CZ298805B6 - Derivát arylalkanoylpyridazinu, zpusob jeho prípravy a farmaceutický prostredek, který ho obsahuje - Google Patents
Derivát arylalkanoylpyridazinu, zpusob jeho prípravy a farmaceutický prostredek, který ho obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ298805B6 CZ298805B6 CZ20004632A CZ20004632A CZ298805B6 CZ 298805 B6 CZ298805 B6 CZ 298805B6 CZ 20004632 A CZ20004632 A CZ 20004632A CZ 20004632 A CZ20004632 A CZ 20004632A CZ 298805 B6 CZ298805 B6 CZ 298805B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- carboxamide
- methoxyphenyl
- tetrahydropyridazin
- ethoxy
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 150000004892 pyridazines Chemical class 0.000 title abstract 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 22
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 15
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 10
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 4
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims abstract description 4
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 3
- -1 p-ethylphenyl Chemical group 0.000 claims description 88
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 67
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 3
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 claims description 2
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract description 3
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 abstract 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 abstract 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- KMGCTFHTBKBITO-UHFFFAOYSA-N 4-butoxybenzoyl chloride Chemical compound CCCCOC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 KMGCTFHTBKBITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLWQUESMILVIPR-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxybenzoyl chloride Chemical compound CCOC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 XLWQUESMILVIPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NXTNASSYJUXJDV-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 NXTNASSYJUXJDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- WJYJIQCZORDKSE-UHFFFAOYSA-N (3-aminophenyl)-[6-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-4,5-dihydro-3h-pyridazin-2-yl]methanone Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C=2CCCN(N=2)C(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 WJYJIQCZORDKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YHOYYHYBFSYOSQ-UHFFFAOYSA-N 3-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 YHOYYHYBFSYOSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IBQDPNHVFRFCFK-UHFFFAOYSA-N 4-pentoxybenzoyl chloride Chemical compound CCCCCOC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 IBQDPNHVFRFCFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- USRKDQLKRQMYKX-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-yloxybenzoyl chloride Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 USRKDQLKRQMYKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PLSBERZNVIRBKE-UHFFFAOYSA-N (4-aminophenyl)-[6-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-4,5-dihydro-3h-pyridazin-2-yl]methanone Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C=2CCCN(N=2)C(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 PLSBERZNVIRBKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CATFORJDHVYCAU-UHFFFAOYSA-N 3-hexoxybenzoyl chloride Chemical compound CCCCCCOC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 CATFORJDHVYCAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXHHNJORXBXRBY-UHFFFAOYSA-N 3-propoxybenzoyl chloride Chemical compound CCCOC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 JXHHNJORXBXRBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKXGCJUNKZXOY-UHFFFAOYSA-N 4-acetamidobenzoyl chloride Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 KRKXGCJUNKZXOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFPMTKPMXXKCNW-UHFFFAOYSA-N 4-decoxybenzoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCOC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 QFPMTKPMXXKCNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- MKZRYHJQHATKLV-UHFFFAOYSA-N diazinan-1-yl(phenyl)methanone Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)N1CCCCN1 MKZRYHJQHATKLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- IJQPGPYMPJOPDM-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(4-carbonochloridoylphenyl)carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 IJQPGPYMPJOPDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- FSSYWLMUBBVYFO-UHFFFAOYSA-N methyl n-(4-carbonochloridoylphenyl)carbamate Chemical compound COC(=O)NC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 FSSYWLMUBBVYFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJAXRKBVCCHDTM-UHFFFAOYSA-N (3-aminophenyl)-[6-(3,4-diethoxyphenyl)-4,5-dihydro-3h-pyridazin-2-yl]methanone Chemical compound C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1C1=NN(C(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)CCC1 MJAXRKBVCCHDTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWXBTQYFJSXXIN-UHFFFAOYSA-N (3-aminophenyl)-[6-(3,4-dimethoxyphenyl)-4,5-dihydro-3h-pyridazin-2-yl]methanone Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=NN(C(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)CCC1 YWXBTQYFJSXXIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGHVIFAKMFNKFR-UHFFFAOYSA-N (4-aminophenyl)-[6-(3,4-diethoxyphenyl)-4,5-dihydro-3h-pyridazin-2-yl]methanone Chemical compound C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1C1=NN(C(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)CCC1 FGHVIFAKMFNKFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHSWDHKCMAFXDP-UHFFFAOYSA-N (4-aminophenyl)-[6-(4-methoxy-3-propan-2-yloxyphenyl)-4,5-dihydro-3h-pyridazin-2-yl]methanone Chemical compound C1=C(OC(C)C)C(OC)=CC=C1C1=NN(C(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)CCC1 ZHSWDHKCMAFXDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 1
- XVBDXSSRBNVNED-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(3,4-dimethoxybenzoyl)benzoyl chloride Chemical compound COC=1C=C(C(=O)C=2C(=C(C(=O)Cl)C=CC=2)N)C=CC=1OC XVBDXSSRBNVNED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUNUOEATXBETBF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(3-chlorobenzoyl)benzoyl chloride Chemical compound ClC=1C=C(C(=O)C=2C(=C(C(=O)Cl)C=CC=2)N)C=CC=1 DUNUOEATXBETBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHIOJXURQIVJDJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(3-methylbenzoyl)benzoyl chloride Chemical compound CC=1C=C(C(=O)C=2C(=C(C(=O)Cl)C=CC=2)N)C=CC=1 SHIOJXURQIVJDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YISNOKIZJRVXCC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(4-methoxybenzoyl)benzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)C=2C(=C(C(=O)Cl)C=CC=2)N)C=C1 YISNOKIZJRVXCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- VTXNOVCTHUBABW-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VTXNOVCTHUBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIOBGCWEHLRBEP-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1OC VIOBGCWEHLRBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- PAUYHIAYDSDBIU-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=NNCCC1 PAUYHIAYDSDBIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVFJWABPFSCZTD-UHFFFAOYSA-N 3-(methanesulfonamido)benzoyl chloride Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 RVFJWABPFSCZTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBZKKQGFDAAPIN-UHFFFAOYSA-N 3-benzamidobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(NC(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 ZBZKKQGFDAAPIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- WHIHIKVIWVIIER-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 WHIHIKVIWVIIER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDBMWSHYPYKDED-UHFFFAOYSA-N 3-ethoxybenzoyl chloride Chemical compound CCOC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 GDBMWSHYPYKDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUQIUASLAXJZIE-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 RUQIUASLAXJZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYMITLIBIRKXJR-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methylpropanoylamino)benzoyl chloride Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 IYMITLIBIRKXJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIWZUWWVOULHGZ-UHFFFAOYSA-N 4-(methanesulfonamido)benzoyl chloride Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 XIWZUWWVOULHGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXZYBOLWRXENKT-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzoyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 OXZYBOLWRXENKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNERQANHKKJITO-UHFFFAOYSA-N 4-cyclopentyloxybenzoyl chloride Chemical compound C1=CC(C(=O)Cl)=CC=C1OC1CCCC1 UNERQANHKKJITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQQOONVCLQZWOY-UHFFFAOYSA-N 4-hexoxybenzoyl chloride Chemical compound CCCCCCOC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 DQQOONVCLQZWOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPVUWCPKMYXOKW-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzoyl chloride Chemical compound C1=CC(C(=O)Cl)=CC=C1C1=CC=CC=C1 JPVUWCPKMYXOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKAPQNQLKYYUAE-UHFFFAOYSA-N 4-propoxybenzoyl chloride Chemical compound CCCOC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 FKAPQNQLKYYUAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011017 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- 108010037584 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- YWJJBURLPGESEO-UHFFFAOYSA-N [6-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-4,5-dihydro-3h-pyridazin-2-yl]-(4-nitrophenyl)methanone Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C=2CCCN(N=2)C(=O)C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=C1 YWJJBURLPGESEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 230000003269 anti-cachectic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000006612 decyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- XAERZQGVKWPWSU-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(3-carbonochloridoylphenyl)carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 XAERZQGVKWPWSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000004785 fluoromethoxy group Chemical group [H]C([H])(F)O* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- VTAXKMHZOLSDTJ-UHFFFAOYSA-N methyl n-(3-carbonochloridoylphenyl)carbamate Chemical compound COC(=O)NC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 VTAXKMHZOLSDTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQKOLBPBJRMCMR-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-oxo-2-phenylacetamide Chemical compound CNC(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 VQKOLBPBJRMCMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- CKRORYDHXIRZCH-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;dihydrate Chemical compound O.O.OP(O)(O)=O CKRORYDHXIRZCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N rolipram Chemical compound COC1=CC=C(C2CC(=O)NC2)C=C1OC1CCCC1 HJORMJIFDVBMOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005741 rolipram Drugs 0.000 description 1
- XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N roxarsone Chemical group OC1=CC=C([As](O)(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O XMVJITFPVVRMHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Oncology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Virology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
Abstract
Derivát arylalkanoylpyridazinu obecného vzorce I,kde znamená B fenyl nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo nekolika skupinami R.sup.3.n., Q chybí nebo znamená C.sub.1-4.n.alkylen, R.sup.1.n., R.sup.2.n. na sobe nezávisle skupinu OR.sup.4.n., -S-R.sup.4.n., -SO-R.sup.4.n., -SO.sub.2.n.-R.sup.4.n. nebo Hal, R.sup.1.n. a R.sup.2.n. spolu dohromady také -O-CH.sub.2.n.-O-, R.sup.3.n. skupinu R.sup.4.n., Hal, OH, OR.sup.4.n., OPh, NO.sub.2.n., NHR.sup.4.n., N(R.sup.4.n.).sub.2.n., NHCOR.sup.4.n., NHSO.sub.2.n.R.sup.4.n. nebo NHCOOR.sup.4.n., R.sup.4.n. skupinu A, C.sub.3-7.n.cykloalkyl, C.sub.5-10.n.alkylencykloalkyl nebo C.sub.2-8.n.alkenyl, A C.sub.1-10.n.alkyl substituovanýpoprípade jedním až peti atomy F a/nebo Cl, Halatom F, Cl, Br nebo J, a jeho fyziologicky prijatelné soli a solváty jsou jako brzdice fosfodiesterázy IV vhodné pro výrobu farmaceutických prostredku pro ošetrování, napríklad pro ošetrování alergických onemocnení, astma, chronické bronchitidy, atopické dermatitidy, lupénky a jiných kožních nemocí, zánetlivých nemocí, autoimunních nemocí, jako jsou napríklad revmatická artritida, roztroušená skleróza, Crohnova nemoc, diabetes mellitus nebo vredová kolitida, osteoporózy, reakce odmítání transplantátu, kachexie, nádorového rustu a metastáz, sepse, poruch pameti, aterosklerózy a AIDS.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká derivátu arylalkanoylpyridazinu obecného vzorce I, způsobu jeho přípravy a farmaceutického prostředku, který ho obsahuje.
Dosavadní stav techniky
1-benzoyltetrahydropyridaziny jakož progesteronové receptorové ligandy jsou popsány například v J. Med. Chem. 38, str. 4878 (1995). Podobné sloučeniny jsou známy také z německého patentového spisu číslo DE 196 32 549 Al.
Úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, zvláště sloučeniny, které by se mohly použít pro výrobu léčiv.
Podstata vynálezu
Vynález se tedy týká derivátu arylalkanoylpyridazinu obecného vzorce 1
< I)
B znamená fenylovou skupinu, o-, m- nebo p-methylfenylovou skupinu, o-, m- nebo p-ethyl25 fenylovou skupinu, o-, m- nebo p-propylfenylovou skupinu, o-, m- nebo p-isopropylfenylovou skupinu, o-, m- nebo p-terc.butylfenylovou skupinu, o-, m- nebo p-dimethylaminofenylovou skupinu, o-, m- nebo p-nitrofenylovou skupinu, o- m- nebo p-hydroxyfenylovou skupinu, om- nebo p-methoxyfenylovou skupinu, o-, m- nebo p-ethoxyfenylovou skupinu, o- m- nebo pisopropoxyfenylovou skupinu, o-, m- nebo p-butoxyfenylovou skupinu, o-, m- nebo p30 pentoxyfenylovou skupinu, o-, m- nebo p-hexyloxyfenylovou skupinu, o-, m- nebo p-decyloxyfenylovou skupinu, o-, m- nebo p-trifluormethylfenylovou skupinu, o-, m- nebo p-fluorfenylovou skupinu, o-, m- nebo p-chlorfenylovou skupinu, o- m- nebo p-bromfenylovou skupinu, o-, m- nebo p-acetylaminofenylovou skupinu, o-, m- nebo p-isopropylkarbonyl-aminofenylovou skupinu, o-, m- nebo p-methansulfonyl-aminofenylovou skupinu, o-, m- nebo p35 ethansulfonylamino-fenylovou skupinu, o-, m- nebo p-ethoxykarbonylaminofenylovou skupinu, 2,3-, 2,4-, 2,5- 2,6-, 3,4- nebo 3,5-dimethylfenylovou skupinu, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo
3.5- dihydroxyfenylovou skupinu, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4 nebo 3,5-difluorfenylovou skupinu, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-dichlorfenylovou skupinu, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo
3.5- dimethoxyfenylovou skupinu.
R1, R2 znamenají na sobě nezávisle skupinu -OR4,
R4 znamená skupinu A nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku,
A znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou popřípadě jedním až pěti atomy fluoru a/nebo chloru,
-1 CZ 298805 B6
Hal znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty.
Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli a solváty mají při dobré sráženlivosti 5 velmi hodnotné farmakologické vlastnosti.
Obzvláště vykazují selektivní brzdění fosfodiasterázy IV, které souvisí s intracelulámím zvýšením cAP (N. Sommer a kol. Nátuře Medicine 1, str. 244 až 248, 1995). Brzdění PDE IV lze doložit například podobným způsobem, jaký popsal C.W. Davis (Biochem. biophys. Acta 797, ío str. 354 až 362, 1984).
Sloučeniny podle vynálezu se mohou použít k léčbě astmatických onemocnění. Antiastmatické působení brzdičů PDE IV popsal například T. J. Thorphy a kol. (Thorax 46, str. 512 až 523, 1991) a může se stanovit způsobem, který popsal T. Olsson (Acta allergologica 26, str. 438 až
447, 1971).
Jelikož cAMP brzdí buňky odbourávající kosti a stimuluje buňky vytvářející kosti (S. Kasugai a kol., M. 681 a K. Miyamoto, M 682, Abstracts of the American Society for Bone and Minerál Research 18th Annual Meeting, 1996), mohou se sloučeniny podle vynálezu používat také k ošetřování osteoporózy.
Sloučeniny obecného vzorce I vykazují kromě toho antagonistické působení na vytváření tumorového nekrosového faktoru (TNF) a jsou proto vhodné pro ošetřování alergických a zánětlivých onemocnění, autoimunních nemocí jako jsou například revmatická artritida, rozptýlená skleróza.
Crohnova nemoc, diabetes mellitus nebo vředová kolitida, reakce odmítání transplantátů, kachexie a sepse.
Protizánětlivé působení sloučenin podle vynálezu a jejich účinnost při ošetřování autoimunních onemocnění, jako jsou rozptýlená skleróza nebo revmatická artritida, se mohou doložit například podobným způsobem, jaký popsal N. Sommer a kol., (Nátuře Medicine 1, str. 244 až 248, 1995) nebo L. Sekut a kol. (Clin. Exp. Immunol. 100, str. 126 až 132, 1995).
Sloučeniny podle vynálezu se mohou použít k ošetřování kachexie. Antikachektické působení se může zkoušet na modelech kachexie závislých na TNF (P. Costelli a kol., J. Clin. Invest. 95, od str. 2367, 1995; J.M. Argiles a kol., Med. Res. Rev. 17 od str. 477, 1997).
Inhibitory PDE IV mohou také brzdit růst nádorových buněk a jsou pro terapie nádorů (D. Marko a kol. Cell Biochem. Biophys. 28 od str. 75, 1998). Působení brzdičů PDE IV při ošetřování nádorů je popsáno například ve světových patentových spisech číslo WO 95/35 281, WO
95/17 399 nebo WO 96/00 215.
Inhibitory PDE IV mohou bránit mortalitě modelů sepse a hodí se proto k léčení sepse (W. Fischer a kol., Biochem. Pharmacol. 45, od str. 2399, 1993).
Kromě toho se mohou sloučeniny podle vynálezu používat pro ošetřování poruch paměti, aterosklerózy, atopické dermatitidy a AIDS.
Působení brzdičů PDE IV při ošetřování astma, zánětlivých onemocnění, diabetes mellitus, atopické dermatitidy, lupénky, AIDS, kachexie, nádorového růstu nebo nádorových metastáz je popsáno například v evropském patentovém spise číslo EP 779291.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou použít jako léčivě působící látky v humánní a ve veterinární medicíně. Kromě toho se mohou používat jakožto meziprodukty pro výrobu dalších léčivě působících účinných látek.
-2CZ 298805 B6
Podstatou vynálezu jsou proto sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli a solváty.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I a jejich solí a solvátů spočívá podle vynálezu v tom, že se sloučenina obecného vzorce II
( II) kde R1 a R2 mají shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
NH-CO-B (III) kde B má shora uvedený význam a L znamená atom chloru, bromu nebo hydroxylovou skupinu nebo reaktivní esterifíkovanou hydroxylovou skupinu, nebo se sloučenina obecného vzorce IV
NH,
ÍIV), kde R1, R2, mají shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V
B - CO - L (V), kde B má shora uvedený význam a L znamená atom chloru, bromu nebo hydroxylovou skupinu nebo reaktivní esterifíkovanou hydroxylovou skupinu, a/nebo se zásaditá sloučenina obecného vzorce I zpracováním kyselinou převádí na svoji sůl.
Solváty sloučenin obecného vzorce I se míní adiční produkty sloučenin obecného vzorce I a molekul inertního rozpouštědla, které se vytvářejí vzájemnou přitažlivou sílou. Jako solváty se příkladně uvádějí monohydráty a dihydráty nebo alkoholáty.
Jednotlivé symboly R1, R2, B a L mají u obecných vzorců I, II, III, IV a V uvedený význam, pokud není uvedeno jinak.
Symbol A znamená s výhodou alkylovou skupinu, dále s výhodou alkylovou skupinu substituovanou 1 až 5 atomy fluoru a/nebo chloru.
V uvedených obecných vzorcích je alkylová skupina s výhodou nerozvětvená a má 1, 2, 3, 4, 5, 35 6, 7, 8, 9 nebo 10 atomů uhlíku, s výhodou 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku a především to je skupina methylová a ethylová, trifluormethylová, pentafluorethylová nebo propylová, dále s výhodou skupina isopropylová, butylová, isobutylová, sek-butylová, terc-butylová však také
-3 CZ 298805 B6 n-pentylová, neopentylová, isopentylová nebo n-hexylová skupina. Obzvláště výhodnými jsou skupina methylová, ethylová, trifluromethylová, propylová, isopropylová, butylová, n-pentylová, n-hexylová nebo n-decylová skupina.
Cykloalkylová skupina má s výhodou 3 až 7 atomů uhlíku a je to s výhodou skupina cyklopropylová a cyklobutylová dále s výhodou skupina cyklopentylová nebo cyklohexylová a dále také skupina cykloheptylová skupina, obzvláště však skupina cyklopentylová.
Alkenylovou skupinou se míní zvláště skupina allylová, 2-butenylová nebo 3-butenylová, isoio butenylová, sek.-butenylová, dále s výhodou skupina 4-pentenylová, iso-pentenylová nebo
5-hexenylová skupina.
Alkylenová skupina je s výhodou nerozvětvená a je to s výhodou skupina methylenová nebo ethylenová, dále také skupina propylenová nebo butylenová skupina.
Alkylencykloalkylová skupina má s výhodou 5 až 10 atomů uhlíku a je to s výhodou skupina methylencyklopropylová a methylencyklobutylová dále s výhodou skupina methylencyklopentylová nebo methylencyklohexylová nebo methylencykloheptylová, dále také skupina ethylencyklopropylová a ethylencyklobutylová, ethylencyklopentylová, ethylencyklohexylová nebo ethy20 lencykloheptylová, propylencyklopentylová, propylencyklohexylová, butylencyklopentylová nebo butylencyklohexylová skupina.
Hal znamená s výhodou atom fluoru, chloru nebo bromu avšak také atom jodu.
Skupiny symbolu R1 a R2 mohou být stejné nebo různé a jsou v poloze 3 nebo 4 fenylového kruhu. Jsou to například na sobě nezávisle skupina hydroxylová, -S-CH3, -SO-CH3, -SO2-CH3, atom fluoru, chloru, bromu a jodu, nebo spolu dohromady methylendioxyskupina. Obzvláště s výhodou znamenají však R1 a R2 methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, cyklopentyloxyskupinu, avšak také fluormethoxyskupinu, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxy30 skupinu, 1-fluorethoxyskupinu, 2-fluorethoxyskupinu, 1,2-difluorethoxyskupinu, 2,2-difluorethoxyskupinu, 1,2,2-trifluorethoxyskupinu nebo 2,2,2-trifluorethoxyskupinu.
Obzvláště s výhodou znamená R1 methoxyskupinu, ethoxyskupinu, cyklopentoxyskupinu nebo isopropoxyskupinu.
Obzvláště s výhodou znamená R2 methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu.
S výhodou znamená R3 skupinu R4, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinu hydroxylovou, O-alkylovou, OPh, NO2, alkylaminoskupinu, cykloalkylaminoskupinu, dialkylaminoskupi40 nu, alkylcykloalkylaminoskupinu, skupinu NHCO-alkylovou, NH-CO-cykloalkylovou, NHSO2. alkylovou, NHSO2cykloalkylovou, NHCOO-alkylovou, NHCOO-cykloalkylovou, přičemž alkylový a cykloalkylový podíl mají shora uvedený význam. Obzvláště s výhodou znamená R3 nitroskupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, isopropoxyskupinu, butoxyskupinu, pentoxyskupinu, hexyloxyskupinu nebo decyloxyskupinu nebo atom chloru nebo fluoru, skupinu NCOOCH3, NCOOC2H5, NSO2CH3, NCOCH3 nebo NCOCH(CH3)2.
Skupina symbolu R3 je obzvláště výhodně v poloze 3 nebo 4 fenylového kruhu.
S výhodou znamená R4 skupinu alkylovou, cykloalkylovou, alkenylovou nebo alkylencyklo50 alkylovou shora charakterizovanou. Obzvláště výhodně znamená R4 skupinu alkylovou nebo cykloalkylovou.
Skupiny, které se v obecných vzorcích vyskytují několikrát, mohou být na sobě nezávisle stejné nebo odlišné.
-4CZ 298805 B6
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou:
(a) N-(3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-l ,4,5,6-tetrahydropyridazin-l -ylkarbonyl)fenyl)-4methoxybenzoyl-4-karboxamid;
(b) N-{3-(3-ethoxy-4-methoxyfeny 1)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin-l -ylkarbonylfenyl)-45 fluorbenzoyl^l-karboxamid;
(c) N-(3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-ylkarbonylfenyl)-4chlorbenzoyl-4-karboxamid;
(d) N-(3-(3-ethoxy-Á-methoxyfenyl)-l ,4,5,6-tetrahydropyridazin-l -ylkarbonylfenyl)-3nitrobenzoyU4-karboxamid;
i o (e) N-(3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin-l -ylkarbonylfenyl)-4acetylaminobenzoyl-4-karboxamid;
(f) N-(3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-ylkarbonylfenyl)-4methoxykarbonylaminobenzoyl-4-karboxamid;
(g) N-(3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-ylkarbonylfenyl)-415 methoxykarbonylaminobenzoyl-4-karboxamid;
stejně jako jejich fyziologicky nezávadné soli a solváty, přičemž zvláště výhodnou sloučeninou je (a)N-(3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydroxypyridazin-l-ylkarbonyl)-fenyl)-4methoxybenzoyM-karboxamid.
Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako HoubenWeyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známé a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Ve výchozích látkách obecného vzorce II až IV mají R1 a R2 shora uvedený význam.
Ve výchozích látkách obecného vzorce III a V má B shora uvedený význam, přičemž L znamená atom chloru, bromu nebo hydroxylovou skupinu nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu.
Pokud L znamená reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, znamená s výhodou alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (zvláště methylsulfonyloxyskupinu) nebo arylsulfonyloxyskupinu s 6 až 10 atomy uhlíku (zvláště fenylsulfonyloxyskupinu nebo p-tolylsulfonyloxyskupinu a dále také 2-naftalensulfonyloxyskupinu).
Výchozí látky se popřípadě mohou také vytvářet in šitu, to znamená, že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I. Jinak je také možné provádět reakci postupně.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou s výhodou připravovat tak, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III.
Výchozí látky obecného vzorce II a III jsou z části známy. Pokud nejsou známy, mohou se připravovat o sobě známými způsoby.
Reakce sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III se provádí v přítomnosti nebo v nepřítomnosti rozpouštědla při teplotě přibližně -20 až přibližně 150 °C, s výhodou 20 až 100 °C.
Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petrolether, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachlor-5CZ 298805 B6 methan, chloroform nebo dichlormethan; alkoholy jako methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol nebo terc-butanol; ethery jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glykolethery jako ethylenglykolmonomethylether nebo ethylenglykolmonoethylether (methylglykol nebo ethylglykol), ethylenglykoldimethylether (diglyme); ketony jako aceton nebo butanon; amidy jako acetamid, dimethylacetamid, dimethylformamid (DMF); nitrily jako acetonitril; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO); nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát; nebo směsi těchto rozpouštědel.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou dále získat tak, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce V. Výchozí látky obecného vzorce IV a V jsou zpravidla známy. Sloučeniny obecného vzorce IV jsou známy například z německého patentového spisu číslo DE 196 32 549. Pokud výchozí látky obecného vzorce IV a V nejsou známy, mohou se připravovat o sobě známými způsoby. Například způsob přípravy 1-benzoyltetrahydropyridazinu je popsán v J. Med. Chem. 38, str. 4878 (1995).
Ve sloučeninách obecného vzorce V znamená zbytek -CO-F předaktivovanou karboxylovou kyselinu, zvláště halogenid karboxylové kyseliny.
Reakce sloučenin obecného vzorce IV se sloučeninami obecného vzorce V se provádí za stejných podmínek, pokud jde o reakční dobu, teplotu a rozpouštědla jako reakce sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III.
Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a organické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyse35 lina. Solí s fyziologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátů, se může používat k izolaci a/nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.
Na druhé straně se popřípadě volná zásada obecného vzorce I ze svých solí může uvolňovat zásadami (jako je například hydroxid nebo uhličitan sodný nebo draselný).
Vynález se také týká sloučenin obecného vzorce I, jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů jakožto léčiv.
Vynález se také týká sloučenin obecného vzorce I, jejich fyziologicky přijatelných solí a solvátů jakožto brzdičů fosfodiesterázy IV.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli se mohou používat pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami.
Vynález se dále také týká farmaceutických prostředků, obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, a/nebo její íýziologicky přijatelnou sůl.
-6CZ 298805 B6
Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alky5 lenglykoly, polyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát hořečnatý, mastek a vaselina. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, dražé, kapsle, prášky granuláty, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikovatelných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné soli a solváty se mohou používat k potírání nemocí, při k brzdění nebo k zabránění zánětu a svalového napětí. Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou jakožto PDE IV inhibitory obzvláště vhodné pro ošetřování alergických onemocnění, astma, chronické bronchitidy, atopické dermatitidy, lupénky a jiných kožních nemocí, zánětlivých nemocí, autoimunních nemocí, jako jsou například revmatická artritida, roztroušená skleróza, Crohnova nemoc, diabetes mellitus nebo vředová kolitida, osteoporóza, reakce odmítání transplantátů, kachexie, nádorového růstu a metastáz, sepse, poruch paměti, aterosklerózy a AIDS.
Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla používá v dávkách podobných jako jiné sloučeniny s podobným profilem působení, jako je například rolipram, s výhodou v dávce 1 až 500 mg, zvláště 5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,02 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je orální podávání.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz „zpracování obvyklým způsobem“ v následujících příkla35 dech praktického provedení znamená:
Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištění chromatografií na silika40 gelu a/nebo krystalizací.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Roztok 1,1 g l-(3-aminobenzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazinu o teplotě tání 180 °C [připravitelného katalytickou hydrogenaci l-(3-nitrobenzoyl)-3-(3ethoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazinu o teplotě tání 173 °C ve 150 ml tetra50 hydrofuranu a přítomnosti 3,5 g Raneyova niklu při teplotě místnosti] a 0,6 ml pyridinu v 50 ml acetonitrilu se smíchá s 0,5 g 4-chlorbenzoylchloridu a míchá se po dobu dvou hodin. Rozpouštědlo se odstraní a reakční směs se zpracuje obvyklým způsobem. Po překrystalování se získá N(3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-yl-karbonyl)fenyl)-4-chlorbenzoyl-3-karboxamid o teplotě tání 236 °C.
-7CZ 298805 B6
Obdobně se získá reakcí l-{3-aminobenzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetra hydropyridazinu se 3-nitrobenzoylchloridem
N-(3-3(-ethoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-ylkarbonyl)fenyl)-35 nitrobenzoyl-3-karboxamid o teplotě tání 160 °C; se 4-nitrobenzoylchloridem
N-(3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-ylkarbonyl)fenyl)-4nitrobenzoyl-3-karboxamid o teplotě tání 255 °C; se 4-methoxybenzoylchloridem io N-(3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-l_ylkarbonyl)fenyl)-4methylbenzoyl-3-karboxamid o teplotě tání 206 °C; se 4-methoxybenzoylchloridem
N-(3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-ylkarbonyl)fenyl)-4methylbenzoyl-3-karboxamid o teplotě tání 219 °C;
s benzoylchloridem
N-(3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-ylkarbonyl)fenyl)benzoyl-3karboxamid o teplotě tání 203 °C; se 3,4-dichlorbenzoylchloridem
N-(3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-ylkarbonyl)fenyl)-3,420 dichlorbenzoyl-3-karboxamid o teplotě tání 177 °C; se 4-trifluormethylbenzoylchloridem
N-(3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-ylkarbonyl)fenyl)-4trifluormethylbenzoyl-3-karboxamid o teplotě tání 207 °C; se 3-chlorbenzoylchloridem
N-{3-(3-ethoxy-A-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-ylkarbonyl)fenyl)-3chlorbenzoyl-3-karboxamid o teplotě tání 121 °C; se 4-fluorbenzoylchloridem
N-(3-(3-ethoxy-A-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-ylkarbonyl)fenyl)-4fluorbenzoyl-3-karboxamid o teplotě tání 236 °C;
se 4-butoxybenzoylchloridem
N-(3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-yIkarbonyl)fenyl)-4butoxybenzoyl-3-karboxamid o teplotě tání 123 °C; se 4-pentoxybenzoylchloridem
N-(3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyI)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-ylkarbonyl)fenyl)—435 pentoxybenzoyl-3-karboxamid o teplotě tání 145 °C; se 4-ethoxybenzoylchloridem
N-(3-(3-ethoxy-A-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-ylkarbonyl)fenyl)-4ethoxybenzoyl-3-karboxamid o teplotě tání 174 °C; se 3,4-dimethoxybenzoylchloridem
N-(3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-ylkarbonyl)fenyl)-3,4dimethoxybenzoyl-3-karboxamid o teplotě tání 160 °C; se 3-methylbenzoylchloridem
N-(3-(3-ethoxy-A-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-ylkarbonyl)fenyl)-3methylbenzoyl-3-karboxamid o teplotě tání 115 °C;
se 3-methoxybenzoylchloridem
N-(3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-ylkarbonyl)fenyl)-3methoxybenzoyl-3-karboxamid o teplotě tání 161 °C.
-8CZ 298805 B6
Příklad 2
Roztok 1,1 g l-(4-aminobenzoyl)-3-(3-ethoxy-A-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazinu o teplotě tání 154 °C [připravitelného katalytickou hydrogenací l-(4-nitrobenzoyl)-3-(3ethoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazinu o teplotě tání 159 °C ve 150 ml tetrahydrofuranu v přítomnosti 3,5 g Raneyova niklu při teplotě místnosti a 0,6 ml pyridinu v 50 ml acetonitrilu se smíchá s 0,5 g 4-nitrobenzoylchloridu a míchá se po dobu dvou hodin. Rozpouštědlo se odstraní a reakční směs se zpracuje obvyklým způsobem. Po překrystalování se získá Nio (3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-yl-karbonyl)fenyl)-4-nitrobenzoyl-4-karboxamid o teplotě tání 233 °C.
Obdobně se získá reakcí l-(4-aminobenzoyl)-3-{3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazinu se 4-methoxybenzoylchloridem
N-(3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-ylkarbonyl)fenyl)-4methylbenzoyl-4-karboxamid o teplotě tání 201 °C; se 4-fluorbenzoylchloridem
N-(3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-ylkarbonyl)fenyl)-420 fluorbenzoyl-4-karboxamid o teplotě tání 193 °C; s benzoylchloridem
N-(3-(3-ethoxy-A-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-ylkarbonyl)fenyl)benzoyl-4karboxamid o teplotě tání 186 °C; se 4-chlorbenzoylchloridem
N-{3-{3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-ylkarbonyl)fenyl)-4chlorbenzoyl-4-karboxamid o teplotě tání 200 °C; se 3-nitrobenzoylchloridem
N-(3-(3-ethoxy-A-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-ylkarbonyl)fenyl)-3nitrobenzoyl-4-karboxamid o teplotě tání 233 °C.
Příklad 3
Suspenze 4,7 g 3-[3,4-dimethoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridinu ve 150 ml tetrahydrofuranu se smíchá se 2,24 g kalium-terc-butylátu a míchá se po dobu 30 minut. Přidá se 5,44 g 3-benzoylaminobenzoylchloridu a míchá se po dobu deseti hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní a reakční směs se zpracuje obvyklým způsobem. Získá se N-(3-(3,4-dimethoxyfenyl)l,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-ylkarbonyl)fenyl)-3-benzoyl-3-karboxamid o teplotě tání 196 °C.
Obdobně se získá reakcí 3-(3,4-dimethoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazinu se 3-(3,4-dimethoxybenzoyl)aminobenzoylchloridem
N-(3-(3,4-dimethoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-yl-karbonyl)fenyl)-3,4-dimethoxybenzoyl-3-karboxamid o teplotě tání 183 °C; se 3-(3-methylbenzoyl)aminobenzoylchloridem
N-(3-(3,4-dimethoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-yl-karbonyl)fenyl)-3-methylbenzoyl-3-karboxamid o teplotě tání 171 °C; se 3-(3-chlorbenzoyl)aminobenzoylchloridem
N-(3-(3,4-dimethoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-yl-karbonyl)fenyl)-3-chlorbenzoyl-3-karboxamid o teplotě tání 172 °C;
se 3-(4-methoxybenzoyl)aminobenzoylchloridem
-9CZ 298805 B6
N-(3-(3,4-dimetlioxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-yl-karbonyl)fěnyl)-4-methoxybenzoyl-3-karboxamid o teplotě tání 203 °C.
Příklad 4
Obdobným způsobem jako podle příkladu 2 se získá reakcí l-(4-aminobenzoyl)-3-(3isopropoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazinu se 4-butoxybenzoylchloridem
N-(3-(3-isopropoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-yl-karbonyl)fenyl)-4butoxybenzoyMl-karboxamid o teplotě tání 161 °C; se 4-ethoxybenzoylchloridem
N-(3-(3-isopropoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-yl-karbonyl)fenyl)-4ethoxybenzoyl-4-karboxamid o teplotě tání 171 °C;
s benzoylchloridem
N-(3-(3-isopropoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-yl-karbonyl)fenyl)benzoyl-4-karboxamid o teplotě tání 220 °C; se 3-methylbenzoylchloridem
N-(3-(3-isopropoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-yl-karbonyl)fenyl)-320 methylbenzoyM-karboxamid o teplotě tání 196 °C; se 4-cyklopentyloxybenzoylchloridem
N-(3-(3-isopropoxy-A-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-yl-karbonyl)fenyl)-4cyklopentyloxybenzoyl-4-karboxamid o teplotě tání 163 °C; se 4-isopropoxybenzoylchloridem
N-(3-(3-isopropoxy-4-methoxyfenyl)-l ,4,5,6-tetrahydropyridazin-l -yl-karbonyl)fenyl)-4“ isopropoxybenzoyN4-karboxamid o teplotě tání 183 °C; se 4-propoxybenzoylchloridem
N-(3-(3-isopropoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-l_yl-karbonyl)fenyl)-4propoxybenzoyl^l-karboxamid o teplotě tání 171 °C.
Příklad 5
Obdobným způsobem jako podle příkladu 1 se získá reakcí l-(3-aminobenzoyl)-3-(335 cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazinu se 3-methylbenzoylchloridem
N-(3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-yl-karbonyl)fenyl)3- methylbenzoyl-3-karboxamid o teplotě tání 144 °C; se 4-methoxybenzoylchloridem
N-(3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-yl-karbonyl)fenyl)4- methoxybenzoyl-3-karboxamid o teplotě tání 194 °C; se 4-fenylbenzoylchloridem
N-(3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-yl-karbonyl)fenyl)4-fenylbenzoyl-3-karboxamid o teplotě tání 140 °C.
Příklad 6
Obdobným způsobem jako podle příkladu 1 se získá reakcí 1 -(3-aminobenzoyl)-3-(3,450 diethoxyfenyl)-! ,4,5,6-tetrahydropyridazinu
-10CZ 298805 B6 se 4-chlorbenzoylchloridem
N-(3-(3,4-diethoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-yl-karbonyl)fenyl)-4-chlorbenzoyl3-karboxamid o teplotě tání 152 °C; se 3-nitrobenzoylchloridem
N-(3-(3,4-diethoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-yl-karbonyl)fenyl)-3-nitrobenzoyl3-karboxamid o teplotě tání 105 °C; se 4-butoxybenzoylchloridem
N-(3-(3,4-diethoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-yl-karbonyl)fenyl)-4-butoxybenzoyl3-karboxamid o teplotě tání 103 °C;
ío se 4-ethoxybenzoylchloridem
N_(3-(3,4Áiethoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-yl-karbonyl)fenyl)-4-ethoxybenzoyl3-karboxamid o teplotě tání 181 °C.
Příklad 7
Obdobným způsobem jako podle příkladu 2 se získá reakcí l-(4-aminobenzoyl)-3-(3,4diethoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazinu se 4-chlorbenzoylchloridem
N-(3-(3,4-diethoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-yl-karbonyl)fenyl)-4-chlorbenzoyl4-karboxamid o teplotě tání 195 °C; se 3-nitrobenzoylchloridem
N-(3-(3,4-diethoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-yl-karbonyl)fenyl)-3-nitrobenzoyl4-karboxamid o teplotě tání 218 °C;
se 4-butoxybenzoylchloridem
N-(3-(3,4-diethoxyfenyl)-l,4,5,6_tetrahydropyridazin-l-yl-karbonyl)fenyl)-4-butoxybenzoyl4-karboxamid o teplotě tání 103 °C; se 4-ethoxybenzoylchloridem
N-(3-(3,4-diethoxyfenyl)-l ,4,5,6-tetrahydropyridazin-l -yl-karbonyl)fenyl)-4-ethoxybenzoyl30 4-karboxamid o teplotě tání 176 °C; se 4-methoxybenzoylchloridem
N-(3-(3,4-diethoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-yl-karbonyl)fenyl)-4methoxybenzoyl-4-karboxamid o teplotě tání 192 °C.
Příklad 8
Obdobným způsobem jako podle příkladu 1 se získá reakcí l-(3-aminobenzoyl)-3-(3-isopropoxyA-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazinu se 4-ethoxybenzoylchloridem
N-{3-(3-isopropoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-ylkarbonyl)fenyl)-4ethoxybenzoyl-3-karboxamid o teplotě tání 160 °C; se 4-butoxybenzoylchloridem
N-(3-(3-isopropoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-ylkarbonyl)fenyl)-445 butoxybenzoyl-3-karboxamid o teplotě tání 160 °C;
se 4-methoxybenzoylchloridem
N-(3-(3-isopropoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-ylkarbonyl)fenyl)-4methoxybenzoyl-3-karboxamid o teplotě tání 161 °C; se 4-isopropoxybenzoylchloridem
-11 CZ 298805 B6
N-(3-(3-isopropoxy-4--methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-ylkarbonyl)fenyl)-4isopropoxybenzoyl-3-karboxamid o teplotě tání 168 °C; se 3-nitrobenzoylchloridem
N-(3-(3-isopropoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-ylkarbonyl)fenyl)-35 nitrobenzoyl-3-karboxamid o teplotě tání 194 °C.
Příklad 9 ío Obdobným způsobem jako podle příkladu 1 se získá reakcí l-(3-aminobenzoyl)-3-(3,4 dimethoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazinu se 4-ethoxybenzoylchloridem
N-{3-(3,4-dimethoxyfeny 1)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin-1 -y lkarbony l)feny l)-4ethoxybenzoyl-3-karboxamid o teplotě tání 176 °C;
se 4-butoxybenzoylchloridem
N-(3-(3,4-dimethoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-ylkarbonyl)fenyl)-4butoxybenzoyl-3-karboxamid o teplotě tání 143 °C; se 4-pentoxybenzoylchloridem
N-(3-(3,4-dimethoxyfeny 1)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin-1 -ylkarbonyl)feny 1 )-420 pentoxybenzoyl-3-karboxamid o teplotě tání 140 °C; se 3-propoxybenzoylchloridem
N-(3-(3,4-dimethoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-ylkarbonyl)fenyl)-3propoxybenzoyl-3-karboxamid o teplotě tání 153 °C; se 4-hexyloxybenzoylchloridem
N-(3-(3,4-dimethoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-ylkarbonyl)fenyl)-4hexyloxybenzoyl-3-karboxamid o teplotě tání 162 °C; se 4-decyloxybenzoylchloridem
N-(3-(3,4-dimethoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-ylkarbonyl)fenyl)-4decyloxybenzoyl-3-karboxamid o teplotě tání 130 °C.
Příklad 10
Obdobným způsobem podle příkladu 1 se získá reakcí l-(3-aminobenzoyl)-3-(3-ethoxy-4 methoxyfenyl)-l ,4,5,6-tetrahydropyridazinu se 4-isopropoxybenzoylchloridem
N-(3-(3-ethoxy—4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-ylkarbonyl)fenyl)-4isopropoxybenzoyl-3-karboxami o teplotě tání 108 °C; se 3-ethoxybenhzoylchloridem
N-(3-(3-ethoxy-A-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-ylkarbonyl)fenyl)-3ethoxybenzoyl-3-karboxami o teplotě tání 142 °C; se 3-butybenzoylchloridem
N-(3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-ylkarbonyl)fenyl)-3butoxybenzoyl-3-karboxamid o teplotě tání 144 °C;
se 3-hexyloxybenzoylchloridem
N-(3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-ylkarbonyl)fenyl)-3hexyloxybenzoyl-3-karboxamid o teplotě tání 137 °C; se 4-decyloxybenzoylchloridem
- 12CZ 298805 B6
N-(3-(3-ethoxy-A-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-ylkarbonyl)fenyl)-4decyloxybenzoyl-3-karboxamid o teplotě tání 123 °C; se 3-methoxykarbonylaminobenzoylchloridem
N-(3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-ylkarbonyl)fenyl)-35 methoxykarbonylaminobenzoyl-3-karboxamid o teplotě tání 193 °C; se 3-ethoxykarbonylaminobenzoylchloridem
N-(3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-ylkarbonyl)fenyl)-3ethoxykarbonylaminobenzoyl-3-karboxamid o teplotě tání 221 °C; se 3-methansulfonylaminobenzoylchloridem ío N-(3-(3-ethoxy-A-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-ylkarbonyl)fenyl)-3methansulfonylaminobenzoyl-3-karboxamid o teplotě tání 174 °C; se 4-methoxykarbonylaminobenzoylchloridem
N-(3-(3-ethoxy-4-methoxyfeny 1)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin-1 -y lkarbony l)feny l)-4methoxykarbonylaminobenzoyl-3-karboxamid o teplotě tání 234 °C;
se 4-ethoxykarbonylaminobenzoylchloridem
N-(3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-yIkarbonyl)fenyl)-4ethoxykarbonylaminobenzoyl-3-karboxamid o teplotě tání 221 °C;
se 4-acetylaminobenzoylchloridem
N-(3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-ylkarbonyl)fenyl)-420 acetylaminobenzoyl-3-karboxamid o teplotě tání 244 °C.
Příklad 11
Obdobným způsobem jako podle příkladu 2 se získá reakcí l-(4-aminobenzoyl)-3-(3-ethoxy 4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazinu se 4-acetylaminobenzoylchloridem
N-(3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-ylkarbonyl)fenyl)-4-acetylaminobenzoyl-4-karboxamid o teplotě tání vyšší než 266 °C;
se 4-isopropylkarbonylaminobenzoylchloridem
N-(3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-ylkarbonyl)fenyl)-4isopropylkarbonylaminobenzoyM-karboxamid o teplotě tání vyšší než 260 °C; se 4-methoxykarbonylaminobenzoylchloridem
N-ý3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-ylkarbonyl)fenyl)-435 methoxykarbonylaminobenzoyM-karboxamid o teplotě tání 275 °C; se 4-ethoxykarbonylaminobenzoylchloridem
N-(3-(3-ethoxy-A-methoxyfenyl)-l ,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-ylkarbonyl)fenyl)-4ethoxykarbonylaminobenzoyl-4-karboxamid o teplotě tání 246 °C; se 4-methansulfonylaminobenzoylchloridem
N-(3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-ylkarbonyl)fenyl)-4methansulfonylaminobenzoyl-4-karboxamid o teplotě tání vyšší než 260 °C.
-13CZ 298805 B6
Příklad 12
Obdobným způsobem jako podle příkladu 1 se získá reakcí l-(3-aminobenzoyl)-3--(3,4diethoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazinu se 4-pentoxybenzoylchloridem
N-(3-(3,4-diethoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-ylkarbonyl)fenyl)-4-pentoxybenzoyl3-karboxamid o teplotě tání 145 °C; se 3-propoxybenzoylchloridem
N-(3-(3,4-diethoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-ylkarbonyl)fenyl)-3-propoxybenzoyl-3-karboxamid o teplotě tání 112 °C;
ío se 3-butyobenzoylchloridem
N-(3-(3,4-diethoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-ylkarbonyl)fenyl)-3-butoxybenzoyl3-karboxamid o teplotě tání 120 °C; se 3-hexyloxybenzoylchloridem
N-(3-(3,4-diethoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-ylkarbonyl)fenyl)-3-hexyloxy15 benzoyl-3-karboxamid o teplotě tání 151 °C; se 3-ethoxybenzoylchloridem
N-(3-(3,4Áliethoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-ylkarbonyl)fenyl)-3-ethoxybenzoyl3-karboxamid o teplotě tání 141 °C.
Následující příklady objasňují farmaceutické prostředky:
Příklad A. Injekční ampulky
Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu ve 3 1 dvakrát destilované vody se nastaví 2n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se zfiltruje a plní se do injekčních ampulek, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampulky uzavřou. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B. Čípky
Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakového másla, vlije se do formiček a nechá se vychladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad C. Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I, 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogen35 fosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu se 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH roztoku se upraví na 6,8, doplní se najeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku je možno používat jakožto očních kapek.
Příklad D. Mast
5 00 g účinné látky obecného vzorce I se smísí s 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek.
Příklad E. Tablety
Ze směsi 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se obvyklým způsobem vylisují tablety tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad F. Dražé.
Obdobně jako podle příkladu E se vylisují tablety, které se pak obvyklým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
- 14CZ 298805 B6
Příklad G. Kapsle
O sobě známým způsobem se plní do kapslí z tvrdé želatiny 2 kg účinné látky obecného vzorce I tak, že každá kapsle obsahuje 20 kg účinné látky.
Příklad H. Ampule
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 1 dvakrát destilované vody se sterilně odfiltruje a plní se do ampulí, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampule uzavřou. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad I. Inhalační sprej.
Rozpustí se 14 g účinné látky obecného vzorce I v 10 1 isotonického roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanizmem. Roztok se může stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik (přibližněO,lml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg.
Průmyslová využitelnost
Derivát arylalkanoylpyridazinu a jeho farmaceuticky přijatelné soli jsou pro schopnost brzdění 20 fosfodiesterázy IV vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování například astmatických onemocnění, alergických a zánětlivých onemocnění, autoimunních nemocí, reakcí odmítání transplantátů a k léčení poruch paměti.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY (I)B znamená fenylovou skupinu, o-, m- nebo p-methylfenylovou skupinu, o-, m- nebo p-ethylfenylovou skupinu, o-, m- nebo p-propylfenylovou skupinu, o-, m- nebo p-isopropylfenylovou35 skupinu, o-, m- nebo p—Zerc.butylfenylovou skupinu, o-, m- nebo p-dimethylaminofenylovou skupinu, o—, m- nebo p-nitrofenylovou skupinu, o-, m- nebo p-hydroxyfenylovou skupinu, o-, m- nebo p-methoxyfenylovou skupinu, o-, m- nebo p-ethoxyfenylovou skupinu, o-, m- nebo p-isopropoxyfenylovou skupinu, o-, m- nebo p-butoxyfenylovou skupinu, o-, m- nebo ppentoxyfenylovou skupinu, o-, m- nebo p-hexyloxyfenylovou skupinu, o-, m- nebo p40 decyloxyfenylovou skupinu, o-, m- nebo p-trifluormethylfenylovou skupinu, o-, m- nebo pfluorfenylovou skupinu, o-, m- nebo p-chlorfenylovou skupinu, o-, m- nebo p-bromfenylovou skupinu, o-, m- nebo p-acetylaminofenylovou skupinu, o-, m- nebo p-isopropylkarbonylaminofenylovou skupinu, o-, m- nebo p-methansulfonylaminofenylovou skupinu, o-, m- nebo pethansulfonylaminofenylovou skupinu, o-, m- nebo p-methoxykarbonylaminofenylovou skupi45 nu, o-, m- nebo p-ethoxykarbonylaminofenylovou skupinu, 2,3-, 2,4-, 2,5- 2,6-, 3,4- nebo 3,5—-15CZ 298805 B6 dimethylfenylovou skupinu, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-dihydroxyfenylovou skupinu, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-difluorfenylovou skupinu, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-dichlorfenylovou skupinu, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- nebo 3,5-dimethoxyfenylovou skupinu,R1, R2 znamenají na sobě nezávisle skupinu -OR4,R4 znamená skupinu A nebo cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku,A znamená alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou popřípadě jedním až pěti atomy fluoru a/nebo chloru,Hal znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty.
- 2. Derivát arylalkanoylpyridazinu podle nároku 1 obecného vzorce I zvolený ze souboru zahrnujícího (a) N-(3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-l ,4,5,6-tetrahydropyridazin-l -ylkarbonyl)fenyl)-4methoxybenzoyl—4-karboxamid;(b) N-(3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-ylkarbonylfenyl)-4fluorbenzoyl-4-karboxamid;(c) N-(3-(3-ethoxy-4-methoxyfeny 1)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin-1 -y lkarbonylfeny l)-4chlorbenzoyl-4-karboxamid;(d) N-(3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin- 1-y lkarbonylfenyl)-3nitrobenzoyl-4-karboxamid;(e) N-(3-(3_ethoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-ylkarbonylfenyl)-4acetylaminobenzoyM-karboxamid;(f) N-(3-(3-ethoxy-4-methoxyfeny 1)— 1,4,5,6-tetrahydropyridazin-l -ylkarbonylfenyl)-4methoxykarbonylaminobenzoyl-4-karboxamid;(g) N-(3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin-l-ylkarbonylfenyl)-4methoxykarbonylaminobenzoyl^i-karboxamid;stejně jako jejich fyziologicky nezávadné soli a solváty, přičemž zvláště výhodnou sloučeninou je (a)NA3-(3-ethoxy-A-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydroxypyridazin-l-ylkarbonyl)fenyl)-4methoxybenzoyl-4-karboxamid.
- 3. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I a jejich solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II ( II)35 kde R1 a R2 mají shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce IIINH-CO-B (lil) kde B má shora uvedený význam a L znamená atom chloru, bromu nebo hydroxylovou skupinu nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, nebo-16CZ 298805 B6 se sloučenina obecného vzorce IV kde R1, R2, mají shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V5 B - CO - L (V), kde B má shora uvedený význam a L znamená atom chloru, bromu nebo hydroxylovou skupinu nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, a/nebo se zásaditá sloučenina obecného vzorce 1 zpracováním kyselinou převádí na svoji sůl.
- 4. Derivát arylalkanoylpyridazinu podle nároku 1 obecného vzorce I a jeho fyziologicky přijatelné soli a solváty jako léčiva.
- 5. Derivát arylalkanoylpyridazinu podle nároku 1 obecného vzorce I a jeho fyziologicky přija15 telné soli a solváty jako brzdiče fosfodiesterázy IV.
- 6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku alespoň jednu sloučeninu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam a/nebo její fyziologicky přijatelnou sůl a/nebo solvát.
- 7. Způsob přípravy farmaceutického prostředku, vyznačující se tím, že se zpracovává sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo její fyziologicky přijatelné soli a/nebo její solváty s alespoň jedním pevným, kapalným nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou na vhodnou dávkovači25 formu.
- 8. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo její fyziologicky vhodné soli a solváty, pro ošetřování alergických onemocnění, astma, chronické bronchitidy, atopické dermatitidy; lupénky a jiných kožních nemocí, zánčtlivých nemocí, autoimunních nemocí, jako jsou například revmatická artritida, roztroušená30 skleróza, Crohnova nemoc, diabetes mellitus nebo vředová kolitida, osteoporózy, reakce odmítání transplantátů, kachexie, nádorového růstu a metastáz, sepse, poruch paměti, aterosklerózy a AIDS.
- 9. Použití sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo její fyziologicky vhodných solí a solvátů pro výrobu farmaceutických35 prostředků pro ošetřování alergických onemocnění, astma, chronické bronchitidy, atopické dermatitidy, lupénky a jiných kožních nemocí, zánčtlivých nemocí, autoimunních nemocí, jako jsou například revmatická artritida, roztroušená skleróza, Crohnova nemoc, diabetes mellitus nebo vředová kolitida, osteoporózy, reakce odmítání transplantátů, kachexie, nádorového růstu a metastáz, sepse, poruch paměti, aterosklerózy a AIDS.
- 10. Použití sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo jejích fyziologicky vhodných solí a solvátů pro výrobu léčiva pro potírání nemocí.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19826841A DE19826841A1 (de) | 1998-06-16 | 1998-06-16 | Arylalkanoylpyridazine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20004632A3 CZ20004632A3 (cs) | 2001-04-11 |
| CZ298805B6 true CZ298805B6 (cs) | 2008-02-06 |
Family
ID=7871071
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20004632A CZ298805B6 (cs) | 1998-06-16 | 1999-05-07 | Derivát arylalkanoylpyridazinu, zpusob jeho prípravy a farmaceutický prostredek, který ho obsahuje |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6417188B1 (cs) |
| EP (1) | EP1087946B1 (cs) |
| JP (1) | JP4137378B2 (cs) |
| KR (1) | KR100673638B1 (cs) |
| CN (1) | CN1168720C (cs) |
| AR (1) | AR019676A1 (cs) |
| AU (1) | AU750019B2 (cs) |
| BR (1) | BR9911177A (cs) |
| CA (1) | CA2335104C (cs) |
| CZ (1) | CZ298805B6 (cs) |
| DE (2) | DE19826841A1 (cs) |
| ES (1) | ES2277444T3 (cs) |
| HU (1) | HUP0102215A3 (cs) |
| ID (1) | ID27735A (cs) |
| NO (1) | NO317888B1 (cs) |
| PL (1) | PL344796A1 (cs) |
| SK (1) | SK287362B6 (cs) |
| TW (1) | TW515795B (cs) |
| WO (1) | WO1999065880A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200100418B (cs) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19915364A1 (de) * | 1999-04-06 | 2000-10-12 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von Arylalkanoylpyridazinen |
| DE19932315A1 (de) * | 1999-07-10 | 2001-01-11 | Merck Patent Gmbh | Benzoylpyridazine |
| FR2803593B1 (fr) * | 2000-01-06 | 2002-02-15 | Sanofi Synthelabo | Nouvelles tetrahydropyridines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| DE10064997A1 (de) * | 2000-12-23 | 2002-06-27 | Merck Patent Gmbh | Benzoylpyridazine |
| KR20040012720A (ko) * | 2001-02-12 | 2004-02-11 | 메르크 파텐트 게엠베하 | 심근 질환에서 제 4형 포스포디에스테라제 저해제의 용도 |
| JP2005515975A (ja) * | 2001-10-31 | 2005-06-02 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | ４型ホスホジエステラーゼ阻害剤およびこれらの使用 |
| CN1585641A (zh) | 2001-11-05 | 2005-02-23 | 默克专利有限公司 | 亚肼基－丙二腈化合物 |
| DE10224888A1 (de) * | 2002-06-05 | 2003-12-24 | Merck Patent Gmbh | Pyridazinderivate |
| DE10225574A1 (de) * | 2002-06-10 | 2003-12-18 | Merck Patent Gmbh | Aryloxime |
| NZ545547A (en) | 2003-08-29 | 2009-07-31 | Mitsui Chemicals Inc | Insecticide for agricultural or horticultural use and method of use thereof |
| SG124199A1 (en) | 2004-01-28 | 2006-09-29 | Mitsui Chemicals Inc | Amide derivatives, process for production of the same, and method for application thereof as insecticide |
| WO2007025177A2 (en) | 2005-08-26 | 2007-03-01 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
| EP2258357A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-04-06 | Braincells, Inc. | Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor |
| CA2625153A1 (en) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by pde inhibition |
| JP2009513672A (ja) | 2005-10-31 | 2009-04-02 | ブレインセルス，インコーポレイティド | 神経発生のｇａｂａ受容体媒介調節 |
| US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
| EP2382975A3 (en) | 2006-05-09 | 2012-02-29 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
| US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
| US20100216805A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
| FR2953836B1 (fr) * | 2009-12-14 | 2012-03-16 | Sanofi Aventis | Nouveaux derives (heterocycle-tetrahydro-pyridine)-(piperazinyl)-1-alcanone et (heterocycle-dihydro-pyrrolidine)-(piperazinyl)-1-alcanone et leur utilisation comme inhibiteurs de p75 |
| EP2606894A1 (en) | 2011-12-20 | 2013-06-26 | Sanofi | Novel therapeutic use of p75 receptor antagonists |
| US20150119399A1 (en) | 2012-01-10 | 2015-04-30 | President And Fellows Of Harvard College | Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19632549A1 (de) * | 1996-08-13 | 1998-02-19 | Merck Patent Gmbh | Arylalkanoylpyridazine |
-
1998
- 1998-06-16 DE DE19826841A patent/DE19826841A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-05-07 PL PL99344796A patent/PL344796A1/xx unknown
- 1999-05-07 JP JP2000554707A patent/JP4137378B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-07 AU AU42590/99A patent/AU750019B2/en not_active Ceased
- 1999-05-07 ID IDW20010080A patent/ID27735A/id unknown
- 1999-05-07 CA CA002335104A patent/CA2335104C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-07 US US09/719,467 patent/US6417188B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-07 SK SK1893-2000A patent/SK287362B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-05-07 HU HU0102215A patent/HUP0102215A3/hu unknown
- 1999-05-07 CZ CZ20004632A patent/CZ298805B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-05-07 WO PCT/EP1999/003151 patent/WO1999065880A1/de active IP Right Grant
- 1999-05-07 KR KR1020007013328A patent/KR100673638B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-07 EP EP99939760A patent/EP1087946B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-07 CN CNB998074187A patent/CN1168720C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-07 BR BR9911177-2A patent/BR9911177A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-05-07 DE DE59914151T patent/DE59914151D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-07 ES ES99939760T patent/ES2277444T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-14 TW TW088109913A patent/TW515795B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-06-16 AR ARP990102875A patent/AR019676A1/es not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-12-15 NO NO20006412A patent/NO317888B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-15 ZA ZA200100418A patent/ZA200100418B/en unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19632549A1 (de) * | 1996-08-13 | 1998-02-19 | Merck Patent Gmbh | Arylalkanoylpyridazine |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL344796A1 (en) | 2001-11-19 |
| DE59914151D1 (en) | 2007-02-22 |
| ES2277444T3 (es) | 2007-07-01 |
| SK287362B6 (sk) | 2010-08-09 |
| SK18932000A3 (sk) | 2001-06-11 |
| CN1305465A (zh) | 2001-07-25 |
| CN1168720C (zh) | 2004-09-29 |
| NO20006412D0 (no) | 2000-12-15 |
| HUP0102215A2 (hu) | 2002-03-28 |
| WO1999065880A1 (de) | 1999-12-23 |
| CZ20004632A3 (cs) | 2001-04-11 |
| DE19826841A1 (de) | 1999-12-23 |
| TW515795B (en) | 2003-01-01 |
| AR019676A1 (es) | 2002-03-13 |
| NO20006412L (no) | 2000-12-15 |
| KR20010043858A (ko) | 2001-05-25 |
| JP4137378B2 (ja) | 2008-08-20 |
| CA2335104A1 (en) | 1999-12-23 |
| US6417188B1 (en) | 2002-07-09 |
| HUP0102215A3 (en) | 2002-05-28 |
| EP1087946A1 (de) | 2001-04-04 |
| AU750019B2 (en) | 2002-07-11 |
| EP1087946B1 (de) | 2007-01-10 |
| JP2002518377A (ja) | 2002-06-25 |
| BR9911177A (pt) | 2001-03-13 |
| ZA200100418B (en) | 2002-05-07 |
| NO317888B1 (no) | 2004-12-27 |
| CA2335104C (en) | 2008-03-11 |
| KR100673638B1 (ko) | 2007-01-23 |
| ID27735A (id) | 2001-04-26 |
| AU4259099A (en) | 2000-01-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ298805B6 (cs) | Derivát arylalkanoylpyridazinu, zpusob jeho prípravy a farmaceutický prostredek, který ho obsahuje | |
| US6054590A (en) | Imidazolone anorectic agents: II. phenyl derivatives | |
| CZ291851B6 (cs) | Derivát arylalkanoylpyridazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| US20020111356A1 (en) | Arylalkylpyridazinones | |
| AU759328B2 (en) | Benzoylpyridazines | |
| US6107295A (en) | Arylalkanoyl pyridazines | |
| US6025354A (en) | Arylalkyl-thiadiazinones | |
| CZ20021251A3 (cs) | Derivát imidazolu jako inhibitor fosfodiesterázy VII, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| AU763005B2 (en) | Benzoylpyridazines | |
| KR20020000550A (ko) | 아릴알카노일피리다진의 용도 | |
| JP4198755B6 (ja) | アリールアルカノイルピリダジン誘導体 | |
| MXPA00012592A (en) | Aryl alkanoylpyridazines | |
| JPS6143171A (ja) | 新規ｎ置換３，４−ジヒドロピリミジン誘導体および循環系疾患治療剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120507 |