CN101247806B

CN101247806B - 用于制备苯并咪唑化合物的SNAr方法

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Publication number: CN101247806B
Application number: CN2006800306379A
Authority: CN
Inventors: J·德马泰; S·沙基亚; P·J·尼科尔斯; B·R·巴尼特; B·P·哈赫; M·C·埃文斯; J·G·福特; J·伦纳德
Original assignee: AstraZeneca AB; Array Biopharma Inc
Current assignee: AstraZeneca AB; Array Biopharma Inc
Priority date: 2005-06-23
Filing date: 2006-06-21
Publication date: 2012-05-16
Anticipated expiration: 2026-06-21
Also published as: JP2009501145A; HUE043172T2; KR20080031749A; WO2007002092A1; CA2612296A1; AU2006262375A1; ES2715044T3; JP5237797B2; US8183385B2; EP1904061A1; EP1904061B1; BRPI0612306A2; CN101247806A; KR101357361B1; IL188272A0; US20100130748A1; EP1904061A4

Abstract

本发明提供了用于合成例如具有式Ia-2的苯并咪唑羧酸核结构及它们的合成中间体的杂环化合物的方法，

其中X¹、X²、X⁵、R¹、R²和R⁴如本文所定义。式Ia-2的化合物及它们的合成中间体可用于制备例如苯并咪唑衍生物的杂环衍生物。

Description

用于制备苯并咪唑化合物的SNAr方法

发明背景

相关申请

本发明要求2005年6月23日递交的美国临时申请60/693,374的优先权，其全部内容在此引作参考。

发明领域

本发明涉及制备杂环化合物的方法。更具体地，本发明涉及可用于制备例如苯并咪唑衍生物的药剂的化合物的合成。本发明还包括在合成本发明的杂环化合物期间得到的中间体化合物及其制备方法。

现有技术

苯并咪唑衍生物已被作为治疗癌症、病毒感染和包括炎症的疾病与病理学症状的治疗剂进行研究，且在最近一些年中已在许多专利和公布中公开，包括美国专利公布：2003/0232869；2004/0116710和2003/0216460；美国专利5,525,625；WO 98/43960；WO 99/01421；WO 99/01426；WO 00/41505；WO 00/42002；WO00/42003；WO 00/41994；WO 00/42022；WO 00/42029；WO 00/68201；WO01/68619；WO 02/06213；WO 03/077914和WO 03/077855。

特别地，WO 03/077914描述了如路线1中说明的，在11个线性(linear)步骤中从2，3，4-三氟苯甲酸合成苯并咪唑衍生物11的钠盐。通过逐步引入未取代的苯胺部分，接着随后溴化和氯化来完成二取代苯胺的引入。该方法不仅从需要的线性合成步骤的数目方面来看效率低，而且还有选择性的问题，以及关于氯化反应的安全性问题。例如：路线1中所示的合成包括许多在生产规模上进行可能是危险的和/或产生在最终活性药用成分(API)中将是不可接受的副产物水平的化学转化。本领域技术人员会理解，对于适于工业应用的方法，其应(i)经得起大规模进行，(ii)具有最小的环境影响(例如从需要的原料量和/或产生的废物的量来看)，(iii)是安全的(例如：使用不产生有毒废物的低毒性的材料)，以及(iv)成本尽可能低(例如：通过更高的收率和更汇集的(convergent)合成)。因为例如苯并咪唑类的杂环化合物有可能用作治疗剂，所以，持续需要更有效的用于生产苯并咪唑衍生物的更适于大规模生产的合成路线。因此，允许引入取代苯胺的单步骤方法对生产苯并咪唑衍生物而言会非常有用。

路线1

发明概述

大体上，本发明提供制备杂环化合物及其合成中间体的方法，其用于制备例如苯并咪唑衍生物的治疗化合物。

根据本发明的一方面，提供了用于制备通式Ia-1、Ia-2、Ib-1、Ib-2的化合物以及它们的合成中间体及其盐和溶剂合物的方法，

其中：

R¹为氢、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₁₀环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、三烷基甲硅烷基或二烷基芳基甲硅烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基部分任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₂-C₄炔基、C₃-C₆环烷基和C₃-C₆杂环烷基的基团取代；

R²为氢、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、-COR⁵、-C(O)OR⁵或-C(O)NR⁵R⁶，其中所述烷基、烯基、炔基、苄基、烯丙基和芳基烷基部分任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基和C₂-C₄炔基的基团取代；

R³为氢、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、苄基、烯丙基、芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、-COR⁵、-C(O)OR⁵或-C(O)NR⁵R⁶，其中所述烷基、烯基、炔基、苄基、烯丙基和芳基烷基部分任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基和C₂-C₄炔基的基团取代，其中对于式Ib-1和Ib-2，R³不为氢；

R⁴为氢、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₁₀环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基或杂环基烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基和杂环基烷基部分任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₂-C₄炔基、C₃-C₆环烷基、C₃-C₆杂环烷基、-NR⁵R⁶和-OR⁷的基团取代；

X¹和X²独立地选自氢、F、Cl、Br、I、OR⁷、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₁₀环烷基烷基和C₁-C₁₀硫代烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基和硫代烷基部分任选地被一个或多个独立地选自氧代、卤素、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基的基团取代；

X⁵为H、F、Cl、Br、I或C₁-C₆烷基；

R⁵和R⁶独立地为氢、三氟甲基、-OR⁷、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₁₀环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，

或者R⁵和R⁶与它们连接的原子共同形成4至10元杂芳基环或杂环，其中所述杂芳基环和杂环任选地被一个或多个独立地选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基和OR⁷的基团取代；且

R⁷为氢、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、芳基或芳基烷基。

更具体地，本发明的一个实施方案提供了一种用于制备由式Ia-2表示的N-3苯并咪唑化合物及其合成中间体及其盐和溶剂合物的方法(本文中称为方法1)，

其中R¹、R²、R⁴、X¹、X²和X⁵如本文所定义，所述方法包括：

在碱存在下，将式Va或Vb的化合物

Va：A＝NR³R^3a

Vb：A＝N₃

其中X³为F、Cl、Br、I或磺酸酯，且X⁵和R³如本文所定义，且R^3a为氢或在还原性条件下可除去的基团例如取代或未取代的苄基、烯丙基或-C(O)OR⁶，与由式VI表示的苯胺反应

以提供其中A为-NR³R^3a的具有式VII-1a的化合物或其中A为N₃的式VII-1b的化合物

VII-1a：A＝NR³R^3a

VII-1b：A＝N₃

其中R²、R³、R^3a、X¹、X²和X⁵如本文所定义：

还原所述式VII-1a或VII-1b的化合物以提供式VIII-1的化合物

其中R²、R³、X¹、X²和X⁵如本文所定义，其中当所述式VII-1a或VII-1b的化合物的A为N₃、NH-苄基、NH＝烯丙基时，则所述式VIII-1的化合物的NHR³为NH₂；

环化所述式VIII-1的化合物以提供式Ia-1的化合物

其中R²、R⁴、X¹、X²和X⁵如本文所定义；和

任选地使用(i)有或没有酸或碱的水解或者(ii)酶法水解，将所述式Ia-1的化合物中的腈基转化为COOR¹，以提供所述式Ia-2的化合物

在方法1的一个实施方案中，所述式Va或Vb的化合物通过下述方法制备，所述方法包括：

硝化具有式IIa的化合物

其中X³和X⁴独立地为F、Cl、Br、I或磺酸酯且X⁵如本文所定义，以提供式IV的化合物

其中X³和X⁴如本文所定义；和

在允许选择性置换所述式IV的化合物的X⁴的条件下，将所述式IV的化合物与(i)含有或产生氨的试剂，(ii)除芳族胺以外的伯胺或仲胺或者(iii)释放能够接着转化为胺的基团的试剂反应，以提供其中A为NR³R^3a的所述式Va的化合物；或者在允许选择性置换所述式IV的化合物的X⁴的条件下，将所述式IV的化合物与(iv)金属叠氮化物反应，以提供其中A为N₃的所述式Vb的化合物。

在方法1的另一实施方案中，所述式Va或Vb的化合物通过下述方法制备，所述方法包括：

硝化式IIb的化合物

其中X³和X⁴独立地为F、Cl、Br、I或磺酸酯且X⁵如本文所定义，以提供式III的化合物

其中X³、X⁴和X⁵如本文所定义；

将所述式III的化合物的羧酸官能团转化为伯酰胺(CONH₂)，以提供式IIId的化合物

将所述式IIId的化合物的所述伯酰胺基脱水以提供式IV的化合物

和

在允许选择性置换所述式IV的化合物的X⁴的条件下，将所述式IV的化合物与(i)含有或产生氨的试剂，(ii)除芳族胺以外的伯胺或仲胺或者(iii)释放能够接着转化为胺的基团的试剂反应，以提供其中A为NR³R^3a的所述式Va的化合物；或者在允许选择性置换所述式IV的化合物的X4的条件下，将所述式IV的化合物与(iv)金属叠氮化物反应，以提供其中A为N₃的所述式Vb的化合物。

在又一实施方案中，式Va或Vb的化合物通过下述方法制备，所述方法包括：

硝化式IIb的化合物

其中X³、X⁴和X⁵如本文所定义；

在允许选择性置换所述式III的化合物的X⁴的条件下，将所述式III的化合物与(i)含有或产生氨的试剂，(ii)除芳族胺以外的伯胺或仲胺或者(iii)释放能够接着转化为胺的基团的试剂反应，以提供其中A为NR³R^3a的式IIIa-1的化合物；或者在允许选择性置换所述式III的化合物的X⁴的条件下，将所述式III的化合物与(iv)金属叠氮化物反应，以提供其中A为N₃的式IIIa-2的化合物

IIIa-1：A＝NR³R^3a

IIIa-2：A＝N₃

其中R³、R^3a、X³、X⁴和X⁵如本文所定义；

将所述式IIIa-1或IIIa-2的化合物的羧酸基团转化为羧酸酯，以分别提供式IIIb-1或IIIb-2的化合物

IIIb-1：A＝NR³R^3a

IIIb-2：A＝N₃

其中R³、R^3a、X³和X⁵如本文所定义；

将所述式IIIb-1或IIIb-2的化合物的羧酸酯基团转化为伯酰胺基，以分别提供式IIIc-1或IIIc-2的化合物，

IIIc-1：A＝NR³R^3a

IIIc-2：A＝N₃

其中R³、R^3a、X³和X⁵如本文所定义；和

将所述式IIIc-1或IIIc-2的化合物的所述伯酰胺基脱水以提供所述式Va或Vb的化合物。

在另一实施方案中，本发明提供用于制备由式Ia-2表示的N-3苯并咪唑化合物及其合成中间体的方法(本文中称为方法2)，所述方法包括：

提供如方法1中所述制备的式VIII-1的化合物，

其中R²、R³、X¹、X²和X⁵如本文所定义且其中当所述式VII-1a或VII-1b的化合物的A为N₃、NH-苄基、NH-烯丙基时，则所述式VIII-1的化合物的NHR³为NH₂；

任选地使用(i)有或没有酸或碱的水解或者(ii)酶法水解，将所述式VIII-1的化合物中的腈基转化为COOR¹，以提供式VIII-2的化合物

其中R¹、R²、R³、X¹、X²和X⁵如本文所定义；和

环化所述式VIII-2的化合物以提供式Ia-2的化合物。

在另一实施方案中，本发明提供用于制备由式Ia-2表示的N-3苯并咪唑化合物及其合成中间体的方法(本文中作为方法3提出)，所述方法包括：

提供如方法1中所述制备的式VII-1a或VII-1b的化合物，

VII-1a：A＝NR³R^3a

VII-1b：A＝N₃

其中R²、R³、R^3a、X¹、X²和X⁵如本文所定义；

任选地使用(i)有或没有酸或碱的水解或者(ii)酶法水解，将所述式VII-1a或VII-1b的化合物中的腈基转化为COOR¹，以提供式VII-2a或VII-2b的化合物

VII-2a：A＝NR³R^3a

VII-2b：A＝N₃

其中R¹、R²、R³、R^3a、X¹、X²和X⁵如本文所定义；

还原所述式VII-2a或VII-2b的化合物以提供式VIII-2的化合物

其中当所述式VII-2a或VII-2b的化合物的A为N₃、NH-苄基、NH-烯丙基时，则所述式VIII-2的化合物的NHR³为NH₂；和

环化所述式VIII-2的化合物以提供所述式Ia-2的化合物。

在又一实施方案中，本发明提供用于制备由式Ib-2表示的N-1苯并咪唑化合物及其合成中间体及其盐和溶剂合物的方法(本文中称为方法4)，

其中R¹、R²、R³、X¹、X²和X⁵如本文所定义，条件是R³不为氢，所述方法包括：

提供如方法1中所述制备的式VIII-1的化合物，

其中R²、R³、X¹、X²和X⁵如本文所定义，条件是R³不为氢，且其中当所述式VII-1a或VII-1b的化合物的A为N₃、NH-苄基、NH-烯丙基时，则所述式VIII-1的化合物的NHR³为NH₂；

环化所述式VIII-1的化合物以提供式Ib-1的化合物

其中R²、R³、X¹、X²和X⁵如本文所定义；和

任选地使用(i)有或没有酸或碱的水解或者(ii)酶法水解，将Ib-1中的腈基转化为COOR¹，以提供所述式Ib-2的化合物

其中R¹、R²、R³、X¹、X²和X⁵如本文所定义。

在一个实施方案中，下文所述的环化方法A可与上文方法4结合使用。

可按几种方式进行上述方法1-4中的任何方法的环化式VIII-1或VIII-2的化合物以提供苯并咪唑核结构的步骤。关于式VIII-1的化合物的环化，下文大体描述了五种环化方法，即：方法A-E。然而，要理解，方法A-E同样适用于式VIII-2的化合物的环化。根据使用的试剂和式VIII-1的化合物上特定的R³取代基，所述环化方法会提供N-3苯并咪唑衍生物或者N-1苯并咪唑衍生物。

方法A：通过“一锅”方法用(i)甲酸任选地在第二种酸存在下处理，或者用(ii)甲酸衍生物在酸存在下处理，可将其中R³为氢的式VIII-1的化合物环化为相应的由式Ia-1表示的苯并咪唑，其中R⁴为氢。接着可将所述式Ia-1的化合物的腈基转化为其中R¹如本文所定义的COOR¹基，以提供由式Ia-2表示的苯并咪唑互变异构体，其中R⁴为氢。如果需要，可将所述式Ia-2的化合物与烷化剂反应以提供N-1和N-3烷基化的苯并咪唑Ia-2和Ib-2的混合物。

其中R⁴和R³不为氢。

方法B：通过“一锅”方法用(i)甲酸任选地在第二种酸存在下处理，用(ii)甲酸衍生物在酸存在下处理，或者用(iii)甲醛或甲醛衍生物在酸存在下处理，可将其中R³不为氢的式VIII-1的化合物环化为相应的由式Ib-1表示的N-1苯并咪唑。接着可将所述式Ib-1的化合物的腈基转化为其中R¹如本文所定义COOR¹基，以提供式Ib-2的化合物。

方法C：通过“一锅”方法用两当量或更多当量的甲醛或甲醛衍生物在酸存在下处理，可将其中R³为氢的式VIII-1的化合物环化为相应的由式Ia-1表示的N-3苯并咪唑，其中R⁴为甲基。接着可将所述式Ia-1的化合物的腈基转化为其中R¹如本文所定义COOR¹基，以提供式Ia-2的化合物。

方法D：通过逐步的方法可将其中R³为氢的式VIII-1的化合物环化为相应的由式Ib-1表示的苯并咪唑，其中R⁴不为氢，所述方法包括：

(a)(i)将式VIII-1的化合物

与酰化剂反应，以提供式IX-1的化合物

其中R²、R³、X¹、X²、X⁵如本文所定义且R^4a为H、C₁-C₁₀烷基、C₃-C₁₀环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基或杂环基烷基，和

(ii)还原所述式IX-1的化合物的酰胺基以提供式X-1的化合物

其中R²、R³、R^4a、X¹、X²、X⁵如本文所定义；或者

(b)将所述式VIII-1的化合物与烷化剂反应，以提供所述式X-1的化合物；和

(c)将所述式X-1的化合物与(i)甲酸任选地在第二种酸存在下反应，或者与(ii)甲酸衍生物在第二种酸存在下反应，以提供所述式Ia-1的化合物。接着可将所述式Ia-1的化合物的腈基转化为其中R¹如本文所定义COOR¹基，以提供式Ia-2的化合物。

方法E：可通过逐步的方法将其中R³不为氢的式VIII-1的化合物环化为相应的式XI-1的苯并咪唑化合物，其中R⁴不为氢，所述方法包括：

(a)(i)将式VIII-1的化合物

与合适的酰化剂反应，以提供式IX-1的化合物

其中R²、R³、X¹、X²、X⁵如本文所定义且R^4a为H、C₁-C₁₀烷基、C₃-C₁₀环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基或杂环基烷基；和

(ii)还原所述式IX-1的化合物的酰胺基以提供式X-1的化合物

其中R²、R³、R^4a、X¹、X²、X⁵如本文所定义；或者

(b)将所述式VIII-1的化合物与烷化剂反应，以提供所述式X-1的化合物；

(c)将所述式X-1的化合物与(i)甲酸任选地在第二种酸存在下反应，或者与(ii)甲酸衍生物在第二种酸存在下反应，以提供所述式XI-1的化合物

其中R²、R³、R⁴、X¹、X²、X⁵和X⁵如本文所定义；和

除去所述R³基团以提供式Ia-1的N-3苯并咪唑化合物。接着可将所述式Ia-1的化合物的腈基转化为其中R¹如本文所定义COOR¹基，以提供式Ia-2的化合物。

本发明的其他优点和新特征被部分地阐述于接下来的说明中，且当本领域技术人员检验接下来的说明时，部分会是显而易见的，或者可从本发明的实践中学得。借助于特别是在详细的说明和所附的权利要求中指出的特定的手段、结合、组合物和方法可认识到并获得本发明的优点。

附图简述

被在此引入并形成本说明书的一部分的附图说明了本发明的非限制性的实施方案，并与说明书一起，用于解释本发明的原理。

在附图中：

图1表明用于合成具有式Ia-1、Ia-2、Ib-1和Ib-2的化合物及它们的合成中间体的反应路线(方法1-4)。

图2表明用于制备由式Va和Vb表示的中间体化合物的若干合成路线。

图3表明使用甲酸或甲酸衍生物用于制备由式Ia-1表示的其中R⁴为氢的苯并咪唑互变异构体的“一锅”环化方法(方法A)。

图4表明使用甲酸、甲酸衍生物、甲醛或甲醛衍生物用于制备由式Ib-1表示的其中R³不为氢的苯并咪唑核结构的“一锅”环化方法(方法B)。

图5表明使用甲醛或甲醛衍生物用于制备由式Ia-1表示的其中R⁴为甲基的苯并咪唑的“一锅”环化方法(方法C)。

图6表明用于制备由式Ia-1表示的其中R⁴不为氢的苯并咪唑的多步环化方法(方法D)。

图7表明用于制备由式Ia-1表示的其中R⁴不为氢的苯并咪唑的多步环化方法(方法E)。

发明详述

本发明的一方面提供了用于制备通式Ia-1、Ia-2、Ib-1、Ib-2的化合物以及它们的合成中间体及其盐和溶剂合物的方法，

其中：

X⁵为H、F、Cl、Br、I或C₁-C₆烷基；

R⁷为氢、G₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、芳基或芳基烷基。

用于制备通式Ia-1、Ia-2、Ib-1、Ib-2的N-3苯并咪唑化合物的方法可按若干方式进行并在下文描述。图1中表明了用于制备通式Ia-1和Ia-2的N-3苯并咪唑化合物的三种方法，即：方法1-3。也示于图1中的方法4描述了由式Ib-1和Ib-2表示的N-1苯并咪唑衍生物的合成。

在方法1-4的某些实施方案中，X⁵为卤素。在其他实施方案中，X⁵为F。在又一实施方案中，X¹为H或卤素。在另一实施方案中，X²为烷基或卤素。在一个实施方案中，X²为Br。

在方法1-4的某些实施方案中，R⁴为C₁-C₁₀烷基。在特定实施方案中，R⁴为甲基。

在方法1-4的一些实施方案中，R²为氢。

方法1：本发明的一个实施方案提供了一种用于制备式Ia-1和Ia-2的化合物及它们的合成中间体及其盐和溶剂合物的方法(本文中称为方法1并图解示于图1中)，

其中R²、R⁴、X¹、X²和X⁵如本文所定义。

更具体地，如图1中所示，方法1包括从式Va或Vb的化合物制备式Ia-1或Ia-2的化合物

Va：A＝NR³R^3a

Vb：A＝N₃

其中X³为F、Cl、Br、I或磺酸酯，例如但不限于：三氟甲烷磺酸酯、甲磺酸酯、苯磺酸酯或对甲苯磺酸酯，R^3a为H或在还原性条件下可除去的基团例如取代或未取代的苄基、烯丙基或-C(O)OR⁶，且X⁵和R³如本文所定义。

可通过如图2中所示的几种方法制备式Va或Vb的化合物。例如根据一个实施方案，式Va或Vb的化合物通过下述方法制备，所述方法包括：

硝化式IIa的化合物

其中X³、X⁴和X⁵如本文所定义。在一个实施方案中，X³、X⁴和X⁵为F。接着，在允许选择性置换所述式IV的化合物的X⁴的条件下，将所述式IV的化合物与(i)含有或产生氨的试剂，(ii)除芳族胺以外的伯胺或仲胺或者(iii)释放能够接着转化为胺的基团的试剂反应，以提供其中A为NR³R^3a的所述式Va的化合物；或者在允许选择性置换所述式IV的化合物的X⁴的条件下，将所述式IV的化合物与(iv)金属叠氮化物反应，以提供其中A为N₃的所述式Vb的化合物。

适于制备式IV的化合物的硝化反应条件是本领域熟知的，包括但不限于：将式IIa的化合物与硝酸在活化剂例如浓硫酸存在下反应。

继续参照图2，接着通过氮亲核试剂选择性地置换所述式IV的化合物的X⁴基，以提供式Va或Vb的化合物。含有或产生氨的亲核试剂的实例包括但不限于：NH₃和NH₄OH。亲核的伯胺或仲胺的实例包括具有式HNR³R^3a的胺，其中R³和R^3a如本文所定义。伯胺和仲胺的具体实例包括但不限于：甲胺、苄胺、二苄胺、烯丙胺、二烯丙胺和六甲基二硅氮烷。释放能够接着转化为胺的基团的亲核试剂的实例包括但不限于：(1)金属氨化物(metal amide)例如氨基钠、氨基钾和氨基锂，或它们的烷基化衍生物，(2)保护的氨或氨化物等效物，例如但不限于：羟胺和肼，(3)其中M为选自Na、K、Li、Cs、Mg或Al的金属的具有式MNR³R^3a的氮亲核试剂，且R³和R^3a如上文所定义的并例如NaNH₂、KNH₂或LiNH₂，以及(4)金属甲硅烷基氨化物，例如：双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠或双(三甲基甲硅烷基)氨基钾。亲核的金属叠氮化物的实例包括但不限于：叠氮化钠(NaN₃)、叠氮化钾(KN₃)和叠氮化铝(LiN₃)。

对于向芳环中引入氨基，亲核取代芳环中硝基的邻位或对位的离去基团是本领域熟知的方法。在式IV的化合物的情况中，发现在受控制的反应条件下，离去基团X³和X⁴可在不同的步骤中被独立地取代。也就是说，当该反应在适当的反应条件下进行时，式IV的化合物中硝基邻位的基团(即：所述X⁴基团)选择性地被氮亲核试剂独立地置换，而X³基团很少或者没有被置换。实现在式IV的化合物的硝基邻位的选择性的单氨基化所需的反应条件(如：温度、压力、亲核试剂的当量等)取决于亲核试剂的强度。例如：如果使用强亲核试剂，反应可以容易地在室温或低于室温，在大气压下使用一当量的亲核试剂进行，以提供期望的单氨基化产物。强亲核试剂的实例包括但不限于：氨水(30％vol/vol)和金属氨化物例如氨基钠、氨基钾和氨基锂。或者，如果使用弱亲核试剂，可能需要更强的条件来实现单氨基化，例如：高温和/或高压和/或过量的亲核试剂。弱亲核试剂的实例包括但不限于：被空间上的大基团例如叔丁基取代的伯胺或仲胺。在硝基邻位引入氨基提供了由式Va或Vb表示的取代产物，其对于进一步的亲核进攻反应性较低，因此进行该反应可具有高水平的选择性。硝基对位的离去基团X³在方法1的随后步骤中被苯胺亲核试剂替代。允许选择性地和独立地进行两个取代反应的方法学的发现为用于制备由1a-1和1a-2表示的类型的取代苯并咪唑提供了高效路线。

在特定实施方案中，通过将式IV的化合物与过量NH₄OH在室温在水中(有或没有有机共溶剂)进行反应来制备式Va的化合物。合适的有机共溶剂的实例包括：THF、1，4-二噁烷和N-甲基吡咯烷。可选地，可通过将式IV的化合物与氨水在1-5巴NTH_3(g)，在0至130℃的温度，特别是在30至130℃的温度进行反应来制备式Va的化合物。在一个实施方案中，将式IV的化合物在0℃至室温的温度与氨水反应。在另一实施方案中，将式IV的化合物在1巴NH_3(g)下与氨水反应。

根据图2所示的另一实施方案，式Va或Vb的化合物通过下述方法制备，所述方法包括：

硝化式IIb的化合物

其中X³、X⁴和X⁵如本文所定义，以提供式III的化合物

其中X³、X⁴和X⁵如本文所定义；

在本领域技术人员熟知的标准条件下(例如：通过在室温用浓氢氧化铵水溶液处理式III的化合物)，将所述式III的化合物的羧酸基团转化为伯酰胺基，以提供式IIId的化合物

其中X³、X⁴和X⁵如本文所定义；和

在本领域技术人员熟知的标准脱水条件下，将所述式IIId的化合物的所述伯酰胺基脱水以提供式IV的化合物

和

在允许选择性置换所述式IV的化合物的X⁴的条件下，将所述式IV的化合物与(i)含有或产生氨的试剂，(ii)除芳族胺以外的伯胺或仲胺或者(iii)释放能够接着转化为胺的基团的试剂反应，以提供其中A为NR³R^3a的所述式Va的化合物；或者在允许选择性置换所述式IV的化合物的X⁴的条件下，将所述式IV的化合物与(iv)金属叠氮化物反应，以提供其中A为N₃的所述式Vb的化合物。例如：在一个实施方案中，可在高于室温并在合适的溶剂例如但不限于乙腈中用POCl₃处理其中X³＝X⁴＝X⁵＝F的式IIId的化合物，以提供所述式IV的化合物。

用于制备式III的化合物的硝化条件如上所述。例如：在一个实施方案中，可用在H₂SO₄中的发烟硝酸处理由式IIb表示的三卤代苯甲酸，以高收率地提供由式III表示的2，3，4-三卤代-5-硝基苯甲酸。

在如图2中所示的又一实施方案中，通过下述方法制备式Va或Vb的化合物，所述方法包括：

硝化式IIb的化合物

其中X³、X⁴和X⁵如本文所定义，以提供式III的化合物

其中X³、X⁴和X⁵如本文所定义；

IIIa-1：A＝NR³R^3a

IIIa-2：A＝N₃

在本领域技术人员熟知的标准条件下，将所述式IIIa-1或IIIa-2的化合物的羧酸基团转化为羧酸酯，以分别提供式IIIb-1或IIIb-2的化合物，

IIIb-1：A＝NR³R^3a

IIIb-2：A＝N₃

其中R³、R^3a、X³和X⁵如本文所定义；

在本领域技术人员熟知的标准条件下，将所述式IIIb-1或IIIb-2的化合物的羧酸酯基转化为伯酰胺基，以分别提供式IIIc-1或IIIc-2的化合物，

IIIc-1：A＝NR³R^3a

IIIc-2：A＝N₃

其中R³、R^3a、X³和X⁵如本文所定义；和

在本领域技术人员熟知的标准条件下，将所述式IIIc-1或IIIc-2的化合物的所述伯酰胺基脱水以提供所述式Va或Vb的化合物。

本发明还提供式Va和Vb的化合物、其盐及溶剂合物。在式Va的化合物的一个实施方案中，X³和X⁵为F且R³和R^3a为H。

继续参照图1，接着通过将式Va或Vb的化合物分别与取代或未取代的苯胺反应来制备式VII-1a或VII-Ib的化合物，

VII-1a：Z＝CN，A＝NR³R^3a

VII-1b：Z＝CN，A＝N₃

其中X¹、X²、X⁵、R²、R³、R^3a、A和Z如本文所定义。更具体地，根据方法1的用于制备式VII-1a的化合物的一个实施方案包括在合适的碱存在下在适当的溶剂中，式Va或Vb的化合物与具有式VI的苯胺之间的亲核芳族取代(S_NAr)反应，

其中X¹、X²和R²如本文所定义。发现在所述式Va/Vb的化合物中的腈基与在相同位置的酯基相比，是对于该亲核芳族反应更有效的活化的取代基。

为了实现有效转化为偶联的化合物VII-1a，在强至足够使所述苯胺底物脱质子的碱存在下进行该S_NAr反应。可产生反应性的亲核苯胺的碱的实例包括但不限于：金属氢化物例如氢化钠；二烷基金属氨化物例如二烷基胺锂(如：二异丙氨基锂)；金属硅氮化物(metal silazide)例如六烷基二硅氮化物(如：六甲基二硅氮化钠、六甲基二硅氮化锂或六甲基二硅氮化钾)；金属醇盐例如衍生自伯仲或叔醇的钾、钠或锂醇盐(如：叔丁醇钾、异戊烯钠)；金属氨化物(如：氨基钠、氨基钾、氨基锂)；格氏试剂(如：烷基镁卤化物)；和铝试剂如三烷基铝试剂。

根据本发明的一个实施方案，可如图1中所示，通过在碱存在下在-50至80℃的温度，在非质子有机溶剂中将式Va或Vb的化合物与式VI的苯胺反应来制备式VII-1a或VII-1b的化合物。合适的有机溶剂的实例包括但不限于：THF、二乙醚和N-甲基吡咯烷。在一个实施方案中，所述苯胺具有式VI

其中X¹、X²和R²如本文所定义。在特定实施方案中，X¹为Br。在另一实施方案中，在碱例如叔丁醇钾存在下，在THF中在-10至50℃的温度，将其中R³和R^3a为氢且X³和X⁵为F的式Va的化合物与式VI的化合物反应，其中所述式VI的化合物为4-溴-2-氯苯胺，以提供其中R³和R^3a为氢，X⁵为F，X¹为2-氯且X²为4-溴的式VII-1a的化合物。

本发明还提供式VII-1a和VII-1b的化合物

VII-1a：A＝NR³R^3a

VII-1b：A＝N₃

及其盐和溶剂合物。在式VII-1a的化合物的一个实施方案中，X⁵为F且R²、R³和R^3a为H。

继续参照图1，接着还原所述式VII-1a或VII-1b的化合物的硝基以提供式VIII-1的化合物。该还原步骤可利用本领域技术人员熟知的反应条件和试剂进行。用于还原芳族硝基的合适的方法的实例包括但不限于：溶解金属还原(dissolving metal reduction)、催化氢化和酶反应。溶解金属还原的更具体的实例包括在酸性条件下在适当的溶剂中使用金属。适于溶解金属还原的金属的实例包括但不限于：Zn、Fe和Sn。例如：在一个实施方案中，可在合适的溶剂系统中，在0-100℃更典型地在40至60℃的温度，使用锌粉和浓HCl将式VII-1a的化合物转化为式VIII-1的化合物。用于溶解金属还原的合适的溶剂系统包括有机溶剂系统例如但不限于：甲醇和THF的混合物。可在0-100℃，在氢气中(例如：1-20atm.H₂)，在合适的溶剂系统中用氢气在金属催化剂存在下进行催化氢化。用于催化氢化中的合适的金属催化剂包括但不限于：Pd、Pt、Rh和Ni。合适的溶剂系统的实例包括但不限于：有机溶剂和/或含水有机溶剂，例如异丙醇和THF的混合物。还可在有机溶剂中在钯系或铂系的催化剂(例如但不限于：载于炭上的钯或铂金属)存在下，在大于60psi的氢气压下进行催化氢化。在一个实施方案中，发现催化氢化特别有效地实现了将式VII-1a的化合物转化为式VIII-1的化合物。

本发明还提供式VIII-1的化合物及其盐和溶剂合物。在式VIII-1的化合物的一个实施方案中，X⁵为F且R²、R³和R^3a为H。

继续参照图1，可将式VIII-1的化合物环化为由式Ia-1表示的苯并咪唑衍生物

其中X¹、X²、X⁵、R²和R⁴如本文所定义。为提供苯并咪唑核结构Ia-1的环化步骤可按若干方式进行，例如稍后详细描述的方法A、C或D中的任一种。

本文还提供式Ia-1的化合物及其盐和溶剂合物。

可将由式Ia-1表示的腈衍生物转化为其中R¹如本文所定义COOR¹基，以提供由Ia-2表示的羧基衍生物

其中R¹、R²、R⁴、X¹、X²和X⁵如本文所定义。用于将腈水解或醇解为羧酸或酯的方法，如化学方法或酶方法，是本领域技术人员熟知的。例如，将腈转化为COOR¹基的化学方法包括在酸或碱存在下，有或没有共溶剂时，在水中水解。合适的碱包括但不限于：主族I或主族II金属的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等。合适的酸的实例包括但不限于：无机酸例如盐酸、硫酸等。在一个实施方案中，在水中使用碱例如氢氧化钾，有或没有有机共溶剂如THF，进行式Ia-1的腈基的水解，以提供其中R¹为H的式Ia-2的化合物。

作为代替化学水解的备选方案，也有会将式Ia-1的化合物的腈基水解为羧酸，以提供式Ia-2的化合物的酶。这样的酶的实例包括其会将腈基直接转化为羧酸的酶，包括但不限于：腈水解酶。

方法2：在又一实施方案中，本发明提供用于制备式Ia-2的化合物及它们的合成中间体及其盐和溶剂合物的方法(本文中称为方法2)，

其中R¹、R²、R⁴、X¹、X²和X⁵如本文所定义。方法2，如图1中所说明，采用方法1的S_NAr路线，只是在该合成路线的较早阶段，将CN基转化为COOR¹。特别地，根据方法2，将其中Z为CN的式VIII-1的化合物转化为其中Z为COOR¹的式VIII-2的化合物。可使用本领域已知的方法，包括方法1描述的化学方法或酶催化方法来进行水解。

接着可环化式VIII-2的化合物以提供其中Z为COOR¹的由式Ia-2表示的N-3苯并咪唑核结构。为提供所述苯并咪唑核结构的该环化步骤可按若干方式进行，如随后详细描述的方法A、C和D中的任一种。

方法3：在又一实施方案中，本发明提供用于制备式Ia-2的化合物及它们的合成中间体的方法(本文中称为方法3)。方法3，如图1中所说明，采用方法1中的S_NAr路线，只是在该合成路线的较早阶段，将CN基转化为COOR¹。特别地，根据方法3，将其中Z为CN的式VII-1a或VII-1b的化合物分别转化为其中Z为COOR¹的式VII-2a或VII-2b的化合物。可使用本领域已知的方法，包括方法1中描述的化学方法或酶催化方法将式VII-1a或VII-1b的化合物的腈基转化为其中R¹如本文所定义COOR¹基。

接着可使用例如那些描述于方法1中的条件还原所述硝基后将式VII-2a和VII-2b的化合物转化为式VIII-2的化合物。可环化式VIII-2的化合物以提供其中Z为COOR¹的由式Ia-2表示的N-3苯并咪唑核结构。为提供所述苯并咪唑核结构的该环化步骤可按若干方式进行，如随后详细描述的方法A、C和D中的任一种。

方法4：在又一实施方案中，本发明提供用于制备由式Ib-2表示的N-1苯并咪唑化合物及它们的合成中间体及其盐和溶剂合物的方法(本文中称为方法4)，

其中R¹、R²、R³、X¹、X²和X⁵如本文所定义，条件是R³不为氢。方法4，如图1中所说明，采用经由制备式VIII的化合物的方法1的S_NAr路线

其中R²、R³、X¹、X²和X⁵如本文所定义。根据下文详细描述的方法B环化式VIII-1的化合物提供了式Ib-1的1-H苯并咪唑

其中R²、R³、X¹、X²和X⁵如本文所定义。

接着可使用本领域已知的方法，包括方法1中描述的化学方法或酶催化方法，将Ib-1中的腈官能团转化为其中R¹如本文所定义COOR¹基，以提供式Ib-2的化合物。

对于制备通式Ia-1、Ia-2、Ib-1和Ib-2的化合物，本发明的方法1-4提供了许多优于传统方法的明显优点。例如：与传统方法相比，本发明的方法以更高收率提供通式Ia-1、Ia-2、Ib-1和Ib-2的化合物。此外，本发明提供区域选择性和化学选择性环化式VIII-1和VIH-2的化合物的方法，以分别提供式Ia-1、Ia-2、Ib-1和Ib-2的苯并咪唑。而且，本发明的方法比传统方法更可靠和适于苯并咪唑的大规模合成。例如：根据下文详细描述的方法A和C-E将式VIII-1的化合物环化为式Ia-1的化合物，或者根据下文描述的方法B将式VIII-1的化合物环化为式Ib-1的化合物，比现有技术中用于合成苯并咪唑环系统的方法产生少得多的毒性副产物，且为更有效的方法。本发明的合成方法是选择性的且可按高收率制备本发明的方法，因此提供了工业价值。此外，可从三卤代苯甲酸以相对少数目的步骤合成由式Ia-1、Ib-1、Ia-2和Ib-2表示的苯并咪唑衍生物。

苯并咪唑环化

如所说明的，本发明的方法1-4的任一方法中将式VIII-1或VIII-2的化合物环化以提供苯并咪唑核结构Ia-1、Ia-2、Ib-1或Ib-2可按几种方式进行。五种方法，即：方法A-E，在下文被描述并在图3-7中被说明。根据采用的试剂和R³取代基的性质，所述环化方法提供N-3苯并咪唑衍生物或者N-1苯并咪唑衍生物。关于式VIII-1的化合物的环化，下文描述了方法A-E。然而，要理解，这些环化方法同样适用于式VIII-2的化合物的环化。

方法A：根据环化方法A，如图3中所示，根据“一锅”方法，可将式VIII-1的化合物

其中R²、X¹、X²和X⁵如本文所定义且R³为氢，环化为由式Ia-1表示的相应的苯并咪唑互变异构体

所述“一锅”方法包括在本领域技术人员已知的适当条件下将式VIII-1的化合物与(i)甲酸任选地在第二种酸存在下反应，或者与(ii)甲酸衍生物在酸存在下反应。如本文使用的，术语“甲酸衍生物”包括但不限于甲酸酯，例如但不限于：原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯和乙酸甲脒。例如：在一个实施方案中，在THF溶液中，其中R³和R^3a为氢的式VIII-1的化合物在与原甲酸甲酯和硫酸反应后以高收率转化为式Ia-2的化合物。如果需要，可将所述式Ia-2的化合物与烷化剂反应以提供N-1和N-3烷基化的苯并咪唑Ia-2和Ib-2的混合物

其中R⁴和R³不为氢。

方法B：根据环化方法B，如图4中所示，根据“一锅”方法，可将其中R³不为氢的式VIII-1的化合物环化为由式Ib-1表示的相应的N-1苯并咪唑衍生物

其中R²、R³、X¹、X²和X⁵如本文所定义，所述“一锅”方法包括在本领域技术人员已知的适当条件下将式VIII-1的化合物与(i)甲酸任选地在第二种酸存在下反应，与(ii)甲酸衍生物在酸存在下反应，或者与(iii)甲醛或甲醛衍生物在酸存在下反应，以提供其中R³不为氢的由式Ib-1表示的N-1苯并咪唑衍生物。

方法C：环化方法C，如图5中所示，提供了用于选择性和直接地将其中R³为氢的式VIII-1的化合物转化为由式Ia-1表示的N-3苯并咪唑衍生物的“一锅”方法

其中R²、X¹、X²和X⁵如本文所定义且R⁴为甲基。方法C包括在酸存在下用两当量或更多当量的甲醛或甲醛衍生物处理式VIII-1或VIII-2的化合物。该反应以完全的区域选择性有利地进行以提供由式Ia-1表示的N-3甲基苯并咪唑。如本文使用的，术语“甲醛衍生物”包括但不限于：二烷氧基甲烷如二乙氧基甲烷和二甲氧基甲烷。用于本发明的目的的合适的酸包括无机酸(如：硫酸、HCl、HBr)、磺酸(甲磺酸、甲苯磺酸等)和羧酸(如：甲酸、乙酸等)。在一个非限制性的实施方案中，在酸例如甲苯磺酸存在下，在含水和二乙氧基甲烷或二甲氧基甲烷的乙腈中进行该反应。

方法D：根据另一实施方案，如图6中所示，可按逐步的方式从式VIII-1的化合物制备由式Ia-1表示的其中R⁴不为氢的N-3苯并咪唑衍生物。更具体地，方法D包括用合适的酰化剂例如但不限于：甲酸、酸酐(例如乙酸酐)、酰基卤(例如乙酰氯)或酯(例如三氟乙基甲酸酯)处理其中R³为氢的式VIII-1的化合物，以提供由式IX-1表示的中间体化合物

其中R²、X¹、X²和X⁵如本文所定义且R^4a为H、C₁-C₁₀烷基、C₃-C₁₀环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基或杂环基烷基，其中所述烷基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基和杂环基烷基部分任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₂-C₄炔基、C₃-C₆环烷基、C₃-C₆杂环烷基、-NR⁶R⁷和-OR⁸的基团取代。

接着还原所述式IX-1的化合物的酰胺基以提供由式X-1表示的中间体化合物

其中R²、R^4a、X¹、X²和X⁵如本文所定义。合适的还原剂包括但不限于：在适当的溶剂如THF中的硼烷型还原剂(如：BH₃·THF)。

可选地，如图6中所示，可通过与烷化剂反应，直接从式VIII-l的化合物形成式X-1的化合物。合适的烷化剂的实例包括但不限于：卤代烷(例如碘乙烷)、烷基甲苯磺酸酯、烷基甲磺酸酯和烷基三氟甲基磺酸酯。

将式X-1的化合物环化，以提供其中R⁴不为氢的由式Ia-1表示的苯并咪唑

所述环化如下完成：在本领域技术人员已知的适当条件下将式X-1的化合物与(i)甲酸任选地在第二种酸存在下反应，或者与(ii)甲酸衍生物在酸存在下反应，以提供式Ia-1的化合物。合适的甲酸酯的实例包括但不限于：原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯和乙酸甲脒。

方法E：在本文中称为方法E的备选多步骤环化方法中，如图7中所示，可按逐步的方式从式VIII-1的化合物制备由式Ia-1表示的其中R⁴不为氢的N-3苯并咪唑衍生物。

更具体地，方法E包括用合适的酰化剂例如但不限于：甲酸、酸酐(例如乙酸酐)、酰基卤(例如乙酰氯)或酯(例如三氟乙基甲酸酯)处理其中R³不为氢的式VIII-1的化合物，以提供由式IX-1表示的中间体化合物

其中R²、R³、X¹、X²和X⁵如本文所定义且R^4a为H、C₁-C₁₀烷基、C₃-C₁₀环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基或杂环基烷基，其中所述烷基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基和杂环基烷基部分任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₂-C₄炔基、C₃-C₆环烷基、C₃-C₆杂环烷基、-NR⁶R⁷和-OR⁸基团取代。

其中R²、R³、R^4a、X¹、X²和X⁵如本文所定义。合适的还原剂包括但不限于：在适当的溶剂如THF中的硼烷型还原剂(如：BH₃·THF)。可选地，如图7中所示，如在方法D中讨论的，可通过与烷化剂反应，直接从式VIII-l的化合物形成式X-1的化合物。将式X-1的化合物环化，以提供由式XI-1表示的苯并咪唑

其中R²、R³、R^4a、X¹、X²和X⁵如本文所定义。从所述式XI-1的化合物除去R³基提供了所述式Ia-1的N-3苯并咪唑化合物。

从苯并咪唑除去N-1取代基的方法是本领域技术人员熟知的，且所需的试剂和反应条件取决于R³基的性质。例如：当式XI-1的化合物的R³基为N-烷基、N-烯丙基、N-苄基、-C(O)OR⁵或-COR⁵时，可通过氢化实现R³基的除去。也可通过在有机金属催化剂例如Rh(PPh₃)₃Cl(也称为威尔金森催化剂)存在下，加热式XI-1的化合物，从所述式XI-1的化合物除去N-1烯丙基取代基。

用于环化方法A、B、C和E的甲酸酯的实例包括原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯和乙酸甲脒。

对于制备苯并咪唑衍生物，本发明的上述环化方法A-E提供相对于传统方法而言的几个优点。首先，仅有很少的将二氨基芳基化合物转化为苯并咪唑的文献实例(参见例如：G.P.Ellis，R.T.Jones，J.Chem.Soc.，Perkin 1，1974，903；G.T.Morgan，W.A.P.Challenor，J.Chem.Soc.Trans.，1921，1537；N.S.Zefirov，et al.，Zyk，ECHET98：Electronic Conference on Heterocyclic Chemistry，(1988)406-408；V.Milata，D.Ilavsky，Organic Proc.And Prep.Int.，(1993)，25：703-704)，但是，所报导的实例均没有涉及例如那些本发明的方法中包括的高度取代的底物。此外，在许多文献实例中，区域选择性是不确定的(G.T.Morgan，W.A.P.Challenor，J.Chem.Soc.Trans.，1921，1537)。而且，本发明的方法更适于工业应用，因为它使用比传统方法中使用的HCl/HCHO试剂混合物毒性更低的试剂，因此不产生例如二氯甲醚的有毒副产物。

如本文使用的，术语“C₁-C₁₀烷基”和“烷基”是指具有一至十个碳原子的饱和直链或支链的一价烃基，其中所述烷基可任选地被下述一个或多个取代基独立地取代。烷基的实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基、庚基、辛基等。

术语“C₂-C₁₀烯基”和“低级烯基”是指具有二至十个碳原子且至少有一个双键的直链或支链的一价烃基，包括但不限于：乙烯基、丙烯基、1-丁-3-烯基、1-戊-3-烯基、1-己-5-烯基等，其中所述烯基可任选地被一个或多个本文描述的取代基独立地取代，并包括具有“顺式”和“反式”取向或可选地“E”或“Z”取向的基团。

术语“C₂-C₁₀炔基”和“炔基”是指含有至少一个叁键的二至十二个碳原子的直链或支链的一价烃基。实例包括但不限于：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊-2-炔基等，其中所述炔基可任选地被一个或多个本文描述的取代基独立地取代。

术语“碳环”、“碳环基”、“环烷基”或“C₃-C₁₀环烷基”是指具有从三至十个碳原子的饱和或部分不饱和的环状烃基。术语“环烷基”包括单环和多环的(如：双环和三环)环烷基结构，其中所述多环结构任选地包括稠合至饱和的或部分不饱和的环烷基环或杂环烷基环或芳基环或杂芳基环的饱和的或部分不饱和的环烷基。环烷基的实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。所述环烷基可任选地在一个多个可取代的位置被不同基团独立地取代。例如：这样的环烷基可任选地被如C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、单(C₁-C₆)烷基氨基、二(C₁-C₆)烷基氨基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆卤代烷氧基、氨基(C₁-C₆)烷基、单(C₁-C₆)烷基氨基(C₁-C₆)烷基或二(C₁-C₆)烷基氨基(C₁-C₆)烷基取代。

术语“杂烷基”是指一至十二个碳原子的饱和直链或支链的，其中至少一个碳原子被选自N、O或S的杂原子替代的一价烃基，且其中所述基团可为碳基团或杂原子基团(即：所述杂原子可出现在所述基团的中间或末端)。所述杂烷基可任选地被一个或多个本文描述的取代基独立地取代。术语“杂烷基”包括烷氧基和杂烷氧基。

术语“杂环烷基”、“杂环”或“杂环基”是指3至8个环原子的饱和或部分不饱和的碳环基，其中至少一个环原子是选自氮、氧和硫的杂原子，其余环原子为C，其中一个或多个环原子可任选地被一个或多个下文描述的取代基独立地取代。所述基团可为碳基团或杂原子基团。该术语还包括双环或三环稠合环系，其包括稠合一个或多个碳环或杂环的杂环。“杂环烷基”还包括其中杂环基与芳环或杂芳环稠合的杂环基。杂环烷基环的实例包括但不限于：吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代、噻噁烷基、哌嗪基、高哌嗪基(homopiperazinyl)、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基(thietanyl)、高哌啶基(homopiperidinyl)、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基(thiepanyl)、氧杂氮杂

基(oxazepinyl)、二氮杂基、硫杂氮杂

基(thiazepinyl)、1，2，3，6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1，3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫杂环戊烷基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、氮杂双环[2.2.2]己烷基、3H-吲哚基和喹嗪基。螺环基也包括在该定义的范围内。上述基团在衍生自上文列出的基团时，在可能的情况下可为C连接或N连接的。例如：从吡咯衍生的基团可为吡咯-1-基(N连接)或吡咯-3-基(C连接)。此外，从咪唑衍生的基团可为咪唑-1-基(N连接)或咪唑-3-基(C连接)。其中2个环碳原子被氧代(＝O)基取代的杂环基的实例是1，1-二氧代硫代吗啉基。本文的杂环基为未取代的或按照说明为在一个或多个可取代的位置被不同基团取代的。例如：这样的杂环基可任选地被例如C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、单(C₁-C₆)烷基氨基、二(C₁-C₆)烷基氨基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₁-C₆卤代烷基、C₁-C₆卤代烷氧基、氨基(C₁-C₆)烷基、单(C₁-C₆)烷基氨基(C₁-C₆)烷基或二(C₁-C₆)烷基氨基(C₁-C₆)烷基取代。

术语“芳基”是指具有单环(如：苯基)、多环(如：联苯基)或多个稠环的一价芳族碳环基，其中所述多个稠环至少一个为芳族的(例如：1，2，3，4-四氢萘基、萘基)，其任选地被例如卤素、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、芳基、杂芳基和羟基单取代、二取代或三取代。

术语“杂芳基”是指5-、6-或7-元环的一价芳基，其包括含有至少一个且上至四个选自氮、氧或硫的杂原子的5-10个碳原子的稠环系统(其至少一个为芳香性的)。杂芳基的实例为吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、2，3-二氮杂萘基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋吡啶基。螺环基也包括在该定义的范围内。杂芳基任选地被卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基、C₂-C₄炔基、C₃-C₆环烷基和C₃-C₆杂环烷基单取代、二取代或三取代。

术语“芳基烷基”表示被一个或多个(如上文所定义的)芳基取代的(也如上文所定义的)烷基。更优选的芳基烷基为芳基-C_1-3-烷基。实例包括苄基、苯乙基等。

术语“杂芳基烷基”表示被一个或多个(如上文所定义的)杂芳基取代的(也如上文所定义的)烷基。更优选的杂芳基烷基为5-或6-元杂芳基-C_1-3-烷基。实例包括噁唑基甲基、吡啶基乙基等。

术语“杂环基烷基”表示被一个或多个(如上文所定义的)杂环基取代的(也如上文所定义的)烷基。更优选的杂环基烷基为5-或6-元杂环基-C_1-3-烷基。实例包括四氢吡喃基甲基。

术语“环烷基烷基”表示被一个或多个(如上文所定义的)环烷基取代的(也如上文所定义的)烷基。更优选的杂环基为5-或6-元环烷基-C_1-3-烷基。实例包括环丙基甲基。

术语“Me”表示甲基，“Et”表示乙基，“Bu”表示丁基且“Ac”表示乙酰基。

术语“卤素”代表氟、溴、氯和碘。

通常，本发明的任何化合物的各种基团或官能团可任选地被一个或多个取代基取代。适于本发明目的的合适的取代基的实例包括但不限于：氧代(条件是它不在芳基或杂芳基上)、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-OR′、-NR′SO₂R′

、-SO₂NR′R″、-C(O)R′、-C(O)OR′、-OC(O)R′、-NR′C(O)OR

′、-NR′C(O)R″、-C(O)NR′R″、-SR′、-S(O)R′、-SO₂R

、-NR′R″、-NR′C(O)NR″R

、-NR′C(NCN)NR″ R

、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中R′、R″、R

和R′

独立地为低级烷基、低级烯基或低级炔基。

要理解，当接连使用两个或更多个基团来定义连接在结构上的取代基时，第一个命名的基团被认为是末端的，最后命名的基团被认为是与正在讨论的结构连接。因此，例如基团芳基烷基是通过烷基与正在讨论的结构连接的。

根据本发明的方法制备的某些化合物可作为两种或更多种互变异构形式存在。所述化合物的互变异构形式可经由例如烯醇化/去烯醇化等方式互变。因此，本发明包括制备其中R⁴为氢的式Ia-1、Ia-2、Ib-1和Ib-2的化合物的全部互变异构形式。

本发明还包括式VIII-1、VIII-2、XI-1、Ia-1、Ia-2、Ib-1和Ib-2的化合物。

本发明还包括式VIII-1、VIII-2、XI-1、Ia-1、Ia-2、Ib-1和Ib-2的化合物的溶剂合物。术语“溶剂合物”是指本发明的化合物与一个或多个溶剂分子的聚集体。

本发明还包括式VIII-1、VIII-2、XI-1、Ia-1、Ia-2、Ib-1和Ib-2的化合物的盐。换句话说，本发明的化合物可能具有足够酸性的官能团、足够碱性的官能团或者两种官能团，并相应地与任意的许多无机碱或有机碱，以及无机酸和有机酸反应以形成盐。盐的实例包括那些通过将本发明的化合物与无机酸或有机酸或无机碱反应所制备的盐，这样的盐包括亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟丁酸盐、羟乙酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。因为本发明的单个化合物可能包括超过一个的酸性或碱性基团，所以在单个化合物中，本发明的化合物可包括单、二或三盐。

如果本发明的化合物为碱，可通过本领域可用的任何合适的方法制备期望的盐，例如：用酸性化合物处理游离碱，特别地用无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或者用有机酸如乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸，吡喃糖苷基酸(pyranosidyl acid)如葡糖醛酸或半乳糖醛酸，α-羟基酸如柠檬酸或酒石酸，氨基酸如天冬氨酸或谷氨酸，芳族酸如苯甲酸或肉桂酸，磺酸如对甲苯磺酸或乙磺酸等等进行处理。

如果本发明的化合物为酸，可通过任何合适的方法(例如用无机或有机碱处理该游离酸)来制备期望的盐。优选的无机盐是与例如锂、钠、钾、钡和钙的碱金属和碱土金属形成的盐。优选的有机碱盐包括，例如：铵、二苄基铵、苄基铵、2-羟基乙基铵、双(2-羟基乙基)铵、苯基乙基苄基胺、二苄基乙二胺等盐。酸性基团的其他盐可包括例如：那些与普鲁卡因、奎宁和N-甲基葡糖胺形成的盐，以及与碱性氨基酸例如甘氨酸、鸟氨酸、组氨酸、苯基甘氨酸、赖氨酸和精氨酸形成的盐。

可通过使用如本文描述的反应路线和合成路线，采用本领域可用的技术，使用易于得到或可用本领域已知的方法合成的原料来制备本发明的化合物。

本发明包括的本发明的典型化合物包括，但不限于：实施例的化合物及其酸加成盐或碱加成盐。下文提出的实施例意在说明本发明的特定实施方案，而非意在以任何方式限制说明书或权利要求的范围。

实施例

下文提供的实施例和制备进一步说明和例证了本发明的化合物及制备这样的化合物的方法。要理解，本发明的范围不以任何方式被下列实施例及制备的范围所限制。本领域技术人员会认识到描述的化学反应可容易地适于制备许多本发明的其他MEK抑制剂，用于制备本发明的化合物的可选的方法被认为在本发明的范围内。例如：可通过对于本领域技术人员显而易见的修饰(如通过适当保护干扰基团、通过使用本领域已知的其他合适的试剂而不是那些描述过的和/或通过反应条件的常规修饰)成功地进行本发明的非举例的化合物的合成。可选地，本文公开的或本领域已知的其他反应会认作对于制备本发明的其他化合物具有适用性。

在下文描述的实施例中，除非另有说明，所有温度以摄氏度提出。从商品供应商如Aldrich Chemical Company、Lancaster、TCI或Maybridge购买试剂，不经进一步纯化使用，另有说明的除外。从Aldrich购买确保密封瓶(Sure seal bottle)装的四氢呋喃(THF)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷、甲苯、二噁烷和1，2-二氟乙烷，并原样使用。

下文阐明的反应通常在无水溶剂中，在氮气或氩气的正压下或用干燥管(另有说明除外)完成，且反应瓶一般配有用于经由注射器将底物和试剂引入的橡胶隔片。玻璃器皿被烘干或加热干燥。

在Varian或Buker仪器上在400或500MHz操作记录¹H-NMR谱。作为CDCl₃或DMSO-d₆溶液(以ppm报导)获得¹H-NMR谱。当需要时，使用其他NMR溶剂。当报导峰的多重性时，使用下列缩写：s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)、dd(两个双峰)、dt(两个三重峰)。当给出耦合常数时，以赫兹(Hz)报导。

实施例1

6-(4-溴-2-氯苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸的制备

步骤A：2，3，4-三氟-5-硝基苯甲酸：将发烟HNO₃90％(549.0g，经90％重量校正为7.84mol，1.26当量)经18分钟伴随搅拌加至2.0L(3.35kg)浓H₂SO₄中。接着，冰浴中经一小时将HNO₃溶液加至在第二个烧瓶中的3.3L(5.85kg)浓H₂SO₄中的2，3，4-三氟苯甲酸(1094g，6.21mol，1当量)的混合物中。当完成加入，将反应溶液升温至室温。5小时后，通过HPLC确定反应完成并将该反应混合物(褐色溶液)经10分钟倾至机械搅拌的10.6kg蒸馏水和11.8kg冰的混合物中。将该黄色浆液冷却至14℃，搅拌2小时并接着过滤。用4.0L蒸馏水并接着用5L庚烷清洗滤饼。将该湿饼烘干过夜。接着在16L蒸馏水(9vol.)中搅拌该粗制固体、过滤并在55℃高真空烘干过夜以得到1035.9g(75％)的2，3，4-三氟-5-硝基苯甲酸，为淡黄色固体。HPLC为98 a％(220nm)和100％(254nm)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.44(1H，清晰的dt，J 1.9，7，Ar-H)；¹⁹F NMR(376MHz，DMSO-d₆)δ-153.9，-131.5，-120.9。¹³C NMR(100MHz，DMSO-d₆)δ117(C，m)，124(CH，b s)，134(C，s)，141(C-F，dt，J 251，10)，148(C-F，dd，J 265，13)，154(C-F，dd，J 265，10)，163(COOH)。IR v_max/cm^-1 3108(br)，1712，1555，1345，1082。MS APCI(-)m/z 220(M-1)被检测到。

步骤B：4-氨基-2，3-二氟-5-硝基苯甲酸：向在400mL蒸馏水中的2，3，4-三氟-5-硝基苯甲酸(167.2g，0.756mol，1当量)混合物中加入浓氢氧化铵(28％NH₃溶液；340g，380mL，4.23mol，5.6当量)，确保内温在2-2.5小时间低于6.0℃。将该混合物搅拌50分钟并接着升温至室温，保持3-4小时。当通过HPLC确定反应完成＞90％时，将该混合物在冰水浴中冷却并接着滴加浓HCl(350mL)来调节pH＝2。冰浴冷却下搅拌该浆液1小时并接着过滤。用1L蒸馏水，接着用350mL MTBE清洗滤饼。将该滤饼在48℃烘干过夜，得到134.9g黄色固体。HPLC为83.6a％(220nm)和96.96 a％(254nm)。用旋转蒸发仪浓缩MTBE滤液，并抽吸整夜以得到9.9g第二份产物，为黄色固体：HPLC为81.1a％(220nm)和95.40a％(254nm)。4-氨基-2，3-二氟-5-硝基苯甲酸的总收率为144.8g(88％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.0(2H，br s，NH₂)，8.42(1H，dd，J 1.5，7.6，Ar-H)；¹⁹F NMR(376MHz，DMSO-d₆)δ-153.9，-129.0。¹³C NMR(100MHz，DMSO-d₆)δ106(C，d，J 10)，126(CH)，128(C)，140(C-F，dd，J241，16)，140.8(C，dd，J 12，4)，153(C-F，dd，J263，11)，164(COOH)。IR v_max/cm^-13494，3383，1697，1641，1280。MS APCI(-)m/z 217(M-1)被检测到。

步骤C：4-氨基-2，3-二氟-5-硝基苯甲酸甲酯：经5分钟，将TMSCl(132g，1.21mol，2.0当量)加至在25mL MeOH中的4-氨基-2，3-二氟-5-硝基苯甲酸(132.3g，0.607mol，1当量)浆液中。加热回流该混合物15小时。当由HPLC确定反应完成时，将该混合物在冰水浴中冷却45分钟。接着过滤该反应混合物并用65mLMeOH洗涤滤饼。在高真空下于55℃干燥湿饼过夜，得到128.8g(92％)4-氨基-2，3-二氟-5-硝基苯甲酸甲酯。HPLC为97.9a％(220nm)和99.2a％(254nm)。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ3.84(3H，s，OMe)，8.1(2H，br s，NH₂)，8.43(1H，清晰的dd，J 1.9，7.2，Ar-H)。¹⁹F NMR(376MHz，D6DMSO)δ-153.6，-129.2。¹³C NMR(100MHz，DMSO-d₆)δ52(CH₃O)，105(C，d，J 10)，125(CH，t，J 2.7，)，128(CH，d，J5)，140(C-F，dd，J244，15，)，141(C，dd，J 14，5)，152(C-F，dd，J263，11)，162(COO，t，J 3)。IR v_max/cm^-1 3433，3322，1699，1637，1548，1342，1234。MS APCI(-)m/z 231(M-1)被检测到。

步骤D：4-氨基-2，3-二氟-5-硝基苯甲酰胺：室温搅拌在14M NH₄OH (1L，14mol，～7vol)中的4-氨基-2，3-二氟-5-硝基苯甲酸甲酯(150g，0.646mol)混合物。8天后，HPLC分析显示该反应基本完成。滤出固体产物，用水(2×200mL)洗涤并接着在真空烤箱中于50℃干燥，得到4-氨基-2，3-二氟-5-硝基苯甲酰胺(118.7g，收率85％)，为黄色粉末。HPLC 93.3a％。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.65(2H，br s，NH₂)，7.83(2H，br s，NH₂)，8.30(1H，清晰的dd，J 1.5，7.2，Ar-H)。¹⁹F NMR(376MHz，DMSO-d₆)δ-130，-154.¹³C(100MHz，DMSO-d₆)δ110.7(C，d，J 12)，123.8(CH，s)，128.1(C，s)，139.5(C，dd，J 14，4)，139.6(CF，dd，J 243，17)，151.7(CF，dd，J257，11)，163.4(C，s)。IR v_max/cm^-13496，3419，3385，3179，1653，1279，1240。MSAPCI(-)216(M-1)被检测到。

步骤E：4-氨基-2，3-二氟-5-硝基苄腈：向在乙腈(630mL)中的4-氨基-2，3-二氟-5-硝基苯甲酰胺(90g，0.416mol)搅拌悬浮液中一次性加入POCl₃(96mL，1.04mol)。接着加热该混合物至70℃；当反应进行时，该悬浮液变为褐色溶液。1.5小时后，HPLC分析显示没有剩余原料。将该反应混合物冷却至30℃，接着经30分钟加入水(4.5L)，同时将温度保持在17-25℃。将得到的亮黄色浆液搅拌1小时，真空过滤并接着在真空烤箱中于50℃干燥剩余固体，得到4-氨基-2，3-二氟-5-硝基苄腈，为黄色固体(74.4g，收率90％)。HPLC 95a％。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.30(2H，br s，NH₂)，8.53(1H，清晰的dd，J 1.8，6.4，Ar-H).¹⁹F NMR(376MHz，DMSO-d₆)δ-128，-152。¹³C(100MHz，DMSO-d₆)δ87.1(C，d，J 15)，113.6(C，d，J4)，128.6(CH，s)，128.8(C，d，J 5)，139.3(CF，dd，J 245，14)，141.5(C，dd，J 13，5)，152.8(CF，dd，J259，12)。IR v_max/cm^-1 3446，3322，2235，1647，1551，1287，1275。MSAPCI(-)198(M-1)被检测到，APCI(+)200(M+1)被检测到。

步骤F：4-氨基-2-(4-溴-2-氯苯基氨基)-3-氟-5-硝基苄腈：氮气下在10℃，向KtOBu(在THF中1M，321mL，0.321mol)的搅拌溶液中加入4-溴-2-氯苯胺(22.8g，0.11mol)。该混合物迅速变为深紫色，在7-10℃搅拌10分钟后经10分钟加入在THF(150mL)中的4-氨基-2，3-二氟-5-硝基苄腈(20g，0.10mol)。当加入完成后，使得该混合物升温至室温并接着搅拌过夜。HPLC分析表明剩余8％的原料。加入另外的KtOBu(在THF中1M的20mL，0.2当量)和4-溴-2-氯苯胺(1g，0.005mol)，但又过4小时后仍剩余原料。接着将该混合物冷却至10℃并一次性用2N HCl(水溶液)(140mL)处理(温度升至30℃)，接着用甲醇(140mL)处理。接着加入更多量的水(150mL)和甲醇(200mL)并将混合物浓缩至浓的浆液。再加入甲醇(300mL)、再次浓缩混合物并接着通过粗孔烧结漏斗过滤该固体和用甲醇(200mL)洗涤。一旦固体开始变干就用水(200mL)并再用甲醇(100mL)洗涤，接着在真空烘箱中于50℃干燥，得到25g 4-氨基-2-(4-溴-2-氯苯基氨基)-3-氟-5-硝基苄腈，为浅黄褐色固体(由HPLC分析为～93％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.17(1H，d，J8.6，Ar-H)，7.50(1H，dd，J 8.6，2.0，Ar-H)，7.76(1H，d，J 2，Ar-H)，7.79(2H，br s，NH₂)，8.26(1H，s，Ar-H)，8.85(1H，br s，NH)。¹⁹F NMR(376MHz，DMSO-d₆)δ-144。¹³C(100MHz，DMSO-d₆)δ89.5(C，d，J 4)，116.3(C，d，J 4)，117.6(CH，s)，126.7(C，d，J5)，127.3(CH，s)，129.6(C，s)，130.1(C，d，J2)，131.4(CH，s)，132.4(CH，s)，137.4(C，d，J 11)，137.9(C，s)，139.5(C，d，J 5)，140.9(CF，d，J 256)。IR v_max/cm^-13448，3338，2360，2342，2217，1640，1539，1313。MS APCI(-)385(M-1)被检测到。

步骤G：4，5-二氨基-2-(4-溴-2-氯苯基氨基)-3-氟苄腈：

方法1：向在THF(200mL)和甲醇(100mL)中的4-氨基-2-(4-溴-2-氯苯基氨基)-3-氟-5-硝基苄腈(20.0g，51.9mmol)的搅拌溶液中加入10微米锌粉(16g，244mmol，4.7当量)。接着以保持内温在～50℃的速率向该反应混合物中加入盐酸(35mL，12M，424mmol，8.2当量)，在该时间HPLC分析表明没有原料剩余。使混合物经1小时冷至室温并通过粗孔烧结漏斗过滤以除去所有未反应的锌。向该滤液中加入水(200mL)，并接着加入NH₄OAc(60mL，饱和水溶液)。那时混合物的pH为6-7，在减压下通过蒸发除去大部分有机溶剂，得到褐色/紫色悬浮液。过滤该悬浮液以得到紫色固体，用水(4×50mL)洗涤。接着在真空烤箱中于50℃干燥该固体过夜，得到16.0g 4，5-二氨基-2-(4-溴-2-氯苯基氨基)-3-氟苄腈(收率86％，由HPLC分析＞95％)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ5.22(2H，br s，NH₂)，5.52(2H，br s，NH₂)，6.24(1H，d，J 8.7，Ar-H)，6.69(1H，br s，Ar-H)，7.23(1H，dd，J 8.6，2，Ar-H)，7.44(1H，s，NH)，7.54(1H，d，J2.1，Ar-H)。¹⁹F NMR(376MHz，DMSO-d₆)δ-141。¹³C(100MHz，DMSO-d₆)δ98.1(C，d，J4)，108.8(CH，s)，112.5(C，s)，115.4(C，s)，118.8(C，d，J 4)，119.7(CH，s)，121.4(C，d，J 14)，129.7(C，d，J 15)，131.3(s，CH)，131.9(CH，s)，135.8(C，d，J 8)，143.4(C，s)，146.8(CF，d，J 235)。IR v_max/cm^-1 3380，2203，1634，1594，1519，1506。MS APCI(-)355(M-1)被检测到。

方法2：在1大气压氢气下，将在THF(4mL)和甲醇(2mL)中的4-氨基-2-(4-溴-2-氯苯基氨基)-3-氟-5-硝基苄腈(200mg，0.52mmol)和5％Pt/C(40mg)的搅拌混合物氢化过夜。接着通过注射器式滤器过滤并减压除去溶剂，得到黄褐色固体残余物，其再在高真空下过滤2小时，得到171mg 4，5-二氨基-2-(4-溴-2-氯苯基氨基)-3-氟苯腈(收率84％，由HPLC分析～90％[由HPLC分析～0.18％脱溴衍生物])。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ5.22(2H，br s，NH₂)，5.52(2H，br s，NH₂)，6.24(1H，d，J 8.7，Ar-H)，6.69(1H，br s，Ar-H)，7.23(1H，dd，J 8.6，2，Ar-H)，7.44(1H，s，NH)，7.54(1H，d，J2.1，Ar-H)。¹⁹F NMR(376MHz，DMSO-d₆)δ-141。

步骤H：6-(4-溴-2-氯苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-腈：在室温，经5分钟向在THF(50mL)中的4，5-二氨基-2-(4-溴-2-氯苯基氨基)-3-氟苯腈(5g，14mmol)和二乙氧基甲烷(2.6mL，29.5mmol)溶液中加入浓硫酸(1.5mL，28mL，14.1mmol)。接着将反应混合物加热至50℃，持续4小时，之后其HPLC分析表明6％原料剩余。再加入一等分的二乙氧基甲烷(0.5mL，0.2当量)并继续在50℃再加热1.5小时，此时HPLC表明没有原料剩余。使混合物冷至室温并先用水(30mL)(pH为1)处理，再用氢氧化钠水溶液(约6mL，5N)和更多的水(20mL)处理直至pH为6-7。接着加入异丙醇(70mL)并在旋转蒸发仪上除去大部分THF，直至混合物变为浓的紫色浆液，再将其通过中孔烧结漏斗过滤。用50％iPrOH/水(2×20mL)洗涤该紫色固体残余物，接着在真空烤箱中在50℃干燥过夜，得到3.7g 6-(4-溴-2-氯苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-腈(收率69.3％)。HPLC分析表明该物质有86％的测定值。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ3.93(3H，s，CH₃)，6.26(1H，d，J 8.6，Ar-H)，7.23(1H，d，J 8.8，Ar-H)，7.61(1H，d，J 2.1，Ar-H)，7.89(s，Ar-H)，8.23(s，Ar-H)，8.53(s，NH)。¹⁹F NMR(376MHz，DMSO-d₆)δ-134。¹³C(100MHz，DMSO-d₆)δ32.1(Me，s)，107.4(C，d，J2)，109.6(CH，s)，114.0(C，d，J4)，115.6(C，s)，117.7(C，d，J 4)，120.2(CH，s)，123.6(C，d，J 12，)，131.4(CH，s)，132.1(CH，s)，136.0(C，d，J 9)，136.4(C，d，J 15)，143(C，s)，149.6(CH，s)，150.2(CF，d，J250)。IR v_max/cm^-1 2360，2342，1507。MS APCI(-)379(M-1)被检测到。

步骤I：6-(4-溴-2-氯苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸：向在乙醇/水/THF(比例：2∶1∶0.3)中的6-(4-溴-2-氯苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-腈(200mg，0.53mmol)搅拌混合物中加入固体KOH(0.15g，5当量)。在85℃加热该混合物16小时，之后其HPLC分析表明完全转化为6-(4-溴-2-氯苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ3.92(3H，s，CH₃)，6.50(1H，清晰的t，J 6.2-8.6，Ar-H)，7.31(1H，d，J 8.8，Ar-H)，7.63(1H，br s，Ar-H)，8.09(1H，s，NH)，8.41(1H，s，Ar-H)。¹⁹F NMR(376MHz，DMSO-d₆)δ-133。

前述说明书被认为仅作为说明本发明的原理。此外，因为许多修饰和改变对本领域技术人员会是显而易见的，所以不期望将本发明限制到如上述所示的精确的组成和方法。因此，所有合适的修饰和等效形式可被认为落入由接着的权利要求限定的本发明的范围中。

术语“包括”、“包含”和“含有”，当用于本说明书和所附权利要求中时，意在说明所陈述的特征、整数、成分或步骤的存在，但它们不排除其一种或多种其他特征、整数、成分、步骤或基团的存在或加入。

Claims

1.一种制备式Ia-2的化合物及其盐的方法，

其中：

R²为氢、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、-COR⁵、-C(O)OR⁵或-C(O)NR⁵R⁶，其中所述烷基、烯基、炔基和芳基烷基部分任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基和C₂-C₄炔基的基团取代；

X⁵为H、F、Cl、Br、I或C₁-C₆烷基；

R⁷为氢、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、芳基或芳基烷基，

所述方法包括：

在碱存在下，将式Va或Vb的化合物

Va：A＝NR³R^3a

Vb：A＝N₃

其中X³为F、Cl、Br、I或磺酸酯，R³为氢、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、苄基、烯丙基、芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、-COR⁵、-C(O)OR⁵或-C(O)NR⁵R⁶，其中所述烷基、烯基、炔基、苄基、烯丙基和芳基烷基部分任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基和C₂-C₄炔基的基团取代，且R^3a为氢、取代或未取代的苄基、烯丙基或-C(O)OR⁶，与式VI的化合物反应

以提供其中A为-NR³R^3a的式VII-1a的化合物或其中A为N₃的式VII-1b的化合物

VII-1a：A＝NR³R^3a

VII-1b：A＝N₃

还原所述式VII-1a或VII-1b的化合物以提供式VIII-1的化合物

其中当所述式VII-1a或VII-1b的化合物的A为N₃、NH-苄基、NH-烯丙基时，则所述式VIII-1的化合物的NHR³为NH₂；

环化所述式VIII-1的化合物以提供式Ia-1的化合物

将所述式Ia-1的化合物的腈基转化为COOR¹以提供所述式Ia-2的化合物。

2.权利要求1所述的方法，其中所述式Va或Vb的化合物通过下述方法制备，所述方法包括：

硝化式IIa的化合物

其中X³和X⁴独立地为F、Cl、Br、I或磺酸酯且X⁵为H、F、Cl、Br、I或C₁-C₆烷基，以提供式IV的化合物

3.权利要求1所述的方法，其中所述式Va或Vb的化合物通过下述方法制备，所述方法包括：

硝化式IIb的化合物

其中X³和X⁴独立地为F、Cl、Br、I或磺酸酯且X⁵为H、F、Cl、Br、I或C₁-C₆烷基，以提供式III的化合物

将所述式III的化合物的酸基团转化为伯酰胺基以提供式IIId的化合物

将所述式IIId的化合物的所述酰胺基转化为腈基以提供式IV的化合物

在允许选择性置换所述式IV的化合物的X⁴的条件下，将所述式IV的化合物与(i)含有或产生氨的试剂，(ii)除芳族胺以外的伯胺或仲胺或者(iii)释放能够接着转化为胺的基团的试剂反应，以提供其中A为NR³R^3a的所述式Va的化合物：或者在允许选择性置换所述式IV的化合物的X⁴的条件下，将所述式IV的化合物与(iv)金属叠氮化物反应，以提供其中A为N₃的所述式Vb的化合物。

4.权利要求1所述的方法，其中所述式Va或Vb的化合物通过下述方法制备，所述方法包括：

硝化式IIb的化合物

IIIa-1：A＝NR³R^3a

IIIa-2：A＝N₃

其中R³为氢、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、苄基、烯丙基、芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、-COR⁵、-C(O)OR⁵或-C(O)NR⁵R⁶，其中所述烷基、烯基、炔基、苄基、烯丙基和芳基烷基部分任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基和C₂-C₄炔基的基团取代，且R^3a为氢、取代或未取代的苄基、烯丙基或-C(O)OR⁶；

将所述式IIIa-1或IIIa-2的化合物的羧酸基团转化为羧酸酯以提供式IIIb-1或IIIb-2的化合物

IIIb-1：A＝NR³R^3a

IIIb-2：A＝N₃

将所述式IIIb-1或IIIb-2的化合物的羧酸酯基团转化为伯酰胺基以提供式IIIc-1或IIIc-2的化合物

IIIc-1：A＝NR³R^3a

IIIc-2：A＝N₃

5.权利要求2至4中任一项所述的方法，其中所述含有或产生氨的试剂为NH₃或NH₄OH。

6.权利要求2或3所述的方法，其中所述含有或产生氨的试剂为NH₃或NH₄OH，其中将所述式IV的化合物在水中室温下与过量氢氧化铵反应。

7.权利要求2或3所述的方法，其中所述含有或产生氨的试剂为NH₃或NH₄OH，其中将所述式IV的化合物在1-5巴NH₃气和30至130℃的温度与氨水反应。

8.权利要求2至4中任一项所述的方法，其中所述伯胺或仲胺为甲胺、苄胺、二苄胺、烯丙胺、二烯丙胺或六甲基二硅氮烷。

9.权利要求2至4中任一项所述的方法，其中所述释放能够接着转化为胺的基团的试剂选自：(a)金属氨化物、(b)保护的氨或氨化物等效物、(c)其中M为选自Na、K、Li、Cs和Al的金属的具有式MNR³R^3a的氮亲核试剂，以及(d)金属甲硅烷基氨化物。

10.权利要求9所述的方法，其中所述金属氨化物为NaNH₂、KNH₂或LiNH₂。

11.权利要求9所述的方法，其中所述保护的氨或氨化物等效物为羟胺或肼。

12.权利要求9所述的方法，其中所述金属甲硅烷基氨化物为双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠或双(三甲基甲硅烷基)氨基钾。

13.权利要求2至4中任一项所述的方法，其中所述金属叠氮化物为NaN₃、KN₃或LiN₃。

14.权利要求1所述的方法，其中所述环化包括将其中R³为氢的所述式VIII-1的化合物与(i)甲酸任选地在第二种酸存在下反应，或者与(ii)甲酸酯在酸存在下反应，以提供其中R⁴为氢的所述式Ia-1的化合物。

15.权利要求1所述的方法，其中所述环化包括在酸存在下，将其中R³为氢的所述式VIII-1的化合物与两当量或更多当量的甲醛或二烷氧基甲烷反应，以提供其中R⁴为甲基的所述式Ia-1的化合物。

16.权利要求1所述的方法，其中所述环化包括：

(a)(i)将其中R³为氢的式VIII-1的化合物与酰化剂反应，以提供式IX-1的化合物

其中R^4a为H、C₁-C₁₀烷基、C₃-C₁₀环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基或杂环基烷基，所述C₁-C₁₀烷基可任选地被一个或多个取代基独立地取代，并选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基、庚基、辛基，和

(ii)还原所述式IX-1的化合物的酰胺基以提供式X-1的化合物

(b)将其中R³为氢的所述式VIII-1的化合物与烷化剂反应，以提供所述式X-1的化合物；和

(c)将所述式X-1的化合物与(i)甲酸任选地在第二种酸存在下反应，或者与(ii)甲酸酯在第二种酸存在下反应，以提供其中R⁴不为氢的所述式Ia-1的化合物。

17.权利要求1所述的方法，其中所述环化包括：

(a)(i)将其中R³不为氢的式VIII-1的化合物与酰化剂反应，以提供式IX-1的化合物

(ii)还原所述式IX-1的化合物的酰胺基以提供式X-1的化合物

(b)将其中R³不为氢的所述式VIII-1的化合物与烷化剂反应，以提供所述式X-1的化合物；

(c)将所述式X-1的化合物与(i)甲酸任选地在第二种酸存在下反应，或者与(ii)甲酸酯在第二种酸存在下反应，以提供所述式XI-1的化合物

(d)除去所述R³基团以提供其中R⁴不为氢的所述式Ia-1的化合物。

18.权利要求14、16或17中任一项所述的方法，其中所述甲酸酯为原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯或乙酸甲脒。

19.权利要求1所述的方法，其中所述腈基向COOR¹基的转化包括在酸或碱存在下，有或没有有机共溶剂，用水或醇处理所述式Ia-1的化合物。

20.权利要求1所述的方法，其中所述腈基向COOR¹的所述转化包括用腈水解酶处理所述式Ia-1的化合物，以提供其中R¹为H的所述式Ia-2的化合物。

21.一种制备式Ia-2的化合物及其盐的方法，

其中：

X⁵为H、F、Cl、Br、I或C₁-C₆烷基；

R⁷为氢、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、芳基或芳基烷基，

所述方法包括：

将其中X³和X⁴独立地为F、Cl、Br、I或磺酸酯的式IV的化合物

在允许选择性置换所述式IV的化合物的X⁴的条件下，与(i)含有或产生氨的试剂，(ii)除芳族胺以外的伯胺或仲胺或者(iii)释放能够接着转化为胺的基团的试剂反应，以提供其中A为NR³R^3a的式Va的化合物；或者在允许选择性置换所述式IV的化合物的X⁴的条件下，将所述式IV的化合物与(iv)金属叠氮化物反应，以提供其中A为N₃的式Vb的化合物

Va：A＝NR³R^3a

Vb：A＝N₃

在碱存在下，将所述式Va或Vb的化合物与式VI的化合物反应

VII-1a：A＝NR³R^3a

VII-1b：A＝N₃

还原所述式VII-1a或VII-1b的化合物以提供式VIII-1的化合物

将所述式VIII-1的化合物的腈基转化为COOR¹，以提供式VIII-2的化合物

环化所述式VIII-2的化合物以提供所述式Ia-2的化合物。

22.一种制备式Ia-2的化合物及其盐的方法，

其中：

X¹和X²独立地选自氢、F、Cl、Br、I、OR⁷、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂- C₁₀炔基、C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₁₀环烷基烷基和C₁-C₁₀硫代烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基和硫代烷基部分任选地被一个或多个独立地选自氧代、卤素、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基的基团取代；

X⁵为H、F、Cl、Br、I或C₁-C₆烷基；

R⁷为氢、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、芳基或芳基烷基，

所述方法包括：

将其中X³和X⁴独立地为F、Cl、Br、I或磺酸酯的式IV的化合物

Va：A＝NR³R^3a

Vb：A＝N₃

在碱存在下，将所述式Va或Vb的化合物与式VI的化合物反应

VII-1a：A＝NR³R^3a

VII-1b：A＝N₃

将所述式VII-1a或VII-1b的化合物的腈基转化为COOR¹，以提供其中A为-NR³R^3a的式VII-2a的化合物或其中A为N₃的式VII-2b的化合物

VII-2a：A＝NR³R^3a

VII-2b：A＝N₃

还原所述式VII-2a或VII-2b的化合物以提供式VIII-2的化合物

环化所述式VIII-2的化合物以提供所述式Ia-2的化合物。

23.一种制备式Ib-2的化合物及其盐的方法，

其中：

R³为C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、苄基、烯丙基、芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、-COR⁵、-C(O)OR⁵或-C(O)NR⁵R⁶，其中所述烷基、烯基、炔基、苄基、烯丙基和芳基烷基部分任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、C₁-C₄烷基、C₂-C₄烯基和C₂-C₄炔基的基团取代；