CN102532109A

CN102532109A - 一种拉帕替尼及其盐的合成方法

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Publication number: CN102532109A
Application number: CN2010106063877A
Authority: CN
Inventors: 朱国荣; 颜军; 柳志炜; 叶德
Original assignee: Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2010-12-27
Filing date: 2010-12-27
Publication date: 2012-07-04
Anticipated expiration: 2030-12-27
Also published as: CN102532109B

Abstract

一种新的拉帕替尼及其二对甲苯磺酸盐一水合物的制备方法，以及相关中间体N-[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧]苯基]-6-卤-喹唑啉-4-胺和5-[(2’-甲磺酰乙基氨基)甲基]-2-呋喃硼酸的合成。该方法包括脒化、缩合、还原胺化、suzuki偶联和成盐纯化等反应步骤。该方法避免了不稳定的中间体的制备，以及污染和危险性大的氯代试剂的使用；具有产物纯度高、操作简单，反应产生的废液废气少，后处理方便等优点。

Description

一种拉帕替尼及其盐的合成方法

技术领域

本发明涉及的是一种新的拉帕替尼及其二对甲苯磺酸盐一水合物，以及相关中间体的制备方法。

背景技术

拉帕替尼(Lapatinib)是葛兰素史克公司开发的一种酪氨酸酶抑制剂(TKI)，作用于表皮生长因子受体EGFR和HER-2两个靶点，用于治疗晚期乳腺癌，已在临床广泛应用。其化学名为：N-[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧]苯基]-6-[5-[(2-甲磺酰乙基氨基)甲基]-2-呋喃基]喹唑啉-4-胺。

化学结构如式I所示：

临床上，以拉帕替尼二对甲苯磺酸盐一水合物(Tykerb

，I’)的形式使用。

专利WO9935146、WO0104111、WO0202552、WO05046678、WO08067144以及文献Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 16(2006)4686-4691等报道了拉帕替尼、拉帕替尼二对甲苯磺酸盐一水合物，及其相关中间体的制备方法。已知合成路线中，以6-卤代-喹唑啉-4-酮(II)为原料，与氯代试剂如二氯亚砜(SOCl₂)、三氯氧膦(POCl₃)反应制备6-卤代-4-氯喹唑啉(III)，再与3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺(IV)经取代反应得中间体N-[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧]苯基]-6-(溴)碘喹唑啉-4-胺(V)。中间体N-[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧]苯基]-6-碘喹唑啉-4-胺(V)与糠醛衍生物(VI)通过过渡金属催化的偶联反应得5-[4-({3-氯-4-[(3-氟苄基)氧]苯基}氨基)喹唑啉-6-基]-2-呋喃甲醛(VII，Z＝CHO)。化合物VII与2-甲磺酰乙胺盐酸盐或游离碱(VIII)经还原胺化反应制备拉帕替尼(I)，如反应式1所示：

反应式1：

其中，6-卤代-喹唑啉-4-酮(II)虽然已商品化，但价格昂贵，一般由2-氨基-5-卤代苯腈(IX)通过以下方法合成，如反应式2所示：

反应式2：

上述已知专利合成方法中，存在一些缺陷，例如：关键中间体6-卤代-4-氯喹唑啉(III)不稳定，由6-卤代-喹唑啉-4-酮(II)与过量的氯代试剂如二氯亚砜(SOCl₂)、三氯氧膦(POCl₃)反应制备，工业生产中污染大，工业操作困难，产物N-[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧]苯基]-6-碘喹唑啉-4-胺(V)的纯度较差。

此外，已报道专利的合成方法中，采用线性合成策略，利用N-[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧]苯基]-6-碘喹唑啉-4-胺(V)先后与糠醛衍生物(VI)、2-甲磺酰乙胺盐酸盐或游离碱(VIII)经过偶联反应、还原胺化两步反应制备拉帕替尼(I)。由于反应过程中可能产生的一些杂质的结构与目标产物拉帕替尼的结构相似，较难除去，影响产物的纯度。专利WO2005/120504采用两步法，将偶联反应的产物5-[4-[[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧]苯基]氨基]喹唑啉-6-基]-2-呋喃甲醛以对甲苯磺酸盐的形式(VII’)分离纯化后，再中和、还原胺化制备拉帕替尼(I)，增加了反应步骤和操作工序，如反应式3所示。

反应式3：

由此可见，现有拉帕替尼的合成技术存在原料成本高，反应操作复杂，副产物控制困难，产物纯化及后处理麻烦，污染大等缺点。因此，研究新的拉帕替尼及其中间体的合成方法，以克服现有技术的缺陷，是必要和有意义的。

发明内容

本发明的目的是提供了一种拉帕替尼及其二对甲苯磺酸盐一水合物的新合成方法。该方法利用中间体XI与中间体V直接反应生成拉帕替尼，其对反应条件要求低，操作简便，适宜于工业化生产。与现有拉帕替尼的合成方法相比较，本路线具有原料成本低，合成方法简便，污染小等优点。

根据本发明提供的方法，拉帕替尼(I)及其二对甲苯磺酸盐一水合物(I’)的合成包括以下步骤：

(1)将2-氨基-5-卤代苯腈(IX)

式中X为Br或I

与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)，在催化量无水乙酸存在下反应，制备中间体N，N-二甲基-N’-2-(氰基4-卤代苯基)-甲脒(X)

式中X为Br或I；

(2)中间体N，N-二甲基-N’-2-(氰基4-卤代苯基)-甲脒(X)与3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺(IV)

通过分子间缩合反应，制备N-[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧]苯基]-6-卤代-喹唑啉-4-胺(V)

式中X为Br或I；

(3)2-甲磺酰乙胺盐酸盐(VIII)或其游离碱2-甲磺酰乙胺(VIII’)

在极性非质子溶剂中，在有机碱和无水乙酸存在下，与5-糠醛硼酸(VI-a)

在醋酸硼氢化钠(NaBH(OAc)₃)作用下，通过还原胺化反应制备5-[(2’-甲磺酰乙基氨基)甲基]-2-呋喃硼酸(XI)

(4)步骤(3)所得5-[(2’-甲磺酰乙基氨基)甲基]-2-呋喃硼酸(XI)的合成反应液，与N-[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧]苯基]-6-卤代-喹唑啉-4-胺(V)在一种混合溶剂中，过渡金属催化剂和碱存在下，通过偶联反应合成拉帕替尼(I)，如反应式(4)所示：

反应式4：

式中X为Br或I；

(5)反应步骤(4)所得拉帕替尼(I)粗品与对甲苯磺酸在四氢呋喃和水的混合溶剂中反应，制备拉帕替尼二对甲苯磺酸盐一水合物(I’)，如反应式(5)

反应式5：

根据本发明，优选上述反应步骤(1)所述脒化反应在惰性溶剂中进行，所述惰性溶剂选自酰胺溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺和/或N，N-二甲基乙酰胺；或芳香烃，如甲苯和/或二甲苯。反应可以根据反应选用的溶剂，在适宜的温度下进行，比如在50℃至溶剂回流温度，优选为100℃至120℃。

上述反应步骤(1)中，无水乙酸以催化有效量使用，优选以摩尔数计，无水乙酸的用量是2-氨基-5-卤代苯腈(IX)摩尔数的0.1％至20％，更优选为1％至10％。

在进一步的实施方案中，上述反应步骤(1)所得中间体N，N-二甲基-N’-2-(氰基4-卤代苯基)-甲脒(X)无需进一步纯化，直接用于下步合成反应中。具体地讲，反应步骤(1)所述反应完成后，反应液经减压浓缩回收溶剂后，所得残余物直接用于下步缩合反应，无需通过分离、结晶、干燥等复杂工序。

上述反应步骤(1)所得中间体N，N-二甲基-N’-2-(氰基4-卤代苯基)-甲脒(X)也可以通过柱色谱分离或重结晶得到纯品后，再用于下步反应。

根据本发明，上述反应步骤(2)所述分子间环合反应在适宜的溶剂中进行，优选溶剂是无水乙酸，反应可以在任何适宜的温度下进行，优选温度为80℃至150℃，更优选为120℃。以质量数计算，优选无水乙酸的用量为原料3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺(IV)质量数的3至20倍，更优选为3至10倍。

根据本发明，上述反应步骤(2)结束后，可以减压浓缩回收乙酸，所得残余物可按常规方法进行后处理，用碱的水溶液中和残余乙酸后得固体，该固体为化合物V；如有需要，该固体可通过重结晶进一步纯化。

根据本发明，上述反应步骤(1)和(2)提供了一种合成N-[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧]苯基]-6-卤代-喹唑啉-4-胺(V)的方法，反应方程式如反应式6所示：

反应式6：

式中X为Br或I；

根据本发明，上述反应步骤(3)所述反应是一个还原胺化反应。具体地讲，2-甲磺酰乙胺盐酸盐(VIII)或其游离碱2-甲磺酰乙胺(VIII’)与5-糠醛硼酸(VI-a)在极性非质子溶剂中，在有机碱存在下，搅拌反应后，再依次加入乙酸和NaBH(OAc)₃来完成的。其中，极性非质子溶剂可以选自酰胺溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺；醚类溶剂，如四氢呋喃、乙二醇二甲醚中的任意一种。反应溶剂优选是N，N-二甲基甲酰胺。

根据本发明，上述反应步骤(3)中，所使用的有机碱可以是脂肪族三级胺，例如N，N-二异丙基乙胺、三乙胺中的一种。优选是N，N-二异丙基乙胺。优选以摩尔数计算，有机碱的用量是5-糠醛硼酸(VI-a)摩尔数的1至10倍，优选为1至5倍。

根据本发明，上述反应步骤(3)中，优选以摩尔数计算，无水乙酸的用量是5-糠醛硼酸(VI-a)摩尔数的1至10倍，优选为1至5倍。

根据本发明，其特征是，反应步骤(3)所得到的5-[(2’-甲磺酰乙基氨基)甲基]-2-呋喃硼酸(XI)合成反应液可以不经分离直接进行下步反应。

或者根据本发明，在根据上述反应得到5-[(2’-甲磺酰乙基氨基)甲基]-2-呋喃硼酸(XI)之后，任选用适当的保护基对该产品上的氨基进行保护，所述取代基选自：二碳酸二叔丁酯、三氟乙酸酐、对甲苯磺酰氯等。

根据本发明，上述反应步骤(4)所述反应是一个分子间的Suzuki偶联反应，具体地讲，反应步骤(3)所得到的5-[(2’-甲磺酰乙基氨基)甲基]-2-呋喃硼酸(XI)的合成反应液，不经分离，直接与N-[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧]苯基]-6-卤代-喹唑啉-4-胺(V)在一种混合溶剂中，过渡金属催化剂和碱存在下，加热反应，制备拉帕替尼(I)。

根据本发明，上述反应步骤(4)中，所用混合溶剂是一种或两种与水互溶的有机溶剂与水的混合物。其中，与水互溶的有机溶剂选自醚溶剂如四氢呋喃、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚；或酰胺溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺中的任意一种或两种。混合溶剂优选DMF，四氢呋喃和水的混合物。

根据本发明，上述反应步骤(4)中，碱选自碱金属碳酸盐如碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠；碱金属磷酸盐如磷酸钠、磷酸钾；或脂肪族三级胺如三乙胺、二异丙基乙胺中的任意一种。

虽然本领域熟练技术人员知道该反应可在多种过渡金属催化剂存在下进行，本发明推荐使用的催化剂是钯类化合物。可作为优选的钯类化合物包括氯化钯、醋酸钯、二(三苯基膦)二氯化钯、四(三苯基膦)钯或醋酸钯—三苯基膦等。

上述反应中，精确的温度控制对本反应并不重要，一般为40℃至溶剂回流温度。

根据本发明，反应步骤(4)所述反应结束后，通过常规处理，过滤，浓缩后；用二氯甲烷提取、洗涤、干燥、减压浓缩后即得拉帕替尼(I)粗品。反应所得粗品，通过柱色谱分离，得到拉帕替尼(I)纯品。

根据本发明，其特征在于，所述反应步骤(5)是将上述反应步骤(4)所得拉帕替尼(I)粗品与对甲苯磺酸在四氢呋喃和水的混合溶剂中反应，制备拉帕替尼二对甲苯磺酸盐一水合物(I’)。

上述反应步骤(5)是一个成盐纯化步骤。具体地讲，该步骤包括：反应步骤(4)所得拉帕替尼(I)粗品与对甲苯磺酸在四氢呋喃和水的混合溶剂，氮气保护下，加热溶解，反应0.5至3小时，缓慢降温后析出固体，冷却至室温，过滤，洗涤，真空干燥后得到拉帕替尼二对甲苯磺酸盐一水合物(I’)。

上述反应步骤(5)中，优选THF与水的体积比为3∶1至50∶1，更优选为3∶1至20∶1；反应温度为40℃至溶剂回流温度。

根据本发明，上述反应步骤(5)所得拉帕替尼二对甲苯磺酸盐一水合物(I’)，经常规的中和反应，得拉帕替尼。如果需要，可通过重结晶进一步纯化。

本专利方法相比于其他已知专利方法，一个显著的优点是利用廉价易得的原料制备N-[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧]苯基]-6-卤代-喹唑啉-4-胺(V)，避免不稳定的中间体的制备，以及二氯亚砜等污染和危险性大的氯代试剂的使用；具有产物纯度高、操作简单，反应产生的废液废气少，后处理简单等优点。本专利公开的合成方法的另一个显著优点是，与已知专利公开的通过N-[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧]苯基]-6-碘喹唑啉-4-胺(V)与糠醛衍生物(VI-a)偶联反应，再与2-甲磺酰乙胺盐酸盐或游离碱(VIII)进行还原胺化反应的两步法相比较，本专利通过N-[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧]苯基]-6-碘喹唑啉-4-胺(V)与5-[(2’-甲磺酰乙基氨基)甲基]-2-呋喃硼酸(XI)的合成液一步偶联制备拉帕替尼(I)，避免了一些与拉帕替尼结构相似的副产物的生成，产物易于纯化。

根据上述内容，在不脱离本发明上述基本技术思想的前提下，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，对上述的内容还可以有多种形式的修改、替换或变更。

下面通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

具体实施方式

以下实施例中，2-氨基-5-溴苯腈，2-氨基-5-碘苯腈，5-糠醛硼酸，2-甲磺酰乙胺盐酸盐，3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺为商品化原料；所述收率为摩尔收率。

实施例1：N-[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧]苯基]-6-溴-喹唑啉-4-胺(V-Br)

装有氮气导气管、回流冷凝管(末端装有干燥管)、机械搅拌和温度计的100mL圆底烧瓶中，依次加入2-氨基-5-溴苯腈(3.9g)，甲苯(30mL)，N，N-二甲基甲酰胺甲缩醛(DMF-DMA)(6.3mL)和无水乙酸(0.06mL)，搅拌下，加热至回流温度，反应8小时左右，TLC检测原料消失。冷却，减压蒸去溶剂。氮气保护下，向残余物中加入3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺(5.0g)，无水乙酸(30mL)，回流反应10小时。TLC检测原料基本消失，冷却；减压回收乙酸后，搅拌下，将所得残余物缓慢倒入饱和碳酸钠水溶液(50mL)中，析出大量固体。过滤，滤渣用去离子水(30mL×3)洗涤后，转移到装有回流冷凝管和机械搅拌的100mL圆底烧瓶中，加入甲醇(30mL)，在回流温度搅拌1小时。冷却后，过滤，滤渣用少量冰冷的甲醇洗涤，45-50℃下真空干燥得N-[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧]苯基]-6-溴-喹唑啉-4-胺(V-Br)7.2g，HPLC纯度99.1％。以2-氨基-5-溴苯腈计算，收率为78.5％。

熔点：218-219℃；ESI-MS m/z 458(M+H)⁺

1H NMR(400MHz，DMSO)δ：9.98(s，1H)，8.83(s，1H)，8.69(s，1H)，8.39(s，1H)，8.02(s，1H)，7.72(d，J＝8.4Hz，1H)，7.47(dd，J＝7.6，6.8Hz，1H)，7.15-7.35(m，5H)，5.26(s，2H)ppm.

实施例2：N，N-二甲基-N’-(2-氰基-4-溴代苯基)-甲脒(X-Br)

装有氮气导气管、回流冷凝管(末端装有干燥管)、机械搅拌和温度计的100mL圆底烧瓶中，依次加入2-氨基-5-溴苯腈(3.9g)，二甲苯(30mL)，N，N-二甲基甲酰胺甲缩醛DMF-DMA(6.3mL)和无水乙酸(0.06mL)，搅拌下，加热至回流温度，反应5小时左右，TLC检测原料消失。冷却，减压蒸去溶剂。残余物通过柱色谱纯化，得N，N-二甲基-N’-(2-氰基-4-溴代苯基)-甲脒4.5g，以2-氨基-5-溴苯腈计算，收率89.4％。

熔点：48-49℃；ESI-MS：m/z 252/254(M+H)⁺

1H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.62(d，J＝2.4Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.49(dd，J＝2.0，8.8Hz，1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，3.09(s，3H)，3.08(s，3H)ppm.

实施例3：N，N-二甲基-N’-(2-氰基-4-碘代苯基)-甲脒(X-I)

装有氮气导气管、回流冷凝管(末端装有干燥管)、机械搅拌和温度计的250mL圆底烧瓶中，依次加入2-氨基-5-碘苯腈(3.9g)，甲苯(50mL)，N，N-二甲基甲酰胺甲缩醛DMF-DMA(6.3mL)和无水乙酸(0.02mL)，搅拌下，加热至回流温度，反应7小时左右，TLC检测原料消失。冷却，减压浓缩，得油状物。低温固化后，用无水乙醚洗涤，得N，N-二甲基-N’-(2-氰基-4-碘代苯基)-甲脒4.5g，以2-氨基-5-碘苯腈计算，收率为75.3％。

ESI-MS m/z 300.1(M+H)⁺

1H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.79(d，J＝1.9Hz，1H)，7.65(dd，J＝1.9，8.5Hz，1H)，7.57(s，1H)，6.70(d，J＝8.2Hz，1H)，3.08(s，6H)ppm.

实施例4：N-[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧]苯基]-6-溴-喹唑啉-4-胺(V-Br)

装有氮气导气管、回流冷凝管(末端装有干燥管)、机械搅拌和温度计的100mL圆底烧瓶中，依次加入N，N-二甲基-N’-2-(氰基4-溴代苯基)-甲脒(X-Br，5.2g)，3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺(5.0g)，无水乙酸(30mL)，氮气保护下，回流反应6小时。TLC检测原料基本消失，冷却；后处理操作与实施例1相同，得N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-溴-喹唑啉-4-胺(V-Br)7.9g，HPLC纯度99.0％。以N，N-二甲基-N’-2-(氰基-4-溴代苯基)-甲脒计算，收率为87.5％。所得产物分析数据与实施例1所得产物完全一致。

实施例5：5-[(2-甲磺酰乙基氨基)甲基]-2-呋喃基硼酸(XI)

氮气保护和冰水浴冷却下，往装有氮气导气管、回流冷凝管(末端装有干燥管)、机械搅拌和温度计的250mL圆底烧瓶中，依次加入2-甲磺酰乙胺盐酸盐(3.8g)，无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF，55mL)和二异丙基乙胺(DIPEA，10.3g)，反应混合物搅拌0.5小时后，加入5-糠醛硼酸(2.8g)，撤去冰水浴，室温下搅拌反应2至3小时。冰水浴下，加入乙酸(2.4g)，然后分4次小心加入NaBH(OAc)₃(8.3g)。加毕，撤去冰水浴，室温反应10小时。TLC检测反应结束。所得反应液含有5-[(2-甲磺酰乙基氨基)甲基]-2-呋喃基硼酸，HPLC纯度为75.6％；以纯品计，含5-[(2-甲磺酰乙基氨基)甲基]-2-呋喃基硼酸约2.9g。该反应液直接用于下步反应。

薄层色谱(TLC)：GF254硅胶板，青岛海洋研究所；展开剂为甲醇；茚三酮显色；5-[(2-甲磺酰乙基氨基)甲基]-2-呋喃基硼酸(XI)：Rf＝0.22。

1HNMR(MeOD，400MHz)δ：6.20(d，J＝2.9Hz，1H)，6.15(d，J＝2.9Hz，1H)，3.82(s，2H)，3.28((t，J＝6.8Hz，2H)，3.10((t，J＝6.8Hz，2H)，3.00(s，3H).

实施例6：N-[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧]苯基]-6-[5-[(2-甲磺酰乙基氨基)甲基]-2-呋喃基]喹唑啉-4-胺(拉帕替尼，I)

氮气保护下，实施例5的反应液中，依次加入去离子水(50mL)、碳酸钾(10.5g)、三苯基膦(110mg)、N-[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧]苯基]-6-溴-喹唑啉-4-胺(V-Br，5.5g)和四氢呋喃(THF，60mL)，搅拌0.5小时后。氮气保护下，加入醋酸钯(45mg)，于50℃左右搅拌反应7至10小时。TLC检测反应结束后，冷却，过滤，滤渣用少量THF洗涤；合并滤液，减压浓缩回收THF；残余液用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机相。所得有机相用饱和食盐水(50ml×2)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。依次用硅藻土、微孔滤膜过滤，滤液减压浓缩，真空干燥后得固体6.9g，HPLC纯度85.7％。

所得固体用硅胶柱纯化(淋洗液：甲醇/二氯甲烷＝1∶30)，得到拉帕替尼(I)5.5g，类白色固体。以N-[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧]苯基]-6-溴-喹唑啉-4-胺(V-Br)计算，收率为78.5％。

ESI-MS m/z 581(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：9.60(bs，1H)，9.32(bs，1H)，8.82(bs，1H)，8.34(d，1H)，8.0(s，1H)，7.88(d，1H)，7.78(d，1H)，7.47(m，1H)，7.33-7.22(m，4H)，7.11(m，1H)，6.80(d，1H)，5.24(s，2H)，4.41(s，2H)，3.54(m，2H)，3.40(m，1H)，3.12(s，3H)ppm.

实施例7拉帕替尼二对甲苯磺酸盐一水合物(I’)

氮气保护下，5.0g实施例6反应所得固体，加热下溶解于THF(50ml)，H₂O(3ml)；所得溶液保持在50℃下，缓慢滴加到预先加热至55℃的一水合对甲苯磺酸(6.5g)的THF(65mL)溶液中；加毕，保持55℃下，搅拌反应2小时。缓慢降至室温，析出大量黄色固体。过滤，滤渣用少量THF洗涤后，于40℃下真空干燥过夜，得到目标产物拉帕替尼二对甲苯磺酸盐一水合物(I’)4.3g，亮黄色固体，熔点：240-250℃分解，HPLC纯度为98.5％。

ESI-MS m/z 581(M+H)⁺

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.42(s，1H)，9.35(bs，1H)，9.06(s，1H)，8.95(s，1H)，8.44(d，J＝8.8Hz，1H)，7.93(d，J＝8.8Hz，1H)，7.86(d，J＝2.3Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.49(m，5H)，7.34(m，3H)，7.27(d，J＝3.2Hz，1H)，7.21(t，1H)，7.10(d，J＝7.8Hz，4H)，6.90(s，1H)，5.32(s，2H)，4.48(s，2H)，3.60(t，2H)，3.50(t，2H)，3.12(s，3H)，2.27(s，6H).

¹³C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：162.7(d)，160.0，152.8，152.4，151.3，147.1，145.2，139.9(d)，138.7，138.4，132.1，131.1(d)，130.5，130.3，128.7，126.9，125.9，125.2，123.7(d)，121.8，121.2，118.9，115.6，115.2(d)，114.6(d)，114.4，114.4，110.0，69.9，50.1，43.2，41.2，40.4，21.2.

实施例8：N-[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧]苯基]-6-[5-[(2-甲磺酰乙基氨基)甲基]-2-呋喃基]喹唑啉-4-胺(拉帕替尼，I)

氮气保护下，实施例5的反应液中，依次加入去离子水(50mL)、磷酸钠(19.5g)、N-[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧]苯基]-6-溴-喹唑啉-4-胺(V-Br，5.5g)和四氢呋喃(THF，80mL)，搅拌0.5小时后。氮气保护下，加入四(三苯基膦)钯(135mg)，于55℃左右搅拌反应12小时。TLC检测反应结束后，冷却，过滤，滤渣用少量THF洗涤；合并滤液，减压浓缩回收THF；残余液用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机相。所得有机相用饱和食盐水(50ml×2)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。依次用硅藻土、微孔滤膜过滤，滤液减压浓缩；残余物用硅胶柱纯化(淋洗液：甲醇/二氯甲烷＝1∶30)，得到拉帕替尼(I)5.7g，以N-[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧]苯基]-6-溴-喹唑啉-4-胺(V-Br)计算，收率为80.1％。所得产物分析数据与实施例6所得产物完全一致。

实施例9：N-[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧]苯基]-6-[5-[(2-甲磺酰乙基氨基)甲基]-2-呋喃基]喹唑啉-4-胺(拉帕替尼，I)

氮气保护下，实施例5的反应液中，依次加入去离子水(50mL)、碳酸钾(10.5g)、三苯基膦(88mg)、N-[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧]苯基]-6-碘-喹唑啉-4-胺(V-I，6.1g)和四氢呋喃(THF，60mL)，搅拌0.5小时后。氮气保护下，加入醋酸钯(36mg)，于50℃左右搅拌反应5至6小时。TLC检测反应结束后，冷却，过滤，滤渣用少量THF洗涤；合并滤液，减压浓缩回收THF；残余液用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机相。所得有机相用饱和食盐水(50ml×2)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。依次用硅藻土、微孔滤膜过滤，滤液减压浓缩；残余物用硅胶柱纯化(淋洗液：甲醇/二氯甲烷＝1∶30)，得到拉帕替尼(I)5.7g，HPLC纯度89.7％。以N-[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧]苯基]-6-碘-喹唑啉-4-胺(V-I)计算，收率为81.1％。所得产物分析数据与实施例6所得产物完全一致。

实施例10：拉帕替尼二对甲苯磺酸盐一水合物(I’)

参考WO01/83432实施例1，由2-甲磺酰乙胺盐酸盐(5.4g)制得2-甲磺酰乙胺3.0g，收率71.3％。

氮气保护和冰水浴冷却下，往装有氮气导气管、回流冷凝管(末端装有干燥管)、机械搅拌和温度计的250mL圆底烧瓶中，依次加入2-甲磺酰乙胺(3.0g)，四氢呋喃(60mL)和二异丙基乙胺(7.7g)，反应混合物搅拌0.5小时后，加入5-糠醛硼酸(2.8g)，撤去冰水浴，室温下搅拌反应2至3小时。冰水浴下，加入乙酸(2.3g)，然后分4次小心加入NaBH(OAc)₃(8.3g)。加毕，撤去冰水浴，室温反应12小时。TLC检测反应结束。

上述反应液中，依次加入去离子水(20mL)、二异丙基乙胺(10.5g)、三苯基膦(110mg)、N-[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧]苯基]-6-溴-喹唑啉-4-胺(V-Br，5.5g)和四氢呋喃(60mL)，搅拌0.5小时后。氮气保护下，加入醋酸钯(45mg)，搅拌下于55℃左右反应7至8小时。TLC检测反应结束后，冷却，过滤，滤渣用少量THF洗涤；合并滤液，减压浓缩至固体析出。冰水浴冷却下，加入二氯甲烷(200mL)，搅拌均匀；用1M的氢氧化钠水溶液调节pH值为9左右，分出有机相，水层用二氯甲烷(50mL×2)萃取后，合并有机相。所得有机相用饱和食盐水(50ml×2)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。依次用硅藻土、微孔滤膜过滤，滤液用活性碳脱色，过滤后减压浓缩至干，得淡黄色固体。

氮气保护下，将上述固体加热溶解于用THF(75ml)及H₂O(4.5ml)，所得溶液保持在50℃下，缓慢滴加到预先加热至55℃的一水合对甲苯磺酸(9.5g)的THF(95mL)溶液中；加毕，保持55℃下，搅拌反应2小时。缓慢降至室温，析出大量黄色固体。过滤，滤渣用少量THF洗涤后，于40℃下真空干燥过夜，得到目标产物拉帕替尼二对甲苯磺酸盐一水合物(I’)6.3g，HPLC纯度98.7％。以N-[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧]苯基]-6-溴-喹唑啉-4-胺(V-Br)计算，收率为68.2％。所得产物分析数据与实施例8所得产物完全一致。

实施例11：N-[3-氯-4-[(3-氟苄基)氧]苯基]-6-[5-[(2-甲磺酰乙基氨基)甲基]-2-呋喃基]喹唑啉-4-胺(拉帕替尼，I)

氮气保护下，150mL圆底烧瓶中，加入实施例11所得拉帕替尼二对甲苯磺酸盐一水合物(I’，4.6g)、去离子水(25mL)和二氯甲烷(35mL)；搅拌0.5小时后，反应混合物在冰水浴冷却下，用0.1M的氢氧化钾水溶液调节pH值为9左右。分出有机相，水层用二氯甲烷(30mL×2)萃取后，合并有机相。所得有机相依次用饱和食盐水、去离子水洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤、减压浓缩。所得残余物用乙酸乙酯重结晶，真空干燥后得拉帕替尼(I)2.8g，白色固体，HPLC纯度99.5％，收率81.6％。所得产物分析数据与实施例6所得产物完全一致。