CN100534989C

CN100534989C - (rs)-苯并二噁烷-2-甲酸的拆分方法

Info

Publication number: CN100534989C
Application number: CNB2005101116970A
Authority: CN
Inventors: 廖本仁; 何扣宝; 詹家荣
Original assignee: Shanghai Chemical Reagent Research Institute SCRRI
Current assignee: Shanghai Chemical Reagent Research Institute SCRRI
Priority date: 2005-12-20
Filing date: 2005-12-20
Publication date: 2009-09-02
Anticipated expiration: 2025-12-20
Also published as: CN1986541A

Abstract

本发明公开了一种(RS)-苯并二噁烷-2-甲酸的拆分方法。本发明以(R，S)-苯并二噁烷-2-甲酸为原料，(+)-2-N，N-二烷基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇为拆分试剂，在混合溶剂中成盐，经NaOH溶液分解，HCl溶液酸化，收集(S)-苯并二噁烷-2-甲酸；母液浓缩析出的晶体，经NaOH溶液分解，HCl溶液酸化，收集(R)-苯并二噁烷-2-甲酸。用本发明拆分方法得到的(S)-苯并二噁烷-2-甲酸，收率达到80-85%，[α]_D ²⁰-65.8⁰(c 1，CHCl₃)，得到的(R)-苯并二噁烷-2-甲酸收率为30-40%，[α]_D ²⁰+62.6⁰(c 1，CHCl₃)。本发明的拆分试剂来源广泛，价格低廉，拆分方法所得产品收率高，成本低，避免了多次重结晶的繁琐，有利于环境保护，适合规模化的工业生产。

Description

(RS)-苯并二噁烷-2-甲酸的拆分方法

技术领域

本发明涉及一种三(4-乙氧基苯基)铋的制备方法的改进。

背景技术

(RS)-苯并二噁烷-2-甲酸是一种重要的医药中间体，尤其可作为制备甲磺酸多沙唑嗪，盐酸多沙唑嗪的中间体，在手性化合物的拆分领域有着广泛的应用前景，其结构式如下：

随着科学技术的发展，手性药物在药物中所占的比例越来越大，以单一对映体药物替代传统消旋体药物是现代药物发展的必然趋势。拆分苯并二噁烷-2-甲酸可得到两种单一对映体，通过衍生还可以得到2-羟甲基苯并二噁烷、2-N-取代胺甲基苯并二噁烷等手性中间体，有关(RS)-苯并二噁烷-2-甲酸拆分的报道尚不多见。

现有的方法是用(+)-脱氢枞胺作为拆分试剂，但拆分效果不佳，(R)-构型的产率不到25％，(S)-构型的产率仅有1％，而且(+)-脱氢枞胺的纯度不高，需要多次重结晶进行纯化，价格昂贵，没有推广应用的价值。

J.Med.Chem.，1987，30(1)，P49-57报道的方法是以(+)-脱氢枞胺作为拆分试剂，将苯并二噁烷-2-甲酸和(+)-脱氢枞胺用95％的热乙醇混合，然后冷却到室温保持24小时，过滤；滤液浓缩到一定体积，继续室温保持48小时又可得到部分固体，合并固体用乙醇-甲醇的混合溶剂反复重结晶到熔点恒定为止，固体用碱分解得到游离酸(R)-苯并二噁烷-2-甲酸，[α]_D ²⁰+62.10(c 1，CHCl₃)，收率仅为21.2％，母液浓缩至干得到的油状物用丙酮结晶，固体用丙酮重结晶，再用碱分解得到游离酸，通过硅胶柱层析，用氯仿作为洗脱液，得到的粗品用甲苯重结晶得到(S)-苯并二噁烷-2-甲酸，[α]_D ²⁰+66.1⁰(c 1，CHCl₃)，收率低于1％，拆分成本过高。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供一种(RS)-苯并二噁烷-2-甲酸的拆分方法，以克服现有技术中拆分试剂价格昂贵，拆分成本高，收率低的不足。

本发明的技术构思是这样的：

以(R，S)-苯并二噁烷-2-甲酸为原料，(+)-2-N，N-二烷基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇为拆分试剂，在混合溶剂中成盐，经NaOH溶液分解，HCl溶液酸化，收集(S)-苯并二噁烷-2-甲酸；母液浓缩析出的晶体，经NaOH溶液分解，HCl溶液酸化，收集(R)-苯并二噁烷-2-甲酸。

本发明的方法包括如下步骤：

反应通式为：

(1)拆分试剂加到混合溶剂中，在40-80℃下滴加(RS)-苯并二噁烷-2-甲酸的混合溶剂，反应0.5-1.0小时，静置，析出晶体，过滤得到的(+)-N，N-二烷基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇·(S)-苯并二噁烷-2-甲酸溶于水和乙酸乙酯中，用20-30％NaOH调节PH至9-10，分出有机层，从水相中回收拆分试剂后，用10-30％HCl调节PH至1-2，收集(S)-苯并二噁烷-2-甲酸；

(2)将步骤(1)的母液浓缩，析出的(+)-N，N-二烷基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇·(R)-苯并二噁烷-2-甲酸晶体溶于水和乙酸乙酯中，用20-30％NaOH调节PH至9-10，分出有机层，从水相中回收拆分试剂后，用10-30％HCl调节PH至1-2，收集(R)-苯并二噁烷-2-甲酸。

本发明的拆分试剂为(+)-2-N，N-二烷基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇，烷基是甲基、乙基、异丙基任一基团中的一种，优选(+)-2-N，N-二甲基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇；利用(+)-2-N，N-二烷基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇与(S)-苯并二噁烷-2-甲酸生成的盐[(+)-N，N-二甲基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇·(S)-苯并二噁烷-2-甲酸]的溶解度远小于(+)-N，N-二甲基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇·(R)-苯并二噁烷-2-甲酸的溶解度的特点，使(+)-N，N-二甲基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇·(S)-苯并二噁烷-2-甲酸优先从溶剂中析出。

本发明的混合溶剂为C₁-C₃单元醇与乙酸乙酯混合组成中的一种，优选甲醇与乙酸乙酯组成的混合溶剂，混合溶剂C₁-C₃醇与乙酸乙酯的体积比为1∶9-9∶1。

按照本发明，被拆分物(RS)-苯并二噁烷-2-甲酸与拆分试剂的摩尔比为1∶1-1.05，被拆分物(RS)-苯并二噁烷-2-甲酸与混合溶剂的重量体积比为1∶5-10；

本发明收集(S)-苯并二噁烷-2-甲酸包括如下步骤：从酸化液中过滤出晶体，水相用乙酸乙酯萃取，有机层干燥，浓缩得到晶体，合并晶体，用甲苯重结晶得到(S)-苯并二噁烷-2-甲酸白色晶体；收集(R)-苯并二噁烷-2-甲酸包括如下步骤：从酸化液中过滤出晶体，水相用乙酸乙酯萃取，有机层干燥，浓缩得到晶体，合并晶体，用甲苯重结晶得到(R)-苯并二噁烷-2-甲酸白色晶体。

本发明被拆分的外消旋体(RS)-苯并二噁烷-2-甲酸可按照J.Am.Chem.Soc.，1955，77，5373报道的方法制备得到。

用本发明拆分方法得到的(S)-苯并二噁烷-2-甲酸，收率达到80-85％，[α]_D ²⁰-65.8⁰(c 1，CHCl₃)，用本发明拆分方法得到的(R)-苯并二噁烷-2-甲酸收率为30-40％，[α]_D ²⁰+62.6⁰(c 1，CHCl₃)。

本发明的拆分方法利用(+)-N，N-二烷基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇为拆分试剂，拆分(RS)-苯并二噁烷-2-甲酸，来源广泛，价格低廉，所得产品(S)-苯并二噁烷-2-甲酸和(R)-苯并二噁烷-2-甲酸的收率高，成本低，采用本发明的混合溶剂，避免了多次重结晶的繁琐，有利于环境保护，适合规模化的工业生产。

具体实施方法

下面通过实施例对本发明作进一步说明，但实施例并不限制本发明的保护范围。

实施例

1.(S)-苯并二噁烷-2-甲酸的制备

在带有加热、搅拌、温度计的反应器中分别加入拆分试剂24g(0.1mol)(+)-N，N-二甲基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇，120ml甲醇-乙酸乙酯(体积比为1∶3)，搅拌升温，60-70℃，20-30分钟内滴入溶有18g(0.1mol)(RS)-苯并二噁烷-2-甲酸的40ml的甲醇-乙酸乙酯混合溶剂(体积比为1∶3)，维持温度反应0.5小时，静置过夜，析出晶体15g，母液蒸出40ml溶剂，静置后得到晶体2g，共得到(+)-N，N-二甲基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇·(S)-苯并二噁烷-2-甲酸晶体共17g，[α]_D ²⁵+43⁰，(c 1，CH₃OH)，收率81％。(母液用于制备(R)-苯并二噁烷-2-甲酸)。

将晶体17g溶解在50ml水和20ml乙酸乙酯中，搅拌下用25％NaOH溶液调整PH 9-10，分出有机层，用15ml乙酸乙酯萃取水相，合并有机层，干燥，减压蒸除乙酸乙酯，浓缩液用苯重结晶，回收(+)-2-N，N二甲基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇8.3g，回收率85.5％。

水相用20％HCl调节PH 1-2，从酸化液中过滤出晶体，水相用乙酸乙酯萃取，有机层干燥，浓缩得到晶体。合并晶体，用甲苯重结晶，得到(S)-苯并二噁烷-2-甲酸白色晶体5.9g，收率81％，熔点97-98℃，[α]_D ²⁰-65.6⁰(c 1，CHCl₃)。

2.(R)-苯并二噁烷-2-甲酸的制备

将过程1的母液浓缩，冷却，过滤得到的(+)-N，N-二甲基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇·(R)-苯并二噁烷-2-甲酸晶体晶体溶解在50ml水和20ml乙酸乙酯中，搅拌下用25％NaOH溶液调整PH 9-10，分出有机层，用15ml乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，干燥，减压蒸除乙酸乙酯，浓缩液用苯重结晶，回收(+)-2-N，N-二甲基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇6.9g，回收率71.1％。

水相用20％HCl调节PH 1-2，从酸化液中过滤出晶体，水相用乙酸乙酯萃取，有机层干燥，浓缩得到晶体。合并晶体，用甲苯重结晶，得到(R)-苯并二噁烷-2-甲酸白色晶体3.2g，收率35.6％，熔点97-98℃，[α]_D ²⁰+61.2⁰(c 1，CHCl₃)。

Claims

1.一种(RS)-苯并二噁烷-2-甲酸的拆分方法，包括如下步骤：

反应通式为：

(1)拆分试剂加入混合溶剂中，40℃-80℃滴加(RS)-苯并二噁烷-2-甲酸的混合溶剂，反应0.5-1.0小时，静置，析出晶体，过滤得到的(+)-N，N-二烷基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇·(S)-苯并二噁烷-2-甲酸溶于水和乙酸乙酯中，用20-30％NaOH调节PH至9-10，分出有机层，从水相中回收拆分试剂后，用10-30％HCl调节PH至1-2，收集(S)-苯并二噁烷-2-甲酸；

(2)将步骤(1)的母液浓缩，析出的(+)-N，N-二烷基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇·(R)-苯并二噁烷-2-甲酸晶体溶于水和乙酸乙酯中，用20-30％NaOH调节PH至9-10，分出有机层，从水相中回收拆分试剂后，用10-30％HCl调节PH至1-2，收集(R)-苯并二噁烷-2-甲酸；

步骤1)、2)中所述的烷基是指甲基、乙基、异丙基任一基团中的一种。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所说的拆分试剂为(+)-2-N，N-二甲基-1-(4-硝基苯基)-1，3-丙二醇。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所说的混合溶剂为C₁-C₃的单元醇与乙酸乙酯混合组成中的一种。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所说的混合溶剂为甲醇与乙酸乙酯混合组成。

5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，混合溶剂C₁-C₃醇与乙酸乙酯的体积比为1∶9-9∶1。

6.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其特征在于，(RS)-苯并二噁烷-2-甲酸与拆分试剂的摩尔比为1∶1-1.05。

7.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其特征在于，(RS)-苯并二噁烷-2-甲酸与混合溶剂的重量体积比为1∶5-10。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，收集(S)-苯并二噁烷-2-甲酸包括如下步骤：从酸化液中过滤出晶体，水相用乙酸乙酯萃取，有机层干燥，浓缩得到晶体，合并晶体，用甲苯重结晶得到(S)-苯并二噁烷-2-甲酸白色晶体。

9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，收集(R)-苯并二噁烷-2-甲酸包括如下步骤：从酸化液中过滤出晶体，水相用乙酸乙酯萃取，有机层干燥，浓缩得到晶体，合并晶体，用甲苯重结晶得到(R)-苯并二噁烷-2-甲酸白色晶体。