CZ291851B6 - Derivát arylalkanoylpyridazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents

Derivát arylalkanoylpyridazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ291851B6
CZ291851B6 CZ1999493A CZ49399A CZ291851B6 CZ 291851 B6 CZ291851 B6 CZ 291851B6 CZ 1999493 A CZ1999493 A CZ 1999493A CZ 49399 A CZ49399 A CZ 49399A CZ 291851 B6 CZ291851 B6 CZ 291851B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
tetrahydropyridazine
methoxyphenyl
formula
carbonylamino
benzoyl
Prior art date
Application number
CZ1999493A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ49399A3 (cs
Inventor
Jonas Rochus
Norbert Beier
Franz-Werner Kluxen
Michael Wolf
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of CZ49399A3 publication Critical patent/CZ49399A3/cs
Publication of CZ291851B6 publication Critical patent/CZ291851B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Deriv tu arylalkanoylpyridazinu obecn ho vzorce I, kde znamen B A, OA, NH.sub.2.n., NHA, NAA' nebo Üesti lenn² nenasycen² heterocyklus s 1 a 2 atomy N, substituovan² pop° pad 1 a 3 skupinami ze souboru Hal, A a/nebo OA, Q chyb nebo znamen C.sub.1-6.n.alkylen, R.sup.1.n., R.sup.2 .n.na sob nez visle OH, OR.sup.5.n., -S-R.sup.5.n., -SO-R.sup.5.n., -SO.sub.2.n.-R.sup.5.n., Hal, -NO.sub.2.n., -NH.sub.2.n., NHR.sup.5.n. nebo -NR.sup.5.n.R.sup.6.n., R.sup.1.n. a R.sup.2 .n.spolu dohromady tak -O-CH.sub.2.n.-O-, R.sup.5.n. a R.sup.6.n. na sob nez visle A, C.sub.3-7.n.cykloalkyl, C.sub.4-8.n.methylencykloalkyl nebo C.sub.2-8.n.alkenyl, A, A' na sob nez visle C.sub.1-10.n.alkyl substituovan² pop° pad 1 a 5 F a/nebo Cl, Hal F, Cl, Br nebo J, a jeho fyziologicky vhodn soli jsou jako to brzdi e fosfodiester zy IV vhodn pro v²robu farmaceutick²ch prost°edk pro oÜet°ov n nap° klad astma, alergi a z n tliv²ch onemocn n , autoimunn ch nemoc a reakc odm t n transplant t .\

Description

Derivát arylalkanoylpyridazmu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká derivátu arylalkanoylpyridazinu obecného vzorce I
NH-CO-B kde znamená
B skupinu A, OA, NH2, NHA, NAA' nebo nenasycenou šestičlennou heterocyklickou skupinu s 1 až 2 atomy dusíku, substituovanou popřípadě jednou, dvěma nebo třemi skupinami ze souboru zahrnujícího Hal, A a/nebo OA,
Q chybí nebo znamená alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R1, R2 na sobě nezávisle hydroxylovou skupinu, skupinu OR5, -S-R5, -SO-R5, Hal, -NO2, -NH2, NHR5nebo-NR5R6,
R1 a R2 spolu dohromady také -O-CH2-O-,
R5 a R6 na sobě nezávisle skupinu A, cykloalkylovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku, methylencykloalkylovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu s 2 až 8 atomy uhlíku,
A, A' na sobě nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou popřípadě jedním až pěti atomy fluoru a/nebo chloru,
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a jeho fyziologicky vhodné soli.
Dosavadní stav techniky
1-Benzoyltetrahydropyridaziny jakožto progesteronové receptorové ligandy jsou popsány například v J. Med. Chem. 38, str. 4878 (1995).
Úkolem vynálezu je vyvinout nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, zvláště sloučeniny, které by se mohly použít pro výrobu léčiv.
Podstata vynálezu
Zjistilo se, že sloučeniny obecného vzorce I ajejich soli mají při dobré snášenlivosti hodnotné farmaceutické vlastnosti.
Obzvláště vykazují brzdění fosfodiesterázy IV a mohou se proto používat k ošetřování astmatických onemocnění. Antiastmatické působení se může stanovit způsobem, který popsal T. Olsson (Acta allergologica 26, str. 438 až 447, 1971).
Sloučeniny obecného vzorce I vykazují kromě toho brzdící působení na vytváření tumorového nekrosového faktoru (TNF) a jsou proto vhodné pro ošetřování alergických a zánětlivých onemocnění, autoimunních nemocí a reakcí odmítání transplantátů. Kromě toho se mohou používat pro ošetřování poruch paměti.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat jako léčivově působící látky v humánní a ve veterinární medicíně. Kromě toho se mohou používat jakožto meziprodukty pro výrobu dalších léčivově působících účinných látek.
Podstatou vynálezu jsou proto sloučeniny obecného vzorce I ajejich soli.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I ajejich soli spočívá podle vynálezu v tom, že se sloučenina obecného vzorce II
kde R1 a R2 mají shora uvedený význam, nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
kde B a Q mají shora uvedený význam a L znamená atom chloru, bromu nebo hydroxylovou skupinu nebo reaktivně esterifikovanou hydroxylovou skupinu, nebo se sloučenina obecného vzorce IV
kde R1 a R2 mají shora uvedený význam, nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce V
-2CZ 291851 B6
B-CO-L (V), kde B má shora uvedený význam a L znamená atom chloru, bromu nebo hydroxylovou skupinu nebo reaktivně esterifikovanou hydroxylovou skupinu, a/nebo se zásaditá sloučenina obecného vzorce I zpracováním kyselinou převádí na svoji sůl.
Jednotlivé symboly R1, R2, B, Q a L mají u obecných vzorců I, II, III, IV a V uvedený význam, pokud není uvedeno jinak.
Symbol A a A' znamená s výhodou alkylovou skupinu, dále s výhodou alkylovou skupinu substituovanou 1 až 5 atomy fluoru a/nebo chloru.
V uvedených obecných vzorcích je alkylová skupina s výhodou nerozvětvená a má 1, 2. 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10 atomů uhlíku, s výhodou 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku a především to je skupina methylová a ethylová, trifluormethylová, pentafluorethylová nebo propylová, dále s výhodou skupina izopropylová, butylová, izobutylová, sek.-butylová, terč.-butylová, avšak také n-pentylová, neopentylová nebo izopentylová skupina.
Cykloalkylová skupina má s výhodou 3 až 7 atomů uhlíku a je to s výhodou skupina cyklopropylová a cyklobutylová dále s výhodou skupina cyklopentylová nebo cyklohexylová a dále také skupina cykloheptylová.
Methylencykloalkylová skupina má s výhodou 4 až 8 atomů uhlíku a je to s výhodou skupina methylencyklopropylová a methylencyklobutylová dále s výhodou skupina methylencyklopentylová nebo methylencyklohexylová a dále také skupina methylencykloheptylová.
Alkenylovou skupinou se míní zvláště skupina vinylová, 1- nebo 2-propenylová, 1-butenylová, izobutenylová, sek.-butenylová, dále skupina 1-pentenylová, izopentenylová nebo 1-hexenylová skupina.
Alkylenová skupina je s výhodou nerozvětvená a je to s výhodou skupina methylenová nebo ethylenová, dále také skupina propylenová nebo butylenová skupina.
Hal znamená s výhodou atom fluoru, chloru nebo bromu avšak také atom jodu.
Skupiny symbolu R1 a R2 mohou být stejné nebo různé a jsou v poloze 3 nebo 4 fenylového kruhu. Jsou to například na sobě nezávisle skupina hydroxylová, -S-CH3, -SO-CH3, -SO2-CH3, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nebo spolu dohromady methylendioxyskupina. Obzvláště s výhodou znamenají však R1 a R2 methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, cyklopentoxy, cyklopentoxyskupinu, avšak také fluormethoxyskupinu, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, 1-fluorethoxyskupinu, 2-fluorethoxyskupinu, 1,2-difluorethoxyskupinu, 2,2-difluorethoxyskupinu, 1,2,2-trifluorethoxyskupinu nebo 2,2,2-trifluorethoxyskupinu.
Skupinou B je s výhodou skupina 2-, 3- nebo 4-pyridylová, 2-, 4-, 5- nebo 6-pyrimidinylová, 3- nebo 4-pyridazinylová, pyrazinylová.
S výhodou znamená B dále skupinu methylovou, ethylovou, propylovou, n-butylovou, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu, N-methylaminoskupinu, N,N-dimethylaminoskupinu, N-ethylaminoskupinu a N,N-diethylaminoskupinu.
Skupiny, které se v obecných vzorcích vyskytují několikrát, mohou být na sobě nezávisle stejné nebo odlišné.
-3CZ 291851 B6
Vynález se tedy týká zvláště sloučenin obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců la až Id, kde zvlášť neuvedené symboly mají význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž však znamená v obecných vzorcích:
la R1 a R2 na sobě nezávisle skupinu OA,
Q chybí a
B skupinu pyridinylovou, pyrazinylovou, pyrimidinylovou,
Ib R1 a R2 na sobě nezávisle skupinu OA,
Q skupinu methylenovou a
B skupinu pyridinylovou, pyrazinylovou, pyrimidinylovou,
Ic R1 a R2 spolu dohromady skupinu -O-CH2-O-,
Q chybí a
B skupinu pyridinylovou, pyrazinylovou, pyrimidinylovou,
Id R1 a R2 na sobě nezávisle skupinu OA,
Q chybí a
B skupinu A nebo OA.
Sloučeniny obecného vzorce I a výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako HoubenWeyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Ve výchozích látkách obecného vzorce II a IV mají R1, R2 a Q shora uvedený význam, zvláště shora uvedený výhodný význam.
Ve sloučenině obecného vzorce III a IV znamená Q s výhodou methylenovou nebo ethylenovou skupinu, dále také s výhodou propylenovou nebo butylenovou skupinu.
Ve výchozích látkách obecného vzorce III a V má B shora uvedený výhodný význam, přičemž L znamená atom chloru, bromu nebo hydroxylovou skupinu nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu.
Pokud L znamená reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, znamená s výhodou alkylsulfonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku (zvláště methylsulfonyloxyskupinu) nebo arylsulfonyloxyskupinu s6 až 10 atomy uhlíku (zvláště fenylsulfonyloxyskupinu nebo p-tolylsulfonyloxyskupinu a dále také 2-naftalensulfonyloxyskupinu).
Výchozí látky se popřípadě mohou také vytvářet in šitu, to znamená, že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I. Jinak je také možné provádět reakci postupně.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou s výhodou připravovat tak, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III.
Výchozí látky obecného vzorce II a III jsou z části známy. Pokud nejsou známy, mohou se připravovat o sobě známými způsoby.
-4CZ 291851 B6
Reakce sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III se provádí v přítomnosti nebo v nepřítomnosti rozpouštědla při teplotě přibližně -20 až přibližně 150 °C, s výhodou 20 až 100 °C.
Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petrolether, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachlormethan, chloroform nebo dichlormethan; alkoholy jako methanol, ethanol, izopropanol, npropanol, n-butanol nebo terc.-butanol; ethery jako diethylether, diizopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glykolethery jako ethylenglykolmonomethylether nebo ethylenglykolmonoethylether (methylglykol nebo ethylglykol), ethylenglykoldimethylether (diglyme); ketony jako aceton nebo butanon; amidy jako acetamid, dimethylacetamid, dimethylformamid (DMF); nitrily jako acetonitril; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO); sirouhlík; organické karboxylové kyseliny jako je kyselina mravenčí nebo octová; nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát; nebo směsi těchto rozpouštědel.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou dále získat tak, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce V. Výchozí látky obecného vzorce IV a V jsou zpravidla známy. Pokud nejsou známy, mohou se připravovat o sobě známými způsoby. Například způsob přípravy 1-benzoyltetrahydropyridazinu je popsán v J. Med. Chem. 38, str. 4878(1995).
Ve sloučeninách obecného vzorce V znamená zbytek -CO-L předaktivovanou karboxylovou kyselinu, zvláště halogenid karboxylové kyseliny.
Reakce sloučenin obecného vzorce IV se sloučeninami obecného vzorce V se provádí za stejných podmínek, pokud jde o reakční dobu, teplotu a rozpouštědla jako reakce sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III.
Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu zvláště kyseliny, které poskytují fyziologicky nezávadné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a organické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, izonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylová kyselina. Soli s fyziologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátů, se může používat k izolaci a/nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.
Na druhé straně se popřípadě volná zásada obecného vzorce I ze svých solí může uvolňovat zásadami (jako je například hydroxid nebo uhličitan sodný nebo draselný).
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné soli se mohou používat pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami.
Vynález se proto také týká léčiv obecného vzorce I a jejich fyziologicky vhodných solí jakožto brzdičů fosfodiesterázy IV.
-5CZ 291851 B6
Vynález se dále také týká farmaceutických prostředků, obsahujících alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, a/nebo její fyziologicky vhodnou sůl.
Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami obecného vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktóza nebo škroby, stearát horečnatý, mastek a vazelína. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, dražé, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu vstřikovatelných prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační, stabilizační činidla a/nebo smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chuťové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné soli se mohou používat k potírání nemocí, při kterých vede zvýšení hladiny cykloadenosinmonofosfátu (cAMP) k brzdění nebo k zabránění zánětu a svalového napětí. Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu jsou obzvláště vhodné pro ošetřování alergií, astma, chronické bronchitidy, atopické dermatitidy, lupenky a jiných kožních a autoimunních nemocí.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz „zpracování obvyklým způsobem“ v následujících příkladech praktického provedení znamená:
Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištění chromatografii na silikagelu a/nebo krystalizací.
Hmotová spektrometrie (MS): El (elektronový ráz-ionizace)M+
FAB (bombardování rychlým atomem) (M+H)+
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Suspenze 4,70 g 3-(3,4-dimethoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazinu („A“) ve 150 ml tetrahydrofuranu se smíchá se 2,24 g terc.-butylátu draselného a míchá se po dobu 30 minut. Přidá se 7,3 g N-nikotinoylaminobenzoylchloridu a míchá se po dobu 10 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní a reakční směs se zpracuje obvyklým způsobem. Získá se l—(4— nikotinoylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin hydrochlorid o teplotě tání 239 °C (za rozkladu).
Obdobně se získá reakcí „A“ se 4-izonikotinoylaminobenzoylchloridem l-(4-izonikotinoylaminobenzoyl}-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin hydrochlorid o teplotě tání 247 °C (za rozkladu).
-6CZ 291851 B6
Příklad 2
Roztok 2,0 g l-(4-aminobenzoyl)-3-(3,4-diniethoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin o teplotě tání 197 °C [získatelný katalytickou hydrogenací l-(4-nitrobenzoyl)-3-(3.4-dimethoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazinu o teplotě tání 203 °C ve 150 ml tetrahydrofuranu v přítomnosti 3,5 g Raneyova niklu při teplotě místnosti] a 1,6 ml pyridinu ve 150 ml acetonitrilu se smíchá s 1,2 g nikotinoylchlorid hydrochloridu a míchá se po dobu dvou hodin. Rozpouštědlo se odstraní a reakční směs se zpracuje obvyklým způsobem. Po překrystalování se získá l-(4nikotinoylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin hydrochlorid o teplotě tání 239 °C (za rozkladu).
Obdobně se získají reakcí následujících „aminoderivátů“ l-(3-aminobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin o teplotě tání 168 °C, l-(2-aminobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin, l-(4—aminobenzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl}-l,4,5,6-tetrahydropyridazin o teplotě tání 154 °C, l-(3-aminobenzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin,
-(4-aminobenzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-l ,4,5,6-tetrahydropyridazin, o teplotě tání 168 °C, l-(3-aminobenzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin, l-(4-aminobenzoyl)-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin,
1—(4—aminobenzoyl)-3-(3-methoxy-4-methylsulfonylfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin, l-(4-aminobenzoyl)-3-(3-trifluonnethoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin, s nikotinoylchloridem následující sloučeniny:
l-(3-nikotinoylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin hydrochlorid o teplotě tání 159 °C (za rozkladu), l-(2-nikotinoylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin, l-(4-nikotinoylaminobenzoyl)-3-(3-ethoxy~4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin, l-(3-nikotinoylaminobenzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin hydrochlorid o teplotě tání 235 °C, l-(4-nikotinoylaminobenzoyl)-3-(3-cyklopenty!oxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6tetrahydropyridazin hydrochlorid o teplotě tání 224 °C (za rozkladu), l-(3-nikotinoylaminobenzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6tetrahydropyridazin, l-(4-nikotinoylaminobenzoyl)-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin, l-(4-nikotinoylaminobenzoyl)-3-(3-methoxy-4-methylsulfonylfenyl}-l,4,5,6tetrahydropyridazi n,
-7CZ 291851 B6 l-(4-nikotinoylaminobenzoyl)-3-(3-trifluormethoxy-4-methoxyfenyl)-l, 4,5,6tetrahydropyridazin.
Obdobně se získají reakcí shora uvedených „aminoderivátů“ s izonikotinoylchloridem následující sloučeniny:
l-(4-izonikotinoylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin o teplotě tání 247 °C (za rozkladu), l-(3-izonikotinoylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin hydrochlorid o teplotě tání 175 °C (za rozkladu), l-(2-izonikotinoylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin, l-(4-izonikotinoylaminobenzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin hydrochlorid o teplotě tání 266 °C, l-(3-izonikotinoylaminobenzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin, l-(4-izonikotinoylaminobenzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-l ,4,5,6tetrahydropyridazin hydrochlorid o teplotě tání 244 °C(za rozkladu), l-(3-izonikotinoylaminobenzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6tetrahydropyridazin, l-(4-izonikotinoylaminobenzoyl)-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin, l-(4-izonikotinoylaminobenzoyl)-3-(3-methoxy-4—methylsulfonylfenyl)-l, 4,5,6tetrahydropyridazin, l-(4-izonikotinoylaminobenzoyl)-3-(3-trifluormethoxy-4-methoxyfenyl)-l, 4,5,6tetrahydropyridazin.
Obdobně se získají reakcí shora uvedených „aminoderivátů“ s chloridem pikolinové kyseliny následující sloučeniny:
l-(4-pikolinoylaminobenzoyl}-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin, l-(3-pikolinoylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin, l-(2-pikolinoylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin, l-(4-pikolinoylaminobenzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin, l-(3-pikolinoylaminobenzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin, l-(4-pikolinoylaminobenzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6tetrahydropyridazin, l-(3-pikolinoylaminobenzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-l, 4,5,6tetrahydropyridazin, l-(4—pikolinoylaminobenzoyl)-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin,
-8CZ 291851 B6 l-(4-pikolinoylaminobenzoyl)-3-(3-niethoxy—4-methylsulfonylfenyl)-l, 4,5,6tetrahydropyridazin, l-(4-pikolinoylanimobenzoyl)-3-(3-trifluormethoxy-4-methoxyfenyl)-l, 4,5,6tetrahydropyridazin.
Obdobně se získají reakcí shora uvedených „aminoderivátů“ s chloridem furan-2-karboxylové kyseliny následující sloučeniny:
l-(4-(furan-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin, l-(3-(furan-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-tetrahydropyridazin, l-(2-(furan-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin,
1-(4-( furan-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-ethoxy^l-methoxyfenyl)-l,4,5,6tetrahydropyridazin, l-(3-(furan-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6tetrahydropyridazin, l-(4-(furan-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-l, 4,5,6tetrahydropyridazin, l-(3-(furan-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6tetrahydropyridazin, l-(4-(furan-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-l, 4,5,6tetrahydropyridazin, l-(4-(furan-2-karbonylamino)benzoyl)-3-{3-methoxy-4-methylsulfonylfenyl)-l,4,5,6tetrahydropyridazin, l-(4-(furan-2-karbonylamino)benzoyl}-3-(3-trifluormethoxy-4-methoxyfenyl)-l, 4,5,6tetrahydropyridazin.
Obdobně se získají reakcí shora uvedených „aminoderivátů“ s chloridem thiofen-2-karboxylové kyseliny následující sloučeniny:
l-(4-(thiofen-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin, l-(3-(thiofen-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin, l-(2-(thiofen-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin, l-(4—(thiofen-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-l ,4,5,6tetrahydropyridazin, l-(3-(thiofen-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6tetrahydropyridazin, l-(4-thiofen-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-cykIopentyloxy-4-methoxyfenyl)-l ,4,5,6tetrahydropyridazin,
-9CZ 291851 B6 l-(3-(thiofen-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6tetrahydropyridazin,
1-(4-( th iofen-2-karbonylamino)benzoy 1)-3-(3,4-methy lendioxyfenyl)-1,4,5,6tetrahydropyridazin, —(4—(th iofen-2-karbony lam ino)benzoy l)-3-(3-methoxy-4-methy lsulfonylfeny 1)-1,4,5,6tetrahydropyridazin, l-(4-(thiofen-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-trifluormethoxy-4-methoxyfenyl)-l, 4,5,6tetrahydropyridazin.
Obdobně se získají reakcí shora uvedených „aminoderivátů“ s chloridem pyrazin-2-karboxylové kyseliny následující sloučeniny:
l-(4-(pyrazin-2-karbonylamino)benzoyl}-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin o teplotě tání 213 °C, l-(3-(pyrazin-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin o teplotě tání 204 °C, l-(2-(pyrazin-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl}-l,4,5,6tetrahydropyridazin, l-(4-(pyrazin-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6tetrahydropyridazin o teplotě tání 186 °C, l-(3-(pyrazin-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-ethoxy—4-methoxyfenyl)-l,4,5,6tetrahydropyridazin, l-(4-(pyrazin-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy—4-methoxyfenyl)-l,4,5,6tetrahydropyridazin, l-(3-(pyrazin-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-l, 4,5,6tetrahydropyridazin, l-(4-(pyrazin-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-l, 4,5,6tetrahydropyridazin, l-(4-(pyrazin-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-methoxy-4-methylsulfonylfenyl)-l,4,5,6tetrahydropyridazin, l-(4-(pyrazin-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-trifluormethoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6tetrahydropyridazin.
Obdobně se získají reakcí shora uvedených „aminoderivátů“ s chloridem imidazol-4karboxylové kyseliny následující sloučeniny:
l-(4-(imidazol-4-karbonylamino)benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-l,4,5,6tetrahydropyridazin, l-(3-(imidazol-4-karbonylamino)benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-l ,4,5,6tetrahydropyridazin,
-10CZ 291851 B6 l-(2-(imidazol-4-karbonylamino)benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-l, 4,5,6tetrahydropyridazin, l-(4-(imidazol-4-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6tetrahydropyridazin, l-(3-(iniidazol-4-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-l, 4,5,6tetrahydropyridazin,
-(4-(im idazol-4-karbonylamino)benzoy l)-3-(3-cyklopenty loxy-4-methoxyfeny 1)-1,4,5,6tetrahydropyridazin, l-(3-(imidazol-4-karbonylaminó)benzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6tetrahydropyridazin, l-(4-(imidazol-4-karbonylamino)benzoyl)-3-(3.4-methylendioxyfenyl)-l, 4,5,6tetrahydropyridazin, l-(4-(imidazol-4-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-methoxy-4-methylsulfonylfenyl)-l,4,5,6tetrahydropyridazin, l-(4-(imidazol-4-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-trifluormethoxy-4-methoxyfenyl)-l ,4,5,6tetrahydropyridazin.
Obdobně se získají reakcí shora uvedených „aminoderivátů“ s chloridem 2,4-dimethylthiazol-5karboxylové kyseliny následující sloučeniny:
1—(4—(2,4-dimethylthiazol-5-karbonylamino)benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-l,4,5,6tetrahydropyridazin,
1-(3-(2,4-dimethylthiazol-3-karbonylamino)benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-l, 4,5,6tetrahydropyridazin,
1-(2-(2,4-dimethylthiazol-5-karbonylamino)benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-l, 4,5,6tetrahydropyridazin,
1-(4-(2,4-dimethylthiazol-5-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6tetrahydropyridazin,
1-(3-(2,4-dimethylthiazol-5-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-l ,4,5,6tetrahydropyridazin,
1-(4-(2,4-dimethylthiazol-5-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-
1,4,5,6-tetrahydropyridazin,
1-(3-(2,4-dimethylthiazol-5-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-
1,4,5,6-tetrahydropyridazin,
1-(4-(2,4-dimethylthiazol-5-karbonylamino)benzoyl)-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-l, 4,5,6tetrahydropyridazin,
1-(4-(2,4-dimethylthiazol-5-karbony!amino)benzoyl)-3-(3-methoxy-4-methylsulfonylfenyl)-
1,4,5,6-tetrahydropyridazin,
-11CZ 291851 B6
1-(4-(2,4-dimethylthiazol-5-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-trifluormethoxy-4-methoxyfenyl)-
1,4,5,6-tetrahydropyridazin.
Obdobně se získají reakcí shora uvedených „aminoderivátů“ s chloridem izoxazol-5karboxylové kyseliny následující sloučeniny:
l-(4-(izoxazol-5-karbonylamino)benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-l,4,5,6tetrahydropyridazin, l-(3-(izoxazol-5-karbonylamino)benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-l ,4,5,6tetrahydropyridazin, l-(2-(izoxazol-5-karbonylamino)benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-l, 4,5,6tetrahydropyridazin, l-(4-(izoxazol-5-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-l, 4,5,6tetrahydropyridazin, l-(3-(izoxazol-5-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-ethoxy—4-methoxyfenyl)-l,4,5,6tetrahydropyridazin, l-(4-(izoxazol-5-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-l, 4,5,6tetrahydropyridazin, l-(3-(izoxazol-5-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-l ,4,5,6tetrahydropyridazin,
1-(4-(izoxazol-5-karbonylamino)benzoyl)-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,4,5,6tetrahydropyridazin, l-(4-(izoxazol-5-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-methoxy-4-methylsulfonylfenyl)-l, 4,5,6tetrahydropyridazin, l-(4-(izoxazol-5-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-trifluormethoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6tetrahydropyridazin.
Obdobně se získají reakcí shora uvedených „aminoderivátů“ s chloridem pyrimidin-2karboxylové kyseliny následující sloučeniny:
l-(4-(pyrimidin-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-l,4,5,6tetrahydropyridazin,
-(3-(pyrimidin-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfeny 1)-1,4,5,6tetrahydropyridazin, l-(2-(pyrimidin-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-l,4,5,6tetrahydropyridazin, l-(4-(pyrimidin-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-l, 4,5,6tetrahydropyridazin, l-(3-(pyrimidin-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6tetrahydropyridazin,
-12CZ 291851 B6 l-(4-(pyrimidin-2-karbonylamino)benzoyl)~3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6tetrahydropyridazin, l-(3-(pyrimidin-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-cykIopentyloxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6tetrahydropyridazin, l-(4-(pyrimidin-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-l, 4,5,6tetrahydropyridazin, l-{4—(pyrimidin-2-karbonylamino)benzoyl)-3-(3-methoxy-4-methylsulfonylfenyl)-l,4,5,6tetrahydropyridazin, l-(4-(pyrimidin-2-karbonylamino)benzoyl}-3-(3-trifluormethoxy-4-methoxyfenyl)-l, 4,5,6tetrahydropyridazin.
Obdobně se získají reakcí shora uvedených „aminoderivátů“ s chloridem pyrimidin-4karboxylové kyseliny následující sloučeniny:
l-<4-(pyrimidin-4-karbonylamino)benzoyl-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-l, 4,5,6tetrahydropyridazin o teplotě tání 196 °C, l-(3-{pyrimidin-4-karbonylamino)benzoyl-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-l,4,5,6tetrahydropyridazin, l-(2-(pyrimidin-4-karbonylamino)benzoyl-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-l, 4,5,6tetrahydropyridazin, l-(4-(pyrimidin-4-karbonylamino)benzoyl-3-(3-ethoxy-4—methoxyfenyl)-l, 4,5,6tetrahydropyridazin, l-(3-(pyrimidin-4-karbonylamino)benzoyl-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-l, 4,5,6tetrahydropyridazin, l-(4-(pyrimidin-4-karbonylamino)benzoyl-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6tetrahydropyridazin, l-(3-(pyrimidin-4-karbonylamino)benzoyl-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-l, 4,5,6tetrahydropyridazin, l-(4-(pyrimidin-4-karbonylamino)benzoyl)-3-{3,4-methylendioxyfenyl)-l,4,5,6tetrahydropyridazin, l-(4-(pyrimidin-4-karbonylamino)benzoyl-3-(3-methoxy-4-methylsulfonylfenyl)-l, 4,5,6tetrahydropyridazin, l-(4-(pyrimidin-4-karbonylamino)benzoyl-3-(3-trifluormethoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6tetrahydropyridazin.
Obdobně se získají reakcí následujících sloučenin:
l-(4-aminobenzylkarbonyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-l,4.5,6-tetrahydropyridazin, l-(3-aminobenzylkarbonyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin, l-(2-aminobenzylkarbonyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin,
-13CZ 291851 B6 l-(4-aminobenzylkarbonyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin, l-(3-aminobenzylkarbonyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin, l-(4-aminobenzylkarbonyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-l, 4,5,6tetrahydropyridazin, l-(3-aminobenzylkarbonyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)“l, 4,5,6tetrahydropyridazin, l-(4-aminobenzylkarbonyl)-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin, l-(4-aminobenzylkarbonyl)-3-(3-methoxy-4-methylsulfbnylfenyl)-l, 4,5,6tetrahydropyridazin, l-(4-aminobenzylkarbonyl)-3-(3-trifluormethoxy-4-methoxyfenyl)-l, 4,5,6tetrahydropyridazin, s nikotinoylchloridem následující sloučeniny:
l-(4-nikotinoylaminobenzylkarbonyl}-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin hydrochlorid o teplotě tání 225 °C, l-(3-nikotinoylaminobenzylkarbonyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin, l-(2-nikotinoylaminobenzylkarbonyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin, l-(4-nikotinoylaminobenzylkarbonyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6tetrahydropyridazin, l-(3-nikotinoylaminobenzylkarbonyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6tetrahydropyridazin, l-(4-nikotinoylaminobenzylkarbonyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6tetrahydropyridazin, l-(3-nikotinoylaminobenzylkarbonyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6tetrahydropyridazin, l-(4-nikotinoylaminobenzylkarbonyl)-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,4,5,6tetrahydropyridazin, l-(4-nikotinoylaminobenzylkarbonyl)-3-(3-methoxy-4-methylsulfonylfenyl}-l ,4,5,6tetrahydropyridazin, l-(4-nikotinoylaminobenzylkarbonyl)-3-(3-trifluormethoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6tetrahydropyridazin.
-14CZ 291851 B6
Obdobně se získá reakcí l-(4-aminobenzylkarbonyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazinu s izonikotinoylchloridem l-(4-izonikotinoylaminobenzylkarbonyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin hydrochlorid o teplotě tání 209 °C a s ethylesterem chlormravenčí kyseliny l-(4-ethoxykarbonylaminobenzylkarbonyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-l, 4,5,6tetrahydropyridazin o teplotě tání 143 °C.
Příklad 3
Roztok 2,0 g l-(4-aminobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazinu o teplotě tání 197 °C a 0,8 ml pyridinu ve 160 ml dichlormethanu se smíchá s 0,6 g ethylesteru chlormravenčí kyseliny („B“) a míchá se po dobu dvou hodin. Rozpouštědlo se odstraní a reakční směs se zpracuje obvyklým způsobem. Po překrystalování ze systému izopropanol/petrolether se získají 2,2 g l-(4-ethoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin o teplotě tání 165 °C.
Obdobně se získají reakcí následujících „aminoderivátů“
-(3-aminobenzoy 1)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin, l-(2-aminobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-l ,4,5,6-tetrahydropyridazin, l-(4-aminobenzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin, l-(3-aminobenzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin, l-(4-aminobenzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin, l-(3-aminobenzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-l ,4,5,6-tetrahydropyridazin, l-(4-aminobenzoyl)-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin, l-(4-aminobenzoyl)-3-(3-methoxy-4-methylsulfonylfenyl)-l ,4,5,6-tetrahydropyridazin, l-(4-aminobenzoyl)-3-(3-trifluormethoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin, se sloučeninou „B“ l-(3-ethoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin o teplotě tání 181 °C,
-(2-ethoxykarbony lam inobenzoy 1)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-1,4,5,6-tetrahydropyridazin, l-(4-ethoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-l, 4,5,6tetrahydropyridazin o teplotě tání 147 °C,
-(3-ethoxykarbony lam inobenzoy l)-3-(3-ethoxy—4-methoxyfenyl)-1,4,5,6tetrahydropyridazin,
-15CZ 291851 B6 l-(4-ethoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3-cyklopentyloxj-4-methoxyfenyl)-l ,4,5,6tetrahydropyridazin o teplotě tání 166 °C, l-(3-ethoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-l, 4,5,6tetrahydropyridazin, l-(4-ethoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin, l-(4-ethoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3-methoxy-4-methylsulfonylfenyl)-l, 4,5,6tetrahydropyridazin, l-(4-ethoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3-(3-trifluormethoxy-4-methoxyfenyl)-l, 4,5,6tetrahydropyridazin.
Obdobně se získají reakcí shora uvedených „aminoderivátů“ a methylesteru chlormravenčí kyseliny následující sloučeniny:
l-(4-methoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin o teplotě tání 226 °C, l-(3-methoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin, l-(2-methoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin, l-(4-methoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6tetrahydropyridazin, l-(3-methoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-l, 4,5,6tetrahydropyridazin, l-(4-methoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-l ,4,5,6tetrahydropyridazin o teplotě tání 168 °C, l-(3-methoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)“l, 4,5,6tetrahydropyridazin, l-(4-methoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,4,5,6tetrahydropyridazin, l-(4-methoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3-methoxy-4-methylsulfonylfenyl)-l,4,5,6tetrahydropyridazin, l-(4-methoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3-trifluormethoxy-4-methoxyfenyl)-l, 4,5,6tetrahydropyridazin.
Obdobně se získají reakcí shora uvedených „aminoderivátů“ a acetylchloridu následující sloučeniny:
l-(4-acetamidobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin o teplotě tání
230 °C, l-(3-acetamidobenzoyl)-3-(3,4—dimethoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin, l-(2-acetamidobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin,
-16CZ 291851 B6 l-(4-acetamidobenzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin, l-(3-acetamidobenzoyl)-3-(3“ethoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin, l-(4~acetamidobenzoyl)-3-(3-cykIopentyloxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin, l-(3-acetamidobenzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin, l-(4-acetamidobenzoyl)-3-(3,4-methylendioxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin, l-(4-acetamidobenzoyl)-3-(3-methoxy-4-methylsulfonylfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin, l-(4-acetamidobenzoyl)-3-(3-trifluormethoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin.
Příklad 4
Roztok 2,0 g l-(4-aminobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazinu a 0,8 ml N-ethylizokyanátu ve 160 ml dichlormethanu se míchá po dobu dvou hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní a reakční směs se zpracuje obvyklým způsobem. Po překrystalování ze systému izopropanol/petrolether se získá 2,1 g l-(4-ethylureidobenzoyl)-3(3,4-dimethoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazinu.
Následující příklady objasňují farmaceutické prostředky:
Příklad A. Injekční ampulky
Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu ve 3 1 dvakrát destilované vody se nastaví 2N kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se zfiltruje a plní se do injekčních ampulek, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampulky uzavřou. Každá injekční ampulka obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B. Čípky
Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do formiček a nechá se vychladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad C. Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I, 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu se 12 molekulami vody a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH roztoku se upraví na 6,8, doplní se najeden litr a steriluje se ozářením. Tohoto roztoku je možno používat jakožto očních kapek.
Příklad D. Mast
500 mg účinné látky obecného vzorce I se smísí s 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek.
-17CZ 291851 B6
Příklad E. Tablety
Ze směsi 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se obvyklým způsobem vylisují tablety tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad F. Dražé
Obdobně jako podle příkladu E se vylisují tablety, které se pak obvyklým způsobem povléknou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad G. Kapsle
O sobě známým způsobem se plní do kapslí z tvrdé želatiny 2 kg účinné látky obecného vzorce I tak, že každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad H. Ampule
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 1 dvakrát destilované vody se sterilně zfiltruje a plní se do ampulí, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se ampule uzavřou. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad I. Inhalační sprej
Rozpustí se 14 g účinné látky obecného vzorce I v 10 1 izotonického roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanizmem. Roztok se může stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik (přibližně 0,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg.
Průmyslová využitelnost
Derivát arylalkanoylpyridazinu a jeho farmaceuticky vhodné soli jsou pro schopnost brzdění fosfodiesterázy IV vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování astmatických onemocnění, alergických a zánětlivých onemocnění, autoimunních nemocí, reakcí odmítání transplantátů a k léčení poruch paměti.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát arylalkanoyipyridazinu obecného vzorce I kde znamená
    B skupinu A, OA, NH2, NHA, NAA' nebo nenasycenou šestičlennou heterocyklickou skupinu s 1 až 2 atomy dusíku, substituovanou popřípadě jednou, dvěma nebo třemi skupinami ze souboru zahrnujícího Hal, A a/nebo O A,
    Q chybí nebo znamená alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
    R1, R2 na sobě nezávisle hydroxylovou skupinu, skupinu OR5, -S-R5, -SO-R5, -SO2-R5, Hal, -NO2,-NH2, NHR5 nebo-NR5R6,
    R‘ a R2 spolu dohromady také -O-CH2-O-,
    R’ a R6 na sobě nezávisle skupinu A, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku, methylencykloalkylovou skupinu se 4 až 8 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu s 2 až 8 atomy uhlíku,
    A, A' na sobě nezávisle alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou popřípadě jedním až pěti atomy fluoru a/nebo chloru,
    Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, a jeho fyziologicky vhodné soli.
  2. 2. Derivát arylalkanoyipyridazinu podle nároku 1 volený ze souboru zahrnujícího (a) l-(4-nikotinoylaminobenzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6-tetrahydropyridazin, (b) l-(4-ethoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6tetrahydropyridazin, (c) 1 -(4-nikotinoylaminobenzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-l ,4,5,6tetrahydropyridazin, (d) l-(4-ethoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy—4—methoxyfenyl)-l ,4,5,6tetrahydropyridazin,
    -19CZ 291851 B6 (e) l-(4-izonikotinoylaminobenzoyl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6tetrahydropyridazin, (f) l-(4-izonikotinoylaminobenzoyl)-3-(3-cyklopentyloxy-4-methoxyfenyl)-l,4,5,6tetrahydropyridazin, (g) l-(4-nikotinoylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-l ,4,5,6-tetrahydropyridazin a (h) 1 -(4-ethoxykarbonylaminobenzoyl)-3-(3,4-dimethoxyfeny 1)-1,4,5,6-tetrahydropyr idazin.
  3. 3. Způsob přípravy derivátu podle nároku 1 obecného vzorce I a jejich solí, vyznačující se t í m , že se sloučenina obecného vzorce II kde R1 a R2 mají shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III kde B a Q mají shora uvedený význam a L znamená atom chloru, bromu nebo hydroxylovou skupinu nebo reaktivně esterifikovanou hydroxylovou skupinu, nebo se sloučenina obecného vzorce IV kde R1 a R2 mají shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V
    B-CO-L (V), kde B má shora uvedený význam a L znamená atom chloru, bromu nebo hydroxylovou skupinu nebo reaktivně esterifikovanou hydroxylovou skupinu, a/nebo se zásaditá sloučenina obecného vzorce I zpracováním kyselinou převádí na svoji sůl.
    -20CZ 291851 B6
  4. 4. Způsob přípravy farmaceutického prostředku, vyznačující se tím, že se zpracovává sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo její fyziologicky vhodné soli s alespoň jedním pevným, kapalným nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou na vhodnou dávkovači formu.
  5. 5. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku alespoň jednu sloučeninu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam a/nebo její fyziologicky vhodnou sůl.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo její fyziologicky vhodné soli pro potírání astma, alergií a zánětlivých onemocnění, autoimunních nemocí a reakcí odmítání transplantátů.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo její fyziologicky vhodné soli jakožto brzdiče fosfodiesterázy IV.
  8. 8. Použití sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde jednotlivé symboly mají v nároku 1 uvedený význam, a/nebo její fyziologicky vhodné soli pro výrobu farmaceutických prostředků.
CZ1999493A 1996-08-13 1997-08-01 Derivát arylalkanoylpyridazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje CZ291851B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19632549A DE19632549A1 (de) 1996-08-13 1996-08-13 Arylalkanoylpyridazine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ49399A3 CZ49399A3 (cs) 1999-05-12
CZ291851B6 true CZ291851B6 (cs) 2003-06-18

Family

ID=7802479

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1999493A CZ291851B6 (cs) 1996-08-13 1997-08-01 Derivát arylalkanoylpyridazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Country Status (24)

Country Link
US (1) US6479494B1 (cs)
EP (1) EP0922036B1 (cs)
KR (1) KR100554876B1 (cs)
CN (1) CN1109022C (cs)
AR (1) AR009069A1 (cs)
AT (1) ATE262512T1 (cs)
AU (1) AU725652B2 (cs)
BR (1) BR9711066A (cs)
CA (1) CA2263417C (cs)
CZ (1) CZ291851B6 (cs)
DE (2) DE19632549A1 (cs)
DK (1) DK0922036T3 (cs)
ES (1) ES2214633T3 (cs)
HK (1) HK1021732A1 (cs)
HU (1) HUP0001760A3 (cs)
NO (1) NO312295B1 (cs)
PL (1) PL331557A1 (cs)
PT (1) PT922036E (cs)
RU (1) RU2201923C2 (cs)
SI (1) SI0922036T1 (cs)
SK (1) SK282480B6 (cs)
TW (1) TW427980B (cs)
WO (1) WO1998006704A1 (cs)
ZA (1) ZA977206B (cs)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19826841A1 (de) * 1998-06-16 1999-12-23 Merck Patent Gmbh Arylalkanoylpyridazine
DE19850701A1 (de) 1998-11-04 2000-05-11 Merck Patent Gmbh Benzoylpyridazine
DE19915364A1 (de) * 1999-04-06 2000-10-12 Merck Patent Gmbh Verwendung von Arylalkanoylpyridazinen
DE19915365A1 (de) * 1999-04-06 2000-10-12 Merck Patent Gmbh Tetrahydropyridazin-Derivate
DE19932315A1 (de) * 1999-07-10 2001-01-11 Merck Patent Gmbh Benzoylpyridazine
CA2715683A1 (en) 1999-08-21 2001-03-01 Nycomed Gmbh Synergistic combination
US7135287B1 (en) 1999-10-02 2006-11-14 Biosite, Inc. Human antibodies
US6794132B2 (en) 1999-10-02 2004-09-21 Biosite, Inc. Human antibodies
US6680209B1 (en) 1999-12-06 2004-01-20 Biosite, Incorporated Human antibodies as diagnostic reagents
DE10064997A1 (de) 2000-12-23 2002-06-27 Merck Patent Gmbh Benzoylpyridazine
WO2002072103A1 (en) * 2001-02-12 2002-09-19 Merck Patent Gmbh Use of type 4 phosphodiesterase inhibitors in myocardial diseases
EP1463509A1 (en) * 2001-10-31 2004-10-06 MERCK PATENT GmbH Type 4 phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
CN1585641A (zh) 2001-11-05 2005-02-23 默克专利有限公司 亚肼基－丙二腈化合物
DE10224888A1 (de) 2002-06-05 2003-12-24 Merck Patent Gmbh Pyridazinderivate
DE10225574A1 (de) * 2002-06-10 2003-12-18 Merck Patent Gmbh Aryloxime
DE10227269A1 (de) * 2002-06-19 2004-01-08 Merck Patent Gmbh Thiazolderivate
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
CA2625153A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
US20070112017A1 (en) 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
MY153720A (en) 2005-11-15 2015-03-13 Otsuka Pharma Co Ltd Oxazole compound and pharmaceutical composition
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP2377531A2 (en) 2006-05-09 2011-10-19 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US7678808B2 (en) 2006-05-09 2010-03-16 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
WO2008030651A1 (en) * 2006-09-08 2008-03-13 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
WO2013106547A1 (en) 2012-01-10 2013-07-18 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR9306661A (pt) * 1992-07-01 1998-12-08 Ortho Pharma Corp 1-arilsulfonil arilcarbonil E 1-arilfosfonil-3-fenil 1,4,5,6-tetra-hidropidazinas

Also Published As

Publication number Publication date
KR20000029921A (ko) 2000-05-25
HUP0001760A3 (en) 2001-07-30
SI0922036T1 (en) 2004-06-30
ZA977206B (en) 1999-11-12
CA2263417C (en) 2006-03-28
RU2201923C2 (ru) 2003-04-10
DE19632549A1 (de) 1998-02-19
PT922036E (pt) 2004-06-30
AR009069A1 (es) 2000-03-08
ES2214633T3 (es) 2004-09-16
AU725652B2 (en) 2000-10-19
JP4198755B2 (ja) 2008-12-17
DE59711450D1 (en) 2004-04-29
US6479494B1 (en) 2002-11-12
CZ49399A3 (cs) 1999-05-12
CN1109022C (zh) 2003-05-21
ATE262512T1 (de) 2004-04-15
EP0922036B1 (de) 2004-03-24
HUP0001760A2 (hu) 2001-05-28
PL331557A1 (en) 1999-07-19
SK282480B6 (sk) 2002-02-05
KR100554876B1 (ko) 2006-02-24
SK16899A3 (en) 1999-12-10
HK1021732A1 (en) 2000-06-30
CA2263417A1 (en) 1998-02-19
BR9711066A (pt) 1999-08-17
DK0922036T3 (da) 2004-07-26
CN1227547A (zh) 1999-09-01
AU4013397A (en) 1998-03-06
EP0922036A1 (de) 1999-06-16
TW427980B (en) 2001-04-01
NO990676D0 (no) 1999-02-12
NO990676L (no) 1999-02-12
NO312295B1 (no) 2002-04-22
JP2001503022A (ja) 2001-03-06
WO1998006704A1 (de) 1998-02-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ291851B6 (cs) Derivát arylalkanoylpyridazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
US7173025B1 (en) Aminoheterocyclic derivatives as antithrombotic or anticoagulant agents
CZ286567B6 (cs) Derivát arylalkyldiazinonu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
CZ124099A3 (cs) Derivát amidu aminothiofenkarboxylové kyseliny, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
CA2335104C (en) Arylalkanoylpyridazines
JP2005538138A (ja) Ｐｄｅ４インヒビターとしてのピリダジノン誘導体
CZ294697B6 (cs) Derivát benzofuranu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
DE19543639A1 (de) Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
EP1367054A1 (en) Heterocyclic factor Xa inhibitors
CZ113296A3 (en) Arylalkylpyridazinone derivative, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof
CZ20011551A3 (cs) Derivát benzoylpyridazinu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
US6107295A (en) Arylalkanoyl pyridazines
CZ286635B6 (cs) Derivát arylalkylthiadiazinonu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
AU763005B2 (en) Benzoylpyridazines
SK100096A3 (en) 1,3-benzodioxole-5-ylacetic acid derivative, preparing process thereof and pharmaceutical composition containing them
US20090312556A1 (en) N-(2-aminiphenyl)-4-(5-((ethylamino)methyl)-1,2-thiazol-2-yl) benzamide and n-(2-aminophenyl)-4-(5-((isopropylamino)methyl)-1,2-thiazol-2-yl) benzamide as hdac inhibitors
KR20020000550A (ko) 아릴알카노일피리다진의 용도
CZ2003794A3 (cs) Derivát thienopyrimidinu, způsob jeho přípravy, jeho použití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
Branigan Darmstadt, all of Germany
MXPA00000505A (en) Heterocyclic derivatives which inhibit factor xa
SK13652001A3 (sk) Použitie derivátov arylalkanoylpyridazínu

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20100801