CN110229096B - 一种2,6-吡啶二羧酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种2,6‑吡啶二羧酸的制备方法，利用1,7‑庚二酸或1,7‑庚二酸二酯(I)为原料，经卤代反应得到2,2,6,6‑四卤代物(II)，然后和氨经环化反应制得二氢吡啶衍生物(III)，再经氧化剂氧化或经氧化‑水解得到2,6‑吡啶二羧酸。本发明的方法原料价廉易得，制备方法简单、易于实现、安全环保，废水量小，成本低，产率和选择性高，副产物少，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种2,6-吡啶二羧酸的制备方法，属于医药化学技术领域。
背景技术
2,6-吡啶二羧酸是一种重要的中间体，可用来合成多种医药、农药和高性能颜料。
2,6-吡啶二羧酸的制备方法主要包括甲基氧化反应法和羰基化反应法。
1、甲基氧化反应法制备2,6-吡啶二羧酸
文献“Synth.Commun.1992,22,2691”利用2,6-二甲基吡啶直接化学氧化反应来制备2,6-吡啶二羧酸。
中国专利文献CN103664767A利用2-甲基-6-羧酸吡啶为原料，于有机溶剂中，滴加高锰酸钾溶液进行氧化10-12小时，过滤，酸化所得滤液，沉淀析出，过滤得到2,6-吡啶二甲酸，但未给出具体收率。
上述两种方法均属于甲基氧化法，因为甲基氧化法使用了昂贵的试剂和/或有毒的试剂，原料价格高，废水量大，制备时间长，不适于工业化生产。
2、羰基化反应法制备2,6-吡啶二羧酸
中国专利文献CN1193015A利用2,6-二氯吡啶于1,1′-双(二苯膦基)二茂铁/乙酸钯/乙酸钠催化体系下，一氧化碳/醇存在下，压力反应制备2,6-吡啶二羧酸二酯，经水解制备2,6-吡啶二羧酸，收率为51-85％。但该方法需在高压下进行，只能得到中等产率的吡啶羧酸酯，且单羰基化副产物比例较高。
中国专利文献CN106187875A采用2,6-二氯吡啶为原料，在隔绝空气的情况下，以无水乙醚或THF为溶剂，在引发剂的作用下与活泼金属作用得到相应的格氏试剂，降温后，通入过量干燥的二氧化碳气体，经酸化得到2,6-吡啶二羧酸，报道收率90-92％。但该方法操作安全性差，所得格氏试剂稳定性差，不利于放大生产。
除以上化学方法外，还有生物提取法。
以上方法均存在原料来源不便，工艺过程酸性废水量大，环境污染大，成本高，反应条件苛刻，产率和选择性低，不适合绿色工业化生产的问题。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种绿色安全、简便的2,6-吡啶二羧酸的制备方法。本发明的方法原料价廉易得，制备方法简单、易于实现、安全环保，废水量小，成本低，产率和选择性高，副产物少，适于工业化生产。
术语说明：
式I化合物：1,7-庚二酸或1,7-庚二酸二酯；
式II化合物：2,2,6,6-四卤代-1，7-庚二酸或2,2,6,6-四卤代-1，7-庚二酸二酯；
式III化合物：1，4-二氢吡啶-2，6-二羧酸或1，4-二氢吡啶-2，6-二羧酸二酯；
本说明书中的化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系。
本发明的技术方案如下：
一种2,6-吡啶二羧酸的制备方法，包括步骤：
于溶剂中，在催化剂的作用下，式I化合物和卤素源发生卤代反应得到式II化合物；式II化合物与氨经环化反应制得式III化合物；式III化合物在氧化剂作用下，经氧化反应或氧化-水解反应得到2,6-吡啶二羧酸；
其中，式I、II、III化合物结构式中，R为氢、甲基、乙基、异丙基或叔丁基；式II化合物结构式中，X为氯或溴。
根据本发明优选的，所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙腈、乙酸、甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、三氯乙烯或氯苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂和式I化合物的质量比为(1-20):1；优选的，所述溶剂和式I化合物的质量比为(2-10):1。
根据本发明优选的，所述催化剂为质子酸或Lewis酸；优选的，所述催化剂为盐酸、氢溴酸、三氯化铝、三溴化铝、三氯化磷、三溴化磷或三氯化铁；所述盐酸或氢溴酸是使用质量浓度为20-40％的盐酸或氢溴酸水溶液；所述催化剂和式I化合物的摩尔比为(0.02-0.05):1。
根据本发明优选的，所述卤素源为氯气、溴素、盐酸-双氧水、氢溴酸-双氧水、N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺或硫酰氯；所述盐酸-双氧水或氢溴酸-双氧水中，盐酸或氢溴酸与双氧水的摩尔比均为1-2:1；所述卤素源中的卤素和式I化合物的摩尔比为(5.0-10.0)：1。
根据本发明优选的，所述卤代反应温度为20-100℃；优选的，所述卤代反应温度为30-60℃。卤代反应时间为2-10小时；优选的，卤代反应时间为3-8小时。
根据本发明优选的，所述氨是使用氨气、质量浓度为15-20％的氨水、质量浓度为15-20％的氨甲醇溶液或质量浓度为15-20％的氨乙醇溶液；所述氨和式I化合物的摩尔比为(5.0-7.0)：1。
根据本发明优选的，所述环化反应温度为30-90℃；优选的，所述环化反应温度为50-80℃。环化反应时间为2-8小时；优选的，环化反应时间为5-8小时。
根据本发明优选的，所述氧化剂为氧气、过氧化氢或硝酸；所述过氧化氢或硝酸是使用质量浓度为20-40％的过氧化氢或硝酸水溶液；所述氧化剂和式I化合物的摩尔比为(1.0-2.0)：1。
根据本发明优选的，所述氧化反应或氧化-水解反应中的氧化反应温度为20-80℃；优选的，所述氧化反应或氧化-水解反应中的氧化反应温度为30-50℃。氧化反应或氧化-水解反应中的氧化反应时间为2-8小时。
根据本发明优选的，所述氧化-水解反应中的水解反应是在碱的作用下进行的，所述碱与式I化合物的摩尔比为1-3:1；所述碱是使用质量浓度为15-25％的NaOH或KOH水溶液；所述氧化-水解反应中的水解反应温度为20-40℃。氧化-水解反应中的水解反应时间为3-6小时。
根据本发明优选的，2,6-吡啶二羧酸的制备为“一锅法”完成。
本发明的方法描述为以下合成路线1：
其中，R＝氢、甲基、乙基、异丙基,或叔丁基。
合成路线1
本发明的技术特点和有益效果：
1、本发明利用1,7-庚二酸或1,7-庚二酸二酯(I)为原料，经卤代反应得到2,2,6,6-四卤代物(II)，然后和氨经环化反应制得二氢吡啶衍生物(III)，再经氧化剂氧化或经氧化-水解得到2,6-吡啶二羧酸。
2、本发明所述方法不需要高压等苛刻条件，易于实现；所述卤代反应、环化反应、氧化(或氧化-水解)反应过程经“一锅法”进行，操作简便，废水产生量少，绿色环保；本发明中间产物稳定，操作安全性高；本发明原料价廉易得，成本低；本发明能够以较低的成本以及较简单的方法制备高产率的2,6-吡啶二羧酸，产率高达91.6％；并且，氯代反应只能于羧基或酯基的邻位发生，氯代反应位点专一，并进一步决定了环化反应的高选择性，因此，本发明的方法具有高的选择性，副产物少，适合工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例详细说明了本发明，但本发明不仅局限于此。
实施例所用原料和试剂均为市售产品。实施例中所述“％”均为重量百分比，特别说明的除外。实施例中的收率均为摩尔收率。
实施例1：2,6-吡啶二羧酸的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入50克乙腈，16.0克(0.1摩尔)1,7-庚二酸，0.5克三氯化铝，通入氯气，共通入氯气30克，50-55℃搅拌反应8小时，冷却至20-25℃，氮气吹赶2小时，加入65克17wt％氨水，70-75℃搅拌反应5小时，然后，冷却至20-25℃，加入30克30wt％硝酸，40-45℃搅拌反应4小时，将反应液体加到200克水中，盐酸调节体系pH值为2.5-2.0，过滤，干燥，得15.0克白色固体2,6-吡啶二羧酸，液相纯度99.3％，产品收率89.8％。
产物的核磁数据如下：
1HNMR(DMSO-d6,400MHz,δ,ppm)：
8.52(dd，1H)，8.77(d，2H)，11.0(s，2H)。
实施例2：2,6-吡啶二羧酸的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入100克氯仿，18.8克(0.1摩尔)1,7-庚二酸二甲酯，0.5克三氯化铝，通入氯气，共通入氯气30克，30-35℃搅拌反应8小时，冷却至20-25℃，氮气吹赶2小时，加入60克17wt％氨甲醇溶液，50-55℃搅拌反应8小时，然后，冷却至20-25℃，加入20克30wt％双氧水，30-35℃搅拌反应4小时后，加入45克20wt％氢氧化钠水溶液，30-35℃搅拌反应4小时，分层，有机相用水洗涤两次。每次20克水，合并水相，盐酸调节水相pH值为2.5-2.0，过滤，干燥，得15.3克白色固体2,6-吡啶二羧酸，液相纯度99.2％，产品收率91.6％。
实施例3：2,6-吡啶二羧酸的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入100克氯仿，18.8克(0.1摩尔)1,7-庚二酸二甲酯，0.6克40wt％氢溴酸，于30-35℃滴加72.0克溴素和50克氯仿的混合液体，滴毕后30-35℃搅拌反应7小时，冷却至20-25℃，氮气吹赶2小时，加入60克17wt％氨水，60-65℃搅拌反应6小时，然后，冷却至20-25℃，加入20克30wt％双氧水，30-35℃搅拌反应4小时后，加入45克20wt％氢氧化钠水溶液，30-35℃搅拌反应4小时，分层，有机相用水洗涤两次。每次20克水，合并水相，盐酸调节水相pH值为2.5-2.0，过滤，干燥，得15.1克白色固体2,6-吡啶二羧酸，液相纯度99.5％，产品收率90.4％。
实施例4：2,6-吡啶二羧酸的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管和恒压滴液漏斗的500毫升四口烧瓶中，加入100克氯仿，18.8克(0.1摩尔)1,7-庚二酸二甲酯，0.5克三氯化铝，55.0克35wt％盐酸，于50-55℃滴加51.0克30wt％双氧水，4小时滴加完毕，此后50-55℃搅拌反应3小时，冷却至20-25℃，加入60克17wt％氨水，50-55℃搅拌反应8小时，然后，冷却至20-25℃，加入20克30wt％双氧水，30-35℃搅拌反应4小时后，加入50克20wt％氢氧化钠水溶液，30-35℃搅拌反应4小时，分层，有机相用水洗涤两次。每次20克水，合并水相，盐酸调节水相pH值为2.5-2.0，过滤，干燥，得15.0克白色固体2,6-吡啶二羧酸，液相纯度99.6％，产品收率89.8％。
对比例：2,6-吡啶二羧酸的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入50克乙腈，16.0克(0.1摩尔)1,7-庚二酸，通入氯气，共通入氯气30克，50-55℃搅拌反应8小时，冷却至20-25℃，氮气吹赶2小时，加入65克17wt％氨水，70-75℃搅拌反应5小时，然后，冷却至20-25℃，加入30克30wt％硝酸，40-45℃搅拌反应4小时，将反应液体加到200克水中，盐酸调节体系pH值为2.5-2.0，过滤，干燥，得17.3克黄色粘稠固体，液相外标法分析2,6-吡啶二羧酸含量为37.6％，液相收率38.9％。
由本对比例对比可知，催化剂的使用能够使反应彻底，对最终产物的收率具有重要的影响。
Claims (13)
1.一种2,6-吡啶二羧酸的制备方法，包括步骤：
于溶剂中，在催化剂的作用下，式I化合物和卤素源发生卤代反应得到式II化合物；式II化合物与氨经环化反应制得式III化合物；式III化合物在氧化剂作用下，经氧化反应或氧化-水解反应得到2,6-吡啶二羧酸；
所述催化剂为氢溴酸或三氯化铝；所述2,6-吡啶二羧酸的制备为“一锅法”完成；
其中，式I、II、III化合物结构式中，R为氢、甲基、乙基、异丙基或叔丁基；式II化合物结构式中，X为氯或溴。
2.根据权利要求1所述的2,6-吡啶二羧酸的制备方法，其特征在于，所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙腈、乙酸、甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、三氯乙烯或氯苯中的一种或两种以上的组合；所述溶剂和式I化合物的质量比为(1-20):1。
3.根据权利要求1所述的2,6-吡啶二羧酸的制备方法，其特征在于，所述氢溴酸是使用质量浓度为20-40％的氢溴酸水溶液；所述催化剂和式I化合物的摩尔比为(0.02-0.05):1。
4.根据权利要求1所述的2,6-吡啶二羧酸的制备方法，其特征在于，所述卤素源为氯气、溴素、盐酸-双氧水、氢溴酸-双氧水、N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺或硫酰氯；所述盐酸-双氧水或氢溴酸-双氧水中，盐酸或氢溴酸与双氧水的摩尔比均为1-2:1；所述卤素源中的卤素和式I化合物的摩尔比为(5.0-10.0)：1。
5.根据权利要求1所述的2,6-吡啶二羧酸的制备方法，其特征在于，所述卤代反应温度为20-100℃。
6.根据权利要求5所述的2,6-吡啶二羧酸的制备方法，其特征在于，所述卤代反应温度为30-60℃。
7.根据权利要求1所述的2,6-吡啶二羧酸的制备方法，其特征在于，所述氨是使用氨气、质量浓度为15-20％的氨水、质量浓度为15-20％的氨甲醇溶液或质量浓度为15-20％的氨乙醇溶液；所述氨和式I化合物的摩尔比为(5.0-7.0)：1。
8.根据权利要求1所述的2,6-吡啶二羧酸的制备方法，其特征在于，所述环化反应温度为30-90℃。
9.根据权利要求8所述的2,6-吡啶二羧酸的制备方法，其特征在于，所述环化反应温度为50-80℃。
10.根据权利要求1所述的2,6-吡啶二羧酸的制备方法，其特征在于，所述氧化剂为氧气、过氧化氢或硝酸；所述过氧化氢或硝酸是使用质量浓度为20-40％的过氧化氢或硝酸水溶液；所述氧化剂和式I化合物的摩尔比为(1.0-2.0)：1。
11.根据权利要求1所述的2,6-吡啶二羧酸的制备方法，其特征在于，所述氧化反应或氧化-水解反应中的氧化反应温度为20-80℃。
12.根据权利要求11所述的2,6-吡啶二羧酸的制备方法，其特征在于，所述氧化反应或氧化-水解反应中的氧化反应温度为30-50℃。
13.根据权利要求1所述的2,6-吡啶二羧酸的制备方法，其特征在于，所述氧化-水解反应中的水解反应是在碱的作用下进行的，所述碱与式I化合物的摩尔比为1-3:1；所述碱是使用质量浓度为15-25％的NaOH或KOH水溶液；所述氧化-水解反应中的水解反应温度为20-40℃。
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| Synthesis of a Key Intermediate in the Diaminopimelate Pathway to L-Lysine:2,3,4,5-Tetrahydrodipicolinic Acid;Ewan J.T.Chrystal等;《Tetrahedron》;19950911;第51卷(第37期);Scheme 2、4,10247页第3段 * |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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Denomination of invention: A preparation method of 2,6-pyridine dicarboxylic acid Effective date of registration: 20211130 Granted publication date: 20201030 Pledgee: Zhejiang Commercial Bank Co.,Ltd. Dongying Branch Pledgor: Xinfa pharmaceutical Co.,Ltd. Registration number: Y2021980013546 |