CN102924436B - 一种盐酸法舒地尔的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药化工领域，具体涉及一种盐酸法舒地尔的精制方法，该方法包括：将盐酸法舒地尔粗品加入到有机溶剂A中，加热回流，趁热过滤，滤饼干燥；将滤饼加入水中，加热溶清后过滤，滤液用碱调pH值至4.5～6.5，冷却析晶，过滤，滤饼干燥；将该滤饼加入水中溶清，过滤，向滤液中加盐酸法舒地尔的不良溶剂，冷却析晶，过滤，滤饼干燥制得盐酸法舒地尔。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工领域，尤其涉及药物盐酸法舒地尔的精制工艺。
背景技术
盐酸法舒地尔(Fasudil Hydrochloride)，化学名为六氢-1-(5-磺酰基异喹啉)-1(H)-1，4-二氮杂卓盐酸盐，是一种蛋白激酶抑制剂，能强效扩血管，保护缺血脑组织，临床用于蛛网膜下腔出血手术后脑血管痉挛、脑缺血等的防治。
盐酸法舒地尔的结构式如式(I)所示：
盐酸法舒地尔的制备工艺主要经过如下步骤：
该合成工艺生产出的盐酸法舒地尔成品均包含了两类杂质：过量的原料高哌嗪、和副产物二聚体，结构如式(II)所示的化合物。这些杂质的存在严重影响了盐酸法舒地尔的药效。其中，二聚体与盐酸法舒地尔的结构相似，较难通过常规方法进行分离去除。现有文献中关于盐酸法舒地尔精制方法的报道主要涉及去除色素和反应原料高哌嗪。
目前，盐酸法舒地尔的精制工艺主要有两种：一是对盐酸法舒地尔粗产品进行重结晶，如CN200910184597。该方法的优点是操作简单，收率可达80％以上，但纯度均较低只有99.0％，不符合注射液药用标准；二是通过使用硅胶柱进行粗品的提纯，如US4678783、CN201010558960、CN201010100169等。硅胶柱层析是较传统的提纯方法，通过该方法所得的产品纯度可达99.9％以上，但是该方法的缺点是操作繁琐，生产周期长，生产成本较高，提纯过程中药物的损耗较大，有机溶剂的量使用过大，无法用于工业化大生产。
鉴于盐酸法舒地尔的药用价值及良好的市场前景，开发一种既能保证产品质量，又能适应于工业化生产的精制方法势在必行。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种新的盐酸法舒地尔的精制方法。使用该方法精制的产品纯度大于99.9％，收率大于85％，单杂二聚体小于0.02％，且该方法操作简单，条件温和，周期较短，有利于工业化生产。
为实现上述目的，本发明的技术方案，按以下步骤进行：
a.将盐酸法舒地尔粗品加入到有机溶剂A中，搅拌加热回流，趁热过滤，滤饼干燥至恒重；
b.将滤饼加入水中，加热溶清后，过滤，滤液用碱调节体系的pH值至4.5～6.5，低温下搅拌使其充分析晶，过滤，滤饼干燥至恒重；
c.将滤饼加入水中，加热溶清后，过滤，向滤液中加入水溶性不良有机溶剂，低温冷却下搅拌使其充分析晶，过滤，滤饼干燥，得到盐酸法舒地尔精品。
上述盐酸法舒地尔的精制方法中，步骤a所述有机溶剂A选白甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙腈、1，4-二氧六环、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、甲苯中的一种或两种以上的混合溶剂。
上述盐酸法舒地尔的精制方法中，步骤a中盐酸法舒地尔粗品与有机溶剂A重量体积比为1g∶1mL～10mL。
上述盐酸法舒地尔的精制方法中，步骤b中盐酸法舒地尔与水的重量体积比为1g∶0.1mL～5mL。
上述盐酸法舒地尔的精制方法中，步骤b所述碱选自有机碱、无机碱固体及其溶液。
上述盐酸法舒地尔的精制方法中，步骤b所述碱液调节体系的pH值至4.5～6.5。
上述盐酸法舒地尔的精制方法中，步骤b所述低温充分析晶的温度低于10℃。
上述盐酸法舒地尔的精制方法中，步骤c所述方法中，投料比为盐酸法舒地尔滤饼：水：不良溶剂＝1g∶0.1mL～5mL∶1mL～15mL。
上述盐酸法舒地尔的精制方法中，步骤c所述水溶性不良有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丙酮、乙腈、1，4-二氧六环、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、水中的一种或两种以上的混合溶剂。
上述盐酸法舒地尔的精制方法中，步骤c所述低温充分析晶的温度低于10℃。
根据本发明提供的纯化方法可以有效的使盐酸法舒地尔的总杂质降到0.1％以下，单个杂质降到0.05％以下，精制的收率达到85％以上。与传统使用硅胶处理的工艺相比较，本发明具有生产成本低，操作简单，产品纯度高等优点。适合于在盐酸法舒地尔工业化生产中使用。
具体实施例
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，应理解为这些实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
用合成纯度约为90％的盐酸法舒地尔粗品，经精制后，得到产品的纯度达到99.9％以上，单个杂质的含量均小于0.05％，达到药用标准。以下实施例将对本发明的上述内容作进一步详细说明。
实施例1
a.将2.1kg盐酸法舒地尔粗品加入到1倍量体积的丙酮中加热回流，抽滤，滤饼烘干；
b.将滤饼加入到0.1倍量体积的水中，加热溶清后，抽滤，滤液用0.1mol/L碳酸钠水溶液将其pH值调至4.5～5，-5～0℃下充分析晶，过滤，滤饼烘干；
c.将滤饼加入到1倍量体积的水中，加热溶清，抽滤，向滤液中加入10倍于水体积的异丙醇，-5～0℃冷却搅拌析晶4～5h，抽滤，滤饼干燥后即得盐酸法舒地尔精品1.91kg，总产率90.9％，纯度99.86％(HPLC检测)。
实施例2
a.将2.1kg盐酸法舒地尔粗品加入到10倍量体积的二氧六环中加热回流，抽滤，滤饼烘干；
b.将滤饼加入到5倍量体积的水中，加热溶清后，抽滤，滤液用1mo1/L碳酸氢钠水溶液将其pH值调至6～6.5，5～10℃充分析晶，过滤，滤饼烘干；
c.将滤饼加入到5倍量体积的水中，加热溶清，抽滤，向滤液中加入3倍于水体积的乙腈，-5～0℃冷却搅拌析晶4～5h，抽滤，滤饼干燥后即得盐酸法舒地尔精品1.81kg，总产率86.2％，纯度99.97％(HPLC检测)。
实施例3
a.将2.1kg盐酸法舒地尔粗品加入到5倍量体积的甲醇和乙酸乙酯的混合溶剂(体积比：甲醇∶乙酸乙酯＝1∶10)中加热回流，抽滤，滤饼烘干；
b.将滤饼加入到3倍量体积的水中，加热溶清后，抽滤，滤液用0.5mol/L氢氧化钾水溶液将其pH值调至5～5.5，0～5℃下充分析晶，过滤，滤饼烘干；
c.将滤饼加入到3倍量体积的水中，加热溶清，抽滤，向滤液中加入4倍于水体积的四氢呋喃，-5～0℃冷却搅拌析晶3～4h，抽滤，滤饼干燥后即得盐酸法舒地尔精品1.87kg，总产率89.0％，纯度99.93％(HPLC检测)。
Claims (8)
1.一种盐酸法舒地尔粗品的精制方法，其特征在于，按以下步骤进行：
a.将盐酸法舒地尔粗品加入到有机溶剂A中，搅拌加热回流，趁热过滤，滤饼干燥至恒重，所述有机溶剂A为甲醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、1，4-二氧六环、四氢呋喃中的一种或者两种以上的混合溶剂；
b.将滤饼加入水中，加热溶清后，过滤，滤液用碱调节体系的pH值至4.5-6.5，低温下搅拌使其充分析晶，过滤，滤饼干燥至恒重；
c.将滤饼加入水中，加热溶清后，过滤，向滤液中加入水溶性不良有机溶剂，低温下搅拌使其充分析晶，过滤，滤饼干燥，得到盐酸法舒地尔精品，所述水溶性不良有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、水中的一种或者两种以上的混合溶剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤a中，所述有机溶剂A为丙酮、1，4-二氧六环、或者是甲醇与乙酸乙酯的混合溶剂。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤a中，盐酸法舒地尔粗品与有机溶剂的重量体积比为1g∶1mL～10mL。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤b中，滤饼与水的重量体积比为1g∶0.1mL～5mL。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤b中，所述低温充分析晶的温度低于10℃。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤c中，投料的重量/体积比为盐酸法舒地尔滤饼∶水∶不良溶剂＝1g∶0.1mL～5mL∶1mL～15mL。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤c中，所述不良溶剂为异丙醇、乙腈或四氢呋喃。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤c中，所述低温充分析晶的温度低于10℃。
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