CN111349052B - 一种枸橼酸莫沙必利的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种枸橼酸莫沙必利4‑氨基‑5‑氯‑2‑乙氧基‑N‑((4‑(4‑氟苯基)吗啡啉‑2‑基)甲基)苯甲酰胺枸橼酸盐的制备方法。本发明所提供的方法具有原料廉价易得，反应步骤短，收率高，后处理简便等优点，降低了成本，具有一定的技术优势，适合大规模工业生产。

Description

一种枸橼酸莫沙必利的合成方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及到枸橼酸莫沙必利4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-((4-(4-氟苯基)吗啡啉-2-基)甲基)苯甲酰胺枸橼酸盐的制备方法。所提供的信息仅意图于帮助读者进行理解。所提供的信息和所引用的参考文献都不是对本发明现有技术的承认。所引用的每一参考文献全部并入本文并可用于任何目的。
背景技术
随着社会生活节奏的加快、人们生活水平的提高以及饮食结构的改变等因素，导致得胃动力低下的发病人群日益增多，人们的生活质量受到很大影响。枸橼酸莫沙必利为选择性5-羟色胺4(5-HT4)受体激动剂，通过兴奋胃肠道胆碱中间神经元及肌间神经的5-HT4受体，促进乙酰胆碱的释放，从而增强胃肠道运动，改善功能性消化不良病人的胃肠道症状，不影响胃酸的分泌。枸橼酸莫沙必利作为没有多巴胺受体拮抗作用的胃动力药，具有受体选择性强、药动学性好、剂量小、安全、高效等优点。由于其临床疗效好，副作用低在国内外得到了广泛的应用，为患者解除病痛、恢复健康提供了选择和帮助。
现行枸橼酸莫沙必利原料合成工艺存在诸多问题。主要表现在中间体2-乙氧基-4-氨基-5-氯苯甲酸(结构如式A所示，以下简称“式A化合物”)的制备成本较高，占枸橼酸莫沙必利制备成本的比例较大。文献(J.Med.Chem.,1991,34(2)，616-624)中用对乙酰胺基水杨酸甲酯为起始原料，经碘乙烷乙基化、NCS氯代和酯水解，酰胺键碱水解共四步反应得到产物。此方法起始原料价格贵、不易得，乙基化试剂碘乙烷价格昂贵，成本高且毒性较大。CN1226295C公开了一种以对氨基邻羟基苯甲酸钠为原料，经盐酸酸化、甲醇酯化、乙酸酐乙酰化、溴乙烷乙基化、NCS氯代和碱水解六步反应得到产物。此方法反应步骤长，总收率低，污染较大，能耗高，成本高，并且其中使用的烷基化试剂溴乙烷可能会引入基因毒性杂质。专利CN101538217A公开了一种制备式A化合物的新的合成方法。该方法以对氨基水杨酸或者是其相应的钠盐、钾盐化合物为原料，经乙酰化、双乙基化、氯代和水解四步反应得到产物，总收率71.7％。该专利简化了反应步骤，但仍需要使用剧毒的乙基化试剂，且反应耗时较长，不利于降低成本。专利CN110143892A公开其制备方法是以对氨基邻羟基苯甲酸钠为原料，经氨基邻苯二甲酰亚胺保护，酸化，羟基和羧基同时乙基化，NCS氯化和邻苯二甲酸脱除五步反应得到产物。此方法中，简化了反应步骤，但整体路线仍较长，部分试剂的价格较高，未能避免使用溴乙烷这种毒性较大的试剂，脱除邻苯二甲酸时使用水合肼也是基因毒性试剂且污染较大。因此，本领域亟需一种、成本低，耗时短，污染小且易于大规模工业化生产枸橼酸莫沙必利的制备工艺。
Figure GDA0002776790930000021
针对以上工艺路线的不足，本发明提供了一种全新的枸橼酸莫沙必利的合成路线。该路线以2-氟-4-硝基苯甲酸为起始原料，经乙酯化，SNAr反应、NCS氯化后再与式VIII化合物进行胺酯交换得到缩合产物，后经过硝基还原和成盐得到枸橼酸莫沙必利原料药。该方法原料廉价易得，合成步骤短、反应条件温和、收率高、后处理和纯化操作简便，耗时短，总体成本低，避免使用了毒性较大的乙基烷基化试剂，易于大规模工业化生产。本发明工艺路线如下：
Figure GDA0002776790930000022
发明内容
本发明提供了一种枸橼酸莫沙必利4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-((4-(4-氟苯基)吗啡啉-2-基)甲基)苯甲酰胺枸橼酸盐(式VII)的制备方法，所述的方法包括以下步骤：
步骤1：
Figure GDA0002776790930000031
在回流条件下，式I化合物在乙醇中以及酸的催化作用下制备式II化合物，具体地，在一些实施方式中，其中所述的酸选自浓硫酸、对甲苯磺酸或甲磺酸。
步骤2：
Figure GDA0002776790930000032
在0～100℃下，在有机溶剂中，式II的化合物与乙醇钠反应制备式III的化合物。具体地，在一些实施方式中，在0～100℃下，在有机溶剂中，式II的化合物与乙醇钠反应制备式III的化合物，其中所述的溶剂选自乙醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜或四氢呋喃等。在一些特别的实施方式中，步骤2所述的乙醇钠的当量为0.5-5.0。
步骤3：
Figure GDA0002776790930000033
在0～100℃下，在溶剂中，式III的化合物与N-氯代丁二酰亚胺反应制备式IV的化合物。具体地，在一些实施方式中，步骤3中所述的溶剂选自水、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙腈、DMF或四氢呋喃中的一种或多种；所述的N-氯代丁二酰亚胺的当量为0.5-5.0。在一些特别的实施方式中，在0～100℃下，在溶剂中，式III的化合物与N-氯代丁二酰亚胺在三氯化铁的催化下反应制备式IV的化合物；优选地，其中所述的溶剂选自水、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙腈、DMF或四氢呋喃中的一种或多种；所述的N-氯代丁二酰亚胺的当量为0.5-5.0。
步骤4：
Figure GDA0002776790930000041
在-20～200℃下，在溶剂或无溶剂条件下，式IV的化合物与式VIII的化合物或其盐酸盐反应制备式V的化合物。具体地，在一些实施方式中，其中步骤4中所述的溶剂选自水、二氯甲烷、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、1,4-二氧六环、丙酮或四氢呋喃中的一种或多种；所述的式VIII的化合物或其盐酸盐的当量为0.5-5.0；反应温度为0-150℃。在一些特别的实施方式中，在-20～200℃下，在溶剂或无溶剂条件下，式IV的化合物与式VIII的化合物或其盐酸盐在碱的作用下反应制备式V的化合物，其中所述的碱选自三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、碳酸氢钠、碳酸钠或碳酸钾中的一种或多种；优选地，其中所述的溶剂选自水、二氯甲烷、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、1,4-二氧六环、丙酮或四氢呋喃中的一种或多种；所述的式VIII的化合物或其盐酸盐的当量为0.5-5.0；反应温度为0-150℃。
步骤5：
Figure GDA0002776790930000042
在0～100℃下，在溶剂中，式V的化合物与还原体系反应制备式VI的化合物。具体地，在一些实施方式中，其中所述的溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、1,4-二氧六环、乙酸或四氢呋喃中的一种或多种；所述的还原体系选自铁粉/醋酸、铁粉/盐酸、锌粉/醋酸、锌粉/氯化铵、氯化亚锡/盐酸、硫代硫酸钠或三氯化铁/活性碳/水合肼中的一种或多种。
步骤6：
Figure GDA0002776790930000051
在溶剂中，式VI的化合物与枸橼酸反应制备式VII的化合物。具体地，在一些实施方式中，其中所述的溶剂选自水、二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、丙酮或四氢呋喃中的一种或多种；所述的枸橼酸的用量为1.0-2.0。
具体实施方式
本发明用包括但并不仅限于以下实施例来进一步阐述本发明所描述的制备方法。
下述实施例仅用于说明本发明的具体实施方式，可以使本专业技术人员更加全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。本发明的具体实施方式中，未作特别说明的技术手段或方法等为本技术领域的常规技术手段或方法等。
在以下实施例中所使用的化学试剂均为市购的化学试剂。
在本发明的示例性实施方式中，式VII的合成路线如下：
Figure GDA0002776790930000061
在上述合成路线中，本领域技术人员还可以对上述合成路线做出改变，例如根据需要改变具体的反应条件或对某一步或几步的合成路线做出调整等，这些未脱离本发明的实质内容所做出的改变均在本申请的保护范围内。
实施例1：2-氟-4-硝基苯甲酸甲酯的合成
在室温下将2-氟-4-硝基苯甲酸(74.0g,0.40mol)加入到800mL甲醇中，再加入1.0浓硫酸。加热回流4h，蒸干甲醇，加入800mL二氯甲烷，依次用800mL水，800mL饱和碳酸氢钠水溶液，800mL水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干二氯甲烷得78.8g白色固体，收率99.0％。
实施例2：2-乙氧基-4-硝基苯甲酸甲酯的合成
在室温下将2-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(37.8g,0.19mol)加入到400mL乙醇中，滴加20％乙醇钠的乙醇溶液(71mL，0.21mol)。40℃反应4h，蒸干乙醇，加入400mL二氯甲烷和400mL水，有机相依次用400mL稀盐酸(1M)，400mL水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干二氯甲烷得40.7g淡黄色固体，收率95.1％。
实施例3：2-乙氧基-4-硝基苯甲酸甲酯的合成
在室温下将2-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(37.8g,0.19mol)加入到400mL DMF中，再加入乙醇钠固体(14.2g，0.21mol)。40℃反应4h，倒入1.2L水中，加入800mL二氯甲烷萃取，有机相依次用400mL稀盐酸(1M)，400mL水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干二氯甲烷得39.0g淡黄色固体，收率91.2％。
实施例4：2-乙氧基-4-硝基-5-氯苯甲酸甲酯的合成
在室温下将2-乙氧基-4-硝基苯甲酸甲酯(40.5g,0.18mol)和N-氯代丁二酰亚胺(28.8g，0.22mol)加入到400mL DMF中，50℃反应4h，冷却，倒入1.2L的冰水中，过滤得43.7g黄色固体，收率93.5％。
实施例5：2-乙氧基-4-硝基-5-氯苯甲酸甲酯的合成
在室温下将2-乙氧基-4-硝基苯甲酸甲酯(40.5g,0.18mol)和N-氯代丁二酰亚胺(28.8g，0.22mol)加入到400mL DMF中，再加入催化量的三氯化铁。50℃反应4h，冷却，倒入1.2L的冰水中，过滤得439g黄色固体，收率94.0％。
实施例6：4-硝基-5-氯-2-乙氧基-N-((4-(4-氟苯基)吗啡啉-2-基)甲基)苯甲酰胺的合成
在室温下将2-乙氧基-4-硝基-5-氯苯甲酸甲酯(41.5g,0.16mol)和(4-(4-氟苯基)吗啡啉-2-基)甲胺(43.1g，0.19mol)加入到400mL DMF中，100℃反应6h，冷却，倒入1.2L的冰水中，将过滤得到的粗品用乙酸乙酯/正庚烷重结晶得65.4g淡黄色固体，收率90.5％。
实施例7：4-硝基-5-氯-2-乙氧基-N-((4-(4-氟苯基)吗啡啉-2-基)甲基)苯甲酰胺的合成
在室温下将2-乙氧基-4-硝基-5-氯苯甲酸甲酯(41.5g,0.16mol)，(4-(4-氟苯基)吗啡啉-2-基)甲胺盐酸盐(49.5g，0.19mol)和三乙胺(24.3g，0.24mol)加入到400mL DMF中，100℃反应6h，冷却，倒入1.2L的冰水中，将过滤得到的粗品用乙酸乙酯/正庚烷重结晶得63.1g淡黄色固体，收率87.3％。
实施例8：4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-((4-(4-氟苯基)吗啡啉-2-基)甲基)苯甲酰胺的合成
在室温下将4-硝基-5-氯-2-乙氧基-N-((4-(4-氟苯基)吗啡啉-2-基)甲基)苯甲酰胺(63.3g,0.14mol)，铁粉(27.4g，0.49mol)和氯化铵(11.2g，0.21mol)加入到480mL乙醇和120mL水中，回流反应5h，冷却，过滤，滤液蒸出大部分乙醇，加入600mL乙酸乙酯，600mL水洗，蒸干乙酸乙酯，将得到的粗品用乙酸乙酯/正庚烷重结晶得57.0g淡黄色固体，收率96.5％。
实施例9：4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-((4-(4-氟苯基)吗啡啉-2-基)甲基)苯甲酰胺的合成
在室温下将4-硝基-5-氯-2-乙氧基-N-((4-(4-氟苯基)吗啡啉-2-基)甲基)苯甲酰胺(63.3g,0.14mol)，锌粉(31.9g，0.49mol)加入到600mL乙酸中，回流反应5h，冷却，过滤，倒入1.2L的冰水中，乙酸乙酯(600mL*2)，有机相合并，600mL水洗，蒸干乙酸乙酯，将得到的粗品用乙酸乙酯/正庚烷重结晶得53.3g淡黄色固体，收率90.3％。
实施例10：4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-((4-(4-氟苯基)吗啡啉-2-基)甲基)苯甲酰胺枸橼酸盐的合成
在室温下将4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-((4-(4-氟苯基)吗啡啉-2-基)甲基)苯甲酰胺(42.2g，0.10mol)加入400mL乙醇中，滴加枸橼酸水溶液(21.1g枸橼酸溶于200mL水，0.11mol)，析出的固体在室温下搅拌2h，过滤，得54.6g类白色固体，收率89.0％。
上述实施例仅为充分说明本发明而列举的具体实施例，本发明的保护范围以权利要求书的内容为准，而不限于上述具体实施方式。说明书中公开的所有内容，包括摘要，以及公开的所有方法和步骤，都可以任意组合，除非这些特征和/或步骤是相互排斥的组合。说明书中公开每一个技术特征，包括摘要，除非另有说明，都可以被实现相同、等同或类似目的的技术特征所替换。因此，除非另有说明，本发明公开的每个技术特征仅是通常系列中的等同或类似的技术特征的一个实例。本领域的技术人员在本发明基础上所作的不脱离本发明实质内容的等同替代或变换，亦均在本发明的保护范围之内。而这样的修改亦均在本发明的保护范围之内。本申请引用的每个参考文献在此均引用其全文。

Claims (9)

1.一种用于制备枸橼酸莫沙必利的方法，其特征在于：包括以下步骤：
Figure FDA0002817404100000011
其中，步骤1的过程中，在回流条件下，式I化合物在乙醇中以及酸的催化作用下制备式II化合物；
其中，步骤2的过程中，在0～100℃下，在有机溶剂中，式II的化合物与乙醇钠反应制备式III的化合物；
其中，步骤3的过程中，在0～100℃下，在溶剂中，式III的化合物与N-氯代丁二酰亚胺反应制备式IV的化合物；
其中，步骤4的过程中，在-20～200℃下，在溶剂中，式IV的化合物与式VIII的化合物或其盐酸盐反应制备式V的化合物；其中步骤4中式IV的化合物与式VIII的化合物或其盐酸盐在碱的作用下反应制备式V的化合物，其中所述的碱选自三乙胺；
其中，步骤5的过程中，在0～100℃下，在溶剂中，式V的化合物与还原体系反应制备式VI的化合物；所述的还原体系选自铁粉/醋酸、铁粉/盐酸、锌粉/醋酸、锌粉/氯化铵中的一种或多种；
其中，步骤6的过程中，在溶剂中，式VI的化合物与枸橼酸成盐制备枸橼酸莫沙必利原料药VII。
2.如权利要求1所述的方法，其中步骤1所述的酸选自浓硫酸、对甲苯磺酸或甲磺酸。
3.如权利要求1所述的方法，其中步骤2中所述的有机溶剂选自乙醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜或四氢呋喃中的一种或多种。
4.如权利要求3所述的方法，其中步骤2中所述的乙醇钠的当量为0.5-5.0。
5.如权利要求1所述的方法，其中步骤3中式III的化合物与N-氯代丁二酰亚胺在三氯化铁的催化下反应制备式IV的化合物。
6.如权利要求1或5所述的方法，其中步骤3中所述的溶剂选自水、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙腈、DMF或四氢呋喃中的一种或多种；所述的N-氯代丁二酰亚胺的当量为0.5-5.0。
7.如权利要求1所述的方法，其中步骤4中所述的溶剂选自水、二氯甲烷、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、1,4-二氧六环、丙酮或四氢呋喃中的一种或多种；所述的式VIII的化合物或其盐酸盐的当量为0.5-5.0；反应温度为0-150℃。
8.如权利要求1所述的方法，其中步骤5中所述的溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、1,4-二氧六环、乙酸或四氢呋喃中的一种或多种。
9.如权利要求1所述的方法，其中步骤6中所述的溶剂选自水、二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、丙酮或四氢呋喃中的一种或多种；所述的枸橼酸的当量为1.0-2.0。
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