CN104447531B - 一种3,5‑二溴吡啶‑n‑氧化物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种3,5‑二溴吡啶‑N‑氧化物的制备方法，包括以下步骤：A)向3,5‑二溴吡啶中加入有机溶剂，配制3,5‑二溴吡啶溶液作为反应液Ⅰ；配制一定浓度的双氧水溶液作为反应液Ⅱ；B)反应液Ⅰ和反应液Ⅱ在微反应器中充分反应，分离纯化得类白色晶体，即得到3,5‑二溴吡啶‑N‑氧化物；其中，步骤B中，微反应器温度控制在40℃‑80℃，压力为0‑2MPa。本发明所具有的优势：反应收率高，提高原料利用率；方法简单易操作，生产过程安全，反应速度、温度易于控制；产能高，连续反应器没有放大效应，重复性好；杂质少，易于提纯；三废少，属于典型的绿色工艺。

Description

一种3,5-二溴吡啶-N-氧化物的制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地，涉及一种中间体3,5-二溴吡啶-N-氧化物制备方法。
背景技术
本发明涉及的化合物是3,5-二溴吡啶-N-氧化物，该化合物的CAS登记号2402-99-5，具体结构式如下：
3,5-二溴吡啶-N-氧化物作为医药中间体可合成以下多种物质，世界专利WO2014074940公开了由3,5-二溴吡啶-N-氧化物合成A物质的方法，反应方程式如下：
世界专利WO2007019101公开了由3,5-二溴吡啶-N-氧化物合成B物质的方法，反应方程式如下：
世界专利WO2010089292公开了由3,5-二溴吡啶-N-氧化物合成C物质3,5-二溴-4-硝基吡啶-N-氧化物的方法，反应方程式如下：
文献(Tetrahedron,2009,65,757–764)报道的合成D物质，反应方程式如下：
文献(Organic Letters,2013,15,168-171)报道的合成E物质，反应方程式如下：
国内外对3,5-二溴吡啶-N-氧化物的合成文献报道很少，其中《Asimple andefficient method for the preparation of pyridine-N-oxides II》(TetrahedronLetters,1998,39,761–764)中报道的传统方法制3,5-二溴吡啶-N-氧化物，其收率仅为88％。
合成该化合物目前均采用传统的釜式生产。众所周知，在反应釜上大量使用双氧水作为氧化剂，安全隐患很高，而且效率低。因此，开发一种安全，高效的方法生产3,5-二溴吡啶-N-氧化物具有重要的意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种反应简易安全且收率高的3,5-二溴吡啶-N-氧化物的制备方法，该制备方法具有操作简单、成本低、能耗少、副产物少、收率高以及纯度高的优点。该制备方法所涉及的反应如下：
上述反应3,5-二溴吡啶(Ⅰ)氧化后得到产物3,5-二溴吡啶-N-氧化物。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：
一种3,5-二溴吡啶-N-氧化物的制备方法，包括以下步骤：
A)向3,5-二溴吡啶中加入有机溶剂，配制3,5-二溴吡啶溶液作为反应液Ⅰ；配制一定浓度的双氧水溶液作为反应液Ⅱ；
B)反应液Ⅰ和反应液Ⅱ在微反应器中充分反应，分离纯化得类白色晶体，即得到3,5-二溴吡啶-N-氧化物；
其中，步骤B中，微反应器温度控制在40℃-80℃，压力为0-2MPa。
其中，反应步骤A中所述有机溶剂选羧酸类：甲酸、乙酸、丙酸、丁酸及其衍生物；醇类：甲醇、乙醇、丙醇、丁醇及其衍生物，上述溶剂中的一种或一种以上混合溶剂。其中优选醋酸、三氟乙酸中的一种或一种以上的混合溶剂。
其中，步骤A中，3,5-二溴吡啶溶液按1g/ml的浓度配制反应液Ⅰ，反应液Ⅱ为30％的双氧水溶液，步骤B中反应液Ⅰ和反应液Ⅱ的摩尔比为1:2.5。
其中，所述步骤B中分离纯化步骤包括：加水析晶、过滤、水洗、干燥。具体操作如下：反应液中加入冰水，析出固体后，进行过滤，水洗滤饼至中性，真空干燥。
进一步的，本发明所述步骤B中微反应器中温度越高，反应越快，但反应杂质含量增多，收率降低，因此反应温度优选控制在60℃～70℃，最优65℃。
本发明所述步骤B中反应压力为0.1～0.8MPa,优选0.5MPa。
本发明所述步骤B中反应液Ⅰ和反应液Ⅱ分别通过流速为1～200ml/min的泵加入到微反应器中。本发明所述泵包括柱塞泵、隔膜泵、注射泵或蠕动泵。本发明所述泵的流速选择10-100ml/min,优选70～80ml/min，更优选75ml/min。
本发明所述反应器为微通道连续反应器。
本发明所述3,5-二溴吡啶-N-氧化物收率为95％～99％；纯度大于99％；产能为2.0～2.5kg/h。
本发明所具有的优势：反应收率高，原料利用率高，故成本大幅度降低；方法简单易操作，生产过程安全，反应速度、温度易于控制；产能高，连续反应器没有放大效应，重复性好；杂质少，易于提纯；三废少，属于典型的绿色工艺。
本发明所阐述的内容，解决了传统反应釜生产模式的诸多问题，如：釜式生产双氧水氧化反应安全系数不高，效率低；混合不均匀，副反应多，或反应不完全；温度控制不准确，杂质含量多；反应中间体不能完全转化、收率低等。
具体实施方式
为了使本发明的技术手段、创作特征、达成目的易于明白了解，下面结合具体实施例，对本发明作进一步地的详细说明，但本发明的实施方式不限于此。
本发明所述的3,5-二溴吡啶-N-氧化物测试用的HPLC：
型号：安捷伦1100；检测器：G1321A；色谱柱：Gemini C18，4.0x 250mm；流动相：0.1％TFA/H2O:MeCN＝70:30；柱温：25℃；流速：1ml/min；产品保留时间：4.96min。
本发明所述产能：制备得到的产品重量与反应液进料完成的时间比值。本发明所述反应收率：实际所得的产品重量与理论产量的比值。
实施例1：
步骤A:反应液Ⅰ：取3,5-二溴吡啶(300g，1.27mol)加入1L四口烧瓶中，控温20-25℃，加入300ml三氟乙酸，搅拌均匀，测其体积为415ml，摩尔浓度为3.05mol/L；反应液Ⅱ：30％的双氧水(358.8g，3.166mol)，浓度为9.77mol/L。
步骤B:制备3,5-二溴吡啶-N-氧化物：将反应器温度升到60℃，压力设为0.5MPa，使用两台流速为1-200ml/min的泵将反应液Ⅰ、反应液Ⅱ加入微反应器中，反应液Ⅰ流速设定为75ml/min，反应液Ⅱ流速设定58.8ml/min，其中3,5-二溴吡啶和双氧水的摩尔比为1:2.5，30s后，反应液流出微反应器，收集在储液罐中，持续进料至消耗完所有的物料。
分离纯化：向反应液中加入冰水500ml，并搅拌十分钟，过滤，得类白色固体，800ml冰水清洗两次至pH＝7，干燥，得3,5-二溴吡啶-N-氧化物308g，纯度99.9％，收率为96.％。1HNMR:7.98(S,1H),8.61(S,2H)。
实施例2：
步骤A:反应液Ⅰ：取3,5-二溴吡啶(348g，1.47mol)加入1L四口烧瓶中，控温20-25℃，加入348ml三氟乙酸，搅拌均匀，测其体积为482ml，摩尔浓度为3.05mol/L；反应液Ⅱ：30％的双氧水(416.2g，3.67mol)，浓度为9.77mol/L。
步骤B：制备3,5-二溴吡啶-N-氧化物：将反应器温度升到65℃，压力设为0.5MPa，使用两台流速为1-200ml/min的泵将反应液Ⅰ、反应液Ⅱ加入微反应器中，反应液Ⅰ流速设定为75ml/min，反应液Ⅱ流速设定58.8ml/min，其中3,5-二溴吡啶和双氧水的摩尔比为1:2.5，30s后，反应液流出微反应器，收集在储液罐中，持续进料至消耗完所有的物料。
分离纯化：向反应液中加入冰水500ml，并搅拌十分钟，过滤，得类白色固体，840ml冰水洗两次至pH＝7，干燥，得3,5-二溴吡啶-N-氧化物367.8g，纯度99.7％，收率为98.9％。1HNMR:7.97(S,1H),8.61(S,2H)。
实施例3：
步骤A:反应液Ⅰ：取3,5-二溴吡啶(100g，0.42mol)加入1L四口烧瓶中，控温20-25℃，加入100ml三氟乙酸，搅拌均匀，测其体积为138ml，摩尔浓度为3.05mol/L；反应液Ⅱ：30％的双氧水(416.2g，3.67mol)，浓度为9.77mol/L。
步骤B：制备3,5-二溴吡啶-N-氧化物：将反应器温度升到70℃，压力设为0.5MPa，使用两台流速为1-200ml/min的泵将反应液Ⅰ、反应液Ⅱ加入微反应器中，反应液Ⅰ流速设定为75ml/min，反应液Ⅱ流速设定58.8ml/min，其中3,5-二溴吡啶和双氧水的摩尔比为1:2.5，30s后，反应液流出微反应器，收集在储液罐中，持续进料至消耗完所有的物料。
分离纯化：向反应液中加入冰水150ml，并搅拌十分钟，过滤，得类白色固体，200ml冰水清洗两次至pH＝7，干燥，得3,5-二溴吡啶-N-氧化物101.37g，纯度99.2％，收率为95％。1HNMR:7.97(S,1H),8.61(S,2H)。
实施例4：
配制反应液Ⅰ时有机溶剂选择醋酸，与实施例2同样的反应条件，但在40℃下反应，得到收率为90.2％，纯度为99.5％。
实施例5：
配制反应液Ⅰ时有机溶剂选择醋酸，与实施例2同样的反应条件，但在50℃下反应，得到收率为92.4％，纯度为99.6％。
实施例6：
配制实施例2中的同样反应液，同样条件，但在80℃下反应，得到收率为94.1％，纯度为99％。
对比实施例1：
将3,5-二溴吡啶(10g，0.04mol)加入50ml三口瓶中，再加入10ml三氟乙酸，升温至50℃，缓慢滴加30％双氧水(11.95g，0.11mol)，滴加完成后，保温70℃1h。
分离纯化：向反应液中加入冰水20ml，并搅拌十分钟，过滤，得类白色固体，20ml冰水清洗两次至pH＝7，干燥，得3,5-二溴吡啶-N-氧化物9.05g，纯度98.4％，收率为85％。1HNMR:7.96(S,1H),8.60(S,2H)。
对比实施例2：
将3,5-二溴吡啶(100g，0.42mol)加入500ml三口瓶中，再加入100ml三氟乙酸，升温至50℃，缓慢滴加30％双氧水(119.5g，1.05mol)，滴加过程中温度剧烈升高，65℃时停止滴加，75℃时液体沸腾，等温度降到50℃时，继续滴加至完，并保温70℃1h。
分离纯化：向反应液中加入冰水150ml，并搅拌十分钟，过滤，得粉红色固体，200ml冰水清洗两次至pH＝7，干燥，得粉红色固体，用二氯甲烷溶解活性炭39℃回流2h脱色，过滤，浓缩，得类白色晶体3,5-二溴吡啶-N-氧化物74.9g，纯度98％，70％。1HNMR:7.95(S,1H),8.60(S,2H)。
从上述实例1-6与对比实例1-2对比，可以看出，传统方法制备3,5-二溴吡啶-N-氧化物，反应收率为低于80％，而本发明所述的3,5-二溴吡啶-N-氧化物的制备方法反应收率为95％-99％，与传统方法相比，本发明实施过程中双氧水基本不分解产生气体，操作简单方便，安全性高；产品质量稳定，产率高，重复性好；反应时间短，温度更易控制，反应过程连续，可实现大规模生产。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征、操作过程及本发明的优点。熟悉本行业的技术员都很了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中的描述只是说明本发明的原理、过程及可行性，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。

Claims (8)

1.一种3,5-二溴吡啶-N-氧化物的制备方法，包括以下步骤：
A)向3,5-二溴吡啶中加入有机溶剂，配制3,5-二溴吡啶溶液作为反应液Ⅰ；配制一定浓度的双氧水溶液作为反应液Ⅱ；
B)反应液Ⅰ和反应液Ⅱ在微反应器中充分反应，分离纯化得类白色晶体，即得到3,5-二溴吡啶-N-氧化物；
其中，所述步骤A中3,5-二溴吡啶溶液浓度为1g/ml，反应液Ⅱ为30%双氧水溶液，其中步骤B中反应液Ⅰ和反应液Ⅱ的摩尔比为1:2.5，其特征在于，所述步骤A中有机溶剂为醋酸、三氟乙酸中的一种或一种以上混合溶剂，所述步骤B中微反应器温度控制在60℃-70℃，压力控制在0.1～0.8MPa。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤B中分离纯化步骤包括：加水析晶、过滤、水洗、干燥。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤B中分离纯化具体操作如下：反应液中加入冰水，析出固体后，进行过滤，水洗滤饼至中性，真空干燥。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤B中微反应器温度65℃，压力0.5MPa。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤B中反应液Ⅰ和反应液Ⅱ通过两台流速为1～200ml/min的泵分别加入到微反应器中，所述泵为柱塞泵、隔膜泵、注射泵或蠕动泵的一种，所述微反应器为微通道连续反应器。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述泵的流速设定为10～100ml/min。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述泵的流速设定为为70～80ml/min。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述泵的流速设定为75ml/min。
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