CZ302518B6 - Zpusob izolace a cištení montelukastu - Google Patents
Zpusob izolace a cištení montelukastu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ302518B6 CZ302518B6 CZ20070455A CZ2007455A CZ302518B6 CZ 302518 B6 CZ302518 B6 CZ 302518B6 CZ 20070455 A CZ20070455 A CZ 20070455A CZ 2007455 A CZ2007455 A CZ 2007455A CZ 302518 B6 CZ302518 B6 CZ 302518B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- montelukast
- salt
- sodium
- primary amine
- solution
- Prior art date
Links
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 title claims abstract description 132
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 title claims abstract description 109
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 58
- 238000002955 isolation Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 238000000746 purification Methods 0.000 title abstract description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 87
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 70
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- LBFBRXGCXUHRJY-HKHDRNBDSA-M montelukast sodium Chemical compound [Na+].CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC([O-])=O)CC1 LBFBRXGCXUHRJY-HKHDRNBDSA-M 0.000 claims abstract description 33
- 229960001951 montelukast sodium Drugs 0.000 claims abstract description 29
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 27
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims abstract description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 36
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 18
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 14
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- -1 dimethyl methyl Chemical group 0.000 claims description 12
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 6
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 abstract description 19
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 abstract description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 abstract 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 20
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 8
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 4
- VFAXPOVKNPTBTM-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(sulfanylmethyl)cyclopropyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1(CS)CC1 VFAXPOVKNPTBTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002582 Polyethylene Glycol 600 Polymers 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 3
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 3
- 239000013076 target substance Substances 0.000 description 3
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 2
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- WYTRYIUQUDTGSX-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpropan-2-ol Chemical compound CC(O)CC1=CC=CC=C1 WYTRYIUQUDTGSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVVDRQDTODKIJD-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CC1 KVVDRQDTODKIJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- 208000034809 Product contamination Diseases 0.000 description 1
- HVHIBHBNAOERSB-LOGQOBJBSA-N [(1s)-1-[3-[2-(7-chloroquinolin-2-yl)ethenyl]phenyl]-3-[2-(2-hydroxypropyl)phenyl]propyl] methanesulfonate Chemical compound CC(O)CC1=CC=CC=C1CC[C@H](OS(C)(=O)=O)C1=CC=CC(C=CC=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)=C1 HVHIBHBNAOERSB-LOGQOBJBSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005108 dry cleaning Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012434 nucleophilic reagent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- KKVTYAVXTDIPAP-UHFFFAOYSA-M sodium;methanesulfonate Chemical compound [Na+].CS([O-])(=O)=O KKVTYAVXTDIPAP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Zpusob izolace montelukastu vzorce I z reakcních smesí, zahrnující prevedení surové látky na dobre krystalizující soli s primárními aminy v prostredí nejméne jednoho organického rozpouštedla a acetonitrilu, následné provedení rekrystalizací techto solí za soucasného odstranení chemických necistot a užití chemicky cistých solí montelukastu s primárními aminy k prímé premene na farmaceuticky využitelnou amorfní formu montelukastu sodného vzorce II.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu izolace a Čištění montelukastu vzorce I, tj. substance, která slouží k přípravě léčiva pro léčbu astmatu a alergií.
io Dosavadní stav techniky
Montelukast, chemicky [R-(E)]-l-{[[l- [3-[2-(7 chlor-2-chinolinyl)ethenyl]fěnyl]-3-[2-( l hydroxy-1-methylethyl)fenyl]propyl]thio]methyl]cyklopropanoctová kyselina I, je známé antiastmatikum a antialergikum. Terapeutické využití má zejména sodná sůl montelukastu popsaná vzorcem II.
Přípravu montelukastu sodného lze rozdělit do tří dílčích procesů. Jednak to jsou procesy zahr20 nující mnoho alternativ chemické syntézy, které končí ve fázi surového produktu. V tomto případě se jedná o pevné formy nebo roztoky surové montelukast kyseliny nebo surové soli montelukastu s kovem, nejčastěji se sodíkem nebo lithiem. Dalším a velmi podstatným procesem je vedle provedení chemické syntézy i proces izolace montelukastu z reakčních směsí a následné procesy chemického čištění, které umožňují získat produkt ve farmaceuticky akceptovatelné kvalitě. Pro účel izolací a chemického čištění se používají soli montelukastu s aminy a montelukast kyselina v pevném stavu. Třetí v řadě jsou procesy, které vedou k farmaceuticky využívané formě montelukastu, což jest sodná sůl, zejména její amorfní forma. Popsány již byly jak postupy vedoucí k amorfní formě montelukastu sodného, tak k formám krystalickým či sem i kry stálic kým.
První řešení chemické syntézy montelukastu I bylo popsáno v patentu EP 0 480 717 Bl a následně i v odborné literatuře (M. Labele, Bioorg. Med. Chem. Lett. 5 (3), 283 až 288 (1995)). Další možnosti chemické syntézy montelukastu I jsou popsány v následujících patentech: EP 0 480 717 Bl, EPO 737 186 Bl, US 2005/0234241 Al, WO 2005/105751 AI, US 2005/0107612 Al, WO 2005/105749 A2 a WO 2005/105750 Al.
Pro proces izolace a čištění surového montelukastu byly dosud použity soli montelukastu s některými aminy nebo montelukast kyselina v pevném stavu. Ze solí montelukastu s aminy byly popsány soli s dicyklohexylaminem (EP 0 737 186 Bl, WO 2004/108679 Al), tert-butylaminem (US 2005/0107612 Al, WO 2006/043846 Al), ethy Ifeny laminem (US 2005/0107612
Al), iso-propylaminem (WO 2007/005965 Al) a di-n-propy laminem (WO2007/005965 Al). Pevné formy montelukast kyseliny, jak kiystalické, tak amorfní, byly popsány v řadě patentových přihlášek: WO 2005/040123, WO 2005/073194 A2, WO 2005/074893 Al, WO 2005/074893 Al, WO 2004/108679 Al, WO 2005/0749365 Al. V praxi se zejména využívá způsob čištění surového montelukastu I via jeho soli se sekundárními aminy, zejména s dicyklohexylaminem.
- 1 CZ 302518 B6
Sodná sůl montelukastu, její příprava a různé formy amorfní či krystalické jsou popsány v řadě patentů či patentových přihlášek, např. amorfního montelukastu sodného se týkají EPO737 186 Bl, WO 03/066598 Al, WO 2004/108679 Al, WO 2005/074893 Al, WO 2006/054317 Al a WO2007/005965. Krystalových polymorfů montelukastu sodného stýká
WO 2004/091618 Al a WO 2005/075427 A2.
Procesy izolace a čištění montelukastu mají mimořádný ekonomický význam, neboť umožňují získat substanci použitelnou pro farmaceutické účely. Těmito procesy se jednak odstraňují nečistoty přednostně rozpustné ve vodě, jednak nečistoty přednostně rozpustné v ostatních rozpouští) tědlech. Organické nečistoty mají svůj původ jednak v chemické nestabilitě montelukastu, jednak v nestabilitě surovin používaných k jeho syntéze, případně se může jednat o zbytky použitých těkavých surovin, zejména rozpouštědel. V literatuře je popsána zvýšená citlivost cílové látky vůči kyslíku (viz. rovnice (1)), přičemž jako hlavní produkt oxidace montelukastu I je popsána látka chemického vzorce V (E. D. Nelson, J. Pharm. Sci. 95, 1527 až 1539 (2006), C. Dufresne,
J. Org. Chem. 1996, 61, 8518 až 8525)). Zanesení této i dalších nečistot do produktu je krajně nežádoucí. Z tohoto důvodu se provádějí procesy vedoucí k cílové látce s vyloučením kyslíku, tj. pod ochranou atmosférou inertního plynu (např. dusík dle EP 0 737 185 Bl).
Další v literatuře popsanou (WO 2007/005965 Al) nečistotou montelukastu, jejímž zdrojem je nestabilita cílové látky, je sloučenina popsaná chemickým vzorcem IX, která z montelukastu vzniká eliminací molekuly vody podle rovnice (2).
Druhým zdrojem chemického znečištění montelukastu je nestabilita běžně používané výchozí suroviny popsané vzorcem IV. Tato látka podléhá zejména třem nežádoucím reakcím - hydrolýze, eliminaci a cyklizaci za vzniku nečistot popsaných vzorci VI až VIII, viz schéma 1 (J. O. Egekeze, Anal. Chem. 1995, 67, 2292 až 2295).
Námi předkládané řešení představuje nový, vysoce efektivní a výhodný způsob provedení izolace surového montelukastu z reakčních směsí, zejména ve formě jeho solí s primárními aminy a nás5 ledné provedení krystalizaci těchto solí za současného odstranění nežádoucích nečistot. Námi získané soli montelukastu s primárními aminy mohou být s výhodou přímo přeměněny na farmaceuticky využitelnou amorfní formu montelukastu sodného II.
io Podstata vynálezu
Vynález se týká nového způsobu provedení izolace montelukastu připraveného ve formě roztoku jeho soli s alkalickým kovem postupem podle schématu 2, následného převedení roztoku soli montelukastu na roztok montelukast kyseliny a dále izolace krystalických solí montelukastu s pri15 mámími aminy. Vynález se dále týká výhodného způsobu odstranění chemických nečistot krystalizacemi solí montelukastu s primárního aminy a nového způsobu přípravy amorfní formy montelukastu sodného využívající přímé přeměny solí montelukastu s primárními aminy, postupem podle schématu 2.
-3 CZ 302518 B6
t-BuONa
Schéma 2
Námi nalezený proces popsaný ve schématu 3 vede k montelukastu sodnému v pěti stupních.
► Stupeň 1. Představuje chemickou syntézu montelukastu, zejména klíčovou substituční reakci při níž vzniká vazba mezi atomem uhlíku a síry, přičemž se tvoří základní skelet cílové molekuly. Výstupem tohoto stupně je reakční směs, která obsahuje sůl montelukastu s alkalickým kovem a další nežádoucí složky.
► Stupeň 2. Představuje úpravu reakční směsi, která zejména spočívá v převedení roztoku surové sodné nebo jiné soli montelukastu s kovem na roztok montelukast kyseliny, přičemž se současně oddělí ve vodě rozpustné nečistoty. Výstupem tohoto stupně je roztok montelukast kyseliny v organickém rozpouštědle spolu s nežádoucímu komponentami nerozpustnými ve vodě.
► Stupeň 3. Představuje izolaci soli montelukastu s primárním aminem za použití minimálně jednoho rozpouštědla a acetonitrilu jako komponenty bránící vyloučení produktu v technologicky neizolovatelné formě. Výstupem tohoto stupně je surová krystalická sůl montelukastu s primárním aminem.
► Stupeň 4. Představuje krystalizací soli montelukastu s primárním aminem z minimálně jednoho organického rozpouštědla, přičemž dochází k odstranění nežádoucích příměsí přednostně rozpustných v použitém rozpouštědle. Výstupem tohoto stupně je chemicky čistá krystalická sůl montelukastu s primárním aminem.
► Stupeň 5. Představuje proces přímého převedení solí montelukastu s primárními aminy na farmaceuticky využitelnou amorfní sodnou sůl. Výstupem tohoto stupně je aktivní farmaceutická substance použitelná pro přípravu léčiva astmatu a alergií.
Předmětem vynálezu jsou zejména procesy týkající se provedení izolace a chemického čištění montelukastu, tj. stupně 2 až 4. Dále pak proces přípravy amorfní formy montelukastu sodného, který je založen na využití solí montelukastu s primárními aminy, stupeň 5. Velmi významným aspektem, který je v našem řešení procesu izolace solí montelukastu nepostradatelný a původní,
-4CZ 302518 B6 je užití acetonitrilu ve stupni 3. Acetonitril specificky a příznivě zamezuje přilnutí krystalů ke stěnám krystal izační nádoby popřípadě na míchadle. Námi uplatněný proces je tak možné s podstatnou výhodou aplikovat ve výrobním měřítku, bez rizika nadměrných ztrát produktu, který byl jinak ulpěl na výrobním zařízení. Dále je provedení jednotlivých stupňů popsáno podrobněji.
► Stupeň 1 — chemická syntéza
Jako první surovina pro přípravu montelukastu námi nalezeným způsobem byla použita látka 2— io (2-(3(S)-(3-(2-( 7-chlor-2-chinolínyl)ethenyl)fenyl)-3-methansulfonyloxypropyl)fenyl)-2propanol popsaná vzorcem IV obsahující methansulionovou skupinu jako odstupující skupinu. Příprava suroviny IV probíhá např. způsobem popsaným v patentech EP 0 737 186 Bl, WO 2005/105751 Al dle rovnice (3).
Druhou vstupní surovinou námi použitého procesu byla [l-(merkaptomethyl)cyklopropyl]octová kyselina (III), která se působením dvou ekvivalentů báze (t-BuONa) převede přímo v reakčním prostředí na příslušnou sůl, což je aktivní forma činidla. Tuto přeměnu popisuje rovnice (4).
n OH t-fluONa
ROZPOUŠTĚDLO (III) (Itl-dlNa)
Jako reakční prostředí slouží inertní organická rozpouštědla, zejména aromatické uhlovodíky a ethery, případně jejich směsi v libovolných poměrech. Vhodná je například směs toluenu a tetra25 hydrofuranu. Výhodný je též přídavek komponenty zvyšující selektivitu reakce, která zvyšuje rozpustnost a reaktivitu použitého nukleofilního Činidla, tj, III-diNa. Tím se omezuje nežádoucí vliv konkurenčních reakcí na výsledném složení reakční směsi. Jako komponenta zvyšující selektivitu reakce může být použit polyether, např. polyethylenglykol.
Reakce vedoucí k cílové látce I byly dle námi nalezeného postupu provedeny tak, že nejprve v prostředí inertního rozpouštědla a pod atmosférou inertního plynu byla smíchána karboxylová kyselina vzorce III s bází (např. t-BuONa) a komponentou zvyšující selektivitu reakce (např. PEG-600). Získána směs byla ochlazena pod -10 °C a poté přikapán roztok suroviny IV ve vhodném organickém rozpouštědle. Dále byla reakční směs míchána pod inertní atmosférou za teploty -10 až 25 °C radu hodin a průběžně odebírány vzorky pro stanovení konverze a selektivity substituční reakce. Výsledkem tohoto stupně je roztok surové soli montelukastu s alkalickým kovem. Tento roztok dle HPLC analýz obvykle obsahoval 80 až 85 % této solí.
► Stupeň 2 — úpravu reakční směsi
Reakční směs získaná postupem podle stupně 1, byla vakuově zahuštěna. Odpařen byl zejména více těkavý tetrahydrofuran. Zbytek byl promyt roztokem kyseliny a vodou. Po sušení (Na2SO4) a filtraci byl filtrát vakuově zahuštěn. Touto úpravou reakční směsí se převádí roztok surové sodné nebo jiné soli montelukastu na roztok montelukast kyseliny, přičemž se použije vodný roztok kyseliny např. roztok karboxylové kyseliny. Roztok karboxylové kyseliny je volen zrady zahrnující kyselinu octovou, kyselinu mravenčí, kyselinu jantarovou, kyselinu maleinovou, kyselinu fumarovou a kyselinu vinnou. Současně dochází k účinnému odstranění nežádoucích, ve vodě rozpustných komponent (např. methansulfonát sodný, PEG-600, t—buty lalkohol atd.). V tomto stupni nedochází k účinnému odstranění nečistot přednostně rozpustných v organickém rozpouštědle.
► Stupeň 3 - izolace soli montelukastu s primárním aminem
Zahuštěný zbytek získaný postupem podle stupně 2, byl zředěn aromatickým uhlovodíkem na požadovaný objem, dále přidán acetonitril, primární amin a posléze nepolární rozpouštědlo, volené z řady zahrnující benzen, toluen, xyleny, tetrahydrofuran, diethylether, aceton, methy lethylketon, d imethyl karbonát, ethylacetát, cyklohexan, hexan, heptan, pen tan a petrolether, s výhodou heptan nebo hexan. Směs byla následně míchána do vyloučení produktu. Izolována byla sůl montelukastu s primárním aminem v pevném stavu s výtěžkem 65 až 75 %, čistota dle HPLC > 90 %. V tomto stupni dochází k částečnému odstranění chemických nečistot přednostně rozpustných v organickém rozpouštědle. Velmi podstatným a výhodným aspektem našeho provedení izolace soli montelukastu s primárním aminem je použití acetonitrilu jako komponenty bránící vyloučení produktu v technologicky neizolovatelné formě. Přídavek acetonitrilu totiž umožňuje průběh krystalizace z celého objemu, aniž by docházelo k nadměrnému přilnutí krystalů ke stěnám krystalizační nádoby popřípadě na míchadle. Pokud nebyl acetonitril použit, pak po přídavku nepolárního rozpouštědla došlo k vyloučení produktu ve formě oleje, který při míchání krystalizační směsi přecházel v pevnou hmotu tuhnoucí na stěnách nádoby a na míchadle. Takto vyloučený produkt není vhodný pro zpracování ve výrobním měřítku. Na modelových případech byl vyzkoušen proces přípravy solí montelukastu s různými aminy, jak primárními, sekundárními, tak terciárními, viz příklad 12. Nej vyšších výtěžků bylo dosaženo pro n-propylamin (95 %) a isopropylamin (94%). Nejhorší výtěžek byl dosažen v případě soli montelukastu s terciárním aminem, konkrétně s diisopropylethylaminem (52 %). Některé soli se sekundárními aminy se použitým způsobem nepodařilo izolovat v pevném stavu. Obecně nej lepších výsledků dosahoval námi nalezený proces izolace v případě solí montelukastu s primárními aminy volné z řady zahrnující methy lamin, ethylamin, propy lamin, isopropylamin, buty lamin, α-methyl benzy lamin a benzylamin.
► Stupeň 4 - krystalizaci soli montelukastu s primárním aminem
Surová sůl montelukastu s primárním aminem získaná postupem podle stupně 3 byla smíchána s alespoň jedním vhodným rozpouštědlem voleným z řady zahrnující benzen, toluen, xyleny, tetrahydrofuran, diethylether, aceton, acetonitril, methy lethylketon, ethylacetát, dimethylkarbonát, ethanol, isopropylalkohol, cyklohexan, hexan, heptan, pentan a petrolether. Získaná suspenze byla míchána a pozvolna ohřívána do vzniku roztoku, obvykle až k teplotě varu rozpouštědla. Následně byl získaný roztok chlazen a míchán, přičemž došlo k vyloučení krystalického produktu. Rekry stalo váný produkt byl odfiltrován, promyt malým množstvím použitého rozpouštědla a vakuově sušen. Zjistili jsme, že krystalizace solí montelukastu s primárními aminy mohou probíhat v rozpouštědlech o různé polaritě. Toto je výhodné s ohledem na přítomné nečistoty, přičemž přednostně dochází k odstranění méně polárních nečistot (např. eliminát vzorce VII, cyklizát vzorce VIII) pri krystalizacích z nepolárních rozpouštědel (např. toluen) a více polárních nečistot (např. sulfoxíd vzorce V) při krystalizaci z rozpouštědel polárních (např. acetonitril, aceton, ethylacetát, ethanol nebo isopropylalkohol). Námi nalezeným postupem byl získán krystalický produkt o chemické čistotě 99,5 % a vyšší (HPLC). Zvýšení chemické čistoty lze také docílit vymícháním soli montelukastu s primárním aminem ve vhodném rozpouštědle (např. acetonitril, ethylacetát, isopropylalkohol). Ve srovnání s krystal izace mi poskytuje proces vy míchání vyšší výtěžek, dosažená chemická čistota však byla nižší (dle HPLC 98,7 až 99,6 %). V tomto stupni námi nalezeného procesu dochází k finálnímu odstranění nečistot přednostně rozpustných v organickém rozpouštědle. Tohoto efektu lze docílit vymícháním surové soli ve vhodném rozpouštědle nebo krystalizaci soli z přesyceného roztoku. Zvyšování chemické čistoty montelukastu v různých fázích procesu izolace a krystalizace soli montelukastu s i sopropy lam inem znázorňují HPLC chromatogramy na obr. 1.
- 6 CZ 302518 B6 ► Stupeň 5 - převedení soli montelukastu s primárními aminy na amorfní sodnou sůl
Krystalická sůl montelukastu s primárním aminem získaná postupem podle stupně 4 byla smí5 chána s alespoň jedním vhodným rozpouštědlem voleným z řady zahrnující benzen, toluen, xyleny, tetrahydrofuran, diethylether, aceton, methylethylketon, acetonitril, dimethylkarbonát, ethylacetát, methanol, ethanol, i sopropy lalkohol, cyklohexan, hexan, heptan, pentan nebo petrolether a roztokem sodné báze, přičemž se použije hydroxid sodný, hydrid sodný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, alkoholáty sodné v pevném stavu nebo jejich roztoky, výhodně methanolát io sodný, ethanolát sodný nebo terc-butylát sodný. Získaný roztok sodné soli montelukastu byl pomocí injekční stříkačky nebo trysky vpraven do intenzivně míchaného nepolárního rozpouštědla, přičemž došlo k vyloučení produktu v amorfní formě. Vyloučený produkt byl odsát, promyt použitým nepolárním rozpouštědlem a vakuově sušen. Způsob vakuového sušení má mimořádný vliv na výsledný obsah zbytkových rozpouštědel. Námi použitý proces sušení je založen na využití sušení za vakua za průběžného proudění inertního plynu nad sušenou substancí při teplotách sušení do 50 °C. Časový průběh snižování relativní hmotnosti sušeného vzorku dokládá obr. 2. Ztráta zadržovaných těkavých složek představuje v režimu proudícího inertního plynu přibližně 15 % původní hmotnosti, ztráta v režimu bez proudícího inertního rozpouštědla pak za srovnatelných podmínek činila přibližně 11 %. Účinnost procesu sušení za proudění inertního plynu je prokazatelně vyšší než srovnatelný proces bez proudění inertního plynu. Výhodou námi nalezeného řešení procesu sušení amorfní formy montelukastu sodného je možnost získat produkt s podlimitními obsahy použitých rozpouštědel aniž by byla sušená látka vystavena vlivu vzdušného kyslíku, případně nebezpečí termického rozkladu. Námi použitým procesem sušení dochází k efektivnímu odstranění zbytkového rozpouštědla ze substance, které je za obvyklých podmínek nesnadno dosažitelné. Při převedení solí montelukastu s primárními aminy na amorfní sodnou sůl bylo dosahováno výtěžků 78 až 82 % a chemické čistoty produktu dle HPLC 99.5 % a vyšší.
Přínosem námi nalezeného procesu izolace montelukastu je využití acetonitrilu jako komponenty zamezující vyloučení soli montelukastu s primárním aminem ve formě zcela nevhodné pro pro30 dukci ve výrobním měřítku. Pozitivní vliv acetonitrilu byl zjištěn zejména u solí montelukastu s primárními aminy, s výhodou pak v případě solí s n-propylaminem a isopropylaminem. Soli montelukastu s n-propylaminem a isopropylaminem se vyznačují výhodnými krystalizaěními vlastnostmi, které jsou spojeny se strukturou krystalů obou solí. Zjistili jsme, že obě soli poskytují stabilní a vzájemně velmi podobné krystalové formy, které lze jednoznačně popsat pomocí práškové rentgenové difrakce (XRPD). Přínosem námi nalezeného procesu čištění montelukastu ve formě jeho solí s primárními aminy je schopnost těchto solí krystalovat jak z roztoků v nepolárních rozpouštědlech (např. heptan, toluen), tak z roztoků v polárních rozpouštědlech (např. acetonitril, aceton, ethylacetát, ethanol, isopropylalkohol). Kiystalizace zobou typů rozpouštědel je možné kombinovat a docílit tak vysoké chemické čistoty produktu. Výhodným a od před40 chozích řešení odlišným aspektem našeho provedení přípravy amorfní sodné soli montelukastu je přímé převedení solí montelukastu s primárními aminy na amorfní sodnou sůl. Dosud byly pro přípravu amorfního montelukastu sodného užívány bud montelukast kyselina, nebo solí montelukastu se sekundárními aminy. Naše řešení přípravy amorfní formy montelukastu sodného je výhodné užitím soli montelukastu s primárními aminy, které se ve srovnání se sekundárními aminy vyznačují nižší bazicitou a dostatečnou těkavostí což při přípravě montelukastu sodného umožňuje efektivní odstranění primárního aminu bez nežádoucí kontaminace produktu. Námi nalezený proces přípravy amorfní sodné soli montelukastu se dále vyznačuje užitím trysky pro zavedení roztoku sodné soli do nepolárního rozpouštědla a výhodným způsobem sušení amorfní sodné soli montelukastu za sníženého tlaku a za průběžného proudění inertního plynu. Námi nalezený proces je s řadou výhod použitelný pro výrobu montelukastu sodného v kvalitě požadované pro farmaceutické substance.
- 7 CZ 302518 B6
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 znázorňuje HPLC chromatogramy v různých fázích procesu izolace a čištění montelukastu
- A HPLC chromatogram reakční směsi před izolací montelukastu získané dle příkladu 1
-B HPLC chromatogram izolované surové soli montelukastu s isopropylaminem získané dle příkladu 2
- C HPLC chromatogram krystalické soli montelukastu s isopropylaminem získané dle příkladu 3
Pořadí píků: 1. toluen, 2. alkohol (VI), 3. mesylát (IV), 4. montelukast (I), 5. eliminát (VII), 6. cyklizát (Vlil)
Obr. 2 znázorňuje časový průběh snižování relativní hmotnosti sušeného vzorku amorfního montelukastu sodného připraveného postupem podle příkladu 5, sušeného způsobem podle příkladu 11, jednak za proudění inertního plynu (a), jednak bez proudění inertního plynu (b).
Příklady provedení vynálezu
Předmět vynálezu blíže osvětlí následující příklady, které ovšem nemají žádný vliv na šíři vynálezu definovanou v nárocích.
Příklad 1 (syntéza, montelukast sodný surový)
Ve 200 ml toluenu byla smíchána [l-(merkaptomethyl)cyklopropyl]octová kyselina (6,62 g), báze (tert-butoxid sodný, 8,50 g) a PEG-600 (26 ml ve 30 ml toluenu), směs byla míchána pod argonem a ochlazena na cca -10 °C. K získané kaši byl následně přidán roztok 2—(3—(S)—(3—(2— (7-chlorchinolinyl)ethenyl)fenyl)-3-methansulfonyloxypropyl)fenyl-2-propanolu (26 g) ve 120 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs byla 1 hodinu míchána postupně od -10 °C až do laboratorní teploty. Dále mícháno řadu hodin při laboratorní teplotě (kolem 21 °C). Průběžně byla reakční směs analyzována pomocí HPLC. Na konci sledování obsahovala reakční směs 85,7 % montelukastu.
Příklad 2 (izolace soli montelukastu s isopropylaminem)
Reakční směs z příkladu 1 byla vakuově zahuštěna, ke zbytku přidáno 100 ml toluenu a opět vakuově zahuštěno. Zbytek byl toluenem naředěn na objem 200 ml. Dvakrát promyt 0,5M roztokem kyseliny vinné, dvakrát 100 ml vody a získaný toluenový roztok sušen nad síranem sodným. Následovala filtrace sušidla, přídavek 50 ml acetonitrilu, 4,5 ml isopropylamínu a 200 ml heptanu. Po jedné hodině míchání bylo k suspenzi přidáno dalších 100 ml heptanu a dále mícháno jednu hodinu. Poté provedena filtrace, promytí koláče 3 x 50 ml heptanu. Po vakuovém sušení při laboratorní teplotě bylo získáno 19,7 g téměř bílého prášku. Výtěžek zahrnující jak syntézu surové sodné soli montelukastu dle příkladu 1, tak izolaci soli s isopropylaminem činil 75%, HPLC 93,5 %.
Analogickým postupem bez použití acetonitrilu došlo k vyloučení produktu ve formě oleje, který posléze tuhl na stěnách krystalizační nádoby. Pro přenesení vyloučeného produktu na filtrační zařízení jej bylo nutné předem mechanicky rozrušit.
-8CZ 302518 B6
Příklad 3 (krystalizace soli montelukastu s isopropylaminem)
15,0 g soli montelukastu s isopropylaminem bylo smíchána s 200 ml toluenu a pod atmosférou argonu mícháno a postupně zahříváno na 95 °C. Poté za intenzivního míchání pozvolna ochlazo5 váno až na laboratorní teplotu a dále míchána několik hodin. Poté provedena filtrace, promytí koláče 2 x 50 ml heptanu. Po vakuovém sušení pri laboratorní teplotě bylo získáno 12,9 g téměř bílého prášku. Výtěžek krystalizace 86 %, HPLC 99,7 %. *H NMR (250 MHz, DMSO-D6), δ (ppm) 0,23 - 0,47 (m, 4H, 2xCH2 cyklopropyl), 1,08 (d, 6H, 2xCH3 isopropyi), 1,44 (s, 6H, 2xCH3), 2,10 ~ 2,30 (m, 4H, 2xCH2), 2,51 (m, IH, CH), 2,52 a 2,63 (m, 2H, CH2), 2,77 a 3,07 ío (2xm, 2H, CH2), 3,06 (m, IH, CH iso-propyl), 4,01 (t, IH, CH), 5,70 (bb, 4H, NH3+, OH), 7,03 8,41 (m, 15H, CH=CH aCH-arom.).
Analogickým postupem byla krystalována sůl montelukastu s isopropylaminem z acetonitrilu (1 g rozpuštěn za varu ve 40 ml rozpouštědla, výtěžek 65 %) z acetonu (l g rozpuštěn za varu v 10 ml rozpouštědla, výtěžek 46 %) z ethylacetátu (lg rozpuštěn za varu ve 40 ml rozpouštědla, výtěžek 67 %) z ethanolu (lg rozpuštěn pri teplotě 55 °C v 10 ml rozpouštědla, výtěžek 45 %) z isopropy lalkoholu (lg rozpuštěn pri teplotě 55 °C ve 20 ml rozpouštědla, výtěžek 70 %).
2U
Příklad 4 (vymíchání surové soli montelukastu s isopropylaminem v rozpouštědle) g soli montelukastu s isopropylaminem připravené dle příkladu 2 byl smíchán s 20 ml rozpouštědla a získaná suspenze byla za laboratorní teploty intenzivně míchána 2 hodiny, pak pro25 vedena filtrace a vakuové sušení. Chemická čistota takto získané soli byla 98,7 až 99,5 %. Použité rozpouštědlo/výtěžek: acetonitril (86 %), ethylacetát (81 %), isopropy (alkohol (75 %).
Příklad 5 (montelukast sodný - amorf)
Ke 2,11 g krystalické soli montelukastu s isopropylaminem, získaného dle příkladu 3 bylo přidáno 15 ml toluenu, suspenze byla 20 minut míchána, pak přidán tert-butoxid sodný (0,34 g), nořit a suspenze dále míchána 45 minut pri teplotě přibližně 35 ml intenzivně míchaného heptanu. Získaná suspenze byla dále míchána jednu hodinu, pak provedena filtrace a vakuové sušení. Zís35 káno bylo 1,55 g prášku. Výtěžek 78 %, HPLC 99,6 %.
Příklad 6 (syntéza, montelukast sodný surový)
Ve 200 ml toluenu byla smíchána [l-{merkaptomethyl)cyklopropyl]octová kyselina (6,72 g), báze (tert-butoxid sodný, 8,50 g) a PEG-600 (26 ml ve 30 ml toluenu), směs byla míchána pod argonem a ochlazena na cca -15 °C. K získané kaši byl následně přidán roztok 2-(3-(8)-(3-(2(7-chíorchinolinyl)ethenyl)fenyl)-3-methansulfonyloxypropyl)fenyl-2-propanolu (26 g) ve 120 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs byla 1 hodinu míchána teplotě (kolem 21 °C). Průběžně byla reakční směs analyzována pomocí HPLC. Na konci sledování obsahovala reakční směs 82 % montelukastu.
Příklad 7 (izolace soli montelukastu s n-propylaminem)
Reakční směs z příkladu 6 byla vakuově zahuštěna , ke zbytku přidán toluen do výsledného objemu 200 ml. Získaný roztok byl dvakrát promyt 0,5M roztokem kyseliny vinné, dvakrát 100 ml vody a sušen nad síranem sodným. Následovalo filtrace sušidla, přídavek 40 ml acetonitrilu, 4,25 ml n-propylaminu a 200 ml heptanu. Po jedné hodině míchání bylo k suspenzi přidáno
-9CZ 302518 B6 dalších 100 ml heptanu a dále mícháno jednu hodinu. Poté provedena filtrace, promytí koláče 2 x 50 ml heptanu. Po vakuovém sušení při laboratorní teplotě bylo získáno 17,9g téměř bílého prášku. Výtěžek zahrnující jak syntézu surové sodné soli montelukastu dle příkladu 5, tak izolaci soli s n-propylaminem činil 68 % HPLC 94,3 %.
Analogickým postupem bez použití acetonitrilu došlo k vyloučení produktu ve formě oleje, který posléze tuhl na stěnách krystal i zač ní nádoby. Pro přenesení vyloučeného produktu na filtrační zařízení jej bylo nutné předem mechanicky rozrušit.
Příklad 8 (krystalizace soli montelukastu s n-propylaminem)
15,0 g soli montelukastu s n-propylaminem bylo smícháno s 200 ml toluenu a pod atmosférou argonu mícháno a postupně zahříváno na 95 °C. Poté za intenzivního míchání pozvolna ochlazováno až na laboratorní teplotu a dále mícháno několik hodin. Poté provedena filtrace, promytí koláče 2 x 50 ml heptanu. Po vakuovém sušení při laboratorní teplotě bylo získáno 11,7 g téměř bílého prášku. Výtěžek krystalizace 78%, HPLC 99,7%. 'HNMR (250 MHz, DMSO-D6), δ (ppm) 0,25 - 0,45 (m, 4H, 2xCH2-cyklopropyl), 0,85 (t, 3H, CH3 n-propyl), 1,44 (s, 6H, 2xCH3), 1,46 (m, 2H, CH2 n-propyl), 2,10 - 2,30 (m, 4H, 2xCH2), 2,49 - 2,66 (m, 5H, 1xCH2 n-propyl, 1xCH2, IxCH), 2,78 a 3,06 (2xm, 2H, CH2), 4,01 (t, IH, CH), 5,89 (bb, 4H, NH”. OH), 7,03 8,41 (m, 15H, CH=CH a CH-arom.).
Analogickým postupem byla krystalována sůl montelukastu s n-propyl aminem z acetonitrilu (1 g rozpuštěn za varu ve 40 ml rozpouštědla, výtěžek 64 %) z acetonu (Ig rozpuštěn za varu v 10 ml rozpouštědla, výtěžek 51 %) z ethylacetátu (I g rozpuštěn za varu ve 40 ml rozpouštědla, výtěžek 63 %) z ethanolu (1 g rozpuštěn při teplotě 55 °C v 10 ml rozpouštědla, výtěžek 42 %) z isopropylalkoholu (Ig rozpuštěn při teplotě 55 °C ve 20 ml rozpouštědla, výtěžek 69 %).
Příklad 9 (vymíchání surové soli montelukastu s n-propylaminem v rozpouštědle) g soli montelukastu s n-propylaminem připravené dle příkladu 7 byl smíchán s 20 ml rozpouštědla a získaná suspenze byla za laboratorní teplotě intenzivně míchána 2 hodiny, pak provedena filtrace a vakuové sušení. Chemická čistota takto získané soli byla 98,8 až 99,6 %. Použité rozpouštědlo/výtěžek: acetonitril (83 %), ethylacetát (78 %), isopropylalkohol (76 %).
Příklad 10 (montelukast sodný - amorf)
Ke 2,11 g krystalické soli montelukastu s n-propylaminem, získaného dle příkladu 8 bylo přidáno 15 ml toluenu, suspenze byla 20 minut míchána, pak přidán tert-butoxid sodný (0,34 g) a suspenze dále míchána 45 minut při teplotě přibližně 30 °C. Pak provedena filtrace a čirý filtrát žluté barvy byl pomocí injekční stříkačky nastříknut do 35 ml intenzivně míchaného heptanu. Získaná suspenze byla dále míchána jednu hodinu, pak provedena filtrace a vakuové sušení. Získáno bylo 1,63 g prášku. Výtěžek 82, HPLC 99,6 %.
Příklad 11 (sušení amorfní sodné soli)
Ve vakuové sušárně bylo provedeno sušení amorfní formy montelukastu sodného připraveného analogickým způsobem podle příkladu 5 ve dvou odlišných režimech, jednak za proudění inertního plynu (a), jednak bez proudění inertního plynu (b). V obou režimech sušení byla sušena shodná šarže amorfního montelukastu sodného.
-10CZ 302518 B6 (a) 15 g amorfní formy montelukastu sodného bylo sušeno ve vakuové sušárně při teplotě 50 ± 2 °C, tlaku 15 ± 2 kPa (150 ± 20 mbar) a při průtoku 0,1 m3/h dusíku. Výsledek sušení je popsán v tabulce 1.
Tabulka 1. vakuové sušení montelukastu sodného - amorfu za průtoku inertního plynu
| Čas (h) | 5 | 10 | 15 | 20 | 25 |
| Ztráta hmotnosti sušením (%) | 10,73 | 14,60 | 14,75 | 14,88 | 14,99 |
Obsah zbytkového toluenu na konci sušení / limit (ppm): 44 / 890 Obsah zbytkového heptanu na konci sušení / limit (ppm): 390 / 5000
Obsah zbytkových rozpouštědel byl stanovován standardním způsobem pomocí plynové chro15 matografíe.
(b) 15 g amorfní formy montelukastu sodného bylo sušeno ve vakuové sušárně při teplotě 50±2°C, tlaku 15±2kPa (150± 20 mbar) bez průtoku dusíku. Výsledek sušení je popsán v tabulce 2.
Tabulka 2. vakuové sušení montelukastu sodného - amorfu bez průtoku inertního plynu
| Čas (h) | 5 | 10 | 15 | 20 | 25 |
| Ztráta hmotnosti 1 sušením (%) | 9,24 | 10,08 | 10,40 | 10,54 | 10,63 |
Příklad 12 (příprava solí montelukastu s aminy z montelukast kyseliny)
K 1 g montelukast kyseliny (připravené postupem dle příkladu 1 z WO 2005/040123 Al) bylo 30 přidáno 10 ml toluenu, 2,5 ml acetonitrilu a 1,05 ekvivalentního množství aminu. K. získanému roztoku bylo postupně za míchání přidáno 10 ml heptanu, získaná směs dále míchána. V případě vyloučení soli montelukastu s aminem v pevném stavu byla provedena filtrace, promytí produktu ml heptanu a sušení. Výsledky pro jednotlivé aminy jsou uvedeny v tabulce 3.
Tabulka 3. Příprava a výtěžky solí různých aminů s montelukastem
| Amin | Vyloučená forma | Výtěžek (%) | Teplota tání (°C) | Počátek krystalizace |
| n-propylamin | pevný stav | 95 | 97 až 100 | lOmin |
| iso-propylamin | pevný stav | 94 | 97 až 100 | 10 min |
| t-bu tyla min | pevný stav | 92 | 98 až 101 | 45 min |
| benzylamin | pevný stav | 85 | 93 až 96 | 2h |
| a-methylbenzylamin | pevný stav | 92 | 98 až 102 | 5 min |
| 2-methylaminoethanol | olej | — | — | — |
| dipropvlamin | nevvlučuie se | ___ | ___ | |
| diisopropylamin | nevylučuje se | — | --- | — |
| dicyklohexylamin | pevný stav | 82 | 118 až 121 | 2h |
| diisopropylethylamin | pevný stav | 52 | 152 až 154 | 3h |
Analytické metody a data (A, B, C, D): Konverze a selektivita při námi použité procesu přípravy montelukastu, stejně tak kvalita solí montelukastu s primárními aminy a montelukastu sodného byly stanovovány pomocí HPLC techniky. Analytická data získaná pomocí RTG práškové difrakce (XRPD) jednoznačně charakterizují krystalické soli montelukastu s n-propylaminem a isopropylaminem. Chemická struktura solí montelukastu s aminy byla kontrolována pomocí 'H NMR, dále byly pro soli montelukastu s aminy získané v pevném stavu změřeny teploty tání.
A Vysokoúčinná kapalinová chromatografie (HPLC)
HPLC chromatogramy byly měřeny na přístroji EliteLachrom firmy Hitachi. K analýzám byla užita kolona naplněná stacionární fází RP18e. Jako mobilní fáze byla použita směs acetonitrilu (80 %) a O,1M vodného roztoku mravenčanu amonného upraveného pomocí kyseliny mravenčí na pH 3,6 (20 %). Měření byla provedena v isokratickém modu s průtokem mobilní fáze 1,5 ml/min.
B RTG prášková difrakce (XRPD)
XRPD difraktogramy krystalických solí montelukastu s n-propylaminem a isopropylaminem, které byly připravených dle příkladů 3 a 8 byly změřeny pomocí difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical za následujících experimentálních podmínek:
Záření: CuKa (λ- 1,542 χ 10'10 m (1,54178 A))
Monochromátor: grafitový Excitační napětí: 45 kV Anodový proud: 40 mA Měřený rozsah: 2 až 40° 20 Velikost kroku: 0,01 20
Hodnoty zjištěných charakteristických úhlů difrakce 20, mezi rovin ných vzdáleností d a relativních intenzit signálů jsou uvedeny v tabulce 4 a 5.
- 12CZ 302518 B6
Tabulka 4. Hodnoty charakteristických úhlů difrakce 2Θ, mezi rovinných vzdáleností d a relativních intenzit signálů v XRPD záznamech krystalické soli montelukastu s n-propy lam inem
| (° 20) | d 1 x IO'10 m (1 A) | Ir«l (%) |
| 3,35 | 26,332 x 10'10 | 6,34 |
| 8,85 | 9,983 x 10‘10 | 100,00 |
| 9,92 | 8,906 χ 10'10 | 19,86 |
| 16,68 | 5,310 x IO’10 | 17,93 |
| 17,41 | 5,090 x IO'10 | 74,40 |
| 18,41 | 4,814 x 10‘10 | 28,16 |
| 19,36 | 4,580 χ 10'1θ | 47,13 |
| 20,15 | 4,404 x IO’10 | 40,44 |
| 20,58 | 4,311 χ 10'10 | 37,94 |
| 22,98 | 3,867 x 10‘10 | 30,00 |
| 23,70 | 3,752 x IO’10 | 60,30 |
| 26,16 | 3,403 x IO'10 | 35,50 |
Tabulka 5. Hodnoty charakteristických úhlů difrakce 20, mezirovinných vzdáleností d a relativních intenzit signálů v XRPD záznamech krystalické soli montelukastu s iso-propylaminem io
| (° 20) | d 1 x 10' “m (1 A) | Ird (%) |
| 3,36 | 26,305 χ 10'10 | 10,96 |
| 9,08 | 9,733 x IO’10 | 100,00 |
| 9,83 | 8,986 χ 10'10 | 20,64 |
| 16,46 | 5,383 x IO’10 | 17,40 |
| 17,17 | 5,159 x IO'10 | 81,54 |
| 18,16 | 4,880 χ 1O '° | 28,86 |
| 19,06 | 4,652 x IO'10 | 33,13 |
| 20,22 | 4,388 x IO’10 | 50,33 |
| 20,57 | 4,315 x IO'10 | 60,69 |
| 22,86 | 3,888 χ 10'10 | 25,18 |
| 23,88 | 3,724 χ 10'1θ | 47,77 |
| 26,25 | 3,392 x IO'10 | 25,33 |
C 'HNMR !H NMR spektra solí montelukastu s aminy byla změřena na spektrometru Avance 250 Bruker s měřicí frekvencí 250,13 MHz. Spektra byla měřena pro roztoky v DMSO-D6, chemické posuny byly vztaženy na vnitřní standard TMS δ - 0 ppm.
D Teplota tání
Teploty tání solí montelukastu s aminy připravených dle příkladu 10 byly měřeny na Koflerově bloku s rychlostí ohřevu vzorku 10 °C (do 70 °C) a 4 °C (nad 70 °C) za minutu. Naměřené hodnoty teplot tání jsou uvedeny v tabulce 3.
Claims (17)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob izolace montelukastu vzorce I a jeho farmaceuticky přijatelných solí, sestávající z převedení roztoku surové soli montelukastu se sodnou solí na roztok montelukast kyseliny a následné uvolnění a izolaci krystalické soli montelukastu s primárním aminem, rekrystalizací soli montelukastu s primárním aminem za současného odstranění chemických nečistot a použití soli montelukastu s primárním aminem k přeměně na farmaceuticky využitelnou amorfní formu montelukastu sodného vzorce II, vyznačující se tím, že převedení sodné soli montelukastu na roztok kyseliny vzorce I a následné uvolnění a izolace montelukastu s primárním aminem provede v prostředí nejméně jednoho rozpouštědla a acetonitrilu,
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se pro převedení roztoku surové soli montelukastu se sodnou solí na roztok montelukast kyseliny použije vodný roztok kyseliny.
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se pro převedení roztoku surové soli montelukastu se sodnou solí na roztok montelukast kyseliny použije roztok karboxylové kyseliny.
- 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se použije roztok karboxylové kyseliny volené z řady zahrnující kyselinu octovou, kyselinu mravenčí, kyselinu jantarovou, kyselinu maleinovou, kyselinu fumarovou a kyselinu vinnou.
- 5. Způsob podle nároku I nebo 2, vyznačující se tím, že se pro izolaci montelukastu použije krystalická sůl montelukastu s primárním aminem.
- 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se pro krystalickou sůl montelukastu s primárním aminem použije primární amin volený z řady zahrnující methylamin, ethylamin, propylamin, isopropylaminu, butylamin, α-methylbenzylamin a benzylamin.
- 7. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se pro izolaci soli montelukastu s primárním aminem použije nejméně jedno rozpouštědlo volené z řady zahrnující benzen, toluen, xyleny, tetrahydrofuran, diethylether, aceton, methy lethylketon, d i methyl karbonát, ethylacetát, cykiohexan, hexan, heptan, pentan a petrolether.
- 8. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se pro izolaci krystalické soli montelukastu s primárním aminem použije acetonitril.
- 9. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se pro kiystalizaci soli montelukastu s primárním aminem použije minimálně jedno rozpouštědlo volené z řady zahrnující benzen, toluen, xyleny, tetrahydrofuran, diethylether, aceton, acetonitril, methylethylketon, ethylacetát, dimethylkarbonát, ethanol, isopropylaikohol, cykiohexan, hexan, heptan, pentan a petrolether.- 14CZ 302518 B6
- 10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se odstraní chemické nečistoty, vy mícháním soli montelukastu s primárním aminem v rozpouštědle voleném z řady zahrnující heptan, toluen, aceton, acetonitril, ethylacetát, ethanol, isopropylalkohol ajejich směsí.
- 11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že se použije sůl montelukastu s npropylaminem nebo isopropyl aminem.
- 12. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se pro převedení soli io montelukastu s primárním aminem na farmaceuticky využitelnou amorfní sodnou sůl použije báze obsahující sodné ionty.
- 13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že se použije hydroxid sodný, hydrid sodný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, alkoholáty sodné v pevném stavu nebo15 jejich roztoky.
- 14. Způsob podle nároku 13. vyznačující se tím, že se použije methanolát sodný, ethanolát sodný nebo terc-butyiát sodný.20
- 15. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se pro převedení soli montelukastu s primárním aminem na farmaceuticky využitelnou amorfní sodnou sůl použije nejméně jedno rozpouštědlo volené z řady zahrnující benzen, toluen, xyleny, tetrahydrofuran, diethylether, aceton, methylethylketon, acetonitril, dimethylkarbonát, ethylacetát, methanol, ethanol, isopropylalkohol, cyklohexan, hexan, heptan, pentan nebo petrolether.
- 16. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se pro převedení soli montelukastu s primárním aminem na farmaceuticky využitelnou amorfní sodnou sůl použije nastříknutí roztoku sodné soli montelukastu ve vhodném rozpouštědle pomocí trysky do míchaného nepolárního rozpouštědla.
- 17. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že sušení amorfní sodné soli montelukastu se provádí za sníženého tlaku a za průběžného proudění inertního plynu.
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20070455A CZ302518B6 (cs) | 2007-07-09 | 2007-07-09 | Zpusob izolace a cištení montelukastu |
| EP08784159A EP2173718A2 (en) | 2007-07-09 | 2008-07-08 | A method for isolation and purification of montelukast |
| EA201000147A EA018481B1 (ru) | 2007-07-09 | 2008-07-08 | Способ выделения аморфной соли монтелукаста натрия |
| PCT/CZ2008/000081 WO2009006861A2 (en) | 2007-07-09 | 2008-07-08 | A method for isolation and purification of montelukast |
| US12/667,147 US20100267958A1 (en) | 2007-07-09 | 2008-07-08 | Method for isolation and purification of montelukast |
| UAA201001362A UA100125C2 (ru) | 2007-07-09 | 2008-07-08 | Способ выделения и очистки монтелукаста |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20070455A CZ302518B6 (cs) | 2007-07-09 | 2007-07-09 | Zpusob izolace a cištení montelukastu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2007455A3 CZ2007455A3 (cs) | 2009-03-04 |
| CZ302518B6 true CZ302518B6 (cs) | 2011-06-29 |
Family
ID=40229131
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20070455A CZ302518B6 (cs) | 2007-07-09 | 2007-07-09 | Zpusob izolace a cištení montelukastu |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20100267958A1 (cs) |
| EP (1) | EP2173718A2 (cs) |
| CZ (1) | CZ302518B6 (cs) |
| EA (1) | EA018481B1 (cs) |
| UA (1) | UA100125C2 (cs) |
| WO (1) | WO2009006861A2 (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2287154A1 (en) | 2009-07-14 | 2011-02-23 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Efficient synthesis for the preparation of montelukast |
| EP2552892A1 (en) | 2010-03-31 | 2013-02-06 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Efficient synthesis for the preparation of montelukast and novel crystalline form of intermediates therein |
| WO2012077133A1 (en) * | 2010-12-07 | 2012-06-14 | Ind-Swift Laboratories Limited | Processes for preparation of montelukast sodium and purification of diol intermediate |
| CN102060762B (zh) * | 2011-01-28 | 2013-05-29 | 海南美大制药有限公司 | 孟鲁司特化合物及其新制法 |
| JP6162004B2 (ja) * | 2013-09-10 | 2017-07-12 | 株式会社トクヤマ | モンテルカストナトリウム中間体の分析方法 |
| JP6173864B2 (ja) * | 2013-10-01 | 2017-08-02 | 株式会社トクヤマ | モンテルカストナトリウムのアモルファスを製造する方法 |
| CN104119270A (zh) * | 2014-08-12 | 2014-10-29 | 牡丹江恒远药业有限公司 | 一种孟鲁司特钠的制备方法 |
| CN105585524B (zh) * | 2016-02-29 | 2018-03-02 | 山东新时代药业有限公司 | 一种由孟鲁司特酸制备孟鲁司特钠的方法 |
| CN105924392B (zh) * | 2016-02-29 | 2018-03-02 | 山东新时代药业有限公司 | 一种孟鲁司特钠制备方法 |
| CN109503476A (zh) * | 2018-12-26 | 2019-03-22 | 哈尔滨珍宝制药有限公司 | 一种孟鲁司特钠的合成工艺 |
| CN112028824B (zh) * | 2020-09-30 | 2021-12-14 | 山东安信制药有限公司 | 一种孟鲁司特钠的制备方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995018107A1 (en) * | 1993-12-28 | 1995-07-06 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of leukotriene antagonists |
| WO2004108679A1 (en) * | 2003-06-06 | 2004-12-16 | Morepen Laboratories Limited | An improved method for the preparation of montelukast acid and sodium salt thereof in amorphous form |
| WO2005074935A1 (en) * | 2004-01-30 | 2005-08-18 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Montelukast free acid polymorphs |
| US20050234241A1 (en) * | 2004-04-15 | 2005-10-20 | Venkataraman Sundaram | Process for the preparation of [R-(E)-1-[[[1-[3-[2-[7-chloro-2-quinolinyl]ethenyl]phenyl]-3-[2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl]propyl]thio]methyl]cyclopropaneacetic acid (montelukast) and its pharmaceutically acceptable salts |
| WO2007005965A1 (en) * | 2005-07-05 | 2007-01-11 | Teva Paharmaceutical Industries Ltd. | Purification of montelukast |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5937536A (en) * | 1997-10-06 | 1999-08-17 | Pharmacopeia, Inc. | Rapid drying oven for providing rapid drying of multiple samples |
| US20050107612A1 (en) * | 2002-12-30 | 2005-05-19 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for preparation of montelukast and its salts |
| EP1646612B1 (en) * | 2004-04-21 | 2009-07-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Processes for preparing montelukast sodium |
| PL205637B1 (pl) * | 2004-10-22 | 2010-05-31 | Inst Farmaceutyczny | Sposób wytwarzania kwasu (R,E)-(1-{1-{3-[2-(7-chlorochinolin-2-ylo)etenylo]fenylo}-3-[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo] propylosulfanylometylo}cyklopropylo)octowego i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli |
| WO2008015703A2 (en) * | 2006-08-04 | 2008-02-07 | Matrix Laboratories Ltd | Process for the preparation of montelukast and its salts thereof |
| US8115004B2 (en) * | 2006-11-20 | 2012-02-14 | Msn Laboratories Limited | Process for pure montelukast sodium through pure intermediates as well as amine salts |
-
2007
- 2007-07-09 CZ CZ20070455A patent/CZ302518B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-07-08 EP EP08784159A patent/EP2173718A2/en not_active Withdrawn
- 2008-07-08 US US12/667,147 patent/US20100267958A1/en not_active Abandoned
- 2008-07-08 WO PCT/CZ2008/000081 patent/WO2009006861A2/en active Application Filing
- 2008-07-08 EA EA201000147A patent/EA018481B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-07-08 UA UAA201001362A patent/UA100125C2/ru unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995018107A1 (en) * | 1993-12-28 | 1995-07-06 | Merck & Co., Inc. | Process for the preparation of leukotriene antagonists |
| WO2004108679A1 (en) * | 2003-06-06 | 2004-12-16 | Morepen Laboratories Limited | An improved method for the preparation of montelukast acid and sodium salt thereof in amorphous form |
| WO2005074935A1 (en) * | 2004-01-30 | 2005-08-18 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Montelukast free acid polymorphs |
| US20050234241A1 (en) * | 2004-04-15 | 2005-10-20 | Venkataraman Sundaram | Process for the preparation of [R-(E)-1-[[[1-[3-[2-[7-chloro-2-quinolinyl]ethenyl]phenyl]-3-[2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl]propyl]thio]methyl]cyclopropaneacetic acid (montelukast) and its pharmaceutically acceptable salts |
| WO2007005965A1 (en) * | 2005-07-05 | 2007-01-11 | Teva Paharmaceutical Industries Ltd. | Purification of montelukast |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2009006861A3 (en) | 2009-05-22 |
| UA100125C2 (ru) | 2012-11-26 |
| EA018481B1 (ru) | 2013-08-30 |
| EA201000147A1 (ru) | 2010-06-30 |
| US20100267958A1 (en) | 2010-10-21 |
| EP2173718A2 (en) | 2010-04-14 |
| WO2009006861A2 (en) | 2009-01-15 |
| CZ2007455A3 (cs) | 2009-03-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ302518B6 (cs) | Zpusob izolace a cištení montelukastu | |
| EP2718262B1 (en) | Apixaban preparation process | |
| US8410098B2 (en) | N-{1-[3-(2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazinyl)sulfonylphenyl)-4,5-dihydro-5-OXO-1,2,4-triazin-6-yl]ethyl}butyramide, the preparation method and use thereof | |
| EP2077996B1 (en) | Purification process of montelukast and its amine salts | |
| EP2125821B1 (en) | Process for the preparation of sildenafil | |
| EP1789412B1 (en) | Crystalline alfuzosin base | |
| EP2850064B1 (en) | Process for preparation of montelukast sodium | |
| KR20170042765A (ko) | 레날리도마이드의 결정형 a의 제조 방법 | |
| US10399942B2 (en) | Process and novel polymorphic form of Apremilast | |
| JP2010526060A (ja) | １−（（（１（ｒ）−（３−（２−（７−クロロ−２−キノリニル）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）スルファニル）メチル）シクロプロパン酢酸のナトリウム塩の調製法 | |
| HU216808B (hu) | Új gamma-tiolakton-származékok és eljárás előállításukra | |
| US8163924B2 (en) | Process for preparing a leukotriene antagonist and an intermediate thereof | |
| EP3188737A1 (en) | Crystalline form of eltrombopag free acid | |
| ITMI20090663A1 (it) | Procedimento per la purificazione di paliperidone | |
| JP6963435B2 (ja) | ビオチンの中間体の製造方法、およびビオチンの製造方法 | |
| JP2018108978A (ja) | ビオチンの中間体の製造方法、およびビオチンの製造方法 | |
| JP2015007000A (ja) | モンテルカスト遊離酸の結晶を製造する方法 | |
| WO2009098271A1 (en) | Process for the purification of montelukast by the preparation of acid addition salts and tert-amylamine salt | |
| EP1501802B1 (en) | Process for the preparation of quinoline derivatives | |
| CA3226626A1 (en) | Crystal form of compound represented by formula i, and preparation therefor and application thereof | |
| KR101095706B1 (ko) | 몬테루카스트산 또는 그 나트륨염의 신규한 제조 방법 | |
| EP2829540A1 (en) | Synthesis of substituted aminopyridines | |
| SPECIFICATION | PREPARATION OF ODANACATIB AND ITS INTERMEDIATES | |
| EP0579096A2 (en) | A process for the preparation of 5-(3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy)-3,4-dihydrocarbostyryl. | |
| SI21746A (sl) | Kristalne oblike olanzapina in postopki za njihovo pripravo |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120709 |