CN102875399B - 一种d-缬氨酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种D-缬氨酸的制备方法，以D，L-缬氨酸为原料，用S-扁桃酸与原料中的D-缬氨酸络合，络合物经活性炭吸附除去S-扁桃酸后，得到目标产物，化学纯度和光学纯度均可达到98％以上，熔点302-304℃。本发明与现有技术相比较，反应条件温和，使用S-扁桃酸对D，L-缬氨酸进行化学拆分，操作简单，改善了现有化学拆分技术中拆分剂合成困难的问题，产品质量、收率良好，具有较好的应用前景，适于工业化规模的生产。

Description

一种D-缬氨酸的制备方法
技术领域
本发明涉及一种D-缬氨酸的制备方法。
背景技术
D-缬氨酸(简称D-Val)由于其自身的生化特性，可广泛应用于合成新型高效农药拟除虫菊酯和氯氟戊菊酯，在生物医学研究中，用于抑制纤维细胞的生长。D-缬氨酸作为重要的手性药物原料，可用于合成抗肿瘤药物和抗糖尿病及其并发症药物。其结构式如下：
现有技术报道了一种用L-缬氨酸制备D-缬氨酸的方法【Journal ofSoutheast University，2004，(1)：59-61】，该方法以L-缬氨酸为原料，以水杨醛为催化剂消旋化，然后进行化学拆分，所用的拆分试剂为D-2，3-二苯甲酰酒石酸，采用两步法得到中间体，中间体经碱处理获得目标产物D-缬氨酸。该工艺反应步骤长，操作方法繁琐，据文献报道收率仅为70-80％。
现有技术还报道了一种新型拆分试剂制备D-缬氨酸，以D，L-缬氨酸为原料与光学活性拆分剂(s)-(-)-1-苯乙磺酸反应生成非对映体盐，然后降温使其结晶析出，析出的盐用碱中和得到目标产物D-缬氨酸【Bull Chem Soc Jpn，1994，67(11)：3102-3120】。该工艺路线复杂，拆分剂合成困难，拆分收率低，产品光学纯度仅为90％，工业化前景不理想。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种D-缬氨酸的制备方法，以克服现有技术中操作方法繁琐，收率低，拆分剂选择困难等不足。
本发明的技术构思是这样的：以D，L-缬氨酸为原料，用S-扁桃酸与原料中的D-缬氨酸络合，络合物经活性炭吸附除去S-扁桃酸后得到本发明的目标产物。
本发明的技术方案包括如下步骤：
1)将D，L-缬氨酸、S-扁桃酸溶于1N氢氧化钠水溶液中，以1N盐酸调节至pH＝5.5，加入沉降剂甲醇，常温搅拌1.5-2.0小时，反应液在0-5℃的条件下过滤，得到的固相用甲醇洗涤，干燥，获得中间体D-缬氨酸·S-扁桃酸。
2)将步骤1)的中间体D-缬氨酸·S-扁桃酸溶于蒸馏水中，加入粉状活性炭，室温下搅拌3.0-3.5小时，过滤，滤液减压蒸除水，得到的固相在常温加入甲醇搅拌下浸泡1-2小时，经过滤，干燥后得到目标产物D-缬氨酸。
其中，上述制备方法中，步骤1)中反应物D，L-缬氨酸、S-扁桃酸的摩尔比为1∶0.55-0.60，mol/mol，D，L-缬氨酸与氢氧化钠水溶液的质量体积比为1∶8.5-9.0，g/ml，D，L-缬氨酸与沉降剂甲醇的质量体积比为1∶34.0-36.5，g/ml。
步骤2)中D-缬氨酸·S-扁桃酸与蒸馏水的质量比为1∶1.0-1.1，g/g，D-缬氨酸·S-扁桃酸与粉状活性炭的质量比为1∶0.20-0.25，g/g。
本发明的制备过程如下：
用本发明方法制备得到的D-缬氨酸的化学纯度和光学纯度均可达到98％以上，产率90％-92％，熔点302-304℃。
本发明与现有技术相比较，反应条件温和，使用S-扁桃酸对D，L-缬氨酸进行化学拆分，操作简单，改善了现有化学拆分技术中拆分剂合成困难的问题，产品质量、收率良好，具有较好的应用前景，适于工业化规模的生产。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步说明，但实施例并不限制本发明的保护范围。
实施例1
在装有搅拌、球形冷凝管、温度计的反应瓶中，分别加入11.7g(0.1mol)D，L-缬氨酸、8.36g(0.06mol)S-扁桃酸、100ml 1N氢氧化钠水溶液，用1N盐酸调节至pH＝5.5后加入400ml甲醇，在室温下搅拌反应1.5小时，反应液冷却至0-5℃，继续搅拌1小时，经过滤得到的固相用甲醇洗涤，干燥，获得中间体D-缬氨酸·S-扁桃酸12.51g。
在装有搅拌、球形冷凝管、温度计的反应瓶中，将12.51g(0.05mol)中间体D-缬氨酸·S扁桃酸溶于12ml蒸馏中，加入2.5g的粉状活性炭(市售)，室温下搅拌3小时，过滤，滤液减压蒸除水，得到的固相在常温下加入20ml甲醇，搅拌下浸泡1小时，经过滤，干燥得到目标产物D-缬氨酸5.28g，经检测样品化学纯度和光学纯度分别为98.3％和98.8％，总收率90.2％，熔点303℃。
实施例2
在装有搅拌、球形冷凝管、温度计的反应瓶中，分别加入23.4g(0.2mol)D，L-缬氨酸、18.24g(0.12mol)S-扁桃酸、210ml 1N氢氧化钠水溶液，用1N盐酸调节至pH＝5.5后加入850ml甲醇，在室温下搅拌反应2小时，将反应液冷却至0-5℃，继续搅拌1小时，经过滤得到的固相用甲醇洗涤，干燥，获得中间体D-缬氨酸·S-扁桃酸25.27g。
在装有搅拌、球形冷凝管、温度计的反应瓶中，将25.27g(0.09mol)中间体D-缬氨酸·S扁桃酸溶于27.8ml蒸馏水中，加入6.32g的粉状活性炭(市售)，室温下搅拌3.5小时，过滤，滤液减压蒸除水，得到的固相在常温下加入40ml甲醇，搅拌下浸泡2小时，经过滤，干燥得到目标产物D-缬氨酸10.68g，经检测样品化学纯度和光学纯度分别为98.0％和98.2％，总收率91.3％，熔点302℃。
需要说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制。尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。

Claims (5)

1.一种D-缬氨酸的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
1)将D,L-缬氨酸、S-扁桃酸溶于1N氢氧化钠水溶液中，然后以1N盐酸调节pH值至5.5，加入沉降剂甲醇，常温搅拌1.5-2.0小时，反应液在0-5℃的条件下过滤，得到的固相用甲醇洗涤，干燥，获得中间体D-缬氨酸·S-扁桃酸；
2)将步骤1)收集的中间体溶于蒸馏水中，加入粉状活性炭，室温条件下搅拌3.0-3.5小时，过滤，滤液减压除水，得到的固相在常温加入甲醇搅拌下浸泡1-2小时，经过滤，干燥后得到目标产物D-缬氨酸；
所述的中间体D-缬氨酸·S-扁桃酸与粉状活性炭质量比为1:0.20-0.25，g/g。
2.根据权利要求1所述的D-缬氨酸的制备方法，其特征在于，所述的D,L-缬氨酸与S-扁桃酸的摩尔比1:0.55-0.60，mol/mol。
3.根据权利要求1所述的D-缬氨酸的制备方法，其特征在于，所述的D,L-缬氨酸与1N氢氧化钠水溶液的质量体积比为1:8.5-9.0，g/ml。
4.根据权利要求1所述的D-缬氨酸的制备方法，其特征在于，所述的D,L-缬氨酸与沉降剂甲醇的质量体积比为1:34.0-36.5，g/ml。
5.根据权利要求1所述的D-缬氨酸的制备方法，其特征在于，中间体D-缬氨酸·S-扁桃酸与蒸馏水的质量比为1:1.0-1.1，g/g。
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