PL205637B1

PL205637B1 - Sposób wytwarzania kwasu (R,E)-(1-{1-{3-[2-(7-chlorochinolin-2-ylo)etenylo]fenylo}-3-[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo] propylosulfanylometylo}cyklopropylo)octowego i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli

Info

Publication number: PL205637B1
Application number: PL370850A
Authority: PL
Inventors: Osman Achmatowicz; Krzysztof Wiśniewski; Jan Ramza; Wiesław Szelejewski; Barbara Szechner
Original assignee: Inst Farmaceutyczny; Zak & Lstrok Ady Farmaceutyczn
Priority date: 2004-10-22
Filing date: 2004-10-22
Publication date: 2010-05-31
Also published as: US20090005413A1; WO2006043846A1; PL370850A1; WO2006043846B1; EP1853563A1

Description

Opis wynalazku

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania kwasu (R,E)-(1-{1-{3-[2-(7-chlorochinolin-2-ylo)-etenylo]fenylo}-3-[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo]propylo-sulfanylometylo}cyklopropylo)octowego o wysokiej czystości i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, zwłaszcza soli sodowej.

Kwas (R,E)-(1-{1-{3-[2-(7-chlorochinolin-2-ylo)etenylo]fenylo}-3-[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo]propylosulfanylometylo}cyklopropylo)octowy, ujawniony w zgłoszeniu patentu europejskiego EP 0 480 717 A1, jest antagonistą receptora CysLT1 leukotrienu. Składnik aktywny preparatów doustnych w postaci tabletek, tabletek do żucia i granulatu, stosowanych w profilaktyce i leczeniu przewlekłym chorób astmatycznych, stanowi sól sodowa powyższego kwasu o nazwie INN montelukast.

W literaturze patentowej opisane s ą dwie metody syntezy soli sodowej kwasu (R,E)-(1-{1-{3-[2-(7-chlorochinolin-2-ylo)etenylo]fenylo}-3-[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo]propylosulfanylometylo}-cyklopropylo)octowego, przedstawionego na rysunku wzorem 1.

Jedna z metod, opisana w EP 0 480 717 A1, polega na reakcji soli cezowej 1-(sulfanylo-metylocyklopropylo)octanu metylu z odpowiednią pochodną kwasu sulfonowego, 2-(2-3(S)-3-(2-(7-chloro-2-chinolinylo)etenylo)fenylo)-3-metanosulfonyloksypropylo)fenylo)-2-propanolem, a następnie hydrolizie do kwasu (R,E)-(1-{1-{3-[2-(7-chlorochinolin-2-ylo)etenylo]fenylo}-3-[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo]propylosulfanylometylo}cyklopropylo)octowego i, bez wydzielania tego ostatniego, przeprowadzeniu go w sól sodową. Sposób ten wymaga oczyszczania pośredniego estru metylowego metodą chromatograficzną co ogranicza możliwość jego wykorzystania w syntezie produktu na większą skalę. Montelukast sodu otrzymywany powyższym sposobem ma postać oleju i jest przekształcany w substancję bezpostaciową przez liofilizację, która to metoda również jest trudna do zrealizowania w skali przemysł owej.

Inna metoda, opisana w WO 95/18107 i PL 178671, opiera się na doniesieniu literaturowym (King et al. J. Org. Chem., 1993, 58, 3731-3735), w którym zwrócono uwagę na możliwość wykorzystania soli dilitowej, powstającej w wyniku działania dwóch ekwiwalentów butylolitu na kwas (1-sulfanylometylocyklopropylo)octowy, jako odczynnika nukleofilowego w reakcji podstawienia grupy metanosulfonianowej mesylanu 2-(2-(3S)-(3-(2-(7-chloro-2-chinolinylo)etenylo)fenylo)-3-hydroksy-propylo)fenylo)-2-propanolu. Z mieszaniny reakcyjnej, po jej zakwaszeniu, wydziela się surowy kwas, który poddaje się oczyszczaniu przez rekrystalizację soli z dicykloheksyloaminą. Z soli ponownie uwalnia się wolny kwas, który przekształca się w sól sodową i, w razie potrzeby, tę ostatnią poddaje się rekrystalizacji z zachowaniem ściśle określonych warunków. Według opisu patentu 178671, prowadząc rekrystalizację soli z mieszaniny toluen/acetonitryl, otrzymuje się krystaliczną postać soli sodowej kwasu (R,E)-(1-{1-{3-[2-(7-chlorochinolin-2-ylo)etenylo]fenylo}-3-[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)-fenylo]propylosulfanylometylo}cyklopropylo)octowego. Załączony rentgenowski dyfraktogram proszkowy wskazuje jednak, że jest to mieszanina postaci amorficznej i krystalicznej, o czym świadczą słabo wykształcone piki dyfrakcyjne oraz występowanie tzw. „halo amorficznego. Taka mieszanina nie zawsze jest odpowiednia do bezpośredniego sporządzania preparatów farmaceutycznych ze względu na niejednorodność i niepowtarzalność produktu z poszczególnych szarż produkcyjnych i związane z tym trudności przetwórcze.

Substancje farmakologicznie aktywne w postaci amorficznej wykazują często inną charakterystykę rozpuszczania, a w związku z tym również inną biodostępność od form krystalicznych, a ponadto mogą różnić się między sobą własnościami fizykochemicznym, w zależności od sposobu otrzymywania. Na przykład, zdaniem Twórców międzynarodowego zgłoszenia patentowego PCT opublikowanego pod numerem WO 03/066598, amorficzny montelukast sodu otrzymywany metodą liofilizacji zgodnie z EP 0 480 717, jest silnie uwodniony i silnie higroskopijny, podczas gdy otrzymywany metodą opisaną w WO 03/066598 jest bezwodny. Sposób wytwarzania bezwodnego amorficznego montelukastu sodu zaproponowany w publikacji WO 03/066598 obejmuje rozpuszczenie soli sodowej kwasu (R,E)-(1-{1-{3-[2-(7-chlorochinolin-2-ylo)etenylo]fenylo}-3-[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo]propylosulfanylometylo}cyklopropylo)octowego w chlorowcowanym węglowodorze C1-C2 lub węglowodorze aromatycznym C7-C8, a następnie strącanie soli za pomocą węglowodoru alifatycznego C5-C7 lub cyklicznego C5-C8.

Zatem w literaturze patentowej obserwuje się dużą rozbieżność poglądów odnośnie zdefiniowania odmiany polimorficznej montelukastu sodu najbardziej odpowiedniej do zastosowań farmaceutycznych. Trudności sprawia też uzyskanie jednorodnej odmiany krystalicznej oraz niestabilność postaci amorficznej. Ponadto, w dalszym ciągu istnieje potrzeba uproszczenia procesu i zmniejszenia

PL 205 637 B1 kapitałochłonności otrzymywania kwasu (R,E)-(1-{1-{3-[2-(7-chlorochinolin-2-ylo)etenylo]fenylo}-3-[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo]propylosulfanylometylo}cyklopropylo)octowego, a zwłaszcza jego oczyszczania.

Czystość kwasu (R,E)-(1-{1-{3-[2-(7-chlorochinolin-2-ylo)etenylo]fenylo}-3-[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo]propylosulfanylometylo}cyklopropylo)octowego otrzymywanego metodą opisaną w patencie 178671 uwarunkowana jest między innymi stopniem czystości wyjściowego metanosulfonianu, jak również warunkami prowadzenia procesu mesylowania diolu chlorkiem metanosulfonylu. Analiza przebiegu reakcji wskazuje na przykład, że podwyższenie temperatury reakcji powoduje obniżenie selektywności mesylowania II-rzędowej grupy hydroksylowej. Na reaktywność diolu wpływ ma dobór rozpuszczalnika. W środowisku kwaśnym (w obecności chlorowodorku diizopropyloetyloaminy) w temperaturze ponad -10°C następuje wewnątrzcząsteczkowe podstawienie, prowadz ące do powstania cyklicznego eteru.

Celowe okazuje się zatem znalezienie ulepszonego sposobu pozyskiwania substancji montelukast, która charakteryzowałaby się wysoką czystością farmaceutyczną korzystnymi własnościami fizykochemicznymi, wysokim stopniem krystaliczności i trwałością termodynamiczną a w konsekwencji odpowiednimi parametrami przetwórczymi, predestynującymi ją do stosowania w gotowych formach leku.

Cel ten zrealizowano wykorzystując jako odczynnik nukleofilowy dianion generowany z soli disodowej kwasu 1-(merkaptometylo)-cyklopropanooctowego w miejsce soli dilitowej stosowanej w procesie opisanym w WO 95/18107, i oczyszczając kwas (R , E )-(1-{1-{3-[2-(7-chlorochinolin-2-ylo)-etenylo]fenylo}-3-[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo]propylosulfanylometylo}cyklopropylo)octowy poprzez rekrystalizację pośredniej soli z tert-butyloaminą z wybranych rozpuszczalników aprotonowych niepolarnych lub ich mieszanin z rozpuszczalnikami aprotonowymi polarnymi.

Zastosowanie soli amoniowych, w tym soli tert-butyloamoniowej, do oczyszczania kwasu (R,E)-(1-{1-{3-[2-(7-chlorochinolin-2-ylo)etenylo]fenylo}-3-[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo]propylo-sulfanylometylo}cyklopropylo)octowego, zostało opisane w zgłoszeniu Stanów Zjednoczonych US 2005/ 0234241 A1. W zgłoszeniu nie przytoczono jednak charakterystyki fizykochemicznej wyodrębnianej soli, ani danych mogących świadczyć o zwiększeniu poziomu czystości soli otrzymywanej w acetonie poprzez jej rekrystalizację z octanu etylu bądź mieszaniny alkoholu izopropylowego i acetonitrylu lub metanolu i acetonitrylu. Dalszy tok postępowania prowadzący do uwolnienia z soli tert-butyloamoniowej wolnego kwasu montelukastu, a następnie jego przekształcenia w sól sodową i brak danych o czystości chemicznej tej ostatniej wskazuje, ż e oczyszczanie montelukastu za poś rednictwem soli tert-butyloamoniowej nie było wystarczająco skuteczne.

Istotę niniejszego wynalazku stanowi sposób otrzymywania kwasu (R,E)-(1-{1-{3-[2-(7-chlorochinolin-2-ylo)etenylo]fenylo}-3-[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo]propylo-sulfanylometylo}cyklopropylo)octowego o wysokiej czystości i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, polegający na reakcji nukleofilowego podstawienia sulfonianowej pochodnej (S)-1-{3-[2-(7-chlorochinolin-2-ylo)-etyleno]fenylo}-3-[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo]propan-1-olu o wzorze 2, w którym R oznacza rodnik alkilowy lub arylowy, anionem generowanym z soli kwasu 1-(merkaptometylo)-cyklopropanooctowego o wzorze 3, a następnie oczyszczaniu kwasu poprzez utworzenie i krystalizację jego soli z tert-butyloaminą charakteryzujący się tym, że w reakcji stosuje się dianion generowany z soli disodowej kwasu 1-(merkaptometylo)-cyklopropanooctowego.

Sól disodowa, pod warunkiem zachowania odpowiednich parametrów reakcji, jest łatwiejsza do uzyskania od soli dilitowej kwasu (1-merkaptometylo-cyklopropylo)octowego.

Zgodnie z wynalazkiem, w celu wytworzenia dianionu disodowego, na kwas (1-merkaptometylocyklopropylo)octowy działa się alkoholanem sodu, np. tert-butanolanem sodu lub sec-amylanem sodu, w roztworze aprotonowego rozpuszczalnika dipolarnego, takiego jak dimetyloformamid (DMF), dimetylosulfotlenek (DMSO), dimetyloacetamid (DMA) lub 1-metylopirolid-2-on (NMP), w temperaturze nie przekraczającej 25°C.

Alkilo- lub arylosulfonian, korzystnie metanosulfonian (S)-1-{3-[2-(7-chlorochinolin-2-ylo)etyleno]-fenylo}-3-[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo]propan-1-olu, stosowany jako związek wyjściowy w sposobie według wynalazku, otrzymuje się w znany sposób w reakcji enancjomerycznie czystego (S)-1-{3-[2-(7-chlorochinolino-2-ylo)etyleno]fenylo}-3-[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo]propan-1-olu (ee>99,8%) z odpowiednim chlorkiem sulfonylu, na przykł ad chlorkiem metanosulfonylu, w obecnoś ci diizopropyloetyloaminy, w temperaturze poniżej -10°C.

Roztwór metanosulfonianu dodaje się do roztworu soli disodowej kwasu (1-sulfanylometylocyklopropylo)-octowego w tym samym rozpuszczalniku. Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w tempe4

PL 205 637 B1 raturze od 0°C do 30°C, korzystnie około 15°C. Po całkowitym przereagowaniu substratów mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się obojętnym rozpuszczalnikiem organicznym i zobojętnia wodnym roztworem NaCl, a następnie z fazy organicznej wyodrębnia surowy kwas odparowując rozpuszczalnik. Surowy oleisty kwas, który może zawierać szereg produktów ubocznych, takich jak cykliczny eter będący wynikiem wewnątrzcząsteczkowego podstawienia diolu podczas mesylowania w środowisku kwaśnym, produkt eliminacji cząsteczki kwasu metanosulfonowego, produkt izomeryzacji o konfiguracji cis czy produkt dipodstawienia, ponownie rozpuszcza się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym i poddaje reakcji z tert-butyloaminą. W tym celu do roztworu kwasu w temperaturze około 40°C dodaje się równomolową ilość tert-butyloaminy, obserwując wypadanie stałej soli z oziębionej mieszaniny, zaszczepionej kryształami związku. Sól tę, o czystości chromatograficznej powyżej 90%, można dalej oczyszczać przez jedno- lub kilkukrotną rekrystalizację z tego samego lub innego rozpuszczalnika. Korzystnie sól rekrystalizuje się z rozpuszczalnika organicznego, takiego jak toluen, octanu etylu, aceton, keton izobutylometylowy lub z ich mieszaniny z innymi rozpuszczalnikami, takimi jak heksan, heptan, acetonitryl, eter dietylowy lub tert-butylometylowy. Korzystnie sól rekrystalizuje się z mieszaniny toluen - heksan, toluen - heptan, toluen - eter dietylowy, octan etylu - heksan lub aceton - heksan.

W korzystnym wykonaniu, sól kwasu (R , E )-(1-{1-{3-[2-(7-chlorochinolin-2-ylo)etenylo]fenylo}-3-[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo]propylo-sulfanylometylo}cyklopropylo)octowego z tert-butyloaminą krystalizuje się z rozpuszczalników aprotonowych niepolarnych lub ich mieszanin z rozpuszczalnikami aprotonowymi polarnymi, na przykład w toluenie.

Krystalizacja umożliwia uzyskanie soli o czystości (oznaczanej metodą HPLC) powyżej 98,0%, korzystnie powyżej 99,0%.

Sól kwasu (R,E)-(1-{1-{3-[2-(7-chlorochinolin-2-ylo)etenylo]fenylo}-3-[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo]propylosulfanylometylo}cyklopropylo)octowego z tert-butyloaminą, wyodrębniana w sposobie zgodnym z wynalazkiem ma charakterystyczny rentgenowski dyfraktogram proszkowy w postaci zależności intensywności względnych linii dyfrakcyjnych CuKa, wartości ugięcia θ i odległości międzypłaszczyznowych d (otrzymany metodą dyfrakcji na aparacie typu MINI FLEX firmy Rigaku, przy zakresie kąta 2θ od 3-40°, szybkości skanowania 0,5 deg/min i zakresie zliczania 0,03 deg), przedstawiony w Tabeli 1 i na załączonym rysunku Fig. 1.

d (A)	2θ (°)	I/I0 (%)
1	2	3
3,30	26,74	24
8,89	9,94	75
9,67	9,13	12
11,92	7,42	9
14,26	6,21	28
14,67	6,03	29
15,10	5,86	13
16,22	5,46	24
17,03	5,20	100
17,86	4,96	49
19,87	4,46	87
20,43	4,34	96
21,01	4,22	33
21,69	4,09	24
22,67	3,92	62
23,86	3,73	85
24,41	3,64	19

PL 205 637 B1 cd. tabeli 1

1	2	3
25,61	3,48	59
26,15	3,40	77
26,74	3,33	27
27,96	3,19	31
28,69	3,11	33
30,35	2,94	33
31,43	2,84	15
33,01	2,71	18
34,24	2,62	16
35,13	2,55	14

Temperaturę topnienia soli kwasu (R,E)-(1-{1-{3-[2-(7-chlorochinolin-2-ylo)etenylo]fenylo}-3-[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo]propylo-sulfanylometylo}cyklopropylo)octowego z tert-butyloaminą oznaczano metodą różnicowej kalorymetrii skaningowej przy użyciu aparatu Mettler Toledo DSC 822 w tyglu aluminiowym, w zakresie temperatur 40-200°C, w segmencie dynamicznym z prędkością ogrzewania 10°C/min, poprzedzonym segmentem izotermicznym (40°C przez 3 minuty). Wartość temperatury topnienia określona jako „pik ekstrapolowany, będący punktem przecięcia krzywych stycznych poprowadzonych do piku, wynosi 138,20°C.

Sól kwasu (R,E)-(1-{1-{3-[2-(7-chlorochinolin-2-ylo)etenylo]fenylo}-3-[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo]propylo-sulfanylometylo}cyklopropylo)octowego z tert-butyloaminą ma korzystne własności fizykochemiczne, jest nietoksyczna i dobrze rozpuszczalna na przykład w niższych alkoholach i acetonie, a jako sól dopuszczona do stosowania w farmacji (Handbook of Pharmaceutical Salts, red. P.H. Stahl. C.G. Wermuth, Verlag Helvetica Chimica Acta, 2002) może znaleźć zastosowanie do wytwarzania środków farmaceutycznych o działaniu przeciwastmatycznym, przeciwzapalnym i przeciwalergicznym.

Kwas (R,E)-{1-{1-{3-[2-(7-chlorochinolin-2-ylo)etenylo]fenylo}-3-[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo]propylo-sulfanylometylo}cyklopropylo)octowy uwalnia się z soli, poddając ją działaniu wodnego roztworu mono- lub dikarboksylowego kwasu organicznego lub roztworu buforowego. Po dalszej obróbce, polegającej na wydzieleniu kwasu z fazy organicznej i ewentualnie dodatkowej krystalizacji z metanolu lub etanolu, uzyskuje się czysty kwas (R , E )-(1-{1-{3-[2-(7-chlorochinolin-2-ylo)-etenylo]-fenylo}-3-[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo]propylosulfanylometylo}cyklopropylo)octowy.

Wyodrębniony kwas (R,E)-(1-{1-{3-[2-(7-chlorochinolin-2-ylo)etenylo]fenylo}-3-[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo]propylosulfanylometylo}cyklopropylo)octowy ma postać krystaliczną która charakteryzuje się wysoką czystością chromatograficzną (wg. HPLC), wynoszącą powyżej 99%, korzystnie powyżej 99,5%.

Krystaliczny kwas posiada rentgenowski dyfraktogram proszkowy w postaci zależności intensywności względnych linii dyfrakcyjnych CuKa, wartości ugięcia θ i odległości międzypłaszczyznowych d (otrzymany metodą dyfrakcji na aparacie typu MINI FLEX firmy Rigaku, przy zakresie kąta 2θ od 3-40°, szybkości skanowania 0,5 deg/min i zakresie zliczania 0,03 deg) przedstawiony w Tabeli 2 i na rysunku Fig. 2.

d (A)	2θ (°)	I/I0 (%)
1	2	3
6,36	13,89	12
8,01	11,02	2
9,92	8,91	58
10,71	8,26	2
11,26	7,85	2

PL 205 637 B1 cd. tabeli 2

1	2	3
11,99	7,38	2
12,73	6,95	5
13,03	6,79	11
13,70	6,46	12
14,04	6,30	6
15,40	5,75	100
16,81	5,27	19
17,51	5,06	11
17,84	4,97	21
18,22	4,87	27
19,21	4,62	10
19,80	4,48	15
20,32	4,37	57
20,72	4,28	28
21,11	4,20	25
21,50	4,13	20
23,13	3,84	22
24,51	3,63	65
25,26	3,52	19
26,24	3,39	32
27,81	3,21	26
30,42	2,94	10
34,40	2,61	12
35,11	2,55	14

Na krzywej DSC kwasu (R,E)-(1-{1-{3-[2-(7-chlorochinolin-2-ylo)etenylo]fenylo}-3-[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo]propylosulfanylometylo}cyklopropylo)octowego, uzyskanej metodą różnicowej kalorymetrii skaningowej przy użyciu aparatu Mettler Toledo DSC 822, w tyglu aluminiowym w zakresie temperatur 40-200°C, w segmencie dynamicznym z prędkością ogrzewania 10°C/min, poprzedzonym segmentem izotermicznym (40°C przez 3 minuty), obserwuje się charakterystyczny pik endotermiczny, odpowiadający procesowi topnienia substancji. Wartość temperatury topnienia określano dwoma sposobami: jako „pik ekstrapolowany, będący punktem przecięcia krzywych stycznych poprowadzonych do piku oraz jako „onset, będący punktem przecięcia stycznej do linii podstawowej i stycznej do narastają cego piku.

Temperatura topnienia, °C (wg. ekstrapolacji piku)	155,61
Temperatura topnienia, °C (wg. onset)	153,20
Entalpia topnienia, J/g	-108,66

Wolny kwas (R,E)-(1-{1-{3-[2-(7-chlorochinolin-2-ylo)etenylo]fenylo}-3-[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo]propylosulfanylometylo}cyklopropylo)octowy można w typowy sposób przeprowadzić w pożądaną farmaceutycznie dopuszczalną sól.

Farmaceutycznie dopuszczalne sole, które można otrzymać sposobem według wynalazku obejmują sole metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, takich jak lit, sód, potas, magnez, wapń,

PL 205 637 B1 sole amonu, sole aminokwasów, takich jak L-ornityna oraz sole amin organicznych, takich jak benzyloamina, α-metylobenzyloamina, N-metylobenzyloamina, N,N-dimetylobenzyloamina, fenetyloamina, tribenzyloamina, cyklopropyloamina, cyklobutyloamina, cyklopentyloamina, cykloheksyloamina, cykloheptyloamina, N,N-dimetylocykloheksyloamina, pirolidyna, N-metylopirolidyna, piperydyna, N-metylopiperydyna, morfolina i inne. W szczególności sposób znajduje zastosowanie do wytwarzania soli metali alkalicznych, zwłaszcza soli sodowej kwasu (R,E)-(1-{1-{3-[2-(7-chlorochinolin-2-ylo)etenylo]-fenylo}-3-[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo] propylosulfanylometylo}cyklopropylo)octowego.

Jak wspomniano, sól kwasu (R,E)-(1-{1-{3-[2-(7-chlorochinolin-2-ylo)etenylo]fenylo}-3-[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo]propylosulfanylometylo}cyklopropylo)octowego z tert-butyloaminą może sama w sobie stanowić substancję farmaceutyczną.

Do zastosowań leczniczych sól kwasu (R,E)-(1-{1-{3-[2-(7-chlorochinolin-2-ylo)etenylo]fenylo}-3-[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo]propylosulfanylometylo}cyklopropylo)octowego z tert-butyloaminą formułuje się w postaci środków farmaceutycznych zawierających terapeutycznie skuteczną ilość soli w połączeniu z co najmniej jednym farmaceutycznie akceptowalnym nośnikiem i/lub rozcieńczalnikiem.

Środek farmaceutyczny według wynalazku podaje się choremu wymagającemu leczenia w dogodnej farmaceutycznej postaci dawkowania, odpowiednią dla danej postaci drogą, na przykład doustnie, dożylnie, domięśniowo, podskórnie lub donosowo.

Dobór dawki soli i schematu dawkowania zależy od rodzaju choroby, wieku, wagi i stanu zdrowia chorego i może być określony przez specjalistę w oparciu o znane schematy leczenia i profilaktyki tego typu chorób. Odpowiednia dawka soli według wynalazku może wynosić korzystnie 5 do 10 mg dziennie, w przeliczeniu na wolny kwas (R,E)-(1-{1-{3-[2-(7-chlorochinolin-2-ylo)etenylo]fenylo}-3-[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo]propylosulfanylometylo}cyklopropylo)octowy. Dawka może być podawana choremu raz lub kilka razy dziennie, sama lub w połączeniu z innymi substancjami leczniczymi. Substancje takie można podawać jednocześnie w postaci jednego preparatu lub osobnych preparatów, albo kolejno po sobie w ustalonej przez specjalistę kolejności i odstępach czasu.

Środkowi farmaceutycznemu według wynalazku można nadawać różnorodne postaci farmaceutyczne, dobrze znane specjalistom, opisane np. w wydawnictwie Remington's Pharmaceutical Sciences, wyd. XVI, Mack Publ. Co., 1980.

Postacie farmaceutyczne leków do podawania drogą doustną obejmują tabletki, drażetki, proszki, granulki, peletki lub kapsułki, zawierające stałe dopuszczalne farmaceutycznie nośniki, takie jak skrobia kukurydziana, laktoza, sacharoza, sorbitol, talk, mannitol lub fosforan dwuwapniowy. Tabletki lub granulki można powlekać lub przetwarzać w inny sposób dla uzyskania jednostki dawkowania zapewniającej korzystne wydłużone działanie. Do wytwarzania takich warstw zabezpieczających lub powlekających można stosować szereg różnych substancji, obejmujących różnorodne kwasy polimeryczne i mieszaniny kwasów polimerycznych z takimi substancjami jak szelak, alkohol cetylowy lub octan celulozy.

Można również rozważać podawanie środków farmaceutycznych soli kwasu (R,E)-(1-{1-{3-[2-(7-chlorochinolin-2-ylo)etenylo]fenylo}-3-[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo]propylosulfanylometylo}-cyklopropylo)octowego z tert-butyloaminą w postaci preparatów do iniekcji i wlewów. Obejmują one jałowe roztwory wodne, wodno-organiczne i niewodne, zawiesiny, substancje suche oraz tabletki do sporządzania roztworów lub implantacji. Do sporządzania zawiesiny używa się substancji pomocniczych zapewniających równomierne rozproszenie substancji leczniczej w fazie ciekłej, takich jak polisorbaty, lecytyna, kopolimery polioksyetylenu z polioksypropylenem, peptyzatorów, takich jak fosforany, polifosforany i cytryniany, rozpuszczalnych w wodzie polimerów takich jak karboksymetyloceluloza, metyloceluloza, poliwinylopirolidon, gumy lub żelatyna. Środki do iniekcji mogą zawierać farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze, takie jak środki nadające odpowiedni odczyn pH i buforujące, zmieniające toniczność i konserwujące. Substancje suche przeznaczone są do przygotowania roztworu lub zawiesiny ex tempore, przez rozcieńczenie za pomocą odpowiedniego rozpuszczalnika.

Środek farmaceutyczny może mieć ewentualnie postać kropli do nosa lub aerozolu.

Preparat taki zawiera substancję aktywną rozpuszczoną lub zawieszoną w nośniku, takim jak olej roślinny, glikol polietylenowy o niskiej masie cząsteczkowej, gliceryna, sorbitol, triglicerydy kwasów tłuszczowych. Ponadto w skład preparatów stosowanych do nosa wchodzą substancje izotonizujące i buforujące, nadające roztworowi odpowiednią osmolarność (w granicach 270-330 mOsm) i odczyn pH w zakresie od 4,0 do 7,0. Do substancji tych należą chlorek sodu, glukoza, mannitol, laktoza, kollidon, bufor fosforanowy. Ponadto preparat może zawierać tenzydy pełniące rolę solubilizatorów, emulgatorów i zmniejszające napięcie powierzchniowe, takie jak estry sorbitanu; substancje zwiększające

PL 205 637 B1 lepkość, takie jak metyloceluloza; przeciwutleniacze, takie jak wersenian sodu, pirosiarczyn sodu, askorbinian sodu lub palmitylu i substancje konserwujące, takie jak chlorek benzalkonium, boran lub azotan fenylortęciowy, chlorbutanol, hydroksybenzoesan metylu, bronopol, alkohol benzylowy, butylohydroksytoluen (BHT), butylohydroksyanizol (BHA).

Rozwiązanie według wynalazku zapewnia efektywny sposób wytwarzania kwasu (R,E)-{1-{1-{3-[2-(7-chlorochinolin-2-ylo)etenylo]fenylo}-3-[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo]propylosulfanylometylo}cyklopropylo)octowego o wysokiej czystości i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli.

Wynalazek ilustrują następujące przykłady wykonania, niczym nie ograniczające jego zakresu.

P r z y k ł a d 1

Otrzymywanie metanosulfonianu 2-(2-(3S)-(3-(2-(7-chloro-2-chinolinylo)etenylo)fenylo)-3-hydroksy-propylo)fenylo)-2-propanolu

Do kolby o pojemności 1 l, zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne, termometr, wkraplacz i nasadkę do wprowadzenia gazu, przedmuchanej argonem, wprowadzono 70,0 g 2-(2-(3S)-(3-(2-(7-chloro-2-chinolinylo)etenylo)fenylo)-3-hydroksy-propylo)fenylo)-2-propanolu, 175 ml DMF i 35 ml diizopropyloaminy. Całość oziębiono do temperatury -15°C w łaźni suchy lód/izopropanol i utrzymując temperaturę poniżej -15°C, wkroplono w ciągu 1 godziny 14 ml chlorku metanosulfonylu. Jednorodną mieszaninę reakcyjną mieszano jeszcze przez godzinę, utrzymując temperaturę -15°C, następnie dodano 690 ml schłodzonego acetonitrylu. Po ok. 1,5 godziny z mieszanego roztworu w temperaturze -20°C zaczął wypadać osad. Osad odsączono na lejku ciśnieniowym w atmosferze argonu, przemyto zimnym acetonitrylem (400 ml), a następnie zimnym heksanem (200 ml). Suszono w strumieniu argonu, a nastę pnie pod zmniejszonym ciś nieniem (25 mbar) w temperaturze pokojowej. Otrzymano 78,3 g sypkiego osadu o jasnożółtym zabarwieniu. ¹H NMR (CDCI3): 8,11 (2 H, m); 7,69 (5 H, m); 7,41 (5 H, m); 7,19 (3 H, m); 5,70 (1 H, dd); 3,25 (1 H, m); 3,04 (1 H, m); 2,76 (3 H, s); 2,45 (1 H, m), 1,92 (1 H, s); 1,65 (6 H, s).

P r z y k ł a d 2

Otrzymywanie soli tert-butyloaminowej kwasu (R,E)-(1-{1-{3-[2-(7-chlorochinolin-2-ylo)etenylo]-fenylo}-3-[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo]propylosulfanylometylo}cyklopropylo)octowego

Do kolby trójszyjnej o pojemności 1 l, zaopatrzonej w mieszadło mechaniczne, termometr i doprowadzenie argonu wprowadzono 200 ml 1-metylopirolid-2-onu (NMP). Stale mieszając dodano 10,70 g t-butanolanu sodu. Powstał klarowny roztwór o fioletowym zabarwieniu. Do silnie mieszanego roztworu o temperaturze 20°C dodano 8,09 g kwasu 1-(merkaptometylo)-cyklopropanooctowego (0,055 mmola), w wyniku czego temperatura podniosła się do około 32°C. Powstałą zawiesinę o różowym zabarwieniu oziębiono do temperatury 10°C i całość mieszano jeszcze przez 30 minut. Do mieszaniny reakcyjnej wsypano w ciągu 2 minut 30,0 g krystalicznego mesylanu 2-(2-(3S)-(3-(2-(7-chloro-2-chinolinylo)-etenylo)fenylo)-3-hydroksy-propylo)fenylo)-2-propanolu (0,056 mmola). Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze 10°C przez 23 godziny. Po tym czasie reakcję przerwano, wlewając do homogenicznej żółtej mieszaniny reakcyjnej 500 ml toluenu o temperaturze 5°C, a powstały roztwór wylano do 500 ml 10% solanki o temperaturze 5°C. Całość mieszano w ciągu 10 minut i pozostawiono do rozwarstwienia. Warstwę organiczną zawierającą produkt przemyto 250 ml 0,5 M roztworu kwasu winowego i dwiema porcjami wody (2 x 250 ml). Roztwór produktu przeniesiono do kolby o pojemności 1 l i odparowano toluen pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano około 28,0 g bardzo gęstego oleju. Pozostałość po odparowaniu rozpuszczono w 250 ml świeżego toluenu, a następnie do roztworu dodano 15 ml tert-butyloaminy i 1,8 g węgla aktywnego, całość mieszano w temperaturze około 22°C w ciągu 1 godziny. Mieszaninę przesączono przez warstwę Celite (15 g) pod zmniejszonym ciśnieniem, przemyto dwukrotnie toluenem (2 x 25 ml), a klarowny roztwór przeniesiono do kolby trójszyjnej o pojemności 1 l, zaopatrzonej w mieszadło mechaniczne, termometr i doprowadzenie argonu. Roztwór zaszczepiono 150 mg kryształów soli tert-butyloamoniowej, uprzednio wykrystalizowanych z toluenu. Całość mieszano w temperaturze pokojowej (20-25°C). Po około 16 godzinach pojawiła się biała zawiesina, którą mieszano przez następne 32 godziny. Zawiesinę odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem w atmosferze argonu, placek filtracyjny przemyto 200 ml acetonu i produkt suszono pod zmniejszonym ciśnieniem (25 mbar) w temperaturze 22°C w ciągu 18 godzin. Otrzymano 20,9 g (57%) soli tert-butyloamoniowej w postaci białego osadu o czystości HPLC 95,97%. Z ługów po krystalizacji odparowano rozpuszczalniki pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano dodatkowo 7,3 g soli tert-butyloamoniowej w postaci gęstego oleju.

Do połączonych osadów soli tert-butyloamoniowej: 30,45 g o czystości HPLC 94,99% i 23,66 g o czystości HPLC 95,62%, dodano 500 ml toluenu. Powstałą gęstą zawiesinę intensywnie mieszano

PL 205 637 B1 przy pomocy mieszadła mechanicznego przez 16 godzin w temperaturze 40°C, a następnie przez 3 godziny w temperaturze 20°C. Po odsą czeniu, przemyciu acetonem (400 ml) i wysuszeniu otrzymano 41,30 g (76% wydajności) soli o czystości HPLC 98,27%.

¹H NMR (500 MHz; CHCI3): δ 8,09 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,72 - 7,63 (m, 4H), 7,47 - 7,06 (m, 9H), 3,99 (t, 1H, J= 7,3 Hz), 3,93 (szeroki s, aktywny H), 3,22 - 3,14 (m, 1H), 3,91 - 2,84 (m, 1H), 2,57 (AB, 2H, J = 13,0 Hz), 2,37 (AB, 2H, J = 15,7 Hz), 2,29 - 2,12 (m, 2H), 1,61, 1,59 (2 x s, 6H), 1,22 (s, 9H), 0,56 - 0,34 (m, 4H). ¹³C NMR (125 MHz; CHCI3): δ 177,0, 157,0, 148,4,

145.3, 143,8, 140,3, 136,5, 136,3, 135,7, 135,4, 133,5, 131,5, 129,0, 128,7, 128,6 128,5, 127,9, 127,2, 127,1, 126,6, 126,2, 125,7, 125,6, 125,4, 122,3, 119,4, 73,7, 50,3, 49,1, 47,0, 42,0, 40,0, 39,5, 32,3, 31,9, 30,4, 17,2, 12,7, 12,3.

Anal. elem.: obl. C39H47CIN2O3S C 71,05%, H 7,19%, N 4,25%, S 4,86%; znal C 70,94%, H 7,23%, N 4,28%, S 4,89%.

HR MS: obl. [M + H]⁺ C35H37CINO3S 586,2177, znal. 586,2201.

P r z y k ł a d 3

Otrzymywanie kwasu (R,E)-{1-{1-{3-[2-(7-chlorochinolin-2-ylo)etenylo]fenylo}-3-[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo]propylosulfanylometylo}cyklopropylo)octowego

W rozdzielaczu o pojemnoś ci 4 l zaopatrzonym w mieszadło mechaniczne, wlew i doprowadzenie argonu umieszczono 800 ml toluenu, wsypano 76,11 g soli tert-butyloamoniowej kwasu otrzymanego w przykładzie 2, o czystości HPLC 98,42%, spłukując lejek wsypowy 200 ml toluenu. Do intensywnie mieszanej zawiesiny dodano 150 ml 0,554 M roztworu kwasu winowego, po 20 minutach wyłączono mieszadło i odczekano do rozdzielenia warstw. Warstwę wodną odrzucono. Do klarownej warstwy organicznej w rozdzielaczu dodano 950 ml wody i włączono mieszadło na 10 minut. Po rozdzieleniu się warstw, fazę wodną odrzucono. Do fazy organicznej ponownie dodano 950 ml wody i intensywnie mieszano przez 10 min. Do utworzonej gę stej emulsji, dodano 250 ml THF. Po 2,5 godzinach oddzielono częściowo wydzieloną wodę (ok. 400 ml). Do pozostałej emulsji dodano, mieszając, 215 ml roztworu wodorotlenku sodu w metanolu, c 0,521 M. Po 2 min mieszania wyłączono mieszadło, powstały dwie klarowne warstwy. Fazę toluenową przesączono przez filtr nylonowy 0,45 μm i zatężono do objętości 250 ml. Żółto zabarwioną fazę wodną zakwaszono 0,554 M roztworem kwasu winowego do pH 4, a wydzielony olej jednokrotnie ekstrahowano 400 ml chloroformu. Chloroformowy ekstrakt przesączono przez filtr nylonowy 0,45 μm i odparowano rozpuszczalniki pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano 250 ml metanolu i rozpuszczono ogrzewając do temperatury 40°C. Roztwór pozostawiono do krystalizacji w temperaturze pokojowej. Wydzielony, jasno żółty osad odsączono, przemyto 200 ml metanolu i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 50,5 g (wyd. 75%) wolnego kwasu (R,E)-(1-{1-{3-[2-(7-chlorochinolin-2-ylo)etenylo]fenylo}-3-[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo]propylosulfanylometylo}cyklopropylo)octowego o czystości HPLC 99,50%.

¹H NMR (500 MHz; CHCI3): δ 8,10 (d, 1H, J = 8,6 Hz), 8,05 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,77 - 7,50 (m, 4H), 7,47 - 7,08 (m, 9H), 4,01 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 3,22 - 3,14 (m, 1H), 3,96 - 2,89 (m, 1H), 2,53 (AB, 2H, J = 13,1 Hz), 2,46 (AB, 2H, J = 16,2 Hz), 2,26 - 2,13 (m, 2H), 1,62, 1,61 (2 x s, 6H), 0,54 - 0,42 (m, 4H). ¹³C NMR (125 MHz; CHCI3): δ 175,3, 157,0, 148,1, 145,2, 143,5, 140,2, 136,5, 136,4, 135,8, 135,5, 131,5, 129,0, 128,7, 128,6, 128,5, 127,6, 127,3, 127,2, 126,6, 126,4, 125,7, 125,6, 125,4, 119,1, 73,9,

50.3, 40,2, 39,9, 38,7, 32,2, 31,8, 31,7, 16,6, 12,5, 12,3.

Anal. elem.: obl. C35H36CINO3S C 71,71%, H 6,19%, N 2,39%, S 5,47%; znal. C 72,00%, H 6,14%, N 2,33%, S 5,58%.

P r z y k ł a d 4

Otrzymywanie soli sodowej kwasu (R,E)-(1-{1-{3-[2-(7-chlorochinolin-2-ylo)etenylo]fenylo}-3-[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo]propylosulfanylometylo}cyklopropylo)octowego

47,50 g kwasu otrzymanego w poprzednim przykładzie o czystości HPLC 99,50% połączono z 7,38 g kwasu o czystości 98,1% (sumaryczna ilość 54,88 g). Połączone szarże umieszczono w jednoszyjnej kolbie o pojemności 1 l, zaopatrzonej w mieszadło magnetyczne i doprowadzenie argonu i dodano 500 ml toluenu. Do mieszanej zawiesiny dodano 178 ml 0,521 M roztworu wodorotlenku sodu w metanolu. Po 15 minutach wyłączono mieszanie a klarowną mieszaninę przesączono przez filtr nylonowy 0,45 μm. Następnie przesącz zatężono do objętości 200 ml, dodano 250 ml toluenu i ponownie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości 200 ml. Roztwór ten umieszczono we wkraplaczu, spłukując kolbę 50 ml toluenu. Tak przygotowany koncentrat wkroplono w ciągu 1 godziny do 2 l heksanu, umieszczonego w kolbie pojemności 4 l, zaopatrzonej w mieszadło mechaniczne i doprowadzenie argonu. Po wkropleniu całej ilości koncentratu mieszanie kontynuowano jeszcze

PL 205 637 B1 przez jedną godzinę. Powstałą zawiesinę odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem w atmosferze argonu, przemyto 400 ml heksanu. Osad początkowo suszono w strumieniu argonu, potem przez 12 godzin pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej a następnie w ciągu 8 godzin pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymano 53 g soli sodowej o czystości HPLC 99,0%, zidentyfikowanej jako amorficzna sól sodowa montelukastu.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób otrzymywania kwasu (R,E)-(1-{1-{3-[2-(7-chlorochinolin-2-ylo)etenylo]fenylo}-3-[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo]propylo-sulfanylometylo}cyklopropylo)octowego o wysokiej czystości i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, polegający na reakcji nukleofilowego podstawienia sulfonianowej pochodnej (S)-1-{3-[2-(7-chlorochinolin-2-ylo)etyleno]fenylo}-3-[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)-fenylo]propan-1-olu o wzorze 2, w którym R oznacza rodnik alkilowy lub arylowy, anionem generowanym z soli kwasu 1-(merkaptometylo)-cyklopropanooctowego o wzorze 3, a następnie oczyszczaniu kwasu poprzez utworzenie i krystalizację jego soli z tert-butyloaminą, znamienny tym, że w reakcji podstawienia stosuje się dianion generowany z soli disodowej kwasu 1-(merkaptometylo)-cyklopropanooctowego.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako sulfonianową pochodną (S)-1-{3-[2-(7-chlorochinolin-2-ylo)etyleno]fenylo}-3-[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo]propan-1-olu o wzorze 2 stosuje się metanosulfonian.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że sól kwasu (R,E)-(1-{1-{3-[2-(7-chlorochinolin-2-ylo)etenylo]fenylo}-3-[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo]propylo-sulfanylometylo}cyklopropylo)octowego z tert-butyloaminą krystalizuje się z rozpuszczalników aprotonowych niepolarnych lub ich mieszanin z rozpuszczalnikami aprotonowymi polarnymi.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że sól kwasu (R,E)-(1-{1-{3-[2-(7-chlorochinolin-2-ylo)etenylo]fenylo}-3-[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo]propylo-sulfanylometylo}cyklopropylo)octowego z tert-butyloaminą krystalizuje się z toluenu.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wyodrębnia się sól kwasu (R,E)-(1-{1-{3-[2-(7-chlorochinolin-2-ylo)etenylo]fenylo}-3-[2-(1-hydroksy-1-etyloetylo)fenylo]propylosulfanylometylo}cyklopropylo)octowego z tert-butyloaminą w postaci krystalicznej, która w rentgenowskim dyfraktogramie proszkowym wykazuje linie dyfrakcyjne CuKa o intensywności względnej I/I₀ powyżej 20% w zależności od odległości międzypłaszczyznowych d i wartości ugięcia θ:

d (A) 2Θ (°) I/I0 (%) 1 2 3 3,30 26,74 24 8,89 9,94 75 14,26 6,21 28 14,67 6,03 29 16,22 5,46 24 17,03 5,20 100 17,86 4,96 49 19,87 4,46 87 20,43 4,34 96 21,01 4,22 33 21,69 4,09 24 22,67 3,92 62 23,86 3,73 85 25,61 3,48 59

PL 205 637 B1 cd. tabeli 1 2 3 26,15 3,40 77 26,74 3,33 27 27,96 3,19 31 28,69 3,11 33 30,35 2,94 33 i posiada rentgenowski dyfraktogram proszkowy przedstawiony na Fig. 2.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wolny kwas (R,E)-(1-{1-{3-[2-(7-chlorochinolin-2-ylo)etenylo]fenylo}-3-[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo]propylosulfanylometylo}cyklopropylo)octowy uwalnia się przez działanie na sól tert-butyloamoniową wodnym roztworem mono- lub dikarboksylowego kwasu organicznego lub roztworem buforowym.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że otrzymuje się kwas (R,E)-(1-{1-{3-[2-(7-chlorochinolin-2-ylo)etenylo]fenylo}-3-[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo]propylosulfanylometylo}cyklopropylo)octowy o czystości farmaceutycznej powyżej 99,0%.
8. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że otrzymuje się kwas (R,E)-(1-{1-{3-[2-(7-chlorochinolin-2-ylo)etenylo]fenylo}-3-[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo]propylosulfanylometylo}cyklopropylo)octowy o czystości farmaceutycznej powyżej 99,5%.
9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wyodrębnia się wolny kwas (R,E)-(1-{1-{3-[2-(7-chlorochinolin-2-ylo)etenylo]fenylo}-3-[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo]propylosulfanylometylo}cyklopropylo)octowy w postaci krystalicznej, która w rentgenowskim dyfraktogramie proszkowym wykazuje linie dyfrakcyjne CuKa o intensywności względnej I/I₀ powyżej 20% w zależności od odległości międzypłaszczyznowych d i wartości ugięcia θ:

d (A) 2Θ (°) I/Io (%) 9,92 8,91 58 15,40 5,75 100 17,84 4,97 21 18,22 4,87 27 20,32 4,37 57 20,72 4,28 28 21,11 4,20 25 21,50 4,13 20 23,13 3,84 22 24,51 3,63 65 26,24 3,39 32 27,81 3,21 26 i posiada rentgenowski dyfraktogram proszkowy przedstawiony na Fig. 2.