CN103351381B - 一种伊马替尼及其甲磺酸盐的制备方法 - Google Patents

Abstract

一种伊马替尼及其甲磺酸盐的制备方法，步骤（1）为采用化合物II与碳酸二甲酯反应得到化合物III；步骤（2）为将化合物III氧化得到化合物IV；步骤（1）和步骤（2）采用一锅法制备，工艺如下：将摩尔比1∶2-3∶1.5-2的化合物II、六甲基磷酰三胺（HMPA）、碳酸二甲酯混合置于反应器中，加热至60-80℃，反应完全后，减压浓缩至80℃。降温至-10℃～10℃，用酸调节pH至4-5后加入与化合物II摩尔比的3-10的H₂O₂，在20-50℃下反应至完全，用加入还原剂消耗过掉过量的H₂O₂，调节pH至7.5-8，加入与HMPA体积比20-50的水，过滤得到化合物IV。

Description

一种伊马替尼及其甲磺酸盐的制备方法

技术领域：

本发明涉及一种喹唑啉衍生物的制备方法。

背景技术：

甲磺酸伊马替尼（商品名Gleevec）是一种白血病治疗药物，主要用于慢性粒细胞白血病的治疗

甲磺酸伊马替尼

N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺（CAS：152460-09-8）是合成甲磺酸伊马替尼的重要中间体。WO2004/108699公开了一种该化合物的合成方法以及以该化合物合成伊马替尼的方法（见该申请说明书第三页）

N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺

中国专利CN1972917B说明书实施例1中公开了一种与N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺化学结构类似的N-（5-硝基-2-甲基吡啶基-3-）-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺的合成方法，即采用2-甲基-3-氨基-5-硝基吡啶与2-甲磺酰基-4-（3-吡啶基）嘧啶反应制备得到。

而中国专利申请CN201110323144.7也公开了一种2-甲磺酰基-4-（3-吡啶基）嘧啶的合成方法如下：

当R为甲基，X为碘时，该申请中公开的合成方法实际上为一种采用碘甲烷作为甲基化试剂制备2-甲磺酰基-4-（3-吡啶基）嘧啶的方法，在该申请说明书实施例1中公开了2-甲磺酰基-4-（3-吡啶基）嘧啶的合成方法，其中采用碘甲烷甲基化制备2-巯基-4-（3-吡啶基）嘧啶，然后再用双氧水氧化得到目标化合物，然而由于碘甲烷毒性较大，价格昂贵，且从该申请公开的情况下，收率也仅有65%。

碳酸二甲酯（dimethylcarbonate，DMC）作为一种常用的甲基化试剂，也被用于巯基的甲基化，中国文献“聚焦微波促进下碳酸二甲酯作甲基化试剂合成甲基取代的2-巯基吡啶并[2，3-d]嘧啶酮”（王喜存等，西北师范大学学报（自然科学版），2012年第5期，61-66）也公开了一种利用碳酸二甲酯对2-巯基嘧啶的巯基进行甲基化的方法，加入DMSO或DMF，相转移催化剂四丁基溴化铵并在碱存在下进行反应，并公开了采用聚焦微波和直接加热两种加热方式，反应温度在180℃的情况下甲基化反应收率达到80-95%，该文献同时指出，利用碳酸二甲酯对巯基的甲基化反应的转化率随着温度的提高而提高。当我们使用这种方法对2-巯基-4-（3-吡啶基）嘧啶进行甲基化反应时发现，利用微波加热时需要的设备复杂，投资大而且难以进行工业化规模的放大。而且反应温度高虽然提高了转化率，但也提高了副反应的杂质产量。此外，四丁基溴化铵等相转移催化剂，虽然能够催化反应，但本身毒性较大，对环境会造成污染，并对操作者的健康有一定损害。

中国专利申请CN200910048833.4公开了一种离子液体催化下制备甲硫基的杂环化合物的方法，公开了一种采用离子液体如氯化1-丁基-3-甲基咪唑等催化前述反应的方法，虽然降低了反应的温度至最高130℃，但反应得到的产物含量为95-97%，杂质含量较高。

N-（2-甲基-5-硝基苯基）-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺医药中间体，其杂质含量直接影响后续反应步骤乃至最终产物的质量。因此提高每一步反应的转化率，同时降低杂质含量成为现有技术中所要解决的问题

发明内容

为克服现有技术中的缺陷，本发明提供一种伊马替尼及其甲磺酸盐的制备方法，采用一锅法制备将碳酸二甲酯甲基化与氧化两步反应合并，提高了收率，缩短了反应流程。

本发明提供了一种伊马替尼的制备方法，路线如下

步骤（1）为采用化合物II与碳酸二甲酯反应得到化合物III；

步骤（2）为将化合物III氧化得到化合物IV；

步骤（3）为将化合物V和化合物IV与碱金属氢化物反应得到化合物I；

步骤（4）为将化合物I经过还原得到化合物VI

步骤（5）为将化合物VII与化合物VI反应得到化合物VIII即伊马替尼；

其特征在于：

所述步骤（1）和步骤（2）采用一锅法制备，工艺如下：

将摩尔比1：2-3：1.5-2的化合物II、六甲基磷酰三胺（HMPA）、碳酸二甲酯混合置于反应器中，加热至60-80℃，反应完全后，减压浓缩至80℃。降温至-10℃~10℃，用酸调节pH至4-5后加入与化合物II摩尔比的3-10的H₂O₂，在20-50℃下反应至完全，用加入还原剂消耗过掉过量的H₂O₂，调节pH至7.5-8，加入与HMPA体积比20-50的水，过滤得到化合物IV。

所述化合物II与H₂O₂的摩尔比优选4-6,。所述H₂O₂优选配制成30%的水溶液，即采用市售的双氧水。所述还原剂优选亚硫酸氢钠，亚硫酸钠、焦亚硫酸钠中的一种或几种。

所述步骤（3）中的碱金属氢化物优选氢化钠、氢化钾，反应温度为-20℃~50℃。

所述步骤（3）优选工艺如下，将摩尔比1:1-2的化合物IV与化合物V加入反应器中，加入与化合物IV体积重量比5-10的有机溶剂，搅拌溶解后冷却至-20℃~0℃，保持在该温度范围内分批加入氢化钠，加入的氢化钠与化合物IV的摩尔比为2-6：1，氢化钠加毕后保持温度在20-50℃直至反应完全得到化合物I。

所述步骤（3）的有机溶剂优选DMF。

所述步骤（4）中的还原反应为采用雷尼镍催化的水合肼或氢气还原。

所述步骤（5）为化合物VI与化合物VII在碱性有机溶剂中反应得到化合物VIII，所述碱性有机溶剂选自吡啶或三乙胺。

一种甲磺酸伊马替尼的制备方法，其特征在于将采用任一所述方法制备得到的化合物VIII，与甲磺酸反应得到甲磺酸伊马替尼。

本发明提供的伊马替尼及其甲磺酸盐的制备方法，改进了现有技术中的工艺，以碳酸二甲酯作为甲基化试剂，同时采用一锅法的制备工艺，与CN201110323144.7中采用碘甲烷并分为两步制作的工艺（对比例1-4）相比，提高了反应的收率，从化合物II到化合物IV的总收率从58-64%提高到了80-90%。采用碳酸二甲酯避免了由于碘甲烷高挥发性与毒性带来的污染与毒害问题，而采用HMPA作为甲基化反应的溶剂，意外的发现可以在较低温度进行碳酸二甲酯的甲基化反应，而且与现有的反应相比，产物的收率和纯度都有所提高，也避免了毒性较大的相转移催化剂的使用。

具体实施方式

双氧水，密度1.11g/mL，含H₂O₂30%，折合含H₂O₂  0.333g/mL

化合物II，市售，含量98.2%

实施例1-实施例4 化合物IV的制备，配方如下

反应工艺：

（1）将作为原料的化合物II及HMPA、碳酸二甲酯溶液投入反应釜中，搅拌溶解，加热至60-80℃，1.5h后反应完全。减压浓缩至80℃。取少量反应液用大量水稀释后过滤得到化合物III样品并检测含量

（2）将步骤（1）的反应液直接降温至-10℃~10℃，用0.1M盐酸调节pH至4-5后加入双氧水，在20-50℃下反应至完全，加入亚硫酸钠消耗过掉过量的H₂O₂，调节pH至7.5-8，加入与HMPA体积比20-50的水，边加入边搅拌，至沉淀固化后，过滤得到滤饼，滤饼水洗后干燥得到化合物IV，产物称重并用HPLC检测化合物IV的含量。

HPLC条件：

以十八烷基硅烷键合硅胶为固定相；以0.05mol/L磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾6.8g，加水约900ml溶解后，再加10ml三乙胺，用磷酸调节pH值至3.0，再加水至1000ml）-乙腈（90：10）作为流动相；检测波长为242nm。测定时取待测样品适量，精密称定后用流动相溶解并定量稀释制成每1ml约含0.03mg的溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪。

实施例1-4产物产量与化合物IV纯度见下表

收率计算公式为：（（产物重量×化合物IV含量）/235.3）/（（原料重量×含量）/189.2）。

对比例1-对比例4，按照CN200910048833.4中的方法，从化合物II制备化合物III，再采用CN201110323144.7中公开的方法，从化合物III制备化合物IV，反应工艺如下：

步骤（1）化合物III的制备

称取化合物II（含量98.2%与实施例1-4原料相同）18.9g，

溶于氯化1-丁基-3-甲基咪唑，加入碳酸二甲酯，搅拌下升温至90-130℃，反应至完全，降温后用乙酸乙酯萃取出产物，水相再用乙酸乙酯萃取三次合并后浓缩得到化合物III。

步骤（2）化合物IV的制备

取步骤（1）制备得到的化合物III，溶于100ML 丙酮，加入双氧水，40℃条件下反应2 小时，反应液蒸干，溶于二氯甲烷，在加入饱和亚硫酸氢钠溶液，洗涤三次，蒸馏水洗涤，有机相加入无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，得产物化合物IV，计算化合物IV收率。

对比实施例1-4配方及结果见下表

对比例5按照对比例1的配方与工艺，区别在于将步骤（1）的反应温度改为60-80℃，但搅拌超过24h反应也无法进行完全，因此无法计算产物收率。

对比例6，按照CN200810202419.X，中公开的方法制备，采用18.9g化合物II（含量98.2%），18g碳酸二甲酯，碳酸钾1.6g，四丁基溴化铵3g，混合搅拌下逐步升温到75~110℃，反应至完全后降温水洗分层，水相用乙醚萃取后合并到有机相，有机相减压浓缩后得到化合物III11.7g，含量96.9%，收率为57%

对比例7，中国文献“聚焦微波促进下碳酸二甲酯作甲基化试剂合成甲基取代的2-巯基吡啶并[2，3-d]嘧啶酮”（王喜存等，西北师范大学学报（自然科学版），2012年第5期，61-66）中公开的方法，采用18.9g化合物II（含量98.2%），18g碳酸二甲酯，MgO5.6 g，四丁基溴化铵30g，10mlDMSO，采用聚焦微波加热的方式，加热至170-180℃，持续微波加热保持温度至反应完全，冷却至室温，加入乙醇和水，析出大量固体，抽滤水洗，干燥后得到化合物III 13.6g，含量95.7%，收率65.4%，

通过对比例表明，采用现有技术的制备工艺，实施例1-4的化合物IV收率明显高于对比例1-4，对比例5说明，采用现有技术的步骤（1）反应，无法在较低的温度下使反应进行完全。而对比例6-7也表明，采用现有的其他方案，即使加入相转移催化剂四丁基溴化铵，并提高了反应温度，，得到的化合物III的含量和反应收率均较低。实施例5化合物I（N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺）的制备

取按实施例1方法制备得到的化合物IV作为原料，

所述步骤（3）优选工艺如下，将摩尔比1:1.5的化合物IV与化合物V（2-氨基-4-硝基甲苯）加入反应器中，加入与化合物IV体积重量比为8的DMF，搅拌溶解后冷却至-10℃，保持在该温度内分批加入氢化钠，加入的氢化钠与化合物IV的摩尔比为1:1.5，氢化钠加毕后保持温度在20-30℃直至反应完全得到化合物I。

实施例6、化合物VI的制备

方法1：取与化合物I质量比1:10的雷尼镍，与化合物I体积重量比为30:1的甲醇，投入反应器中，常压加氢至反应完全，过滤，滤液浓缩得到化合物VI。

方法2：取与化合物I质量比1:90的雷尼镍，与化合物I体积重量比0.5：1的水合肼，与化合物I体积重量比10：1的乙醇，投入反应器中回流反应3小时，趁热过滤，滤液浓缩至出现结晶后冷却至-10℃-0℃静置6-12小时，再过滤得到化合物VI。

实施例7、化合物VIII的制备，

取摩尔比1.1:1的化合物VII与化合物VI，将化合物VII溶于吡啶中后缓慢加入化合物VI，室温下搅拌反应6-12h至反应完全，加入吡啶体积20-50倍的水，过滤得到化合物VIII即伊马替尼。

实施例8 甲磺酸伊马替尼的制备

取摩尔比1:1的化合物VIII和甲磺酸，溶于水中，冷冻干燥后得到甲磺酸伊马替尼。

Claims (8)

1.一种伊马替尼的制备方法，路线如下

步骤(1)为采用化合物II与碳酸二甲酯反应得到化合物III；

步骤(2)为将化合物III氧化得到化合物IV；

步骤(3)为将化合物V和化合物IV与碱金属氢化物反应得到化合物I；

步骤(4)为将化合物I经过还原得到化合物VI

步骤(5)为将化合物VII与化合物VI反应得到化合物VIII即伊马替尼；

其特征在于：

所述步骤(1)和步骤(2)采用一锅法制备，工艺如下：

将摩尔比1：2-3：1.5-2的化合物II、六甲基磷酰三胺(HMPA)、碳酸二甲酯混合置于反应器中，加热至60-80℃，反应完全后，减压浓缩至80℃，降温至-10℃～10℃，用酸调节pH至4-5后加入与化合物II摩尔比为3-10的H₂O₂，在20-50℃下反应至完全，用加入还原剂消耗掉过量的H₂O₂，调节pH至7.5-8，加入与HMPA体积比20-50的水，过滤得到化合物IV。

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征是所述H₂O₂与化合物II的摩尔比优选为4-6。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征是所述还原剂优选亚硫酸氢钠，亚硫酸钠、焦亚硫酸钠中的一种或几种。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征是所述步骤(3)中的碱金属氢化物优选氢化钠、氢化钾，反应温度为-20℃～50℃。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征是所述步骤(3)优选工艺如下，将摩尔比1:1-2的化合物IV与化合物V加入反应器中，加入与化合物IV体积重量比5-10的有机溶剂，搅拌溶解后冷却至-20℃～0℃，保持在该温度范围内分批加入氢化钠，加入的氢化钠与化合物IV的摩尔比为2～6：1，氢化钠加毕后保持温度在20-50℃直至反应完全得到化合物I。

6.如权利要求5所述的制备方法，其特征是所述步骤(3)的有机溶剂优选DMF。

7.如权利要求1所述的制备方法，其特征是所述步骤(4)中的还原反应为采用雷尼镍催化的水合肼或氢气还原。

8.如权利要求1所述的制备方法，其特征是所述步骤(5)为化合物VI与化合物VII在碱性有机溶剂中反应得到化合物VIII。