JP2001501946A - 新規セロトニン５―ｈｔ▲下１ｆ▼アゴニスト - Google Patents

新規セロトニン５―ｈｔ▲下１ｆ▼アゴニスト

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JP2001501946A JP10517564A JP51756498A JP2001501946A JP 2001501946 A JP2001501946 A JP 2001501946A JP 10517564 A JP10517564 A JP 10517564A JP 51756498 A JP51756498 A JP 51756498A JP 2001501946 A JP2001501946 A JP 2001501946A
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カルドール，スティーブン・ダブリュー
リアン，スティーブン・エックス
シン，アッピンダー
シウ，ヤオ―チャン
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、片頭痛および関連疾患を予防および治療するのに有用な式： ［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびＲは本明細書に定義している］で示される新規５−ＨＴ1Fアゴニストを提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 新規セロトニン５−ＨＴ1Fアゴニスト 偏頭痛の病態生理学に関する理論は、１９３８年以来、GrahamおよびWolffの 研究により支配されてきた(Arch．Neurol．Psychjatry，３９，７３７−６３（ １９３８）)。彼らは、偏頭痛の原因が頭蓋外血管の血管拡張であることを提唱 した。この見解は、血液脳関門を通過しない親水性５−ＨＴ1アゴニストである バッカクアルカロイドおよびスマトリプタンが頭部血管平滑筋を収縮させて、偏 頭痛の処置に有効であるという知識により裏付けられた。（Humphreyら，Ann． ＮＹ Acad．Sci.，６００，５８７−６００（１９９０））。MoskowitZによる最 近の研究は、しかし、偏頭痛の発生が血管径の変化とは無関係であることを示し た(Cephalalgia，１２，５−７（１９９２）)。 Moskowitzは、疼痛に関して現在のところ知られていない誘因が、頭部組織内 の血管系を神経支配する三叉神経節を刺激し、その血管系に対して軸索からの血 管作動性神経ペプチドの放出を引き起こすことを提唱した。次いで、これらの放 出された神経ペプチドが一連の事象を活性化し、この結果が疼痛である。この神 経原性炎症は、５−ＨＴ受容体を含む機構によりスマトリプタンおよびバッカク アルカロイドでブロックされ、三叉神経核血管(trigeminovascular)線維上に位 置する５−ＨＴ1Dサブタイプと密接に関係があると信じられる(Neurology，４３ (付録３)，Ｓ１６−Ｓ２０（１９９３））。 セロトニン(５−ＨＴ)は、少なくとも４つの受容体クラスにより媒介される様 々な生理学的活性を示し、このうち最も異質なものは、５−ＨＴ1であるらしい 。５−ＨＴ1Fと名付けられた、５番目の５−ＨＴ1サブタイプを発現するヒト遺 伝子が、Kaoおよび共同研究者により単離された(Proc．Natl．Acad Sci．ＵＳ Ａ，９０，４０８−４１２（１９９３）)。この５−ＨＴ1F受容体は、既に記載 した、いずれのセロトニン作動性受容体とも異なった薬理学的プロフィールを示 す。このサブタイプでのスマトリプタンの高い親和性(Ki＝２3ｎＭ)は、偏頭痛 における５−ＨＴ1F受容体の役割を示す。 本発明は、式Ｉ：［式中、 Ｘは、ＯまたはＳであり； Ｙは、Ｒ4Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、Ｒ5Ｒ6ＮＣ(Ｑ)ＮＨ−、Ｒ7ＯＣ(Ｏ)ＮＨ−、または Ｒ8ＳＯ2ＮＨ−であり； Ｚは、式： の構造であり； Ｒは、水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ1は、水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、シクロアルキル(Ｃ1− Ｃ3アルキレン)、アリール(Ｃ1−Ｃ3アルキレン)、またはヘテロアリール(Ｃ1− Ｃ3アルキレン)であり； Ｒ3は、水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり； Ｒ4は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシで置換されているＣ1−Ｃ4ア ルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、フェニル、置換されているフェニル、ビフェ ニル、ナフチル、またはヘテロ環であり； Ｒ5およびＲ6は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、 Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、フェニル、置換されているフェニル、フェニル環が置 換されているフェニル(Ｃ1−Ｃ4アルキレン)、((Ｃ1−Ｃ4アルキルまたはＣ1− Ｃ4アルコキシカルボニルで置換されている)Ｃ1−Ｃ4アルキル)フェニル、Ｃ1− Ｃ4アルコキシカルボニルでα置換されているＣ1−Ｃ4アルキルよりなる群から 選択されるか；または Ｒ5およびＲ6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジン 、ピペリジン、ピペラジン、４位が置換されているピペラジン、モルホリン、ま たはチオモルホリン環を形成し； Ｒ7は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、フェニル、置換されている フェニル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシでω置換されているＣ1 −Ｃ4アルキルであり； Ｒ8は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、フェニル、置換されているフェニル、またはジ(Ｃ1 −Ｃ4アルキル)アミノであり； Ｑは、ＳまたはＯである］ の新規ベンゾチオフェン類およびベンゾフラン類、並びにその医薬的に許容され 得る酸付加塩を提供する。 本発明はまた、医薬的に許容され得る担体、希釈剤、または賦形剤と共に、式 Ｉの化合物を含んでなる医薬品製剤も提供する。 本発明は、５−ＨＴ1F受容体の活性化が必要である哺乳動物に、式Ｉの化合物 の医薬的に有効な量を投与することにより、５−ＨＴ1F受容体の活性化を増大さ せる方法を提供する。 本発明のさらなる態様は、哺乳動物におけるセロトニンの神経伝達の減少に関 連した様々な障害を処置するために、５−ＨＴ1F受容体の活性化を増大させる方 法である。これらの障害の中には、うつ病、偏頭痛、病的飢餓、月経前症候群、 後期黄体期症候群、アルコール中毒症、タバコ乱用、パニック障害、不安、全身 疼痛、外傷後症候群、記憶喪失、老化の痴呆、社会的恐怖症、注意欠陥多動障害 、分裂行動障害、欲求制御障害、境界人格障害、強迫障害、慢性疲労症候群、早 漏、勃起困難、神経性食欲不振、睡眠障害、自閉症、無言症、アレルギー性鼻炎 、風邪症状、抜毛癖、三叉神経痛、歯痛、または側頭下顎骨関節機能不全痛が含 まれ る。本発明の化合物はまた、偏頭痛の予防的処置としても有用である。これらの 方法はいずれも、式Ｉの化合物を使用する。 ５−ＨＴ1F受容体の活性化のための、一般的な、または特に三叉神経節の刺激 によるペプチド血管外遊出の阻害のための、および先に記載した、いずれかの障 害の処置のための式Ｉの化合物の使用は全て、本発明の態様である。 本発明はまた、偏頭痛および関連のある障害の予防または処置のための薬剤の 製造に関する式Ｉの化合物の使用も提供する。加えて、本発明は、式Ｉの化合物 を含む、偏頭痛の予防または処置に適した医薬品製剤を提供する。そのうえ、本 発明には、式Ｉの化合物の有効量を投与することを含んでなる、偏頭痛の予防ま たは処置方法が含まれる。 上の式において使用する一般的な化学用語は、それらの通常の意味を有する。 例えば、「アルキル、アルコキシ、およびアルキルチオ」という用語には、メチ ル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチ ル、tert−ブチル等といったような基が含まれる。「シクロアルキル」という用 語には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、お よびシクロヘプチルが含まれる。「アシル」という用語には、ホルミル、アセチ ル、プロパノイル、ブタノイル、および２−メチルプロパノイルが含まれる。 「(Ｃ1−Ｃ4アルキル)スルホニル」という用語には、メタンスルホニル、エタン スルホニル、プロパンスルホニル、イソプロパンスルホニル、ブタンスルホニル 等が含まれる。「ハロゲン」という用語には、フルオロ、クロロ、ブロモ、およ びヨードが含まれる。 「置換されているフェニル」という用語は、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、 Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニル、ニト ロ、トリフルオロメチル、Ｎ−(Ｃ1−Ｃ4アシル)アミノ、Ｎ−(Ｃ1−Ｃ4アルキ ル)−Ｎ−(Ｃ1−Ｃ4アシル)アミノ、Ｎ，Ｎ−ジ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)アミノ、お よびＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニルよりなる群から独立して選択される１つ〜３ つの置換基で置換されているフェニル基を意味すると解される。 「ヘテロ環」という用語は、いずれかの利用できる環炭素原子を介して結合し た、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ピ ロリル、１−(Ｃ1−Ｃ3アルキル)ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１−( Ｃ1−Ｃ3アルキル)ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダ ジニル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリ ニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、１ ,３−ベンゾジオキソリル、１,４−ベンゾジオキサニル、イソオキサゾリル、ベ ンゾイソオキサゾリル、オキサジアゾリル、またはトリアゾリルを意味すると解 される。これらの環は各々、利用できる環炭素原子が、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1 −Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ、ヒドロキシで置 換されている(Ｃ1−Ｃ4アルキレン)、シアノ、カルボキシアミド、ニトロ、アミ ノ、またはジ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)アミノよりなる群から独立して選択される置換 基で２つまで置換されていてもよい。 「シクロアルキル(Ｃ1−Ｃ3アルキレン)」という用語は、メチル基で一置換さ れていてもよい１個−３個の炭素原子からなるアルキレン鎖に、Ｃ3−Ｃ8シクロ アルキル部分が結合したものであると解される。 「アリール(Ｃ1−Ｃ3アルキレン)」という用語は、メチル基で一置換されてい てもよい１個−３個の炭素原子からなるアルキレン鎖に、フェニルまたは置換さ れているフェニル部分が結合したものであると解される。 「ヘテロアリール(Ｃ1−Ｃ3アルキレン)」という用語は、メチル基で場合によ り一置換されていることのある１個−３個の炭素原子からなるアルキレン鎖に、 ヘテロ環が結合したものであると解される。 「４位が置換されているピペラジン」という用語は、その４位が、Ｃ1−Ｃ6 アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシで置換されているＣ1−Ｃ6アルキル、フェニル、 置換されているフェニル、フェニル(Ｃ1−Ｃ4アルキレン)、フェニル環が置換さ れているフェニル(Ｃ1−Ｃ4アルキレン)、ヘテロアリール、およびヘテロアリー ル(Ｃ1−Ｃ4アルキレン)を意味すると解される。 本発明の化合物は全て、５−ＨＴ1Fアゴニストとして有用であるが、あるクラ スが好ましい。次の段落は、そのような好ましいクラスを記載する。 aa）ＸがＳである； ab）ＸがＯである； ac）ＲがＨである； ad）ＲがＣ1−Ｃ4アルキルである； ae）Ｒがメチルである； af）Ｚが部分（ａ）である； ag）Ｒ1がＨである； ah）Ｒ1がＣ1−Ｃ4アルキルである； ai）Ｒ1がメチルである； aj）Ｚが部分（ｂ）である； ak）Ｒ2がＣ1−Ｃ4アルキルである； al）Ｒ2がメチルである； am）Ｒ2がエチルである； an）Ｒ2がアリール(Ｃ1−Ｃ3アルキレン)である； ao）Ｒ2が１−フェニル−１−エチルである； ap）Ｒ2が２−フェニルエチルである； aq）Ｒ2がヘテロアリール(Ｃ1−Ｃ3アルキレン)である； ar）Ｒ2が２−(１−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)ピラゾール−４−イル)エチルである； as）Ｒ2が(ピリジン−１−イル)メチルである； at）Ｒ2が３−チエニルメチルである； au）Ｒ2が３−インドリルメチルである； av）Ｒ2が２−チエニルメチルである； aw）Ｒ2が２−フリルメチルである； ax）Ｒ2が(５−メチルフル−２−イル)メチルである； ay）Ｒ2が(１−メチルピロール−２−イル)メチルである； az）Ｒ2が(５−ヒドロキシメチルフル−２−イル)メチルである； ba）Ｒ2が(６−クロロ−１,３−ベンゾジオキソール−５−イル)メチルである； bb）Ｒ2が(３−メチルベンゾチエン−２−イル)メチルである； bc）Ｒ2がシクロアルキル(Ｃ1−Ｃ3アルキレン)である； bd）Ｒ3が水素である； be）Ｒ3がＣ1−Ｃ4アルキルである； bf）Ｒ3がメチルである； bg）ＹがＲ4Ｃ(Ｏ)ＮＨ−である； bh）ＹがＲ5Ｒ6ＮＣ(Ｑ)ＮＨ−である； bi）ＹがＲ7ＯＣ(Ｏ)ＮＨ−である； bj）ＹがＲ8ＳＯ2ＮＨ−である； bk）Ｒ4がＣ1−Ｃ4アルキルである； bl）Ｒ4がＣ3−Ｃ7シクロアルキルである； bm）Ｒ4が置換されているフェニルである； bn）Ｒ4がフェニルである； bo）Ｒ4がハロゲンで一置換されているフェニルである； bp）Ｒ4が４−フルオロフェニルである； bq）Ｒ4がハロゲンで二置換されているフェニルである； br）Ｒ4がハロゲンで２,６−二置換されているフェニルである； bs）Ｒ4がハロゲンで２,４−二置換されているフェニルである； bt）Ｒ4が２−クロロ−４−フルオロフェニルである； bu）Ｒ4がハロゲンで三置換されているフェニルである； bv）Ｒ4がハロゲンで２,４,６−三置換されているフェニルである； bw）Ｒ4が２−メチル−４−フルオロフェニルである； bx）Ｒ4がヘテロ環である； by）Ｒ4がチエニルである； bz）Ｒ4がフリルである； ca）Ｒ5がＨである； cb）Ｒ6がＣ1−Ｃ4アルキルである； cc）Ｒ6がメチルである； cd）Ｒ6がエチルである； ce）Ｒ6がプロピルである； cf）Ｒ6がイソプロピルである； cg）Ｒ6がフェニルである； ch）Ｒ6がＣ3−Ｃ8アルケニルである； ci）Ｒ6がアリルである； cj）Ｒ6がハロで一置換されているフェニルである； ck）Ｒ6が４−フルオロフェニルである； cl）Ｒ6が４−クロロフェニルである； cm）Ｒ6がフェニル(Ｃ1−Ｃ4アルキレン)である； cn）Ｒ6がベンジルである； co）Ｒ6がフェネチルである； cp）Ｒ5およびＲ6が、それらが結合している窒素と一緒になって、モルホリン環 を形成する； cq）Ｒ5およびＲ6が、それらが結合している窒素と一緒になって、チオモルホリ ン環を形成する； cr）Ｒ5およびＲ6が、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジン環 を形成する； cs）Ｒ5およびＲ6が、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペリジン環 を形成する； ct）Ｒ5およびＲ6が、それらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジン環 を形成する； cu）Ｒ5およびＲ6が、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジン環 を形成する； cv）Ｒ5およびＲ6が、それらが結合している窒素と一緒になって、４位が置換さ れているピペラジン環を形成する； cw）Ｒ7がＣ1−Ｃ4アルキルである； cx）Ｒ7がメチルである； cy）Ｒ7がエチルである； cz）Ｒ7がプロピルである； da）Ｒ7がＣ3−Ｃ6アルケニルである； db）Ｒ7がアリルである； dc）Ｒ7がＣ3−Ｃ8シクロアルキルである； dd）Ｒ7がシクロペンチルである； de）Ｒ7がＣ1−Ｃ4アルコキシで一置換されているフェニルである； df）Ｒ7が４−メトキシフェニルである； dg）Ｒ8がＣ1−Ｃ4アルキルである； dh）Ｒ8がメチルである； di）Ｒ8がエチルである； dj）Ｒ8がフェニルである； dk）Ｒ8がジ(Ｃ1−Ｃ4アルキル)アミノである； dl）Ｒ8がジメチルアミノである； dm）ＱがＯである； dn）ＱがＳである； do）その化合物が遊離塩基である； dp）その化合物が塩である； dq）その化合物が塩酸塩である； dr）その化合物がフマル酸塩である； ds）その化合物がシュウ酸塩である。 上のクラスを組み合わせて、さらなる好ましいクラスを形成し得ることが理解さ れるであろう。 本発明の化合物はアミン類であることから、それらは、本質的には塩基性であ り、従って、多くの無機酸および有機酸のいずれとも反応して、医薬的に許容さ れ得る酸付加塩を形成する。本発明の化合物の遊離アミンの幾つかは、典型的に は、室温で油状物質であることから、取り扱いおよび投与の簡易化のために、そ の遊離アミンをそれらの医薬的に許容され得る酸付加塩に転換するのが好ましい が、これは、後者が、通常、室温で固体であることによる。そのような塩を形成 するために一般的に使用される酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、 リン酸等といったような無機酸、およびp−トルエンスルホン酸、メタンスルホ ン酸、シュウ酸、p−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、 安息香酸、酢酸等といったような有機酸である。従って、そのような医薬的に許 容され得る塩の例は、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、 リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩 化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩 、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオ ル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、 フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１,４−二酸塩、ヘキシン−１,６−二酸塩 、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒ ドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレ ンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、 クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタ ンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフ タレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩等である。好ましい医薬的に許容され 得る塩は、塩酸と形成される塩である。 次の群は、本発明の範囲内で意図される化合物を説明するものである； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ',Ｎ'−ジエチルアミノ]エチル)ベンゾフルー ５−イル]−４−プロパンスルホニルベンズアミド 塩酸塩； Ｎ−[２−エチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−イソプロピルアミノ]エチル )ベンゾフル−５−イル]−３−エチルチオベンズアミド ヨウ化水素酸塩； Ｎ−[２−プロピル−３−(２−[Ｎ'−エチル−Ｎ'−シクロペンチルプロピル アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]−４−エチル−２−プロポキシカルボニ ルベンズアミド 臭化水素酸塩； Ｎ−[２−イソプロピル−３−(２−[Ｎ',Ｎ'−ジブチルアミノ]エチル)ベンゾ フル−５−イル]−４−(Ｎ",Ｎ"−ジプロピルアミノ)ベンズアミド シュウ酸塩 ； Ｎ−[２−n−ブチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−ベンジルアミノ]エチル) ベンゾフル−５−イル]−３−イソプロピルベンズアミド 硫酸塩； Ｎ−[２−イソブチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−シクロプロピルメチル アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]−４−(Ｎ"−エチル−Ｎ"−ブタノイル) アミノベンズアミド 酢酸塩； Ｎ−[２−s−ブチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−(２−[１−プロピルピラ ゾール−４−イル]エチル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]−２−ニトロ ベンズアミド リン酸塩； Ｎ−[２−t−ブチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−(１−エチルピラゾール −４−イルメチル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]−４−イソブチルスル ホニルベンズアミド マロン酸塩； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ’−イソブチルアミノ]エチル) ベンゾフル−５−イル]−３−エチルベンズアミド 酒石酸塩； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−(２−[ピリジン−４−イル] エチル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]−３−t−ブトキシベンズアミド クエン酸塩； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−s−ブチルアミノ]エチル)ベ ンゾフル−５−イル]−４−ホルミルアミノ−２−プロピルベンズアミド ４−ト ルエンスルホン酸塩； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−(２−[４−ブロモピリジン −３−イル]エチル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]−３−t−ブトキシベ ンズアミド 安息香酸塩； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−(２−[１−イソプロピルピ ラゾール−４−イル]エチル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]−４−イソ プロピルチオベンズアミド フマル酸塩； Ｎ−[２−エチル−３−(２−[Ｎ',Ｎ'−ジエチルアミノ]エチル)ベンゾフル− ５−イル]−４−フルオロベンズアミドナフタレン−１−スルホン酸塩； Ｎ−[２−プロピル−３−(２−[Ｎ'−エチル−Ｎ'−シクロペンチルプロピル アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]−４−ブロモベンズアミド フタル酸塩； Ｎ−[２−イソプロピル−３−(２−[Ｎ',Ｎ'−ジブチルアミノ]エチル)ベンゾ フル−５−イル]−４−フルオロベンズアミド メタンスルホン酸塩； Ｎ−[２−n−ブチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−ベンジルアミノ]エチル) ベンゾフル−５−イル]−４−フルオロベンズアミド； Ｎ−[２−イソブチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−シクロプロピルメチル アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]−４−ヨードベンズアミド ナフタレン− １−スルホン酸塩； Ｎ−[２−s−ブチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−(２−[１−プロピルピラ ゾール−４−イル]エチル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]−４−フルオ ロベンズアミド ジトルオイル酒石酸塩； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−s−ブチルアミノ]エチル)ベ ンゾフル−５−イル]イソブチルアミド； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−(２−[ピリジン−４−イル] エチル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]−４−フルオロベンズアミド マ ロン酸塩； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−(２−[１−イソプロピルピ ラゾール−４−イル]エチル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]ブチルアミ ド マンデル酸塩； Ｎ−[３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([４−ブロモチエン−２−イル]メチル) アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]−４−フルオロベンズアミド 塩酸塩； Ｎ−[２−エチル−３−(２−[Ｎ'−エチル−Ｎ'−(２−[３−メチルチオベン ゾフル−５−イル]エチル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]ピリジン−２ −カルボキシアミド； Ｎ−[２−プロピル−３−(２−[Ｎ'−イソプロピル−Ｎ'−(３−[イソベンゾ フル−２−イル]プロピル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]−４−フルオ ロベンズアミド； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−ブチル−Ｎ'−([ピロール−３−イル]メチ ル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]−４−フルオロベンズアミド マレイ ン酸塩； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([５−シアノイミダゾール −２−イル]メチル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]アセトアミド トリフ ルオロ酢酸塩； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([６−カルボキシアミドピ ラジン−２−イル]メチル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]プロパンアミ ド； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([５−ニトロピリミジン− ２−イル]メチル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]−２−プロパンアミド ； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([５−ジメチルアミノピリ ダジン−３−イル]メチル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]ブチルアミド 安息香酸塩； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([インダゾール−５−イル] メチル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]ペンタンアミド； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([キノリン−４−イル]メチ ル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]シクロプロパンカルボキシアミド； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([イソキノリン−７−イル] メチル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]シクロブタンカルボキシアミド； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([キノキサリン−２−イル] メチル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]シクロペンタンカルボキシアミド ヘキサン酸塩； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([キナゾリン−５−イル]メ チル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]シクロヘキサンカルボキシアミド； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([チアゾール−２−イル]メ チル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]シクロヘプタンカルボキシアミド； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([２−アミノベンゾチアゾ ール−５−イル]メチル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]−４−フルオロ ベンズアミド トリフルオロメタンスルホン酸塩； Ｎ−[２−メチル−３−(２−［Ｎ'−メチル−Ｎ'−([オキサゾール−５−イル ]メチル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]−３−ヨードベンズアミド； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([６−ニトロベンゾオキサ ゾール−２−イル]メチル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]−２−クロロ ベンズアミド 臭化水素酸塩； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([１,４−ベンゾジオキサン −６−イル]メチル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]−２−クロロピリジ ン−３−カルボキシアミド； Ｎ−[２−イソプロピル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([イソオキサゾール −４−イル]メチル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]ベンズアミド； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([ベンゾイソオキサゾール −３−イル]メチル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]チオフェン−２−カ ルボキシアミド； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([１,３,４−オキサジアゾ ール−２−イル]メチル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]フラン−３−カ ルボキシアミド； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([１,２,３−トリアゾール −４−イル]メチル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]−４−フルオロベン ズアミド トシラート； Ｎ−[３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−((４−ブロモチエン−２−イル)メチル) アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]−４−フルオロベンズアミド 塩酸塩； Ｎ−[２−エチル−３−(２−[Ｎ'−エチル−Ｎ'−((３−メチルチオベンゾフ ル−５−イル)エチル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]ピリジン−２−カ ルボキシアミド； Ｎ−[２−プロピル−３−(２−[Ｎ'−イソプロピル−Ｎ'−１−((イソベンゾ フル−２−イル)プロプ−３−イル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]−４ −フルオロベンズアミド； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−ブチル−Ｎ'−((ピロール−３−イル)メチ ル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]−４−フルオロベンズアミド マレイ ン酸塩； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−((５−シアノイミダゾール −２−イル)メチル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]−４−アセトアミド トリフルオロ酢酸塩； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−((６−カルボキシアミドピ ラジン−２−イル)メチル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]プロパンアミ ド； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−((５−ニトロピリミジン− ２−イル)メチル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]−２−プロパンアミド ； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−((５−ジメチルアミノピリ ダジン−３−イル)メチル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]ブチルアミド 安息香酸塩； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−((インダゾール−５−イル) メチル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]ペンタンアミド； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−((キノリン−４−イル)メチ ル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]シクロプロパンカルボキシアミド； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−((イソキノリン−７−イル) メチル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]シクロブタンカルボキシアミド； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−((キノキサリン−２−イル) メチル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]シクロペンタンカルボキシアミド 酢酸塩； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−((キナゾリン−５−イル)メ チル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]シクロヘキサンカルボキシアミド； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−((チアゾール−２−イル)メ チル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]シクロヘプタンカルボキシアミド； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−((２−アミノベンゾチアゾ ール−５−イル)メチル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]−４−フルオロ ベンズアミド トリフルオロメタンスルホン酸塩； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−(２−[ピリジン−４−イル] エチル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]−Ｎ"−エチル尿素； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−s−ブチルアミノ]エチル)ベ ンゾフル−５−イル]−Ｎ"−イソプロピル尿素； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−(２−[ピリジン−４−イル] エチル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]−Ｎ"−[(３−メトキシ)フェニル ]尿素 マロン酸塩； Ｎ−[３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([４−ブロモチエン−２−イル]メチル) アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]−Ｎ"−[(４−イソプロポキシ)フェニル] 尿素 塩酸塩； Ｎ−[２−プロピル−３−(２−[Ｎ'−イソプロピル−Ｎ'−(３−[イソベンゾ フル−２−イル]プロピル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]−Ｎ"−[(２− ブロモ−３−ヨード)フェニル]尿素； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−ブチル−Ｎ'−([ピロール−３−イル]メチ ル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]−Ｎ"−ベンジル尿素 マレイン酸塩； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([５−シアノイミダゾール −２−イル]メチル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]−Ｎ"−フェネチル尿 素 トリフルオロ酢酸塩； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([６−カルボキシアミドピ ラジン−２−イル]メチル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]−Ｎ"−［４− フェンブチル]尿素； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([５−ニトロピリミジン− ２−イル]メチル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル］−Ｎ"−[(２−トリフ ルオロメチル)フェニル]尿素； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([５−ジメチルアミノピリ ダジン−３−イル]メチル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]−Ｎ"−[(３− フェニル)フェニル]尿素 安息香酸塩； １−{[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−([インダゾール−５−イル]メチル)アミ ノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]カルボニル}ピロリジン； １−{[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([キノリン−４−イル]メ チル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]カルボニル}ピペリジン； １−{[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([イソキノリン−７−イル ]メチル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]カルボニル}ピペラジン； １−{[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([キノキサリン−２−イル ]メチル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]カルボニル}−４−メチルピペラ ジン ヘキサン酸塩； １−{[２−イソプロピル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([キナゾリン−５− イル]メチル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]カルボニル}−４−フェニル ピペラジン； １−{[３−(２−[Ｎ'−([チアゾール−２−イル]メチル)アミノ]エチル）ベン ゾフル−５−イル]カルボニル}−４−ベンジルピペラジン； １−{[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−([２−アミノベンゾチアゾール−５−イ ル]メチル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]カルボニル}−４−(２,４−ジ クロロフェニル)ピペラジン トリフルオロメタンスルホン酸塩； １−{[３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([オキサゾール−５−イル]メチル)アミ ノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]カルボニル}モルホリン； １−{[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([６−ニトロベンゾオキサ ゾール−２−イル]メチル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]カルボニル}チ オモルホリン 臭化水素酸塩； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−(２−[ピリジン−４−イル] エチル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]−Ｎ"−エチルチオ尿素； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−s−ブチルアミノ]エチル)ベ ンゾフル−５−イル]−Ｎ"−イソプロピルチオ尿素； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−(２−[ピリジン−４−イル] エチル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]−Ｎ"−[(３−メトキシ)フェニル ]チオ尿素 マロン酸塩； Ｎ−[２−フェニル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([４−ブロモチエン−２ −イル]メチル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]−Ｎ"−[(４−イソプロポ キシ)フェニル]チオ尿素 塩酸塩； Ｎ−[２−エチル−３−(２−[Ｎ'−エチル−Ｎ'−(２−[３−メチルチオベン ゾフル−５−イル]エチル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]−Ｎ"−[２,３ −ジブロモフェニル]チオ尿素； Ｎ−[３−(２−[Ｎ'−([ピロール−３−イル]メチル)アミノ]エチル)ベンゾフ ル−５−イル]−Ｎ"−ベンジルチオ尿素 マレイン酸塩； Ｎ−[３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([５−シアノイミダゾール−２−イル]メ チル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]−Ｎ"−フェネチルチオ尿素 トリフ ルオロ酢酸塩； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−([６−カルボキシアミドピラジン−２−イ ル]メチル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]−Ｎ"−[４−フェンブチル]チ オ尿素； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([５−ニトロピリミジン− ２−イル]メチル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]−Ｎ"−[(２−トリフル オロメチル)フェニル]チオ尿素； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([５−ジメチルアミノピリ ダジン−３−イル]メチル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]−Ｎ"−[(３− フェニル)フェニル]チオ尿素 安息香酸塩； １−{Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([インダゾール−５− イル]メチル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]アミノチオカルボニル}ピロ リジン； １−{Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([キノリン−４−イル ]メチル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]アミノチオカルボニル}ピペリジ ン； １−{Ｎ−［２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([イソキノリン−７ −イル]メチル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]アミノチオカルボニル}ピ ペラジン； １−{Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−([キノキサリン−２−イル]メチル) アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]アミノチオカルボニル}−４−メチルピペ ラジン ヘキサン酸塩； １−{Ｎ−[２−メチル−３−（２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([キナゾリン−５− イル]メチル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]アミノチオカルボニル}−４ −フェニルピペラジン； １−{Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([チアゾール−２−イ ル]メチル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]アミノチオカルボニル}−４− ベンジルピペラジン； １−{Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([２−アミノベンゾチ アゾール−５−イル]メチル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]アミノチオ カルボニル}−４−(２,４−ジクロロフェニル)ピペラジン メタンスルホン酸塩 ； １−{Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([オキサゾール−５− イル]メチル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]アミノチオカルボニル}モル ホリン； １−{Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([６−ニトロベンゾオ キサゾール−２−イル]メチル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]アミノチ オカルボニル}チオモルホリン 臭化水素酸塩； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−([ベンゾイソオキサゾール−３−イル]メ チル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]チオフェン−２−カルボキシアミド ； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−（[１,３,４−オキサジアゾール−２−イ ル]メチル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]フラン−３−カルボキシアミ ド； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−([１,２,３−トリアゾール−４−イル]メ チル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]−４−フルオロベンズアミド トシ ラート； Ｎ−[２−フェニル−３−(２−[Ｎ'−((４−ブロモチエン−２−イル)メチル) アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]−４−フルオロベンズアミド 塩酸塩； Ｎ−[２−エチル−３−(２−[Ｎ'−((３−メチルチオベンゾフル−５−イル) エチル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]ピリジン−２−カルボキシアミド ； Ｎ−[２−プロピル−３−(２−[Ｎ'−１−((イソベンゾフル−２−イル)プロ プ−３−イル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]−４−フルオロベンズアミ ド； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−((ピロール−３−イル)メチル)アミノ]エ チル)ベンゾフル−５−イル]−４−フルオロベンズアミドマレイン酸塩； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−((５−シアノイミダゾール−２−イル)メ チル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]−４−アセトアミド トリフルオロ 酢酸塩； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−((６−カルボキシアミドピラジン−２−イ ル)メチル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]プロパンアミド； ５−(Ｎ,Ｎ−ジブチルアミノスルホニル)アミノ−２−メチル−３−(２−[Ｎ' −メチル−Ｎ'−((５−ニトロピリミジン−２−イル)メチル)アミノ]エチル）ベ ンゾフラン； ５−((Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ブチルアミノ)スルホニル)アミノ−２−メチル −３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−((５−ジメチルアミノピリダジン−３−イル) メチル)アミノ]エチル)ベンゾフラン 安息香酸塩； ５−(ジメチルアミノスルホニル)アミノ−２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチ ル−Ｎ'−((インダゾール−５−イル)メチル)アミノ]エチル)ベンゾフラン； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−((キノリン−４−イル)メチ ル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]−４−クロロフェニルスルホンアミド ； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−((イソキノリン−７−イル) メチル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]フェニルスルホンアミド； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−((キノキサリン−２−イル) メチル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]ブタンスルホンアミド 酢酸塩； Ｎ−[２−メチル−３−（２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−((キナゾリン−５−イル) メチル)アミノ]エチル)ベンゾフル−５−イル]イソプロパンスルホンアミド； ５−イソプロポキシカルボニルアミノ−２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル −Ｎ'−(２−[１−イソプロピルピラゾール−４−イル]エチル)アミノ]エチル) ベンゾフラン マンデル酸塩； ５−メトキシカルボニルアミノ−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([４−ブロモチエ ン−２−イル]メチル)アミノ]エチル)ベンゾフラン 塩酸塩； ５−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−２−エチル−３−(２−[Ｎ'−エチ ル−Ｎ'−(２−[３−メチルチオベンゾフル−５−イル]エチル)アミノ]エチル) ベンゾフラン； ５−(１−ペンテン−５−イルオキシ)カルボニルアミノ−２−プロピル−３− (２−[Ｎ'−イソプロピル−Ｎ'−(３−[イソベンゾフル−２−イル]プロピル)ア ミノ]エチル)ベンゾフラン； ５−(２−クロロフェノキシ)カルボニルアミノ−２−メチル−３−(２−[Ｎ' −([６−カルボキシアミドピラジン−２−イル]メチル)アミノ]エチル)ベンゾフ ラン； ５−(３−メトキシフェノキシ)カルボニルアミノ−２−メチル−３−(２−[Ｎ '−メチル−Ｎ'−([５−ジメチルアミノピリダジン−３−イル]メチル)アミノ] エチル)ベンゾフラン 安息香酸塩； ５−シクロプロポキシカルボニルアミノ−２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチ ル−Ｎ'−([インダゾール−５−イル]メチル)アミノ]エチル)ベンゾフルラン； ５−シクロオクチルオキシカルボニルアミノ−２−メチル−３−(２−[Ｎ'− メチル−Ｎ'−([イソキノリン−７−イル]メチル)アミノ]エチル)ベンゾフルラ ン； ５−(ブトキシメトキシ)カルボニルアミノ−２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メ チル−Ｎ'−([キノキサリン−２−イル]メチル)アミノ]エチル)ベンゾフルラン ヘキサン酸塩； ５−(エトキシプロポキシ)カルボニルアミノ−Ｎ−[２−メチル−３−(２−[ Ｎ'−メチル−Ｎ'−([キナゾリン−５−イル]メチル)アミノ]エチル)ベンゾフラ ン； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ',Ｎ'−ジエチルアミノ]エチル)ベンゾチエン −５−イル]−４−プロパンスルホニルベンズアミド 塩酸塩； Ｎ−[２−エチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−イソプロピルアミノ]エチル )ベンゾチエン−５−イル]−３−エチルチオベンズアミド ヨウ化水素酸塩； Ｎ−[２−プロピル−３−(２−[Ｎ'−エチル−Ｎ'−シクロペンチルプロピル アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]−４−エチル−２−プロポキシカルボ ニルベンズアミド 臭化水素酸塩； Ｎ−[２−イソプロピル−３−(２−[Ｎ',Ｎ'−ジブチルアミノ]エチル)ベンゾ チエン−５−イル]−４−(Ｎ",Ｎ"−ジプロピルアミノ)ベンズアミド シュウ酸 塩； Ｎ−[２−n−ブチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−ベンジルアミノ]エチル) ベンゾチエン−５−イル]−４−イソプロピルベンズアミド 硫酸塩； Ｎ−[２−イソブチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−シクロプロピルメチル アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]−４−(Ｎ"−エチル−Ｎ"−ブタノイル )アミノベンズアミド 酢酸塩； Ｎ−[２−s−ブチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−(２−[１−プロピルピラ ゾール−４−イル]エチル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]−２−ニト ロベンズアミド リン酸塩； Ｎ−[２−t−ブチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−(１−エチルピラゾール −４−イルメチル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]−４−イソブチルス ルホニルベンズアミド マロン酸塩； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−イソブチルアミノ]エチル) ベンゾチエン−５−イル]−３−エチルベンズアミド 酒石酸塩； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−(２−[ピリジン−４−イル] エチル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]−３−t−ブトキシベンズアミ ド クエン酸塩； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−s−ブチルアミノ]エチル)ベ ンゾチエン−５−イル]−４−ホルミルアミノ−２−プロピルベンズアミド４− トルエンスルホン酸塩； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−(２−[４−ブロモピリジン −３−イル]エチル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]−３−t−ブトキシ ベンズアミド 安息香酸塩； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−(２−[１−イソプロピルピ ラゾール−４−イル]エチル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]−４−イ ソプロピルチオベンズアミド フマル酸塩； Ｎ−[２−エチル−３−(２−[Ｎ',Ｎ'−ジエチルアミノ]エチル)ベンゾチエン −５−イル]−４−フルオロベンズアミド ナフタレン−１−スルホン酸塩； Ｎ−[２−エチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−イソプロピルアミノ]エチル )ベンゾチエン−５−イル]−４−フルオロベンズアミド； Ｎ−[２−イソプロピル−３−(２−[Ｎ',Ｎ'−ジブチルアミノ]エチル)ベンゾ チエン−５−イル]−４−フルオロベンズアミド メタンスルホン酸塩； Ｎ−[２−n−ブチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−ベンジルアミノ]エチル) ベンゾチエン−５−イル]−４−フルオロベンズアミド； Ｎ−[２−イソブチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−シクロプロピルメチル アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]−４−ヨードベンズアミド ナフタレン −１−スルホン酸塩； Ｎ−[２−s−ブチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−(２−[１−プロピルピラ ゾール−４−イル]エチル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]−４−フル オロベンズアミド ジトルオイル酒石酸塩； Ｎ−[２−t−ブチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−(１−エチルピラゾール −４−イルメチル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]−４−フルオロベン ズアミド； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−イソブチルアミノ]エチル) ベンゾチエン−５−イル]−２−ブロモ−４−フルオロベンズアミド； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−(２−[ピリジン−４−イル] エチル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]−４−フルオロベンズアミド； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−s−ブチルアミノ]エチル)ベ ンゾチエン−５−イル]イソブチルアミド； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−(２−[ピリジン−４−イル] エチル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル］−４−フルオロベンズアミド マロン酸塩； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−(２−[１−イソプロピルピ ラゾール−４−イル]エチル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]ブチルア ミド マンデル酸塩； Ｎ−[３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([４−ブロモチエン−２−イル]メチル) アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]−４−フルオロベンズアミド 塩酸塩； Ｎ−[２−エチル−３−(２−[Ｎ'−エチル−Ｎ'−(２−[３−メチルチオベン ゾチエン−５−イル]エチル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]ピリジン −２−カルボキシアミド； Ｎ−[２−プロピル−３−(２−[Ｎ'−イソプロピル−Ｎ'−(３−[イソベンゾ フル−２−イル]プロピル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]−４−フル オロベンズアミド； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−ブチル−Ｎ'−([ピロール−３−イル]メチ ル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]−４−フルオロベンズアミド マレ イン酸塩； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([５−シアノイミダゾール −２−イル]メチル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]アセトアミド トリ フルオロ酢酸塩； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([６−カルボキシアミドピ ラジン−２−イル]メチル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]プロパンア ミド； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([５−ニトロピリミジン− ２−イル]メチル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]−２−プロパンアミ ド； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([５−ジメチルアミノピリ ダジン−３−イル]メチル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]ブチルアミ ド 安息香酸塩； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([インダゾール−５−イル] メチル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]ペンタンアミド； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([キノリン−４−イル]メチ ル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]シクロプロパンカルボキシアミド； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([イソキノリン−７−イル] メチル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]シクロブタンカルボキシアミド ； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([キノキサリン−２−イル] メチル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]シクロペンタンカルボキシアミ ド ヘキサン酸塩； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([キナゾリン−５−イル]メ チル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]シクロヘキサンカルボキシアミド ； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([チアゾール−２−イル]メ チル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]シクロヘプタンカルボキシアミド ； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([２−アミノベンゾチアゾ ール−５−イル]メチル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]−４−フルオ ロベンズアミド トリフルオロメタンスルホン酸塩； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([オキサゾール−５−イル] メチル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]−３−ヨードベンズアミド； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([６−ニトロベンゾオキサ ゾール−２−イル]メチル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]−２−クロ ロベンズアミド 臭化水素酸塩； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([１,４−ベンゾジオキサン −６−イル]メチル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]−２−クロロピリ ジン−３−カルボキシアミド； Ｎ−[２−イソプロピル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([イソオキサゾール −４−イル]メチル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]ベンズアミド； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([ベンゾイソオキサゾール −３−イル]メチル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]チオフェン−２− カルボキシアミド； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([１,３,４−オキサジアゾ ール−２−イル]メチル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]フラン−３− カルボキシアミド； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([１,２,３−トリアゾール −４−イル]メチル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]−４−フルオロベ ンズアミド トシラート； Ｎ−[３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−((４−ブロモチエン−２−イル)メチル) アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]−４−フルオロベンズアミド 塩酸塩； Ｎ−[２−エチル−３−(２−[Ｎ'−エチル−Ｎ'−((３−メチルチオベンゾチ エン−５−イル)エチル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]ピリジン−２ −カルボキシアミド； Ｎ−[２−プロピル−３−(２−[Ｎ'−イソプロピル−Ｎ'−１−((イソベンゾ フル−２−イル)プロプ−３−イル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]− ４−フルオロベンズアミド； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−ブチル−Ｎ'−((ピロール−３−イル)メチ ル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]−４−フルオロベンズアミドマレイ ン酸塩； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−((５−シアノイミダゾール −２−イル)メチル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]−４−アセトアミ ド トリフルオロ酢酸塩； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−((６−カルボキシアミドピ ラジン−２−イル)メチル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]プロパンア ミド； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−((５−ニトロピリミジン− ２−イル)メチル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]−２−プロパンアミ ド； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−((５−ジメチルアミノピリ ダジン−３−イル)メチル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]ブチルアミ ド 安息香酸塩； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−((インダゾール−５−イル) メチル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]ペンタンアミド； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−((キノリン−４−イル)メチ ル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]シクロプロパンカルボキシアミド； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−((イソキノリン−７−イル) メチル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]シクロブタンカルボキシアミド ； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−((キノキサリン−２−イル) メチル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]シクロペンタンカルボキシアミ ド 酢酸塩； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−((キナゾリン−５−イル)メ チル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]シクロヘキサンカルボキシアミド ； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−((チアゾール−２−イル)メ チル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]シクロヘプタンカルボキシアミド ； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−((２−アミノベンゾチアゾ ール−５−イル)メチル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]−４−フルオ ロベンズアミドトリフルオロメタンスルホン酸塩； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−(２−[ピリジン−４−イル] エチル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]−Ｎ"−エチル尿素； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−s−ブチルアミノ]エチル)ベ ンゾチエン−５−イル]−Ｎ"−イソプロピル尿素； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−(２−[ピリジン−４−イル] エチル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]−Ｎ"−[(３−メトキシ)フェニ ル]尿素 マロン酸塩； Ｎ−[３−(２−[Ｎ'−(２−[１−イソプロピルピラゾール−４−イル]エチル) アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]−Ｎ"−[(２−エトキシ)フェニル]尿素 マンデル酸塩； Ｎ−[３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([４−ブロモチエン−２−イル]メチル) アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]−Ｎ"−[(４−イソプロポキシ)フェニ ル]尿素 塩酸塩； Ｎ−[２−エチル−３−(２−[Ｎ'−(２−[３−メチルチオベンゾチエン−５− イル]エチル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]−Ｎ"−[２,３−ジブロモ フェニル]尿素； Ｎ−[２−プロピル−３−(２−[Ｎ'−イソプロピル−Ｎ'−(３−[イソベンゾ フル−２−イル]プロピル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]−Ｎ"−[(２ −ブロモ−３−ヨード)フェニル]尿素； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−ブチル−Ｎ'−([ピロール−３−イル]メチ ル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]−Ｎ"−ベンジル尿素 マレイン酸塩 ； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([５−シアノイミダゾール −２−イル]メチル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]−Ｎ"−フェネチル 尿素 トリフルオロ酢酸塩； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([６−カルボキシアミドピ ラジン−２−イル]メチル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]−Ｎ"−[４ −フェンブチル]尿素； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([５−ニトロピリミジン− ２−イル]メチル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]−Ｎ"−[(２−トリフ ルオロメチル)フェニル]尿素； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([５−ジメチルアミノピリ ダジン−３−イル]メチル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]−Ｎ"−[(３ −フェニル)フェニル]尿素 安息香酸塩； １−{[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([インダゾール−５−イル ]メチル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]カルボニル}ピロリジン； １−{[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([キノリン−４−イル]メ チル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]カルボニル}ピペリジン； １−{[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([イソキノリン−７−イル ]メチル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]カルボニル}ピペラジン； １−{[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([キノキサリン−２−イル ]メチル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]カルボニル}−４−メチルピペ ラジン ヘキサン酸塩； １−{[２−イソプロピル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([キナゾリン−５− イル]メチル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]カルボニル}−４−フェニ ルピペラジン； １−{[３−(２−[Ｎ'−([チアゾール−２−イル]メチル)アミノ]エチル)ベン ゾチエン−５−イル]カルボニル}−４−ベンジルピペラジン； １−{[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−([２−アミノベンゾチアゾール−５−イ ル]メチル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]カルボニル}−４−(２，４ −ジクロロフェニル)ピペラジン トリフルオロメタンスルホン酸塩； １−{[３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([オキサゾール−５−イル]メチル)アミ ノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]カルボニル}モルホリン； １−{[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([６−ニトロベンゾオキサ ゾール−２−イル]メチル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]カルボニル} チオモルホリン 臭化水素酸塩； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−(２−[ピリジン−４−イル] エチル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]−Ｎ"−エチルチオ尿素； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−ｓ−ブチルアミノ]エチル) ベンゾチエン−５−イル]−Ｎ"−イソプロピルチオ尿素； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−(２−[ピリジン−４−イル] エチル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]−Ｎ"−[(３−メトキシ)フェニ ル]チオ尿素 マロン酸塩； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−(２−[１−イソプロピルピ ラゾール−４−イル]エチル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]−Ｎ"−[( ２−エトキシ)フェニル]チオ尿素 マンデル酸塩； Ｎ−[２−フェニル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([４−ブロモチエン−２ −イル]メチル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]−Ｎ"−[(４−イソプロ ポキシ)フェニル]チオ 尿素塩酸塩； Ｎ−[２−エチル−３−(２−[Ｎ'−エチル−Ｎ'−(２−[３−メチルチオベン ゾチエン−５−イル]エチル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]−Ｎ"−[ ２，３−ジブロモフェニル]チオ尿素； Ｎ−[２−プロピル−３−(２−[Ｎ'−イソプロピル−Ｎ'−(３−［イソベンゾ フル−２−イル]プロピル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]−Ｎ"−[(２ −ブロモ−３−ヨード)フェニル]チオ尿素； Ｎ−[３−(２−[Ｎ'−([ピロール−３−イル]メチル)アミノ]エチル)ベンゾチ エン−５−イル]−Ｎ"−ベンジルチオ尿素 マレイン酸塩； Ｎ−[３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([５−シアノイミダゾール−２−イル]メ チル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]−Ｎ"−フェネチルチオ尿素トリ フルオロ酢酸塩； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−([６−カルボキシアミドピラジン−２−イ ル]メチル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]−Ｎ"−[４−フェンブチル] チオ尿素； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([５−ニトロピリミジン− ２−イル]メチル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]−Ｎ"−[(２−トリフ ルオロメチル)フェニル]チオ尿素； Ｎ−[２−メチル−３−（２−[Ｎ'−メチル−Ｎ’−([５−ジメチルアミノピ リダジン−３−イル]メチル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]−Ｎ"−[( ３−フェニル)フェニル]チオ尿素 安息香酸塩； １−{Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([インダゾール−５− イル]メチル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]アミノチオカルボニル}ピ ロリジン； １−{Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([キノリン−４−イル ]メチル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]アミノチオカルボニル}ピペリ ジン； １−{Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([イソキノリン−７− イル]メチル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]アミノチオカルボニル}ピ ペラジン； １−{Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−([キノキサリン−２−イル]メチル) アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]アミノチオカルボニル}−４−メチルピ ペラジン ヘキサン酸塩； １−{Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([キナゾリン−５−イ ル]メチル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]アミノチオカルボニル}−４ −フェニルピペラジン； １−{Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([チアゾール−２−イ ル]メチル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]アミノチオカルボニル}−４ −ベンジルピペラジン； １−{Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([２−アミノベンゾチ アゾール−５−イル]メチル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]アミノチ オカルボニル}−４−(２，４−ジクロロフェニル)ピペラジン トリフルオロメタ ンスルホン酸塩； １−{Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([オキサゾール−５− イル]メチル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]アミノチオカルボニル}モ ルホリン； １−{Ｎ−[２−メチル−３−（２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([６−ニトロベンゾ オキサゾール−２−イル]メチル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]アミ ノチオカルボニル}チオモルホリン 臭化水素酸塩； Ｎ−[２−メチル−３−（２−[Ｎ'−([ベンゾイソオキサゾール−３−イル]メ チル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]チオフェン−２−カルボキシアミ ド； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−（[１，３，４−オキサジアゾール−２− イル]メチル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]フラン−３−カルボキシ アミド； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−（[１，２，３−トリアゾール−４−イル] メチル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]−４−フルオロベンズアミド トシラート； Ｎ−[２−フェニル−３−（２−[Ｎ'−((４−ブロモチエン−２−イル)メチル )アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]−４−フルオロベンズアミド 塩酸塩 ； Ｎ−[２−エチル−３−(２−[Ｎ'−((３−メチルチオベンゾチエン−５−イル )エチル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]ピリジン−２−カルボキシア ミド； Ｎ−[２−プロピル−３−(２−[Ｎ'−１−((イソベンゾフル−２−イル)プロ プ−３−イル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]−４−フルオロベンズア ミド； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−((ピロール−３−イル)メチル)アミノ]エ チル)ベンゾチエン−５−イル]−４−フルオロベンズアミド マレイン酸塩； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−((５−シアノイミダゾール−２−イル)メ チル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]−４−アセトアミド酢酸塩； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−((６−カルボキシアミドピラジン−２−イ ル)メチル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]プロパンアミド； ５−(Ｎ,Ｎ−ジブチルアミノスルホニル)アミノ−２−メチル−３−(２−[Ｎ' −メチル−Ｎ'−((５−ニトロピリミジン−２−イル)メチル)アミノ]エチル)ベ ンゾチオフェン； ５−((Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ブチルアミノ)スルホニル)アミノ−２−メチル −３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−((５−ジメチルアミノピリダジン−３−イル) メチル)アミノ]エチル)ベンゾチオフェン 安息香酸塩； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−((キノリン−４−イル)メチ ル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]−４−クロロフェニルスルホンアミ ド； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−((イソキノリン−７−イル) メチル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]フェニルスルホンアミド； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−((キナゾリン−５−イル)メ チル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]イソプロパンスルホンアミド； Ｎ−[２−メチル−３−(２−[Ｎ'−((２−アミノベンゾチアゾール−５−イル )メチル)アミノ]エチル)ベンゾチエン−５−イル]エタンスルホンアミド トリフ ルオロメタンスルホン酸塩； ５−メトキシカルボニルアミノ−(２−[Ｎ'−メチル−Ｎ'−([４−ブロモチエ ン−２−イル]メチル)アミノ]エチル)ベンゾチオフェン 塩酸塩； ５−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−２−エチル−３−(２−[Ｎ'-エチル −Ｎ'−(２−[３−メチルチオベンゾフル−５−イル]エチル)アミノ]エチル) ベンゾチオフェン； ５−(４−ヘキセン−６−イルオキシ)カルボニルアミノ−３−(２−[Ｎ'−メ チル−Ｎ'−([５−シアノイミダゾール−２−イル]メチル)アミノ]エチル)ベン ゾチオフェン トリフルオロ酢酸塩； ５−(３−ブロモフェノキシ)カルボニルアミノ−３−(２−[Ｎ'−([５−ニト ロピリミジン−２−イル]メチル)アミノ]エチル)ベンゾチオフェン； ５−(３−メトキシフェノキシ)カルボニルアミノ−２−メチル−３−(２−[Ｎ '−メチル−Ｎ'−([５−ジメチルアミノピリダジン−３−イル]メチル)アミノ] エチル)ベンゾチオフェン 安息香酸塩； ５−シクロプロポキシカルボニルアミノ−２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メチ ル−Ｎ'−([インダゾール−５−イル]メチル)アミノ]エチル)ベンゾチオフェン ； ５−(ブトキシメトキシ)カルボニルアミノ−２−メチル−３−(２−[Ｎ'−メ チル−Ｎ'−([キノキサリン−２−イル]メチル)アミノ]エチル)ベンゾチオフェ ンヘキサン酸塩； ５−(Ｎ−ブタンスルホニル)アミノ−３−(ピペリジン−４−イル)ベンゾフラ ン； ５−(Ｎ−イソブタンスルホニル)アミノ−３−(１−(sec−ブチル)ピペリジン −４−イル)ベンゾフラン； ５−(Ｎ−イソプロピル−Ｎ−sec−ブタンスルホニル)アミノ−３−(１−(ter t −ブチル)ピペリジン−４−イル)ベンゾフラン； ５−(Ｎ−(tert−ブチル)スルホニル)アミノ−３−(１−ブチルピペリジン− ４−イル)ベンゾフラン； ５−(Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノスルホニル)アミノ−３−(１−イソブチルピペ リジン−４−イル)ベンゾフラン； ５−(Ｎ,Ｎ−ジプロピルアミノスルホニル)アミノ−３−(１−エチルピペリジ ン−４−イル)−２−メチルベンゾフラン； ５−(Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミノスルホニル)アミノ−３−(１−(２−ペン チル)ピペリジン−４−イル)ベンゾフラン； ５−(Ｎ,Ｎ−ジブチルアミノスルホニル)アミノ−３−(１−ヘキシルピペリジ ン−４−イル)ベンゾフラン； Ｎ−プロピル−Ｎ'−(３−(１−(２−ペンチル)ピペリジン−４−イル)ベンゾ フル−５−イル)チオ尿素； Ｎ−ブチル−Ｎ'−(３−(１−イソプロピルピペリジン−４−イル)ベンゾフル −５−イル)チオ尿素； Ｎ−(２−メトキシ)フェニル−Ｎ'−(３−(１−(sec−ブチル)ピペリジン−４ −イル)ベンゾフル−５−イル)チオ尿素； Ｎ−(２，３−ジブロモ)フェニル−Ｎ'−(３−(１−イソプロピルピペリジン −４−イル)ベンゾフル−５−イル)チオ尿素； Ｎ−(２−クロロ−５−ヨード)フェニル−Ｎ'−(３−(１−ヘキシルピペリジ ン−４−イル)ベンゾフル−５−イル)チオ尿素； Ｎ−(３−フェンプロピル)−Ｎ'−(３−(１−(sec−ブチル)ピペリジン−４− イル)ベンゾフル−５−イル)チオ尿素； Ｎ−(４−トリフルオロメチル)フェニル−Ｎ'−(３−(１−ネオペンチルピペ リジン−４−イル)ベンゾフル−５−イル)チオ尿素； Ｎ−(４−フェニル)フェニル−Ｎ'−(３−(１−ペンチルピペリジン−４−イ ル)ベンゾフル−５−イル)チオ尿素； Ｎ−ヘキシル−Ｎ'−(３−(１−プロピルピペリジン−４−イル)ベンゾフル− ５−イル)チオ尿素； Ｎ−(２−ブテン−４−イル)−Ｎ'−(３−(１−ブチルピペリジン−４−イル) ベンゾフル−５−イル)尿素； Ｎ−(２−ペンテン−５−イル)−Ｎ'−（３−(１−(sec−ブチル)ピペリジン −４−イル)ベンゾフル−５−イル)尿素； Ｎ−シクロプロピル−Ｎ'−(３−(１−ヘキシルピペリジン−４−イル)ベンゾ フル−５−イル)尿素； Ｎ−(３−ヨード)フェニル−Ｎ'−(２−メチル−３−(１−ブチルピペリジン −４−イル)ベンゾフル−５−イル)尿素； Ｎ−(３−フェニル)フェニル−Ｎ'−(３−(１−プロピルピペリジン−４−イ ル)ベンゾフル−５−イル)尿素； Ｎ−(４−エトキシ)フェニル−Ｎ'−(３−(１−(sec−ブチル)ピペリジン−４ −イル)ベンゾフル−５−イル)尿素； Ｎ−(４−イソプロポキシ)フェニル−Ｎ'−(３−(１−イソブチルピペリジン −４−イル)ベンゾフル−５−イル)尿素； Ｎ−(２−ホルミル)フェニル−Ｎ'−(３−(１−(３−ペンチル)ピペリジン− ４−イル)ベンゾフル−５−イル)尿素； Ｎ−(３−アセチル)フェニル−Ｎ'−(３−(１−(２−ペンチル)ピペリジン− ４−イル)ベンゾフル−５−イル)尿素 フェニルプロピオン酸塩； Ｎ−(３−プロパノイル)フェニル−Ｎ'−(３−(１−ペンチルピペリジン−４ −イル)ベンゾフル−５−イル)尿素； Ｎ−(３−プロピルチオ)フェニル−Ｎ'−(３−ピペリジン−４−イル)ベンゾ フル−５−イル)尿素； Ｎ−(３−イソプロピルチオ)フェニル−Ｎ'−(３−(１−イソプロピルピペリ ジン−４−イル)ベンゾフル−５−イル)尿素； Ｎ−(３−エチル）フェニル−Ｎ'−(３−(１−ペンチルピペリジン−４−イル )ベンゾフル−５−イル)尿素； Ｎ−(３−イソプロピル)フェニル−Ｎ'−(３−(１−イソプロピルピペリジン −４−イル)ベンゾフル−５−イル)尿素； Ｎ−(３−メトキシカルボニル)フェニル−Ｎ'−(３−(１−ペンチルピペリジ ン−４−イル)ベンゾフル−５−イル)尿素； Ｎ−(２−ブトキシカルボニル)フェニル−Ｎ'−(３−(１−プロピルピペリジ ン−４−イル)ベンゾフル−５−イル)尿素； Ｎ−(２,３−ジブロモ)フェニル−Ｎ'−(３−(１−イソプロピルピペリジン− ４−イル)ベンゾフル−５−イル)尿素； Ｎ−(３,４−ジフルオロ)フェニル−Ｎ'−(３−(１−ブチルピペリジン−４− イル)ベンゾフル−５−イル)尿素； Ｎ−(３−フルオロ−５−クロロ)フェニル−Ｎ'−(３−(１−(２−ペンチル) ピペリジン−４−イル)ベンゾフル−５−イル)尿素； Ｎ−(３−フェニルプロピル）−Ｎ'−(３−(１−プロピルピペリジン−４−イ ル)ベンゾフル−５−イル)尿素； Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−Ｎ'−(３−(１−ブチルピペリジン−４−イル)ベ ンゾフル−５−イル)尿素； Ｎ−プロピル−Ｎ−イソプロピル−Ｎ'−(３−(１−イソブチルピペリジン− ４−イル)ベンゾフル−５−イル)尿素； Ｎ,Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ'−(３−(１−ブチルピペリジン−４−イル)ベン ゾフル−５−イル)尿素； Ｎ,Ｎ−ジブチル−Ｎ'−(３−(１−ブチルピペリジン−４−イル)ベンゾフル −５−イル)尿素； Ｎ−５−ブトキシカルボニルアミノ−３−(１−プロピルピペリジン−４−イ ル)−２−プロピルベンゾフラン； ５−(３−ヘキセン−６−イルオキシ)カルボニルアミノ−３−(１−(３−ペン チル)ピペリジン−４−イル)ベンゾフラン； ５−(３−クロロフェノキシ)カルボニルアミノ−３−(１−ヘキシルピペリジ ン−４−イル)ベンゾフラン； ５−(２−プロポキシフェノキシ)カルボニルアミノ−３−(１−(２−ペンチル )ピペリジン−４−イル)ベンゾフラン； ５−(４−メトキシブトキシ)カルボニルアミノ(１−エチルピペリジン−４− イル)ベンゾフラン； ５−(２−フロイル)アミノ−３−(１−(tert−ブチル)ピペリジン−４−イル) ベンゾフラン； ５−(プロパノイル)アミノ−３−(１−ネオペンチルピペリジン−４−イル)ベ ンゾフラン マンデル酸塩； ５−(２−メチルプロパノイル)アミノ−３−(１−(３−ペンチル)ピペリジン −４−イル)ベンゾフラン； ５−(２−メチル−４−ブチン−１−オイル)アミノ−３−(１−(tert−ブチル )ピペリジン−４−イル)ベンゾフラン； ５−(２−メチルブタノイル)−Ｎ−メチルアミノ−３−(１−エチルビペリジ ン−４−イル)ベンゾフラン； ５−(ヘキシ−３−エノイル)アミノ−３−(１−プロピルピペリジン−４−イ ル)ベンゾフラン； ５−(シクロヘキサンアセチル)アミノ−３−(１−イソプロピルピペリジン− ４−イル)ベンゾフラン； ５−(シクロヘプチルカルボニル)アミノ−３−(１−ブチルピペリジン−４− イル)ベンゾフラン； ５−(５−フェニルペンタノイル)アミノ−３−(１−(２−ペンチル)ピペリジ ン−４−イル)ベンゾフラン； ５−(３−フェノキシプロパノイル)アミノ−３−(１−ネオペンチルピペリジ ン−４−イル)ベンゾフラン； ５−(５−フェノキシペンタノイル)アミノ−３−(１−ネオペンチルピペリジ ン−４−イル)ベンゾフラン； ５−(５−メトキシペンタノイル)アミノ−３−(１−イソプロピルピペリジン −４−イル)ベンゾフラン； ５−(ベンゾイル−Ｎ−エチル)アミノ−３−(１−エチルピペリジン−４−イ ル)ベンゾフラン； ５−ベンゾイルアミノ−３−(１−ヘキシルピペリジン−４−イル)ベンゾフラ ン； ５−(２−ブロモベンゾイル）アミノ−３−(１−ブチルピペリジン−４−イル )ベンゾフラン； ５−(４−エチルベンゾイル)アミノ−３−(１−エチルピペリジン−４−イル) ベンゾフラン； ５−(２−ブチルベンゾイル)アミノ−３−(１−ブチルピペリジン−４−イル) ベンゾフラン； ５−(３−エトキシベンゾイル)アミノ−３−(１−ペンチルピペリジン−４− イル)ベンゾフラン； ５−(４−ペンチルオキシベンゾイル)アミノ−３−(１−メチルピペリジン− ４−イル)ベンゾフラン； ５−(２−ヘキシルオキシベンゾイル)アミノ−３−(１−ペンチルピペリジン −４−イル)ベンゾフラン； ５−(３−プロピルチオベンゾイル)アミノ−３−(１−プロピルピペリジン− ４−イル)ベンゾフラン； ５−(３−ニトロベンゾイル)アミノ−３−(１−イソブチルピペリジン−４− イル)ベンゾフラン； ５−(３−シアノベンゾイル)アミノ−３−(１−(２−ペンチル)ピペリジン− ４−イル)ベンゾフラン； ５−(４−(ジエチルアミノ)ベンゾイル)アミノ−３−(１−ペンチルピペリジ ン−４−イル)ベンゾフラン； ５−(４−トリフルオロメトキシベンゾイル)アミノ−３−(１−イソプロピル ピペリジン−４−イル)ベンゾフラン； ５−(２−(ホルミル)ベンゾイル)アミノ−３−(１−ペンチルピペリジン−４ −イル)ベンゾフラン； ５−(３−(ブタノイル)ベンゾイル)アミノ−３−(１−メチルピペリジン−４ −イル）ベンゾフラン； ５−(２−（ベンゾイル)ベンゾイル)アミノ−３−(１−ペンチルピペリジン− ４−イル)ベンゾフラン； ５−(２−(メタンスルホニル)ベンゾイル)アミノ−３−(１−ブチルピペリジ ン−４−イル)ベンゾフラン； ５−(２−ブタンスルホニルベンゾイル)アミノ−３−(１−イソプロピルピペ リジン−４−イル)ベンゾフラン； ５−(３−フェニルベンゾイル)アミノ−３−(１−(tert−ブチル)ピペリジン −４−イル)ベンゾフラン； ５−(２,３−ジブロモ)ベンゾイル−Ｎ−イソプロピルアミノ−３−(１−イソ プロピルピペリジン−４−イル)ベンゾフラン； ５−(３−フルオロ−５−クロロ)ベンゾイルアミノ−３−(１−(２−ペンチル )ピペリジン−４−イル)ベンゾフラン； ５−(２−チエノイル)アミノ−３−(１−(tert−ブチル)ピペリジン−４−イ ル)ベンゾフラン； ５−(３−チエノイル)アミノ−３−(１−ペンチルピペリジン−４−イル)ベン ゾフラン； ５−(２−フロイル)アミノ−３−(１−ヘキシルピペリジン−４−イル)ベンゾ フラン； ５−(３−フロイル)アミノ−３−(１−イソブチルピペリジン−４−イル)ベン ゾフラン； Ｎ−[イミダゾール−４−イル]−５−カルボキシアミド−３−(１−メチルピ ペリジン−４−イル)ベンゾフラン； Ｎ−[ピリミジン−５−イル]−５−カルボキシアミド−３−(１−メチルピペ リジン−４−イル)ベンゾフラン； Ｎ−[インドール−２−イル]−５−カルボキシアミド−３−(１−メチルピペ リジン−４−イル)ベンゾフラン； Ｎ−[イソオキサゾール−５−イル]−５−カルボキシアミド−３−(１−メチ ルピペリジン−４−イル)ベンゾフラン； ５−(Ｎ−イソブタンスルホニル)アミノ−３−(１−(sec−ブチル)ピペリジン −４−イル)ベンゾチオフェン； ５−(Ｎ−イソプロピル−Ｎ−sec−ブタンスルホニル)アミノ−３−(１−(ter t −ブチル)ピペリジン−４−イル)ベンゾチオフェン； ５−(Ｎ−(tert−ブチル)スルホニル)アミノ−３−(１−ブチルピペリジン− ４−イル)ベンゾチオフェン； ５−(Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノスルホニル)アミノ−３−(１−イソブチルピペリ ジン−４−イル)ベンゾチオフェン； ５−(Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルアミノスルホニル)アミノ−３−(１−(２−ペン チル)ピペリジン−４−イル)ベンゾチオフェン； ５−(Ｎ,Ｎ−ジブチルアミノスルホニル)アミノ−３−(１−へキシルピペリジ ン−４−イル)ベンゾチオフェン； Ｎ−プロピル−Ｎ'−(３−(１−(２−ペンチル)ピペリジン−４−イル)ベンゾ チエン−５−イル)チオ尿素； Ｎ−ブチル−Ｎ'−(３−(１−イソプロピルピペリジン−４−イル)ベンゾチエ ン−５−イル)チオ尿素； Ｎ−(２−イソプロポキシ)フェニル−Ｎ'−(３−(１−イソブチルピペリジン −４−イル)ベンゾチエン−５−イル)チオ尿素； Ｎ−(４−ブトキシ)フェニル−Ｎ'−(３−ピペリジン−４−イル)ベンゾチエ ン−５−イル)チオ尿素； Ｎ−(３,４−ジフルオロ)フェニル−Ｎ'−(３−(１−ブチルピペリジン−４− イル)ベンゾチエン−５−イル)チオ尿素； Ｎ−(３−フルオロ−５−クロロ)フェニル−Ｎ'−(３−(１−(２−ペンチル) ピペリジン−４−イル)ベンゾチエン−５−イル)尿素； Ｎ−(３−フェニルプロピル)−Ｎ'−(３−(１−(sec−ブチル)ピペリジン−４ −イル)ベンゾチエン−５−イル)チオ尿素； Ｎ−(４−トリフルオロメチル)フェニル−Ｎ'−(３−(１−ネオペンチルピペ リジン−４−イル)ベンゾチエン−５−イル)チオ尿素； Ｎ−(４−フェニル)フェニル−Ｎ'−(３−(１−ペンチルピペリジン−４−イ ル)ベンゾチエン−５−イル)チオ尿素； Ｎ−ヘキシル−Ｎ'−(３−(１−プロピルピペリジン−４−イル)ベンゾチエン −５−イル)尿素； Ｎ−(２−ペンテン−５−イル)−Ｎ'−(３−(１−(sec−ブチル)ピペリジン− ４−イル)ベンゾチエン−５−イル)尿素； Ｎ−(１−ヘキセン−６−イル)−Ｎ'−(３−(１−ペンチルピペリジン−４− イル)ベンゾチエン−５−イル)尿素； Ｎ−(３−ヘキセン−６−イル)−Ｎ'−(３−(１−(３−ペンチル)ピペリジン −４−イル)ベンゾチエン−５−イル)尿素； Ｎ−シクロプロピル−Ｎ'−(３−(１−ヘキシルピペリジン−４−イル)ベンゾ チエン−５−イル)尿素； Ｎ−シクロオクチル−Ｎ'−(３−(１−(tert−ブチル)ピペリジン−４−イル) ベンゾチエン−５−イル)尿素； Ｎ−（３−ヨード）フェニル−Ｎ’−（２−メチル−３−（１−ブチルピペリ ジン−４−イル）ベンゾチエン−５−イル）尿素； Ｎ−（３−フェニル）フェニル−Ｎ’−（３−（１−プロピルピペリジン−４ −イル）ベンゾチエン−５−イル）尿素； Ｎ−（３−プロポキシ）フェニル−Ｎ’−（３−（１−（２−ペンチル）ピペ リジン−４−イル）ベンゾチエン−５−イル）尿素； Ｎ−（２−ホルミル）フェニル−Ｎ’−（３−（１−（３−ペンチル）ピペリ ジン−４−イル）ベンゾチエン−５−イル）尿素； Ｎ−（３−アセチル）フェニル−Ｎ’−（３−（１−（２−ペンチル）ピペリ ジン−４−イル）ベンゾチエン−５−イル）尿素フェニルプロピオネート； Ｎ−（３−プロパノイル）フェニル−Ｎ’−（３−（１−ペンチルピペリジン −４−イル）ベンゾチエン−５−イル）尿素； Ｎ−（２−エチルチオ）フェニル−Ｎ’−（３−（１−（３−ペンチル）ピペ リジン−４−イル）ベンゾチエン−５−イル）尿素； Ｎ−（３−イソプロピルチオ）フェニル−Ｎ’−（３−（１−イソプロピルピ ペリジン−４−イル）ベンゾチエン−５−イル）尿素； Ｎ−（３−イソブロピル）フェニル−Ｎ’−（３−（１−イソプロピルピペリ ジン−４−イル）ベンゾチエン−５−イル）尿素； Ｎ−（２−ブチル）フェニル−Ｎ’−（３−（１−ブチルピペリジン−４−イ ル）ベンゾチエン−５−イル）尿素； Ｎ−（３−ブロポキシカルボニル）フェニル−Ｎ’−（３−（１−イソブチル ピペリジン−４−イル）ベンゾチエン−５−イル）尿素； Ｎ−（２，４−ジヨード）フェニル−Ｎ’−（３−（１−(sec−ブチル)ピペ リジン−４−イル）ベンゾチエン−５−イル）尿素； Ｎ−（３−フルオロ−５−クロロ）フェニル−Ｎ’−（３−（１−（２−ペン チル）−ピペリジン−４−イル）ベンゾチエン−５−イル）尿素； Ｎ−（３−フェンプロピル）−Ｎ’−（３−（１−イソプロピルピペリジン− ４−イル）ベンゾチエン−５−イル）尿素； Ｎ−エチル−Ｎ−フェニル−Ｎ’−（３−（１−ブチルピペリジン−４−イル ）ベンゾチエン−５−イル）尿素； Ｎ−イソプロピル−Ｎ−フェニル−Ｎ’−（３−（１−（sec−ブチル）ピペ リジン−４−イル）ベンゾチエン−５−イル）尿素； Ｎ−エチル−Ｎ−ブチル−Ｎ’−（３−（１−（２−ペンチルピペリジン−４ −イル）ベンゾチエン−５−イル）尿素； Ｎ−プロピル−Ｎ−イソプロピル−Ｎ’−（３−（１−イソブチルピペリジン −４−イル）ベンゾチエン−５−イル）尿素； Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ’−（３−（１−ブチルピペリジン−４−イル） ベンゾチエン−５−イル）尿素； Ｎ，Ｎ−ジブチル−Ｎ’−（３−（１−ブチルピペリジン−４−イル）ベンゾ チオフェン−５−イル）尿素； ５−ブトキシカルボニルアミノ−３−（１−プロピルピペリジン−４−イル） −２−プロピルベンゾチオフェン； ５−（１−ヘキセン−６−イルオキシ）カルボニルアミノ−３−（１−ペンチ ルピペリジン−４−イル）ベンゾチオフェン； ５−（３−ヘキセン−６−イルオキシ）カルボニルアミノ−３−（１−（３− ペンチル）ピペリジン−４−イル）ベンゾチオフェン； ５−（２−フルオロフェノキシ）カルボニルアミノ−３−（１−ブチルピペリ ジン−４−イル）ベンゾチオフェン； ５−（３−クロロフェノキシ）カルボニルアミノ−３−（１−へキシルピペリ ジン−４−イル）ベンゾチオフェン； ５−（４−プロポキシフェノキシ）カルボニルアミノ−３−（１−（sec−ブ チル）ピペリジン−４−イル）ベンゾチオフェン； ５−シクロプロポキシカルボニルアミノ−３−（１−（tert−ブチル）ピペリ ジン−４−イル）ベンゾチオフェン； ５−シクロオクチルオキシカルボニルアミノ−３−（１−イソプロピルピペリ ジン−４−イル）ベンゾチオフェン； ５−（４−メトキシブトキシ）カルボニルアミノ（１−エチルピペリジン−４ −イル）ベンゾチオフェン； ５−（プロパノイル）アミノ−３−（１−ネオペンチルピペリジン−４−イ ル）ベンゾチオフェンマンダレート； ５−（２−メチルプロパノイル）アミノ−３−（１−（３−ペンチル）ピペリ ジン−４−イル）ベンゾチオフェン； ５−（２−メチル−４−ブチン−１−オイル）アミノ−３−（１−（tert−ブ チル）ピペリジン−４−イル）ベンゾチオフェン； ５−（２−メチルブタノイル）−Ｎ−メチルアミノ−３−（１−エチルピペリ ジン−４−イル）ベンゾチオフェン； ５−（ヘキシ−３−エノイル）アミノ−３−（１−プロピルピペリジン−４− イル）ベンゾチオフェン； ５−（シクロヘキサンアセチル）アミノ−３−（１−イソプロピルピペリジン −４−イル）ベンゾチオフエン； ５−（シクロヘプチルカルボニル）アミノ−３−（１−ブチルピペリジン−４ −イル）ベンゾチオフェン； ５−（５−フェニルペンタノイル）アミノ−３−（１−（２−ペンチル）ピペ リジン−４−イル）ベンゾチオフェン； ５−（５−フェノキシペンタノイル）アミノ−３−（１−ネオペンチルピペリ ジン−４−イル）ベンゾチオフェン； ５−（３−プロポキシプロパノイル）アミノ−３−（１−イソプロピルピペリ ジン−４−イル）ベンゾチオフェン； ５−（５−メトキシペンタノイル）アミノ−３−（１−イソプロピルピペリジ ン−４−イル）ベンゾチオフェン； ５−（（３−プロポキシカルボニル）プロパノイル）アミノ−３−（１−イソ ブチルピペリジン−４−イル）ベンゾチオフェン； ５−（（５−メトキシカルボニル）ペンタノイル）アミノ−３−（１−イソプ ロピルピペリジン−４−イル）ベンゾチオフェン； ５−（Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−エチル）アミノ−３−（１−エチルピペリジン− ４−イル）ベンゾチオフェン； ５−ベンゾイルアミノ−３−（１−ネオペンチルピペリジン−４−イル）ベン ゾチオフェン； ５−（４−フルオロベンゾイル）アミノ−３−（１−ヘキシルピペリジン−４ −イル）ベンゾチオフェン； ５−（２−クロロベンゾイル）アミノ−３−（１−ネオペンチルピペリジン− ４−イル）ベンゾチオフェン； ５−（２−ブロモベンゾイル）アミノ−３−（１−ブチルピペリジン−４−イ ル）ベンゾチオフェン； ５−（２−エチルベンゾイル）アミノ−３−（１−イソブチルピペリジン−４ −イル）ベンゾチオフェン； ５−（４−ブチルベンゾイル）アミノ−３−（１−メチルピペリジン−４−イ ル）ベンゾチオフェン； ５−（２−プロポキシベンゾイル）アミノ−３−（１−(tert−ブチル)ピペリ ジン−４−イル）ベンゾチオフェン； ５−（４−ヘキシルオキシベンゾイル）アミノ−３−（１−（３−ペンチル） ピペリジン−４−イル）ベンゾチオフェン； ５−（２−エチルチオベンゾイル）アミノ−３−（１−エチルピペリジン−４ −イル）ベンゾチオフェン； ５−（３−ニトロベンゾイル）アミノ−３−（１−イソブチルピペリジン−４ −イル）ベンゾチオフェン； ５−（３−シアノベンゾイル）アミノ−３−（１−（２−ペンチル）ピペリジ ン−４−イル）ベンゾチオフェン； ５−（４−（ジメチルアミノ）ベンゾイル）アミノ−３−（１−イソブチルピ ペリジン−４−イル）ベンゾチオフェン； ５−（３−（ジブチルアミノ）ベンゾイル）アミノ−３−（１−メチルピペリ ジン−４−イル）ベンゾチオフェン； ５−（４−トリフルオロメトキシベンゾイル）アミノ−３−（１−イソプロピ ルピペリジン−４−イル）ベンゾチオフェン； ５−（２−（ホルミル）ベンゾイル）アミノ−３−（１−ネオペンチルピペリ ジン−４−イル）ベンゾチオフェン； ５−（２−（アセチル）ベンゾイル）アミノ−３−（１−（３−ペンチル）ピ ペリジン−４−イル）ベンゾチオフェン； ５−（３−（プロパノイル）ベンゾイル）アミノ−３−（１−ペンチルピペリ ジン−４−イル）ベンゾチオフェン； ５−（３−（ブタノイル）ベンゾイル）アミノ−３−（１−メチルピペリジン −４−イル）ベンゾチオフェン； ５−（２−（ベンゾイル）ベンゾイル）アミノ−３−（１−ペンチルピペリジ ン−４−イル）ベンゾチオフェン； ５−（２−（メタンスルホニル）ベンゾイル）アミノ−３−（１−ブチルピペ リジン−４−イル）ベンゾチオフェン； ５−（２−ブタンスルホニルベンゾイル）アミノ−３−（１−イソプロピルピ ペリジン−４−イル）ベンゾチオフェン； ５−（３−フェニルベンゾイル）アミノ−３−（１−（tert−ブチル）ピペリ ジン−４−イル）ベンゾチオフェン； ５−（２，３−ジブロモ）ベンゾイル−N-イソプロピルアミノ−３−（１−イ ソプロピルピペリジン−４−イル）ベンゾチオフェン； ５−（２，４−ジヨード）ベンゾイルアミノ−３−（１−（sec−ブチル）ピ ペリジン−４−イル）ベンゾチオフェン； ５−（２−クロロ−５−ヨード）ベンゾイルアミノ−（３−（１−ヘキシルピ ペリジン−４−イル）ベンゾチオフェン； ５−（２−フルオロ−６−ヨード）ベンゾイルアミノ−（３−（１−（tert− ブチル）ピペリジン−４−イル）ベンゾチオフェン； ５−（２−チエノイル）アミノ−３−（１−（sec−ブチル）ピペリジン−４ −イル）ベンゾチオフェン； ５−（３−チエノイル）アミノ−３−（１−ヘキシルピペリジン−４−イル） ベンゾチオフェン； ５−（２−フロイル）アミノ−３−（１−エチルピペリジン−４−イル）ベン ゾチオフェン； ５−（２−フロイル）アミノ−３−（１−（３−ペンチル）ピペリジン−４− イル）ベンゾチオフェン； ５−（２−フロイル）アミノ−３−（１−ヘキシルピペリジン−４−イル）ベ ンゾチオフェン； ５−（３−フロイル）アミノ−３−（１−エチルピペリジン−４−イル）ベン ゾチオフェン； ５−（３−フロイル）アミノ−３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル ）ベンゾチオフェン； ５−（３−フロイル）アミノ−３−（１−（tert−ブチル）ピペリジン−４− イル）ベンゾチオフェン： ５−（３−フロイル）アミノ−３−（１−ペンチルピペリジン−４−イル）ベ ンゾチオフェン； ５−（３−フロイル）アミノ−３−（１−（３−ペンチル）ピペリジン−４− イル）ベンゾチオフェン； Ｎ-[イミダゾール−４−イル]−５−カルボキシアミド−３−（１−メチルピ ペリジン−４−イル）ベンゾチオフェン； Ｎ-[ピリミジン−５−イル]−５−カルボキシアミド−３−（１−メチルピペ リジン−４−イル）ベンゾチオフェン； Ｎ-[インドール−２−イル]−５−カルボキシアミド−３−（１−メチルピペ リジン−４−イル）ベンゾチオフェン； Ｎ-[イソオキサゾール−５−イル]−５−カルボキシアミド−３−（１−メチ ルピペリジン−４−イル）ベンゾチオフェン； 本発明の化合物を製造するに必要な合成方法は当業者によく知られている。適 当な親電子化合物を適当な５−アミノベンゾチオフェンまたは５−アミノベンゾ フランと反応させて、本発明の、対応するウレア、チオウレア、スルホンアミド 、カルバメート、カルボキシアミドを得る。この化学は合成スキームＩで説明さ れ、Ｘ，Ｚ，Ｒ，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7およびＲ8は上記の通りである。合成スキームＩ ＹがＲ8ＳＯ2ＮＨ−である本発明の化合物を製造するために、およそ常温〜約 ０℃の温度での、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ヂエチルエーテル、または ジメチルホルムアミド等の適当な溶媒中の適当な５−アミノベンゾフラン又は５ −アミノベンゾチオフェンの溶液を、ピリジン又はトリエチルアミン等の適当な 塩基の存在下に商業的に利用できるＲ8−スルホニルハライド又はＲ8−スルホン 酸無水物と反応させる。生成したスルホンアミドを、反応混合物の水による希釈 、ｐＨの調節、及びジクロロメタン等の水と非混和性の溶媒による抽出により単 離する。生成物は回収したまま更なる反応に用いてもよく、クロマトグラフィー により、又は適当な溶媒からの再結晶により精製してもよい。 Ｙが−ＮＨＣ（Ｑ）ＮＲ5Ｒ6である本発明の化合物は、クロロホルム又はジク ロロメタン等の適当な溶媒中の適当な５−アミノベンゾフラン又は５−アミノベ ンゾチオフェンの溶液を、適当なイソシアネート、イソチオシアネート、カルバ モイルクロライド、又はカルバモイルブロマイドで処理することによって製造す る。適当なカルバモイルクロライドは式 ＨＮＲ5Ｒ6のアミンをホスゲンで処理 することにより利用できる。カルバモイルクロライド又はカルバモイルブロマイ ドを用いる場合、反応は適当な塩基存在下に行なう。適当な塩基には、ピリ ジン若しくはトリエチルアミン、又はポリビニルピリジン等の商業的に入手でき るポリマーに結合した塩基等の酸スカベンジャーとして典型的に用いられるアミ ンが含まれる。必要なら、過剰のイソシアネート、イソチオシアネート、カルバ モイルクロライド、又はカルバモイルブロマイドを用いて出発アミンの完全な消 費を保証する。反応はおよそ常温〜約８０℃で約３時間〜約３日間行なう。典型 的には、反応混合物を水で洗浄し、減圧下に残存有機物を濃縮することにより生 成物を単離し得る。しかしながら過剰のイソシアネート、イソチオシアネート、 カルバモイルクロライド、又はカルバモイルブロマイドを用いた場合、アミノメ チル化ポリスチレン等のポリマーに結合した１級又は２級アミンを便利に添加し て過剰の試薬と反応させる。ポリマーに結合した試薬を用いた場合の反応物から の生成物の単離は、非常に単純化され、反応混合物の濾過、及び濾液の減圧下で の濃縮のみを必要とする。これらの反応からの生成物は、所望ならクロマトグラ フィーにより、又は適当な溶媒からの再結晶により精製してもよい。当業者は、 ウレアである本発明の化合物は、［２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１ ，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジサルファイド（Lawessonの 試薬）又はホスホラスペンタサルファイドによる処理により、対応するチオウレ アに変換し得ることを理解するであろう。 ＹがＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＨ−又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ7である本発明の化合物は、所 望の５−アミノベンゾフラン又は５−アミノベンゾチオフェンを、適当な塩基存 在下、場合によりジメチルアミノピリジン等のアシル化触媒存在下に、適当なカ ルボン酸クロライド、ブロマイド、若しくは無水物、又は適当に置換したクロロ ホルメートのいずれかで処理することにより製造する。適当な塩基には、ピリジ ン若しくはトリエチルアミン、又はポリビニルピリジン等の商業的に利用できる ポリマーに結合した塩基等の酸スカベンジャーとして典型的に用いられるアミン が含まれる。過剰の親電子試薬がアミンの完全な反応を保証するため必要な場合 、アミノメチル化ポリスチレン等のポリマーに結合した１級又は２級アミンを便 利に添加して過剰の試薬と反応させる。ポリマーに結合した試薬を用いた場合の 反応物からの生成物の単離は、非常に単純化され、反応混合物の濾過してポリマ ーに結合した成分を除去すること、及び濾液を減圧下で濃縮して所望の生成物 を単離することのみを必要とする。これらの反応からの生成物は、所望ならクロ マトグラフィーにより、又は適当な溶媒からの再結品により精製してもよい。 或いは、ＹがＲ4Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である本発明の化合物は、５−アミノベンゾ フラン又は５−アミノベンゾチオフェンを、適当なカルボン酸と、Ｎ，Ｎ’−カ ルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミ ド（ＤＣＣ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイ ミド塩酸塩（ＥＤＣ）等の典型的なペプチドカップリング試薬の存在下に反応さ せることにより製造できる。カルボジイミドペプチドカップリング試薬のポリマ 一支持形は本発明の化合物の製造に有用である。例えばＥＤＣのポリマー支持形 は記載されている（Tetrahedron Letters，34(48)，7685(1993)）。更に、新規 なカルボジイミドカップリング試薬、１−（３−（１−ピロジニル）−プロピル ）−３−エチルカルボジイミド（ＰＥＰＣ）及びその対応するポリマー支持形が 発見され、本発明の化合物の製造に非常に有用である。 ポリマー支持カップリング剤の製造に用いるのに適当なポリマーは商業的に利 用できるか、又は当業者に周知の方法により製造し得る。適当なポリマーは、カ ルボジイミドの末端アミンと反応する部分を有するペンダントな側鎖を有しなけ ればならない。そのような反応性の部分にはクロロ、ブロモ、ヨード、及びメタ ンスルホニルが含まれる。好ましくは、反応性の部分はクロロメチル基である。 更に、ポリマー骨格は、カルボジイミド及び最後のポリマー結合カップリング剤 が用いられる反応条件の両方に不活性でなければならない。 或るヒドロキシメチル化樹脂は、ポリマー支持カップリング剤の製造に有用な クロロメチル化樹脂に変換し得る。これらのヒドロキシル化樹脂の例は、ルイス ビルのアドバンスドケミテクから入手できる４−ヒドロキシメチル−フェニルア セトアミドメチル樹脂（Pam Resin）及び４−ベンジルオキシベンジルアルコ− ル樹脂（Wang Resin）である（アドバンスドケミテク １９９３−１９９４カタ ログ、１１５頁参照）。これらの樹脂のヒドロキシメチル基は当業者に周知の多 くの方法のいずれかで所望のクロロメチル基に変換できる。 好ましい樹脂は、その商業的に利用し易さからクロロメチル化スチレン／ジビ ニルベンゼン樹脂である。その名前が示唆するように、これらの樹脂は既にクロ ロメチル化されており、使用前に化学的修飾の必要はない。これらの樹脂はメリ フィールド樹脂として商業的に知られ、ミルオキ−のアルドリッチケミカルカン パニーから入手しうる（アルドリッチ１９９４−１９９５カタログ、８９９頁参 照）。 ＰＥＰＣ及びそのポリマー支持形の製造方法を次のスキームで概略を示す。 簡単に言えば、ＰＥＰＣは、エチルイソシアネートを１−（３−アミノプロピ ル）ピロリジンと先ず反応させることにより製造する。生じたウレアを４−トル エンスルホニルクロライドで処理してＰＥＰＣを得る。ポリマー支持形は、標準 的な条件下にＰＥＰＣと適当な樹脂を反応させることにより製造し、所望の試薬 を得る。 これらの試薬を用いるカルボン酸カップリング反応は、およそ常温〜約４５℃ で約３時間〜約３日行なう。典型的には、反応物を水で洗浄し、残存有機物を減 圧下に濃縮することにより生成物を単離できる。上に論じたように、ポリマーに 結合した試薬を用いた場合の反応物からの生成物の単離は、非常に単純化され、 反応混合物の濾過、及び濾液の減圧下での濃縮のみを必要とする。 本発明の化合物の製造に必要な５−アミノベンゾフラン及び５−アミノベンゾ チオフェンは、当業者に周知の方法により製造し得る。ＸがＯであり、Ｚが部分 （ｂ）である本発明の化合物は５−置換−３−（２−アミノエチル）ベンゾフラ ンである。これらの化合物は、合成スキームＩＩに記載の方法により製造し得る 対応する５−アミノベンゾフランから誘導する。ここで「アミン」は−ＮＲ2Ｒ3 又はフタルイミジルであり、Ｒ、Ｒ2及びＲ3は先に記載した通りである。合成スキームＩＩ 適当なアミノケトン及びヒドロキシルアミン塩酸塩を適当な溶媒、典型的には 水又はメタノール若しくはエタノール等の低級アルカノール中で混合する。生じ た混合物を適当な塩基、典型的には炭酸カリウム若しくはナトリウム、ピリジン 又はトリエチルアミンで処理し、出発アミノケトンのすべてが反応するまで反応 混合物を還流温度まで加熱する。生じたオキシムは直接用いてもよく、結晶化又 はクロマトグラフィーにより精製してもよい。生じたオキシム及び４−ニトロフ ルオロベンゼンを適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミ ド、又はＮ−メチルピロリジン−オン中で混合する。この混合物を次にソヂウム ハイドライド、ポタシウムハイドライド等の適当な塩基で処理し、反応混合物を 場合によりクラウンエーテルの存在下に、約０℃〜約７０℃の範囲でオキシムが 消費されるまで暖める。生じたＯ−置換オキシムは通常の抽出処理により単離し 、必要又は所望なら、結晶化又はクロマトグラフィーにより精製してもよい。そ のＯ−置換オキシムを次に蟻酸等の酸、又は低級アルカノール中の塩化水素等の 酸混合物で処理し、所望の５−ニトロ−３−（２−アミノエチル）ベンゾフラン を得る。反応はおよそ常温〜およそ反応溶媒の還流温度の温度で行ない得る。生 じた化合物は、通常の抽出処理により単離し、結晶化又はクロマトグラフィーに より精製し得る。当業者は、Ｒが−Ｃ１−Ｃ４アルキルである場合、環閉鎖工程 により２つの可能な異性体生成物を生ずることを理解するであろう。これらの化 合物を合成のいずれかの便利な時点でクロマトグラフィー又は分別結晶化により 分離してもよい。その５−ニトロベンゾフラン（ｉ）を次に適当な溶媒、典型的 には低級アルカノール中で、標準条件下に炭素上の白金で水素化に付して５−ア ミノベンゾフラン（ｉｉ）を得る。その５−ニトロベンゾフラン（ｉ）及び５− アミノベンゾフラン（ｉｉ）は新規であり、本発明の更なる態様を示す。 本発明の化合物の合成に必要なアミノケトンは当業者によく知られた方法によ り入手できる。１つの方法は、場合により対応するケタールとして保護して適当 なハロケトンを適当なアミン又はフタールイミデート塩と合成スキームＩＩＩに 記載するように標準的なアルキル化条件下に反応させることである。ハロはクロ ロ、ブロモ、ヨードであり、Ｒ、Ｒ2、及びＲ3は上に定義した通りである。合成スキームＩＩＩ ハロケトン及び適当なアミンを炭酸カリ又はナトリウム等の適当な塩基の存在 下、アセトニトリル、ジクロロメタン、アセトン、又はジメチルホルムアミド等 の適当な溶媒中で混合する。当業者は、ハロケトンがフタールイミデート塩と反 応する場合、更なる塩基を必要としないことを理解するであろう。生じた反応混 合物を約４０℃〜約１２０℃の温度ですべての反応物が消費されるまで加熱する 。これらの反応は完了するのに典型的には約２時間〜約３日を要する。生成した 固体を除去するために反応混合物を濾過し、減圧下に反応混合物を濃縮するする ことにより、所望のアミノケトンを単離し得る。或いは、反応混合物を水とジク ロロメタン等の水と非混和性の溶媒に分配してもよい。水非混和性相を減圧下に 次に濃縮して、所望の化合物を得る。この方法で単離したアミノケトンは、次の 工程で直接用いてもよく、所望なら蒸留、クロマトグラフィー、適当な溶媒から の結晶化により精製してもよい。 Ｒ2がベンジル又は１−フェニルエチルである本発明の５−置換−３−（２− アミノエチル）ベンゾフランは、５−ＨＴ1Fアゴニストとして有用であるが、本 発明の他の化合物の製造に有用な中間体でもある。パラジウムの存在下に水素化 条件に付すと、Ｒ2部分は水素化分解により除去され、対応する２級アミンを得 る。次にこれらの２級アミンを適当なアルキル化剤により上記のアルキル化条 件下にアルキル化してもよく、又は適当なアルデヒドの存在下に還元的アルキル 化条件に付して本発明の更なる化合物を得てもよい。更に、上記のフタールイミ ドをヒドラジンで処理して対応する１級アミンを得てもよい。これらの１級アミ ンを連続の還元的アルキル化に付し本発明の化合物を得てもよい。この化学を合 成スキームＩＶに説明する。ここにＲ2’−ＣＨＯはアルデヒドを表し、還元的 アルキル化反応を受けた後、Ｒ2部分を与え、Ｒ、Ｒ2、Ｒ3及びＹは上に定義し た通りである。合成スキームＩＶ 還元的アルキル化は、適当な溶媒中で適当なアルデヒド、例えばＲ2’−ＣＨ Ｏを、２級アミン（ｉｉｉ）又は１級アミン（ｉｖ）と混合することにより行な い得る。適当な溶媒にはテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、及びメタノール 。 エタノール又はイソプロパノール等の低級アルカノールがある。還元的アルキル 化のための好ましい溶媒には、メタノー及びジクロロメタンがある。アルデヒド 及びアミンを典型的には酢酸、塩酸等の酸及び水素化物還元剤の存在下に混合す る。適当な水素化物還元剤には、ソジウムボロハイドライド、ソジウムシアノボ ロハイドライド、又はソジウムトリアセトキシボロハイドライを含む。好ましい 水素化物還元剤は、ソジウムシアノボロハイドライド又はソジウムトリアセトキ シボロハイドライを含む。混合した反応物をおよそ常温〜溶媒の還流温度の温度 で反応させる。反応時間は典型的には約３〜約２４時間である。本発明の化合物 を次に標準的な抽出方法で単離し、精製し得る。所望なら該化合物をクロマトグ ラフィー又は適当な溶媒からの結晶化により更に精製してもよい。 当業者は、１級アミン（ｉｖ）の還元的アルキル化は順次行ない得ることを理 解するであろう。第１のアルデヒドの１当量を用いて標準的な還元的アルキル化 過程下に対応する２級アミンを製造する。この２級アミンは所望なら単離しても よく、又は上記還元的アルキル化条件下に第２のアルデヒドで直接処理ししても よい。Ｒ1及びＲ2が同一である場合、１級アミンは所望なら徹底的にアルキル化 してもよい。 当業者は、上記還元的アルキル化条件の代わりに、アルデヒド及びアミンを酸 存在下に適当な溶媒中で混合してもよいことを理解するであろう。次に生じたイ ミンを適当なハイドライド還元剤の添加による、又は標準的な貴金属触媒を用い る水素化条件に反応混合物を付すことによる別の工程で還元してもよい。水素化 条件の使用は反応条件に安定な本発明のこれらの化合物に限定される。当業者は 、上記還元的アルキル化方法はアルデヒドの使用を記載するが、ケトンを用いて 本発明の他の化合物を製造してもよいことを理解するであろう。 アルキル化剤の脱離基（ＬＧ）は、クロロ、ブロモ、ヨード、メタンスルホニ ルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、２，２，２−トリフルオロエ タンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−ブロモベンゼンスルホ ニルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ、又はｐ−トルエンスルホニ ルオキシであり得、そのすべては本発明の化合物の製造に有用である。使用する 具体的なアルキル化剤は、その商業的利用しやすさ又は商業的に利用できる出発 物質からの合成の便利さにより決定される。本発明の化合物の合成のための好ま しいアルキル化剤は、脱離基がクロロ、ブロモ、又はメタンスルホニルオキシで あるものである。 Ｒ2がアリール−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）又はヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ３ アルキレン）である化合物を製造するに必要なアルキル化剤は、商業的に利用で きないなら、標準的な方法により対応するアルコールから製造する。対応するア ルコールからの必要なアルキル化剤の製造及び或るアルコール自体の製造は米国 特許第５，５２１，１９６号に記載されており、その内容は本明細書の１部を構 成する。 ＸがＳで、Ｚが部分（ｂ）である本発明の化合物は、５−置換−３−（２−ア ミノエチル）ベンゾチオフェンである。これらの化合物は、対応する５−アミノ ベンゾチオフェンから誘導され、合成スキームＶに記載の方法により製造できる 。Ｒ2及びＲ3は上に記載した通りである。合成スキームＶ ４−ブロモチオフェノールをクロロアセトンでアルキル化し、生じたチオエー テルを脱水素酸性条件下に環化して５−ブロモ−３−メチルベンゾチオフェンを 得る。３−メチル部分をＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）でモノブロム化し 、対応するニトリルをシアナイドによる求核的置換により製造して、５−ブロモ −３−シアノメチルベンゾチオフェンを得る。このニトリルをジエチルエーテル 中でリチウムアルミニウムハイドライド（ＬＡＨ）で還元し、５−ブロモ−３− （２−アミノエチル）ベンゾチオフェンを得る。１級アミンは、上の合成スキー ムＩＶに記載の条件下に官能化する。対応する５−ブロモベンゾチオフェンを先 ずｎ−ブチルリチウムで処理し、生じたアニオンをジフェニルホスホリルアジド で処理して対応するアジドを得、最後に対応する５−アジドベンゾチオフェンを ソジウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムハイドライド（Ｒｅｄ−Ａ ｌ）で還元してアミン（ｖ）を得ることにより５−アミノ置換を導入する。次に 本発明の５−置換−３−（２−アミノエチル）ベンゾチオフェンを、アミン（ｖ ）を合成スキームＩに記載の反応条件に付すことにより製造する。５−アミノ− ３−（２−アミノエチル）ベンゾチオフェン（ｖ）は新規であり、本発明の更な る態様を表す。 ＲがＣ１−Ｃ４アルキルである本発明の５−置換−３−（２−アミノエチル） ベンゾチオフェンは合成スキームＶＩに記載のように製造する。ここでＹ、Ｒ2 及びＲ3は前記の通りであり、Ｒ’はＣ１−Ｃ４アルキルである。合成スキームＶＩ テトラヒドロフラン又はジエチルエーテル等の適当な溶媒中の５−置換−３− （２−アミノエチル）ベンゾチオフェンをｎ−ブチルリチウムで処理する。生じ たアニオンを適当なＣ１−Ｃ４アルキルハライド、好ましくはアルキルブロマイ ド又はアルキルアイオダイドでクエンチし、所望の生成物を抽出処理により単離 する。 ＸがＯであり、Ｚが部分（ａ）である本発明の化合物は、５−置換−３−（ピ ペリジン−４−イル）ベンゾフランである。ＸがＳであり、Ｚが部分（ａ）であ る本発明の化合物は、５−置換−３−（ピペリジン−４−イル）ベンゾチオフェ ンである。これらの化合物は対応する５−アミノベンゾフラン及び５−アミノベ ンゾチオフェンからそれぞれ誘導され、合成スキームＶＩＩに記載の方法により 製造し得る。ここでハライドはクロロ又はブロモであり、Ｒ1’はベンジル，又 はＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ及びＸは上に定義した通りである。合成スキームＶＩＩ ブロモアセチルクロライド又はブロマイドを標準的な条件下にＮ−メトキシ− Ｎ−メチルアミンと反応させ、対応するブロモアセタミドを得る。ブロモアセタ ミドを、Ｎ−アセチル−４−アミノフェノール又はＮ−アセチル−４−アミノチ オフェノールと標準的アルキル化条件下で反応させ、対応するエーテル又はチオ エーテル（ｖｉ）を得る。このチオエーテルを適当な１−置換−ピペリジン−４ −マグネシウムクロライド、ブロマイド、又はアイオダイドと反応させ、ケトン （ｖｉｉ）を得る。必要なグリニア試薬は、商業的に入手し得る４−ハロ−１− 置換ピペリジンから、標準的な条件下でのジエチルエーテル又はテトラヒドロフ ラン中のマグネシウムとの反応により製造し得る。Ｎ−アセチル−５−アミノ− ３−（１−置換ピペリジン−４−イル）ベンゾフラン又は−ベンゾチオフェン（ ｖｉｉｉ）は、酸、典型的にはポリ燐酸又は硫酸の存在下にケトン（ｖｉｉ）を 加熱することにより製造する。アセタミド部分は環化工程中に典型的には加水 分解するが、所望の５−アミノベンゾチオフェン又は５−アミノベンゾフラン（ ｉｘ）は、必要なら別の加水分解工程で製造し得る。構造（ｉｘ）の５−アミノ ベンゾチオフェン及び５−アミノベンゾフランは新規であり、本発明の更なる態 様である。 本発明の化合物の製造に必要なα−ハロ酸ハライドは、商業的に入手し得るか 、当業者に周知の方法により対応する酸又は酸ハライドから製造しうる。この化 学はLarock(Comprehensive Organic Transformations，378-379頁,VCH Publishe rs，New York，1989)によりレビゥーされている。 当業者は、Ｒ1がＨである本発明の化合物は、先ずＲ1’がベンジルである式（ ｉｘ）の化合物を合成スキームＩに記載の反応条件に付し、適当な部分Ｙを導入 することにより製造し得ることを理解するであろう。この化合物を上記水素化条 件に付すと所望の２級アミンを得る。これらの２級アミンはそれ自体本発明の有 用な化合物であるが、標準的なアルキル化条件に付して、記載した本発明の対応 する３級アミンを得ることができる。 次の製造例及び実施例は本発明の化合物の合成を更に説明し、本発明の範囲を 限定することを意図するものではない。以下に記載する化合物は個々の製造例及 び実施例で述べた様々な分析技術により同定された。 本発明の化合物の合成に必要なアミノケトンは、製造例Ｉ−ＩＩＩに記載の方 法により入手できる。 製造例Ｉ Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−アミノ−２−ペンタノン アセトニトリル１５０ｍＬ中の５−クロロ−２−ペンタノン２１．７７ｇｍ( １８０．５mmol)、ジメチルアミン・塩酸１３．４０ｇｍ（１６４．３mmol）お よび炭酸カリウム５０．０ｇｍ（３６１．８mmol）の混合物を室温で２日間、次 いで還流温度で２時間攪拌した。次いでこの反応混合物を室温にまで冷却し、水 およびジクロロメタンに分配した。相を分離し、水相を再びジクロロメタンで抽 出した。有機相をすべて集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残 留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、１０％メタノールおよび１％水酸 化アンモニウムを含むジクロロメタンで溶出した。生成物を含むフラクション を集め、減圧下で濃縮した。次いで蒸留により所望の生成物を単離した。 製造例ＩＩ Ｎ−メチル−Ｎ−((Ｓ)−１−フェニルエチル）−５−アミノ−２−ペンタノン アセトニトリル１００ｍＬ中の５−クロロ−２−ペンタノンエチレングリコー ルケタール５．８５ｍＬ(３８．８７mmol)、Ｎ−メチル−(Ｓ)−１−フェニルエ チルアミン５．０ｇｍ(３７．０mmol)、ヨウ化カリウム６．１４ｇｍ（３７．０ mmol）および炭酸カリウム１５．３３ｇｍ（１１０．９mmol）の混合物を室温で ２日間攪拌した。次いでこの反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残 留物をアセトン５０ｍＬに溶解し、これに２Ｎ塩酸５０ｍＬを加えた。得られた 溶液を室温で３時間攪拌し、次いで減圧下で半分の容量まで濃縮した。残留物を ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で抽出し、残りの水性溶液をこの溶液のｐＨ が約１３になるまで５Ｎ水酸化ナトリウムで処理した。この水相をジクロロメタ ン（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機相を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧 下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の４ ０％酢酸エチルで溶出した。生成物を含むフラクションを集め、減圧下で濃縮し 、所望の化合物７．１１ｇｍ（８８％）を得た。 製造例ＩＩＩ ５−フタルイミジル−２−ペンタノン５−フタルイミジル−２−ペンタノン エチレングリコールケタール ５−クロロ−２−ペンタノン エチレングリコールケタール２５ｇｍ(０．１５ mol)、カリウムフタルイミダート４２．２ｇｍ(０．２３mol)、エタノール１５ ０ｍＬおよびジメチルホルムアミド１５０ｍＬの混合物を３日間加熱還流した。 この反応混合物を室温にまで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機 抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、所望のケター ル化合物３６．８ｇｍ（８８％）を得た。５−フタルイミジル−２−ペンタノン アセトン２００ｍＬおよび３Ｎ塩酸２００ｍＬ中の５−フタルイミジル−２ −ペンタノン エチレングリコールケタール２６．８ｇｍ（９７．２mmol）の溶 液を室温で１４時間攪拌した。次いで５０％水酸化ナトリウムでこの反応混合物 をｐＨ＝１２に調節し、アセトンを減圧下で除去した。残りの水相を酢酸エチル で抽出した。この有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮 し、所望のケトン化合物１５．８ｇｍ（７０％）を得た。 製造例ＩＶ ５−アミノ−２−メチル−３−(Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−アミノエチル)ベンゾフ ラン・二塩酸Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−アミノ−２−ペンタノンオキシム 水５０ｍＬ中のＮ，Ｎ−ジメチル−５−アミノ−２−ペンタノン２０ｇｍ(１ ６７mmol)、ヒドロキシルアミン・塩酸１４．５ｇｍ（２０８mmol）および炭酸 ナトリウム８．８ｇｍ（８３mmol）の混合物を１．５時間加熱還流した。室温に まで冷却した後、この反応混合物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を集 め、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留した油状物を室温で静置 し、結晶化させた。この固形物をヘキサンで洗浄し、所望のオキシム化合物１２ ．８ｇｍ（５４％）を無色の固形物として２回得た。Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−アミノ−２−ペンタノン Ｏ−(４−ニトロフェニル)オ キシム テトラヒドロフラン１０ｍＬ中の水素化カリウム（鉱油中２２％分散物）１５ ．０ｇｍ（８２mmol）の懸濁液を氷浴で冷却した。この懸濁液にテトラヒドロフ ラン２ＯｍＬ中のＮ，Ｎ−ジメチル−５−アミノ−２−ペンタノンオキシム９． ８ｇｍ（６８mmol）の溶液をゆっくりと加えると、激しくガスが放出された。こ の添加が完了した後直ちに、テトラヒドロフラン１０ｍＬ中の４−ニトロフルオ ロベンゼン１２．５ｇｍ（８８．３mmol）および１８−クラウン−６ ０．９０ ｇｍ（３．４mmol）の溶液を加えた。薄黒い溶液を氷浴温度で１時間、次いで室 温で３時間攪拌した。次いで反応混合物を５％炭酸カリウム水溶液１００ｍＬに 注ぎ、得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。これらの有機抽出物を集め 、５％炭酸カリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し た。 残留した油状物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ジクロロメ タン中の１０％メタノールで溶出した。生成物を含むフラクションを集め、減圧 下で濃縮し、所望のオキシムエーテル化合物７．３ｇｍ（４０％）を暗黒色油状 物として得た。５−ニトロ−２−メチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−アミノエチル)ベンゾ フラン エタノール１００ｍＬ中のＮ，Ｎ−ジメチル−５−アミノ−２−ペンタノンＯ −(４−ニトロフェニル)オキシム７．３ｇｍ（２７mmol）の溶液を氷浴で冷却し 、次いで塩化水素で飽和させた。この反応混合物を４時間加熱還流し、次いで室 温にまで冷却した。室温で１８時間静置した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、 残留物をジクロロメタンおよび炭酸カリウム水溶液に分配した。相を分離し、水 相をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下で濃縮した。残留した油状物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー にかけ、ジクロロメタン中の１０％メタノールで溶出した。最も早く溶出した化 合物を含むフラクションを集め、減圧下で濃縮し、所望の５−ニトロ−２−メチ ル−３−(Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−アミノエチル)ベンゾフラン４．２ｇｍ（６３ ％）を得た。より遅く溶出した化合物を含むフラクションを集め、減圧下で濃縮 し、５−ニトロ−２−(Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノブチル)ベンゾフランの異 性体１．４ｇｍ（２１％）を得た。５−ニトロ置換分の還元 テトラヒドロフラン中の５−ニトロ−２−メチル−３−(Ｎ，Ｎ−ジメチル− ２−アミノエチル)ベンゾフラン２．１ｇｍ（８．６mmol）および白金−炭素０ ．５ｇｍの混合物を初期水素圧６０ｐｓｉ下、室温で１５時間水素化した。この 反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留した油状物をフラッシュシ リカゲルクロマトグラフィーにかけ、１０％メタノールおよび１％水酸化アンモ ニウムを含むジクロロメタンで溶出した。生成物を含むフラクションを集め、減 圧下で濃縮し、５−アミノ−２−メチル−３−(Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−アミノ エチル)ベンゾフラン１．４２ｇｍ（７６％）を得た。二塩酸塩を製造し、明茶 色固形物として回収した。 融点＝１５０−１５５℃。 製造例Ｖ Ｎ−[２−メチル−３−(Ｎ'−メチル−２−アミノエチル)ベンゾフル−５−イル ]−４−フルオロベンズアミド５−アミノ−２−メチル−３−(Ｎ'−メチル−Ｎ'−ベンジル−２−アミノエチ ル)ベンゾフラン 製造例Ｉに記載の手法によって製造したＮ−メチル−Ｎ−ベンジル−５−アミ ノ−２−ペンタノンを、製造例ＩＶに詳細に記載した反応条件に付し、標題化合 物を製造した。Ｎ−[２−メチル−３−(Ｎ'−メチル−Ｎ'−ベンジル−２−アミノエチル)ベン ゾフル−５−イル]−４−フルオロベンズアミド ジクロロメタン５０ｍＬ中の５−アミノ−２−メチル−３−(Ｎ'−メチル−Ｎ ’−ベンジル−２−アミノエチル)ベンゾフラン１．３ｇｍ(４．４mmol)、４− フルオロベンゾイルクロライド０．７３ｇｍ（４．６２mmol）およびピリジン０ ．７１ｍＬ（８．８mmol）の混合物を室温で２時間攪拌した。次いでこの反応混 合物を水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮した 。残留した油状物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、５０〜０ ％ヘキサンを含む濃度勾配の酢酸エチルを用いて溶出した。生成物を含むフラク ションを集め、減圧下で濃縮し、１．７６ｇｍ（９６％）を得た。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１６（Ｍ+）ベンジル基の水素化分解 メタノール２０ｍＬ中のＮ−[２−メチル−３−(Ｎ'−メチル−Ｎ'−ベンジル −２−アミノエチル)ベンゾフル−５−イル]−４−フルオロベンズアミド０．３ ４ｇｍ(０．８２mmol)、ギ酸アンモニウム０．５２ｇｍ（８．２mmol）および５ ％パラジウム−炭素０．０５０ｇｍの混合物を１時間加熱還流した。この反応混 合物を熱ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留した油状物をフラッシュシリカ ゲルクロマトグラフィーにかけ、１０％メタノールおよび１％水酸化アンモニウ ムを含むジクロロメタンで溶出した。生成物を含むフラクションを集め、減 圧下で濃縮し、標題化合物０．２２ｇｍ（８０％）を得た。 融点＝６０−６５℃。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２６（Ｍ+） 製造例ＶＩ ５−アミノ−３−(Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−アミノエチル)ベンゾチオフェンオキ サレートＳ−(４−ブロモフェニル)−１−チオ−２−ペンタノン テトラヒドロフラン１５０ｍＬ中の４−ブロモチオフェノール６．１６ｇｍ( ３２．６mmol)、クロロアセトン２．５９ｍＬ（３２．６mmol）および２Ｎ水酸 化ナトリウム水溶液２４ｍＬの混合物を室温で２時間攪拌した。この反応混合物 を水および１：１ 酢酸エチル：ヘキサンに分配した。有機相を分離し、硫酸ナ トリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留した固形物をさらに精製することな しに用いた。５−ブロモ−３−メチルベンゾチオフェン クロロベンゼン６０ｍＬ中のポリリン酸（ＰＰＡ）約２ｍＬの溶液を加熱還流 した。この溶液にＳ−(４−ブロモフェニル)−１−チオ−２−ペンタノン１．０ ｇｍ（４．０８mmol）を少量ずつ２０分かけて加えた。次いで得られた混合物を １８時間加熱還流した。次いでこの反応混合物を室温にまで冷却し、有機相を分 離し、減圧下で濃縮した。残留した油状物をフラッシュシリカゲルクロマトグラ フィーにかけ、１０％酢酸エチルを含むヘキサンで溶出した。生成物を含むフラ クションを集め、減圧下で濃縮し、所望の化合物０．７９４ｇｍ（８６％）を得 た。５−ブロモ−３−（ブロモメチル）ベンゾチオフェン 四塩化炭素５０ｍＬ中の５−ブロモ−３−メチルベンゾチオフェン４．３０ｇ ｍ(１８．９mmol)、ベンゾイルペルオキシド０．２５ｇｍ（１．０３mmol）およ びＮ−ブロモスクシンイミド３．３７ｇｍ（１８．９mmol）の溶液を３時間加熱 還流した。この反応混合物を室温にまで冷却し、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し た。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、ヘキサンで溶 出した。所望の化合物を含むフラクションを集め、減圧下で濃縮し、所望の化合 物４．２８ｇｍ（７４％）を得た。５−ブロモ−３−(シアノメチル)ベンゾチオフェン シアン化ナトリウム０．１１５ｇｍ(２．３４mmol)、エタノール２ｍＬおよび 水１ｍＬの混合物を加熱還流した。この還流混合物にエタノール４ｍＬ中の５− ブロモ−３−(ブロモメチル)ベンゾチオフェン０．３５６ｇｍ（１．１６mmol） の溶液を加えた。得られた混合物を３時間加熱還流した。この反応混合物を室温 にまで冷却し、次いで水および酢酸エチルに分配した。相を分離し、水相を酢酸 エチルで抽出した。有機相を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した 。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、１０％ジクロロメ タンおよび５％酢酸エチルを含むヘキサンで溶出した。生成物を含むフラクショ ンを集め、減圧下で濃縮し、所望のニトリル化合物０．２１４ｇｍ（７３％）を 固形物として得た。５−ブロモ−３−(２−アミノエチル)ベンゾチオフェンオキサレート ジエチルエーテル２５ｍＬ中の５−ブロモ−３−(シアノメチル)ベンゾチオフ ェン０．８５４ｇｍ（３．４mmol）の溶液をジエチルエーテル１０ｍＬ中の水素 化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）０．１５５ｇｍ（４．０８mmol）の懸濁液に ゆるやかな還流を維持するのに十分な速度で加えた。添加完了後直ちに、この反 応混合物を１時間加熱還流した。次いでこの反応混合物を室温にまで冷却し、ジ クロロメタン３０ｍＬで希釈し、硫酸ナトリウム１０水和物で処理して過剰のＬ ＡＨを破壊した。室温で３０分間静置した後、この混合物をろ過し、ろ液を減圧 下で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、１０ ％メタノールおよび１％水酸化アンモニウムを含むジクロロメタンで溶出した。 生成物を含むフラクションを集め、減圧下で濃縮し、所望のアミン化合物０．３ ８６ｇｍ（4４％）を得た。このオキサレート塩を調製した。 融点＝２３０−２３２℃ ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５６（Ｍ+）５−ブロモ−３−(Ｎ'，Ｎ'−ジメチル−２−アミノエチル)ベンゾチオフェンオ キサレート ジクロロメタン１０ｍＬ中の５−ブロモ−３−(２−アミノエチル)ベンゾチオ フェン０．８０ｇｍ(０．３１mmol)、ホルムアルデヒド（３８％水溶液）０．２ ４ｍＬ(３．０３mmol)、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム０．２１ｇｍ（１ ．０mmol）および酢酸０．１４ｍＬ（２．４５mmol）の混合物を室温で２４時間 攪拌した。２Ｎ水酸化ナトリウムを加えて、この溶液のｐＨを約１２に調節し、 混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を減圧下で濃縮し、残留物をフラッ シュシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、１０％メタノールおよび１％水酸化 アンモニウムを含むジクロロメタンで溶出した。生成物を含むフラクションを集 め、減圧下で濃縮し、５−ブロモ−３−(Ｎ'，Ｎ'−ジメチル−２−アミノエチ ル)ベンゾチオフェン０．０６４ｇｍ（７３％）を得た。このオキサレート塩を 調製した。 融点＝１８３−１８５℃ ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８４（Ｍ+）５−アミノ−３−(Ｎ'Ｎ'−ジメチル−２−アミノエチル)ベンゾチオフェンオキ サレート テトラヒドロフラン１０ｍＬ中の５−ブロモ−３−(Ｎ'，Ｎ'−ジメチル−２ −アミノエチル)ベンゾチオフェン０．１９３ｇｍ（０．６８mmol）の溶液を− ７８℃にまで冷却し、次いでｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液）０． ４２５ｍＬ（０．６８mmol）をこれに加えた。この反応混合物を−７８℃で１０ 分間攪拌し、次いでこの溶液を−７８℃のテトラヒドロフラン１０ｍＬ中のジフ ェニルホスホリルアジド０．１８ｍＬ（０．８３mmol）の溶液にカニューレ挿入 した。この反応混合物を同温度で２時間維持し、水素化ビス（２−メトキシエト キシ）アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ）１ｍＬ（３．５６mmol）を加え 、反応混合物を０℃にまであたためた。この反応混合物を同温度で３０分間、次 いで室温で３０分間維持した。この反応混合物を再び０℃にまで冷却し、水を加 えて過剰の水素化物試薬を分解した。２Ｎ水酸化ナトリウムを加え、溶液のｐＨ を約１２に調節し、次いでまず酢酸エチル、次いでジクロロメタンで抽出した。 有機抽出物を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。残留物 をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、６％メタノールおよび０． ５％水酸化アンモニウムを含むジクロロメタンで溶出した。所望の生成物を含む フラクションを集め、減圧下で濃縮し、５−アミノ−３−(Ｎ'，Ｎ'−ジメチル −２−アミノエチル)ベンゾチオフェン０．０２７ｇｍ（１８％）を得た。この オキサレート塩を形成させ、標題化合物を得た。 融点＝１６８−１７０℃ 製造例ＶＩＩ ５−アミノ−３−(ピペリジン−４−イル)ベンゾフランＮ−メチル−Ｎ−メトキシ２−(４−アセトアミドフェノキシ)アセトアミド ０℃のジクロロメタン中のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン・塩酸６．０ ０ｇｍ（６１．５mmol）の攪拌スラリーにブロモアセチルクロライド６．６ｍＬ （７９．９mmol）次いでピリジン５ｍＬ（６１．５mmol）を加えた。この反応混 合物を室温にまで徐々にあたため、次いで２時間攪拌した。揮発性物質を減圧下 で除去し、残留物をジクロロメタンおよび塩化アンモニウム水溶液に分配した。 有機相を分離し、水相をジクロロメタンで再抽出した。有機抽出物を集め、水お よび塩化ナトリウム飽和水溶液で続けて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減 圧下で濃縮し、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ２−ブロモアセトアミド１０．００ｇ ｍ（８９％）を得た。 このブロモアセトアミド化合物をアセトニトリルに溶解し、この溶液に４−ア セトアミドフェノール１０．７５ｇｍ（７１．１５mmol）次いで炭酸セシウム２ ３．１０ｇｍ（７１．１mmol）を加えた。この反応混合物を３時間加熱還流し、 次いで減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタンおよび１Ｎ水酸化ナトリウム 水溶液に分配した。有機相を分離し、水および塩化ナトリウム飽和水溶液で続け て洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル クロマトグラフィーにかけ、酢酸エチルで溶出した。生成物を含むフラクション を集め、減圧下で濃縮し、所望の化合物１０．３４ｇｍ（７４％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ２．０６（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ）， ３．７１（ｓ，３Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ， ２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ）。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝２５３（Ｍ＋１）１−メチル−４−(２−(４−アセトアミドフェノキシ)アセチル)ピペリジン テトラヒドロフラン６ｍＬ中のマグネシウムターニング（turnings）０．４５ ｇｍ（１８．７mmol）にヨウ素の結晶を加えた。この混合物に５−６滴のジブロ モエタンを加え、混合物を熱線銃で加熱し、反応を開始させた。ヨウ素の色が消 えたらすぐに、１−メチル−４−クロロピペリジン２ｍＬ（１５mmol）を加え、 さらに３０秒間加熱を継続した。発熱反応により、もはや還流温度が維持されな くなった後、この反応混合物を３０分間加熱還流し、次いで０℃にまで冷却した 。この冷混合物に以前に製造したＮ−メチル−Ｎ−メトキシ２−(４−アセトア ミドフェノキシ)アセトアミドを加え、得られた混合物を０℃で３０分間攪拌し 、室温にまであたためた後さらに１時間攪拌した。水を加えて反応をクエンチし 、得られた混合物を酢酸エチルで十分に抽出した。有機抽出物をまとめ、塩化ア ンモニウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した 。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、５％メタノールを含 むジクロロメタンで溶出した。生成物を含むフラクションを集め、減圧下で濃縮 し、所望のケトン化合物０．９０ｇｍ（４７％）を得た。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９１（Ｍ＋１）環化／アミド加水分解 １−メチル−４−(２−(４−アセトアミドフェノキシ)アセチル)ピペリジン０ ．８５ｇｍ（３．１mmol）およびポリリン酸８．５ｇｍの混合物を１７０−２０ ０℃で３時間加熱した。この反応混合物を氷浴で冷却し、水で希釈し、２Ｎ水酸 化ナトリウムでｐＨを約９に調節した。水相をクロロホルムで十分に抽出した。 有機抽出物を集め、水および塩化ナトリウム飽和水溶液で続けて洗浄し、硫酸ナ トリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をまず、VARIAN BOND ELUT SCXTM （Varian，Harbor City，CA，U.S.A.）イオン交換カラム（１０ｇｍ）イオン交 換クロマトグラフィーにかけた。このカラムを数容量のメタノールで溶出させ、 メタノール中の２Ｍアンモニアで溶出させた。生成物を含むカラム由来のフラク ションを減圧下で濃縮し、このカラム由来の残留物をシリカゲルクロマトグラフ ィーにかけ、１０％メタノールおよび１％水酸化アンモニウムを含むジク ロロメタンで溶出した。生成物を含むこのカラム由来のフラクションを集め、減 圧下で濃縮し、標題化合物０．３４ｇｍ（４７％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．７４−２．２５（ｍ，６Ｈ），２．３１（ｓ ，３Ｈ），２．５５−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．９２−３．０１（ｍ，２Ｈ） ，３．４６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．５８Ｈｚ，２．２５ Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝ ８．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ）。 ＭＳ：ｍ／ｅ＝２３１（Ｍ＋１） 製造例ＶＩＩＩ １−(３−(１−ピロリジニル)プロピル)−３−エチルカルボジイミド（ＰＥＰＣ ）Ｎ−エチル−Ｎ'−３−(１−ピロリジニル)プロピル尿素 クロロホルム２５０ｍＬ中のエチルイソシアネート２７．７ｇｍ（０．３９mo le）の溶液に３−(１−ピロリジニル)プロピルアミン５０ｇｍ（０．３９mole） を冷却しながら滴加した。添加完了後直ちに、冷却浴を除去し、反応混合物を室 温で４時間攪拌した。次いでこの反応混合物を減圧下で濃縮し、所望の尿素化合 物７４．５ｇｍ（９６．４％）を透明な油状物として得た。１−(３−(１−ピロリジニル)プロピル)−３−エチルカルボジイミド（ＰＥＰＣ ） ジクロロメタン５００ｍＬ中のＮ−エチル−Ｎ'−３−(１−ピロリジニル)プ ロピル尿素３１．０ｇｍ（０．１５６mole）の溶液にトリエチルアミン６２．６ ｇｍ（０．６２mole）を加え、この溶液を０℃にまで冷却した。次いでジクロロ メタン４００ｍＬ中の４−トルエンスルホニルクロライド５９．１７ｇｍ（０． ３１mole）を、反応を０−５℃に維持するような速度でこの溶液に滴加した。添 加が完了した後、反応混合物を室温にまであたため、次いで４時間加熱還流した 。室温にまで冷却した後、この反応混合物を炭酸カリウム飽和水溶液（３×１５ ０ｍＬ）で洗浄した。水相を集め、ジクロロメタンで抽出した。有機相をすべて 集め、減圧下で濃縮した。得られたオレンジ色スラリーをジエチルエーテル２５ ０ｍＬに懸濁し、溶液を固形物からデカンテーションして除いた。スラリー／デ カンテーションエ程をもう３回繰り返した。このエーテル溶液を集め、減圧下で 濃縮し、所望の生成物１８．９ｇｍ（６７％）を粗製のオレンジ色油状物として 得た。この油状物の一部を減圧下で蒸留し、７８−８２℃（０．４ｍｍＨｇ）で 無色の油状の蒸留物を得た。 製造例ＩＸ 重合体支持形態の１−(３−(１−ピロリジニル)プロピル)−３−エチルカルボジ イミド（ＰＥＰＣ）の製造 ジメチルホルムアミド中の１−(３−(１−ピロリジニル)プロピル)−３−エチ ルカルボジイミド８．７５ｇｍ（４８．３mmol）およびメリフィールド樹脂（２ ％架橋、２００−４００メッシュ、クロロメチル化スチレン／ジビニルベンゼン 共重合体、１ｍｅｑ．Ｃｌ／ｇｍ）２４．１７ｇｍ（２４．１７mmol）の懸濁液 を１００℃で２日間加熱した。反応物を冷却し、ろ過し、得られた樹脂をジメチ ルホルムアミド１Ｌ、テトラヒドロフラン１Ｌおよびジエチルエーテル１Ｌで続 けて洗浄した。次いで残った樹脂を減圧下で１８時間乾燥した。 実施例１ Ｎ−[３−(Ｎ'，Ｎ'−ジメチル−２−アミノエチル)ベンゾチエン−５−イル]− ４−フルオロベンズアミド オキサレート ジクロロメタン５ｍＬ中の５−アミノ−３−(Ｎ'，Ｎ'−ジメチル−２−アミ ノエチル)ベンゾチオフェン０．０２７ｇｍ(０．１２mmol)、４−フルオロベン ゾイルクロライド０．０５ｍＬ（０．４２mmol）およびピリジン０．１０ｍＬ（ １．２４mmol）の混合物を室温で２時間攪拌した。次いでこの反応混合物を２Ｎ 水酸化ナトリウムおよびジクロロメタンに分配した。有機相を分離し、水相をジ クロロメタンで再抽出した。有機相を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で 濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、１０％メ タノールおよび１％水酸化アンモニウムを含むジクロロメタンで溶出した。生成 物を含むフラクションを集め、減圧下で濃縮し、Ｎ−[３−(Ｎ'，Ｎ'−ジメ チル−２−アミノエチル)ベンゾチエン−５−イル]−４−フルオロベンズアミド ０．０１８ｇｍ（４４％）を得た。このオキサレート塩を形成させ、標題化合物 を得た。 融点＝１２１−１２３℃ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４２（Ｍ+） 実施例２ Ｎ−[２−メチル−３−(Ｎ'，Ｎ'−ジメチル−２−アミノエチル)ベンゾフル− ５−イル]−４−フルオロベンズアミド ５−アミノ−２−メチル−３−(Ｎ'，Ｎ'−ジメチル−２−アミノエチル)ベン ゾフラン０．０４９ｇｍ（０．２３mmol）から出発して、実施例１に詳細に記載 した手法によって標題化合物０．０５５ｇｍ（７２％）を製造した。 融点＝１２２−１２５℃ ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４０（Ｍ+） 実施例３ Ｎ−[３−(１−メチルピペリジン−４−イル)ベンゾフル−５−イル]−４−フル オロベンズアミド ５−アミノ−３−(１−メチルピペリジン−４−イル)ベンゾフラン０．１１３ ｇｍ（０．４９mmol）から出発して、実施例１に詳細に記載した手法によって標 題化合物０．１４８ｇｍ（８５％）を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５３（Ｍ＋１） 実施例４ Ｎ−[２−メチル−３−(Ｎ'，Ｎ'−ジメチル−２−アミノエチル)ベンゾフル− ５−イル]−２−メチル−４−フルオロベンズアミド テトラヒドロフラン２０ｍＬ中の５−アミノ−２−メチル−３−(Ｎ'，Ｎ'− ジメチル−２−アミノエチル)ベンゾフラン０．１０ｇｍ(０．４６mmol)、２− メチル−４−フルオロ安息香酸０．０８５ｇｍ(０．５５mmol)、１−ヒドロ キシベンゾトリアゾール０．０７４ｇｍ（０．５５mmol）および１−(３−ジメ チルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド・塩酸（ＥＤＣＩ）０．１０ ５ｇｍ（０．５５mmol）の混合物を室温で１８時間攪拌した。この反応混合物を ジクロロメタンおよび１Ｎ水酸化ナトリウムに分配した。有機相を分離し、硫酸 ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマ トグラフィーにかけ、１０％メタノールを含むジクロロメタンで溶出した。生成 物を含むフラクションを集め、減圧下で濃縮し、標題化合物０．１１ｇｍ（６８ ％）を得た。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５４（Ｍ+）カルボン酸ハライド化合物の５−アミノベンゾフランおよびベンゾチオフェンと のカップリングの一般的手法 クロロホルム中の２当量の重合体に結合した４−(Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ)ピ ペリジンの懸濁液に、１当量の５−アミノベンゾフランまたは５−アミノベンゾ チオフェンおよび１．５当量の所望のカルボン酸ハライドを加える。この反応物 を室温で４８時間、激しくかき混ぜる。次いでこの反応混合物をVARIAN BOND EL UT SCXTM（Varian，Harbor City，CA，U.S.A.）イオン交換カラムに載せる。こ のカラムを数容量のメタノールで溶出させ、次いで飽和のメタノール性塩化水素 か、または２Ｍアンモニアのメタノール溶液かどちらかで溶出させる。生成物を 含むカラム由来のフラクションを減圧下で濃縮する。メタノール性塩化水素で溶 出した化合物は本発明化合物の塩酸塩を提供し、アンモニアのメタノール溶液で 溶出した化合物は本発明化合物の遊離塩基を提供する。実施例５−１０に本手法 を例示する。 実施例５ Ｎ−[２−メチル−３−(Ｎ'，Ｎ'−ジメチル−２−アミノエチル)ベンゾフル− ５−イル]アセトアミド ５−アミノ−２−メチル−３−(Ｎ'，Ｎ'−ジメチル−２−アミノエチル)ベン ゾフラン１０ｍｇ（０．０４６mmol）およびアセチルクロライド５．４ｍｇ （０．０６９mmol）から出発して、標題化合物８．４ｍｇ（７０％）を製造した 。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６１（Ｍ+） 実施例６ Ｎ−[２−メチル−３−(Ｎ'，Ｎ'−ジメチル−２−アミノエチル)ベンゾフル− ５−イル]シクロプロパンカルボキサミド ５−アミノ−２−メチル−３−(Ｎ'，Ｎ'−ジメチル−２−アミノエチル)ベン ゾフラン１０ｍｇ（０．０４６mmol）およびシクロプロパンカルボニルクロライ ド７．２ｍｇ（０．０６９mmol）から出発して、標題化合物１０．５ｍｇ（５３ ％）を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８７（Ｍ+） 実施例７ Ｎ−[２−メチル−３−(Ｎ'，Ｎ'−ジメチル−２−アミノエチル)ベンゾフル− ５−イル]−４−クロロベンズアミド ５−アミノ−２−メチル−３−(Ｎ'，Ｎ'−ジメチル−２−アミノエチル)ベン ゾフラン１０ｍｇ（０．０４６mmol）および４−クロロベンゾイルクロライド１ ２．１ｍｇ（０．０６９mmol）から出発して、標題化合物１０．６ｍｇ（４３％ ）を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５７（Ｍ+） 実施例８ Ｎ−[２−メチル−３−(Ｎ'，Ｎ'−ジメチル−２−アミノエチル)ベンゾフル− ５−イル]−２，４−ジフルオロベンズアミド ５−アミノ−２−メチル−３−(Ｎ'，Ｎ'−ジメチル−２−アミノエチル)ベン ゾフラン１０ｍｇ（０．０４６mmol）および２，４−ジフルオロベンゾイルクロ ライド１２．２ｍｇ（０．０６９mmol）から出発して、標題化合物０．６ｍｇ（ ４３％）を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５８（Ｍ+） 実施例９ Ｎ−[２−メチル−３−(Ｎ'，Ｎ'−ジメチル−２−アミノエチル)ベンゾフル− ５−イル]−２−フルアミド ５−アミノ−２−メチル−３−(Ｎ'，Ｎ'−ジメチル−２−アミノエチル)ベン ゾフラン１０ｍｇ（０．０４６mmol）および２−フロイルクロライド９．０ｍｇ （０．０６９mmol）から出発して、標題化合物１０．５ｍｇ（４９％）を製造し た。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１３（Ｍ+） 実施例１０ Ｎ−[２−メチル−３−(Ｎ'，Ｎ'−ジメチル−２−アミノエチル)ベンゾフル− ５−イル]チオフェン−２−カルボキサミド ５−アミノ−２−メチル−３−(Ｎ'，Ｎ'−ジメチル−２−アミノエチル)ベン ゾフラン１０ｍｇ（０．０４６mmol）および２−チオフェンカルボニルクロライ ド１０．１ｍｇ（０．０６９mmol）から出発して、標題化合物１０．２ｍｇ（４ ５％）を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２９（Ｍ+）カルボン酸化合物の５−アミノベンゾチオフェンおよび５−アミノベンゾフラン とのカップリングの一般的手法 クロロホルム中の４当量（１mmol／ｇｍ）の重合体に結合した１−エチル−３ −(３−(１−ピロリジニルプロピル)カルボジイミド（製造例ＩＸ）の懸濁液に 、１当量の適当な５−アミノベンゾチオフェンまたは５−アミノベンゾフランお よび１．５当量の所望のカルボン酸を加える。反応物を約６０℃で４８時間、激 しくかき混ぜる。樹脂をろ過によって取り除き、溶媒を蒸発させて生成物を単離 する。実施例１１−１２でこの手法を例示する。 実施例１１ Ｎ−[２−メチル−３−(Ｎ'，Ｎ'−ジメチル−２−アミノエチル)ベンゾフル− ５−イル]メトキシアセトアミド ５−アミノ−２−メチル−３−(Ｎ'，Ｎ'−ジメチル−２−アミノエチル)ベン ゾフラン１０ｍｇ（０．０４６mmol）およびメトキシ酢酸６．２ｍｇ（０．０６ ９mmol）から出発して、標題化合物７．０ｍｇ（３５％）を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９０（Ｍ+） 実施例１２ Ｎ−[２−メチル−３−(Ｎ'，Ｎ'−ジメチル−２−アミノエチル)ベンゾフル− ５−イル]ピリジン−４−カルボキサミド ５−アミノ−２−メチル−３−(Ｎ'，Ｎ'−ジメチル−２−アミノエチル)ベン ゾフラン１０ｍｇ（０．０４６mmol）およびイソニコチン酸８．５ｍｇ（０．０ ６９mmol）から出発して、標題化合物５．８ｍｇ（２６％）を製造した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２３（Ｍ+） 実施例１３ Ｎ−[２−メチル−３−(Ｎ'−メチル−Ｎ'−[(フル−２−イル)メチル]−２−ア ミノエチル)ベンゾフル−５−イル]−２−メチル−４−フルオロベンズアミド・ 塩酸 ジクロロメタン１０ｍＬ中のＮ−[２−メチル−３−(Ｎ'−メチル−２−アミ ノエチル)ベンゾフル−５−イル]−４−フルオロベンズアミド０．０８９ｇｍ( ０．２7mmol)、２−フルアルデヒド０．０３４gm(０．３５mmol)、トリアセトキ シホウ水素化ナトリウム０．０８６ｇｍ（０．４１mmoｌ）および酢酸０．０５ ９ｇｍ（０．９８mmol）の混合物を室温で１８時間攪拌した。薄層クロマトグラ フィーによれは反応が完了しなかったので、２−フルアルデヒド、トリアセトキ シホウ水素化ナトリウムおよび酢酸をさらに加え、攪拌をさらに１時間継続した 。この反応混合物をジクロロメタンおよび１Ｎ水酸化ナトリウムに分配した。水 相を分離し、ジクロロメタンで再抽出した。有機相を集め、硫酸ナトリウムで乾 燥し、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフ ィーにかけ、酢酸エチルで溶出した。生成物を含むフラクションを集め、減圧下 で濃縮し、Ｎ−[２−メチル−３−（Ｎ'−メチル−Ｎ'−[(フル−２−イル)メチ ル]−２−アミノエチル)ベンゾフル−５−イル]−２−メチル−４−フルオロベ ンズアミドを油状物として得た。この油状物を塩化水素で処理し、標題化合物０ ．０８３ｇｍ（６９％）を固形泡沫として得た。 融点＝６７−７０℃ ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０６（Ｍ+） 実施例１４ Ｎ−[２−メチル−３−(Ｎ'−メチル−Ｎ'−[(チエン−２−イル)メチル]−２− アミノエチル)ベンゾフル−５−イル]−２−メチル−４−フルオロベンズアミド ・塩酸 Ｎ−[２−メチル−３−（Ｎ'−メチル−２−アミノエチル)ベンゾフル−５− イル]−４−フロオロベンズアミド０．０８０ｇｍ（０．２５mmol）およびチオ フェン−２−カルボキシアルデヒド０．０４１ｇｍ（０．３５mmol）から出発し て、実施例１３に記載の手法により標題化合物０．０７９ｇｍ（７０％）を製造 した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２２（Ｍ+） 実施例１５ Ｎ−[２−メチル−３−(Ｎ'−メチル−Ｎ'−[(チエン−３−イル)メチル]−２− アミノエチル)ベンゾフル−５−イル]−２−メチル−４−フルオロベンズアミド Ｎ−[２−メチル−３−(Ｎ'−メチル−２−アミノエチル)ベンゾフル−５−イ ル]−４−フロオロベンズアミド０．０８０ｇｍ（０．２５mmol）およびチオフ ェン−３−カルボキシアルデヒド０．０４１ｇｍ（０．３５mmol）から出発して 、実施例１３に記載の手法により標題化合物０．１０８ｇｍ（１００％）を製造 した。 ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２２（Ｍ+） 実施例１６ Ｎ−[２−メチル−３−(Ｎ'−メチル−Ｎ'−[(5−メチルフル−２−イル)メチル ]−２−アミノエチル)ベンゾフル−５−イル]−２−メチル−４−フルオロベン ズアミド・塩酸 Ｎ−[２−メチル−３−(Ｎ'−メチル−２−アミノエチル)ベンゾフル−５−イ ル]−４−フロオロベンズアミド０．１００ｇｍ（０．３１mmol）および５−メ チル−２−フルアルデヒド０．０４４ｇｍ（０．４０mmol）から出発して、実施 例１３に記載の手法により標題化合物０．０７３ｇｍ（５２％）を製造した。 融点＝６３−６８℃ ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２０（Ｍ+） 実施例１７ Ｎ−[２−メチル−３−(Ｎ'−メチル−Ｎ'−[(5−ニトロフル−２−イル)メチル ]−２−アミノエチル)ベンゾフル−５−イル]−２−メチル−４−フルオロベン ズアミド・塩酸 Ｎ−[２−メチル−３−(Ｎ'−メチル−２−アミノエチル)ベンゾフル−５−イ ル]−４−フロオロベンズアミド０．０８７ｇｍ（０．２７mmol）および５−ニ トロ−２−フルアルデヒド０．０４８ｇｍ（０．３４mmol）から出発して、実施 例１３に記載の手法により標題化合物０．１２ｇｍ（９２％）を製造した。 融点＝１１０−１１５℃ ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５１（Ｍ+） 実施例１８ Ｎ−[３−(１−メチルピペリジン−４−イル)ベンゾフル−５−イル]メタンスル ホンアミド・塩酸 ジクロロメタン１．５ｍＬ中の５−アミノ−３−(１−メチルピペリジン−４ −イル)ベンゾフラン０．０１８ｇｍ(０．０７mmol)、メタンスルホニルクロラ イド１６．２μＬ（０．２１mmol）および重合体に結合したピペリジン０．１ ００ｇｍ（４当量）の混合物。この反応混合物を室温で２４時間、激しくかき混 ぜた。次いで、この反応混合物をVARIAN BOND ELUT SCXTM（Varian，Harbor Cit y，CA，U.S.A.）イオン交換カラムに載せ、まず数容量のメタノール、次いで２ Ｍアンモニアのメタノール溶液１０ｍＬで溶出した。生成物を含むフラクション を集め、減圧下で濃縮した。残留物をメタノール性塩化水素に溶解し、次いで溶 媒を除去した。この工程を３回繰り返し、標題化合物０．００６１ｇｍを得た。 ＭＳ（ｍ／ｅ）： ３０８（Ｍ+）実施例１９ Ｎ−[３−(１−メチルピペリジン−４−イル)ベンゾフル−５−イル]アセトアミ ド・塩酸塩 実施例１８の手順に従って、５−アミノ−３−(１−メチルピペリジン−４− イル)ベンゾフラン０．０１８ｇ（０．０７ｍＭｏｌ）と塩化アセチル１５μＬ （０．２１ｍＭｏｌ）の混合物を用いて開始し、標記化合物０．０１４７ｇを得 た。 ＭＳ（ｍ／ｅ）： ３０８（Ｍ+）実施例２０ Ｎ−[３−(１−メチルピペリジン−４−イル)ベンゾフル−５−イル]フェニルス ルホンアミド・塩酸塩 実施例１８の手順に従って、５−アミノ−３−(１−メチルピペリジン−４− イル)−ン０．０１８ｇ（０．０７ｍＭｏｌ）と塩化フェニルスルホニル２７μ Ｌ（０．２１ｍＭｏｌ）の混合物を用いて開始し、標記化合物０．００５６ｇを 得た。 ＭＳ（ｍ／ｅ）： ３７１（Ｍ+１）実施例２１ Ｎ−[３−(１−メチルピペリジン−４−イル)ベンゾフル−５−イル]−Ｏ−メチ ルカルバメート・塩酸塩 実施例１８の手順に従って、５−アミノ−３−(１−メチルピペリジン−４− イル)ベンゾフラン０．０１８ｇ（０．０７ｍＭｏｌ）とメチルクロロホルメー ト１６．２μＬ（０．２１ｍＭｏｌ）の混合物を用いて開始し、標記化合物０． ０１２８ｇを得た。 ＭＳ（ｍ／ｅ）： ２８９（Ｍ＋1）実施例２２ Ｎ−[３−(１−メチルピペリジン−４−イル)ベンゾフル−５−イル]−Ｎ'−フ ェニルウレア・塩酸塩 実施例１８の手順に従って、５−アミノ−３−(１−メチルピペリジン−４− イル)ベンゾフラン０．０１８ｇ（０．０７ｍＭｏｌ）とフェニルイソシアネー ト２３μＬ（０．２１ｍＭｏｌ）の混合物を用いて開始し、標記化合物０．００ ８９ｇを得た。 ＭＳ（ｍ／ｅ）： ３４９（Ｍ+） 片頭痛の治療における本発明の化合物の使用を証明するため、その５−ＨＴ1F レセプターサブタイプとの結合能を試験した。本発明の化合物の５−ＨＴIFレセ プターサブタイプとの結合能は本質的にN.Adhamら、Proceedings of the Nation al Academy of Sciences(USA),90,408-412(1993)の記載に従って測定した。 膜調製法：１００％コンフルエントに増殖したトランスフェクトＬＴｋ−細胞 から膜を調製した。細胞をリン酸緩衝生理食塩液で２回洗浄し、培養皿から氷冷 リン酸緩衝生理食塩液５ｍＬ中に掻きとり、４℃で２００ｘｇにて５分間遠心し た。ペレットを氷冷トリス緩衝液（２０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ＝７．４、２３ ℃、５ｍＭ ＥＤＴＡ）２．５ｍＬに再度懸濁し、Wheaton組織グラインダーでホ モゲナイズした。次に、溶解物を４℃で２００ｘｇにて５分間遠心し、大きな断 片をペレットにして捨てた。上清を回収し、４℃で４００００ｘｇにて２０分間 遠心した。この遠心により得られたペレットを氷冷トリス洗浄用緩衝液で１回洗 浄し、５０ｍＭトリスＨＣｌと０．５ｍＭ ＥＤＴＡ（ｐＨ＝７．４、２３℃） を含む最終緩衝液に再度懸濁した。膜調製物を氷上に保ち、２時間以内に放射性 リガンド結合アッセイに用いた。タンパク質濃度はBradford(Anal.Biochem.,72, 248-254(1976))の方法に従って測定した。 放射性リガンド結合：[3Ｈ−５−ＨＴ]結合はHerrick-DavisおよびTiteler(J. Neurochem.,50,1624-1631(1988))記載の５−ＨＴ1Dアッセイ条件を僅かに改変し 、リガンドのマスキングを省略して行った。放射性リガンド結合試 験は、３７℃で、９６ウェルマイクロタイタープレート中の総量２５０μＬの緩 衝液（５０ｍＭトリス、１０ｍＭＭｇＣｌ2、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、１０μＭパ ルギリン(pargyline)、０．１％アスコルベート、ｐＨ＝７．４、３７℃）中で 行なった。飽和試験は、０．５ｎＭ〜１００ｎＭの範囲の異なる１２濃度の[3Ｈ ]５−ＨＴを用いて行なった。置換試験は４．５−５．５[3Ｈ]５−ＨＴを用いて 行なった。競合試験における薬剤の結合プロフィールは１０−１２濃度の化合物 を用いて行なった。インキュベーション時間は、平衡結合条件を決定した最初の 試験結果に基いて、飽和試験および置換試験とも３０分間とした。非特異的結合 は１０μＭ５−ＨＴの存在下で求めた。膜ホモジネート５０μＬ（１０〜２０μ ｇ）を加えて結合を開始した。48R Cell Brandel Harvester(Gaithersburg,MD) を用い、予備浸漬（０．５％ポリエチレンイミン）フィルターで急速濾過して反 応を停止した。次に、フィルターを氷冷緩衝液（５０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ＝ ７．４、４℃）で５秒間洗浄し、乾燥し、２．５ｍＬReadi-safe(Becktman,Full erton,CA)を含むバイアルに入れ、Beckman LS 5000TA液体シンチレーションカウ ンターを用いて放射能を測定した。[3H]５−HTのカウント効率は平均４５〜５０ ％であった。結合データは、コンピューター支援非直線回帰分析(Accufit and A ccucomp,Lunden Software,Chagrin Falls,OH)により分析した。CHeng-Prusoff方 程式(Biochem.Pharmacol.，22,3099-3108(1973))を用いてＩＣ50値をＫi値に変 換した。すべての試験はトリプリケートで行った。本発明の代表的化合物は５− ＨＴ1FレセプターにＫi≦１．５ｍＭの親和性を持つことがわかった。 R.L.Weinshankら、WO93/14201に記載のごとく、５−ＨＴ1FレセプターはＧ− タンパク質と機能的にカップリングする（５−ＨＴ1Fレセプターを有するトラン スフェクトＮＩＨ３Ｔ３細胞におけるホルスコリン刺激ｃＡＭＰ産生のセロトニ ンおよびセロトニン作動性薬による阻害能により測定）。アデニレートサイクラ ーゼ活性は標準的方法により測定した。最大効果はセロトニンにより達成される 。Ｅmax、は、試験化合物の阻害を最大効果で割り、阻害パーセントを求めて決 定する（N.Adamら、上記、R.L.Weinshankら、Proceedings of the National Aca demy of Sciences(USA),89,3630-3634(1992)、およびその中で引用された参 考文献）。ｃＡＭＰ形成の測定 トランスフェクトＮＩＨ３Ｔ３細胞（一点競合試験による推定Ｂｍａｘ＝４８ ８ｆｍｏｌ／ｍｇタンパク質）をＤＭＥＭ、５ｍＭテオフィリン、１０ｍＭ Ｈ ＥＰＥＳ（４−[２−ヒドロキシエチル]−１−ピペラジンエタンスルホン酸およ び１０μＭパルギリン中で、３７℃、５％ＣＯ2にて２０分間インキュベーショ ンした。次に、最終濃度が６段階に異なる薬剤を加え、次いですぐにホルスコリ ン（１０μＭ）を加えて薬剤用量−効果曲線を求めた。次に、細胞を３７℃、５ ％ＣＯ2にてさらに１０分間インキュベーションした。培地を吸引し、１００ｍ Ｍ ＨＣｌを加えて反応を止めた。競合拮抗性を証明するため、５−ＨＴの用量 −反応曲線を固定用量のメチオテピン（０．３２μＭ）を用いて同時に測定した 。プレートを４℃で１５分間保存し、次いで、５００ｘｇで５分間遠心して、細 胞デブリスをペレットにし、上清を等分して−２０℃に保存し、次いで、ラジオ イムノアッセイ(ｃＡＭＰラジオイムノアッセイキット、Advanced Magnetics，C ambridge，MA)によりｃＡＭＰ形成を評価した。放射能はデータ換算ソフトウエ アを組み込んだPackard COBRA Auto Gammaカウンターを用いて定量した。 片頭痛と関連疾患に関連する痛みが５−ＨＴ1Fレセプターアゴニストにより阻 害されることを発見するには、種々の薬理活性のアッセイから得たデータを分析 する必要があった。５−ＨＴ1Fレセプターサブタイプが片頭痛の痛みを引き起こ す神経原性髄膜溢出をもたらす原因となることを確立するため、一団の化合物の セロトニンレセプターに対する結合親和性を標準的方法を用いて最初に測定した 。例えば、５−ＨＴ1Fレセプターサブタイプに対する化合物の結合能は上記のご とく行なつた。比較のため、５−ＨＴ1D α、５−ＨＴ1D β、５−ＨＴ1E、および ５−ＨＴ1Fレセプターに対する化合物の結合親和性も上記のごとく測定した（た だし、その中で用いた５−ＨＴ1Fレセプタークローンの代わりに異なるクローン 化レセプターを用いた）。次に、同じ一団についてｃＡＭＰアッセイを行ない、 ５−ＨＴ1D α、５−ＨＴ1D β、５−ＨＴ1E、および５−ＨＴ1Fレセプターサブタ イプのそれぞれに対するアゴニストまたはアンタゴニスト特性を測定した。最後 に、これら化合物の神経タンパク質溢出阻害能（片頭痛の機能的アッ セイ）を測定した。 この試験に用いた一団の化合物はセロトニンレセプターアッセイにおいて広範 囲の親和性を持つことが示された構造的に異なるクラスの化合物を代表する。さ らに、この一団の化合物は神経タンパク質溢出アッセイにおいても広範囲の効能 を持つことが示された。この試験のために選んだ一団の化合物を以下に示す。化合物Ｉ ３−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−Ｎ−メチル−１Ｈ−インドール−５−メタ ンスルホンアミドブタン１，４−ジオエート（１：１） （スマトリプタンスクシネート） スマトリプタンスクシネートは市販品(Imitrex(登録商標))を利用するか、ま たは米国特許第５０３７８４５号（１９９１年８月６日発行）の記載に従って製 造することができよう（この内容は本明細書の一部を構成する）。化合物II ５−フルオロ−３−＜１−＜２−＜１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル＞ エチル＞−４−ピペリジニル＞−１Ｈ−インドール・塩酸塩 化合物III ５−ヒドロキシ−３−(４−ピペリジニル)−１Ｈ−インドール・蓚酸塩 化合物IV ８−クロロ−２−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン・ 塩酸塩 化合物Ｖ ６−ヒドロキシ−３−ジメチルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾ ール 化合物II、III、IV、およびＶは米国特許第５５２１１９６号（１９９６年５ 月２８日発行）に記載されている（この内容は本明細書の一部を構成する）。結合アッセイ 種々のセロトニンレセプターに対する化合物の結合親和性は、その中で用いた ５−ＨＴ1Fレセプターの代わりに異なるクローン化レセプターを用いる以外は本 質的に上記に従って測定した。この結合試験の結果は表IIにまとめている。表II セロトニン（５−ＨＴ1）レセプターサブタイプに対する結合（ＫiｎＭ） ｃＡＭＰ生成 一団の化合物すべてについて上記ｃＡＭＰ形成アッセイを実施し、すべて５− ＨＴ1Fレヤプターのアゴニストであることがわかった。タンパク質溢出 Harlan Sprague-Dawleyラット（２５０−３５０ｇ）またはCharles River Lab oratoriesから得たモルモット（２５０−３５０ｇ）をペントバルビタールナト リウムの腹腔内投与により麻酔して（各６５ｍｇ／ｋｇまたは４５ｍｇ／ｋｇ） 定位枠に入れ、ラットでは−３．５ｍｍに、モルモットでは−４．０ｍｍに門歯 バーをセットした。中線矢状頭皮切開後、頭蓋を貫通する２対の左右対照の穴を ドリルで開けた（ラットでは６ｍｍ後部の、２．０および４．０ｍｍ側方に、 モルモットでは４ｍｍ後部の、３．２および５．２ｍｍ側方に、座標はすべて冠 矢交差点を基準とした）。対になったステンレススチール製刺激電極(Phodes Me dical Systems,Inc.)を、大脳半球中に穴を通して硬膜から９ｍｍ（ラット）ま たは１０．５ｍｍ（モルモット）の深さまで降ろした。 大腿静脈を露出させ、試験化合物１用量を静脈内に注射した（１ｍＬ／ｋｇ） 。約７分後に、蛍光色素のエバンスブルー５０ｍｇ／ｋｇ用量も静脈内注射した 。エバンスブルーは血中のタンパク質とコンプレックスを形成し、タンパク質溢 出のマーカーとして働く。正確に試験化合物投与１０分後に、左三叉神経神経節 をModel 273ポテンシオスタット／ガルバノスタット(ＥＧ＆Ｇ Princeton Appli ed Research)を用いて１．０ｍＡ（５Ｈｚ、４ｍｓｅｃ持続）の電流強度で３分 間刺激した。 刺激後１５分で、生理食塩液４０ｍＬを用いる全放血にて動物を屠殺した。硬 膜の回収を容易にするため頭皮の頂部を除去した。膜試料を両大脳半球から取出 し、水ですすぎ、顕微鏡用スライドに平らに広げた。乾燥したら、７０％グリセ ロール／水溶液を用いて組織をカバーガラスで被った。 格子モノクロメーターと分光光度計を取り付けた蛍光顕微鏡(Zeiss)を用いて 各試料中のエバンスブルー色素の量を定量した。約５３５ｎｍの励起波長を用い 、６００ｎｍの放射波長を測定した。顕微鏡に電動ステージを取り付け、パーソ ナルコンピューターにも接続した。こうしてコンピューター制御でステージを移 動させることにより各硬膜試料につき２５地点（５００μｍきざみ）での蛍光測 定が容易となった。測定値の平均と標準偏差はコンピューターで計算した。 三叉神経神経節の電気刺激により誘発した溢出は同側性作用であった（すなわ ち、三叉神経神経節を刺激した硬膜側のみに生じる）。これにより硬膜の他の（ 刺激していない）半分をコントロールとして用いることができる。刺激していな い側の硬膜に対する刺激側の硬膜における溢出量の比を計算した。生理食塩液コ ントロールではその比はラットで約２．０、モルモットで１．８であった。これ に対して、刺激側の硬膜における溢出を効率的に抑制する化合物はそのが約１． ０であろう。用量−反応曲線を作製し、溢出を５０％（ＩＤ50）阻害する用量の 近似値を求めた。表III タンパク質溢出の阻害（ＩＤ50ｍＭｏｌ／ｋｇ） 種々のセロトニンレセプターに対する結合と神経タンパク質溢出の阻害の関係を 検討するため、各５−ＨＴ1D α、５−ＨＴ1D β、５−ＨＴ1E、および５−ＨＴ1F レセプターに対するすべての化合物の結合親和性を、タンパク質溢出モデルにお けるそれらのＩＤ50に対してプロットした。各組のデータについて直線回帰分析 を行ない、相関係数Ｒ2を計算した。この分析の結果を表IVに示す。表ＩＶ 特異的５−ＨＴ1サブタイプ結合親和性対タンパク質溢出阻害の相関係数（Ｒ2） 理想的な直線関係では、２つの変数の原因と結果の関係を示唆する相関係数が１ ．０となる。試験により決定した神経タンパク質溢出と５−ＨＴ1F結合親和性の 相関係数は０．９４である。タンパク質溢出モデルにおけるＩＤ50の、５−ＨＴ1F レセプターに対する結合親和性に対するほぼ理想的なこの依存関係は、５−Ｈ Ｔ1Fレセプターが三叉神経神経節の刺激によって生じるタンパク質溢出の阻害に 介在することを明確に示している。 いかなる製剤化も行なうことなく本発明の方法に用いる化合物を直接投与する ことが可能であるが通常、該化合物は医薬的に許容される賦形剤と少なくとも１ つの活性成分を含む医薬組成物の形で投与される。この組成物は経口、直腸、経 皮、皮下、静脈内、筋肉内、および鼻内を含む種々の経路により投与することが できる。本発明の方法に用いる多くの化合物は注射用および経口用のいずれの組 成物としても有効である。そのような組成物は医薬分野でよく知られた方法によ り製造され、少なくとも１つの活性成分を含む（例えば、REMINGTON'S PHARMACE UTICAL SCIENCES,(第１６版、1980)参照）。 本発明に用いる組成物を製造するには、通常、活性成分を賦形剤と混合するか 、賦形剤で希釈するか、またはカプセル、サシェー、紙または他の容器の形であ り得るそのような担体内に封入する。賦形剤を希釈剤として用いる場合は、賦形 剤は活性成分のビークル、担体、または媒質として作用する固体、半固体、また は液体物質であり得る。すなわち、該組成物は錠剤、丸剤、粉末剤、サシェー剤 、カシェー剤、エリキシル剤、懸濁剤、エマルジョン剤、溶液剤、シロップ剤、 エアロゾル剤（固体としてか、液体媒質中の）、例えば、活性成分を１０重量％ まで含む軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、無菌注射可能溶液剤、無 菌包装粉末剤の形であってよい。 製剤を製造するには、他の成分と混合する前に、活性成分を粉砕して適切な粒 子サイズにする必要があるかもれない。活性化合物が実質的に不溶性の場合は、 該化合物を最初に粉砕して２００メッシュ以下の粒子サイズとする。活性化合物 が実質的に水溶性の場合は、粒子サイズを通常、製剤中で実質的に均一に分散す るように、例えば約４０メッシュに粉砕して調節する。 適切な賦形剤の例には、ラクトース、デキストロース、シュークロース、ソル ビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギ ネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微品質セルロース、ポリ ビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースが含ま れる。該製剤はさらに、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱物油のよ うな潤滑剤、湿潤剤、乳化剤ならびに懸濁化剤、メチルーならびにプロピルヒド ロキシベンゾエートのような保存料、甘味料、および香味料を含む。本発明の組 成物は当該分野で知られた方法を用いて患者に投与した後に活性成分を急速にか 、持続的に、または遅れて放出するように製剤化することができる。 該組成物は各用量に活性成分を約０．０５〜約１００ｍｇ、より通常は約１． ０〜約３０ｍｇ含む単位投与剤形に製剤化するのが好ましい。用語「単位投与剤 形」は、各単位が所望の治療効果を生じるように計算された予め決められた量の 活性物質を適切な医薬的賦形剤と一緒に含む、ヒト対象および他の哺乳動物のた めの単位用量として適した物理的に分離した単位を表す。 該活性化合物は一般に広い用量範囲にわたり有効である。例えば、１日あたり の用量は通常、約０．０１〜約３０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内である。成人を治療 するには、単回量または分割用量で、約０．１〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日が特に好 ましい。しかし、実際に投与される化合物の量は、治療する病状、選んだ投与経 路、投与される実際の化合物または化合物（複数）、個々の患者の年齢、体重、 および反応、患者の症状の重症度を含む関連環境に照らして医師が決定するであ ろうから、上記用量範囲は本発明の範囲を何ら限定するものではない。ある場合 には上記範囲の下限以下の用量レベルでも十二分に適切であるが、他の場合には より大用量をいかなる有害な副作用も生じることなく用いるできよう（ただし、 そのような大用量は最初、１日を通じて投与するためいくつかの小用量に分けら れる）。製剤例１ 以下の成分を含む硬ゼラチンカプセル剤を製造する。 上記成分を混合し、３４０ｍｇ量を硬ゼラチンカプセルに充填する。製剤例２ 以下の成分を用いて錠剤を製造する。 成分を混合し、圧縮して各重量２４０ｍｇの錠剤を形成する。 本発明の方法に用いる別の好ましい製剤では、経皮供給用具（「パッチ」）を 用いる。そのような経皮パッチは本発明化合物を調節された量で連続的または不 連続的に浸出させるのに用いることができよう。医薬物質を供給するための経皮 パッチの構築および使用方法は当該分野でよく知られている（例えば、米国特許 第５０２３２５２号、１９９１年６月１１日発行、参照。この内容は本明細書の 一部を構成する）。そのようなパッチは医薬物質を連続的にか、パルス的に、ま たは必要に応じて供給するように構築することができよう。 しばしば、医薬組成物を脳に直接または間接的に導入することが望ましいか、 必要であろう。通常、直接的方法には、血液脳関門を回避するため、薬剤供給カ テーテルを宿主の心室系に配置することが含まれる。身体の特定の解剖学的領域 に生物学的因子を輸送するのに用いるそのような移殖可能な供給システムの１つ が米国特許第５０１１４７２号、１９９１年４月３０日発行に記載されている（ この内容は本明細書の一部を構成する）。 一般に好ましい間接的方法には、通常、親水性薬剤を脂溶性薬剤もしくはプロ ドラッグに変換することにより薬剤の潜伏化(latentiation)をもたらす組成物に 製剤化することが含まれる。潜在化は一般に、薬剤に存在するヒドロキシ、カル ボニル、サルフェート、および第一級アミン基をブロックし、該薬剤をより脂溶 性とし、血液脳関門を通過しやすくすることにより達成される。あるいはまた、 血液脳関門を一時的に開くことができる高張溶液を動脈内に注入することにより 親水性薬剤の供給を増大させることができよう。 本発明の方法に用いる化合物の投与に用いる製剤のタイプは、用いる特定の化 合物、投与経路および化合物から望ましい薬物動態的プロフィールのタイプ、お よび患者の状態により決められよう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/06 Ａ６１Ｐ 25/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 333/58 Ｃ０７Ｄ 333/58 405/04 405/04 409/04 409/04 409/12 409/12 (81)指定国 ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ， ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，Ｔ Ｄ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，Ｃ Ｚ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ， ＬＳ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 リアン，スティーブン・エックス アメリカ合衆国46038インディアナ州 フ ィッシャーズ、ハリソン・パークウェイ 8430番 (72)発明者 シン，アッピンダー アメリカ合衆国46208インディアナ州 イ ンディアナポリス、ゲイブル・レイン・コ ート 2042番、アパートメント911 (72)発明者 シウ，ヤオ―チャン アメリカ合衆国46038インディアナ州 フ ィッシャーズ、ティンバー・スプリング ズ・ドライブ・イースト10815番

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式： ［式中、ＸはＯまたはＳであり、 ＹはＲ4Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、Ｒ5Ｒ6ＮＣ(Ｑ)ＮＨ−、Ｒ7ＯＣ(Ｏ)ＮＨ−、またはＲ8 ＳＯ2ＮＨ−であり、 Ｚは式： で示される構造であり、 Ｒは水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり、 Ｒ1は水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり、 Ｒ2はＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ3 アルキレン)、アリール−(Ｃ1−Ｃ3アルキレン)、またはヘテロアリール−（Ｃ1 −Ｃ3アルキレン)であり、 Ｒ3は水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり、 Ｒ4はＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ置換Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ7 シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ビフェニリル、ナフチル、または複 素環であり、 Ｒ5とＲ6は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3− Ｃ8シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、フェニル（Ｃ1−Ｃ4アルキレン ）、フェニル環中の置換フェニル（Ｃ1−Ｃ4アルキレン)、((Ｃ1−Ｃ4アルキル またはＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニルで置換された)Ｃ1−Ｃ4アルキル)フェニル 、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニルでα−置換されたＣ1−Ｃ4アルキルからなる群 から選ばれるか、または Ｒ5とＲ6はそれらと結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン 、ピペラジン、４−置換ピペラジン、モルホリン、またはチオモルホリン環を形 成し、 Ｒ7はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、フェニル、置換フェニル、Ｃ3− Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシでω−置換されたＣ1−Ｃ4アルキルで あり、 Ｒ8はＣ1−Ｃ4アルキル、フェニル、置換フェニル、またはジ(Ｃ1−Ｃ4アルキル )アミノであり、 ＱはＳまたはＯである］ で示される化合物およびその医薬的に許容される酸付加塩。 ２．Ｚが式（ａ）の構造である請求項１記載の化合物。 ３．Ｒ1がメチルである請求項２記載の化合物。 ４．Ｚが式（ｂ）の構造である請求項１記載の化合物。 ５．Ｒ2がヘテロアリール−(Ｃ1−Ｃ3アルキレン)である請求項４記載の化合 物。 ６．Ｒ3がメチルである請求項４記載の化合物。 ７．ＸがＯである請求項１、２、３、４、５、または６のいずれかに記載の化 合物。 ８．請求項１記載の化合物を医薬的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤 と一緒に含む医薬製剤。 ９．式：［式中、ＸはＯまたはＳであり、 ＹはＲ4Ｃ(Ｏ)ＮＨ−、Ｒ5Ｒ6ＮＣ(Ｑ)ＮＨ−、Ｒ7ＯＣ(Ｏ)ＮＨ−、またはＲ8 ＳＯ2ＮＨ−であり、 Ｚは式： で示される構造であり、 Ｒは水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり、 Ｒ1は水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり、 Ｒ2はＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、シクロアルキル−(Ｃ1−Ｃ3 アルキレン)、アリール−(Ｃ1−Ｃ3アルキレン）、またはヘテロアリール−（Ｃ1 −Ｃ3アルキレン）であり、 Ｒ3は水素またはＣ1−Ｃ4アルキルであり、 Ｒ4はＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ置換Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ7 シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ビフェニリル、ナフチル、または複 素環であり、 Ｒ5とＲ6は独立して、水素、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、Ｃ3−Ｃ8 シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、フェニル（Ｃ1−Ｃ4アルキレン）、 フェニル環中の置換フェニル(Ｃ1−Ｃ4アルキレン)、((Ｃ1−Ｃ4アルキルまたは Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニルで置換された)Ｃ1−Ｃ4アルキル)フェ ニル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニルでα−置換されたＣ1−Ｃ4アルキルからな る群から選ばれるか、または Ｒ5とＲ6はそれらと結合する窒素原子と一緒になって、ピロリジン、ピペリジン 、ピペラジン、４−置換ピペラジン、モルホリン、またはチオモルホリン環を形 成し、 Ｒ7はＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6アルケニル、フェニル、置換フェニル、Ｃ3− Ｃ8シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシでω−置換されたＣ1−Ｃ4アルキルで あり、 Ｒ8はＣ1−Ｃ4アルキル、フェニル、置換フェニル、またはジ（Ｃ1−Ｃ4アルキ ル)アミノであり、 ＱはＳまたはＯである］ で示される化合物およびその医薬的に許容される酸付加塩の医薬的有効量を５− ＨＴ1Fレセプターの活性化を必要とする哺乳動物に投与することを含む哺乳動物 の５−ＨＴ1Fレセプターを活性化する方法。 １０．哺乳動物がヒトである請求項９記載の方法。
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