CN1233246A - 氨基噻吩羧基酰胺及其作为磷酸二酯酶抑制剂的用途 - Google Patents

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Abstract

具有通式(Ⅰ)的氨基噻吩羧酸酰胺及其生理上无害的盐表现出对磷酸二酯酶V的抑制作用并可用于治疗心血管系统疾病和用于治疗功能失调,其中R1、R2、R3、R4、R5、A和n具有权利要求1中给定的含义。

Description

氨基噻吩羧基酰胺及其作为磷酸二酯酶抑制剂的用途
本发明涉及通式Ⅰ的化合物及其生理上可接受的盐，
Figure A9719883900061
其中
R1和R2彼此独立为H、A、OA、链烯基、炔基、CF3或Hal，基团R1和R2之一总≠H，
R1和R2还一起为带有3-5个C原子的亚烷基，
R3和R4彼此独立为H、A、OA、NO2、NH2或Hal，
R3和R4还一起为-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-,
A和A’彼此独立为H或带有1-6个C原子的烷基，
R5是-X-Y，
X是CO、CS或SO2，
Y是饱和或不饱和的5-7节碳环(isocyclic)或杂环，它们可不被取代或被COOH、COOA、CONH2、CONAA’、CONHA、CN、NHSO2A、N(SO2A)2或SO2A单取代或双取代，
Hal是F、Cl、Br或I
且
n是0、1、2或3。
本发明的目的是提供具备有价值特性的新型化合物、特别是那些可用于制备药物的化合物。
我们发现通式Ⅰ的化合物及其盐具有非常有价值的药物特性以及良好的耐受性。
特别是它们表现出一种对cGMP磷酸二酯酶(PDEⅤ)的特殊抑制作用。
例如，在《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)36,3765(1993)和《药物化学杂志》(J.Med.Chem.37,2106(1994)中描述了具有抑制cGMP磷酸二酯酶活性的喹唑啉类。例如，WO 94/28902中描述了适于治疗功能失调的吡唑啉嘧啶酮。
通过例如WO 93/06104或WO 94/28902中所述的方法可以测定特殊Ⅰ化合物的生物活性。
本发明化合物对cGMP和cGMP-磷酸二酯酶的亲和力可以通过测定它们的IC50值(需要获得抑制50％酶活性的抑制剂浓度)来确定。
可以将通过公知方法分离的酶用于进行测定(例如W.J.Thompson等，《生物化学》(Biochem.)1971,10,311)。可以将修改的W.J.Thompson和M.M.Appleman“批量”方法(《生物化学》(Biochem.)1979,18,5228)用于进行检测。
因此，这些化合物适于治疗心血管系统的疾病、特别是心肌功能不全并且用于治疗功能失调。
可以将通式Ⅰ的化合物用作人类用药和兽医用药的活性组分。此外，可以将它们用作制备其它药物活性组分的中间体。
本发明由此涉及通式Ⅰ的化合物和用于制备权利要求1的通式Ⅰ的化合物及其盐的方法，其特征在于
a)使通式Ⅱ的化合物与通式Ⅲ的化合物进行反应，其中R1、R2、R3、R4和n具有所述的含义
                       L-R5   Ⅲ其中R5具有所述的含义且L是Cl、Br、I、OH或由酯化反应而具有活性的的OH基；或
b)使通式Ⅳ的化合物与通式Ⅴ的化合物进行反应，
Figure A9719883900081
其中R1、R2、R5和A具所述的含义且L是Cl、Br、I、OH或由酯化反应而具有活性的的OH基；
Figure A9719883900082
其中R3、R4和n具有所述的含义；或
c)在通式Ⅰ的化合物中，通过水解一种酯或还原一个硝基而使R3、R4和/或R5基团转化成另一种R3、R4和/或R5基团；
和/或通过用一种碱处理而将通式Ⅰ的酸转化成一种它的盐。
除非另有说明，上下文中的基团R1、R2、R3、R4、R5、A、L和n具有通式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ中所述的含义。
A和A’彼此独立、优选为H或带有1-6个C原子的烷基。
上述通式中，烷基优选为直链并带有1、2、3、4、5或6个C原子，优选带有1、2、3、4或5个C原子，且优选甲基、乙基或丙基，也优选异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，还优选正戊基、新戊基或异戊基。
亚烷基优选为直链且优选丙烯、丁烯或戊二烯。
在基团R1和R2中，其中之一优选为H，而另一个优选为丙基或丁基，而特别优选乙基或甲基。此外，R1和R2一起还优选为丙烯、丁烯或戊二烯。
Hal优选为F、Cl或Br，还优选I。
链烯基优选为乙烯基、1-或2-丙烯基、1-丁烯基、异丁烯基或仲丁烯基、1-戊烯基、异戊烯基或还优选1-己烯基。
炔基优选为乙炔基、丙炔-1-基，此外还优选丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1-基、戊炔-2-基或戊炔-3-基。
基团R3和R4可以相同或不同且优选在苯环的3-或4-位上。例如，它们彼此独立为H、烷基、烷氧基、硝基、氨基、烷氨基(诸如甲氨基)、二烷氨基(诸如二甲氨基)、F、Cl、Br或I；或它们一起为乙烯氧基、亚甲二氧基或亚乙二氧基。它们各自优选为烷氧基，诸如甲氧基、乙氧基或丙氧基。
基团Y优选为环戊基、环己基、环庚基、苯基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，它们可以不被取代或被COOH、COOCH3、COOC2H5、CONH2、CON(CH3)2、CONHCH3、CN、NHSO2CH3、N(SO2CH3)2或SO2CH3单取代或三取代；此外，基团Y更优选为1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-4-基或1,2,3-三唑-5-基、1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-3-基或1,2,4-三唑-5-基、1-或5-四唑基、1,2,3-噁二唑-4-基或1,2,3-噁二唑-5-基、1,2,4-噁二唑-3-基或1,2,4-噁二唑-5-基、1,3,4-噻二唑-2-基或1,3,4-噻二唑-5-基、1,2,4-噻二唑-3-基或1,2,4-噻二唑-5-基、1,2,3-噻二唑-4-基或1,2,3-噻二唑-5-基、3-或4-哒嗪基或吡嗪基。
例如，Y特别为4-甲氧基羰基苯基、4-羧苯基、4-甲氧基羰基环己基、4-羧基环己基、4-甲磺酰氨基苯基、4-甲磺酰氨基环己基、4-氨基羰基苯基或4-氨基羰基环己基、4-氨基羰基。
X优选为CO和CS或SO2。
对于整个发明来说，可以确定的是所有多次出现的基团可以相同或不同，即它们彼此独立。
因此，本发明特别涉及那些通式Ⅰ的化合物，其中至少一种所述的基团具有上述优选的含义之一。化合物的某些优选基团可以通过下列部分通式Ⅰa-Ⅰe来表示，它们相当于通式Ⅰ且其中没有更具体定义的基团具有通式Ⅰ情况中所述的含义，而其中
在Ⅰa中，Y是不被取代或被COOH、COOA、CONH2、CONAA’、CONHA、CN、NHSO2A、N(SO2A)2或SO2A单取代或双取代的苯环或环己基环；
在Ⅰb中，R1和R2彼此独立为H、A、OA、NO2、CF3或Hal，至少基团R1或R2之一总≠H，
R3和R4一起为-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O,
X是CO，
Y是不被取代或被COOH、COOA、CONH2、CONAA’、CONHA、CN、NHSO2A、N(SO2A)2或SO2A单取代或双取代的苯环或环己基环，且
n是1；
在Ⅰc中，R1和R2彼此独立为H、A、OA、NO2、CF3或Hal，至少基团R1或R2之一总≠H，
R3和R4彼此独立为H、A、OA、Hal、NO2或NH2，
X是CO，
Y是不被取代或被COOH、COOA、CONH2、CONAA’、CONHA、CN、NHSO2A、N(SO2A)2或SO2A单取代或双取代的苯环或环己基环，且
n是1；
在Ⅰd中，R1和R2一起为带有3-5个C原子的亚烷基，
R3和R4一起为-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O,
X是CO，
Y是不被取代或被COOH、COOA、CONH2、CONAA’、CONHA、CN、NHSO2A、N(SO2A)2或SO2A单取代或双取代的苯环或环己基环，且
n是1；
在Ⅰe中，R1和R2一起为带有3-5个C原子的亚烷基，
R3和R4彼此独立为H、A、OA、Hal、NO2或NH2，
X是CO，
Y是不被取代或被COOH、COOA、CONH2、CONAA’、CONHA、CN、NHSO2AN(SO2A)2或SO2A单取代或双取代的苯环或环己基环，且
n是1。
通式Ⅰ的化合物以及用于制备它们的原料进一步通过文献中所述的(例如，诸如Houben-Weyl,Methoden der organischen Chemie[有机化学法],Georg-Thieme-Verlag,Stuttgart)实际上是公知的方法来制备，制备过程在公知且适于所述反应的反应条件下进行。还能够充分利用实际上公知的可变方法来进行，在这里不作更具体地描述。
在通式Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ的化合物中，R1、R2、R3、R4、R5和n具有所述的含义，特别是所述的优选含义。
如果L是具有活性的酯化的OH基，那么它优选为带有1-6个C原子的烷基磺酰氧基(优选甲磺酰氧基)或带有6-10个C原子的芳磺酰氧基(优选苯基或对甲苯磺酰氧基以及2-萘(naphtalene)磺酰氧基)。
如果需要，也可以在原位形成原料，使得它们不会从反应化合物中分离而立即进一步反应，从而得到通式Ⅰ的化合物。
另一方面，能够分步进行反应。
通过使通式Ⅱ的化合物与通式Ⅲ的化合物反应可以更好地获得通式Ⅰ的化合物。
某些通式Ⅱ的原料是公知的。通过实际上公知的方法可以制备那些未知的化合物。在硫存在的条件下，根据Houben-Weyl E6a,320由醛或酮以及取代的氰基乙酰胺来获得通式Ⅱ的酰胺。
通式Ⅱ化合物与通式Ⅲ化合物的反应特别在有或没有惰性溶剂存在、约-20℃至约150°(优选20-100°)温度的条件下进行。
下列情况是有利的：添加酸性接受体，例如碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐或弱酸的另一种盐(优选钾、钠或钙的盐)；或添加有机碱、诸如三乙胺、二甲胺、吡啶或喹啉；或添加过量的胺成分。
合适的惰性溶剂是，例如：烃，诸如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃，诸如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇，诸如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，诸如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚，诸如乙二醇一甲醚或乙二醇一乙醚(甲基乙二醇或乙基乙二醇)、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，诸如丙酮或丁酮；酰胺，诸如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，诸如乙腈；亚砜，诸如二甲基亚砜(DMSO)；硝基化合物，诸如硝基甲烷或硝基苯；酯，诸如乙酸乙酯；或所述溶剂的混合物。
通过使通式Ⅳ的化合物与通式Ⅴ的化合物反应可以进一步获得通式Ⅰ的化合物。通式Ⅳ和Ⅴ的原料化合物通常是公知的。如果它们不是公知的，那么可以通过实际上公知的方法来制备它们。
在类似于所述通式Ⅱ化合物与通式Ⅲ化合物反应的条件下，根据反应时间、温度和溶剂来进行通式Ⅳ化合物与通式Ⅴ化合物的反应。
例如通过将硝基还原(例如在一种惰性溶剂、诸如甲醇或乙醇中通过阮内镍或Pd-碳的氢化作用)成氨基或将氰基水解成COOH基能够进一步将通式Ⅰ化合物中的R3和/或R4基团转化成另一种R3和/或R4基团。在0-100°的温度下，例如用NaOH或KOH水溶液、水-THF或水-二噁烷可以将COOA基水解。
此外，在-60-+30°的温度下，合适的是在一种惰性溶剂、诸如二氯甲烷或THF和/或在有一种碱存在的情况下，用酰基氯或酸酐以常规的方式可以将游离氨基酰化或用不被取代或取代的烷基卤可以将游离氨基烷基化。
例如通过使等量的酸与碱在一种惰性溶剂、诸如乙醇中反应且随后进行浓缩，用一种碱可以将通式Ⅰ的酸转化成相关的加成盐。产生生理上可接受的盐的碱特别适合于这种反应。
因此，用一种碱(例如氢氧化钠或氢氧化钾或碳酸盐)可以将通式Ⅰ的酸转化成相应的金属盐、特别是碱金属或碱土金属盐或转化成相应的铵盐。
另一方面，例如通过使等量的碱与酸在一种惰性溶剂、诸如乙醇中反应且随后进行浓缩，用一种酸可以将通式Ⅰ的碱转化成相关的酸加成的盐。生产生理上可接受的盐的酸特别适合于这种反应。由此能够使用：无机酸，例如硫酸、硝酸、氢卤酸(诸如盐酸或氢溴酸)、磷酸(诸如正磷酸)、或氨基磺酸；和有机酸，特别是脂族、脂环、芳代脂族、芳香或杂环的单或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘一磺酸和萘二磺酸以及十二烷基磺酸。带有生理上不能接受的酸的盐、例如苦味酸盐可以被用来分离和/或纯化通式Ⅰ的化合物。
本发明进一步涉及通式Ⅰ化合物和/或其生理上可接受的盐用于制备药物制剂的用途、特别是通过一种非化学方法。在本文中，可以将它们与至少一种固体、液体和/或半液体载体或赋形剂以及任意一种或多种另外的活性组分一起制成合适的剂型。
本发明还涉及作为磷酸二酯酶Ⅴ抑制剂的通式Ⅰ的药物和生理上可接受的盐。
本发明进一步涉及包括至少一种通式Ⅰ化合物和/或其生理上可接受盐之一的药物制剂。
这些制剂可以用作人类用药或兽医用药。合适的载体是适于经肠道(例如口服)、胃肠外或局部给药而不与新型化合物反应的有机或无机物质，例如水、植物油、苄醇、亚烷基二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明胶、碳水化合物(诸如乳糖或淀粉)、硬脂酸镁、滑石和凡士林。这些制剂特别是：用于口服给药的片剂、药丸、包衣片、胶囊剂、小丸、颗粒剂、糖浆、酏剂或滴剂；用于直肠给药的栓剂；用于胃肠外给药的溶液(优选油或水溶液)和悬浮液、乳剂或植入物；以及用于局部给药的软膏剂、霜剂或粉剂。新型化合物还可以是冻干的且可以将所得的冷冻物用于、例如生产注射剂。可以将所述的制剂进行灭菌和/或所述的制剂可以包括诸如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或湿润剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲物质、着色剂、食用香料这样的赋形剂和/或几种其它活性组分、例如一种或多种维生素。
可以将通式Ⅰ的化合物及其生理上可接受的盐用于治疗疾病，其中cGMP(环鸟苷酸)水平的增加可产生对炎症和肌松弛的抑制或预防作用。本发明的化合物特别用于治疗心血管系统的疾病并用于治疗功能失调。
通常所给药物质的优选剂量约为每单位剂量1-500mg、特别是约5-100mg。每日剂量优选约为0.02-10mg/kg体重。然而，用于每一位病人的特殊剂量取决于很多因素，例如所用特殊化合物的功效、年龄、体重、身体的一般状况和性别、饮食、给药时间和给药途径和排泄速率、药物的组成以及所治疗相应疾病的严重程度。优选口服给药。
在上下文中，所有所述的温度均为℃。在下面的实施例中，“常规综合处理”指的是：如果需要加入水、如果需要将pH值调整至2-10，这取决于终产物的组成；使用乙酸乙酯和二氯甲烷进行提取；将相分离；将有机相用硫酸钠干燥、浓缩并通过硅胶色谱法和/或通过结晶法来纯化。
质谱法(MS):EI(电子撞击电离)
          M+
          FAB(快速原子轰击)
          (M+H)+实施例1
将1.0g甲氧基羰基苯甲酰氯(“A”)加入到1.5g N-(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2-氨基-4,5,6,7,-四氢化苯并[b]噻吩-3-甲酰胺[在有硫存在的情况下通过使环己酮与N-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基-2-氰基乙酰胺反应而获得]溶于50ml二氯甲烷和2ml吡啶所形成的溶液中并在室温下搅拌2小时。除去溶剂并以常规方式进行/综合处理。获得1.3g的4-{3-[(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-氨基甲酰基]-4,5,6,7-四氢化苯并[b]噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸甲酯，m.p.165°。
在一种类似的方式中，
“A”与N-(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2-氨基-5-甲基噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-{3-[(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-氨基甲酰基]-5-甲基噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸甲酯，m.p.138°；
“A”与N-(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2-氨基-5,6-二甲基噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-{3-[(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-氨基甲酰基]-5,6-二甲基噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸甲酯；
“A”与N-(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2-氨基-5-氯噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-{3-[(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-氨基甲酰基]-5-氯噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸甲酯；
“A”与N-(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2-氨基-4,5-环戊烯并噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-{3-[(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-氨基甲酰基]-4,5-环戊烯并噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸甲酯；
“A”与N-(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2-氨基-4,5-环庚烯并噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-{3-[(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-氨基甲酰基]-4,5-环庚烯并噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸甲酯；
“A”与N-(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2-氨基-5-乙基噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-{3-[(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-氨基甲酰基]-5-乙基噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸甲酯；
“A”与N-(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2-氨基-5-丙基噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-{3-[(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-氨基甲酰基]-5-丙基噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸甲酯；
“A”与N-(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2-氨基-5-异丙基噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-{3-[(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-氨基甲酰基]-5-异丙基噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸甲酯；
“A”与N-(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2-氨基-5-丁基噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-{3-[(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-氨基甲酰基]-5-丁基噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸甲酯；
“A”与N-苄基-2-氨基-4,5,6,7-四氢化苯并[b]噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-[3-(苄基氨基甲酰基)-4,5,6,7-四氢化苯并[b]噻吩-2-基氨基甲酰基]苯甲酸甲酯；
“A”与N-苄基-2-氨基-5-甲基噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-[3-(苄基氨基甲酰基)-5-甲基噻吩-2-基氨基甲酰基]苯甲酸甲酯，m.p.170°；
“A”与N-苄基-2-氨基-5-异丙基噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-[3-(苄基氨基甲酰基)-5-异丙基噻吩-2-基氨基甲酰基]苯甲酸甲酯，m.p.170-172°；
“A”与N-苄基-2-氨基-5-氯噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-[3-(苄基氨基甲酰基)-5-氯噻吩-2-基氨基甲酰基]苯甲酸甲酯；
“A”与N-苄基-2-氨基-4,5-环戊烯并噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-[3-(苄基氨基甲酰基)-4,5-环戊烯并噻吩-2-基氨基甲酰基]苯甲酸甲酯；
“A”与N-苄基-2-氨基-4,5-环庚烯并噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-[3-(苄基氨基甲酰基)-4,5-环庚烯并噻吩-2-基氨基甲酰基]苯甲酸甲酯；
“A”与N-苄基-2-氨基-5-乙基噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-[3-(苄基氨基甲酰基)-5-乙基噻吩-2-基氨基甲酰基]苯甲酸甲酯；
“A”与N-(3-氯-4-甲氧基苄基)-2-氨基-4,5,6,7-四氢化苯并[b]噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-{3-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基甲酰基]-4,5,6,7-四氢化苯并[b]噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸甲酯；
“A”与N-(3-氯-4-甲氧基苄基)-2-氨基-5-甲基噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-{3-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基甲酰基]-5-甲基噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸甲酯；
“A”与N-(3-氯-4-甲氧基苄基)-2-氨基-5-氯噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-{3-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基甲酰基]-5-氯噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸甲酯；
“A”与N-(3-氯-4-甲氧基苄基)-2-氨基-4,5-环戊烯并噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-{3-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基甲酰基]-4,5-环戊烯并噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸甲酯；
“A”与N-(3-氯-4-甲氧基苄基)-2-氨基-4,5-环庚烯并噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-{3-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基甲酰基]-4,5-环庚烯并噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸甲酯；
“A”与N-(3-氯-4-甲氧基苄基)-2-氨基-5-乙基噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-{3-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基甲酰基]-5-乙基噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸甲酯；
“A”与N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-氨基-4,5,6,7-四氢化苯并[b]噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-{3-[(3,4-二甲氧基苄基)氨基甲酰基]-4,5,6,7-四氢化苯并[b]噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸甲酯；
“A”与N-(3,4-二-甲氧基苄基)-2-氨基-5-甲基噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-{3-[(3,4-二甲氧基苄基)-氨基甲酰基]-5-甲基噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸甲酯，m.p.175°；
“A”与N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-氨基-5-氯噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-{3-[(3,4-二甲氧基苄基)氨基甲酰基]-5-氯噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸甲酯；
“A”与N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-氨基-4,5-环戊烯并噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-{3-[(3,4-二甲氧基苄基)氨基甲酰基]-4,5-环戊烯并噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸甲酯；
“A”与N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-氨基-4,5-环庚烯并噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-{3-[(3,4-二甲氧基苄基)氨基甲酰基]-4,5-环庚烯并噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸甲酯；
“A”与N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-氨基-5-乙基噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-{3-[(3,4-二甲氧基苄基)氨基甲酰基]-5-乙基噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸甲酯；
“A”与N-(4-氟苄基)-2-氨基-4,5,6,7-四氢化苯并[b]噻吩(tetrahydro[b]thiopen)-3-甲酰胺的反应得到
4-{3-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]-4,5,6,7-四氢化苯并[b]噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸甲酯；
“A”与N-(4-氟苄基)-2-氨基-5-甲基噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-{3-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]-5-甲基噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸甲酯；
“A”与N-(4-氟苄基)-2-氨基-5-氯噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-{3-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]-5-氯噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸甲酯；
“A”与N-(4-氟苄基)-2-氨基-4,5-环戊烯并噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-{3-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]-4,5-环戊烯并噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸甲酯；
“A”与N-(4-氟苄基)-2-氨基-4,5-环庚烯并噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-{3-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]-4,5-环庚烯并噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸甲酯；
A”与N-(4-氟苄基)-2-氨基-5-乙基噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-{3-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]-5-乙基噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸甲酯；
“A”与N-(3-硝基苄基)-2-氨基-4,5,6,7-四氢化苯并[b]噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-{3-[(3-硝基苄基)氨基甲酰基]-4,5,6,7-四氢化苯并[b]噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸甲酯；
“A”与N-(3-硝基苄基)-2-氨基-5-甲基噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-{3-[(3-硝基苄基)-氨基甲酰基]-5-甲基噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸甲酯；
“A”与N-(3-硝基苄基)-2-氨基-5-氯噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-{3-[(3-硝基苄基)氨基甲酰基]-5-氯噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸甲酯；
“A”与N-(3-硝基苄基)-2-氨基-4,5-环戊烯并噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-{3-[(3-硝基苄基)氨基甲酰基]-4,5-环戊烯并噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸甲酯；
“A”与N-(3-硝基苄基)-2-氨基-4,5-环庚烯并噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-{3-[(3-硝基苄基)氨基甲酰基]-4,5-环庚烯并噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸甲酯；
“A”与N-(3-硝基苄基)-2-氨基-5-乙基噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-{3-[(3-硝基苄基)-氨基甲酰基]-5-乙基噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸甲酯；
“A”与N-苯乙基-2-氨基-4,5,6,7-四氢化苯并[b]噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-[3-(苯乙基氨基甲酰基)-4,5,6,7-四氢化苯并[b]噻吩-2-基氨基甲酰基]苯甲酸甲酯；
“A”与N-(苯乙基氨基甲酰基)-2-氨基-5-甲基噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-[3-(苯乙基氨基甲酰基)-5-甲基噻吩-2-基氨基甲酰基]苯甲酸甲酯；
“A”与N-苯乙基-2-氨基-5-氯噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-[3-(苯乙基氨基甲酰基)-5-氯噻吩-2-基氨基甲酰基]苯甲酸甲酯；
“A”与N-苯乙基-2-氨基-4,5-环戊烯并噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-[3-(苯乙基氨基甲酰基)-4,5-环戊烯并噻吩-2-基氨基甲酰基]苯甲酸甲酯；
“A”与N-苯乙基-2-氨基-4,5-环庚烯并噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-[3-(苯乙基氨基甲酰基)-4,5-环庚烯并噻吩-2-基氨基甲酰基]苯甲酸甲酯；
“A”与N-苯乙基-2-氨基-5-乙基噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-[3-(苯乙基氨基甲酰基)-5-乙基噻吩-2-基氨基甲酰基]苯甲酸甲酯。实施例2
类似于实施例1,N-(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2-氨基-4,5,6,7-四氢化苯并[b]噻吩-3-甲酰胺与4-甲氧基羰基环己烷羰基氯(“B”)的反应得到化合物4-{3-[(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基甲酰基]-4,5,6,7-四氢化苯并[b]噻吩-2-基氨基甲酰基}环己烷羧酸甲酯，m.p.173°。
在一种类似的方式中，
“B”与N-(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2-氨基-5-甲基噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-{3-[(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基甲酰基]-5-甲基噻吩-2-基氨基甲酰基}环己烷羧酸甲酯，油状物；
“B”与N-(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2-氨基-5,6-二甲基噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-{3-[(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基甲酰基]-5,6-二甲基噻吩-2-基氨基甲酰基}环己烷羧酸甲酯；
“B”与N-(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2-氨基-5-氯噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-{3-[(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基甲酰基]-5-氯噻吩-2-基氨基甲酰基}环己烷羧酸甲酯；
“B”与N-(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2-氨基-4,5-环戊烯并噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-{3-[(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基甲酰基]-4,5-环戊烯并噻吩-2-基氨基甲酰基}环己烷羧酸甲酯；
“B”与N-(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2-氨基-4,5-环庚烯并噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-{3-[(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基甲酰基]-4,5-环庚烯并噻吩-2-基氨基甲酰基}环己烷羧酸甲酯；
“B”与N-(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2-氨基-5-乙基噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-{3-[(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基甲酰基]-5-乙基噻吩-2-基氨基甲酰基}环己烷羧酸甲酯,油状物；
“B”与N-苄基-2-氨基-4,5,6,7-四氢化苯并[b]噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-[3-(苄基氨基甲酰基)-4,5,6,7-四氢化苯并[b]噻吩-2-基氨基甲酰基]环己烷羧酸甲酯；
“B”与N-苄基-2-氨基-5-甲基噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-[3-(苄基氨基甲酰基)-5-甲基噻吩-2-基氨基甲酰基]环己烷羧酸甲酯；
“B”与N-苄基-2-氨基-5-氯噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-[3-(苄基氨基甲酰基)-5-氯噻吩-2-基氨基甲酰基]环己烷羧酸甲酯；
“B”与N-苄基-2-氨基-4,5-环戊烯并噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-[3-(苄基氨基甲酰基)-4,5-环戊烯并噻吩-2-基氨基甲酰基]环己烷羧酸甲酯；
“B”与N-苄基-2-氨基-4,5-环庚烯并噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-[3-(苄基氨基甲酰基)-4,5-环庚烯并噻吩-2-基氨基甲酰基]环己烷羧酸甲酯；
“B”与N-苄基-2-氨基-5-乙基噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-[3-(苄基氨基甲酰基)-5-乙基噻吩-2-基氨基甲酰基]环己烷羧酸甲酯；
“B”与N-(3-氯-4-甲氧基苄基)-2-氨基-4,5,6,7-四氢化苯并[b]噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-{3-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基甲酰基]-4,5,6,7-四氢化苯并[b]噻吩-2-基氨基甲酰基}环己烷羧酸甲酯；
“B”与N-(3-氯-4-甲氧基苄基)-2-氨基-5-甲基噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-{3-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基甲酰基]-5-甲基噻吩-2-基氨基甲酰基}环己烷羧酸甲酯；
“B”与N-(3-氯-4-甲氧基苄基)-2-氨基-5-氯噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-{3-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基甲酰基]-5-氯噻吩-2-基氨基甲酰基}环己烷羧酸甲酯；
“B”与N-(3-氯-4-甲氧基苄基)-2-氨基-4,5-环戊烯并噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-{3-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基甲酰基]-4,5-环戊烯并噻吩-2-基氨基甲酰基}环己烷羧酸甲酯；
“B”与N-(3-氯-4-甲氧基苄基)-2-氨基-4,5-环庚烯并噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-{3-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基甲酰基]-4,5-环庚烯并噻吩-2-基氨基甲酰基}环己烷羧酸甲酯；
“B”与N-(3-氯-4-甲氧基苄基)-2-氨基-5-乙基噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-{3-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基甲酰基]-5-乙基噻吩-2-基氨基甲酰基}环己烷羧酸甲酯；
“B”与N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-氨基-4,5,6,7-四氢化苯并[b]噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-{3-[(3,4-二甲氧基苄基)氨基甲酰基]-5-四氢化苯并[b]噻吩-2-基氨基甲酰基}环己烷羧酸甲酯；
“B”与N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-氨基-5-甲基噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-{3-[(3,4-二甲氧基苄基)氨基甲酰基]-5-甲基噻吩-2-基氨基甲酰基}环己烷羧酸甲酯；
“B”与N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-氨基-5-氯噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-{3-[(3,4-二甲氧基苄基)氨基甲酰基]-5-氯噻吩-2-基氨基甲酰基}环己烷羧酸甲酯；
“B”与N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-氨基-4,5-环戊烯并噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-{3-[(3,4-二甲氧基苄基)氨基甲酰基]-4,5-环戊烯并噻吩-2-基氨基甲酰基}环己烷羧酸甲酯；
“B”与N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-氨基-4,5-环庚烯并噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-{3-[(3,4-二甲氧基苄基)氨基甲酰基]-4,5-环庚烯并噻吩-2-基氨基甲酰基}环己烷羧酸甲酯；
“B”与N-(3,4-二甲氧基苄基)-2-氨基-5-乙基噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-{3-[(3,4-二甲氧基苄基)氨基甲酰基]-5-乙基噻吩-2-基氨基甲酰基}环己烷羧酸甲酯；
“B”与N-(4-氟苄基)-2-氨基-4,5,6,7-四氢化苯并[b]噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-{3-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]-4,5,6,7-四氢化苯并[b]噻吩-2-基氨基甲酰基}环己烷羧酸甲酯；
“B”与N-(4-氟苄基)-2-氨基-5-甲基噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-{3-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]-5-甲基噻吩-2-基氨基甲酰基}环己烷羧酸甲酯；
“B”与N-(4-氟苄基)-2-氨基-5-氯噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-{3-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]-5-氯噻吩-2-基氨基甲酰基}环己烷羧酸甲酯；
“B”与N-(4-氟苄基)-2-氨基-4,5-环戊烯并噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-{3-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]-4,5-环戊烯并噻吩-2-基氨基甲酰基}环己烷羧酸甲酯；
“B”与N-(4-氟苄基)-2-氨基-4,5-环庚烯并噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-{3-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]-4,5-环庚烯并噻吩-2-基氨基甲酰基}环己烷羧酸甲酯；
“B”与N-(4-氟苄基)-2-氨基-5-乙基噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-{3-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]-5-乙基噻吩-2-基氨基甲酰基}环己烷羧酸甲酯；
“B”与N-(3-硝基苄基)-2-氨基-4,5,6,7-四氢化苯并[b]噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-{3-[(3-硝基苄基)氨基甲酰基]-4,5,6,7-四氢化苯并[b]噻吩-2-基氨基甲酰基}环己烷羧酸甲酯；
“B”与N-(3-硝基苄基)-2-氨基-5-甲基噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-{3-[(3-硝基苄基)氨基甲酰基]-5-甲基噻吩-2-基氨基甲酰基}环己烷羧酸甲酯；
“B”与N-(3-硝基苄基)-2-氨基-5-氯噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-{3-[(3-硝基苄基)氨基甲酰基]-5-氯噻吩-2-基氨基甲酰基}环己烷羧酸甲酯；
“B”与N-(3-硝基苄基)-2-氨基-4,5-环戊烯并噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-{3-[(3-硝基苄基)氨基甲酰基]-4,5-环戊烯并噻吩-2-基氨基甲酰基}环己烷羧酸甲酯；
“B”与N-(3-硝基苄基)-2-氨基-4,5-环庚烯并噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-{3-[(3-硝基苄基)氨基甲酰基]-4,5-环庚烯并噻吩-2-基氨基甲酰基}环己烷羧酸甲酯；
“B”与N-(3-硝基苄基)-2-氨基-5-乙基噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-{3-[(3-硝基苄基)氨基甲酰基]-5-乙基噻吩-2-基氨基甲酰基}环己烷羧酸甲酯；
“B”与N-苯乙基-2-氨基-4,5,6,7-四氢化苯并[b]噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-[3-(苯乙基氨基甲酰基)-4,5,6,7-四氢化苯并[b]噻吩-2-基氨基甲酰基]环己烷羧酸甲酯；
“B”与N-苯乙基-2-氨基-5-甲基噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-[3-(苯乙基氨基甲酰基)-5-甲基噻吩-2-基氨基甲酰基]环己烷羧酸甲酯；
“B”与N-苯乙基-2-氨基-5-氯噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-[3-(苯乙基氨基甲酰基)-5-氯噻吩-2-基氨基甲酰基]环己烷羧酸甲酯；
“B”与N-苯乙基-2-氨基-4,5-环戊烯并噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-[3-(苯乙基氨基甲酰基)-4,5-环戊烯并噻吩-2-基氨基甲酰基]环己烷羧酸甲酯；
“B”与N-苯乙基-2-氨基-4,5-环庚烯并噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-[3-(苯乙基氨基甲酰基)-4,5-环庚烯并噻吩-2-基氨基甲酰基]环己烷羧酸甲酯；
“B”与N-苯乙基-2-氨基-5-乙基噻吩-3-甲酰胺的反应得到
4-[3-(苯乙基氨基甲酰基)-5-乙基噻吩-2-基氨基甲酰基]环己烷羧酸甲酯。实施例3
将4-(3-氯羰基-4,5,6,7-四氢化苯并[b]噻吩-2-基氨基甲酰基)苯甲酸甲酯加入到(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)胺溶于二氯甲烷和1.1当量的吡啶所形成的溶液中并将该溶液进行搅拌。
除去溶剂并以一种常规方式进行综合处理。得到1.3g的4-{3[(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基甲酰基]-4,5,6,7-四氢化苯并[b]噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸甲酯，m.p.165°。实施例4
在50°下，将1.3g的4-{3[(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基甲酰基]-4,5,6,7-四氢化苯并[b]噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸甲酯、100ml的甲醇和30ml的1NNaOH形成的溶液搅拌4小时。以常规方式进行综合处理并获得4-{3[(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基甲酰基]-4,5,6,7-四氢化苯并[b]噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸，m.p.259-261°。
以一种类似的方式、通过水解实施例1和2中获得的酯来获得下列羧酸：
4-{3-[(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基甲酰基]-5-甲基噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸，水合物，m.p.＞270°；
4-{3-[(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基甲酰基]-5,6-二甲基噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸；
4-{3-[(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基甲酰基]-5-氯噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸；
4-{3-[(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基甲酰基]-4,5-环戊烯并噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸；
4-{3-[(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基甲酰基]-4,5-环庚烯并噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸；
4-{3-[(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基甲酰基]-5-乙基噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸，m.p.＞270°；
4-{3-[(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基甲酰基]-5-丙基噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸；
4-{3-[(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基甲酰基]-5-异丙基噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸，m.p.＞270°；
4-{3-[(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基甲酰基]-5-丁基噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸，m.p.245°；
4-[3-(苄基氨基甲酰基)-4,5,6,7-四氢化苯并[b]噻吩-2-基氨基甲酰基]苯甲酸；
4-[3-(苄基氨基甲酰基)-5-甲基噻吩-2-基氨基甲酰基]苯甲酸；
4-[3-(苄基氨基甲酰基)-5-异丙基噻吩-2-基氨基甲酰基]苯甲酸,m.p.275-277°；
4-[3-(苄基氨基甲酰基)-5-氯噻吩-2-基氨基甲酰基]苯甲酸；
4-[3-(苄基氨基甲酰基)-4,5-环戊烯并噻吩-2-基氨基甲酰基]苯甲酸；
4-[3-(苄基氨基甲酰基)-4,5-环庚烯并噻吩-2-基氨基甲酰基]苯甲酸；
4-[3-(苄基氨基甲酰基)-5-乙基噻吩-2-基氨基甲酰基]苯甲酸；
4-{3-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基甲酰基]-4,5,6,7-四氢化苯并[b]噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸；
4-{3-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基甲酰基]-5-甲基噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸；
4-{3-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基甲酰基]-5-氯噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸；
4-{3-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基甲酰基]-4,5-环戊烯并噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸；
4-{3-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基甲酰基]-4,5-环庚烯并噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸；
4-{3-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基甲酰基]-5-乙基噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸；
4-{3-[(3,4-二甲氧基苄基)氨基甲酰基]-4,5,6,7-四氢化苯并[b]噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸；
4-{3-[(3,4-二甲氧基苄基)氨基甲酰基]-5-甲基噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸，水合物，m.p.＞270°；
4-{3-[(3,4-二甲氧基苄基)氨基甲酰基]-5-氯噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸；
4-{3-[(3,4-二甲氧基苄基)氨基甲酰基]-4,5-环戊烯并噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸；
4-{3-[(3,4-二甲氧基苄基)氨基甲酰基]-4,5-环庚烯并噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸；
4-{3-[(3,4-二甲氧基苄基)氨基甲酰基]-5-乙基噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸；
4-{3-[(4-氟苄基)氨基酰基]-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩2-基氨基甲酰基苯甲酸
4-{3-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]-5-甲基噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸；
4-{3-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]-5-氯噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸；
4-{3-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]-4,5-环戊烯并噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸；
4-{3-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]-4,5-环庚烯并噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸；
4-{3-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]-5-乙基噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸；
4-{3-[(3-硝基苄基)氨基甲酰基]-4,5,6,7-四氢化苯并[b]噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸；
4-{3-[(3-硝基苄基)氨基甲酰基]-5-甲基噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸；
4-{3-[(3-硝基苄基)氨基甲酰基]-5-氯噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸；
4-{3-[(3-硝基苄基)氨基甲酰基]-4,5环戊烯基噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸；
4-{3-[(3-硝基苄基)氨基甲酰基]-4,5-环庚烯并噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸；
4-{3-[(3-硝基苄基)氨基甲酰基]-5-乙基噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸；
4-[3-(苯乙基氨基甲酰基)-4,5,6,7-四氢化苯并[b]噻吩-2-基氨基甲酰基]苯甲酸；
4-[3-(苯乙基氨基甲酰基)-5-甲基噻吩-2-基氨基甲酰基]苯甲酸；
4-{3-[(苯乙基氨基甲酰基)-5-氯噻吩-2-基氨基甲酰基]苯甲酸；
4-[3-(苯乙基氨基甲酰基)-4,5-环戊烯并噻吩-2-基氨基甲酰基]苯甲酸；
4-[3-(苯乙基氨基甲酰基)-4,5-环庚烯并噻吩-2-基氨基甲酰基]苯甲酸；
4-{3-[(苯乙基氨基甲酰基)氨基甲酰基]-5-乙基噻吩-2-基氨基甲酰基}苯甲酸；
4-{3-[(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基甲酰基]-4,5,6,7-四氢化苯并[b]噻吩-2-基氨基甲酰基}环己烷羧酸，m.p.265°；
4-{3-[(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基甲酰基]-5-甲基噻吩-2-基氨基甲酰基}环己烷羧酸，钠盐，二水合物，m.p.130°；
4-{3-[(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基甲酰基]-5,6-二甲基噻吩-2-基氨基甲酰基}环己烷羧酸；
4-{3-[(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基甲酰基]-5-氯噻吩-2-基氨基甲酰基}环己烷羧酸；
4-{3-[(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基甲酰基]-4,5-环戊烯并噻吩-2-基氨基甲酰基}环己烷羧酸；
4-{3-[(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基甲酰基]-4,5-环庚烯并噻吩-2-基氨基甲酰基}环己烷羧酸；
4-{3-[(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基甲酰基]-5-乙基噻吩-2-基氨基甲酰基}环己烷羧酸，钠盐，三水合物，m.p.133°；
4-[3-(苄基氨基甲酰基)-4,5,6,7-四氢化苯并[b]噻吩-2-基氨基甲酰基]环己烷羧酸；
4-[3-(苄基氨基甲酰基)-5-甲基噻吩-2-基氨基甲酰基]环己烷羧酸，m.p.266°；
4-[3-(苄基氨基甲酰基)-5-氯噻吩-2-基氨基甲酰基]环己烷羧酸；
4-[3-(苄基氨基甲酰基)-4,5-环戊烯并噻吩-2-基氨基甲酰基]环己烷羧酸；
4-[3-(苄基氨基甲酰基)-4,5-环庚烯并噻吩-2-基氨基甲酰基]环己烷羧酸；
4-[3-(苄基氨基甲酰基)-5-乙基噻吩-2-基氨基甲酰基]环己烷羧酸；
4-{3-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基甲酰基]-4,5,6,7-四氢化苯并[b]噻吩-2-基氨基甲酰基}环己烷羧酸；
4-{3-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基甲酰基]-5-甲基噻吩-2-基氨基甲酰基}环己烷羧酸；
4-{3-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基甲酰基]-5-氯噻吩-2-基氨基甲酰基}环己烷羧酸；
4-{3-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基甲酰基]-4,5-环戊烯并噻吩-2-基氨基甲酰基}环己烷羧酸；
4-{3-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基甲酰基]-4,5-环庚烯并噻吩-2-基氨基甲酰基}环己烷羧酸；
4-{3-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基甲酰基]-5-乙基噻吩-2-基氨基甲酰基}环己烷羧酸；
4-{3-[(3,4-二甲氧基苄基)氨基甲酰基]-4,5,6,7-四氢化苯并[b]噻吩-2-基氨基甲酰基}环己烷羧酸；
4-{3-[(3,4-二甲氧基苄基)氨基甲酰基]-5-甲基噻吩-2-基氨基甲酰基}环己烷羧酸；
4-{3-[(3,4-二甲氧基苄基)氨基甲酰基]-5-氯噻吩-2-基氨基甲酰基}环己烷羧酸；
4-{3-[(3,4-二甲氧基苄基)氨基甲酰基]-4,5-环戊烯并噻吩-2-基氨基甲酰基}环己烷羧酸；
4-{3-[(3,4-二甲氧基苄基)氨基甲酰基]-4,5-环庚烯并噻吩-2-基氨基甲酰基}环己烷羧酸；
4-{3-[(3,4-二甲氧基苄基)氨基甲酰基]-5-乙基噻吩-2-基氨基甲酰基}环己烷羧酸；
4-{3-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]-4,5,6,7-四氢化苯并[b]噻吩-2-基氨基甲酰基}环己烷羧酸；
4-{3-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]-5-甲基噻吩-2-基氨基甲酰基}环己烷羧酸；
4-{3-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]-5-氯噻吩-2-基氨基甲酰基}环己烷羧酸；
4-{3-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]-4,5-环戊烯并噻吩-2-基氨基甲酰基}环己烷羧酸；
4-{3-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]-4,5-环庚烯并噻吩-2-基氨基甲酰基}环己烷羧酸；
4-{3-[(4-氟苄基)氨基甲酰基]-5-乙基噻吩-2-基氨基甲酰基}环己烷羧酸；
4-{3-[(3-硝基苄基)氨基甲酰基]-4,5,6,7-四氢化苯并[b]噻吩-2-基氨基甲酰基}环己烷羧酸；
4-{3-[(3-硝基苄基)氨基甲酰基]-5-甲基噻吩-2-基氨基甲酰基}环己烷羧酸；
4-{3-[(3-硝基苄基)氨基甲酰基]-5-氯噻吩-2-基氨基甲酰基}环己烷羧酸；
4-{3-[(3-硝基苄基)氨基甲酰基]-4,5-环戊烯并噻吩-2-基氨基甲酰基}环己烷羧酸；
4-{3-[(3-硝基苄基)氨基甲酰基]-4,5-环庚烯并噻吩-2-基氨基甲酰基}环己烷羧酸；
4-{3-[(3-硝基苄基)氨基甲酰基]-5-乙基噻吩-2-基氨基甲酰基}环己烷羧酸；
4-[3-(苯乙基氨基甲酰基)-4,5,6,7-四氢化苯并[b]噻吩-2-基氨基甲酰基]环己烷羧酸；
4-[3-(苯乙基氨基甲酰基)-5-甲基噻吩-2-基氨基甲酰基]环己烷羧酸；
4-[3-(苯乙基氨基甲酰基)-5-氯噻吩-2-基氨基甲酰基]环己烷羧酸；
4-[3-(苯乙基氨基甲酰基)-4,5-环戊烯并噻吩-2-基氨基甲酰基]环己烷羧酸；
4-[3-(苯乙基氨基甲酰基)-4,5-环庚烯并噻吩-2-基氨基甲酰基]环己烷羧酸；
4-[3-(苯乙基氨基甲酰基)-5-乙基噻吩-2-基氨基甲酰基]环己烷羧酸。
以一种类似的方式来获得下列化合物：
4-[3-(苄基氨基甲酰基)-5-异丙基噻吩-2-基氨基甲酰基]环己烷羧酸，m.p.198°；
4-[3-(苄基氨基甲酰基)-5-丙基噻吩-2-基氨基甲酰基]苯甲酸，m.p.268°；
4-{3-[(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基甲酰基]-5-异丙基噻吩-2-基氨基甲酰基}环己烷羧酸，钠盐，m.p.240°。实施例5
在有阮内镍存在的情况下使4-{3-[(3-硝基苄基)氨基甲酰基]-5-乙基噻吩-2-基氨基甲酰基}环己烷羧酸的甲醇溶液发生氢化作用。滤除催化剂并将该溶液进行浓缩。重结晶后，获得4-{3-[(3-氨基苄基)氨基甲酰基]-5-乙基噻吩-2-基氨基甲酰基}环己烷羧酸。实施例6
类似于实施例1，通过使N-(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)-2-氨基-4,5,6,7-四氢化苯并[b]噻吩-3-甲酰胺与3-硝基苯甲酰氯进行反应而获得化合物4-{3-[(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基甲酰基]-4,5,6,7-四氢化苯并[b]噻吩-2-基氨基甲酰基}-3-硝基苯。
以一种类似的方式获得4-{3-[(3,4-甲氧基苄基)氨基甲酰基]-5-甲基噻吩-2-基氨基甲酰基}-3-硝基苯。
类似于实施例5，通过催化还原3-硝基衍生物获得下列化合物：
4-{3-[(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基甲酰基]-4,5,6,7-四氢化苯并[b]噻吩-2-基氨基甲酰基}-3-氨基苯和
4-{3-[(3,4-甲氧基苄基)氨基甲酰基]-5-甲基噻吩-2-基氨基甲酰基}-3-氨基苯。
在二氯甲烷中等量的甲磺酰氯与吡啶反应得到：
4-{3-[(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基甲酰基]-4,5,6,7-四氢化苯并[b]噻吩-2-基氨基甲酰基}-2-甲磺酰氨基苯和
4-{3-[(3,4-甲氧基苄基)氨基甲酰基]-5-甲基噻吩-2-基氨基甲酰基}-3-甲磺酰氨基苯。
下面的实施例涉及药物制剂：实施例A：注射小瓶
用2N的盐酸将100g通式Ⅰ的活性组分和5g磷酸二氢钠溶于3l重蒸馏水所形成的溶液调pH为6.5，将该溶液进行无菌过滤、装入注射小瓶并在无菌条件下冻干且将这些注射小瓶在无菌条件下进行熔封。每支注射小瓶含有5mg的活性组分。实施例B：栓剂
将20g通式Ⅰ活性组分与100g大豆卵磷脂和1400g可可油的混合物一起进行熔化、将该混合物倾入塑模并使之冷却。每个栓剂含有20mg的活性组分。实施例C：溶液
将1g通式Ⅰ的活性组分、9.38g的NaH2PO4·2H2O、28.48g的Na2HPO4·12H2O和0.1g的苯扎氯铵溶于940ml重蒸馏水中而制备成一种溶液。将该溶液的pH调整为6.8、补加重蒸馏水至1l并通过照射来灭菌。可以将这种溶液用于滴眼剂。实施例D：软膏剂
在无菌条件下将500mg通式Ⅰ的活性组分与99.5g的凡士林进行混合。实施例E：片剂
将1kg通式Ⅰ的活性组分、4kg的乳糖、1.2kg的马铃薯淀粉、0.2kg的滑石和0.1kg的硬脂酸镁的混合物以常规方式压制成片剂，使得每片含有10mg的活性组分。实施例F：包糖衣片
用类似于实施例E的压制方法生产片剂且然后以常规方式用一种包括蔗糖、马铃薯淀粉、滑石、黄蓍胶和色素的包衣材料给这些片剂进行包衣。实施例G：胶囊剂
以常规方式将2kg通式Ⅰ的活性组分填入硬胶囊，使得每个胶囊含有20mg的活性组分。实施例H：安瓿剂
将1kg通式Ⅰ的活性组分溶于60l重蒸馏水所形成的溶液进行无菌过滤、装入安瓿并在无菌条件下冻干且将这些安瓿在无菌条件下进行熔封。每支安瓿剂含有10mg的活性组分。实施例Ⅰ：吸入喷雾剂
将14g通式Ⅰ的活性组分溶于10l的等渗NaCl溶液中并将该溶液装入带有一种泵结构的商品喷雾剂容器中。可以将该溶液喷入口腔或鼻部。一支喷雾剂(约0.1ml)相当于约0.14mg的剂量。

Claims (9)

1．通式Ⅰ的化合物及其生理上可接受的盐，
Figure A9719883900021
R1和R2彼此独立为H、A、OA、链烯基、炔基、CF3或Hal，基团R1和R2之一总≠H，
R1和R2还一起为带有3-5个C原子的亚烷基，
R3和R4彼此独立为H、A、OA、NO2、NH2或Hal,
R3和R4还一起为-O-CH2-CH2-、-O-CH2-O-或-O-CH2-CH2-O-,
A和A’彼此独立为H或带有1-6个C原子的烷基，
R5是-X-Y,
X是CO、CS或SO2，
Y是饱和或不饱和的5-7节碳环或杂环，它们可不被取代或被COOH、COOA、CONH2、CONAA’、CONHA、CN、NHSO2A、N(SO2A)2或SO2A单取代或双取代，
Hal是F、Cl、Br或I
且
n是0、1、2或3。
2．根据权利要求1的通式Ⅰ的化合物及其生理上可接受的盐，
(a)4-{3-[(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基甲酰基]-4,5,6,7-四氢化苯并[b]噻吩-2-基氨基甲酰基}-苯甲酸；
(b)4-[3-(苄基氨基甲酰基)-5-甲基噻吩-2-基氨基甲酰基]苯甲酸；
(c)4-{3-[(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基甲酰基]-5-甲基噻吩-2-基氨基甲酰基}-苯甲酸；
(d)4-{3-[(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基甲酰基]-5-甲基噻吩-2-基氨基甲酰基}环己烷羧酸；
(e)4-{3-[(苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基甲酰基]-4,5,6,7-四氢化苯并[b]噻吩-2-基氨基甲酰基}-苯甲酸；
(f)4-{3-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基甲酰基]-4,5,6,7-四氢化苯并[b]噻吩-2-基氨基甲酰基}-苯甲酸；
(g)4-{3-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基甲酰基]-5-甲基噻吩-2-基氨基甲酰基}-苯甲酸；
(h)4-{3-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基甲酰基]-5-乙基噻吩-2-基氨基甲酰基}-苯甲酸；
(i)4-{3-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基甲酰基]-4,5,6,7-四氢化苯并[b]噻吩-2-基氨基甲酰基}-环己烷羧酸；
(k)4-{3-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基甲酰基]-5-甲基噻吩-2-基氨基甲酰基}-环己烷羧酸。
3．用于制备权利要求1的通式Ⅰ的化合物及其盐的方法，其特征在于
a)使通式Ⅱ的化合物与通式Ⅲ的化合物进行反应，其中
R1、R2、R3、R4和n具有所述的含义
L-R5   Ⅲ
其中R5具有所述的含义且
L是Cl、Br、I、OH或由于酯化反应而具有活性的的OH基；或
b)使通式Ⅳ的化合物与通Ⅴ的化合物进行反应，其中
R1、R2、R5和A具有所述的含义且
L是Cl、Br、I、OH或由酯化反应而具有活性的的OH基；
Figure A9719883900042
其中R3、R4和n具有所述的含义；或
c)在通式Ⅰ的化合物中，通过水解一种酯或还原一个硝基而使R3、R4和/或R5基团转化成另一种R3、R4和/或R5基团；
和/或通过用一种碱处理而将通式Ⅰ的酸性化合物转化成一种它的盐。
4．用于制备药物制剂的方法，其特征在于将权利要求1的通式Ⅰ的化合物和/或其生理上可接受的盐之一与至少一种固体、液体或半液体载体或赋形剂一起制成一种合适的剂型。
5．以至少一种权利要求1的通式Ⅰ的化合物和/或其生理上可接受的盐之一的含有为特征的药物制剂。
6．根据权利要求1的通式Ⅰ的化合物及其生理上可接受的盐，用于治疗心血管系统的疾病并用于治疗性功能失调。
7．根据权利要求1的通式Ⅰ的药物及其生理上可接受的盐，用作磷酸二酯酶Ⅴ的抑制剂。
8．权利要求1的通式Ⅰ的化合物和/或其生理上可接受的盐用于制备一种药物的用途。
9．权利要求1的通式Ⅰ的化合物和/或其生理上可接受的盐在治疗疾病中的用途。
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