WO2018025722A1 - ビオチンの中間体の製造方法、およびビオチンの製造方法 - Google Patents

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史哲 岩崎
山本　博将
健次 田中
雅彦 関
吉貴 清家
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株式会社トクヤマ
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Definitions

  • the present invention relates to a novel method for producing a biotin intermediate, and also relates to a novel method for producing biotin using an intermediate obtained by the production method.
  • Biotin is a water-soluble vitamin that is used in medicines that are expected to have a diabetes-preventing effect and feed additives.
  • the biotin has a very long production process. Therefore, even if it is an intermediate body, it is manufactured through many processes.
  • a typical intermediate of biotin Following formula (5) (Wherein R 1 and R 2 are each a protecting group for a hydrogen atom or a ureylene group, and may be the same or different groups), It is manufactured in the following very long process (see Patent Document 1).
  • examples Examples 1 and 3 of Patent Document 1) in the case where R 1 and R 2 are benzyl groups (Bn groups) are shown.
  • step 2 1,3-dibenzyl-5- ( ⁇ -phenethyl) -hexahydropyrrolo [3,4-a] imidazole-2,4,6-trione reduction (step 2), cyclization (step 3), and sulfurization reaction
  • step 4 1,3-dibenzyl-5- ( ⁇ -phenethyl) -hexahydropyrrolo [3,4-a] imidazole-2,4,6-trione reduction
  • step 3 cyclization
  • sulfurization reaction A method for producing a thiolactone compound having a benzyl group by performing (Step 4) is shown.
  • Patent Document 1 shows that biotin as the final target product can be obtained by further reacting the thiolactone compound in 7 steps.
  • biotin is produced through a great number of processes. Therefore, in order to reduce the production cost of biotin, it is important to improve the production cost of the intermediate in each step, that is, the yield of each intermediate.
  • step 2 in addition to the amide alcohol compound that can finally become biotin, its optical isomer is generated as an impurity, and the yield of the amide alcohol compound is reduced. It has been known. Since the impurity of the optical isomer cannot be biotin, the yield of the amide alcohol compound is problematic. As shown in Example 3 of Patent Document 1, the amide alcohol compound obtained by recrystallizing a product containing impurities obtained in step 2 with a mixed solvent of water and isopropanol is finally about 50%. The yield is only obtained.
  • the yield of the amide alcohol compound can be improved, the yield of biotin finally obtained can also be improved.
  • the inventors of the present invention made extensive studies to solve the above problems. Then, when producing an intermediate of biotin, specifically, an amide alcohol compound, various investigations were made on production conditions capable of reducing the formation of optical isomer impurities. As a result, it has been found that the above problem can be solved by using a specific reducing agent, and the present invention has been completed.
  • the gist of the present invention is as follows. [1] By refluxing in a reaction solvent containing an aromatic hydrocarbon solvent having a boiling point of 140 ° C. or higher, Following formula (11) (Where R 1 and R 2 are protecting groups for a hydrogen atom or a ureylene group, and may be the same or different groups. By dehydrating the ureido compound represented by Following formula (7) (Where R 1 and R 2 have the same meaning as in the formula (11).
  • anhydrous compound represented by Following formula (8) (Where R 4 is an alkyl group, an aralkyl group, or an aryl group, R 5 , R 6 , and R 7 are each a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, or a halogen atom.
  • Amide compound I represented by the following formula (10) (Where R 1 and R 2 have the same meaning as in formula (11), and R 4 , R 5 , R 6 , and R 7 have the same meaning as in formula (8).
  • R 1 and R 2 are each a protecting group for a hydrogen atom or a ureylene group, and may be the same or different groups
  • R 4 is an alkyl group, an aralkyl group, or an aryl group
  • R 5 , R 6 , and R 7 are each a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, or a halogen atom.
  • a mixture containing the amide compound II represented by By refluxing the obtained first reaction solution containing the mixture and the aromatic hydrocarbon solvent having a boiling point of 140 ° C. or higher, and dehydrating the mixture, the trione compound represented by the formula (1) is obtained. After manufacturing The obtained trione compound is reduced with (i) NaAlH 2 (OCH 2 CH 2 OCH 3 ) 2 and then further reduced with a metal borohydride, or (ii) a polyvalent metal salt of calcium borohydride By reducing with The method according to [2], wherein the amide alcohol compound represented by the formula (3) is produced.
  • the yield of an amide alcohol compound that is a biotin intermediate can be improved. And since the production
  • the amide alcohol compound is cyclized in a solvent containing an alkylene glycol monoalkyl ether having 2 to 12 total carbon atoms in the molecule in the presence of hydrogen chloride, so that a lactone compound can be used as a raw material for biotin.
  • a lactone compound can be used as a raw material for biotin.
  • the trione compound which is also a biotin intermediate
  • the trione compound can be produced with good operability by producing it in a reaction solvent containing an aromatic hydrocarbon solvent having a boiling point of 140 ° C. or higher.
  • biotin finally obtained can be efficiently produced.
  • a method for producing a lactone according to an embodiment of the present invention includes: By refluxing in a reaction solvent containing an aromatic hydrocarbon solvent having a boiling point of 140 ° C. or higher, Following formula (11) (Where R 1 and R 2 are a protecting group for a hydrogen atom or a ureylene group, and may be the same or different. By dehydrating the ureido compound represented by Following formula (7) (Where R 1 and R 2 have the same meaning as in the formula (11).
  • anhydrous compound represented by Following formula (8) (Where R 4 is an alkyl group, an aralkyl group, or an aryl group, R 5 , R 6 , and R 7 are each a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, or a halogen atom.
  • Amide compound I represented by the following formula (10) (Where R 1 and R 2 have the same meaning as in formula (11), and R 4 , R 5 , R 6 , and R 7 have the same meaning as in formula (8).
  • the trione compound can be synthesized by a known method, for example, the method described in Patent Document 1. However, since the compound that is the raw material immediately before the trione compound has low solubility in an organic solvent, it is preferably produced by the following method.
  • the trione compound used in the embodiment of the present invention is preferably produced by the following method. First, a ureido compound is dehydrated to produce an anhydrous compound, and reacted with an optically active amine compound to produce a mixture containing amide I and amide II. Next, the trione compound is produced by dehydrating the mixture. First, the manufacturing method of an anhydrous compound is demonstrated.
  • the anhydrous compound is not particularly limited, but is preferably produced by the following method. That is, the following formula (11) It is preferable to produce the ureido compound represented by This ureido compound is a known compound and is a compound exemplified in Patent Document 1.
  • R 1 and R 2 are each a hydrogen atom or a ureylene protecting group, and may be the same or different.
  • the protecting group for the ureylene group include an alkyl group, an aryl group, an aralkyl group, and an acyl group.
  • an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an aryl group having 5 to 10 carbon atoms, an aralkyl group having 6 to 11 carbon atoms, or an acyl group having 1 to 11 carbon atoms is preferable.
  • each is preferably a benzyl group.
  • the ureylene group is a group represented by —NHCONH—.
  • a protecting group for a ureylene group is a group that is substituted with a ureido group and inactivated during a predetermined reaction. After the predetermined reaction, a ureylene group is formed by deprotection.
  • the anhydrous compound can be produced by dehydrating and cyclizing the ureido compound represented by the above formula (11).
  • the dehydration of the ureido compound is preferably carried out in an aromatic hydrocarbon solvent having a boiling point of 140 ° C. or higher. By using the aromatic hydrocarbon solvent, the ureido compound can be easily dehydrated.
  • a solution in which the ureido compound is dissolved in the aromatic hydrocarbon solvent is prepared. Then, while maintaining this solution at the reflux temperature, water generated in the reaction system may be taken out of the system.
  • the conditions for dehydrating the ureido compound are not particularly limited, but the following conditions are preferably employed.
  • reaction temperature is preferably the reflux temperature of the reaction solution. Specifically, it is preferably in the range of 140 ° C. or higher and 210 ° C., more preferably in the range of 160 to 190 ° C.
  • This dehydration reaction may be performed under any conditions of reduced pressure, normal pressure, and increased pressure. However, in order to perform sufficient dehydration, it is preferable to carry out in a range from reduced pressure to normal pressure. Above all, when the aromatic hydrocarbon solvent is used, it is easy to azeotrope with water, and the dehydration reaction proceeds easily.
  • the reaction time is not particularly limited, and may be appropriately determined by confirming the production state of the anhydrous compound. That is, the amount of water to be azeotroped is confirmed to confirm the progress of the reaction, and the process may be carried out until no water to be azeotroped is produced. Usually, 0.5 to 20 hours is sufficient. Further, the reaction atmosphere is not particularly limited, and the reaction can be performed in an air atmosphere or an inert gas atmosphere such as nitrogen gas.
  • the dehydration reaction as described above can be carried out with known equipment.
  • it can be carried out using an apparatus equipped with a cooler (for example, a Dean-Stark dehydrator).
  • the aromatic hydrocarbon solvent is not particularly limited as long as the boiling point is 140 ° C. or higher.
  • the boiling point of the aromatic hydrocarbon solvent is preferably 140 to 210 ° C., and preferably 160 to 190 ° C. in consideration of industrial production, ease of removal, usefulness, etc. of the solvent itself. Further preferred.
  • the commercially available aromatic hydrocarbon solvent can be used without any limitation.
  • the solvent has a boiling point of 140 ° C. or higher and benzene substituted with 1 to 6 alkyl groups having 1 to 3 carbon atoms, or benzene substituted with 2 to 6 halogen atoms. Is preferred.
  • Specific solvents include mesitylene (boiling point 165 ° C.), pseudocumene (boiling point 169 ° C.), hemimeridene (boiling point 176 ° C.), cumene (boiling point 152 ° C.), 1,2-dichlorobenzene (boiling point 180 ° C.), 1, Examples include 3-dichlorobenzene (boiling point 172 ° C.) and 1,4-dichlorobenzene (boiling point 174 ° C.). These solvents can be used singly or a plurality of kinds of mixed solvents can be used. Among these, mesitylene (boiling point 165 ° C.) is particularly preferable in consideration of easiness of dehydration, solubility of the anhydrous compound, operability in the next reaction, and the like.
  • the dehydration reaction when an aromatic hydrocarbon solvent having a boiling point of 140 ° C. or higher is used for the dehydration reaction of the ureido compound, the dehydration reaction is represented by the following formula (7).
  • a second reaction solution containing an anhydrous compound and a reaction solvent containing an aromatic hydrocarbon solvent having a boiling point of 140 ° C. or higher is obtained.
  • the anhydrous compound can be once taken out from the reaction system.
  • the second reaction solution is used as it is in the next step (optically active amine compound). It is preferable to use for reaction. (Where R 1 and R 2 have the same meaning as in the formula (11). )
  • reaction conditions with optically active amine compound reaction conditions with optically active amine compound
  • the anhydrous compound represented by the formula (7) and the following formula (8) The optically active amine compound shown by these is made to react.
  • R 4 is an alkyl group, an aralkyl group, or an aryl group.
  • an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an aralkyl group having 6 to 11 carbon atoms, or an aryl group having 5 to 10 carbon atoms is preferable.
  • Particularly preferred is a methyl group.
  • R 5 , R 6 , and R 7 are each a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, or a halogen atom.
  • a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, or a halogen atom is preferable.
  • each is preferably a hydrogen atom.
  • anhydrous compound represented by the formula (7) and the optically active amine compound represented by the formula (8) are reacted in a reaction solvent containing an aromatic hydrocarbon solvent having a boiling point of 140 ° C. or higher.
  • aromatic hydrocarbon solvent include the same solvents as the aromatic hydrocarbon solvents in the above-mentioned “anhydrous compound production method”, and preferred solvents are also the same solvents for the same reason.
  • the anhydrous compound can be once taken out from the reaction system and separately reacted with the optically active amine compound in a reaction solvent containing an aromatic hydrocarbon solvent having a boiling point of 140 ° C. or higher.
  • the optically active amine compound is mixed with a second reaction solution containing a reaction solvent containing the anhydrous compound and the aromatic hydrocarbon solvent having a boiling point of 140 ° C. or higher.
  • the reaction is preferably allowed to proceed.
  • the reaction solvent may contain water inevitably mixed.
  • the aromatic hydrocarbon solvent having a boiling point of 140 ° C. or higher is preferably used in an amount of 1 to 20 mL, preferably 2 to 6 mL, with respect to 1 g of the anhydrous compound.
  • the optically active amine compound is not particularly limited, but is preferably used in an amount of 0.8 to 2.0 mol, preferably 0.9 to 1.2 mol, relative to 1 mol of the anhydrous compound. More preferably.
  • the reaction temperature at the time of reacting the anhydrous compound and the optically active amine compound is preferably a temperature at which a mixture containing the anhydrous compound as a raw material and the generated amide I and amide II does not precipitate. Specifically, 140 ° C. or higher is preferable, and 160 ° C. or higher is more preferable. Further, the upper limit of the reaction temperature is the reflux temperature of the reaction solution, and specifically, it may be 210 ° C., and may be 190 ° C.
  • the reaction between the anhydrous compound and the optically active amine compound reacts instantaneously by mixing both. Therefore, it is preferable to mix the optically active amine compound under the condition that the anhydrous compound does not precipitate in the reaction system.
  • Mixing may be performed by stirring and mixing the inside of the reaction system. That is, in the second reaction solution from which water has been removed by azeotropic distillation, the optically active amine compound is added to the second reaction solution under a temperature condition such that the anhydrous compound does not precipitate. preferable.
  • This reaction is preferably carried out at the reflux temperature of the solution when the optically active amine compound is added to the reaction solution (preferably the second reaction solution).
  • the reaction solution preferably the second reaction solution.
  • the apparatus it is preferable to carry out the apparatus to be used with the same apparatus as the said anhydrous compound was manufactured. By using the same device, operability can be improved.
  • this reaction is completed instantaneously when the anhydrous compound and the optically active amine compound come into contact with each other. Therefore, the reaction time may be appropriately determined by confirming the state of consumption of the anhydrous compound.
  • the reaction atmosphere is not particularly limited, and the reaction can be performed in an air atmosphere or an inert gas atmosphere such as nitrogen gas. Moreover, since this reaction is completed instantly, it may be carried out under any conditions of reduced pressure, normal pressure, and increased pressure. However, in order to immediately perform the subsequent dehydration reaction of the mixture, it is preferable to carry out under reduced pressure to normal pressure. Especially, when using the said aromatic hydrocarbon solvent, it is preferable to implement under a normal pressure.
  • the mixture containing the amide body I and the amide body II is dehydrated to produce a trione compound represented by the following formula (1).
  • the mixture containing the amide body I and the amide body II obtained by the reaction and the first reaction solution containing an aromatic hydrocarbon solvent having a boiling point of 140 ° C. or higher are refluxed as they are, Can be dehydrated to obtain a trione compound.
  • the dehydration reaction of the mixture containing the amide body I and the amide body II will be described.
  • the mixture containing the amide body I and the amide body II obtained by the reaction can be once taken out from the reaction system and separately subjected to a dehydration reaction.
  • a temperature lower than that of known literature for example, a temperature lower than that of known literature (less than 220 ° C.)
  • 1 g of the aromatic hydrocarbon solvent is used per 1 g of the mixture (the total of the amide I and the amide II). It is preferable to use ⁇ 20 mL, more preferably 2 to 6 mL. In the case of using the first reaction solution, when the amount of the aromatic hydrocarbon solvent is insufficient, the aromatic hydrocarbon solvent can be newly added.
  • the dehydration reaction of the mixture is preferably performed in a state where the inside of the reaction system is sufficiently mixed, and is preferably stirred and mixed.
  • the dehydration temperature is preferably the reflux temperature of the reaction solution, specifically, preferably in the range of 140 ° C. to 210 ° C., and more preferably in the range of 160 to 190 ° C.
  • This dehydration reaction may be performed under any conditions of reduced pressure, normal pressure, and increased pressure. However, in order to perform sufficient dehydration, it is preferable to carry out in a range from reduced pressure to normal pressure. Above all, when the aromatic hydrocarbon solvent is used, it is easy to azeotrope with water, and the dehydration reaction proceeds easily.
  • the reaction time is not particularly limited, and may be appropriately determined by confirming the production state of the trione compound. That is, the amount of water to be azeotroped is confirmed to confirm the progress of the reaction, and the process may be carried out until no water to be azeotroped is produced. Usually, 0.5 to 20 hours is sufficient. Further, the reaction atmosphere is not particularly limited, and the reaction can be performed in an air atmosphere or an inert gas atmosphere such as nitrogen gas.
  • the first reaction solution in order to further improve the operability, it is preferable to use the first reaction solution as it is and dehydrate it from the solution. That is, the first reaction solution can be refluxed as it is, and water can be azeotroped with the aromatic hydrocarbon solvent to remove it from the reaction system to proceed with the dehydration reaction. Therefore, the apparatus to be used is preferably carried out in the same apparatus as the apparatus in which the anhydrous compound and the optically active amine compound are reacted. By using the same device, operability can be improved.
  • R 1 and R 2 have the same meanings as those in the formula (11), and each represents a protecting group for a hydrogen atom or a ureylene group, and may be the same or different groups. May be.
  • the protecting group for the ureylene group include an alkyl group, an aryl group, an aralkyl group, and an acyl group.
  • an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an aryl group having 5 to 10 carbon atoms, an aralkyl group having 6 to 11 carbon atoms, or an acyl group having 1 to 11 carbon atoms can be given.
  • each is preferably a benzyl group.
  • R 4 has the same meaning as in formula (8), and is an alkyl group, an aralkyl group, or an aryl group.
  • an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an aralkyl group having 6 to 11 carbon atoms, or an aryl group having 5 to 10 carbon atoms is preferable.
  • Particularly preferred is a methyl group.
  • R 5 , R 6 , and R 7 are also synonymous with those in Formula (8), and each is a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, or a halogen atom.
  • a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, or a halogen atom is preferable.
  • each is preferably a hydrogen atom.
  • trione compounds are exemplified by cis-1,3-dibenzyl-5-[(R) -1-phenethyl] hexahydropyrrolo [3,4-d] imidazole-2,4,6. -Trion is mentioned.
  • a trione compound can be produced by the above method.
  • the method for purifying the trione compound is not particularly limited, but the following method is preferably employed.
  • a solvent such as the aromatic hydrocarbon solvent is distilled off from the reaction solution. Thereafter, the residue is dissolved in a mixed solvent containing water and a hydrophilic solvent such as alcohol having 1 to 6 carbon atoms, glycol having 1 to 6 carbon atoms, alkylene glycol monoalkyl ether having 2 to 6 carbon atoms, and the like. It is preferable to deposit (trione compound).
  • the mixed solvent is preferably 0.5 to 10 mL of hydrophilic solvent and 0.5 to 10 mL of water with respect to 1 g of solid content of the residue, and further 2 to 6 mL of hydrophilic solvent and 1 to 3 of water. It is preferable to use 3 mL.
  • the temperature for crystallization and the like and the temperature for dissolving the residue are preferably determined appropriately depending on the amount of the mixed solvent used.
  • the crystals of the trione compound taken out as described above can be purified again by a method such as crystallization, column separation, and washing.
  • amidaldehyde form shown below (hereinafter sometimes simply referred to as “amidaldehyde form”) is obtained.
  • aminal form and the amidaldehyde form are in an equilibrium state and most of them are the aminal form, it is difficult to isolate and analyze the amidaldehyde form. Therefore, in the following further reduction and the like, the total amount of the aminal form and the amidaldehyde form is used as a reference.
  • both may be brought into contact with each other.
  • reaction solvent to be used examples include aliphatic hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, and halogen-containing hydrocarbons. Specifically, hexane, heptane, toluene, xylene, diethyl ether, t-butyl methyl ether, dibutyl ether, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, dichloromethane, chlorobenzene, etc. Can be mentioned. These reaction solvents may be one kind or a mixture of plural kinds of solvents. When using a plurality of types of solvents, the amount of reaction solvent used is based on the total amount of the plurality of types of solvents.
  • the amount of reaction solvent used is not particularly limited. In particular, in consideration of operability, post-treatment, etc., the amount of the reaction solvent used is preferably 1 to 100 times, more preferably 3 to 20 times, based on 1 part by mass of the trione compound.
  • the amount of NaAlH 2 (OCH 2 CH 2 OCH 3 ) 2 used is not particularly limited. In order to surely obtain the aminal form and the amidaldehyde form with good yield, the amount of NaAlH 2 (OCH 2 CH 2 OCH 3 ) 2 used is 1 to 10 moles per mole of the trione compound. 1 to 3 mol is more preferable.
  • NaAlH 2 (OCH 2 CH 2 OCH 3) 2 and for contacting the trione compound it is preferable to mix them. In particular, it is preferable to contact them by mixing and stirring in a reaction solvent.
  • the procedure for introducing each component into the vessel is particularly limited. It is not something.
  • each component can be simultaneously introduced into the reaction vessel, or one component can be introduced into the reaction vessel in advance, and the other components can be introduced into the reaction vessel.
  • the trione compound is diluted with a solvent as necessary and introduced into the reaction vessel first, the temperature is lowered, and NaAlH 2 (OCH 2 CH 2 OCH 3 ) 2 diluted with a solvent as necessary. To the reaction vessel. By carrying out like this, the local reaction can be suppressed and the said aminal body and the said amidaldehyde body with few impurities can be obtained.
  • the reaction temperature for reducing the trione compound with NaAlH 2 (OCH 2 CH 2 OCH 3 ) 2 is preferably ⁇ 100 ° C. or more and 10 ° C. or less, and further ⁇ 20 ° C. from the viewpoint of allowing the reaction to proceed with high selectivity. It is preferably 5 ° C. or lower.
  • reaction time is not particularly limited, and may be appropriately determined by confirming the consumption of the trione compound as a raw material.
  • the aminal form and the amidaldehyde form can be efficiently produced.
  • the obtained aminal form and the amidaldehyde form can be directly subjected to the following reduction reaction without being removed from the reaction solvent. Moreover, it can take out from a reaction solvent once and can perform the following reductive reaction.
  • the borohydride metal salt is not particularly limited. Specific examples include sodium borohydride, potassium borohydride, lithium borohydride, calcium borohydride and the like. One kind of these borohydride metal salts can be used, or a plurality of kinds can be used. When multiple types are used, the total amount is the standard.
  • the amount of the metal borohydride used is not particularly limited as long as the aminal form and the amidoaldehyde form can be sufficiently reduced. Among these, in consideration of the yield of the amide alcohol compound, easiness of post-treatment, etc., the amount of the metal borohydride used is 0. The amount is preferably 5 to 10 mol, more preferably 0.5 to 2 mol.
  • the aminal body or the amidaldehyde body is brought into contact with the borohydride metal salt, it is preferably carried out in a reaction solvent. That is, it is preferable to contact the mixture by stirring and mixing them in the reaction solvent.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it can promote the above reduction reaction. Specifically, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, butanol, ethylene glycol, ethylene glycol monomethyl ether (2-methoxyethanol), 1-methoxy-2-propanol, 1-methyl-2-butanol, etc. More preferred are alcohols having 1 to 6 carbon atoms; ethers such as 1,2-dimethoxyethane; Furthermore, it is preferable to use ethanol or 2-propanol. In addition, these reaction solvents may contain water inevitably contained.
  • the amount of the reaction solvent used is not particularly limited, and is preferably 0.5 to 100 times, more preferably 2 to 20 times the total of 1 part by mass of the aminal form and the amidaldehyde form. .
  • the reaction temperature at the time of contacting the aminal body and the amidaldehyde body with the borohydride metal salt is not particularly limited and is preferably ⁇ 20 ° C. or higher and 100 ° C. or lower, and more preferably 0 ° C. or higher and 60 ° C. The following is preferred.
  • the reaction time for reducing the aminal form and the amidaldehyde form is not particularly limited, and the consumption amount of the aminal form and the amidaldehyde form and the amount of the amide alcohol compound produced are confirmed and appropriately determined. do it.
  • the amide alcohol compound can be obtained in good yield by reducing the aminal form and the amidaldehyde form.
  • the obtained amide alcohol compound can be taken out from the reaction system by a known method. Specifically, an acid is added to the reaction solution in which the reaction is completed to decompose excess metal hydride. Next, water is added to precipitate and remove the amide alcohol compound crystals, or the reaction solvent is concentrated and the amide alcohol compound is extracted with an appropriate solvent, followed by operations such as concentration, recrystallization, and drying to form crystals. It can be taken out.
  • Calcium borohydride can be produced as follows. For example, by reacting a calcium halide with a monovalent metal salt of borohydride (for example, sodium borohydride or potassium borohydride) in a solvent such as an alcohol having 1 to 4 carbon atoms. Calcium borohydride can be produced. In the reaction, 2 moles of “monovalent metal salt of borohydride” may be used with respect to 1 mole of calcium halide. Specifically, 1 mol of calcium borohydride can be synthesized by reacting 2 mol of sodium borohydride with 1 mol of calcium chloride.
  • a monovalent metal salt of borohydride for example, sodium borohydride or potassium borohydride
  • the obtained calcium borohydride can be purified and used once produced by the above method, but calcium borohydride is unstable, so it is not isolated after production. It is preferable to use it.
  • the trione compound may be brought into contact with calcium borohydride.
  • the amount of calcium borohydride used is not particularly limited as long as the trione compound can be sufficiently reduced.
  • the amount of the calcium borohydride used is preferably 1 to 10 mol, more preferably 1 to 4 moles are preferred.
  • “Calcium borohydride” can be produced by the above-described method. When produced by this method, “calcium borohydride” is produced in the same number of moles as the calcium halide used in the reaction. Therefore, when using “calcium borohydride” without isolation, the number of moles of “calcium borohydride” used for reduction is determined based on the number of moles of calcium halide used in the reaction. do it.
  • reaction solvent is not particularly limited, and the same reaction solvent as described in (i) -2 “Reduction with metal borohydride” can be used. Of these, alcohols having 1 to 6 carbon atoms are preferable, and ethanol and 2-propanol are particularly preferable.
  • the amount of the reaction solvent used is not particularly limited, and is preferably 1 to 100 times, more preferably 2 to 20 times the 1 part by mass of the trione compound.
  • the amount of the reaction solvent may include the solvent used when calcium borohydride is generated.
  • the reaction temperature for contacting the trione compound with the calcium borohydride is not particularly limited, and is preferably ⁇ 100 ° C. or more and 100 ° C. or less, more preferably ⁇ 30 ° C. or more and 50 ° C. or less, and ⁇ 10
  • the temperature is more preferably from 50 ° C. to 50 ° C., particularly preferably from ⁇ 10 ° C. to 40 ° C.
  • the reaction time for reducing the trione compound is not particularly limited, and may be appropriately determined by confirming the consumption of the aminal compound and the amount of the amide alcohol compound produced.
  • the amide alcohol compound can be obtained with good yield by reducing the trione compound.
  • the obtained amide alcohol compound can be taken out from the reaction system by a known method. Specifically, excess metal hydride is decomposed by adding an acid to the reaction solution in which the reaction is completed. Next, water is added to precipitate and remove the amide alcohol compound crystals, or the reaction solvent is concentrated and the amide alcohol compound is extracted with an appropriate solvent, followed by operations such as concentration, recrystallization, and drying to form crystals. It can be taken out.
  • a lactone compound is produced from the amide alcohol compound thus obtained.
  • the manufacturing method of a lactone compound is explained in full detail.
  • the amide alcohol compound obtained by the above method can be converted into a lactone compound by a known method. Specifically, by cyclizing the amide alcohol compound with an acid, Following formula (4) (Wherein, R 1 and R 2 have the same meanings as those in formula (11)).
  • the acid to be used is not particularly limited, and a known acid can be used. Specific examples include hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, phosphoric acid, and acetic acid.
  • reaction solvent can use the reaction solvent illustrated by the manufacturing method of the said aminol body.
  • the amount of the acid to be used is not particularly limited, and is usually 0.1 to 1000 mol with respect to 1 mol of the amide alcohol compound.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is preferably ⁇ 20 to 110 ° C.
  • the lactone compound can be produced.
  • the obtained lactone compound can be taken out from the reaction system by performing operations such as extraction, concentration, recrystallization, and drying with an appropriate solvent.
  • the lactone compound can be produced by the above method. However, in order to improve the yield of the lactone compound, facilitate the removal of the reaction solvent used in the reaction, and improve the operability of the post-treatment process, It is preferable to cyclize under such conditions. Specifically, after the amide alcohol compound represented by the above formula (3) is produced, the amide alcohol compound is added to an alkylene glycol monofunctional compound having 2 to 12 total carbon atoms in the molecule in the presence of hydrogen chloride.
  • the lactone compound is preferably produced by cyclization in a solvent containing an alkyl ether.
  • the amide alcohol compound is cyclized by contacting the amide alcohol compound with hydrogen chloride in a solvent containing an alkylene glycol monoalkyl ether having 2 to 12 total carbon atoms in the molecule, It is preferable to produce the lactone compound.
  • a preferred method for producing the lactone compound is preferably carried out in the presence of hydrogen chloride.
  • Hydrogen chloride to be used can be introduced into the reaction system in the form of hydrochloric acid containing water, or hydrogen chloride gas can be introduced into the reaction system.
  • hydrochloric acid it is preferable to use in the state of hydrochloric acid containing water.
  • hydrochloric acid having 30 to 40% by mass of hydrogen chloride and 60 to 70% by mass of water (however, the total of water and hydrogen chloride is 100% by mass) can be used.
  • Commercially available hydrogen chloride or hydrochloric acid can be used.
  • the amount of hydrogen chloride to be used is not particularly limited, but is preferably 0.1 to 100 mol with respect to 1 mol of the amide alcohol compound in order to facilitate the post-treatment step and sufficiently advance the reaction. Furthermore, 1 to 10 mol is preferable.
  • the cyclization reaction is carried out in a solvent containing an alkylene glycol monoalkyl ether having 2 to 12 total carbon atoms in the molecule.
  • the reaction proceeds in a relatively short time, the formation of by-products can be suppressed, and the post-treatment process can be facilitated.
  • the alkylene glycol monoalkyl ether has the following formula (A) (Where R 1A is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, R 1B is a hydrogen atom or alkyl having 1 to 6 carbon atoms, and when n is 2 or more, R 1B may be the same group or different groups, n is an integer of 1 to 6. It is preferable that it is alcohol shown by. That is, in the formula (A), the total number of carbon atoms of R 1A and the number of carbon atoms in the repeating portion of n is 2 to 12, and more preferably 2 to 6.
  • R 1A is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and more preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • R 1B is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, more preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • n is 2 or more, R 1B may be the same group or a different group.
  • one may be a hydrogen atom and the other may be an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • N is an integer of 1 to 6, and preferably an integer of 1 to 2.
  • alkylene glycol monoalkyl ether examples include 2-methoxyethanol, 2-ethoxyethanol, 2-hexyloxyethanol, 2-isobutoxyethanol, 2-phenoxyethanol, 2-methoxy-1-propanol and the like.
  • 2-methoxyethanol, 2-butoxyethanol, and 2-methoxy-1-propanol are preferably used in consideration of the yield, ease of handling, and ease of removal of the lactone compound.
  • the amount of the alkylene glycol monoalkyl ether used is not particularly limited, and an amount that can be sufficiently stirred and mixed in the reaction system may be used. Among these, considering the operability and ease of removal, the amount of the alkylene glycol monoalkyl ether used at 23 ° C. is preferably 0.5 to 20 ml, more preferably 1 to 10 ml, with respect to 1 g of the amide alcohol compound. Is preferred.
  • the reaction solvent may contain other solvents as long as the main component is the alkylene glycol monoalkyl ether as long as the cyclization reaction is not adversely affected.
  • the reaction solvent when hydrogen chloride is present in the reaction system as hydrochloric acid, water may be included as a reaction solvent.
  • the solvent contained in the said amide alcohol compound can also be included, and the solvent mixed unavoidable can also be included.
  • the reaction solvent when the reaction solvent is 100% by volume, the alkylene glycol monoalkyl ether is preferably 90 to 100% by volume, and the other solvent is preferably 0 to 10% by volume.
  • a preferred method for producing a lactone compound it is preferable to mix by stirring in order to bring hydrogen chloride and the amide alcohol compound into contact in a reaction solvent containing the alkylene glycol monoalkyl ether.
  • the method for introducing the reaction solvent containing the amide alcohol compound, hydrogen chloride, and the alkylene glycol monoalkyl ether into the reaction system is not particularly limited.
  • the amide alcohol compound can be dissolved in the reaction solvent, and hydrogen chloride (hydrochloric acid) can be added thereto while stirring and mixing.
  • reaction temperature The temperature (reaction temperature) at which the amide alcohol compound is cyclized to form a lactone compound is not particularly limited, but is preferably 10 to 200 ° C., more preferably 50 from the viewpoint of sufficiently proceeding with the reaction. ⁇ 120 ° C is preferred.
  • the reaction time is not particularly limited, and may be appropriately determined by confirming the consumption amount of the amide alcohol compound and the production amount of the lactone compound. Usually, it may be 1 minute to 20 hours, and preferably 10 minutes to 2 hours.
  • the atmosphere during the reaction is not particularly limited, and may be either an air atmosphere or an inert gas atmosphere. In consideration of operability, it is preferable to carry out in an air atmosphere.
  • the pressure during the reaction is not particularly limited, and may be any of under pressure, atmospheric pressure, and reduced pressure. In consideration of operability, it is preferable to carry out the process under atmospheric pressure.
  • the obtained lactone compound is not particularly limited, but is preferably taken out of the reaction system by the following method. That is, it is preferable to employ a method of adding water to the reaction solution and taking it out as crystals.
  • the amount of water added to the reaction solution containing the lactone compound is not particularly limited, but in order to increase the purity of the obtained lactone compound, the total amount of water contained in the reaction solution is reduced to 1 g of lactone compound. On the other hand, it is preferably 5 to 50 ml, more preferably 1 to 10 ml. Note that the total amount of water includes, for example, water when hydrochloric acid is used.
  • the temperature at which the crystals of the lactone compound are precipitated is not particularly limited, but is preferably 10 to 40 ° C., more preferably 20 to 35 ° C., in order to obtain a lactone compound with higher purity.
  • butanol is difficult to mix with water and phase separation may occur. For this reason, in order to take out the lactone compound out of the reaction system, it is necessary to distill off butanol having a high boiling point, which may cause a decrease in operability.
  • the alkylene glycol monoalkyl ether having high water solubility is used, so that phase separation does not occur even when water is introduced into the reaction system. Crystals of lactone compounds can be precipitated. As a result, a lactone compound with high operability and high purity can be taken out.
  • the extracted lactone compound crystals may be purified and dried by a known method.
  • the lactone compound thus obtained is sulfided to produce a thiolactone compound, and biotin is produced from the thiolactone compound. This will be described in detail below.
  • the lactone compound obtained by the above method can be converted into a thiolactone compound by a known method. Specifically, by reacting the lactone compound with a sulfurizing agent, Following formula (5) (Wherein, R 1 and R 2 have the same meanings as those in the formula (11)).
  • the sulfurizing agent to be used is not particularly limited, and a known sulfurizing agent can be used. Specific examples include potassium thioacetate, potassium xanthate, sodium hydrosulfide, thioacetamide, and the like.
  • both may be mixed.
  • mixing it is preferable to mix in a reaction solvent.
  • the reaction solvent N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, N-methylpyrrolidone and the like can be used.
  • the amount of the sulfiding agent to be used is not particularly limited, and may usually be 1 to 10 mol with respect to 1 mol of the lactone compound.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is preferably 50 to 200 ° C.
  • the thiolactone compound can be produced.
  • the obtained thiolactone compound can be extracted from the reaction system by performing operations such as extraction, concentration, recrystallization, and drying with an appropriate solvent.
  • the thiolactone compound is produced from the following formula (6) Can be produced.
  • a known method can be adopted as a method for producing biotin from the thiolactone compound. Specifically, it may be carried out according to the method of Patent Document 1, Japanese Patent Publication No. Sho 53-35076 and Japanese Patent Publication No. Sho 55-16435, or Japanese Patent Publication No. 2000-191665, which are family patents of the patent literature.
  • a zinc reagent corresponding to the side chain (zinc reagent: X—Zn—CH 2 —QY, where X is a halogen atom, Q is a trimethylene group, Y is an ester group, for example), and the thiolactone compound Then, it is hydrolyzed and dehydrated. Subsequently, the biotin can be produced by reduction and, if necessary, deprotection reaction of R 1 and R 2 (see JP-A No. 2000-191665).
  • Biotin can be produced by the above method. According to the embodiment of the present invention, since the yield of the amide alcohol compound, which is an intermediate of biotin, can be improved, biotin finally obtained can also be efficiently produced. Further, by producing the amide alcohol compound and the lactone compound by a suitable method described in the present specification, operability can be further improved, and finally biotin can be produced more efficiently.
  • the method for producing an amide alcohol compound according to an embodiment of the present invention includes: Following formula (1) A trione compound represented by (I) after reduction with NaAlH 2 (OCH 2 CH 2 OCH 3 ) 2 and then further reduction with a metal borohydride, or (ii) reduction with calcium borohydride, Following formula (3) The amide alcohol compound shown by these is manufactured.
  • R 1 and R 2 are each a hydrogen atom or a protecting group for a ureylene group, and may be the same or different groups.
  • the protecting group for the ureylene group include an alkyl group, an aryl group, an aralkyl group, and an acyl group.
  • an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an aryl group having 5 to 10 carbon atoms, an aralkyl group having 6 to 11 carbon atoms, or an acyl group having 1 to 11 carbon atoms can be given.
  • each is preferably a benzyl group.
  • R 4 is an alkyl group, an aralkyl group, or an aryl group.
  • an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an aralkyl group having 6 to 11 carbon atoms, or an aryl group having 5 to 10 carbon atoms is preferable.
  • Particularly preferred is a methyl group.
  • R 5 , R 6 , and R 7 are each a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, or a halogen atom.
  • a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms, or a halogen atom is preferable.
  • each is preferably a hydrogen atom.
  • the yield of the amide alcohol compound which is a biotin intermediate, can be improved by using a specific reducing agent. And since the production
  • a method for producing a lactone compound according to an embodiment of the present invention includes: After producing the amide alcohol compound represented by the formula (3), the amide alcohol compound contains an alkylene glycol monoalkyl ether having 2 to 12 carbon atoms in the molecule in the presence of hydrogen chloride. By cyclization in a solvent, Following formula (4) (Where R 1 and R 2 have the same meaning as in the formula (1). It is characterized by producing a lactone compound represented by
  • a lactone compound that is an intermediate of biotin is obtained by using hydrogen chloride as an acid and using a specific alkylene glycol monoalkyl ether that is easily soluble in water.
  • the yield of can be improved.
  • the removal of the reaction solvent used for reaction becomes easy, and the operativity of a post-processing process can be improved.
  • a method for producing a trione compound according to an embodiment of the present invention includes: Following formula (7) (Where R 1 and R 2 have the same meaning as in the formula (1).
  • An anhydrous compound represented by Following formula (8) (Where R 4 , R 5 , R 6 , and R 7 have the same meaning as in the formula (1).
  • Amide compound I represented by the following formula (10) (Where R 1 , R 2 , R 4 , R 5 , R 6 , and R 7 have the same meaning as in the formula (1).
  • a mixture containing the amide compound II represented by By refluxing the obtained first reaction solution containing the mixture and the aromatic hydrocarbon solvent having a boiling point of 140 ° C. or higher, and dehydrating the mixture, the trione compound represented by the formula (1) is obtained. It is characterized by manufacturing.
  • a mixture containing amide body I and amide body II, which are biotin intermediates, and a trione compound can be produced with good operability.
  • the optically active amine compound is introduced into the reaction system by using an aromatic hydrocarbon solvent having a boiling point of 140 ° C. or higher from the previous stage where the ureido compound as a raw material is an anhydrous compound.
  • a trione compound can be produced only by performing dehydration without taking out the product each time.
  • a toluene solution of NaAlH 2 (OCH 2 CH 2 OCH 3 ) 2 (70% by mass, 866 mg) was added to a solution of the trione compound (1.32 g) in tetrahydrofuran: THF (10 mL) so that the reaction temperature became ⁇ 10 ° C. Added. After stirring and mixing at the same temperature for 5 hours, an aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution to stop the reaction. The product was extracted with ethyl acetate, washed with water, dried and concentrated under reduced pressure to give an aminal (1.26 g, 95%) as an oil.
  • the aminal product (1.32 g) produced by the same operation as in the above method was dissolved in 2-propanol (13 mL), sodium borohydride (113 mg) was added, and the mixture was stirred and mixed at 40 ° C. for 10 hours. After completion of the reaction, 5 mass% hydrochloric acid (4 mL) was gradually added to the reaction system at 20 ° C or lower. The precipitated crystals were filtered to obtain an amide alcohol compound (998 mg, 75%). The obtained amide alcohol compound had a melting point (mp) of 113 to 116 ° C. and MS: 444 (M + +1).
  • Example 2 (Ii) Reduction with calcium borohydride
  • the trione compound produced in Production Example 1 was reduced under the following conditions to produce an amide alcohol compound.
  • Example 3 (Production of Lactone Compound) According to the reaction formula shown below, a lactone compound was produced under the following conditions.
  • the amide alcohol compound (1.33 g) produced by the same operation as in Example 1 was suspended in 1,4-dioxane (5 mL), concentrated hydrochloric acid (0.5 mL) was added, and the mixture was heated to reflux for 5 hours. After the reaction, the reaction solution was cooled to room temperature, washed with water and concentrated to obtain a lactone compound (967 mg, quant.). mp: 115-120 ° C.
  • Example 4 (Production of thiolactone compound) According to the following reaction formula, a thiolactone compound was produced under the following conditions.
  • Bromine (5.8 g) was added to a suspension of zinc powder (9.3 g) in THF (18 mL) and toluene (12 ml) at 40 ° C. or lower. Further, 5-iodopentanoic acid ethyl ester (18.6 g) was added over 1 hour. After stirring and mixing at the same temperature for 1 hour, the thiolactone compound (17.6 g), toluene (36 mL), dimethylformamide DMF (4.4 ml), 10% by mass Pd / C produced by the same operation as in Example 4 were performed. (0.5 g) was added, and the mixture was stirred and mixed at a temperature range of 28 ° C. to 40 ° C. for 5 hours. After completion of the reaction, 18% by mass hydrochloric acid (34 mL) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred and mixed at room temperature for 1 hour. The organic layer was separated, washed with water, dried and concentrated under reduced pressure.
  • the concentrated residue was dissolved in a mixture of methanol (160 ml) and water (44 mL), Pd (OH) 2 / C (50 wt% wet, 1.6 g) was added, and the mixture was heated at 110 ° C. and hydrogen pressure 0.9 MPa for 12 hours. , Catalytic reduction. After completion of the reaction, the reaction solution was filtered, and 31 mass% NaOH aqueous solution (19 g) was added to the filtrate, followed by stirring and mixing at 40 ° C for 2 hours.
  • reaction solution was adjusted to pH 1 by adding 10% by mass hydrochloric acid.
  • Methanol was distilled off under reduced pressure, and the product was extracted with ethyl acetate, washed with water, and concentrated.
  • the mixture containing the amide compound I and the amide compound II did not precipitate in the solution.
  • the first reaction solution containing the mixture and mesitylene was prepared. At this time, the first reaction solution contained 3 mL of mesitylene per 1 g of the mixture.
  • Production reference example 1 A three-necked eggplant flask was charged with cis-1,3-dibenzyl-2-oxo-4,5-imidazolidinedicarboxylic acid (20.0 g, 56.4 mmol ureido compound) and toluene (80 mL). A three-necked eggplant flask was equipped with a Dean-Stark tube and a cooling tube, and nitrogen was passed for 1 minute to replace the nitrogen. Heated, refluxed and stirred at 110 ° C. Water accumulated in the Dean-Stark tube was removed in a timely manner. Heated for a total of 10 hours or more. At this point, a large amount of the anhydrous compound precipitated, making stirring difficult.
  • the anhydrous compound obtained by the above method and (R)-(+)-1-methylbenzylamine (optically active amine compound) were reacted under the following conditions. That is, the anhydrous compound (50 g) was suspended in toluene (20 mL), (R)-(+)-1-methylbenzylamine (18.9 g) was added, and reflux dehydration was performed at 110 ° C. using a Dean-Stark tube. . When 2 hours passed, crystals of a mixture containing amide I and amide II were precipitated in the reaction solution, making stirring difficult.
  • Example 6 The same operation as in Example 2 was performed except that the trione compound obtained in Production Example 2 was used. The yield of the obtained amide alcohol compound was the same as in Example 2.
  • Example 7 (Reduction with calcium borohydride) Calcium chloride (68.26 mmol, 7.97 g (purity 95%)) and ethanol (180 mL, purity 99.4%) were placed in an eggplant flask and dissolved using ultrasonic waves. The mixture was placed in an ice bath and stirred for 5 minutes or more. While cooled in an ice bath, sodium borohydride (136.51 mmol, 5.74 g (purity 90%)) was added. The mixture was stirred in an ice bath for 20 minutes to produce calcium borohydride.
  • a trione compound (30.0 g, 68.26 mmol) produced by the method described in Production Example 2 was charged and stirred at room temperature (23 ° C.) for 16 hours. The temperature was raised to 50 ° C. and stirred for 2 hours. The obtained reaction solution was analyzed by HPLC. The conversion rate of the trione compound was 100%, the isomer ratio was 75/25, and the aminal form was 0.6%.
  • Example 8 (Reduction with calcium borohydride) In Example 7, after the trione compound was charged, the same operation as in Example 7 was performed except that the reaction temperature was 23 ° C. and the reaction time was 16 hours. As a result of analyzing the obtained reaction liquid by HPLC, the conversion rate of the trione compound was 100%, the isomer ratio was 78/22, and the aminal form was 3.4%.
  • Example 9 (Reduction with calcium borohydride)
  • calcium chloride 204.78 mmol, 23.91 g (purity 95%)
  • sodium borohydride (409.53 mmol, 17.22 g (purity 90%)
  • reaction temperature 23 ° C.
  • reaction time The same operation as in Example 7 was performed except that the room temperature was 16 hours.
  • the conversion rate of the trione compound was 100%
  • the isomer ratio was 75/25
  • the aminal form was 2.4%.
  • Example 10 (Reduction with calcium borohydride)
  • calcium chloride 136.52 mmol, 15.94 g (purity 95%)
  • sodium borohydride (273.02 mmol, 11.48 g (purity 90%)
  • reaction temperature 23 ° C.
  • reaction time The same operation as in Example 7 was performed except that the room temperature was 16 hours.
  • the conversion rate of the trione compound was 100%
  • the isomer ratio was 80/20
  • the aminal form was 4.95%.
  • Example 11 (Reduction with calcium borohydride)
  • the same operation as in Example 10 was performed except that the reaction temperature was room temperature (23 ° C.), the reaction time was 16 hours, the reaction temperature was 50 ° C., and the reaction time was 2 hours.
  • the conversion rate of the trione compound was 100%, the isomer ratio was 77/23, and the aminal form was 0.51%.
  • Example 12 (Reduction with calcium borohydride)
  • calcium chloride 51.20 mmol, 5.98 g (purity 95%)
  • sodium borohydride 102.38 mmol, 4.305 g (purity 90%)
  • reaction temperature at room temperature 23 ° C.
  • reaction time The same operation as in Example 7 was carried out except that was changed to 16 hours.
  • the conversion rate of the trione compound was 98%
  • the isomer ratio was 78/22
  • the aminal form was 7.65%.
  • Example 13 (Reduction with calcium borohydride)
  • the same operation as in Example 12 was performed except that the reaction temperature was room temperature (23 ° C.), the reaction time was 16 hours, the reaction temperature was 50 ° C., and the reaction time was 2 hours.
  • the conversion rate of the trione compound was 99%, the isomer ratio was 77/23, and the aminal form was 4.94%.
  • Example 14 (Reduction with calcium borohydride)
  • calcium chloride 34.13 mmol, 3.99 g (purity 95%)
  • sodium borohydride 68.25 mmol, 2.87 g (purity 90%)
  • reaction temperature at room temperature 23 ° C.
  • reaction time The same operation as in Example 7 was carried out except that was changed to 16 hours.
  • the obtained reaction liquid was analyzed by HPLC, as a result of conversion of the trione compound: 99%, isomer ratio: 80/20, and aminal form: 16.8.3%.
  • Example 14 (Reduction with calcium borohydride)
  • the same operation as in Example 14 was performed except that the reaction temperature was room temperature (23 ° C.), the reaction time was 16 hours, the reaction temperature was 50 ° C., and the reaction time was 2 hours.
  • the obtained reaction liquid was analyzed by HPLC, as a result of conversion of the trione compound: 99%, isomer ratio: 80/20, and aminal form: 16.8.3%.
  • Example 6 The results of Example 6 and Examples 7 to 15 are summarized in Table 1.
  • Comparative Example 1 is an example using sodium borohydride.
  • Example 16 In Example 7, the same operation as in Example 7 was performed except that n-propanol was used instead of ethanol. As a result of analyzing the reaction solution by HPLC, the conversion ratio was 100%, the isomer ratio was 75/25, and the aminal form was 6.94%.
  • Example 17 In Example 7, the same operation as in Example 7 was performed, except that 1-methoxy-2-propanol was used instead of ethanol. As a result of analyzing the reaction solution by HPLC, the conversion ratio was 100%, the isomer ratio was 70/30, and the aminal form was 0.05%.
  • Example 18 In Example 7, the same operation as in Example 7 was performed except that 1-methyl-2-butanol was used instead of ethanol. As a result of analyzing the reaction solution by HPLC, the conversion ratio was 100%, the isomer ratio was 80/20, and the aminal form was 8.63%.
  • Example 19 In Example 7, the same operation as in Example 7 was performed except that 2-methoxyethanol was used instead of ethanol. As a result of analyzing the reaction solution by HPLC, the conversion ratio was 100%, the isomer ratio was 75/25, and the aminal form was 7.88%.
  • Table 2 summarizes the results of Example 7 and Examples 16 to 19 and Comparative Example 1 for reference.
  • Comparative Example 1 is an example using sodium borohydride.
  • Example 20 (Production of lactone compound) The same operation as in Example 7 was performed, and the following reaction was performed using the obtained amide alcohol compound.
  • the three-necked eggplant flask was placed in a preheated oil bath and heated. The mixture was stirred at an internal temperature of 105 ° C. for 10 minutes. The mixture was cooled to 25 ° C. to 30 ° C. with stirring, water (940 mL) was slowly added over 5 minutes, and then stirred overnight at room temperature (25 ° C.) to convert the lactone compound represented by the above formula to the reaction solution. Precipitated in. The obtained reaction liquid was filtered with a glass filter funnel to obtain crystals of the lactone compound. Water (200 mL) was added to the obtained crystals, and the mixture was stirred and filtered. The same operation was repeated 6 times to wash the crystals.
  • Example 21 (Production of Lactone Compound) The same reaction as in Example 20 was performed.
  • the same amide alcohol compound as in Example 20 (amide alcohol compound produced by the same method as in Example 7; 5.00 g, water content 17%, 9.4 mmol) and 2-alkylene monoalkyl ether Butoxyethanol (20 mL) and 36 mass% hydrochloric acid (2.47 g, hydrogen chloride 24 mmol, 2.6 mol used per 1 mol of the amide alcohol compound) were charged.
  • the three-necked eggplant flask was placed in a preheated oil bath and heated. The mixture was stirred at an internal temperature of 105 ° C. for 1 hour. Cool to 30 ° C. with stirring, slowly add water (40 mL) over 5 minutes and stir overnight at room temperature (25 ° C.) to precipitate crystals of the lactone compound represented by the above formula in the reaction solution. I let you.
  • the reaction solution was filtered through a glass filter funnel to obtain crystals.
  • Water (50 mL) was added to the obtained crystals, and the mixture was stirred and filtered.
  • Water (100 mL) was further added, and the crystals and water were stirred and filtered.
  • the obtained crystals were vacuum-dried at 80 ° C. for 1 day. 2.30 g of the desired lactone compound was obtained (7.14 mmol, yield 76%).
  • the analytical value of the obtained lactone compound mp: 99 to 101 ° C., IR (Nujol): 1775 cm ⁇ 1 , confirming that it was the target lactone compound.
  • Example 22 (Production of lactone compound) The same reaction as in Example 20 was performed.
  • the same amide alcohol compound as in Example 20 (amide alcohol compound prepared by the same method as in Example 7; 4.15 g, 9.4 mmol) and 2-methoxy-1-propanol as an alkylene monoalkyl ether (8.3 mL) and 36 mass% hydrochloric acid (2.07 g, hydrogen chloride 20.4 mmol, 2.2 mol used per 1 mol of the amide alcohol compound) were charged.
  • the three-necked eggplant flask was placed in a preheated oil bath and heated. The mixture was stirred at an internal temperature of 100 ° C. for 15 minutes. While stirring, the mixture was cooled to 30 ° C, water (83 mL) was slowly added over 5 minutes, and the mixture was stirred at room temperature (25 ° C) for 2 hours to precipitate crystals of the lactone compound represented by the above formula in the reaction solution. I let you.
  • the reaction solution was filtered through a glass filter funnel to obtain crystals. Water (20 mL) was added to the obtained crystals, and the mixture was stirred and filtered. The obtained crystal was blown and dried at 60 ° C. for 17 hours. 2.96 g of the desired lactone compound was obtained (9.18 mmol, yield 98%).
  • the analytical value of the obtained lactone compound mp: 100 to 101 ° C., IR (Nujol): 1775 cm ⁇ 1 , confirming that it was the target lactone compound.
  • Production Reference Example 2 Production of Lactone Compound
  • the same reaction as in Example 20 was performed.
  • the same amide alcohol compound as in Example 20 (40.00 g of amide alcohol compound prepared in the same manner as in Example 7, 90 mmol), butanol (400 mL), 36% by mass of hydrochloric acid (93.5 g) , Hydrogen chloride 900 mmol, 10 mol used per 1 mol of the amide alcohol compound).

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Abstract

【課題】　ビオチンの中間体であるアミドアルコール化合物の収率を向上できる、該中間体の新規な製造方法を提供すること。 【解決手段】　下記式（１）で示されるトリオン化合物を、（ｉ）ＮａＡｌＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２で還元した後、水素化ホウ素金属塩でさらに還元する、又は（ｉｉ）水素化ホウ素カルシウムで還元することにより、下記式（３）で示されるアミドアルコール化合物を製造する方法（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、水素原子又はウレイレン基の保護基であり、同一であっても、異なる基であってもよく、Ｒ４は、アルキル基、アラルキル基、又はアリール基であり、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれ、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、またはハロゲン原子である。）。

Description

ビオチンの中間体の製造方法、およびビオチンの製造方法
　本発明は、ビオチン中間体の新規な製造方法に関する発明であり、かつ、該製造方法で得られた中間体を使用する、ビオチンの新規な製造方法に関する発明である。
　ビオチンは、糖尿病予防効果等が期待される医薬品、及び飼料添加剤等に使用される水溶性ビタミンである。
　該ビオチンは、非常に長い製造工程を有する。そのため、中間体であっても多くの工程を経て製造されている。例えば、ビオチンの代表的な中間体である、
　下記式（５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 （式中、Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ、水素原子又はウレイレン基の保護基であり、同一であっても、異なる基であってもよい。）で示されるチオラクトン化合物であっても、以下のような非常に長い工程で製造されている（特許文献１参照）。下記工程において、Ｒ１、およびＲ２がベンジル基（Ｂｎ基）である場合の例（特許文献１の実施例１、３）を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　特許文献１の実施例では、先ず、１，３－ジベンジル－２－イミダゾリドン－シス－４，５－ジカルボン酸にα－フェネチルアミン（（Ｒ）－（＋）－１－メチルベンジルアミン）のような光学活性アミンを反応させて、１，３－ジベンジル－５－（α－フェネチル）－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ａ］イミダゾール－２，４，６－トリオンを製造する（ｓｔｅｐ１）。次いで、１，３－ジベンジル－５－（α－フェネチル）－ヘキサヒドロピロロ［３，４－ａ］イミダゾール－２，４，６－トリオンの還元（ｓｔｅｐ２）、環化（ｓｔｅｐ３）、及び硫化反応（ｓｔｅｐ４）を実施し、ベンジル基を有するチオラクトン化合物を製造する方法が示されている。そして、特許文献１には、該チオラクトン化合物にさらに７工程の反応を行い、最終目的物であるビオチンが得られることが示されている。
　以上の通り、ビオチンは、非常に多くの工程を経て製造される。そのため、ビオチンの製造コストを低減するためには、各工程における中間体の製造コスト、すなわち各中間体の収率向上も重要になる。
　しかしながら、上記工程の中でも、上記還元反応（ｓｔｅｐ２）においては、最終的にビオチンになり得るアミドアルコール化合物以外に、その光学異性体が不純物として生成し、該アミドアルコール化合物の収率が低下することが知られている。光学異性体の不純物はビオチンになり得ないため、該アミドアルコール化合物の収率低下が問題となる。特許文献１の実施例３に示されている通り、ｓｔｅｐ２で得られる不純物を含む生成物を、水およびイソプロパノールの混合溶媒で再結晶して得られる該アミドアルコール化合物は、最終的に約５０％の収率でしか得られていない。
米国特許第３８７６６５６号明細書
　前記の通り、前記アミドアルコール化合物の収率を改善することができれば、最終的に得られるビオチンの収率も改善することができる。
　したがって、本発明の目的は、ビオチンの中間体であるアミドアルコール化合物の収率を向上できる、該中間体の新規な製造方法を提供することにある。そして、該中間体を原料とした、ビオチンの新規な製造方法を提供することにある。
　本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた。そして、ビオチンの中間体、具体的にはアミドアルコール化合物を製造するに際し、光学異性体の不純物の生成を低減できる製造条件について種々検討した。その結果、特定の還元剤を使用することにより、上記課題を解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。
　さらに、アミドアルコール化合物以外の中間体の製造方法も見直すことにより、最終的に得られるビオチンの収率を改善し、ビオチンの全製造工程における操作性を改善できることを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明の要旨は以下のとおりである。
〔１〕沸点が１４０℃以上の芳香族炭化水素系溶媒を含む反応溶媒中、還流により、
　下記式（１１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 （式中、
　Ｒ１およびＲ２は、水素原子又はウレイレン基の保護基であり、同一であっても、異なる基であってもよい。）で示されるウレイド化合物を脱水することにより、
　下記式（７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 （式中、
　Ｒ１およびＲ２は、前記式（１１）におけるものと同義である。）で示される無水化合物を製造し、該無水化合物と、
　下記式（８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 （式中、
　Ｒ４は、アルキル基、アラルキル基、又はアリール基であり、
　Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれ、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、またはハロゲン原子である。）で示される光学活性アミン化合物とを、
　沸点が１４０℃以上の芳香族炭化水素系溶媒を含む反応溶媒中で反応させることにより、
　下記式（９）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 （式中、
　Ｒ１およびＲ２は前記式（１１）におけるものと同義であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は前記式（８）におけるものと同義である。）で示されるアミド体Ｉ、および
　下記式（１０）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 （式中、
　Ｒ１およびＲ２は前記式（１１）におけるものと同義であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は前記式（８）におけるものと同義である。）で示されるアミド体ＩＩを含む混合物を製造し、
　得られた該混合物と沸点が１４０℃以上の前記芳香族炭化水素系溶媒とを含む第一反応溶液を還流して、該混合物を脱水することにより、
　下記式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 （式中、
　Ｒ１およびＲ２は前記式（１１）におけるものと同義であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は前記式（８）におけるものと同義である。）で示されるトリオン化合物を製造し、該トリオン化合物を、
　（ｉ）ＮａＡｌＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２で還元した後、水素化ホウ素金属塩でさらに還元する、又は
　（ｉｉ）水素化ホウ素カルシウムで還元することにより、
　下記式（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 （式中、
　Ｒ１およびＲ２は前記式（１１）におけるものと同義であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、前記式（８）におけるものと同義である。）
　で示されるアミドアルコール化合物を製造し、
　該アミドアルコール化合物を、塩化水素の存在下で、分子中の全炭素原子の数が２～１２であるアルキレングリコールモノアルキルエーテルを含む溶媒中で環化させることにより、
　下記式（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 （式中、
　Ｒ１およびＲ２は、前記式（１１）におけるものと同義である。）で示されるラクトン化合物を製造する方法。
〔２〕下記式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 （式中、
　Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、水素原子又はウレイレン基の保護基であり、同一であっても、異なる基であってもよく、
　Ｒ４は、アルキル基、アラルキル基、又はアリール基であり、
　Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれ、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、またはハロゲン原子である。）で示されるトリオン化合物を、
　（ｉ）ＮａＡｌＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２で還元した後、水素化ホウ素金属塩でさらに還元する、又は
　（ｉｉ）水素化ホウ素カルシウムで還元することにより、
　下記式（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 （式中、
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、前記式（１）におけるものと同義である。）
　で示されるアミドアルコール化合物を製造する方法。
〔３〕上記〔２〕に記載の方法により、前記式（３）で示されるアミドアルコール化合物を製造した後、該アミドアルコール化合物を、塩化水素の存在下で、分子中の全炭素原子の数が２～１２であるアルキレングリコールモノアルキルエーテルを含む溶媒中で環化させることにより、
　下記式（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 （式中、
　Ｒ１およびＲ２は、前記式（１）におけるものと同義である。）で示されるラクトン化合物を製造する方法。
〔４〕上記〔３〕に記載の方法により、前記式（４）で示されるラクトン化合物を製造した後、該ラクトン化合物と硫化剤とを反応させることにより、
　下記式（５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 （式中、
　Ｒ１およびＲ２は、前記式（１）におけるものと同義である。）で示されるチオラクトン化合物を製造する方法。
〔５〕上記〔４〕に記載の方法により、前記式（５）で示されるチオラクトン化合物を製造した後、該チオラクトン化合物を原料として、下記式（６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 で示されるビオチンを製造する方法。
〔６〕下記式（７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 （式中、
　Ｒ１、およびＲ２は、前記式（１）におけるものと同義である。）で示される無水化合物と、
　下記式（８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 （式中、
　Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、前記式（１）におけるものと同義である。）で示される光学活性アミン化合物とを、
　沸点が１４０℃以上の芳香族炭化水素系溶媒を含む反応溶媒中で反応させることにより、
　下記式（９）
（式中、
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は前記式（１）におけるものと同義である。）で示されるアミド体Ｉ、および
　下記式（１０）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 （式中、
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は前記式（１）におけるものと同義である。）で示されるアミド体ＩＩを含む混合物を製造し、
　得られた該混合物と沸点が１４０℃以上の前記芳香族炭化水素系溶媒とを含む第一反応溶液を還流して、該混合物を脱水することにより、前記式（１）で示されるトリオン化合物を製造した後、
　得られたトリオン化合物を
　前記（ｉ）ＮａＡｌＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２で還元した後、水素化ホウ素金属塩でさらに還元する、又は
　前記（ｉｉ）水素化ホウ素カルシウムの多価金属塩で還元することにより、
　前記式（３）で示されるアミドアルコール化合物を製造する〔２〕に記載の方法。
〔７〕沸点が１４０℃以上の芳香族炭化水素系溶媒を含む反応溶媒中、還流により、
　下記式（１１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 （式中、
　Ｒ１およびＲ２は、前記式（１）におけるものと同義である。）で示されるウレイド化合物を脱水することにより、前記式（７）で示される無水化合物を製造した後、
　得られた該無水化合物と前記式（８）で示される光学活性アミン化合物を反応させる〔６〕に記載の方法。
〔８〕前記（ｉｉ）の水素化ホウ素カルシウムで還元する際の反応温度が－３０℃以上５０℃以下である〔１〕～〔７〕のいずれかに記載の方法。
〔９〕前記（ｉ）のＮａＡｌＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２で還元する際の反応温度が－２０℃以上５℃以下である〔１〕～〔７〕のいずれかに記載の方法。
〔１０〕前記式（１）で示されるトリオン化合物の還元を、炭素数１～６のアルコール中で実施する〔１〕～〔７〕のいずれかに記載の方法。
〔１１〕前記アルキレングリコールモノアルキルエーテルが、分子中の全炭素原子の数が２～６である〔１〕、〔３〕～〔５〕のいずれかに記載の方法。
〔１２〕前記式（７）で示される無水化合物、および前記沸点が１４０℃以上の芳香族炭化水素系溶媒を含む反応溶媒を含む第二反応溶液を製造した後、
　該第二反応溶液と前記式（８）で示される光学活性アミノ化合物とを混合することにより、前記式（９）で示されるアミド体Ｉ、および前記式（１０）で示されるアミド体ＩＩを含む混合物を製造する〔１〕、〔６〕、〔７〕のいずれかに記載の方法。
　本発明の方法によれば、ビオチン中間体であるアミドアルコール化合物の収率を改善できる。そして、該アミドアルコール化合物を製造する際に、光学異性体の不純物の生成を低減できるため、該アミドアルコール化合物の純度を高めることも容易となる。その結果、本発明の方法によれば、ビオチンを効率よく製造できる。
　特に、前記アミドアルコール化合物を、塩化水素存在下、分子中の全炭素原子の数が２～１２であるアルキレングリコールモノアルキルエーテルを含む溶媒中で環化することにより、ビオチンの原料となるラクトン化合物を、副生物が少なく、収率よく製造できる。その結果、より一層、ビオチンを効率よく製造できる。
　また、同じくビオチン中間体であるトリオン化合物を沸点が１４０℃以上の芳香族炭化水素系溶媒を含む反応溶媒中で製造することにより、該トリオン化合物を操作性よく製造できるため、この方法を用いることにより、最終的に得られるビオチンを効率よく製造できる。
　本発明の実施形態に係るラクトンの製造方法は、
　沸点が１４０℃以上の芳香族炭化水素系溶媒を含む反応溶媒中、還流により、
　下記式（１１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 （式中、
　Ｒ１、およびＲ２は、水素原子又はウレイレン基の保護基であり、同一であっても、異なる基であってもよい。）で示されるウレイド化合物を脱水することにより、
　下記式（７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 （式中、
　Ｒ１およびＲ２は、前記式（１１）におけるものと同義である。）で示される無水化合物を製造し、該無水化合物と、
　下記式（８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 （式中、
　Ｒ４は、アルキル基、アラルキル基、又はアリール基であり、
　Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれ、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、またはハロゲン原子である。）で示される光学活性アミン化合物とを、
　沸点が１４０℃以上の芳香族炭化水素系溶媒を含む反応溶媒中で反応させることにより、
　下記式（９）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 （式中、
　Ｒ１およびＲ２は前記式（１１）におけるものと同義であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は前記式（８）におけるものと同義である。）で示されるアミド体Ｉ、および
　下記式（１０）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 （式中、
　Ｒ１およびＲ２は前記式（１１）におけるものと同義であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は前記式（８）におけるものと同義である。）で示されるアミド体ＩＩを含む混合物を製造し、
　得られた該混合物および沸点が１４０℃以上の前記芳香族炭化水素系溶媒を含む第一反応溶液を還流して、該混合物を脱水することにより、
　下記式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 （式中、
　Ｒ１およびＲ２は前記式（１１）におけるものと同義であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は前記式（８）におけるものと同義である。）で示されるトリオン化合物を製造し、該トリオン化合物を、
　（ｉ）ＮａＡｌＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２で還元した後、水素化ホウ素金属塩でさらに還元する、又は
　（ｉｉ）水素化ホウ素カルシウムで還元することにより、
　下記式（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 （式中、
　Ｒ１およびＲ２は前記式（１１）におけるものと同義であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、前記式（８）におけるものと同義である。）
　で示されるアミドアルコール化合物を製造し、
　該アミドアルコール化合物を、塩化水素の存在下で、分子中の全炭素原子の数が２～１２であるアルキレングリコールモノアルキルエーテルを含む溶媒中で環化させることにより、
　下記式（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 （式中、
　Ｒ１およびＲ２は、前記式（１１）におけるものと同義である。）で示されるラクトン化合物を製造することを特徴とする。
　以下に本発明の実施形態に係るビオチンの中間体の製造方法、およびビオチンの製造方法について詳細に説明する。
　まず、ビオチンの中間体であるトリオン化合物の製造方法について説明する。
　トリオン化合物は、公知の方法、例えば、特許文献１に記載の方法で合成できる。ただし、トリオン化合物の直前の原料となる化合物は、有機溶媒に対する溶解性が低いため、以下の方法で製造することが好ましい。
　（トリオン化合物の好適な製造方法）
　本発明の実施形態で使用するトリオン化合物は、以下の方法で製造することが好ましい。先ず、ウレイド化合物を脱水して無水化合物を製造し、光学活性アミン化合物と反応させて、アミド体Ｉとアミド体ＩＩとを含む混合物を製造する。次いで、該混合物を脱水することにより、トリオン化合物を製造する。先ず、無水化合物の製造方法について説明する。
　（無水化合物の製造方法）
　無水化合物は、特に制限されるものではないが、以下の方法により製造することが好ましい。つまり、下記式（１１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 で示されるウレイド化合物を脱水して製造することが好ましい。このウレイド化合物は、公知の化合物であり、特許文献１に例示されている化合物である。
　前記式（１１）において、Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ、水素原子又はウレイレン基の保護基であり、同一であっても、異なる基であってもよい。ウレイレン基の保護基としては、アルキル基、アリール基、アラルキル基、またはアシル基が挙げられる。中でも、炭素数１～１０のアルキル基、炭素数５～１０のアリール基、炭素数６～１１のアラルキル基、または炭素数１～１１のアシル基が好ましい。特に、それぞれがベンジル基であることが好ましい。
　ここで、ウレイレン基は－ＮＨＣＯＮＨ－で示される基である。ウレイレン（ureylene）基の保護基とは、ウレイド基に置換して所定反応中に不活性化する基である。所定反応後、脱保護によりウレイレン基が形成される。
　無水化合物は、上記式（１１）で示されるウレイド化合物を脱水して環化することにより製造できる。前記ウレイド化合物の脱水は、沸点が１４０℃以上の芳香族炭化水素系溶媒中で実施することが好ましい。該芳香族炭化水素系溶媒を使用することにより、前記ウレイド化合物を容易に脱水できる。
　前記芳香族炭化水素系溶媒中で前記ウレイド化合物を脱水するためには、以下の方法を採用することが好ましい。すなわち、前記ウレイド化合物が前記芳香族炭化水素系溶媒に溶解した溶液を準備する。そして、この溶液を還流温度に維持しながら、反応系内に生じる水を該系外に取り出せばよい。
　前記ウレイド化合物を脱水する場合の条件は、特に制限されるものではないが、以下の条件を採用することが好ましい。
　具体的には、後工程、および脱水のし易さ等を考慮すると、前記ウレイド化合物１ｇに対して、前記芳香族炭化水素系溶媒を１～２０ｍＬ使用することが好ましく、さらには、２～６ｍＬ使用することが好ましい。
　また、脱水反応を行う際には、反応系内が十分に混合されるような状態とすることが好ましく、撹拌混合することが好ましい。脱水する際の温度（反応温度）は、反応液の還流温度とすることが好ましく、具体的には、１４０℃以上２１０℃の範囲が好ましく、さらには１６０～１９０℃の範囲が好ましい。この脱水反応は、減圧、常圧、加圧下の何れの条件で実施してもよい。ただし、脱水を十分に行うためには、減圧から常圧下の範囲で実施することが好ましい。中でも、前記芳香族炭化水素溶媒を使用した場合には、水と共沸し易く、容易に脱水反応が進むため、常圧であってもよい。
　反応時間も特に制限されるものではなく、前記無水化合物の生成状態を確認して適宜決定すればよい。つまり、共沸する水の量を確認して反応の進行を確認し、共沸する水が出なくなるまで実施すればよい。通常、０．５～２０時間で十分である。また、反応雰囲気も、特に制限されるものではなく、空気雰囲気下、または窒素ガス等の不活性ガス雰囲気下で実施できる。
　以上のような脱水反応は、公知の設備で実施できる。例えば、冷却機を備えた装置（例えば、Ｄｅａｎ－Ｓｔａｒｋ脱水装置）を使用して実施できる。
　前記芳香族炭化水素系溶媒は、沸点が１４０℃以上であれば、特に制限されるものではない。該芳香族炭化水素系溶媒の沸点は、該溶媒自体の工業的生産、除去のし易さ、有用性等を考慮すると、１４０～２１０℃であることが好ましく、１６０～１９０℃であることがさらに好ましい。
　前記芳香族炭化水素系溶媒は、市販のものが何ら制限なく使用できる。具体的には、沸点が１４０℃以上であって、ベンゼンに炭素数１～３のアルキル基が１～６個置換した溶媒、または、ベンゼンにハロゲン原子が２～６個置換した溶媒であることが好ましい。具体的な溶媒を例示すると、メシチレン（沸点１６５℃）、プソイドクメン（沸点１６９℃）、ヘミメリデン（沸点１７６℃）、クメン（沸点１５２℃）、１，２－ジクロロベンゼン（沸点１８０℃）、１，３－ジクロロベンゼン（沸点１７２℃）、１，４－ジクロロベンゼン（沸点１７４℃）が挙げられる。これら溶媒は、単独で使用することもできるし、複数種類の混合溶媒を使用することもできる。中でも、脱水のし易さ、前記無水化合物の溶解性、および次の反応における操作性等を考慮すると、メシチレン（沸点１６５℃）が特に好ましい。
　本発明の実施形態において、前記ウレイド化合物の脱水反応に、沸点が１４０℃以上の芳香族炭化水素系溶媒を使用した場合には、脱水反応が終了した後は、下記式（７）で示される無水化合物、および前記沸点が１４０℃以上の芳香族炭化水素系溶媒を含む反応溶媒を含む第二反応溶液が得られる。本発明の実施形態においては、一旦、無水化合物を反応系内から取り出すこともできるが、操作性をより向上するためには、前記第二反応溶液をそのまま、次工程の反応（光学活性アミン化合物との反応）に使用することが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 （式中、
　Ｒ１およびＲ２は、前記式（１１）におけるものと同義である。）
　（光学活性アミン化合物との反応条件）
　本発明の実施形態おいては、前記式（７）で示される無水化合物と
　下記式（８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 で示される光学活性アミン化合物とを反応させる。
　ここで、Ｒ４は、アルキル基、アラルキル基、アリール基である。中でも、炭素数１～１０のアルキル基、炭素数６～１１のアラルキル基、または炭素数５～１０のアリール基が好ましい。特に、メチル基であること好ましい。
　また、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれ、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、またはハロゲン原子である。中でも、水素原子、炭素数１～１０のアルキル基、炭素数１～１０のアルコキシ基、またはハロゲン原子であることが好ましい。特に、それぞれが水素原子であることが好ましい。
　前記式（７）で示される無水化合物と前記式（８）で示される光学活性アミン化合物とを、沸点が１４０℃以上の芳香族炭化水素系溶媒を含む反応溶媒中で反応させることが好ましい。該芳香族炭化水素系溶媒としては、前記「無水化合物の製造方法」における芳香族炭化水素系溶媒と同じ溶媒が挙げられ、好ましい溶媒も同じ理由で同じ溶媒である。
　ここで、前記無水化合物を一旦反応系内から取り出し、別途、沸点が１４０℃以上の芳香族炭化水素溶媒を含む反応溶媒中で、前記光学活性アミン化合物と反応させることもできる。ただし、より操作性を向上するためには、前記無水化合物および前記沸点が１４０℃以上の芳香族炭化水素系溶媒を含む反応溶媒を含む第二反応溶液と、光学活性アミン化合物とを混合することにより、反応を進行させることが好ましい。なお、前記反応溶媒には、不可避的に混入される水等が含まれていてもよい。
　沸点が１４０℃以上の芳香族炭化水素系溶媒は、前記無水化合物１ｇに対して、１～２０ｍＬ使用することが好ましく、２～６ｍＬ使用することが好ましい。前記芳香族炭化水素系溶媒の使用量を前記範囲とすることで、後述するアミド体Ｉおよびアミド体ＩＩを含む混合物等の析出を抑制できる。なお、前記第二反応溶液を使用する場合、前記芳香族炭化水素系溶媒の量が足りない場合には、新たに、前記芳香族炭化水素系溶媒を追加することもできる。
　また、前記光学活性アミン化合物は、特に制限されるものではないが、前記無水化合物１モルに対して、０．８～２．０モル使用することが好ましく、０．９～１．２モル使用することがより好ましい。
　前記無水化合物と前記光学活性アミン化合物とを反応させる際の反応温度としては、原料となる無水化合物、並びに生成するアミド体Ｉおよびアミド体ＩＩを含む混合物が析出しない温度が好ましい。具体的には、１４０℃以上が好ましく、さらには１６０℃以上が好ましい。また、反応温度の上限は、反応液の還流温度であるが、具体的には、２１０℃でもよく、さらに１９０℃でもよい。
　前記無水化合物と前記光学活性アミン化合物との反応は、両者を混合することにより瞬時に反応する。そのため、前記無水化合物が反応系内に析出しないような条件下において、前記光学活性アミン化合物を混合することが好ましい。混合は、反応系内を攪拌混合してやればよい。すなわち、共沸により水が除去された第二反応溶液において、前記無水化合物が析出しないような温度条件下で、前記光学活性アミン化合物を前記第二反応溶液に添加しながら、撹拌混合することが好ましい。
　この反応は、前記反応溶液（好ましくは第二反応溶液）に光学活性アミン化合物が配合された際の溶液の還流温度で実施することが好ましい。この場合、反応が終了した時点で、後述する混合物の脱水反応が始まり、トリオン化合物を得ることができる。そのため、使用する装置は、前記無水化合物を製造したのと同じ装置で実施することが好ましい。同じ装置を使用することで、操作性を向上できる。
　この反応は、前記の通り、前記無水化合物と前記光学活性アミン化合物とが接触すると瞬時に完了する。そのため、反応時間は、前記無水化合物の消費の状態を確認して適宜決定すればよい。また、反応雰囲気も、特に制限されるものではなく、空気雰囲気下、または窒素ガス等の不活性ガス雰囲気下で実施できる。また、この反応は、瞬時に完結するため、減圧、常圧、加圧下の何れの条件で実施してもよい。ただし、その後の混合物の脱水反応を直ぐに行うためには、減圧から常圧下での実施が好ましい。中でも、前記芳香族炭化水素系溶媒を使用する場合には、常圧下で実施することが好ましい。
　本発明者等の検討によれば、前記無水化合物と前記光学活性アミン化合物との反応で得られる
　下記式（９）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 （式中、Ｒ１およびＲ２は前記式（１１）におけるものと同義であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は前記式（８）におけるものと同義である。）で示されるアミド体Ｉ、および
　下記式（１０）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 （式中、Ｒ１およびＲ２は前記式（１１）におけるものと同義であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は前記式（８）におけるものと同義である。）で示されるアミド体ＩＩを含む混合物は、トルエンのような溶媒に溶解し難いことが分かった。そのため、反応条件によっては、トルエン中に該混合物の結晶が析出し、反応系内の攪拌を阻害する場合があることが分かった。これに対し、上述の沸点が１４０℃以上の芳香族炭化水素系溶媒は、該混合物の溶解性が高いため、該混合物の析出を抑制しつつ、均一な条件で該混合物の脱水反応を進めることができる。
　（混合物の脱水反応）
　本発明の実施形態においては、次に、前記アミド体Ｉおよび前記アミド体ＩＩを含む混合物を脱水して、後述する式（１）で示されるトリオン化合物を製造する。特に、前記反応により得られる、前記アミド体Ｉおよび前記アミド体ＩＩを含む混合物、並びに、沸点が１４０℃以上の芳香族炭化水素系溶媒を含む第一反応溶液を、そのまま還流して、該混合物を脱水し、トリオン化合物を得ることができる。以下に、前記アミド体Ｉおよび前記アミド体ＩＩを含む混合物の脱水反応について説明する。
　前記反応で得られた、前記アミド体Ｉおよび前記アミド体ＩＩを含む混合物は、一旦反応系内から取り出し、別途、脱水反応を実施することもできる。ただし、この脱水反応を比較的柔和な条件、例えば、公知文献よりも低い温度（２２０℃未満）で実施するためには、該混合物が溶解した溶液から水を抜く方法を採用することが好ましい。この溶液を準備するためには、前記「無水化合物の製造方法」で例示した芳香族炭化水素系溶媒と同じ溶媒を使用することが好ましい。その中でも、操作性を最も向上させるためには、前記第一反応溶液を使用することが好ましい。
　該混合物の脱水反応を、均一に溶解した溶液中で実施するためには、前記混合物（前記アミド体Ｉと前記アミド体ＩＩとの合計）１ｇに対して、前記芳香族炭化水素系溶媒を１～２０ｍＬ使用することが好ましく、さらには２～６ｍＬ使用することが好ましい。前記第一反応溶液を使用する場合において、前記芳香族炭化水素系溶媒の量が足りない場合には、新たに、前記芳香族炭化水素系溶媒を追加することもできる。
　前記混合物の脱水反応は、反応系内が十分に混合されるような状態で行うことが好ましく、撹拌混合することが好ましい。脱水する際の温度（反応温度）は、反応液の還流温度が好ましく、具体的には、１４０℃以上２１０℃の範囲が好ましく、さらには１６０～１９０℃の範囲が好ましい。この脱水反応は、減圧、常圧、加圧下の何れの条件で実施してもよい。ただし、脱水を十分に行うためには、減圧から常圧下の範囲で実施することが好ましい。中でも、前記芳香族炭化水素溶媒を使用した場合には、水と共沸し易く、容易に脱水反応が進むため、常圧であってもよい。
　反応時間も特に制限されるものではなく、トリオン化合物の生成状態を確認して適宜決定すればよい。つまり、共沸する水の量を確認して反応の進行を確認し、共沸する水が出なくなるまで実施すればよい。通常、０．５～２０時間で十分である。また、反応雰囲気も、特に制限されるものではなく、空気雰囲気下、または窒素ガス等の不活性ガス雰囲気下で実施できる。
　本発明の実施形態においては、操作性をより一層向上させるためには、前記第一反応溶液をそのまま使用し、該溶液から脱水することが好ましい。つまり、前記第一反応溶液をそのまま還流して、水を前記芳香族炭化水素系溶媒と共沸させて反応系内から除去して脱水反応を進めることができる。そのため、使用する装置は、前記無水化合物と光学活性アミン化合物とを反応させた装置と同じ装置で実施することが好ましい。同じ装置を使用することで、操作性を向上できる。
　前記混合物、すなわち、前記アミド体Ｉおよび前記アミド体ＩＩを含む混合物を脱水すると、両者が共に
　下記式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 で示されるトリオン化合物となる。
　前記式（１）において、Ｒ１、およびＲ２は、前記式（１１）におけるものと同義であり、それぞれ、水素原子又はウレイレン基の保護基であり、同一であっても、異なる基であってもよい。ウレイレン基の保護基としては、アルキル基、アリール基、アラルキル基、またはアシル基が挙げられる。中でも、炭素数１～１０のアルキル基、炭素数５～１０のアリール基、炭素数６～１１のアラルキル基、または炭素数１～１１のアシル基が挙げられる。特に、それぞれがベンジル基であることが好ましい。
　また、Ｒ４は、前記式（８）におけるものと同義であり、アルキル基、アラルキル基、アリール基である。中でも、炭素数１～１０アルキル基、炭素数６～１１のアラルキル基、または炭素数５～１０のアリール基が好ましい。特に、メチル基であること好ましい。
　Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７も、前記式（８）におけるものと同義であり、それぞれ、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、またはハロゲン原子である。中でも、水素原子、炭素数１～１０のアルキル基、炭素数１～１０のアルコキシ基、またはハロゲン原子であることが好ましい。特に、それぞれが水素原子であることが好ましい。
　この中でも、特に好適な前記トリオン化合物を例示すれば、ｃｉｓ－１，３－ジベンジル－５－［（Ｒ）－１－フェネチル］ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２，４，６－トリオンが挙げられる。
　（トリオン化合物の精製）
　本発明の実施形態においては、前記方法でトリオン化合物を製造できる。トリオン化合物を精製する方法は、特に制限されるものではないが、以下の方法を採用することが好ましい。
　具体的には、反応液から溶媒、例えば、前記芳香族炭化水素系溶媒を留去する。その後、残渣を、炭素数１～６のアルコール、炭素数１～６のグリコール、炭素数２～６のアルキレングリコールモノアルキルエーテル等の親水性溶媒と水とを含む混合溶媒中に溶解させ、結晶（トリオン化合物）を析出させることが好ましい。該混合溶媒は、残渣の固形分１ｇに対して、親水性溶媒を０．５～１０ｍＬ、水を０．５～１０ｍＬ使用することが好ましく、さらに親水性溶媒を２～６ｍＬ、水を１～３ｍＬ使用することが好ましい。結晶化等させる温度、残渣を溶解させる際の温度は、前記混合溶媒の使用量で適宜決定することが好ましい。
　以上のように取り出したトリオン化合物の結晶は、再度、晶析、カラム分離、洗浄等の方法により精製することもできる。
　次に、上記トリオン化合物を還元してアミドアルコール化合物を製造する方法について説明する。
　（トリオン化合物の還元（アミドアルコール化合物の製造方法））
　本発明の実施形態においては、公知の方法、又は前記方法で製造したトリオン化合物を
　（ｉ）ＮａＡｌＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２で還元した後、水素化ホウ素金属塩でさらに還元する、又は
　（ｉｉ）水素化ホウ素カルシウムで還元することにより、
　後述する式（３）で示されるアミドアルコール化合物を製造することを最大の特徴とする。前記（ｉ）又は（ｉｉ）の条件で還元反応を実施することにより、光学異性体の不純物を低減できる。以下に、この反応について説明する。
（ｉ）ＮａＡｌＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２で還元した後、水素化ホウ素金属塩でさらに還元する方法
　この方法においては、先ず、前記トリオン化合物をＮａＡｌＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２で還元する。使用するＮａＡｌＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２は、６０質量％以上７０質量％以下のトルエン溶液であればよく、市販のものを使用できる。
（ｉ）－１　ＮａＡｌＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２による還元
　ＮａＡｌＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２により前記トリオン化合物を還元すると、以下のような化合物が得られる。すなわち、下記式（１２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 （式中、Ｒ１およびＲ２は前記式（１１）におけるものと同義であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、前記式（８）におけるものと同義である。）で示されるアミナール体（以下、単に「アミナール体」とする場合もある。）、および、一部
　下記式（１３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 （式中、Ｒ１およびＲ２は前記式（１１）におけるものと同義であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、前記式（８）におけるものと同義である。）で示されるアミドアルデヒド体（以下、単に「アミドアルデヒド体」とする場合もある）が得られる。ただし、前記アミナール体と前記アミドアルデヒド体とは平衡状態にあり、その多くが前記アミナール体であるため、前記アミドアルデヒド体の単離、分析は難しい。そのため、以下のさらなる還元等においては、前記アミナール体と前記アミドアルデヒド体との合計量を基準とする。
　ＮａＡｌＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２により前記トリオン化合物を還元すると、前記アミナール体、および前記アミドアルデヒド体を得ることができる。そのため、これら化合物を後述する水素化ホウ素金属塩で還元した場合、光学異性体の不純物が少ないアミドアルコール化合物を得ることができる。
　ＮａＡｌＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２により前記トリオン化合物を還元するには、両者を接触させればよい。接触させる場合には、反応溶媒中で実施することが好ましい。
　使用する反応溶媒としては、脂肪族系炭化水素、芳香族系炭化水素、エーテル、または含ハロゲン炭化水素等が挙げられる。具体的には、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、ジクロロメタン、クロロベンゼン等を挙げることができる。これら反応溶媒は、１種類であっても、複数種類の溶媒を混合したものであってもよい。複数種類の溶媒を使用する場合、反応溶媒の使用量は、複数種類の溶媒の合計量が基準となる。
　反応溶媒の使用量は、特に制限されるものではない。中でも、操作性、後処理等を考慮すると、反応溶媒の使用量は、前記トリオン化合物１質量部に対して、その１～１００倍が好ましく、さらに、３～２０倍が好ましい。
　ＮａＡｌＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２の使用量は、特に制限されるものではない。確実に収率よく前記アミナール体、および前記アミドアルデヒド体を得るためには、ＮａＡｌＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２の使用量は、前記トリオン化合物１モルに対して、１～１０モルが好ましく、さらに１～３モルが好ましい。
　ＮａＡｌＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２、および前記トリオン化合物を接触させるためには、これらを混合することが好ましい。特に、反応溶媒中で混合攪拌することにより、接触させることが好ましい。反応容器内に、ＮａＡｌＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２、および前記トリオン化合物を導入し、該反応容器中で混合する場合において、各成分を該容器中に導入する手順は、特に制限されるものではない。
　例えば、反応容器中に、各成分を同時に導入することもできるし、１成分を先に反応容器に導入しておき、他の成分を反応容器に導入することもできる。好ましくは、前記トリオン化合物を必要に応じて溶媒で希釈して反応容器中に先に導入し、温度を下げたうえ、必要に応じて溶媒で希釈したＮａＡｌＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２を反応容器に添加する。こうすることにより、局所的な反応を抑制し、不純物の少ない前記アミナール体および前記アミドアルデヒド体を得ることができる。
　前記トリオン化合物をＮａＡｌＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２で還元する際の反応温度は、高選択的に反応を進行させる観点から、－１００℃以上１０℃以下が好ましく、さらに、－２０℃以上５℃以下が好ましい。
　その他、反応時間も、特に制限されるものではなく、原料となる前記トリオン化合物の消費量を確認し、適宜決定すればよい。
　以上のような条件でＮａＡｌＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２、および前記トリオン化合物を接触させることにより、効率よく、前記アミナール体および前記アミドアルデヒド体を製造できる。得られた前記アミナール体および前記アミドアルデヒド体は、反応溶媒から取り出さず、そのまま次の還元反応を行うことができる。また、一旦、反応溶媒から取り出して、次の還元反応を行うこともできる。
（ｉ）－２　ＮａＡｌＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２で還元した後の水素化ホウ素金属塩による還元
　ＮａＡｌＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２を大過剰使用し、また反応温度等を高くすることにより、ＮａＡｌＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２のみで還元して、前記トリオン化合物からアミドアルコール化合物を得ることも可能である。ただし、製造コスト、温和な条件で反応を進める観点から、前記トリオン化合物をＮａＡｌＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２で一旦、前記アミナール体および前記アミドアルデヒド体とした後、該アミナール体および該アミドアルデヒド体を水素化ホウ素金属塩でさらに還元することが好ましい。前記アミナール体および前記アミドアルデヒド体を水素化ホウ素金属塩で還元することにより、
　下記式（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 （式中、Ｒ１およびＲ２は前記式（１１）におけるものと同義であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、前記式（８）におけるものと同義である。）で示されるアミドアルコール化合物を製造できる。そのため、先ず、ＮａＡｌＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２で還元した後、次いで、水素化ホウ素金属塩で還元するという順序が非常に重要となる。例えば、先に水素化ホウ素ナトリウムで還元反応を行うと、特許文献１のように、不純物として該アミドアルコール化合物の光学異性体が増加する傾向にある。
　水素化ホウ素金属塩としては、特に制限されるものではない。具体的には、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カルシウム等が挙げられる。これら水素化ホウ素金属塩は、１種類のものを使用できるし、複数種類のものを使用することもできる。複数種類のものを使用する場合には、合計量が基準となる。
　前記水素化ホウ素金属塩の使用量は、前記アミナール体および前記アミドアルデヒド体が十分に還元できる量であれば、特に制限されるものではない。中でも、前記アミドアルコール化合物の収率、後処理のし易さ等を考慮すると、前記水素化ホウ素金属塩の使用量は、前記アミナール体および前記アミドアルデヒド体の合計１モルに対して、０．５～１０モルが好ましく、さらに０．５～２モルが好ましい。
　前記アミナール体および前記アミドアルデヒド体と前記水素化ホウ素金属塩とを接触させる場合には、反応溶媒中で実施することが好ましい。すなわち、反応溶媒中で両者を攪拌混合して接触させることが好ましい。この反応溶媒は、特に制限されるものではなく、前記の還元反応を促進できる溶媒であればよい。具体的には、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、ブタノール、エチレングリコール、エチレングリコールモノメチルエーテル（２－メトキシエタノール）、１－メトキシ－２－プロパノール、１－メチル－２－ブタノール等の炭素数１～６のアルコール；１，２－ジメトキシエタンなどのエーテル；がより好ましい。さらに、エタノール、２－プロパノールを使用することが好ましい。なお、これらの反応溶媒は、不可避的に含まれる水を含んでいてもよい。
　反応溶媒の使用量も、特に制限されるものではなく、前記アミナール体および前記アミドアルデヒド体の合計１質量部に対して、その０．５～１００倍が好ましく、さらに、２～２０倍が好ましい。
　前記アミナール体および前記アミドアルデヒド体と前記水素化ホウ素金属塩とを接触させる際の反応温度は、特に制限されるものではなく、－２０℃以上１００℃以下が好ましく、さらに、０℃以上６０℃以下が好ましい。
　前記アミナール体および前記アミドアルデヒド体を還元するための反応時間も、特に制限されるものではなく、前記アミナール体および前記アミドアルデヒド体の消費量、前記アミドアルコール化合物の生成量を確認し、適宜決定すればよい。
　前記方法に従い、前記アミナール体および前記アミドアルデヒド体を還元することにより、前記アミドアルコール化合物を収率よく得ることができる。得られたアミドアルコール化合物は、公知の方法により、反応系内より取り出すことができる。具体的には、反応が完了した反応溶液中に、酸を加えて過剰の金属水素化物を分解する。次いで、水を加えて前記アミドアルコール化合物の結晶を析出させて取り出すか、反応溶媒を濃縮して適当な溶媒で前記アミドアルコール化合物を抽出し、濃縮、再結晶、乾燥等の操作を行い結晶として取り出すことができる。
（ｉｉ）水素化ホウ素カルシウムによる還元
　従来技術においては、水素化ホウ素ナトリウムを使用して、前記トリオン化合物を還元し、前記アミドアルコール化合物を製造している。この水素化ホウ素ナトリウムと類似の物質であるが、水素化ホウ素カルシウムを使用することにより、光学異性体の不純物を低減できる。この理由としては、水素化ホウ素ナトリウムと比較して、水素化ホウ素カルシウムは、より低温で反応するという特徴があるからと考えられる。
　水素化ホウ素カルシウムで還元することにより、一旦、前記アミノール体および前記アミドアルデヒド体が生成しているものと考えられる。ただし、この還元反応の系においては、反応が比較的速く進行するため、生成した前記アミノール体および前記アミドアルデヒド体は、直ぐに、前記アミドアルコール化合物になるものと考えられる。そのため、（ｉｉ）の方法においては、前記アミノール体および前記アミドアルデヒド体が生成したことを証明することは難しい。しかし、前記アミドアルコール化合物が多く得られることから、前記アミノール体および前記アミドアルデヒド体が生成した後、前記アミドアルコール化合物になると推定される。なお、下記の実施例で示すように、反応液を単離しない場合には、前記アミノール体は、高速液体クロマトグラフィーにて確認できる。
　水素化ホウ素カルシウムは、以下のようにして製造できる。例えば、カルシウムのハロゲン化物と、水素化ホウ素の１価の金属塩（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、又は水素化ホウ素カリウム）とを炭素数１～４のアルコール類等の溶媒中で反応させることにより、水素化ホウ素カルシウムを製造できる。該反応には、カルシウムのハロゲン化物１モルに対して、２モルの「水素化ホウ素の１価の金属塩」を使用すればよい。具体的には、塩化カルシウム１モルに対して、２モルの水素化ホウ素ナトリウムを反応させることにより、１モルの水素化ホウ素カルシウムを合成できる。
　得られた水素化ホウ素カルシウムは、上記方法で製造した後、一旦、精製して使用することもできるが、水素化ホウ素カルシウムは、不安定であるため、製造後は単離することなく、そのまま使用することが好ましい。
　前記トリオン化合物を還元するためには、該トリオン化合物と水素化ホウ素カルシウムとを接触させればよい。
　前記水素化ホウ素カルシウムの使用量は、前記トリオン化合物が十分に還元できる量であれば、特に制限されるものではない。中でも、前記アミドアルコール化合物の収率、後処理のし易さ等を考慮すると、前記水素化ホウ素カルシウムの使用量は、前記トリオン化合物１モルに対して、１～１０モルが好ましく、さらに１～４モルが好ましい。なお、「水素化ホウ素カルシウム」は前記の方法で製造できる。該方法で製造した際、反応に使用したカルシウムのハロゲン化物と同じモル数の「水素化ホウ素カルシウム」が生成する。そのため、単離せずに「水素化ホウ素カルシウム」を使用する場合には、反応に使用したカルシウムのハロゲン化物のモル数を基準にして、還元に使用する「水素化ホウ素カルシウム」のモル数を決定すればよい。
　前記トリオン化合物と前記水素化ホウ素カルシウムとを接触させる場合には、反応溶媒中で実施することが好ましい。すなわち、反応溶媒中で両者を攪拌混合して接触させることが好ましい。この反応溶媒は、特に制限されるものではなく、（ｉ）－２　「水素化ホウ素金属塩による還元」で説明した反応溶媒と同じものを使用できる。中でも、炭素数１～６のアルコールが好ましく、その中でも、エタノール、２－プロパノールが好ましい。
　反応溶媒の使用量も、特に制限されるものではなく、前記トリオン化合物１質量部に対して、その１～１００倍が好ましく、さらに、２～２０倍が好ましい。なお、この反応溶媒の量には、水素化ホウ素カルシウムを生成した際の溶媒を含んでもよい。
　前記トリオン化合物と前記水素化ホウ素カルシウムとを接触させる際の反応温度は、特に制限されるものではなく、－１００℃以上１００℃以下が好ましく、－３０℃以上５０℃以下がより好ましく、－１０℃以上５０℃以下がさらに好ましく、－１０℃以上４０℃以下が特に好ましい。
　前記トリオン化合物を還元するための反応時間も、特に制限されるものではなく、前記アミナール体の消費量、前記アミドアルコール化合物の生成量を確認し、適宜決定すればよい。
　前記方法に従い、前記トリオン化合物を還元することにより、前記アミドアルコール化合物を収率よく得ることができる。得られたアミドアルコール化合物は、公知の方法により、反応系内より取り出すことができる。具体的には、反応が完了した反応溶液に中に、酸を加えて過剰の金属水素化物を分解する。次いで、水を加えて前記アミドアルコール化合物の結晶を析出させて取り出すか、反応溶媒を濃縮して適当な溶媒で前記アミドアルコール化合物を抽出し、濃縮、再結晶、乾燥等の操作を行い結晶として取り出すことができる。
　このようにして得られたアミドアルコール化合物からラクトン化合物を製造する。以下に、ラクトン化合物の製造方法について詳述する。
　（ラクトン化合物の製造方法）
　前記方法で得られたアミドアルコール化合物は、公知の方法でラクトン化合物とすることができる。具体的には、前記アミドアルコール化合物を酸により環化することにより、
　下記式（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 （式中、Ｒ１およびＲ２は、前記式（１１）におけるものと同義である。）で示されるラクトン化合物を製造できる。
　使用する酸は、特に制限されるものではなく、公知の酸を使用できる。具体的には、塩酸、硫酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、リン酸、酢酸などを挙げることができる。
　前記アミドアルコール化合物と前記酸とを接触させるためには、両者を混合すればよい。混合においては、反応溶媒中で混合することが好ましい。反応溶媒は、前記アミノール体の製造方法で例示した反応溶媒を使用できる。
　使用する酸の量は、特に制限されるものではなく、通常、前記アミドアルコール化合物１モルに対して、０．１～１０００モルである。また、反応温度も、特に制限されるものではないが、－２０～１１０℃が好ましい。
　以上のような方法に従えば、前記ラクトン化合物を製造することができる。得られたラクトン化合物は、適当な溶媒で抽出、濃縮、再結晶、及び乾燥等の操作を行い、反応系内から取り出すことができる。
　（ラクトン化合物の好適な製造方法）
　以上のような方法でラクトン化合物を製造できるが、ラクトン化合物の収率を改善し、反応に使用した反応溶媒の除去が容易となり、後処理工程の操作性を向上するためには、以下のような条件で環化することが好ましい。具体的には、前記式（３）で示されるアミドアルコール化合物を製造した後、該アミドアルコール化合物を、塩化水素の存在下、分子中の全炭素原子の数が２～１２であるアルキレングリコールモノアルキルエーテルを含む溶媒中で環化させることにより、前記ラクトン化合物を製造することが好ましい。
　すなわち、分子中の全炭素原子数が２～１２であるアルキレングリコールモノアルキルエーテルを含む溶媒中で、前記アミドアルコール化合物と塩化水素とを接触させることにより、該アミドアルコール化合物を環化させて、前記ラクトン化合物を製造することが好ましい。
　（ラクトン化合物の好適な製造方法；塩化水素）
　ラクトン化合物の好適な製造方法は、塩化水素の存在下で実施することが好ましい。使用する塩化水素は、水を含む塩酸の状態で反応系内に導入することもできるし、塩化水素ガスを反応系内に導入することもできる。ただし、生産性、装置の簡便化を考慮すると、水を含む塩酸の状態で使用することが好ましい。塩酸を使用する場合、塩化水素が３０～４０質量％であり、水が６０～７０質量％である塩酸（ただし、水と塩化水素との合計は１００質量％である）を使用できる。これら塩化水素、または塩酸は、市販のものを使用できる。
　塩化水素の使用量は、特に制限されるものではないが、後処理工程を容易とし、反応を十分に進めるためには、前記アミドアルコール化合物１モルに対して、０．１～１００モルが好ましく、さらには、１～１０モルが好ましい。
　（ラクトン化合物の好適な製造方法；反応溶媒（アルキレングリコールモノアルキルエーテル））
　ラクトン化合物の好適な製造方法においては、分子中の全炭素数が２～１２であるアルキレングリコールモノアルキルエーテルを含む溶媒中で環化反応を行う。該アルキレングリコールモノアルキルエーテルを使用することにより、比較的短時間で反応が進み、かつ副生物の生成を抑制し、後処理工程を容易にすることができる。中でも、その除去をより容易とし、ラクトン化合物の収率をより高めるためには、分子中の全炭素数が２～６であるアルキレングリコールモノアルキルエーテルを使用することが好ましい。
　該アルキレングリコールモノアルキルエーテルは、下記式（Ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 （式中、
　Ｒ１Ａは、炭素数１～６のアルキル基であり、
　Ｒ１Ｂは、水素原子、又は炭素数１～６のアルキルであり、ｎが２以上の場合、Ｒ１Ｂは同一の基であっても、異なる基であってもよく、
　ｎは、１～６の整数である。）で示されるアルコールであることが好ましい。すなわち、前記式（Ａ）において、Ｒ１Ａの炭素原子数と、ｎの繰り返し部分における炭素原子数との合計数が２～１２であり、さらには２～６となることが好ましい。
　Ｒ１Ａは、炭素数１～６のアルキル基であり、さらに好ましくは、炭素数１～４のアルキル基である。
　Ｒ１Ｂは、水素原子、又は炭素数１～６のアルキル基であり、さらに好ましくは、水素原子、又は炭素数１～３のアルキル基である。また、ｎが２以上の場合、Ｒ１Ｂは、同一の基であっても、異なる基であってもよい。異なる基である場合には、例えば、一方が水素原子であり、他方が炭素数１～６のアルキル基であってもよい。
　また、ｎは、１～６の整数であり、好ましくは１～２の整数である。
　具体的なアルキレングリコールモノアルキルエーテルを例示すると、２－メトキシエタノール、２－エトキシエタノール、２－ヘキシルオキシエタノール、２－イソブトキシエタノール、２－フェノキシエタノール、２－メトキシ－１－プロパノール等が挙げられる。中でも、ラクトン化合物の収率、取り扱い易さ、除去のし易さを考慮すると、２－メトキシエタノール、２－ブトキシエタノール、２－メトキシ－１－プロパノールを使用することが好ましい。
　ラクトン化合物の好適な製造方法において、前記アルキレングリコールモノアルキルエーテルの使用量は、特に制限されるものではなく、反応系内が十分に攪拌混合できるだけの量を使用すればよい。中でも、操作性、除去のし易さを考慮すると、２３℃における前記アルキレングリコールモノアルキルエーテルの使用量は、前記アミドアルコール化合物１ｇに対して、０．５～２０ｍｌが好ましく、さらには１～１０ｍｌが好ましい。
　ラクトン化合物の好適な製造方法においては、反応溶媒は、主成分が前記アルキレングルコールモノアルキルエーテルであれば、環化反応に悪影響を及ぼさない範囲でその他の溶媒を含んでもよい。例えば、塩化水素を塩酸として反応系内に存在させる場合には、反応溶媒として水を含んでいてもよい。また、その他、前記アミドアルコール化合物に含まれる溶媒を含むこともできるし、不可避的に混入する溶媒を含むこともできる。ただし、本発明の効果を考慮すると、反応溶媒を１００体積％としたとき、前記アルキレングリコールモノアルキルエーテルを９０～１００体積％、その他の溶媒を０～１０体積％とすることが好ましい。
　（ラクトン化合物の好適な製造方法；その他の反応条件）
　ラクトン化合物の好適な製造方法においては、塩化水素と前記アミドアルコール化合物とを前記アルキレングリコールモノアルキルエーテルを含む反応溶媒中で接触させるため、撹拌混合することが好ましい。反応系内に、前記アミドアルコール化合物、塩化水素、および前記アルキレングリコールモノアルキルエーテルを含む反応溶媒を導入する方法は、特に制限されるものではない。例えば、前記アミドアルコール化合物を前記反応溶媒に溶解させておき、撹拌混合しながら、そこに塩化水素（塩酸）を加えることができる。
　前記アミドアルコール化合物を環化させてラクトン化合物とする際の温度（反応温度）は、特に制限されるものではないが、反応を十分に進行させる観点から、１０～２００℃が好ましく、さらには５０～１２０℃が好ましい。
　反応時間は、特に制限されるものではなく、前記アミドアルコール化合物の消費量、前記ラクトン化合物の生成量を確認し、適宜決定すればよい。通常であれば、１分間～２０時間であればよく、１０分間～２時間であることが好ましい。
　また、反応時の雰囲気も特に制限されるものではなく、空気雰囲気下、または不活性ガス雰囲気下の何れであってもよい。操作性を考慮すると、空気雰囲気下で実施することが好ましい。また、反応時の圧力も特に制限されるものではなく、加圧下、大気圧下、減圧下の何れであってもよい。こちらも操作性を考慮すると、大気圧下で実施することが好ましい。
　（ラクトン化合物の好適な製造方法；ラクトン化合物の取り出し）
　得られたラクトン化合物は、特に制限されるものではないが、以下の方法により反応系外に取り出すことが好ましい。すなわち、反応液に水を加え、その中で結晶として取り出す方法を採用することが好ましい。前記ラクトン化合物を含む反応液に加える水の量は、特に制限されるものではないが、得られるラクトン化合物の純度を高くするためには、反応液に含まれる水の全量が、ラクトン化合物１ｇに対して、５～５０ｍｌとなることが好ましく、さらに１～１０ｍｌとなることが好ましい。なお、この水の全量には、例えば、塩酸を使用した場合の水も含まれるものとする。
　ラクトン化合物の結晶を析出させる際の温度は、特に制限されるものではないが、純度のより高いラクトン化合物を得るためには、１０～４０℃が好ましく、２０～３５℃がより好ましい。
　ブタノールを使用している従来技術においては、ブタノールが水と混合し難く、相分離を生じてしまう場合があった。そのため、ラクトン化合物を反応系外に取り出すには、沸点の高いブタノールを留去する必要があり、このことが操作性を低下させる一因となる場合があった。これに対し、ラクトン化合物の好適な製造方法では、水に対する溶解性の高い前記アルキレングリコールモノアルキルエーテルを使用しているため、反応系内に水を導入しても相分離することなく、その中でラクトン化合物の結晶を析出できる。その結果、操作性よく、純度の高いラクトン化合物を取り出すことができる。
　取り出したラクトン化合物の結晶は、公知の方法で精製、乾燥を行えばよい。
　このようにして得られたラクトン化合物を硫化してチオラクトン化合物を製造し、該チオラクトン化合物からビオチンを製造する。以下に詳述する。
　（チオラクトン化合物の製造方法）
　前記方法で得られたラクトン化合物は、公知の方法でチオラクトン化合物とすることができる。具体的には、前記ラクトン化合物を硫化剤と反応させることにより、
　下記式（５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 （式中、Ｒ１およびＲ２は、前記式（１１）におけるものと同義である。）で示されるチオラクトン化合物を製造できる。
　使用する硫化剤としては、特に制限されるものではなく、公知の硫化剤を使用できる。具体的には、チオ酢酸カリウム、キサントゲン酸カリウム、水硫化ナトリウム、チオアセトアミド等を挙げることができる。
　前記アミドアルコール化合物と前記硫化剤とを、接触させるためには、両者を混合すればよい。混合においては、反応溶媒中で混合することが好ましい。反応溶媒は、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリドン等を使用できる。
　使用する硫化剤の量は、特に制限されるものではなく、通常、前記ラクトン化合物１モルに対して、１～１０モルでよい。また、反応温度も、特に制限されるものではないが、５０～２００℃が好ましい。
　以上のような方法に従えば、前記チオラクトン化合物を製造できる。得られたチオラクトン化合物は、適当な溶媒で抽出、濃縮、再結晶、及び乾燥等の操作を行い、反応系内から取り出すことができる。
　（ビオチンの製造方法）
　前記チオラクトン化合物は、それを原料として、下記式（６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 で示されるビオチンを製造できる。
　前記チオラクトン化合物からビオチンを製造する方法は、公知の方法を採用できる。具体的には、特許文献１、その特許文献のファミリー特許である特公昭５３－３５０７６号公報および特公昭５５－１６４３５号公報、または特開２０００－１９１６６５号公報の方法に従い実施すればよい。
　具体的には、グリニヤール反応により側鎖を導入し、脱水、水素添加する。次いで、ハロゲン化水素によりスルホニウム塩とし、マロン酸ジエチルと反応させ、加水分解脱炭酸し、Ｎ１，Ｎ３－置換基を除去することにより、前記ビオチンを製造できる（特許文献１、特公昭５３－３５０７６号公報、特公昭５５－１６４３５号公報参照。）。
　また、側鎖に該当する亜鉛試薬（亜鉛試薬：Ｘ－Ｚｎ－ＣＨ２－Ｑ－Ｙ、式中、Ｘ：ハロゲン原子、Ｑ：例えば、トリメチレン基、Ｙ：例えば、エステル基）を前記チオラクトン化合物に付加反応させた後、加水分解し、脱水を行う。次いで、還元、および必要に応じてＲ１、およびＲ２の脱保護反応を行うことにより、前記ビオチンを製造できる（特開２０００－１９１６６５号公報参照）。
　以上のような方法でビオチンを製造できる。本発明の実施形態によれば、ビオチンの中間体である、前記アミドアルコール化合物の収率を向上できるため、最終的に得られるビオチンも効率よく製造できる。また、前記アミドアルコール化合物、および前記ラクトン化合物を本明細書に記載した好適な方法で製造することにより、より一層、操作性を向上でき、最終的にビオチンをより効率よく製造できる。
　以上、ウレイド化合物からビオチンを得る一連の製造方法を説明したが、本実施形態においては、その一連の製造方法はビオチンの中間体を製造する単位反応ごとに分けることができる。以下、いくつかの単位反応からなる、ビオチンの中間体の製造方法について説明する。なお、下記のビオチンの中間体の製造方法における詳細は、上述のビオチンを得る一連の製造方法で説明した詳細と同様である。
　本発明の実施形態に係るアミドアルコール化合物の製造方法は、
　下記式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 で示されるトリオン化合物を、
　（ｉ）ＮａＡｌＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２で還元した後、水素化ホウ素金属塩でさらに還元する、又は
　（ｉｉ）水素化ホウ素カルシウムで還元することにより、
　下記式（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 　で示されるアミドアルコール化合物を製造することを特徴とする。
　前記式（１）および（３）において、Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ、水素原子又はウレイレン基の保護基であり、同一であっても、異なる基であってもよい。ウレイレン基の保護基としては、アルキル基、アリール基、アラルキル基、またはアシル基が挙げられる。中でも、炭素数１～１０のアルキル基、炭素数５～１０のアリール基、炭素数６～１１のアラルキル基、または炭素数１～１１のアシル基が挙げられる。特に、それぞれがベンジル基であることが好ましい。
　また、Ｒ４は、アルキル基、アラルキル基、アリール基である。中でも、炭素数１～１０アルキル基、炭素数６～１１のアラルキル基、または炭素数５～１０のアリール基が好ましい。特に、メチル基であること好ましい。
　Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれ、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、またはハロゲン原子である。中でも、水素原子、炭素数１～１０のアルキル基、炭素数１～１０のアルコキシ基、またはハロゲン原子であることが好ましい。特に、それぞれが水素原子であることが好ましい。
　上記のアミドアルコール化合物の製造方法によれば、特定の還元剤を使用することにより、ビオチン中間体であるアミドアルコール化合物の収率を改善できる。そして、該アミドアルコール化合物を製造する際に、光学異性体の不純物の生成を低減できるため、該アミドアルコール化合物の純度を高めることも容易となる。
　本発明の実施形態に係るラクトン化合物の製造方法は、
　前記式（３）で示されるアミドアルコール化合物を製造した後、該アミドアルコール化合物を、塩化水素の存在下で、分子中の全炭素原子の数が２～１２であるアルキレングリコールモノアルキルエーテルを含む溶媒中で環化させることにより、
　下記式（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
 （式中、
　Ｒ１およびＲ２は、前記式（１）におけるものと同義である。）で示されるラクトン化合物を製造することを特徴とする。
　上記のラクトン化合物の製造方法によれば、塩化水素を酸として使用し、かつ、水に対して溶解し易い、特定のアルキレングリコールモノアルキルエーテルを使用することにより、ビオチンの中間体であるラクトン化合物の収率を改善できる。そして、反応に使用した反応溶媒の除去が容易となり、後処理工程の操作性を向上できる。
　本発明の実施形態に係るトリオン化合物の製造方法は、
　下記式（７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 （式中、
　Ｒ１、およびＲ２は、前記式（１）におけるものと同義である。）で示される無水化合物と、
　下記式（８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 （式中、
　Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、前記式（１）におけるものと同義である。）で示される光学活性アミン化合物とを、
　沸点が１４０℃以上の芳香族炭化水素系溶媒を含む反応溶媒中で反応させることにより、
　下記式（９）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 （式中、
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は前記式（１）におけるものと同義である。）で示されるアミド体Ｉ、および
　下記式（１０）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 （式中、
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は前記式（１）におけるものと同義である。）で示されるアミド体ＩＩを含む混合物を製造し、
　得られた該混合物と沸点が１４０℃以上の前記芳香族炭化水素系溶媒とを含む第一反応溶液を還流して、該混合物を脱水することにより、前記式（１）で示されるトリオン化合物を製造することを特徴とする。
　上記のトリオン化合物の製造方法によれば、ビオチン中間体である、アミド体Ｉおよびアミド体ＩＩを含む混合物、並びにトリオン化合物を操作性よく製造することができる。特に、原料となるウレイド化合物を無水化合物とする前段階から、沸点が１４０℃以上の芳香族炭化水素系溶媒を使用することにより、反応系内に光学活性アミン化合物を導入し、反応系内から脱水を行うだけで、その都度、生成物を取り出さなくとも、トリオン化合物を製造できる。
　以下に実施例を挙げて、本発明を詳細に説明するが、具体例であって、本発明はこれらにより限定されるものではない。
＜製造例１＞
　下記式で示される反応を行い、トリオン化合物を準備した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
　ジカルボン酸（１００ｇ；前記式の左側の化合物）、（Ｒ）－（＋）－１－メチルベンジルアミン（９０．２ｇ）およびｏ－キシレン（４００ｍＬ；キシレンの沸点１４４．４℃）の混合物を１０時間、加熱環流した。反応液を減圧留去後、濃縮残渣を２２０℃で、１時間、加熱後２－プロパノールを加えて結晶化し、濾過することにより、トリオン化合物（前記式の右側の化合物：１１２ｇ、９０％）を得た。トリオン化合物の融点（ｍｐ）は１５７～１５９℃であった。
　実施例１
（ｉ）－１　ＮａＡｌＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２による還元
　次いで、製造例１で製造したトリオン化合物を使用して、下記式で示されるアミナール体を以下の条件で製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
　トリオン化合物（１．３２ｇ）のテトラヒドロフラン：ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＡｌＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２のトルエン溶液（７０質量％、８６６ｍｇ）を、反応温度が－１０℃となるようにして加えた。同温で５時間、撹拌混合した後、反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した。生成物を酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥、減圧濃縮することによりアミナール体（１．２６ｇ、９５％）を油状物として得た。
ＭＳ（質量分析）：４４２（Ｍ＋＋１）。
IR(KBr):ν3332，1699cm-1
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ　7.35-6.99(m,15H)，5.38-5.32　and　5.28-5.22(m,1H),　5.12-5.02(m,2H)，4.78-4.72　and　4.40-4.35(m,1H)，4.06-4.00(m,1H)，3.88-3.83(m,1H)，3.75-3.65(m,2H)，1.80-1.60(m,3H)。
（ｉ）－２　水素化ホウ素金属塩による還元
　次いで、アミナール体を還元して下記式のアミドアルコール化合物を下記の条件で製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
　前記方法と同様の操作を行い製造したアミナール体（１．３２ｇ）を２－プロパノール（１３ｍＬ）に溶かし、水素化ホウ素ナトリウム（１１３ｍｇ）を加えて４０℃で１０時間、撹拌混合した。反応終了後、５質量％塩酸（４ｍＬ）を２０℃以下で徐々に反応系内に加えた。析出結晶を濾過することによりアミドアルコール化合物（９９８ｍｇ、７５％）を得た。得られたアミドアルコール化合物の融点（ｍｐ）は１１３～１１６℃であり、ＭＳ：４４４（Ｍ＋＋１）であった。
　実施例２
（ｉｉ）水素化ホウ素カルシウムによる還元
　製造例１で製造したトリオン化合物を下記に示す条件で還元してアミドアルコール化合物を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
　塩化カルシウム（３３３ｍｇ；３ｍｍｏｌ）を２－プロパノール（１３ｍＬ）に縣濁し、水素化ホウ素ナトリウム（２２７ｍｇ；６ｍｍｏｌ）を－１０℃で加えた（水素化ホウ素カルシウム；３ｍｍｏｌを生成した。）。同温で３０分撹拌後、製造例１で得たトリオン化合物（１．３２ｇ：３ｍｍｏｌ）を－１０℃で加えた。－１０℃で５時間、撹拌混合しながら、徐々に４０℃まで昇温した後、４０℃で５時間、さらに攪拌混合した。反応液を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で各成分の面積割合を確認したところ、トリオン化合物の転化率（反応にかかわった割合）９５％であり、目的物のアミドアルコール化合物／その目的物の異性体（以下、単に「異性体比」とする）＝７５／２５であり、中間体であるアミナール体は０．６％であった。
　反応終了後、５質量％塩酸（４ｍＬ）を２０℃以下の温度として徐々に加えた。析出結晶を濾過することによりアミドアルコール化合物（９３１ｍｇ、７０％）を得た。得られたアミドアルコール化合物の融点は１１３－１１６℃であり、ＭＳ：４４４（Ｍ＋＋１）であった。
　実施例３（ラクトン化合物の製造）
　下記に示す反応式に従い、以下の条件でラクトン化合物を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
　実施例１と同様の操作を行い製造したアミドアルコール化合物（１．３３ｇ）を１，４－ジオキサン（５ｍＬ）に縣濁し、濃塩酸（０．５ｍＬ）を加えて、５時間加熱環流した。反応後、反応液を室温まで冷却後水洗濃縮することによりラクトン化合物（９６７ｍｇ, quant.）を得た。ｍｐ：１１５～１２０℃。
　実施例４（チオラクトン化合物の製造）
　下記の反応式に従い、以下の条件でチオラクトン化合物を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
　実施例３と同様の操作を行い製造したラクトン化合物（３．２２ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）溶液に、チオ酢酸カリウム（１．５２ｇ）を加え、１５０℃で１時間、撹拌混合撹拌した。反応終了後、水（１７ｍＬ）を６０℃で加え、室温まで徐々に冷却後、１０℃以下で１時間、撹拌混合した。得られた固体を濾取後メタノールから再結晶することによりチラクトン化合物（２．８７ｇ、８５％）を得た。ｍｐ：１２６℃。
　実施例５（ビオチンの製造）
　下記の反応式に従い、以下の条件でビオチンを製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
　亜鉛末(９．３ｇ)のＴＨＦ（１８ｍＬ）およびトルエン（１２ｍｌ）縣濁液に、臭素（５．８ｇ）を４０℃以下で加えた。さらに、５－ヨードペンタン酸エチルエステル（１８．６ｇ）を１時間かけて加えた。同温で１時間、撹拌混合した後、実施例４と同様の操作を行い製造したチオラクトン化合物（１７．６ｇ）、トルエン（３６ｍＬ）、ジメチルホルムアミドＤＭＦ（４．４ｍｌ）、１０質量％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を加えて、２８℃から４０℃の温度範囲で５時間、撹拌混合した。反応終了後、反応液に１８質量％塩酸水（３４ｍＬ）を加えて室温で１時間、撹拌混合した。有機層を分離し水洗、乾燥後、減圧濃縮した。
　濃縮残渣をメタノール（１６０ｍｌ）および水（４４ｍＬ）の混合液に溶かし、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５０質量％ウエット、１．６ｇ）を加えて、１１０℃、水素圧０．９ＭＰaで１２時間、接触還元した。反応終了後、反応液を濾過後、濾液に３１質量％ＮａＯＨ水溶液（１９ｇ）を加えて４０℃で２時間、撹拌混合した。
　水素付加反応終了後、反応液に１０質量％塩酸を加えてｐＨ１とした。メタノールを減圧留去し、生成物を酢酸エチルで抽出、水洗、濃縮した。
　濃縮残渣にメタンスルホン酸（１．２ｇ）およびメシチレン（１．２ｍＬ）を加えて１３５℃で３時間、撹拌混合した。反応液を８５℃まで冷却後、分液し、下層を水（８ｍｌ）中に注入した。この混合液を１０℃以下で１時間、撹拌混合した後、析出した結晶を濾過することによりビオチン（１０．７ｇ、８５％）を得た。ｍｐ：２３１～２３２℃。
＜製造例２＞
　下記式で示されるウレイド化合物から同じ反応容器内でトリオン化合物を製造した場合の例である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
　（ウレイド化合物から無水化合物を製造する方法；脱水反応）
　３口ナスフラスコにｃｉｓ－１，３－ジベンジル－２－オキソ－４，５－イミダゾリジンジカルボン酸（２００．０ｇ、５６４．４ｍｍｏｌ　ウレイド化合物）、メシチレン（６００．０ｍＬ；沸点１６５℃、本発明の「１４０℃以上の芳香族炭化水素系溶媒」）を仕込んだ。３口ナスフラスコにＤｅａｎ－Ｓｔａｒｋ管と冷却管を取り付け、窒素を１分流し窒素置換をした。１８５℃で加熱、環流、攪拌した。Ｄｅａｎ－Ｓｔａｒｋ管に溜まった水は適時除去した。合計３時間以上加熱した。反応の進行は反応液を０．１～０．２ｍＬ抜き出し、２ｍＬのメタノールを加え、さらに５ＭのＮａＯＭｅメタノール液を数滴加えるメタリシス処理を行なったサンプルを用いてＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）で確認した（無水化合物が合成されているのを確認した。）。この脱水反応により、沸点が１４０℃以上の芳香族炭化水素系溶媒と前記無水化合物とを含む第二反応溶液を準備した。第二反応溶液は、前記無水化合物１ｇ当たり、メシチレンを３ｍＬ含むものであった。
　（無水化合物と光学活性アミン化合物との反応）
　前記３口ナスフラスコに滴下ロートを取り付け、（Ｒ）－（＋）－１－メチルベンジルアミン（６５．６ｇ、５３６．２ｍｍｏｌ、０．９５当量　光学活性アミン化合物）を前記３口ナスフラスコ中に仕込んだ。つまり、第二反応溶液を１８５℃に加熱、撹拌したまま、２時間３０分かけて、該第二反応溶液中に該光学活性アミン化合物を滴下した。瞬時に反応が完了した。無水化合物が消費された（アミド体Ｉおよびアミド体ＩＩを含む混合物が生成した）のは、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）で確認した。また、この際、アミド体Ｉおよびアミド体ＩＩを含む混合物は、溶液中に析出しなかった。以上の方法を行うことにより、前記混合物、およびメシチレンを含む第一反応溶液を準備した。この時、第一反応溶液は、前記混合物１ｇ当たり、メシチレンを３ｍＬ含むものであった。
　（混合物の脱水反応）
　光学活性アミン化合物の滴下終了後さらに、撹拌しながら第一反応溶液を３時間３０分加熱した。そして、Ｄｅａｎ－Ｓｔａｒｋ管にさらに水が溜まらないことを確認した。前記混合物が消費された（トリオン化合物が生成した）のは、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）で確認した。
　（トリオン化合物の取り出し、精製）
　その後、このＤｅａｎ－Ｓｔａｒｋ管からメシチレンを合計２００ｍＬ抜き出した。反応器内の温度を１００℃以下に下げた。攪拌しながらイソプロピルアルコールを７００ｍＬ加えた。温度を８０℃に保ちながら、さらに水を２８０ｍＬ滴下した。その後、種晶を加え、さらに、水を２２０ｍＬ加えた。その後、２３℃まで放冷して２４時間撹拌し、得られた結晶をろ過した。
　ろ取した結晶を５℃以下に冷却したイソプロピルアルコール７５ｍＬと水２５ｍＬ混合液で洗浄した。洗浄した結晶を６０℃で２３時間３０分真空乾燥することにより、目的のトリオン化合物を２０５．２ｇ得た（４６６．９ｍｍｍｏｌ、収率８７％）。ｍｐ：１５７℃、ＩＲ（ＫＢｒ）：１７８０、１７０５、１６８０ｃｍ－１。
　製造参考例１
　３口ナスフラスコにｃｉｓ－１，３－ジベンジル－２－オキソ－４，５－イミダゾリジンジカルボン酸（２０．０ｇ、５６．４ｍｍｏｌ　ウレイド化合物）、トルエン（８０ｍＬ）を仕込んだ。３口ナスフラスコにＤｅａｎ－Ｓｔａｒｋ管と冷却管を取り付け、窒素を１分流し窒素置換をした。１１０℃で加熱、環流、攪拌した。Ｄｅａｎ－Ｓｔａｒｋ管に溜まった水は適時除去した。合計１０時間以上加熱した。この時点で、無水化合物が多量に析出し撹拌困難となった。
　前記方法で得られた無水化合物と（Ｒ）－（＋）－１－メチルベンジルアミン（光学活性アミン化合物）とを以下の条件で反応させた。すなわち、該無水化合物（５０ｇ）をトルエン（２０ｍＬ）に縣濁し（Ｒ）－（＋）－１－メチルベンジルアミン（１８．９ｇ）を加えて１１０℃でＤｅａｎ－Ｓｔａｒｋ管を用いて環流脱水した。２時間経過した時、反応溶液中でアミド体Ｉおよびアミド体ＩＩを含む混合物の結晶が析出し、撹拌が困難となった。
　比較例１
　製造例２で得られたトリオン化合物（１ｇ；２．２８ｍｍｏｌ）をエタノール（５００ｍＬ）に溶かし、水素化ホウ素ナトリウム（２．２８ｍｍｏｌ；０．１９ｇ（純度９０％）を氷冷下で反応系内に仕込み、反応温度２３℃で１６時間撹拌した。その後、反応温度を５０℃として２時間攪拌混合した。得られた反応液をＨＰＬＣで分析した。トリオン化合物の転化率：１００％、異性体比：６１/３９、アミナール体：０％であった。
　実施例６
　製造例２で得られたトリオン化合物を使用した以外は、実施例２と同様の操作を行った。得られたアミドアルコール化合物の収率等は、実施例２と同じ結果であった。
　実施例７（水素化ホウ素カルシウムによる還元）
　ナスフラスコに塩化カルシウム（６８．２６ｍｍｏｌ、７．９７ｇ（純度９５％））とエタノール（１８０ｍＬ、純度９９．４％）を入れて超音波を用いて溶かした。氷浴につけて５分以上攪拌した。氷浴で冷やしたまま、水素化ホウ素ナトリウム（１３６．５１ｍｍｏｌ、５．７４ｇ（純度９０％））を加えた。そのまま氷浴で２０分攪拌して水素化ホウ素カルシウムを製造した。
　次いで、製造例２に記載の方法で製造したトリオン化合物（３０．０ｇ、６８．２６ｍｍｏｌ）を仕込み、室温（２３℃）で１６時間攪拌した。５０℃に温度を上げて２時間攪拌した。得られた反応液をＨＰＬＣで分析した。トリオン化合物の転化率：１００％、異性体比：７５/２５、アミナール体：０．６％であった。
　反応液に水（２７０ｍＬ）と酢酸（１５ｍＬ）を加えた。反応液をろ過した。得られた固体を６０℃で６時間以上真空乾燥した。本品を含水メタノールから再結晶することによりアミドアルコール化合物を得た（収量：１８．８ｇ、収率：６２％）。
　実施例８（水素化ホウ素カルシウムによる還元）
　実施例７において、トリオン化合物を仕込んだ後、反応温度を２３℃、反応時間を１６時間とした以外は、実施例７と同様の操作を行った。得られた反応液をＨＰＬＣで分析した結果は、トリオン化合物の転化率：１００％、異性体比：７８/２２、アミナール体：３．４％であった。
　実施例９（水素化ホウ素カルシウムによる還元）
　実施例７において、塩化カルシウム（２０４．７８ｍｍｏｌ、２３．９１ｇ（純度９５％））、水素化ホウ素ナトリウム（４０９．５３ｍｍｏｌ、１７．２２ｇ（純度９０％））、反応温度を２３℃、反応時間を室温１６時間とした以外は、実施例７と同様の操作を行った。得られた反応液をＨＰＬＣで分析した結果は、トリオン化合物の転化率：１００％、異性体比：７５/２５、アミナール体：２．４％であった。
　実施例１０（水素化ホウ素カルシウムによる還元）
　実施例７において、塩化カルシウム（１３６．５２ｍｍｏｌ、１５．９４ｇ（純度９５％））、水素化ホウ素ナトリウム（２７３．０２ｍｍｏｌ、１１．４８ｇ（純度９０％））、反応温度を２３℃、反応時間を室温１６時間とした以外は、実施例７と同様の操作を行った。得られた反応液をＨＰＬＣで分析した結果は、トリオン化合物の転化率：１００％、異性体比：８０/２０、アミナール体４．９５％であった。
　実施例１１（水素化ホウ素カルシウムによる還元）
　実施例１０において、反応温度を室温（２３℃）、反応時間を１６時間とし、次いで反応温度を５０℃、反応時間を２時間とした以外は、実施例１０と同様の操作を行った。得られた反応液をＨＰＬＣで分析した結果は、トリオン化合物の転化率：１００％、異性体比：７７/２３、アミナール体：０．５１％であった。
　実施例１２（水素化ホウ素カルシウムによる還元）
　実施例７において、塩化カルシウム（５１．２０ｍｍｏｌ、５．９８ｇ（純度９５％））、水素化ホウ素ナトリウム（１０２．３８ｍｍｏｌ、４．３０５ｇ（純度９０％））、反応温度を室温２３℃、反応時間を１６時間とした以外は、実施例７と同様の操作を行った。得られた反応液をＨＰＬＣで分析した結果は、トリオン化合物の転化率：９８％、異性体比：７８/２２、アミナール体：７．６５％であった。
　実施例１３（水素化ホウ素カルシウムによる還元）
　実施例１２において、反応温度を室温（２３℃）、反応時間を１６時間とし、次いで反応温度を５０℃、反応時間を２時間とした以外は、実施例１２と同様の操作を行った。得られた反応液をＨＰＬＣで分析した結果は、トリオン化合物の転化率：９９％、異性体比：７７/２３、アミナール体：４．９４％であった。
　実施例１４（水素化ホウ素カルシウムによる還元）
　実施例７において、塩化カルシウム（３４．１３ｍｍｏｌ、３．９９ｇ（純度９５％））、水素化ホウ素ナトリウム（６８．２５ｍｍｏｌ、２．８７ｇ（純度９０％））、反応温度を室温２３℃、反応時間を１６時間とした以外は、実施例７と同様の操作を行った。得られた反応液をＨＰＬＣで分析した結果は、トリオン化合物の転化率：９９％、異性体比：８０/２０、アミナール体：１６．８３％であった。
　実施利１５（水素化ホウ素カルシウムによる還元）
　実施例１４において、反応温度を室温（２３℃）、反応時間を１６時間とし、次いで反応温度を５０℃、反応時間を２時間とした以外は、実施例１４と同様の操作を行った。得られた反応液をＨＰＬＣで分析した結果は、トリオン化合物の転化率：９９％、異性体比：８０/２０、アミナール体：１６．８３％であった。
　実施例６、実施例７～１５の結果を表１にまとめた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000075
 ＊比較例１は、水素化ホウ素ナトリウムを使用した例である。
　実施例１６
　実施例７において、エタノールの代わりにｎ－プロパノールを使用した以外は、実施例７と同様の操作を行った。反応液をＨＰＬＣで分析した結果は、転化率：１００％、異性体比：７５/２５、アミナール体：６．９４％であった。
　実施例１７
　実施例７において、エタノールの代わりに１－メトキシ－２－プロパノールを使用した以外は、実施例７と同様の操作を行った。反応液をＨＰＬＣで分析した結果は、転化率：１００％、異性体比：７０／３０、アミナール体：０．０５％であった。
　実施例１８
　実施例７において、エタノールの代わりに１－メチル－２－ブタノールを使用した以外は、実施例７と同様の操作を行った。反応液をＨＰＬＣで分析した結果は、転化率：１００％、異性体比：８０/２０、アミナール体：８．６３％であった。
　実施例１９
　実施例７において、エタノールの代わりに２－メトキシエタノールを使用した以外は、実施例７と同様の操作を行った。反応液をＨＰＬＣで分析した結果は、転化率：１００％、異性体比：７５/２５、アミナール体：７．８８％であった。
　以上の実施例７、実施例１６～１９、参考に比較例１の結果を表２にまとめた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000076
 ＊比較例１は、水素化ホウ素ナトリウムを使用した例である。
　実施例２０（ラクトン化合物の製造）
　実施例７と同様の操作を行い、得られたアミドアルコール化合物を使用して以下の反応を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
　３口ナスフラスコに、実施例７と同様の操作を行い製造したアミドアルコール化合物（２３５．０ｇ、含水量１７質量％、４４０ｍｍｏｌ）と、アルキレングリコールモノアルキルエーテルとして、２－メトキシエタノール９４０ｍＬと、３６質量％塩酸（１１５．９ｇ、塩化水素　１１４０ｍｍｏｌ、前記アミドアルコール化合物１モルに対して２．６モル使用）を仕込んだ。
　予め温めていたオイルバスに、前記３口ナスフラスコを入れて加熱した。内温１０５℃で１０分間攪拌した。攪拌したまま２５℃～３０℃に冷却し、水（９４０ｍＬ）を５分以上かけてゆっくりと加えた後、室温（２５℃）で一晩攪拌して、前記式で示されるラクトン化合物を反応液中に析出させた。得られた反応液をガラスフィルター漏斗でろ過して、前記ラクトン化合物の結晶を得た。得られた結晶に水（２００ｍＬ）を加えて、かき混ぜろ過した。同じ操作を６回行い結晶の洗浄を行なった。最後に、結晶に水（６００ｍＬ）を加えてかき混ぜろ過した。ろ液のｐＨと、洗浄に使用している水のｐＨの差が０．５以下であることを確認した。得られた結晶を８０℃で1日真空乾燥した。目的のラクトン化合物を１３６．５ｇ得た（４２３．５ｍｍｏｌ、収率９６％）。
　得られたラクトン化合物の分析値；ｍｐ：１００～１０１℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：１７７５ｃｍ－１であり、目的とするラクトン化合物であることが確認できた。
　実施例２１（ラクトン化合物の製造）
　実施例２０と同じ反応を行った。３口ナスフラスコに実施例２０と同じアミドアルコール化合物（実施例７と同様の方法で製造したアミドアルコール化合物；　５．００ｇ、含水量１７％、９．４ｍｍｏｌ）と、アルキレンモノアルキルエーテルとして２－ブトキシエタノール（２０ｍＬ）と、３６質量％の塩酸（２．４７ｇ、塩化水素　２４ｍｍｏｌ　前記アミドアルコール化合物１モルに対して２．６モル使用）を仕込んだ。
　予め温めておいたオイルバスに該３口ナスフラスコを入れて加熱した。内温１０５℃で１時間攪拌した。攪拌したまま３０℃に冷却し、水（４０ｍＬ）を５分以上かけてゆっくりと加え、室温（２５℃）で一晩攪拌して、前記式で示されるラクトン化合物の結晶を反応液中に析出させた。
　反応液をガラスフィルター漏斗でろ過して結晶を得た。得られた結晶に水（５０ｍＬ）を加えてかき混ぜろ過した。さらに水（１００ｍＬ）を加えて、結晶と水とをかき混ぜろ過した。得られた結晶を８０℃で1日真空乾燥した。目的のラクトン化合物を２．３０ｇ得た（７．１４ｍｍｏｌ、収率７６％）。
　得られたラクトン化合物の分析値；ｍｐ：９９～１０１℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：１７７５ｃｍ－１であり、目的とするラクトン化合物であることが確認できた。
　実施例２２（ラクトン化合物の製造）
　実施例２０と同じ反応を行った。３口ナスフラスコに実施例２０と同じアミドアルコール化合物（実施例７と同様の方法で製造したアミドアルコール化合物；　４．１５ｇ、９．４ｍｍｏｌ）と、アルキレンモノアルキルエーテルとして２－メトキシ－１－プロパノール（８．３ｍＬ）と、３６質量％の塩酸（２．０７ｇ、塩化水素　２０．４ｍｍｏｌ　前記アミドアルコール化合物１モルに対して２．２モル使用）を仕込んだ。
　予め温めておいたオイルバスに該３口ナスフラスコを入れて加熱した。内温１００℃で１５分間攪拌した。攪拌したまま３０℃に冷却し、水（８３ｍＬ）を５分以上かけてゆっくりと加え、室温（２５℃）で２時間攪拌して、前記式で示されるラクトン化合物の結晶を反応液中に析出させた。
　反応液をガラスフィルター漏斗でろ過して結晶を得た。得られた結晶に水（２０ｍＬ）を加えてかき混ぜろ過した。得られた結晶を６０℃で１７時間、送風乾燥した。目的のラクトン化合物を２．９６ｇ得た（９．１８ｍｍｏｌ、収率９８％）。
　得られたラクトン化合物の分析値；ｍｐ：１００～１０１℃、ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ）：１７７５ｃｍ－１であり、目的とするラクトン化合物であることが確認できた。
　製造参考例２（ラクトン化合物の製造）
　実施例２０と同じ反応を行った。３口ナスフラスコに実施例２０と同じアミドアルコール化合物（実施例７と同様の方法で製造したアミドアルコール化合物　４０．００ｇ、９０ｍｍｏｌ）と、ブタノール（４００ｍＬ）と、３６質量％の塩酸（９３．５ｇ、塩化水素　９００ｍｍｏｌ　前記アミドアルコール化合物１モルに対して１０モル使用）を仕込んだ。
　内温１１０℃で４時間攪拌した。反応終了後、反応液に６Ｎ ＮａＯＨ水（９０ｍＬ）を加えて中和した。得られた混合物を分液し、有機層を水洗後減圧濃縮した。濃縮残渣を酢酸エチルで抽出し、再度水洗後減圧濃縮した。濃縮残渣は結晶化しなかったので、シリカゲルカラムクロマト（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３：１）で精製することにより目的とするラクトン化合物２０ｇ（６８％）得た。

Claims (12)

  1. 　沸点が１４０℃以上の芳香族炭化水素系溶媒を含む反応溶媒中、還流により、
    　下記式（１１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、
    　Ｒ１およびＲ２は、水素原子又はウレイレン基の保護基であり、同一であっても、異なる基であってもよい。）で示されるウレイド化合物を脱水することにより、
    　下記式（７）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、
    　Ｒ１およびＲ２は、前記式（１１）におけるものと同義である。）で示される無水化合物を製造し、該無水化合物と、
    　下記式（８）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、
    　Ｒ４は、アルキル基、アラルキル基、又はアリール基であり、
    　Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれ、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、またはハロゲン原子である。）で示される光学活性アミン化合物とを、
    　沸点が１４０℃以上の芳香族炭化水素系溶媒を含む反応溶媒中で反応させることにより、
    　下記式（９）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中、
    　Ｒ１およびＲ２は前記式（１１）におけるものと同義であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は前記式（８）におけるものと同義である。）で示されるアミド体Ｉ、および
    　下記式（１０）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （式中、
    　Ｒ１およびＲ２は前記式（１１）におけるものと同義であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は前記式（８）におけるものと同義である。）で示されるアミド体ＩＩを含む混合物を製造し、
    　得られた該混合物と沸点が１４０℃以上の前記芳香族炭化水素系溶媒とを含む第一反応溶液を還流して、該混合物を脱水することにより、
    　下記式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     （式中、
    　Ｒ１およびＲ２は前記式（１１）におけるものと同義であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は前記式（８）におけるものと同義である。）で示されるトリオン化合物を製造し、該トリオン化合物を、
    　（ｉ）ＮａＡｌＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２で還元した後、水素化ホウ素金属塩でさらに還元する、又は
    　（ｉｉ）水素化ホウ素カルシウムで還元することにより、
    　下記式（３）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     （式中、
    　Ｒ１およびＲ２は前記式（１１）におけるものと同義であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、前記式（８）におけるものと同義である。）
    　で示されるアミドアルコール化合物を製造し、
    　該アミドアルコール化合物を、塩化水素の存在下で、分子中の全炭素原子の数が２～１２であるアルキレングリコールモノアルキルエーテルを含む溶媒中で環化させることにより、
    　下記式（４）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     （式中、
    　Ｒ１およびＲ２は、前記式（１１）におけるものと同義である。）で示されるラクトン化合物を製造する方法。
  2. 　下記式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     （式中、
    　Ｒ１およびＲ２は、それぞれ、水素原子又はウレイレン基の保護基であり、同一であっても、異なる基であってもよく、
    　Ｒ４は、アルキル基、アラルキル基、又はアリール基であり、
    　Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれ、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、またはハロゲン原子である。）で示されるトリオン化合物を、
    　（ｉ）ＮａＡｌＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２で還元した後、水素化ホウ素金属塩でさらに還元する、又は
    　（ｉｉ）水素化ホウ素カルシウムで還元することにより、
    　下記式（３）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     （式中、
    　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、前記式（１）におけるものと同義である。）
    　で示されるアミドアルコール化合物を製造する方法。
  3. 　請求項２に記載の方法により、前記式（３）で示されるアミドアルコール化合物を製造した後、該アミドアルコール化合物を、塩化水素の存在下で、分子中の全炭素原子の数が２～１２であるアルキレングリコールモノアルキルエーテルを含む溶媒中で環化させることにより、
    　下記式（４）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     （式中、
    　Ｒ１およびＲ２は、前記式（１）におけるものと同義である。）で示されるラクトン化合物を製造する方法。
  4. 　請求項３に記載の方法により、前記式（４）で示されるラクトン化合物を製造した後、該ラクトン化合物と硫化剤とを反応させることにより、
    　下記式（５）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     （式中、
    　Ｒ１およびＲ２は、前記式（１）におけるものと同義である。）で示されるチオラクトン化合物を製造する方法。
  5. 　請求項４に記載の方法により、前記式（５）で示されるチオラクトン化合物を製造した後、該チオラクトン化合物を原料として、下記式（６）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
     で示されるビオチンを製造する方法。
  6. 　下記式（７）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
     （式中、
    　Ｒ１、およびＲ２は、前記式（１）におけるものと同義である。）で示される無水化合物と、
    　下記式（８）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
     （式中、
    　Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、前記式（１）におけるものと同義である。）で示される光学活性アミン化合物とを、
    　沸点が１４０℃以上の芳香族炭化水素系溶媒を含む反応溶媒中で反応させることにより、
    　下記式（９）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
     （式中、
    　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は前記式（１）におけるものと同義である。）で示されるアミド体Ｉ、および
    　下記式（１０）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
     （式中、
    　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は前記式（１）におけるものと同義である。）で示されるアミド体ＩＩを含む混合物を製造し、
    　得られた該混合物と沸点が１４０℃以上の前記芳香族炭化水素系溶媒とを含む第一反応溶液を還流して、該混合物を脱水することにより、前記式（１）で示されるトリオン化合物を製造した後、
    　得られたトリオン化合物を
    　前記（ｉ）ＮａＡｌＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２で還元した後、水素化ホウ素金属塩でさらに還元する、又は
    　前記（ｉｉ）水素化ホウ素カルシウムの多価金属塩で還元することにより、
    　前記式（３）で示されるアミドアルコール化合物を製造する請求項２に記載の方法。
  7. 　沸点が１４０℃以上の芳香族炭化水素系溶媒を含む反応溶媒中、還流により、
    　下記式（１１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
     （式中、
    　Ｒ１およびＲ２は、前記式（１）におけるものと同義である。）で示されるウレイド化合物を脱水することにより、前記式（７）で示される無水化合物を製造した後、
    　得られた該無水化合物と前記式（８）で示される光学活性アミン化合物を反応させる請求項６に記載の方法。
  8. 　前記（ｉｉ）の水素化ホウ素カルシウムで還元する際の反応温度が－３０℃以上５０℃以下である請求項１～７のいずれかに記載の方法。
  9. 　前記（ｉ）のＮａＡｌＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３）２で還元する際の反応温度が－２０℃以上５℃以下である請求項１～７のいずれかに記載の方法。
  10. 　前記式（１）で示されるトリオン化合物の還元を、炭素数１～６のアルコール中で実施する請求項１～７のいずれかに記載の方法。
  11. 　前記アルキレングリコールモノアルキルエーテルが、分子中の全炭素原子の数が２～６である請求項１、３～５のいずれかに記載の方法。
  12. 　前記式（７）で示される無水化合物、および前記沸点が１４０℃以上の芳香族炭化水素系溶媒を含む反応溶媒を含む第二反応溶液を製造した後、
    　該第二反応溶液と前記式（８）で示される光学活性アミノ化合物とを混合することにより、前記式（９）で示されるアミド体Ｉ、および前記式（１０）で示されるアミド体ＩＩを含む混合物を製造する請求項１、６、７のいずれかに記載の方法。
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