CN103232380A

CN103232380A - 一种泊马度胺关键中间体的制备方法

Info

Publication number: CN103232380A
Application number: CN2013101658663A
Authority: CN
Inventors: 陈国华; 郭祥昌; 孙立超; 滕海堂
Original assignee: China Pharmaceutical University
Current assignee: China Pharmaceutical University
Priority date: 2013-05-08
Filing date: 2013-05-08
Publication date: 2013-08-07

Abstract

本发明涉及式(I)化合物N-(3-硝基邻苯二甲酰基)-DL-谷氨酰胺的制备方法，该化合物是制备抗肿瘤药物泊马度胺的关键中间体。

Description

一种泊马度胺关键中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及一种N-(3-硝基邻苯二甲酰基)-DL-谷氨酰胺的制备方法，该化合物是合成抗肿瘤药物泊马度胺的关键中间体。

背景技术

泊马度胺(Pomalidomide)，化学名为3-氨基N-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-邻苯二甲酰亚胺，是由塞尔基因公司(Celgene Corp)开发的一种口服免疫调节抗肿瘤药。该药于2013年2月8日由美国食品药品管理局(FDA)批准用于晚期多发性骨髓瘤患者的治疗，临床使用其外消旋混合物，其化学结构如下所示：

式(I)所示化合物为合成泊马度胺的关键中间体。(I)氢化后再环合即制得泊马度胺。专利US6380239中报道了制备化合物(I)的常规方法，其合成路线如下：

该方法通过3-硝基邻苯二甲酸酐(II)与DL-谷氨酰胺在乙酸中直接缩合得到N-(3-硝基邻苯二酰基)-DL-谷氨酰胺(I)。上述方法使用价格昂贵且不易得到的DL-谷氨酰胺为原料，成本较高。此外，后处理阶段使用柱层析分离，使得该方法不适合工业化生产。

US2007004920中报道了将上述反应的溶剂换为DMF，后处理采用先减压浓缩除去大部分DMF再加水析晶的办法。该方法革除了US6380239中柱层析分离，但由于反应温度较高(80～87℃)且时间较长(约8h)，使得该工艺生产的N-(3-硝基邻苯二甲酰基)-DL-谷氨酰胺(I)呈黄色，严重影响了产品质量。此外，该合成路线中使用昂贵且不易得到的DL-谷氨酰胺为原料的问题未得到解决。

US2007004920还报道了另外一种由3-硝基邻苯二甲酰亚胺(VI)制备化合物(I)的方法，其合成路线如下：

该合成路线主要存在以下缺点：

(1)第一步反应需在0～5℃条件下进行，且需要使用剧毒的氯甲酸乙酯。

(2)第二步反应收率较低，且需层析法分离。

(3)该路线使用的DL-谷氨酰胺叔丁基酯(VII)不易得到且价格昂贵。

(4)该路线总收率太低，只有44％。

基于泊马度胺的药学价值及良好的市场前景，寻找一种操作简便、成本较低、可控性强的适合工业化生产式(I)化合物的方法势在必行。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的缺陷，提供一种成本低，收率良好、可控性强的适合工业化生产泊马度胺关键中间体式(I)的新方法。

本发明提供式(I)所示化合物的制备方法，其合成路线如下：

本发明的合成步骤：

由N-(3-硝基邻苯二甲酰基)-DL-谷氨酸酐(V)氨解制备N-(3-硝基邻苯二甲酰基)-DL-谷氨酰胺(I)：

N-(3-硝基邻苯二甲酰基)-DL-谷氨酸酐(V)的氨解制备N-(3-硝基邻苯二甲酰基)-DL-谷氨酰胺(I)反应中，所用氨解剂选自氨水、氨气、液氨，或一些铵盐如甲酸铵、乙酸铵、丙酸铵、草酸铵、氯化铵、磷酸铵、磷酸二氢铵、磷酸氢二铵、酒石酸铵、硝酸铵、柠檬酸铵、碳酸铵、碳酸氢铵、硫酸铵、硫酸氢铵。

N-(3-硝基邻苯二甲酰基)-DL-谷氨酸酐(V)的氨解制备N-(3-硝基邻苯二甲酰基)-DL-谷氨酰胺(I)反应中，N-(3-硝基邻苯二甲酰基)-DL-谷氨酸酐(V)与氨解剂的摩尔比为：1.0∶0.4～20，优选1.0∶1.0～4.5。

N-(3-硝基邻苯二甲酰基)-DL-谷氨酸酐(V)的氨解制备N-(3-硝基邻苯二甲酰基)-DL-谷氨酰胺(I)反应是在溶剂中进行，所用溶剂为低级脂肪酸如甲酸、乙酸、丙酸、乙二酸，苯类如苯、甲苯、二甲苯、醇类如甲醇、乙醇、异丙醇，醚类如：乙醚、四氢呋喃、二氧六环或其他常用溶剂如乙酸乙酯、丙酮、乙腈、DMF、DMSO、水中的一种或几种。

N-(3-硝基邻苯二甲酰基)-DL-谷氨酸酐(V)的氨解制备N-(3-硝基邻苯二甲酰基)-DL-谷氨酰胺(I)反应中，N-(3-硝基邻苯二甲酰基)-DL-谷氨酸酐(V)与溶剂的质量体积比为：1.0∶1.0～30.0。

N-(3-硝基邻苯二甲酰基)-DL-谷氨酸酐(V)的氨解制备N-(3-硝基邻苯二甲酰基)-DL-谷氨酰胺(I)反应中，反应温度为-30～150℃。

本发明中所涉及的N-(3-硝基邻苯二甲酰基)-DL-谷氨酸(IV)和N-(3-硝基邻苯二甲酰基)-DL-谷氨酸酐(V)可以通过文献如US6380239和WO2012177678中公开的方法进行制备，其合成路线如下：

N-(3-硝基邻苯二甲酰基)-DL-谷氨酸酐(V)的合成步骤：

(1)N-(3-硝基邻苯二甲酰基)-DL-谷氨酸(IV)的合成

DL-谷氨酸(III)与3-硝基邻苯二甲酸酐(II)于DMF中加热缩合得到N-(3-硝基邻苯二甲酰基)-DL-谷氨酸(IV)。

DL-谷氨酸(III)与3-硝基邻苯二甲酸酐(II)在缩合反应中的摩尔比为1.0∶0.8～3.5，优选1.0∶1.0～1.5。

DL-谷氨酸(III)与3-硝基邻苯二甲酸酐(II)的缩合反应温度为60～160℃，优选80～90℃。

(2)N-(3-硝基邻苯二甲酰基)-DL-谷氨酸酐(V)的合成

N-(3-硝基邻苯二甲酰基)-DL-谷氨酸酐(V)的制备以N-(3-硝基邻苯二甲酰基)-DL-谷氨酸(IV)为原料，乙酸酐为溶剂的条件下，加热制得。

N-(3-硝基邻苯二甲酰基)-DL-谷氨酸酐(V)的制备中，反应温度为80～139℃，优选100～139℃。

N-(3-硝基邻苯二甲酰基)-DL-谷氨酸酐(V)的制备中，N-(3-硝基邻苯二甲酰基)-DL-谷氨酸(IV)与乙酸酐的质量体积比为1.0∶1.0～20.0，优选1.0∶6.0～20.0。

本发明可以实现由廉价的DL-谷氨酸(III)和3-硝基邻苯二甲酸酐(II)为起始原料合成泊马度胺关键中间体N-(3-硝基邻苯二甲酰基)-DL-谷氨酰胺(I)。所使用原料均廉价易得，反应条件简单，操作简便，后处理简单，且收率良好，适合工业化生产。

具体实施方法

以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。

实施例1N-(3-硝基邻苯二甲酰基)-DL-谷氨酸(IV)的制备

向反应瓶中加入3-硝基邻苯二甲酸酐(II)(10.05g，0.052mol)、DL-谷氨酸(III)(9.26g，0.063mol)和干燥DMF100mL，86℃反应6h，TLC监测反应完成。反应液冷却至室温，减压条件下浓缩得油状物。向油状物中加入80mL水，搅拌下析出大量固体，过滤，滤饼用水洗涤数次，干燥得粗品。向粗品中加入100mL乙酸乙酯，搅拌6h，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥得淡黄色固体(IV)13.56g，mp195-197℃，收率：81％。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.33(d，1H)，8.22(d，1H)，8.10(t，1H)，4.86-4.82(dd，1H)，2.38-2.21(m，4H)。

ESI-MS(m/z)：321[M-H]^-

实施例2N-(3-硝基邻苯二甲酰基)-DL-谷氨酸酐(V)的制备

向反应瓶中加入N-(3-硝基邻苯二甲酰基)-DL-谷氨酸(IV)(12.14g，0.031mol)和60mL乙酸酐，加热至回流温度，反应5.5h，TLC监测反应完成。反应液冷却至室温，有大量固体析出，过滤，滤饼用乙醚洗涤，干燥得类白色固体(V)10.53g，mp235-237℃，收率：92％。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：8.37(d，1H)，8.26(d，1H)，8.13(t，1H)，5.54-5.48(dd，1H)，3.18-2.94(m，2H)，2.65-2.50(m，1H)，2.22-2.10(m，1H)。

实施例3N-(3-硝基邻苯二甲酰基)-DL-谷氨酰胺(I)的制备

向反应瓶中加入N-(3-硝基邻苯二甲酰基)-DL-谷氨酸酐(V)(9.87g，0.032mol)、乙酸铵(4.63g，0.06mol)和冰醋酸75mL，升温至55℃，搅拌反应6h，TLC监测反应完成。反应液冷却至室温，减压条件下浓缩得油状物。向油状物中加入60mL水，搅拌6h，析出大量固体，过滤，干燥得粗品。向粗品中加入80mL乙酸乙酯，搅拌8h，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥得类白色固体(I)8.76g，mp194-196℃，收率：84％。

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ：13.24(brs，1H)，8.34(d，1H)，8.22(d，1H)，8.11(t，1H)，7.15(s，1H)，6.68(s，1H)，4.80-4.77(dd，1H)，2.36-2.13(m，4H)。

ESI-MS(m/z)：322[M+H]⁺ 。

Claims

1.一种泊马度胺关键中间体N-(3-硝基邻苯二甲酰基)-DL-谷氨酰胺(I)的制备方法，其特征在于由N-(3-硝基邻苯二甲酰基)-DL-谷氨酸酐(V)在温和条件下氨解即得到泊马度胺关键中间体N-(3-硝基邻苯二甲酰基)-DL-谷氨酰胺(I)，其反应式如下：

2.根据权利要求1所述的泊马度胺关键中间体(I)的制备方法，其中由(V)氨解制备(I)的反应中，所用氨解剂选自氨水、氨气、液氨，或一些铵盐如甲酸铵、乙酸铵、丙酸铵、草酸铵、氯化铵、磷酸铵、磷酸二氢铵、磷酸氢二铵、酒石酸铵、硝酸铵、柠檬酸铵、碳酸铵、碳酸氢铵、硫酸铵、硫酸氢铵。

3.根据权利要求1所述的泊马度胺关键中间体(I)的制备方法，其中由(V)氨解制备(I)的反应中，(V)与氨解剂的反应摩尔比为1.0∶0.4～20.0，优选1.0∶1.0～4.5。

4.根据权利要求1所述的泊马度胺关键中间体(I)的制备方法，其中由(V)氨解制备(I)的反应是在溶剂中进行，所用溶剂为低级脂肪酸如甲酸、乙酸、丙酸、乙二酸，苯类如苯、甲苯、二甲苯、醇类如甲醇、乙醇、异丙醇，醚类如：乙醚、四氢呋喃、二氧六环或其他常用溶剂如乙酸乙酯、丙酮、乙腈、DMF、DMSO、水中的一种或几种。

5.根据权利要求1所述的泊马度胺关键中间体(I)的制备方法，其中由(V)氨解制备(I)的反应中，(V)与溶剂的质量体积比为：1.0∶1.0～30.0。

6.根据权利要求1所述的泊马度胺关键中间体(I)的制备方法，其中由(V)氨解制备(I)的反应中，反应温度为-30～150℃。