CN110878043A - 一种简便的6-甲氧基吡啶-3-甲醛的合成工艺 - Google Patents

一种简便的6-甲氧基吡啶-3-甲醛的合成工艺 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种6‑甲氧基吡啶‑3‑甲醛的合成工艺，步骤一，以6‑溴‑3‑甲基吡啶和甲醇钠在干燥的质子溶剂条件下反应，得到6‑甲氧基‑3‑甲基吡啶；步骤二，将步骤一得到的6‑甲氧基‑3‑甲基吡啶在非质子溶剂中、在催化剂作用下,与溴代试剂发生溴代反应，得到5‑(二溴甲基)‑2‑甲氧基吡啶；步骤三，骤二制备得到的5‑(二溴甲基)‑2‑甲氧基吡啶在非质子溶剂和水的混合溶剂中与碱，发生水解反应，制得所述的6‑甲氧基吡啶‑3‑甲醛。本发明以6‑溴‑3‑甲基吡啶为主原料，经甲醇钠取代、溴代、碱金属氢氧化物水解，得到目标化合物。每步均原料简单易得、工艺操作简单、反应条件温和，适合工业化放大。

Description

一种简便的6-甲氧基吡啶-3-甲醛的合成工艺
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的合成工艺，具体涉及一种简便的6-甲氧基吡 啶-3-甲醛的合成工艺。
背景技术
含醛基的吡啶类化合物是一种重要的医药中间体和精细化工原料，被广泛地 应用于医药、生物、农药等各个方面，具有广泛的应用范围和广阔是市场前景。 6-甲氧基吡啶-3-甲醛作为其中的一个重要的化合物，也有广泛的应用。如在医 药领域，是很多药物及在研药物的重要中间体，如用来合成解磷定、比沙可啶、 蛋白酶抑制剂等；在农药领域，是用来合成一些杀螨剂的重要中间体；同时在感 光材料上，是用来合成含氮杂环类照相材料的重要中间体。关于在6-甲氧基吡 啶-3-甲醛的合成工艺，尤其是工业生产的工艺，在国内外研究的并不多。主要 有以下几个工艺路线。(1)以2,5-二溴吡啶为原料，经甲醇钠取代溴，-78℃ 下正丁基锂拔溴、DMF上醛基，得到目标产品。此工艺第二步用到极易燃的危险物正丁基锂，而且对温度要求很苛刻，仅适用实验室小量合成，无法实现工业化 生产。(2)以6-甲氧基吡啶-3-甲酸甲酯为原料，经DIBAH还原，二氧化锰或 戴斯马丁氧化剂氧化，合成目标产物。此工艺主原料及辅料都较贵，第一步反应 温度为-20℃以下，成本很高，不适合工业生产。(3)以6-甲氧基-3-氰基吡啶 为原料，以氨基脲盐酸盐、雷尼镍等为辅料，合成目标产物。(4)以2-溴-5-(二 甲氧基甲基)吡啶为主原料，经盐酸水解后，得到目标产物。此工艺主原料较贵， 同样不适合工业化生产。综上，开发一条简便的、适合工业化的6-甲氧基吡啶 -3-甲醛生产工艺，具有重要的意义。
发明内容
本发明针对上述问题，提供了一种简便的6-甲氧基吡啶-3-甲醛的合成工艺， 具体技术方案如下所述：
一种简便的6-甲氧基吡啶-3-甲醛的合成工艺，包括以下步骤：步骤一，以 6-溴-3-甲基吡啶和甲醇钠在干燥的质子溶剂条件下反应，用TLC法，检测反应完 全，经后处理过程，得到6-甲氧基-3-甲基吡啶，具体反应方程式如下：
Figure BDA0002276730100000021
步骤二，将步骤一得到的6-甲氧基-3-甲基吡啶在非质子溶剂中、在催化剂 作用下,与溴代试剂发生溴代反应，用TLC法，检测反应完全，经后处理过程，得 到5-(二溴甲基)-2-甲氧基吡啶，具体反应方程式如下：
Figure BDA0002276730100000022
步骤三，步骤二制备得到的5-(二溴甲基)-2-甲氧基吡啶在非质子溶剂和水 的混合溶剂中与碱，发生水解反应，用TLC法，检测反应完全，经后处理过程， 制得所述的6-甲氧基吡啶-3-甲醛，具体反应方程式为：
Figure BDA0002276730100000023
进一步地，所述的步骤一中的质子溶剂为甲醇，甲醇的用量是6-溴-3-甲基 吡啶的4.5-5.0倍。
进一步地，所述的步骤二中的非质子溶剂为二氯甲烷，二氯甲烷的用量是6- 甲氧基-3-甲基吡啶的4.0-5.0倍。
进一步地，所述的步骤二中的催化剂为自由基引发剂。
进一步地，所述的自由基引发剂为有机过氧化物或者偶氮类引发剂。
进一步地，所述的有机过氧化物为过氧化二苯甲酰、叔丁基过氧化氢中的一 种。
进一步地，所述的偶氮类引发剂为偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈中的一种。
进一步地，所述的溴代试剂为溴素、二溴海因及NBS中的一种。
进一步地，所述的步骤三中的非质子溶剂为四氢呋喃、二氧六环、DMSO、DMF 中的一种，用量是5-(二溴甲基)-2-甲氧基吡啶的1.0-1.1倍。
进一步地，所述的碱为碱金属氢氧化物中的一种或几种。
进一步地，碱金属氢氧化物为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙中的一种或者 几种。
进一步地，所述的步骤一中，将6-溴-3-甲基吡啶加入质子溶剂中，冰水浴 降温至20-30℃，将甲醇钠的溶液缓慢滴加至质子溶剂中，维持内温在40℃以下， 滴毕，加热至回流，70-80℃反应12h。
进一步地，步骤一中，6-溴-3-甲基吡啶与甲醇钠的摩尔比为1：(1-1.5)。
进一步地，所述的步骤二中，在非质子溶剂中加入6-甲氧基-3-甲基吡啶和 催化剂，开启搅拌，冰水浴降温至20-30℃，将NBS分批加入反应液中，维持内温 40℃以下，加毕，加热至回流，反应24h。
进一步地，所述的步骤二中，6-甲氧基-3-甲基吡啶与催化剂的摩尔比为 1:0.01。
进一步地，所述的步骤二中，6-甲氧基-3-甲基吡啶与溴代试剂的摩尔比为 1:(2-3)。
进一步地，所述的步骤三中，将5-(二溴甲基)-2-甲氧基吡啶、非质子溶剂 和水搅拌混合，将碱溶液快速滴加至反应液中，维持内温40℃以下，滴毕，加热 至回流，反应18h。
进一步地，所述的步骤三中，5-(二溴甲基)-2-甲氧基吡啶与碱的摩尔比为 1:(2-5)。
进一步地，所述的步骤一中的后处理过程为：反应液降温至45-50℃，减压 浓缩至一半体积；降温至25-30℃，加入水，加入的水的用量是6-溴-3-甲基吡啶 的5.5-8.0倍，搅拌10min.；处理液用二氯甲烷萃取三次，二氯甲烷的用量是6- 溴-3-甲基吡啶的10.0-12.0倍，合并有机相，水洗涤一次；减压浓缩，至无液体 滴下，得6-甲氧基-3-甲基吡啶，收率90％以上，GC纯度98％以上。
进一步地，所述的步骤二中的后处理过程为：反应液降温至25-30℃，减压 过滤，滤饼用二氯甲烷淋洗一次；滤液以水洗涤三次；减压浓缩，至无液体滴下； 浓缩液中加入石油醚，石油醚的用量是6-甲氧基-3-甲基吡啶的3.0-4.0倍， 25-30℃打浆30min.；减压过滤，滤饼40-50℃真空干燥，得5-(二溴甲基)-2-甲 氧基吡啶，收率80％以上，用HPLC法检测纯度，纯度大于等于98％。
进一步地，所述的步骤三中的后处理过程为：反应液降温至25-30℃，加入 乙酸乙酯，搅拌20min.，静置分液，分别收集上层有机相和下层水相；下层水相 以乙酸乙酯萃取两次，乙酸乙酯的用量是5-(二溴甲基)-2-甲氧基吡啶的0.6-0.8 倍；合并有机相，水洗涤有机相一次；40-50℃减压浓缩，至几乎无液体滴下； 浓缩液中加入石油醚，石油醚的用量是5-(二溴甲基)-2-甲氧基吡啶的0.9-1.2 倍，回流打浆30min.，降温至25-30℃，搅拌30min.，减压过滤，滤饼用石油醚 淋洗一次，40-50℃真空干燥，得6-甲氧基吡啶-3-甲醛，收率80％，用HPLC法检 测纯度，纯度为98.5％以上。
本发明的有益效果为：本发明以6-溴-3-甲基吡啶为主原料，经甲醇钠取代、 溴代、碱金属氢氧化物水解，得到目标化合物。每步均原料简单易得、工艺操作 简单、反应条件温和，适合工业化放大。
具体实施方式：
为了加深对本发明的理解，结合实施例对发明内容作具体说明。
实施例1
一种简便的6-甲氧基吡啶-3-甲醛的合成工艺，包括以下步骤：
步骤一，将6-溴-3-甲基吡啶加入甲醇中，冰水浴降温至20-30℃，将甲醇 钠的甲醇溶液缓慢滴加至反应体系中，维持内温在40℃以下，滴毕，加热至回 流，70-80℃反应12h，反应方程式如下：
Figure BDA0002276730100000041
反应液降温至45-50℃，减压浓缩至一半体积；降温至25-30℃，加入水， 加入的水的用量是6-溴-3-甲基吡啶的5.5-8.0倍，搅拌10min.；处理液用二氯 甲烷萃取三次，二氯甲烷的用量是6-溴-3-甲基吡啶的10.0-12.0倍，合并有机 相，水洗涤一次；减压浓缩，至无液体滴下，得6-甲氧基-3-甲基吡啶，收率为 94.3％，GC纯度为99.1％。
其中，甲醇的用量是6-溴-3-甲基吡啶的4.5-5.0倍。
6-溴-3-甲基吡啶与甲醇钠的摩尔比为1：1.4。
步骤二，在二氯甲烷溶剂中加入6-甲氧基-3-甲基吡啶和过氧化二苯甲酰， 开启搅拌，冰水浴降温至20-30℃，将溴素分批加入反应液中，维持内温40℃以 下，加毕，加热至回流，反应24h，具体反应方程式如下：
Figure BDA0002276730100000051
后处理过程为：反应液降温至25-30℃，减压过滤，滤饼用二氯甲烷淋洗一 次；滤液以水洗涤三次；减压浓缩，至无液体滴下；浓缩液中加入石油醚，石油 醚的用量是6-甲氧基-3-甲基吡啶的3.0-4.0倍，25-30℃打浆30min.；减压过 滤，滤饼40-50℃真空干燥，得5-(二溴甲基)-2-甲氧基吡啶，收率为83.8％， 用HPLC法检测纯度，纯度为99％。
其中，二氯甲烷的用量是6-甲氧基-3-甲基吡啶的4.0-5.0倍
6-甲氧基-3-甲基吡啶与催化剂的摩尔比为1:0.01。
6-甲氧基-3-甲基吡啶与溴素的摩尔比为1:2.6。
步骤三，将5-(二溴甲基)-2-甲氧基吡啶、DMSO和水搅拌混合，将40％氢氧 化钠水溶液快速滴加至反应液中，维持内温40℃以下，滴毕，加热至回流，反 应18h，具体反应方程式为：
Figure BDA0002276730100000061
后处理过程为：反应液降温至25-30℃，加入乙酸乙酯，搅拌20min.，静 置分液，分别收集上层有机相和下层水相；下层水相以乙酸乙酯萃取两次，乙酸 乙酯的用量是5-(二溴甲基)-2-甲氧基吡啶的0.6-0.8倍；合并有机相，水洗涤 有机相一次；40-50℃减压浓缩，至几乎无液体滴下；浓缩液中加入石油醚，石 油醚的用量是5-(二溴甲基)-2-甲氧基吡啶的0.9-1.2倍，回流打浆30min.，降 温至25-30℃，搅拌30min.，减压过滤，滤饼用石油醚淋洗一次，40-50℃真空 干燥，得6-甲氧基吡啶-3-甲醛，收率82.5％，用HPLC法检测纯度，纯度为99.2％ 以上。
其中，5-(二溴甲基)-2-甲氧基吡啶与氢氧化钠的摩尔比为1:5。
DMSO的用量是5-(二溴甲基)-2-甲氧基吡啶的1.1倍。
实施例2
步骤一，将6-溴-3-甲基吡啶加入甲醇中，冰水浴降温至20-30℃，将甲醇 钠的甲醇溶液缓慢滴加至反应体系中，维持内温在40℃以下，滴毕，加热至回 流，70-80℃反应12h，具体反应方程式如下：
Figure BDA0002276730100000062
具体过程：取6-溴-3-甲基吡啶172g、甲醇800g，投入5L反应瓶中，开启 搅拌。体系冰水浴降温至20-30℃。取28％甲醇钠-甲醇溶液250g，缓慢滴加至 反应液中，维持内温40℃以下。滴毕，加热至回流，70-80℃反应12h。TLC，原 料反应完全。反应液降温至45-50℃，减压浓缩至一半体积。降温至25-30℃， 加入水1000g，搅拌10min.。处理液以1800g二氯甲烷萃取三次，每次600g。 合并有机相，800g水洗涤一次。减压浓缩，至无液体滴下。得产品108.5g，收 率90.2％，GC纯度98.5％。
步骤二，在二氯甲烷溶剂中加入6-甲氧基-3-甲基吡啶和偶氮二异丁腈，开 启搅拌，冰水浴降温至20-30℃，将NBS分批加入反应液中，维持内温40℃以下， 加毕，加热至回流，反应24h，具体反应方程式如下：
Figure BDA0002276730100000071
具体过程：取6-甲氧基-3-甲基吡啶123g、二氯甲烷500g、偶氮二异丁腈 1.62g，投入2L反应瓶中，开启搅拌。体系冰水浴降温至20-30℃。取NBS 428g， 分批加入反应液中，维持内温40℃以下。加毕，加热至回流，反应24h。TLC， 至原料和中间态反应完全。反应液降温至25-30℃，减压过滤，滤饼100g二氯 甲烷淋洗一次。滤液以1800g水洗涤三次，每次600g。减压浓缩，至无液体滴 下。浓缩液中加入石油醚400g，25-30℃打浆30min.。减压过滤，滤饼40-50℃ 真空干燥。得产品206.8g，收率81.3％，HPLC纯度98％。
步骤三，将5-(二溴甲基)-2-甲氧基吡啶、四氢呋喃和水搅拌混合，将40％ 氢氧化钾水溶液快速滴加至反应液中，维持内温40℃以下，滴毕，加热至回流， 反应18h，具体反应方程式为：
Figure BDA0002276730100000072
具体过程：取5-(二溴甲基)-2-甲氧基吡啶281g、四氢呋喃300g、水300g， 投入2L反应瓶中，开启搅拌。取40％氢氧化钾水溶液562g，快速滴加至反应液 中，维持内温40℃以下。滴毕，加热至回流，反应18h。用TLC法，至原料和中 间态反应完全。反应液降温至25-30℃。加入乙酸乙酯80g，搅拌20min。静置 分液，分别收集上层有机相和下层水相。下层水相以200g乙酸乙酯萃取两次， 每次100g。合并有机相，500g水洗涤一次。40-50℃减压浓缩，至几乎无液体滴 下。浓缩液中加入石油醚300g，回流打浆30min.。降温至25-30℃，搅拌30min.。 减压过滤，滤饼30g石油醚淋洗一次，40-50℃真空干燥。得产品107.4g，收率82.5％，HPLC纯度98.5％。
40％氢氧化钾水溶液的用量是原料的2.1-2.4倍。
本发明方案所公开的技术手段不仅限于上述技术手段所公开的技术手段， 还包括由以上技术特征等同替换所组成的技术方案。本发明的未尽事宜，属于本 领域技术人员的公知常识。

Claims (21)

1.一种简便的6-甲氧基吡啶-3-甲醛的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一，以6-溴-3-甲基吡啶和甲醇钠在干燥的质子溶剂条件下反应，用TLC法，检测反应完全，经后处理过程，得到6-甲氧基-3-甲基吡啶，具体反应方程式如下：
Figure FDA0002276730090000011
步骤二，将步骤一得到的6-甲氧基-3-甲基吡啶在非质子溶剂中、在催化剂作用下,与溴代试剂发生溴代反应，用TLC法，检测反应完全，经后处理过程，得到5-(二溴甲基)-2-甲氧基吡啶，具体反应方程式如下：
Figure FDA0002276730090000012
步骤三，步骤二制备得到的5-(二溴甲基)-2-甲氧基吡啶在非质子溶剂和水的混合溶剂中与碱，发生水解反应，用TLC法，检测反应完全，经后处理过程，制得所述的6-甲氧基吡啶-3-甲醛，具体反应方程式为：
Figure FDA0002276730090000013
2.根据权利要求1所述的6-甲氧基吡啶-3-甲醛的合成工艺，其特征在于，所述的步骤一中的质子溶剂为甲醇，甲醇的用量是6-溴-3-甲基吡啶的4.5-5.0倍。
3.根据权利要求1所述的6-甲氧基吡啶-3-甲醛的合成工艺，其特征在于，所述的步骤二中的非质子溶剂为二氯甲烷，二氯甲烷的用量是6-甲氧基-3-甲基吡啶的4.0-5.0倍。
4.根据权利要求1所述的6-甲氧基吡啶-3-甲醛的合成工艺，其特征在于，所述的步骤二中的催化剂为自由基引发剂。
5.根据权利要求4所述的6-甲氧基吡啶-3-甲醛的合成工艺，其特征在于，所述的自由基引发剂为有机过氧化物或者偶氮类引发剂。
6.根据权利要求5所述的6-甲氧基吡啶-3-甲醛的合成工艺，其特征在于，所述的有机过氧化物为过氧化二苯甲酰、叔丁基过氧化氢中的一种。
7.根据权利要求5所述的6-甲氧基吡啶-3-甲醛的合成工艺，其特征在于，所述的偶氮类引发剂为偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈中的一种。
8.根据权利要求1所述的6-甲氧基吡啶-3-甲醛的合成工艺，其特征在于，所述的步骤二中的溴代试剂为溴素、二溴海因及NBS中的一种。
9.根据权利要求1所述的6-甲氧基吡啶-3-甲醛的合成工艺，其特征在于，所述的步骤三中的非质子溶剂为四氢呋喃、二氧六环、DMSO、DMF中的一种，用量是5-(二溴甲基)-2-甲氧基吡啶的1.0-1.1倍。
10.根据权利要求1所述的6-甲氧基吡啶-3-甲醛的合成工艺，其特征在于，所述的碱为碱金属氢氧化物。
11.根据权利要求10所述的6-甲氧基吡啶-3-甲醛的合成工艺，其特征在于，碱金属氢氧化物为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙中的一种或者几种。
12.根据权利要求1所述的6-甲氧基吡啶-3-甲醛的合成工艺，其特征在于，所述的步骤一中，将6-溴-3-甲基吡啶加入质子溶剂中，冰水浴降温至20-30℃，将甲醇钠的溶液缓慢滴加至质子溶剂中，维持内温在40℃以下，滴毕，加热至回流，70-80℃反应12h。
13.根据权利要求1所述的6-甲氧基吡啶-3-甲醛的合成工艺，其特征在于，步骤一中，6-溴-3-甲基吡啶与甲醇钠的摩尔比为1：(1-1.5)。
14.根据权利要求1所述的6-甲氧基吡啶-3-甲醛的合成工艺，其特征在于，所述的步骤二中，在非质子溶剂中加入6-甲氧基-3-甲基吡啶和催化剂，开启搅拌，冰水浴降温至20-30℃，将NBS分批加入反应液中，维持内温40℃以下，加毕，加热至回流，反应24h。
15.根据权利要求1所述的6-甲氧基吡啶-3-甲醛的合成工艺，其特征在于，所述的步骤二中，6-甲氧基-3-甲基吡啶与催化剂的摩尔比为1:0.01。
16.根据权利要求1所述的6-甲氧基吡啶-3-甲醛的合成工艺，其特征在于，所述的步骤二中，6-甲氧基-3-甲基吡啶与溴代试剂的摩尔比为1:(2-3)。
17.根据权利要求1所述的6-甲氧基吡啶-3-甲醛的合成工艺，其特征在于，所述的步骤三中，将5-(二溴甲基)-2-甲氧基吡啶、非质子溶剂和水搅拌混合，将碱溶液快速滴加至反应液中，维持内温40℃以下，滴毕，加热至回流，反应18h。
18.根据权利要求1所述的6-甲氧基吡啶-3-甲醛的合成工艺，其特征在于，所述的步骤三中，5-(二溴甲基)-2-甲氧基吡啶与碱的摩尔比为1:(2-5)。
19.根据权利要求1所述的6-甲氧基吡啶-3-甲醛的合成工艺，其特征在于，所述的步骤一中的后处理过程为：反应液降温至45-50℃，减压浓缩至一半体积；降温至25-30℃，加入水，加入的水的用量是6-溴-3-甲基吡啶的5.5-8.0倍，搅拌10min.；处理液用二氯甲烷萃取三次，二氯甲烷的用量是6-溴-3-甲基吡啶的10.0-12.0倍，合并有机相，水洗涤一次；减压浓缩，至无液体滴下，得6-甲氧基-3-甲基吡啶，收率90％以上，GC纯度98％以上。
20.根据权利要求1所述的6-甲氧基吡啶-3-甲醛的合成工艺，其特征在于，所述的步骤二中的后处理过程为：反应液降温至25-30℃，减压过滤，滤饼用二氯甲烷淋洗一次；滤液以水洗涤三次；减压浓缩，至无液体滴下；浓缩液中加入石油醚，石油醚的用量是6-甲氧基-3-甲基吡啶的3.0-4.0倍，25-30℃打浆30min.；减压过滤，滤饼40-50℃真空干燥，得5-(二溴甲基)-2-甲氧基吡啶，收率80％以上，用HPLC法检测纯度，纯度大于等于98％。
21.根据权利要求1所述的6-甲氧基吡啶-3-甲醛的合成工艺，其特征在于，所述的步骤三中的后处理过程为：反应液降温至25-30℃，加入乙酸乙酯，搅拌20min.，静置分液，分别收集上层有机相和下层水相；下层水相以乙酸乙酯萃取两次，乙酸乙酯的用量是5-(二溴甲基)-2-甲氧基吡啶的0.6-0.8倍；合并有机相，水洗涤有机相一次；40-50℃减压浓缩，至几乎无液体滴下；浓缩液中加入石油醚，石油醚的用量是5-(二溴甲基)-2-甲氧基吡啶的0.9-1.2倍，回流打浆30min.，降温至25-30℃，搅拌30min.，减压过滤，滤饼用石油醚淋洗一次，40-50℃真空干燥，得6-甲氧基吡啶-3-甲醛，收率80％以上，用HPLC法检测纯度，纯度为98.5％以上。
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