CN101248060B - 用于制备苯并咪唑化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于合成例如具有式Ia-1的苯并咪唑羧酸核结构及它们的合成中间体的杂环化合物的方法，其中Z、X1、X2、X5、R2和R10如本文所定义。式Ia-1的化合物及它们的合成中间体可用于制备例如苯并咪唑衍生物的杂环衍生物。

Description

用于制备苯并咪唑化合物的方法
发明背景
相关申请
本发明要求2005年6月23日递交的美国临时申请60/693,270的优先权，其全部内容在此引作参考。
发明领域
本发明涉及制备杂环化合物的方法。更具体地，本发明涉及可用于制备例如苯并咪唑衍生物的药剂的化合物的合成。本发明还包括在合成本发明的杂环化合物期间得到的中间体化合物及其制备方法。
现有技术
苯并咪唑衍生物已被作为治疗癌症、病毒感染和包括炎症的疾病与病理学症状的治疗剂进行研究，且在最近一些年中已在许多专利和公布中公开，包括美国专利公布：2003/0232869；2004/0116710和2003/0216460；美国专利5,525,625；WO 98/43960；WO 99/01421；WO 99/01426；WO 00/41505；WO 00/42002；WO00/42003；WO 00/41994；WO 00/42022；WO 00/42029；WO 00/68201；WO01/68619；WO 02/06213；WO 03/077914和WO 03/077855。
特别地，WO 03/077914描述了如路线1中说明的，在11个线性(linear)步骤中从2，3，4-三氟苯甲酸合成苯并咪唑衍生物11的钠盐。该路线不仅在反应步骤的数目上非常长，而且包括许多在生产规模上进行可能是危险的和/或产生在最终活性药用成分(API)中将是不可接受的副产物水平的化学转化。本领域技术人员会理解，对于适于工业应用的方法，其应(i)经得起大规模进行，(ii)具有最小的环境影响(例如从需要的原料量和/或产生的废物的量来看)，(iii)是安全的(例如：使用不产生有毒废物的低毒性的材料)，以及(iv)成本尽可能低(例如：通过更高的收率和更汇集的(convergent)合成)。因为例如苯并咪唑类的杂环化合物有可能用作治疗剂，所以，持续需要更有效的用于生产苯并咪唑衍生物的更经得起和适于大规模生产的合成路线。
路线1
发明概述
大体上，本发明提供制备杂环化合物及其合成中间体的方法，其用于制备例如苯并咪唑衍生物的治疗化合物。
根据本发明的一方面，提供了用于制备通式Ia-1、Ia-2、Ib-1、Ib-2和Ic-1的化合物以及它们的合成中间体及其盐和溶剂合物的方法，
其中：
Z为-C(＝O)OR1、-C(＝O)SR6R7、CN、-C(＝O)H或或者可例如通过水解被转化为所述Z基团中任一个的基团；
R1为氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、三烷基甲硅烷基或二烷基芳基甲硅烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基部分任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基和C3-C6杂环烷基的基团取代；
R2和R2b独立地为氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、-COR6、-C(O)OR6或-C(O)NR6R7，其中所述烷基、烯基、炔基和芳基烷基部分任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、C1-C4烷基、C2-C4烯基和C2-C4炔基的基团取代；其中对于式Ic-1，R2不为氢，
X1和X2独立地选自氢、F、Cl、Br、I、OR8、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基和C1-C10硫代烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基和硫代烷基部分任选地被一个或多个独立地选自氧代、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和叠氮基的基团取代；
X5为H、F、Cl、Br、I或C1-C6烷基；
R6和R7独立地为氢、三氟甲基、-OR8、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，
或者R6和R7与它们连接的原子共同形成4至10元杂芳基环或杂环，其中所述杂芳基环和杂环任选地被一个或多个独立地选自卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和OR8的基团取代；
R8为氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、芳基或芳基烷基，其中所述烷基、烯基、芳基和芳基烷基任选地被一个或多个独立地选自OH、-O-(C1-C10-烷基)和O-(C1-C10-烯基)的基团取代；
R10为氢、C1-C10烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基或杂环基烷基，其中所述烷基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基和杂环基烷基部分任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、-NR6R7和-OR8的基团取代；且
R12a和R12b独立地选自氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，
或者R12a和R12b与它们连接的原子共同形成4至10元碳环、杂芳基环或杂环。
更具体地，本发明的一个实施方案提供本文中称为方法1的用于制备由式Ia-1表示的N-3苯并咪唑化合物及它们的合成中间体及其盐和溶剂合物的方法，
其中Z、R2、R10、X1、X2和X5如本文所定义，所述方法包括：
硝化具有下式的化合物
其中X3和X4独立地为F、Cl、Br、I或磺酸酯，且Z和X5如本文所定义，以提供式II的化合物
其中X3、X4、X5和Z如本文所定义；
将所述式II的化合物任选地在升高的温度和/或压力下，用两当量或更多当量的(i)含有或产生氨的试剂，(ii)除芳族胺以外的伯胺或仲胺或者(iii)释放能够接着转化为胺的基团的试剂处理，以提供式VI-11的化合物；或者任选地在升高的温度和/或压力下，将所述式II的化合物用(iv)两当量或更多当量的金属叠氮化物处理，以提供式VI-12的化合物
VI-11：A＝NR2R2a
VI-12：A＝N3
其中X5、R2和Z如本文所定义且R2a为氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、苄基、烯丙基、芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、-COR6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-OR1或-NHR1，其中所述烷基、烯基、炔基、苄基、烯丙基和芳基烷基部分任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、C1-C4烷基、C2-C4烯基和C2-C4炔基的基团取代；
还原所述式VI-11或VI-12的化合物以提供式VIIa-1的化合物
其中X5、R2、R2a和Z如本文所定义且其中当式VI-11或VI-12的A为-NH-苄基、-NHOR1、-NHNHR1或N3时，则式VIIa-1的R2和R2a为氢；
当R2a为氢时，环化所述式VIIa-1的化合物以提供式VIIIa-1的化合物
其中Z、R2、R2a、R10和X5如本文所定义；和
当R2a为氢时，将所述式VIIIa-1的化合物与具有下式的试剂偶联
其中X1和X2如本文所定义且X6为F、Cl、Br、I、-OSO2CF3、烷基磺酸酯、芳基磺酸酯、烷基芳基磺酸酯、-B(OR8)2、-BF3或-Bi(R1)2，所述偶联任选地或者(i)在升高的温度和任选地在碱存在下进行，或者(ii)在金属系催化剂和碱存在下进行，以提供所述式Ia-1的化合物。
在方法1的特定实施方案中，提供了制备式Ia-1的化合物及其盐和溶剂合物的方法，
其中：
Z为-C(＝O)OR1，R1为C1-C10烷基且R2、R10、X1、X2和X5如本文所定义，所述方法包括：
i)硝化具有下式的化合物
其中X3和X4独立地为F、Cl、Br、I或磺酸酯且X5如本文所定义，以提供式II的化合物
其中X3、X4和X5如本文所定义；
ii)将所述式II的化合物与其中R1为C1-C10烷基的式R1OH的化合物反应，以形成具有下式的相应酯
其中R1为C1-C10烷基且X3、X4和X5如本文所定义；
iii)将来自步骤(ii)的酯与两当量或更多当量的产生氨的试剂反应，以形成式VI-11的化合物
VI-11：A＝NR2R2a
其中R2a为氢，R1为C1-C10烷基且R2和X5如本文所定义；
iv)还原所述式VI-11的化合物以提供式VIIa-1的化合物
VIIa-1
其中R2a为氢、R1为C1-C10烷基且R2和X5如本文所定义；
v)环化所述式VIIa-1的化合物以提供式VIIIa-1的化合物
VIIIa-1
其中R2a为氢，R1为C1-C10烷基且R2、R10和X5如本文所定义；和
vi)将所述式VIIIa-1的化合物与具有下式的试剂偶联
其中X1和X2如本文所定义且X6为F、Cl、Br、I、-OSO2CF3、烷基磺酸酯、芳基磺酸酯、烷基芳基磺酸酯、-B(OR8)2、-BF3或-Bi(R1)2，以提供所述式Ia-1的化合物。
该方法的偶联阶段任选地或者(i)在升高的温度和任选地在碱存在下进行，或者(ii)在金属系催化剂和碱存在下进行。
在方法1的另一特定实施方案中，提供了制备式Ia-1的化合物及其盐和溶剂合物的方法，
其中R1、R2、R10、X1、X2和X5如本文所定义，所述方法包括：
将其中R2a为氢的式VIIIa-1的化合物
与具有式X的试剂偶联，
其中X1和X2如本文所定义且X6为F、Cl、Br、I、-OSO2CF3、烷基磺酸酯、芳基磺酸酯、烷基芳基磺酸酯、-B(O-R8)2、-BF3或-Bi(R1)2，所述偶联在适当的溶剂中，在合适的金属系催化剂和碱存在下进行。
在一个实施方案中，所述式X的试剂具有下式
其中X1为Br，X2为烷基或卤素且X6为碘。
在一个实施方案中，以其酯的形式分离所述式Ia-1的化合物(即：其中Z为COOR1)。在另一实施方案中，水解酯基COOR1并作为游离酸(其中Z为COOH)或其盐如钠盐分离该化合物。
在另一实施方案中，本发明提供本文中称为方法2的用于制备由式Ia-2表示的N-3苯并咪唑化合物及它们的合成中间体及其盐和溶剂合物的方法，
其中R1、R2、R10、X1、X2和X5如本文所定义，所述方法包括：
硝化具有下式的化合物，
其中X3、X4、X5和Z如本文所定义，以提供式II的化合物
其中Z、X3、X4和X5如本文所定义；
将所述式II的化合物任选地在升高的温度和/或压力下，用两当量或更多当量的(i)含有或产生氨的试剂，(ii)除芳族胺以外的伯胺或仲胺或者(iii)释放能够接着转化为胺的基团的试剂处理，以提供其中R2a如本文所定义的式VI-11的化合物；或者任选地在升高的温度和/或压力下，将所述式II的化合物用(iv)两当量或更多当量的金属叠氮化物处理，以提供式VI-12的化合物
VI-11：A＝NR2R2a
VI-12：A＝N3
其中Z、X5、R2和R2a如本文所定义；
任选地在活化所述Z基团与具有式R1OH的化合物反应的活化剂存在下，将所述式VI-11或VI-12的化合物与所述具有式R1OH的化合物反应，以提供式Va-11或式Va-12的化合物
Va-11：A＝NR2R2a
Va-12：A＝N3
其中R1、R2、R2a和X5如本文所定义；
还原所述式Va-11或Va-12的化合物以提供式VIIa-2的化合物
其中R1、R2、R2a和X5如本文所定义，且其中当式Va-11或Va-12的A为-NH-苄基、-NHOR1、-NHNHR1或N3时，则式VIIa-2的R2和R2a为氢；
当R2a为氢时，环化所述式VIIa-2的化合物以提供所述式VIIIa-2的化合物
其中R1、R2、R2a、R10和X5如本文所定义；和
当R2a为氢时，将所述式VIIIa-2的化合物与其中X1、X2和X6如本文所定义的具有下式的试剂偶联
所述偶联任选地或者(i)在升高的温度和任选地在碱存在下进行，或者(ii)在金属系催化剂和碱存在下进行，以提供所述式Ia-2的化合物。
本发明的又一实施方案提供了本文中称为方法3的用于制备由式Ib-1表示的N-3苯并咪唑化合物及它们的合成中间体及其盐和溶剂合物的方法，
其中Z、R2b、R10、X1、X2和X5如本文所定义，所述方法包括：
硝化具有下式的化合物
其中X3、X4、X5和Z如本文所定义，以提供式II的化合物
其中X3、X4、X5和Z如本文所定义；
在允许选择性置换X4的条件下，将所述式II的化合物与(i)含有或产生氨的试剂，(ii)除芳族胺以外的伯胺或仲胺或者(iii)释放能够接着转化为胺的基团的试剂反应，以提供式III-11的化合物；或者在允许选择性置换X4的条件下，将所述式II的化合物与(iv)金属叠氮化物反应，以提供式III-12的化合物
III-11：A＝NR2R2a
III-12：A＝N3
其中X3、X5、R2、R2a和Z如本文所定义；
将所述式III-11或III-12的化合物任选地在升高的温度与(i)含有或产生氨的试剂，(ii)除芳族胺以外的伯胺或仲胺或者(iii)释放能够接着转化为胺的基团的试剂反应，以提供其中B为-NR2bR2c且A为-NR2R2a或N3的具有式Vb-11的化合物；或者任选地在升高的温度下，将所述式III-11或III-12的化合物与(iv)金属叠氮化物反应，以提供其中B为N3且A为-NR2R2a或N3的式Vb-12的化合物，
Vb-11：B＝NR2bR2c；A＝NR2R2a或N3
Vb-12：B＝N3，A＝NR2R2a或N3
其中Z、X5、R2、R2a和R2b如本文所定义且R2c为氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、苄基、烯丙基、芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、-COR6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-OR1或-NHR1，其中所述烷基、烯基、炔基、苄基、烯丙基和芳基烷基部分任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、C1-C4烷基、C2-C4烯基和C2-C4炔基的基团取代；
还原所述式Vb-11或Vb-12的化合物以提供式VIIb-1的化合物
其中Z、R2、R2a、R2b、R2c和X5如本文所定义，且其中当式Vb-11或Vb-12的A和/或B为-NH-苄基、N3、-NHOR1或-NHNHR1时，则式VIIb-1的R2和R2a和/或R2b和R2c分别为氢；
当R2a为氢时，环化所述式VIIb-1的化合物以提供式VIIIb-1的化合物
其中Z、R2b、R2c、R10和X5如本文所定义；和
当R2c为氢时，将所述式VIIIb-1的化合物与其中X1、X2和X6如本文所定义的具有下式的试剂偶联
所述偶联任选地或者(i)在升高的温度和任选地在碱存在下进行，或者(ii)在金属系催化剂和碱存在下进行，以提供所述式Ib-1的化合物。
在另一实施方案中，本发明提供本文中称为方法4的用于制备由式Ib-2表示的N-3苯并咪唑化合物及它们的合成中间体及其盐和溶剂合物的方法，
其中R1、R2b、R10、X1、X2和X5如本文所定义，所述方法包括：
硝化具有下式的化合物
其中X3、X4、X5和Z如本文所定义，以提供式II的化合物
其中X3、X4、X5和Z如本文所定义；
在允许选择性置换X4的条件下，将所述式II的化合物与(i)含有或产生氨的试剂，(ii)除芳族胺以外的伯胺或仲胺或者(iii)释放能够接着转化为胺的基团的试剂反应，以提供式III-11的化合物；或者在允许选择性置换X4的条件下，将所述式II的化合物与(iv)金属叠氮化物反应，以提供式III-12的化合物
III-11：A＝NR2R2a
III-12：A＝N3
其中Z、R2、R2a、X3和X5如本文所定义；
任选地在活化所述Z基团与具有式R1OH的化合物反应的活化剂存在下，将所述式III-11或III-12的化合物与所述式R1OH的化合物反应，其中R1如本文所定义，以提供式IV-21或IV-22的化合物
IV-21：A＝NR2R2a
IV-22：A＝N3
其中R1、R2、R2a、X3和X5如本文所定义；
将所述式IV-21或IV-22的化合物任选地在升高的温度与(i)含有或产生氨的试剂，(ii)除芳族胺以外的伯胺或仲胺或者(iii)释放能够接着转化为胺的基团的试剂反应，以提供其中B为-NR2bR2c且A为-NR2R2a或N3的式Vb-21的化合物；或者任选地在升高的温度下，将所述式IV-21或IV-22的化合物与(iv)金属叠氮化物反应，以提供其中B为N3且A为-NR2R2a或N3的式Vb-22的化合物，
Vb-21：B＝NR2bR2c
Vb-22：B＝N3
其中R1、R2、R2a、R2b、R2c和X5如本文所定义；
还原所述式Vb-21或Vb-22的化合物以提供式VIIb-2的化合物
其中R1、R2、R2a、R2b、R2c和X5如本文所定义，且其中当式Vb-21或Vb-22的A和/或B为-NH-苄基、N3、-NHOR1或-NHNHR1时，则式VIIb-2的R2和R2a和/或R2b和R2c分别为氢；
当R2a为氢时，环化所述式VIIb-2的化合物以提供式VIIIb-2的化合物
其中R1、R2b、R2c、R10和X5如本文所定义；和
当R2c为氢时，将所述式VIIIb-2的化合物与其中X1、X2和X6如本文所定义的具有下式的化合物偶联
所述偶联任选地或者(i)在升高的温度和任选地在碱存在下进行，或者(ii)在金属系催化剂和碱存在下进行，以提供所述式Ib-2的化合物。
本发明的又一实施方案提供本文中称为方法5的用于制备由式Ic-1表示的N-1苯并咪唑化合物及它们的合成中间体及其盐和溶剂合物的方法，
其中Z、R2b、X1、X2和X5如本文所定义，所述方法包括：
环化如方法3中所述制备的式VIIb-1的化合物
其中R2不为氢且Z、R2a、R2b、R2c和X5如本文所定义，以提供式XIb-1的化合物
其中Z、R2b、R2c、R10和X5如本文所定义且R2不为氢；和
将所述式XIb-1的化合物与其中X1、X2和X6如本文所定义的具有下式的试剂偶联
所述偶联任选地或者(i)在升高的温度和任选地在碱存在下进行，或者(ii)在金属系催化剂和碱存在下进行，以提供所述式Ic-1的化合物。
可按几种方式进行上述方法1-5中的任何方法的环化式VIIa-1、VIIa-2、VIIb-1或VIIb-2的化合物以提供苯并咪唑核结构的步骤。关于式VIIb-1的化合物的环化，下文大体描述了几种环化方法，即：方法A-E；然而，为方便解释，要理解，方法A-E同样适用于式VIIa-1、VIIa-2和VIIb-2的化合物的环化。根据使用的试剂和式VIIa-1、VIIa-2、VIIb-1和VIIb-2的化合物上的取代基，所述环化方法会提供N-3苯并咪唑衍生物或者N-1苯并咪唑衍生物。
方法A：根据方法A，通过“一锅”方法用(i)甲酸任选地在另一种酸存在下处理，或者用(ii)甲酸衍生物在酸存在下处理，可将其中R2和R2a为氢的式VIIb-1的化合物环化为相应的由式VIIIb-1表示的其中R10为氢的苯并咪唑。接着如下文详细描述的，可将所述式VIIIb-1的化合物继续进行反应至式Ib的化合物。
方法B：根据方法B，可将其中R2a为氢且R2不为氢的式VIIb-1的化合物通过多步方法环化为由式VIIIb-1表示的相应的N-3苯并咪唑，其通过用(i)甲酸任选地在另一种酸存在下处理，用(ii)甲酸衍生物在酸存在下处理，或者用(iii)甲醛或甲醛衍生物在酸存在下处理，以提供由式XIb-1表示的中间体N-1苯并咪唑化合物。接着，可通过N-3位的烷基化和随后除去N-1位的R2基团将所述式XIb-1的化合物继续进行反应至所述N-3苯并咪唑衍生物式Ib-1。
方法C：根据方法C，通过“一锅”方法用两当量或更多当量的甲醛或甲醛衍生物在酸存在下处理，可将其中R2和R2a为氢的式VIIb-1的化合物环化为相应的由式VIIIb-1表示的其中R10为甲基的N-3苯并咪唑。接着如下文详细描述的，可将所述式VIIIb-1的化合物继续进行反应至由式Ib-1表示的N-3苯并咪唑化合物。
方法D：根据方法D，通过逐步的方法可将其中R2和R2a为氢的式VIIb-1的化合物环化为相应的由式VIIIb-1表示的苯并咪唑，其中R10不为氢，所述方法包括：
(a)将式VIIb-1的化合物
与合适的酰化剂反应，以提供式IXb的化合物
其中Z、R2、R2a和X5如本文所定义且R10a为H、C1-C10烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基或杂环基烷基，其中所述烷基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基和杂环基烷基部分任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、-NR6R7和-OR8的基团取代；
(b)还原所述式IXb的化合物的酰胺基以提供式Xb的化合物
其中Z、R2、R2a、R10a和X5如本文所定义；和
(c)将所述式Xb的化合物与(i)甲酸任选地在另一种酸存在下反应，或者与(ii)甲酸衍生物在酸存在下反应，以提供所述式VIIIb-1的化合物。可选地，根据方法D的另一实施方案，可通过将所述式VIIb-1的化合物与式R10aCH2L的烷化剂反应来得到式Xb的化合物，其中L为离去基团，如Cl、Br、I、OMs、OTs、OTf等。
方法E：根据方法E，通过逐步的方法可将其中R2a为氢且R2不为氢的式VIIb-1的化合物环化为相应的式VIIIb-1的苯并咪唑化合物，其中R10不为氢，所述方法包括：
(a)将式VIIb-1的化合物
与合适的酰化剂反应，以提供式IXb的化合物
其中Z、R2、R2a和X5如本文所定义且R10a为H、C1-C10烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基或杂环基烷基，其中所述烷基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基和杂环基烷基部分任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、-NR6R7和-OR8的基团取代；
(b)还原所述式IXb的化合物的酰胺基以提供式Xb的化合物
其中Z、R2、R2a、R2b、R2c、R10a和X5如本文所定义；
(c)将所述式Xb的化合物与(i)甲酸任选地在另一种酸存在下反应，或者与(ii)甲酸衍生物在酸存在下反应，以提供所述式XIIb-1的化合物
其中Z、R2、R2b、R2c、R10a和X5如本文所定义；和
除去所述R2基团以提供式Ib-1的N-3苯并咪唑化合物。可选地，根据方法E的另一实施方案，可通过将式VIIb-1的化合物与式R10aCH2L的烷化剂反应来得到式Xb的化合物，其中L为离去基团，如Cl、Br、I、OMs、OTs、OTf等。
在又一方面，本发明提供式III、Va-1、Vb-1、VIIa-1、VIIb-1、VIIIa-1、VIIIb-1和XIb-1的化合物及其盐和溶剂合物。具有式III、Va-1、Vb-1、VIIa-1、VIIb-1、VIIIa-1、VIIIb-1和XIb-1的化合物用于合成杂环化合物，包括但不限于：苯并咪唑类化合物、苯并咪唑酮类化合物、吡嗪类化合物和哌嗪类化合物。
本发明的其他优点和新特征被部分地阐述于接下来的说明中，且当本领域技术人员检验接下来的说明时，部分会是显而易见的，或者可从本发明的实践中学得。借助于特别是在详细的说明和所附的权利要求中指出的特定的手段、结合、组合物和方法可认识到并获得本发明的优点。
附图简述
被在此引入并形成本说明书的一部分的附图说明了本发明的非限制性的实施方案，并与说明书一起，用于解释本发明的原理。
在附图中：
图1表明用于合成具有式Ia-1的化合物的反应路线(方法1)。
图2表明用于合成具有式Ia-2的化合物的反应路线(方法2)。
图3表明用于合成具有式Ib-1的化合物的反应路线(方法3)。
图4表明用于合成具有式Ib-2的化合物的反应路线(方法4)。
图5表明用于本发明的某些芳基卤偶联反应的有机金属配体的结构。
图6表明使用甲酸或甲酸衍生物用于制备由式Ib-1表示的苯并咪唑核结构的“一锅”环化方法(方法A)。
图7表明使用甲酸或甲酸衍生物用于制备由式Ib-1表示的苯并咪唑核结构的多步环化方法(方法B)。
图8表明使用甲醛或甲醛衍生物用于制备由式Ib-1表示的苯并咪唑核结构的“一锅”环化方法(方法C)。
图9表明用于制备由式Ib-1表示的苯并咪唑核结构的另一多步环化方法(方法D)。
图10表明用于制备由式Ib-1表示的苯并咪唑核结构的又一多步环化方法(方法E)。
发明详述
本发明的一方面提供了用于制备通式Ia-1、Ia-2、Ib-1、Ib-2和Ic-1的化合物以及它们的合成中间体及其盐和溶剂合物的方法，
其中：
Z为-C(＝O)OR1、-C(＝O)NR6R7、CN、-C(＝O)H或或者可例如通过水解被转化为所述Z基团中任一个的基团：
R1为氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、三烷基甲硅烷基或二烷基芳基甲硅烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基部分任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基和C3-C6杂环烷基的基团取代；
R2为氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、-COR6、-C(O)OR6或-C(O)NR6R7，其中所述烷基、烯基、炔基和芳基烷基部分任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、C1-C4烷基、C2-C4烯基和C2-C4炔基的基团取代，其中对于式Ic-1，R2不为氢；
R2b为氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、-COR6、-C(O)OR6或-C(0)NR6R7，其中所述烷基、烯基、炔基和芳基烷基部分任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、C1-C4烷基、C2-C4烯基和C2-C4炔基的基团取代；
X1和X2独立地选自氢、F、Cl、Br、I、OR8、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基或C1-C10硫代烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基和硫代烷基部分任选地被一个或多个独立地选自氧代、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和叠氮基的基团取代：
X5为H、F、Cl、Br、I或C1-C6烷基；
R6和R7独立地为氢、三氟甲基、-OR8、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，
或者R6和R7与它们连接的原子共同形成4至10元杂芳基环或杂环，其中所述杂芳基环和杂环任选地被一个或多个独立地选自卤素、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和OR8的基团取代；
R8为氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、芳基或芳基烷基，其中所述烷基、烯基、芳基和芳基烷基任选地被一个或多个独立地选自OH、-O-(C1-C10-烷基)和-O-(C1-C10-烯基)的基团取代；
R10为氢、C1-C10烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基或杂环基烷基，其中所述烷基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基和杂环基烷基部分任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、-NR6R7和-OR8的基团取代；且
R12a和R12b独立地选自氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，
或者R12a和R12b与它们连接的原子共同形成4至10元碳环、杂芳基环或杂环
用于制备通式Ia-1、Ia-2、Ib-1、Ib-2的N-3苯并咪唑化合物的方法可按若干方式进行并在下文描述。图l-4分别中表明了四种方法，即：方法1-4，并描述于下文中。方法5描述了由式Ic-1表示的N-1苯并咪唑衍生物的合成。
在方法1-5中的某些实施方案中，Z为-C(＝O)NR6R7。在某些实施方案中，R6为OR8且R7为H。在某些实施方案中，R8为任选地被OH、O-(C1-C6-烷基)或-O-(C1-C10-烯基)取代的C1-C10烷基。在某些实施方案中，R8为-(CH2)2-OH。在特定实施方案中，Z为-C(＝O)NH(CH2)2-OH。
在方法1-5中的某些实施方案中，Z为COOR1。在某些实施方案中，R1为C1-C10烷基。在特定实施方案中，R1为甲基。
在方法1-5中的某些实施方案中，X5为卤素。在特定实施方案中，X5为F。
在方法1-5中的某些实施方案中，X1和X2为H或卤素且X6为卤素。在其他实施方案中，X2为烷基。在某些实施方案中，X1为Br。在某些实施方案中，X2为Cl。在某些实施方案中，X6为碘代。
在方法1-5中的某些实施方案中，R10为C1-C10烷基。在特定实施方案中，R10为甲基。
在方法1-5中的其他实施方案中，R2和R2b为氢。
在某些实施方案中，方法1-5提供制备Ia-1、Ia-2、Ib-1、Ib-2和Ic-1的化合物的方法，其中Z为-C(＝O)NR6R7，X5为卤素，X1和X2为H或卤素且R10为C1-C10烷基。在某些实施方案中，R6为OR8，R7为H，X5为F，X2为C1且R10为甲基。在特定实施方案中，Z为-C(＝O)NH-(CH2CH2OH)，X5为F，X2为Cl且R10为甲基。
在某些实施方案中，方法1-5提供制备Ia-1、Ia-2、Ib-1、Ib-2和Ic-1的化合物的方法，其中Z为COOR1，X5为卤素，X1和X2为H或卤素且R10为C1-C10烷基。在某些实施方案中，R1为C1-C10烷基，X5为F，X2为Cl且R10为甲基。在特定实施方案中，Z为COOCH2，X5为F，X2为Cl且R10为甲基。
方法1：本发明的一个实施方案提供了一种用于制备式Ia-1的化合物及它们的合成中间体及其盐和溶剂合物的方法(本文中称为方法1并图解示于图1中)，
其中X1、X2、X3、R2和R10如本文所定义，且Z为-C(＝O)OR1、-C(＝O)NR6R7、CN、-C(＝O)H或
或者可例如通过水解被转化为所述Z基团中任一个的基团。可通过水解被转化为所定义的Z基团的基团的实例包括，但不限于：具有式C(OR1)3的原酸酯和具有式CH(OR1)2的缩醛。
更具体地，方法1包括硝化具有下式的化合物，
其中X3和X4独立地为F、Cl、Br、I或磺酸酯，例如但不限于：三氟甲烷磺酸酯、甲磺酸酯、苯磺酸酯或对甲苯磺酸酯，且X5和Z如本文所定义，以提供式II的化合物
其中X3、X4和X5如本文所定义。在式II的化合物的一个实施方案中，X3和X4为F。
本领域技术人员熟知的硝化条件可包括将芳香系统与硝酸在活化剂如浓硫酸存在下反应。例如：在一个实施方案中，可在H2SO4中用发烟硝酸处理2，3，4-三卤代苯甲酸，以提供高收率的2，3，4-三卤代-5-硝基苯甲酸，例如：2，3，4-三氟-5-硝基苯甲酸。
接着所述式II的化合物经历包括X3和X4的亲核置换的双氨基化反应。对于向芳环中引入氨基，亲核取代芳环中硝基的邻位或对位的离去基团(例如：卤化物或磺酸酯)是本领域熟知的方法。在式II的化合物的情况中，在合适的条件下可在单步方法中置换硝基邻位和对位的离去基团。本文以下说明方法1和方法2的双氨基化的实例。更具体地，根据方法1，任选地在升高的温度，将式II的化合物用两当量或更多当量的(i)含有或产生氨的试剂，(ii)除芳族胺以外的伯胺或仲胺或者(iii)释放能够接着转化为胺的基团的试剂处理，以提供其中A为-NR2R2a的式VI-11的化合物；或者任选地在升高的温度和/或压力下，将所述式II的化合物用(iv)两当量或更多当量的金属叠氮化物处理，以提供其中A为N3的式VI-12的化合物
VI-11：A＝NR2R2a
VI-12：A＝N3
其中X5、R2和Z如本文所定义，且R2a为氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、苄基、烯丙基、芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、-COR6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-OR1或-NHR1，其中所述烷基、烯基、炔基、苄基、烯丙基或芳基烷基部分任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、C1-C4烷基、C2-C4烯基和C2-C4炔基的基团取代。在某些实施方案中，R2a为氮保护基例如氢、取代或未取代的苄基、烯丙基或-C(O)OR6。在特定实施方案中，R2a为氢。
在方法1的特定实施方案中，其中Z为COOH的式II的化合物可在一步中经历Z基的酯化和双氨基化。这可通过将其中Z为COOH的式II的化合物与其中R1为C1-C10烷基的式R1OH的化合物任选地在活化剂存在下反应，以在原位形成相应的酯，接着将所述酯与两当量或更多当量的(i)能够产生氨的试剂，如氢氧化铵，或者(ii)除芳族胺以外的伯胺或仲胺反应，以提供式VI-11的化合物，其中Z为COOR1，R1为C1-C10烷基，且R2和R2a如本文所定义。
活化剂的实例包括，但不限于：(a)无机酸和有机酸；(b)能够将羧酸转化为酰基氯的试剂，其包括但不限于：卤化剂例如SOCl2或(COCl)2、氯甲酸烷基酯、氯甲酸芳基酯和酰基氯(例如三甲基乙酰氯)；(c)碳二亚胺，其包括但不限于：二环己基碳二亚胺(DCC)；(d)三烷基甲硅烷基卤化物，其包括但不限于：三甲基氯硅烷(Me3SiCl)；(e)氯甲酸酯例如氯甲酸烷基酯(如：氯甲酸异丁酯)和氯甲酸芳基酯(如：氯甲酸苯酯)，以及(f)二烷基偶氮二羧酸酯，例如但不限于偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)，其一般与膦试剂例如但不限于Ph3P联用。在一个实施方案中，所述活化剂为三甲基氯硅烷。
含有或产生氨的试剂的实例包括但不限于：NH3和NH4OH。适于本发明的目的的伯胺或仲胺的实例包括具有式HNR2R2a的胺，其中R2和R2a如本文所定义。伯胺和仲胺的具体实例包括但不限于：甲胺、苄胺、二苄胺、烯丙胺、二烯丙胺和六甲基二硅氮烷。释放能够接着转化为胺的基团的试剂的实例包括但不限于：(1)金属氨化物(metal amide)例如氨基钠、氨基钾和氨基锂，或它们的烷基化衍生物，(2)保护的氨或氨化物等效物，例如但不限于：羟胺和肼，(3)其中M为选自Na、K、Li、Cs、Mg或Al的金属的具有式MNR2R2a的氮亲核试剂，以及(4)金属甲硅烷基氨化物，例如：双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠或双(三甲基甲硅烷基)氨基钾。金属叠氮化物的实例包括但不限于：叠氮化钠(NaN3)、叠氮化钾(KN3)和叠氮化铝(LiN3)。
可在-20℃至200℃的温度范围，在任何合适的有机溶剂或水溶剂(例如但不限于：N-甲基吡咯烷、THF、二噁烷)中进行所述双氨基化反应。在某些实施方案中，所述反应在约50至100℃的范围的升高的温度下进行。用于制备式VI-11的化合物的方法的一个实例包括在50至100℃，特别在80和90℃之间将式II的化合物与氢氧化铵反应。
从式II的化合物制备式VI-11的化合物的方法的另一实例包括，例如：在密封的反应器中，在微压(例如0-5巴)的氨下于升高的温度(例如80-90℃)在N-甲基吡咯烷中将其中Z＝CO2H且X3和X4＝F的式II的化合物与过量氢氧化铵溶液反应，以提供高收率的式VI-11的化合物，其中Z＝CO2H，R2＝H且R2a＝H。
本发明还提供其中Z、X5、A、R2和R2a如本文所定义的式VI-11和VI-12的化合物及其盐和溶剂合物。在式VI-11和VI-12的化合物的一些实施方案中，Z为-COOR1或-C(＝O)NR6R7。在某些实施方案中，R6为-OR8且R1为H。在特定实施方案中，R8为-(CH2)2-OH。在一些实施方案中，X5为卤素。在特定实施方案中，X5为F。在式VI-11的化合物的一些实施方案中，A为NH2。
接着还原所述式VI-11或VI-12的化合物以提供式VIIa-1的化合物
其中X5、R2、R2a和Z如本文所定义，其中当所述式VI-11或式VI-12的化合物的A为-NH-苄基、-NHOR1、-NHNHR1或N3时。则式VIIa-1的化合物的R2和R2a为氢。
所述还原步骤可利用本领域技术人员熟知的反应条件和试剂进行。用于还原芳族硝基的合适的方法的实例包括但不限于：溶解金属还原(dissolving metalreduction)、催化氢化和酶反应。溶解金属还原的更具体的实例包括在酸性条件下在适当的溶剂中使用金属。适于溶解金属还原的金属的实例包括但不限于：Zn、Fe和Sn。合适的溶剂系统包括水和/或有机溶剂，例如但不限于：醇、羧酸、酯或这些的混合物。例如：在一个实施方案中，可在甲醇和水的混合物中，在0-100℃更典型地在50-70℃的温度，使用锌粉和浓HCl将式VI-11或VI-12的化合物转化为式VIIa-1的化合物。通常可在0-100℃的温度，在氢气中(例如：1-20atm.H2)，在合适的溶剂系统中用氢气在金属催化剂存在下进行催化氢化。用于催化氢化中的合适的金属催化剂包括，但不限于：Pd、Pt、Rh和Ni。合适的溶剂系统的实例包括，但不限于：醇类(如：甲醇、乙醇、异丙醇)、乙酸、酯类(如：乙酸乙酯)和醚类(如：THF)。混合溶剂，包括含水混合物，也常被用于氢化。发现催化氢化对于将式VI-11或VI-12的化合物转化为式VIIa-1的化合物特别有效。在一个实施方案中，发现氧化铂是一种有效且方便的催化剂，其提供没有炭残留的式VIIa-1的化合物。在另一实施方案中，Pd(OH)2为合适的氢化催化剂。在特定实施方案中，发现载于炭上的钯是有效的。该反应可在一系列的有机溶剂中进行，发现甲醇和THF的混合物是既有效又方便的。在2-10巴范围间的氢气压力是有效的且温度一般在20-80℃。
本发明还提供式VIIa-1的化合物及其盐和溶剂合物，其中Z、X5、R2和R2a如本文所定义。在式VIIa-1的化合物的一些实施方案中，Z为-COOR1或-C(＝O)NR6R7。在某些实施方案中，R6为OR8且R7为H。在特定实施方案中，R8为-(CH2)2-OH。在一些实施方案中，X5为卤素。在特定实施方案中，X5为F。在其他实施方案中，R2和R2a为氢。
继续参照图1，当所述式VIIa-1的化合物的R2a为氢时，可将所述式VIIa-1的化合物环化为由式VIIIa-1表示的苯并咪唑衍生物。
为提供所述苯并咪唑核结构的该环化步骤可按若干方式进行，如本文描述的方法A-E中的任一种。
本文还提供式VIIIa-1的化合物及其盐和溶剂合物，其中Z、X5、R2、R2a和R10如本文所定义。在式VIIIa-1的化合物的一些实施方案中，Z为COOR1或-C(＝O)NR6R7。在某些实施方案中，R6为OR8且R7为H。在特定实施方案中，R8为-(CH2)2-OH。在式VIIIa-1的化合物的一些实施方案中，R1为C1-C10烷基。在特定实施方案中，R1为甲基。在式VIIIa-1的化合物的一些实施方案中，X5为卤素。在特定实施方案中，X5为F。在式VIIIa-1的化合物的一些实施方案中，R2和R2a为氢。在其他实施方案中，R10为甲基。
当R2a为氢时，如图1所示，可直接将所述式VIIIa-1的化合物转化为式Ia-1的化合物。一些通过将芳族胺与卤代苯偶联来制备二芳基胺的方法是文献中已知的(例见：PCT公布WO 02/083622)。亲核芳香取代和过渡金属催化的方法是特别常用的偶联方法。然而，提供在两个环上均高度取代的二芳基胺(例如式Ia-1的化合物的情况)的高效的过渡金属催化偶联方法的实例非常少。此外，用于三卤代苯和芳族胺之间的偶联反应，以提供高收率的期望产物的已被文献报导的催化剂非常少。但是，本文已确认了可用于将式VIIIa-1的化合物与芳基卤偶联，得到高收率的特定催化剂系统。
更具体地，如图1所示，用于制备式Ia-1的化合物的一个实施方案包括在适当的溶剂中，在合适的金属系催化剂和碱存在下，其中R2a为氢的式VIIIa-1的化合物与芳基卤之间的偶联反应。在一个实施方案中，所述芳基卤具有下式
其中X1和X2如本文所定义且X6为F、Cl、Br、I、-OSO2CF3、烷基磺酸酯、芳基磺酸酯、烷基芳基磺酸酯、-B(O-R8)2、-BF3或-Bi(R1)2。在另一实施方案中，所述芳基卤具有下式
在某些实施方案中，X1为F、Cl、Br或I，X2为C1-C10烷基，F、Cl、Br或I，且X6为F、Cl、Br或I。在某些实施方案中，X1为Br。在某些实施方案中，X2为Cl。在另一实施方案中，X6为碘代。在特定实施方案中，发现4-溴-2-氯碘苯在将式VIIIa-1的化合物转化为式Ia-1的化合物的偶联反应中是高效且区域选择性的配偶子，其中4-溴-2-氯碘苯的碘代基团被选择性置换。用于本发明的偶联反应中的合适的碱包括，但不限于：主族I和主族II金属的碱如Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaOH和NaOtBu以及有机碱如三乙胺。用于偶联反应的合适的溶剂包括，但不限于：甲苯、苯甲醚、2-甲基四氢呋喃和二噁烷。
用于该偶联反应的合适的金属系催化剂包括但不限于：有机金属催化剂。短语“有机金属催化剂”表示包含金属和有机配体的催化剂。金属的实例包括，但不限于：钯、铜、镍和铂。对铜优选的配体包括包含例如氧、硫、氮或磷的杂原子的配体。包含氧基的配体通常价廉且易得，乙二醇是在该方法中有效的方便配体的一个特定实例。已表明膦配体对于钯催化的偶联反应是有效的，且在一些情况下，已表明含有两个膦基团或者一个膦基团和第二种含杂原子的基团的二齿配体是有效的。这样的配体的实例包括，但不限于：DPE-phos和Xantphos。合适的有机钯催化剂的说明性实例包括，但不限于：Pd(OAc)2和Xantphos，Pd(OAc)2和DPE-phos，Pd2(dba)3和Xantphos，Pd2(dba)3和DPE-phos，四(三苯基膦)钯以及双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯。其他有机钯催化剂是已知的，且可在Richard C.Larock的Comprehensive Organic Transformations，2nd ed.(VCH Publishers，Inc.，New York，1999)中找到。优选的催化剂包括，但不限于：Pd(OAc)2和Pd2(dba)3与Xantphos或DPE-phos结合。本发明的特定实施方案包括在甲苯中，在催化量的Pd(OAc)2、Xantphos和过量的合适的碱如Cs2CO3存在下，将其中R2a为氢的式VIIIa-1的化合物与卤素取代的苯回流。本发明的另一实施方案包括在甲苯中，在催化量的Pd(0)和DPE-phos和合适的碱存在下将其中R2a为氢的式IIIa-1的化合物与卤素取代的苯回流。本发明的特定实施方案包括在苯甲醚中，在催化量的Pd2(dba)3、Xantphos和过量的合适的碱如Cs2CO3存在下，在40-140℃的温度加热式VIIIa-1的化合物和取代的卤代苯(如：2-氯-4-碘溴苯)。
表1总结了已关于本发明的金属催化的偶联反应进行了评估的配体、碱和溶剂的选择。图5说明了在将式VIIIa-1的化合物转化为式Ia-1的化合物的有机金属偶联反应中评估的一些配体，表2提供了所述配体的化学名。
表1
配体 碱 溶剂   28小时后的转化百分数(％)
  BINAP   Cs2CO3   二噁烷   64
  BINAP   Cs2CO3   苯甲醚   44
  Carbene   Cs2CO3   甲苯   2
  Carbene   Cs2CO3   二噁烷   4
  Cycloh_B   Cs2CO3   苯甲醚   17
  Cycloh_B   Cs2CO3   二噁烷   2
  tB_A_B   Cs2CO3   二噁烷   1
  DPPF   Cs2CO3   甲苯   47
  DPPF   K3PO4   苯甲醚   17
  DPPF   Cs2CO3   二噁烷   30
  DPPF   Cs2CO3   苯甲醚   49
  DPPF   K3PO4   二噁烷   45
  DPPF   Cs2CO3   TFT   27
  FC_B   Cs2CO3   苯甲醚   89
  FC_B   K3PO4   甲苯   14
  FC_B   NaOtBu   NMP   8
  tbut_B   Cs2CO3   二噁烷   2
  SPhos   Cs2CO3   二噁烷   12
  DPE-phos   Cs2CO3   二噁烷   48
  DPE-phos   Cs2CO3   二噁烷   54
  DPE-phos   Cs2CO3   甲苯   53
  DPE-phos   Cs2CO3   苯甲醚   59
  Verk_B   Cs2CO3   二噁烷   4
  Xantphos   Cs2CO3   甲苯   73
  Xantphos   Cs2CO3   苯甲醚   99
  Xantphos   Cs2CO3   二噁烷   79
  Xantphos   Cs2CO3   二噁烷   60
  Xantphos   Cs2CO3   二噁烷   70
  Xantphos   Cs2CO3   二噁烷   91
  Xantphos   Cs2CO3   二噁烷   99
  Xantphos   K3PO4   苯甲醚   74
表2
  S Phos   2-二环己膦基-2′，6′-二甲氧基-1，1′-联苯
  Cycloh_B   2-(二环己膦基)-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯
  tB_A_B   2-二叔丁膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯
  tBut_B   2-(二叔丁膦基)联苯
  VerkB   2，8，9-三异丁基-2，5，8，9-四氮杂-1-phospha双环[3.3.3]十一烷
  卡宾   烯丙基氯[1，3-双(2，6-二异丙基-苯基)咪唑-2-亚基]钯(II)
  Rac-BINAP   外消旋-2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘
  DPPF   1，1′-双(二苯膦基)二茂铁
  FC_B   (R)-(-)-1-[(S)-2-(二苯膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦
  Xanthphos   9，9-二甲基-4，5-双(二苯膦基)呫吨
  DPE-phos   双(2-二苯膦基苯基)醚
在一个实施方案中，Pd清除剂例如Silicycle Siliabond Si-Thiourea可用于减少由本发明的方法制备的化合物的Pd含量。
可选地，可使用铜催化剂进行所述金属催化的偶联反应(参见：F.Y.Kwong，A.Klapars and S.L.Buchwald，Organic Letters 2002，4，581-584)。合适的铜系催化剂的实例包括，但不限于：CuI/乙二醇。在一个实施方案中，在醇溶剂如异丙醇或2-丁醇中用简单的螯合二醇催化剂例如乙二醇进行所述反应。
在另一实施方案中，可任选地在碱例如氨基锂存在下，在室温或升高的温度通过直接亲核置换进行式VIIIa-1的化合物与芳基卤的偶联，以提供式Ia-1的化合物。
方法2：在又一实施方案中，本发明提供一种用于制备式Ia-2的化合物及它们的合成中间体及其盐和溶剂合物的方法(本文中称为方法2)，
其中R1、R2、R10、X1、X2和X5如本文所定义。方法2，如图2中所说明，采用方法1所述的双氨基化路线，只是在合成式Ia-2的化合物中的某点，将Z基转化为-COOR1。例如，如图2中所示，式VI-11或VI-12的化合物(如方法1中描述的来制备)的Z基
VI-11：A＝NR2R2a
VI-12：A＝N3
可通过任选地在活化所述Z基团与其中R1为如本文所定义的具有式R1OH的化合物反应的活化剂存在下，将所述式VI-11或VI-12的化合物与具有式R1OH的化合物反应被转化为由式Va-11或Va-12表示的相应的酯衍生物
Va-11：A＝NR2R2a
Va-12：A＝N3
其中R1、R2、R2a和X5如本文所定义。适于本发明的目的活化剂的实例包括，但不限于：上文对方法1列出的活化剂，包括(a)无机酸和有机酸；(b)能够将羧酸转化为酰基氯的试剂，其包括但不限于卤化剂；(c)碳二亚胺；(d)三烷基甲硅烷基卤化物；(e)氯甲酸酯和(f)二烷基偶氮二羧酸酯单独或与共同膦试剂使用。
可按与方法1中描述的类似的方式将式Va-11和Va-12的化合物转化为式Ia-2的化合物。更具体地，如图2所示，对于将式Va-11或Va-12的化合物转化为式Ia-2的化合物的实施方案包括：
(i)还原所述式Va-11或Va-12的化合物以提供式VIIa-2的化合物
其中R1、R2、R2a和X5如本文所定义，且其中当所述式Va-11或Va-12的化合物的A为-NH-苄基、-NHOR1、-NHNHR1或N3时，则式VIIa-2的R2和R2a为氢；
(ii)当R2a为氢时，使用例如但不限于本文描述的环化方法A-E中的任一种环化所述式VIIa-2的化合物，以提供式VIIIa-2的化合物
其中R1、R2、R2a、R10和X5如本文所定义；和
(iii)当R2a为氢时，将由式VIIIa-2的苯并咪唑与具有下式的化合物偶联
其中X1、X2和X6如本文所定义，所述偶联任选地或者(i)在升高的温度和任选地在碱存在下进行，或者(ii)在金属系催化剂和碱存在下进行，以提供所述式Ia-2的化合物。在某些实施方案中，X1、X2和X6独立地为F、Cl、Br或I。在某些实施方案中，X1为Br。在某些实施方案中，X2为Cl。在另一实施方案中，X6为碘代。在特定实施方案中，将所述式VIIIa-2的化合物与4-溴-2-氯碘苯反应。
在一个实施方案中，从式Va-11或Va-12的化合物进行式VIIIa-2的化合物的合成而不分离中间体化合物VIIa-2。在另一实施方案中，分离所述式VIIa-2的中间体化合物。
虽然如图2中说明的方法2表明了在从式VI-11或VI-12的化合物制备式Va-11或Va-12的化合物期间，所述Z基向COOR基的转化，但要理解，为便于解释，图2仅表明了方法2的若干实施方案中的一种。换句话说，可将所述Z基团在方法2的过程中的任何点转化为COOR1。
方法3：在又一实施方案中，本发明提供一种用于制备式Ib的化合物及它们的合成中间体及其盐和溶剂合物的逐步氨基化方法(本文中称为方法3且概括地示于图3中)
其中Z、X1、X2、X5、R2b和R10如本文所定义。一般而言，根据本发明的实施方案，依照方法3用于制备式Ib-1的化合物的方法包括：硝化具有下式的化合物
其中X3、X4、X5和Z如本文所定义，以提供式II的化合物
硝化反应条件对本领域技术人员而言是熟知的。例如：在一个实施方案中，可用在H2SO4中的发烟硝酸处理三卤代苯甲酸，以提供2，3，4-三卤代-5-硝基苯甲酸。
接着通过逐步氨基化方法将式II的化合物转化为式III-11或III-12的化合物。有用的发现是由式II表示的化合物的X3和X4基团可独立地被替代。也就是说，在仔细控制的条件下，在所述式II的化合物中的硝基邻位的离去基团可高收率地被氮亲核试剂选择性替代。接着可在该合成路线中随后方便的阶段通过第二种亲核试剂来置换在硝基对位的离去基团。本文对于方法3以及在方法4中说明了选择性的逐步单氨基化的实例。
更具体地，在一个实施方案中，在允许选择性置换X4的条件下，将式II的化合物与(i)含有或产生氨的试剂，(ii)除芳族胺以外的伯胺或仲胺或者(iii)释放能够接着转化为胺的基团的试剂反应，以提供式III-11的化合物，或者在允许选择性置换X4的条件下，将所述式II的化合物与(iv)金属叠氮化物反应，以提供式III-12的化合物
III-11：A＝NR2R2a
III-12：A＝N3
其中X3、X5、R2、R2a和Z如本文所定义。在某些实施方案中，R2a为氮保护基例如取代或未取代的苄基、烯丙基或-C(O)OR6。在另一实施方案中，R2和/或R2a为氢。
对于向芳环中引入氨基，亲核取代芳环中硝基的邻位或对位的卤化物或磺酸酯是本领域熟知的方法。在所述Z基团的对位实现选择性的单氨基化所需的反应条件取决于在所述单氨基化反应中使用的亲核试剂的类型。例如：如果使用强亲核试剂，反应可以容易地在室温或低于室温，在大气压下使用一当量的亲核试剂进行，以提供期望的单氨基化产物。强亲核试剂的实例包括但不限于：氨水(30％vol/vol)和金属氨化物例如氨基钠、氨基钾和氨基锂。或者，如果使用弱亲核试剂，可能需要更强的条件来实现单氨基化，例如：高温和/或高压和/或过量的亲核试剂。弱亲核试剂的实例包括但不限于：被空间上的大基团例如叔丁基取代的伯胺或仲胺。在硝基邻位引入氨基导致由式III-11或III-12表示的取代产物对在该硝基对位的进一步的亲核进攻反应性较低，因此进行该反应可具有高水平的选择性。
例如：根据一个实施方案，可通过在0℃和室温之间的温度，在水(有或没有有机共溶剂)中将式II的化合物与NH4OH反应，接着酸化至pH为0-7之间来制备式III-11的化合物。合适的有机共溶剂的实例包括THF、1，4-二噁烷和N-甲基吡咯烷。在某些实施方案中，通过室温下在水中，将式II的化合物与过量的NH4OH反应来制备式III-11的化合物。可通过加入酸，例如但不限于稀无机酸或浓无机酸或羧酸如乙酸来完成酸化。在一个实施方案中，进行式III-11或III-12的化合物的上述制备而不分离该中间体化合物。在另一实施方案中，分离由式II表示的中间体化合物。
用于制备式III-11或III-12的化合物的含有或产生氨的试剂的实例包括，但不限于：NH3和NH4OH。适用于本发明目的的伯胺和仲胺的实例包括具有式HNR2R2a的胺，其中R2和R2a如本文所定义。伯胺和仲胺的具体实例包括但不限于：甲胺、苄胺、二苄胺、烯丙胺、二烯丙胺和六甲基二硅氮烷。释放能够接着转化为胺的基团的试剂的实例包括，但不限于：(1)金属氨化物(metal amide)例如氨基钠、氨基钾和氨基锂，或它们的烷基化衍生物，(2)保护的氨或氨化物等效物，例如但不限于：羟胺和肼，(3)其中M为诸如Na、K、Li、Cs、Mg或Al的金属的具有式MNR2R2a的氮亲核试剂，以及(4)金属甲硅烷基氨化物，例如：双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠或双(三甲基甲硅烷基)氨基钾。金属叠氮化物的实例包括，但不限于：叠氮化钠(NaN3)、叠氮化钾(KN3)和叠氮化铝(LiN3)。
本发明还提供式III的化合物及其盐和溶剂合物。在式III的化合物的一些实施方案中，Z为COOR1或-C(＝O)NR6R7。在某些实施方案中，R6为-OR8且R7为H。在特定实施方案中，R8为-(CH2)2-OH。在一些实施方案中，X5为卤素。在特定实施方案中，X5为F。在某些实施方案中，A为-NH2。
继续参照图3，将所述式III-11或III-12的化合物任选地在升高的温度与(i)含有或产生氨的试剂，(ii)除芳族胺以外的伯胺或仲胺或者(iii)释放能够接着转化为胺的基团的试剂反应，以提供其中B为-NR2bR2c且A为-NR2R2a或N3的式Vb-11的化合物；或者任选地在升高的温度下，将所述式III-11或III-12的化合物与(iv)金属叠氮化物反应，以提供其中B为N3且A为-NR2R2a或N3的式Vb-12的化合物，
Vb-11：B＝NR2bR2c
Vb-12：B＝N3
其中Z、X5、R2、R2a和R2b如本文所定义且R2c为氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、苄基、烯丙基、芳基烷基、三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、-COR6、-C(O)OR6、-C(O)NR6R7、-OR1或-NHR1，其中所述烷基、烯基、炔基、苄基、烯丙基和芳基烷基部分任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、C1-C4烷基、C2-C4烯基和C2-C4炔基的基团取代。在特定实施方案中，X5为F。
根据一个实施方案，使用本领域技术人员熟知的方法通过将式III的化合物与合适的氮亲核试剂反应来完成氨基化反应。适用于本发明目的的氮亲核试剂包括，但不限于：(i)含有或产生氮的试剂(包括但不限于：NH3和NH4OH)；(ii)具有式HNR2bR2c的伯胺和仲胺，其中R2和R2a如本文所定义；(iii)金属叠氮化物，包括但不限于：(NaN3)、叠氮化钾(KN3)和叠氮化锂(LiN3)，以及(iv)释放能够接着转化为胺的基团的试剂，包括但不限于：保护的氨或氨化物等效物，例如但不限于：羟胺和肼，(3)其中M为诸如Na、K、Li、Cs、Mg或Al的金属的具有式MNR2R2a的氮亲核试剂；以及金属甲硅烷基氨化物，例如：双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠或双(三甲基甲硅烷基)氨基钾。该反应可在从20℃至200℃范围内的温度在任何合适的有机或无机溶剂中进行。典型地，该反应在约30至130℃范围内的升高的温度下，更优选地在50至95℃的温度下进行。
例如：在一个实施方案中，可通过在有机溶剂(例如但不限于：四氢呋喃、二噁烷或N-甲基吡咯烷)中，在升高的温度(例如：在30至130℃之间，以及又一实例在50-90℃之间)，在微压(例如：在1-5巴之间)的氨下，将式III的化合物与氨水反应来得到其中A＝B＝NH2的式Vb-11的化合物。
接着还原所述式Vb-11或Vb-12的化合物的硝基，以提供式VIIb-1的化合物
其中Z、R2、R2a、R2b、R2c和X5如本文所定义。在方法3的实施方案中，其中A和/或B为N3、-NH-苄基、-NHOR1或-NHNHR1，则式VIIb-1的化合物的NR2R2a和/或NR2bR2c基为-NH2。该还原步骤可使用本领域技术人员已知的反应条件和试剂完成。用于还原芳族硝基的实例包括，但不限于：如上文描述的溶解金属还原、催化氢化和酶反应。
本发明还提供式VIIb-1的化合物及其盐和溶剂合物。
当R2a为氢时，可环化所述式VIIb-1的化合物以提供由式VIIIb-1表示的苯并咪唑衍生物
其中Z、R2b、R2c、R10和X5如本文所定义。为提供所述苯并咪唑核结构的该环化步骤可按若干方式进行，如本文描述的方法A-E中的任一种。
本发明还提供了式VIIIb-1的化合物及其盐和溶剂合物。
当R2c为氢时，由式VIIIb-1表示的苯并咪唑任选地被分离或不经分离被直接转化为式Ib-1的化合物，这通过将所述式VIIIb-1的化合物与具有下式的化合物
任选地或者(i)在升高的温度和任选地在碱存在下反应，或者(ii)在金属系催化剂和碱存在下反应来进行，其中X1、X2和X6如本文所定义，以提供所述式Ib-1的化合物。可使用任何合适的金属系催化剂，大体如对方法1所描述的完成偶联反应。合适的催化剂包括，但不限于：铜系的和钯系的催化剂。合适的有机钯催化剂的说明性的实例包括，但不限于：Pd(OAc)2和Xantphos、Pd(OAc)2和DPE-phos、Pd2(dba)3和Xantphos、Pd2(dba)3和DPE-phos、四(三苯基膦)钯以及双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯。优选的催化剂包括有机钯催化剂例如Pd2(dba)3与Xantphos或DPE-phos结合，以及Pd(OAc)2与Xantphos或DPE-phos结合。
方法4：在又一实施方案中，本发明提供一种用于制备式Ib-2的化合物及它们的合成中间体及其盐和溶剂合物的方法(本文中称为方法4)，
其中R1、R2b、R10、X1、X2和X5如本文所定义。图4中所说明的方法4采用方法3所述的逐步氨基化路线，只是在该合成中的某点，将Z基转化为-COOR1基。例如：如图4中所示，式III-11或III-12的化合物(如方法3中描述的来制备)的Z基
III-11：A＝NR2R2a
III-12：A＝N3
可被转化为由式IV-21或IV-22表示的相应的酯衍生物
IV-21：A＝NR2R2a
IV-22：A＝N3
这通过在本领域技术人员熟知的反应条件下，任选地在活化所述Z基团与其中R1为如本文所定义的具有式R1OH的化合物反应的活化剂存在下，将所述式III-11或III-12的化合物与所述式R1OH的化合物反应来进行。适于本发明目的的活化剂包括，但不限于：(a)无机酸和有机酸；(b)能够将羧酸转化为酰基氯的试剂，其包括但不限于：卤化剂例如SOCl2或(COCl)2、氯甲酸烷基酯、氯甲酸芳基酯和酰基氯(例如三甲基乙酰氯)；(c)碳二亚胺，其包括但不限于：二环己基碳二亚胺(DCC)；(d)三烷基甲硅烷基卤化物，其包括但不限于：三甲基氯硅烷(Me3SiCl)；以及(e)二烷基偶氮二羧酸酯，例如但不限于偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)，其一般与膦试剂例如但不限于Ph3P联用。在特定实施方案中，可通过在三甲基氯硅烷存在下，将其中Z为COOH的式III-11或III-12的化合物与甲醇反应来将其转化为由式IV-21或IV-22表示的甲基酯衍生物。
接着将式IV-21或IV-22的化合物任选地在升高的温度与(i)含有或产生氨的试剂，(ii)除芳族胺以外的伯胺或仲胺或者(iii)释放能够接着转化为胺的基团的试剂反应，以提供其中A为-NR2bR2c或N3的式Vb-21的化合物；或者任选地在升高的温度下，将所述式IV-21或IV-22的化合物与(iv)金属叠氮化物反应，以提供其中A为-NR2bR2c或N3的式Vb-22的化合物，
Vb-21：B＝NR2bR2c
Vb-22：B＝N3
其中R1、R2b、R2c，R10、X1、X2和X5如本文所定义。可在从-20℃至200℃范围内的温度，在任何合适的有机或无机溶剂中进行该反应。典型地，该反应在从约30至130℃范围内的升高的温度，更优选地在50至95℃之间的温度进行。例如：在一个实施方案中，可通过在有机溶剂(例如但不限于：四氢呋喃、二噁烷或N-甲基吡咯烷)中，在升高的温度和在微压(例如：在1-5巴之间)的氨下，将式IV-21或IV-22的化合物与氨水反应得到式Vb-21的化合物。
本发明还包括Vb-21和Vb-22的化合物。在一个特定实施方案中，R1为C1-C10烷基。在另一实施方案中，R1为甲基。根据一个实施方案，所述式Vb-21的化合物为2，4-二氨基-3-氟-5-硝基苯甲酸酯。在特定实施方案中，所述式Vb-21的化合物为2，4-二氨基-3-氟-5-硝基苯甲酸甲酯。
继续参照图4，可采用由式Vb-21或Vb-22表示的羧酸酯通过下述方法制备式Ib-2的化合物，所述方法包括：
(i)采用本领域已知的反应条件(例如对方法1描述的那些)还原式Vb-21或Vb-22的化合物，以提供由式VIIb-2表示的化合物
其中当式Vb-21或Vb-22的A和/或B为-NH-苄基、-NHOR1、-NHNHR1或N3时，则式VIIb-2的R2和R2a和/或R2b和R2b分别为氢；
(ii)当R2a为氢时，使用例如但不限于本文描述的方法A-E中的任一方法环化所述式VIIb-2的化合物，以提供式VIIIb-2的化合物
其中R1、R2、R2b、R2c、R10和X5如本文所定义；且
(iii)当R2c为氢时，将所述式VIIIb-2的化合物与具有下式的试剂偶联，
其中X1、X2和X6如本文所定义，所述偶联使用例如那些对方法1描述的反应条件，任选地或者(i)在升高的温度和任选地在碱存在下进行，或者(ii)在金属系催化剂和碱存在下进行，以提供所述式Ib-2的化合物。
根据本发明的一个实施方案，一种用于将式VIIIb-2的化合物转化为式Ib-2的化合物的方法包括在适当的溶剂中，在合适的金属系催化剂和碱存在下，所述式VIIIa-1的化合物与芳基卤之间的偶联反应。在一个实施方案中，所述芳基卤具有下式，
其中X1、X2和X6如本文所定义。所述偶联反应通常可如方法1描述的进行。如方法4中描述的从式Vb-2的化合物制备式VIIIb-2的化合物可按一锅方式或逐步方式制备。
虽然如图4中说明的方法4表明了在从式III-11或III-12的化合物制备式IV-21或IV-22的化合物期间，所述Z基向-COOR1基的转化，但要理解，为便于解释，图4仅表明了方法4的若干实施方案中的一种。换句话说，可将所述Z基团方法4的过程中的任何点转化为-COOR1。
本发明还提供了式VIIb-2和VIIIb-2的化合物及其盐和溶剂合物。
本发明的又一实施方案提供了用于制备由式Ic-1表示的N-1苯并咪唑化合物及它们的合成中间体及其盐和溶剂合物的方法(本文中称为方法5)，
其中Z、R2b、X1、X2和X5如本文所定义且R2不为氢，所述方法包括：
环化如方法3中描述制备的式VIIb-1的化合物，
其中R2a为氢且Z、R2b、R2c和X5如本文所定义，以提供式XIb-1的化合物
其中Z、R2、R2b、R2c、R10和X5如本文所定义；且
当R2c为氢时，将所述式XIb-1的化合物与具有下式的试剂偶联，
其中X1、X2和X6如本文所定义，所述偶联任选地或者(i)在升高的温度和任选地在碱存在下进行，或者(ii)在金属系催化剂和碱存在下进行，以提供所述式Ic-1的化合物。
对于制备通式Ia-1、Ib-1和Ic-1的化合物，本发明的方法1-5提供了许多优于传统方法的明显优点。例如：与传统方法相比，本发明的方法以更高收率提供通式Ia-1、Ib-1和Ic-1的化合物。此外，本发明提供区域选择性和化学选择性环化式VIIa-1和VIIb-1的化合物的方法，以分别提供式VIIIa-1和VIIIb-1的苯并咪唑。而且，本发明的方法比传统方法更可靠和适于苯并咪唑的大规模合成。例如：根据本发明的方法将式VIIa-1或VIIb-1的化合物分别转化为式VIIIa-1或VIIIb-1的化合物，比现有技术中用于合成苯并咪唑环系统的方法产生少得多的毒性副产物，且为更有效的方法。本发明的合成方法是选择性的且可按高收率制备本发明的化合物，因此提供了工业价值。此外，可从三卤代苯甲酸以相对少数目的步骤合成由式VIIIa-1、VIIIb-1、Ia-1、Ib-1和Ic-1表示的苯并咪唑衍生物。
苯并咪唑环化
如所说明的，本发明的方法1-5的任一方法中将式VIIa-1、VIIa-2、VIIb-1和VIIb-2的化合物环化以提供苯并咪唑核结构可按几种方式进行。几种方法，即：方法A-E，在下文被描述并在图6-10中被说明。虽然为便于理解，方法A-E专门描述了关于式VIIb-1的化合物的环化，但要理解，环化方法A-E同样适用于式VIIa-1、VIIa-2和VIIb-2的化合物的环化。根据使用的试剂和在式VIIa-1、VIIa-2、VIIb-1和VIIb-2的化合物上的特定Ra和R2a取代基，所述环化方法将提供N-3苯并咪唑衍生物或者N-1苯并咪唑衍生物。
方法A：根据如图6所示的环化方法A，可将其中R2和R2a为氢的式VIIb-1的化合物环化为由式VIIIb-1表示的相应的苯并咪唑互变异构体(即：其中R10为氢)
所述环化根据“一锅”方法进行，所述方法包括：在本领域技术人员已知的合适的条件下将式VIIb-1的化合物与(i)甲酸任选地在另一种酸存在下反应，或者与(ii)甲酸衍生物在酸存在下反应。如本文使用的，术语“甲酸衍生物”包括，但不限于：甲酸的酯，例如但不限于：原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯和乙酸甲脒。例如：在一个实施方案中，当式VIIb-1的化合物(其中Z为CO2Me且R2和R2a为H)在THF溶液中与原甲酸三甲酯和硫酸反应时，其被以非常高的收率转化为式VIIIb-1的化合物(其中Z为CO2Me)。
方法B：根据如图7所示的方法B，可通过多步骤方法将其中R2a为氢且R2不为氢的式VIIb-1的化合物环化为由式VIIIb-1表示的相应的N-3苯并咪唑，所述转化用(i)甲酸任选地在另一种酸存在下处理，用(ii)甲酸衍生物(例如甲酸酯如原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯或乙酸甲脒)在酸存在下处理，或者用(iii)甲醛或甲醛衍生物在酸存在下处理，以提供由式XIb-1表示的中间体N-1苯并咪唑化合物。如本文使用的，术语“甲醛衍生物”包括，但不限于：二烷氧基甲烷如二乙氧基甲烷和二甲氧基甲烷。
式XIb-1的化合物的烷基化提供了由式XIIb-1的化合物表示的苯并咪唑盐离子。从式XIIb-1的化合物除去N-1取代基(即：R2取代基)提供了由式VIIIb-1表示的N-3苯并咪唑化合物，其可经历如方法1中描述的芳基化反应以提供由式Ib-1表示的N-3苯并咪唑化合物。
除去N-1取代基苯并咪唑的方法是本领域技术人员熟知的，且所需的试剂和反应条件取决于R2基的性质。例如：当式XIIb-1的化合物的R2基为取代或未取代的苄基、烯丙基或其中R6为苄基的COOR6时，可通过氢化实现R2基的除去。也可通过在有机金属催化剂例如Rh(PPh3)3Cl(也称为威尔金森催化剂)存在下，加热式XIIb-1的化合物，除去N-1烯丙基取代基。
方法C：如图8所示的环化方法C提供了选择性和直接地将其中R2和R2a为氢的式VIIb-1的化合物转化为由式VIIIb-1表示的其中R10为甲基的N-3苯并咪唑衍生物的“一锅”方法
方法C包括在酸存在下用(i)两当量或更多当量的甲醛或甲醛衍生物处理式VIIb-1的化合物。合适的甲醛衍生物包括，但不限于：二烷氧基甲烷如二乙氧基甲烷和二甲氧基甲烷。用于本发明的目的的合适的酸包括无机酸(如：硫酸、HCl、HBr)、磺酸(甲磺酸、甲苯磺酸等)和羧酸如甲酸或乙酸。在一个非限制性的实施方案中，在酸例如甲苯磺酸存在下，在含一些水和二乙氧基甲烷或二甲氧基甲烷的乙腈中进行该反应。该反应以完全的区域选择性有利地进行，以提供由式VIIIb-1表示的N-3甲基苯并咪唑。该方法的另一有利特征是甲醛看似不与由式VIIIb-1表示的化合物的Z基团的邻位氨基反应。此外，反应条件避免了作为副产物的双氯甲基醚的生成。这种副产物是一种致癌剂，非常不期望其在工业规模上生成。
方法D：根据另一实施方案，如图9中所示，可按逐步的方式从式VIIb-1的化合物制备由式VIIIb-1表示的其中R10不为氢的N-3苯并咪唑衍生物。更具体地，方法D包括用合适的酰化剂例如但不限于：甲酸、酸酐(例如乙酸酐)、酰基卤(例如乙酰氯)或酯(例如三氟乙基甲酸酯)处理其中R2和R2a为氢的式VIIb-1的化合物，以提供由式IXb表示的中间体化合物
其中Z、R2、R2a和X5如本文所定义且R10a为H、C1-C10烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基或杂环基烷基，其中所述烷基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基和杂环基烷基部分任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、-NR6R7和-OR8的基团取代。
接着还原所述式IXb的化合物的酰胺基以提供由式Xb表示的中间体化合物
合适的还原剂包括但不限于：在适当的溶剂如THF中的硼烷型还原剂(如：BH3·THF)。可选地，可通过将所述式VIIb-1的化合物与式R10aCH2X的烷化剂反应得到式Xb的化合物，其中X为离去基团，如Cl、Br、I、OMs、OTs、OTf等。烷化剂的实例包括卤代烷例如碘乙烷。将式Xb的化合物环化，以提供其中R10不为氢的由式VIIIb-1表示的苯并咪唑
所述环化如下完成：在本领域技术人员已知的适当条件下将式Xb的化合物与(i)甲酸任选地在另一种酸存在下反应，或者与(ii)甲酸衍生物(如甲酸的酯，例如但不限于：原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯和乙酸甲脒)在酸存在下反应，以提供式VIIIb-1的化合物。可如方法1中描述的，将式VIIIb-1的化合物与芳基卤反应，以提供式Ib-1的N-3苯并咪唑衍生物。
方法E：在如图10所示的另一多步环化方法(本文中称为方法E)中，可通过逐步的方法将其中R2a为氢且R2不为氢的式VIIb-1的化合物环化为式VIIIb-1的相应的苯并咪唑化合物，其中R10不为氢，所述方法包括：
(a)将式VIIb-1的化合物
与合适的酰化剂反应，以提供式IXb的化合物
其中Z、R2、R2a和X5如本文所定义且R10a为H、C1-C10烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基或杂环基烷基，其中所述烷基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基和杂环基烷基部分任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C3-C6杂环烷基、-NR6R7和-OR8的基团取代；
(b)还原所述式IXb的化合物的酰胺基以提供式Xb的化合物
其中Z、R2、R2a、R2b、R2c、R10a和X5如本文所定义；
(c)将所述式Xb的化合物与(i)甲酸任选地在另一种酸存在下反应，或者与(ii)甲酸衍生物(如甲酸的酯，例如但不限于：原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯和乙酸甲脒)在酸存在下反应，以提供所述式XIIb-1的化合物
其中Z、R2、R2b、R2c、R10和X5如本文所定义；和
使用例如那些描述于方法B中的方法除去所述R2基团，以提供式VIIIb-1的N-3苯并咪唑化合物。可如方法1中所述将式VIIIb-1的化合物与芳基卤反应以提供式Ib-1和N-3苯并咪唑衍生物。可选地，根据方法E的另一实施方案，可通过将VIIb-1与式R10aCH2L的烷化剂反应来得到式Xb的化合物，其中L为离去基团，如Cl、Br、I、OMs、OTs、OTf等。
对于制备苯并咪唑衍生物，本发明的上述环化方法A-E提供相对于传统方法而言的几个优点。首先，仅有很少的将二氨基芳基化合物转化为苯并咪唑的文献实例(参见例如：G.P.Ellis，R.T.Jones，J.Chem.Soc.，Perkin 1，1974，903；G.T.Morgan，W.A.P.Challenor，J.Chem.Soc.Trans.，1921，1537；N.S.Zefirov，G.A.Sereda，V.P.Volkov，S.E.Tkachenko，N.V.Zyk，ECHET98：Electronic Conference onHeterocyclic Chemistry，(1988)406-408；V.Milata，D.Ilavsky，Organic Proc.And Prep.Int.，(1993)，25：703-704)，但是，所报导的实例均没有涉及例如那些本发明的方法中包括的高度取代的底物。此外，在许多文献实例中，区域选择性是不确定的(G.T.Morgan，W.A.P.Challenor，J.Chem.Soc.Trans.，1921，1537)，且本发明之前的方法中均没有使用在芳环上具有第三个氨基取代基的底物，其有可能与甲醛反应，导致形成其他产物。而且，本发明的方法更适于工业应用，因为它使用比传统方法中使用的HCl/HCHO试剂混合物毒性更低的试剂，因此不产生例如二氯甲醚的有毒副产物。
如本文使用的，术语“C1-C10烷基”和“烷基”是指具有一至十个碳原子的饱和直链或支链的一价烃基，其中所述烷基可任选地被下述一个或多个取代基独立地取代。烷基的实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基、庚基、辛基等。
术语“C2-C10烯基”和“烯基”是指具有二至十个碳原子且至少有一个双键的直链或支链的一价烃基，包括但不限于：乙烯基、丙烯基、1-丁-3-烯基、1-戊-3-烯基、1-己-5-烯基等，其中所述烯基可任选地被一个或多个本文描述的取代基独立地取代，并包括具有“顺式”和“反式”取向或可选地“E”或“Z”取向的基团。
术语“C2-C10炔基”和“炔基”是指含有至少一个叁键的二至十二个碳原子的直链或支链的一价烃基。实例包括但不限于：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔-2-基等，其中所述炔基可任选地被一个或多个本文描述的取代基独立地取代。
术语“碳环”、“碳环基”、“环烷基”或“C3-C10环烷基”是指具有从三至十个碳原子的饱和或部分不饱和的环状烃基。术语“环烷基”包括单环和多环的(如：双环和三环)环烷基结构，其中所述多环结构任选地包括稠合至饱和的或部分不饱和的环烷基环或杂环烷基环或芳基环或杂芳基环的饱和的或部分不饱和的环烷基。环烷基的实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。所述环烷基可任选地在一个多个可取代的位置被不同基团独立地取代。例如：这样的环烷基可任选地被一个或多个独立地选自如C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、单(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基的基团取代。
术语“杂烷基”是指一至十二个碳原子的饱和直链或支链的，其中至少一个碳原子被选自N、O或S的杂原子替代的一价烃基，且其中所述基团可为碳基团或杂原子基团(即：所述杂原子可出现在所述基团的中间或末端)。所述杂烷基可任选地被一个或多个本文描述的取代基独立地取代。术语“杂烷基”包括烷氧基和杂烷氧基。
术语“杂环烷基”、“杂环”或“杂环基”是指3至8个环原子的饱和或部分不饱和的碳环基，其中至少一个环原子是选自氮、氧和硫的杂原子，其余环原子为C，其中一个或多个环原子可任选地被一个或多个下文描述的取代基独立地取代。所述基团可为碳基团或杂原子基团。该术语还包括双环或三环稠合环系，其包括稠合一个或多个碳环或杂环的杂环。“杂环烷基”还包括其中杂环基与芳环或杂芳环稠合的杂环基。杂环烷基环的实例包括但不限于：吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代、噻噁烷基、哌嗪基、高哌嗪基(homopiperazinyl)、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基(thietanyl)、高哌啶基(homopiperidinyl)、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基(thiepanyl)、氧杂氮杂基(oxazepinyl)、二氮杂基、硫杂氮杂基(thiazepinyl)、1，2，3，6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1，3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫杂环戊烷基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、氮杂双环[2.2.2]己烷基、3H-吲哚基和喹嗪基。螺环基也包括在该定义的范围内。上述基团在衍生自上文列出的基团时，在可能的情况下可为C连接或N连接的。例如：从吡咯衍生的基团可为吡咯-1-基(N连接)或吡咯-3-基(C连接)。此外，从咪唑衍生的基团可为咪唑-1-基(N连接)或咪唑-3-基(C连接)。其中2个环碳原子被氧代(＝O)基取代的杂环基的实例是1，1-二氧代硫代吗啉基。本文的杂环基为未取代的或按照说明为在一个或多个可取代的位置被不同基团取代的。例如：这样的杂环基可任选地被一个或多个独立地选自例如C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、氰基、硝基、氨基、单(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、氨基(C1-C6)烷基、单(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基或二(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基的基团取代。
术语“芳基”是指具有单环(如：苯基)、多环(如：联苯基)或多个稠环的一价芳族碳环基，其中所述多个稠环至少一个为芳族的(例如：1，2，3，4-四氢萘基、萘基)，其任选地被例如卤素、低级烷基、低级烷氧基、三氟甲基、芳基、杂芳基和羟基单取代、二取代或三取代。
术语“杂芳基”是指5-、6-或7-元环的一价芳基，其包括含有至少一个且上至四个选自氮、氧或硫的杂原子的5-10个碳原子的稠环系统(其至少一个为芳香性的)。杂芳基的实例为吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、2，3-二氮杂萘基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋吡啶基。螺环基也包括在该定义的范围内。杂芳基任选地被卤素、羟基、氰基、硝基、叠氮基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基和C3-C6杂环烷基单取代、二取代或三取代。
术语“芳基烷基”表示被一个或多个(如上文所定义的)芳基取代的(也如上文所定义的)烷基。更优选的芳基烷基为芳基-C1-3-烷基。实例包括苄基、苯乙基等。
术语“杂芳基烷基”表示被一个或多个(如上文所定义的)杂芳基取代的(也如上文所定义的)烷基。更优选的杂芳基烷基为5-或6-元杂芳基-C1-3-烷基。实例包括噁唑基甲基、吡啶基乙基等。
术语“杂环基烷基”表示被一个或多个(如上文所定义的)杂环基取代的(也如上文所定义的)烷基。更优选的杂环基烷基为5-或6-元杂环基-C1-3-烷基。实例包括四氢吡喃基甲基。
术语“环烷基烷基”表示被一个或多个(如上文所定义的)环烷基取代的(也如上文所定义的)烷基。更优选的杂环基为5-或6-元环烷基-C1-3-烷基。实例包括环丙基甲基。
术语“Me”表示甲基，“Et”表示乙基，“Bu”表示丁基且“Ac”表示乙酰基。
术语“卤素”代表氟、溴、氯和碘。
通常，本发明的任何化合物的各种基团或官能团可任选地被一个或多个取代基取代。适于本发明目的的合适的取代基的实例包括但不限于：氧代(条件是它不在芳基或杂芳基上)、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、叠氮基、-OR′、-NR′SO2R′、-SO2NR′R″、-C(O)R′、-C(O)OR′、-OC(O)R′、-NR′C(O)O R′、-NR′C(O)R″、-C(O)NR′R″、-SR′、-S(O)R′、-SO2R′、-NR′R″、-NR′C(O)NR″R、-NR′C(NCN)NR″R、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中R′、R″、R和R′独立地为低级烷基、低级烯基或低级炔基。
要理解，当接连使用两个或更多个基团来定义连接在结构上的取代基时，第一个命名的基团被认为是末端的，最后命名的基团被认为是与正在讨论的结构连接。因此，例如基团芳基烷基是通过烷基与正在讨论的结构连接的。
根据本发明的方法制备的某些化合物可作为两种或更多种互变异构形式存在。所述化合物的互变异构形式可经由例如烯醇化/去烯醇化等方式互变。因此，本发明包括制备其中R10为氢的式Ia-1、Ib-1、VIIIa-1和VIIIb-1的化合物的全部互变异构形式。
本发明还包括式Ia-1、Ib-1、Ic-1、III、VI、VIIa-1、VIIb-1、VIIIa-1、VIIIb-1、XIa和XIb的化合物
其中Z、R1、R2、R2a、R2b、R2c、R10、X1、X2、X3、X5、A和B如本文所定义。在某些实施方案中，Z为-C(＝O)NR6R7。在某些实施方案中，R8为任选地被OH、O-(C1-C6-烷基)或-O-(C1-C10-烯基)取代的C1-C10烷基。在某些实施方案中，R8为-(CH2)2-OH。在特定实施方案中，Z为-C(＝O)NH(CH2)2-OH。在其他实施方案中，Z为-COOR1且R1为C1-C10烷基。在特定实施方案中，R1为甲基。
在某些实施方案中，X5为卤素。在特定实施方案中，X5为F。在某些实施方案中，X1为H或卤素且X2为烷基或卤素。在某些实施方案中，X1为Br且X2为Cl。
在某些实施方案中，R10为C1-C10烷基。在特定实施方案中，R10为甲基。在某些实施方案中，R2、R2a、R2b和R2c为氢.
本发明还包括式Ia-1、Ib-1、Ic-1、III、VI、VIIa-1、VIIb-1、VIIIa-1、VIIIb-1、XIa和XIb的化合物的溶剂合物。术语“溶剂合物”是指本发明的化合物与一个或多个溶剂分子的聚集体。
本发明还包括式Ia-1、Ib-1、Ic-1、III、VI、VIIa-1、VIIb-1、VIIIa-1、VIIIb-1、XIa和XIb的化合物的盐。换句话说，本发明的化合物可能具有足够酸性的官能团、足够碱性的官能团或者两种官能团，并相应地与任意的许多无机碱或有机碱，以及无机酸和有机酸反应以形成盐。盐的实例包括那些通过将本发明的化合物与无机酸或有机酸或无机碱反应所制备的盐，这样的盐包括亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟丁酸盐、羟乙酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和扁桃酸盐。因为本发明的单个化合物可能包括超过一个的酸性或碱性基团，所以在单个化合物中，本发明的化合物可包括单、二或三盐。
如果本发明的化合物为碱，可通过本领域可用的任何合适的方法制备期望的盐，例如：用酸性化合物处理游离碱，特别地用无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或者用有机酸如乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸，吡喃糖苷基酸(pyranosidyl acid)如葡糖醛酸或半乳糖醛酸，α-羟基酸如柠檬酸或酒石酸，氨基酸如天冬氨酸或谷氨酸，芳族酸如苯甲酸或肉桂酸，磺酸如对甲苯磺酸或乙磺酸等等进行处理。
如果本发明的化合物为酸，可通过任何合适的方法(例如用无机或有机碱处理该游离酸)来制备期望的盐。优选的无机盐是与例如锂、钠、钾、钡和钙的碱金属和碱土金属形成的盐。优选的有机碱盐包括，例如：铵、二苄基铵、苄基铵、2-羟基乙基铵、双(2-羟基乙基)铵、苯基乙基苄基胺、二苄基乙二胺等盐。酸性基团的其他盐可包括例如：那些与普鲁卡因、奎宁和N-甲基葡糖胺形成的盐，以及与碱性氨基酸例如甘氨酸、鸟氨酸、组氨酸、苯基甘氨酸、赖氨酸和精氨酸形成的盐。
可通过使用如本文描述的反应路线和合成路线，采用本领域可用的技术，使用易于得到或可用本领域已知的方法合成的原料来制备本发明的化合物。.
本发明包括的本发明的典型化合物包括，但不限于：实施例的化合物及其酸加成盐或碱加成盐。下文提出的实施例意在说明本发明的特定实施方案，而非意在以任何方式限制说明书或权利要求的范围。
实施例
下文提供的实施例和制备进一步说明和例证了本发明的化合物及制备这样的化合物的方法。要理解，本发明的范围不以任何方式被下列实施例及制备的范围所限制。本领域技术人员会认识到描述的化学反应可容易地适于制备许多本发明的其他MEK抑制剂，用于制备本发明的化合物的可选的方法被认为在本发明的范围内。例如：可通过对于本领域技术人员显而易见的修饰(如通过适当保护干扰基团、通过使用本领域已知的其他合适的试剂而不是那些描述过的和/或通过反应条件的常规修饰)成功地进行本发明的非举例的化合物的合成。可选地，本文公开的或本领域已知的其他反应会认作对于制备本发明的其他化合物具有适用性。
在下文描述的实施例中，除非另有说明，所有温度以摄氏度提出。从商品供应商如Aldrich Chemical Company、Lancaster、TCI或Maybridge购买试剂，不经进一步纯化使用，另有说明的除外。从Aldrich购买确保密封瓶(Sure seal bottle)装的四氢呋喃(THF)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷、甲苯、二噁烷和1，2-二氟乙烷，并原样使用。
下文阐明的反应通常在无水溶剂中，在氮气或氩气的正压下或用干燥管(另有说明除外)完成，且反应瓶一般配有用于经由注射器将底物和试剂引入的橡胶隔片。玻璃器皿被烘干或加热干燥。
在Varian仪器上在400MHz操作记录1H-NMR谱。作为CDCl3或d6DMSO溶液(以ppm报导)获得1H-NMR谱。当需要时，使用其他NMR溶剂。当报导峰的多重性时，使用下列缩写：s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)、dd(两个双峰)、dt(两个三重峰)。当给出耦合常数时，以赫兹(Hz)报导。
实施例1
6-(4-溴-2-氯苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸的合成
步骤1：2，3，4-三氟-5-硝基苯甲酸(2)：将发烟HNO390％(549.0g，经90％重量校正为7.84mol，1.26当量)经18分钟伴随搅拌加至2.0L(3.35kg)浓H2SO4中。接着，冰浴中经一小时将HNO3溶液加至在第二个烧瓶中的3.3L(5.85kg)浓H2SO4中的2，3，4-三氟苯甲酸(1094g，6.21mol，1当量)的混合物中。一完成加入，就将反应混合物升温至室温。5小时后，通过HPLC确定反应完成并将该反应混合物(褐色溶液)经10分钟倾至机械搅拌的10.6kg蒸馏水和11.8kg冰的混合物中。将该黄色浆液冷却至14℃，搅拌2小时并接着过滤。用4.0L蒸馏水并接着用5L庚烷清洗滤饼。将该湿饼烘干过夜。接着在16L蒸馏水(9vol.)中搅拌该粗制固体、过滤并在55℃高真空烘干过夜以得到1035.9g(75％)的化合物2，为淡黄色固体。HPLC为98a％(220nm)和100％(254nm)。1H NMR(400MHz，d6DMSO)δ8.44(1H，清晰的dt，J 1.9，7，Ar-H)；19F NMR(376MHz，d6DMSO)δ-153.9，-131.5，-120.9。13C NMR(100MHz，d6DMSO)δ117(C，m)，124(CH，b s)，134(C，s)，141(C-F，dt，J251，10)，148(C-F，dd，J265，13)，154(C-F，dd，J 265，10)，163(COOH)。IRvmax/cm-13108(br)，1712，1555，1345，1082。MS APCI(-)m/z 220(M-1)被检测到。
步骤2：4-氨基-2，3-二氟-5-硝基苯甲酸(3)：向在400mL蒸馏水中的2，3，4-三氟-5-硝基苯甲酸(2)(167.2g，0.756mol，1当量)混合物中加入浓氢氧化铵(28％NH3溶液；340g，380mL，4.23mol，5.6当量)，确保内温在2-2.5小时间低于6.0℃。将该混合物搅拌50分钟并接着升温至室温，保持3-4小时。当通过HPLC确定反应完成＞90％时，将该混合物在冰水浴中冷却并接着滴加浓HCl(350mL)来调节pH＝2。冰浴冷却下搅拌该浆液1小时并接着过滤。用1L蒸馏水，接着用350mLMTBE清洗滤饼。将该滤饼在48℃烘干过夜，得到134.9g黄色固体。HPLC为83.6a％(220nm)和96.96a％(254nm)。用旋转蒸发仪浓缩MTBE滤液，并抽吸整夜以得到9.9g第二份产物，为黄色固体：HPLC为81.1a％(220nm)和95.40a％(254nm)。4-氨基-2，3-二氟-5-硝基苯甲酸的总收率为(3)144.8g(88％)。1H NMR(400MHz，d6DMSO)δ8.0(2H，br s，NH2)，8.42(1H，dd，J 1.5，7.6，Ar-H)；19F NMR(376MHz，d6DMSO)δ-153.9，-129.0。13C NMR(100MHz，d6DMSO)δ106(C，d，J10)，126(CH)，128(C)，140(C-F，dd，J241，16)，140.8(C，dd，J 12，4)，153(C-F，dd，J263，11)，164(COOH)。IR vmax/cm-1 3494，3383，1697，1641，1280。MS APCI(-)m/z217(M-1)被检测到。
步骤4：4-氨基-2，3-二氟-5-硝基苯甲酸甲酯(4)：经5分钟，将TMSCl(132g，1.21mol，2.0当量)加至在25mL MeOH中的4-氨基-2，3-二氟-5-硝基苯甲酸(132.3g，0.607mol，1当量)浆液中。加热回流该混合物15小时。当由HPLC确定反应完成时，将该反应混合物在冰水浴中冷却45分钟。接着过滤该反应混合物并用65mLMeOH洗涤滤饼。在高真空下于55℃干燥湿饼过夜，得到128.8g(92％)4-氨基-2，3-二氟-5-硝基苯甲酸甲酯(4)。HPLC为97.9a％(220nm)和99.2a％(254nm)。1H NMR(400MHz，d6DMSO)δ3.84(3H，s，OMe)，8.1(2H，br s，NH2)，8.43(1H，清晰的dd，J 1.9，7.2，Ar-H)。19F NMR(376MHz，d6DMSO)δ-153.6，-129.2。13CNMR(100MHz，d6DMSO)δ52(CH3O)，105(C，d，J 10)，125(CH，t，J 2.7，)，128(CH，d，J 5)，140(C-F，dd，J 244，15，)，141(C，dd，J 14，5)，152(C-F，dd，J 263，11)，162(COO，t，J 3)。IR vmax/cm-1 3433，3322，1699，1637，1548，1342，1234。MS APCI(-)m/z 231(M-1)被检测到。
步骤5：2，4-二氨基-3-氟-5-硝基苯甲酸甲酯(5)：在250mL玻璃压力容器中，向在1，4-二噁烷(165mL，1.93moles)中的4-氨基-2，3-二氟-5-硝基苯甲酸甲酯(4)(33.0g，142.15mmol)的搅拌溶液中加入氨的水溶液(39g，711mmol，42.9mL，16.5M)。接着在浴温79至105℃间的浸浴(immersion bath)中加热该器皿，持续80分钟，在该时间中，内部压力在0.2至2.7间变化。接着缓慢释放压力并用水(330mL，10vol)处理混合物。将得到的悬浮液搅拌20分钟，接着真空过滤并用水(33mL，1vol)洗涤固体。吸干该固体，接着在真空烘箱中于50℃干燥，以提供作为黄色固体的2，4-二氨基-3-氟-5-硝基苯甲酸甲酯(5)(32.6g，收率92％)。1H NMR(500MHz，d6DMSO)δ3.83，(3H，s，OMe)，7.20(2H，br，NH2)，7.37(2H，br，NH2)，8.47(1H，s，Ar-H)。13C NMR(100MHz，d6DMSO)δ52(CH3)，101(C)，122(C)，126(CH)，134(C)，137(C)，142(C)，166(C＝O)。vmax/cm-13474，3358，1697，1633，1528，1435，1317，1285。
步骤6：6-氨基-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(6)：氮气吹洗的氢化容器装有钯炭(5.53g，1.30mmol)，并加入在四氢呋喃(1.3L)15.98中的2，4-二氨基-3-氟-5-硝基苯甲酸甲酯(5)(100g，419mmol)溶液，接着加入甲醇(700mL)。再搅拌混合物，用氮气吹洗并加热至55℃。然后当该系统用氢气(4bar)吹洗时暂停搅拌，再在750rpm重新开始搅拌。6.75小时后，不再观察到氢气被吸收，且29.1L的氢气已被吸收。接着用氮气吹洗该系统并使之冷却至20℃。HPLC分析指示所有原料已反应且期望的三胺产物的溶液收率大约96％。接着使用Whatman 1μ在线过滤器(in-line filter)过滤该混合物以除去催化剂并用四氢呋喃(400mL)洗涤该系统。接着蒸馏出溶剂至收集到1400mL的总量。向该混合物中加入乙腈(1.0L)，再通过蒸馏除去溶剂(1L)，然后再加入两个500mL等份的乙腈，每次加入后通过蒸馏除去溶剂(2×500mL)。
在上述溶剂交换操作后，将该搅拌混合物冷却至60℃并缓慢加入在乙腈(175mL)中的对甲苯磺酸一水合物(87.7g，461mmol)溶液和水(7.6mL，419mmol)，接着加入二乙氧基甲烷(95.98g，921.59mmol)。3小时后，HPLC分析指示反应不完全，将温度升至65℃再反应1小时，该时间后HPLC分析指示反应完全。经10分钟加入吡啶(66.3g，838mmol)，经大约30分钟将反应混合物冷却至20℃并在保持在此温度2.5小时。接着过滤得到的浆液并用乙腈(2×200mL)洗涤，然后在真空烘箱中在45℃干燥，以提供73.65g的6-氨基-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(6)，为浅褐色固体(分析95.3％)，收率在100％，75％。1H NMR(400MHz，d6DMSO)δ3.79(3H，s，NMe)，3.87，(3H，s，OMe)，6.04(2H，br，NH2)，7.82(1H，s，ArH)，8.23(1H，s，Ar-H)。13C NMR(100MHz，d6DMSO)δ33(NCH3)，52(OMe)，110(CH，d J 5)，111(C，d J4)，124(C，d J 5)，125(C，d J 14)，136(C，d J 11)，137(CF，d J 242)，145(CH)，167(C＝O)。vmax/cm-13455，3283，3166，3096，2950，2361，2342，1689，1608，1228。MS APCI(+)m/z 224(M+1)被检测到。
步骤7：6-(4-溴-2-氯苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(Na盐)(7)：在50℃，氮气下，将无水苯甲醚(76mL)中的Xantphos(1.20g，2.05mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(1.26g，1.37mmol)的混合物搅拌30分钟，以提供为橙-褐色溶液的催化剂。
氮气下，向在无水苯甲醚(76mL)中的6-氨基-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(6)(8.00g，34.16mmol)和碳酸铯(22.48g，68.31mmol)的搅拌混合物中加入4-溴-2-氯碘苯(1.60g，1.10当量，4.88mmol)。接着将如上制备的预制的催化剂加入该混合物中以得到深棕色悬浮液，将其在100±2℃加热，以350rpm搅拌。通过HPLC分析监测反应。在41小时后，没有剩下6-氨基-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(6)。将反应混合物冷却至约80℃并加入1M硫酸(40.99mL 40.99mmol)。10分钟后观察到气体放出，控制加入速率至适度冒泡。在结束加入时，pH在7和8之间。接着加入另外的硫酸(1M，10.25mL，10.25mmol)以得到pH为0的流动浆液。用苯甲醚(20mL)稀释该混合物并加入Celatom FW-14过滤剂(filteragent)。接着在约80℃经由Celatom FW-14过滤剂的湿水垫过滤，用苯甲醚(1×40mL+3×20mL)洗涤滤饼，接着用水(10mL)洗涤。分离出下部水层并弃去，用10％NaCl水溶液(2×40mL)洗涤有机层。将其加至在甲醇(24mL)中的氢氧化钠(5.46g，68.3mmol)并将该混合物在65℃加热，伴随搅拌。17.5小时后，HPLC指示酯完全水解，将浆液冷却至15℃，然后在烧结漏斗(sinter)上过滤。用水(4×24mL)、MTBE(24mL)和乙腈(2×25mL)洗涤固体并接着在真空烘箱中于45℃干燥，以得到11.07g的6-(4-溴-2-氯苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(7)，为细的浅褐色固体(由1H NMR分析为93.7％)，实际重10.37g(收率72.2％)。1H NMR(400MHz，d6DMSO)δ3.85(3H，s，NMe)，6.53(1H，dd，J 9，7，Ar-H)，7.27(1H，dd，J 9，2.5，Ar-H)，7.56(1H，d，J 9，Ar-H)，7.97(1H，s，Ar-H)，8.20(1H，s，Ar-H)，11.5(1H，s，CO2H)。13C NMR(100MHz，d6DMSO)δ31(CH3)，108(CH，d，J 2)，109(CH)，117(C，d，J 6)，122(C)，124(C，d，J 7)，127(C)，130(C)，131(C)，132(C，d，J9)，133(C，d，J 11)，141(C)，145(CF，d，J252)，146(CH)，170(C＝O)。
实施例1A
6-(4-溴-2-氯苯基氧基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸钠盐的合成
步骤1：2，3，4-三氟-5-硝基苯甲酸(2)：在23℃，经75分钟，向存硫酸(96wt％；194L)和六甲基二硅醚(6.5Kg，40Mol)中的2，3，4-三氟苯甲酸(70Kg，398Mol)的搅拌溶液中加入硫酸(96wt％)和硝酸(98wt％)的1∶1的混合物(总重70.1Kg)。在加入期间，将反应混合物的温度保持在15至25℃之间。将该混合物再搅拌5小时，接着倾至冰上(700Kg)，保持冰混合物的温度低于0℃。用水(35L)清洗硝化反应器至终止反应器(quench reactor)中，在0℃将得到的混合物搅拌2小时，接着离心分离。用冷水(350L)洗涤得到的湿饼，接着在水(280L)中悬浮该固体并在0℃搅拌2小时。再离心该悬浮液并用冷水(210L)洗涤滤饼，然后在真空烘箱中于45℃干燥2天，得到2，3，4-三氟-5-硝基苯甲酸(69.4Kg，收率74.3％)。1H NMR(400MHz，d6DMSO)δ8.44(1H，清晰的dt，J2，7，Ar-H).19F NMR(376MHz，d6DMSO)δ-153.9，-131.5，-120.9。13C NMR(100MHz，d6DMSO)δ117(C，m)，124(CH，b s)，134(C，s)，141(C-F，dt，J 251，10)，148(C-F，dd，J 265，13)，154(C-F，dd，J 265，10)，163(COOH)。IR vmax/cm-13108(br)，1712，1555，1345，1082。MS APCI(-)m/z 220(M-1)被检测到。
步骤2：2，4-二氨基-3-氟-5-硝基苯甲酸甲酯(5)：在25-30℃，将2，3，4-三氟-5-硝基苯甲酸(100g，0.452Mol)溶解在甲醇(60mL)中。在10℃，向得到的搅拌溶液中加入三甲基氯硅烷(98.3g，0.91Mol，2当量)，保持反应温度在10至20℃之间。当加入完成后，将该混合物加热回流5小时。HPLC分析指示在该点，99％(面积)转化至2，3，4-三氟-5-硝基苯甲酸甲酯(2)。当冷却该混合物至室温后，用N-甲基吡咯烷酮(NMP，380mL)稀释并将反应器置于冰浴中。向剧烈搅拌的混合物中加入氢氧化铵溶液(33wt％[d 0.88]，164mL，144g，2.7Mol)，保持温度低于15℃。在加入期间形成黄色沉淀。接着关闭反应器并在80℃加热，具有2.5barg的内压。5小时后，冷却反应混合物至60℃并释放压力。接着将温度升至75℃，随后加入氢氧化铵(33wt％[d 0.88]在水中，53mL，47g.1.0Mol)。接着经90分钟将混合物冷却至50℃，在此期间形成黄色沉淀。又过1小时后，在50℃经1小时加入水(400mL)，将得到的悬浮液冷至25℃并过滤。将滤饼用1∶1的NMP/水(540mL)洗涤一次，再用水(540mL)洗涤一次，并接着在真空烘箱中于50℃干燥24小时，得到2，4-二氨基-3-氟-5-硝基苯甲酸甲酯4)(91g，收率88％)。
步骤3：6-氨基-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(6)：氮气吹洗的氧化容器装有钯炭(5.53g，1.30mmol)，并加入在四氢呋喃(1.3L)15.98中的2，4-二氨基-3-氟-5-硝基苯甲酸甲酯(5)(100g，419mmol)溶液，接着加入甲醇(700mL)。再搅拌混合物，用氮气吹洗并加热至55℃。然后当该系统用氢气(4bar)吹洗时暂停搅拌，再在750rpm重新开始搅拌。6.75小时后，不再观察到氢气被吸收，且29.1L的氢气已被吸收。接着用氮气吹洗该系统并使之冷却至20℃。HPLC分析指示所有原料已反应且期望的三胺产物的溶液收率大约96％。接着使用Whatman 1μ在线过滤器(in-line filter)过滤该混合物以除去催化剂并用四氢呋喃(400mL)洗涤该系统。接着蒸馏出溶剂至收集到1400mL的总量。向该混合物中加入乙腈(1.0L)，再通过蒸馏除去溶剂(1L)，然后再加入两个500mL等份的乙腈，每次加入后通过蒸馏除去溶剂(2×500mL)。
在上述溶剂交换操作后，将该搅拌混合物冷却至60℃并缓慢加入在乙腈(175mL)中的对甲苯磺酸一水合物(87.7g，461mmol)溶液和水(7.6mL，419mmol)，接着加入二乙氧基甲烷(95.98g，921.59mmol)。3小时后，HPLC分析指示反应不完全，将温度升至65℃再反应1小时，该时间后HPLC分析指示反应完全。经10分钟加入吡啶(66.3g，838mmol)，经大约30分钟将反应混合物冷却至20℃并在保持在此温度2.5小时。接着过滤得到的浆液并用乙腈(2×200mL)洗涤，然后在真空烘箱中在45℃干燥，以提供73.65g的6-氨基-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(6)，为浅褐色固体(分析95.3％)，收率在100％，75％。1H NMR(400MHz，d6DMSO)δ3.79(3H，s，NMe)，3.87，(3H，s，OMe)，6.04(2H，br，NH2)，7.82(1H，s，ArH)，8.23(1H，s，Ar-H)。13C NMR(100MHz，d6DMSO)δ33(NCH3)，52(OMe)，110(CH，d J 5)，111(C，d J 4)，124(C，d J 5)，125(C，d J 14)，136(C，d J 11)，137(CF，d J 242)，145(CH)，167(C＝O)。vmax/cm-13455，3283，3166，3096，2950，2361，2342，1689，1608，1228。MS APCI(+)m/z 224(M+1)被检测到。
步骤4：6-(4-溴-2-氯苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(Na盐)(7)：在50℃，氮气下，将无水苯甲醚(135mL)中的Xantphos(1.95g，3.36mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(1.23g，1.34mmol)的混合物搅拌30分钟，以提供为橙-褐色溶液的催化剂。
氮气下，向在苯甲醚(150mL)中的6-氨基-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(6)(15.01g，67.2mmol)和碳酸铯(43.79g，134.4mmol)的搅拌混合物中加入4-溴-2-氯碘苯(23.5g，1.10当量，74.0mmol)。接着将如上制备的预制的催化剂加入该混合物中，继之以苯甲醚(15mL)流洗涤，以得到深棕色悬浮液，将其在90℃加热，以400rpm搅拌。通过HPLC分析监测反应。在14小时后，没有剩下6-氨基-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(6)。将反应混合物用苯甲醚(75mL)稀释，冷却至约80℃并加入1M硫酸(108mL 108mmol)，观察到气体放出和吸热，控制加入速率至适度冒泡并保持温度高于75℃。在结束加入时，pH为0。向该两相混合物中加入Harbolite过滤剂(3.75g)并将该混合物搅拌20分钟。接着在约80℃通过Harbolite过滤剂层过滤并用热的(80℃)苯甲醚(2×75mL)洗涤滤饼。分离出下部水层并弃去，用10％NaCl水溶液(2×75mL)洗涤有机层。
向有机层中加入Silicycle Siliabond Si-Thiourea(5.00g)以得到澄清的悬浮液，其在80℃搅拌。2小时后，在80℃通过玻璃纤维滤纸(GF/C)过滤该混合物，得到透明的橙-褐色溶液，将其冷却至55℃。向该溶液中加入甲醇(45mL)和水(2.7mL2.2当量)。将在甲醇30％w/w(24.22g 2.0当量)中的甲醇(15mL)和甲醇钠的混合物经1小时期间加至有机溶液中，得到米色浆液。2小时后，HPLC分析指示酯水解完全，并向该混合物中经2小时加入水(75mL)。接着过滤得到的浆液并用水(3×45mL)洗涤固体，再在真空烘箱中于45℃干燥，得到6-(4-溴-2-氯苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸钠盐(7)，为米色固体(22.9g，[1H NMR分析为95.0％，实际重21.8g]，收率77.0％)。1H NMR(400MHz，d6DMSO)δ3.85(3H，s，NMe)，6.53(1H，dd，J 9，7，Ar-H)，7.27(1H，dd，J 9，2.5，Ar-H)，7.56(1H，d，J 9，Ar-H)，7.97(1H，s，Ar-H)，8.20(1H，s，Ar-H)，11.5(1H，s，CO2H)。.13C NMR(100MHz，d6DMSO)δ31(CH3)，108(CH，d，J 2)，109(CH)，117(C，d，J6)，122(C)，124(C，d，J 7)，127(C)，130(C)，131(C)，132(C，d，J 9)，133(C，d，J 11)，141(C)，145(CF，d，J 252)，146(CH)，170(C＝O)。
实施例2
6-(4-溴-2-氯苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(11)的合成
在N2中，将Pd(OAc)2(0.777g，3.46mmol，0.04当量)和Xantphos(3.0g，5.19mmol，0.06当量)在甲苯(300mL)中的溶液搅拌20分钟，接着在约50℃经15分钟加入6-氨基-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(6)(19.3g，86.5mmol，1当量)、溴氯碘苯(30.2g，95.1mmol，1.1当量)和Cs2CO3(粒度＝20微米或更小；51g，156mmol，1.8当量)在甲苯(200mL)中的浆液。然后加热回流该混合物29小时，之后通过HPLC分析没有原料剩余。在将该混合物冷至室温后，通过中号玻璃漏斗(Mfrit)过滤并用甲苯(95mL)洗涤固体，然后在真空烘箱中于50℃干燥过夜。接着将该固体悬浮于水(784mL)中并缓慢加入2N HCl水溶液(174mL)，其历经15分钟以控制冒泡。将得到的浆液在室温搅拌2小时，接着通过中号玻璃漏斗(150mL)过滤。用水(3×87mL)洗涤固体产物并在真空烘箱中于45℃干燥，得到6-(4-溴-2-氯苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(11)25.6g(HPLC分析92wt％，校正质量＝23.6g，收率66％)。1H NMR(400MHz，d6DMSO)δ3.84(3H，s，NMe)，3.93(3H，s，OMe)，6.44(1H，dd，J 8.8，5.1，Ar-H)，7.28(1H，dd，J 2，9.8，Ar-H)，7.64(1H，d J2.1，Ar-H)，8.1(1H，s，NH)8.14(1H，s，Ar-H)，8.5(1H，s，Ar-H)；δ19F(376MHz，d6DMSO)-133；13C NMR(100MHz，d6DMSO)δ32(MeN)，52(MeO)，109.4(C)，109.7(CH)，115.7(CH)，119.1(C)，120.7(C)，122.5(C，d，J 10)，130.4(CH)，131.0(CH)，133.4(C，d，J 10)，135.5(C，d，J 16)，140.8(C)，146.0(C-F，d，J 252)，148.6(CH)，166.7(COO)；vmax/cm-13401，1700，1506，1274；m/z 412和414(M+和M+2)，用MS APCI(+)检测。
实施例3
2，4，5-三氨基-3-氟苯甲酸甲酯(9)
在1.5L氢化瓶中，在50℃，氢气(～3.5巴)下，在甲醇(300.0mL)和四氢呋喃(300.0mL)中以2000RPM搅拌2，4-二氨基-3-氟-5-硝基苯甲酸甲酯(5)(40.0g，173.7mmol)和5％Pd/C(3.0g，487型，相对于原料，0.4mol％)的混合物。6小时后，用氮气吹洗容器且HPLC分析指示没有原料剩余。接着在氮气下过滤该混合物并用THF(160mL)洗涤过滤器，得到澄清黄色溶液。通过旋转蒸发除去溶剂，得到2，4，5-三氨基-3-氟苯甲酸甲酯(9)37.5g(经NMR分析93.3％w/w)，为固体，收率～100％。1H NMR(400MHz，d6DMSO)δ3.69(3H，s，NMe)，4.20(2H，br s，NH2)，5.24(2H，br s，NH2)，5.70(2H，br s，NH2)，6.83(1H，d，J 1，Ar-H)。13C NMR(100MHz，d6DMSO)δ51(CH3)，98(C，d，J 5)，110(CH，d，J 2)，125(C，d，J 6)，131(C，d，J 12)，133(C，d，J 12)，139(CF，d，J 225)，166(C＝O)。vmax/cm-13480，3461，3373，3356，3280，3163，1679，1655，1314。MS APCI(+)m/z 200(M+1)被检测到。
实施例4
6-(4-溴-2-氯苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(10)的合成(铜催化的芳基 偶联方法)
在40℃，将6-氨基-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(6)(1.0g，4.4mmol)、碘化铜(85.3mg，443.5μmol)和异丙醇(10.0mL，130.8mmol)的混合物搅拌15分钟。接着加入碳酸钾(1.2g，8.9mmol)和乙二醇(551mg，8.9mmol)，将该混合物在迪安-斯塔克分水器(Dean-Stark trap)下加热回流1小时。加入额外量的异丙醇(1.5mL)，再加入在异丙醇(2mL)中的4-溴-2-氯碘苯(1.5g，4.4mmol)，历经1小时。26小时后，HPLC分析表明81％的苯并咪唑底物已转化为6-(4-溴-2-氯苯基氨基)-7-氟-3-甲基-3H-苯并咪唑-5-羧酸(10)。
实施例5
6-氨基-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(12)的合成
向在THF(152mL，20vol)中的2，4，5-三氨基-3-氟苯甲酸甲酯(9)(7.58g，38.1mmol)溶液中加入原甲酸三乙酯(20.3g，22.8mL，137.0mmol)，接着滴加H2SO4(9.33g，18M，94.1mmol)。然后在60℃将该混合物加热6小时，此时通过HPLC分析未检测到原料。过滤固体产物并用THF(150mL，20vol)冲洗，然后转移至反应容器中，悬浮于水(150mL)中并用2N NaOH中和得到的混合物至pH约7.5。搅拌30分钟后，过滤该悬浮液并在真空烘箱中于55℃将该固体产物干燥过夜，得到6-氨基-7-氟-3H-苯并咪唑-5-羧酸甲酯(12)7.5g，收率94％(由HPLC分析，100％面积)。1H NMR(400Hz，d6DMSO)δ3.53(1H，br s，NH)，3.85，(3H，s，OMe)，6.10(2H，br s，NH2)，7.90(1H，s，Ar-H)，7.20(1H，s，Ar-H)。MS APCI(+)m/z 210(M+1)，用MS APCI(+)检测。
实施例6
2，4-二氨基-3-氟-5-硝基苯甲酸(13)的合成
在密闭反应器中，将在N-甲基吡咯烷酮(pyrrolidinone)(12.5mL)中的2，3，4-三氟-5-硝基苯甲酸(1)(5g)和氢氧化铵(7.7g，25wt％NH3在水中，4.9当量)中的悬浮液在80-90加热。在反应期间，反应物变为均相且压力升至0.4巴。在1.75小时后，HPLC分析表明转化完全并加入另外量的氢氧化铵(2g，25wt％NH3在水中)，接着在密闭反应器中于80-90℃再加热1.5小时。之后，HPLC分析指示转化＞99％，将混合物冷至室温过夜。接着将该反应器的内容物加至水(100mL)中，生成pH为9.4的均相褐色溶液。再向该混合物中加入乙酸直至pH为6。冷至0℃后，通过过滤分离产物并用水(10mL)和MeOH(10mL)的混合物洗涤，然后在真空烘箱中于50℃干燥，得到4.4g(收率86％)的2，4-二氨基-3-氟-5-硝基苯甲酸(2)(HPLC纯度99.7a％)。1H NMR(400MHz，d6DMSO)δ7.27(2H，br s，NH2)，7.31(2H，br s，NH2)，8.46，(1H，s，Ar-H)，13.10(1H，br，CO2H)。13C NMR(100MHz，d6DMSO)δ102(C)，123(C)，127(CH)，136(d，J 229，CF)，138(C)，143(CF)，168(C＝O)。
实施例7
2，4-二氨基-3-氟-5-硝基苯甲酸甲酯(5)的合成
步骤1：4-氨基-2，3-二氟-5-硝基苯甲酸(3)：向在400mL蒸馏水中的2，3，4-三氟-5-硝基苯甲酸(2)(167.2g，0.756mol，1当量)混合物中加入浓氢氧化铵(28％NH3溶液；340g，380mL，4.23mol，5.6当量)，确保内温在2-2.5小时间低于6.0℃。将该混合物搅拌50分钟并接着升温至室温，保持3-4小时。当通过HPLC确定反应完成＞90％时，将该混合物在冰水浴中冷却并接着滴加浓HCl(350mL)来调节pH＝2。冰浴冷却下搅拌该浆液1小时并接着过滤。用1L蒸馏水，接着用350mLMTBE清洗滤饼。将该滤饼在48℃烘干过夜，得到134.9g黄色固体。HPLC为83.6a％(220nm)和96.96a％(254nm)。用旋转蒸发仪浓缩MTBE滤液，并抽吸整夜以得到9.9g第二份产物，为黄色固体：HPLC为81.1a％(220nm)和95.40a％(254nm)。4-氨基-2，3-二氟-5-硝基苯甲酸的总收率为(3)144.8g(88％)。1H NMR(400MHz，d6DMSO)δ8.0(2H，br s，NH2)，8.42(1H，dd，J 1.5，7.6，Ar-H)；19F NMR(376MHz，d6DMSO)δ-153.9，-129.0。13C NMR(100MHz，d6DMSO)δ106(C，d，J10)，126(CH)，128(C)，140(C-F，dd，J 241，16)，140.8(C，dd，J 12，4)，153(C-F，dd，J263，11)，164(COOH)。IR vmax/cm-1 3494，3383，1697，1641，1280。MS APCI(-)m/z217(M-1)被检测到。
步骤2：4-氨基-2，3-二氟-5-硝基苯甲酸甲酯(4)：经5分钟，将TMSCl(132g1.21mol，2.0当量)加至在25mL MeOH中的4-氨基-2，3-二氟-5-硝基苯甲酸(132.3g，0.607mol，1当量)浆液中。加热回流该混合物15小时。当由HPLC确定反应完成时，将该反应混合物在冰水浴中冷却45分钟。接着过滤该反应混合物并用65mLMeOH洗涤滤饼。在高真空下于55℃干燥湿饼过夜，得到128.8g(92％)4-氨基-2，3-二氟-5-硝基苯甲酸甲酯(4)。HPLC为97.9a％(220nm)和99.2a％(254nm)。1H NMR(400MHz，d6DMSO)δ3.84(3H，s，OMe)，8.1(2H，br s，NH2)，8.43(1H，清晰的dd，J 1.9，7.2，Ar-H)。19F NMR(376MHz，d6DMSO)δ-153.6，-129.2。13CNMR(100MHz，d6DMSO)δ52(CH3O)，105(C，d，J 10)，125(CH，t，J2.7，)，128(CH，d，J 5)，140(C-F，dd，J 244，15，)，141(C，dd，J 14，5)，152(C-F，dd，J 263，11)，162(COO，t，J 3)。IR vmax/cm-1 3433，3322，1699，1637，1548，1342，1234。MS APCI(-)m/z 231(M-1)被检测到。
步骤3：2，4-二氨基-3-氟-5-硝基苯甲酸甲酯(5)：在250mL玻璃压力容器中，向在1，4-二噁烷(165mL，1.93moles)中的4-氨基-2，3-二氟-5-硝基苯甲酸甲酯(4)(33.0g，142.15mmol)的搅拌溶液中加入氨的水溶液(39g，711mmol，42.9mL，16.5M)。接着在浴温79至105℃间的浸浴中加热该器皿，持续80分钟，在该时间中，内部压力在0.2至2.7间变化。接着缓慢释放压力并用水(330mL，10vol)处理混合物。将得到的悬浮液搅拌20分钟，接着真空过滤并用水(33mL，1vol)洗涤固体。吸干该固体，接着在真空烘箱中于50℃干燥，以提供作为黄色固体的2，4-二氨基-3-氟-5-硝基苯甲酸甲酯(5)(32.6g，收率92％)。1H NMR(500MHz，d6DMSO)δ3.83，(3H，s，OMe)，7.20(2H，br，NH2)，7.37(2H，br，NH2)，8.47(1H，s，Ar-H)。13CNMR(100MHz，d6DMSO)δ52(CH3)，101(C)，122(C)，126(CH)，134(C)，137(C)，142(C)，166(C＝O)。vmax/cm-13474，3358，1697，1633，1528，1435，1317，1285。
前述说明书被认为仅作为说明本发明的原理。此外，因为许多修饰和改变对本领域技术人员会是显而易见的，所以不期望将本发明限制到如上述所示的精确的组成和方法。因此，所有合适的修饰和等效形式可被认为落入由接着的权利要求限定的本发明的范围中。
术语“包括”、“包含”和“含有”，当用于本说明书和所附权利要求中时，意在说明所陈述的特征、整数、成分或步骤的存在，但它们不排除其一种或多种其他特征、整数、成分、步骤或基团的存在或加入。

Claims (12)

1.一种制备式Ia-1的化合物及其盐的方法，
其中：
Z为-C(＝O)OR1；
R1为氢或C1-C10烷基；
R2为氢；
X1和X2独立地选自氢、F、Cl、Br和I；
X5为F、Cl、Br或I；且
R10为C1-C10烷基；
所述方法包括：
硝化具有下式的化合物
其中X3和X4独立地为F、Cl、Br、I、三氟甲烷磺酸酯、甲磺酸酯、苯磺酸酯或对甲苯磺酸酯，以提供式II的化合物
将所述式II的化合物任选地在升高的温度和/或压力下，用两当量或更多当量的(i)含有或产生氨的试剂，(ii)除芳族胺以外的伯胺或者(iii)释放能够接着转化为胺的基团的试剂处理，以提供其中A为-NR2R2a的式VI-11的化合物；或者任选地在升高的温度和/或压力下，将所述式II的化合物用(iv)两当量或更多当量的金属叠氮化物处理，以提供其中A为N3的式VI-12的化合物
其中R2a为氢；
还原所述式VI-11或VI-12的化合物以提供式VIIa-1的化合物
环化所述式VIIa-1的化合物以提供式VIIIa-1的化合物
和
将所述式VIIIa-1的化合物与具有下式的试剂偶联
其中X6为F、Cl、Br、I、-OSO2CF3、甲磺酸酯、苯磺酸酯或甲苯磺酸酯，所述偶联任选地或者(i)在升高的温度和任选地在碱存在下进行，或者(ii)在金属系催化剂和碱存在下进行，以提供所述式Ia-1的化合物。
2.一种制备式Ib-1的化合物及其盐的方法，
其中：
Z为-C(＝O)OR1；
R1为氢或C1-C10烷基；
R2b为氢；
X1和X2独立地选自氢、F、Cl、Br和I；
X5为F、Cl、Br或I；且
R10为C1-C10烷基；
所述方法包括：
硝化具有下式的化合物
其中X3和X4独立地为F、Cl、Br、I、三氟甲烷磺酸酯、甲磺酸酯、苯磺酸酯或对甲苯磺酸酯，以提供式II的化合物
在允许选择性置换X4的条件下，将所述式II的化合物与(i)含有或产生氨的试剂，(ii)除芳族胺以外的伯胺或者(iii)释放能够接着转化为胺的基团的试剂反应，以提供其中A为NR2R2a的式III-11的化合物；或者在允许选择性置换X4的条件下，将所述式II的化合物与(iv)金属叠氮化物反应，以提供其中A为N3的式III-12的化合物
且R2a为氢且R2为氢；
将所述式III-11或III-12的化合物任选地在升高的温度下与(i)含有或产生氨的试剂，(ii)除芳族胺以外的伯胺或者(iii)释放能够接着转化为胺的基团的试剂反应，以提供其中B为-NR2bR2c且A为-NR2R2a或N3的式Vb-11的化合物；或者任选地在升高的温度下，将所述式III-11或III-12的化合物与(iv)金属叠氮化物反应，以提供其中B为N3且A为-NR2R2a或N3的式Vb-12的化合物，
其中R2c为氢；
还原所述式Vb-11或Vb-12的化合物以提供式VIIb-1的化合物
环化所述式VIIb-1的化合物以提供式VIIIb-1的化合物
和
将所述式VIIIb-1的化合物与具有下式的化合物偶联
其中X6为F、Cl、Br、I、-OSO2CF3、甲磺酸酯、苯磺酸酯或甲苯磺酸酯，所述偶联任选地或者(i)在升高的温度和任选地在碱存在下进行，或者(ii)在金属系催化剂和碱存在下进行，以提供所述式Ib-1的化合物。
3.一种制备式VIIIb-1的化合物及其盐的方法，
其中：
Z为-C(＝O)OR1；
X5为F、Cl、Br或I；
R1为氢或C1-C10烷基；
R2b和R2c为氢；且
R10为C1-C10烷基；
所述方法包括环化式VIIb-1的化合物
其中R2为氢；且
R2a为氢，
以提供所述式VIIIb-1的化合物。
4.一种制备式VIIIb-1的化合物及其盐的方法，
其中：
Z为-C(＝O)OR1；
X5为F、Cl、Br或I；
R1为氢或C1-C10烷基；
R2b为氢；
R2c为氢；且
R10为C1-C10烷基；
所述方法包括：
提供其中B为NR2bR2c且A为NR2R2a或N3的式Vb-11的化合物或者其中B为N3且A为NR2R2a或N3的式Vb-12的化合物，
其中R2为氢且R2a为氢；
还原所述式Vb-11或Vb-12的化合物以提供式VIIb-1的化合物
和
环化所述式VIIb-1的化合物以提供所述式VIIIb-1的化合物。
5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述环化包括用两当量或更多当量的甲醛或甲醛衍生物在酸存在下处理所述式VIIa-1或VIIb-1的化合物，以提供其中R10为甲基的所述式VIIIa-1或VIIIb-1的化合物。
6.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述环化包括：
(a)将所述式VIIa-1或VIIb-1的化合物与酰化剂反应，以提供式IXa或IXb的化合物
其中R10a为H或C1-C10烷基；
(b)还原所述式IXa或IXb的化合物的酰胺基以提供式Xa或Xb的化合物
和
(c)将所述式Xa或Xb的化合物与(i)甲酸任选地在另一种酸存在下反应，或者与(ii)甲酸衍生物在酸存在下反应，以提供所述式VIIIa-1或VIIIb-1的化合物。
7.一种具有式VIIIa-1的化合物及其盐，
其中：
Z为-C(＝O)OR1；
R1为氢或C1-C10烷基；
R2和R2a为氢；
X5为F、Cl、Br或I；且
R10为C1-C10烷基。
8.权利要求7的化合物在制备杂环化合物中的用途。
9.一种制备式Ia-1的化合物及其盐的方法，
其中：
Z为-C(＝O)OR1；
R1为C1-C10烷基；
R2为氢；
X1和X2独立地选自氢、F、Cl、Br和I；
X5为F、Cl、Br或I；且
R10为C1-C10烷基；
所述方法包括：
i)硝化具有下式的化合物
其中X3和X4独立地为F、Cl、Br、I、三氟甲烷磺酸酯、甲磺酸酯、苯磺酸酯或对甲苯磺酸酯，以提供式II的化合物
ii)将所述式II的化合物与式R1OH的化合物反应，以形成具有下式的相应酯
iii)将所述酯与两当量或更多当量的产生氨的试剂反应，以形成式VI-11的化合物
其中R2a为氢；
iv)还原所述式VI-11的化合物以提供式VIIa-1的化合物
v)环化所述式VIIa-1的化合物以提供式VIIIa-1的化合物
和
vi)将所述式VIIIa-1的化合物与具有下式的试剂偶联
其中X6为F、Cl、Br、I、-OSO2CF3、甲磺酸酯、苯磺酸酯或甲苯磺酸酯，以提供所述式Ia-1的化合物。
10.一种制备式Ia-1的化合物及其盐的方法，
其中：
Z是-C(＝O)OR1；
R1为氢或C1-C10烷基；
R2为氢；
X1和X2独立地选自氢、F、Cl、Br和I；
X5为F、Cl、Br或I；且
R10为C1-C10烷基；
所述方法包括：
将其中R2a为氢的式VIIIa-1的化合物
与具有式X的试剂偶联，
其中X6为F、Cl、Br、I、-OSO2CF3、甲磺酸酯、苯磺酸酯或甲苯磺酸酯，所述偶联在适当的溶剂中，在合适的金属系催化剂和碱存在下进行。
11.根据权利要求7所述的化合物，其中R1为C1-C10烷基。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中R1为甲基。
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