氧代丁酰氯，后处理简单，2,N-二甲基-N-(3,3-二苯基丙基)-1-氨基-2-丙醇的转化率高，进而提高1,1,N-三甲基-N-(3,3-二苯基丙基)-2-氨乙基乙酰乙酸酯的收率和纯度。
本发明的第三个目的是提供一种2-(3-硝基苯亚甲基)-3-氧代丁酸甲酯的合成方法，由间硝基苯甲醛和乙酰乙酸甲酯经Knoevenagel反应制得。
合成路线如下所示：
优选地，所述间硝基苯甲醛与乙酰乙酸甲酯的摩尔比为1:(1.1-1.2)。
本领域通常采用哌啶、吡啶、胺作为Knoevenagel反应的催化剂，但在将这些催化剂应用于2-(3-硝基苯亚甲基)-3-氧代丁酸甲酯的合成时，间硝基苯甲醛的转化率并不高，且这些催化剂具有从反应体系中分离困难的缺点。
优选地，所述Knoevenagel反应以氮掺杂多孔碳硅复合材料作为催化剂。
具体地，所述氮掺杂多孔碳硅复合材料是由硅烷偶联剂KH550和聚乙烯吡咯烷酮K30于惰性气体中经热解反应制得。
优选地，所述硅烷偶联剂KH550与聚乙烯吡咯烷酮K30的质量比为1:(1-5)。进一步优选地，所述硅烷偶联剂KH550与聚乙烯吡咯烷酮K30的质量比为1:3。
优选地，所述热解反应的温度为300-600℃，可采用一次性升温方式，也可采用阶段性升温方式，升温速率为1-10℃/min。
采用本发明制备的氮掺杂多孔碳硅复合材料作为上述Knoevenagel反应的催化剂，能够使催化剂与反应原料充分接触，提高反应活性和原料转化率；且后处理时经过滤即可除去催化剂，通过洗涤、干燥后进行重复使用，稳定性好。
本发明的有益效果是：本发明提供了一种盐酸乐卡地平的合成方法，在增强工艺环保性的同时有效提高盐酸乐卡地平的收率与纯度，产品质量可控，反应条件温和，并减少有毒试剂的使用，缩短制备周期，简化后处理操作，降低分离纯化成本，从而适用于工业化生产。
具体实施方式：
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。
实施例1
(1)向化合物1(3.8g，10mmol)中加入25％氨水(13.6g，200mmol，以氨水中氨的摩尔量计)，然后加热至40℃保温搅拌反应12h；反应结束后减压蒸馏除去氨水，剩余物用50mL乙酸乙酯萃取，取有机层，减压蒸馏回收乙酸乙酯，得到化合物2。
(2)向50mL异丙醇中依次加入化合物2(3.8g，10mmol)、化合物3(2.6g，10.5mmol)和环戊二烯基羰基镍二聚体(0.12g，0.5mmol)，加热至回流状态搅拌反应3h；反应结束后自然冷却至室温，滴加浓盐酸调节pH＝3-4，减压蒸馏回收异丙醇，向剩余物中加入30mL乙酸乙酯，搅拌15min后静置12h，过滤，滤饼在45℃下真空干燥后搅拌溶解于无水乙醇中(无水乙醇采用滴加的方式，用量为刚好在70℃下使滤饼完全溶解)，静置24h，过滤，在45℃下真空干燥，得到盐酸乐卡地平。ESI-MS:m/z＝612.3[M+1]+.盐酸乐卡地平收率为91.7％，HPLC纯度为99.99％。
实施例2
(1)向化合物1(3.8g，10mmol)中加入25％氨水(20.4g，300mmol，以氨水中氨的摩尔量计)，然后加热至30℃保温搅拌反应12h；反应结束后减压蒸馏除去氨水，剩余物用50mL乙酸乙酯萃取，取有机层，减压蒸馏回收乙酸乙酯，得到化合物2。
(2)向50mL异丙醇中依次加入化合物2(3.8g，10mmol)、化合物3(2.7g，11mmol)和环戊二烯基羰基镍二聚体(0.36g，1.5mmol)，加热至回流状态搅拌反应5h；反应结束后自然冷却至室温，滴加浓盐酸调节pH＝3-4，减压蒸馏回收异丙醇，向剩余物中加入30mL乙酸乙酯，搅拌15min后静置12h，过滤，滤饼在45℃下真空干燥后搅拌溶解于无水乙醇中(无水乙醇采用滴加的方式，用量为刚好在70℃下使滤饼完全溶解)，静置24h，过滤，在45℃下真空干燥，得到盐酸乐卡地平。盐酸乐卡地平的收率为93.6％，HPLC纯度为99.98％。
实施例3
(1)向化合物1(3.8g，10mmol)中加入25％氨水(6.8g，100mmol，以氨水中氨的摩尔量计)，然后加热至50℃保温搅拌反应12h；反应结束后减压蒸馏除去氨水，剩余物用50mL乙酸乙酯萃取，取有机层，减压蒸馏回收乙酸乙酯，得到化合物2。
(2)向50mL异丙醇中依次加入化合物2(3.8g，10mmol)、化合物3(2.7g，11mmol)和环戊二烯基羰基镍二聚体(0.24g，1mmol)，加热至回流状态搅拌反应3h；反应结束后自然冷却至室温，滴加浓盐酸调节pH＝3-4，减压蒸馏回收异丙醇，向剩余物中加入30mL乙酸乙酯，搅拌15min后静置12h，过滤，滤饼在45℃下真空干燥后搅拌溶解于无水乙醇中(无水乙醇采用滴加的方式，用量为刚好在70℃下使滤饼完全溶解)，静置24h，过滤，在45℃下真空干燥，得到盐酸乐卡地平。盐酸乐卡地平的收率为92.8％，HPLC纯度为99.98％。
实施例4
向100mL甲苯中加入2,N-二甲基-N-(3,3-二苯基丙基)-1-氨基-2-丙醇(5.9g，20mmol)和三乙胺(2.0g，20mmol)，于10℃下开始滴加新鲜制备的3-氧代丁酰氯(9.6g，80mmol)，滴加完毕后继续搅拌1h，然后加热至回流状态反应3h；反应结束后自然冷却至室温，加50mL水搅拌10min，静置30min后取有机层，减压蒸馏回收甲苯，得到化合物1。ESI-MS:m/z＝382.2[M+1]+.化合物1的收率为98.6％，HPLC纯度为98.85％。
实施例5
向100mL甲苯中加入2,N-二甲基-N-(3,3-二苯基丙基)-1-氨基-2-丙醇(5.9g，20mmol)和三乙胺(2.0g，20mmol)，于10℃下开始滴加新鲜制备的3-氧代丁酰氯(4.8g，40mmol)，滴加完毕后继续搅拌1h，然后加热至回流状态反应3h；反应结束后自然冷却至室温，加50mL水搅拌10min，静置30min后取有机层，减压蒸馏回收甲苯，得到化合物1。化合物1的收率为97.2％，HPLC纯度为98.74％。
实施例6
向硅烷偶联剂KH550中加入聚乙烯吡咯烷酮K30，硅烷偶联剂KH550与聚乙烯吡咯烷酮K30的质量比为1:5，研磨混合均匀，在氩气气氛中以5℃/min的升温速度进行热解，升温程序为：先从室温升至300℃后保温0.5h，继续升至400℃后保温1h，再升至550℃后保温3h，自然冷却至室温，得到氮掺杂多孔碳硅复合材料。
向100mL异丙醇中加入间硝基苯甲醛(15.1g，0.1mol)、乙酰乙酸甲酯(12.8g，0.11mol)和0.5g氮掺杂多孔碳硅复合材料，加热至回流状态搅拌反应3h；反应结束后趁热过滤除去氮掺杂多孔碳硅复合材料，自然冷却至室温，再次过滤，滤饼在45℃下真空干燥后搅拌溶解于无水乙醇中(无水乙醇采用滴加的方式，用量为刚好在70℃下使滤饼完全溶解)，静置24h，过滤，在45℃下真空干燥，得到化合物3。ESI-MS:m/z＝250.1[M+1]+.化合物3的收率为98.2％，HPLC纯度为99.97％。
实施例7
向硅烷偶联剂KH550中加入聚乙烯吡咯烷酮K30，硅烷偶联剂KH550与聚乙烯吡咯烷酮K30的质量比为1:3，研磨混合均匀，在氩气气氛中以5℃/min的升温速度进行热解，升温程序为：先从室温升至350℃后保温0.5h，继续升至450℃后保温1h，再升至550℃后保温3h，自然冷却至室温，得到氮掺杂多孔碳硅复合材料。
向100mL异丙醇中加入间硝基苯甲醛(15.1g，0.1mol)、乙酰乙酸甲酯(13.9g，0.12mol)和0.8g氮掺杂多孔碳硅复合材料，加热至回流状态搅拌反应3h；反应结束后趁热过滤除去氮掺杂多孔碳硅复合材料，自然冷却至室温，再次过滤，滤饼在45℃下真空干燥后搅拌溶解于无水乙醇中(无水乙醇采用滴加的方式，用量为刚好在70℃下使滤饼完全溶解)，静置24h，过滤，在45℃下真空干燥，得到化合物3。化合物3的收率为99.0％，HPLC纯度为99.96％。
对比例1
对比例1与实施例1的唯一区别在于将环戊二烯基羰基镍二聚体替换为相同摩尔用量的乙酸铵，其余步骤同实施例1。盐酸乐卡地平的收率为86.2％，HPLC纯度为99.96％。
对比例2
对比例2与实施例7的唯一区别在于不添加硅烷偶联剂KH550而只采用聚乙烯吡咯烷酮K30制备氮掺杂多孔碳复合材料并将其作为Knoevenagel反应的催化剂，其余步骤同实施例1。化合物3的收率为93.8％，HPLC纯度为99.94％。
对比例3
对比例3与实施例7的唯一区别在于将氮掺杂多孔碳硅复合材料替换为相同质量的哌啶，其余步骤同实施例1。化合物3的收率为92.4％，HPLC纯度为99.95％。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (10)
1.一种盐酸乐卡地平的绿色合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)1,1,N-三甲基-N-(3,3-二苯基丙基)-2-氨乙基乙酰乙酸酯与氨水经氨解反应得到3-氨基-2-丁烯酸-2-[(3,3-二苯基丙基)甲基氨基]-1,1-二甲基乙酯；
(2)3-氨基-2-丁烯酸-2-[(3,3-二苯基丙基)甲基氨基]-1,1-二甲基乙酯与2-(3-硝基苯亚甲基)-3-氧代丁酸甲酯经环化反应得到盐酸乐卡地平。
2.根据权利要求1所述的绿色合成方法，其特征在于：所述1,1,N-三甲基-N-(3,3-二苯基丙基)-2-氨乙基乙酰乙酸酯与氨水中氨的摩尔比为1:(10-30)。
3.根据权利要求1所述的绿色合成方法，其特征在于：所述氨解反应的反应温度为30-50℃。
4.根据权利要求1所述的绿色合成方法，其特征在于：所述3-氨基-2-丁烯酸-2-[(3,3-二苯基丙基)甲基氨基]-1,1-二甲基乙酯与2-(3-硝基苯亚甲基)-3-氧代丁酸甲酯的摩尔比为1:(1.05-1.1)。
5.根据权利要求1所述的绿色合成方法，其特征在于：所述环化反应以甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种作为反应溶剂。
6.根据权利要求5所述的绿色合成方法，其特征在于：所述环化反应在回流状态下进行。
7.根据权利要求1所述的绿色合成方法，其特征在于：所述环化反应以环戊二烯基羰基镍二聚体作为催化剂。
8.根据权利要求1-7任一项所述的绿色合成方法，其特征在于：所述1,1,N-三甲基-N-(3,3-二苯基丙基)-2-氨乙基乙酰乙酸酯由2,N-二甲基-N-(3,3-二苯基丙基)-1-氨基-2-丙醇和3-氧代丁酰氯经取代反应制得。
9.根据权利要求8所述的绿色合成方法，其特征在于：所述2,N-二甲基-N-(3,3-二苯基丙基)-1-氨基-2-丙醇与3-氧代丁酰氯的摩尔比为1:(1.1-1.2)。
10.根据权利要求8所述的绿色合成方法，其特征在于：所述取代反应以三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钾中的至少一种作为催化剂。
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