EA011274B1 - Замещенные 2-карбониламино-6-пиперидинаминопиридины и замещенные 1-карбониламино-3-пиперидинаминобензолы как агонисты 5-ht - Google Patents

Замещенные 2-карбониламино-6-пиперидинаминопиридины и замещенные 1-карбониламино-3-пиперидинаминобензолы как агонисты 5-ht Download PDF

Info

Publication number
EA011274B1
EA011274B1 EA200600570A EA200600570A EA011274B1 EA 011274 B1 EA011274 B1 EA 011274B1 EA 200600570 A EA200600570 A EA 200600570A EA 200600570 A EA200600570 A EA 200600570A EA 011274 B1 EA011274 B1 EA 011274B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
substituted
group
alkyl
hydrogen
mmol
Prior art date
Application number
EA200600570A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200600570A1 (ru
Inventor
Мария-Хесус Бланко-Пилладо
Майкл Филип Коэн
Сандра Энн Филла
Кевин Джон Худзиак
Дэниел Тимоти Кольман
Дана Рае Бенеш
Франтц Виктор
Яо-Чан Сюй
Бай-Пин Ин
ДеАнна Пиатт Захерл
Дэи Чжан
Брайан Майкл Матес
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эли Лилли Энд Компани filed Critical Эли Лилли Энд Компани
Publication of EA200600570A1 publication Critical patent/EA200600570A1/ru
Publication of EA011274B1 publication Critical patent/EA011274B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
    • C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
    • C04B35/632—Organic additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение касается соединения формулыили его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты, где значения X, R, R, R, R, Rи Rопределены в формуле изобретения. Настоящее изобретение также касается фармацевтических композиций на основе соединений формулы I для лечения расстройства, ассоциированного с дисфункцией 5-HTрецепторов, в частности мигрени, у млекопитающего. Дополнительно, настоящее изобретение касается способов активации 5-HTрецепторов, ингибирования экстравазации нейронных протеинов, а также лечения или профилактики мигрени у млекопитающих, особенно людей, которые включают введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечения или профилактике, эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты. Еще один аспект изобретения касается применения соединения формулы I в производстве лекарственного препарата для активации 5-HTрецепторов, для ингибирования экстравазации нейронных протеинов и/или для лечения расстройства, ассоциированного с дисфункцией 5-HTрецепторов у млекопитающего, в частности для лечения или профилактики мигрени у млекопитающих.

Description

До последнего времени среди теорий, касающихся патофизиологии мигрени, доминировала еще с 1938 г. работа Стайат апб Шо1ГГ (Агсй. №иго1. РкусЫайу, 39:737-63, 1938), в которой было предположено, что причиной мигреневой головной боли была вазодилатиция внечерепных сосудов. Эта точка зрения подтверждается тем фактом, что алкалоиды спорыньи и суматриптан, гидрофильный 5-НТ1 агонист, не проникающий через гематоэнцефалический барьер, индуцируют сокращение гладких мышц головных сосудов и являются эффективными средствами лечения мигрени (Нитрйгеу, е1 а1., Апп. ΝΥ Асаб. 8с1., 600:587-600, 1990). Недавняя работа Мо5ко\\йх показала, однако, что возникновение мигреневых головных болей является независимым от изменений диаметра сосудов (Сер11а1а1ща. 12:5-7, 1992).
Мо5ко\\йх предположил, что неизвестные до настоящего времени триггеры боли стимулируют ганглии тройничного нерва, которые иннервируют сосудистую сеть внутри головных тканей, вызывая высвобождение вазоактивных нейропептидов из аксонов сосудистой сети. Эти высвобожденные нейропептиды потом активируют ряд событий, следствием которых является боль. Это нейрогенное воспаление блокируется суматриптаном и алкалоидами спорыньи по механизмам, включающим 5-НТ рецепторы, которые считаются тесно связанными с субтипом 5-НТ1С, расположенным на сосудистых волокнах тройничного нерва (№ито1о§у, 43 (8ирр1. 3): 816-820, 1993). Суматриптан фактически имеет высокое сродство к 5-НТ1В и 5-НТш рецепторам, К1=10,3 и 5,1 нМ соответственно, что может быть признаком вазоконстрикторной активности. Суматриптан и подобные соединения, ранее предложенные для лечения мигрени, стремились выбирать на основании этой вазоконстрикторной активности в соответствии с предположениями известных моделей мигрени.
Серотонин (5-НТ) проявляет разные виды физиологичной активности, медиируемые по меньшей мере семью классами рецепторов, наиболее гетерогенным из которых является, по-видимому, 5-НТ;. Ген человека, экспрессирующий один из этих субтипов 5-НТ| рецепторов, называемый 5-НТи, был выделен Као и сотрудниками (Ргос. N11. Асаб. 8с1. И8А, 90:408-412, 1993). Этот 5-НТи.· рецептор обладает фармакологическим профилем, отличающимся от любого описаного до настоящего времени серотонинергического рецептора. Было обнаружено, что суматриптан, кроме вышеупомянутого сильного сродства к 5-НТ1В и 5-НТ1С рецепторам, обладает также сродством к субтипу 5-НТ1Р рецептора с величиной К1 примерно 23 нМ. Это позволяет предположить возможную роль рецептора 5-НТи в мигрени.
Позднее были получены разные агонисты рецепторов 5-НТи, которые проявляют относительную селективность по отношению к субклассу рецепторов 5-НТи, и было показано, что такая селективность, как правило, снижает показатели вазоконстрикторной активности других соединений, предложенных в качестве потенциальных агентов для лечения мигрени и ассоциированных расстройств.
К этим агонистам рецепторов 5-НТи относятся соединения, раскрытые в следующих источниках: патенты И8 № 5708187 и 5814653, которые описывают семейство 6-замещенных
3-амино(алкил)тетрагидрокарбазолов и 7-замещенных 4-амино(алкил)циклогепта[7,6-Ь]индолов;
и8 № 5521196, и8 5721252, И8 5521197 и ШО 96/29075, которые описывают разные семейства 5-замещенных пиперидин-3-илиндолов и 5-замещенных 1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-илиндолов;
ШО 97/13512, который описывает семейство 5-замещенных 3-аминоэтилиндолов;
ШО 98/46570, который описывает семейство 5-замещенных индолов, пирроло[3,2-Ь]пиридинов, бензофуранов и бензотиофенов, замещенных в 3-положении октагидроиндолизинилом, октагидро-2Нхинолизинилом, декагидропиридо[1,2-а]азепинилом, 1,2,3,5,8,8а-гексагидроиндолизинилом, 1,3,4,6,9,9агексагидро-2Н-хинолизинилом или 1,4,6,7,8,9,10,10а-октагидропиридо[1,2-а]азепинилом;
ШО 98/20875 и ШО 99/25348, которые описывают два семейства 5-замещенных пиперидин-3илазаиндолов и 5-замещенных 1,2,3,6-тетрагидропиридин-3-илазаиндолов;
ШО 00/00487, который описывает семейство 5-замещенных (пиперидин-3-ил или 1,2,3,6тетрагидропиридин-3-ил)индолов, азаиндолов, бензофуранов и бензотиофенов;
ШО 98/08502, который описывает семейство 8-замещенных 1,2,3,4-тетрагидро-2-дибензофуранаминов и 9-замещенных 2-аминоциклогепта[Ь]бензофуранов;
ШО 98/55115, который описывает семейство 3-амино-1,2,3,4-тетрагидро-9Н-карбазол-6карбоксамидов и 4-амино-10Н-циклогепта[7,6-Ь]индол-7-карбоксамидов;
ШО 98/15545, который описывает избранное семейство 3,5-дизамещенных индолов и бензофуранов;
ШО 00/00490, который описывает семейство 5-аллилзамещенных (пиперидин-3-ил или 1,2,3,6тетрагидропиридин-3-ил)индолов, азаиндолов, бензофуранов и бензотиофенов;
ШО 00/47559, который описывает семейство 4-(3-замещенный бензоил)пиперидинов;
ШО 00/50426, который описывает семейство 3,5-дизамещенных азабензофуранов; и
ШО 00/34266, который описывает семейство 3-гетероарил-5-(2-(арил или гетероарил)-2-оксоэтил)индолов.
Продолжающиеся исследования неожиданно выявили новый класс неизвестных селективных агонистов 5-НТ1Р, обладающих отличными химическими свойствами и способностью к связыванию с рецептором, ингибирующим экстравазацию пептидов, в то же время не проявляющих значительной вазоконстрикторной активности и потому являющихся пригодными для лечения мигрени и других расстройств, ассоциированных с 5-НТи рецепторами.
- 1 011274
Сущность изобретения
Настоящее изобретение касается замещенных 2-карбониламино-6-пиперидинаминопиридиновых и замещенных 1-карбониламино-3-пиперидинаминобензольных соединений общей формулы
X.
Ν-
или их фармацевтически приемлемых солей присоединения кислоты, где X обозначает -С(К3с)= или -Ν=;
К1 обозначает С2-С6алкил, замещенный С2-С6алкил, С3-С7циклоалкил, замещенный С3-С7циклоалкил, фенил, замещенный фенил, гетероцикл или замещенный гетероцикл, где гетероцикл обозначает насыщенное или ненасыщенное 5- или 6-членное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, причем указанное кольцо необязательно сконденсировано с бензольным; и где замещенный фенил и замещенный гетероцикл должны обозначать, что циклический фрагмент в любом из этих случаев:
ί) замещен галогеновыми заместителями в количестве от одного до трех; или
и) замещен одним-двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С4алкила, С1-С4алкоксигруппы, С1-С4алкилтиогруппы, цианогруппы и нитрогруппы, где каждый алкильный, алкоксильный и алкилтиозаместитель может быть далее независимо замещен С1-С2алкоксигруппой или от одной до пяти галогеновых групп, независимо выбранных из фтора и хлора; или ϊϊΐ) замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фенилоксигруппы, бензилоксигруппы, фенилтиогруппы, бензилтиогруппы и пиримидинилоксигруппы, где фенилокси-, бензилокси-, фенилтио-, бензилтио- или пиримидинилоксифрагмент может быть далее замещен одним-двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С2алкила и С1-С2алкоксигруппы, где каждая алкильная и алкоксигруппа может быть далее замещена 1-3 группами фтора; или ίν) замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-С4ацила и С1-С4алкоксикарбонила, и далее необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, С1-С4алкила, С1-С4алкоксигруппы и С1-С4алкилтиогруппы, где каждая алкильная, алкокси и алкилтиогруппа может быть далее замещена 1-3 группами фтора;
где замещенные алкил и циклоалкил обозначают группы, замещенные один или несколько раз независимо заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, гидроксила и С1-С3алкоксигруппы;
К2 обозначает водород, Н-С1-С3алкил, С3-С6циклоалкилС1-С3алкил или группу формулы
при условии, что, когда К1 обозначает С2-С6алкил или замещенный С2-С6алкил, К2 обозначает водород или метил;
К3а, К3Ь и, если X обозначает -С(К3с)=, К3с, каждый независимо, обозначают водород, фтор или метил при условии, что не более чем один из К3а, К3Ь и К3с может отличаться от водорода;
К4 обозначает водород или С1-С3алкил;
К5 обозначает водород, С1-С3алкил или С3-С6циклоалкилкарбонил при условии, что, когда К3а не является водородом, К5 обозначает водород;
К6 обозначает водород или С1-С6алкил и η обозначает целое число от 1 до 6 включительно.
Настоящее изобретение также касается фармацевтических композиций для лечения расстройства, ассоциированного с дисфункцией 5-НТ1Р рецепторов у млекопитающего, которые включают соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
Дополнительно, настоящее изобретение касается способа активации 5-НТ1Р рецепторов у млекопитающих, особенно людей, который включает введение млекопитающему, нуждающемуся в такой активации, эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты.
Кроме того, настоящее изобретение касается способа ингибирования экстравазации нейронных протеинов у млекопитающих, особенно людей, который включает введение млекопитающему, нуждающемуся в таком ингибировании, эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты.
- 2 011274
Дополнительно, настоящее изобретение касается способа лечения или профилактики мигрени у млекопитающих, особенно людей, который включает введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, эффективного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты.
Другой аспект настоящего изобретения касается применения соединения формулы I в качестве фармацевтического средства, в частности, для активации 5-НТц.· рецепторов, для ингибирования экстравазации нейронных протеинов и/или для лечения или профилактики мигрени у млекопитающих, особенно людей.
Дополнительно, настоящее изобретение касается применения одного или нескольких соединений формулы I в производстве лекарственного препарата для активации 5-НТц.· рецепторов, для ингибирования экстравазации нейронных протеинов и/или для лечения расстройства, ассоциированного с дисфункцией 5-НТц.· рецепторов у млекопитающего, в частности для лечения или профилактики мигрени у млекопитающих, в частности у людей.
Далее, настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию, адаптированную для лечения или профилактики мигрени, включающую соединение формулы I в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами, носителями или разбавителями.
Подробное описание изобретения
Приведенное далее подробное описание предназначено, для того чтобы помочь специалистам в данной области в практическом осуществлении настоящего изобретения. Даже с учетом этого приведенное описание не должно рассматриваться как ненадлежащим образом ограничивающее настоящее изобретение вследствие того, что модификации и изменения в описанных здесь вариантах воплощения могут быть сделаны рядовыми специалистами в данной области без выхода за пределы сущности и объема данной изобретательской идеи. Такие модификации и изменения считаются входящими в объем изобретения.
Одним вариантом воплощения настоящего изобретения является способ усиления активации 5-НТц.· рецепторов, при этом одновременно избегается вазоконстрикторная активность, с целью лечения различных расстройств, которые были ассоциированы со снижением нейротрансмиссии серотонина у млекопитающих. К таким расстройствам относятся мигрень, общая боль, тригеминальная невралгия, зубная боль или дисфункционально-болевой синдром височно-нижнечелюстного сустава, тревожное состояние, расстройство генерализованной тревоги, паническое расстройство, депрессия, расстройства сна, синдром хронической усталости, предменструальный синдром или синдром поздней фазы лютеинизации, посттравматический синдром, потеря памяти, деменция, включая деменцию старения, социальные фобии, аутизм, расстройство дефицита внимания с гиперактивностью, расстройства с разрушительным поведением, расстройства импульсивных побуждений, расстройство с пограничным состоянием личности, обсессивно-компульсивное расстройство, преждевременная эякуляция, эректильная дисфункция, булимия, нервная анорексия, алкоголизм, табакокурение, немота и трихотиломания. Соединения по настоящему изобретению пригодны также для профилактического лечения мигрени. Любой из этих способов использует соединение формулы I. В предпочтительных вариантах воплощения млекопитающим, которое должно получать лечение путем введения соединений формулы I, является человек.
Расстройства, которые можно лечить агонистами серотонина, являются известными по признанным и принятым классификациям; их классификацию можно найти в разных источниках. Например, в настоящее время диагностическим средством для идентификации многих из описанных здесь расстройств является 4-е изд. Диагностического и статистического справочника по умственным расстройствам (Όί;-ΐβпоШе апб §1аЙ811са1 Мапиа1 о£ Меп1а1 ПЦотбега (Р^МЛУ™), 1994, Ашепсап Р§усЫа1пс ΛδδοοίαΙίοη. ^акйίη§ΐοη, Э.С.). Кроме того, классификацию многих из описанных расстройств дает Международная классификация болезней, 10-я ред. [п1егпа1юпа1 С1а881йсайоп о£ ОЦеакек, Теп1й Реуыоп (Κ.Ό-10). Квалифицированному специалисту понятно, что существуют альтернативные номенклатуры, нозологии и системы классификации описанных здесь расстройств, включая описанные в ОЗМЛУ и ^Ό-10, и что терминология и системы классификации развиваются с прогрессом медицинской науки.
Использование соединения формулы I для активации 5-НТц.· рецепторов, для ингибирования экстравазации нейронного пептида, вообще или в частности, вследствие стимуляции ганглия тройничного нерва и/или для лечения любого из описанных выше расстройств является вариантами воплощения настоящего изобретения.
В одном предпочтительном варианте воплощения изобретение предлагает способ лечения мигрени у млекопитающего, например человека, который включает в себя введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтически эффективного количества соединения формулы I.
В другом предпочтительном варианте воплощения изобретение предлагает способ профилактики мигрени у млекопитающего, например человека, который включает в себя введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтически эффективного количества соединения формулы I.
Аналогично, использование соединения формулы I или комбинации нескольких соединений формулы I в производстве лекарственного препарата для активации 5-НТц.· рецепторов с целью ингибирования экстравазации нейронного пептида, вообще или в частности, посредством стимуляции ганглия трой
- 3 011274 ничного нерва и/или для лечения любого из описанных выше расстройств также является вариантом воплощения настоящего изобретения.
Общие химические термины, используемые в описании, имеют свои обычные значения.
Например, термин алкил касается разветвленной или неразветвленной насыщенной углеводородной группы.
Термин н-алкил касается неразветвленной алкильной группы.
В целях иллюстрации, но без ограничения, термин С1-С2алкил относится к метилу и этилу.
Термин Н-С1-Сзалкил относится к метилу, этилу и н-пропилу.
Термин С1-С3алкил относится к метилу, этилу, н-пропилу и изопропилу.
Термин С1-С4алкил относится к метилу, этилу, н-пропилу, изопропилу, н-бутилу, изобутилу, втор-бутилу и трет-бутилу.
Термин С1-С6алкил относится ко всем разветвленным и неразветвленным алкильным группам, содержащим от одного до шести атомов углерода.
Термин С2-С6алкил относится ко всем разветвленным и неразветвленным алкильным группам, содержащим от двух до шести атомов углерода.
Термин С3-С6циклоалкил относится к циклопропилу, циклобутилу, циклопентилу и циклогексилу.
Термин С3-С7 циклоалкил также включает циклогептил.
Циклоалкилалкил касается циклоалкильного фрагмента, присоединенного через н-алкильную цепь, например, но без ограничения, С3-С6циклоалкилС1-С3алкил относится к С3-С6циклоалкильному фрагменту, присоединенному через н-алкильную цепь с 1-3 атомами углерода. Каждая алкильная, циклоалкильная и циклоалкилалкильная группа может быть необязательно замещенной, как определено здесь. Среди соединений, в которых К.1 обозначает циклоалкил, соединения, в которых X обозначает -Ν=, являются предпочтительными по сравнению с соединениями, в которых X обозначает -С(К3С)=.
Термины алкокси, фенилокси, бензилокси и пиримидинилокси относятся к алкильной, фенильной, бензильной или пиримидинильной группе соответственно, каждая из которых необязательно замещена, как определено здесь, присоединенной через атом кислорода.
Термины алкилтио, фенилтио и бензилтио относятся к алкильной, фенильной или бензильной группе соответственно, каждая из которых необязательно замещена, как определено здесь, присоединенной через атом серы.
Термин С1-С4ацил касается формильной группы или С1-С3алкильной группы, присоединенной через карбонильный фрагмент.
Термин С1-С4алкоксикарбонил касается С^С4алкоксигруппы, присоединенной через карбонильный фрагмент.
Термин С3-С6циклоалкилкарбонил касается С3-С6циклоалкильной группы, присоединенной через карбонильный фрагмент.
Термин галоген относится к фтору, хлору, брому или йоду. Предпочтительными группами галогенов являются фтор, хлор и бром. Еще более предпочтительными галогеновыми группами являются фтор и хлор.
Термин гетероцикл обозначает насыщенное или ненасыщенное 5- или 6-членное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, причем указанное кольцо необязательно сконденсировано с бензольным.
Примеры гетероциклов, в целях настоящего изобретения, включают фуранил, тиофенил, пирролил, пирролидинил, пиридинил, н-метилпирролил, оксазолил, изоксазолил, пиразолил, имидазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тиазолил, тиазолидинил, нацетилтиазолидинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил и т. п.
Примеры бензоконденсированных гетероциклов, в целях настоящего изобретения, включают изохинолинил, бензоксазолил, бензодиоксолил, бензотиазолил, хинолинил, бензофуранил, бензотиофенил, индолил и т.п., которые все могут быть необязательно замещенными, что также включает необязательное замещение на бензольном кольце, если гетероцикл является бензоконденсированным.
В одном варианте воплощения предпочтительные гетероциклы включают фуранил, тиофенил, пирролил, пиридинил, н-метилпирролил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиофенил, бензодиоксолил и тиазолидинил, которые все могут быть необязательно замещенными.
В еще одном варианте воплощения предпочтительные гетероциклы включают пиридинил, тиофенил и фуранил, которые все могут быть необязательно замещенными.
Замещенные алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, алкоксигруппа или алкилтиогруппа обозначают алкильную, циклоалкильную, циклоалкилалкильную, алкоксильную или алкилтиогруппу соответственно, замещенные один или несколько раз независимо заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, гидроксила и С1-С3алкоксигруппы. Замещения на циклоалкилалкильных фрагментах могут находиться в кольцевой части или в алкильной цепи или в обеих частях. Предпочтительные замещения включают замещение 1-5 галогенами, каждый из которых выбирают независимо, или замещение 1-3 галогенами и, независимо, 1-2 группами, выбранными из гидроксила и С1-С3алкоксигруппы, или замещение, независимо, 1-3 группами, выбранными из гидроксила и С|-С3алкоксигруппы. при условии, что к
- 4 011274 одному атому углерода может быть присоединено не более одного гидроксильного и/или алкоксильного заместителя.
Термины замещенный фенил и замещенный гетероцикл должны обозначать, что циклический фрагмент в любом из этих случаев замещен одним или несколькими галогеновыми заместителями, предпочтительно от одного до пяти, еще предпочтительнее от одного до трех, каждый из которых выбирают независимо; или замещен одним или несколькими заместителями, предпочтительно одним-двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С4алкила, С1-С4алкоксигруппы, С1-С4алкилтиогруппы, цианогруппы и нитрогруппы, где каждый алкильный, алкоксильный и алкилтиозаместитель может быть далее независимо замещен С1-С2алкоксигруппой или от одной до пяти галогеновых групп, выбранных из фтора и хлора; или замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фенилоксигруппы, бензилоксигруппы, фенилтиогруппы, бензилтиогруппы и пиримидинилоксигруппы, где фенилокси-, бензилокси-, фенилтио-, бензилтио- и пиримидинилоксифрагмент может быть далее замещен одним-двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С2алкила и С1-С2алкоксигруппы, где каждая алкильная и алкоксигруппа может быть далее замещена 1-3 группами фтора; или замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-С4ацила и С1-С4алкоксикарбонила, и далее замещен 0-1 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С4алкила, С1-С4алкоксигруппы и С1-С4алкилтиогруппы.
Если заместитель является галогеном, предпочтительными галогеновыми группами являются фтор, хлор и бром.
В другом варианте воплощения предпочтительные замещения для замещенного фенила и замещенного гетероцикла включают замещение одним или несколькими галогеновыми заместителями, предпочтительно от одного до пяти, еще предпочтительнее от одного до трех, каждый из которых выбирают независимо; или замещение одним или несколькими заместителями, предпочтительно одним-двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С4алкила, С1-С4алкоксигруппы, цианогруппы и нитрогруппы, где каждый алкильный и алкоксильный заместитель может быть далее независимо замещен от одной до пяти галогеновыми группами, выбранными из фтора и хлора.
В другом варианте воплощения предпочтительные замещения для замещенного фенила включают замещение одним или тремя независимо выбранными галогеновыми заместителями; или замещение одним-двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, метила, метоксигруппы, трифторметила, трифторметоксигруппы и цианогруппы.
Используемые в настоящем описании аббревиатуры имеют следующие значения:
ΒΙΝΑΡ обозначает 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил;
ДМФ обозначает Ν,Ν-диметилформамид;
ДМСО обозначает диметилсульфоксид;
Рб2(бЬа)3 обозначает трис-(дибензилиденацетон)дипалладий(0);
Рб(ОАс)2 обозначает диацетат палладия;
ТГФ обозначает тетрагидрофуран.
Термин аминозащитная группа в используемом здесь значении относится к заместителю, обычно применяемому для блокирования или защиты аминной функциональной группы при проведении реакций других функциональных групп соединения. Примеры таких аминозащитных групп включают формильную группу, трифенилметильную группу, фталимидогруппу, ацетильную группу, трихлорацетильную группу, хлорацетильную, бромацетильную и йодацетильную группы, блокирующие группы уретанового типа, такие как бензилоксикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил (ЕМОС), трет-бутоксикарбонил (ΐ-ВОС) и т.п., и подобные аминозащитные группы. Вид используемой аминозащитной группы не является критическим, если дериватизированная аминогруппа является стабильной в условиях последующих реакций в других положениях молекулы, и защитная группа может быть удалена в нужный момент времени без разрушения остальной части молекулы. Выбор и использование (введение и последующее удаление) аминозащитных групп хорошо известны рядовым специалистам. Дополнительные примеры групп, на которые имеются ссылки в приведенных выше терминах, описаны в работе Т.ХУ.Сгсспс аиб Р.О.М. \νιιΐ5. РгсЛсейУС Отоирк ίη Отдашс ЗуШйекщ, 3гб еб., 1о1ш \Убсу&8оп5. Νο\ν Уотк, ΝΥ, 1999, с1ар1сг 7, которая в дальнейшем обозначается Огееие.
Термины фармацевтический или фармацевтически приемлемый при их использовании здесь в качестве определений указывают, по существу, на нетоксичный и, по существу, безвредный для реципиента характер.
Фармацевтическая композиция далее обозначает, что носитель, растворитель, эксципиенты и соль должны быть совместимыми с активным ингредиентом композиции (например, соединением формулы
I). Специалистам в данной области техники понятно, что термины лекарственное средство и фармацевтическая композиция являются в общем взаимозаменяемыми и используются в таком значении в
- 5 011274 данном изобретении.
Термин соль присоединения кислоты касается соли соединения, полученной путем проведения реакции соединения с минеральной или органической кислотой. Соединения по настоящему изобретению образуют фармацевтически приемлемые соли присоединения кислот с широким спектром органических и неорганических кислот и включают физиологично приемлемые соли, которые часто используются в фармацевтической химии. Такие соли также являются вариантами воплощения настоящего изобретения. Фармацевтически приемлемая соль присоединения (кислоты) образуется с фармацевтически приемлемой кислотой, как хорошо известно специалистам. Такие соли включают фармацевтически приемлемые соли, примеры которых приведены в Вегде, 8.М., ВщЫсу. СЭ. апб Моикйоике, Э.С.. 1. Рйатш. 8сь, 66:1, (1977) и хорошо известны специалистам в данной области.
Неорганические кислоты, обычно используемые для образования таких солей, включают хлористо-водородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, йодисто-водородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту и т.п. Органические кислоты, обычно используемые для образования таких солей, включают п-толуолсульфокислоту, метансульфоновую, щавелевую, п-бромфенилсульфоновую, угольную, янтарную, лимонную, бензойную, уксусную кислоты и т. п. примерами таких фармацевтически приемлемых солей являются, таким образом, сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, йодид, ацетат, пропионат, деканоат, каприлат, акрилат, формиат, изобутират, капроат, гептаноат, пропиолат, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себакат, фумарат, малеат, бутин-1,4-диоат, гексин-1,6-диоат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, фталат, сульфонат, ксилолсульфонат, фенилацетат, фенилпропионат, фенилбутират, цитрат, лактат, β-гидроксибутират, гликолат, тартрат, метансульфонат, пропансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, манделат и т.п. Хорошо известно, что такие соединения могут образовывать соли в разных молярных соотношениях с получением, например, полукислой, монокислой, двукислой соли и т.д.
Термин эффективное количество обозначает количество соединения формулы I, способное активировать 5-НТц.· рецепторы и/или ингибировать экстравазацию нейронных протеинов.
Термин пригодный растворитель касается любого растворителя или смеси растворителей, инертного по отношению к протекающей реакции, который в достаточной степени солюбилизирует реагенты с образованием среды для протекания требуемой реакции.
Считается, что соединения по настоящему изобретению могут существовать как стереоизомеры. По существу, все энантиомеры, диастереомеры и их смеси входят в объем настоящего изобретения. В тех случаях, когда в данном описании определена конкретная стереохимия, для описания конкретных изомеров и относительной стереохимии используются обозначения (В)- и (δ)- в соответствии с правилами Кана-Прелога-Инголда и цис- и трансобозначения относительной стереохимии. Хотя считается, что все энантиомеры, диастереомеры и их смеси входят в объем настоящего изобретения, предпочтительными вариантами воплощения являются отдельные энантиомеры и отдельные диастереомеры.
Хотя все соединения по настоящему изобретению пригодны для использования как 5-НТц.· агонисты, определенные классы являются предпочтительными, как, например, соединения, удовлетворяющие любым из перечисленных далее условий выбора заместителей. Соединения, в которых:
1) В1 обозначает фенил, замещенный фенил, гетероцикл или замещенный гетероцикл;
2) В1 обозначает замещенный фенил;
3) В1 обозначает моно- или дизамещенный фенил, в котором заместители независимо выбирают из галогена, С1-С4алкила, С1-С4алкоксигруппы, трифторметила, трифторметоксигруппы, трифторэтоксигруппы, фенилоксигруппы, бензилоксигруппы, цианогруппы и нитрогруппы;
4) В1 обозначает моно- или дизамещенный фенил, в котором заместители независимо выбирают из галогена, С1-С2алкоксигруппы, трифторметила, трифторметоксигруппы и трифторэтоксигруппы;
5) В1 обозначает моно- или дизамещенный фенил, в котором заместители независимо выбирают из галогена, трифторметила и трифторметоксигруппы;
6) В1 обозначает моно-, ди- или тригалогензамещенный фенил;
7) В1 обозначает гетероцикл или замещенный гетероцикл;
8) В1 обозначает гетероцикл или замещенный гетероцикл, где гетероцикл выбирают из группы, состоящей из фуранила, тиофенила, пирролила, пирролидинила, пиридинила, Ν-метилпирролила, оксазолила, изоксазолила, пиразолила, имидазолила, триазолила, оксадиазолила, тиадиазолила, тиазолила, тиазолидинила, Ν-ацетилтиазолидинила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, изохинолинила, бензоксазолила, бензодиоксолила, бензотиазолила, хинолинила, бензофуранила, бензотиофенила и индолила;
9) В1 обозначает замещенный или незамещенный гетероцикл, где гетероцикл выбирают из группы, состоящей из пиридинила, индолила, фуранила, бензофуранила, тиофенила, бензодиоксолила и тиазолидинила;
10) В1 обозначает замещенный или незамещенный гетероцикл, где гетероцикл выбирают из группы, состоящей из пиридинила, тиофенила и фуранила;
11) В1 обозначает моно-, ди- или тригалогензамещенный гетероцикл, где каждую галогеновую
- 6 011274 группу выбирают независимо;
12) В1 обозначает моно- или дизамещенный гетероцикл, где один из заместителей выбирают из группы, состоящей из С1-С2алкоксигруппы, феноксигруппы и фенилтиогруппы;
13) В1 обозначает монозамещенный гетероцикл, где заместителями являются галоген или нитрогруппа;
14) В1 обозначает моногалогензамещенный гетероцикл;
15) В1 обозначает незамещенный гетероцикл;
16) В1 обозначает С2-С6алкил;
17) В1 обозначает С2-С6алкил, замещенный от одного до пяти раз галогенами;
18) В1 обозначает С3-С7 циклоалкил;
19) В1 обозначает С3-С7циклоалкил и X обозначает -Ν=;
20) В1 обозначает циклопропил;
21) В2 обозначает водород или н-С3-С3алкил;
22) В2 обозначает водород или метил;
23) В2 обозначает пиразолилалкил или Ν-замещенный пиразолилалкил;
24) В2 обозначает пиразол-4-илэтил;
25) В2 обозначает 1-(С1-С3алкил)пиразол-4-илэтил;
26) В2 обозначает циклопропилметил;
27) В3а, В3Ь и В3с, если они присутствуют, каждый, обозначают водород;
28) один из В3Ь или В3с, если они присутствуют, обозначает фтор;
29) В4 обозначает водород;
30) если X обозначает -С(В3с)=, то В4 обозначает метил;
31) В5 обозначает водород;
32) В5 обозначает метил;
33) В3а, В3Ь и В3с, если они присутствуют, обозначают водород или фтор при условии, что не более чем один из В3а, В3Ь и В3с может отличаться от водорода;
34) В3а, В3Ь и В3с, если они присутствуют, обозначают водород или фтор при условии, что не более чем один из В3а, В3Ь и В3с может отличаться от водорода и В4 обозначает водород;
35) В3а, В3Ь и В3с, если они присутствуют, обозначают водород или фтор при условии, что не более чем один из В3а, В3Ь и В3с может отличаться от водорода, В4 обозначает водород и В5 обозначает водород или метил;
36) В3Ь и В3с, если они присутствуют, обозначают водород или фтор при условии, что не более чем один из В3Ь и В3с может отличаться от водорода, В4 обозначает водород и В5 обозначает водород или метил;
37) В2 обозначает водород или метил, В3а, В3Ь и В3с, если они присутствуют, каждый, обозначают водород или фтор при условии, что не более чем один из В3а, В3Ь и В3с может отличаться от водорода, В4 обозначает водород и В5 обозначает водород или метил;
38) В1 обозначает моно-, ди- или тризамещенный фенил, в котором заместители независимо выбирают из галогена, С1-С2алкоксигруппы, трифторметила, трифторметоксигруппы и трифторэтоксигруппы, В2 обозначает водород или метил, В3а, В3Ь и В3с, если они присутствуют, каждый, обозначают водород или фтор при условии, что не более чем один из В3а, В3Ь и В3с может отличаться от водорода, В4 обозначает водород и В5 обозначает водород или метил;
39) В1 обозначает моно-, ди- или тризамещенный фенил, в котором заместители независимо выбирают из галогена, В2 обозначает водород или метил, В3а, В3Ь и В3с, если они присутствуют, каждый, обозначают водород или фтор при условии, что не более чем один из В3а, В3Ь и В3с может отличаться от водорода, В4 обозначает водород и В5 обозначает водород или метил;
40) В1 обозначает замещенный или незамещенный гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиридинила, индолила, бензофуранила, фуранила, тиофенила, бензодиоксолила и тиазолидинила, В2 обозначает водород или метил, В3а, В3Ь и В3с, если они присутствуют, каждый, обозначают водород или фтор при условии, что не более чем один из В3а, В3Ь и В3с может отличаться от водорода, В4 обозначает водород и В5 обозначает водород или метил;
41) В1 обозначает замещенный или незамещенный гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиридинила, тиофенила и фуранила, В2 обозначает водород или метил, В3а, В3Ь и В3с, если они присутствуют, каждый, обозначают водород или фтор при условии, что не более чем один из В3а, В3Ь и В3с может отличаться от водорода, В4 обозначает водород и В5 обозначает водород или метил.
Следует понимать, что указанные выше классы могут быть объединены с образованием дополнительных предпочтительных классов, таких как, например, комбинация предпочтительных вариантов выбора двух или более заместителей. Иллюстративными примерами комбинаций предпочтительных классов, образующих дополнительные предпочтительные классы, являются:
42) комбинация любого из предпочтительных классов по пп.1-20 с любым из предпочтительных классов по пп.21-26;
43) комбинация любого из предпочтительных классов по п.42 с предпочтительным классом по п.27
- 7 011274 или 28;
44) комбинация любого из предпочтительных классов по п.42 или 43 с предпочтительным классом по п.29 или 30;
45) комбинация любого из предпочтительных классов по пп.42, 43 или 44 с предпочтительным классом по п.31 или 32.
Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы рядом альтернативных путей. Схемы 1-7 относятся к синтезу соединений, в которых X обозначает -С(Я3с)=. Схемы 8 и 9 относятся к синтезу соединений, в которых X обозначает -Ν=. Пригодные реакционные условия для стадий этих схем хорошо известны специалистам, а пригодная замена растворителей и реагентов доступна для специалистов. Аналогично, специалистам в данной области понятно, что промежуточные соединения синтеза могут быть выделены и/или очищены разными хорошо известными методами в зависимости от потребности или желания и что разные промежуточные соединения часто можно использовать непосредственно в следующих стадиях синтеза с незначительной очисткой или без нее. Все заместители, если не указано иное, имеют определенные выше значения и все реагенты хорошо известны специалистам.
.«-Л о N Схема 1 О. 14 л .. . . Н л
К7 М? Υγ Υ7] —
ц
о к5 ЦЦ-
Соединения по настоящему изобретению, в которых X обозначает -СН=, могут быть синтезированы способами в соответствии со схемой 1, где Я7 обозначает н-С1-Сзалкил, Сз-СбциклоалкилС1-Сзалкил либо группу формулы II или пригодную защитную группу азота. Схема включает в себя восстановительное аминирование необязательно Я3-замещенного 3-аминонитробензола пригодным пиперидин-4-оновым реагентом, с последующим восстановлением нитрогруппы и, наконец, ацилирование первичного амина пригодным Я-ацилхлоридом. Необязательно впоследствии может быть проведено другое восстановительное аминирование для получения соединений, в которых Я5 не является водородом. Если Я7 обозначает защитную группу, то удаление защитной группы дает соединения по настоящему изобретению, в которых Я2 обозначает водород. Дополнительные соединения, в которых Я2 не является водородом, могут быть затем получены прямым способом путем алкилирования азота пиперидинила.
Восстановительное аминирование 3-аминонитробензола пригодным пиперидин-4-оновым реагентом может быть осуществлено в инертном растворителе, таком как дихлорметан, ТГФ, толуол и т.п., при температуре типично в интервале примерно 0-40°С в присутствии боргидрида, такого как боргидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия и т. п. Предпочтительно реакцию проводят в дихлорметане при температуре окружающей среды в присутствии триацетоксиборгидрида натрия. Восстановление нитрофункции каталитическим гидрированием в присутствии Рб/С осуществляют в пригодном растворителе, таком как метанол, этанол, изопропанол и т.п., при температуре типично в интервале примерно 20-40°С. Предпочтительно гидрирование осуществляют в метаноле при температуре окружающей среды. Наконец, ацилирование первичного амина проводят с избытком хлорангидрида кислоты типично в интервале примерно 1,1-1,3 экв. в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, основание Хюнига и т.п., в пригодном растворителе, таком как ТГФ, СН2С12, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, диоксан, ДМФ, толуол, этилацетат, ацетон и т.п., при температуре типично в интервале примерно 0-40°С.
Предпочтительно ацилирование осуществляют в ТГФ, ацетоне или этилацетате с 1,1 экв. хлорангидрида кислоты при температуре окружающей среды в присутствии 2,2 экв. триэтиламина.
Соединения, в которых Я5 обозначает С1-С3алкил, могут быть получены путем восстановительного аминирования пригодным альдегидом в присутствии органической кислоты и пригодного боргидрида. Предпочтительно это второе аминирование осуществляют в метаноле, с уксусной кислотой и цианоборгидридом натрия при температуре окружающей среды. Соединения, в которых Я5 обозначает С3-Сбциклоалкилкарбонил, могут быть получены путем проведения реакции с пригодным циклоалкилкарбонилхлоридным реагентом в условиях ацилирования, аналогичных описанным выше.
- 8 011274
Схема 2
Альтернативно, соединения по настоящему изобретению, в которых X обозначает -СН=, могут быть синтезированы способами в соответствии со схемой 2, где сначала проводят конденсацию необязательно К3-замещенного 3-аминонитробензола с пригодным К'-ацилхлоридом. с последующим восстановлением нитрогруппы и восстановительным аминированием пригодным пиперидин-4-оновым реагентом. Как и для схемы 1, соединения, в которых К5 не является водородом, могут быть получены с помощью другого восстановительного аминирования мостикового азота. Так же как и на схеме 1, если К7 обозначает защитную группу, удаление защитной группы дает соединения по настоящему изобретению, в которых К2 обозначает водород. Другие соединения, в которых К2 не является водородом, могут быть затем получены прямым способом с алкилированием азота пиперидинила.
Типично, смешивают необязательно К3-замещенный 3-аминонитробензол с пригодным растворителем, таким как диоксан, пиридин, ТГФ, Ν,Ν-диметилацетамид и т.п. Обрабатывают смесь пригодным хлорангидридом кислоты (1,0-2,0 экв.). Перемешивают реакционную смесь на протяжении примерно 2-48 ч при температуре в интервале примерно 0-40°С, например при комнатной температуре в течение примерно 16 ч. Переносят реакционную смесь в этилацетат или другой пригодный растворитель и промывают поочередно водной НС1 (1н.), водным ΝαΟΗ (1н.), насыщенным водным №С1. Обычные процедуры обработки органического слоя дают бензамидное промежуточное соединение.
Прибавляют бензамидное промежуточное соединение к теплому раствору (примерно 35-70°С, например около 55°С) 8иС12-2Н2О в этаноле. Прибавляют концентрированную НС1, а потом перемешивают и нагревают смесь при температуре в интервале примерно 50-65°С, например около 60°С, на протяжении периода примерно 20-60 мин, например около 30 мин. Охлаждают реакционную смесь, а потом подщелачивают смесь до примерно рН 14 водным №1ОН. Экстрагируют продукт пригодным растворителем, таким как этилацетат и т.п. Обычные процедуры обработки объединенных органических слоев дают аминобензамидное промежуточное соединение.
Перемешивают смесь аминобензамидного промежуточного соединения, Ν-защищенного 4-пиперидона и порошкообразных молекулярных сит (4 А) в пригодном растворителе, таком как ТГФ, дихлорэтан, метиленхлорид и т.п., под инертной атмосферой. Прибавляют ледяную уксусную кислоту. Примерно через 1-8 ч, например приблизительно 1 ч, прибавляют ΝηΒ^Ο^Ο^^^. Оставляют смесь для протекания реакции примерно на 8-24 ч примерно при 0-40°С, например при комнатной температуре. Выливают реакционную смесь в пригодный растворитель, такой как метиленхлорид, этилацетат и т.п., и промывают водным №1ОН. Обычные процедуры обработки органического слоя дают требуемый пиперидинилбензамид.
Как и в схеме 1, мостиковый нитроген может необязательно быть замещенным, если желательно получить соединения, в которых К5 не является водородом.
- 9 011274
Схема 3
Соединения по настоящему изобретению, в которых X обозначает -СН=, могут быть также синтезированы способами в соответствии со схемой 3, которая включает защиту одной аминогруппы
1,3-диаминобензола, восстановительное аминирование пригодным пиперидин-4-оновым реагентом, удаление защиты и, наконец, ацилирование первичного амина пригодным К!-ацилхлоридом. Реакционные условия аналогичны схемам 1 и 2. Отметим также, что замещение мостикового азота может быть осуществлено до или после стадии ацилирования, по желанию.
Соединения по настоящему изобретению, в которых К3с обозначает фтор, могут быть синтезированы, как показано на схеме 4. После начального восстановительного аминирования 3-амино-1-хлор-2фторбензола, соответственно, замещенным 4-пиперидоном проводят превращение группы хлора на аминогруппу, а затем конденсацию с пригодным К1-ацилгалогенидным соединением. Реакционные условия аналогичны схемам 1-3. Отметим также, что замещение мостикового азота может быть осуществлено до или после стадии ацилирования, по желанию.
Схема 5
Соединения, в которых К3с обозначает фтор и К5 обозначает С1-С3алкил, могут быть синтезированы, как показано на схеме 5, на которой в качестве примера К5 - метил. После начальной конденсации 1-бром-2-фторбензола с соответственно замещенным 4-аминопиперидином проводят галогенирование бензильного кольца, превращение галогенидной группы в аминогруппу и последующую конденсацию с пригодным К'-ацилгалогенидным соединением.
- 10 011274
Соединения по настоящему изобретению, в которых В3Ь обозначает фтор и В5 обозначает С1-Сзалкил, могут быть синтезированы, как показано на схеме 6, на которой в качестве примера В5 - метил. После начальной конденсации 1,3-дибром-5-фторбензола с соответственно замещенным 4аминопиперидином проводят превращение оставшейся группы брома в аминогруппу и последующую конденсацию с пригодным В1-ацилгалогенидным соединением. Альтернативно, 1,3-дифтор-5нитробензол может быть использован при начальной конденсации с соответственно замещенным 4аминопиперидином с последующим восстановлением нитрогруппы до аминогруппы, а затем конденсацией с пригодным В1-ацилгалогенидным соединением.
Типично, 1,3-дибром-5-фторбензол, растворенный в пригодном растворителе, таком как толуол, бензол и т.п., смешивают с метил(1-метилпиперидин-4-ил)амином, трет-бутоксидом натрия, Рй2йЬа3 и ΒΙΝΑΡ и нагревают, например, в интервале от 50 до 100°С, например приблизительно 80°С, на протяжении примерно 1-3 ч, например, приблизительно 2 ч. Реакцию гасят, например, прибавлением воды или другими пригодными средствами. (3-Бром-5-фторфенил)метил(1-метилпиперидин-4-ил)аминовое промежуточное соединение может быть обработано с использованием обычных процедур, например удаление растворителя, процедур экстракции и/или дополнительной очистки хроматографией и т.д.
(3-Бром-5-фторфенил)метил(1-метилпиперидин-4-ил)аминовое промежуточное соединение потом аминируют в 3-положении бензольного кольца, например, путем проведения реакции промежуточного соединения с ΒΙΝΑΡ, Рй2(йЬа)3. бензгидрилиденамином и трет-бутоксидом натрия в пригодном растворителе, таком как толуол и т.п., под инертной атмосферой в течение примерно 1-3 ч, например приблизительно 2 ч, примерно при 50-100°С, например около 80°С. Полученное промежуточное соединение обрабатывают 1 М НС1 и т.п. в пригодном растворителе, таком как ТГФ, при температуре от 0°С до температуры окружающей среды, предпочтительно при температуре окружающей среды, в течение 1-2 ч, например приблизительно 1 ч. Полученное промежуточное соединение 5-фтор-№метил-№(1-метилпиперидин-
4- ил)бензол-1,3-диамин можно потом выделить и очистить обычными процедурами, такими как, без ограничения, удаление растворителя, экстракция и/или хроматография и т.д.
Конечные соединения могут быть затем синтезированы путем конденсации с В'-ацилхлоридом. Типично, 5-фтораминобензольное промежуточное соединение вводят в реакцию с пригодным
В1-ацилхлоридом, в пригодном растворителе, таком как диоксан, пиридин, ДМФ и т.п., при температуре от температуры окружающей среды до примерно 100°С, предпочтительно в интервале примерно 50100°С, до завершения реакции, например, в течение примерно 1-4 ч, например приблизительно 2 ч. Реакцию затем гасят прибавлением воды и конечный продукт очищают с помощью обычных процедур обработки.
Альтернативно, промежуточное соединение 5-фтор-№метил-№(1-метилпиперидин-4-ил)бензол-
1,3-диамин может быть синтезировано путем проведения реакции 1,3-дифтор-5-нитробензола с метил(1-метилпиперидин-4-ил)амином в присутствии ацетата натрия в пригодном растворителе, таком как этанол и т.п., на протяжении периода примерно 8-16 ч, например приблизительно 12 ч, при 80-120°С, например приблизительно 100°С, в закрытой пробирке. Реакцию потом гасят прибавлением воды и т.п. и промежуточное соединение (3-фтор-5-нитрофенил)метил(1-метилпиперидин-4-ил)амин очищают с помощью обычных процедур обработки. Нитрогруппу затем восстанавливают до аминогруппы, например, путем обработки железом и 1 М НС1 в пригодном растворителе, таком как метанол и т.п., в течение времени примерно от 8 ч до периода с вечера до утра, например приблизительно 16 ч, при температуре в интервале примерно 80-100°С, например приблизительно 100°С. Промежуточное соединение
5- фтор-№метил-№(1-метилпиперидин-4-ил)бензол-1,3-диамин может быть затем выделено и очищено обычными процедурами.
- 11 011274
Схема 7
1, р Бухвальда
2. гидролиз
восстановительное аминирование
Соединения по настоящему изобретению, в которых К3Ь обозначает фтор и К5 обозначает водород, могут быть синтезированы, как показано на схеме 7, где 1,3-дибром-5-фторбензол превращают в
1,3-диаминосоединение, сконденсированное с пригодным КЗ-ацилгалогенидным соединением, с последующим восстановительным аминированием, соответственно, замещенным 4-аминопиперидином.
Типично, 1,3-дибром-5-фторбензол, бензофенонимин, Рй2(йЬа)3, ΒΙΝΑΡ и трет-бутоксид натрия смешивают в пригодном растворителе, таком как толуол, ксилол, 1,4-диоксан и т.п., и нагревают, например, в интервале температур 60-130°С в течение примерно 8-20 ч, например в течение около 15 ч. Реакцию гасят насыщенным раствором NаΗСΟ3, экстрагируют несколько раз органическим растворителем, таким как этилацетат, метилендихлорид и т.п. Органические слои объединяют и растворитель удаляют. Остаток растворяют в пригодном растворителе, таком как ТГФ, эфир, метанол и т.п., и прибавляют водную НС1, например НС1 с концентрацией в интервале 1-6н., например, 5н. НС1. Реакционную смесь перемешивают в течение примерно 1-3 ч при температуре в интервале примерно 0-60°С, например примерно при температуре окружающей среды. Реакционную смесь потом разбавляют разбавленной водной НС1 и экстрагируют системой растворителей этилацетат/гексаны или эквивалентной. Органический слой промывают разбавленной водной НС1 и водный слой потом подщелачивают №ЮН и экстрагируют органическим растворителем, таким как метилендихлорид и т.п. Экстракт осушают, фильтруют, концентрируют и дополнительно очищают хроматографией, получая промежуточное диаминосоединение.
Смесь промежуточного диаминосоединения и требуемого КЗ-ацилхлорида в пригодном растворителе, таком как диоксан, пиридин, ТГФ или ДМФ, с пригодным третичным амином, таким как триэтиламин, Ν-метилморфолин или диизопропилетиламин, перемешивают при температуре в интервале примерно 0-40°С до завершения реакции, например в течение примерно 2-20 ч, например приблизительно 12 ч. Реакцию потом гасят прибавлением разбавленного водного №1ОН. Обычные процедуры обработки и очистки дают амидное промежуточное соединение. Потом прибавляют триацетоксиборгидрид натрия к смеси амидного промежуточного соединения, соответственно 1-замещенного или Ν-защищенного 4-пиперидона, уксусной кислоты и молекулярного сита (типично примерно 4 А), в пригодном растворителе, таком как ТГФ, дихлорэтан, метилендихлорид и т.п. Реакционную смесь перемешивают в течение примерно 8-20 ч, например приблизительно 12 ч, примерно при 0-40°С, например при температуре окружающей среды. Реакцию потом гасят разбавленным водным №ЮН. экстрагируют пригодным органическим растворителем, таким как метилендихлорид, этилацетат и т. п. Органический слой осушают, фильтруют, концентрируют и дополнительно очищают, например, хроматографией, получая требуемый продукт. Если К7 обозначает защитную группу, то используют пригодный способ удаления защиты для получения соединений, в которых К2 обозначает водород. Если требуется, незамещенный пиперидинильный фрагмент может быть впоследствии алкилирован обычными способами восстановительного алкилирования для получения соединений, в которых К2 не является водородом.
Схема 8
2,6-Дигалогенпиридин (Х=С1 или Вг) алкилируют, соответственно, замещенным
4-(метиламино)пиперидином в присутствии основания, такого как карбонат калия, н-бутиллитий, гидрид натрия и т.д. в ДМФ, ацетонитриле, ТГФ и подобных растворителях. Альтернативно,
2,6-дигалогенпиридин может быть обработан ΒΙΝΑΡ (или другим приемлемым лигандом), Рй(ОАс)2, пиперидином и трет-бутоксидом натрия (или другим пригодным основанием) в толуоле (или подобном растворителе) с получением промежуточного соединения 1-метил-4-(№(6-галогенпиридинил)метиламино)пиперидина. Галогенпиридин затем обрабатывают ΒΙΝΑΡ (или другим приемлемым лигандом),
Рй(ОАс)2, бензофенонимином (или другим эквивалентом амина) и трет-бутоксидом натрия (или другим
- 12 011274 пригодным основанием) в толуоле (или подобном растворителе), получая в качестве промежуточного соединения замещенный 4-(Ы-(6-аминопиридинил)метиламино)пиперидин. Этот амин затем ацилируют различными хлорангидридами кислот в пиридине, ТГФ, 1,4-диоксане или подобном растворителе, получая конечный продукт. Аналогично, соединения, в которых К5 обозначает этил или пропил, могут быть получены с использованием соответствующего 4-(этиламино)пиперидина или 4-(пропиламино)пиперидина.
Схема 9
(К.7 = защитная группа)
(необязательно К? отличается от водорода)
Типично, смесь К1-ацилхлорида и 2,6-диаминопиридина в пригодном растворителе, таком как диоксан, ТГФ, ДМФ и т.п., перемешивают при температуре в интервале от примерно температуры окружающей среды до примерно 100°С на протяжении периода примерно 2-20 ч, например приблизительно 12 ч. Обычные процедуры обработки, такие как экстракция, фильтрация и/или хроматография, дают промежуточное соединение н-(6-аминопиридин-2-ил)амид.
Триацетоксиборгидрид натрия потом прибавляют к смеси указанного выше промежуточного соединения с пригодным 1-замещенным 4-пиперидоном, уксусной кислотой и молекулярным ситом в пригодном растворителе, таком как ТГФ, дихлорэтан, метилендихлорид и т.п. Реакционную смесь перемешивают при температуре в интервале примерно 0-40°С, например приблизительно при температуре окружающей среды, в течение примерно 8-20 ч, например около 12 ч. Типично прибавляют другую аликвоту пиперидонового реагента и триацетоксиборгидрид натрия и оставляют для протекания реакции с остатком Ы-(6-аминопиридин-2-ил)амидного промежуточного соединения. Реакцию потом гасят разбавленным водным ΝαΟΗ. Обычные процедуры обработки и очистки дают Ы-(5-пиперидин-4иламино)амидное соединение. Если К7 обозначает требуемый фрагмент К2, то обычные процедуры окончательной очистки используются для получения конечного продукта. Если К7 обозначает защитную группу, то защитную группу удаляют соответствующими процедурами, получая соединения, в которых К2 обозначает водород. Эти соединения могут быть, при необходимости, впоследствии далее алкилированы хорошо известными способами для получения конечных продуктов, в которых К2 не является водо родом.
Следующие синтезы и примеры приведены для того, чтобы лучше пояснить практику настоящего изобретения и не должны каким-либо образом интерпретироваться как ограничивающие его объем.
- 13 011274
Синтезы
Синтез 1. №(3-Аминофенил)-2-хлор-4-фторбензамид
Смешивают 3-нитроанилин (3,0 г, 21,7 ммоль), дихлорметан (100 мл), пиридин (2,11 мл, 26,0 ммоль) и 2-хлор-4-фторбензоилхлорид (3,07 мл, 23,9 ммоль). Перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Фильтруют белый осадок, промывают эфиром (2x10 мл) и высушивают в вакууме, получая 2-хлор-4-фтор-№(3-нитрофенил)бензамид (4,92 г, 77%). Смешивают 2-хлор-4-фтор-И-(3нитрофенил)бензамид (4,92 г, 16,7 ммоль) с этанолом (150 мл), 8пС12-2Н2О (18,9 г, 83,6 ммоль) и концентрированной хлористо-водородной кислотой (8,24 мл, 83,6 ммоль). Перемешивают при кипении с обратным холодильником, в атмосфере азота в течение 2 ч. Нейтрализуют гидроксидом аммония (15 мл). Фильтруют через целит, промывают дихлорметаном (2x15 мл), отделяют фильтрат, экстрагируют дихлорметаном (2x80 мл) и осушают смешанные органические слои над сульфатом магния. Фильтруют и концентрируют досуха, получая названное в заголовке промежуточное соединение в виде беловатого твердого вещества (3,04 г, 69%);
масс-спектр (ионное распыление): т//=265,0 (М+1);
Ή ЯМР (ДМСО-б6): 10,16 (ушир.с, Ν-Н), 7,60 (дд, 1=6,2, 8,6 Гц, 1Н), 7,54 (дд, 1=2,5, 9,0 Гц, 1Н), 7,30 (тд, 1=2,5, 8,5 Гц, 1Н), 7,04 (т, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,93 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,74 (ушир.д, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,29 (дд, 1=2,2, 7,9 Гц, 1Н), 5,10 (ушир.с, 2Н).
Синтез 2. №(3-Аминофенил)-2-хлор-6-фторбензамид
Способом, аналогичным синтезу 1, с использованием 2-хлор-6-фторбензоилхлорида (1,0 г, 3,39 ммоль) получают названное в заголовке промежуточное соединение (820 мг, 91%);
масс-спектр (ионное распыление): 111//=265,1 (М+1);
!Н ЯМР (ДМСО-б6): 10,42 (ушир.с, Ν-Н), 7,50 (тд, 1=6,2 Гц, 8,2 Гц, 1Н), 7,40 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,34 (т, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,03 (т, 1=2,1 Гц, 1Н), 6,94 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,71 (дд, 1=2,1 Гц, 8,0 Гц, 1Н), 6,31 (дд, 1=2,1 Гц, 8,0 Гц, 1Н), 5,13 (ушир.с, 2Н).
Синтез 3. №(3-Аминофенил)-2,6-дифторбензамид
Способом, аналогичным синтезу 1, используя 2,6-дифторбензоилхлорид (1,0 г, 3,59 ммоль), получают названное в заголовке промежуточное соединение (723 мг, 81%);
масс-спектр (ионное распыление): 111//=248,9 (М+1);
Ή ЯМР (ДМСО-б6): 10,44 (ушир.с, Ν-Н), 7,58-7,50 (м, 1Н), 7,24-7,17 (м, 2Н), 7,02 (т, 1=2,0 Гц, 1Н),
6,94 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,72 (ушир.д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,31 (дд, 1=2,1 Гц, 8,0 Гц, 1Н), 5,14 (ушир.с, 2Н). Синтез 4. №(3-Аминофенил)-2,4-дифторбензамид
Способом, аналогичным синтезу 1, используя 2,4-дифторбензоилхлорид (1,0 г, 3,59 ммоль), получают названное в заголовке промежуточное соединение (664 мг, 74%);
масс-спектр (ионное распыление): 111//=248,9 (М+1);
Ή ЯМР (ДМСО-б6): 10,08 (ушир.с, Ν-Н), 7,68 (дд, 1=8,1, 15,1 Гц, 1Н), 7,38 (тд, 1=2,5, 10,2 Гц, 1Н), 7,18 (тд, 1=2,5, 8,5 Гц, 1Н), 7,01 (ушир.с, 1Н), 6,93 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,76 (ушир.д, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,29 (дд, 1=1,9, 8,0 Гц, 1Н), 5,10 (ушир.с, 2Н).
Синтез 5. №(3-Аминофенил)-2,4,6-трифторбензамид
Способом, аналогичным синтезу 1, используя 2,4,6-трифторбензоилхлорид (1,0 г, 3,37 ммоль), получают названное в заголовке соединение (485 мг, 54%);
масс-спектр (ионное распыление): 111//=266,9 (М+1);
- 14 011274 'Н ЯМР (ДМСО-бб): 10,43 (ушир.с, Ν-Н), 7,34 (т, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,99 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 6,94 (т, 1=7,9 Гц, 1Н), 6,70 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,31 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 5,15 (ушир.с, 2Н).
Синтез 6. №(3-Аминофенил)-2-бромбензамид
Способом, аналогичным синтезу 1, используя 2-бромбензоилхлорид (1,0 г, 3,11 ммоль), получают названное в заголовке промежуточное соединение (744 мг, 82%);
масс-спектр (ионное распыление): 111//=293,0 (М+1);
'Н ЯМР (ДМСО-б6): 10,14 (ушир.с, Ν-Н), 7,68 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,50-7,43 (м, 2Н), 7,37 (тд, 1=2,5, 7,3 Гц, 1Н), 7,07 (ушир.с, 1Н), 6,92 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,74 (ушир.д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,29 (ушир.д, 1=8,0 Гц, 1Н), 5,10 (ушир.с, 2Н).
Синтез 7. №(3-Аминофенил)-2-хлорбензамид
Способом, аналогичным синтезу 1, используя 2-хлорбензоилхлорид (4,0 г, 14,5 ммоль), получают названное в заголовке промежуточное соединение (2,8 г, 78%);
масс-спектр (ионное распыление): т^=247,0 (М+1);
'Н ЯМР (ДМСО-б6): 10,16 (ушир.с, Ν-Н), 7,54-7,39 (м, 4Н), 7,06 (ушир.с, 1Н), 6,92 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,74 (ушир.д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,28 (ушир.д, 1=8,3 Гц, 1Н), 5,10 (ушир.с, 2Н).
Синтез 8. №(3-Аминофенил)-2-трифторметоксибензамид
ρ
Способом, аналогичным синтезу 1, используя 2-трифторметоксибензоилхлорид (300 мг, 1,01 ммоль), получают названное в заголовке промежуточное соединение (274 мг, 69%) в виде белой пены;
масс-спектр (ионное распыление): 111//=394,2 (М+1);
'Н ЯМР (СОС13): 8,18 (ушир.с, Ν-Н), 8, 07 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,55 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,45 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,34 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 7,13 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,68 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 6,41 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 3,70-3,63 (ушир.м, 1Н), 3,38-3,28 (ушир.м, 1Н), 3,85-3,77 (ушир.м, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 2,21-2,04 (ушир.м, 4Н), 1,57-1,46 (ушир.м, 2Н).
Синтез 9. трет-Бутиловый сложный эфир [3-(1-метилпиперидин-4-иламино)фенил]карбаминовой кислоты
Прибавляют раствор ди-трет-бутилдикарбоната (5,04 г, 23,11 ммоль) в хлороформе (100 мл+100 мл промывного раствора) к раствору 1,3-фенилендиамина (5,0 г, 46,23 ммоль) в хлороформе (100 мл). Перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Промывают гидроксидом натрия (1н. водн., 200 мл) и отделяют органический слой. Очищают флэш-хроматографией (этилацетат/гексаны, от 1/4 до 1/1), получая трет-бутиловый сложный эфир (3-аминофенил)карбаминовой кислоты (4,17 г, 87%).
Смешивают трет-бутиловый сложный эфир (3-аминофенил)карбаминовой кислоты (0,156 г, 0,756 ммоль), 1-метилпиперидин-4-он (0,093 мл, 0,756 ммоль), триацетоксиборгидрид натрия (208 мг, 0,982 ммоль), уксусную кислоту (0,043 мл, 0,756 ммоль) и дихлорметан (8 мл). Перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Разбавляют дихлорметаном (5 мл) и промывают дважды гидроксидом натрия (10 мл, 1н. водн.). Объединяют органические слои и промывают насыщенным водным №1С1 (10 мл). Осушают над сульфатом магния, фильтруют под разрежением и концентрируют досуха. Очищают флэш-хроматографией на картридже ВюЦщс® с диоксидом кремния, элюируя 20/1 смесью дихлорметана и 2н. аммиака в метаноле, получая форму свободного основания названного в заголовке соединения. Растворяют остаток в диэтиловом эфире и обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода. Растирают полученное смолистое вещество с эфиром, получая названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества;
т.пл. 124-125°С;
масс-спектр (ионное распыление): 111//=306,2 (М+1);
Ή ЯМР (СОС13): 7,06 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,86 (ушир.с, 1Н), 6,51-6,48 (м, 1Н), 6,42 (ушир.с, 1Н), 6,306,27 (м, 1Н), 3,60 (ушир.с, 1Н), 3,30 (ушир.с, 1Н), 2,80 (ушир.д, 1=11,8 Гц, 2Н), 2,31 (с, 3Н), 2,19-2,02 (м,
- 15 011274
4Н), 1,89 (ушир.с, 2Н), 1,52 (с, 9Н).
Синтез 10. трет-Бутиловый сложный эфир {3-[метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]фенил}карбаминовой кислоты
Смешивают трет-бутиловый сложный эфир [3-(1-метилпиперидин-4-иламино)фенил]карбаминовой кислоты (синтез 9, 1,15 г, 3,77 ммоль), метанол (15 мл) и формальдегид (37% водн., 0,92 мл, 11,3 ммоль). Перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин. Охлаждают до 0°С. Прибавляют уксусную кислоту (0,22 мл, 3,77 ммоль) и цианоборгидрид натрия (414 мг, 6,59 ммоль). Перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Концентрируют досуха. Растворяют остаток в 2/1 смеси этилацетата и гексанов (20 мл) и промывают гидроксидом натрия (1н. водн., 2x20 мл). Отделяют органический слой и осушают над сульфатом магния. Фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очищают флэш-хроматографией, элюируя 20/1 смесью дихлорметана и 2 М аммиака в метаноле, получая названное в заголовке соединение (990 мг, 82%);
масс-спектр (ионное распыление): 111//=320,3 (М+1).
Синтез 11. 1-Метил-4-[№(3-аминофенил)-№метиламино]пиперидина тригидрохлорид
Смешивают ацетилхлорид (5 мл) с сухим метанолом (10 мл) при 0°С в атмосфере азота. Перемешивают в течение 1 ч при 0°С. Прибавляют раствор трет-бутилового сложного эфира (3-(метил(1метилпиперидин-4-ил)амино)фенил)карбаминовой кислоты (синтез 10, 990 мг, 3,1 ммоль) в метаноле (2 мл). Перемешивают в течение ночи. Концентрируют при пониженном давлении. Растирают с диэтиловым эфиром (1 мл), получая названное в заголовке промежуточное соединение (671 мг, 66%);
масс-спектр (свободное основание, ионное распыление): 111//=220,3 (М+1).
Анализ:
Вычислено для С13Н24С13№,С13: С, 47,50; Н, 7,36; Ν, 12,78. Найдено: С, 47,28; Н, 7,28; Ν, 12,46.
Синтез 12. 4-(2-Гидроксиэтил)-1-изопропил-1Н-пиразол
Смешивают 2,3-дигидрофуран (25 мл, 0,33 моль) и триэтилортоформиат (93,3 мл, 0,56 моль), а потом медленно прибавляют диэтилэфират трехфтористого бора (2,0 мл, 0,017 моль) при интенсивном перемешивании. Оставляют реакцию для протекания в течение 18 ч. Перегоняют реакционную смесь при 60°С в вакууме 8 мм рт.ст. для удаления избытка 2,3-дигидрофурана и триэтилортоформиата. Нагревают часть остатка (10 г, 45 ммоль) до кипения с обратным холодильником в 1н. НС1 с изопропилгидразином (3,4 г, 45 ммоль). Через 2 ч температуру снижают до 80°С и реакцию перемешивают в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь подщелачивают 1н. №1ОН до рН>12 и разбавляют СН2С12. Отделяют и экстрагируют водный слой СН2С12 (дважды), объединяют органические слои, осушают над Мд§О4 и концентрируют. Хроматография на силикагеле с элюированием градиентом 0-10% (2 М ΝΉ3 в метаноле) в СН2С12 дает названное в заголовке промежуточное соединение в виде твердого вещества коричневого цвета (3,6 г, 52%).
Масс-спектр (ионное распыление): 111//=155,2 (М+1);
!Н ЯМР (ДМСО, м.д.): 7,52 (с, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 4,59 (т, 1=5,5, 10,6 Гц, 1Н), 4,39 (м, 1Н), 3,51 (м, 2Н), 2,51 (м, 2Н), 1,38 (с, 3Н), 1,35 (с, 3Н).
Синтез 13. 2-Хлор-4-фтор-№(4-фтор-3-нитрофенил)бензамид
Смешивают 4-фтор-3-нитроанилин (1,0 г, 6,4 ммоль) с диоксаном (20 мл). Обрабатывают смесь 2-хлор-4-фторбензоилхлоридом (1,6 г, 8,3 ммоль). Перемешивают реакционную смесь в течение ночи при комнатной температуре. Переносят реакционную смесь в этилацетат (220 мл), затем промывают поочередно водной НС1 (1н., 50 мл), водным №1ОН (1н., 50 мл), насыщенным водным №С1 (50 мл). Осушают органический слой над безводным сульфатом натрия, затем выпаривают растворитель при пониженном давлении. Далее очищают остаток хроматографией на силикагеле, используя градиент
- 16 011274
10-30% этилацетата в гексанах, получая названное в заголовке промежуточное соединение (1,7 г, выход 85%);
масс-спектр (ионное распыление): 111//=313,0 (М+1).
Синтез 14. №(3-Амино-4-фторфенил)-2-хлор-4-фторбензамид
Прибавляют 2-хлор-4-фтор-Ы-(4-фтор-3-нитрофенил)бензамид (синтез 11, 1 г, 3,2 ммоль) к теплому раствору (55°С) 8иС12-2Н2О (3,6 г, 16 ммоль) в этаноле (25 мл). Прибавляют концентрированную НС1 (25 мл). Перемешивают и нагревают смесь при 60°С в течение 30 мин. Охлаждают, а затем подщелачивают смесь до рН 14 водным ΝαΟΗ. Экстрагируют продукт три раза этилацетатом (3x150 мл). Объединяют органические слои и осушают над безводным сульфатом натрия. Выпаривают растворитель при пониженном давлении. Далее очищают остаток хроматографией на силикагеле, используя градиент 10-50% этилацетата в гексанах, получая названное в заголовке промежуточное соединение (800 мг, выход 89%);
масс-спектр (ионное распыление): 111//=283,0 (М+1).
Синтез 15. 2,4-Дифтор-Ы-(4-фтор-3-нитрофенил)бензамид
По способу, аналогичному синтезу 13, используя 4-фтор-3-нитроанилин (1,0 г, 6,4 ммоль), диоксан (20 мл) и 2,4-дифторбензоилхлорид (1,46 г, 8,3 ммоль), получают названное в заголовке промежуточное соединение (1,6 г, выход 84%);
масс-спектр (ионное распыление): 111//=297,0 (М+1).
Синтез 16. 2,4-Дифтор-Ы-(3-амино-4-фторфенил)бензамид
По способу, аналогичному синтезу 14, используя 2,4-дифтор-Ы-(4-фтор-3-нитрофенил)бензамид (синтез 13) (1,0 г, 3,38 ммоль), 8иС12-2Н2О (3,8 г, 16,9 ммоль), этанол (25 мл) и концентрированную НС1 (25 мл), получают названное в заголовке промежуточное соединение (803 мг, выход 89%);
масс-спектр (ионное распыление): 111//=267,0 (М+1).
Синтез 17. 1-Метил-4-(3-нитрофениламино)пиперидин
Смешивают 3-нитроанилин (25,0 г, 180,0 ммоль), 1-метил-4-пиперидон (40,9 мл, 360,0 ммоль) и уксусную кислоту (21,7 мл, 360,0 ммоль) в 350 мл дихлорэтана. Перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Прибавляют триацетоксиборгидрид натрия (76,4 г, 360,0 ммоль) несколькими порциями и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 дней. Гасят реакционную смесь прибавлением насыщенного водного NаНСΟз и разделяют между СН2С12 и водой. Доводят водную фазу примерно до рН 8 и экстрагируют 3 раза СН2С12. Смешивают органические фракции и промывают насыщенным водным №С1, осушают над Мд8О4 и концентрируют. Далее очищают хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом 1-10% метанола в этилацетате, получая названное в заголовке промежуточное соединение (23,8 г, выход 56%);
масс-спектр (ионное распыление): т//=236,2 (М+1).
Анализ:
Вычислено для С12Н17ЩО2-0,3Н2О: С, 59,88; Н, 7,37; Ν, 17,45.
Найдено: С, 60,07; Н, 7,18; Ν, 17,09.
Альтернативно, к раствору 3-нитроанилина (360 г, 2,6 моль) в дихлорметане (7,2 л) в атмосфере азота прибавляют триацетоксиборгидрид натрия (1,38 кг, 6,5 моль) порциями в течение 1 ч. После этого прибавляют уксусную кислоту (370 мл, 6,5 моль) с такой скоростью, чтобы Тмас не превышала 25°С, а затем 1-метил-4-пиперидон (450 г, 3,98 моль), который прибавляют в течение 150 мин, поддерживая температуру ниже 25°С. Перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 3 ч. Прибавляют дополнительное количество триацетоксиборгидрида натрия (280 г, 1,32 моль), уксусной кислоты (74 мл, 1,29 моль) и 1-метил-4-пиперидона (90 г, 0,8 моль) и перемешивают смесь в течение ночи при комнатной температуре. Гасят реакционную смесь водой (4 л) и доводят рН до значения в интервале 8-9 с помощью 30% гидроксида натрия. Экстрагируют органический слой и промывают водный слой дихлорметаном
- 17 011274 (2 л). Промывают объединенные органические слои водой (1 л), осушают над Мд804 (100 г) и концентрируют (2х). Фильтруют полученную суспензию, промывают дихлорметаном (500 мл) и концентрируют фильтраты при пониженном давлении (40°С), получая сырой 1-метил-4-(3-нитрофениламино)пиперидин в виде твердого вещества оранжевого цвета (620 г). Суспендируют сырой 1-метил-4-(3нитрофениламино)пиперидин (590 г) в смеси воды (5,9 л) и изопропанола (590 мл). Перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 5 ч. Фильтруют полученные желтые кристаллы, промывают смесью воды (600 мл) и изопропанола (60 мл) и высушивают при пониженном давлении при комнатной температуре в течение ночи, получая 1-метил-4-(3-нитрофениламино)пиперидин (524 г, выход 94%).
Синтез 18. 1-Метил-4-(3-аминофениламино)пиперидина триацетат
Смешивают 1-метил-4-(3-нитрофениламино)пиперидин (синтез 17, 8,2 г, 34,8 ммоль), уксусную кислоту (6,3 г, 110 ммоль) и палладий на угле (10%, 2,1 г) в 300 мл этанола. Откачивают реакционную колбу, заполняют газообразным Н2 (атмосферное давление) и перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Фильтруют через целит, промывают этилацетатом и концентрируют, получая 13,1 г названного в заголовке промежуточного соединения, которое обычно используют для последующих реакций без дополнительной очистки. Небольшой образец амина в форме свободного основания дополнительно очищают путем растворения триацетатной соли в метаноле, нанесения на колонку с 1 г сильного катионообменника (8СХ) (теда Ьопб с1и1®. Уапаи) и промывают метанолом, элюируя 2 М ΝΗ3 в метаноле и концентрируя в вакууме: масс-спектр (ионное распыление);
111// 206,2 (М+1);
'|| ЯМР (СОС13, м.д.) δ: 6,93 (т, 1=7,9, 15,8 Гц, 1Н), 6,03 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 5,94 (с, 1Н), 3,46 (ушир.с, 3Н), 3,24 (ушир.с, 1Н), 2,79 (м, 2Н), 2,28 (с, 3Н), 2,10 (м, 4Н), 1,40 (м, 2Н).
Альтернативно, помещают в сосуд Парра на 2 л 1-метил-4-(3-нитрофениламино)пиперидин (100 г; 0,425 моль), 10% Рб/С (5 г) и метанол (1 л). Встряхивают смесь в течение ночи при начальном давлении водорода 4 атм, поддерживая температуру ниже 35°С. Отделяют катализатор на фильтре и промывают метанолом (100 мл). Концентрируют фильтраты при пониженном давлении, получая 1-метил-4-(3аминофениламино)пиперидин в виде маслянистой жидкости красного цвета (95,7 г, выход 100%), которая со временем кристаллизуется при комнатной температуре.
Синтез 19. 1-Метил-4-(3-хлор-2-фторфениламино)пиперидин
Смешивают 3-хлор-2-фторанилин (4,37 г, 30 ммоль), 1-метилпиперидин-4-он (3,39 г, 30 ммоль), триацетоксиборгидрид натрия (5,26 г, 33 ммоль) и уксусную кислоту (5,4 г, 90 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Разделяют реакционную смесь между дихлорметаном и насыщенным водным №С1, содержащим ΝΠ/ОН, осушают над безводным сульфатом натрия, выпаривают и очищают на колонке с силикагелем (110 г), используя градиент дихлорметана-2 М Ν^, в метаноле, получая 2,34 г названного в заголовке соединения (выход 32%);
масс-спектр (ионное распыление): т/х=243 (М+1);
'11 ЯМР (СОС13): 6,88 (ддд, 1Н), 6,63 (ддд, 1Н), 6,56 (дд, 1Н), 3,85 (ушир.д, 1Н), 3,28 (м, 1Н), 2,80 (м, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 2,13 (м, 2Н), 2,04 (м, 1Н), 1,53 (м, 2Н); (файл: тп4-Ь6к-284-2).
Синтез 20. 2-Фтор-№(1-метилпиперидин-4-ил)бензол-1,3-диамин
Смешивают 1-метил-4-(3-хлор-2-фторфениламино)пиперидин (синтез 19, 0,439 г, 1,8 ммоль), бензофенонимин (0,393 г), Рб2(бЬа)3 (4,1 мг), 2-(дициклогексилфосфино)бифенил (4,7 мг) и трет-бутоксид натрия (0,242 г) с толуолом (5 мл) и нагревают до кипения с обратным холодильником в течение ночи. Растворяют реакционную смесь в метаноле и фильтруют через колонку 8СХ (10 г), промывают метанолом, элюируют продукт 2 М МН3 в метаноле, выпаривают растворитель и далее очищают на колонке с силикагелем (35 г, используя градиент дихлорметана-2 М МН3 в метаноле), получая сырой 1-метил-4-(3бензгидрилиденамино-2-фторфениламино)пиперидин (0,372 г). Прибавляют 1н. НС1 (2 мл) к раствору бензгидрилиденильного промежуточного соединения в ТГФ (10 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Подщелачивают N404 экстрагируют этилацетатом, осушают над безводным сульфатом натрия, выпаривают и очищают на колонке с силикагелем (10 г), используя градиент дихлорметана-2 М Ν^ в метаноле, получая названное в заголовке промежуточное соединение (0,08 г);
масс-спектр (ионное распыление): т/х=224 (М+1);
- 18 011274
Ή ЯМР (С0С13): 6,75 (ддд, 1Н), 6,12 (м, 2Н), 3,70 (ушир.д, 1Н), 3,62 (ушир.с, 2Н), 3,25 (м, 1Н), 2,80 (м, 2Н), 2,29 (с, 3Н), 2,10 (м, 4Н), 1,53 (м, 2Н).
Синтез 21. 1-Метил-4-(№(3-хлор-2-фторфенил)метиламино)пиперидин
Смешивают 1-метил-4-(3-хлор-2-фторфениламино)пиперидин (синтез 19, 0,961 г), формальдегид (37%, 0,973 г), цианоборгидрид натрия (0,917 г) и уксусную кислоту (1,66 г) в метаноле (50 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Прибавляют формальдегид (37%, 0,973 г), цианоборгидрид натрия (0,917 г) и уксусную кислоту (2 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Разделяют реакционную смесь между дихлорметаном и насыщенным водным №С1, осушают над безводным сульфатом натрия, выпаривают и очищают на колонке с силикагелем, используя градиент дихлорметана-2 М ИН3 в метаноле, получая 1,06 г названного в заголовке промежуточного со единения.
Синтез 22. 1-Метил-4-[№(3-амино-2-фторфенил)метиламино]пиперидин
Нагревают смесь 1-метил-4-[№(3-хлор-2-фторфенил)метиламино]пиперидина (синтез 21, 0,77 г), бензофенонимина (0,652 г), Рб2(бЬа)3 (6,9 мг), рацемического ВШАР (7,9 мг) и трет-бутоксида натрия (0,404 г) в толуоле (10 мл) в течение 44 ч. Разбавляют реакционную смесь метанолом, наносят на колонку 8СХ (10 г), промывают метанолом, элюируют продукт 2 М ΝΉ3 в метаноле, выпаривают и очищают на колонке с силикагелем (110 г), используя градиент дихлорметана-2 М ИН3 в метаноле, получая 0,21 г 1-метил-4-[№(3-бензгидрилидениламино-2-фторфенил)метиламино]пиперидина.
Прибавляют 2 мл 1н. НС1 к раствору диамина (0,21 г) и перемешивают в течение 30 мин, подщелачивают ХН4ОН, экстрагируют этилацетатом, осушают над безводным сульфатом натрия, выпаривают и очищают на колонке с силикагелем (10 г), используя градиент дихлорметана-2 М ΝΉ3 в метаноле, получая 44 мг названного в заголовке промежуточного соединения.
Синтез 23. 1-Метил-4-[№(2-фторфенил)метиламино]пиперидин
Смешивают 1-бром-2-фторбензол (3,50 г), 1-метил-4-(метиламино)пиперидин (2,56 г), Рб2(бЬа)3 (0,366 г), рацемического ВШАР (0,498 г) и трет-бутоксида натрия (2,70 г) в толуоле (40 мл) и нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 2 дней. Фильтруют через слой целита, разделяют между дихлорметаном и насыщенным водным №С1, осушают над безводным сульфатом натрия, выпаривают и очищают на колонке с силикагелем (35 г), используя градиент дихлорметана-2 М ΝΉ3 в метаноле, получая 1,1 г названного в заголовке промежуточного соединения.
Синтез 24. 1-Метил-4-[№(2-фтор-3-бромфенил)метиламино]пиперидин
Прибавляют н-бутиллитий (1,6 М в гексанах, 4,3 мл) к раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (0,97 г) в ТГФ (10 мл) при -78°С и перемешивают в течение 30 мин. Прибавляют порциями раствор 1-метил-4-(№(2-фторфенил)метиламино)пиперидина (синтез 23, 1,02 г) в ТГФ (10 мл) и перемешивают в течение 10 мин. Прибавляют по каплям 1,2-дибром-1,1,2,2-тетрахлорэтан (1,50 г) в ТГФ (10 мл) и перемешивают в течение 1 ч. Удаляют охлаждающую баню и перемешивают в течение 30 мин. Разделяют между этилацетатом и насыщенным водным №С1, осушают над безводным сульфатом натрия, выпаривают и очищают на колонке с силикагелем (110 г), используя градиент дихлорметана-2 М ΝΉ3 в метаноле, получая 0,49 г названного в заголовке промежуточного соединения.
Синтез 25. 1-Метил-4-[№(2-фтор-3-аминофенил)метиламино]пиперидин
Смешивают 1-метил-4-[№(2-фтор-3-бромфенил)метиламино]пиперидин (синтез 24, 0,42 г), бензофенонимин (0,303 г), Рб2(бЬа)3 (25 мг), рацемический ΒΙΝΛΡ (35 мг) и трет-бутоксид натрия (0,187 г) в толуоле (10 мл) и нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 3 ч. Разбавляют реакционную смесь метанолом (5 мл), наносят на колонку 8СХ (10 г), промывают метанолом, элюируют 2 М ИН3 в метаноле, выпаривают и далее очищают на колонке с силикагелем (10 г), используя градиент дихлорметана-2 М ЫН3 в метаноле, получая 0,44 г названного в заголовке промежуточного соединения.
- 19 011274
Синтез 26. 1-Метил-4-[Ы-(2-фтор-3-хлорфенил)этиламино]пиперидин
Прибавляют ацетальдегид (0,817 г) к раствору 1-метил-4-(3-хлор-2-фторфениламино)пиперидина (синтез 19, 0,45 г), цианоборгидрида натрия (0,123 г) и трифторуксусной кислоты (0,633 г) в метаноле (20 мл) и нагревают в закрытой пробирке при 80°С в течение 3 дней. Наносят на колонку ЗСХ (10 г), промывают метанолом, элюируют 2 М ΝΉ3 в метаноле, выпаривают и далее очищают на колонке с силикагелем (35 г), используя градиент дихлорметана-2 М ΝΉ3 в метаноле, получая 0,50 г названного в заголовке промежуточного соединения в виде бесцветной маслянистой жидкости;
масс-спектр (электрораспыление) ш/х=271 (М+1);
1Н ЯМР (СРС13): 6,94 (м, 3Н), 3,14 (кв, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,06 (м, 1Н), 2,84 (ушир.д, 2Н), 2,22 (с, 3Н), 1,93 (м, 2Н), 1,74 (м, 4Н), 0,95 (т, 1=7,0 Гц, 3Н).
Синтез 27. 1-Метил-4-[№(2-фтор-3-аминофенил)этиламино]пиперидин
Смешивают 1-метил-4-[Ы-(2-фтор-3-хлорфенил)этиламино]пиперидин (синтез 26, 0,367 г), бензофенонимин (0,295 г), Рб2(бЬа)3 (50 мг), 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил (32 мг) и трет-бутоксид натрия (0,182 г) в толуоле (10 мл) и нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 3 дней. Разбавляют метанолом (5 мл), через 30 мин прибавляют 2 мл 5н. НС1, наносят на колонку ЗСХ (10 г), промывают метанолом, элюируют продукт 2 М ΝΉ3 в метаноле, выпаривают и очищают на колонке с силикагелем (35 г), используя градиент дихлорметана-2 М ΝΉ3 в метаноле, получая 39 мг названного в заголовке соединения;
масс-спектр (электрораспыление) ш/х=252 (М+1).
Синтез 28. 1-Метил-4-[№(3-нитро-5-фторфенил)метиламино]пиперидин
Смешивают 1,3-дифтор-5-нитробензол (1,78 мл, 15,7 ммоль), 1-метил-4-(метиламино)пиперидин (2,74 мл, 18,85 ммоль), ацетат натрия (2,45 г, 29,8 ммоль) и абсолютный этанол (10 мл) в закрытой пробирке. Нагревают и перемешивают при 100°С в течение 16 ч. Охлаждают реакционную смесь до температуры окружающей среды и выливают в воду (100 мл). Экстрагируют этилацетатом (2x100 мл). Промывают объединенные органические слои насыщенным водным раствором №101 (100 мл), осушают над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Очищают остаток флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 10% (2 М ΝΉ3 в метаноле) в СН2С12, получая 0,06 г (1,4%) названного в заголовке промежуточного соединения;
1Н ЯМР (СЭС13): 7,3 (м, 1Н), 7,2 (м, 1Н), 6,7 (м, 1Н), 3,6 (м, 1Н), 3,0 (м, 2Н), 2,8 (с, 3Н), 2,3 (с, 3Н), 2,2 (м, 2Н), 1,9 (м, 2Н), 1,7 (м, 2Н).
Синтез 29. 1-Метил-4-[№(3-амино-5-фторфенил)метиламино]пиперидин
Смешивают 1-метил-4-[№(3-нитро-5-фторфенил)метиламино]пиперидин (синтез 28, 0,06 г,
0,22 ммоль), железную пыль (0,06 г, 1,12 ммоль), метанол (5 мл) и 1 М НС1 (0,22 мл, 0,22 ммоль), перемешивают и нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 18 ч. Охлаждают реакционную смесь до температуры окружающей среды, разбавляют этилацетатом (50 мл) и прибавляют раствор 1н. гидроксида натрия до щелочной реакции (рН 9). Отделяют органический слой, промывают насыщенным водным раствором №С1, осушают над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют, получая 0,036 г (69%) названного в заголовке промежуточного соединения;
Ή ЯМР (СЭС13): 5,9 (м, 1Н), 5,7 (м, 2Н), 3,6 (ушир.с, 2Н), 3,4 (м, 1Н), 2,9 (м, 2Н), 2,7 (с, 3Н), 2,3 (с, 3Н), 2,0 (м, 2Н), 1,8 (м, 2Н), 1,7 (м, 2Н).
Синтез 30. 1-Метил-4-[№(3-бром-5-фторфенил)метиламино]пиперидин
Смешивают 1,3-дибром-5-фторбензол (5,0 г, 19,7 ммоль), 1-метил-4-(метиламино)пиперидин (2,58 мл, 17,7 ммоль), 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (0,49 г, 0,79 ммоль), трет-бутоксид на
- 20 011274 трия (2,57 г, 27,58 ммоль) и толуол (100 мл), перемешивают и нагревают при 80°С. Через 10 мин прибавляют Рб2(бЬа)3 (0,49 г, 0,79 ммоль). Через 3 ч при 80°С охлаждают до температуры окружающей среды. Разбавляют этилацетатом (100 мл) и промывают водой (50 мл). Осушают органический слой над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют до маслянистой жидкости. Очищают остаток флэшхроматографией на силикагеле, элюируя 10% (2 М ХН3-метанол) в СН2С12, получая 2,95 г (55%) названного в заголовке промежуточного соединения;
Ή ЯМР (СБС13): 6,6 (с, 1Н), 6,5 (м, 1Н), 6,3 (м, 1Н), 3,5 (м, 1Н), 2,9 (м, 2Н), 2,7 (с, 3Н), 2,3 (с, 3Н), 2,0 (м, 2Н), 1,8 (м, 2Н), 1,7 (м, 2Н).
Синтез 31. 1-Метил-4-[Ы-(3-амино-5-фторфенил)метиламино]пиперидин
Смешивают 1-метил-4-[Ы-(3-бром-5-фторфенил)метиламино]пиперидин (синтез 30, 2,90 г,
9,63 ммоль), бензофенонимин (1,94 мл, 11,55 ммоль), 2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (0,24 г, 0,39 ммоль), трет-бутоксид натрия (1,26 г, 13,48 ммоль) и толуол (60 мл), перемешивают и нагревают до 80°С. Через 10 мин прибавляют Рб2(бЬа)3 (0,17 г, 0,19 ммоль). Через 3 ч при 80°С охлаждают до температуры окружающей среды. Разбавляют этилацетатом (100 мл) и промывают водой (50 мл). Отделяют органический слой, осушают над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Растворяют этот материал в тетрагидрофуране (120 мл) и обрабатывают раствором 1 М водной хлористо-водородной кислоты (40 мл). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 1 ч прибавляют раствор 2 М гидроксида натрия до щелочной реакции (21 мл). Экстрагируют этилацетатом (2x100 мл). Промывают органический слой насыщенным водным раствором ЫаС1 (75 мл), осушают над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют до маслянистой жидкости. Очищают остаток флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 10% (2 М ЫН3 в метаноле) в СН2С12, получая 1,96 г (86%) названного в заголовке со единения.
Синтез 32. 1,3-Диамино-5-фторбензол
Прибавляют 1,3-дибром-5-фторбензол (5,078 г, 20 ммоль), бензофенонимин (8,700 г, 48 ммоль), Рб2(бЬа)3 (366 мг, 0,4 ммоль), ΒΙΝΑΡ (747 мг, 1,2 ммоль) и трет-бутоксид натрия (4,998 г, 52 ммоль) к толуолу (100 мл). Нагревают реакционную смесь при 80°С в течение 15 ч. Гасят реакцию насыщенным раствором NаНСΟ3. Экстрагируют смесь этилацетатом три раза. Промывают объединенные органические слои насыщенным раствором №С1, осушают над №·ι28Ο.·|. фильтруют и концентрируют, получая остаток. Растворяют остаток в ТГФ (80 мл), прибавляют 5н. НС1 (14 мл) и перемешивают в течение 2 ч. Разбавляют реакционную смесь 0,1н. НС1 и экстрагируют этилацетатом/гексанами (1:2) два раза. Промывают объединенные органические слои один раз 0,1н. НС1, смешивают водные слои, доводят до рН>11 с помощью 5н. №1ОН. Экстрагируют мутную смесь СН2С12 три раза. Объединяют органические слои, осушают над №ь8О+ фильтруют и концентрируют, получая маслянистую жидкость оранжевого цвета. Очищают хроматографией на силикагеле, элюируя 30-60% этилацетата в гексанах, получая названное в заголовке промежуточное соединение в виде маслянистой жидкости желтого цвета (1,955 г, 77%);
масс-спектр (ионное распыление): 111//=127,1 (М+1);
Ή ЯМР (СОС13, м.д.): 5,82 (м, 3Н), 3,67 (ушир.с, 2Н).
Синтез 33. 1-Метил-4-[№(6-бромпиридинил)метиламино]пиперидин
Растворяют 2,6-дибромпиридин (5,0 г, 21,1 ммоль), (±)-ΒΙΝΑΡ (1,09 г, 1,76 ммоль) и Рб2(бЬа)3 (805 мг, 0,88 ммоль) в толуоле (50 мл). Перемешивают и прибавляют 1-метил-4-(метиламино)пиперидин (2,56 мл, 17,6 ммоль), а затем трет-бутоксид натрия (2,37 г, 24,6 ммоль). Нагревают реакционную смесь до 80°С в течение 40 ч. Охлаждают реакционную смесь до комнатной температуры и разделяют между этилацетатом и водой. Отделяют органический слой и экстрагируют водный слой дихлорметаном (2x50 мл). Смешивают органические экстракты, осушают над Мд§О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Загружают остаток на колонку 8СХ и промывают метанолом. Элюируют 2 М аммиаком в метаноле и концентрируют в вакууме. Далее очищают продукт хроматографией на колонке с силикагелем, используя градиент 2-10% (2 М ΝΠ3 в метаноле) в СН2С12, получая названное в заголовке промежуточное соединение (632 мг, 13%);
масс-спектр (ионное распыление): ш//=286,0 (М+1);
Ή ЯМР (СОС13, м.д.) δ: 7,25 (м, 1Н), 6,65 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,35 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,37 (м, 1Н), 2,94 (м, 2Н), 2,85 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 2,13 (м, 2Н), 1,85 (м, 2Н), 1,68 (м, 2Н).
- 21 011274
Синтез 34. 1-Метил-4-|П-(6-аминопиридинил)метиламино]пиперидин
Смешивают 1-метил-4-|П-(6-бромпиридинил)метиламино]пиперидин (1,02 г, 3,59 ммоль) (синтез 33), (±)-ΒΙΝΑΡ (224 мг, 0,36 ммоль) и Рб2(6Ьа)3 (164 мг, 0,18 ммоль) в толуоле (20 мл). Прибавляют к реакции бензофенонимин (723 мкл, 4,31 ммоль) и трет-бутоксид натрия (483 мг, 5,03 ммоль) и нагревают до 80°С в течение 19 ч. Охлаждают реакционную смесь до комнатной температуры и разделяют между этилацетатом и водой. Отделяют органический слой и экстрагируют водный слой дихлорметаном (2x50 мл). Смешивают органические экстракты, осушают (Мд§О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Растворяют остаток в 50 мл 1:1 ТГФ/Н2О и обрабатывают 50 мл водной 1н. НС1 в течение 2 ч. Загружают раствор на колонку 8СХ и промывают поочередно 1:1 ТГФ/Н2О, метанолом и, наконец, 2 М аммиаком в метаноле. Концентрируют основные промывные жидкости в вакууме и очищают остаток хроматографией на колонке с силикагелем, используя градиент 2-10% (2 ΝΉ3 в метаноле) в СН2С12, получая названное в заголовке промежуточное соединение (459 мг, 58%);
масс-спектр (ионное распыление): 111//=221,2 (М+1).
Анализ:
Вычислено для С12Н20Щ-0,1СН2С12: С, 63,51; Н, 8,90; Ν, 24,49. Найдено: С, 63,42; Н, 8,56; Ν, 24,25.
Синтез 35. 1-Метил-4-|П-(6-хлорпиридин-2-ил)метиламино]пиперидин
Растворяют 1-метил-4-(метиламино)пиперидин (10 мл, 68,8 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) и охлаждают до -78°С. Медленно прибавляют к реакционной смеси н-бутиллитий (1,6н. в гексане, 43 мл, 68,8 ммоль) и перемешивают при -78°С в течение 30 мин. Подогревают реакционную смесь до комнатной температуры и перемешивают в течение 30 мин. Затем охлаждают реакционную смесь до -78°С и прибавляют 2,6-дихлорпиридин (11,2 г, 75,7 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл). Перемешивают реакционную смесь при -78°С в течение 15 мин, подогревают до комнатной температуры, а затем нагревают до 60°С в течение 19 ч. Охлаждают реакционную смесь до комнатной температуры и разделяют между этилацетатом и водой. Отделяют органический слой и экстрагируют водный слой дихлорметаном (2x50 мл). Объединяют органические экстракты, осушают (Мд§О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают остаток хроматографией на колонке с силикагелем, используя градиент 2-10% (2 М ΝΉ3 в метаноле) в СН2С12, получая названное в заголовке промежуточное соединение (11,91 г, 72%);
масс-спектр (ионное распыление): 111//=240,1 (М+1);
!Н ЯМР (СПС13, м.д.) δ: 7,34 (т, 1=7,6, 16,0 Гц, 1Н), 6,50 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,33 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 4,41 (м, 1Н), 2,94 (м, 2Н), 2,86 (с, 3Н), 2,32 (с, 3Н), 2,15 (м, 2Н), 1,84 (м, 2Н), 1,68 (м, 2Н).
Синтез 36. 1-Метил-4-|П-(6-аминопиридин)метиламино]пиперидин
Помещают 1-метил-4-|П-(6-хлорпиридин-2-ил)метиламино]пиперидин (синтез 35, 1,62 г,
6,76 ммоль), (±)-ΒΙΝΑΡ (420 мг, 0,68 ммоль) и Рб2(бЬа)3 (310 мг, 0,34 ммоль) в толуол (15 мл). Прибавляют к реакции бензофенонимин (1,36 мл, 8,11 ммоль) и трет-бутоксид натрия (910 мг, 9,46 ммоль) и нагревают до 80°С в течение 20 ч. Охлаждают реакцию до комнатной температуры и разделяют между этилацетатом и водой. Отделяют органический слой и экстрагируют водный слой дихлорметаном (2x50 мл). Смешивают органические экстракты, осушают над Мд§О4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Загружают остаток на колонку 8СХ, промывают метанолом, элюируют 2 М аммиаком в метаноле и концентрируют в вакууме. Растворяют остаток в 50 мл 1:1 ТГФ/Н2О и обрабатывают 50 мл 1н. НС1 в течение 2 ч. Загружают раствор на колонку 8СХ и промывают поочередно 1:1 ТГФ/Н2О, метанолом и, наконец, 2 М аммиаком в метаноле. Концентрируют щелочные промывные жидкости в вакууме и очищают остаток хроматографией на колонке с силикагелем, используя градиент 2-10% (2 М ΝΉ3 в метаноле) в СН2С12, получая названное в заголовке промежуточное соединение (1,38 г, 93%);
масс-спектр (ионное распыление): 111//=221,1 (М+1);
1Н ЯМР (СПС13, м.д.) δ: 7,23 (т, 1=9,2, 17,2 Гц, 1Н), 5,86 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 5,78 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 4,46 (м, 1Н), 4,13 (ушир.с, 2Н), 2,94 (м, 2Н), 2,81 (с, 3Н), 2,31 (с, 3Н), 2,11 (м, 2Н), 1,84 (м, 2Н), 1,65 (м, 2Н).
- 22 011274
Синтез 37. №(6-Аминопиридин-2-ил)-4-фторбензамид
Смешивают триэтиламин (15,8 мл, 111,0 ммоль) и 2,6-диаминопиридин (6,5 г, 59,6 ммоль) в диоксане (200 мл). Прибавляют малыми порциями 4-фторбензоилхлорид (5,46 мл, 44,7 ммоль). После завершения прибавления перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Выливают в воду и разбавляют этилацетатом и водой. Отделяют и дважды экстрагируют водный слой СН2С12, объединяют органические фракции, осушают над Мд§04 и концентрируют. Хроматографируют на силикагеле, элюируя градиентом 0-10% (2 М ΝΗ3 в метаноле) в СН2С12, получая названное в заголовке промежуточное соединение (8,91 г, 86,3%);
масс-спектр (ионное распыление): 111//=232,3 (М+1).
Анализ:
Вычислено для С12Н1(№0Е-0,1Н20: С, 61,85; Н, 4,41; Ν, 18,03. Найдено: С, 61,75; Н, 4,08; Ν, 17,66.
Синтез 38. №(6-Аминопиридин-2-ил)-2-хлор-4-фторбензамид
По способу, аналогичному синтезу 37, используя 2-хлор-4-фторбензоилхлорид, получают названное в заголовке промежуточное соединение в виде твердого вещества желтовато-коричневого цвета; масс-спектр (ионное распыление): 111//=266,2 (М+1).
Анализ:
Вычислено для С12Н<№0С1Г: С, 54,25; Н, 3,41; Ν, 15,82.
Найдено: С, 53,98; Н, 3,23; Ν, 15,54.
Синтез 39. трет-Бутиловый сложный эфир 4-[6-(4-фторбензоиламино)пиридин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты
Помещают №(6-аминопиридин-2-ил)-4-фторбензамид (синтез 37, 2 г, 8,3 ммоль) и
1-Ьос-4-пиперидон (15,0 г, 83 ммоль) в 1,2-дихлорэтан (20 мл). Перемешивают в течение 1 ч, затем прибавляют триацетоксиборгидрид натрия (4,38 г, 20,8 ммоль). После перемешивания в течение 36 ч гасят 1н. №10Н и разбавляют СН2С12. Отделяют и экстрагируют водный слой дважды СН2С12, объединяют органические слои, осушают над Мд§04 и концентрируют. Разбавляют остаток в СН2С12 и наносят на две 10 г колонки 8СХ. Промывают колонку поочередно СН2С12, а затем метанолом. Элюируют продукт 2 М ΝΠ3 в метаноле. Концентрируют и хроматографируют на силикагеле, элюируя градиентом 0-10% (2 М ΝΠ3 в метаноле) в СН2С12, получая названное в заголовке промежуточное соединение 3,11 г (90%);
масс-спектр (ионное распыление): 111//=415,4 (М+1);
т.пл. 82,7°С.
Синтез 40. трет-Бутиловый сложный иламино] пиперидин-1 -карбоновой кислоты эфир 4-[6-(2-хлор-4-фторбензоиламино)пиридин-2-
По способу, аналогичному синтезу 39, используя №(6-аминопиридин-2-ил)-2-хлор-4-фторбензамид (синтез 38, 2,0 г, 7,5 ммоль), получают названное в заголовке промежуточное соединение в виде белого твердого вещества;
масс-спектр (ионное распыление): 111//=449,4 (М+1);
т.пл. 82,0°С.
- 23 011274
Синтез 41. трет-Бутиловый сложный ил] метиламино }пиперидин-1 -карбоновой кислоты эфир 4-{ [6-(4-фторбензоиламино)пиридин-2-
Помещают трет-бутиловый сложный эфир 4-[6-(4-фторбензоиламино)пиридин-2иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты (синтез 39, 3,1 г, 7,4 ммоль) и формальдегид (37% в воде) (6,1 мл, 74 ммоль) в метанол (10 мл) и перемешивают в течение 36 ч. Прибавляют цианоборгидрид натрия (2,3 г, 37,0 ммоль) и перемешивают в течение 2 ч. Гасят реакцию 1н. №ОН и разбавляют СН2С12. Отделяют и экстрагируют водный слой дважды СН2С12 и один раз смесью 3:1 СНС13:изопропанол. Объединяют органические фракции, осушают над Мд8О4 и концентрируют. Хроматографируют на силикагеле, элюируя градиентом 0-10% (2 М ΝΉ3 в метаноле) в СН2С12, получая названное в заголовке промежуточное соединение (0,97 г, 30,6%);
масс-спектр (ионное распыление): 111//=429,4 (М+1);
т.пл. 77,7°С.
Синтез 42. трет-Бутиловый сложный эфир 4-{[6-(2-хлор-4-фторбензоиламино)пиридин-2ил] метиламино }пиперидин-1 -карбоновой кислоты
По способу, аналогичному синтезу 41, используя трет-бутиловый сложный эфир 4-[6-(2-хлор-4фторбензоиламино)пиридин-2-иламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты (синтез 40, 2,11 г, 4,6 ммоль), получают названное в заголовке промежуточное соединение в виде белого твердого вещества;
масс-спектр (ионное распыление): 111//=463,3 (М+1);
т.пл. 79,1°С.
Синтез 43. №(6-Аминопиридин-2-ил)-2,4,6-трифторбензамид
Смешивают 2,4,6-трифторбензоилхлорид (3,891 г, 20 ммоль), 2,6-диаминопиридин (6,548 г, 60 ммоль) и диоксан (25 мл) и перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре с последующим нагреванием при 40°С в течение ночи. Разбавляют реакционную смесь СН2С12 (100 мл) и промывают 0,1н. раствором №ОН. Экстрагируют водный слой три раза СН2С12. Объединяют органические слои, осушают над №28О4, фильтруют и концентрируют до остатка. Хроматографируют на силикагеле, элюируя градиентом 40-50% этилацетата в гексанах, получая названное в заголовке промежуточное соединение (3,95 г, 74%);
масс-спектр (ионное распыление): 111//=267,9 (М+1);
'11 ЯМР (СЭС13, м.д.): 8,28 (ушир.с, 1Н), 7,66 (д, 1Н), 7,52 (т, 1Н), 6,78 (м, 2Н), 6,31 (д, 1Н), 4,36 (ушир.с, 2Н).
Синтез 44. №(6-Аминопиридин-2-ил)ацетамид
Растворяют 2,6-диаминопиридин (9,822 г, 90 ммоль) в диоксане (100 мл) и охлаждают до 0°С. Медленно прибавляют ацетилхлорид (2,355 г, 2,1 мл, 30 ммоль) и перемешивают в течение 1 ч при 0°С. Удаляют ледяную баню и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Гасят реакционную смесь насыщенным раствором NаНСО3, экстрагируют три раза этилацетатом. Объединяют органические слои, осушают над №28О4, фильтруют и концентрируют, получая твердое вещество. Хроматография на силикагеле с элюированием градиентом 60-70% этилацетата в гексанах дает названное в заголовке промежуточное соединение (3,45 г, 76%);
масс-спектр (ионное распыление): 111//=152,1 (М+1);
'11 ЯМР (СЭС13, м.д.): 7,49 (м, 3Н), 6,28 (д, 1Н), 4,31 (ушир.с, 2Н), 2,19 (с, 3Н).
- 24 011274
Синтез 45. №(6-Аминопиридин-2-ил)-2-хлорбензамид
По способу, аналогичному синтезу 44, используя 2-хлорбензоилхлорид (875 мг, 5,0 ммоль), получают названное в заголовке промежуточное соединение в виде белого твердого вещества (1,172 г, 95%);
масс-спектр (ионное распыление) 111//=247,9 (М+1);
1Н ЯМР (СИС13, м.д.): 8,37 (с, 1Н), 7,72 (м, 2Н), 7,44 (м, 4Н), 6,31 (д, 1Н), 4,36 (ушир.с, 2Н).
Синтез 46. №(6-Аминопиридин-2-ил)-2-бромбензамид
По способу, аналогичному синтезу 44, используя 2-бромбензоилхлорид (1,097 г, 5,0 ммоль), получают названное в заголовке промежуточное соединение в виде белого твердого вещества (1,445 г, 99%);
масс-спектр (ионное распыление): 111//=291,9 (М+1);
Ή ЯМР (СПС13, м.д.): 8,27 (ушир.с, 1Н), 7,65 (м, 4Н), 7,34 (м, 2Н), 6,29 (д, 1Н), 4,36 (ушир.с, 2Н). Синтез 47. (6-Аминопиридин-2-ил)амид циклогексанкарбоновой кислоты
По способу, аналогичному синтезу 44, используя циклогексанкарбонилхлорид (733 мг, 5,0 ммоль), получают названное в заголовке промежуточное соединение в виде белого твердого вещества (1,137 г, 100%);
масс-спектр (ионное распыление): 111//=242,0 (М+Να);
Ή ЯМР (СПС13, м.д.): 7,97 (с, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,43 (дд, 1Н), 6,23 (дд, 1Н), 4,40 (ушир.с, 2Н), 2,18 (м, 1Н), 1,81 (м, 4Н), 1,66 (1Н), 1,46 (2Н), 1,20 (м, 3Н).
Синтез 48. №(6-Аминопиридин-2-ил)-2-хлор-6-фторбензамид
Растворяют 2,6-диаминопиридин (1,3 г, 12 ммоль) в диоксане (30 мл). Прибавляют 2-хлор-6фторбензоилхлорид (768 мг, 4 ммоль). Перемешивают в атмосфере азота (40°С, 64 ч). Переносят реакционную смесь в этилацетат (150 мл). Промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (80 мл). Осушают над безводным сульфатом натрия. Удаляют растворитель при пониженном давлении и очищают хроматографией (силикагель, 10% этилацетат/гексаны), получая названное в заголовке промежуточное соединение (820 мг, выход 78%);
масс-спектр (ионное распыление): 111//=266,0 (М+1).
Синтез 49. №(6-Аминопиридин-2-ил)-3-хлор-2,6-дифторбензамид
По способу, аналогичному синтезу 48, используя 3-хлор-2,6-дифторбензоилхлорид (840 мг, 4 ммоль), получают названное в заголовке промежуточное соединение (761 мг, выход 67%);
масс-спектр (ионное распыление): 111//=284,0 (М+1).
Синтез 50. №(6-Аминопиридин-2-ил)-2,6-дифтор-3-метилбензамид
По способу, аналогичному синтезу 48, используя 2,6-дифтор-3-метилбензоилхлорид (760 мг, 4 ммоль), получают названное в заголовке промежуточное соединение (669 мг, выход 64%);
масс-спектр (ионное распыление): 111//=264,1 (М+1).
Синтез 51. №(6-Аминопиридин-2-ил)-2,4-дифторбензамид
По способу, аналогичному синтезу 48, используя 2,4-дифторбензоилхлорид (704 мг, 4 ммоль, перемешивают при 25°С в течение 16 ч), получают названное в заголовке промежуточное соединение (625 мг, выход 63%);
- 25 011274 масс-спектр (ионное распыление): т/х=250,0 (М+1). Синтез 52. №(6-Аминопиридин-2-ил)-2,6-дихлорбензамид
По способу, аналогичному синтезу 48, используя 2,6-диаминопиридин (2,6 г, 24 ммоль), диоксан (75 мл) и 2,6-дихлорбензоилхлорид (1,68 г, 8 ммоль, перемешивают при 25°С в течение 16 ч), получают названное в заголовке промежуточное соединение (1,5 г, выход 66%);
масс-спектр (ионное распыление): т/х=282,0 (М+1).
Синтез 53. №(6-Аминопиридин-2-ил)-2,6-дифторбензамид
По способу, аналогичному синтезу 48, используя 2,6-диаминопиридин (2,6 г, 24 ммоль), диоксан (75 мл) и 2,6-дифторбензоилхлорид (1,4 г, 8 ммоль) (перемешивают при 25°С в течение 16 ч), получают названное в заголовке промежуточное соединение (1,5 г, выход 75%);
масс-спектр (ионное распыление): т//=250,1 (М+1).
Синтез 54. №(6-Аминопиридин-2-ил)-2,4-дихлорбензамид
По способу, аналогичному синтезу 48, используя 2,4-дихлорбензоилхлорид (838 мг, 4 ммоль, перемешивают при 0-25°С в течение 16 ч), получают названное в заголовке промежуточное соединение (621 мг, выход 56%);
масс-спектр (ионное распыление): т/х=282,0 (М+1).
Синтез 55. №(6-Аминопиридин-2-ил)-2,4,6-трихлорбензамид
По способу, аналогичному синтезу 48, используя 2,6-диаминопиридин (2,6 г, 12 ммоль), диоксан (80 мл) и 2,4,6-трихлорбензоилхлорид (1,95 г, 8 ммоль, перемешивают при 0-25°С в течение 16 ч), получают названное в заголовке промежуточное соединение (1,0 г, выход 39%);
масс-спектр (ионное распыление): т/х=316,0 (М+1).
Примеры
Пример 1. 2-Хлор-4-фтор-№[3-(1-метилпиперидин-4-иламино)фенил]бензамида дигидрохлорид
Смешивают 2-хлор-4-фтор-№(3-аминофенил)бензамид (синтез 1, 200 мг, 0,756 ммоль),
1-метилпиперидин-4-он (0,093 мл, 0,756 ммоль), триацетоксиборгидрид натрия (208 мг, 0,982 ммоль), уксусную кислоту (0,043 мл, 0,756 ммоль) и дихлорметан (8 мл). Перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Разбавляют дихлорметаном (5 мл) и промывают дважды гидроксидом натрия (10 мл, 1н., водн.). Объединяют органические слои и промывают насыщенным водным №1С1 (10 мл). Осушают над сульфатом магния, фильтруют под разрежением и концентрируют досуха. Очищают флэшхроматографией на картридж Вю1аде® с двуокисью кремния, элюируя смесью 20/1 дихлорметана и 2н. аммиака в метаноле, получая форму свободного основания названного в заголовке соединения (239 мг, 87%). Растворяют остаток в диэтиловом эфире и обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода. Растирают полученное смолистое вещество с эфиром, получая названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (31 мг);
т.пл. 180°С;
масс-спектр (свободное основание, ионное распыление): т/х=362,1 (М+1);
'Н ЯМР (свободное основание, СИС13): 7,80-7,75 (м, 2Н), 7,23 (ушир.с, 1Н), 7,19 (дд, 1=2,4, 8,3 Гц, 1Н), 7,13 (т, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,08 (дд, 1=2,4, 8,3 Гц, 1Н), 6,67 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,41 (дд, 1=2,0, 8,3 Гц, 1Н), 3,68 (ушир.д, 1=7,9 Гц, 1Н), 3,36 (ушир.с, 1Н), 2,92-2,81 (ушир.м, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 2,82-2,17 (ушир.м, 2Н), 2,10 (ушир.д, 1=13,0 Гц, 2Н), 1,64-1,51 (ушир.м, 2Н).
- 26 011274
Анализ:
Вычислено для С19Н23С13Р№О: С, 51,95; Н, 5,39; Ν, 9,57.
Найдено: С, 52,03; Н, 5,46; Ν, 9,17.
Альтернативно, к раствору 1-метил-4-(3-аминофениламино)пиперидина (92 г, 17 ммоль) и триэтиламина (156 мл, 39 ммоль) в сухом ТГФ (1 л) прибавляют по каплям 2-хлор-4-фторбензоилхлорид (3,6 г, 18,6 ммоль) в атмосфере азота в течение 1 ч, поддерживая Тмас между 20 и 26°С. Перемешивают суспензию при комнатной температуре в течение 1 ч. Гасят реакционную смесь водой (100 мл) и 30% №1ОН (40 мл), получая двухфазный раствор (рН ~8-9). Экстрагируют метил-трет-бутиловым эфиром (500 мл), промывают органический слой водой (100 мл), осушают над Мд§О4 и концентрируют при пониженном давлении, получая 2-хлор-4-фтор-Ы-[3-(1-метилпиперидин-4-иламино)фенил]бензамид в виде аморфного твердого вещества. Суспендируют твердое вещество в метил-трет-бутиловом эфире (400 мл) и кипятят смесь с обратным холодильником в течение 2 ч. Охлаждают смесь до комнатной температуры, прибавляют циклогексан (100 мл) и метил-трет-бутиловый эфир (250 мл). Фильтруют полученные кристаллы, промывают метил-трет-бутиловым эфиром (160 мл) и высушивают при пониженном давлении при 50°С в течение ночи, получая 2-хлор-4-фтор-Ы-(3-(1-метилпиперидин-4-иламино)фенил)бензамид в виде белого порошка (123 г, выход 76%).
Пример 1А. 2-Хлор-4-фтор-Ы-[3-(1-метилпиперидин-4-иламино)фенил]бензамид, соль фумаровой кислоты.
Фумаровую кислоту (170 мг; 1,46 ммоль) прибавляют к суспензии 2-хлор-4-фтор-Ы-[3-(1метилпиперидин-4-иламино)фенил]бензамида (свободное основание по примеру 1, 500 мг, 1,38 ммоль) в изопропаноле (5 мл) при комнатной температуре. Суспензию нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждают до комнатной температуры и продолжают перемешивать в течение 2 ч. Кристаллы фильтруют, промывают изопропанолом (2x0,5 мл) и высушивают при пониженном давлении при 40°С, получая белое твердое вещество (665 мг, выход 100%). Эти кристаллы (100 мг; 0,21 ммоль) ресуспендируют в воде (1 мл) и перемешивают при комнатной температуре. Примерно через 5 мин после перемешивания суспензия превращается в гомогенный раствор оранжевого цвета, после чего появляются мелкие кристаллы (примерно через 10 мин). Смесь оставляют при перемешивании на ночь. Суспензию затем фильтруют, твердое вещество промывают водой (0,1 мл) и высушивают при пониженном давлении, получая названное в заголовке соединение в виде твердого вещества чисто белого цвета (76 мг, выход 76%).
Пример 2. 2-Хлор-4-фтор-Ы-{3-[№циклопропилкарбонил-Ы-(1-метилпиперидин-4-ил)амино]фенил}бензамида гидрохлорид
НС1
Смешивают 2-хлор-4-фтор-Ы-[3-(1 -метилпиперидин-4-иламино)фенил]бензамида дигидрохлорид (пример 1, 48 мг, 0,134 ммоль), диоксан (1 мл) и циклопропилкарбонилхлорид (0,013 мл, 0,148 ммоль). Встряхивают и нагревают (106°С) в устройстве 1-Кет® КеасИоп В1оск в течение 2 ч. Загружают на колонку 8СХ (Уапап) и элюируют 2 М аммиаком в метаноле, получая форму свободного основания названного в заголовке соединения (54 мг, 93%). После получения соли по методике, аналогичной описанной в примере 1, получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (47 мг);
т.пл. 133-136°С;
масс-спектр (свободное основание, ионное распыление): 111//=430,1 (М+1);
1Н ЯМР (свободное основание, СОС13): 8,31 (ушир.с, Ν-Н), 7,76 (дд, 1=6,0, 8,6 Гц, 1Н), 7,61-7,56 (м, 2Н), 7,38 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,19 (дд, 1=2,4, 8,3 Гц, 1Н), 7,09 (тд, 1=2,4, 8,2 Гц, 1Н), 6,96 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 4,62-4,53 (м, 1Н), 2,80 (ушир.д, 1=11,5 Гц, 2Н), 2,20 (с, 3Н), 2,05 (тд, 1=2,2, 12,1 Гц, 2Н), 1,83-1,69 (ушир.м, 2Н), 1,59-1,37 (ушир.м, 2Н), 1,21-1,13 (м, 1Н), 0,99-0,89 (ушир.м, 2Н), 0,56 (ушир.д, 1=7,4 Гц, 2Н).
Анализ:
Вычислено для С23Н26С12Р№О2-0,8Н2О: С, 57,46; Н, 5,79; Ν, 8,74.
Найдено: С, 57,16; Н, 5,73; Ν, 8,70.
Пример 3. 2-Хлор-4-фтор-Ы-{3-[№циклобутанкарбонил-№(1-метилпиперидин-4-ил)амино]фенил}бензамида гидрохлорид
НС1
По способу, аналогичному примеру 2, используя циклобутилкарбонилхлорид (0,017 мл,
0,148 ммоль), получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (свободное
- 27 011274 основание, 46 мг, 78%; гидрохлорид, 30 мг);
масс-спектр (свободное основание, ионное распыление): 111//=444,2 (М+1);
1Н ЯМР (свободное основание, СОС13): 8,29 (ушир.с, Ν-Н), 7,77 (дд, 1=6,0, 8,8 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,50-7,48 (ушир.с, 1Н), 7,34 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,19 (дд, 1=2,4, 8,5 Гц, 1Н), 7,09 (тд, 1=2,3, 8,2 Гц, 1Н), 4,56 (тт, 1=4,2, 12,1 Гц, 1Н), 2,89-2,76 (м, 3Н), 2,32-2,18 (м, 5Н), 2,06 (тд, 1=2,1, 12,1 Гц, 2Н), 1,82-1,64 (ушир.м, 6Н), 1,54-1,32 (ушир.м, 2Н).
Анализ:
Вычислено для С24Н28С12Е№О2-1,0Н2О: С, 57,83; Н, 6,07; Ν, 8,43.
Найдено: С, 57,77; Н, 5,97; Ν, 8,36.
Пример 4. 2-Хлор-6-фтор-И-[3-(1-метилпиперидин-4-иламино)фенил]бензамида дигидрохлорид
НС1 на
По способу, аналогичному примеру 1, используя 2-хлор-6-фтор-И-(3-аминофенил)бензамид (синтез 2, 300 мг, 1,133 ммоль), получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (свободное основание, 358 мг, 87%; дигидрохлорид 415 мг);
т.пл. 192-194°С;
масс-спектр (свободное основание, ионное распыление): 111//=362,0 (М+1);
1Н ЯМР (свободное основание, СОС13): 7,41 (ушир.с, Ν-Н), 7,38-7,32 (м, 1Н), 7,24 (ушир.с, 1Н), 7,13 (т, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,08 (тд, 1=0,9, 8,5 Гц, 1Н), 6,66 (дд, 1=2,0, 8,0 Гц, 1Н), 6,41 (дд, 1=2,1, 8,0 Гц, 1Н), 3,69 (ушир.д, 1=7,9 Гц, 1Н), 3,35 (ушир.с, Ν-Н), 2,88-2,80 (ушир.м, 2Н), 2,33 (с, 3Н), 2,19 (ушир.т, 1=11,2 Гц, 2Н), 2,12-2,05 (ушир.м, 2Н), 1,61-1,50 (ушир.м, 2Н).
Анализ:
Вычислено для С19Н23С13Е№О: С, 52,49; Н, 5,33; Ν, 9,66.
Найдено: С, 52,24; Н, 5,43; Ν, 9,27.
Пример 5. 2,6-Дифтор-Н-[3-(1-метилпиперидин-4-иламино)фенил]бензамида дигидрохлорид
НС1 на
По способу, аналогичному примеру 1, используя 2,6-дифтор-И-(3-аминофенил)бензамид (синтез 3, 300 мг, 1,208 ммоль), получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (свободное основание, 355 мг, 85%; дигидрохлорид 411 мг);
т.пл. 198°С (разл.);
масс-спектр (свободное основание, ионное распыление): 111//=346,0 (М+1);
1Н ЯМР (свободное основание, СОС13): 7,55 (ушир.с, Ν-Н), 7,45-7,36 (м, 1Н), 7,24 (т, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,12 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,99 (т, 1=8,1 Гц, 2Н), 6,66 (дд, 1=1,4, 7,8 Гц, 1Н), 6,40 (дд, 1=2,0, 8,0 Гц, 1Н), 3,67 (ушир.д, 1=8,1 Гц, 1Н), 3,34 (ушир.с, Ν-Н), 2,83 (ушир.д, 1=11,0 Гц, 2Н), 2,32 (с, 3Н), 2,18 (ушир.т, 1=11,6 Гц, 2Н), 2,08 (ушир.д, 1=12,7 Гц, 2Н), 1,59-1,48 (м, 2Н).
Анализ:
Вычислено для С19Н23С12Р^3О: С, 54,55; Н, 5,54; Ν, 10,04.
Найдено: С, 54,78; Н, 5,69; Ν, 9,78.
Пример 6. 2,4-Дифтор-Н-[3-(1-метилпиперидин-4-иламино)фенил]бензамида дигидрохлорид
НС1
НС1
По способу, аналогичному примеру 1, используя 2,4-дифтор-И-(3-аминофенил)бензамид (синтез 4, 307 мг, 1,236 ммоль), получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (свободное основание 394 мг, 92%; дигидрохлорид 394 мг);
т.пл. 262°С (разл.);
масс-спектр (свободное основание, ионное распыление): 111//=346,0 (М+1);
Ή ЯМР (свободное основание, СПС13): 8,20-8,02 (м, 2Н), 7,14 (т, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,05 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,00-6,93 (м, 1Н), 6,92-6,80 (м, 1Н), 6,63 (дд, 1=1,3, 7,9 Гц, 1Н), 6,33 (дд, 1=1,9, 7,9 Гц, 1Н), 3,58 (ушир.д, 1=8,1 Гц, 1Н), 3,27 (ушир.с, Ν-Ε), 2,73 (ушир.д, 1=11,8 Гц, 2Н), 2,22 (с, 3Н), 2,07 (ушир.т, 1=11,1 Гц, 2Н), 2,01 (ушир.д, 1=12,9 Гц, 2Н), 1,50-1,35 (м, 2Н).
Пример 7. 2,4,6-Трифтор-И-[3-(1-метилпиперидин-4-иламино)фенил]бензамида дигидрохлорид
НС1
НС1
- 28 011274
По способу, аналогичному примеру 1, используя 2,4,6-трифтор-Ы-(3-аминофенил)бензамид (синтез
5, 290 мг, 1,089 ммоль), получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (свободное основание 355 мг, 90%; длгидрохлорид 355 мг);
т.пл. 257°С (разл.);
масс-спектр (свободное основание, ионное распыление): т//=364,0 (М+1);
'Н ЯМР (свободное основание, СОС13): 7,43 (ушир.с, Ν-Н), 7,13 (т, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,05 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,69 (т, 1=8,2 Гц, 2Н), 6,57 (дд, 1=1,4, 7,8 Гц, 1Н), 6,33 (дд, 1=1,9, 8,1 Гц, 1Н), 3,59 (ушир.д, 1=8,0 Гц, 1Н), 3,25 (ушир.с, Ν-Н), 2,72 (ушир.д, 1=11,8 Гц, 2Н), 2,22 (с, 3Н), 2,06 (ушир.т, 1=11,2 Гц, 2Н), 2,00 (ушир.д, 1=11,7 Гц, 2Н), 1,50-1,35 (м, 2Н).
Пример 8. 2-Бром-Ы-[3-(1-метилпиперидин-4-иламино)фенил]бензамида дигидрохлорид
По способу, аналогичному примеру 1, используя 2-бром-Ы-(3-аминофенил)бензамид (синтез 6, 304 мг, 1,044 ммоль), получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (свободное основание 377 мг, 93%; дигидрохлорид 395 мг);
т.пл. 192-193°С;
масс-спектр (свободное основание, ионное распыление): т//=388,1 (М+1);
'Н ЯМР (свободное основание, СОС13): 7,65-7,60 (м, 2Н), 7,57 (ушир.с, Ν-Н), 7,40 (тд, 1=1,1, 7,5 Гц, 1Н), 7,31 (тд, 1=1,7, 7,8 Гц, 1Н), 7,24 (ушир.т, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,13 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,67 (дд, 1=1,5, 7,9 Гц, 1Н), 6,40 (дд, 1=2,0, 8,1 Гц, 1Н), 3,68 (ушир.д, 1=7,9 Гц, 1Н), 3,38-3,29 (ушир.м, 1Н), 2,82 (ушир.д, 1=11,2 Гц, 2Н), 2,31 (с, 3Н), 2,17 (ушир.т, 1=11,2 Гц, 2Н), 2,08 (ушир.д, 1=12,9 Гц, 2Н), 1,58-1,47 (м, 2Н).
Анализ:
Вычислено для С19Н24ВгСШ3О-0,25Н2О: С, 49,00; Н, 5,30; Ν, 9,02.
Найдено: С, 49,11; Н, 5,36; Ν, 8,69.
Пример 9. 2-Хлор-Ы-[3-(1-метилпиперидин-4-иламино)фенил]бензамида дигидрохлорид
По способу, аналогичному примеру 1, используя 2-хлор-Ы-(3-аминофенил)бензамид (синтез 7, 300 мг, 1,216 ммоль), получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (свободное основание 331 мг, 79%; дигидрохлорид 333 мг);
т.пл. 206-208°С;
масс-спектр (свободное основание, ионное распыление): т//=344,0 (М+1);
'Н ЯМР (свободное основание, СОС13): 7,75 (ушир.с, Ν-Н), 7,73 (дд, 1=2,0, 7,3 Гц, 1Н), 7,46-7,34 (м, 3Н), 7,25 (ушир.т, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,13 (т, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,68 (дд, 1=1,3, 7,9 Гц, 1Н), 6,40 (дд, 1=2,0, 8,2 Гц, 1Н), 3,67 (ушир.д, 1=7,7 Гц, 1Н), 3,39-3,29 (ушир.м, 1Н), 2,83 (ушир.д, 1=11,0 Гц, 2Н), 2,32 (с, 3Н), 2,18 (ушир.т, 1=11,5 Гц, 2Н), 2,09 (ушир.д, 1=12,5 Гц, 2Н), 1,59-1,48 (ушир.м, 2Н).
Анализ:
Вычислено для С19Н24С13№,О-0,5Н2О: С, 53,60; Н, 5,92; Ν, 9,87.
Найдено: С, 53,94; Н, 5,91; Ν, 9,70.
Пример 10. 2-Трифторметокси-Ы-[3-(1-метилпиперидин-4-иламино)фенил]бензамида дигидрохлорид
По способу, аналогичному примеру 1, используя 2-трифторметокси-Ы-(3-аминофенил)бензамид (синтез 8, 300 мг, 1,013 ммоль), получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (свободное основание 274 мг, 69%; дигидрохлорид 325 мг);
т.пл. 159-162°С;
масс-спектр (свободное основание, ионное распыление): 111//=394,2 (М+1);
'Н ЯМР (свободное основание, СОС13): 8,18 (ушир.с, Ν-Н), 8,07 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,55 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,45 (т, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,34 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,21 (ушир.с, 1Н), 7,13 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,68 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 6,41 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 3,67 (ушир.д, 1=7,1 Гц, 1Н), 3,38-3,28 (ушир.м, 1Н), 2,81 (ушир.д, 1=9,5 Гц, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 2,22-2,04 (ушир.м, 4Н), 1,58-1,46 (ушир.м, 2Н).
- 29 011274
Пример 11. 2,6-Дифтор-Ы-{3-Щ-метил-Ы-(1-метилпиперидин-4-ил)амино]фенил}бензамида дигидрохлорид
Смешивают 1-метил-4-Щ-(3-аминофенил)-Ы-метиламино]пиперидин (синтез 11, 101 мг, 0,307 ммоль), дихлорметан (6 мл) и пиридин (0,125 мл, 1,535 ммоль) при 0°С. Прибавляют неразбавленный 2,6-дифторбензоилхлорид (0,048 мл, 0,384 ммоль) и продолжают перемешивание в течение 1 ч. Разбавляют дихлорметаном (5 мл) и промывают гидроксидом натрия (1н., водн., 2x8 мл). Объединяют органические слои, осушают над сульфатом магния, фильтруют под разрежением и концентрируют досуха. Очищают флэш-хроматографией, элюируя смесью 20/1 дихлорметана/(2н. аммиака в метаноле), получая форму свободного основания названного в заголовке соединения (88 мг, 80%). После приготовления соли по способу, аналогичному описанному в примере 1, получают названное в заголовке соединение в виде твердого вещества желтого цвета (89 мг);
масс-спектр (свободное основание, ионное распыление): 111//=360,1 (М+1);
Ή ЯМР (свободное основание, СПС13): 7,56 (ушир.с, 1Н), 7,44-7,34 (м, 2Н), 7,20 (т, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,00 (т, 1=8,2 Гц, 2Н), 6,78 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,59 (дд, 1=2,2 Гц, 8,2 Гц, 1Н), 3,71-3,63 (ушир.м, 1Н), 3,143,04 (ушир.м, 2Н), 2,82 (с, 3Н), 2,41 (ушир.с, 3Н), 2,11-1,97 (ушир.м, 2Н), 1,79 (ушир.д, 1=13 Гц, 2Н).
Пример 12. 2-Хлор-4-фтор-Ы-{3-Щ-метил-Ы-(1-метилпиперидин-4-ил)амино]фенил}бензамида дигидрохлорид
По способу, аналогичному примеру 11, используя 2-хлор-4-фторбензоилхлорид (0,049 мл, 0,384 ммоль), получают названное в заголовке соединение (свободное основание 102 мг, 89%; дигидрохлорид 67 мг, белое твердое вещество);
т.пл. 172°С;
масс-спектр (свободное основание, ионное распыление): т//=376,1 (М+1);
Ή ЯМР (свободное основание, СПС13): 7,80-7,76 (м, 2Н), 7,30 (ушир.с, Ν-Н), 7,22-7,18 (м, 2Н), 7,09 (тд, 1=2,4 Гц, 8,1 Гц, 1Н), 6,80 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,60 (дд, 1=2,1 Гц, 8,4 Гц, 1Н), 3,68-3,58 (м, 1Н), 3,03 (ушир.д, 1=11,0 Гц, 2Н), 2,82 (с, 3Н), 2,36 (с, 3Н), 2,23-2,15 (ушир.м, 2Н), 2,01-1,89 (ушир.м, 2Н), 1,76 (ушир.д, 1=12,0 Гц, 2Н).
Анализ:
Вычислено для С20Н25С13Е№О-0,25Н2О: С, 53,53; Н, 5,61; Ν, 9,36.
Найдено: С, 53,19; Н, 5,79; Ν, 9,36.
Пример 13. 2,4,6-Трифтор-Ы-{3-|П-метил-М-(1-метилпиперидин-4-ил)амино]фенил}бензамида дигидрохлорид
Загружают 1-метил-4-Щ-(3-аминофенил)-Ы-метиламино]пиперидин тригидрохлорид (синтез 11, 240 мг, 1,094 ммоль) в метаноле (2 мл) в колонку 8СХ (картридж на 2 г, Уапап). Элюируют аммиаком (2,0 М в метаноле), получая соответствующее свободное основание. Концентрируют досуха. Растворяют полученную бурую маслянистую жидкость в диоксане (2 мл) и делят раствор на две аликвоты (2х 1 мл). К одной из аликвот прибавляют диоксан (1 мл). Прибавляют неразбавленный 2,4,6-трифторбензоилхлорид (0,052 мл, 0,401 ммоль). Встряхивают и нагревают при 106,5°С в течение 2 ч. Охлаждают до температуры окружающей среды и загружают в колонку 8СХ (картридж 1 г, Уапап). Элюируют аммиаком (2,0 М в метаноле). Очищают далее методом флэш-хроматографии, используя смесь 20/1 дихлорметана и 2,0 М аммиака в метаноле, получая форму свободного основания названного в заголовке соединения (86 мг, 62%). Используя способ образования соли, аналогичный примеру 1, получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (99 мг);
т.пл. 199-200°С;
масс-спектр (свободное основание, ионное распыление): т//=378,2 (М+1);
'Н ЯМР (свободное основание, СОС13): 7,44 (ушир.с, Ν-Н), 7,31 (ушир.с, 1Н), 7,19 (т, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,80-6,73 (м, 3Н), 6,60 (дд, 1=2,2 Гц, 8,3 Гц, 1Н), 3,64 (тт, 1=4,0 Гц, 11,9 Гц, 1Н), 3,05 (ушир.д, 1=10,8 Гц, 2Н), 2,81 (с, 3Н), 2,38 (с, 3Н), 2,28-2,17 (ушир.м, 2Н), 2,06-1,92 (ушир.м, 2Н), 1,76 (ушир.д, 1=12,2 Гц, 2Н).
- 30 011274
Пример 14. 2-Хлор-6-фтор-№{3-Щ-метил-№(1-метилпиперидин-4-ил)амино]фенил}бензамида дигидрохлорид
По способу, аналогичному примеру 13, используя 2-хлор-6-фторбензоилхлорид (0,052 мл, 0,401 ммоль), получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (свободное основание 100 мг, 73%; дигидрохлорид 114 мг);
т.пл. 214-217°С;
масс-спектр (свободное основание, ионное распыление): 111//=376,2 (М+1);
Ή ЯМР (свободное основание, СОС13): 7,44 (ушир.с, Ν-Н), 7,39-7,32 (м, 2Н), 7,27-7,24 (м, 1Н), 7,21 (т, 6=8,1 Гц, 1Н), 7,09 (т, 1=8,5 Гц, 1Н), 6,80 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,60 (дд, 1=2,3, 8,4 Гц, 1Н), 3,72-3,63 (м, 1Н), 3,09 (ушир.д, 1=10,1 Гц, 2Н), 2,82 (с, 3Н), 2,41 (с, 3Н), 2,33-2,22 (ушир.м, 2Н), 2,12-1,99 (ушир.м, 2Н), 1,79 (ушир.д, 1=11,9 Гц, 2Н).
Анализ:
Вычислено для С20Н25С13РЩО: С, 53,53; Н, 5,61; Ν, 9,36.
Найдено: С, 53,85; Н, 5,72; Ν, 8,99.
Синтез 56. трет-Бутиловый сложный эфир 4-[3-(2-хлор-4-фторбензоиламино)фениламино]-
По способу, аналогичному примеру 1, используя 1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидон (158 мг, 0,793 ммоль), получают форму свободного основания названного в заголовке соединения (288 мг, 97%) в виде беловатой пены;
масс-спектр (ионное распыление): 111//=446,2 (М-1);
'|| ЯМР (СБС13): 7,81 (ушир.с, Ν-Н), 7,76 (дд, 1=6,1 Гц, 8,4 Гц, 1Н), 7,27 (ушир.с, 1Н), 7,19 (дд, 6=2,3 Гц, 8,4 Гц, 1Н), 7,15 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,09 (тд, 1=2,3, 8,2 Гц, 1Н), 6,72 (ушир.д, 1=7,7 Гц, 1Н), 6,45 (ушир.д, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,09-3,99 (ушир.м, 1Н), 3,50-3,41 (ушир.м, 1Н), 2,92 (ушир.т, 1=11,7 Гц, 2Н), 2,092,01 (ушир.м, 2Н), 1,46 (с, 9Н), 1,71-1,54 (ушир.м, 2Н), 1,39-1,33 (ушир.м, 2Н).
Пример 15. 2-Хлор-4-фтор-И-[3-(пиперидин-4-иламино)фенил]бензамида дигидрохлорид
Смешивают ацетилхлорид (5 мл) и сухой метанол (10 мл) при 0°С в атмосфере азота. Перемешивают в течение 1 ч при 0°С. Прибавляют раствор трет-бутилового сложного эфира 4-[3-(2-хлор-4-фторбензоиламино)фениламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты (синтез 56, 72 мг, 0,161 ммоль) в метаноле (2 мл). Перемешивают в течение ночи. Концентрируют при пониженном давлении. Растирают с диэтиловым эфиром (1 мл), получая в виде бледно-желтой пены названное в заголовке соединение;
т.пл. 255-257°С;
масс-спектр (ионное распыление): 111//=348,2 (М+1).
Анализ:
Вычислено для С18Н21С13Ж3О-1,0Н2О: С, 49,28; Н, 5,28; Ν, 9,58.
Найдено: С, 49,15; Н, 4,96; Ν, 9,56.
Пример 16. 2-Хлор-Н-{3-Щ-метил-И-(1-метилпиперидин-4-ил)амино]фенил}бензамида дигидрохлорид
Смешивают 2-хлор-И-[3-(1-метилпиперидин-4-иламино)фенил]бензамида дигидрохлорид (пример 9, 100 мг, 0,240 ммоль), метанол (3 мл) и формальдегид (37% водн., 0,195 мл, 2,39 ммоль). Перемешивают при комнатной температуре в течение 45 мин. Охлаждают до 0°С. Прибавляют уксусную кислоту (0,412 мл, 7,20 ммоль) и цианоборгидрид натрия (26 мг, 0,420 ммоль). Перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Концентрируют досуха. Растворяют остаток в 2/1 смеси этилацетата и гексанов (8 мл) и промывают гидроксидом натрия (1н., водн., 2x6 мл). Отделяют органический слой и осушают над сульфатом магния. Фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очищают флэшхроматографией, элюируя 20/1 смесью дихлорметана и 2 М аммиака в метаноле, получая форму свобод
- 31 011274 ного основания названного в заголовке соединения (69 мг, 80%). По способу образования соли, аналогичному примеру 1, получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (83 мг, белое твердое вещество);
масс-спектр (свободное основание, ионное распыление): 111//=358,2 (М+1);
Ή ЯМР (свободное основание, СПС13): 7,97 (ушир.с, Ν-Н), 7,66 (дд, 1=1,7, 7,5 Гц, 1Н), 7,42-7,27 (м, 4Н), 7,17 (т, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,82 (дд, 1=1,5, 8,2 Гц, 1Н), 6,57 (дд, 1=2,3, 8,4 Гц, 1Н), 3,59 (тт, 1=3,9, 11,7 Гц, 1Н), 2,90 (ушир.д, 1=11,7 Гц, 2Н), 2,78 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 2,05 (тд, 1=2,3, 12,0 Гц, 2Н), 1,82 (кв.д, 1=3,9, 12,0 Гц, 2Н), 1,70 (ушир.д, 1=12,0 Гц, 2Н).
Анализ:
Вычислено для С20Н26С13№!О-0,25Н2О: С, 55,18; Н, 6,14; Ν, 9,65.
Найдено: С, 55,03; Н, 6,11; Ν, 9,26.
Пример 17. 2-Бром-Ы-{3-[№метил-Н-(1-метилпиперидин-4-ил)амино]фенил}бензамида дигидрохлорид нс,
НС1
По способу, аналогичному примеру 16, используя 2-бром-Ы-[3-(1-метилпиперидин-4иламино)фенил]бензамида дигидрохлорид (пример 8, 100 мг, 0,217 ммоль), получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (свободное основание 62 мг, 71%; дигидрохлорид 73 мг);
т.пл. 196-197°С;
масс-спектр (свободное основание, ионное распыление): т//=402,2 (М+1);
Ή ЯМР (свободное основание, СПС13): 7,76 (ушир.д, 1=11,3 Гц, Ν-Н), 7,66-7,57 (м, 2Н), 7,42-7,16 (м, 4Н), 6,88-6,81 (м, 1Н), 6,63-6,56 (м, 1Н), 3,67-3,55 (ушир.м, 1Н), 2,98-2,89 (ушир.м, 2Н), 2,79 (ушир.с, 3Н), 2,27 (ушир.с, 3Н), 2,13-2,02 (ушир.м, 2Н), 1,92-1,78 (ушир.м, 2Н), 1,77-1,68 (ушир.м, 2Н).
Анализ:
Вычислено для С20Н26ВгС12№О-0,5Н2О: С, 49,61; Н, 5,62; Ν, 8,68.
Найдено: С, 49,84; Н, 5,85; Ν, 8,36.
Пример 18. 2,4-Дифтор-Н-{3-[№метил-И-(1-метилпиперидин-4-ил)амино]фенил}бензамида дигидрохлорид
ИС1
НС1
По способу, аналогичному примеру 16, используя 2,4-дифтор-И-[3-(1-метилпиперидин-4иламино)фенил]бензамида дигидрохлорид (пример 6, 100 мг, 0,239 ммоль), получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (свободное основание 79 мг, 92%; дигидрохлорид 94 мг);
т.пл. 165-168°С;
масс-спектр (свободное основание, ионное распыление): т//=360,3 (М+1);
1Н ЯМР (свободное основание, СОС13): 8,28 (ушир.д, 1=13,8 Гц, Ν-Н), 8,21-8,12 (ушир.м, 1Н), 7,297,23 (ушир.м, 1Н), 7,19 (т, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,06-6,77 (ушир.м, 3Н), 6,60 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 3,65-3,53 (ушир.м, 1Н), 2,99-2,88 (ушир.м, 2Н), 2,81 (ушир.с, 3Н), 2,30 (ушир.с, 3Н), 2,09 (ушир.т, 1=11,0 Гц, 2Н), 1,92-1,78 (ушир.м, 2Н), 1,73 (ушир.д, 1=11,0 Гц, 2Н).
Анализ:
Вычислено для С20Н25С12Р^3О: С, 55,56; Н, 5,83; Ν, 9,72.
Найдено: С, 55,62; Н, 5,95; Ν, 9,69.
Синтез 57. трет-Бутиловый сложный эфир 4-{№[3-(2-хлор-4-фторбензоиламино)фенил]метиламино }пиперидин-1-карбоновой кислоты
По способу, аналогичному примеру 16, используя трет-бутиловый сложный эфир 4-[3-(2-хлор-4фторбензоиламино)фениламино]пиперидин-1-карбоновой кислоты (синтез 56, 165 мг, 0,368 ммоль), получают форму свободного основания названного в заголовке соединения (169 мг, 99%);
масс-спектр (ионное распыление): т//=462,2 (М+1);
Ή ЯМР (СРС13): 8,13 (ушир.с, Ν-Н), 7,67 (дд, 1=6,0, 8,6 Гц, 1Н), 7,31 (ушир.т, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,18 (т, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,13 (дд, 1=2,3, 8,6 Гц, 1Н), 7,01 (тд, 1=2,3, 8,2 Гц, 1Н), 6,83 (ушир.д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,59 (дд, 1=2,3, 8,4 Гц, 1Н), 4,24-4,14 (ушир.м, 2Н), 3,72 (тт, 1=3,8, 11,5 Гц, 1Н), 2,76-2,73 (м, 5Н), 1,74-1,56
- 32 011274 (ушир.м, 4Н), 1,45 (с, 9Н).
Пример 19. 2-Хлор-4-фтор-{№[3-(№пиперидин-4-ил)метиламино]фенил}бензамида дигидрохлорид
По способу, аналогичному примеру 15, используя трет-бутиловый сложный эфир 4-{№[3-(2-хлор-4фторбензоиламино)фенил]метиламино}пиперидин-1-карбоновой кислоты (синтез 57, 169 мг,
0,366 ммоль), получают названное в заголовке соединение в виде беловатого твердого вещества;
масс-спектр (ионное распыление): т/х=362,1 (М+1);
'Н ЯМР (свободное основание, СОС13): 7,84 (ушир.с, Ν-Н), 7,68 (дд, 1=6,1, 8,6 Гц, 1Н), 7,21-7,19 (м, 1Н), 7,15-7,09 (м, 2Н), 7,00 (тд, 1=2,3, 8,2 Гц, 1Н), 6,75 (ушир.д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,54 (дд, 1=2,1, 8,4 Гц, 1Н), 3,68-3,59 (ушир.м, 1Н), 3,25-3,08 (ушир.м, 2Н), 2,74 (с, 3Н), 2,73-2,62 (ушир.м, 2Н), 1,81-1,60 (ушир.м, 4Н).
Анализ:
Вычислено для С19Н23С13Е№0-0,1Н20: С, 52,27; Н, 5,36; Ν, 9,63.
Найдено: С, 52,60; Н, 5,75; Ν, 9,29.
Пример 20. 2-Хлор-4-фтор-И-[3-(1-этилпиперидин-4-иламино)фенил]бензамида дигидрохлорид
По способу, аналогичному примеру 1, используя 1-этилпиперидин-4-он (0,102 мл, 0,756 ммоль), получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (143 мг, 50%);
масс-спектр (свободное основание, ионное распыление): т/х=376,1 (М+1);
'Н ЯМР (свободное основание, СГОСЬ): 7,77 (ушир.с, Ν-Н), 7,76 (дд, 1=6,1, 8,7 Гц, 1Н), 7,21 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 7,18 (дд, 1=2,5, 8,3 Гц, 1Н), 7,12 (т, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,08 (тд, 1=2,5, 8,3 Гц, 1Н), 6,67 (ушир.д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,40 (дд, 1=2,0, 8,1 Гц, 1Н), 3,67 (ушир.д, 1=8,0 Гц, 1Н), 3,39-3,29 (ушир.м, 1Н), 2,92-2,85 (ушир.м, 2Н), 2,42 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,16-2,05 (ушир.м, 4Н), 1,55-1,44 (ушир.м, 2Н), 1,09 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
Пример 21. 2-Хлор-4-фтор-И-[3-(1-пропилпиперидин-4-иламино)фенил]бензамида дигидрохлорид
По способу, аналогичному примеру 1, используя 1-пропилпиперидин-4-он (0,114 мл, 0,756 ммоль), получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (262 мг, 89%);
масс-спектр (свободное основание, ионное распыление): т/х=390,2 (М+1);
'Н ЯМР (свободное основание, СОС13): 7,89 (ушир.с, Ν-Н), 7,71 (дд, 1=6,0, 8,7 Гц, 1Н), 7,19 (ушир.т, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,16 (дд, 1=2,5, 8,6 Гц, 1Н), 7,11 (т, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,05 (тд, 1=2,5, 8,1 Гц, 1Н), 6,68 (ушир.д, 1=8,0 Гц, 1Н), 6,39 (дд, 1=2,0, 8,0 Гц, 1Н), 3,67 (ушир.д, 1=7,8 Гц, 1Н), 3,36-3,26 (ушир.м, 1Н), 2,86 (ушир.д, 1=11,6 Гц, 2Н), 2,32-2,27 (м, 2Н), 2,14-2,02 (ушир.м, 4Н), 1,56-1,43 (ушир.м, 4Н), 0,89 (т, 1=7,4 Гц, 3Н).
Пример 22. 2-Хлор-4-фтор-И-{3-[№(1-пропилпиперидин-4-ил)метиламино]фенил}бензамида дигидрохлорид
По способу, аналогичному примеру 16, используя 2-хлор-4-фтор-И-[3-(1-пропилпиперидин-4иламино)фенил]бензамида дигидрохлорид (пример 21, 71 мг, 0,153 ммоль), получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (43 мг, 69%);
масс-спектр (свободное основание, ионное распыление): т/х=404,1 (М+1);
'Н ЯМР (свободное основание, СЭС13): 7,87 (ушир.с, Ν-Н), 7,64 (дд, 1=6,1, 8,6 Гц, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 7,14-7,07 (м, 2Н), 6,97 (тд, 1=2,3, 8,2 Гц, 1Н), 6,75 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 6,51 (дд, 1=2,1, 8,6 Гц, 1Н), 3,54 (тт, 1=3,8, 11,7 Гц, 1Н), 2,97 (ушир.д, 1=11,4 Гц, 2Н), 2,73 (с, 3Н), 2,27-2,22 (м, 2Н), 1,98 (ушир.т, 1=11,7 Гц, 2Н), 1,80 (ушир.кв.д, 1=3,5, 12,5 Гц, 2Н), 1,66 (ушир.д, 1=11,7 Гц, 2Н), 1,51-1,41 (м, 2Н), 0,83 (т, 1=7,4 Гц, 3Н).
- 33 011274
Пример 23. 2-Хлор-4-фтор-Ы-{3-Щ-[1-[2-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)этил]пиперидин-4ил]метиламино]фенил}бензамида дигидрохлорид
Смешивают 1-изопропил-2-гидроксиэтил-1Н-пиразол (синтез 10, 2 г, 12,9 ммоль) и триэтиламин (3,6 мл, 25,9 ммоль) в 30 мл ТГФ. Прибавляют метансульфонилхлорид (1,3 мл, 15,6 ммоль) и перемешивают в течение 36 ч. Разбавляют водой и этилацетатом. Отделяют и экстрагируют водный слой СН2С12 (2 раза).
Органические слои объединяют, осушают над Мд§О4 и концентрируют в вакууме. Берут часть этой неочищенной смеси (55 мг, 0,237 ммоль) и смешивают с 2-хлор-4-фтор-Ы-{3-Щ-(пиперидин-4ил)метиламино]фенил}бензамида дигидрохлоридом (пример 19, 78 мг, 0,179 ммоль), карбонатом калия (99 мг, 0,716 ммоль) и ацетонитрилом (3 мл). Перемешивают и нагревают при 80°С в течение ночи. Охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через пробку из диоксида кремния. Концентрируют фильтрат. Очищают флэш-хроматографией, элюируя 20/1 смесью СН2С12 и 2,0 М аммиака в метаноле. Растворяют остаток в диэтиловом эфире и обрабатывают эфирным раствором хлористого водорода. Растирают полученное смолистое вещество с эфиром, получая названное в заголовке соединение в виде беловатого твердого вещества (53 мг, 60%);
масс-спектр (свободное основание, ионное распыление): т/х=498,1 (М+1);
'Н ЯМР (свободное основание, СПС13): 7,79 (ушир.с, Ν-Н), 7,78 (дд, 1=6,0, 8,7 Гц, 1Н), 7,35 (с, 1Н),
7,29 (ушир.с, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 7,23-7,18 (м, 2Н), 7,09 (тд, 1=2,5, 8,2 Гц, 1Н), 6,80 (ушир.д, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,61 (дд, 1=2,3, 8,3 Гц, 1Н), 4,44 (с, 1=6,4 Гц, 1Н), 3,69-3,60 (ушир.м, 1Н), 3,11 (ушир.д, 1=11,0 Гц, 2Н), 2,83 (с, 3Н), 2,71-2,64 (ушир.м, 2Н), 2,60-2,55 (ушир.м, 2Н), 2,21-2,11 (ушир.м, 2Н), 1,94-1,83 (ушир.м, 2Н), 1,81-1,74 (ушир.м, 2Н), 1,48 (д, 1=6,4 Гц, 6Н).
Пример 24. 2-Хлор-4-фтор-Ы-[3-(1-метилпиперидин-4-иламино)-4-фторфенил]бензамида гидрохлорид
Под инертной атмосферой перемешивают смесь 2-хлор-4-фтор-Ы-(3-амино-4-фторфенил)бензамида (синтез 14, 481 мг, 1,7 ммоль), 1-метил-4-пиперидона (384 мг, 42 мл, 3,4 ммоль), 1,2-дихлорэтана (15 мл), порошкообразных молекулярных сит 4 А (1 г) в течение 15 мин. Прибавляют ледяную уксусную кислоту (306 мг, 0,3 мл, 5,1 ммоль). Через 1 ч прибавляют триацетоксиборгидрид натрия (900 мг, 4,25 ммоль). Оставляют реакцию для протекания в течение ночи. Выливают реакционную смесь в этилацетат (200 мл) и промывают один раз водным №1ОН (2н., 30 мл). Отделяют органический слой, осушают над безводным сульфатом натрия, удаляют растворитель при пониженном давлении. Далее очищают остаток хроматографией на силикагеле, используя градиент 4-6% (2 М ΝΉ3 в метаноле) в СН2С12, получая форму свободного основания названного в заголовке соединения (443 мг, выход 69%). Превращают продукт в его НС1-соль путем растворения в СН2С12 и обработки избытком 1,0 М НС1 в диэтиловом эфире. Прибавляют дополнительное количество эфира для осаждения названного в заголовке соединения в виде белого твер дого вещества;
масс-спектр (ионное распыление): т//=380,2 (М+1);
Анализ:
Вычислено для СЩ^ОЕ^О-НОЩО: С, 52,54; Н, 5,34; Ν, 9,68.
Найдено: С, 52,93; Н, 5,29; Ν, 9,65; ЬУ 653915.
'Н ЯМР (метанол-б4) δ: 7,72 (дд, 1Н), 7,60 (м, 1Н), 7,37 (дд, 1Н), 7,14 (м, 3Н), 3,74 (м, 1Н), 3,62 (д, 2Н), 3,30 (дд, 2Н), 2,88 (с, 3Н), 2,36 (д, 2Н), 1,93 (м, 2Н).
Пример 25. 2,4-Дифтор-Ы-[3-(1-метилпиперидин-4-иламино)-4-фторфенил]бензамида гидрохлорид
По процедуре, подобной примеру 24, используя 2,4-дифтор-Ы-(3-амино-4-фторфенил)бензамид (синтез 16, 452 мг, 1,7 ммоль), 1-метил-4-пиперидон (384 мг, 42 мл, 3,4 ммоль), 1,2-дихлорэтан (15 мл), порошкообразные молекулярные сита 4 А (1 г), ледяную уксусную кислоту (306 мг, 0,3 мл, 5,1 ммоль),
- 34 011274 триацетоксиборгидрид натрия (900 мг, 4,25 ммоль), получают форму свободного основания названного в заголовке соединения (434 мг, выход 70%) и названное в заголовке соединение;
масс-спектр (ионное распыление): т/х=364,1 (М+1).
Анализ:
Вычислено для С19Н20Р3^О-НС1-Н2О: С, 54,61; Н, 5,55; Ν, 10,06.
Найдено: С, 54,48; Н, 5,36; Ν, 9,93;
Ή ЯМР (метанол-б6) δ: 7,79 (м, 1Н), 7,63 (д, 1Н), 7,11 (м, 4Н), 3,74 (м, 1Н), 3,62 (д, 2Н), 3,30 (дд, 2Н), 2,88 (с, 3Н), 2,36 (д, 2Н), 1,93 (м, 2Н).
Пример 26. 3-Метил-Ы-[3-(1-метилпиперидин-4-иламино)фенил]бутирамида гидрохлорид
Смешивают 1-метил-4-(3-аминофениламино)пиперидина триацетат (синтез 18, 460 мг, 1,17 ммоль) и СН2С12 (13 мл); перемешивают и охлаждают до 0°С. Прибавляют изовалерилхлорид (135 мкл, 1,05 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Загружают в картридж 5 г 8СХ (теда Ьопб с1и1®, Уапап). Промывают смолу метанолом, затем элюируют продукт 2 М аммиаком в метаноле. Концентрируют в вакууме и хроматографируют на силикагеле, элюируя градиентом 1-15% (2 М аммиака в метаноле) в СН2С12. Концентрируют в вакууме. Растворяют очищенную маслянистую жидкость (115 мг, выход отдельного вещества 38%) в метаноле, прибавляют твердый ХН4С1 (21,2 мг, 1 экв.) и озвучивают раствор при комнатной температуре в течение 15 мин. Концентрируют в вакууме, получая названное в заголовке соединение;
масс-спектр (ионное распыление): т/х=290,2 (М+1).
Анализ:
Вычислено для С17Н28СШ3О-0,1Н2О: С, 62,31; Н, 8,67; Ν, 12,82.
Найдено: С, 62,32; Н, 8,78; Ν, 12,56.
Пример 27. 4-Фтор-Ы-[3-(1-метилпиперидин-4-иламино)фенил]бензамида гидрохлорид
По способу, аналогичному примеру 26, используя 4-фторбензоилхлорид, получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (127 мг);
масс-спектр (ионное распыление): т/х=328,1 (М+1).
Анализ:
Вычислено для С19Н23С1Р№!О-0,1Н2О: С, 62,41; Н, 6,39; Ν, 11,49.
Найдено: С, 62,13; Н, 6,55; Ν, 11,14.
Пример 28. Циклопропан-Ы-[3-(1-метилпиперидин-4-иламино)фенил]карбоксамида гидрохлорид
По способу, аналогичному примеру 26, используя циклопропанкарбонилхлорид, получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (80 мг);
масс-спектр (ионное распыление): т/х=274,1 (М+1).
Анализ:
Вычислено для С16Н24СШ3О-1,0Н2О: С, 58,62; Н, 7,99; Ν, 12,82.
Найдено: С, 58,47; Н, 8,00; Ν, 12,73.
Пример 29. 2-Метил-Ы-[3-(1-метилпиперидин-4-иламино)фенил]бензамида гидрохлорид
По способу, аналогичному примеру 26, используя 2-метилбензоилхлорид, получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (32 мг);
масс-спектр (ионное распыление): т/х=324,2 (М+1);
Ή ЯМР (ДМСО, м.д.) δ: 10,02 (с, 1Н), 7,37 (м, 1Н), 7,25 (м, 4Н), 7,02 (т, 1=8,1, 16,1 Гц, 1Н), 6,82 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 6,34 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 5,76 (м, 1Н), 3,40 (м, 2Н), 3,11 (ушир.с, 2Н), 2,71 (с, 3Н), 2,36 (с, 3Н),
2,29 (с, 1Н), 2,05 (м, 2Н), 1,70 (м, 2Н).
- 35 011274
Пример 30. №[3-(1-Метилпиперидин-4-иламино)фенил]изоникотинамид
По способу, аналогичному примеру 26, но без получения НС1-соли, используя изоникотинилхлорид, получают названное в заголовке соединение в виде маслянистой жидкости желтого цвета (30 мг);
масс-спектр (ионное распыление): т//=310,0 (М+1).
Пример 31. 2,6-Дихлор-Ы-[3-(1-метилпиперидин-4-иламино)фенил]бензамида гидрохлорид
По способу, аналогичному примеру 26, используя 2,6-дихлорбензоилхлорид, получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (174 мг);
масс-спектр (ионное распыление): т//=378,0 (М+1);
'Н ЯМР (ДМСО, м.д.) δ: 10,45 (с, 1Н), 7,52 (м, 2Н), 7,22 (м, 2Н), 7,05 (т, 1=8,1, 16,1 Гц, 1Н), 6,76 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,38 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 5,84 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 3,40 (м, 2Н), 3,17 (ушир.с, 2Н), 2,72 (с, 3Н),
2,30 (с, 1Н), 2,06 (м, 2Н), 1,69 (м, 2Н).
Пример 32. №[3-(1-Метилпиперидин-4-иламино)фенил]-2-трифторметилбензамида гидрохлорид
По способу, аналогичному примеру 26, используя 2-трифторметилбензоилхлорид, получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (147 мг);
масс-спектр (ионное распыление): 111//=378,1 (М+1);
Ή ЯМР (ДМСО, м.д.) δ: 10,29 (с, 1Н), 7,75 (м, 2Н), 7,21 (м, 3Н), 7,04 (т, 1=8,1, 16,1 Гц, 1Н), 6,77 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 6,37 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 5,81 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 3,40 (м, 2Н), 3,10 (ушир.с, 2Н), 2,72 (с, 3Н),
2,30 (с, 1Н), 2,06 (м, 2Н), 1,71 (м, 2Н).
Пример 33. 4-Фтор-Ы-[3-(1-метилпиперидин-4-иламино)фенил]-2-трифторметилбензамида гидрохлорид
По способу, аналогичному примеру 26, используя 4-фтор-2-трифторметилбензоилхлорид, получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (174 мг);
масс-спектр (ионное распыление): 111//=396,1 (М+1).
Анализ:
Вычислено для С20Н22С1Е№О-0,5Н2О: С, 54,49; Н, 5,26; Ν, 9,53.
Найдено: С, 54,88; Н, 5,56; Ν, 9,89.
Пример 34. 2,6-Дихлор-{3-[метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]фенил}бензамида гидрохлорид
Растворяют 2,6-дихлор-Ы-(3-(1-метилпиперидин-4-иламино)фенил)бензамида гидрохлорид (пример 31, 168 мг, 0,40 ммоль) в 5 мл метанола. Прибавляют избыток 50% водного раствора формальдегида (600 мкл) и перемешивают реакционную смесь в течение 0,5 ч. Доводят раствор до рН 5 прибавлением уксусной кислоты, прибавляют цианоборгидрид натрия (100 мг) и перемешивают реакционную смесь в течение еще 18 ч. Загружают в картридж 5 г 8СХ (теда Ьоиб е1и1, Уапаи). Промывают смолистое вещество метанолом, затем извлекают продукт 2 М МН3/метанолом. Растворяют полученную маслянистую жидкость (153 мг, выход отдельного вещества 98%) в метаноле, прибавляют ХН4С1 (20,9 мг, 1 экв.) в виде твердого вещества и озвучивают раствор при комнатной температуре в течение 15 мин. Концентрируют в вакууме, получая названное в заголовке соединение;
масс-спектр (ионное распыление): 111//=392,3 (М+1);
т.пл. 164,2°С.
- 36 011274
Пример 35. 4-Фтор-№{3-[метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]фенил}бензамида гидрохлорид
По способу, аналогичному примеру 34, используя 4-фтор-№[3-(1-метилпиперидин-4иламино)фенил]бензамида гидрохлорид (пример 27), получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (102 мг);
масс-спектр (ионное распыление): 1//=342,4 (М+1);
т.пл. 76,1°С.
Пример 36. 2-Метил-№{3-[метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]фенил}бензамида гидрохлорид
По способу, аналогичному примеру 34, используя 2-метил-№[3-(1-метилпиперидин-4иламино)фенил]бензамида гидрохлорид (пример 39), получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (25 мг);
масс-спектр (ионное распыление): 111//=338,4 (М+1);
т.пл. 82,4°С.
Пример 37. 4-Фтор-Ν-{3-[метил(1 -метилпиперидин-4-ил)амино]фенил}-2-трифторметилбензамида гидрохлорид
По способу, аналогичному примеру 34, используя 4-фтор-№[3-(1-метилпиперидин-4иламино)фенил]-2-трифторметилбензамида гидрохлорид (пример 33), получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (114 мг);
масс-спектр (ионное распыление): 111//=410,4 (М+1);
т.пл. 113,8°С.
Пример 38. №{3-[Метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]фенил}-2-трифторметилбензамида гидрохлорид
По способу, аналогичному примеру 34, используя №[3-(1-метилпиперидин-4-иламино)фенил]-2трифторметилбензамида гидрохлорид (пример 32), получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (125 мг);
масс-спектр (ионное распыление): 111//=392,4 (М+1);
т.пл. 84,5°С.
Синтез 58. трет-Бутиловый сложный эфир (28,48)-4-[3-(2-хлор-4-фторбензоиламино)фениламино]2-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты
Растворяют №(3-аминофенил)-2-хлор-4-фторбензамид (синтез 1, 200 мг, 0,756 ммоль) и третбутиловый сложный эфир (28)-2-метил-4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (161 мг, 0,756 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл). Прибавляют уксусную кислоту (52 мкл, 0,907 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (192 мг, 0,907 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Нагревают реакцию до 45°С в течение 4 ч. Охлаждают реакцию до комнатной температуры и загружают на колонку 8СХ метанолом. Промывают колонку метанолом, промывают 2 М аммиаком в метаноле и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на колонке (20-75% этилацетат/гексан), получая 161 мг (46%) названного в заголовке соединения;
масс-спектр (ионное распыление): 111//=462,4 (М+1);
!Н ЯМР (СПС13, м.д.): δ 7,76 (м, 2Н), 7,20 (м, 1Н), 7,15 (м, 1Н), 7,10 (м, 1Н), 6,70 (д, 1=7,6 Гц, 1Н),
- 37 011274
6,40 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,20 (м, 1Н), 3,82 (м, 2Н), 3,67 (ушир.с, 1Н), 3,20 (м, 1Н), 2,00 (м, 2Н), 1,65 (м, 2Н),
1,47 (с, 9Н), 1,27, (м, 4Н).
Пример 39. 2-Хлор-4-фтор-Ы-[(28,48)-3-(2-метилпиперидин-4-иламино)фенил]бензамида гидрохлорид
Растворяют трет-бутиловый сложный эфир (28,48)-4-[3-(2-хлор-4-фторбензоиламино)фениламино]2-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты (синтез 58, 137 мг, 0,296 ммоль) в толуоле (10 мл). Прибавляют п-толуолсульфонилхлорид (152 мг, 0,798 ммоль) и нагревают до 100°С в течение 2 ч. Охлаждают до комнатной температуры и загружают в колонку 8СХ метанолом. Промывают колонку метанолом, промывают 2 М аммиаком в метаноле и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на колонке (015% 2 М ΝΉ3 в метаноле/СН2С12), получая маслянистую жидкость. Готовят хлористо-водородную соль путем озвучивания с 1 экв. хлорида аммония, растворенного в метаноле, получая 75 мг (64%) названного в заголовке соединения;
масс-спектр (ионное распыление): 111//=362,1 (М+1);
Ή ЯМР (П2О/ПС1, м.д.) δ: 7,78 (с, 1Н), 7,49 (м, 3Н), 7,21 (т, 1=9, 18 Гц, 2Н), 7,07 (т, 1=9,0, 18,0 Гц, 1Н), 3,83 (м, 1Н), 3,45 (м, 1Н), 3,20 (м, 1Н), 2,95 (м, 1Н), 2,18 (м, 2Н), 1,80 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 1,20 (д, 1=6,6 Гц, 3Н);
т.пл. 202°С (разл.).
Пример 40. 2-Хлор-Ы-[(28,48)-3-(1,2-диметилпиперидин-4-иламино)фенил]-4-фторбензамида гидрохлорид
Растворяют 2-хлор-4-фтор-Ы-[(28,48)-3-(2-метилпиперидин-4-иламино)фенил]бензамида гидрохлорид (пример 39, 50 мг, 0,125 ммоль) в метаноле (5 мл). Прибавляют уксусную кислоту (22 мкл, 0,375 ммоль), а затем цианоборгидрид натрия (11,8 мг, 0,188 ммоль). Охлаждают до 0°С и прибавляют 37% формальдегид (11,2 мкл, 0,138 ммоль). Подогревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 18 ч. Прибавляют водный насыщенный бикарбонат натрия и дихлорметан. Отделяют органический слой и экстрагируют водный слой дихлорметаном (2x25 мл). Объединяют органические экстракты, осушают (Мд8О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на колонке (0-10% 2 М ΝΉ3 в метаноле/СН2С12), получая маслянистую жидкость. Готовят хлористо-водородную соль путем озвучивания с 1 экв. хлорида аммония, растворенного в метаноле, получая 28 мг (54%) названного в за головке соединения;
масс-спектр (ионное распыление): 111//=376,2 (М+1);
Ή ЯМР (П2О/ОС1, м.д.) δ: 7,71 (с, 1Н), 7,90 (м, 3Н), 7,16 (м, 2Н), 7,02 (м, 1Н), 3,82 (м, 1Н), 3,48 (м, 1Н), 3,12 (м, 1Н), 2,98 (м, 1Н), 2,68 (с, 3Н), 2,15 (м, 2Н), 1,83 (с, 1Н), 1,72 (м, 1Н), 1,20 (д, 1=6,3 Гц, 3Н);
т.пл. 91-94°С.
Синтез 59. трет-Бутиловый сложный эфир (2К,4К)-4-[3-(2-хлор-4-фторбензоиламино)фениламино]2-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты
Растворяют Ы-(3-аминофенил)-2-хлор-4-фторбензамид (синтез 1, 200 мг, 0,756 ммоль) и третбутиловый сложный эфир (2К)-2-метил-4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты (161 мг, 0,756 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл). Прибавляют уксусную кислоту (52 мкл, 0,907 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (192 мг, 0,907 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Нагревают реакцию до 45°С в течение 4 ч. Охлаждают реакцию до комнатной температуры и загружают в колонку 8СХ метанолом. Промывают колонку метанолом, промывают 2 М аммиаком в метаноле и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на колонке (20-75% этилацетат/гексан), получая 80 мг (23%) названного в заголовке соединения;
масс-спектр (ионное распыление): 111//=462,4 (М+1);
Ή ЯМР (СВС13, м.д.) δ: 7,76 (м, 2Н), 7,20 (м, 1Н), 7,15 (м, 1Н), 7,10 (м, 1Н), 6,70 (д, 1=7,6 Гц, 1Н),
- 38 011274
6,40 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 4,20 (м, 1Н), 3,82 (м, 2Н), 3,67 (ушир.с, 1Н), 3,20 (м, 1Н), 2,00 (м, 2Н), 1,65 (м, 2Н),
1,47 (с, 9Н), 1,27, (м, 4Н).
Пример 41. 2-Хлор-4-фтор-Щ(2К,4К)-3-(2-метилпиперидин-4-иламино)фенил]бензамида гидрохлорид
Растворяют трет-бутиловый сложный эфир (2К,4К)-4-[3-(2-хлор-4-фторбензоиламино)фениламино]-2-метилпиперидин-1-карбоновой кислоты (синтез 59, 119 мг, 0,258 ммоль) в толуоле (5 мл). Прибавляют п-толуолсульфонилхлорид (152 мг, 0,798 ммоль) и нагревают до 100°С в течение 3 ч. Охлаждают до комнатной температуры и загружают в колонку 8СХ метанолом. Промывают колонку метанолом, вытесняют 2 М аммиаком в метаноле и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на колонке (0-10% 2 М ΝΉ3 в метаноле/СН2С12), получая маслянистую жидкость. Готовят хлористо-водородную соль путем озвучивания с 1 экв. хлорида аммония, растворенного в метаноле, получая 40 мг (39%) на званного в заголовке соединения;
масс-спектр (ионное распыление): 111//=362,1 (М+1);
Ή ЯМР (ϋ2Ο/ϋΟ, м.д.) δ: 7,78 (с, 1Н), 7,49 (м, 3Н), 7,21 (т, 1=9,0, 18,0 Гц, 2Н), 7,07 (т, 1=9,0, 18,0 Гц, 1Н), 3,83 (м, 1Н), 3,45 (м, 1Н), 3,20 (м, 1Н), 2,95 (м, 1Н), 2,18 (м, 2Н), 1,80 (м, 1Н), 1,65 (м, 1Н), 1,20 (д, 1=6,6 Гц, 3Н);
т.пл. 182-185°С.
Пример 42. 2-Хлор-№[(2К,4К)-3-(1,2-диметилпиперидин-4-иламино)фенил]-4-фторбензамида гидрохлорид
Растворяют 2-хлор-4-фтор-№[(2К,4К)-3-(2-метилпиперидин-4-иламино)фенил]бензамида гидрохлорид (пример 41, 30 мг, 0,075 ммоль) в метаноле (5 мл). Прибавляют уксусную кислоту (13 мкл, 0,225 ммоль), а затем цианоборгидрид натрия (7,1 мг, 0,113 ммоль). Охлаждают до 0°С и прибавляют 37% формальдегид (6,7 мкл, 0,083 ммоль). Подогревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 18 ч. Прибавляют водный насыщенный бикарбонат натрия и дихлорметан. Отделяют органический слой и экстрагируют водный слой дихлорметаном (2x25 мл). Объединяют органические экстракты, осушают (Мд§О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Очищают хроматографией на колонке (0-10% 2 М ΝΉ3 в метаноле/СН2С12), получая маслянистую жидкость. Готовят хлористо-водородную соль путем озвучивания с 1 экв. хлорида аммония, растворенного в метаноле, получая 21 мг (68%) названного в за головке соединения;
масс-спектр (ионное распыление): 111//=376,4 (М+1);
т.пл. 159-162°С.
Пример 43. 2-Хлор-4-фтор-№[2-фтор-3-(1-метилпиперидиниламино)фенил]бензамид
Смешивают 2-фтор-№(1-метилпиперидин-4-ил)бензол-1,3-диамин (синтез 20) (0,08 г) и 2-хлор-4фторбензоилхлорид (83 мг) в 1,4-диоксане (5 мл) и нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Разделяют реакционную смесь между этилацетатом и насыщенным водным №С1, осушают над безводным сульфатом натрия, выпаривают и очищают на колонке с силикагелем (10 г) (дихлорметан-2 М ΝΉ3 в метаноле, градиент), получая 0,106 г названного в заголовке соединения (78% выход);
масс-спектр (ионное распыление): ш//=380 (М+1);
Ή ЯМР (СБС13): 8,19 (ушир.с, 1Н), 7,83 (дд, 1Н), 7,66 (дд, 1Н), 7,19 (дд, 1Н), 7,09 (ддд, 1Н), 7,00 (дд, 1Н), 6,52 (ддд, 1Н), 3,76 (ушир.д, 1Н), 3,29 (м, 1Н), 2,81 (ушир.д, 2Н), 2,29 (с, 3Н), 2,13 (м, 2Н), 2,05 (м, 2Н), 1,52 (м, 2Н).
Растворяют бензамид в метаноле, прибавляют 0,28 мл 1н. НС1 в эфире и выпаривают, получая его монохлористо-водородную соль.
Пример 44. 2-Хлор-4-фтор-№{2-фтор-3-[метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]фенил}бензамид
- 39 011274
Нагревают 2-фтор-Н-метил-Ы-(1-метилпиперидин-4-ил)бензол-1,3-диамин (синтез 22, 44 мг) с
2-хлор-4-фторбензоилхлоридом (40 мг) в 1,4-диоксане (5 мл) до кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Разбавляют реакционную смесь метанолом (5 мл) и наносят на колонку 8СХ (10 г). После промывания метанолом элюируют продукт 2 М ΝΉ3 в метаноле и выпаривают, получая 73 мг названного в заголовке соединения;
масс-спектр (электрораспыление) ш/х=394 (М+1);
!Н ЯМР (СИС13): 8,29 (ушир.д, 1Н), 7,94 (т, 1Н), 7,81 (дд, 1Н), 7,18 (дд, 1Н), 7,05 (м, 2Н), 6,77 (ддд, 1Н), 3,15 (м, 1Н), 2,72 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 1,96 (м, 2Н), 1,83 (м, 2Н), 1,70 (м, 2Н).
Бензамид растворяют в метиленхлориде, прибавляют 0,185 мл 1н. НС1 в эфире, выпаривают и высушивают в вакууме, получая его монохлористо-водородную соль.
Пример 45. 2,4,6-Трифтор-Н-{2-фтор-3-|метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]фенил}бензамид
Нагревают смесь 2-фтор-Н-метил-Ы-(1-метилпиперидин-4-ил)бензол-1,3-диамина (синтез 22, 60 мг) и 2,4,6-трифторбензоилхлорида (59 мг) в 1,4-диоксане (5 мл) в течение 2 ч. Разбавляют реакционную смесь метанолом (5 мл) и наносят на колонку 8СХ (10 г). После промывания метанолом элюируют продукт 2 М Ν43 в метаноле, выпаривают и очищают на колонке с силикагелем (4 г, растворитель: дихлорметан-2 М ΝΉ3 в метаноле, градиент), получая 94 мг названного в заголовке соединения;
масс-спектр (электрораспыление) ш/х=396 (М+1);
!Н ЯМР (СИС13): 7,96 (м, 1Н), 7,84 (ушир.с, 1Н), 7,05 (м, 1Н), 6,79 (м, 3Н), 3,48 (д, 1Н), 3,16 (м, 3Н), 2,91 (ушир.д, 2Н), 2,74 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 1,97 (м, 2Н), 1,84 (м, 2Н), 1,72 (м, 2Н).
Растворяют бензамид в метаноле (2 мл), прибавляют 1н. НС1 в эфире (0,24 мл), выпаривают, получая его монохлористо-водородную соль.
Пример 46. 2,4-Дифтор-Н-{2-фтор-3-|метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]фенил}бензамид
По способу, аналогичному примеру 45, используя 2,4-дифторбензоилхлорид, получают названное в заголовке соединение;
масс-спектр (электрораспыление) ш/х=378 (М+1);
!Н ЯМР (СИС13): 8,67 (ушир.д, 1Н), 8,21 (м, 1Н), 8,00 (м, 1Н), 7,04 (м, 1Н), 6,94 (м, 1Н), 6,77 (м, 1Н), 3,17 (м, 1Н), 2,90 (ушир.д, 2Н), 2,75 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 1,97 (м, 2Н), 1,84 (м, 2Н), 1,72 (м, 2Н).
Используя способ, аналогичный приведенному выше примеру, получают монохлористо водородную соль.
Пример 47. 2-Хлор-Ы-{3-|этил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-2-фторфенил}-4-фторбензамид
Нагревают смесь №этил-2-фтор-И-(1-метилпиперидин-4-ил)бензол-1,3-диамина (синтез 27) и 2-хлор-4-фторбензоилхлорида (23 мг) в 1,4-диоксане (5 мл) до кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. Разбавляют метанолом (5 мл), наносят на колонку 8СХ (10 г), промывают метанолом, элюируют продукт 2 М Ν43 в метаноле, выпаривают, получая названное в заголовке соединение;
масс-спектр (электрораспыление) т/х=408 (М+1).
Дополнительно очищают методом ВЭЖХ, получая двузамещенную соль трифторуксусной кислоты. Пример 48. 2-Хлор-4-фтор-И-{3 -фтор-5-|метил(1 -метилпиперидин-4-ил)амино] фенил} бензамид
р
Смешивают 5-фтор-Н-метил-Ы-(1-метилпиперидин-4-ил)бензол-1,3-диамин (синтез 29, 0,036 г, 0,15 ммоль), 2-хлор-4-фторбензоилхлорид (0,044 г, 0,23 ммоль) и 1,4-диоксан (2 мл), перемешивают и нагревают до кипения с обратным холодильником. Через 3 ч охлаждают до температуры окружающей среды. Наносят на колонку 8СХ (10 г), промывают метанолом, элюируют 2 М аммиаком в метаноле. Концентрируют элюент, получая 0,059 г (100%) названного в заголовке соединение в виде свободного основания. Растворяют этот материал в дихлорметане (5 мл) и обрабатывают 1 М хлористо-водородной кислотой в эфире (0,15 мл, 0,15 ммоль). Концентрируют, получая названное в заголовке соединение в виде коричневого порошка: масс-спектр высокого разрешения; наблюд. т//=394,1495; расч. т//=394,1497;
- 40 011274 'Н ЯМР (СИС13) свободного основания: 7,8 (ушир.с, 1Н), 7,7 (м, 1Н), 7,2 (м, 1Н), 7,1 (м, 1Н), 6,8 (с, 1Н), 6,7 (м, 1Н), 6,2 (м, 1Н), 3,5 (м, 1Н), 2,9 (м, 2Н), 2,8 (с, 3Н), 2,3 (с, 3Н), 2,1 (м, 2Н), 1,9 (м, 2Н), 1,7 (м, 2Н).
Примеры 49-52
р
Используя способы, аналогичные примеру 48, получают, выделяют и превращают в монохлористоводородные соли следующие соединения:
№
Аг
2- (3бромтиофен)
2-хлорфенил
4-фторфенил
2,4дифторфенил
Структура
Г
Г
Р ____________Данные____________
Масс-спектр: наблюд. ш/ζ 426,14; расч. т/ζ 426,06; т.пл. 175-180^6. ’Н ЯМР
(С0С13) : 10, 5 (ушир • с, 1Н) ,
10,3 (с, 1Н) , 7,9 (д. 1Н) ,
7,3 (д, 1Н) , 7,0 (м. 2Н) ,
6,6 (д, 1Н) , 4,0 (м, 1Н) ,
3,5 (м, 2Н) , 3,2 (м. 2Н) ,
2,7 (с, ЗН) , 2,5 (с, ЗН) ,
2,2 (м, 2Н), : ί, 8 (м, 2Н) .
Масс-спектр: наблюд. т/ζ
376,1613, расч, т/ζ
376,1592; т. пл. 170-175°С;
Анализ: Вычислено ДЛЯ
С2оН34С12ЕЫ30-0, 5Н2О: С 57 ',01;
Н, 5,98; Ν, 9, 97 . Найдено:
С, 56,96; Н, 5,92; Ν, 9,96
Масс-спектр: наблюд. т/ζ
360,1890; расч. т/ζ
360,1887; т.пл. 175’С; Анализ: Вычислено для
С20Н2зР2ЫзО· 1,35НС1: С, 58,76; Н, 6,01; Н, 10,2Ё. Найдено: С, 58,73; Н, 5,95; Ν, 10,24.
Масс-спектр: наблюд. ιη/ζ
376,25; расч. т/ζ 373,17; т.пл. 175°С; Анализ:
Вычислено для СгоНггЕзЫзО · 2,38 НС1: С, 51,75; Н, 5,29; Ν, 9,05. Найдено: С, 51,81; Н, 5,14; Ν, 8,95.
Пример 53. 4-Фтор-Ы-[3-фтор-5-(1-метилпиперидин-4-иламино)фенил]бензамида дигидрохлорид
Р
Прибавляют медленно 4-фторбензоилхлорид (403 мг, 2,54 ммоль) к раствору 5-фторбензол-1,3диамина (синтез 32, 320 мг, 2,54 ммоль) в триэтиламине (514 мг, 0,71 мл, 5,08 ммоль) и ТГФ (10 мл) при 0°С. Перемешивают смесь в течение ночи и постепенно нагревают до комнатной температуры. Гасят реакцию 0,1н. раствором ΝαΟΗ и экстрагируют смесь три раза этилацетатом. Объединяют органические слои и промывают насыщенным раствором №С1, осушают над №28Ο4, фильтруют и концентрируют, получая твердое вещество. Очищают хроматографией (силикагель, элюируют 25-40% этилацетатом в гексанах), получая 379 мг (60%) №(3-амино-5-фторфенил)-4-фторбензамида.
Смешивают вышеназванный бензамид (379 мг, 1,53 ммоль), 1-метил-4-пиперидон (345 мг, 3,06 ммоль), ТГФ (1,5 мл), 1,2-дихлорэтан (15 мл), молекулярные сита 4 А (0,7 г) и уксусную кислоту (276 мг, 0,26 мл, 4,59 ммоль). Прибавляют порциями триацетоксиборгидрид натрия и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение ночи. Гасят реакцию 0,1н. раствором ΝαΟΗ, экстрагируют смесь СН2С12 три раза. Объединяют органические слои, осушают над Να28Ο4, фильтруют и концентрируют, получая сырой остаток. Очищают хроматографией (силикагель, элюируют 5,5% 2 М NΗ3-метанола в СН2С12), получая 434 мг (82%) формы свободного основания названного в заголовке соединения: Свободное основание;
- 41 011274 масс-спектр (ионное распыление): т/х=346,1;
Ή ЯМР (СПС13, м.д.): 7,86 (м, 3Н), 7,14 (т, 2Н), 6,88 (ушир.с, 1Н), 6,60 (дт, 1Н), 6,10 (дт, 1Н), 3,79 (д, 1Н), 3,24 (м, 1Н), 2,78 (м, 2Н), 2,31 (с, 3Н), 2,17-2,03 (м, 4Н), 1,42 (м, 2Н).
Растворяют свободное основание в метаноле и прибавляют 2 экв. 1н. НС1 в диэтиловом эфире. Удаляют растворитель и промывают диэтиловым эфиром. Удаляют растворитель, получая названное в заголовке соединение: Дигидрохлорид.
Анализ:
Вычислено для С19Н21Е2^О-2НС1: С, 54,55; Н, 5,54; Ν, 10,04.
Найдено: С, 54,58; Н, 5,45; Ν, 9,84.
Пример 54. 2,6-Дифтор-Ы-[3-фтор-5-(1-метилпиперидин-4-иламино)фенил]бензамида дигидрохлорид
Способами, аналогичными примеру 53, используя 2,6-дифторбензоилхлорид (448 мг, 2,54 ммоль), получают 515 мг (выход 56% за две стадии) формы свободного основания названного в заголовке соединения. По методу приготовления соли, аналогичному описанному в примере 59, получают названное в заголовке соединение: Свободное основание;
масс-спектр (ионное распыление): т/х=364,1 (М+1);
Ή ЯМР (СБС1з, м.д.): 7,63 (ушир.с, 1Н), 7,55 (м, 1Н), 7,40 (с, 1Н), 7,13 (т, 2Н), 7,02 (ушир.с, 1Н), 6,67 (дт, 1Н), 6,24 (дт, 1Н), 3,90 (м, 1Н), 3,41 (м, 1Н), 2,92 (м, 2Н), 2,43 (с, 3Н), 2,22 (м, 4Н), 1,60 (м, 2Н).
Дигидрохлорид: Анализ:
Вычислено для С19Н20Е3№О-2НС1: С, 52,31; Н, 5,08; Ν, 9,63.
Найдено: С, 52,65; Н, 4,96; Ν, 9,44.
Пример 55. 2,4,6-Трифтор-Ы-[3-фтор-5-(1-метилпиперидин-4-иламино)фенил]бензамида гидрохлорид
По способу, аналогичному примеру 53, используя 2,4,6-трифторбензоилхлорид (494 мг, 2,54 ммоль), получают 525 мг (выход 54% за две стадии) формы свободного основания названного в заголовке соединения. По методу приготовления соли, аналогичному описанному в примере 59, используя 1 экв. НС1, получают названное в заголовке соединение: Свободное основание;
масс-спектр (ионное распыление): т/х=382,1 (М+1);
Ή ЯМР (СПС13, м.д.): 7,87 (ушир.с, 1Н), 6,85 (ушир.с, 1Н), 6,70 (м, 2Н), 6,54 (м, 1Н), 6,11 (дт, 1Н), 3,80 (д, 1Н), 3,25 (м, 1Н), 2,75 (м, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 2,16-2,02 (м, 4Н), 1,49 (м, 2Н).
Моногидрохлорид: Анализ:
Вычислено для С19Н19Е4№О-НС1-Н2О: С, 52,36; Н, 5,09; Ν, 9,64.
Найдено: С, 52,71; Н, 4,78; Ν, 9,62.
Пример 56. 2-Хлор-6-фтор-Ы-[3-фтор-5-(1-метилпиперидин-4-иламино)фенил]бензамида дигидрохлорид
По способу, аналогичному примеру 53, используя 2-хлор-6-фторбензоилхлорид (490 мг, 2,54 ммоль), получают 667 мг (выход 69% за две стадии) формы свободного основания названного в заголовке соединения. По методу приготовления соли, аналогичному описанному в примере 59, получают названное в заголовке соединение: Свободное основание;
масс-спектр (ионное распыление): т/х=380,0 (М+1);
Ή ЯМР (СОС13, м.д.): 7,38 (м, 2Н), 7,28 (м, 1Н), 7,12 (м, 1Н), 6,91 (ушир.с, 1Н), 6,56 (дт, 1Н), 6,14 (дт, 1Н), 3,83 (д, 1Н), 3,29 (м, 1Н), 2,77 (м, 2Н), 2,33 (с, 3Н), 2,20-2,06 (м, 4Н), 1,55 (м, 2Н).
Дигидрохлорид: Анализ:
Вычислено для С19Н20С1Г2№О-2НС1-0,4Н2О: С, 49,61; Н, 5,00; Ν, 9,14.
Найдено: С, 49,27; Н, 4,55; Ν, 9,08.
- 42 011274
Пример 57. 2-Хлор-4-фтор-И-[3-фтор-5-(1-метилпиперидин-4-иламино)фенил]бензамида дигидрохлорид
По способу, аналогичному примеру 53, используя 2-хлор-4-фторбензоилхлорид (490 мг, 2,54 ммоль), получают 654 мг (выход 68% за две стадии) формы свободного основания названного в заголовке соединения. По методу приготовления соли, аналогичному описанному в примере 59, получают названное в заголовке соединение: Свободное основание;
масс-спектр (ионное распыление): т/х=380,0 (М+1);
Ή ЯМР (СПС13, м.д.): 7,82 (м, 2Н), 7,24 (дд, 1Н), 7,17 (м, 1Н), 6,90 (ушир.с, 1Н), 6,60 (м, 1Н), 6,15 (дт, 1Н), 3,83 (д, 1Н), 3,31 (м, 1Н), 2,85 (м, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 2,23-2,08 (м, 4Н), 1,53 (м, 2Н).
Дигидрохлорид: Анализ:
Вычислено для С19Н20С1Г2№О-2НС1: С, 50,40; Н, 4,89; Ν, 9,28.
Найдено: С, 50,43; Н, 4,60; Ν, 9,29.
Примеры 58-65
Ν.
Примеры 58-65 синтезируют путем нагревания 5-фтор-Н-метил-Н-(1-метилпиперидин-4-ил)бензол1,3-диамина (синтез 31, 200 мкл 0,5 М раствора в диоксане) и соответствующего Я-хлорангидрида кислоты (0,10 ммоль) до 90°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют 10% уксусной кислотой/метанолом (0,5 мл). Полученный раствор наносят непосредственно на 2 г колонку 8СХ. После тщательного промывания метанолом, колонку элюируют 1 М аммиаком-метанолом и элюант концентрируют и далее очищают с помощью высокопроизводительной хроматографии с контролем масс-методами. Соединения характеризуют методом хроматографии, используя колонку Ме(асйет™ С18 (МоиосЬгот 3 мкм, 2,5x25 см) используя 10-90% градиент растворителя В в течение 4,5 мин, где растворитель А представляет собой 0,1% трифторуксусную кислоту в воде и растворитель В представляет собой 0,1% трифторуксусную кислоту в ацетонитриле. Процедуру повторяют параллельно для примеров 64-71.
- 43 011274
Пр. Структура Название Данные
58 Р 2,б-Дифтор-Ν-(З-фтор-5(Ν'-метил-Ν'-(1— метилпиперидин-4- ил)амино)фенил)бензамид ЖХ-МС К£ 1,54 мин. на 254 нм, т/е 378 (М+1).
59 Р З-Хлор-Ν-(3-φτορ-5- (Ν' метил-Ν'-(1- ме тилпиперидин-4- ил)амино)фенил)тиофенамид ЖХ-МС Е£ 1,72 мин. на 254 нм, т/е 382 (М+1).
60 Р 2,4,б-Трифтор-Ν-(3-фтор- 5-(Ν'-метил-Ν'-(1метилпиперидин-4ил)амино)фенил)бензамид ЖХ-МС Е£ 1,61 мин. на 254 нм, т/е 396 (М+1).
61 Αχτα Р 3,4-Дифтор-И-(З-фтор-5(N'-метил-Ν'-(1— метилпиперидин-4 - ил)амино)фенил)бензамид ЖХ-МС Е£ 1,65 мин. на 254 нм, т/е 378 (М+1).
62 Р г-Бром-Ν-(З-фтор-5-(Ν'метил-Ν'-(1 — метилпиперидин-4~ ил)амино)фенил)бензамид ЖХ-МС РГ 1,58 мин. на 254 нм, т/е 422 (М+1).
63 ЖрЖ, Р Ν-(З-Фтор-5-(Ν'-метил-Ν' - (1-метилпиперидин-4ил)амино)- фенил)изоникотинамид ЖХ-МС Р.£ 1,24 мин. на 254 нм, т/е 34 3 (М+1).
64 С1 о Р 2,4-Дихлор-Й-(З-фтор-5(Ν'-метил-Ν'-(1ыетилпиперидин-4- ил)амино)фенил)бензамид ЖХ-МС К£ 1,73 мин. на 254 нм, т/е 410 (М+1).
65 ЖуэЖ С1 О куУ Р 2-Хлор-б-фтор-Й-(3-фтор- 5-(Ν'-метил-Ν'-(1метилпиперидин-4ил)амино)фенил)бензамид ЖХ-МС Р.£ 1,58 мин. на 254 нм, т/е 394 (М+1).
Пример 66. 4-Циано-Ы-[6-(1-метилпиперидин-4-иламино)пиридин-2-ил]бензамида гидрохлорид
Смешивают 4-цианобензоилхлорид (300 мкл, 1,80 ммоль), 2,6-диаминопиридин (600 мг, 5,5 ммоль) и диоксан (10 мл); перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Выливают в воду и доводят до рН>12 прибавлением 5н. №ОН. Экстрагируют СН2С12 два раза, органические слои объединяют, осушают над Мд§О4 и концентрируют. Хроматографируют (силикагель, элюент 0-10% метанол/СН2С12). Растворяют очищенное промежуточное соединение №(6-аминопиридин-2-ил)-4-цианобензамид (202 мг, 0,84 ммоль, 47%) в ТГФ (10 мл). Прибавляют к нему 1-метил-4-пиперидон (77 мг, 0,68 ммоль), уксусную кислоту (150 мкл, 2,5 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (440 мг, 2,10 ммоль). Перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 18 ч и гасят прибавлением насыщенного водного NаНСОз. Экстрагируют водный слой этилацетатом два раза, промывают объединенные органические слои насыщенным водным №С1, осушают над Мд§О4 и концентрируют. Хроматографируют материал (силикагель, элюируют 0-20% 2 М ΝΉ3 в метаноле/СН2С12). Растворяют чистый материал (10,4 мг, 5%) в
- 44 011274 метаноле и прибавляют 1 экв. (1,7 мг) ΝΉ4Ο. Озвучивают реакцию при комнатной температуре в течение 15 мин, затем концентрируют, получая названное в заголовке соединение;
масс-спектр (ионное распыление): 111//=336,0 (М+1).
Пример 67. 4-Фтор-Ы-{3-[метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]фенил}-2-трифторметилбензамида гидрохлорид
По способу, аналогичному примеру 66, используя 4-фтор-2-трифторметилбензоилхлорид, получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (42 мг);
масс-спектр (ионное распыление): т//=397,0 (М+1);
т.пл. 84,9°С.
Пример 68. №{3-[Метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]фенил}-2,3,4-трифторбензамида гидрохлорид
По способу, аналогичному примеру 66, используя 2,3,4-трифторбензоилхлорид, получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (32 мг);
масс-спектр (ионное распыление): т//=365,3 (М+1);
т.пл. 231,4°С (разл.).
Пример 69. 2-Хлор-4-фтор-Ы-{6-[метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]пиридин-2-ил}бензамида гидрохлорид
Проводят синтез в соответствии с процедурой примера 66, начиная с №метил-Ы-(1метилпиперидин-4-ил)пиридин-2,6-диамина (синтез 34) (200 мг, 0,907 ммоль) и 2-хлор-4фторбензоилхлорида (263 мг, 1,36 ммоль) и используя пиридин в качестве растворителя, получая 185 мг (49%) названного в заголовке соединения;
масс-спектр (ионное распыление): т//=377,2 (М+1);
т.пл. 229-231°С;
Анализ:
Вычислено для С19Н23ЩОЕС12-0,6Н2О: С, 53,80; Н, 5,75; Ν, 13,21.
Найдено: С, 53,55; Н, 5,66; Ν, 13,28.
Пример 70. 4-Фтор-Ы-{6-[метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]пиридин-2-ил}бензамида гидрохлорид
Проводят синтез в соответствии с примером 69, начиная с №метил-Ы-(1-метилпиперидин-4ил)пиридин-2,6-диамина (синтез 34, 200 мг, 0,91 ммоль) и 4-фторбензоилхлорида (160 мкл, 1,36 ммоль), получая 309 мг (90%) названного в заголовке соединения;
масс-спектр (ионное распыление): т//=343,3 (М+1);
т.пл. 250-252°С;
Анализ:
Вычислено для С19Н24Ц4ОЕС1-0,6Н2О: С, 58,56; Н, 6,52; Ν, 14,38. Найдено: С, 58,31; Н, 6,37; Ν, 14,39.
- 45 011274
Пример 71. №{6-[Метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]пиридин-2-ил}изоникотинамида гидрохлорид
Проводят синтез в соответствии с процедурой примера 69, начиная с №метил-И-(1метилпиперидин-4-ил)пиридин-2,6-диамина (синтез 34, 175 мг, 0,794 ммоль), изоникотиноилхлорида гидрохлорида (212 мг, 1,19 ммоль) и пиридина (15 мл), получая 247 мг (86%) названного в заголовке соединения;
масс-спектр (ионное распыление): 1//=326,1 (М+1);
т.пл. 274-277°С.
Анализ:
Вычислено для С18Н2,№ОС1-0,5Н2О: С, 58,29; Н, 6,79; Ν, 18,88.
Найдено: С, 58,49; Н, 6,79; Ν, 19,22.
Пример 72. {6-[Метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]пиридин-2-ил}амида фуран-2-карбоновой кислоты гидрохлорид
Проводят синтез в соответствии с процедурой примера 69, начиная с №метил-И-(1-метилпиперидин-4-ил)пиридин-2,6-диамина (синтез 34, 175 мг, 0,794 ммоль), 2-фуроилхлорида (117 мкл, 1,19 ммоль) и пиридина (15 мл), получая 243 мг (87%) названного в заголовке соединения;
масс-спектр (ионное распыление): 1//=315,1 (М+1);
т.пл. 116-119°С.
Анализ:
Вычислено для С17Н23К4О2С1-0,2Н2О: С, 57,60; Н, 6,65; Ν, 15,81.
Найдено: С, 57,31; Н, 6,72; Ν, 15,81.
Пример 73. {6-[Метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]пиридин-2-ил}тиофенамида тиофен-2карбоновой кислоты гидрохлорид
Проводят синтез в соответствии с процедурой примера 69, начиная с №метил-И-(1-метилпиперидин-4-ил)пиридин-2,6-диамина (синтез 34, 175 мг, 0,794 ммоль), тиофен-2-карбонилхлорида (127 мкл, 1,19 ммоль) и пиридина (15 мл), получая 238 мг (82%) названного в заголовке соединения;
масс-спектр (ионное распыление): 1//=331,1 (М+1);
т.пл. 126-128°С.
Анализ:
Вычислено для С17Н23К4О8С1: С, 55,65; Н, 6,32; Ν, 15,27.
Найдено: С, 55,46, Н, 6,49, Ν, 15,41.
Пример 74. №{6-[Метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]пиридин-2-ил}пропионамида гидрохлорид
Проводят синтез в соответствии с процедурой примера 69, начиная с №метил-И-(1-метилпиперидин-4-ил)пиридин-2,6-диамина (синтез 34, 175 мг, 0,794 ммоль), пропионового ангидрида (152 мкл, 1,19 ммоль) и пиридина (15 мл), получая 134 мг (54%) названного в заголовке соединения;
масс-спектр (ионное распыление): 1//=277,1 (М+1);
т.пл. 216-218°С.
Анализ:
Вычислено для С15Н25К4ОС1-0,2Н2О: С, 57,11; Н, 7,80; Ν, 17,76. Найдено: С, 56,73; Н, 8,16; Ν, 17,94.
- 46 011274
Пример 75. {6-[Метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]пиридин-2-ил}амида циклобутанкарбоновой кислоты гидрохлорид
Проводят синтез в соответствии с процедурой примера 69, начиная с №метил-И-(1-метилпиперидин-4-ил)пиридин-2,6-диамина (синтез 34) (175 мг, 0,794 ммоль), циклобутанкарбонилхлорида (136 мкл, 1,19 ммоль) и пиридина (15 мл), получая 237 мг (88%) названного в заголовке соединения;
масс-спектр (ионное распыление): т/х=303,1 (М+1);
т.пл. 258-260°С.
Анализ:
Вычислено для С17Н27ЩОС1-0,1Н2О: С, 59,93; Н, 8,05; Ν, 16,45.
Найдено: С, 59,81, Н, 7,93, Ν, 16,45.
Пример 76. {6-[Метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]пиридин-2-ил}амида циклогексанкарбоновой кислоты гидрохлорид
Проводят синтез в соответствии с процедурой примера 69, начиная с №метил-И-(1-метилпиперидин-4-ил)пиридин-2,6-диамина (синтез 34, 175 мг, 0,794 ммоль), циклогексанкарбонилхлорида (159 мкл, 1,19 ммоль) и пиридина (15 мл), получая 257 мг (88%) названного в заголовке соединения;
масс-спектр (ионное распыление): т/х=331,2 (М+1);
т.пл. 250-252°С.
Анализ:
Вычислено для С19Н31ЩОС1: С, 62,19; Н, 8,51; Ν, 15,27.
Найдено: С, 61,22; Н, 8,44; Ν, 15,39.
Пример 77. {6-[Метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]пиридин-2-ил}амида циклопропанкарбоновой кислоты гидрохлорид
Проводят синтез в соответствии с процедурой примера 69, начиная с №метил-И-(1-метилпиперидин-4-ил)пиридин-2,6-диамина (синтез 34, 175 мг, 0,794 ммоль), циклопропанкарбонилхлорида (108 мкл, 1,19 ммоль) и пиридина (15 мл), получая 190 мг (74%) названного в заголовке соединения;
масс-спектр (ионное распыление): т/х=289,1 (М+1);
т.пл. 258-260°С.
Анализ:
Вычислено для С16Н25ЩОС1-0,1Н2О: С, 58,83; Н, 7,78; Ν, 17,15.
Найдено: С, 58,69; Н, 7,71; Ν, 17,31.
Пример 78. 2,6-Дифтор-И-{6-[метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]пиридин-2-ил}бензамида гидрохлорид
Проводят синтез в соответствии с процедурой примера 66, начиная с №метил-И-(1-метилпиперидин-4-ил)пиридин-2,6-диамина (синтез 34, 200 мг, 0,907 ммоль), 2,6-дифторбензоилхлорида (125 мкл, 0,998 ммоль) и 1,4-диоксана (10 мл), получая 289 мг (80%) названного в заголовке соединения;
масс-спектр (ионное распыление): т//=361,3 (М+1);
т.пл. 308°С (разл.).
Анализ:
Вычислено для С19Н23ЩОЕ2С1-0,5Н2О: С, 56,22; Н, 5,96; Ν, 13,80. Найдено: С, 56,49; Н, 5,80; Ν, 14,15.
- 47 011274
Пример 79. 2,4,6-Трифтор-Ы-{6-[метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]пиридин-2-ил}бензамида гидрохлорид
Проводят синтез в соответствии с процедурой примера 66, начиная с №метил-И-(1-метилпиперидин-4-ил)пиридин-2,6-диамина (синтез 34, 200 мг, 0,907 ммоль), 2,4,6-трифторбензоилхлорида (130 мкл, 0,998 ммоль) и 1,4-диоксана (10 мл), получая 302 мг (80%) названного в заголовке соединения;
масс-спектр (ионное распыление): 111//=379,2 (М+1);
т.пл. 302°С (разл.).
Анализ:
Вычислено для С19Н22^0Р3С1-0,5 Н20: С, 53,84; Н, 5,47; Ν, 13,22.
Найдено: С, 54,02; Н, 5,32; Ν, 13,56.
Пример 80. 2-Хлор-И-{6-[метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]пиридин-2-ил}бензамида гидрохлорид
Проводят синтез в соответствии с процедурой примера 66, начиная с №метил-И-(1-метилпиперидин-4-ил)пиридин-2,6-диамина (синтез 34, 200 мг, 0,907 ммоль), 2-хлорбензоилхлорида (126 мкл, 0,998 ммоль) и 1,4-диоксана (10 мл), получая 340 мг (95%) названного в заголовке соединения;
масс-спектр (ионное распыление): 111//=359,3 (М+1);
т.пл. 90-92°С.
Анализ:
Вычислено для С19Н24ЩЭС12-0,5Н20: С, 56,44; Н, 6,23; Ν, 13,86.
Найдено: С, 56,21; Н, 5,91; Ν, 14,23.
Пример 81. 2-Хлор-6-фтор-И-{6-[метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]пиридин-2-ил}бензамида гидрохлорид
Проводят синтез в соответствии с процедурой примера 66, начиная с №метил-И-(1-метилпиперидин-4-ил)пиридин-2,6-диамина (синтез 34, 200 мг, 0,907 ммоль), 2-хлор-6-фторбензоилхлорида (179 мг, 0,998 ммоль) и 1,4-диоксана (10 мл), получая 310 мг (83%) названного в заголовке соединения;
масс-спектр (ионное распыление): 111//=377,2 (М+1);
т.пл. 283-286°С.
Анализ:
Вычислено для С19Н23ЩЭС12Р-0,5Н20: С, 54,03; Н, 5,73; Ν, 13,27.
Найдено: С, 53,71; Н, 5,71; Ν, 13,45.
Пример 82. 4 -Фтор-Ν-{6- [метил(1 -метилпиперидин-4 -ил)амино] пиридин-2 -ил }-2-трифторметилбензамида гидрохлорид
Проводят синтез в соответствии с процедурой примера 66, начиная с №метил-И-(1-метилпиперидин-4-ил)пиридин-2,6-диамина (синтез 34, 200 мг, 0,907 ммоль), 4-фтор-2-(трифторметил)бензоилхлорида (165 мкл, 1,09 ммоль) и 1,4-диоксана (10 мл), получая 332 мг (82%) названного в заголовке соединения;
масс-спектр (ионное распыление): 111//=410,8 (М+1);
т.пл. 100-102°С.
- 48 011274
Анализ:
Вычислено для С20Н23^ОС1Б4-1,5Н2О: С, 50,69; Н, 5,53; Ν, 11,82.
Найдено: С, 50,66; Н, 5,17; Ν, 12,01.
Пример 83. Ν- { 6 - [Метил(1-метилпиперидин-4 -ил)амино] пиридин-2 -ил }-2-трифторметоксибензамида гидрохлорид
Проводят синтез в соответствии с процедурой примера 66, начиная с №метил-И-(1-метилпиперидин-4-ил)пиридин-2,6-диамина (синтез 34, 200 мг, 0,907 ммоль), 2-(трифторметокси)бензоилхлорида (175 мкл, 1,09 ммоль) и 1,4-диоксана (10 мл), получая 357 мг (88%) названного в заголовке соединения;
масс-спектр (ионное распыление): т//=408,8 (М+1);
т.пл. 102-104°С.
Анализ:
Вычислено для С20Н24^О2Р3С1-1,0Н2О: С, 51,89; Н, 5,66; Ν, 12,10.
Найдено: С, 51,64; Н, 5,50; Ν, 12,48.
Пример 84. 4-Бром-Ы-{6-[метил(1-метилпиперидин-4-ил)амино]пиридин-2-ил}бензамида гидрохлорид
Проводят синтез в соответствии с процедурой примера 66, начиная с №метил-И-(1-метилпиперидин-4-ил)пиридин-2,6-диамина (синтез 34, 200 мг, 0,907 ммоль), 2-бромбензоилхлорида (142 мкл, 1,09 ммоль) и 1,4-диоксана (10 мл), получая 335 мг (84%) названного в заголовке соединения;
масс-спектр (ионное распыление): т//=404,3 (М+1);
т.пл. 121-123°С.
Анализ:
Вычислено для С19Н24Х4ОБгС1-1,1Н2О: С, 49,65; Н, 5,75; Ν, 12,19.
Найдено: С, 49,39; Н, 5,51; Ν, 12,46.
Пример 85. 4-Фтор-[№(6-метилпиперидин-4-иламино)пиридин-2-ил]бензамида гидрохлорид
Помещают трет-бутиловый сложный эфир 4-Щ-[6-(4-фторбензоиламино)пиридин-2-ил]-Ыметиламино}пиперидин-1-карбоновой кислоты (синтез 41, 0,94 г, 2,2 ммоль) в 20 мл СН2С12 и прибавляют трифторуксусную кислоту (3,16 мл, 21,9 ммоль). Перемешивают в течение 2 ч, затем выливают непосредственно на 10 г колонку 8СХ и промывают метанолом. Извлекают продукт 2 М ΝΉ3 в метаноле и концентрируют в вакууме. Хроматографируют (силикагель, элюент 0-20% 2 М ΝΉ3 в метаноле/СН2С12), получая 0,54 г (75%) продукта. Растворяют чистый материал в метаноле и прибавляют 1 экв. (87,9 мг) ИН4С1. Озвучивают реакцию при комнатной температуре в течение 15 мин, затем концентрируют, получая названное в заголовке соединение: масс-спектр (ионное распыление);
μ/ζ=329,3 (М+1);
т.пл. 152,4°С.
Пример 86. 2-Хлор-4-фтор-[№(6-метилпиперидин-4-иламино)пиридин-2-ил]бензамида гидрохлорид
По способу, аналогичному примеру 85, используя трет-бутиловый сложный эфир 4-{[6-(2-хлор-4фторбензоиламино)пиридин-2-ил]метиламино}пиперидин-1-карбоновой кислоты (синтез 42), получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (720 мг);
масс-спектр (ионное распыление): ιη/ζ=363,25 (М+1);
т.пл. 152,1°С.
- 49 011274
Пример 87. №{6-[(1-Этилпиперидин-4-ил)метиламино]пиридин-2-ил}-4-фторбензамида гидрохлорид
Помещают 4-фтор-Ы-[6-(метилпиперидин-4-иламино)пиридин-2-ил]бензамид (свободное основание по примеру 85, 0,19 г, 0,57 ммоль) в 6 мл 1,2-дихлорэтана и прибавляют ацетальдегид (0,11 мл,
2.3 ммоль). Перемешивают в течение 1 ч, затем прибавляют триацетоксиборгидрид натрия (0,31 г,
1.4 ммоль) и перемешивают в течение 18 ч. Гасят 1н. №1ОН и разбавляют водой и СН2С12. Отделяют и экстрагируют водный слой СН2С12 (2 раза), органические слои объединяют, осушают над Мд§О4 и концентрируют. Хроматографируют (силикагель, элюент 0-10% 2 М ΝΉ3 в метаноле/СН2С12), получая 0,119 г (60%) продукта. Растворяют чистый материал в метаноле и прибавляют 1 экв. (17,9 мг) ΝΉ4Ο. Озвучивают реакцию при комнатной температуре в течение 15 мин, затем концентрируют, получая названное в заголовке соединение;
масс-спектр (ионное распыление): т/х=357,3 (М+1);
т.пл. 75,6°С.
Пример 88. 2-Хлор-Ы-{6-[(1-этилпиперидин-4-ил)метиламино]пиридин-2-ил}-4-фторбензамида гидрохлорид
По способу, аналогичному примеру 87, используя 2-хлор-4-фтор-Ы-[6-(метилпиперидин-4иламино)пиридин-2-ил]бензамид (в форме свободного основания по примеру 86), получают названное в заголовке соединение в виде желтовато-белого твердого вещества (102 мг);
масс-спектр (ионное распыление): т/х=391,3 (М+1);
т.пл. 132,9°С.
Пример 89. 4-Фтор-Ы-{6-[метил(1-пропилпиперидин-4-ил)амино]пиридин-2-ил}бензамида гидрохлорид
По способу, аналогичному примеру 87, используя 4-фтор-Ы-[6-(метилпиперидин-4-иламино)пиридин-2-ил]бензамид (в форме свободного основания по примеру 85) и пропионовый альдегид вместо ацетальдегида, получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (77 мг);
масс-спектр (ионное распыление): т/х=371,4 (М+1);
т.пл. 84,7°С.
Пример 90. 2-Хлор-4-фтор-Ы-{6-[метил(1-пропилпиперидин-4-ил)амино]пиридин-2-ил}бензамида гидрохлорид
По способу, аналогичному примеру 87, используя 2-хлор-4-фтор-Ы-[6-(метилпиперидин-4иламино)пиридин-2-ил]бензамид (в форме свободного основания по примеру 86) и пропионовый альдегид вместо ацетальдегида, получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (41 мг);
масс-спектр (ионное распыление): т/х=405,32 (М+1);
т.пл. 258°С (разл.).
- 50 011274
Пример 91. №{6-[(1-Циклопропилметилпиперидин-4-ил)метиламино]пиридин-2-ил}-4-фторбензамида гидрохлорид
По способу, аналогичному примеру 87, используя 4-фтор-И-[6-(метилпиперидин-4-иламино)пиридин-2-ил]бензамид (в форме свободного основания по примеру 85) и циклопропанкарбоксальдегид вместо ацетальдегида, получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (130 мг);
масс-спектр (ионное распыление) т/х=383,2 (М+1);
т.пл. 81,6°С.
Пример 92. 2-Хлор-И-{6-[(1-циклопропилметилпиперидин-4-ил)метиламино]пиридин-2-ил}-4фторбензамида гидрохлорид
По способу, аналогичному примеру 87, используя 2-хлор-4-фтор-И-[6-(метилпиперидин-4иламино)пиридин-2-ил]бензамид, продукт по примеру 86 в форме свободного основания и циклопропанкарбоксальдегид вместо ацетальдегида, получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (143 мг);
масс-спектр (ионное распыление): т/х=417,3 (М+1);
т.пл. 257,5°С.
Пример 93. 4-Фтор-И-{6-[[1-[2-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)этил]пиперидин-4ил] метиламино] пиридин-2 -ил } бензамида гидрохлорид
Смешивают 2-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)этанол (синтез 12,2 г, 12,9 ммоль) и триэтиламин (3,6 мл, 25,9 ммоль) в 30 мл ТГФ. Прибавляют метансульфонилхлорид (1,3 мл, 15,6 ммоль) и перемешивают в течение 36 ч. Разбавляют водой и этилацетатом. Отделяют и экстрагируют водный слой СН2С12 (2 раза). Органические слои объединяют, осушают над Мд§О4 и концентрируют в вакууме. Берут часть этой неочищенной смеси (0,17 г, 0,73 ммоль) и смешивают с 4-фтор-И-[6-(метилпиперидин-4иламино)пиридин-2-ил]бензамидом (в форме свободного основания по примеру 85, 0,20 г, 0,60 ммоль) в 4 мл ДМФ. Прибавляют карбонат калия (0,25 г, 1,8 ммоль) и нагревают при 80°С в течение 18 ч. Охлаждают и разбавляют водой и СН2С12. Отделяют и экстрагируют водный слой СН2С12 (2 раза). Органические слои объединяют, осушают над Мд§О4 и концентрируют в вакууме. Хроматографируют (силикагель, элюент 0-10% 2 М ХН3-метанол/СН2С12), получая 0,158 г продукта (57%). Растворяют очищенную маслянистую жидкость в метаноле, прибавляют ХН4С1 (18,2 мг, 1 экв.) в виде твердого вещества и озвучивают раствор при комнатной температуре в течение 15 мин. Концентрирование дает названное в заго ловке соединение;
масс-спектр (ионное распыление): т/х=465,4 (М+1);
т.пл. 85,8°С.
- 51 011274
Пример 94. 2-Хлор-4-фтор-М-{6-[[1-[2-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)этил]пиперидин-4-ил]метиламино]пиридин-2-ил}бензамида гидрохлорид
По способу, аналогичному примеру 93, используя 2-хлор-4-фтор-№((6-метилпиперидин-4иламино)пиридин-2-ил)бензамид (пример 86, 150 мг, 0,4 ммоль), получают названное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (114 мг);
масс-спектр (ионное распыление): ιη/ζ=499,36 (М+1);
т.пл. 96,7°С.
Пример 95. 2,4,6-Трифтор-№[6-(1-метилпиперидин-4-иламино)пиридин-2-ил]бензамида дигидрохлорид
Смешивают №(6-аминопиридин-2-ил)-2,4,6-трифторбензамид (синтез 43, 668 мг, 2,5 ммоль), 1-метил-4-пиперидон (566 мг, 5,0 ммоль), уксусную кислоту (450 мг, 0,43 мл, 7,5 ммоль), молекулярные сита 4 А (1 г) и 1,2-дихлорэтан, перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, затем прибавляют порциями триацетоксиборгидрид натрия (1,325 г, 6,25 ммоль). Если после протекания реакции в течение ночи в ней еще присутствует исходный бензамид, то прибавляют еще одну порцию 1-метилпиперидона (566 мг, 5,0 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (1,325 г, 6,25 ммоль). Гасят реакцию 0,1н. раствором №10Н Экстрагируют смесь этилацетатом три раза. Объединяют органические слои, осушают над №2804, фильтруют и концентрируют, получая остаток. Хроматография (силикагель, 4% 2 М ИЩ-метанол в СН2С12) дает 571 мг (63%) формы свободного основания названного в заголовке соединения. Разбавляют свободное основание в СН2С12 (1 мл), прибавляют 1 М НС1/Е120 (5,6 мл, 5,6 ммоль), удаляют супернатант, промывают белое твердое вещество эфиром четыре раза и высушивают в вакуумной печи, получая 600 мг (88%) формы свободного основания названного в заголовке соединения. По методу приготовления соли, аналогичному описанному в примере 53, получают названное в заголовке соединение: Свободное основание;
масс-спектр (ионное распыление): 1/ζ=365,0 (М+1);
!Н ЯМР (СИС13, м.д.): 8,50 (1Н, с), 7,49 (м, 2Н), 6,70 (м, 2Н), 6,14 (д, 1Н), 4,38 (д, 1Н), 3,48 (м, 1Н), 2,78 (м, 2Н), 2,28 (с, 3Н), 2,05 (м, 4Н), 1,51 (м, 2Н).
Дигидрохлорид: Анализ:
Вычислено для С18Н19Е3М40-2НС1: С, 49,44; Н, 4,84; Ν, 12,81.
Найдено: С, 49,31; Н, 4,96; Ν, 12,49.
Пример 96. 4-Фтор-М-[6-(1-метилпиперидин-4-иламино)пиридин-2-ил]бензамида дигидрохлорид
Растворяют 2,6-диаминопиридин (1,637 г, 15 ммоль) в диоксане (15 мл) и охлаждают до 0°С в течение 10 мин. Медленно прибавляют 4-фторбензоилхлорид (793 мг, 0,59 мл, 5,0 ммоль). Через 40 мин убирают ледяную баню и перемешивают реакционную смесь при комнатной температуре. Используют процедуры обработки и очистки, описанные в синтезе 43, получая М-(6-аминопиридин-2-ил)-4фторбензамид в виде слегка желтоватого твердого вещества (1,170 г, 100%);
масс-спектр (ионное распыление): 1/ζ=232,0 (М+1).
По способу, аналогичному синтезу 43, используя вышеназванный бензамид (580 мг, 2,51 ммоль, 493 мг), получают 493 мг (60%) названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. По методу приготовления соли, аналогичному описанному в примере 53, получают названное в заголовке соединение: Свободное основание;
масс-спектр (ионное распыление): 1119=329,2 (М+1);
!Н ЯМР (СИС13, м.д.): 8,16 (с, 1Н), 7,93 (м, 2Н), 7,53 (м, 2Н), 7,22 (м, 2Н), 6,20 (д, 1Н), 4,30 (д, 1Н), 3,62 (м, 1Н), 2,80 (м, 2Н), 2,33 (с, 3Н), 2,16 (м, 4Н), 1,53 (м, 2Н).
Дигидрохлорид: Анализ:
Вычислено для С18Н21ЕМ40-2НС1-Н20: С, 51,56; Н, 6,01; Ν, 13,36.
Найдено: С, 51,78; Н, 5,65; Ν, 13,36.
- 52 011274
Пример 97. №[6-(1-Метилпиперидин-4-иламино)пиридин-2-ил]ацетамида дигидрохлорид
По способу, аналогичному примеру 95, используя ТГФ в качестве растворителя реакции (40 мл) и №(6-аминопиридин-2-ил)ацетамид (синтез 44, 1,512 г, 10 ммоль), получают 597 мг (24%) формы свободного основания названного в заголовке соединения. По методу приготовления соли, аналогичному описанному в примере 53, получают названное в заголовке соединение: Свободное основание;
масс-спектр (ионное распыление): 111//=249,1 (М+1);
Ή ЯМР (СПС13, м.д.): 7,60 (ушир.с, 1Н), 7,44 (м, 2Н), 6,14 (м, 1Н), 4,25 (д, 1Н), 3,58 (м, 1Н), 2,84 (м, 2Н), 2,34 (с, 3Н), 2,19 (с, 3Н), 2,13 (м, 4Н), 1,56 (м, 2Н).
Дигидрохлорид: Анализ:
Вычислено для С13Н2(Ц4О-2НС1-0,25Н2О: С, 47,93; Н, 6,96; Ν, 17,20.
Найдено: С, 47,94; Н, 7,18; Ν, 16,77.
Пример 98. 2-Хлор-Ы-[6-(1-метилпиперидин-4-иламино)пиридин-2-ил]бензамида дигидрохлорид
По способу, аналогичному примеру 95, используя 1,2-дихлорэтан/ТГФ в качестве растворителя (1:1, 20 мл) и №(6-аминопиридин-2-ил)-2-хлорбензамид (синтез 45, 500 мг, 2,02 ммоль), получают 285 мг (34%) формы свободного основания названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. По методу приготовления соли, аналогичному описанному в примере 53, получают названное в заголовке соединение: Свободное основание;
масс-спектр (ионное распыление): 111//=345,1 (М+1);
Ή ЯМР (СБС1з, м.д.): 8,21 (с, 1Н), 7,70 (м, 1Н), 7,62 (м, 1Н), 7,40 (м, 4Н), 6,19 (д, 1Н), 4,32 (д, 1Н), 3,57 (м, 1Н), 2,79 (м, 2Н), 2,31 (с, 3Н), 2,10 (м, 4Н), 1,51 (м, 2Н).
Дигидрохлорид: Анализ:
Вычислено для С18Н21СШ4О-2НС1: С, 51,75; Н, 5,55; Ν, 13,41.
Найдено: С, 51,47; Н, 5,38; Ν, 13,18.
Пример 99. 2-Бром-№[6-(1-метилпиперидин-4-иламино)пиридин-2-ил]бензамида дигидрохлорид
По способу, аналогичному примеру 98, используя №(6-аминопиридин-2-ил)-2-бромбензамид (синтез 46, 495 мг, 1,69 ммоль), получают 195 мг (25%) формы свободного основания названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. По методу приготовления соли, аналогичному описанному в примере 53, получают названное в заголовке соединение: Свободное основание;
масс-спектр (ионное распыление): 111//=389,1 (М+1);
Ή ЯМР (СБС1з, м.д.): 8,09 (с, 1Н), 7,64 (м, 3Н), 7,40 (м, 3Н), 6,19 (д, 1Н), 4,31 (д, 1Н), 3,58 (м, 1Н), 2,80 (м, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 2,07 (м, 4Н), 1,54 (м, 2Н).
Дигидрохлорид: Анализ:
Вычислено для С18Н21В^4О-2НС1-0,5Н2О: С, 45,88; Н, 5,13; Ν, 11,89.
Найдено: С, 45,95; Н, 5,10; Ν, 11,73.
Пример 100. [6-(1-Метилпиперидин-4-иламино)пиридин-2-ил]амида циклогексанкарбоновой кислоты дигидрохлорид
По способу, аналогичному примеру 98, используя (6-аминопиридин-2-ил)амид циклогексанкарбоновой кислоты (синтез 47, 510 мг, 2,33 ммоль), получают 352 мг (39%) формы свободного основания названного в заголовке соединения. По методу приготовления соли, аналогичному описанному в примере 53, получают названное в заголовке соединение: Свободное основание;
масс-спектр (ионное распыление): 111//=317,2 (М+1);
Ή ЯМР (СПС13, м.д.): 7,52 (ушир.с, 1Н), 7,46 (м, 2Н), 6,13 (дд, 1Н), 4,24 (д, 1Н), 3,58 (м, 1Н), 2,82 (м, 2Н), 2,33 (с, 3Н), 2,24-1,94 (м, 7Н), 1,83 (м, 2Н), 1,74 (м, 1Н), 1,58 (м, 4Н), 1,27 (м, 3Н).
Дигидрохлорид: Анализ:
Вычислено для С18НжЫ4О-2НС1-0,5Н2О: С, 54,27; Н, 7,84; Ν, 14,06.
Найдено: С, 54,36; Н, 7,83; Ν, 13,91.
- 53 011274
Пример 101. 2-Хлор-6-фтор-Ы-[6-(1-метилпиперидин-4-иламино)пиридин-2-ил]бензамид, свободное основание и дигидрохлорид
Под инертной атмосферой перемешивают смесь Ы-(6-аминопиридин-2-ил)-2-хлор-6-фторбензамида (синтез 48, 810 мг, 3,0 ммоль), 1-метил-4-пиперидона (339 мг, 0,37 мл, 3,0 ммоль), безводного ТГФ (50 мл), ледяной уксусной кислоты (0,52 мл, 9,2 ммоль) при комнатной температуре в течение 45 мин. Прибавляют триацетоксиборгидрид натрия (1 г, 4,6 ммоль). Оставляют реакцию для протекания на 4 дня. Переносят реакционную смесь в этилацетат (200 мл), затем промывают один раз водным ЫаОН (2н., 30 мл). Отделяют органический слой, осушают над безводным сульфатом натрия. Удаляют растворитель при пониженном давлении. Очищают остаток хроматографией (силикагель; 4-6% (2М ΝΉ3 в метаноле)/СН2С12). Собирают продукт в форме свободного основания и превращают в дигидрохлорид путем обработки в СН2С12 избытком раствора 1,0 М НС1 в диэтиловом эфире и прибавления дополнительного количества эфира для того, чтобы вызвать его осаждение в виде белого твердого вещества (268 мг, выход 20%);
масс-спектр (ионное распыление): т/х=363,2 (М+1).
Анализ:
Вычислено для С18Н20С1ВЫ4О-2НС1-Н2О: С, 47,64; Н, 5,33; Ν, 12,35.
Найдено: С, 47,69; Н, 5,59; Ν, 11,85;
Ή ЯМР (метанол-б4) δ: 8,01 (дд, 1Н), 7,60 (кв, 1Н), 7,44 (д, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 6,65 (д, 1Н), 3,98 (м, 1Н), 3,64 (д, 2Н), 3,30 (дд, 2Н), 2,91 (с, 3Н), 2,37 (д, 2Н), 1,93 (м, 2Н).
Пример 102. 3-Хлор-2,6-дифтор-Ы-[6-(1-метилпиперидин-4-иламино)пиридин-2-ил]бензамид и его дигидрохлорид
По способу, аналогичному примеру 101, используя Ы-(6-аминопиридин-2-ил)-3-хлор-2,6дифторбензамид (синтез 49, 764 мг, 2,7 ммоль), 1-метил-4-пиперидон (305 мг, 3 мл, 2,7 ммоль), безводный ТГФ (50 мл), ледяную уксусную кислоту (0,46 мл, 8,1 ммоль), триацетоксиборгидрид натрия (848 мг, 4,0 ммоль), получают названное в заголовке соединение (дигидрохлорид: 335 мг, выход 27%);
масс-спектр (ионное распыление): т/х=381,0 (М+1).
Анализ:
Вычислено для С18Н19С1В2Ы4О-2НС1-Н2О: С, 45,83; Н, 4,91; Ν, 11,88.
Найдено: С, 46,33; Н, 5,02; Ν, 11,36; (ΓΎ 635146);
!Н ЯМР (метанол-б4) δ: 7,99 (дд, 1Н), 7,77 (м, 1Н), 7,23 (т, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 6,69 (д, 1Н), 3,98 (м, 1Н),
3,64 (д, 2Н), 3,30 (дд, 2Н), 2,91 (с, 3Н), 2,37 (д, 2Н), 1,93 (м, 2Н).
Пример 103. 2,6-Дифтор-3-метил-Ы-[6-(1-метилпиперидин-4-иламино)пиридин-2-ил]бензамид и его дигидрохлорид
По способу, аналогичному примеру 101, используя Ы-(6-аминопиридин-2-ил)-2,6-дифтор-3метилбензамид (синтез 50, 662 мг, 2,5 ммоль), 1-метил-4-пиперидон (282 мг, 26 мл, 2,5 ммоль), безводный ТГФ (50 мл), ледяную уксусную кислоту (0,42 мл, 7,5 ммоль), триацетоксиборгидрид натрия (795 мг, 3,75 ммоль), получают названное в заголовке соединение (дигидрохлорид: 208 мг, выход 19%);
масс-спектр (ионное распыление): т/х=361,1 (М+1).
Анализ:
Вычислено для С19Н22Е2Ы4О-2НС1: С, 52,66; Н, 5,58; Ν, 12,93.
Найдено: С, 52,70; Н, 5,46; Ν, 12,75;
Ή ЯМР (метанол-б4) δ: 8,02 (дд, 1Н), 7,51 (кв, 1Н), 7,09 (т, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 6,63 (д, 1Н), 3,98 (м, 1Н), 3,64 (д, 2Н), 3,30 (дд, 2Н), 2,91 (с, 3Н), 2,37 (д, 2Н), 2,31 (с, 3Н), 1,93 (м, 2Н).
Пример 104. 2-Хлор-4-фтор-Ы-[6-(1-метилпиперидин-4-иламино)пиридин-2-ил]бензамид и его дигидрохлорид
- 54 011274
Под инертной атмосферой перемешивают смесь №(6-аминопиридин-2-ил)-2-хлор-4-фторбензамида (синтез 38, 433 мг, 1,63 ммоль), 1-метил-4-пиперидона (369,5 мг, 0,4 мл, 3,27 ммоль),
1,2-дихлорэтана (20 мл), порошкообразных молекулярных сит 4 А (1 г) в течение 15 мин. Прибавляют ледяную уксусную кислоту (294 мг, 0,28 мл, 4,89 ммоль). Через 1 ч прибавляют триацетоксиборгидрид натрия (869 мг, 4,1 ммоль). Оставляют реакцию для протекания на ночь. Переносят реакционную смесь в этилацетат (200 мл), затем промывают один раз водным №ОН (2н., 30 мл). Отделяют органический слой, осушают над безводным сульфатом натрия, отгоняют растворитель при пониженном давлении. Очищают остаток хроматографией (силикагель; 5-6% (2М ΝΉ3 в метаноле)/СН2С12). Собирают продукт в форме свободного основания (226 мг, выход 38%). Превращают продукт в его дигидрохлорид путем обработки в СН2С12 избытком раствора 1,0 М НС1 в диэтиловом эфире и прибавления дополнительного количества эфира для того, чтобы вызвать его осаждение в виде белого твердого вещества;
масс-спектр (ионное распыление): т/х=363,0 (М+1).
Анализ:
Вычислено для С18Н20С1™4О-2НС1-0,5Н2О: С, 4 8,61; Н, 5,21; Ν, 12,60.
Найдено: С, 48,43; Н, 5,11; Ν, 12,28; (ЬУ 635148).
'|| ЯМР (метанол-б4) δ: 8,00 (дд, 1Н), 7,77 (м, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,29 (м, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 6,65 (д, 1Н), 3,98 (м, 1Н), 3,64 (д, 2Н), 3,30 (дд, 2Н), 2,91 (с, 3Н), 2,37 (д, 2Н), 1,93 (м, 2Н).
Пример 105. 2,4-Дифтор-И-[6-(1-метилпиперидин-4-иламино)пиридин-2-ил]бензамид и его дигидрохлорид
По способу, аналогичному примеру 101, используя №(6-аминопиридин-2-ил)-2,4-дифторбензамид (синтез 51, 617 мг, 2,48 ммоль), 1-метил-4-пиперидон (280 мг, 0,3 мл, 2,48 ммоль), безводный ТГФ (50 мл), ледяную уксусную кислоту (0,42 мл, 7,4 ммоль), триацетоксиборгидрид натрия (784 мг, 3,7 ммоль), получают названное в заголовке соединение (дигидрохлорид: 56,4 мг, выход 5%);
масс-спектр (ионное распыление): т/х=347,3 (М+1).
Анализ:
Вычислено для С18Н20Е2ЩО-2НС1-0,5Н2О: С, 50,48, Н, 5,41, Ν, 13,08.
Найдено: С, 50,63, Н, 5,43, Ν, 12,84; (ЬУ 635150):
'|| ЯМР (метанол-б4) δ: 7,95 (м, 2Н), 7,20 (м, 2Н), 6,86 (д, 1Н), 6,73 (д, 1Н), 3,98 (м, 1Н), 3,64 (д, 2Н), 3,30 (дд, 2Н), 2,91 (с, 3Н), 2,37 (д, 2Н), 1,93 (м, 2Н).
Пример 106. 2,6-Дихлор-И-[6-(1-метилпиперидин-4-иламино)пиридин-2-ил]бензамид и его дигидрохлорид
По способу, аналогичному примеру 104, используя №(6-аминопиридин-2-ил)-2,6-дихлорбензамид (синтез 52, 569 мг, 2,0 ммоль), 1-метил-4-пиперидон 450 мг, (0,5 мл, 4,0 ммоль), 1,2-дихлорэтан (15 мл), порошкообразные молекулярные сита 4 А (1 г), ледяную уксусную кислоту (360 мг, 0,34 мл, 6,0 ммоль), триацетоксиборгидрид натрия (1,06 г, 5,0 ммоль), получают названное в заголовке соединение (491 мг, выход 66%): дигидрохлорид;
масс-спектр (ионное распыление): т/х=379,2 (М+1).
Анализ:
Вычислено для С18Н20С12ЩО-2НС1: С, 47,81; Н, 4,90; Ν, 12,39.
Найдено: С, 47,59; Н, 5,21; Ν, 12,00; (ЬУ 641053);
'|| ЯМР (СПС13) δ: 7,79 (с, 1Н), 7,59 (д, 1Н), 7,47 (т, 1Н), 7,34 (м, 3Н), 6,18 (д, 1Н), 4,26 (д, 1Н), 3,55 (м, 1Н), 2,73 (д, 2Н), 2,28 (с, 3Н), 2,11 (м, 4Н), 1,50 (м, 2Н).
Пример 107. 2,6-Дифтор-Ы-[6-(1-метилпиперидин-4-иламино)пиридин-2-ил]бензамид, свободное основание и дигидрохлорид
По способу, аналогичному примеру 104, используя №(6-аминопиридин-2-ил)-2,6-дифторбензамид (синтез 53, 536 мг, 2,2 ммоль), 1-метил-4-пиперидон (486 мг, 53 мл, 4,3 ммоль), 1,2-дихлорэтан (15 мл), порошкообразные молекулярные сита 4 А (1 г), ледяную уксусную кислоту (396 мг, 0,38 мл, 6,6 ммоль), триацетоксиборгидрид натрия (1,16 г, 5,5 ммоль), получают названное в заголовке соединение (596 мг, 78% выход): дигидрохлорид;
масс-спектр (ионное распыление): т/х=347,2 (М+1).
- 55 011274
Анализ:
Вычислено для С18Н20Е^4О-2НС1-0,5Н2О: С, 50,48, Н, 5,41, Ν, 13,08.
Найдено: С, 50,76, Н, 5,77, Ν, 12,70;
Ή ЯМР (СБС13) δ: 7,94 (с, 1Н), 7,55 (д, 1Н), 7,41 (м, 2Н), 6,97 (т, 2Н), 6,18 (д, 1Н), 4,26 (д, 1Н), 3,55 (м, 1Н), 2,73 (д, 2Н), 2,28 (с, 3Н), 2,11 (м, 4Н), 1,50 (м, 2Н).
Пример 108. 2,4-Дихлор-Ы-[6-(1-метилпиперидин-4-иламино)пиридин-2-ил]бензамид, свободное основание и дигидрохлорид
По способу, аналогичному примеру 104, используя №(6-аминопиридин-2-ил)-2,4-дихлорбензамид (синтез 54, 621 мг, 2,24 ммоль), 1-метил-4-пиперидон (510 мг, 0,55 мл, 4,48 ммоль), 1,2-дихлорэтан (15 мл), порошкообразные молекулярные сита 4 А (1 г), ледяную уксусную кислоту (403,5 мг, 0,38 мл, 6,72 ммоль), триацетоксиборгидрид натрия (1,2 г, 5,6 ммоль), получают названное в заголовке соединение (397 мг, выход 46%): дигидрохлорид;
масс-спектр (ионное распыление): т/х=379,0 (М+1).
Анализ:
Вычислено для С18Н20СШО-2НС1-0,4Н2О: С, 47,06; Н, 5,00; Ν, 12,20.
Найдено: С, 47,49; Н, 5,31; Ν, 11,72;
Ή ЯМР (метанол-ф) δ: 8,01 (дд, 1Н), 7,69 (м, 2Н), 7,53 (д, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 6,67 (м, 1Н), 3,98 (м, 1Н), 3,64 (д, 2Н), 3,30 (дд, 2Н), 2,91 (с, 3Н), 2,37 (д, 2Н), 1,93 (м, 2Н).
Пример 109. 2,4,6-Трихлор-Ы-[6-(1-метилпиперидин-4-иламино)пиридин-2-ил]бензамид, свободное основание и НС1-соль
По способу, аналогичному примеру 104, используя №(6-аминопиридин-2-ил)-2,4,6трихлорбензамид (синтез 55, 375 мг, 1,18 ммоль), 1-метил-4-пиперидон (270 мг, 0,29 мл, 2,37 ммоль), 1,2-дихлорэтан (15 мл), порошкообразные молекулярные сита 4 А (1 г), ледяную уксусную кислоту (0,21 г, 0,20 мл, 3,54 ммоль), триацетоксиборгидрид натрия (625 мг, 2,95 ммоль), получают названное в заголовке соединение (187 мг, выход 45%): дигидрохлорид;
масс-спектр (ионное распыление): т/х=412,0 (М+1);
Ή ЯМР (СБС13) δ: 7,78 (с, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,45 (т, 1Н), 7,36 (с, 2Н), 6,18 (д, 1Н), 4,26 (д, 1Н), 3,55 (м, 1Н), 2,73 (д, 2Н), 2,28 (с, 3Н), 2,11 (м, 4Н), 1,50 (м, 2Н).
Примеры 110-115
Для примеров 110-115 нагревают №метил-Ы-(1-метилпиперидин-4-ил)пиридин-2,6-диамин (синтез 34, 200 мкл 0,5 М раствора в диоксане) и соответствующий К-хлорангидрид кислоты (0,10 ммоль) до 90°С в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют 10% уксусной кислотой/метанолом (0,5 мл). Полученный раствор непосредственно наносят на 2 г колонку 8СХ. После тщательного промывания метанолом, колонку элюируют 1 М аммиаком-метанолом и элюант концентрируют и далее очищают высокопроизводительной хроматографией с контролем масс-методами. Соединения характеризуют методом хроматографии, используя колонку Ме1асйет™ С18 (топосйгот 3 мкм, 2,5x25 см) с градиентом 10-90% растворителя Β в течение 4,5 мин, где растворитель Α представляет собой 0,1% трифторуксусную кислоту в воде и растворитель Β представляет собой 0,1% трифторуксусную кислоту в ацетонитриле. Процедуру повторяют параллельно для примеров 110-115.
- 56 011274
Пр. Структура Название Данные
110 3-Хлор-Ν-(6-(Ν'-МетилΝ' -(1-метилпиперидин-4ил)амино)пиридин-2ил)тиофенамид ЖХ-МС КГ 1,47 мин. на 254 нм, т/е 365 (М+1).
111 2,4-Дифтор-И-(6-(Ν' метил-Ν' -(1мегилпиперидин-4ил)амино)пиридин-2ил)бензамид ЖХ-МС КГ 1,36 мин. на 254 нм, т/е 361 (М+1).
112 ЮГхХ'О. 3,4-Дифтор-Ы-(6-(Ν' мегил-Ν'- (1метилпиперидин-4ил)амино)пиридин-2ил)бензамид ЖХ-МС КЕ 1,4 6 мин. на 254 нм, т/е 361(М+1).
113 ^хга 2,3,4-ΤρΜφτορ-Ν-(3-фтор5-(Ν'-метил-Ν' -(1-метилпиперидин-4- ил)амино)фенил)бензамид ЖХ-МС КЕ 1,4 6 мин. на 254 нм, т/е 379 (М+1).
114 О 1 о Хж Ν-(6-(Ν'-метил-Ν'-(1метилпиперидин-4ил)амино)пиридин-2ил)никотинамид ЖХ-МС КЕ 1,05 мин. на 254 нм, т/е 326 (М+1).
115 С1 о 2,4-Дихлор-Ν-(З-фтор-5(Ν'-метил-Ν'-(1метилпиперидин-4ил)амино)фенил)бензамид ЖХ-МС КГ 1,54 мин. на 254 нм, т/е 393 (М+1).
Соединения по настоящему изобретению пригодны для усиления активации 5-НТ1. рецептора. Усиление активации 5-НТц.· может быть использовано для лечения различных расстройств, связанных с пониженной нейротрансмиссией серотонина у млекопитающих, например мигреневых головных болей (см. патент США № 5708008, демонстрирующий связь между активацией 5-НТц.· рецептора и мигренью). Приведены определения сродства связывания 5-НТц.· рецептора с целью демонстрации пригодности соединений по настоящему изобретению для лечения мигрени. Способность соединений по настоящему изобретению связываться с субтипом 5-НТц.· рецепторов измеряли, по существу, как описано в Ν. Аббат е! а1., Ргосеебшдб оГ 1бе Ν;·ιΙίοη;·ι1 Асабету оГ 8с1еисе5 (υδΑ), 90:408-412, 1993.
Приготовление мембран.
Готовят мембраны из трансфектных Ык-кдеток (трансфецированных последовательностью рецептора 5-НТц.· человека), выращенных до степени слияния 100%. Промывают клетки два раза фосфатносолевым буфером, соскребают с чашек для культивации в 5 мл охлажденного на льду фосфатно-солевого буфера и центрифугируют при 200хд в течение 5 мин при 4°С. Ресуспендируют осадок в 2,5 мл охлажденного на льду буфера Тпз (20 мМ Тпз НС1, рН 7,4 при 23°С, 5 мМ ЭДТА) и гомогенизируют с помощью измельчителя тканей ХУНеаЮп. Центрифугируют лизат при 200хд в течение 5 мин при 4°С для сбора крупных фрагментов, которые выбрасывают. Собирают супернатант и центрифугируют при 40000хд в течение 20 мин при 4°С. Промывают полученный осадок один раз охлажденным на льду промывочным буфером Тп8 и ресуспендируют в конечном буфере, содержащем 50 мМ Тпз НС1 и 0,5 мМ ЭДТА, рН 7,4 при 23°С. Хранят препарат мембран на льду и используют для анализов связывания с радиолигандом в течение 2 ч после приготовления. Определяют концентрацию белка по методу Бредфорда (ВгабГогб). Апа1. Вюскет., 72:248-254, 1976.
Связывание радиолиганда.
Связывание [3Н] 5-НТ проводят, используя незначительные модификации условий анализа 5-НТ1С, описанных Нетск-Оау18 апб Т1!е1ег (1. иеигосНет., 50:1624-1631, 1988), и без использования маскирующих лигандов. Исследования связывания радиолигандов проводят при 37°С в общем объеме буфера 250 мкл (50 мМ Тп8, 10 мМ МдС12, 0,2 мМ ЭДТА, 10 мкМ паргилина, 0,1% аскорбата, рН 7,4 при 37°С) на 96-луночных планшетах для микротитрования. Проводят анализ на насыщение с использованием [3Н] 5-НТ в 12 разных концентрациях в интервале от 0,5 до 100 нМ. Проводят анализ на вытеснение, используя 4,5-5,5 нМ [3Н] 5-НТ. Используют 6-12 концентраций соединения, получая профили связывания лекарственных средств в конкурентных экспериментах. Инкубирование осуществляют в течение 30 мин при проведении анализов на насыщение и на вытеснение на основании предварительных исследований по определению равновесных условий связывания. Определяют неспецифическое связывание в присутствии 10 мкМ 5-НТ. Инициируют связывание прибавлением 50 мкл гомогената мембран (10-20 мкг). Останавливают реакцию быстрой фильтрацией через предварительно смоченные (0,5% полиэтиленимин) фильтры, используя харвестер 48В Вгапбе1 Се11 Нагуе81ег (баййегбЬигд, МО). Промывают фильтры в течение 5 с охлажденным на льду буфером (50 мМ Тпз НС1, рН 7,4 при 4°С), высушивают фильтры, поме
- 57 011274 щают их по отдельности во флаконы, содержащие 2,5 мл Кеаб1-8аГе (Весктап, Еи11ег1оп, СА), и измеряют радиоактивность с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика Весктап Ь8 5000ТА. Эффективность подсчета |3Н] 5-НТ составляет в среднем 45-50%. Анализируют данные по связыванию путем компьютеризованного нелинейного регрессионного анализа (АссиГй и Ассисотр, Ьцибеи ЗоГЩаге, Сйадгш Еа11к, ОН). Преобразуют значения 1С50 в значения К1, используя уравнение Ченга-Прусоффа (СйепдРгикоГГ) (Вюсйет. Рйагтасо1., 22:3099-3108 (1973)). Проводят эксперименты с тремя параллельными опытами. Типичные соединения по настоящему изобретению, проанализированные, по существу, как описано выше, проявляют высокое сродство к 5-НТи.· рецепторам, например имеют К1 не более примерно 600 нМ. Предпочтительные соединения по настоящему изобретению имеют К1 не более примерно 300 нМ. Еще более предпочтительными являются соединения, имеющие К1 не более примерно 200 нМ. Особенно предпочтительными являются соединения, имеющие К1 не более примерно 50 нМ. Приведенные в примерах соединения имеют К1 не более примерно 200 нМ.
Измерения образования сАМР.
Как было описано К.Ь. Уешкйапк, е1 а1., УО 93/14201, рецептор 5-НТ1Р функционально связан с С-белком, как было определено по способности серотонина и серотонергических препаратов ингибировать форсколинстимулируемое продуцирование сАМР в клетках NIН3Т3, трансфецированных 5-НТи.· рецептором. Определяют аденилатциклазную активность, используя стандартные методики. Максимальный эффект достигается серотонином. Определяют Етах путем деления ингибирования исследуемого соединения на максимальный эффект и определения процента ингибирования (Ν. Аббат, е1 а1., кирга; К.Ь. Уеткйапк, е1 а1., Ргосеебтдк оГ 111е №1бопа1 Асабету оГ 8с1епсек (И8А), 89:3630-3634, 1992 и приведенные в них ссылки).
Инкубируют рецептор 5-НТи.· трансфертных клеток МН3Т3 человека (оценка величины Втах по результатам конкурентного анализа с одной точкой, равной 488 фмоль/мг белка) в ИМЕМ, 5 мМ теофиллина, 10 мМ НЕРЕ8 (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота) и 10 мкМ паргилина в течение 20 мин при 37°С, 5% СО2. Используют серию из 6 конечных концентраций исследуемого соединения при параллельном инкубировании, получая кривые доза-эффект для лекарственного средства. Получают кривую доза-эффект для 5-НТ при параллельном измерении, используя постоянную дозу метиотепина (0,32 мкМ), для демонстрации конкурентного антагонизма. Прибавляют к клеткам исследуемое соединение или 5-НТ, а затем немедленно форсколин (10 мкМ) для инициирования стимулированного продуцирования сАМР. Инкубируют клетки в течение 10 мин при 37°С, 5% СО2. Аспирируют среду и гасят реакцию 100 мМ НС1. Охлаждают планшеты при 4°С в течение 15 мин, центрифугируют для осаждения клеточных обломков (5 мин, 500хд), отбирают аликвоты супернатанта во флаконы и хранят при -20°С до проведения анализа на образование сАМР радиоиммунологическим методом (набор для радиоиммуноанализа сАМР; Абуапсеб Мадиебск, СатЬпбде, МА). Определяют количество радиоактивности, используя автоматический гамма-счетчик Раскагб СОВКА Аи1о Сатта соипЬег, оснащенный программой обработки данных. Были проведены анализы типичных соединений по настоящему изобретению, по существу, как описано выше, которые показали, что они являются агонистами 5-НТи.· рецептора.
Анализ на экстравазацию белка.
Ингибирование экстравазации нейронных протеинов является функциональным тестом на нейронный механизм мигрени. Способность соединения ингибировать экстравазацию нейронных протеинов может быть протестирована, как описано в следующей методике анализа.
Анестезируют крыс Наг1ап 8ргадие-Оа^1еу (225-325 г) или морских свинок из С11аг1ек К1уег ЬаЬога1опек (225-325 г) пентобарбиталом натрия (интраперитонеальная инъекция 65 или 45 мг/кг соответственно). Каждое животное помещают в стереотоксическую рамку (Иау1б КорГ 1пк1гитеп1к) с резцом, установленным на -3,5 мм для крыс или -4,0 мм для морских свинок. Выполняют сагиттальный разрез скальпа по средней линии и просверливают в черепе две пары двусторонних отверстий (6 мм к заду, 2,0 и 4,0 мм вбок по обе стороны от средней линии у крыс; 4 мм назад и 3,2 и 5,2 мм вбок по обе стороны от средней линии у морских свинок, все координаты по отношению к брегме). Опускают пары стимулирующих электродов из нержавеющей стали, заизолированных, за исключением кончиков (Кбобек Меб1са1 ЗукЬетк, 1пс.), через отверстия в оба полушария, по одному электроду в отверстие, на глубину 9 мм (крысы) или 10,5 мм (морские свинки) от твердой мозговой оболочки.
Находят бедренную вену и вводят внутривенной инъекцией дозу исследуемого соединения или солевого раствора отрицательного контроля (1 мл/кг). Приблизительно через 7 мин вводят инъекцией дозу 50 мг/кг красителя эванса голубого внутривенно. Эванс голубой представляет собой флуоресцентный краситель, образующий комплексы с белками в крови и выполняющий функции маркера экстравазации белка. Точно через 10 мин после инъекции исследуемого соединения стимулируют левый ганглий тройничного нерва в течение 3 мин при силе тока 1,0 мА (5 Гц, продолжительность 4 мс) с помощью потенциостата/гальваностата Мобе1 273 (ЕС&С РппсеЮп Аррбеб Кекеагсб).
Через 15 мин после стимуляции умерщвляют животное путем обескровливания с использованием 20 мл солевого раствора. Удаляют верхушку черепа для облегчения отбора образцов дуральной мембраны. Берут образцы мембраны из обоих полушарий, промывают водой, расправляют на предметных стек- 58 011274 лах, высушивают ткань на нагревателе для предметных стекол и накладывают покровное стекло с раствором 70% глицерин/вода.
Определяют количество красителя эванса голубого в каждом образце с помощью флуоресцентного микроскопа (2е188), оснащенного дифракционным монохроматором, спектрофотометра, столика с приводом с компьютерным управлением и интерфейса персонального компьютера. Для каждого образца дуральной мембраны измеряют флуоресценцию в 25 точках (с шагом 500 мкм, на квадратном участке размером 2,5х2,5 мм), используя длину волны возбуждения приблизительно 535 нм и измеряя интенсивность излучения на длине волны 600 нм. Определяют среднее и стандартное отклонение для этих измерений.
Экстравазация, индуцированная электрической стимуляцией ганглия тройничного нерва, является ипсилатеральным эффектом (т.е. наблюдается только на той стороне твердой мозговой оболочки, где производилась стимуляция ганглия тройничного нерва). Это позволяет использовать стимуляцию твердой мозговой оболочки в качестве тестовой ткани, а нестимулируемую половину твердой мозговой оболочки - в качестве контроля. Рассчитывают соотношение величины экстравазации в твердой мозговой оболочке на стороне стимуляции по сравнению с нестимулированной стороной. Солевой контроль дает соотношение, равное приблизительно 2,0 у крыс и 1,8 у морских свинок. В отличие от него соединение, эффективно препятствующее экстравазации в твердой мозговой оболочке на стороне стимуляции, будет иметь соотношение, равное приблизительно 1,0. Используя интервал значений доз соединения и несколько животных на каждом уровне дозировки, получают кривую зависимости доза-эффект для исследуемого соединения и приблизительно определяют дозу, ингибирующую экстравазацию на 50% (ГО50). Анализ типичных соединений по настоящему изобретению был проведен, по существу, как описано выше. Было обнаружено, что соединения в значительной степени ингибируют экстравазацию нейронных протеинов и, таким образом, являются действенными средствами в модели мигрени с нейрогенной экстравазацией белков в плазму.
Сокращение подкожной вены задней лапы кролика.
Умерщвляют самцов белых новозеландских кроликов (1,3-2,5 кг (3-6 фунтов)) (На/Шоп, Ка1ата/оо, МЦ инъекцией летальной дозы пентобарбитала натрия (325 мг) в ушную вену. Препарируют ткани подкожной вены задней лапы, удаляя соединительную ткань, вводят ш Лш канюлю из полиэтиленовой трубки (РЕ50, наружный диаметр 0,97 мм) и помещают в чашки Петри, содержащие модифицированный раствор Кребса (118,2 ммоль №С1, 4,6 ммоль КС1, 1,6 ммоль СаС12-Н2О, 1,2 ммоль КН2РО4, 1,2 ммоль МдЗО4, 10,0 ммоль декстрозы и 24,8 ммоль NаНСО3). Загибают Г-образно кончики двух подкожных игл калибра 30 (наружный диаметр 0,30 мм) из нержавеющей стали и вводят их во внутренний просвет полиэтиленовой трубки. Осторожно сдвигают ткань вены с канюли на иглы. Отделяют иглы и присоединяют нижнюю иглу с помощью резьбы к стационарному стеклянному стержню, а верхнюю иглу - с помощью резьбы к динамометрическому преобразователю (81а1каш ИС-3).
Помещают ткани в бани для органов, содержащие 10 мл модифицированного раствора Кребса. Поддерживают растворы в тканевых банях при температуре 37°С и аэрируют смесью 95% О2 и 5% СО2. Прикладывают к ткани вены исходную оптимальную силу покоя, равную 4 г. Регистрируют изометрическое сокращение как изменение силы (в граммах) с помощью прибора Весктап Эуподгарк с преобразователями 8(а1кат ИС-3 и микровесовой приставкой. Выдерживают ткани до установления равновесия 1-2 ч, после чего вводят в контакт с исследуемым соединением. Прибавляют в баню 67 мМ КС1 и регистрируют максимальное сокращение. Промывают баню, повторно уравновешивают ткань под нагрузкой 4 г, прибавляют исследуемое соединение и регистрируют силу сокращения. Прибавляют дополнительное количество соединения для достижения следующей концентрации в определенном интервале концентраций соединения для построения кумулятивных кривых концентрация агониста-эффект для каждого исследуемого соединения. Ткани могут быть использованы для построения до двух кривых концентрация агониста-эффект. Рассчитывают среднее значение ЕС50 и максимальный эффект соединения, который выражают в процентах от максимального сокращения ткани при начальном добавлении к каждой ткани 67 мМ КС1.
Два важных параметра могут быть измерены с помощью данного анализа на вазоконстрикцию - сокращение подкожной вены задней лапы (ЕС50) и максимальное сокращение в процентах от максимального эффекта КС1 (%тах КС1). Сокращение подкожной вены задней лапы (ЕС50) является величиной дозы, необходимой для сокращения ткани на 50% от максимального эффекта, который способно медиировать данное конкретное соединение. Максимальный эффект, который может проявлять подкожная вена, измеряют после введения высокой концентрации (67 мМ) КС1. Сокращение %тах КС1 представляет собой отношение максимального эффекта, который способно медиировать конкретное соединение, к максимальному эффекту, вырабатываемому тканью при стимулировании КС1. В целях данного изобретения соединение может считаться не обладающим значительной вазоконстрикторной активностью, если оно вызывает максимальное сокращение, не превышающее 5% от сокращения, вызываемого положительным контролем 67 мМ КС1, при концентрации соединения до 100 мкМ, при проведении анализа, по существу, как описано выше.
- 59 011274
Были проведены испытания типичных соединений по настоящему изобретению на вазоконстрикторную активность с помощью анализа на подкожной вене задней лапы кролика, по существу, как описано выше, и было обнаружено, что они не обладают значительной вазоконстрикторной активностью. Все испытанные соединения по настоящему изобретению имели %тах КС1, не превышающий 10%. Этим они сильно отличаются от соединений известного уровня техники, предназначенных для лечения мигрени и определенных с использованием невральной вазоконстрикторной модели лечения мигрени, которые были выбраны по показателям сильной вазоконстрикторной активности, например суматриптан, имеющий значение ЕС50, равное 0,66 мМ, и %тах КС1, равное 64,20, при проведении тестирования, по существу, как описано выше.
Селективность по отношению к 5-НТц.· рецептору.
Соединения по настоящему изобретению являются относительно селективными по отношению к 5-НТц.· рецептору, в частности, по сравнению с другими субтипами 5-НТ рецептора, конкретнее другими рецепторами субкласса 5-НТ!, например, но без ограничения субтипами 5-НТ1А, 5-НТ1В, 5-НТ1В и 5-НТ1Е рецептора. Сродство к этим другим субтипам рецепторов может быть легко определено незначительным модифицированием вышеописанного метода радиолигандного связывания рецепторов, используя трансфектные клетки с требуемым субтипом рецептора вместо трансфектных клеток с 5-НТ1Р субтипом рецептора. Была определена способность к связыванию типичных соединений по настоящему изобретению с использованием такого метода анализа и было обнаружено, что они являются селективными по отношению к 5-НТц.· рецептору; это означает, что сродство соединений к рецептору 5-НТ1Р было в целом выше, чем для других субтипов рецептора, в частности к 5-НТ1В и 5-НТ1В субтипам рецептора.
Коэффициент специфичности.
Специфичность соединений по настоящему изобретению к 5-НТ1В-медиируемому ингибированию экстравазации нейронных протеинов в зависимости от вазоконстрикторной активности может быть выражена через коэффициент специфичности, представляющий собой отношение показателя вазоконстрикции к эффективности ингибирования экстравазации нейронных протеинов
Скорректированная вазоконстрикция ЕСМ (М)
Коэффициент специфичности -------------------------------------Экстравазация Ю!0 (мМ! кг)
Скорректированная вазоконстрикция учитывает максимальное сокращение по отношению к КС1 для каждого индивидуального соединения и частное от деления значения вазоконстрикции ЕС50 на величину %тах КС1.
Например, суматриптан имеет скорректированную вазоконстрикцию ЕС50, равную 1,03х10-8 М (0,66 мМ ЕС50-64,20 %тах КС1), и ингибирование экстравазации ГО50, равное 2,6х10-8 ммоль/кг, что дает коэффициент специфичности 0,40.
Таким образом, процедура определения коэффициента специфичности любого данного соединения выглядит следующим образом.
1. Измеряют сродство соединения к рецептору 5-НТ1Р, используя описанный выше способ связывания радиолиганда.
2. После определения сродства к рецептору 5-НТ1В определяют, является ли соединение агонистом, частичным агонистом или антагонистом 5-НТ1В рецептора по его поведению в вышеописанном анализе сАМР.
3. Если будет показано, что соединение является агонистом или частичным агонистом, имеющим величину Етах по меньшей мере примерно 50%, измеряют эффективность соединения по ингибированию экстравазации белка и сокращению подкожной вены с использованием вышеописанных методов анализа.
4. Рассчитывают коэффициент специфичности, как указано выше.
Хотя соединения, имеющие коэффициент специфичности больше 1, являются пригодными в способах и применениях настоящего изобретения, предпочтительными являются более высокие значения коэффициента специфичности. Более высокие значения коэффициента специфичности указывают на большую специфичность в отношении ингибирования экстравазации нейронных протеинов по сравнению с вазоконстрикцией. Таким образом, предпочтительные соединения имеют коэффициент специфичности не менее 10 (по меньшей мере 10), предпочтительно не менее 100 (по меньшей мере 100); более предпочтительные соединения имеют коэффициент специфичности не менее 1000 (по меньшей мере 1000), а еще более предпочтительные соединения имеют коэффициент специфичностие не менее 5000 (по меньшей мере 5000).
Фармацевтические композиции.
Тип фармацевтической композиции, применяемой для введения соединений, используемых в способах настоящего изобретения, может определяться конкретным выбранным соединением, типом фармакокинетического профиля, желательным для способа введения, и состоянием пациента.
Фармацевтические композиции, пригодные для перорального, сублингвального, назального введения или введения путем инъекции, готовят способами, хорошо известными в фармацевтике, и включают по меньшей мере одно активное соединение. См., например, РеттдЮп'х РЕагтасеибса1 Заепсек, (161Н еб. 1980).
- 60 011274
В общем, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает активный ингредиент (соединение формулы I) и обычно смешивается с эксципиентом, разбавляется эксципиентом или заключается в носитель, который может иметь форму капсулы, пакета-саше, бумажного или другого контейнера. Если эксципиент используется в качестве разбавителя, он может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который служит разбавителем, носителем или средой для активного ингредиента. Так, фармацевтические композиции могут иметь форму таблеток, пилюль, порошков, леденцов, пакетов-саше, облаток, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (в виде твердого вещества или в жидкой среде), жидких мазей, содержащих, например, до 10 мас.% активного соединения, мягких и твердых желатиновых капсул, гелей, суппозиториев, стерильных растворов для инъекций и стерильных упакованных порошков.
При изготовлении фармацевтической композиции может возникнуть необходимость в измельчении активного соединения для получения соответствующего размера частиц перед его смешиванием с другими ингредиентами. Если активное соединение, по существу, нерастворимо, его обычно измельчают до размера частиц менее 200 меш (75 мкм). Если активное соединение явлется, по существу, водорастворимым, размер частиц обычно регулируют при помоле, получая, по существу, однородное распределение в фармацевтической композиции, например, примерно 40 меш (425 мкм). В одном варианте воплощения настоящего изобретения размер частиц находится в интервале от примерно 0,1 до примерно 100 мкм.
Некоторые примеры пригодных эксципиентов включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмалы, аравийскую камедь, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, воду, сироп и метилцеллюлозу. Фармацевтическая композиция может дополнительно включать смазывающие агенты, такие как тальк, стеарат магния и минеральное масло; смачивающие агенты; эмульгирующие и суспендирующие агенты; консерванты, такие как метил- и пропилгидроксибензоаты; подслащивающие вещества и вкусовые агенты. Композиции соединений по изобретению могут быть составлены таким образом, чтобы обеспечить быстрое, замедленное или отложенное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту с использованием процедур, известных специалистам.
Хотя соединение, используемое в способах по настоящему изобретению, можно вводить непосредственно, без составления какой-либо композиции, соединения обычно вводят в форме фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый эксципиент и по меньшей мере один активный ингредиент. Эти композиции могут быть введены различными путями, включая пероральный, буккальный, ректальный, интраназальный, трансдермальный, подкожный, внутривенный, внутримышечный и интраназальный. Многие соединения, используемые в способах по настоящему изобретению, являются эффективными как в композициях для инъекций, так и в пероральных композициях.
Для трансдермального введения необходимо устройство для трансдермальной доставки (пластырь). Такие трансдермальные пластыри могут быть использованы для обеспечения непрерывной или прерывистой инфузии соединения по настоящему изобретению в контролируемых количествах. Конструкция и использование трансдермальных пластырей для доставки фармацевтических агентов хорошо известны специалистам; см., например, патент США № 5023252. Такие пластыри могут быть разработаны для обеспечения непрерывной, пульсирующей доставки фармацевтических агентов или доставки по требованию.
Часто бывает желательно или необходимо вводить фармацевтическую композицию в мозг, прямо или косвенно. Прямые методы обычно включают установку катетера для доставки лекарственного средства в вентрикулярную систему хозяина в обход гематоэнцефалического барьера. Одна такая имплантируемая система доставки, используемая для транспортировки биологических факторов в конкретные анатомические области организма, описана в патенте США № 5011472, который включен в данное описание. Доставка гидрофильных лекарственных средств может быть усилена путем внутриартериальной инфузии гипертонических растворов, которые могут временно открывать гематоэнцефалический барьер.
В одном предпочтительном варианте воплощения настоящего изобретения предусматривается фармацевтическая композиция, включающая по меньшей мере одно соединение, как описано выше для фармацевтической композиции, адаптированной для буккального, и/или сублингвального, или назального введения. Этот вариант воплощения обеспечивает введение активного соединения таким способом, чтобы избежать гастральных осложнений, таких как пресистемный метаболизм желудочной системой и/или через печень. Этот способ введения может также уменьшать время всасывания, обеспечивая более быстрое проявление терапевтически полезного эффекта. Соединения по настоящему изобретению могут обеспечивать очень благоприятные профили растворимости, что способствует использованию сублингвальных/буккальных фармацевтических композиций. Такие фармацевтические композиции типично требуют относительно высоких концентраций активных ингредиентов для доставки достаточных количеств активных ингредиентов к ограниченному участку поверхности сублингвальной/буккальной слизистой на протяжении относительно короткого промежутка времени контакта фармацевтической композиции с поверхностью, для обеспечения всасывания активного ингредиента. Таким образом, очень высокая активность соединений по настоящему изобретению повышает их пригодность для сублингвальных/буккальных фармацевтических композиций.
- 61 011274
Композицию соединения формулы I предпочтительно готовят в виде унифицированных дозированных форм, где каждая доза содержит от примерно 0,001 до примерно 100 мг, чаще от примерно 1,0 до примерно 30 мг активного ингредиента. Термин унифицированная дозированная форма касается физически обособленных единиц, пригодных для использования в качестве разовых доз для людей и других млекопитающих, причем каждая единица содержит предварительно определенное количество активного материала, рассчитанное на создание требуемого терапевтического эффекта, в сочетании с пригодным фармацевтическим эксципиентом, как описано выше.
Соединения по настоящему изобретению в общем являются эффективными в широком интервале дозировок. Например, суточные дозы обычно находятся в интервале от примерно 0,0001 до примерно 30 мг/кг веса тела. При лечении взрослых людей особенно предпочтительным является интервал от примерно 0,1 до примерно 15 мг/кг/день в виде разовой или разделенной дозы. Однако следует понимать, что количество фактически введеного соединения будет определяться врачом в свете соответствующих обстоятельств, включая состояние, подлежащее лечению, выбранный способ введения, конкретное вводимое соединение или соединения, возраст, вес и реакцию индивидуального пациента и тяжесть симптомов пациента, и поэтому указанные выше интервалы доз не должны каким-либо образом ограничивать объем изобретения. В некоторых случаях могут оказаться достаточными уровни дозировок меньше нижнего предела вышеуказанного интервала, в то время как в других случаях могут быть использованы более высокие дозы, не создающие каких-либо вредных эффектов, при условии, что такие большие дозы сначала делят на несколько более мелких доз для введения в течение дня.

Claims (27)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты, где X обозначает -С(В3с)= или -Ν=;
    В1 обозначает С2-С6алкил, замещенный С2-С6алкил, С3-С7циклоалкил, замещенный С3-С7циклоалкил, фенил, замещенный фенил, гетероцикл или замещенный гетероцикл, где гетероцикл обозначает насыщенное или ненасыщенное 5- или 6-членное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, причем указанное кольцо необязательно сконденсировано с бензольным; и где замещенный фенил и замещенный гетероцикл должны обозначать, что циклический фрагмент, в любом из этих случаев:
    ί) замещен галогеновыми заместителями в количестве от одного до трех; или ίί) замещен одним-двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С4алкила, Са-С4алкоксигруппы, С1-С4алкилтиогруппы, цианогруппы и нитрогруппы, где каждый алкильный, алкоксильный и алкилтиозаместитель может быть далее независимо замещен С1-С2алкоксигруппой или от одной до пяти галогеновых групп, независимо выбранных из фтора и хлора; или ίίί) замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фенилоксигруппы, бензилоксигруппы, фенилтиогруппы, бензилтиогруппы и пиримидинилоксигруппы, где фенилокси-, бензилокси-, фенилтио-, бензилтио- или пиримидинилоксифрагмент может быть далее замещен одним-двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С2алкила и Са-С2алкоксигруппы, где каждая алкильная и алкоксигруппа может быть далее замещена 1-3 группами фтора; или ίν) замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-С4ацила и С1-С4алкоксикарбонила, и далее необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, Са-С4алкила, Са-С4алкоксигруппы и С1-С4алкилтиогруппы, где каждая алкильная, алкокси- и алкилтиогруппа может быть далее замещена 1-3 группами фтора;
    где замещенные алкил и циклоалкил обозначают группы, замещенные один или несколько раз независимо заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, гидроксила и С1-С3алкоксигруппы;
    В2 обозначает водород, н-С1-С3алкил, С3-С6циклоалкилС1-С3алкил или группу формулы при условии, что, когда В1 обозначает С2-С6алкил или замещенный С2-С6алкил, В2 обозначает водород или метил;
    В3а, В3Ь и, если X обозначает -С(В3с)=, В3с, каждый независимо, обозначают водород, фтор или метил при условии, что не более чем один из В3а, В3Ь и В3с может отличаться от водорода;
    - 62 011274
    К4 обозначает водород или С1-С3алкил;
    К5 обозначает водород, С1-С3алкил или С3-С6циклоалкилкарбонил при условии, что, когда К3а не является водородом, К5 обозначает водород;
    К6 обозначает водород или С1-С6алкил и η обозначает целое число от 1 до 6 включительно.
  2. 2. Соединение по п.1, в котором К4 обозначает водород.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, в котором К3а, К3Ь и, если X обозначает -С(К3с)=, К3с, каждый независимо, обозначают водород или фтор при условии, что не более чем один из К3а, К3Ь и К3с может отличаться от водорода.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, в котором К5 обозначает водород или метил.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, в котором К2 обозначает водород или метил.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-5, в котором К1 обозначает фенил, замещенный фенил, гетероцикл или замещенный гетероцикл, где гетероцикл обозначает насыщенное или ненасыщенное 5- или 6-членное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, причем указанное кольцо необязательно сконденсировано с бензольным; и где замещенный фенил и замещенный гетероцикл должны обозначать, что циклический фрагмент в любом из этих случаев:
    ί) замещен галогеновыми заместителями в количестве от одного до трех; или ίί) замещен одним-двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С4алкила, С1-С4алкоксигруппы, С1-С4алкилтиогруппы, цианогруппы и нитрогруппы, где каждый алкильный, алкоксильный и алкилтиозаместитель может быть далее независимо замещен С1-С2алкоксигруппой или от одной до пяти галогеновых групп, независимо выбранных из фтора и хлора; или ίίί) замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фенилоксигруппы, бензилоксигруппы, фенилтиогруппы, бензилтиогруппы и пиримидинилоксигруппы, где фенилокси-, бензилокси-, фенилтио-, бензилтио- или пиримидинилоксифрагмент может быть далее замещен одним-двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С2алкила и С1-С2алкоксигруппы, где каждая алкильная и алкоксигруппа может быть далее замещена 1-3 группами фтора; или ίν) замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-С4ацила и С1-С4алкоксикарбонила, и далее необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, С1-С4алкила, С1-С4алкоксигруппы и С1-С4алкилтиогруппы, где каждая алкильная, алкокси- и алкилтиогруппа может быть далее замещена 1-3 группами фтора.
  7. 7. Соединение по п.6, в котором К1 обозначает фенил, замещенный фенил, гетероцикл или замещенный гетероцикл, где гетероцикл выбирают из группы, состоящей из пиридинила, тиофена и фуранила; и где замещенный фенил обозначает кольцевой фрагмент, являющийся:
    ί) замещенным одним-тремя галогеновыми заместителями; или ίί) замещенным одним-двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, метила, метоксигруппы, трифторметила, трифторметоксигруппы и цианогруппы; где замещенный гетероцикл обозначает кольцевой фрагмент, монозамещенный галогеном.
  8. 8. Фармацевтическая композиция для лечения расстройства, ассоциированного с дисфункцией 5-НТ1Р рецепторов у млекопитающего, включающая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-7 и фармацевтический носитель, разбавитель или эксципиент.
  9. 9. Способ активации 5-НТ1Р рецепторов у млекопитающего, который включает введение млекопитающему, нуждающемуся в такой активации, эффективного количества соединения формулы
    I, или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты, где X обозначает -С(К3с)= или -Ν=;
    К1 обозначает С2-С6алкил, замещенный С2-С6алкил, С3-С7циклоалкил, замещенный С3-С7циклоалкил, фенил, замещенный фенил, гетероцикл или замещенный гетероцикл, где гетероцикл обозначает насыщенное или ненасыщенное 5- или 6-членное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, причем указанное кольцо необязательно сконденсировано с бензольным; и где замещенный фенил и замещенный гетероцикл должны обозначать, что циклический фрагмент в любом из этих случаев:
    ί) замещен галогеновыми заместителями в количестве от одного до трех; или
    и) замещен одним-двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С4алкила, С1-С4алкоксигруппы, С1-С4алкилтиогруппы, цианогруппы и нитрогруппы, где каждый алкильный, алкоксильный и алкилтиозаместитель может быть далее независимо замещен С1-С2алкоксигруппой или от одной до пяти галогеновых групп, независимо выбранных из фтора и хлора;
    - 63 011274 или ϊϊΐ) замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фенилоксигруппы, бензилоксигруппы, фенилтиогруппы, бензилтиогруппы и пиримидинилоксигруппы, где фенилокси-, бензилокси-, фенилтио-, бензилтио- или пиримидинилоксифрагмент может быть далее замещен одним-двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С2алкила и С1-С2алкоксигруппы, где каждая алкильная и алкоксигруппа может быть далее замещена 1-3 группами фтора; или ίν) замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-С4ацила и С1-С4алкоксикарбонила, и далее необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, С1-С4алкила, С1-С4алкоксигруппы и С1-С4алкилтиогруппы, где каждая алкильная, алкокси- и алкилтиогруппа может быть далее замещена 1-3 группами фтора;
    где замещенные алкил и циклоалкил обозначают группы, замещенные один или несколько раз независимо заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, гидроксила и С1-С3алкоксигруппы;
    К2 обозначает водород, н-С1-С3алкил, С3-С6циклоалкилС1-С3алкил или группу формулы при условии, что, когда К1 обозначает С2-С6алкил или замещенный С2-С6алкил, К2 обозначает водород или метил;
    К3а, К3Ь и, если X обозначает -С(К3с)=, К3с, каждый независимо, обозначают водород, фтор или метил при условии, что не более чем один из К3а, К3Ь и К3с может отличаться от водорода;
    К4 обозначает водород или С1-С3алкил;
    К5 обозначает водород, С1-С3алкил или С3-С6циклоалкилкарбонил при условии, что, когда К3а не является водородом, К5 обозначает водород;
    К6 обозначает водород или С1-С6алкил и п обозначает целое число от 1 до 6 включительно.
  10. 10. Способ по п.9, в котором млекопитающее является человеком.
  11. 11. Способ ингибирования экстравазации нейронных протеинов у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком ингибировании, эффективного количества соединения формулы или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты, где X обозначает -С(К3с)= или -Ν=;
    К1 обозначает С2-С6алкил, замещенный С2-С6алкил, С3-С7циклоалкил, замещенный С3-С7циклоалкил, фенил, замещенный фенил, гетероцикл или замещенный гетероцикл, где гетероцикл обозначает насыщенное или ненасыщенное 5- или 6-членное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, причем указанное кольцо необязательно сконденсировано с бензольным; и где замещенный фенил и замещенный гетероцикл должны обозначать, что циклический фрагмент в любом из этих случаев:
    ί) замещен галогеновыми заместителями в количестве от одного до трех; или ίί) замещен одним-двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С4алкила, С1-С4алкоксигруппы, С1-С4алкилтиогруппы, цианогруппы и нитрогруппы, где каждый алкильный, алкоксильный и алкилтиозаместитель может быть далее независимо замещен С1-С2алкоксигруппой или от одной до пяти галогеновых групп, независимо выбранных из фтора и хлора;
    или ϊϊΐ) замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фенилоксигруппы, бензилоксигруппы, фенилтиогруппы, бензилтиогруппы и пиримидинилоксигруппы, где фенилокси-, бензилокси-, фенилтио-, бензилтио- или пиримидинилоксифрагмент может быть далее замещен одним-двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С2алкила и С1-С2алкоксигруппы, где каждая алкильная и алкоксигруппа может быть далее замещена 1-3 группами фтора; или ίν) замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-С4ацила и С1-С4алкоксикарбонила, и далее необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, С1-С4алкила, С1-С4алкоксигруппы и С1-С4алкилтиогруппы, где каждая алкильная, алкокси- и алкилтиогруппа может быть далее замещена 1-3 группами фтора;
    где замещенные алкил и циклоалкил обозначают группы, замещенные один или несколько раз независимо заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, гидроксила и С1-С3алкоксигруппы;
    - 64 011274
    К2 обозначает водород, н-С1-С3алкил, С3-С6циклоалкилС1-С3алкил или группу формулы при условии, что, когда К1 обозначает С2-С6алкил или замещенный С2-С6алкил, К2 обозначает водород или метил;
    К3а, К3Ь и, если X обозначает -С(К3с)=, К3с, каждый независимо, обозначают водород, фтор или метил при условии, что не более чем один из К3а, К3Ь и К3с может отличаться от водорода;
    К4 обозначает водород или С1-С3алкил;
    К5 обозначает водород, С1-С3алкил или С3-С6циклоалкилкарбонил при условии, что, когда К3а не является водородом, К5 обозначает водород;
    К6 обозначает водород или С1-С6алкил и η обозначает целое число от 1 до 6 включительно.
  12. 12. Способ по п.11, в котором млекопитающее является человеком.
  13. 13. Способ лечения или профилактики мигрени у млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, эффективного количества соединения формулы или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты, где Х обозначает -С(К3с)= или -Ν=;
    К1 обозначает С2-С6алкил, замещенный С2-С6алкил,
    С3-С7циклоалкил, замещенный
    С3-С7циклоалкил, фенил, замещенный фенил, гетероцикл или замещенный гетероцикл, где гетероцикл обозначает насыщенное или ненасыщенное 5- или 6-членное кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, причем указанное кольцо необязательно сконденсировано с бензольным; и где замещенный фенил и замещенный гетероцикл должны обозначать, что циклический фрагмент в любом из этих случаев:
    ί) замещен галогеновыми заместителями в количестве от одного до трех; или ίί) замещен одним-двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С4алкила, С1-С4алкоксигруппы, С1-С4алкилтиогруппы, цианогруппы и нитрогруппы, где каждый алкильный, алкоксильный и алкилтиозаместитель может быть далее независимо замещен
    С1-С2алкоксигруппой или от одной до пяти галогеновых групп, независимо выбранных из фтора и хлора;
    или ίίί) замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фенилоксигруппы, бензилоксигруппы, фенилтиогруппы, бензилтиогруппы и пиримидинилоксигруппы, где фенилокси-, бензилокси-, фенилтио-, бензилтио- или пиримидинилоксифрагмент может быть далее замещен одним-двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, С1-С2алкила и С1-С2алкоксигруппы, где каждая алкильная и алкоксигруппа может быть далее замещена 1-3 группами фтора; или ίν) замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-С4ацила и С1-С4алкоксикарбонила, и далее необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, С1-С4алкила, С1-С4алкоксигруппы и С1-С4алкилтиогруппы, где каждая алкильная, алкокси- и алкилтиогруппа может быть далее замещена 1-3 группами фтора;
    где замещенные алкил и циклоалкил обозначают группы, замещенные один или несколько раз независимо заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, гидроксила и С1-С3алкоксигруппы;
    К2 обозначает водород, н-С1-С3алкил, С3-С6циклоалкилС1-С3алкил или группу формулы при условии, что, когда К1 обозначает С2-С6алкил или замещенный С2-С6алкил, К2 обозначает водород или метил;
    К3а, К3Ь и, если Х обозначает -С(К3с)=, К3с, каждый независимо, обозначают водород, фтор или метил при условии, что не более чем один из К3а, К3Ь и К3с может отличаться от водорода;
    К4 обозначает водород или С1-С3алкил;
    К5 обозначает водород, С1-С3алкил или С3-С6циклоалкилкарбонил при условии, что, когда К3а не является водородом, К5 обозначает водород;
    К6 обозначает водород или С1-С6алкил и η обозначает целое число от 1 до 6 включительно.
  14. 14. Способ по п.13, в котором млекопитающее является человеком.
    - 65 011274
  15. 15. Применение соединения по любому из пп.1-7 в качестве фармацевтического средства.
  16. 16. Применение соединения по любому из пп.1-7 для активации 5-НТи рецепторов у млекопитающего.
  17. 17. Применение соединения по любому из пп.1-7 для ингибирования экстравазации нейронных протеинов у млекопитающего.
  18. 18. Применение соединения по любому из пп.1-7 для лечения или профилактики мигрени у млекопитающего.
  19. 19. Применение соединения по любому из пп.16-18, в котором млекопитающее является человеком.
  20. 20. Применение соединения по любому из пп.1-7 в производстве лекарственного препарата для активации 5-НТ1Р рецепторов у млекопитающего.
  21. 21. Применение соединения по любому из пп.1-7 в производстве лекарственного препарата для ингибирования экстравазации нейронных протеинов у млекопитающего.
  22. 22. Применение соединения по любому из пп.1-7 в производстве лекарственного препарата для лечения или профилактики мигрени у млекопитающего.
  23. 23. Применение соединения по любому из пп.1-7 в производстве лекарственного препарата для лечения расстройства, ассоциированного с дисфункцией 5-НТи рецепторов у млекопитающего.
  24. 24. Применение по п.23, в котором 5-НТи рецептор-ассоциированное расстройство является экстравазацией нейронных протеинов.
  25. 25. Применение по п.23, в котором 5-НТи рецептор-ассоциированное расстройство является мигренью.
  26. 26. Применение по любому из пп.20-25, в котором млекопитающее является человеком.
  27. 27. Фармацевтическая композиция, адаптированная для лечения или профилактики мигрени, включающая соединение по любому из пп.1-7 в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами, носителями или разбавителями.
EA200600570A 2003-09-12 2004-09-03 Замещенные 2-карбониламино-6-пиперидинаминопиридины и замещенные 1-карбониламино-3-пиперидинаминобензолы как агонисты 5-ht EA011274B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US50278003P 2003-09-12 2003-09-12
PCT/US2004/025607 WO2005035499A1 (en) 2003-09-12 2004-09-03 Substituted 2-carbonylamino-6-piperidinaminopyridines and substituted 1-carbonylamino-3-piperidinaminobenzenes as 5-ht1f agonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200600570A1 EA200600570A1 (ru) 2006-12-29
EA011274B1 true EA011274B1 (ru) 2009-02-27

Family

ID=34434850

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200600570A EA011274B1 (ru) 2003-09-12 2004-09-03 Замещенные 2-карбониламино-6-пиперидинаминопиридины и замещенные 1-карбониламино-3-пиперидинаминобензолы как агонисты 5-ht

Country Status (30)

Country Link
US (3) US7291632B2 (ru)
EP (1) EP1663971B1 (ru)
JP (1) JP4700614B2 (ru)
KR (1) KR100777875B1 (ru)
CN (1) CN1849307B (ru)
AR (1) AR045619A1 (ru)
AT (1) ATE538093T1 (ru)
AU (1) AU2004280320B2 (ru)
BR (1) BRPI0414241A (ru)
CA (1) CA2537936C (ru)
CR (1) CR8275A (ru)
CY (1) CY1112475T1 (ru)
DK (1) DK1663971T3 (ru)
EA (1) EA011274B1 (ru)
EC (1) ECSP066415A (ru)
ES (1) ES2379665T3 (ru)
IL (1) IL173521A (ru)
MA (1) MA28212A1 (ru)
MX (1) MXPA06002767A (ru)
MY (1) MY144623A (ru)
NO (1) NO20061584L (ru)
NZ (1) NZ545049A (ru)
PE (1) PE20050350A1 (ru)
PL (1) PL1663971T3 (ru)
PT (1) PT1663971E (ru)
SI (1) SI1663971T1 (ru)
TW (1) TWI340740B (ru)
UA (1) UA82711C2 (ru)
WO (1) WO2005035499A1 (ru)
ZA (1) ZA200602072B (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI263497B (en) 2002-03-29 2006-10-11 Lilly Co Eli Pyridinoylpiperidines as 5-HT1F agonists
UA82711C2 (en) * 2003-09-12 2008-05-12 Эли Лилли Энд Компани Substituted 2-carbonylamino-6-piperidinaminopyridines and substituted 1-carbonylamino-3-piperidinaminobenzenes as 5-ht1f agonists
DE102005055892A1 (de) * 2005-11-22 2007-05-24 Henkel Kgaa Neue Kupplerkomponenten
PT2413933T (pt) * 2009-04-02 2017-12-12 Colucid Pharmaceuticals Inc Composição de 2,4,6-trifluoro-n-[6-(1-metil-piperidin-4-ilcarbonil)-piridin-2-il]-benzamida
EP2476677A1 (en) * 2009-09-08 2012-07-18 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Process for production of 4-(5-methylpyridin-2-ylamino)piperidine-1-carboxylic acid derivatives
WO2011123654A1 (en) 2010-04-02 2011-10-06 Colucid Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods of synthesis of pyridinoylpiperidine 5-ht1f agonists
US20160168132A1 (en) * 2013-07-31 2016-06-16 Minoryx Therapeutics S.L. Di(hetero)arylamides and sulfonamides, methods for their preparation and therapeutic uses thereof
CN109596521A (zh) * 2018-02-11 2019-04-09 中国科学院海洋研究所 磷钼蓝分光光度法中还原剂的保存方法
CN110437205B (zh) * 2018-08-24 2022-07-08 广东东阳光药业有限公司 吡啶烯基哌啶衍生物及其用途
TWI776175B (zh) 2019-07-09 2022-09-01 美商美國禮來大藥廠 大規模製備2,4,6-三氟-n-[6-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺半琥珀酸鹽的方法及中間體，以及2,4,6-三氟-n-[6-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-吡啶-2-基]-苯甲醯胺醋酸鹽之製備
CN111004214B (zh) * 2019-11-22 2021-06-08 广东东阳光药业有限公司 吡啶酰基哌啶衍生物及其用途
CN114728929A (zh) * 2019-11-22 2022-07-08 广东东阳光药业有限公司 吡啶亚甲基哌啶衍生物及其用途
CN110845402B (zh) * 2019-11-22 2023-05-09 广东东阳光药业有限公司 吡啶亚甲基哌嗪衍生物及其用途
CN113045540B (zh) * 2019-12-27 2024-02-13 上海天慈国际药业有限公司 一种拉司米地坦的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000047559A2 (en) * 1999-02-10 2000-08-17 Eli Lilly And Company 5-ht1f agonists
WO2003084949A1 (en) * 2002-03-29 2003-10-16 Eli Lilly And Company Pyridinoylpiperidines as 5-ht1f agonists
WO2004094380A1 (en) * 2003-04-18 2004-11-04 Eli Lilly And Company (piperidinyloxy)phenyl, (piperidinyloxy)pyridinyl, (piperidinylsulfanyl)phenyl and (piperidinylsulfanyl)pyridinyl compounds as 5-ht1f agonists

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5356904A (en) * 1992-10-07 1994-10-18 Merck & Co., Inc. Carbostyril oxytocin receptor antagonists
DE4320484A1 (de) * 1993-06-21 1994-12-22 Dornier Gmbh Steuerbares Supraleiter-Bauelement
US5521196A (en) 1994-10-05 1996-05-28 Eli Lilly And Company 5-HT1F agonists for the treatment of migraine
US5521197A (en) * 1994-12-01 1996-05-28 Eli Lilly And Company 3-<1-alkylenearyl>-4-<1,2,3,6-tetrahydropyridinyl>-and 3-<1-alkylenearyl>-4-piperidinyl-1h-indoles: new 5-HT1F agonists
JPH11502816A (ja) 1995-03-20 1999-03-09 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ５−置換−３−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−および３−（ピペリジン−４−イル）−１ｈ−インドール類：新規５−ｈｔ▲下１ｆ▼アゴニスト
JPH11513666A (ja) 1995-10-10 1999-11-24 イーライ・リリー・アンド・カンパニー Ｎ−［２−置換−３−（２−アミノエチル）−１ｈ−インドール−５−イル］−アミド：新規５−ｈｔ▲下１ｆ▼作動剤
US5708187A (en) * 1996-06-27 1998-01-13 Eli Lilly And Company 6-substituted-1,2,3,4-tetrahydro-9H-carbazoles and 7-substituted-10H-cyclohepta 7,6-B!indoles: New 5-HT1F agonists
DK0929299T3 (da) 1996-08-28 2004-02-16 Lilly Co Eli Substituerede 1,2,3,4-tetrahydro-2-dibenzofuranaminer og 2-aminocyclohepta-(b)benzofuraner
CA2268164A1 (en) * 1996-10-08 1998-04-16 Yao-Chang Xu New serotonin 5-ht1f agonists
ZA979961B (en) 1996-11-15 1999-05-05 Lilly Co Eli 5-HT1F agonists
EP0875513A1 (en) 1997-04-14 1998-11-04 Eli Lilly And Company Substituted heteroaromatic 5-HT 1F agonists
ID23053A (id) 1997-06-04 2000-01-20 Lilly Co Eli Karboksamida yang digunakan sebagai agonis 5-ht <if>
US5905084A (en) 1997-11-14 1999-05-18 Eli Lilly And Company 5-HTIF -agonists effective in treating migraine
WO2000000490A2 (en) 1998-06-26 2000-01-06 Eli Lilly And Company 5-ht1f agonists
EP1089993B1 (en) 1998-06-30 2003-10-22 Eli Lilly And Company 5-ht1f agonists
AU1937300A (en) 1998-12-11 2000-06-26 Eli Lilly And Company Indole derivatives and their use as 5-HT1F agonists
ES2214256T3 (es) 1999-02-26 2004-09-16 Eli Lilly And Company Furo(3,2-b)piridinas como agonistas de 5-ht1f.
EP1264820A4 (en) * 2000-03-14 2004-09-15 Fujisawa Pharmaceutical Co amide compounds
UA82711C2 (en) * 2003-09-12 2008-05-12 Эли Лилли Энд Компани Substituted 2-carbonylamino-6-piperidinaminopyridines and substituted 1-carbonylamino-3-piperidinaminobenzenes as 5-ht1f agonists

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000047559A2 (en) * 1999-02-10 2000-08-17 Eli Lilly And Company 5-ht1f agonists
WO2003084949A1 (en) * 2002-03-29 2003-10-16 Eli Lilly And Company Pyridinoylpiperidines as 5-ht1f agonists
WO2004094380A1 (en) * 2003-04-18 2004-11-04 Eli Lilly And Company (piperidinyloxy)phenyl, (piperidinyloxy)pyridinyl, (piperidinylsulfanyl)phenyl and (piperidinylsulfanyl)pyridinyl compounds as 5-ht1f agonists

Also Published As

Publication number Publication date
WO2005035499A1 (en) 2005-04-21
ECSP066415A (es) 2006-09-18
ATE538093T1 (de) 2012-01-15
PE20050350A1 (es) 2005-05-17
CN1849307A (zh) 2006-10-18
PL1663971T3 (pl) 2012-05-31
NO20061584L (no) 2006-06-06
US7291632B2 (en) 2007-11-06
TWI340740B (en) 2011-04-21
JP4700614B2 (ja) 2011-06-15
DK1663971T3 (da) 2012-03-19
PT1663971E (pt) 2012-03-21
JP2007505105A (ja) 2007-03-08
CA2537936A1 (en) 2005-04-21
US7803813B2 (en) 2010-09-28
NZ545049A (en) 2009-06-26
CY1112475T1 (el) 2015-12-09
EA200600570A1 (ru) 2006-12-29
MXPA06002767A (es) 2006-06-14
CN1849307B (zh) 2011-08-03
AR045619A1 (es) 2005-11-02
EP1663971B1 (en) 2011-12-21
US20110034511A1 (en) 2011-02-10
AU2004280320B2 (en) 2010-02-18
BRPI0414241A (pt) 2006-11-07
CA2537936C (en) 2013-03-12
ES2379665T3 (es) 2012-04-30
TW200521113A (en) 2005-07-01
CR8275A (es) 2006-06-06
KR20060087554A (ko) 2006-08-02
SI1663971T1 (sl) 2012-05-31
AU2004280320A1 (en) 2005-04-21
EP1663971A1 (en) 2006-06-07
US20060287363A1 (en) 2006-12-21
UA82711C2 (en) 2008-05-12
ZA200602072B (en) 2007-09-26
MA28212A1 (fr) 2006-10-02
IL173521A (en) 2012-10-31
US20070270466A1 (en) 2007-11-22
MY144623A (en) 2011-10-14
IL173521A0 (en) 2006-07-05
KR100777875B1 (ko) 2007-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2478229C (en) Pyridinoylpiperidines as 5-ht1f agonists
US7803813B2 (en) Substituted 2-carbonylamino-6-piperidinaminopyridines and substituted 1-carbonylamino-3-piperidinaminobenzenes as 5-HT1F agonists
US7608629B2 (en) (Piperidinyloxy)phenyl, (piperidinyloxy)pyridinyl, (piperidinylsulfanyl)phenyl and (piperidinylsulfanyl)pyridinyl compounds as 5-HT1F agonists
CA2179678A1 (en) 6-substituted-1,2,3,4-tetrahydro-9h-carbazoles and 7-substituted-10h-cyclohepta¬7,6-b| indoles
US7312236B2 (en) Substituted (4-aminocyclohexen-1-yl)phenyl and (4-aminocyclohexen-1-yl)pyridinyl compounds as 5-HT1F agonists

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU