CZ2007455A3

CZ2007455A3 - Zpusob izolace a cištení montelukastu

Info

Publication number: CZ2007455A3
Application number: CZ20070455A
Authority: CZ
Inventors: Halama@Aleš; Jirman@Josef; Petrícková@Hana
Original assignee: Zentiva, A. S.
Priority date: 2007-07-09
Filing date: 2007-07-09
Publication date: 2009-03-04
Also published as: CZ302518B6; WO2009006861A3; UA100125C2; EA018481B1; EA201000147A1; US20100267958A1; EP2173718A2; WO2009006861A2

Abstract

Zpusob izolace montelukastu vzorce I z reakcních smesí, zahrnující prevedení surové látky na dobre krystalizující soli s primárními aminy v prostredínejméne jednoho organického rozpouštedla a acetonitrilu, následné provedení rekrystalizací techto solí za soucasného odstranení chemických necistot aužití chemicky cistých solí montelukastu s primárními aminy k prímé premene na farmaceuticky využitelnou amorfní formu montelukastu sodného vzorce II.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nového způsobu izolace a čištění montelukastu vzorce I, tj. substance, která slouží k přípravě léčiva pro léčbu astmatu a alergií.

Dosavadní stav techniky

Montelukast, chemicky [R-(E)]-l-[[[l-[3-[2-(7-chlor-2-chinolinyl)ethenyl]fenyl]-3-[2-(lhydroxy-l-methylethyl)fenyl]propyl]thio]methyl]cyklopropanoctová kyselina (1), je známé antiastmatikurn a antialcrgikum. Terapeutické využití má zejména sodná sůl montelukastu popsaná vzorcem (Π).

Přípravu montelukastu sodného lze rozdělit do tří dílčích procesů. Jednak to jsou procesy zahrnující mnoho alternativ chemické syntézy, které končí ve fázi surového produktu. V tomto případě se jedná o pevné formy nebo roztoky surové montelukast kyseliny nebo surové soli montelukastu s kovem, nejčastěji se sodíkem nebo lithiem. Dalším a velmi podstatným procesem je vedle provedení chemické syntézy i proces izolace montelukastu z reakčních směsí a následné procesy chemického čištění, které umožňují získat produkt ve farmaceuticky akceptovatelné kvalitě. Pro účel izolací a chemického čištění se používají soli montelukastu s aminy a montelukast kyselina v pevném stavu. Třetí v řadě jsou procesy, které vedou k farmaceuticky využívané formě montelukastu, což jest sodná sůl, zejména její amorfní forma. Popsány již byly jak postupy vedoucí k amorfní formě montelukastu sodného, tak k formám krystalickým či semikrystalickým.

I · · · • « ·· · • · · ·* ·· *

« *

• • · « · «·

První řešení chemické syntézy montelukastu (I) bylo popsáno v patentu EP 0 480 717 BI a následně i v odborné literatuře (M. Labele, Bioorg.Med.Chem.Lett. 5 (3), 283-288 (1995)). Další možnosti chemické syntézy montelukastu (I) jsou popsány v následujících patentech: EP 0480717 Bl, EP 0737 186 Bl, US 2005/0234241 Al, WO 2005/105751 Al, US 2005/0107612 Al, WO 2005/105749 A2 a WO 2005/105750 AL

Pro proces izolace a čištění surového montelukastu byly dosud použity solí montelukastu s některými aminy nebo montelukast kyselina v pevném stavu. Ze solí montelukastu s aminy byly popsány soli sdicyklohcxylamincm (EP 0 737 186 Bl, WO 2004/108679 Al), tertbutylaminem (US 2005/0107612 Al, WO 2006/043846 Al), ethylfenylaminem (US 2005/0107612 Al), iso-propylaminem (WO 2007/005965 Al) a di-n-propylamincm (WO 2007/005965 Al). Pevné formy montelukast kyseliny, jak krystalické tak amorfní, byly popsány v řadě patentových přihlášek: WO 2005/040123, WO 2005/073194 A2, WO 2005/074893 Al, WO 2005/074893 Al, WO 2004/108679 Al, WO 2005/074935 AL V praxi sc zejména využívá způsob čištěni surového montelukastu (1) via jeho soli se sekundárními aminy, zejména s dicyklohcxylamincm.

Sodná sůl montelukastu, její příprava a různé formy, amorfní či krystalické, jsou popsány v řadě patentů či patentových přihlášek, např. amorfního montelukastu sodného se týkají EP 0737 186 Bl, WO 03/066598 Al, WO 2004/108679 Al, WO 2005/074893 Al, WO 2006/054317 Al a WO 2007/005965. Krystalových polymorfů montelukastu sodného se týká WO 2004/091618 Al a WO 2005/075427 A2.

Procesy izolace a Čištění montelukastu mají mimořádný ekonomický význam, neboť umožňují získat substanci použitelnou pro farmaceutické účely. Těmito procesy se jednak odstraňují nečistoty přednostně rozpustné ve vodě, jednak nečistoty přednostně rozpustné v ostatních rozpouštědlech. Organické nečistoty mají svůj původ jednak v chemické nestabilitě montelukastu, jednak v nestabilitě surovin používaných k jeho syntéze, případně se může jednat o zbytky použitých těkavých surovin, zejména rozpouštědel. V literatuře je popsána zvýšená citlivost cílové látky vůči kyslíku (viz. rovnice (1)), přičemž jako hlavní produkt oxidace montelukastu (I) je popsána látka chemického vzorce (V) (E.D. Nelson, J.Pharm.Sci. 95, 1527-1539 (2006), C. Dufresne, J.Org.Chcm. 1996, 61, 8518-8525)). Zanesení této i dalších nečistot do produktu jc krajně nežádoucí. Z tohoto důvodu se provádějí « · · ♦ · « · procesy vedoucí k cílové látce s vyloučením kyslíku, tj. pod ochranou atmosférou inertního plynu (např. dusík dle EP 0 737 186 Bl).

Další v literatuře popsanou (WO 2007/005965 AI) nečistotou montelukastu, jejímž zdrojem je nestabilita cílové látky, je sloučenina popsaná chemickým vzorcem (IX), která z montelukastu vzniká eliminací molekuly vody podle rovnice (2).

Druhým zdrojem chemického znečištění montelukastu je nestabilita běžně používané výchozí suroviny popsané vzorcem (IV). Tato látka podléhá zejména třem nežádoucím reakcím hydrolýze, eliminaci a cyklizaci za vzniku nečistot popsaných vzorci (VI-VI11), viz schéma 1 (J.O. Egekeze, Anal.Chem. 1995, 67,2292-2295).

cyklizát (Vlil)

Schéma 1 • · · · ·

Námi předkládané řešeni představuje nový, vysoce efektivní a výhodný způsob provedení izolace surového montelukastu z reakčních směsí, zejména ve formě jeho solí s primárními aminy a následné provedení krystalizaci těchto solí za současného odstranění nežádoucích nečistot. Námi získané soli montelukastu s primárními aminy mohou být s výhodou přímo přeměněny na farmaceuticky využitelnou amorfní formu montelukastu sodného (II).

Podstata vynálezu ta · • ·

Vynález se týká nového způsobu provedení izolace montelukastu připraveného ve formě roztoku jeho soli s alkalickým kovem postupem podle schématu 2, následného převedení roztoku soli montelukastu na roztok montelukast kyseliny a dále izolace krystalických solí montelukastu s primárními aminy. Vynález se dále týká výhodného způsobu odstranění chemických nečistot krystalizacemi solí montelukastu s primárními aminy a nového způsobu přípravy amorfní formy montelukastu sodného využívající přímé přeměny solí montelukastu s primárními aminy, postupem podle schématu 2.

Schéma 2

0,5M kyselina vinná rozpouštědlo 2 primární amin acetonitril rozpouštědlo 3

« · «·* « · • · · «« « *

• ·

Námi nalezený proces popsaný ve schématu 3 vede k montelukastu sodnému v pěti stupních.

► Stupeň 1. Představuje chemickou syntézu montelukastu, zejména klíčovou substituční reakci při níž vzniká vazba mezi atomem uhlíku a síry, přičemž se tvoří základní skelet cílové molekuly. Výstupem tohoto stupně jc reakční směs, která obsahuje sůl montelukastu s alkalickým kovem a další nežádoucí složky.

► Stupeň 2. Představuje úpravu reakční směsi, která zejména spočívá v převedení roztoku surové sodné nebo jiné soli montelukastu s kovem na roztok montelukast kyseliny, přičemž sc současně oddělí ve vodě rozpustné nečistoty. Výstupem tohoto stupně je roztok montelukast kyseliny v organickém rozpouštědle spolu s nežádoucími komponentami nerozpustnými ve vodě.

► Stupeň 3. Představuje izolaci soli montelukastu s primárním aminem za použití minimálně jednoho rozpouštědla a acetonitrilu jako komponenty bránící vyloučení produktu v technologicky neizolovatelné formě. Výstupem tohoto stupně jc surová krystalická sůl montelukastu s primárním aminem.

► Stupeň 4. Představuje krystalizací soli montelukastu s primárním aminem z minimálně jednoho organického rozpouštědla, přičemž dochází k odstranění nežádoucích příměsí přednostně rozpustných v použitém rozpouštědle. Výstupem tohoto stupně je chemicky čistá krystalická sůl montelukastu s primárním aminem.

► Stupeň 5. Představuje proces přímého převedení solí montelukastu s primárními aminy na farmaceuticky využitelnou amorfní sodnou sůl. Výstupem tohoto stupně je aktivní farmaceutická substance použitelná pro přípravu léčiva astmatu a alergií.

Předmětem vynálezu jsou zejména procesy týkající sc provedeni izolace a chemického čištění montelukastu, tj. stupně 2 až 4. Dále pak proces přípravy amorfní formy montelukastu sodného, který je založen na využití solí montelukastu s primárními aminy, stupeň 5, Velmi významným aspektem, který je v našem řešení procesu izolace solí montelukastu nepostradatelný a původní, je užití acetonitrilu ve stupni 3. Acetonilril specificky a příznivě zamezuje přilnutí krystalů ke stěnám krystalizační nádoby popřípadě na míchadle. Námi uplatněný proces je tak možné s podstatnou výhodou aplikovat ve výrobním měřítku, bez • · · · • ««· · * rizika nadměrných ztrát produktu, který by jinak ulpěl na výrobním zařízení. Dále je provedení jednotlivých stupňů popsáno podrobněji.

► Stupeň 1 - chemická syntéza

Jako první surovina pro přípravu montelukastu námi nalezeným způsobem byla použita látka 2-(2-(3(S)-(3-(2-(7-chlor-2-chinolinyl)ethenyl)fenyl)3-methansulfonyloxypropy!)fenyl)2-propanol popsaná vzorcem (IV) obsahující methansulfonovou skupinu jako odstupující skupinu. Příprava suroviny (IV) probíhá např. způsobem popsaným v patentech EP 0 737 186 Bl, WO 2005/105751 AI dle rovnice (3).

Druhou vstupní surovinou námi použitého procesu byla [l-(merkaptomethyl)cyklopropyl]octová kyselina (III), která se působením dvou ekvivalentů báze (t-BuONa) převede přímo v reakčním prostředí na příslušnou sůl, což je aktivní forma činidla. Tuto přeměnu popisuje rovnice (4).

n OH

1-BuONa

ROZPOUŠTĚDLO (III) (III-diNa)

Jako reakční prostředí slouží inertní organická rozpouštědla, zejména aromatické uhlovodíky a ethery, případně jejich směsi v libovolných poměrech. Vhodná je například směs toluenu a tetrahydrofuranu. Výhodný je též přídavek komponenty zvyšující selektivitu reakce, která zvyšuje rozpustnost a reaktivitu použitého nukleofilního činidla, tj. (III-diNa). Tím se omezuje nežádoucí vliv konkurenčních reakcí na výsledném složeni reakční směsi. Jako komponenta zvyšující selektivitu reakce může být použit polyether, např. polyethylenglykol.

Reakce vedoucí k cílové látce (I) byly dle námi nalezeného postupu provedeny tak, že nejprve v prostředí inertního rozpouštědla a pod atmosférou inertního plynu byla smíchána karboxylová kyselina vzorce (III) s bází (např. t-BuONa) a komponentou zvyšující selektivitu reakce (např. PEG-600). Získána směs byla ochlazena pod 10 °C a poté přikapán roztok suroviny (IV) ve vhodném organickém rozpouštědle. Dále byla reakční směs míchána pod inertní atmosférou za teploty -10 až 25 °C řadu hodin a průběžně odebírány vzorky pro *

♦ * · ·«· * · · · « · · · ,, ·» ·· · stanovení konverze a selektivity substituční reakce. Výsledkem tohoto stupně je roztok surové soli montelukastu s alkalickým kovem. Tento roztok dle HPLC analýz obvykle obsahoval 80 až 85 % této soli.

► Stupeň 2 - úpravu reakční směsi

Reakční směs získaná postupem podle stupně 1, byla vakuově zahuštěna. Odpařen byl zejména více těkavý tetrahydrofuran. Zbytek byl promyt roztokem kyseliny a vodou. Po sušení (NaySOa) a filtraci byl filtrát vakuově zahuštěn. Touto úpravu reakční směsi se převádí roztok surové sodné nebo jiné soli montelukastu na roztok montclukast kyseliny. Současně dochází k účinnému odstranění nežádoucích, ve vodě rozpustných komponent (např. methansulfonát sodný, PEG-600, t-butylalkohol atd.). V tomto stupni nedochází k účinnému odstranění nečistot přednostně rozpustných v organickém rozpouštědle.

► Stupeň 3 - izolace soli montelukastu s primárním aminem

Zahuštěný zbytek získaný postupem podle stupně 2, byl zředěn aromatickým uhlovodíkem na požadovaný objem, dále přidán acetonítril, primární amin a posléze nepolární rozpouštědlo, s výhodou heptan nebo hexan. Směs byla následně míchána do vyloučení produktu. Izolována byla sůl montelukastu s primárním aminem v pevném stavu s výtěžkem 65-75 %, čistota dle HPLC > 90 %. V tomto stupni dochází k částečnému odstranění nečistot přednostně rozpustných v organickém rozpouštědle, Velmi podstatným a výhodným aspektem našeho provedení izolace soli montelukastu s primárním aminem je použití acetonitrilu jako komponenty bránící vyloučeni produktu v technologicky neizolovatelné formě. Přídavek acetonitrilu totiž umožňuje průběh krystalizace z celého objemu, aniž by docházelo k nadměrnému přilnutí krystalů ke stěnám krystalizaění nádoby popřípadě na míchadle. Pokud nebyl acetonítril použit, pak po přídavku nepolárního rozpouštědla došlo k vyloučení produktu ve formě oleje, který při míchání krystalizaění směsi přecházel v pevnou hmotu tuhnoucí na stěnách nádoby a na míchadlc. Takto vyloučený produkt není vhodný pro zpracování ve výrobním měřítku. Na modelových případech byl vyzkoušen proces přípravy solí montelukastu s různými aminy, jak primárními, sekundátními, tak terciárními, viz příklad

12. Nejvyšsich výtěžků bylo dosaženo pro n-propylamin (95 %) a iso-propylamin (94 %). Nejhorší výtěžek byl dosažen v případě soli montelukastu s terciárním aminem, konkrétně s diisopropylethylaminem (52 %). Některé soli se sekundárními aminy sc použitým způsobem nepodařilo izolovat v pevném stavu. Obecně nejlepších výsledků dosahoval námi nalezený proces isolace v případě solí montelukastu s primárními aminy.

* « « * • · * · • · ► Stupeň 4 - krystalizací soli montelukastu s primárním aminem

Surová sůl montelukastu s primárním aminem získaná postupem podle stupně 3 byla smíchána s vhodným rozpouštědlem, získaná suspenze byla míchána a pozvolna ohřívána do vzniku roztoku, obvykle až k bodu varu rozpouštědla. Následně byl získaný roztok chlazen a míchán, přičemž došlo k vyloučení krystalického produktu. Rekrystalovaný produkt byl odfiltrován, promyt malým množstvím použitého rozpouštědla a vakuově sušen. Zjistili jsme, žc krystalizace solí montelukastu s primárními aminy mohou probíhat v rozpouštědlech o různé polaritě. Toto je výhodné s ohledem na přítomné nečistoty, přičemž přednostně dochází k odstranění méně polárních nečistot (např. eliminát vzorce Vil, cyklizát vzorce VIII) při krystalizacích z nepolárních rozpouštědel (např. toluen) a více polárních nečistot (např. sulfoxid vzorce V) při krystalizací z rozpouštědel polárních (např. acetonitril, aceton, ethylacetát, ethanol nebo isopropylalkohol). Námi nalezeným postupem byl získán krystalický produkt o chemické čistotě 99,5 % a vyšší (HPLC). Zvýšení chemické čistoty lze také docílit vymícháním soli montelukastu s primárním aminem ve vhodném rozpouštědle (např. acetonitril, ethylacetát, isopropylalkohol). Ve srovnání s krystalizacemi poskytuje proces vymíchání vyšší výtěžek, dosažená chemická čistota však byla nižší (dle HPLC 98,7-99,6 %). V tomto stupni námi nalezeného procesu dochází k finálnímu odstranění nečistot přednostně rozpustných v organickém rozpouštědle. Tohoto efektu lze docílit vymícháním surové soli ve vhodném rozpouštědle nebo krystalizací soli z přesyceného roztoku. Zvyšování chemické čistoty montelukastu v různých fázích procesu izolace a krystalizace soli montelukastu s iso-propylaminem znázomují HPLC chromatogramy na obr. 1.

► Stupeň 5 - převedení solí montelukastu s primárními aminy na amorfní sodnou sůl Krystalická sůl montelukastu s primárním aminem získaná postupem podle stupně 4, byla smíchána s vhodným rozpouštědlem a roztokem sodné báze. Získaný roztok sodné soli montelukastu byl pomocí injekční stříkačky nebo trysky vpraven do intenzivně míchaného nepolárního rozpouštědla, přičemž došlo k vyloučení produktu v amorfní formě. Vyloučený produkt byl odsát, promyt použitým nepolárním rozpouštědlem a vakuově sušen. Způsob vakuového sušení má mimořádný vliv na výsledný obsah zbytkových rozpouštědel. Námi použitý proces sušení je založen na využití sušení za vakua za průběžného proudění inertního plynu nad sušenou substancí při teplotách sušení do 50 °C. Časový průběh snižováni relativní hmotnosti sušeného vzorku dokládá obr. 2, Ztráta zadržovaných těkavých složek představuje v režimu proudícího inertního plynu přibližně 15 % původní hmotnosti, ztráta v režimu bez • · · · « · t · • · · ·» • · · *♦ · · ·· * proudícího inertního rozpouštědla pak za srovnatelných podmínek činila přibližné 11 %. Účinnost procesu sušení za proudění inertního plynu je prokazatelně vyšší než srovnatelný proces bez prouděni inertního plynu. Výhodou námi nalezeného řešení procesu sušení amorfní formy montelukastu sodného je možnost získat produkt s podlimitními obsahy použitých rozpouštědel aniž by byla sušená látka vystavena vlivu vzdušného kyslíku, případně nebezpečí termického rozkladu. Námi použitým procesem sušení dochází k efektivnímu odstranění zbytkového rozpouštědla ze substance, které jc za obvyklých podmínek nesnadno dosažitelné. Při převedení solí montelukastu s primárními aminy na amorfní sodnou slil bylo dosahováno výtěžků 78-82 % a chemické čistoty produktu dle HPLC

99,5 % a vyšší.

Přínosem námi nalezeného procesu izolace montelukastu je využití acetonitrilu jako komponenty zamezující vyloučení solí montelukastu s primárním aminem ve formě zcela nevhodné pro produkci ve výrobním měřítku. Pozitivní vliv acetonitrilu byl zjištěn zejména u solí montelukastu s primárními aminy, s výhodou pak v případě solí s n-propylaminem a iso-propylaminem. Soli montelukastu s n-propylaminem a iso-propylaminem se vyznačují výhodnými krystalizačními vlastnostmi, které jsou spojeny se strukturou krystalů obou solí. Zjistili jsme, že obě soli poskytují stabilní a vzájemně velmi podobné krystalové formy, které lze jednoznačně popsat pomocí práškové rentgenové difrakce (XRPD). Přínosem námi nalezeného procesu čištění montelukastu ve formě jeho solí s primárními aminy je schopnost těchto solí krystalovat jak z roztoků v nepolárních rozpouštědlech (např. toluen), tak z roztoků v polárních rozpouštědlech (např. acetonitril, aceton, ethylacetát, ethanol, isopropylalkohol). Krystalizace z obou typů rozpouštědel je možné kombinovat a docílit tak vysoké chemické čistoty produktu. Výhodným a od předchozích řešení odlišným aspektem našeho provedení přípravy amorfní sodné soli montelukastu je přímé převedení solí montelukastu s primárními aminy na amorfní sodnou sůl. Dosud byly pro přípravu amorfního montelukastu sodného užívány buď montelukast kyselina nebo soli montelukastu se sekundárními aminy. Naše řešení přípravy amorfní formy montelukastu sodného je výhodné užitím solí montelukastu s primárními aminy, které se ve srovnání sc sekundárními aminy vyznačují nižší bazicitou a dostatečnou těkavostí což při přípravě montelukastu sodného umožňuje efektivní odstranění primárního aminu bez nežádoucí kontaminace produktu. Námi nalezený proces přípravy amorfní sodné soli montelukastu sc dále vyznačuje užitím trysky pro zavedení roztoku sodné soli do nepolárního rozpouštědla a výhodným způsobem sušení amorfní sodné soli montelukastu za sníženého tlaku a za průběžného proudění inertního plynu. Námi nalezený ta · « · · • · · ta* · • * tata · * • · · • · · • ta* · • · ta · · • · · • * * tata · proces je s řadou výhod použitelný pro výrobu montelukastu sodného v kvalitě požadované pro farmaceutické substance.

Přehled obrázků na výkresech

Obr. 1 znázorňuje HPLC chromatogramy v různých fázích procesu izolace a čištění montelukastu

- A HPLC chromatogram reakční směsi před izolací montelukastu získané dle přikladu 1

- B HPLC chromatogram izolované surové soli montelukastu s isopropylaminem získané dle příkladu 2

- C HPLC chromatogram krystalické soli montelukastu s isopropylaminem získané dle příkladu 3

Pořadí píku: 1. toluen, 2. alkohol (VI), 3. mesylát (IV), 4. montelukast (I), 5. eliminát (Vil),

6. cyklizát (Vlil)

Obr. 2 znázorňuje časový průběh snižování relativní hmotnosti sušeného vzorku amorfního montelukastu sodného připraveného postupem podle příkladu 5, sušeného způsobem podle příkladu 11, jednak za proudění inertního plynu (a), jednak bez proudění inertního plynu (b).

Příklady provedení vynálezu

Předmět vynálezu blíže osvětlí následující příklady, které ovšem nemají žádný vliv na šíři vynalezu definovanou v nárocích.

v r

PŘIKLAD 1 (syntéza, montelukast sodný surový)

Ve 200 ml toluenu byla smíchána [l-(merkaptomethyl)cyklopropyl]octová kyselina (6,62 g), báze (tcrt.butoxid sodný, 8,50 g) a PEG-600 (26 ml ve 30 ml toluenu), směs byla míchána pod argonem a ochlazena na ca -10 °C. K získané kaši byl následně přidán roztok 2-(3-(S)-(3-(2(7-chlorochinolinyl)-ethenyl)fenyl)-3-methansulfonyloxypropyl)fenyl-2-propanolu (26 g) ve 120 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs byla 1 hodinu míchána postupně od -10 °C až do laboratorní teploty. Dále mícháno řadu hodin při laboratorní teplotě (kolem 21 °C). Průběžně byla reakční směs analyzována pomocí HPLC. Na konci sledování obsahovala reakční směs

85,7 % montelukastu.

• · v z

PŘIKLAD 2 (izolace soli montelukastu s iso-propylaminem)

Reakční směs z příkladu 1 byla vakuově zahuštěna, kc zbytku přidáno 100 ml toluenu a opět vakuově zahuštěno. Zbytek byl toluenem naředěn na objem 200 ml. Dvakrát promyt 0.5 M roztokem kyseliny vinné, dvakrát 100 ml vody a získaný toluenový roztok sušen nad síranem sodným. Následovala filtrace sušidla, přídavek 50 ml acetonitrilu, 4.5 ml iso-propylaminu a 200 ml heptanu. Po jedné hodině míchání bylo k suspenzi přidáno dalších 100 ml heptanu a dále mícháno jednu hodinu. Poté provedena filtrace, promytí koláče 3 x 50 ml heptanu. Po vakuovém sušení při laboratorní teplotě bylo získáno 19.7 g téměř bílého prášku. Výtěžek zahrnující jak syntézu surové sodné soli montelukastu dle příkladu 1, tak izolaci soli s isopropylaminem činil 75 %, HPLC 93,5 %,

Analogickým postupem bez použití acetonitrilu došlo k vyloučení produktu ve formě oleje, který posléze tuhl na stěnách krystalizační nádoby. Pro přenesení vyloučeného produktu na filtrační zařízení jej bylo nutné předem mechanicky rozrušit.

V T

PŘIKLAD 3 (krystalizace soli montelukastu s iso-propylaminem)

15,0 g soli montelukastu s isopropylaminem bylo smícháno s 200 ml toluenu a pod atmosférou argonu mícháno a postupně zahříváno na 95 °C. Poté za intenzivního míchání pozvolna ochlazováno až na laboratorní teplotu a dále mícháno několik hodin. Poté provedena filtrace, promytí koláče 2 x 50 ml heptanu. Po vakuovém sušení při laboratorní teplotě bylo získáno 12,9 g téměř bílého prášku. Výtěžek krystalizace 86 %, HPLC 99,7 %. ’H NMR (250 MHz, DMSO-D6), δ (ppm) 0,23-0,47 (m, 4H, 2xCH? cyklopropyl), 1,08 (d, 6H, 2xCHi isopropyl), 1,44 (s, ÓH, 2xCH₃), 2,10-2,30 (m, 4H, 2xCH₂), 2,51 (ni, 1H, CH), 2,52 a 2,63 (m, 2H, CH₂), 2,77 a 3,07 (2xm,2H, CH₂), 3,06 (m, 1H, CH iso-propyl), 4,01 (t, 1H, CH), 5,70 (bb, 411, NH¹⁺, OH), 7,03-8,41 (m, 15H, CH-CH a CH-arom.).

Analogickým postupem byla krystalována sůl montelukastu s iso-propylaminem z acetonitrilu (Ig rozpuštěn za varu ve 40 ml rozpouštědla, výtěžek 65 %) z acetonu (lg rozpuštěn za varu v 10 ml rozpouštědla, výtěžek 46 %) z ethylacetatu (lg rozpuštěn za varu ve 40 ml rozpouštědla, výtěžek 67 %) z ethanolu (lg rozpuštěn při teplotě 55 °C v 10 ml rozpouštědla, výtěžek 45 %) z isopropylalkoholu (lg rozpuštěn při teplotě 55 °C ve 20 ml rozpouštědla, výtěžek 70 %).

• · • «

V /

PŘIKLAD 4 (vymíchání surové soli montelukastu s iso-propylaminem v rozpouštědle^ g soli montelukastu s iso-propylaminem připravené dle příkladu 2 byl smíchán s 20 ml rozpouštědla a získaná suspenze byla za laboratorní teploty intenzivně míchána 2 hodiny, pak provedena filtrace a vakuové sušení. Chemická čistota takto získané soli byla 98,7-99,5 %. Použité rozpouštědlo/výtěžek: acetonitril (86 %), ethylacetát (81 %), isopropylalkohol (75 %).

PŘÍKLAD 5 (montelukast sodný - amorf)

Ke 2,11 g krystalické solí montelukastu s iso-propylaminem, získaného dle příkladu 3 bylo přidáno 15 ml toluenu, suspenze byla 20 minut míchána, pak přidán tert.butoxid sodný (0,34 g), nořit a suspenze dále míchána 45 minut při teplotě přibližně 35 °C. Pak provedena filtrace a čirý filtrát žluté barvy byl pomocí injekční stříkačky nastříknut do 35 ml intenzivně míchaného heptanu. Získaná suspenze byla dále míchána jednu hodinu, pak provedena filtrace a vakuové sušení. Získáno bylo 1,55 g prášku, Výtěžek 78 %, HPLC 99,6 %.

V f

PŘIKLAD 6 (syntéza, montelukast sodný surový)

Ve 200 ml toluenu byla smíchána [l-(merkaptomethyl)cyklopropyl]octová kyselina (6,72 g), báze (tert.butoxid sodný, 8,50 g) a PEG-600 (26 ml ve 30 ml toluenu), směs byla míchána pod argonem a ochlazena na ca 15 °C. K získané kaši byl následně přidán roztok 2-(3-(S)-(3-(2(7-chlorochinolinyl)-ethenyl)fenyl)-3-methansulfonyloxypropyl)fenyl-2-propanolu (26 g) ve 120 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs byla 1 hodinu míchána postupně od -10 °C až do laboratorní teploty. Dále mícháno řadu hodin při laboratorní teplotě (kolem 21 °C). Průběžně byla reakční směs analyzována pomocí HPLC. Na konci sledování obsahovala reakční směs 82 % montelukastu.

PŘÍKLAD 7 (izolace soli montelukastu s n-propylaminem)

Reakční směs z příkladu 6 byla vakuově zahuštěna, ke zbytku přidán toluen do výsledného objemu 200 ml. Získaný roztok byl dvakrát promyt 0.5 M roztokem kyseliny vinné, dvakrát 100 ml vody a sušen nad síranem sodným. Následovala filtrace sušidla, přídavek 40 ml acetonitrilu, 4.25 ml n-propylaminu a 200 ml heptanu. Po jedné hodině míchání bylo k suspenzi přidáno dalších 100 ml heptanu a dále mícháno jednu hodinu. Poté provedena filtrace, promytí koláče 2 x 50 ml heptanu. Po vakuovém sušení při laboratorní teplotě bylo získáno 17,9 g téměř bílého prášku. Výtěžek zahrnující jak syntézu surové sodné soli montelukastu dle příkladu 5, tak izolaci soli s n-propylaminem činil 68 %, HPLC 94,3 %.

• · • · · · * * * «·· · * ·

Β· · · * ·

Μ *· ··

Analogickým postupem bez použití acetonitrilu došlo k vyloučení produktu vc formě oleje, který posléze tuhl na stěnách krystalizační nádoby. Pro přenesení vyloučeného produktu na filtrační zařízeni jej bylo nutné předem mechanicky rozrušit.

PŘÍKLAD 8 (krystalizace soli montelukastu s n-propylaminem)

15.0 g soli montelukastu s n-propylaminem bylo smícháno s 200 ml toluenu a pod atmosférou argonu mícháno a postupně zahříváno na 95 °C. Poté za intenzivního míchání pozvolna ochlazováno až na laboratorní teplotu a dále mícháno několik hodin. Poté provedena filtrace, promytí koláče 2 x 50 ml heptanu. Po vakuovém sušení pri laboratorní teplotě bylo získáno

11.7 g téměř bílého prášku. Výtěžek krystalizace 78 %, HPLC 99,7 %. 'H NMR (250 MHz, DMSO-D6), δ (ppm) 0,25-0,45 (m, 4H, 2xCH₂-cyklopropyl), 0,85 (t, 3H, CHj n-propyl), 1,44 (s, 6H, 2xCHj), 1,46 (m, 2H, CH₂ n-propyl), 2,10-2,30 (ni, 4H, 2xCH₂), 2,49-2,66 (m, 5H, 1xCH₂ n-propyl, 1xCH₂, lxCH), 2,78 a 3,06 (2xm,2H, CH₂), 4,01 (t, 1H, CH), 5,89 (bb, 4H, NH³⁺, OH), 7,03-8,41 (m, 15II,CH=CHaCH-arom.).

Analogickým postupem byla krystalována sůl montelukastu s n-propylaminem z acetonitrilu (lg rozpuštěn za varu ve 40 ml rozpouštědla, výtěžek 64 %) z acetonu (lg rozpuštěn za varu v 10 ml rozpouštědla, výtěžek 51 %) z ethylacetátu (lg rozpuštěn za varu ve 40 ml rozpouštědla, výtěžek 63 %) z ethanolu (lg rozpuštěn při teplotě 55 °C v 10 ml rozpouštědla, výtěžek 42 %) z isopropylalkoholu (lg rozpuštěn při teplotě 55 °C ve 20 ml rozpouštědla, výtěžek 69 %).

w ,

PŘIKLAD 9 (vymíchání surové soli montelukastu s n-propylaminem v rozpouštědle) g soli montelukastu s n-propylaminem připravené dle příkladu 7 byl smíchán s 20 ml rozpouštědla a získaná suspenze byla za laboratorní teploty intenzivně míchána 2 hodiny, pak provedena filtrace a vakuové sušení. Chemická čistota takto získané soli byla 98,8-99,6 %. Použité rozpouštědlo/výtěžek: acetonitril (83 %), ethylacetát (78 %), isopropylalkohol (76 %).

PŘÍKLAD 10 (montelukast sodný - amorf)

Ke 2,11 g krystalické soli montelukastu s n-propylaminem, získaného dle příkladu 8 bylo přidáno 15 ml toluenu, suspenze byla 20 minut míchána, pak přidán tert.butoxid sodný (0,34

g) a suspenze dále míchána 45 minut při teplotě přibližně 30 °C. Pak provedena filtrace a Čirý filtrát žluté barvy byl pomocí injekční stříkačky nastříknut do 35 ml intenzivně míchaného ··* · · heptanu. Získaná suspenze byla dále míchána jednu hodinu, pak provedena filtrace a vakuové sušeni. Získáno bylo 1,63 g prášku. Výtěžek 82 %, HPLC 99,6 %.

v t

PŘIKLAD 11 (sušení amorfní sodné soli)

Ve vakuové sušárně bylo provedeno sušení amorfní formy montelukastu sodného připraveného analogickým způsobem podle příkladu 5 ve dvou odlišných režimech, jednak za proudění inertního plynu (a), jednak bez proudění inertního plynu (b). V obou režimech sušení byla sušena shodná šarže amorfního montelukastu sodného.

(a) 15 g amorfní formy montelukastu sodného bylo sušeno ve vakuové sušárně při teplotě 50 ± 2 °C, tlaku 150 ± 20 mbar a při průtoku 0,1 m³/h dusíku. Výsledek sušení je popsán v tabulce 1.

Tabulka 1. vakuové sušení montelukastu sodného - amorfu za průtoku inertního plynu

Čas (li)	5	10	15	20	25
Ztráta hmotnosti	10,73	14,60	14,75	14,88	14,99
sušením (%)

Obsah zbytkového toluenu na konci sušení / limit (ppm): 44! 890

Obsah zbytkového heptanu na konci sušení / limit (ppm): 390 / 5000

Obsah zbytkových rozpouštědel byl stanovován standardním způsobem pomocí plynové chromatografie.

(b) 15 g amorfní formy montelukastu sodného bylo sušeno ve vakuové sušárně při teplotě 50 ± 2 °C, tlaku 150 ± 20 mbar bez průtoku dusíku. Výsledek sušení je popsán v tabulce 2.

Tabulka 2. vakuové sušení montelukastu sodného - amorfu bez průtoku inertního plynu

Čas (h)	5	10	15	20	25
Ztráta hmotnosti	9,24	10,08	10,40	10,54	10,63
sušením (%)

• · · ·« * * · · ·· ··

PŘÍKLAD 12 (příprava solí montelukastu s aminy z montelukast kyseliny)

K 1 g montelukast kyseliny (připravené postupem dle příkladu 1 z WO 2005/040123 Al) bylo přidáno 10 ml toluenu, 2,5 ml acetonitrilu a 1,05 ekvivalentního množství aminu. K získanému roztoku bylo postupně za míchání přidáno 10 ml heptanu, získaná směs dále míchána. V případě vyloučení soli montelukastu s aminem v pevném stavu byla provedena filtrace, promytí produktu 5 ml heptanu a sušení. Výsledky pro jednotlivé aminyjsou uvedeny v tabulce 3.

Tabulka 3. Příprava a výtěžky solí různých aminů s montelukastem

Amin	Vyloučená forma	Výtěžek (%)	Bod tání (°C)	Počátek krystalizace
n-propylamin	pevný stav	95	97-100	1 Omin
iso-propylamin	pevný stav	94	97-100	10 min
t-butylamin	pevný stav	92	98-101	45 min
benzylamin	pevný stav	85	93-96	2h
a-methylbenzylamin	pevný stav	92	98-102	5 min
2-methyIaminoethanol	olej	...	...	...
dipropylamin	nevylučuje se	...	...	...
diisopropylamin	nevylučuje se	...	—	...
dicyklohexylamin	pevný stav	82	118-121	2h
diisopropylethylamin	pevný stav	52	152-154	3h

ANALYTICKÉ METODY A DATA (A, B, C, D): Konverze a selektivita při námi použitém procesu přípravy montelukastu, stejně tak kvalita solí montelukastu s primárními aminy a montelukastu sodného byly stanovovány pomocí HPLC techniky. Analytická data získaná pomocí RTG práškové difrakce (XRPD) jednoznačně charakterizují krystalické soli montelukastu s n-propylaminem a iso-propylaminem. Chemická struktura solí montelukastu s aminy byla kontrolována pomocí 'H NMR, dále byly pro soli montelukastu s aminy získané v pevném stavu změřeny body tání.

A Vysokoúčinná kapalinová chromatografie (HPLC)

HPLC chromatogramy byly měřeny na přístroji EliteLachrom firmy Hitachi. K analýzám byla užita kolona naplněná stacionární fázi RP-lSe. Jako mobilní fáze byla použita směs acetonitrilu (80 %) a 0,lM vodného roztoku mravenčanu amonného upraveného pomocí kyseliny mravenčí na pH 3,6 (20 %). Měření byla provedena v isokratickém modu s průtokem mobilní fáze 1,5 ml/inin.

* · • · · · · • « · * · · ·

B RTG prášková difrakce (XRPD)

XRPD difraktogramy krystalických solí montelukastu s n-propylaminem a iso-propylaminem, které byly připravených dle příkladů 3 a 8 byly změřeny pomocí difraktometru X'PERT PRO

MPD PANalytical za následujících experimentálních podmínek;

Záření: CuKa (λ=1.54178 Á)

Monochromátor: grafitový Excitační napětí: 45 kV Anodový proud: 40 mA Měřený rozsah: 2 - 40° 20 Velikost kroku: 0,01 20

Hodnoty zjištěných charakteristických úhlů difrakce 20, mezirovinných vzdáleností d a relativních intenzit signálů jsou uvedeny v tabulce 4 a 5.

Tabulka 4. Hodnoty charakteristických úhlů difrakce 20, mezirovinných vzdáleností d a relativních intenzit signálů v XRPD záznamech krystalické soli montelukastu s n-propylaminem

(° 2Θ)	d(A)	Ircl(%)
3,35	26,332	6,34
8,85	9,983	100,00
9,92	8,906	19,86
16,68	5,310	17,93
17,41	5,090	74,40
18,41	4,814	28,16
19,36	4,580	47,13
20,15	4,404	40,44
20,58	4,311	37,94
22,98	3,867	30,00
23,70	3,752	60,30
26,16	3,403	35,50

Tabulka 5. Hodnoty charakteristických úhlů difrakce 20, mezirovinných vzdáleností d a relativních intenzit signálů v XRPD záznamech krystalické soli montelukastu s iso-propylaminem

(° 2Θ)	d(A)	Irel (%)
3,36	26,305	10,96
9,08	9,733	100,00
9,83	8,986	20,64
16,46	5,383	17,40
17,17	5,159	81,54
18,16	4,880	28,86
19,06	4,652	33,13
20,22	4,388	50,33
20,57	4,315	60,69

• · • · » *

22,86	3,888	25,18
23,88	3,724	47,77
26,25	3,392	25,33

C 'H NMR ’Η NMR spektra solí montelukastu s aminy byla změřena na spektrometru Avance 250 Bruker s měřící frekvencí 250,13 MHz. Spektra byla měřena pro roztoky v DMS0-D6, chemické posuny byly vztaženy na vnitřní standard TMS 6 = 0 ppm.

D Bod tání

Body tání solí montelukastu s aminy připravených dle příkladu 10 byly měřeny na Roflerově bloku s rychlostí ohřevu vzorku 10° C (do 70 °C) a 4 °C (nad 70 °C) za minutu. Naměřené hodnoty bodů tání jsou uvedeny v tabulce 3.

£00/-/1/

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob izolace montelukastu vzorce I a jeho farmaceuticky přijatelných solí, vyznačující se tím, že se roztok surové soli montelukastu s alkalickým kovem převede na roztok montelukast kyseliny, následně sc uvolní a izoluje krystalická sůl montelukastu s primánům aminem v prostředí nejméně jednoho rozpouštědla a acetonitrilu, provede se rekrystalizace soli montelukastu s primárním aminem za současného odstranění chemických nečistot a sůl montelukastu s primárním aminem se použije k přeměně na farmaceuticky využitelnou amorfní formu montelukastu sodného vzorce II.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že sestává ze Čtyř následujících kroků:

► 1. Převedení směsi obsahující sůl montelukastu s alkalickým kovem na roztok montelukast kyseliny, ► 2. izolace soli montelukastu s primárním aminem za použití minimálně jednoho rozpouštědla a acetonitrilu, ► 3. Krystalizace soli montelukastu s primárním aminem z minimálně jednoho rozpouštědla nebo vymíchání soli montelukastu s primárním aminem s minimálně jedním rozpouštědlem, ► 4. Převedení solí montelukastu s primárními aminy na farmaceuticky využitelnou amorfní sodnou sůl.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že sc pro převedení roztoku surové soli montelukastu s alkalickým kovem na roztok montelukast kyseliny použije vodný roztok kyseliny.

Φ Φ

V Β β · ·

Β« · φ · φ φ

Β Φ * Φ « ·Φ

ΦΦ • φφ · ·
4. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se pro převedení roztoku surové soli montelukastu s alkalickým kovem na roztok montelukast kyseliny použije roztok karboxylové kyseliny.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se použije roztok karboxylové kyseliny volené zrady zahrnující kyselinu octovou, kyselinu mravenčí, kyselinu jantarovou, kyselinu maleinovou, kyselinu fumarovou a kyselinu vinnou.
6. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se pro izolaci montelukastu použije krystalická sůl montelukastu s primárním aminem.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že se pro krystalickou sůl montelukastu sprimárním aminem použije primární amin volený zrady zahrnující methylamin, ethylamin, propylamin, isopropylamin, butylamin, α-methylbenzylamin a benzylamin.
8. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se pro izolaci soli montelukastu s primárním aminem použije nejméně jedno rozpouštědlo volené z řady zahrnující benzen, toluen, xyleny, tetrahydrofuran, dicthylether, aceton, methylethylketon, dimethylkarbonát, ethylacetát, cyklohexan, hexan, heptan, pentan a petrolether.
9. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se pro izolaci krystalické soli montelukastu s primárním aminem použije acetonitríl.
10. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se pro krystalizací soli montelukastu s primárním aminem použ.ije minimálně jedno rozpouštědlo volené z řady zahrnující benzen, toluen, xyleny, tetrahydrofuran, diethylether, aceton, acetonitríl, methylethylketon, acetonitríl, ethylacetát, dimethylkarbonát, ethanol, isopropylalkohol, cyklohexan, hexan, heptan, pentan a petrolether.
11. Způsob odstranění chemických nečistot, vyznačující se tím, že se sůl montelukastu sprimárním aminem vymíchá v rozpouštědle voleném zrady zahrnující heptan, toluen, aceton, acetonitríl, ethylacetát, ethanol, isopropylalkohol a jejich směsí.
12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, žc sc použije sůl montelukastu s n-propylaminem nebo iso-propylaminem.

• «
13. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se pro převedení soli montelukastu s primárním aminem na farmaceuticky využitelnou amorfní sodnou sůl použije báze obsahující sodné ionty.
14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že se použije hydroxid sodný, hydrid sodný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, alkoholáty sodné v pevném stavu nebo jejich roztoky.
15. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že se použije melbanolát sodný, ethanolát sodný nebo terc-butylát sodný.
16. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že sc pro převedení soli montelukastu s primárním aminem na farmaceuticky využitelnou amorfní sodnou sůl použije nejméně jedno rozpouštědlo volené z řady zahrnující benzen, toluen, xyleny, tetrahydrofuran, diethylether, aceton, methylethylketon, acetonitril, dimethylkarbonát, ethylacetát, methanol, ethanol, isopropylakohol, cyklohexan, hexan, heptan, pentan nebo petrolether.
17. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující sc tím, že se pro převedení soli montelukastu s primárním aminem na farmaceuticky využitelnou amorfní sodnou sůl použije nastříknutí roztoku sodné soli montelukastu ve vhodném rozpouštědle pomocí trysky do míchaného nepolárního rozpouštědla
18. Způsob sušení amorfní sodné soli montelukastu, vyznačující se tím, že sc provádí za sníženého tlaku a za průběžného proudění inertního plynu.
19. Sůl montelukastu s n-propylaminem v krystalické formě.
20. Sůl montelukastu s n-propylaminem podle nároku 19, charakterizovaná reflexemi v RTG difraktogramu: 3,35; 8,85; 9,92; 17,41; 20,15; 23,70 (° 20).
21. Sůl montelukastu s n-propylaminem podle nároku 19, charakterizovaná mezirovinnými vzdálenostmi d v RTG difraktogramu: 26,33; 9,98; 8,91; 5,09; 4,40; 3,75 (Á).
22. Sůl montelukastu s iso-propylaminem v krystalické formě.

• »
23. Sůl montelukastu s iso-propylaminem podle nároku 22, charakterizovaná reflexemi v RTG difraktogramu: 3,36; 9,08; 9,83; 17,17; 20,22; 23,88 (° 20).
24. Sůl montelukastu s iso-propylaminem podle nároku 22, charakterizovaná mezirovinnými vzdálenostmi d v RTG difraktogramu: 26,31; 9,73; 8,99; 5,16, 4,39; 3,72 (Á).
25. Použití soli montelukastu s n-propylaminem pro účely chemického čištění substance určené pro přípravu léčiva astmatu a alergií,
26. Použití soli montelukastu s iso-propylaminem pro účely chemického čištění substance určené pro přípravu léčiva astmatu a alergií.
27. Použití montelukastu sodného připraveného způsobem podle nároku 1 až 18 jako aktivní farmaceutické substance pro přípravu léčivého přípravku s antiastmatickým a antialergickým účinkem.