CN102875399B - 一种d-缬氨酸的制备方法 - Google Patents
一种d-缬氨酸的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102875399B CN102875399B CN201210406095.8A CN201210406095A CN102875399B CN 102875399 B CN102875399 B CN 102875399B CN 201210406095 A CN201210406095 A CN 201210406095A CN 102875399 B CN102875399 B CN 102875399B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- val
- valine
- preparation
- methyl alcohol
- hour
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N D-valine Chemical compound CC(C)[C@@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N 0.000 title claims abstract description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 229930182831 D-valine Natural products 0.000 title abstract 6
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 15
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 12
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 9
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000006837 decompression Effects 0.000 claims description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 7
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N (S)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N 0.000 abstract 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 abstract 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 abstract 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 abstract 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- TWGCKCVPBMSRAK-UHFFFAOYSA-M C(CCCC)(=O)[O-].[F].[Cl+] Chemical compound C(CCCC)(=O)[O-].[F].[Cl+] TWGCKCVPBMSRAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002728 pyrethroid Substances 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 with D Chemical compound 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种D-缬氨酸的制备方法，以D，L-缬氨酸为原料，用S-扁桃酸与原料中的D-缬氨酸络合，络合物经活性炭吸附除去S-扁桃酸后，得到目标产物，化学纯度和光学纯度均可达到98％以上，熔点302-304℃。本发明与现有技术相比较，反应条件温和，使用S-扁桃酸对D，L-缬氨酸进行化学拆分，操作简单，改善了现有化学拆分技术中拆分剂合成困难的问题，产品质量、收率良好，具有较好的应用前景，适于工业化规模的生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种D-缬氨酸的制备方法。
背景技术
D-缬氨酸(简称D-Val)由于其自身的生化特性，可广泛应用于合成新型高效农药拟除虫菊酯和氯氟戊菊酯，在生物医学研究中，用于抑制纤维细胞的生长。D-缬氨酸作为重要的手性药物原料，可用于合成抗肿瘤药物和抗糖尿病及其并发症药物。其结构式如下：
现有技术报道了一种用L-缬氨酸制备D-缬氨酸的方法【Journal ofSoutheast University，2004，(1)：59-61】，该方法以L-缬氨酸为原料，以水杨醛为催化剂消旋化，然后进行化学拆分，所用的拆分试剂为D-2，3-二苯甲酰酒石酸，采用两步法得到中间体，中间体经碱处理获得目标产物D-缬氨酸。该工艺反应步骤长，操作方法繁琐，据文献报道收率仅为70-80％。
现有技术还报道了一种新型拆分试剂制备D-缬氨酸，以D，L-缬氨酸为原料与光学活性拆分剂(s)-(-)-1-苯乙磺酸反应生成非对映体盐，然后降温使其结晶析出，析出的盐用碱中和得到目标产物D-缬氨酸【Bull Chem Soc Jpn，1994，67(11)：3102-3120】。该工艺路线复杂，拆分剂合成困难，拆分收率低，产品光学纯度仅为90％，工业化前景不理想。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种D-缬氨酸的制备方法，以克服现有技术中操作方法繁琐，收率低，拆分剂选择困难等不足。
本发明的技术构思是这样的：以D，L-缬氨酸为原料，用S-扁桃酸与原料中的D-缬氨酸络合，络合物经活性炭吸附除去S-扁桃酸后得到本发明的目标产物。
本发明的技术方案包括如下步骤：
1)将D，L-缬氨酸、S-扁桃酸溶于1N氢氧化钠水溶液中，以1N盐酸调节至pH＝5.5，加入沉降剂甲醇，常温搅拌1.5-2.0小时，反应液在0-5℃的条件下过滤，得到的固相用甲醇洗涤，干燥，获得中间体D-缬氨酸·S-扁桃酸。
2)将步骤1)的中间体D-缬氨酸·S-扁桃酸溶于蒸馏水中，加入粉状活性炭，室温下搅拌3.0-3.5小时，过滤，滤液减压蒸除水，得到的固相在常温加入甲醇搅拌下浸泡1-2小时，经过滤，干燥后得到目标产物D-缬氨酸。
其中，上述制备方法中，步骤1)中反应物D，L-缬氨酸、S-扁桃酸的摩尔比为1∶0.55-0.60，mol/mol，D，L-缬氨酸与氢氧化钠水溶液的质量体积比为1∶8.5-9.0，g/ml，D，L-缬氨酸与沉降剂甲醇的质量体积比为1∶34.0-36.5，g/ml。
步骤2)中D-缬氨酸·S-扁桃酸与蒸馏水的质量比为1∶1.0-1.1，g/g，D-缬氨酸·S-扁桃酸与粉状活性炭的质量比为1∶0.20-0.25，g/g。
本发明的制备过程如下：
用本发明方法制备得到的D-缬氨酸的化学纯度和光学纯度均可达到98％以上，产率90％-92％，熔点302-304℃。
本发明与现有技术相比较，反应条件温和，使用S-扁桃酸对D，L-缬氨酸进行化学拆分，操作简单，改善了现有化学拆分技术中拆分剂合成困难的问题，产品质量、收率良好，具有较好的应用前景，适于工业化规模的生产。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步说明，但实施例并不限制本发明的保护范围。
实施例1
在装有搅拌、球形冷凝管、温度计的反应瓶中，分别加入11.7g(0.1mol)D，L-缬氨酸、8.36g(0.06mol)S-扁桃酸、100ml 1N氢氧化钠水溶液，用1N盐酸调节至pH＝5.5后加入400ml甲醇，在室温下搅拌反应1.5小时，反应液冷却至0-5℃，继续搅拌1小时，经过滤得到的固相用甲醇洗涤，干燥，获得中间体D-缬氨酸·S-扁桃酸12.51g。
在装有搅拌、球形冷凝管、温度计的反应瓶中，将12.51g(0.05mol)中间体D-缬氨酸·S扁桃酸溶于12ml蒸馏中，加入2.5g的粉状活性炭(市售)，室温下搅拌3小时，过滤，滤液减压蒸除水，得到的固相在常温下加入20ml甲醇，搅拌下浸泡1小时，经过滤，干燥得到目标产物D-缬氨酸5.28g，经检测样品化学纯度和光学纯度分别为98.3％和98.8％，总收率90.2％，熔点303℃。
实施例2
在装有搅拌、球形冷凝管、温度计的反应瓶中，分别加入23.4g(0.2mol)D，L-缬氨酸、18.24g(0.12mol)S-扁桃酸、210ml 1N氢氧化钠水溶液，用1N盐酸调节至pH＝5.5后加入850ml甲醇，在室温下搅拌反应2小时，将反应液冷却至0-5℃，继续搅拌1小时，经过滤得到的固相用甲醇洗涤，干燥，获得中间体D-缬氨酸·S-扁桃酸25.27g。
在装有搅拌、球形冷凝管、温度计的反应瓶中，将25.27g(0.09mol)中间体D-缬氨酸·S扁桃酸溶于27.8ml蒸馏水中，加入6.32g的粉状活性炭(市售)，室温下搅拌3.5小时，过滤，滤液减压蒸除水，得到的固相在常温下加入40ml甲醇，搅拌下浸泡2小时，经过滤，干燥得到目标产物D-缬氨酸10.68g，经检测样品化学纯度和光学纯度分别为98.0％和98.2％，总收率91.3％，熔点302℃。
需要说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制。尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。
Claims (5)
1.一种D-缬氨酸的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
1)将D,L-缬氨酸、S-扁桃酸溶于1N氢氧化钠水溶液中，然后以1N盐酸调节pH值至5.5，加入沉降剂甲醇，常温搅拌1.5-2.0小时，反应液在0-5℃的条件下过滤，得到的固相用甲醇洗涤，干燥，获得中间体D-缬氨酸·S-扁桃酸；
2)将步骤1)收集的中间体溶于蒸馏水中，加入粉状活性炭，室温条件下搅拌3.0-3.5小时，过滤，滤液减压除水，得到的固相在常温加入甲醇搅拌下浸泡1-2小时，经过滤，干燥后得到目标产物D-缬氨酸；
所述的中间体D-缬氨酸·S-扁桃酸与粉状活性炭质量比为1:0.20-0.25，g/g。
2.根据权利要求1所述的D-缬氨酸的制备方法，其特征在于，所述的D,L-缬氨酸与S-扁桃酸的摩尔比1:0.55-0.60，mol/mol。
3.根据权利要求1所述的D-缬氨酸的制备方法，其特征在于，所述的D,L-缬氨酸与1N氢氧化钠水溶液的质量体积比为1:8.5-9.0，g/ml。
4.根据权利要求1所述的D-缬氨酸的制备方法，其特征在于，所述的D,L-缬氨酸与沉降剂甲醇的质量体积比为1:34.0-36.5，g/ml。
5.根据权利要求1所述的D-缬氨酸的制备方法，其特征在于，中间体D-缬氨酸·S-扁桃酸与蒸馏水的质量比为1:1.0-1.1，g/g。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210406095.8A CN102875399B (zh) | 2012-10-22 | 2012-10-22 | 一种d-缬氨酸的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210406095.8A CN102875399B (zh) | 2012-10-22 | 2012-10-22 | 一种d-缬氨酸的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102875399A CN102875399A (zh) | 2013-01-16 |
| CN102875399B true CN102875399B (zh) | 2015-03-18 |
Family
ID=47476958
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201210406095.8A Active CN102875399B (zh) | 2012-10-22 | 2012-10-22 | 一种d-缬氨酸的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102875399B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105237419B (zh) * | 2015-09-18 | 2017-06-23 | 南京红杉生物科技有限公司 | 合成l‑正缬氨酸的方法 |
| CN115181032B (zh) * | 2022-07-28 | 2023-08-22 | 天津大学 | 一种基于选择性共结晶/成盐拆分dl-缬氨酸外消旋化合物的方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1884263A (zh) * | 2005-06-23 | 2006-12-27 | 江苏恩华药业集团有限公司 | 普瑞巴林中间体及其制备方法 |
| CN101659622A (zh) * | 2008-08-25 | 2010-03-03 | 天津金耀集团有限公司 | 一种缬氨酸拆分方法 |
-
2012
- 2012-10-22 CN CN201210406095.8A patent/CN102875399B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1884263A (zh) * | 2005-06-23 | 2006-12-27 | 江苏恩华药业集团有限公司 | 普瑞巴林中间体及其制备方法 |
| CN101659622A (zh) * | 2008-08-25 | 2010-03-03 | 天津金耀集团有限公司 | 一种缬氨酸拆分方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| New method for preparation of D-valine;Xu Haiqing et al.;《Journal of Southeast University (English Edition)》;20040331;第20卷(第1期);第59-61页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102875399A (zh) | 2013-01-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10793512B2 (en) | Preparation method for high purity racemic adrenaline | |
| CN111087344A (zh) | 含有双吖丙啶基团的氨基酸类化合物及其合成方法 | |
| CN102875399B (zh) | 一种d-缬氨酸的制备方法 | |
| CN102351735A (zh) | 一种碘普罗胺的制备方法 | |
| CN111689869A (zh) | 一种l-去氧肾上腺素盐酸盐的制备方法 | |
| US20100081845A1 (en) | Process for Production of Optically Active Benzylamine Derivatives | |
| CN102757390B (zh) | 一种制备2-甲氧基-4-肼基-5-氟嘧啶的方法 | |
| CN112645813B (zh) | 一种(r)-3-环己烯甲酸的制备方法 | |
| CN102010345A (zh) | 一种动态动力学拆分制备d-苯丙氨酸的方法 | |
| CN111377850B (zh) | 一种手性n-取代-3,3-二氟-4-羟基哌啶衍生物及其制备方法 | |
| CN101607914A (zh) | 对叔丁基苄胺的简易制备方法 | |
| CN112645801A (zh) | 一锅法制备邻氟苯酚的方法 | |
| CN106957235B (zh) | 一种他莫昔芬的制备方法 | |
| CN103073520A (zh) | 一种合成2-苯基苯并噻唑及其衍生物的方法 | |
| CN105330550A (zh) | 一种光学活性的1-环己基乙胺的制备方法 | |
| CN104788330B (zh) | 一种手性双l‑亮氨酸盐酸盐的制备及合成方法 | |
| CN103570618A (zh) | 一种孟鲁司特钠盐的制备方法 | |
| CN103145613B (zh) | 一种(e)-3-(2-环丙基-4-(4-氟苯基))喹啉-2-丙烯醛的合成方法 | |
| CN103483320B (zh) | 雷贝拉唑砜（2-［［［4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基］甲基］磺酰基］-1h-苯并咪唑）的合成方法 | |
| JP5854906B2 (ja) | ４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ニトロベンゼン又はその塩の製造方法 | |
| CN109970822B (zh) | 一种合成埃格列净中间体的制备方法 | |
| CN103351381B (zh) | 一种伊马替尼及其甲磺酸盐的制备方法 | |
| CN103204881A (zh) | 一种制备抗肿瘤药物米铂的新方法 | |
| CN101585782B (zh) | 合成n-甲基-n-甲氧基-2-(4-环丙基羰基苯基)-2-甲基丙酰胺的方法 | |
| CN100534989C (zh) | (rs)-苯并二噁烷-2-甲酸的拆分方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 200333 Putuo District True North Road, No. 401, Shanghai Patentee after: SHANGHAI CHEMICAL REAGENT RESEARCH INSTITUTE Co.,Ltd. Address before: 200002 Putuo District North Road, Shanghai, No. 401 Patentee before: Shanghai Chemical Reagent Research Institute |
|
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20161212 Address after: 201512 Shanghai City, Jinshan District Jinshanwei Zhen Hua Road No. 200 Building 1 Patentee after: SHANGHAI SHISI CHEMICAL PRODUCT Co.,Ltd. Address before: 200333 Putuo District True North Road, No. 401, Shanghai Patentee before: SHANGHAI CHEMICAL REAGENT RESEARCH INSTITUTE Co.,Ltd. |