CN110590786B - 9-去氮鸟嘌呤合成工艺的改进方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种9‑去氮鸟嘌呤合成工艺的改进方法，克服了现有9‑去氮鸟嘌呤合成工艺中存在的产率低、成本高等缺点，本发明方法对9‑去氮鸟嘌呤制备方法中脱除保护基关键步骤进行改进，将含保护基团的9‑去氮鸟嘌呤溶于有机溶剂中，加入适量的肼或者胺，加热下反应1‑24小时，减压蒸馏除去有机溶剂，再通过抽滤及有机溶剂和水洗涤得到9‑去氮鸟嘌呤。本申请中9‑去氮鸟嘌呤可应用于设计嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂，在抗肿瘤、抗艾滋病毒各种疾病新药研发筛选中有重要的应用，本发明提供的脱保护基方法具有操作简单、高效、原料成本低、收率高等优点，在具体生产中非常实用。
Description
技术领域
本发明涉及一种杂环化合物的制备方法，特别是涉及一种鸟嘌呤杂环化合物的制备方法，应用于医药中间体及抗病毒药物材料技术领域。
背景技术
9-去氮鸟嘌呤是一类非常重要的杂环化合物，广泛应用于医药研发领域。与鸟嘌呤相比， 9-去氮鸟嘌呤在9-位上以碳原子取代鸟嘌呤中的氮原子，因此其形成的核苷类似物与相应的鸟嘌呤核苷类似物相比稳定性更好。大量研究表明，9-去氮鸟嘌呤在核苷磷酸化酶抑制剂及抗肿瘤药物研究领域可作为关键中间体，在抗病毒、抗肿瘤药物研发领域有重要的应用。是其中一类重要的医药中间体及抗病毒药物，是近年来抗病毒药物研究的热点之一。
关于9-去氮鸟嘌呤的合成有几种不同的合成路线，其中有实际应用价值的合成路线是以 2-氨基-6-甲基-5-硝基-4-嘧啶酮为原料经多步反应得到9-去氮鸟嘌呤。而其它合成路线则存在路线长、产率低、原料不易得等问题，没有实际应用价值。以2-氨基-6-甲基-5-硝基-4-嘧啶酮为起始原料，Teaahcdron Lett 1993,34,4595和J Org Chem1995,60,7947报道了如下合成路线：路线1：
在合成路线1中最后一步由A转化为9-去氮鸟嘌呤B的反应中，报道的产率仅为48％，且需要4天反应时间。Synth Commun 1998,32,3797报道，这一反应产率低的主要原因在于 9-去氮鸟嘌呤B在碱性条件下稳定性较差。
Synth Commun 1998,32,3797报道了一种改进的方法，具体如合成路线2所示；该合成路线以苄氧甲基保护基团代替路线1中特戊酰氧甲基保护基，以避免脱保护基过程中强碱性试剂的使用。
路线2：
虽然路线2相比路线1在最后脱保护基团中避免了强碱性条件，然而在由C转化为D的步骤中，使用NH3/乙醇溶液且反应温度高达160-170℃，需要使用特殊的耐压反应器；且在由D转化为9-去氮鸟嘌呤B的步骤中，需要使用60％(与化合物D的质量比)以上的贵金属催化剂进行加压氢化。WO2006122003描述了一种对路线2的改进方法，以苄溴代替BnOCH2Cl对嘧啶酮3-位氮原子进行保护，在脱除保护基的步骤中也同样存在需要使用大当量的贵金属钯催化剂。
J.Org.Chem.1999,64,8411和US6693193描述了一种对路线1的一种改进方法，无需使用特戊酰氧甲基保护基对嘧啶酮3-位氮原子进行保护，且路线步骤更短。然而，HelChem Acta 2004,87,2507报道这一改进的方法实现不了，报道的实验结果不可重复。
发明内容
为了解决现有技术问题，本发明的目的在于克服了现有技术合成方法中存在的脱除保护基步骤中产率低，或者需要使用大当量的贵金属催化剂等缺点，提供一种9-去氮鸟嘌呤合成工艺的改进方法，该方法脱除保护基使用的试剂价廉易得、反应条件温和、操作简单，可适合大规模生产。
为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种9-去氮鸟嘌呤合成工艺的改进方法，包括如下步骤：将化合物A与水合肼或者胺类化合物反应得化合物B；具体反应过程如下所示：
所述方法中：胺类化合物为甲胺、乙胺、正丙胺、异丙胺、羟胺或乙醇胺。本发明通过肼解或者胺类化合物脱除化合物 A 中两个氮原子上的保护基团，合成 9-去氮鸟嘌呤。
作为本发明优选的技术方案，9-去氮鸟嘌呤合成工艺的改进方法包括以下步骤：将化合物A溶于有机溶剂中，与水合肼或胺类化合物反应，反应结束后减压蒸馏除去溶剂，析出的固体产物过滤，滤饼依次用有机溶剂和水洗涤，从而得到9-去氮鸟嘌呤化合物B。
作为本发明优选的技术方案，9-去氮鸟嘌呤合成工艺的改进方法包括以下步骤：将真空干燥的化合物A溶于有机溶剂中，在室温下，加入相当于化合物A的0.1-40倍物质的量的水合肼或者胺类试剂，加热搅拌1-24小时；将反应体系降至室温，减压蒸馏除去溶剂，析出的固体产物过滤，滤饼依次用有机溶剂和水洗涤，从而得到9-去氮鸟嘌呤化合物B。
优选进行加热的温度范围为40℃-100℃。
上述有机溶剂至少优选采用甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇中的任意一种溶剂。
上述洗涤滤饼所用有机溶剂优选采用石油醚、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、乙醚、异丙醚中的任意一种溶剂或任意几种的混合溶剂。
本发明与现有技术相比较，具有如下显而易见的突出实质性特点和显著优点：
1.本发明方法能通过氨解反应合成9-去氮鸟嘌呤，操作方法简单，无需苛刻的反应条件和复杂的化学反应过程；
2.本发明方法通过氨解反应脱除保护基团，合成9-去氮鸟嘌呤，有效的避免了使用贵金属催化脱去保护基，比其他方法脱保护基的成本低；
3.本发明方法采用脱除保护基的方法，反应产率高达80-96％，适合放大生产，易于工业化应用。
具体实施方式
以下结合具体的实施例子对上述方案做进一步说明，但不以任何形式限制本发明。在不脱离本发明构思的前提下，本领域技术人员还可以做出若干调整和改进。这些都属于本发明的保护范围。本发明所用的原料、试剂均为市售AR或CP级。
本发明的优选实施例详述如下：
实施例一：
在本实施例中，一种9-去氮鸟嘌呤合成工艺的改进方法，采用水合肼作为氨解试剂脱除保护基团制备9-去氮鸟嘌呤，通过肼解脱除化合物A中两个氮原子上的保护基团，合成9- 去氮鸟嘌呤，将化合物A与水合肼反应得化合物B；具体反应过程如下所示：
本实施例将干燥的100g化合物A(0.313mol)溶于500mL乙醇中，加入500mL含量为80％的水合肼，外温100℃搅拌2小时；反应体系降至室温，减压蒸馏除去部分溶剂，析出的固体抽滤，以20mL石油醚洗涤滤饼，再用20mL水洗滤饼，收集固体产物烘干，得45g9- 去氮鸟嘌呤产物B，收率96％。
实施例二：
本实施例与实施例一基本相同，特别之处在于：
在本实施例中，一种9-去氮鸟嘌呤合成工艺的改进方法，采用水合肼作为氨解试剂脱除保护基团制备9-去氮鸟嘌呤，通过胺类化合物脱除化合物A中两个氮原子上的保护基团，合成9-去氮鸟嘌呤；具体反应过程如下所示，本实施例盐酸羟胺作为氨解试剂脱除保护基团制备9-去氮鸟嘌呤：
将60g盐酸羟胺与40g氢氧化钠加入到500mL甲醇中，然后将干燥的100g化合物A(0.313mol)加入到反应体系，外温80℃搅拌5h；反应体系降至室温，减压蒸馏除去部分溶剂，析出的固体抽滤，以20mL石油醚洗涤滤饼，再用20mL水洗滤饼，收集固体产物烘干，得40g 9-去氮鸟嘌呤产物B，收率85％。
实施例三：
本实施例与前述实施例基本相同，特别之处在于：
在本实施例中，一种9-去氮鸟嘌呤合成工艺的改进方法，采用水合肼作为氨解试剂脱除保护基团制备9-去氮鸟嘌呤，通过氨解试剂脱除化合物A中两个氮原子上的保护基团，合成9- 去氮鸟嘌呤；具体反应过程如下所示，本实施例乙醇胺作为氨解试剂脱除保护基团制备9-去氮鸟嘌呤：
将干燥的100g化合物A(0.313mol)溶于500mL甲醇中，加入100mL乙醇胺，外温80℃搅拌4小时；体系降至室温，减压蒸馏除去部分溶剂，析出的固体抽滤，以20mL乙醚洗涤滤饼，再用20mL水洗滤饼，收集固体产物烘干，得37.6g 9-去氮鸟嘌呤产物B，收率80％。
综上所述，本发明上述实施例方法通过水合肼或者胺脱除保护基合成9-去氮鸟嘌呤。克服现有9-去氮鸟嘌呤合成工艺中存在的产率低、成本高等缺点，本发明方法对9-去氮鸟嘌呤制备方法中脱除保护基关键步骤进行改进，将含保护基团的9-去氮鸟嘌呤溶于有机溶剂中，加入适量的肼或者胺，加热下反应1-24小时，减压蒸馏除去有机溶剂，再通过抽滤及有机溶剂和水洗涤得到9-去氮鸟嘌呤。本申请中9-去氮鸟嘌呤可应用于设计嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂，在抗肿瘤、抗艾滋病毒各种疾病新药研发筛选中有重要的应用，本发明提供的脱保护基方法具有操作简单、高效、原料成本低、收率高等优点，在具体生产中非常实用。
上面对本发明实施例进行了说明，但本发明不限于上述实施例，还可以根据本发明的发明创造的目的做出多种变化，凡依据本发明技术方案的精神实质和原理下做的改变、修饰、替代、组合或简化，均应为等效的置换方式，只要符合本发明的发明目的，只要不背离本发明9-去氮鸟嘌呤合成工艺的改进方法的技术原理和发明构思，都属于本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种9-去氮鸟嘌呤合成工艺的改进方法，其特征在于，包括如下步骤：将化合物A与水合肼或者胺类化合物反应得化合物B；具体反应过程如下所示：
所述方法中：胺类化合物为甲胺、乙胺、正丙胺、异丙胺、羟胺或乙醇胺。
2.根据权利要求1所述9-去氮鸟嘌呤合成工艺的改进方法，其特征在于，包括以下步骤：将化合物A溶于有机溶剂中，与水合肼或胺类化合物反应，反应结束后减压蒸馏除去溶剂，析出的固体产物过滤，滤饼依次用有机溶剂和水洗涤，从而得到9-去氮鸟嘌呤化合物B。
3.根据权利要求2所述9-去氮鸟嘌呤合成工艺的改进方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：将真空干燥的化合物A溶于有机溶剂中，在室温下，加入相当于化合物A的0.1-40倍物质的量的水合肼或者胺类试剂，加热搅拌1-24小时；将反应体系降至室温，减压蒸馏除去溶剂，析出的固体产物过滤，滤饼依次用有机溶剂和水洗涤，从而得到9-去氮鸟嘌呤化合物B。
4.根据权利要求3所述9-去氮鸟嘌呤合成工艺的改进方法，其特征在于，进行加热的温度范围为40℃-100℃。
5.根据权利要求2或3所述9-去氮鸟嘌呤合成工艺的改进方法，其特征在于，所述有机溶剂至少采用甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇中的任意一种溶剂。
6.根据权利要求2或3所述9-去氮鸟嘌呤合成工艺的改进方法，其特征在于，所述洗涤滤饼所用有机溶剂采用石油醚、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、乙醚、异丙醚中的任意一种溶剂或任意几种的混合溶剂。
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