CZ124099A3 - Derivát amidu aminothiofenkarboxylové kyseliny, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents

Derivát amidu aminothiofenkarboxylové kyseliny, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ124099A3
CZ124099A3 CZ991240A CZ124099A CZ124099A3 CZ 124099 A3 CZ124099 A3 CZ 124099A3 CZ 991240 A CZ991240 A CZ 991240A CZ 124099 A CZ124099 A CZ 124099A CZ 124099 A3 CZ124099 A3 CZ 124099A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
ylcarbamoyl
carbamoyl
formula
acid
benzoic acid
Prior art date
Application number
CZ991240A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ297253B6 (cs
Inventor
Rochus Jonas
Pierre Schelling
Franz-Werner Kluxen
Maria Christadler
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of CZ124099A3 publication Critical patent/CZ124099A3/cs
Publication of CZ297253B6 publication Critical patent/CZ297253B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Vynález se týká derivátu amidu aminothiofenkarboxylové kyseliny obecného vzorce I
kde znamená
R1 a R2 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, alkenyl, alkinyl, CF3 nebo Hal, přičemž jeden ze symbolů znamená vždy jinou skupinu než atom vodíku, nebo
R1 a R2 spolu dohromady také alkylen s 3 až 5 atomy uhlíku,
R3 a R4 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, NO2 , NH2 , nebo Hal nebo
R3 a R4 spolu dohromady také skupinu -0-CH2-CH2-, -0-CH2-Onebo -0-CH2-CH2-O-,
A a A’ na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
Rs skupinu -X-Y, • ·
X skupinu CO, CS nebo SO2,
Y nesubstituovaný nebo jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu COOH, COOA, CONH2, CONAA’, CONHA, CN, NHSO2A, N(SO2A)2 a SO2A substituovaný nasycený nebo nenasycený 5 až 7 členný isocyklický nebo heterocyklický kruh,
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a n O, 1, 2 nebo 3 a jeho fyziologicky vhodné soli.
Dosavadní stav techniky
Chinazoliny s brzdicí aktivitou cGMP-fosfodiesterázy jsou popsány v literatuře (například J. Med. Chim. 36, str. 3765, 1993 a 37, str. 2106, 1994). Pyrazolopyrimidony, které jsou vhodné k ošetřování poruch potence, jsou popsány například ve světovém patentovém spise číslo WO 94/28902.
Biologická aktivita sloučenin obecného vzorce I se může doložit způsoby, které jsou popsány například ve světovém patentovém spise číslo WO 93/06104 nebo WO 94/28902.
Afinita sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu pro cGMP- a cAMP-fosfodiesterázu se stanovuje jejich hodnotou ICso (koncentrace inhibitoru potřebná pro 50% inhibici enzymatické akt ivi ty).
Pro provádění stanovení se mohou používat o sobě známými způsoby izolované enzymy (například W.J. Thompson a kol.,
Biochem. 10, str. 311, 1971). Pro provádění zkoušek se může používat modifikovaný batch způsob, který popsal W.J. Thom• · pson a M.M. Appelman (Biochem. 18, str. 5228, 1979).
úkolem vynálezu je vyhledat nové sloučeniny s hodnotnými vlastnostmi, zvláště sloučeniny, které by se mohly používat pro výrobu léčiv.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli, přičemž se zjistilo, že při dobré snášenlivosti mají velmi hodnotné farmakologické vlastnosti.
Obzvláště vykazují specifickou inhibici cGMP-fosfodiesterázy (PDE V).
Sloučeniny obecného vzorce I jsou proto vhodné pro ošetřování onemocnění srdečního oběhového systému, zvláště nedostatečnosti srdce a k terapii poruch potence.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou používat jako léčivě účinných látek v humánní a ve veterinární medicíně. Může se jich také používat pro výrobu dalších účinných látek pro léčiva.
Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I a jejich solí spočívá podle vynálezu v tom, že se
a) nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II
A
(II) • « < · ·> · kde R1, R2, R3 a R4 a n mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III
L - R5 (III) kde Rs má shora uvedený význam a kde znamená
L atom chloru, bromu nebo jodu nebo hydroxylovou nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, nebo
b) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV
(IV) kde R1, R2, R5 a A mají shora uvedený význam a kde znamená L atom chloru, bromu nebo jodu nebo hydroxylovou nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce V
kde R3, R4 a n mají shora uvedený význam, nebo
c) ve sloučenině obecného vzorce I se skupina symbolu R3, R4 a/nebo Rs převádí na jinou skupinu symbolu R3, R4 a/nebo R5 tím, že se esterová skupina zmýdelňuje nebo se nitroskupina redukuje, a/nebo se kyselina obecného vzorce I zpracováním zásadou převádí na svoji sůl.
« ·
Skupiny symbolu R1 , R2 , R3 , R4 , R5 , A, L a n v obecných vzorcích I, II, III, IV a V mají vždy shora uvedený význam, pokud není výslovně uvedeno jinak.
Symbol A a A’ znamená s výhodou vždy na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
V uvedených obecných vzorcích je alkylová skupina s výhodou nerozvětvená a má 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, s výhodou 1, 2, 3, 4 nebo 5 atomů uhlíku a s výhodou je to skupina methylová, ethylová nebo propylová, dále s výhodou skupina isopropylová, butylová, isobutylová, sek.-butylová, terč.-butylová, avšak také n-pentylová, neo-pentylová nebo isopentylová skupina.
Alkylenová skupina je s výhodou nerozvětvená a je to s výhodou skupina propylenová, butylenová nebo pentylenová.
S výhodou jeden ze symbolů R1 a R2 znamená atom vodíku, zatím co druhý znamená s výhodou skupinu propylovou nebo butylovou, obzvláště s výhodou však skupinu ehtylovou nebo methylovou. Dále znamenají R1 a R2 také spolu dohromady s výhodou skupinu propylenovou, butylenová nebo pentylenová.
Symbol Hal znamená s výhodou atom fluoru, chloru nebo bromu avšak také atom jodu.
Alkenylovou skupinou je s výhodou skupina vinylová, 1-propenylová nebo 2-propenylová, 1-butenylová, isobutenylová, sek.-butenylová, dále s výhodou skupina 1-pentenylová, isopentenylová nebo 1-hexenylová skupina.
Alkinylovou skupinou je s výhodou skupina ethinylová, propin-l-ylová, butin-l-ylová, butin-2-ylová, pentin-l-ylová, pentin-2-ylová nebo pentin-3-ylová skupina.
• · • ·
Skupiny symbolu R3 a R4 mohou být stejné nebo různé a jsou s výhodou v poloze 3 nebo 4 fenylového jádra. Znamenají na sobě nezávisle například atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu například methy1aminoskupinu, dialkylaminoskupinu například dimethy1aminoskupinu, atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, nebo dohromady ethylenoxyskupinu, methylenoxyskupinu nebo ethyl endioxyskupinu. S výhodou také znamenají vždy alkoxyskupinu, například methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo propoxyskupinu.
Symbol Y znamená s výhodou nesubstituovanou nebo jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu COOH, COOCHa , COOC2H5, CONH2 , CON(CH3)2, CONHCH3 , CN, NHSO2CH3, N(SO2CH3)2 a SO2CH3 substituovanou skupinu cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou, fenylovou, 2- nebo 3-furylovou, 2- nebo 3-thieny1ovou, 1-, 2- nebo 3-pyrro1y1ovou, 1-,2-, 4- nebo 5-imidazolylovou, 1-, 3-, 4- nebo 5-pyrazolylovou, 2-, 4- nebo 5-oxazo1ylovou, 3-, 4- nebo 5-isoxazo1y1ovou, 2-, 4nebo 5-thiazolylovou, 3-, 4- nebo 5-isothiazolylovou, 2-, 3nebo 4-pyridylovou, 2-, 4-, 5- nebo 6-pyrimidinylovou, dále s výhodou skupinu 1,2,3-triazo1-1-, -4- nebo 5-ylovou, 1,2,4triazol-1-, 3- nebo 5-ylovou, 1- nebo 5-tetrazolylovou, 1,2,3oxadiazol-4- nebo 5-ylovou, 1,2,4-oxadiazol-3- nebo 5-ylovou, 1,3,4-thiadiazol-2-nebo -5-ylovou, 1,2,4-thiadiazo1-3- nebo 5ylovou, 1,2,3-thiadiazol-4- nebo -5-ylovou, 3- nebo 4-pyridazinylovou nebo pyrazinylovou skupinu.
Symbol Y znamená obzvláště skupinu 4-methoxykarbony1fenylovou, 4-karboxyfenylovou, 4-methoxykarbonylcyklohexylovou, 4karboxycyklohexylovou, 4-methylsulfonamidofenylovou, 4-methylsulfonamidocyklohexylovou, 4-aminokarbony1fenylovou nebo 4-aminokarbonylcyklohexylovou skupinu.
Symbol X znamená s výhodou skupinu CO, dále CS nebo SO2.
« · « · « · · · * · · — · ·· · · · · rát,
Pokud se některé skupiny vyskytují ve sloučenině několikmohou být na sobě nezávisle odlišné nebo stejné.
Podstatou vynálezu jsou zvláště sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých alespoň jeden ze symbolů má shora uvedený výhodný význam. Některými výhodnými skupinami sloučenin obecného vzorce I jsou následující sloučeniny dílčích vzorců Ia až Ie, přičemž pokud nejsou jednotlivé symboly charakterizovány, mají význam jako u obecného vzorce I a jednotlivé uvedené symboly znamenaj í:
Ia Y nesubstituovanou nebo jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu COOH, COOA, CONH2, CONAA’, CONHA, CN, NHSO2A, N(SO2A)2 a SO2A substituovanou fenylovou nebo cyklohexylovou skupinu;
lb R1 , R2 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, NO2, CF3 nebo Hal, přičemž alespoň jeden ze symbolů znamená vždy jinou skupinu než atom vodíku,
R3, R4 spolu dohromady skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -0-CH2-CH2-O-,
X skupinu CO,
Y nesubstituovanou nebo jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu COOH, COOA, CONH2, CONAA’, CONHA, CN, NHSO2A, N(SO2A)2 a SO2A substituovanou fenylovou nebo cyklohexylovou skupinu, η 1;
Ic R1 , R2 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, NO2, CF3 nebo Hal, přičemž alespoň jeden ze symbolů znamená vždy jinou skupinu než atom vodíku, nebo
R3 ,
X
Y η
Id R1 ,
R3 , χ
γ η
Ie R1,
R3 ,
X
R4 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, Hal, NO2 nebo NH2, skupinu CO, nesubstituovanou nebo jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu COOH, COOA, CONH2, CONAA’, CONHA, CN, NHSO2A, N(SO2A)2 a SO2A substituovanou fenylovou nebo cyklohexylovou skupinu, ;
R2 spolu dohromady alkylenovou skupinu s 3 až 5 atomy uhlíku,
R4 spolu dohromady skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O- nebo -O-CH2-CH2-O-, skupinu CO, nesubstituovanou nebo jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu COOH, COOA, CONH2, CONAA’, CONHA, CN, NHSO2A, N(SO2A)2 a SO2A substituovanou fenylovou nebo cyklohexylovou skupinu,
1;
R2 spolu dohromady alkylenovou skupinu s 3 až 5 atomy uhlí ku,
R4 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, Hal, NO2 nebo NH2, skupinu CO, • · • · « · « · · « · · · <· · · · • · · · ·
Y nesubstituovanou nebo jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu COOH, COOA, CONH2, CONAA’, CONHA, CN, NHSO2A, N(SO2A)2 a SO2A substituovanou fenylovou nebo cyklohexylovou skupinu, η 1 .
Sloučeniny obecného vzorce I a také výchozí látky pro jejich přípravu se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Ve sloučeninách obecného vzorce II, III, IV a V mají symboly R1, R2, R3 , R4 , R5 a n shora uvedené významy, zvláště shora uvedené výhodné významy.
Pokud znamená L reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, je touto skupinou s výhodou alkylsulfonyloxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku (s výhodou methylsulfonyloxyskupina) nebo arylsulfonyloxyskupina s 6 až 10 atomy uhlíku (s výhodou feny1 sulfonyloxyskupina nebo p-tolylsulfonyloxyskupina dále také 2-naftalensulfonyloxyskupina).
Výchozí látky se mohou popřípadě vytvářet in šitu, to znamená že se z reakční směsi neizolují, nýbrž se reakční směsi ihned používá pro přípravu sloučenin obecného vzorce I. Na druhé straně je také možné provádět reakci postupně.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou s výhodou získat tak, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III.
• · * · ·« · • · · · · « · • ·· · · · · ·
Výchozí látky obecného vzorce II jsou částečně známé. Pokud nejsou známy mohou se Amidy obecného vzorce II připravovat o sobě známými způsoby, se podle publikace Houben-Weyl, E6a, 320 připravují z aldehydů popřípadě z ketonů a ze substituovaných kyanacetamidů v přítomnosti síry.
sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecni se provádí v přítomnosti nebo v nepřítomnosti rozpouštědla při teplotě přibližně -20 až približvýhodou při teplotě 20 až 100 °C.
Reakce ného vzorce organ i ckého né 150 C, s
Přísada činidla vázajícího kyselinu, například hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy nebo jiné soli slabé kyseliny alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, s výhodou draslíku, sodíku nebo vápníku nebo přísada organické zásady, jako je triethalymin, diethylamin, pyridin nebo chinolin nebo nadbytku aminové složky může být pro reakci příznivá.
Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petroether, benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachormethan, chloroform nebo dichlormethan; alkoholy jako methanol, ethanol, ísopropanol, n-propanol, n-butanol nebo terč.-butanol; ethery jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glykolethery jako ethylenglykolmonomethylether nebo ethylenglykolmonoethylether (methylglykol nebo ethylglykol), ethylenglykoldimethylether (diglyme); ketony jako aceton nebo butanon; amidy jako acetamid, dimethylacetamid, dimethy1formamid (DMF); nitrily jako acetonitril; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO); nitrosloučeniny, jako nitromethan nebo nitrobenzen; estery jako ethylacetát; nebo směsi těchto rozpouštědel.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou dále získat tak, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV se sloučeninou obecného vzorce V. Výchozí látky obecného vzorce IV a V jsou zpravidla známé. Pokud nejsou známy mohou se připravovat o sobě známými způsoby.
Reakce sloučenin obecného vzorce IV se sloučeninami obecného vzorce V se provádí za podobných podmínek se zřetelem na reakční dobu, teplotu a rozpouštědlo jako reakce sloučenin obecného vzorce II se sloučeninami obecného vzorce III.
Dále je také možné ve sloučenině obecného vzorce I skupinu symbolu R3 a/nebo R4 převádět na jinou skupinu symbolu R3 a/ nebo R4 například tak, že nitroskupina redukuje (například hydrogenací na Raneyově niklu nebo v přítomnosti palladia na uhlí v inertním rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol) za získání aminoskupiny nebo se kyanoskupina hydrolyzuje na skupinu COOH. Skupiny COOA se může zmýdelňovat například roztokem hydroxidu sodného nebo draselného ve vodě, v systému voda/ tetrahydrofuran nebo voda/dioxan při teplotě 0 až 100 °C.
Kromě toho je možno volnou aminoskupinu o sobě známým způsobem acylovat chloridem nebo anhydridem kyseliny nebo alkylovat nesubstituovaným nebo substituovaným alkylhalogenidem, účelně v inertním rozpouštědle, jako je například dichlormethan nebo tetrahydrofuran a/nebo v přítomnosti zásady, jako je triethylamin nebo pyridin, při teplotě -60 až +30 °C.
Kyselina obecného vzorce I se reakcí se zásadou může převádět na příslušnou adiční sůl se zásadou tak, že se nechává reagovat například ekvivalentní množství kyseliny a zásady v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a reakční směs se posléze odpaří. Pro reakci přicházejí v úvahu zvláště zásady, které vytvářejí fyziologicky nezávadné soli. Tak se mohou nechávat kyseliny obecného vzorce I reagovat se zásadou (například s hydroxidem nebo s uhličitanem sodným nebo drasel12 — · ným za získání odpovídajících kovových solí, zvláště solí s alkalickými kovy a s kovy alkalických zemin, avšak také za získání odpovídajících amoniových solí.
Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které poskytují fyziologicky nezávadné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, ara1 ifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleinová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isonikotinová, methansulfonová, ethansulfonová, ethandisu1fonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensu1fonová, p-toluensulfonová, nafta 1enmonosu1fonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fyziologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátů, se může používat k izolaci a/ nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.
Podstatou vynálezu je také použití sloučenin obecného vzorce I a/nebo jejich fysiologicky vhodných solí pro výrobu farmaceutických prostředků, zvláště nechemickou cestou. Za tímto účelem se mohou převádět na vhodnou dávkovači formu s alespoň jedním pevným nebo kapalným a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě ve směsi s jednou nebo s několika jinými účinnými látkami.
Podstatou vynálezu jsou také léčiva obecného vzorce I « · a jejich fyziologicky vhodné soli jakožto brzdiče fosfodiesterázy V.
Podstatou vynálezu jsou dále farmaceutické prostředky k ošetřování a/nebo k terapii poruch potence obsahující alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a/nebo její fysiologicky vhodné soli.
Podstatou vynálezu je také použití farmaceutického prostředku obsahujícího alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a/nebo její fyziologicky vhodné soli k ošetřování a/nebo k terapii poruch potence.
Těchto prostředků podle vynálezu se může používat jakožto léčiv v humánní a ve veterinární medicíně. Jakožto nosiče přicházejí v úvahu anorganické nebo organické látky, které jsou vhodné pro enterální (například orální) nebo pro parenterální nebo topické podávání a které nereagují se sloučeninami vzorce I, jako jsou například voda, rostlinné oleje, benzylalkoholy, alkylenglykoly, po 1yethy1englykoly, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty, jako laktosa nebo Škroby, stearát hořečnatý, mastek a vaselina. Pro orální použití se hodí zvláště tablety, pilulky, dražé, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, štávy nebo kapky, pro rektální použití čípky, pro parenterální použití roztoky, zvláště olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití masti, krémy nebo pudry. Sloučeniny podle vynálezu se také mohou lyofilizovat a získaných lyofilizátů se může například používat pro přípravu injekčních prostředků. Prostředky se mohou sterilovat a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou kluzná činidla, konzervační činidla, stabilizátory a/nebo sesítovací činidla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku, pufry, barviva, chutové přísady a/nebo ještě jednu další nebo ještě několik dalších účinných látek, jako jsou například vitaminy.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky nezávadné soli se mohou používat pro potírání nemocí, při kterých zvýšení hladiny cykloguanosinmonofosfátu (cGMP) vede k brzdění nebo k zabránění zánětů a k uvolnění valového napětí. Obzvláště se sloučeniny podle vynálezu používají při ošetřování nemocí srdečního oběhu a k ošetřování a k terapii poruch potence.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se zpravidla podávají dávkách přibližně 1 až 500 mg, zvláště 5 až 100 mg na dávkovači jednotku. Denní dávka je s výhodou přibližně 0,02 až 10 mg/kg tělesné hmotnostní. Určitá dávka pro každého jednotlivého jedince závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti určité použité sloučeniny, na stáří, tělesné hmotnosti, všeobecném zdravotním stavu, pohlaví, stravě, na okamžiku a cestě podání, na rychlosti vylučování, na kombinaci léčiv a na závažnosti určitého onemocnění. Výhodné je orální podávání .
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz zpracování obvyklým způsobem v následujících příkladech praktického provedení znamená:
Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizací.
Hmotová spektrometrie (MS): El (elektronový ráz-ionizace)M+
FAB (bombardování rychlými atomy) (M+H) +
Příklad provedení vynálezu
Příklad 1
Roztok 1,5 g (benzo[1,3]dioxo1-5-ylmethy1)amidu 2-amino4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-3-karboxylové kyseliny [zí— skatelný reakcí cyklohexanonu s N-(benzo[1,3]dioxo1-5-ylmethyl-2-kyanoacetamidem v přítomnosti síry] v 50 ml dichlormathanu a 2 ml pyridinu se smíchá s 1,0 g methoxykarbonyIbenzoylchloridu (A) a míchá se dvě hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní a reakční směs se zpracuje obvyklým způsobem. Získá se 1,3 g methylesteru 4-{3-[(benzo[1,3]dioxol5-y1methy1)karbamoy1]-4,5,6,7-tet rahydrobenzo[b]thiof en-2-y1karbamoy1jbenzoové kyseliny o teplotě tání 165 °C.
Podobně se získá reakcí A s (benzo[1,3]dioxo1-5-ylmethy1)amidem 2-amino-5-methy1thiofen3-karboxylové kyseliny methylester 4—{3—[(benzo[1,3]dioxo1-5-ylmethyl)karbamoy1]-5methylthiofen-2-ylkarbamoyl}benzoové kyseliny o teplotě tání 138 °C, s (benzo[1,3]dioxo1-5-ylmethy1)amidem 2-amino-5,6-dimethy1thiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoy1] — 5,6 — dimethylthiofen-2-ylkarbamoy1}benzoové kyseliny, s (benzo[1,3]dioxo1-5-ylmethy1)amidem 2-amino-5-chlorthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4—{3—[(benzo[1,3]dioxo1-5-ylmethyl)karbamoy1]-5chlořthiofen-2-ylkarbamoy1}benzoové kyseliny, s (benzo[1,3]dioxo1-5-ylmethy1)amidem 2-amino-4,5-cyklopenteno thiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoy1]-4,5« · — · · ·· cyklopentenothiofen-2-ylkarbamoy1}benzoové kyseliny, s (benzol1,3]dioxol-5-ylmethyl)amidem 2-amino-4,5-cyk1ohepteno thiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(benzo[l,3]dioxo1-5-ylmethyl)karbamoyl]—4,5— cykloheptenothiofen-2-ylkarbamoyljbenzoové kyseliny, s (benzol 1,3]dioxol-5-ylmethy1)amidem 2-amino-5-ethy1thiofen3-karboxylové kyseliny methylester 4 — {3—[(benzol 1,3]dioxo1-5-ylmethy1)karbamoy1]-5ethylthiofen-2-ylkarbamoy1}benzoové kyseliny, s (benzol 1,3]dioxol-5-ylmethyl)amidem 2-amino-5-propy1thiofen3-karboxy1ové kyseliny methylester 4—{3—[(benzoll,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoy1]-5propylthiofen-2-ylkarbamoy1}benzoové kyseliny, s (benzol 1,3]dioxol-5-ylmethyl)amidem 2-amino-5-isopropylthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4 — {3 — 1(benzol 1,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoy1]— 5 — isopropy 1thiofen-2-ylkarbamoy1}benzoové kyseliny, s (benzol 1,3]dioxol-5-ylmethyl)amidem 2-amino-5-buty1thiofen3-karboxylové kyseliny methylester 4 —{3—1(benzol 1,3]dioxo1-5-y1methyl)karbamoy1]-5butylthiofen-2-ylkarbamoyljbenzoové kyseliny, s N-benzy1amidem 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-3karboxylové kyseliny methylester 4-[3-(benzyíkarbamoy1-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-2-ylkarbamoy1]benzoové kyseliny, s N-benzylamidem 2-amino-5-methy1thiofen-3-karboxylové kyše 1iny methylester 4-[3-(benzylkarbamoy1-5-methy1thiofen-2-ylkarb- 17 amoy1Jbenzoové kyseliny o teplotě tání 170 °C, s N-benzylamidem 2-amino-5-isopropy1thiofen-3-karboxy1ové kyseliny methylester 4-[3-(benzylkarbamoy1-5-isopropyIthiofen-2-ylkarbamoy1]benzoové kyseliny o teplotě tání 170 až 172 °C, , s N-benzylamidem 2-amino-5-chlorthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-[3-(benzylkarbamoy1-5-chlorthiofen-2-y1karbamoy 1 Jbenzoové kyseliny, s N-benzylamidem 2-amino-4,5-cyklopentenothiofen-3-karboxylové kyše líny methylester 4-[3-(benzylkarbamoy1-4,5-cyklopentenothiofen2-ylkarbamoylJbenzoové kyseliny, s N-benzylamidem 2-amino-4,5-cyk1oheptenothiofen-3-karboxy1ové kyše 1iny methylester 4—[3—(benzylkarbamoyl-4,5-cyk1oheptenothiofen2- ylkarbamoylJbenzoové kyseliny, s N-benzylamidem 2-amino-5-ethy1thiofen-3-karboxylové kyše 1iny methylester 4-[3-(benzy1karbamoy1-5-ethy1thiofen-2-y1karbamoy 1 Jbenzoové kyseliny, s N-(3-chlor-4-methoxybenzy1)amidem 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(3-chlor-4-methoxybenzy1)karbamoy1]-4,5,6,7tetrahydrobenzo[bJthiofen-2-ylkarbamoy1Jbenzoové kyše 1iny, s N-(3-chlor-4-methoxybenzy1)amidem 2-amino-5-methy1thiofen3- karboxylové kyseliny methylester 4—{3—[(3-chlor-4-methoxybenzy1)karbamoy1J-5methylthiofen-2-ylkarbamoy1Jbenzoové kyseliny, • · s N-(3-chlor-4-methoxybenzyl)amidem 2-amino-5-chlorthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4—{3—[(3-chlor-4-methoxybenzy1)karbamoyl]-5chlorthiofen-2-ylkarbamoy1}benzoové kyseliny, s N-(3-chlor-4-methoxybenzyl)amidem 2-amino-4,5-cyk1opentenothiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(3-chlor-4-methoxybenzy1)karbamoy1]-4,5cyklopentenothiofen-2-y1karbamoy1}benzoové kyseliny, s N-(3-chlor-4-methoxybenzyl)amidem 2-amino-4,5-cykloheptenothiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4 —{3 —[(3-chlor-4-methoxybenzy1)karbamoy1J—4,5 — cykloheptenothiofen-2-y1karbamoy1}benzoové kyseliny, s N-(3-chlor-4-methoxybenzy1)amidem 2-amino-5-ethylthiofen-3karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(3-chlor-4-methoxybenzy1)karbamoy1]-5-ethyl thiofen-2-ylkarbamoy1}benzoové kyseliny, s N-(3,4-dimethoxybenzy1)amidem 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(3,4-dimethoxybenzy1)karbamoy1]—4,5,6,7tetrahydrobenzo[b]thiofen-2-ylkarbamoyl}benzoové kyseliny, s N-(3,4-dimethoxybenzy1)amidem 2-amino-5-methy1thiofen3-karboxylové kyseliny methylester 4—{3—[(3,4-dimethoxybenzy1)karbamoy1]-5methy1thiofen-2-ylkarbamoy1}benzoové kyseliny, teplota tání 175 C, s N-(3,4-dimethoxybenzyl)amidem 2-amino-5-chlorthiofen-3karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(3,4-dimethoxybenzy1)karbamoy1]-5-chlorthiof en-2-y lkarbamoy 1 }benzoové kyše 1iny, ♦ · « · Μ··· * · • 4 · · ·· » ·· * · s Ν-(3,4-dimethoxybenzy1)amidem 2-amino-4,5-cyk1opentenothiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(3,4-dimethoxybenzyl)karbamoy1]—4,5— cyklopentenothiofen-2-ylkarbamoyl}benzoové kyseliny, s N-(3,4-dimethoxybenzy1)amidem 2-amino-4,5-cykloheptenothiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(3,4-dimethoxybenzy1)karbamoy1] -4,5cykloheptenothiof en-2-y1karbamoy1Jbenzoové kyseliny, s N-(3,4-dimethoxybenzy1)amidem 2-amino-5-ethy1thiofen-3karboxylové kyseliny methylester 4—{3—[(3,4-dimethoxybenzy1)karbamoy1]-5-ethy1thiofen-2-ylkarbamoy1}benzoové kyše 1iny, s N-(4-fluorbenzyl)amidem 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b] thiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4—{3 —[(4-fluorbenzyl)karbamoy1]-4,5,6,7-tetrahydrobenzo [b] thiofen-2-ylkarbamoy1}benzoové kyseliny, s N-(4-fluorbenzylJamidem 2-amino-5-methylthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(4-fluorbenzyl)karbamoy1]-5-methylthiofen2-ylkarbamoylJbenzoové kyseliny, s N-(4-f1uorbenzyl)amidem 2-amino-5-chlorthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(4-f1uorbenzyl)karbamoy1]-5-chlorthiofen2-ylkarbamoy1jbenzoové kyseliny, s N-(4-fluorbenzyl)amidem 2-amino-4,5-cyklopentenothiofen-3karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(4-fluorbenzyl)karbamoy1]-4,5-cyklopentenothiofen-2-ylkarbamoy1Jbenzoové kyše 1iny, • * ·· • · * · • · » · · «·· * · · ··*
• · · ·
I » · «
I · · « » · 4 ·· » « · • * · · s N-(4-fluorbenzyl)amidem 2-amino-4,5-cykloheptenothiofen-3karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(4-fluorbenzyl)karbamoy1]-4,5-cyk1oheptenothiofen-2-ylkarbamoyl}benzoové kyseliny, s N-(4-fluorbenzyl)amidem 2-amino-5-ethy1thiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4—{3—[(4-fluorbenzy1)karbamoy1]-5-ethylthiofen-2 ylkarbamoyljbenzoové kyseliny, s N-(3-nitrobenzyl)amidem 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b] thiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(3-nitrobenzyl)karbamoy1]-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-2-y1karbamoy1}benzoové kyseliny, s N-(3-nitrobenzy1)amidem 2-amino-5-methy1thiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4 — {3 —[(3-nitrobenzyl)karbamoy1]-5-methy1thiofen2-ylkarbamoyl}benzoové kyseliny, s N-(3-nitrobenzyl)amidem 2-amino-5-chlorthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(3-nitrobenzyl)karbamoy1]-5-chlorthiofen2-ylkarbamoyl}benzoové kyseliny, s N-(3-nitrobenzy1)amidem 2-amino-4,5-cyklopentenothiofen-3karboxylové kyseliny methylester 4—{3—[(3-nitrobenzyllkarbamoyl]-4,5-cyklopentenothiofen-2-y1karbamoy1}benzoové kyseliny, s N-(3-nitrobenzy1)amidem 2-amino-4,5-cykloheptenothiofen-3karboxylové kyseliny methylester 4—{3—[(3-nitrobenzyl)karbamoy1]-4,5-cykloheptenothiof en- 2-yl karbamoy 1 }benzoové kyseliny, *
·- ο- 4
4 4 4* 4 «
4t 44 • 4 4 4 · “ » · 4 · 4 • · ··· · · • « 4 » ·4
4 4 4 • * * 4 »44 44»
4
4 »4 s Ν-(3-nitrobenzy1)amidem 2-amino-5-ethy1thiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(3-nitrobenzyl)karbamoyl]-5-ethylthiofen-2ylkarbamoy1jbenzoové kyseliny, s N-fenethylamidem 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-3karboxylové kyseliny methylester 4-[3-(fenethylkarbamoy1-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-2-ylkarbamoyl]benzoové kyseliny, s N-fenethy1 amidem 2-amino-5-methy1thiofen-3-karboxylové kyše 1iny methylester 4 —[3 — (fenethylkarbamoy1-5-methylthiofen-2-ylkarbamoy1]benzoové kyseliny, s N-fenethylamidem 2-amino-5-chlorthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-[3-(fenethylkarbamoy1-5-chlorthiofen-2-ylkarbamoy 1 ] benzoové kyseliny, s N-f enethylamidem 2-amino-4,5-cyklopentenothiof en-3-karboxylové kyše 1 i ny methylester 4—[3 —(fenethy1karbamoy1-4,5-cyklopentenothiofen2-ylkarbamoy1]benzoové kyseliny, s N-fenethy1 amidem 2-amino-4,5-cykloheptenothiofen-3-karboxylové kyše 1iny methylester 4 —[3 —(fenethylkarbamoy1-4,5-cykloheptenothiofen2-ylkarbamoy1jbenzoové kyseliny, s N-fenethylamidem 2-amino-5-ethy1thiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4 —[3 —(fenethylkarbamoy1-5-ethylthiofen-2-y1karbamoy 1Jbenzoové kyseliny.
• · • · • · *
Příklad 2
Podobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí (benzo[l,3jdioxol-5-ylmethyl)amidu 2-amino-4,5,6,7-1 et rahydrobenzo[b]t hiofen-3-karboxylově kyseliny s chloridem 4-methoxykarbony1cyk1ohexankarboxy1ové kyseliny (B) methylester 4-{3-[(benzolů 1 , 3 ] dioxo 1-5 -y lmethyl )karbamoy1]-4,5,6,7-1etrahydrobenzo[b] thiofen-2-ylkarbamoyljcyklohexankarboxylové kyseliny o teplotě tání 173 °C.
Podobně se získá reakcí B s (benzo[1,3]dioxo1-5-yImethy1)amidem 2-amino-5-methylthiofen3-karboxylově kyseliny methylester 4-{3-[(benzo[l,3 jdioxo1-5-ylmethy1)karbamoy1]-5methylthiofen-2-ylkarbamoy1}cykohexankarboxy 1ové kyše 1iny v podobě oleje, s (benzo[1,3]dioxo1-5-yImethy1)amidem 2-amino-5,6-dimethy1thiofen-3-karboxylově kyseliny methylester 4-{3-[(benzo[1,3]dioxo1-5-ylmethyl)karbamoy1]-5,6dimethylthiofen-2-ylkarbamoy1}cyk1ohexankarboxylově kyseliny, s (benzot1,3]dioxol-5-ylmethyl)amidem 2-amino-5-chlorthiofen-3-karboxylově kyseliny methylester 4—{3—[(benzot1,3]dioxo1-5-yImethy1)karbamoy1]-5chlorthiofen-2-y1karbamoy1}cyk1ohexankarboxy1ové kyseliny, s (benzot1,3]dioxol-5-ylmethyl)amidem 2-amino-4,5-cyklopentenothiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4—{3-[(benzot1,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoy1]—4,5 — cyklopentenothiofen-2-y1karbamoy1}cyk1ohexankarboxylové kyseliny s (benzot1,3]dioxol-5-ylmethyl)amidem 2-amino-4,5-cykloheptenothiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4 — {3 — t(benzot1,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoy1]-4,5• · • · · cykloheptenothiofen-2-ylkarbamoy1}cyklohexankarboxylové kyseliny, s (benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amidem 2-amino-5-ethy1thiofen3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoyl]-5ethylthiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylové kyseliny v podobě oleje, s N-benzy1 amidem 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-3karboxylové kyseliny methylester 4—[3 —(benzylkarbamoy1-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-2-ylkarbamoyl]cyklohexankarboxylové kyseliny, s N-benzylamidem 2-amino-5-methy1thiofen-3-karboxylové kyše 1 i ny methylester 4-[3-(benzylkarbamoy1-5-methylthiofen-2-ylkarbamoy1]cyklohexankarboxylové kyseliny, s N-benzy1 amidem 2-amino-5-chlorthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-[3-(benzy1karbamoy1-5-chlorthiof en-2-y1karbamoy1]cyklohexankarboxylové kyseliny, s N-benzylamidem 2-amino-4,5-cyk1opentenothiofen-3-karboxy1ové kyše 1iny methylester 4-[3-(benzylkarbamoy1-4,5-cyk1opentenothiofen2-ylkarbamoy1]cyklohexankarboxylové kyseliny, s N-benzy1 amidem 2-amino-4,5-cykloheptenothiofen-3-karboxylové kyše 1iny methylester 4-[3-(benzylkarbamoy1-4,5-cykloheptenothiof en2-ylkarbamoyl]cyklohexankarboxylové kyseliny, s N-benzylamidem 2-amino-5-ethylthiofen-3-karboxylové kyše 1iny methylester 4-[3-(benzy1karbamoy1-5-ethy1thiof en-2-ylkarb• · • · • · « ··· · · · • · · « · · · amoyl]cyk1ohexankarboxylove kyseliny, s N-(3-chlor-4-methoxybenzy1)amidem 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-3-karboxylové kyše 1iny methylester 4—{3 —[(3-chlor-4-methoxybenzy1)karbamoy1J-4,5,6,7 — tetrahydrobenzo[b]thiof en-2-y1karbamoy1}cyk1ohexankarboxylové kyše 1iny, s N-(3-chlor-4-methoxybenzy1)amidem 2-amino-5-methy1thiofen3-karboxylové kyseliny methylester 4—{3—[(3-chlor-4-methoxybenzy1)karbamoy1]-5methylthiofen-2-ylkarbamoy1}cyk1ohexankarboxylové kyseliny, s N-(3-ch1or-4-methoxybenzy1)amidem 2-amino-5-chlorthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4—{3—[(3-chlor-4-methoxybenzyl)karbamoy1]-5chlorthiofen-2-ylkarbamoy1}cyk1ohexankarboxy1ové kyseliny, s N-(3-chlor-4-methoxybenzyl)amidem 2-amino-4,5-cyklopentenothiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(3-chlor-4-methoxybenzyl)karbamoy1]—4,5— cyklopentenothiofen-2-y1karbamoy1}cyk1ohexankarboxylové kyseliny, s N-(3-chlor-4-methoxybenzyl)amidem 2-amino-4,5-cykloheptenothiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(3-chlor-4-methoxybenzy1)karbamoy1]-4,5cykloheptenothiofen-2-ylkarbamoy1}cyk1ohexankarboxylové kyseliny, s N-(3-chlor-4-methoxybenzy1)amidem 2-amino-5-ethy1thiofen-3karboxylové kyseliny methylester 4—{3—[(3-chlor-4-methoxybenzy1)karbamoy1]-5-ethylthiofen-2-ylkarbamoy1}cyk1ohexankarboxylové kyše 1iny, s N-(3,4-dimethoxybenzy1)amidem 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-3-karboxylové kyseliny • · · • · · methylester 4—{3—[(3,4-dimethoxybenzyl)karbamoyl]-4,5,6,7tet rahydrobenzo[b]thiof en-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylové kyseliny, s N-(3,4-dimethoxybenzyl)amidem 2-amino-5-methylthiofen3-karboxylové kyseliny methylester 4—{3—[(3,4-dimethoxybenzyl)karbamoyl]-5methy1thiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylové kyseliny, s N-(3,4-dimethoxybenzy1)amidem 2-amino-5-chlorthiofen-3karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(3,4-dimethoxybenzyl)karbamoyl]-5-chlorthiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylové kyše 1iny, s N-(3,4-dimethoxybenzy1)amidem 2-amino-4,5-cyklopentenothiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(3,4-dimethoxybenzyl)karbamoyl] - 4,5cyklopentenothiofen-2-ylkarbamoy1}cyklohexankarboxylové kyseliny, s N-(3,4-dimethoxybenzy1)amidem 2-amino-4,5-cykloheptenothiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4—{3—[(3,4-dimethoxybenzyl)karbamoyl] - 4,5cykloheptenothiofen-2-y1karbamoy1}cyklohexankarboxylové kyseliny, s N-( 3,4-dimethoxybenzy1)amidem 2-amino-5-ethylthiofen-3karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(3,4-dimethoxybenzyl)karbamoyl]-5-ethylthiofen-2-ylkarbamoy1}cyklohexankarboxylové kyseliny, s N-(4-fluorbenzyl)amidem 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4—{3—[(4-fluorbenzyl)karbamoyl]-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-2-y1karbamoy1}cyklohexankarboxylové kyše 1iny, « · · · • · * · · · · · • * ····· · · · · ·
s N-(4-fluorbenzyl)amidem 2-amino-5-methy1thiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(4-fluorbenzyl)karbamoyl]-5-methylthiofen2-ylkarbamoy1}cyklohexankarboxylové kyseliny, s N-(4-fluorbenzyl)amidem 2-amino-5-chlorthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(4-fluorbenzyl)karbamoylJ-5-chlorthiofen2-ylkarbamoy1Jcyklohexankarboxylové kyseliny, s N-(4-f1uorbenzy1)amidem 2-amino-4,5-cyklopentenothiofen-3karboxylové kyseliny methylester 4—{3—[(4-fluorbenzyl)karbamoy1]-4,5-cyklopentenothiof en-2-y1karbamoy1Jcyk1ohexankarboxy1ové kyseliny, s N-(4-fluorbenzy1)amidem 2-amino-4,5-cyk1oheptenothiofen-3karboxylové kyseliny methylester 4—{3—[(4-fluorbenzy1)karbamoy1]-4,5-cyk1oheptenothiof en-2-ylkarbamoy1Jcyklohexankarboxy1ové kyše líny, s N-(4-fluorbenzylJamidem 2-amino-5-ethy1thiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(4-fluorbenzyl)karbamoy1]-5-ethylthiofen-2 ylkarbamoylJcyklohexankarboxylové kyseliny, s N-(3-nitrobenzyl)amidem 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b] thiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(3-nitrobenzyl)karbamoy1]-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-2-ylkarbamoy1Jcyklohexankarboxylové kyseliny, s N-(3-nitrobenzy1Jamidem 2-amino-5-methy1thiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4—{3—[(3-nitrobenzyl)karbamoy1]-5-methy1thiofen2-ylkarbamoy1Jcyklohexankarboxylové kyseliny, • · « · · • · · · · · • · • · · · s N-(3-nitrobenzyl)amidem 2-amino-5-chlorthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(3-nitrobenzyl)karbamoy1]-5-chlorthiofen2- ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylové kyseliny, s N-(3-nitrobenzy1)amidem 2-amino-4,5-cyklopentenothiofen-3karboxylové kyseliny methylester 4—{3—[(3—nitrobenzy1)karbamoy1]-4,5-cyklopentenothiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylové kyseliny, s N-(3-nitrobenzy1)amidem 2-amino-4,5-cyk1oheptenothiofen-3karboxylové kyseliny methylester 4-{3-((3-nitrobenzy1)karbamoy1]-4,5-cyk1oheptenothiofen-2-ylkarbamoy1}cyk1ohexankarboxy1ové kyše 1iny, s N-(3-nitrobenzy1)amidem 2-amino-5-ethy1thiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-{3-[(3-nitrobenzy1)karbamoy1]-5-ethylthiofen-2ylkarbamoy1}cyklohexankarboxylové kyseliny, s N-fenethylamidem 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen3- karboxylové kyseliny methylester 4-[3-(fenethy1karbamoy1-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-2-ylkarbamoy1]cyk1ohexankarboxylové kyše 1iny, s N-fenethylamidem 2-amino-5-methy1thiofen-3-karboxylové kyše 1iny methylester 4-(3-(fenethy1karbamoy1-5-methylthiofen-2-ylkarbamoyl]cyklohexankarboxylové kyseliny, s N-fenethylamidem 2-amino-5-chlorthiofen-3-karboxylové kyseliny methylester 4-(3-(fenethylkarbamoy1-5-ch1 orthiofen-2-y1karbamoy 1 ]cyklohexankarboxylové kyseliny, s N-fenethylamidem 2-amino-4,5-cyklopentenothiofen-3-karboxylové
kyseliny methylester 4 —[3 —(fenethylkarbamoy1-4,5-cyklopentenothiofen2-ylkarbamoy1]cyk1ohexankarboxylové kyseliny, s N-fenethylamidem 2-amino-4,5-cykloheptenothiofen-3-karboxylové kyše 1iny methylester 4-[3-(fenethylkarbamoy1-4,5-cykloheptenothiofen2-ylkarbamoyl]cyklohexankarboxylové kyseliny, s N-fenethy1 amidem 2-amino-5-ethylthiofen-3-karboxylové kyše 1iny methylester 4—[3—(fenethylkarbamoy1-5-ethy1thiofen-2-y1karbamoyl]cyklohexankarboxylové kyseliny.
Příklad 3
Roztok (benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyllaminu v dichlormethanu a 1,1 ekvivalentu pyridinu se smísí s methylesterem 4—(3— chlorkarbony 1-4,5,6,7-tet rahydrobenzo[b]thiof en-2-y1karbamoy1)benzoové kyseliny a míchá. Rozpouštědlo se odstraní a reakční směs se zpracuje obvyklým způsobem. Získá se 1,3 g methylesteteru 4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoy1]-4,5,6,7tetrahydrobenzofb]thiofen-2-ylkarbamoyljbenzoové kyseliny o teplotě tání 165 °C.
Příklad 4
Roztok 1,3 g methylesteteru 4-{3-[(benzo[1,3Jdioxo1-5-y1methyl)karbamoy1]-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiof en-2-y1karbamoy 1 jbenzoové kyseliny, 100 ml methanolu a 30 ml IN roztoku hydroxidu sodného se míchá po dobu čtyř hodin při teplotě 50 °C. Reakční směs se zpracuje obvyklým způsobem. Získá se 4—{3— [(benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoy1]-4,5,6,7-tetrahydro benzotb]thiofen-2-ylkarbamoyljbenzoová kyselina o teplotě tání 259 až 261 °C.
• · • ·
Obdobně se získají následující karboxylové kyseliny hydrolýzou esterů, připravených způsobem podle příkladu 1 a 2:
4—{3—[(benzo[1,3]dioxol-5-ylmethy1)karbamoyl]-5-methy1thiofen2-ylkarbamoy1Jbenzoová kyselina, hydrát, teplota tání vyšší než 270 °C,
4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoy1]-5,6-dimethylthiofen-2-ylkarbamoylJbenzoová kyselina, sodná sůl, amorfní, — {3—[ (benzo[1,3]dioxo1-5-y1methyl)karbamoyl]-5-chlorthiofen2-ylkarbamoy1Jbenzoová kyselina, — {3 —[(benzo[1,3]dioxo1-5-y1methyl)karbamoy1]-4,5-cyklopentenothiofen-2-ylkarbamoylJbenzoová kyše lina,
4—{3 —[(benzo[1,3]dioxo1-5-ylmethy1)karbamoy1]-4,5-cykloΠερί eno thiof en-2-y lkarbamoy 1 Jbenzoové kyseliny,
4-{3-[(benzo[l,3]dioxo1-5-ylmethy1)karbamoy1]-5-ethylthiofen-2 ylkarbamoy1Jbenzoová kyselina, teplota tání vyšší než 270 °C,
4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoy1]-5-propy1thiofen2-ylkarbamoylJbenzoová kyselina, —{3 —[(benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoy1]-5-isopropylthiofen-2-ylkarbamoylJbenzoová kyselina, teplota tání vyšší než 270 °C,
4-{3-[(benzo[l,3]dioxo1-5-ylmethy1)karbamoy1]-5-buty1thiofen2-ylkarbamoy1Jbenzoová kyselina, teplota tání než 245 °C
4-[3-(benzylkarbamoyl)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-2ylkarbamoy1Jbenzoová kyselina,
4-[3-(benzylkarbamoy1)-5-methy1thiofen-2-ylkarbamoy1]benzoová kyše lina,
4-[3-(benzylkarbamoy1)-5-isopropylthiofen-2-ylkarbamoy1]benzoová kyše 1ina,teplota tání 275 až 277 °C,
4-(3-(benzylkarbamoy1)-5-chlorthiofen-2-ylkarbamoy1]benzoová kyše lina,
4-[3-(benzylkarbamoyl)-4,5-cyklopentenothiofen-2-ylkarbamoyl] benzoová kyselina,
4-[3-(benzylkarbamoy1)-4,5-cyk1oheptenothiof en-2-y1karbamoy1] benzoová kyselina,
4-[3-(benzylkarbamoy1)-5-ethy1thiofen-2-ylkarbamoy1]benzoová kyše lina,
4-{3-[(3-chlor-4-methoxybenzy1)karbamoy1]-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-2-ylkarbamoy1}benzoová kyselina,
4-{3-[(3-chlor-4-methoxybenzy1)karbamoy1]-5-methy1thiofen-2ylkarbamoy1jbenzoová kyselina,
4-{3-[(3-chlor-4-methoxybenzy1)karbamoy1]-5-chlorthiofen-2-yl karbamoy1Jbenzoová kyselina,
4-{3-[(3-chlor-4-methoxybenzy1)karbamoy1]-4,5-cyklopentenothiofen-2-ylkarbamoy1}benzoová kyselina,
4-{3-[(3-chlor-4-methoxybenzy1)karbamoy1]-4,5-cykloheptenothiofen-2-ylkarbamoyl}benzoová kyselina,
4-{3-[(3-chlor-4-methoxybenzy1)karbamoy1]-5-ethy1-thiofen-2ylkarbamoy1}benzoová kyselina,
4-{3-[(3,4-dimethoxybenzy1)karbamoy1]-4,5,6,7-tet rahydrobenzo [b] thiofen-2-ylkarbamoy1}benzoová kyselina,
4—{3—[(3,4-dimethoxybenzy1)karbamoy1]-5-methylthiofen-2-ylkarbamoy1jbenzoová kyselina, hydrát, teplota tání vyšší než 270 °C,
4-{3-[(3,4-dimethoxybenzy1)karbamoy1]-5-chlor-thiof en-2-y1karbamoy1Jbenzoová kyselina, — {3 —[(3,4-dimethoxybenzy1)karbamoy1]-4,5-cyk1opentenothiofen-2-ylkarbamoy1jbenzoová kyselina,
4-{3-[(3,4-dimethoxybenzy1)karbamoy1]-4,5-cykloheptenothiofen-2-ylkarbamoy1}benzoová kyselina,
4-{3-[(3,4-dimethoxybenzy1)karbamoy1]-5-ethyl-thiofen-2-ylkarbamoy1}benzoová kyselina,
4-{3-[(4-fluorbenzyl)karbamoy1]-4,5,6,7-tet rahydrobenzo[b]thiofen-2-ylkarbamoy1}benzoová kyselina,
4—{3—[(4-fluorbenzyl)karbamoyl]-5-methylthiofen-2-ylkarbamoy1Jbenzoová kyselina,
4—{3—[(4-fluorbenzyl)karbamoy1]-5-ch1orthiofen-2-y1karbamoy 1 Jbenzoová kyselina,
4—{3—[(4-fluorbenzyl)karbamoy1]-4,5-cyklopentenothiofen-2ylkarbamoy1jbenzoová kyselina,
4—{3—[(4-fluorbenzyl)karbamoy1]-4,5-cykloheptenothiofen-2ylkarbamoy1jbenzoová kyselina,
4—{3—[(4-fluorbenzyl)karbamoy1]-5-ethylthiofen-2-ylkarb9 · • 4 · 9 • · · amoyljbenzoová kyselina,
4-{3-[(3-nitrobenzy1)karbamoy1]-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b J thiofen-2-ylkarbamoyl}benzoová kysel ina,
4-{3-[(3-nitrobenzy1)karbamoy1]-5-methy1thiofen-2-ylkarbamoy 1 Jbenzoová kyselina,
4-{3-[(3-nitrobenzyl)karbamoy1J-5-chlorthiofen-2-ylkarbamoy 1}benzoová kyselina,
4—{3—[(3-nitrobenzyl)karbamoy1]-4,5-cyklopentenothiofen-2-ylkarbamoyljbenzoová kyselina,
4-{3-[(3-nitrobenzyl)karbamoy1J -4,5-cyk1oheptenothiof en-2-y1karbamoy1jbenzoová kyselina,
4-{3-[(3-nitrobenzyl)karbamoy1]-5-ethy1thiofen-2-y1karbamoy 1 }benzoová kyselina,
4-[3-(f enethy1karbamoy1)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]-thiofen-2 ylkarbamoyljbenzoová kyselina,
4-[3-(f enethy1karbamoy1)-5-methy1thiofen-2-y1karbamoy1]benzoová kyselina,
4-[3-(fenethylkarbamoy1)-5-chlorthiofen-2-ylkarbamoy1Jbenzoová kyselina,
4-[3-(fenethylkarbamoy1)-4,5-cyklopentenothiof en-2-ylkarbamoy 1 Jbenzoová kyselina,
4— [ 3— ( fenethy1karbamoy1)-4,5-cykloheptenothiofen-2-y1karbamoy 1 Jbenzoová kyselina, • · • · 4 • « « • · · · « « • a • · · ·
4-(3-(fenethylkarbamoy1)-5-ethylthiofen-2-ylkarbamoyl]benzoová kyselina,
4-{3-[(benzo(l,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoy1]-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-2-ylkarbamoy1}cykohexankarboxylová kyselina, teplota tání 265 °C,
4-{3-[(benzo[1,3]dioxo1-5-ylmethy1)karbamoyl]-5-methy1thiofen 2-ylkarbamoy1}cykohexankarboxylová kyselina, sodná sůl, dihyd rát, teplota tání 130 C,
4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoy1] — 5,6-dimethy1 thiofen-2-ylkarbamoy1}cyklohexankarboxylová kyše lina,
4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoy1]-5-chlorthiofen2-ylkarbamoy1Jcyklohexankarboxylová kyselina,
4-{3-[(benzo(1,3 Jdioxo1-5-y1methyl)karbamoy1]-4,5-cyklopentenothiofen-2-y1karbamoy1}cyklohexankarboxylová kyselina,
4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmethy1)karbamoy1]-4,5-cykloheptenothiofen-2-ylkarbamoy1}cyklohexankarboxylová kyselina,
4-{3-[(benzo[l,3]dioxo1-5-ylmethy1)karbamoy1]-5-ethylthiofen2-ylkarbamoy1}cyk1ohexankarboxy1ová kyselina, sodná sůl, trihydrát, teplota tání 133 °C,
4-(3-(benzylkarbamoy1)-4,5,6,7-1etrahydrobenzo[b]-1hiof en-2ylkarbamoyl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-(3-(benzylkarbamoy1)-5-methy1thiof en-2-ylkarbamoy1]cyklohexankarboxy lová kyselina o teplotě tání 266 °C,
4-(3-(benzylkarbamoy1)-5-chlorthiof en-2-ylkarbamoy1]cyklohexankarboxy lová kyselina, • · · · · · • * • · « ·
4-[3-(benzylkarbamoyl)-4,5-cyklopentenothiof en-2-y1karbamoy 1]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-[3-(benzylkarbamoyl)-4,5-cykloheptenothiof en-2-ylkarbamoy 1 ]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-[3-(benzylkarbamoyl)-5-ethylthiof en-2-y1karbamoy1]cyklohexankarboxy lová kyselina,
4-{3-[(3-chlor-4-methoxybenzy1)karbamoy1]-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiof en-2-ylkarbamoy1}cyklohexankarboxylová kyselina,
4-{3-[(3-chlor-4-methoxybenzy1)karbamoy1]-5-methy1thiofen-2ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylová kyselina,
4-{3-[(3-chlor-4-methoxybenzyllkarbamoyl]-5-chlorthiofen-2ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylová kyselina,
4—{3—[(3-chlor-4-methoxybenzy1lkarbamoyl]—4,5-cyklopentenothiofen-2-ylkarbamoy1}cyklohexankarboxylová kyše lina,
4-{3-[(3-chlor-4-methoxybenzyllkarbamoyl]-4,5-cykloheptenothiofen-2-ylkarbamoyl}cyk1ohexankarboxy1ová kyselina,
4-{3-[(3-chlor-4-methoxybenzy1lkarbamoyl]-5-ethylthiofen-2ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylová kyše lina,
4-{3-[(3,4-dimethoxybenzy1)karbamoy1]-4,5,6,7-tet rahydrobenzo[b]thiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylové kyseliny
4-{3-[(3,4-dimethoxybenzy1lkarbamoyl]-5-methylthiof en-2-y1karbamoyljcyklohexankarboxylová kyselina,
4-(3-((3,4-dimethoxybenzyllkarbamoyl]-5-chlor-thiofen-2-yl• · karbamoy1}cyk1ohexankarboxylová kyselina,
4-{3-[(3,4-dimethoxybenzy1)karbamoy1]-4,5-cyklopentenothiofen 2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylová kysel ina,
4-{3-[(3,4-dimethoxybenzy1)karbamoy1]-4,5-cyk1oheptenothiof en 2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylová kyselina,
4-{3-[(3,4-dimethoxybenzy1)karbamoy1]-5-ethy1thiofen-2-y1 karb amoyl}cyklohexankarboxylová kyselina,
4-{3-[(4-fluorbenzyl)karbamoy1]-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-2-ylkarbamoyl}cyk1ohexankarboxylová kyselina,
4—{3—[(4-fluorbenzyl)karbamoy1]-5-methylthiofen-2-ylkarbamoy 1}cyk1ohexankarboxylová kyselina,
4—{3—[(4-fluorbenzyllkarbamoyl]-5-chlorthiofen-2-ylkarbamoyljcyklohexankarboxylová kyselina,
4-{3-[(4-fluorbenzyl)karbamoy1]-4,5-cyklopentenothiofen-2ylkarbamoylJcyklohexankarboxylová kyselina,
4-{3-[(4-fluorbenzyllkarbamoyl]-4,5-cyk1oheptenothiofen-2ylkarbamoyl}cyk1ohexankarboxylová kyselina,
4-{3-[(4-fluorbenzyllkarbamoyl]-5-ethy1thiofen-2-y1karbamoy 1 }cyk1ohexankarboxylová kyselina,
4-{3-[(3-ni trobenzyl)karbamoy1]-4,5,6,7-tet rahydrobenzo[b]thiofen-2-ylkarbamoyl}cyk1ohexankarboxylová kyselina,
4—{3—[(3-nitrobenzyllkarbamoyl]-5-methylthiofen-2-ylkarbamoyl Jcyklohexankarboxylová kyselina, • · · • · ·
4—{3—[(3-nitrobenzy1)karbamoy1]-5-chlorthiofen-2-y1karbamoyljcyklohexankarboxylová kyselina,
4-{3-[(3-nitrobenzy1)karbamoy1]-4,5-cyklopentenothiof en2-y1karbamoy1}cyklohexankarboxylová kyselina, —{3 —[(3-nitrobenzyl)karbamoy1]-4,5-cykloheptenothiof en-2ylkarbamoy1}cyklohexankarboxylová kyselina, — {3 —[(3-nitrobenzyl)karbamoy1]-5-ethylth iof en-2-ylkarbamoy ljcyklohexankarboxylová kyselina,
4-[3-(fenethylkarbamoy1)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen2-ylkarbamoy1]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-[3-(f enethylkarbamoy1)-5-methylthiof en-2-ylkarbamoy1]cyklo hexankarboxy1ová kyselina,
4-[3-(fenethylkarbamoy1)-5-chlorthiofen-2-ylkarbamoy1]cyklohexankarboxylová kyselina,
4—[3—(fenethylkarbamoy1)-4,5-cyklopentenothiofen-2-ylkarbamoy 1 ]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-[3-(f enethylkarbamoy1)-4,5-cyk1oheptenothiof en-2-ylkarbamoyl]cyklohexankarboxylová kyselina,
4-[3-(fenethylkarbamoy1)-5-ethy1thiofen-2-y1karbamoy1]cyklohexankarboxy lová kyselina.
Podobně se získají následující sloučeniny:
4-[3-(benzylkarbamoyl)-5-isopropylthiofen-2-ylkarbamoyl]cykl hexankarboxylová kyselina, teplota tání 198 °C,
4-[3-(benzylkarbamoy1)-5-propylthiofen-2-ylkarbamoy1jbenzoová kyselina, teplota tání 268 °C,
4-{3-[(benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoy1)-5-isopropy1thiofen-2-ylkarbamoyl}cyklohexankarboxylová kyselina, sodná sůl, teplota tání 240 °C.
Příklad 5
Roztok 4-{3-[(3-nitrobenzyl)karbamoy1]-5-ethylthiofen-2ylkarbamoy1}cyk1ohexankarboxylové kyseliny v methanolu se hydrogenuje v přítomnosti Raneyova niklu. Katalyzátor se odfiltruje a roztok se zahustí. Překrystalováním se získá 4-{3-[(3aminobenzyl)karbamoy1]-5-ethy1thiofen-2-y1karbamoy1}cyklohe xankarboxylová kyselina.
Příklad 6
Podobně jako podle příkladu 1 se získá reakcí (benzo[l,3]~ dioxol-5-y1methyl)amidu 2-amino-4,5,6,7-tet rahydrobenzo[b]thiof en-3-karboxy lové kyseliny s nitrobenzoy1chloridem 4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoy1]-4,5,6,7-tet rahydrobenzo[b]thiofen-2-ylkarbamoy1}-3-nitrobenzol.
Podobně se získá 4-{3-[(3,4-dimethoxybenzy1)karbamoy1]-5methylthiof en-2-ylkarbamoy1}-3-ni trobenzol.
Obdobně jako podle příkladu 5 se katalytickou redukcí z 3nitroderivátů získají následující sloučeniny:
4-{ 3-[(benzo[1,3 jdioxo1-5-ylmethy1)karbamoy1]-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]—thiofen-2-ylkarbamoy1}-3-aminobenzol a
4-{3-[(3,4-dimethoxybenzy1)karbamoy1]-5-methylthiof en-2-yl38 • · karbamoy1}-3-aminobenzol .
Reakcí s ekvivalentním množstvím nethylsulfonylchloridu a pyridinu v dichlormethanu se získá:
4—{3—[(benzo[1,3]dioxo1-5-ylmethy1)karbamoy1]-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]-thiof en-2-ylkarbamoy1}-3-methy1su1fonamidobenzo1 a 4-{3-[(3,4-dimethoxybenzy1)karbamoy1]-5-methylthiofen-2-ylkarbamoyl}-3-methylsulfonamidobenzol .
Následující příklady objasňují farmaceutické prostředky:
Příklad A Injekční ampulky
Roztok 100 g účinné látky obecného vzorce I a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu se ve 3 litrech dvakrát destilované vody upraví 2 n kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH 6,5, sterilně se filtruje, plní se do injekčních ampulí, za sterilních podmínek se lyofilizuje a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B Čípky
Roztaví se směs 20 g účinné látky obecného vzorce I se 100 g sojového lecithinu a 1400 g kakaového másla, vlije se do forem a nechá se ztuhnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad C Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné látky obecného vzorce I a 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu, 28,48 g dinatriumhydrogenfosfátu s 12 molekulami vody a O,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml dvakrát destilované vody. Hodnota pH se upraví • · ř · · ·
I · · · • · · · · · • · · * · · · • ·· · · ··· • · ···«· *····· na 6,8, doplní se na jeden litr a steriluje se ozářením. Tento roztok se může použít jako oční kapky.
Příklad D Mast
Smísí se 500 mg účinné látky obecného vzorce I a 99,5 g vaseliny za aseptických podmínek.
Příklad E Tablety
Směs 1 kg účinné látky obecného vzorce I, 4 kg laktosy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearátu hořečnatého se lisuje o sobě známým způsobem na tablety, přičemž každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky obecného vzorce I
Příklad F Dražé
Podobně jako podle příkladu E se lisují tablety, které se o sobě známým způsobem povléknou povlakem ze sacharosy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
Příklad G Kapsle
Plní se 2 kg účinné látky obecného vzorce I do tvrdých želatinových kapslí o sobě známým způsobem, přičemž každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky obecného vzorce I.
Příklad H Ampule
Roztok 1 kg účinné látky obecného vzorce I v 60 litrech dvakrát destilované vody se sterilně filtruje, plní se do ampulí, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
• » · ♦ · to to to · · · • · to · to to to · to ·· · • · ··to · to ······ ··· tototo «••••to ·· ·· · · ·· · ·· ··
Příklad I Inhalační sprej
Rozpustí se 14 g účinné látky obecného vzorce I v 10 1 isotonického roztoku chloridu sodného a plní se do běžných obchodních nádob pro stříkání s pumpovým mechanizmem. Roztok se může stříkat do úst nebo do nosu. Každý střik (přibližně 0,1 ml) odpovídá dávce přibližně 0,14 mg.
Technická využitelnost
Derivát amidu aminothiofenkarboxylové kyseliny a/nebo jeho fyziologicky nezávadné soli jsou vhodné pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování nemocí srdečního oběhu a k terapii poruch potence.

Claims (9)

1. Derivát amidu aminothiofenkarboxylové kyseliny obecného vzorce I (I) kde znamená
R1 a R2 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, alkenyl, alkinyl, CF3 nebo Hal, přičemž jeden ze symbolů znamená vždy jinou skupinu než atom vodíku, nebo
R1 a R2 spolu dohromady také alkylen s 3 až 5 atomy uhlíku,
R3 a R4 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu A, OA, NO2, NH2, nebo Ha 1,
R3 a R4 spolu dohromady také skupinu -O-CH2-CH2-, -O-CH2-Onebo -O-CH2-CH2-O-,
A a A’ na sobě nezávisle atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
R5 skupinu -X-Y,
X skupinu CO, CS nebo SO2, nesubstituovaný nebo jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu COOH, COOA, CONH2, CONAA’, CONHA, CN, NHSO2A, N(SO2A)2 a SO2A substituovaný nasy42 • · · » · · · · · · I • «· · · ··· · · · · ······ · · cený nebo nenasycený 5 až 7 členný isocyklický nebo heterocyklický kruh,
Hal atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu a n 0,1,2 nebo 3 a jeho fyziologicky vhodné soli.
2. Derivát amidu aminothiofenkarboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je
a) 4 — {3 —[(benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoy1)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-2-ylkarbamoyljbenzoová kyselina,
b) 4-[3-(benzylkarbamoy1)-5-methy1thiofen-2-ylkarbamoy1]benzoová kyselina,
c) 4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoy1)-5-methy1thiof en-2-y1karbamoy1jbenzoová kyše lina,
d) 4—{3—[(benzo[1,3]dioxo1-5-ylmethy1)karbamoyl)-5-methylthiofen-2-ylkarbamoy1}cyk1ohexankarboxy1ová kyselina,
e) 4-{3-[(benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)karbamoy1)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-2-ylkarbamoy1}benzoová kyselina,
f) 4-{3-[(3-chlor-4-methoxybenzy1)karbamoy1)-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiofen-2-ylkarbamoy1}benzoová kyše lina,
g) 4—{3—[(3-chlor-4-methoxybenzyl)karbamoyl)-5-methylthiofen2-ylkarbamoy1jbenzoová kyselina,
h) 4-{3-[(3-chlor-4-methoxybenzy1)karbamoy1)-5-ethylthiofen2-ylkarbamoy1jbenzoová kyselina, • β·
-43-:
i) 4-{3-[(3-chlor-4-methoxybenzy1)karbamoy1)-4,5,6,7-t etrahydrobenzo[b]thiof en-2-ylkarbamoy1}cyk1ohexankarboxy1ová kyselina,
j) 4-{3-[(3-chlor-4-methoxybenzyl)karbamoyl)-5-methylthiofen2-y1karbamoyljcyklohexankarboxylová kyselina, a jejich fysiologicky vhodné soli.
3. Způsob přípravy derivátů amidu aminothiofenkarboxylové kyseliny obecného vzorce I a jejich solí vyznačuj í cí se t í m, že se
a) nechává reagovat sloučenina obecného vzorce II kde R1, R2, R3 a R4 a n mají shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III
L - R5 (III) kde R5 má shora uvedený význam a kde znamená
L atom chloru, bromu nebo jodu nebo hydroxylovou nebo reaktivní ester ifikovanou hydroxylovou skupinu, nebo
b) se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce IV
A (IV) kde R1 , R2 , R5 a A mají shora uvedený význam a kde znamená
L atom chloru, bromu nebo jodu nebo hydroxylovou nebo reaktivní esterifikovanou hydroxylovou skupinu, (v;
kde R3, R4 a n mají shora uvedený význam, nebo
c) ve sloučenině obecného vzorce I se skupina symbolu R3, R4 a/nebo R5 převádí na jinou skupinu symbolu R3, R4 a/nebo Rs tím, že se esterová skupina zmýdelňuje nebo se nitroskupina redukuje, a/nebo se kyselina obecného vzorce I zpracováním zásadou převádí na svoj i sůl.
4. Způsob výroby farmaceutického prostředku pro ošetřování a/nebo pro terapii poruch potence, vyznačují se t í m, že se sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1 a/ne» bo její fyziologicky vhodná sůl převádí na vhodnou dávkovači formu spolu s alespoň jedním pevným, kapalným nebo polokapal* ným nosičem nebo pomocnou látkou.
5. Farmaceutický prostředek, vyznačují se t í m , že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo její fyziologicky vhodné soli.
6. Derivát amidu aminothiofenkarboxylové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1 a jeho fyziologicky vhodné soli pro potírání nemocí srdečního oběhu a pro terapii poruch potence.
7.
Léčivo obecného vzorce I podle nároku 1 a jeho fyziolo45 • to • · to · · gicky vhodné soli pro jako Brzdiče fosfodiesterásy V.
8. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 a/ nebo jejich fyziologicky vhodných solí pro výrobu léčiva.
9. Použití sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 a/ nebo jejich fyziologicky vhodných solí pro boj proti nemocem.
CZ0124099A 1996-10-15 1997-10-08 Derivát amidu aminothiofenkarboxylové kyseliny, zpusob jeho prípravy a farmaceutický prostredek, který ho obsahuje CZ297253B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19642451A DE19642451A1 (de) 1996-10-15 1996-10-15 Aminothiophencarbonsäureamide

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ124099A3 true CZ124099A3 (cs) 1999-07-14
CZ297253B6 CZ297253B6 (cs) 2006-10-11

Family

ID=7808775

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0124099A CZ297253B6 (cs) 1996-10-15 1997-10-08 Derivát amidu aminothiofenkarboxylové kyseliny, zpusob jeho prípravy a farmaceutický prostredek, který ho obsahuje

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6143777A (cs)
EP (1) EP0934301B1 (cs)
JP (1) JP4243352B2 (cs)
KR (1) KR100479811B1 (cs)
CN (1) CN1110493C (cs)
AR (1) AR009985A1 (cs)
AT (1) ATE202347T1 (cs)
AU (1) AU725741B2 (cs)
BR (1) BR9712321A (cs)
CA (1) CA2268886C (cs)
CZ (1) CZ297253B6 (cs)
DE (2) DE19642451A1 (cs)
DK (1) DK0934301T3 (cs)
ES (1) ES2159851T3 (cs)
GR (1) GR3036341T3 (cs)
HU (1) HUP9904703A3 (cs)
NO (1) NO991776L (cs)
PL (1) PL192109B1 (cs)
PT (1) PT934301E (cs)
RU (1) RU2184731C2 (cs)
SI (1) SI0934301T1 (cs)
SK (1) SK283807B6 (cs)
TW (1) TW438791B (cs)
WO (1) WO1998016521A1 (cs)
ZA (1) ZA979199B (cs)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6727258B2 (en) * 1997-10-29 2004-04-27 King Pharmaceutical Research & Development, Inc. Allosteric adenosine receptor modulators
US6410584B1 (en) 1998-01-14 2002-06-25 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells with indole derivatives
EP1087939A1 (en) * 1998-06-19 2001-04-04 Syngenta Participations AG Process for preparation of pyrimidinone derivatives
US6200771B1 (en) 1998-10-15 2001-03-13 Cell Pathways, Inc. Method of using a novel phosphodiesterase in pharmaceutical screeing to identify compounds for treatment of neoplasia
US6133271A (en) * 1998-11-19 2000-10-17 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives
US6187779B1 (en) 1998-11-20 2001-02-13 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,8-disubstituted quinazoline derivatives
US6369092B1 (en) 1998-11-23 2002-04-09 Cell Pathways, Inc. Method for treating neoplasia by exposure to substituted benzimidazole derivatives
US6486155B1 (en) 1998-11-24 2002-11-26 Cell Pathways Inc Method of inhibiting neoplastic cells with isoquinoline derivatives
US6034099A (en) * 1998-11-24 2000-03-07 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic lesions by administering 4-(arylmethylene)- 2, 3- dihydro-pyrazol-3-ones
US6077842A (en) * 1998-11-24 2000-06-20 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with pyrazolopyridylpyridazinone derivatives
US6020379A (en) * 1999-02-19 2000-02-01 Cell Pathways, Inc. Position 7 substituted indenyl-3-acetic acid derivatives and amides thereof for the treatment of neoplasia
US6479493B1 (en) 2001-08-23 2002-11-12 Cell Pathways, Inc. Methods for treatment of type I diabetes
ATE404550T1 (de) * 2001-09-21 2008-08-15 Smithkline Beecham Corp Chemische verbindungen
DE60229975D1 (de) * 2001-10-04 2009-01-02 Smithkline Beecham Corp Nf-kb-inhibitoren
US7276529B2 (en) 2002-03-20 2007-10-02 Celgene Corporation Methods of the treatment or prevention of exercise-induced asthma using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
US7893101B2 (en) 2002-03-20 2011-02-22 Celgene Corporation Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof
US6962940B2 (en) 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
US7208516B2 (en) 2002-03-20 2007-04-24 Celgene Corporation Methods of the treatment of psoriatic arthritis using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
AU2003255148A1 (en) * 2002-07-24 2004-02-09 Mitsui Chemicals, Inc. Process for producing 2-alkyl-3-aminothiophene derivative
US7179836B2 (en) * 2002-09-20 2007-02-20 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
EP1732920B1 (en) * 2004-01-05 2011-03-09 AstraZeneca AB Thiophene derivatives as chk 1 inhibitors
FR2875807B1 (fr) 2004-09-30 2006-11-17 Servier Lab Forme cristalline alpha du ranelate de strontium, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
ATE510831T1 (de) * 2005-03-23 2011-06-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Hydrierte benzoäcüthiophenderivate als immunmodulatoren
EP2258357A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
CA2620333A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP1940389A2 (en) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
WO2007053596A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP2377531A2 (en) 2006-05-09 2011-10-19 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
AU2007249435A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
MX2009002496A (es) * 2006-09-08 2009-07-10 Braincells Inc Combinaciones que contienen un derivado de 4-acilaminopiridina.
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
BRPI0917719A2 (pt) * 2008-08-27 2019-11-19 Calcimedica Inc compostos que modulam cálcio intracelular
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
WO2013106547A1 (en) 2012-01-10 2013-07-18 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
RU2503671C1 (ru) * 2012-07-31 2014-01-10 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (Z)-2-[(3-КАРБАМОИЛ-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИЕН-2-ИЛ)АМИНО]-4-(4-R-ФЕНИЛ)-4-ОКСОБУТ-2-ЕНОВЫЕ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ
RU2501795C1 (ru) * 2012-10-01 2013-12-20 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" N-R-АМИДЫ (Z)-2[(3-ЭТОКСИКАРБОНИЛ)-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИЕН-2-ИЛ)АМИНО]-4-ФЕНИЛ-4-ОКСОБУТ-2-ЕНОВЫХ КИСЛОТ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ
ES2749433T3 (es) 2014-06-23 2020-03-20 Celgene Corp Apremilast para el tratamiento de una enfermedad hepática o una anomalía de la función hepática
CN118638096A (zh) 2018-05-22 2024-09-13 奥索生物公司 亚磺酰基氨基苯甲酰胺以及磺酰基氨基苯甲酰胺衍生物
RU2722176C1 (ru) * 2019-09-06 2020-05-28 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (z)-2((4-r1-5-r2-3-(этоксикарбонил)тиофен-2-ил)амино)-4-оксо-4-r3-бут-2-еновые кислоты, обладающие противомикробной активностью
TW202220967A (zh) * 2020-07-24 2022-06-01 美商伊尼製藥股份有限公司 噻吩hsd17b13抑制劑及其用途
EP4244210A4 (en) 2020-11-13 2024-10-30 Inipharm, Inc. Dichlorophenol hsd17b13 inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5075310A (en) * 1988-07-01 1991-12-24 Smith Kline & French Laboratories, Ltd. Pyrimidone derivatives as bronchodilators
US5047555A (en) * 1988-12-13 1991-09-10 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. 4-aminophenol derivatives and processes for preparing the same
US5753692A (en) * 1992-02-19 1998-05-19 Industrial Technology Research Institute Medicinal thiophene compounds
US5356926A (en) * 1992-02-24 1994-10-18 Warner-Lambert Company 3-alkyloxy-, aryloxy-, or arylalkyloxy-benzo [β]thiophene-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion
DE4230755A1 (de) * 1992-09-14 1994-03-17 Schering Ag Verwendung von PDE-Inhibitoren bei der Behandlung von Nieren- und Ureter-Erkrankungen
DE4233198A1 (de) * 1992-10-02 1994-04-07 Bayer Ag Substituierte Thiophencarbonsäureamide
DK148292D0 (da) * 1992-12-09 1992-12-09 Lundbeck & Co As H Forbindelser
GB9309324D0 (en) * 1993-05-06 1993-06-16 Bayer Ag Venzofuranyl-and-thiophenyl-alkanecarboxyclic acids derivatives
DE4317076A1 (de) * 1993-05-21 1994-11-24 Bayer Ag Benzthiophencarbonsäureamid-S-oxide
ES2127966T3 (es) * 1994-05-31 1999-05-01 Bayer Ag Derivados de amino-benzofurilo y -benzotienilo.
US5863936A (en) * 1995-04-18 1999-01-26 Geron Corporation Telomerase inhibitors
JP2001501946A (ja) * 1996-10-08 2001-02-13 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 新規セロトニン５―ｈｔ▲下１ｆ▼アゴニスト
US5783597A (en) * 1997-03-04 1998-07-21 Ortho Pharmaceutical Corporation 2,5-disubstituted thiophenes: inhibitors of 5-lipoxygenase and inducible cyclooxygenase (COX-2) enzymes, composition and use

Also Published As

Publication number Publication date
SI0934301T1 (en) 2001-12-31
ZA979199B (en) 1998-05-11
SK43299A3 (en) 2000-04-10
BR9712321A (pt) 1999-08-31
HUP9904703A2 (hu) 2001-05-28
DK0934301T3 (da) 2001-10-08
RU2184731C2 (ru) 2002-07-10
DE19642451A1 (de) 1998-04-16
CA2268886C (en) 2008-05-20
PL332802A1 (en) 1999-10-11
CA2268886A1 (en) 1998-04-23
CN1110493C (zh) 2003-06-04
AR009985A1 (es) 2000-05-17
EP0934301A1 (de) 1999-08-11
US6143777A (en) 2000-11-07
HUP9904703A3 (en) 2001-06-28
PL192109B1 (pl) 2006-08-31
AU4945197A (en) 1998-05-11
KR20000049154A (ko) 2000-07-25
NO991776D0 (no) 1999-04-14
HK1020724A1 (en) 2000-05-19
SK283807B6 (sk) 2004-02-03
PT934301E (pt) 2001-10-31
NO991776L (no) 1999-06-09
TW438791B (en) 2001-06-07
CZ297253B6 (cs) 2006-10-11
AU725741B2 (en) 2000-10-19
DE59703869D1 (de) 2001-07-26
WO1998016521A1 (de) 1998-04-23
ES2159851T3 (es) 2001-10-16
GR3036341T3 (en) 2001-11-30
JP2001501957A (ja) 2001-02-13
EP0934301B1 (de) 2001-06-20
JP4243352B2 (ja) 2009-03-25
ATE202347T1 (de) 2001-07-15
CN1233246A (zh) 1999-10-27
KR100479811B1 (ko) 2005-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ124099A3 (cs) Derivát amidu aminothiofenkarboxylové kyseliny, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
KR101495611B1 (ko) 히스톤 데아세틸라아제의 억제제
SK282480B6 (sk) Derivát arylalkanoylpyridazínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
AU2006302174B2 (en) Pyridopyrimidinone Inhibitors of PIM-1 and/or PIM-3
AU2009290365B2 (en) Anti-cancer drugs and uses relating thereto for metastatic malignant melanoma and other cancers
NZ503809A (en) Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
WO2011106632A1 (en) Substituted hydroxamic acids and uses thereof
SK50299A3 (en) Thienopyrimidine with phosphodiesterase v inhibiting effect
HUP0101793A2 (hu) Antranilsav-származékok, mint cGMP-foszfodiészteráz gátlók
EP1682538A1 (en) Biaryl linked hydroxamates: preparation and pharmaceutical applications
JP2010523601A (ja) ヒストンデアセチラーゼ阻害剤
SK281474B6 (sk) Deriváty arylalkyldiazinónu, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok, ktorý ich obsahuje, a ich použitie
DE19543639A1 (de) Endothelin-Rezeptor-Antagonisten
SK18222001A3 (sk) Derivát tienopyrimidínu ako inhibítor fosfodiesterázy, spôsob jeho prípravy a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
ZA200504387B (en) Aromatic compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents.
WO2003028731A1 (en) Chk1 kinase inhibitors
SK5942002A3 (en) Isoxazole derivatives to be used as phosphodiesterase vii inhibitors, use thereof and pharmaceutical composition comprising the same
TW461887B (en) Novel benzothiadiazole compounds and their salts, process therefor and uses thereof as endothelin receptor antagonists for the prophylaxis and/or therapy of cardiovascular diseases
HK1020724B (en) Aminothiophene carboxylic acid amides and the use thereof as phosphodiesterase inhibitors
DE19606980A1 (de) Endothelin-Rezeptor-Antagonisten

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 19971008