CN102329300B

CN102329300B - 伊马替尼的制备方法

Info

Publication number: CN102329300B
Application number: CN 201110323143
Authority: CN
Inventors: 陈书峰; 陈少武; 张效实; 胡杨洋
Original assignee: CHENGDU GREEEN YOUNG BIOPHARMACEUTICAL Inc
Current assignee: CHENGDU GREEEN YOUNG BIOPHARMACEUTICAL Inc
Priority date: 2011-10-22
Filing date: 2011-10-22
Publication date: 2013-08-07
Anticipated expiration: 2031-10-22
Also published as: CN102329300A

Abstract

本发明为伊马替尼的制备方法，解决已有制备方法成本高、收率低，对环境污染重的问题。以N—(4—甲基—3—氨基—苯基)—4—（4—甲基—哌嗪—1—基甲基）—苯甲酰胺和甲磺酰—4—（3—吡啶基）—嘧啶为关键中间体制备伊马替尼，即4—（4—甲基哌嗪—1—甲基）—N—[4—甲基—（3—吡啶基）嘧啶—2—氨基]—苯甲酰胺，本发明制备伊马替尼，操作简便，适合工业化，产物容易纯化，收率高。

Description

伊马替尼的制备方法

技术领域：

本发明属于化学合成技术领域，涉及用于治疗慢性粒细胞白血病药物伊马替尼的制备方法。

背景技术：

甲磺酸伊马替尼是一种小分子酪氨酸激酶 (Pmfein—fyrosihe Kinase)抑制剂。临床主要用于治疗慢性髓性白血病((Chronic mye21oid leukelllia，CML)急变期、加速期或a—干扰素治疗失败后的慢性期患者和治疗不能切除和发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤(GIST)的成人患者。

伊马替尼是由瑞士诺华公司首先研制开发的新药，其商品名为格列卫，是迄今为止第一个针对癌症病因而合理设计开发的分子靶向治疗药物，它只针对癌症细胞而不会影响正常细胞，开创了肿瘤分子靶向治疗的时代，被誉为里程碑式的发现。2001年5月，格列卫在美国获得批准上市销售。随后，在欧洲、日本等全世界60多个国家上市。2002年底，格列卫又被美国FDA批准作为治疗慢性粒细胞白血病的一线用药。

格列卫已经在全球90多个国家获得批准用于所有各期Ph染色体阳性CML的一线药物，美国、欧盟和其它国家还批准格列卫用于Kit（CD117）—阳性胃肠基质瘤（GIST）患者治疗。

甲磺酸伊马替尼（Imatinib）的化学名称：4—(4—甲基哌嗪基—甲基)—N—[4—甲基—3—[4—(3—吡啶基)嘧啶—2—氨基]—苯甲酰胺，甲磺酸伊马替尼的结构：

伊马替尼的合成方法比较多，近些年公布的主要合成方法主要包括：

中国专利CN101016293A公开了一种伊马替尼的合成方法，N—(4—甲基—3—氨基—苯

基)—4—（4—甲基—哌嗪—1—基甲基）—苯甲酰胺与2—卤代—4—甲基—(3—吡啶基)—嘧啶反应得到伊马替尼，但该反应中间体2—卤代—4甲基—(3—吡啶基)—嘧啶的合成过程中采用剧毒品三氯氧磷，对环境影响很大。

中国专利CN201010283894.1公开了一种新的伊马替尼合成方法，以N—(5—氨基—2—甲基苯基)—4—(3—吡啶基)—2—氨基嘧啶与化合物4—(—甲基哌嗪甲基)苯甲酸为原料，制备伊马替尼，但反应中采用了亚磷酸酯类化合物，具有毒性，强烈的刺激性，因此不适合工业化生产。反应路线如下：

中国专利CN200810033189.9公开了一种伊马替尼的合成方法，采用N—(4—甲基—3—3氨基苯基)—4—(4—甲基—哌嗪基—1—甲基)—苯甲酰胺为原料，在多肽缩合剂和有机碱的作用下和4—甲基—(3—吡啶基)—2—嘧啶酮反应，得到伊马替尼，该路线中催化剂价格昂贵，反应后杂质比较多，不容易除去。路线如下：

发明内容：

本发明的目的是提供一种成本低，操作简便，收率高，无有毒物质排放的伊马替尼制备方法。

本发明是这样实现的：

本发明伊马替尼的制备方法过程包括：以中间体Ⅰ，即N—(4—甲基—3—氨基—苯基)—4—（4—甲基—哌嗪—1—基甲基）—苯甲酰胺经过酰化反应制备中间体Ⅱ，即N—(4—甲基—3—甲酰胺—苯基)—4—（4—甲基—哌嗪—1—基甲基）—苯甲酰胺，中间体Ⅱ与中间体Ⅲ即甲磺酰—4—（3—吡啶基）—嘧啶经过取代反应、碱化处理，得到产物Ⅳ，即伊马替尼，路线如下：

其中R代表1～10碳的脂肪烷基或苯基或取代苯基或苄基或取代苄基。

中间体Ⅰ的制备方法如下：

4-氯甲基苯甲酰氯与3-硝基-4-甲基苯胺氯、N-甲基哌嗪经两部氯代反应得到中间体Ⅰ。

中间体Ⅱ的制备方法：中间体Ⅰ与碳原子数1～10的脂肪烷基或苯基或取代苯基或苄基或取代苄基的羧酸混合，加入催化剂甲酸钠或乙酸钠或碘单质，加热反应，得到化合物Ⅱ。

中间体Ⅰ与催化剂的摩尔比1∶0.01～0.5；

所述的羧酸甲酸、乙酸、苯甲酸、苯甲酸中之一。

中间体（Ⅲ）的合成方法按照下列合成步骤完成：

中间体（Ⅲ）：甲磺酰—4—（3—吡啶基）—嘧啶

结构式：

以3—乙酰吡啶和N,N—二甲基甲酰胺二甲基缩醛为起始原材料，通过缩合反应，硫脲环合反应，碘甲烷取代反应，双氧水氧化，得到中间体Ⅲ，线路如下：

。

本发明伊马替尼的制备具体方法如下：

将中间体Ⅱ溶于溶剂加入碱性金属化合物，再加入中间体Ⅲ，碱性金属化合物：中间体Ⅱ=1：0.5～1.5（质量比；Mol/Mol），中间体Ⅱ∶中间体Ⅲ=0.5～1.5：1（质量比；Mol/Mol）,加热到40℃—120℃反应，碱性试剂处理，得产物伊马替尼。

溶剂为碳碳原子数C1～C6的低分子醇类，二甲基甲酰胺（DMF），乙腈，四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、二氧六环、甲酸、乙酸中之一。

碱性金属化合物为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾中之一。

碱性试剂为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、甲胺溶液、乙胺溶液、三乙胺、氨水中之一，pH范围8～14。

本发明有如下优点

（1）反应条件温和，收率高，适合工业化生产

（2）反应产物后处理简便，反应时间短，成本低。

（3）产物纯度较高，不用柱层析纯化就能得到高纯度伊马替尼。

具体实施方式：

本发明可以通过具体实施列进一步说明，但本发明保护内容并不局限于实施所述：

（1）中间体Ⅰ的制备

称取4-氯甲基苯甲酰氯18.9g，用100MLTHF溶解，另取15.2g3-硝基-4-甲基苯胺用200MLTHF溶解，加入60ML三乙胺，将上述酰氯溶液逐滴加入反应液中，冰浴条件下进行反应，约1.5小时，TLC监控，将反应液倾至大量水中，沉淀析出，用水洗涤。40℃干燥约12小时。

结果：得产物a27.6g，产率=90.8%。

a：ES—MS m/z 305.2[M+1]。

将上述产物a干燥后，称取30.5g和1-甲基哌嗪14ML，再加入甲醇100ML及25.2g无水碳酸钾，回流条件下反应1小时，过滤，蒸干溶解，粗品用二氯甲烷溶解，蒸馏水萃取三次，有机层无水硫酸钠干燥，除水，蒸干溶剂得产物b28.3g，收率77%。

b：ES—MS m/z 369.1[M+1]。

称取上述产物b36.9g，溶于50ML甲醇/水（1：1；V/V），加入水合肼60ML联氨，再加入3g氢氧化氧铁，反应2小时，过滤除去氢氧化氧铁，蒸干溶解，产物乙醇重结晶，得产物中间体Ⅰ30.2g，收率89.3%。

I：ES—MS m/z 339.1[M+1]

氢氧化氧铁的制备：

在反应瓶中加入30gFeCl₃.6H₂O，加入150ML蒸馏水，搅拌下加入10%强氧化钠溶液，调节pH =7～8，过滤，滤饼120℃干燥恒重，得氢氧化氧铁15g，备用。

（2）中间体Ⅱ的制备

制备方法1：

称取中间体Ⅰ33.8g，加入甲酸30ML，再加入甲酸钠2g，回流3小时，过滤，蒸干溶解，产物用二氯甲烷溶解，加入饱和碳酸氢钠洗涤至偏中性，有机层无水硫酸钠干燥，蒸干溶解，得中间体Ⅱ29.4g，收率80%。

ES—MS m/z 367.3[M+1]

制备方法2：

称取中间体Ⅰ33.8g，加入甲酸30ML，再加入碘1.6g，回流2.5小时，过滤，蒸干溶解，产物用二氯甲烷溶解，加入饱和碳酸氢钠洗涤至偏中性，有机层无水硫酸钠干燥，蒸干溶解，得中间体Ⅱ34.3g，收率93.7%。

质谱测定结果同制备方法1：

制备方法3：

称取中间体Ⅰ33.8g，加入乙酸30ML，再加入乙酸钠2g，回流4小时，过滤，蒸干溶解，产物用二氯甲烷溶解，加入饱和碳酸氢钠洗涤至偏中性，有机层无水硫酸钠干燥，蒸干溶解，得中间体Ⅱ29.3g，收率77.1%。

ES—MS m/z 381.3[M+1]

制备方法4：

称取中间体Ⅰ33.8g，加入苯甲酸12.4g，再加入苯甲酸钠3.5g，加入四氢呋喃为溶剂，回流4小时，过滤，蒸干溶解，产物用二氯甲烷溶解，加入饱和碳酸氢钠洗涤至偏中性，有机层无水硫酸钠干燥，蒸干溶解，得中间体Ⅱ31.4g，收率70.2%。

ES—MS m/z 444.2[M+1]

（3）中间体Ⅲ甲磺酰—4—（3—吡啶基）—嘧啶：的合成

制备方法1：

量取11ML3-乙酰吡啶置250ML单口瓶中，再加入27ML DMF-DMA混匀，加入反应溶剂邻二甲苯35ML，加热回流反应；回流状态反应13h，降至室温，加入20ML正己烷置反应液中，大量淡黄色沉淀析出。过滤收集固体，得固体产物c10.94g，收率62.2%。

c：ES—MS m/z 177[M+1]

称取固体产物c17.6g和硫脲9.13g（0.12mol）置500ML烧瓶中，再加入氢氧化钠固体4g，加入正丁醇200ML，反应在回流条件下进行。反应约1.5小时，蒸干溶剂，得固体产物d，直接用于下一步反应。

称取固体产物d18.9g，溶于120ML浓度为1mol/L氢氧化钠溶液中，加入碘甲烷8ML，反应约1小时，大量沉淀析出，过滤，用蒸馏水洗涤，干燥得固体e13.6g，收率66.9%。

e：ES—MS m/z 204[M+1]

称取固体e20.4g，溶于100ML丙酮，加入30ML双氧水，40℃条件下反应2小时，反应液蒸干，溶于二氯甲烷，在加入饱和硫代硫酸钠溶液，洗涤三次，蒸馏水洗涤，有机相加入无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，得中间体Ⅲ 20.8g，

收率88.5%。

中间体Ⅲ结构确证结果：

熔点：139～141℃

ES—MS m/z 236[M+1]

¹H NMR(CDCL3,400MHz)δ(ppm):9.34(s,1H),9.01～9.02(d, J=5.5

Hz,1H),8.82～8.83(d,J=4.0,Hz,1H),8.53～8.55(d,J = 7.5 Hz ,1H),

7.99～8.00(d,J=5.5Hz,1H),7.51～7.55(q,1H),3.45(t,3H)。

（4）伊马替尼的制备

制备方法1：

将36.6gN—(4—甲基—3—甲酰胺—苯基)—4—（4—甲基—哌嗪—1—基甲基）—苯甲酰胺溶于乙腈100ML，加入32.5g碳酸铯，再加入23.5g甲磺酰—4—（3—吡啶基）—嘧啶，80℃条件下反应1.5小时，将反应液过滤，蒸干乙腈，产物用二氯甲烷溶解，再加入1mol/L氢氧化钠溶液，常温下搅拌1小时，分层，有机层用蒸馏水萃取3次，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸干，得到淡黄白色固体伊马替尼37.0g，收率75%。

ES—MS m/z 494[M+H⁺]

¹H NMR(DMSO—d₆,400MHz)δ(ppm):10.23(s:1H,NH),9.29(d,1H,⁴J=1.8Hz)，8.89（s,1H,NH）,8.79(dd,1H,³J=4.7,⁴J=1.5Hz),8.54(d,1H,³J=6.9Hz),8.49(m,1H),8.08(

d,1H,⁴J=1.9Hz),7.85(d,2H,³J=8.2Hz),7.49—7.39(m,5H),7.17(d,1H,³J=8.31Hz)，3.51（s，2H），2.30（bs，8H），2.20（s，3H，CH₃），2.12（s，3H，CH₃）。

制备方法2：

将36.6gN—(4—甲基—3—甲酰胺—苯基)—4—（4—甲基—哌嗪—1—基甲基）—苯甲酰胺溶于乙腈100ML，加入32.5g碳酸铯，再加入23.5g甲磺酰—4—（3—吡啶基）—嘧啶，80℃条件下反应1.5小时，将反应液过滤，蒸干乙腈，产物用二氯甲烷溶解，再加入33%甲胺溶液，常温下搅拌1小时，分层，有机层用蒸馏水萃取3次，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸干，得到淡黄白色固体伊马替尼35.6g，收率72%。

结构鉴定结果同制备方法1：

制备方法3：

将36.6gN—(4—甲基—3—甲酰胺—苯基)—4—（4—甲基—哌嗪—1—基甲基）—苯甲酰胺溶于乙腈100ML，加入13.8g碳酸钾，再加入23.5g甲磺酰—4—（3—吡啶基）—嘧啶，80℃条件下反应2.5小时，将反应液过滤，蒸干乙腈，产物用二氯甲烷溶解，再加入33%甲胺溶液，常温下搅拌1小时，分层，有机层用蒸馏水萃取3次，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸干，得到淡黄白色固体伊马替尼35.6g，收率76%。

结构鉴定结果同制备方法1：

制备方法4：

将36.6gN—(4—甲基—3—甲酰胺—苯基)—4—（4—甲基—哌嗪—1—基甲基）—苯甲酰胺溶于甲醇100ML，加入8.4g碳酸氢钠，再加入23.5g甲磺酰—4—（3—吡啶基）—嘧啶，80℃条件下反应2小时，将反应液过滤，蒸干乙腈，产物用二氯甲烷溶解，再加入三乙胺溶液，常温下搅拌1小时，分层，有机层用蒸馏水萃取3次，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸干，得到淡黄白色固体伊马替尼27.6g，收率56%。

结构鉴定结果同制备方法1：

制备方法5：

将36.6gN—(4—甲基—3—甲酰胺—苯基)—4—（4—甲基—哌嗪—1—基甲基）—苯甲酰胺溶于乙醇100ML，加入10g碳酸氢钾，再加入23.5g甲磺酰—4—（3—吡啶基）—嘧啶，80℃条件下反应1.5小时，将反应液过滤，蒸干乙腈，产物用二氯甲烷溶解，再加入1mol/L氢氧化钾，常温下搅拌1小时，分层，有机层用蒸馏水萃取3次，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸干，得到淡黄白色固体伊马替尼23.7g，收率48%。

结构鉴定结果同制备方法1：

制备方法6：

将36.6gN—(4—甲基—3—甲酰胺—苯基)—4—（4—甲基—哌嗪—1—基甲基）—苯甲酰胺溶于二甲基甲酰胺100ML，加入32.5g碳酸铯，再加入23.5g甲磺酰—4—（3—吡啶基）—嘧啶，80℃条件下反应1.5小时，将反应液过滤，蒸干乙腈，产物用二氯甲烷溶解，再加入氨水溶液，常温下搅拌1小时，分层，有机层用蒸馏水萃取3次，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸干，得到淡黄白色固体伊马替尼25.7g，收率52%。

结构鉴定结果同制备方法1：

制备方法7：

将36.6gN—(4—甲基—3—甲酰胺—苯基)—4—（4—甲基—哌嗪—1—基甲基）—苯甲酰胺溶于二甲基甲酰胺100ML，加入13.8g碳酸钾，再加入23.5g甲磺酰—4—（3—吡啶基）—嘧啶，80℃条件下反应1.5小时，将反应液过滤，蒸干乙腈，产物用二氯甲烷溶解，再加入33%甲胺溶液，常温下搅拌1小时，分层，有机层用蒸馏水萃取3次，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸干，得到淡黄白色固体伊马替尼28.7g，收率58.1%。

结构鉴定结果同制备方法1：

制备方法8：

将36.6gN—(4—甲基—3—甲酰胺—苯基)—4—（4—甲基—哌嗪—1—基甲基）—苯甲酰胺溶于四氢呋喃100ML，加入13.8g碳酸钾，再加入23.5g甲磺酰—4—（3—吡啶基）—嘧啶，80℃条件下反应1.5小时，将反应液过滤，蒸干乙腈，产物用二氯甲烷溶解，再加入33%甲胺溶液，常温下搅拌1小时，分层，有机层用蒸馏水萃取3次，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸干，得到淡黄白色固体伊马替尼32.5g，收率65.8%。

结构鉴定结果同制备方法1：

制备方法9：

将36.6gN—(4—甲基—3—甲酰胺—苯基)—4—（4—甲基—哌嗪—1—基甲基）—苯甲酰胺溶于二氧六环100ML，加入13.8g碳酸钾，再加入23.5g甲磺酰—4—（3—吡啶基）—嘧啶，80℃条件下反应1.5小时，将反应液过滤，蒸干乙腈，产物用二氯甲烷溶解，再加入33%甲胺溶液，常温下搅拌1小时，分层，有机层用蒸馏水萃取3次，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸干，得到淡黄白色固体伊马替尼35.6g，收率72.1%。

结构鉴定结果同制备方法1：

制备方法10：

将36.6gN—(4—甲基—3—甲酰胺—苯基)—4—（4—甲基—哌嗪—1—基甲基）—苯甲酰胺溶于二氯甲烷100ML，加入13.8g碳酸钾，再加入23.5g甲磺酰—4—（3—吡啶基）—嘧啶，80℃条件下反应1.5小时，将反应液过滤，蒸干乙腈，产物用二氯甲烷溶解，再加入33%甲胺溶液，常温下搅拌1小时，分层，有机层用蒸馏水萃取3次，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸干，得到淡黄白色固体伊马替尼18.7g，收率37.9%。

结构鉴定结果同制备方法1。

Claims

1.伊马替尼的制备方法，其特征在于将36.6gN—(4—甲基—3—甲酰胺—苯基)—4—（4—甲基—哌嗪—1—基甲基）—苯甲酰胺溶于乙腈100ML，加入32.5g碳酸铯，再加入23.5g甲磺酰—4—（3—吡啶基）—嘧啶，80℃条件下反应1.5小时，将反应液过滤，蒸干乙腈，产物用二氯甲烷溶解，再加入1mol/L氢氧化钠溶液，常温下搅拌1小时，分层，有机层用蒸馏水萃取3次，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸干，得到淡黄白色固体伊马替尼37.0g。

2．伊马替尼的制备方法，其特征在于将36.6gN—(4—甲基—3—甲酰胺—苯基)—4—（4—甲基—哌嗪—1—基甲基）—苯甲酰胺溶于乙腈100ML，加入32.5g碳酸铯，再加入23.5g甲磺酰—4—（3—吡啶基）—嘧啶，80℃条件下反应1.5小时，将反应液过滤，蒸干乙腈，产物用二氯甲烷溶解，再加入33%甲胺溶液，常温下搅拌1小时，分层，有机层用蒸馏水萃取3次，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸干，得到淡黄白色固体伊马替尼35.6g。

3．伊马替尼的制备方法，其特征在于将36.6gN—(4—甲基—3—甲酰胺—苯基)—4—（4—甲基—哌嗪—1—基甲基）—苯甲酰胺溶于乙腈100ML，加入13.8g碳酸钾，再加入23.5g甲磺酰—4—（3—吡啶基）—嘧啶，80℃条件下反应2.5小时，将反应液过滤，蒸干乙腈，产物用二氯甲烷溶解，再加入33%甲胺溶液，常温下搅拌1小时，分层，有机层用蒸馏水萃取3次，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸干，得到淡黄白色固体伊马替尼35.6g。

4．伊马替尼的制备方法，其特征在于将36.6gN—(4—甲基—3—甲酰胺—苯基)—4—（4—甲基—哌嗪—1—基甲基）—苯甲酰胺溶于甲醇100ML，加入8.4g碳酸氢钠，再加入23.5g甲磺酰—4—（3—吡啶基）—嘧啶，80℃条件下反应2小时，将反应液过滤，蒸干乙腈，产物用二氯甲烷溶解，再加入三乙胺溶液，常温下搅拌1小时，分层，有机层用蒸馏水萃取3次，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸干，得到淡黄白色固体伊马替尼27.6g。

5．伊马替尼的制备方法，其特征在于将36.6gN—(4—甲基—3—甲酰胺—苯基)—4—（4—甲基—哌嗪—1—基甲基）—苯甲酰胺溶于乙醇100ML，加入10g碳酸氢钾，再加入23.5g甲磺酰—4—（3—吡啶基）—嘧啶，80℃条件下反应1.5小时，将反应液过滤，蒸干乙腈，产物用二氯甲烷溶解，再加入1mol/L氢氧化钾，常温下搅拌1小时，分层，有机层用蒸馏水萃取3次，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸干，得到淡黄白色固体伊马替尼23.7g。

6．伊马替尼的制备方法，其特征在于将36.6gN—(4—甲基—3—甲酰胺—苯基)—4—（4—甲基—哌嗪—1—基甲基）—苯甲酰胺溶于二甲基甲酰胺100ML，加入32.5g碳酸铯，再加入23.5g甲磺酰—4—（3—吡啶基）—嘧啶，80℃条件下反应1.5小时，将反应液过滤，蒸干乙腈，产物用二氯甲烷溶解，再加入氨水溶液，常温下搅拌1小时，分层，有机层用蒸馏水萃取3次，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸干，得到淡黄白色固体伊马替尼25.7g。

7．伊马替尼的制备方法，其特征在于将36.6gN—(4—甲基—3—甲酰胺—苯基)—4—（4—甲基—哌嗪—1—基甲基）—苯甲酰胺溶于二甲基甲酰胺100ML，加入13.8g碳酸钾，再加入23.5g甲磺酰—4—（3—吡啶基）—嘧啶，80℃条件下反应1.5小时，将反应液过滤，蒸干乙腈，产物用二氯甲烷溶解，再加入33%甲胺溶液，常温下搅拌1小时，分层，有机层用蒸馏水萃取3次，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸干，得到淡黄白色固体伊马替尼28.7g。

8．伊马替尼的制备方法，其特征在于将36.6gN—(4—甲基—3—甲酰胺—苯基)—4—（4—甲基—哌嗪—1—基甲基）—苯甲酰胺溶于四氢呋喃100ML，加入13.8g碳酸钾，再加入23.5g甲磺酰—4—（3—吡啶基）—嘧啶，80℃条件下反应1.5小时，将反应液过滤，蒸干乙腈，产物用二氯甲烷溶解，再加入33%甲胺溶液，常温下搅拌1小时，分层，有机层用蒸馏水萃取3次，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸干，得到淡黄白色固体伊马替尼32.5g。

9．伊马替尼的制备方法，其特征在于将36.6gN—(4—甲基—3—甲酰胺—苯基)—4—（4—甲基—哌嗪—1—基甲基）—苯甲酰胺溶于二氧六环100ML，加入13.8g碳酸钾，再加入23.5g甲磺酰—4—（3—吡啶基）—嘧啶，80℃条件下反应1.5小时，将反应液过滤，蒸干乙腈，产物用二氯甲烷溶解，再加入33%甲胺溶液，常温下搅拌1小时，分层，有机层用蒸馏水萃取3次，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸干，得到淡黄白色固体伊马替尼35.6g。

10．伊马替尼的制备方法，其特征在于将36.6gN—(4—甲基—3—甲酰胺—苯基)—4—（4—甲基—哌嗪—1—基甲基）—苯甲酰胺溶于二氯甲烷100ML，加入13.8g碳酸钾，再加入23.5g甲磺酰—4—（3—吡啶基）—嘧啶，80℃条件下反应1.5小时，将反应液过滤，蒸干乙腈，产物用二氯甲烷溶解，再加入33%甲胺溶液，常温下搅拌1小时，分层，有机层用蒸馏水萃取3次，有机层用无水硫酸钠干燥，蒸干，得到淡黄白色固体伊马替尼18.7g。