JP2002507611A - イミダゾロン食欲抑制薬：ｉｉ．フェニル誘導体 - Google Patents

イミダゾロン食欲抑制薬：ｉｉ．フェニル誘導体

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イルディコ アンタール
リーア エム ジュッポーニ
ロバート エイチ ストーフェル
ケヴィン ギルマン
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Abstract

(57)【要約】 一連のNPY非ぺプチド作動性拮抗薬を合成した。式(I)のイミダゾロン化合物のフェニル誘導体から構成されている。NPY誘導摂食行動の拮抗体として、これらの化合物又は既知の類縁体は、減量を促進しかつ摂食障害を治療するのに効果的な食欲抑制薬として作用することが予想される。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】関連出願の説明 この一部継続出願は、1998年3月25日出願の米国暫定出願第60/079,359号の優 先権を主張する。
【０００２】発明の背景 本発明は、NPY拮抗薬であることを発見した5,5-ジフェニル-3,5-ジヒドロイミ
ダゾロンの2-置換フェニル誘導体を含む複素環式炭素化合物に関する。 フェニル環がパラ-アルキル、アルコキシ、又はハロ置換基をもつ、類縁体を 含む、2,5,5(又は2,4,4)-トリフェニル-2-イミダゾリン-4(又は5)-オンは、化学
文献に、たいていは化学プロセスと有機化学反応機構の研究とともに記載されて
いる。 哺乳動物においては、神経ぺプチドYレセプターの拮抗作用によって摂食量が 減ると考えられた。NPYレセプターのY1やY5のサブタイプの拮抗体である数種の 非ぺプチド化学型が開示されている。(Gehlert & Hipskind, Exp. Opin. Invest . Drugs , 1997, 6, pp. 1827-1838を参照されたい。) 出願人の新規な5,5-ジフェニルジヒドロイミダゾロンの2-置換フェニル誘導体
もこれらの化合物を投与する結果としてNPYレセプターを拮抗することによって 医学的障害を治療するために用いられるこれらの又は関連のジヒドロイミダゾロ
ン類の使用も従来技術において公知ではなく、示唆もされていない。
【０００３】発明の概要及び詳細な説明 本発明は、下記式Iを有する化合物又はその薬学的に許容しうる酸付加塩及び/
又は水和物を含んでいる。
【０００４】
【化１２】
【０００５】 上記構造式Iにおいては、記号R1〜R5、Ar1及びAr2は次の意味をもつ。 R1は水素又はハロゲンである。 R2は水素、ハロゲン、C1-6アルキル、アルコキシ、シアノ、又はトリフルオロ
メチルである。 R3は水素、シアノ、又はトリフルオロメチルである。 R4は水素、ハロゲン、C1-6アルキル、ホルミル、カルボキシアミド、シアノ、
ニトロ、トリフルオロメチル、又は-(CH2)m-NR6,R7であり; R6は水素、C1-6アル
キル、C1-4アルコキシ-C1-4アルキル、C2-6アルケニル、C1-6アルコキシ、C3-8 シクロアルキル、C1-4カルボアルコキシ、又はCO2Hであり; R7は水素、C1-4アル
コキシ-C1-4アルキル、Y置換C1-6アルキル、Y置換C3-6アルケニル、
【０００６】
【化１３】
【０００７】 又は-(CH2)n-Zである。 R5は水素、ハロゲン、又はC1-6アルコキシであり; 但し、R1-R5は同時に全て 水素であることない。 上記構造上の態様においては、 R8は水素、ハロゲン、C1-6アルキル、アルコキシ又はニトロであり; R9は水素、ハロゲン、C1-6アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、C3-6ア
ルケニルオキシ、ジC1-4アルキルアミノ、ジC1-4アルキルアミノ-C1-6アルコキ シ、ヒドロキシ、-O2C-C1-4アルキル、フェノキシ、又はトリフルオロメチルで あり; m及びnはゼロ又は1であり; YはC3-8シクロアルキル、シアノ、CO2H、ジC1-4アルキルアミノ、ヒドロキシ又 は
【０００８】
【化１４】
【０００９】 であり; Zは
【００１０】
【化１５】
【００１１】 であり; Rは水素又はC1-4アルキルであり; R10は水素、ヒドロキシ、又はNCO2Rであり; R11はC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、-CO2R、ホルミル、ヒドロキシ-C1-6 アルキル、ピリジン又はR16置換フェニルであり; R12は水素、C1-6アルキル、又はシアノであり; R13は水素又はフェニルであり; R14は水素又は
【００１２】
【化１６】
【００１３】 であり; R15は水素、ハロゲン、又はC1-4アルキルであり; R16はC1-4アルコキシ又はニトロであり; Ar1及びAr2は独立して
【００１４】
【化１７】
【００１５】 より選ばれ、R17は水素、ハロゲン、C1-4アルキル又はアルコキシである。 好ましい化合物は、Ar1及びAr2がフェニル環であり、R2がハロゲン及びニトロ
より選ばれ、R1及びR3-R5が水素である式Iの化合物である。 本発明の他の態様は、NPYレセプター結合と関係する医学的障害を治療するた めの構造上関連のあるイミダゾロンの使用である。この点で、式IIの化合物は、
NPYレセプターでの結合が関係する症状や障害の治療に投与されるものである。 式II化合物は、下記の構造上の特徴をもっている。
【００１６】
【化１８】
【００１７】 A及びBは、独立してフェニル、置換されていてもよいフェニル、インドール、置
換されていてもよいインドール、チエニル、及びフラニルより選ばれる。Xは酸 素又はイオウである。R3がハロゲンであり得、R1-R5の全部が同時に水素であり 得る以外はR1-R5は上で定義した通りである。以上のように、式IIは式Iより広範
囲であり、式Iを包含している。 示されているように、本発明は、また、式I又はII化合物の薬学的に許容しう る塩に関する。そのような塩としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタ
ンスルホン酸、酢酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、乳酸、クエン
酸等のこれらに限定されない有機酸又は無機酸から誘導されたものが挙げられる
。 式I化合物は、スキーム1に示される方法を用いることにより製造され得る。記
号Ar1、Ar2及びR1-R5は上で定義された通りである。
【００１８】
【化１９】
【００１９】 個々の実施態様の項において特にことわらない限り、既知の中間体IV及びVIを
文献の標準法により調製した。(式IV化合物の典型的な合成は、Edwardら, Can. J. Chem. , 1967, 45, p. 1925に記載されている。典型的な式VI化合物は、Skell
yら, J. Org. Chem., 1985, 50, p. 267に記載されている。) 合成中間体として種々の式I化合物を用いて、他のフェニル誘導体を生成する ことができ、式I化合物構造の例が更に得られる。合成スキーム2〜8は、単純な 式I生成物から複雑な式I生成物へ変換する多くの変換を示すものである。これら
のスキームは、特定の化合物例を示しているが、実際には一般的であり、他の式
I生成物を得るために有機合成における当業者によって適応できるものである。
【００２０】
【化２０】
【００２１】
【化２１】
【００２２】
【化２２】
【００２３】
【化２３】
【００２４】 これらの合成変換の個々の例を、更に、個々の実施態様の項に示し、実験の詳
細を示す。 適切な変更を用いた同様の方法、例えば、スキーム1〜8を用いて式IIの化合物
を得ることができる。更に、特定の式II化合物の合成を化学文献に見出すことも
できる。種々の反応中間体及び式II生成物は、当業者に既知の変更により調製さ
れ得る。追加の例及び手順は下記に示される。 式I及び式IIの化合物によって、NPYレセプターにおける結合親和性が示される
。結合相互作用をNPY Y5レセプターにおける拮抗作用として確認した。この薬理
活性を、NPY Y5組換えバキュロウイルスに感染したBRI-TN-5BI-4昆虫細胞を用い
ることによって確認した。Y5レセプターを発現するこれらの細胞を、ヨウ素-125
標識PYYリガンドを用いる放射性リガンド結合分析において用いた。本発明のイ ミダゾロンは、全てIC50値1μM未満を示した。
【００２５】 式I化合物及び式II化合物は、NPY Y5レセプターにおいて約10μM以下であるIC 50 値によって証明されるように良好な結合親和性を有する。好ましい化合物のIC 50 値は、200nM未満である。 薬理的には、これらの化合物は、NPY Y5レセプターサイトにおいて選択的NPY 拮抗体として作用する。それ自体で、式I化合物及び式II化合物は、神経ぺプチ ドYの過剰の存在を特徴とする種々の臨床症状の治療に有効である。従って、本 発明は、神経ぺプチドYの過剰と関連がある生理的障害を治療又は予防する方法 であって、式I又は式IIの化合物又はその薬学的に許容しうる塩、溶媒化合物又 はプロドラッグの有効量を前記治療を必要としている哺乳動物に投与することを
含む、前記方法を提供する。『神経ぺプチドYの過剰と関連がある生理的障害』 という用語は、局所に存在する神経ぺプチドYの実際の量に無関係に、神経ぺプ チドYレセプターの不適当な刺激と関連がある障害を包含する。
【００２６】 これらの生理的障害としては、 ・心臓、血管又は腎臓系統に関する障害又は疾患、例えば、血管痙攣、心不全、
ショック、心肥大、高血圧、アンギナ、心筋梗塞、突然心臓死、うっ血性心不全
、不整脈、末梢血管疾患、及び血流障害、質量輸送異常、又は腎不全のような腎
の異常症状; ・高交換神経活性に関連のある、例えば、冠状動脈手術、及び胃腸管の手術中又
は手術後の症状; ・中枢神経系に関連のある脳疾患、例えば、脳梗塞、神経変性、てんかん、卒中
、及び卒中に関連のある症状、脳血管痙攣及び脳出血、うつ病、不安、精神分裂
病、痴呆、発作、及びてんかん; ・痛み又は痛覚に関連のある症状; ・異常胃腸運動や分泌に関連のある疾患、例えば、様々な形の腸閉塞症、尿失禁
、及びクローン病; ・異常飲酒摂食障害、例えば、肥満、食欲不振、及び代謝障害; ・性機能障害及び生殖障害に関連のある疾患; ・炎症と関連がある症状又は障害; ・呼吸疾患、例えば、喘息及び喘息に関連のある症状及び気管支狭窄; ・ロイチン化ホルモン、成長ホルモン、インスリンやプロラクチンのような異常
ホルモン放出に関連のある疾患; ・睡眠障害及び糖尿病 が含まれる。
【００２７】 NPYがこれらの障害: 高血圧、摂食障害、及びうつ病/不安; 及び概日リズムに
おけるある症状の原因となることは明らかである。本発明の化合物は、これらの
障害並びに睡眠障害及び糖尿病を治療するのに有効であることが予想される。 選ばれた化合物について、NPYによる摂食行動を誘発する前に動物の腹腔内に 投与することにより試験動物におけるNPY誘導摂食を遮断又は刺激する能力を更 に試験する。纏めると、これらの試験から、本発明の化合物は有効な食欲抑制薬
であるとともに種々の臨床的摂食障害に用いることにより抗肥満薬として機能す
ることが示される。従って、本発明の他の態様は、肥満の哺乳動物又は摂食障害
をもつ哺乳動物における食物摂取量を低減させる方法に関する。本方法は、式I 又は式IIの化合物又はその薬学的に許容しうる酸付加塩及び/又は水和物の食欲 抑制有効量をかかる哺乳動物の全身系に投与することを含んでいる。 薬理試験に基づき、非経口的に投与される有効量は、約0.05〜1mg/kg体重の範
囲内であることが予測でき、経口的に投与される場合には約1〜20mg/kg体重の範
囲内であることが予測できる。
【００２８】 しかしながら、臨床適用の用量と用法は、各々の場合において正しい専門家の
判断を用い、受容個体の年齢、体重及び症状、投与経路及び病気の種類と重さを
考慮して注意深く調整されなければならない。一般的には、本発明の化合物は、
ジエチルプロピオン、マジンドール、又はフェンテルミンのような市販の食欲抑
制薬と同様の方法で投与され、一日の経口投与量は、約70〜約1400mg、好ましく
は500〜1000mgを含み、一日1〜3回投与される。ある場合には、少量で十分な治 療効果を得ることができ、ある場合には、多量を必要とする。 本明細書に用いられる全身投与という用語は、経口、バッカル、経皮、直腸、
及び非経口(即ち、筋肉内、静脈内、及び皮下)経路を意味する。一般的には、本
発明の化合物が好ましい経路である経口投与される場合に非経口的に投与された
少量と同様の効果を与えるために多量の反応性剤を必要とすることがわかる。良
好な臨床実施によれば、有害な又は都合の悪い副作用を引起さずに効果的な食欲
抑制作用を生じる濃度レベルで本化合物を投与することが好ましい。同様に、本
化合物は、上記の種々の疾患、症状、及び障害を治療するために投与され得る。
【００２９】 治療上、本化合物は、式I又は式IIの化合物又はその薬学的に許容しうる酸付 加塩の有効な食欲抑制量及び薬学的に許容しうる担体から構成される医薬組成物
として通常投与される。かかる治療を行うための医薬組成物は、本発明の少なく
とも1種の化合物の多量又は少量、例えば、95〜0.5％を医薬担体と共に含み、担
体は非毒性で不活性で薬学的に許容しうる1種以上の固体、半固体、又は液体希 釈剤、充填剤、及び配合補助剤を含んでいる。かかる医薬組成物は、好ましくは
単位剤形、即ち、所望の治療応答を生じるように計算された一回又は多回投与量
に相当する薬剤の所定量を含む物理的に分離している単位である。剤形単位は、
1回の投与量の1、2、3、4倍、又はそれ以上、又は1回の投与量の1/2、1/3、又は
1/4を含み得る。1回の投与量は、通常一日量の全部、1/2、1/3、又は1/4が一日1
回、2回、3回、又は4回投与される所定の用法に従って1以上の剤形単位を1適用 において投与する際に所望の治療効果を生じるのに十分な量を含むことが好まし
い。他の治療剤も存在し得る。単位投与量当り約50〜1000mgの有効成分を与える
医薬組成物が好ましく、錠剤、ロゼンジ剤、カプセル剤、散剤、経皮貼付剤、水
性又は油性懸濁液剤、シロップ剤、エリキシル剤、及び水性液剤として慣用的に
調製される。
【００３０】 好ましい経口組成物は、錠剤又はカプセル剤の形であり、結合剤(例えば、シ ロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガントゴム、又はポリビ
ニルピロリドン)、充填剤(例えば、ラクトース、砂糖、トウモロコシデンブン、
リン酸カルシウム、ソルビトール、又はグリシン)、滑沢剤(例えば、ステアリン
酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール又はシリカ)、崩壊剤(例えば
、デンプン)及び湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)のような慣用の賦形 剤を含むことができる。慣用の医薬賦形剤を含む式I化合物の液剤又は懸濁液剤 は、一般的には、静脈内注射用の水性液剤又は筋肉内注射用の油性懸濁液剤のよ
うな非経口組成物に用いられる。非経口使用に所望の清澄度、安定性、及び適応
性を有するような組成物は、0.1重量％〜10重量％の活性化合物を水又はグリセ リン、プロピレングリコール、及びポリエチレングリコール又はその混合物のよ
うな脂肪族多価アルコールからなる賦形剤に溶解することにより得られる。ポリ
エチレングリコールは、水にも有機液体にも可溶でありかつ分子量が約200〜150
0である不揮発性の、通常は液体のポリエチレングリコールの混合物からなる。
【００３１】個々の実施態様の説明 本発明を構成する化合物及びその調製方法は、例示のためだけに示され、本発
明の範囲を制限するものとして解釈すべきでない下記の実施例を考慮することか
ら十分に明らかになるであろう。温度は全て、特にことわらない限り℃であるよ
うに理解される。 核磁気共鳴(NMR)スペクトル特性は、比較標準としてテトラメチルシラン(TMS)
に対する百万分の一(ppm)で表されるケミカルシフト(δ)を意味する。プロトンN
MRスペクトルデータにおける種々のシフトに示された相対面積は、分子内の個々
の官能基のタイプの水素原子の数に相当する。多重度に関するシフトの種類は、
幅広い一重線(br s)、一重線(s)、多重線(m)、二重線(d)、三重線(t)、二重の二
重線(dd)、四重線(q)又は五重線(p)として示される。用いられる略語は、DMSO-d 6 (重ジメチルスルホキシド)、CDCl3 (重クロロホルム)であり、また他の慣用の
ものである。赤外(IR)スペクトルの記載としては、官能基同定値をもつ吸収波数
(cm-1)のみ含まれる。希釈剤として臭化カリウム(KBr)を用いたIR測定が一般に 使われた。元素分析は、重量％として示されている。融点は、トーマスフーバー
毛管装置を用いて得、補正していない。質量スペクトル(m/z, MH+)及び分析HPLC
(保持時間及びピーク面積％)データを得た。
【００３２】実施例1: イミダゾロンを調製するためのアシル化/環化の一般手順 α-アミノ-α,α-ジアリールアセトアミド(IV)(0.050g, 0.22ミリモル)を5ml の乾燥CH2Cl2中対応するカルボン酸(0.44ミリモル)、と0.690gのP-EDC樹脂(1.4m
eq/g, 0.88ミリモル)の溶液に加えた。[P-EDC樹脂は文献の既知の手順(例えば、
Desalら, Tetrahedron Lett., 1993, 48, p. 7685)に記載されるように次のよう
に合成した。50mlの無水N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)中1-[3-(ジメチルアミ ノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド(13.02g、84ミリモル)の撹拌溶液にクロ ロメチル化ポリスチレン-ジビニルベンゼン2％樹脂(50g、70meq.のCl: 200-400 メッシュ、1.4,meq.Cl/g)を加えた。100℃で一晩撹拌した後、混合液を冷却及び
ろ過した。樹脂をDMF、テトラヒドロフラン(THF)、及びジエチルエーテルの各々
(200ml×3)で洗浄した。次に、樹脂を減圧下で真空乾燥して60.8gのP-EDCを得た
。] 反応混合液を室温で36時間振盪してから、粗反応混合液をろ過し、ろ過ケーク
を過剰量のCH2Cl2で洗浄した。得られたろ液を減圧下で蒸発させて粗固形物を得
た。この固形物を3mlのEtOHと0.5mlの1N NaOH(水溶液)に溶解した。得られた溶 液を16時間撹拌してから、1N HCl(水溶液)で中和した。溶媒を減圧下で蒸発させ
、粗固形物を逆相HPLCクロマトグラフィー(YMC Inc.、20×100mm、粒径5μm、孔
サイズ120オングストローム、固定相C18、ODS-A高速溶離: 50-100％(10％MeOH/9
0％H2O-0.1％TFA):(90％MeOH/10％H2O-0.1％TFA)によって精製して式I及び式II の純粋なイミダゾロンを得た。 反応成分がα-アミノ-α,α-ジフェニルアセトアミドと3-シアノ安息香酸であ
るこの手順を用いて実施例2の生成物を得た。
【００３３】実施例2: 2-(3-シアノフェニル)-3,5-ジヒドロ-5,5-ジフェニル-4H-イミダゾル- 4-オン この化合物をオフホワイトの固形物として収率5％で単離した。白色固形物(mp
236-237℃); 1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δ= 10.85(brs, 1H), 8.43(s, 1H), 8.24(
d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.84(d, 2H, J = 6.0 Hz), 7.61(t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.
58(d, 4H, J = 6.0 Hz), 7.35(m, 6H); LRMS m/z(ESI)338.36(M+H)+; IR(KBr):
cm-1 3067, 2231, 1713, 1634, 1605, 1174, 696; HPLC保持時間 7.38 min; C22 H15N3Oの分析: 計算値C, 78.32; H, 4.48; N, 12.45. 実測値: C, 78.51; H, 4.
46; N, 12.33.
【００３４】実施例3: 2,5,5-トリフェニル-3,5-ジヒドロイミダゾル-4-オン 文献に言及された標準手順によって本式II化合物を調製した(Rioら, Bull. So c. Chim. Fr. , 1958, 98, p. 543を参照されたい)。全ての分光データは帰属し た構造と一致した。白色固形物(mp 238-239℃); 1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δ= 7.9
8(d, 2H, J = 6.0 Hz), 7.51(d, 4H, J = 6.0 Hz), 7.41(m, 3H), 7.26(m, 6H);
LRMS m/z(ESI)311(M-H)-; C21H16N2Oの分析: 計算値C, 80.748; H, 5.163; N,
8.968. 実測値: C, 80.47; H, 5.06; N, 8.94. スキーム1を用いると、次の生成物が生成する。
【００３５】実施例4: 2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,5-ジヒドロ-5,5-ジフェニル- 4H-イミダゾル-4-オン 本化合物をオフホワイトの固形物として収率5％で単離した。LRMS m/z(ESI)38
1.06(M+H)+; HPLC保持時間8.95 min.
【００３６】実施例5: 2-(2,5-ジメトキシフェニル)-3,5-ジヒドロ-5,5-ジフェニル-4H-イミ ダゾル-4-オン 本化合物をオフホワイトの固形物として収率2％で単離した。LRMS m/z(ESI)37
3.09(M+H)+; HPLC保持時間7.63 min.
【００３７】実施例6: 2-(2,3,5,6-テトラフルオロフェニル)-3,5-ジヒドロ-5,5-ジフェニル- 4H-イミダゾル-4-オン 本化合物をオフホワイトの固形物として収率16％で単離した。LRMS m/z(ESI)3
85.04(M+H)+; HPLC保持時間7.67 min.
【００３８】実施例7: 2-(3-ブロモフェニル)-3,5-ジヒドロ-5,5-ジフェニル-4H-イミダゾル- 4-オン 本化合物をオフホワイトの固形物として収率15％で単離した。LRMS m/z(ESI)3
91.16(M+H)+; HPLC保持時間4.10 min.
【００３９】実施例8: 2-(3-フルオロフェニル)-3,5-ジヒドロ-5,5-ジフェニル-4H-イミダゾ ル-4-オン 本化合物をオフホワイトの固形物として収率21％で単離した。LRMS m/z(ESI)3
31.24(M+H)+; HPLC保持時間3.80 min.
【００４０】実施例9: 2-(3-クロロフェニル)-3,5-ジヒドロ-5,5-ジフェニル-4H-イミダゾル- 4-オン 本化合物をオフホワイトの固形物として収率16％で単離した。LRMS m/z(ESI)3
47.19(M+H)+; HPLC保持時間4.03 min.
【００４１】実施例10: 2-(3-ヨードフェニル)-3,5-ジヒドロ-5,5-ジフェニル-4H-イミダゾル -4-オン 本化合物をオフホワイトの固形物として収率16％で単離した。LRMS m/z(ESI)4
39.19(M+H)+; HPLC保持時間4.14 min.
【００４２】実施例11: 2-(3-トリフルオロメチルフェニル)-3,5-ジヒドロ-5,5-ジフェニル-4 H-イミダゾル-4-オン 本化合物をオフホワイトの固形物として収率22％で単離した。LRMS m/z(ESI)3
81.23(M+H)+; HPLC保持時間4.13 min.
【００４３】実施例12: 2-(3-メチルフェニル)-3,5-ジヒドロ-5,5-ジフェニル-4H-イミダゾル -4-オン 本化合物をオフホワイトの固形物として収率5％で単離した。LRMS m/z(ESI)32
7.27(M+H)+; HPLC保持時間3.67 min.
【００４４】実施例13: 2-(3,5-ジメチルフェニル)-3,5-ジヒドロ-5,5-ジフェニル-4H-イミダ ゾル-4-オン 本化合物をオフホワイトの固形物として収率2％で単離した。LRMS m/z(ESI)34
1.27(M+H)+; HPLC保持時間3.66 min.
【００４５】実施例14: 2-(4-シアノフェニル)-3,5-ジヒドロ-5,5-ジフェニル-4H-イミダゾル -4-オン 本化合物をオフホワイトの固形物として収率14％で単離した。LRMS m/z(ESI)3
38.24(M+H)+; HPLC保持時間3.70 min.
【００４６】実施例15: 2-(4-フルオロフェニル)-3,5-ジヒドロ-5,5-ジフェニル-4H-イミダゾ ル-4-オン 本化合物をオフホワイトの固形物として収率4％で単離した。LRMS m/z(ESI)33
1.24(M+H)+; HPLC保持時間3.65 min.
【００４７】実施例16: 2-(3-ホルミルフェニル)-3,5-ジヒドロ-5,5-ジフェニル-4H-イミダゾ ル-4-オン 本化合物をオフホワイトの固形物として収率18％で単離した。LRMS m/z(ESI)3
41.22(M+H)+; HPLC保持時間3.61 min. 次の実施例は、スキーム2の合成に従って調製される。
【００４８】実施例17: 2-(3-アミノメチルフェニル)-3,5-ジヒドロ-5,5-ジフェニル-4H-イミ ダゾル-4-オン ガラスボンベに100mg(0.296ミリモル)の実施例2の化合物、3-シアノフェニル 誘導体、及び6mlの5:1MeOH:NH4OH(濃縮)溶液10mgの新たに洗浄したラネーニッケ
ルを加えた。反応容器に3447 hPa(50 psi)の水素を充填し、一晩振盪した。完了
時に反応液をセライトでろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗固形物をクロマ
トグラフィー(シリカゲル/ヘキサン:アセトン2:1)処理して65mg(64％)の所望の アミンをオフホワイトの固形物として得た。LRMS m/z(ESI)342.3(M+H).
【００４９】実施例18: 2-(3-アミノメチルフェニル)-3,5-ジヒドロ-5,5-ジフェニル-4H-イミ ダゾル-4-オン 50mlのフラスコに0.300g(0.889ミリモル)の3-シアノ誘導体(実施例2)及び6ml の95％EtOHを加えた。その溶液を均一になるまで撹拌してから、1mlの6M NaOH及
び1mlの30％過酸化水素を加え、反応液を加熱還流し、3時間撹拌した。完了時に
反応液を室温に冷却し、濃HClで中和した。溶媒を減圧下で蒸発させ、粗残留物 をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル/ヘキサン:アセトン4:1)処理して0.20g
(63％)の所望のアミドを白色固形物として得た。LRMS m/z(ESI)356.2(M+H)+; 1H
-NMR(DMSO-d6, 300MHz)δ= 8.74(s, 1H), 8.32(d, 1H, J = 6.0 Hz), 8.10(d, 1
H, J = 6.0 Hz), 7.66(t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.48(d, 4H, J = 6.0 Hz), 7.33(m
, 6H). 次の実施例は、スキーム3の合成に従って調製される。
【００５０】実施例19: 2-(3-クロロメチルフェニル)-3,5-ジヒドロ-5,5-ジフェニル-4H-イミ ダゾル-4-オン 100mlのフラスコに1.0g(4.42ミリモル)のアミン(IV)、0.830g(4.87ミリモル) の3-クロロメチル安息香酸、及び0.658g(4.87g)の1-ヒドロキシベンゾトリアゾ ールを加えた。固形分を20mlの乾燥DMFに溶解し、反応液を均一になるまで撹拌 してから0℃に冷却した。EDC:HCl(4.87ミリモル)を一度に加え、反応液を室温ま
で徐々に温め、一晩撹拌した。完了時に溶媒を減圧下で蒸発させ、油状物をジク
ロロメタンに溶解し、1N HClで洗浄した。次に、有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)
し、減圧下で蒸発させて粗固形物を得た。粗固形物をクロマトグラフィー(シリ カゲル/ヘキサン:アセトン4:1)処理して0.520g(31％)の所望のアミド(III)を白 色固形物として得た。アミド(III)を10mlのエタノール中2.0mlの1N NaOHで1時間
処理した後、1N HClで中和し、溶媒を蒸発させて所望のベンジルクロリド生成物
を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル/ヘキサン:アセトン4:1)で 精製して0.250g(51％)の所望の生成物を白色固形物として得た。
【００５１】実施例20: 2-(3-ジメチルアミノメチルフェニル)-3,5-ジヒドロ-5,5-ジフェニル -4H-イミダゾル-4-オン 密封管中のベンジルクロリド生成物(実施例19)(0.227ミリモル)を過剰量のジ メチルアミン、3mlの乾燥アセトニトリル中(0.55ミリモル)無水炭酸カリウムと6
0℃で一晩反応させた後、溶媒を減圧下で蒸発させて所望のベンジルジメチルア ミノイミダゾロン生成物を得た。粗固形物をクロマトグラフィー(シリカゲル/ヘ
キサン:アセトン2:1)で精製して0.100g(98％)の生成物を白色固形物として得た 。LRMS m/z(ESI)370.3(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δ= 8.52(s, 1H), 8.34(d
, 1H, J = 6.0 Hz), 7.71(d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.51(t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.4
3(m, 4H), 7.28(m, 6H), 4.22(s, 2H), 2.75(s, 6H).
【００５２】実施例21: 2-(3-メチルアミノメチルフェニル)-3,5-ジヒドロ-5,5-ジフェニル-4 H-イミダゾル-4-オン ガラスボンベにベンジルクロリド生成物(実施例19)0.107g(0.297ミリモル)及 び過剰量の無水メチルアミン(THF中4.0mlの2.0M溶液)を添加した。反応容器を密
封し、室温で一晩撹拌した。完了時に溶媒を減圧下で蒸発してオフホワイトの固
形物を得た。粗固形物を精製(C18固定相ODS-A高速溶離: 50〜100％(10％MeOH/90
％H20-0.1％TFA):(90％MeOH/10％H2O-0.1％TFA)して0.070g(67％)の所望のアミ ンを白色固形物として得た。LRMS m/z(ESI)356.2(M+H)+; 1H-NMR(MeOH-d4, 300M
Hz)δ= 8.26(s, 1H), 8.10(d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.79(d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.
71(t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.49(d, 4H, J = 6.0 Hz), 7.32(m, 6H), 4.31(s, 2H)
, 2.77(s, 3H). 次の実施例は、スキーム4の合成に従って調製される。
【００５３】実施例22: 2-(3-ニトロフェニル)-3,5-ジヒドロ-5,5-ジフェニル-4H-イミダゾル -4-オン 250mlのフラスコに1.0g(4.42ミリモル)のアミン(IV)、及び1.11g(6.64ミリモ ル)の3-ニトロ安息香酸を加えた。固形分を40mlの乾燥CH2Cl2に溶解し、反応液 を均一になるまで撹拌してから0℃に冷却した。EDC:HCl(7.07ミリモル)を一度に
加え、反応液を室温まで徐々に温め、一晩撹拌した。完了時に有機層を0.5N HCl
で洗浄した。次に、有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で蒸発させて粗固
形物を得た。粗アミド(III)、1.13g(68％)を精製せずに次の工程に用いた。アミ
ド(III)を20mlのエタノール中4.0mlの1N NaOHで16時間処理した後、1N HClで中 和し、溶媒を蒸発させて所望の3-ニトロベンジルイミダゾロンを得、これをカラ
ムクロマトグラフィー(シリカゲル/ヘキサン:アセトン3:1)で精製して0.744g(69
％)の所望のイミダゾロン生成物を薄黄色の固形物として得た。LRMS m/z(ESI)35
8.3(M+H)+; 1H-NMR(MeOH-d6, 300MHz)δ= 12.17(brs, 1H), 8.93(s, 1H), 8.52(
d, 1H, J = 6.0 Hz), 8.47(d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.88(t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.
48(m, 4H), 7.35(m, 6H); C21H15N3O3の分析: 計算値C, 70.58; H, 4.23; N, 11
.76. 実測値: C, 70.29; H, 4.39; N, 11.49.
【００５４】実施例23: 2-(3-アミノフェニル)-3,5-ジヒドロ-5,5-ジフェニル-4H-イミダゾル -4-オン 100mlのフラスコに0.614g(1.72ミリモル)の3-ニトロフェニル生成物(実施例22
)及び20mlの8:1EtOH:THF溶液中0.092gの酸化白金(IV)を加えた。反応容器に345
hPa(5 psi)の水素を充填し、一晩撹拌した。完了時に反応液をセライトでろ過し
、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗固形物をクロマトグラフィー(シリカゲル/ヘキ
サン:アセトン4:1)処理して0.480g(85％)の所望のアミン生成物を白色固形物と して得た。LRMS m/z(ESI)328.3(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δ= 7.60(d, 4H,
J = 6.0 Hz), 7.41(s, 1H), 7.35(m, 6H), 7.19(m, 1H), 6.85(m, 1H), 6.41(d
, 1H, J = 6.0 Hz).
【００５５】実施例24: 2-(3-アセトアミノフェニル)-3,5-ジヒドロ-5,5-ジフェニル-4H-イミ ダゾル-4-オン 25mlの丸底フラスコに0.103g(0.315ミリモル)の3-アミノフェニル生成物(実施
例23)、酢酸無水物(0.63ミリモル)、トリエチルアミン(0.787ミリモル)及び3ml の乾燥ジクロロメタン中0.010gの4-ジメチルアミノピリジンを加えた。反応液を
室温で一晩撹拌し、完了時に10％炭酸ナトリウム水溶液で急冷した。有機層を分
離し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で蒸発させた。粗油状物をカラムクロマトグラフ
ィー(C18固定相ODS-A高速溶離: 50-100％[(10％MeOH/90％H2O-0.1％TFA):(90％M
eOH/10％H2O-0.1％TFA)]処理して0.060g(40％)の所望のアセトアミド生成物を白
色固形物として得た。LRMS m/z(ESI)368.3(M+H)+; 1H-NMR(CDCl3, 300MHz)δ= 8
.36(s, 1H), 7.79(m, 2H), 7.38(m, 4H), 7.29(m, 6H), 7.06(t, 1H, J = 6.0 H
z), 2.02(s, 3H). 次のアミノメチルフェニル誘導体をスキーム5に従って合成した。
【００５６】
【表１】
【００５７】
【表２】
【００５８】
【表３】
【００５９】
【表４】
【００６０】
【表５】
【００６１】 スキーム6に示される合成によって製造される式I化合物の同様の例を下記の表
2に示す。
【００６２】
【表６】
【００６３】
【表７】
【００６４】
【表８】
【００６５】
【表９】
【００６６】実施例112 レセプター結合分析 NPY Y5レセプターのヒトcDNAをバキュロウイルス中でPCR修正してから、48時 間のインキュベーション中の『Hi5』(BTI-TN-5BI-4)昆虫細胞に感染させるため に用いた。細胞を取り出し、放射性リガンドとしてヨウ素-125標識PYY([125I]PY
Y)を用いた結合分析に用いた。飽和結合は、0.05-100nM[125I]PYYを用いた。非 特異的結合を1000nM非標識PYYの存在下に求め、全結合の20％未満であった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/454 Ａ６１Ｋ 31/454 31/4545 31/4545 31/496 31/496 31/5377 31/5377 31/541 31/541 Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/04 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 403/10 403/10 403/12 403/12 405/10 405/10 405/12 405/12 409/12 409/12 413/10 413/10 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ， ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 アンタール イルディコ アメリカ合衆国 コネチカット州 06410 チェシャー クウォーリー ヴィレッジ ロード 95 (72)発明者 ジュッポーニ リーア エム アメリカ合衆国 ニュージャージー州 07920 バスキング リッジ カントリー サイド ドライヴ 149 (72)発明者 ストーフェル ロバート エイチ アメリカ合衆国 コネチカット州 06517 ハムデン マイラ ロード 51 (72)発明者 ギルマン ケヴィン アメリカ合衆国 コネチカット州 06443 マディソン ブラッドリー コーナーズ ロード 80 (72)発明者 ヒギンズ メンディー アメリカ合衆国 コネチカット州 06457 ミドルタウン タウン リッジ 8105 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB06 CC25 CC26 CC75 CC78 CC81 CC82 CC92 DD03 DD07 DD08 DD10 DD12 DD25 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC38 GA02 GA04 GA07 GA08 MA01 MA04 NA14 ZA70

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式Iを有する化合物又はその薬学的に許容しうる酸付加 塩及び/又は水和物。 【化１】 (式中、R1は水素又はハロゲンであり; R2は水素、ハロゲン、C1-6アルキル、アルコキシ、シアノ、又はトリフルオロメ
    チルであり; R3は水素、シアノ、又はトリフルオロメチルであり; R4は水素、ハロゲン、C1-6アルキル、ホルミル、カルボキシアミド、シアノ、ニ
    トロ、又は-(CH2)m-NR6R7であり; R5は水素、ハロゲン、又はC1-6アルコキシであり; 但し、R1-R5は同時に全て水 素であることはない; R6は水素、C1-6アルキル、C1-4アルコキシ-C1-4アルキル、C2-6アルケニル、C1- 6 アルコキシ、C3-8シクロアルキル、C1-4カルボアルコキシ、又はCO2Hであり; R7は水素、C1-4アルコキシ-C1-4アルキル、Y置換C1-6アルキル、Y置換C3-6アル ケニル、 【化２】 又は-(CH2)n-Zであり; R8は水素、ハロゲン、C1-6アルキル、アルコキシ又はニトロであり; R9は水素、ハロゲン、C1-6アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、C3-6ア
    ルケニルオキシ、ジC1-4アルキルアミノ、ジC1-4アルキルアミノ-C1-6アルコキ シ、ヒドロキシ、-O2C-C1-4アルキル、フェノキシ、又はトリフルオロメチルで あり; m及びnはゼロ又は1であり; YはC3-8シクロアルキル、シアノ、CO2H、ジC1-4アルキルアミノ、ヒドロキシ又 は 【化３】 であり; Zは 【化４】 であり; Rは水素又はC1-4アルキルであり; R10は水素、ヒドロキシ、又はNCO2Rであり; R11はC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、-CO2R、ホルミル、ヒドロキシ-C1-6 アルキル、ピリジン又はR16置換フェニルであり; R12は水素、C1-6アルキル、又はシアノであり; R13は水素又はフェニルであり; R14は水素又は 【化５】 であり; R15は水素、ハロゲン、又はC1-4アルキルであり; R16はC1-4アルコキシ又はニトロであり; Ar1及びAr2は独立して 【化６】 より選ばれ、R17は水素、ハロゲン、C1-4アルキル又はアルコキシである。)
  2. 【請求項２】 Ar1及びAr2がフェニルである、請求項1記載の化合物。
  3. 【請求項３】 R4がハロゲン、C1-6アルキル、ホルミル、カルボキシアミド
    、シアノ、ニトロ、又はトリフルオロメチルである、請求項1記載の化合物。
  4. 【請求項４】 R4が-(CH2)m-NR6R7である、請求項1記載の化合物。
  5. 【請求項５】 R6が水素である、請求項4記載の化合物。
  6. 【請求項６】 哺乳動物において減量を促進しかつ摂食障害を治療する方法
    であって、下記式IIを有する化合物又はその薬学的に許容しうる塩及び/又は水 和物の有効な食欲抑制量を哺乳動物ホストに投与することを含む、前記方法。 【化７】 (式中、A及びBは独立してフラニル、チエニル、インドール、置換されていても よいインドール、フェニル又は置換されていてもよいフェニルより選ばれ; Xは酸素又はイオウであり; R1は水素又はハロゲンであり; R2は水素、ハロゲン、C1-6アルキル、アルコキシ、シアノ、又はトリフルオロメ
    チルであり; R3は水素、ハロゲン、シアノ、又はトリフルオロメチルであり; R4は水素、ハロゲン、C1-6アルキル、ホルミル、カルボキシアミド、シアノ、ニ
    トロ、又は-(CH2)m-NR6R7であり; R5は水素、ハロゲン、又はC1-6アルコキシであり; R6は水素、C1-6アルキル、C1-4アルコキシ-C1-4アルキル、C2-6アルケニル、C1- 6 アルコキシ、C3-8シクロアルキル、C1-4カルボアルコキシ、又はCO2Hであり; R7は水素、C1-4アルコキシ-C1-4アルキル、Y置換C1-6アルキル、Y置換C3-6アル ケニル、 【化８】 又は-(CH2)n-Zであり; R8は水素、ハロゲン、C1-6アルキル、アルコキシ又はニトロであり; R9は水素、ハロゲン、C1-6アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、C3-6ア
    ルケニルオキシ、ジC1-4アルキルアミノ、ジC1-4アルキルアミノ-C1-6アルコキ シ、ヒドロキシ、-O2C-C1-4アルキル、フェノキシ、又はトリフルオロメチルで あり; m及びnはゼロ又は1であり; YはC3-8シクロアルキル、シアノ、CO2H、ジC1-4アルキルアミノ、ヒドロキシ又 は 【化９】 であり; Zは 【化１０】 であり; Rは水素又はC1-4アルキルであり; R10は水素、ヒドロキシ、又はNCO2Rであり; R11はC1-6アルキル、C3-8シクロアルキル、-CO2R、ホルミル、ヒドロキシ-C1-6 アルキル、ピリジン又はR16置換フェニルであり; R12は水素、C1-6アルキル、又はシアノであり; R13は水素又はフェニルであり; R14は水素又は 【化１１】 であり; R15は水素、ハロゲン、又はC1-4アルキルであり; R16はC1-4アルコキシ又はニトロである。）
  7. 【請求項７】 哺乳動物において減量を促進しかつ摂食障害を治療する方法
    であって、請求項1記載の式Iの有効な食欲抑制量を哺乳動物ホストに投与するこ
    とを含む、前記方法。
  8. 【請求項８】 減量を促進しかつ摂食障害を治療するのに用いられる医薬組
    成物であって、請求項1記載の式I化合物の有効な食欲抑制量を薬学的に許容しう
    る担体と共に含む、前記組成物。
  9. 【請求項９】 減量を促進しかつ摂食障害を治療するのに用いられる医薬組
    成物であって、請求項6記載の式II化合物の有効な食欲抑制量を薬学的に許容し うる担体と共に含む、前記組成物。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010150268A (ja) * 2002-05-23 2010-07-08 Amgen カルシウム受容体調節剤
WO2010101246A1 (ja) * 2009-03-05 2010-09-10 塩野義製薬株式会社 Ｎｐｙ ｙ５受容体拮抗作用を有するピペリジンおよびピロリジン誘導体
JP2016516043A (ja) * 2013-03-14 2016-06-02 セルタクシス，インコーポレイテッド ロイコトリエンａ４加水分解酵素の阻害剤

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR017200A1 (es) 1997-12-23 2001-08-22 Astrazeneca Ab Compuestos inhibidores de la proteina cinasa c, sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, formulaciones farmaceuitcas que los comprenden, usode las mismas y proceso para la sintesis de dichos compuestos
SE9800835D0 (sv) 1998-03-13 1998-03-13 Astra Ab New Compounds
CA2350714A1 (en) 1998-11-10 2000-05-18 Merck & Co., Inc. Spiro-indolines as y5 receptor antagonists
CA2362077A1 (en) 1999-02-08 2000-08-10 Shionogi & Co., Ltd. Cyclic amine derivatives and uses thereof
WO2000066578A1 (en) * 1999-04-30 2000-11-09 Pfizer Products Inc. Compounds for the treatment of obesity
US6492406B1 (en) 1999-05-21 2002-12-10 Astrazeneca Ab Pharmaceutically active compounds
US6346625B1 (en) * 1999-06-23 2002-02-12 Astrazeneca Ab Protein kinase inhibitors
US6348472B1 (en) 1999-08-26 2002-02-19 Bristol-Myers Squibb Company NPY antagonists: spiroisoquinolinone derivatives
CZ20022100A3 (cs) 1999-12-16 2002-09-11 Schering Corporation Substituované imidazolové deriváty a farmaceutický prostředek
WO2001062738A1 (fr) * 2000-02-22 2001-08-30 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Composes a base d'imidazoline
GB0010757D0 (en) 2000-05-05 2000-06-28 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2001276716A1 (en) 2000-08-08 2002-02-18 Shionogi And Co., Ltd. Cyclic amine derivatives and use thereof
CA2431517A1 (en) 2000-12-12 2002-08-01 University Of Connecticut Polynucleotides encoding cellular transporters and methods of use thereof
US20030082647A1 (en) * 2000-12-12 2003-05-01 Reenan Robert A. Transporter protein
GB0121941D0 (en) 2001-09-11 2001-10-31 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2403307A1 (en) 2001-10-23 2003-04-23 Neurogen Corporation Substituted 2-cyclohexyl-4-phenyl-1h-imidazole derivatives
DE10233817A1 (de) * 2002-07-25 2004-02-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte Diarylheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7141561B2 (en) * 2002-07-25 2006-11-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted diaryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
US6869966B2 (en) 2002-09-30 2005-03-22 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. N-substituted-2-oxodihydropyridine derivatives
WO2005016910A1 (ja) 2003-08-18 2005-02-24 Sankio Chemical Co., Ltd. ピリジルテトラヒドロピリジン類およびピリジルピペリジン類とそれらの製造方法
KR20100037053A (ko) * 2007-06-01 2010-04-08 쉐링 코포레이션 감마 세크레타제 조절인자
CN101255136B (zh) * 2008-03-11 2011-08-17 武汉大学 5-环丙烷螺环乙内酰脲衍生物及其制备方法和应用
WO2011053835A1 (en) * 2009-10-30 2011-05-05 Aton Pharma, Inc. Stereoselective synthesis of metyrosine
CN102603683B (zh) * 2012-02-10 2014-04-09 山东大学 一种呋喃类化合物及其制备方法与应用
KR20150127245A (ko) 2013-03-14 2015-11-16 켈탁시스, 인코퍼레이티드 류코트라이엔 a4 가수분해효소의 저해제
US9598437B2 (en) 2013-12-04 2017-03-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Gamma secretase modulators

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE735478C (de) * 1941-07-12 1943-05-18 Ig Farbenindustrie Ag Verfahren zur Herstellung von 4, 5-Diarylimidazolinabkoemmlingen
US2744852A (en) * 1953-10-21 1956-05-08 Louis S Goodman Medicinal composition containing diphenyl dihydro or tetrahydroglyoxaline-4-one and method of producing anticonvulsant activity
US2902356A (en) * 1956-05-16 1959-09-01 Du Pont Certain 2-phenylimino, 3-alkyl oxazolidines, compositions and methods of use as herbicides
DE1176660B (de) * 1963-07-05 1964-08-27 Beiersdorf & Co A G P Verfahren zur Herstellung von triaryl-substituierten Imidazolinonen-4(5)
DE1258412B (de) * 1964-08-29 1968-01-11 Beiersdorf Ag Verfahren zur Herstellung von 5, 5-Bis-(p-hydroxyphenyl)-imidazolinonen-(4) und ihren Salzen
US3629279A (en) * 1969-02-03 1971-12-21 Geigy Chem Corp 4-aryl-2-imidazolone compounds
US3707475A (en) * 1970-11-16 1972-12-26 Pfizer Antiinflammatory imidazoles
US3894008A (en) * 1974-05-31 1975-07-08 Colgate Palmolive Co 2-Imidazolin-5-ones
US4280008A (en) * 1976-12-24 1981-07-21 Basf Aktiengesellschaft Chirally substituted 2-imidazolin-5-ones
US4122275A (en) * 1977-08-08 1978-10-24 American Cyanamid Company Imidazolinyl benzamides as herbicidal agents
FR2449448B1 (fr) * 1979-02-20 1983-05-27 Inst Nat Radio Elements Composition pharmaceutique comprenant un derive de phenylhydantoine, derives mis en oeuvre et leur preparation
US4658030A (en) * 1982-05-25 1987-04-14 American Cyanamid Company Process for the preparation of 2-(5,5-disubstituted-4-oxo-2-imidazolin-2-yl)nicotinic acids, quinoline-3-carboxylic acids, and benzoic acids
US5213607A (en) * 1989-12-20 1993-05-25 American Cyanamid Company 2-(1-substituted-2-imidazolin-2-yl) benzoic and nicotinic acids and method for their preparation
IE910913A1 (en) * 1990-03-20 1991-09-25 Sanofi Sa N-substituted heterocyclic derivates, their preparation¹and pharmaceutical compositions containing them
US5210210A (en) * 1990-05-09 1993-05-11 The British Petroleum Company P.L.C. Chiral auxiliaries and their use in the synthesis of chiral molecules
US5342771A (en) * 1990-12-03 1994-08-30 American Cyanamid Company Functionalized imidazolinone haptens and protein conjugates thereof useful in assays for the detection of imidazolinone herbicides
CA2196263C (en) * 1996-02-09 2004-10-26 Barry Jackson Process for the preparation of 4-oxoimidazolinium salts
US5880139A (en) * 1996-11-20 1999-03-09 Merck & Co., Inc. Triaryl substituted imidazoles as glucagon antagonists

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010150268A (ja) * 2002-05-23 2010-07-08 Amgen カルシウム受容体調節剤
WO2010101246A1 (ja) * 2009-03-05 2010-09-10 塩野義製薬株式会社 Ｎｐｙ ｙ５受容体拮抗作用を有するピペリジンおよびピロリジン誘導体
JPWO2010101246A1 (ja) * 2009-03-05 2012-09-10 塩野義製薬株式会社 Ｎｐｙｙ５受容体拮抗作用を有するピペリジンおよびピロリジン誘導体
US8889674B2 (en) 2009-03-05 2014-11-18 Shionogi & Co., Ltd. Piperidine and pyrrolidine derivatives having NPY Y5 receptor antagonism
JP5642661B2 (ja) * 2009-03-05 2014-12-17 塩野義製薬株式会社 Ｎｐｙｙ５受容体拮抗作用を有するピペリジンおよびピロリジン誘導体
JP2016516043A (ja) * 2013-03-14 2016-06-02 セルタクシス，インコーポレイテッド ロイコトリエンａ４加水分解酵素の阻害剤

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