CN113045540B - 一种拉司米地坦的制备方法 - Google Patents
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Abstract
发明提供了一种拉司米地坦的制备方法。具体地，本发明以2‑溴‑6氨基吡啶为原料与2，4，6‑三氟苯甲酰氯进行缩合反应，后与1‑甲基‑4‑哌啶甲酸乙酯反应制得拉司米地坦。本发明的制备方法合成路线及操作简单安全，原料易得，后处理简单，收率高，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种拉司米地坦的制备方法。
背景技术
美国FDA批准上市的拉司米地坦(Lasmiditan)琥珀酸盐是礼来公司研发的一种5-羟色胺(5-HT)1F受体激动剂药物,用于治疗偏头痛，它能够与5-HT1F受体以高亲和力相结合。该药物与曲坦类药物的作用机制不同，它靶向并激活5-HT1F受体，通过与降钙素基因相关肽(CGRP)结合阻断偏头痛发生机制。其化学名为2,4,6-三氟-N-[6-[(1-甲基-4-哌啶基)羰基]-2-吡啶基]苯甲酰胺，结构如下所示：
现有专利WO2011123654A1报道的拉司米地坦合成方法如下，
其第二步溴取代转化氨基取代，要使用氨气，且需要高温高压，收率也较低，因而不适合产业化的要求。
因此，需要开发一种步骤较短，操作简单，总收率较高，具有一定的工业化生产的拉司米地坦合制备方法。
发明内容
本发明的第一方面，提供一种拉司米地坦的制备方法，包括步骤：
(ii)在惰性溶剂中，化合物III与正丁基锂作用后，与化合物IV反应，得到化合物V。
在另一优选例中，步骤(ii)中，化合物III使用前，用乙醚、四氢呋喃、正己烷、甲苯，或其组合溶解。
在另一优选例中，步骤(ii)中，化合物IV使用前，用乙醚、四氢呋喃、正己烷、甲苯，或其组合溶解。
在另一优选例中，步骤(ii)中，化合物III与正丁基锂作用后，与化合物IV反应的反应温度为20-40℃，优选地为25-30℃。
在另一优选例中，步骤(ii)中，化合物III与正丁基锂作用的温度为-78至-70℃。
在另一优选例中，步骤(ii)中，化合物III与正丁基锂作用后，与化合物IV反应的时间为10-20h，优选地为16-18h。
在另一优选例中，步骤(ii)中，正丁基锂为1.6M-2.5M的正丁基锂溶液。
在另一优选例中，步骤(ii)中，正丁基锂为1.6M的正丁基锂正己烷溶液。
在另一优选例中，步骤(ii)中，正丁基锂与2,4,6-三氟-N-(2-溴-6-吡啶)苯甲酰胺的摩尔比为1.1-1.5:1。
在另一优选例中，步骤(ii)中，正丁基锂与2,4,6-三氟-N-(2-溴-6-吡啶)苯甲酰胺的摩尔比为1.2:1。
在另一优选例中，步骤(ii)中，化合物IV与化合物III的摩尔比为1.1-1.5:1。
在另一优选例中，步骤(ii)中，化合物IV与化合物III的摩尔比为1:1.2。
在另一优选例中，步骤(ii)中，惰性溶剂为乙醚、四氢呋喃、正己烷、甲苯，或其组合，与环己烷的混合溶剂。
在另一优选例中，步骤(ii)中，惰性溶剂为乙醚与环己烷的混合溶剂。
在另一优选例中，还包括如下步骤：
(i)在惰性溶剂中，缚酸剂存在下，化合物I与化合物II反应，得到化合物III。
在另一优选例中，步骤(i)中，化合物II与惰性溶剂的质量体积比为1:3-16；较佳地为1:4-7；更佳地为1:5。
在另一优选例中，步骤(i)中，反应温度为20-40℃，优选地为25-30℃。
在另一优选例中，步骤(i)中，化合物I与化合物II反应的时间为2-5h，优选地为2.5-3.5h。
在另一优选例中，步骤(i)中，所述化合物I与化合物II的摩尔比为1:1.1-1.5；较佳地，1:1.2。
在另一优选例中，步骤(i)中，缚酸剂选自有机碱、无机碱，或其组合。
在另一优选例中，步骤(i)中，缚酸剂选自：三乙胺、碳酸钠、碳酸钾，较佳地为三乙胺。
在另一优选例中，步骤(i)中，缚酸剂与化合物II的摩尔比为1.3-2.5:1。
在另一优选例中，步骤(i)中，缚酸剂与化合物II的摩尔比为1.5-2.0:1；更佳地为1.8:1。
在另一优选例中，步骤(i)中，惰性溶剂选自下组：无水二氯甲烷、无水四氢呋喃、甲苯，或其组合.
在另一优选例中，步骤(i)中，惰性溶剂为无水二氯甲烷。
本发明第二方面，提供一种中间体化合物III
本发明第三方面，提供一种中间体化合物III的制备方法，包括步骤：
(i)在惰性溶剂中，缚酸剂存在下，化合物I与化合物II反应，得到化合物III。
本发明第四方面，提供了中间体化合物III的用途，用于制备拉司米地坦。
在另一优选例中，所述拉司米地坦的制备包括下述步骤：
(i)将2-溴-6氨基吡啶溶于惰性溶剂中，加入缚酸剂，滴加入2,4,6-三氟苯甲酰氯溶液，加毕，20-40℃反应，得到2,4,6-三氟-N-(2-溴-6-吡啶)苯甲酰胺；
(ii)将正丁基锂溶液降至-78至-70℃，滴加入2,4,6-三氟-N-(2-溴-6-吡啶)苯甲酰胺的溶液，然后滴加1-甲基-4-哌啶甲酸乙酯的溶液，20-40℃反应，得到拉司米地坦。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，通过大量筛选和测试，开发了一种拉司米地坦制备方法，以2-溴-6氨基吡啶为原料与2，4，6-三氟苯甲酰氯进行缩合反应，后与1-甲基-4-哌啶甲酸乙酯反应制得拉司米地坦。本发明的制备方法合成路线及操作简单安全，原料易得，后处理简单，收率高，适合工业化生产。
术语
除非另有定义，否则本文中所用的全部技术术语和科学术语均具有如本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用；
术语“2,4,6-三氟苯甲酰氯”与“Ⅰ”可互换使用。
术语“2-溴-6氨基吡啶”与“Ⅱ”可互换使用。
术语“2,4,6-三氟-N-(2-溴-6-吡啶)苯甲酰胺”与“Ⅲ”可互换使用。
术语“1-甲基-4-哌啶甲酸乙酯”与“Ⅳ”可互换使用。
术语“2,4,6-三氟-N-[6-[(1-甲基-4-哌啶基)羰基]-2-吡啶基]苯甲酰胺”“拉司米地坦”与“Ⅴ”可互换使用。
本发明中，“质量体积比”是指反应物或反应原料质量与反应中所用溶剂体积的比值。
本发明中，“化合物III与正丁基锂作用后，与化合物IV反应”是指化合物III先与正丁基锂发生反应或者化合物III被正丁基锂活化后，再与化合物IV反应。
本发明制备方法
本发明的制备方法包括以下步骤：
(i)将原料2-溴-6氨基吡啶溶于溶剂中，加入缚酸剂，滴加入2,4,6-三氟苯甲酰氯溶液，加毕，室温搅拌，反应完全，经处理，得到2,4,6-三氟-N-(2-溴-6-吡啶)苯甲酰胺；
(ii)将正丁基锂溶液降至一定温度，滴加入2,4,6-三氟-N-(2-溴-6-吡啶)苯甲酰胺的溶液，反应一段时间，滴加1-甲基-4-哌啶甲酸乙酯的溶液，升温反应，待反应完全后，得到拉司米地坦。
其中，上述反应步骤，反应溶剂、反应温度、反应时间、反应物的比例等可以根据具体的反应物进行选择，例如：
在步骤(i)中，溶剂可以为无水二氯甲烷、无水四氢呋喃、甲苯，或其组合，较佳地可以为无水二氯甲烷。
在步骤(i)中，2-溴-6氨基吡啶与溶剂的质量体积比为1:3-16；较佳地为1:4-7；更佳地为1:5。
在步骤(i)中，缚酸剂可以为三乙胺，碳酸钠，碳酸钾，等有机碱或无机碱，较佳地为三乙胺。
在步骤(i)中，缚酸剂与2-溴-6氨基吡啶的摩尔比为1.3-2.5:1；较佳地为1.5-2.0:1；更佳地为1.8:1。
在步骤(i)中，2，4，6-三氟苯甲酰氯与2-溴-6氨基吡啶的摩尔比为1.1-1.5:1；较佳地，1.2:1。
在步骤(i)中，2，4，6-三氟苯甲酰氯与2-溴-6氨基吡啶反应的温度为20-40℃，优选地为25-30℃。
在步骤(ii)中，正丁基锂溶液为1.6M的正己烷溶液，2.5M的正己烷溶液，较佳地为1.6M的正己烷溶液。
在步骤(ii)中，所述正丁基锂溶液与2,4,6-三氟-N-(2-溴-6-吡啶)苯甲酰胺的摩尔比为1:1.1-1.5；较佳地，1:1.2。
在步骤(ii)中，所述用来溶剂原料(2,4,6-三氟-N-(2-溴-6-吡啶)苯甲酰胺和1-甲基-4-哌啶甲酸乙酯)的溶剂可以为乙醚、四氢呋喃、正己烷、甲苯，或其组合，较佳地为乙醚。
在步骤(ii)中，所述1-甲基-4-哌啶甲酸乙酯与2,4,6-三氟-N-(2-溴-6-吡啶)苯甲酰胺的摩尔比为1.1-1.5:1；较佳地，1.2:1。
在步骤(ii)中，反应可分为两个阶段，第一阶段为化合物III与正丁基锂作用，温度为-78至-70℃，第二阶段为化合物III与正丁基锂作用后的中间态与化合物IV反应，温度为20-40℃，优选地为25-30℃。
本发明的主要优点包括：
1、本发明制备方法步骤简单；原料易得，总收率高；
2、本发明制备方法操作简单，可应用于工业化生产。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
实施例
实施例1 2,4,6-三氟-N-(2-溴-6-吡啶)苯甲酰胺的合成
将2-溴-6氨基吡啶(10.0g，0.0578mol)溶于二氯甲烷(50mL)中，搅拌，加入三乙胺(10.5g，0.1040mol)，降温至0-5℃，保持温度，滴加2,4,6-三氟苯甲酰氯(13.5g，0.0694mol)的二氯甲烷(50ml)溶液，滴加完毕，升温至25-30℃反应3小时，TLC监测反应完全，加入水(100ml)洗2次，用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)洗2次，分出有机相，干燥，旋蒸，得2,4,6-三氟-N-(2-溴-6-吡啶)苯甲酰胺17.4g，收率：91.0％(以2-溴-6氨基吡啶计)MS(ESI)：[M+1]+＝332.09。
实施例2拉司米地坦的合成
氮气保护下，将1.6M的正丁基锂(34ml，0.0544mol)的环己烷溶液加入反应瓶中搅拌，用干冰/丙酮降温至-78℃，滴加溶于乙醚(60mL)的2,4,6-三氟-N-(2-溴-6-吡啶)苯甲酰胺(15.0g，0.0453mol)，滴加完毕保持温度反应40min，滴加溶于乙醚(30mL)的1-甲基-4-哌啶甲酸乙酯(9.3g，0.0544mol)，滴加完毕，升温至25-30℃反应16h，TLC检测反应完全，降温至0-5℃，滴加饱和氯化铵水溶液(50ml)搅拌10min，加入饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)搅拌10min，用乙酸乙酯(50ml)萃取2次，无水硫酸钠干燥，旋蒸，得拉司米地坦12.5g，收率：73.0％(以2,4,6-三氟-N-(2-溴-6-吡啶)苯甲酰胺计)MS(ESI)：[M+1]+＝378.36。
实施例3 2,4,6-三氟-N-(2-溴-6-吡啶)苯甲酰胺的合成
将2-溴-6氨基吡啶(100.0g，0.578mol)溶于二氯甲烷(500mL)中搅拌，加入三乙胺(105g，l.04mol)，降温至0-5℃，保持温度滴加2,4,6-三氟苯甲酰氯(135g，0.694mol)的二氯甲烷(500ml)溶液，滴加完毕，升温至25-30℃反应3小时，TLC检测反应完全，加入水(1000ml)洗2次，用饱和碳酸氢钠水溶液(1000ml)洗2次，分出有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋蒸，得2,4,6-三氟-N-(2-溴-6-吡啶)苯甲酰胺172.7g，收率：90.3％(以2-溴-6氨基吡啶计)MS(ESI)：[M+1]+＝332.09。
实施例4拉司米地坦的合成
氮气保护下，将1.6M的正丁基锂(408ml，0.6524mol)的环己烷溶液加入反应瓶中搅拌，用干冰/丙酮降温至-78℃，滴加溶于乙醚(700mL)的2,4,6-三氟-N-(2-溴-6-吡啶)苯甲酰胺(180g，0.5437mol)，滴加完毕，保持温度反应40min，滴加溶于乙醚(360mL)的1-甲基-4-哌啶甲酸乙酯(111.6g，0.6524mol)，滴加完毕，升温至25-30℃反应16h，TLC检测反应完全，降温至0-5℃，滴加饱和氯化铵水溶液(600ml)，搅拌10min，加入饱和碳酸氢钠水溶液(1200ml)，搅拌10min，用乙酸乙酯(600ml)萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋蒸，得到拉司米地坦160.9g，收率：78.3％(以2,4,6-三氟-N-(2-溴-6-吡啶)苯甲酰胺计)MS(ESI)：[M+1]+＝378.36。
对比例
将2,4,6-三氟-N-(2-溴-6-吡啶)苯甲酰胺(10g，0.0302mol)加入无水四氢呋喃(50ml)中搅拌，滴加格式试剂iPrMgCl/LiCl四氢呋喃溶液(45ml，0.0465mol)保持温度在20-25℃，滴加完毕搅拌2h，滴加用无水四氢呋喃(50ml)溶解的N,N-二乙基-1-甲基哌啶-4-甲酰胺(7.8g，0.03926mol)保持温度在20-25℃，滴加完毕搅拌2h反应完全，滴加饱和氯化铵水溶液(60ml)，搅拌10min，加入饱和碳酸氢钠水溶液(150ml)，搅拌10min，用乙酸乙酯(100ml)萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋蒸，得到拉司米地坦6.4g，收率：56.2％
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (6)
1.一种拉司米地坦的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(i)在惰性溶剂中，缚酸剂存在下，化合物I与化合物II反应，得到化合物III；
(ii)在惰性溶剂中，化合物III与正丁基锂作用后，与化合物IV反应，得到化合物V；
其中，在步骤(i)中，缚酸剂选自有机碱、无机碱，或其组合；缚酸剂与化合物II的摩尔比为1.3-2.5:1；在步骤(ii)中，正丁基锂与2,4,6-三氟-N-(2-溴-6-吡啶)苯甲酰胺的摩尔比为1.1-1.5:1；化合物IV与化合物III的摩尔比为1.1-1.5:1；惰性溶剂为乙醚与环己烷的混合溶剂；在步骤(ii)中，反应分为两个阶段，第一阶段为化合物III与正丁基锂作用，温度为-78至-70℃，第二阶段为化合物III与正丁基锂作用后的中间态与化合物IV反应，温度为20-40℃。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(ii)中，正丁基锂为1.6M-2.5M的正丁基锂溶液。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(i)中，缚酸剂选自下组：三乙胺，碳酸钠，碳酸钾。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(i)中，缚酸剂为三乙胺。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(i)中，2，4，6-三氟苯甲酰氯与2-溴-6-氨基吡啶反应的温度为20-40℃。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述拉司米地坦的制备包括下述步骤：
(i)将2-溴-6-氨基吡啶溶于惰性溶剂中，加入缚酸剂，滴加入2,4,6-三氟苯甲酰氯溶液，加毕，20-40℃反应，得到2,4,6-三氟-N-(2-溴-6-吡啶)苯甲酰胺；
(ii)将正丁基锂溶液降至-78至-70℃，滴加入2,4,6-三氟-N-(2-溴-6-吡啶)苯甲酰胺的溶液，然后滴加1-甲基-4-哌啶甲酸乙酯的溶液，20-40℃反应，得到拉司米地坦。
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